Guide Interactions Médicamenteuses Edition 2014.pdf

Directeur de la publication : Pierre Chirac

RÉDACTION

ASSOCIATION MIEUX PRESCRIRE

Les membres de la Rédaction signent chaque année une déclaration personnelle d’absence de conflit d’intérêts, en cohérence avec la Charte “Non merci...” ; ils sont libres de tout intérêt contraire aux objectifs de l’Association Mieux Prescrire (déclaration et charte sont en libre accès sur le site internet www.prescrire.org). Publier des synthèses fiables, adaptées aux besoins, faciles à utiliser, nécessite des procédures d’élaboration complexes dont les membres de la Rédaction sont les initiateurs et les maîtres d’œuvre. Ils définissent les objectifs, coordonnent les travaux de documentation, d’écriture et d’expertise, organisent les contrôles de qualité internes et externes, et mettent au point la mise en forme finale des textes. Chaque projet est soumis, avant publication, à la critique d’un nombre élevé de relecteurs.

« Œuvrer, en toute indépendance, pour des soins de qualité, dans l’intérêt premier des patients (...) » (article 1 des statuts de l’Association Mieux Prescrire). La revue Prescrire est un mensuel publié par l’Association Mieux Prescrire, organisme de formation (n° 11 751 711 075), association indépendante à but non lucratif (loi 1901) dont le bureau est composé de : Pierre Chirac (président) ; Séverine CarréPétraud (vice-présidente) ; Antoine Grandvuillemin (trésorier) ; Jean-Marc Mollard (trésorier adjoint) ; Bernard Topuz (secrétaire général) ; Dörte Gunthert (secrétaire général adjoint).

Directeur éditorial : Bruno Toussaint Conseil éditorial : José Aguilar, Séverine CarréPétraud, Pierre Chirac, Valentine de Belleroche, Jacques Juillard, Hélène Merlin, Jérôme Robert, Philippe Schilliger, Jérôme Sclafer Secrétariat de direction : Martine Divet Développement : Shirley Decupère avec Véronique Beauzel, Bernardin Dilou, Sarah Hembert, Mélody Royère et Vanessa Sumyuen ; Houria Farhi (Algérie) Ressources humaines : Valentine de Belleroche avec Laetitia Luyeye Kinioko et Huynh Dieu Nguyen Comptabilité : Tanguy Goblet avec Martine Kowanski Services généraux, accueil, expédition : Astou Badji, Séverine Bégnes, Ibrahima Daffé et Gérald Pierre Diffusion et Relations Abonnés : Christine Barraud avec Aleksandra Debon, Cécile Gai, Corinne Kramer, Patricia Médioni, Cécile Monteil et Stéphanie Traca Informatique : Xavier Martin-Legeay, Bilog, Damien Donnet, Dokeos, les Artisans numériques, SamuInformatique, OpenBridge, Pierre-François Laporte Actions publiques : Florence Vandevelde avec Teresa Alves, Pierre Chirac, Olivier Huyghe, Christophe Kopp Direction artistique : Martine Talent Atelier de PAO : Nathalie Froment avec Sandrine Guillaume, Geneviève Lamagdelaine, Catherine Marriette, Sandrine Praud, Jennifer Ribeiro-Marta et Trias Consulting • Mise en pages multimédia : Catherine Marriette Responsable de la Rédaction : Jérôme Sclafer (généraliste) • Conseil rédactionnel : José Aguilar, Marie Babin, Pierre Chirac, Gilles Mignot Rédacteurs responsables de rubrique : Éditorial : Jacques Juillard (médecin) • Gamberges : José Aguilar (médecin) • Rayon des nouveautés : Séverine Carré-Pétraud (pharmacien) ; Sébastien Hardy (pharmacien) ; Gilles Mignot (pharmacologue) • Vigilance : Élisabeth Veyriac (pharmacologue) • Stratégies : Marie Babin (médecin biologiste) ; Marc Legrelle (diabétologue) • Signes à la loupe : José Aguilar (médecin) • Repères : Juliette Barthe (généraliste) • Idées-Forces Prescrire : Céline Martin (pharmacien) et Philippe Mura (généraliste) • Fiches Infos-Patients : Christine Guilbaud (pharmacien) • Ouvertures : Pierre Chirac (pharmacien) ; Bénédicte Connault (médecin) • Lu pour vous et Histoire(s) : Pierre Frouard (généraliste) • Au crible : Jean-Pierre Noiry (généraliste) avec Marine Barillot (pharmacien) • Test de lecture : Christian Bouret (généraliste) • Take it easy : Christophe Kopp (généraliste) • Forum : Odile Burrus (infirmière) • Prescrire en questions : Cécile Poilpré (pharmacien) • Électronique : Hélène Merlin (pharmacien) Documentation : • Unité firmes et agences : Olivier Huyghe avec

Ayah Hakim, Nathalie Deleau, Sophie Ginolhac, Cécile Loubeyre-Unique, Samia Nabi, Jean-Yves Rolland • Documentation générale : Marine Barillot, Cécile Loubeyre-Unique, Minata Traoré, avec Astou Badji, Nathalie Hayes, et Hortense Sanon Finitions : Christine Badiane avec Sophie Bel Rédacteurs : Nadine Aïdan (chirurgien dentiste) ; Laurence Aimard (ingénieur agronome) ; Catherine Alexandre (médecin) ; Anne Americh (pharmacien) ; Anne Aubert (pharmacien) ; Stéphane Béroud (généraliste) ; Angèle Bouquet (pharmacien) ; Delphine Bourneau-Martin (pharmacien) ; Isabelle Breton (médecin) ; Clarisse Briand (santé publique) ; Jean Bruneton (pharmacognoste) ; Éric Cerqueira (pharmacien) ; Sophie Chalons (pharmacien) ; Florence Chapelle (pharmacien) ; Michel Coletti (généraliste) ; Nina Degrell (pharmacien) ; Nathalie Deleau (pharmacien) ; Aurélie Delépine (médecin) ; Claude Demange (pharmacien) ; Jean Doubovetzky (généraliste) ; Emmanuelle Espieussat (pharmacien) ; Houria Farhi (médecin) ; Aldo Fari (biologiste) ; Nathalie FrançoisMoliner (pédiatre) ; Hélène Frouard (histoire sociale) ; Philippe Gabrié (médecin) ; Ghyslaine Galhaud-Costes (pharmacien) ; Sophie Ginolhac (pharmacien) ; MarieFrance Gonzalvez (pharmacien) ; Antoine Grandvuillemin (pharmacien) ; Dörte Gunthert (gériatre) ; Béatrice Guyard-Boileau (gynéco-obstétricien) ; Ayah Hakim (pharmacien) ; Ghislaine Henry (généraliste) ; Olivier Huyghe (pharmacien) ; Fabienne Jourdan (urgentiste) ; Laurence Le Quang Trieu (pharmacien) ; Sophie Logerot (pharmacien) ; Cécile LoubeyreUnique (pharmacien) ; Nadjat Loumi (pharmacologue) ; Jeanne Maritoux (pharmacien) ; Odile Martinet (gériatre) ; Marie-Anne Mengeot (journaliste) ; Denis Milliès-Lacroix (généraliste) ; Laure Misrahi (pharmacien) ; Agnès Monchovet-Godard (médecin) ; Didier Morère (pharmacien) ; Évelyne Mouret (pharmacien) ; Clotaire Nanga (pharmacien) ; Angelina Nguyen-Tramond (médecin) ; Chantal Oliéric (pharmacien) ; Ann Pariente (médecin) ; François Pillon (pharmacien) ; Sophie Pilon (pharmacien) ; Sonia Prot-Labarthe (pharmacien) ; Didier Rod (médecin) ; Jean-Yves Rolland (chirurgien dentiste) ; Céline Roussel (pharmacien) ; Bernard Rueff (médecin) ; Étienne Schmitt (pharmacien) ; Christoph Steffen (médecin) ; Nhât Thao Tran Thanh (généraliste); Bernard Topuz (médecin) ; Florence Vandevelde (pharmacien) ; Maryse Véron (infirmière) ; Cyril Vidal (chirurgien dentiste) Illustration : Olivier Huyghe Illustrateurs : José David ; Léa Lord ; Alain Savino Atelier conditionnement : Olivier Huyghe avec Samia Nabi (pharmacien) Indexation : Marie Babin, Mélanie Hardy, Hélène Merlin avec Sandrine Parmentier, Annie Mura (illustrations) Missions : Mireille Didier ; Fabrice Mailly ; Didier Rod Rédacteurs adjoints : Philippe Adrien ; Karine Bégnaud ; Alain Burtscher ; Ouardia Hadjour ; Mélanie Hardy ; Aurélie Jamet ; Eve Parry ; Annie Pécresse

Relecteurs pour ce supplément au n° 362 : Hélène Auger (pharmacie - 79) ; Anne-Laure

Bedat-Millet (neurologie - 76) ; Imene Beghriche (pharmacovigilance - Algérie) ; Jacques Bouget (urgences - 35) ; Béatrice Brembilla-Perrot (cardiologie - 54) ; Delphine CarréGislard (dermatologie - 76) ; Simone Casel (pneumo-allergologie - Luxembourg) ; Christophe Chiny (médecine générale - 13) ; Jean-Marie Courbin (pharmacie - 33) ; Michel Damagnez (pharmacien conseil - 11) ; Philippe Deguiral (cancérologie - 44) ; Jean-Louis Devoize (neurologie - 16) ; Sylvie-Georgina Gatt (pharmacie - 13) ; Stéphane Gayet (médecine interne - 13) ; François Gueyffier (cardiologie - 69) ; Emmanuelle Herlem (pharmacovigilance - 51) ; Annie-Pierre Jonville-Bera (pharmacologie - 37) ; Jean-Claude Kuhn (médecine générale - 29) ; Hervé Le Naour (cardiologie - 29) ; Nicole Mabs (pharmacie hospitalière 45) ; Florent Mace (pharmacie - 21) ; Éric Marchesseau (médecine générale - 66) ; Christian Merlin (pharmacie - 91) ; Alexandre Merlo (médecine générale - 75) ; Jean-Louis Montastruc (pharmacologie - 31) ; Alain Pinzani (cardiologie - 34) ; Jean Poirriez (biologie médicale 59) ; Éric Priou (pharmacie - 44) ; Catherine Remblier (pharmacie hospitalière - 86) ; Arnaud Ribier (cardiologie - 71) ; Olivier Rozand (médecine générale - 34) ; Issam Salouage (pharmacovigilance - Tunisie) ; Yannis Scrivener (dermatologie - 67) ; Audrey Soulie (pharmacie - 87) ; Laurent Thiriet (pharmacie hospitalière - 08) ; Dominique Tingaud (pharmacie - 94) ; Marie-Madeleine Trassart (médecine générale - 54)

Groupes de relecteurs : Laure Misrahi Adaptation Belgique et Suisse : Sophie Chalons avec Marie-Louise Bouffioux, Dominique Leyh (Agence fédérale des médicaments et des produits de santé), et Catherine Delafontaine (pharmaSuisse, Société suisse des pharmaciens) Traduction : Marie-Andrée Bernard ; Annick Pijnenburg ; Karin Raton ; Eva Stille Secrétariat de la Rédaction : Christelle Sissokho avec Hélène Declerck et Huynh Dieu Nguyen Prescrire International : Christophe Kopp ; Christine Badiane ; Karen Albrecht ; traduction : David Young ; Helen Genevier ; Ros Schwartz Bibliothèque électronique : Hélène Merlin avec Sandrine Parmentier Sites internet : Philippe Schilliger et Karen Albrecht Correspondance avec les Abonnés : Anne Americh, Nolwenn Clec’h, Jacques Juillard, Annie Pécresse Programmes de Formations et d’Amélioration des pratiques professionnelles : Conseiller pédagogique : Philippe Schilliger • Responsables pédagogiques : Anne Aubert ; Christian Bouret ; Frédérique Digonnet ; Marie-France Gonzalvez ; Jacques Juillard ; Odile Martinet ; Hélène Merlin ; Étienne Schmitt ; Maryse Véron • Organisation : Hélène Merlin • Atelier Question de Pratiques : Éric Bel ; Christine Guilbaud • Évaluation : Michel Coletti ; Sandrine Parmentier • Agréments : Ghyslaine Galhaud-Costes Copyright la revue Prescrire (ISSN 0247-7750) Dépôt légal à parution Commission paritaire CPPAP n° 0317 G 81662 Siège : 83, boulevard Voltaire 75011 Paris France Tél. : (33)(0)1 49 23 72 80 - Fax : (33)(0)1 47 00 33 20 Courriel : [email protected] Adresse postale : Prescrire 83 bd Voltaire 75558 PARIS CEDEX 11 FRANCE www.prescrire.org Reproduction interdite, sauf pour les abonnés individuels dans le cas d’une diffusion limitée, en petit nombre, à but non commercial. Autres cas : solliciter l’accord écrit de la Direction.

Prescrire participe activement à l’ISDB, réseau international de revues indépendantes de formation en thérapeutique. Site internet : isdbweb.org

Impression : Imprimerie Mordacq 62120 Aire-sur-la-Lys

RÉDACTION DE CE SUPPLÉMENT AU N° 362 Ce supplément au n° 362 a été réalisé avec l’ensemble des moyens de l’équipe Prescrire. Responsable de ce supplément : Elisabeth Veyriac, avec Sophie Pilon Autres rédacteurs ayant particulièrement contribué à ce supplément : Catherine Alexandre, Évelyne Mouret, Chantal Oliéric, Céline Roussel, Jérôme Sclafer, Bruno Toussaint Et aussi : Nadine Aïdan, Anne Aubert, Karine Bégnaud, Sophie Bel, Alain Burtscher, Sophie Chalons, Ayah Hakim, Aurélie Jamet, Sophie Logerot, Jeanne Maritoux, Philippe Mura, Ann Pariente, Eve Parry, Annie Pécresse Finitions : Christine Badiane, Sophie Bel

Les effets nocifs des médicaments font de nombreuses victimes tous les jours. Une démarche méthodique simple permet de prévoir un grand nombre de ces effets, et de les éviter. Elle est présentée, et mise en œuvre, dans ce Guide 2014. En commençant avec le patient. Qu’attend-il du traitement ? Quels sont ses principaux troubles de santé, passés et présents, y compris ceux liés à des médicaments ? Quel est son mode de vie ? Quelle est son autonomie dans la gestion du traitement ? Etc. É

D

I

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Ce guide applique cette démarche méthodique pour une série de situations. Chaque chapitre rappelle d’abord très brièvement les performances et les limites du traitement de l’affection en question, et fait le tri entre les médicaments de choix et les autres. Ensuite, pour chaque médicament, les éléments déterminants de son devenir dans le corps humain sont résumés en quelques lignes : ses modalités d’absorption, ses principales voies de transformation (enzymatique, par exemple) et d’éliO

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I

A

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Une démarche simple Ensuite, se pose la question des médicaments de choix dans la situation du patient. Quels sont les médicaments dont la balance bénéfices-risques est connue comme favorable dans cette situation ? Tous les médicaments ne se valent pas, loin s’en faut. Autant oser écarter ceux qui ne rendront pas grand service. Mieux vaut aussi avoir quelques connaissances simples du devenir de ces médicaments dans le corps humain, et de leur profil d’effets indésirables. Connaissances simples, car, de même qu’il n’y a pas besoin d’être mécanicien chevronné pour conduire une automobile, il n’y a pas besoin d’être pharmacologue pour gérer les médicaments à bon escient. Rapprocher ces données suffit à prévoir les effets auxquels le patient est exposé par la prise du médicament, et de deux médicaments.

mination (rénale, par exemple). Suit une liste très synthétique de ses effets indésirables, pondérée par gravité et par fréquence. Fort de cette analyse, les interactions deviennent prévisibles : entre médicament et affection, et entre deux médicaments. Par addition, ou par antagonisme d’effets. Par augmentation, ou par diminution de la présence du médicament dans le corps humain. Après ce tour d’horizon, il reste à choisir avec le patient la solution la plus adaptée à sa situation. Pour comprendre, et décider, pas besoin d’apprendre par cœur des listes interminables. Il suffit de suivre une démarche simple mais méthodique, et de s’appuyer sur une documentation fiable. Prescrire

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Interactions médicamenteuses - Comprendre et décider - 2014

Sommaire Interactions médicamenteuses 10-11 2014 : le mode d’emploi Une démarche pour éviter les effets indésirables par interactions médicamenteuses 12-14 7 principes pour une bonne pratique face aux risques d’interactions médicamenteuses Objectifs des traitements : à partager avec les patients Les nouveautés de l’édition 2014

15-16

17-18 19

1-4

Patients ayant un cancer bronchique non à petites cellules

1-4-1

Patients sous cisplatine

1-4-2 1-4-3

49 Patients sous vinorelbine ou vindésine Patients sous docétaxel ou paclitaxel > voir 1-2-6

1-4-4

Patients sous gemcitabine > voir 1-2-9

1-4-5

Patients sous pémétrexed

51

1-4-6

Patients sous ifosfamide

52

1-4-7

Patients sous géfitinib ou erlotinib

52

1-4-8 1-4-9

Patients sous crizotinib Patients sous bévacizumab > voir 1-3-7

53

1-4-10

Patients sous porfimère

55

1-5

Patients ayant un cancer de la prostate

1-5-1

Des médicaments exposent au développement du cancer de la prostate

58

1-5-2

Patients sous agoniste ou antagoniste de la gonadoréline

58

1-5-3

Patients sous antiandrogène non stéroïdien : flutamide, nilutamide, bicalutamide

58

1-5-4

Patients sous cyprotérone

60

1-5-5

Patients sous abiratérone

60

1-5-6 1-5-7

Patients sous diéthylstilbestrol Patients sous docétaxel > voir 1-2-6

63

48

Téléchargez ce Guide

1 - Cancérologie 1-1

Patients sous anticancéreux (généralités)

1-1-1

Profil d’effets indésirables des cytotoxiques

20

1-1-2

Des interactions communes aux cytotoxiques

21

1-2

Patientes ayant un cancer du sein

1-2-1

Des médicaments exposent au cancer du sein

1-2-2

Patientes sous cyclophosphamide

24

1-5-8 1-5-9

Patients sous cabazitaxel 63 Patients sous mitoxantrone > voir 1-2-3 et 1-2-11

1-2-3

Patientes sous doxorubicine

25

1-5-10

Patients sous estramustine

1-2-4

Patientes sous épirubicine

26

1-2-5

Patientes sous fluorouracil

26

Patients sous antiémétique

Patientes sous paclitaxel ou docétaxel Patientes sous vinorelbine > voir 1-4-2

27

1-10

1-2-6 1-2-7

1-10-1

Patients sous dexaméthasone

67

1-10-2

Patients sous sétron

68

1-10-3

Patients sous métoclopramide ou autre neuroleptique

71

1-10-4

Patients sous aprépitant ou fosaprépitant

71

1-11

Patients sous facteur de croissance hématopoïétique

1-11-1

Patients sous facteur de croissance granulocytaire 73

1-11-2

Patients sous époétine

1-2-8

Patientes sous capécitabine > voir 1-3-4

1-2-9

Patientes sous gemcitabine

29

1-2-10

Patientes sous ixabépilone

29

1-2-11 1-2-12

Patientes sous mitoxantrone Patientes sous bévacizumab > voir 1-3-7

30

1-2-13

Patientes sous trastuzumab

30

1-2-14

Patientes sous lapatinib

31

1-2-15

Patientes sous éribuline

32

1-2-16

Patientes sous antiestrogène : tamoxifène, torémifène, fulvestrant

35

1-2-17

Patientes sous inhibiteur de l’aromatase : anastrozole, exémestane, létrozole

37

1-2-18 1-2-19

Patientes sous agoniste de la gonadoréline Patientes sous diphosphonate > voir 20-2-4

38

1-2-20

Patientes sous miltéfosine

38

1-3

Patients ayant un cancer colorectal

1-3-1

Patients sous fluorouracil > voir 1-2-5

1-3-2

Patients sous irinotécan

1-3-3 1-3-4

Patients sous oxaliplatine

74

2 - Cardiologie 2-1

Patients hypertendus

2-1-1

Des médicaments modifient la pression artérielle

78

2-1-2

Patients sous diurétique

79

2-1-3

Patients sous inhibiteur de l’enzyme de conversion (IEC) ou antagoniste de l’angiotensine II (sartan)

83

2-1-4

Patients sous inhibiteur calcique

85

2-1-5

Patients sous bêtabloquant

89

40 41

65

Patients sous tégafur + uracil ou sous capécitabine

41

2-1-6

Patients sous aliskirène

93

1-3-5

Patients sous raltitrexed

42

2-1-7

1-3-6

Patients sous cétuximab

43

Patients sous moxonidine, clonidine ou autre antihypertenseur central

93

1-3-7

Patients sous bévacizumab

43

2-1-8

Patients sous alphabloquant

94

1-3-8

Patients sous panitumumab

45

2-1-9

Patients sous minoxidil

94

2-1-10

Associations d’antihypertenseurs

94

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• LA REVUE PRESCRIRE DÉCEMBRE 2013/TOME 33 N° 362 (SUPPL. INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES)


Sommaire 2-2

Patients insuffisants cardiaques

2-2-1

Des médicaments provoquent ou aggravent l’insuffisance cardiaque

2-2-2


2-2-3

95

96

Patients sous diurétique thiazidique ou diurétique de l’anse

96

2-2-4

Patients sous spironolactone ou éplérénone

96

2-2-5

Patients sous digoxine

96

2-2-6


99

2-2-7

Patients sous ivabradine

99

2-3 2-3-1

2-5

Patients à risque de thromboses artérielles ou veineuses élevé

2-5-1

Des médicaments augmentent le risque thrombotique

132

2-5-2

Des médicaments augmentent le risque hémorragique

132

2-5-3

Patients sous antivitamine K

132

2-5-4

Patients sous dabigatran

135

2-5-5

Patients sous rivaroxaban, apixaban

136

2-5-6

Patients sous héparine

137

2-5-7

Patients sous dérivé de l’hirudine

138

2-5-8

Patients sous aspirine

138

2-5-9

Patients sous clopidogrel, prasugrel ou ticlopidine

139

2-5-10

Patients sous dipyridamole

140

2-5-11

Patients sous abciximab, eptifibatide ou tirofiban

140

2-5-12

Patients sous ticagrélor

140

2-5-13

Patients sous thrombolytique

143

2-5-14

Associations d’antithrombotiques

143

2-6

Patients ayant une hyperlipidémie

2-6-1

Des médicaments entraînent une hyperlipidémie

145

2-6-2

Patients sous statine

146

2-6-3

Patients sous fibrate

149

Patients ayant un angor Des médicaments interagissent avec l’angor

102

2-3-2

Patients sous dérivé nitré

103

2-3-3


103

2-3-4


103

2-3-5

Patients sous nicorandil

104

2-3-6


104

2-3-7

Patients sous ranolazine

106

2-3-8

Patients sous trimétazidine

109

2-3-9

Asssociation d’antiangoreux

110

2-4

Patients en arythmie cardiaque

2-4-1

Fibrillation auriculaire

112

2-6-4

Patients sous colestyramine

150

2-4-2

Autres arythmies

113

2-6-5

Patients sous ézétimibe

150

2-4-3

Les médicaments antiarythmiques

114

2-6-6

2-4-4

Interactions liées à l’effet arythmogène des antiarythmiques

Patients sous acides gras oméga-3 polyinsaturés

151

114

2-6-7

Patients sous acide nicotinique

151

2-6-8

Associations d’hypolipidémiants

151

2-4-5 2-4-6 2-4-7

Interactions liées aux troubles de la conduction induits par les antiarythmiques

115

Interactions liées au risque d’insuffisance cardiaque induite par les antiarythmiques

115

Patients sous amiodarone ou dronédarone

115 119

3 - Dermatologie

2-4-8

Patients sous vernakalant

2-4-9

Patients sous quinidine ou hydroquinidine

122

3-1

Patients ayant une acné

2-4-10

Patients sous disopyramide

124

Patients sous cibenzoline

125

3-1-1

2-4-11

Des médicaments entraînent ou aggravent des éruptions acnéiformes

154

2-4-12

Patients sous flécaïnide

126

3-1-2

Patients sous peroxyde de benzoyle

154

2-4-13

Patients sous propafénone

127

3-1-3

Patients sous acide azélaïque

154

2-4-14

Patients sous lidocaïne injectable

128

3-1-4

Patients sous rétinoïde topique

154

2-4-15

Patients sous mexilétine

128

3-1-5

Patients sous antibiotique topique

154

2-4-16 2-4-17

Patients sous ibutilide 129 Patients sous vérapamil ou diltiazem > voir 2-1-4

3-1-6 3-1-7

155

2-4-18

Patients sous bêtabloquant > voir 2-1-5

Patients sous cycline Patients sous érythromycine > voir 16-1-11

3-1-8

Patients sous isotrétinoïne

157

2-4-19 2-4-20

Patients sous sotalol Patients sous phénytoïne > voir 12-1-7

129

3-1-9

Associations d’antiacnéiques

158

2-4-21

Patients sous adénosine

130

2-4-22

Patients sous atropine

130

2-4-23

Patients sous isoprénaline

130

2-4-24

Associations d’antiarythmiques

130

LA REVUE PRESCRIRE DÉCEMBRE 2013/TOME 33 N° 362 (SUPPL. INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES)

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Sommaire

4 - Diabétologie - endocrinologie 4-1

6-2-7

Patients sous laxatif osmotique salin à base de sels de magnésium

203

6-2-8

Patients sous laxatif osmotique salin à base de phosphate de sodium

204

6-2-9

Patients sous laxatif par voie rectale

204

6-2-10

Patients sous prucalopride

205

6-2-11

Patients sous méthylnaltrexone

205

6-2-12

Associations de laxatifs

206

Patients diabétiques

4-1-1

Des médicaments modifient la glycémie

160

4-1-2

Patients sous insuline

163

4-1-3

Patients sous metformine

164

4-1-4

Patients sous sulfamide hypoglycémiant

165

4-1-5

Patients sous acarbose ou miglitol

166

4-1-6

Patients sous exénatide ou liraglutide

167

4-1-7

Patients sous glitazone

168

4-1-8

Patients sous répaglinide

169

4-1-9

Patients sous sitagliptine, vildagliptine, saxagliptine ou linagliptine

170

4-1-10

Associations d’hypoglycémiants

172

4-1-11

Utilisation du glucagon

172

4-2

8 - Gynécologie - contraception 8-1

Patientes sous contraceptif hormonal

8-1-1

Éléments du métabolisme des estrogènes et des progestatifs

207

8-1-2

Profil d’effets indésirables des estrogènes et des progestatifs

207

Patients hypothyroïdiens

8-1-3

Des médicaments diminuent l’efficacité des contraceptifs hormonaux

4-2-1

Des médicaments entraînent des hypothyroïdies

207

173

8-1-4

4-2-2

Patients sous lévothyroxine

174

Les contraceptifs hormonaux antagonistes de l’effet d’autres médicaments

208

8-1-5

Addition d’effets indésirables

209

8-1-6

Les contraceptifs hormonaux modifient l’effet d’autres médicaments par interaction d’ordre pharmacocinétique 210

8-1-7

Drospirénone : risque d’hyperkaliémie

8-2

Patientes ménopausées

8-2-1

Des médicaments aggravent les symptômes de la ménopause

211

8-2-2

Patientes sous hormonothérapie substitutive de la ménopause

211

8-2-3

Patientes sous tibolone

212

8-2-4

Patientes sous phytoestrogènes : soja et trèfle

212

8-2-5

Patientes sous Cimicifuga

212

8-2-6

Autres

212

5 - Douleur 5-1 5-1-1

Patients traités par antalgique non spécifique De nombreux médicaments entraînent des douleurs

178

5-1-2

Patients sous paracétamol

178

5-1-3

Patients sous AINS, dont l’aspirine

179

5-1-4

Patients sous opioïde

182

5-1-5

Patients sous néfopam

186

5-1-6

Associations d’antalgiques

187

6 - Gastro-entérologie-hépatologie 6-1

Patients ayant un reflux gastroœsophagien

6-1-1

Des médicaments aggravent le reflux gastro-œsophagien

10 - Immunodépression 10-1

Patients greffés

10-1-1

Effets indésirables communs aux immunodépresseurs

10-1-2

Interactions communes aux immunodépresseurs

10-1-3 10-1-4

Patients sous ciclosporine ou tacrolimus Patients sous corticoïde > voir 18-1-3

215

10-1-5

Patients sous azathioprine

221

10-1-6

Patients sous acide mycophénolique

222

10-1-7

Patients sous basiliximab ou daclizumab

223

10-1-8

Patients sous immunoglobulines antilymphocytes

224

10-1-9

Patients sous sirolimus ou évérolimus

224

10-1-10

Patients sous bélatacept

228

10-1-11

Patients sous muromonab-CD3

230

10-1-12

Associations d’immunodépresseurs chez les patients greffés

230

190 190

6-1-2

Patients sous antiacide

6-1-3

Patients sous inhibiteur de la pompe à protons 191

6-1-4

Patients sous antihistaminique H2

193

6-1-5

Patients sous modificateur de la motricité

195

6-2

Patients constipés

6-2-1

Des médicaments provoquent ou aggravent une constipation

6-2-2

Les effets indésirables de l’utilisation des laxatifs et les situations à risques

199

6-2-3

Patients sous laxatif de lest

200

6-2-4

Patients sous laxatif osmotique dit sucré ou sous macrogol

200

6-2-5

Patients sous laxatif lubrifiant

201

6-2-6

Patients sous laxatif stimulant

202

PAGE 4

210

198


214 214


Sommaire

11 - Maladies infectieuses 11-1

Patients infectés par le HIV

11-1-1

Des médicaments aggravent l’immunodéficience humaine acquise

11-1-2 11-1-3

Profil d’effets indésirables communs aux antirétroviraux

232 232

11-8

Patients atteints de mycose superficielle

11-8-1

Des médicaments entraînent ou aggravent des mycoses

292

11-8-2

Patients sous antifongique azolé

292

11-8-3

Patients sous ciclopirox

292

11-8-4

Patients sous amorolfine

293

11-8-5

Patients sous sulfure de sélénium

293

11-8-6

Patients sous acide undécylénique

293

Patients sous inhibiteur nucléosidique ou nucléotidique de la transcriptase inverse

232

11-8-7

Patients sous amphotéricine B orale

293

11-1-4

Patients sous inhibiteur de la protéase du HIV

237

11-8-8

Patients sous nystatine

293

11-1-5

Patients sous inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse

11-8-9

Patients sous terbinafine

245

293

11-8-10

Patients sous griséofulvine

Patients sous enfuvirtide

250

295

11-1-6 11-1-7

Patients sous maraviroc

251

Patients atteints de mycose invasive

Patients sous raltégravir ou elvitégravir

251

11-9

11-1-8 11-1-9

Patients sous cobicistat

252

11-9-1

11-1-10

Associations d’antirétroviraux

252


298

11-9-2


298

11-9-3

Patients sous amphotéricine B injectable

304

11-9-4

Patients sous échinocandine

306

11-9-5

Patients sous flucytosine

307

11-9-6

Association d’antifongiques

308

11-2

Patients tuberculeux

11-2-1

Des médicaments majorent le risque de tuberculose

254

11-2-2

Patients sous rifampicine

255

11-2-3

Patients sous isoniazide

256

11-2-4

Patients sous pyrazinamide

259

11-2-5

Patients sous éthambutol

260

11-2-6

Patients sous rifabutine

261

11-2-7

Patients sous aminoside

262

12-1

Patients épileptiques

11-2-8

Patients sous fluoroquinolone

263

12-1-1

11-2-9

Patients sous acide para-aminosalicylique

263

Des médicaments abaissent le seuil de convulsion

310

12-1-2

Certains antiépileptiques sont inducteurs enzymatiques

311

12-1-3

Effets indésirables communs aux antiépileptiques

311

12 - Neurologie

11-2-10

Patients sous cyclosérine

263

11-2-11

Associations d’antituberculeux

264

11-5

Patients infectés par le virus de l’hépatite C

12-1-4

Des médicaments modifient l’absorption digestive des antiépileptiques

312

Des médicaments aggravent ou exposent à une hépatite C

12-1-5

Patients sous carbamazépine

312

266

12-1-6

Patients sous acide valproïque

315

11-5-2

Patients sous interféron alfa (pégylé ou non)

266

12-1-7

Patients sous phénytoïne ou fosphénytoïne

316

11-5-3

Patients sous ribavirine

271

12-1-8

Patients sous phénobarbital ou primidone

319

11-5-4

Patients sous bocéprévir ou télaprévir

273

12-1-9

Patients sous lamotrigine

320

12-1-10

Patients sous topiramate ou zonisamide

321

12-1-11

Patients sous gabapentine ou prégabaline

322

12-1-12

Patients sous lévétiracétam

322

12-1-13

Patients sous oxcarbazépine ou eslicarbazépine

323

12-1-14

Patients sous éthosuximide

324

12-1-15

Patients sous felbamate

325

12-1-16

Patients sous tiagabine

325

12-1-17

Patients sous vigabatrine

326

12-1-18

Patients sous clonazépam, clobazam ou diazépam

326

12-1-19

Patients sous stiripentol

326

12-1-20

Patients sous rufinamide

326

12-1-21

Patients sous lacosamide

327

12-1-22 12-1-23

Patients sous rétigabine Patients sous corticoïde > voir 18-1-3

327

12-1-24

Associations d’antiépileptiques

329

11-5-1

11-7

Voyageurs sous chimioprophylaxie du paludisme

11-7-1

Patients sous atovaquone

280

11-7-2

Patients sous proguanil

281

11-7-3

Patients sous méfloquine

282

11-7-4

Patients sous chloroquine

286

11-7-5

Patients sous doxycycline

290

11-7-6

Associations des médicaments de la prévention du paludisme

290


• PAGE 5


Sommaire 12-2

Patients migraineux

12-2-1 12-2-2

Des médicaments déclenchent des crises migraineuses ou entretiennent des céphalées 332 Patients sous paracétamol > voir 5-1-2

15-1

Patients ayant un glaucome à angle ouvert

12-2-3

Patients sous aspirine ou autre AINS > voir 5-1-3

15-1-1

12-2-4

Patients sous triptan

332

Des médicaments augmentent la pression intraoculaire

359

12-2-5

Patients sous collyre à base de bêtabloquant

359

334

15-1-3

12-2-6

Patients sous dérivé vasoconstricteur de l’ergot de seigle Patients sous bêtabloquant > voir 2-1-5

15-1-2

Patients sous collyre à base de latanoprost, travoprost, bimatoprost ou tafluprost

360

12-2-7

Patients sous acide valproïque > voir 12-1-6

15-1-4

12-2-8

Patients sous topiramate > voir 12-1-10

Patients sous collyre à base de dorzolamide ou brinzolamide

360

15-1-5

Patients sous brimonidine

360

12-2-9

334

15-1-6

Patients sous dipivéfrine

360

12-2-10

Patients sous flunarizine, oxétorone, indoramine ou pizotifène Patients sous antiémétique > voir 19-1

15-1-7

Patients sous pilocarpine

360

12-2-11

Associations d’antimigraineux

335

15-1-8

Patients sous acétazolamide

360

15-1-9

Patients sous apraclonidine

362

12-4

Patients parkinsoniens

15-2

Patients ayant un angle iridocornéen étroit

12-4-1

Des médicaments exposent aux troubles extrapyramidaux

338

15-2-1

12-4-2

Additions d’effets sédatifs

339

Des médicaments entraînent des crises de glaucome aigu

12-4-3

Patients sous lévodopa

339

12-4-4

Patients sous agoniste dopaminergique

340

15-2-2 15-2-3

Patients sous acétazolamide Patients sous pilocarpine > voir 12-5 et 15-1

12-4-5

Patients sous amantadine

342

12-4-6

Patients sous apomorphine

342

12-4-7

Patients sous entacapone ou tolcapone

342

12-4-8

Patients sous atropinique

343

12-4-9

Patients sous sélégiline ou rasagiline

344

16-1

Patients ayant une infection ORL courante

12-4-10

Associations d’antiparkinsoniens

345

16-1-1

Patients sous antalgique non spécifique

367

16-1-2

Patients sous vasoconstricteur décongestionnant

367

16-1-3


368

347

16-1-4

Patients prenant des antiseptiques locaux

368

348

16-1-5

Patients prenant des anesthésiques locaux

368

352

16-1-6

Patients prenant des dérivés terpéniques

368

353

16-1-7

Patients sous expectorant mucolytique

368

353

16-1-8

Patients sous antitussif

368

16-1-9

Patients sous amoxicilline

369

16-1-10

Patients sous pénicilline V

370

16-1-11

Patients sous macrolide

370

16-1-12

Patients sous sulfaméthoxazole + triméthoprime

374

12-5 12-5-1 12-5-2 12-5-3 12-5-4 12-5-5

15 - Ophtalmologie

Patients sous anticholinestérasique Patients sous mémantine Patients sous Ginkgo biloba Patients sous neuroleptique

13 - Nutrition - obésité 13-1

Patients obèses

13-1-1

Des médicaments entraînent des prises de poids

13-1-2

Patients en cours de traitement amaigrissant

356

13-1-3

Patients sous orlistat

356

13-1-4

Patients sous sibutramine

356

PAGE 6

364

16 - ORL

Patients ayant une maladie d’Alzheimer Des médicaments aggravent les troubles cognitifs

363

356



Sommaire

18 - Pneumologie

19-2

Patients bipolaires

19-2-1

Des médicaments induisent ou aggravent des manies ou des dépressions

19-2-2 19-2-3

Patients sous lithium 408 Patients sous acide valproïque ou dérivé > voir 12-1-6

19-2-4

Patients sous carbamazépine > voir 12-1-5

19-2-5

Patients sous lamotrigine > voir 12-1-9

407

18-1

Patients asthmatiques ou bronchitiques chroniques

18-1-1

Des médicaments provoquent des bronchospasmes

378

18-1-2

Patients sous bêta-2 stimulant

378

18-1-3

Patients sous corticoïde

380

18-1-4

Patients sous bronchodilatateur atropinique

384

19-3

Patients déprimés

19-3-1

Des médicaments exposent aux dépressions ou aux idées suicidaires

414

19-3-2

Addition d’effets sérotoninergiques : syndrome sérotoninergique

414

19-3-3

Addition d’effets sédatifs

415

19-3-4

Patients sous antidépresseur imipraminique

415

388

19-3-5

Patients sous antidépresseur inhibiteur dit sélectif de la recapture de la sérotonine (IRS)

418

389

19-3-6

Patients sous venlafaxine

421

19-3-7 19-3-8

Patients sous milnacipran Patients sous duloxétine > voir 22-1-3

421

19-3-9

Patients sous miansérine ou mirtazapine

422

19-3-10

Patients sous tianeptine

422

19-3-11

Patients sous antidépresseur IMAO

423

19-3-12

Patients sous millepertuis

424

19-3-13

Patients sous agomélatine

425

19-3-14

Associations et successions d’antidépresseurs

425

18-1-5

Patients sous théophylline ou dérivé

385

18-1-6

Patients sous cromone

387

18-1-7

Patients sous montélukast

387

18-1-8

Patients sous kétotifène

387

18-1-9 18-1-10

387

Patients sous omalizumab

387

Patients sous almitrine

18-1-11

Patients sous roflumilast

18-1-12

Associations de médicaments antiasthmatiques

18-2 18-2-1 18-2-2 18-2-3

Patients ayant une pneumopathie bactérienne Des médicaments entraînent ou aggravent des pneumopathies bactériennes Patients sous amoxicilline > voir 16-1-9

392

Patients sous macrolide > voir 16-1-11 393

18-2-4 18-2-5

Patients sous céphalosporine Patients sous fluoroquinolone > voir 22-2-2

18-2-6

Patients sous aminoside > voir 22-2-9

18-2-7 18-2-8

Patients sous vancomycine ou téicoplanine Patients sous cycline > voir 3-1-6

394

18-2-9

Patients sous linézolide

395

19 - Psychiatrie et troubles psychiques

19-4

Patients insomniaques

19-4-1

Des médicaments gênent le sommeil

19-4-2 19-4-3

Patients sous benzodiazépine ou apparenté 428 Patients sous antihistaminique H1 > voir 24-1-2

19-4-4

Patients sous mélatonine ou rameltéon

430

19-4-5 19-4-6

Patients sous méprobamate Patients sous barbiturique > voir 12-1-8

430

19-5

Patients en cours de sevrage tabagique

427

19-1

Patients psychotiques

19-1-1

Des médicaments induisent ou aggravent des troubles psychotiques

398

19-5-1

Patients encore tabagiques

431

19-1-2

Éléments du métabolisme des neuroleptiques

399

19-5-2

Patients sous nicotine

432

19-1-3

Profil d’effets indésirables des neuroleptiques

19-5-3

Patients sous varénicline

432

399

19-5-4

Patients sous bupropione

434

Addition d’effets indésirables neuropsychiques

399

19-1-5

Addition d’effets indésirables cardiovasculaires

400

19-6

Patients anxieux

19-1-6

Addition de risques de constipation et d’iléus 402

19-1-7

Addition d’autres effets indésirables

403

19-6-1

19-1-8

Antagonisme d’effets

404

19-6-2

Des médicaments entraînent des manifestations d’anxiété 438 Patients sous benzodiazépine > voir 19-4-2

19-1-9

Quelques interactions d’ordre pharmacocinétique

405

Associations de neuroleptiques

406

19-6-3 19-6-4

Patients sous buspirone Patients sous antidépresseur > voir 19-3

19-6-5

Patients sous antiépileptique > voir 12-1-11

19-6-6

Patients sous bêtabloquant > voir 2-1-5

19-6-7

Patients sous neuroleptique > voir 19-1

19-6-8

Patients sous antihistaminique H1 > voir 24-1-2

19-1-4

19-1-10

19-6-9

Patients sous méprobamate > voir 19-4-5

19-6-10

Patients sous étifoxine ou captodiame


438

441

• PAGE 7


Sommaire 19-7

Personnes qui consomment de l’alcool et patients alcoolodépendants

20-3

Patients goutteux

19-7-1

Personnes qui consomment de l’alcool

444

20-3-1 20-3-2

Des médicaments entraînent une hyperuricémie Patients sous AINS > voir 5-1-3

19-7-2

Patients en cours de sevrage alcoolique

450

19-7-3

Patients sous acamprosate

453

19-7-4

Patients sous naltrexone

20-3-3 20-3-4

Patients sous colchicine Patients sous corticoïde > voir 18-1-3

492

453

19-7-5 19-7-6

Patients sous disulfirame

455

20-3-5

Patients sous allopurinol

495

Patients sous topiramate

458

20-3-6

Patients sous fébuxostat

19-7-7

496

Patients sous baclofène

459

20-3-7

Patients sous probénécide

497

20-3-8

Patients sous rasburicase

498

492

20 - Rhumatologie 22 - Uronéphrologie 20-1

Patients ayant une polyarthrite rhumatoïde

20-1-1 20-1-2

Des médicaments entraînent des exacerbations de polyarthrite rhumatoïde 462 Patients sous paracétamol > voir 5-1-2

20-1-3

Patients sous AINS > voir 5-1-3

20-1-4

Patients sous méthotrexate

462

20-1-5

Patients sous anti-TNF alpha

466

20-1-6

Patients sous anakinra

20-1-7

Patients sous léflunomide

20-1-8

Patients sous hydroxychloroquine

471

20-1-9

Patients sous sulfasalazine, mésalazine ou olsalazine

473

20-1-10

Patients sous abatacept

473

20-1-11

Patients sous rituximab

20-1-12 20-1-13

Patients sous tocilizumab Patients sous ciclosporine > voir 10-1-3

20-1-14

Patients sous azathioprine > voir 10-1-5

20-1-15

Patients sous cyclophosphamide > voir 1-2-2

20-1-16

Patients sous pénicillamine ou tiopronine

20-1-17

Patients sous sels d’or

20-1-18

Associations de traitements antirhumatismaux

476

22-1

Patients ayant une incontinence d’urine

22-1-1

Des médicaments entraînent ou aggravent les incontinences d’urine

499

22-1-2

Patients sous médicament atropinique

500

22-1-3

Patients sous duloxétine

501

468

22-2

Patients ayant une infection urinaire

469

22-2-1

Des médicaments exposent aux cystites non infectieuses ou aux infections urinaires

504

22-2-2


504

22-2-3

Patients sous sulfaméthoxazole + triméthoprime > voir 16-1-12

474

22-2-4

Patients sous sulfaméthizol

475

507

22-2-5

Patients sous fosfomycine

507

22-2-6

Patients sous nitrofurantoïne

507

22-2-7 22-2-8

Patients sous acide pipémidique ou fluméquine 509 Patients sous bêtalactamine > voir 16-1-9 et 18-2-3

475

22-2-9

Patients sous gentamicine ou autre aminoside

476

509

22-2-10

Patients sous jus de cranberry

510

22-3

Patients ayant une énurésie nocturne

20-2

Patients ayant une ostéoporose

22-3-1

Des médicaments entraînent ou aggravent des énurésies nocturnes

511

20-2-1

Des médicaments entraînent une ostéoporose ou des fractures

479

22-3-2

Patients sous desmopressine

511

20-2-2

Patients sous vitamine D

479

22-3-3

Patients sous antidépresseur imipraminique > voir 19-3-4

20-2-3

Patients sous calcium

480

20-2-4

Patients sous diphosphonate

481

22-4

20-2-5

Patientes sous raloxifène, bazédoxifène ou lasofoxifène

483

Patients gênés par une hypertrophie bénigne de la prostate

20-2-6

Patients sous tériparatide ou hormone parathyroïdienne recombinante

22-4-1 484

Des médicaments aggravent les troubles causés par une hypertrophie bénigne de la prostate 513

Patients sous strontium

486

22-4-2

Patients sous alpha-1 bloquant

514

22-4-3

Patients sous inhibiteur de la 5-alpha-réductase

515

22-4-4

Patients sous extraits de Pygeum africanum ou de Serenoa repens

516

22-4-5

Associations de médicaments de l’hypertrophie bénigne de la prostate

516

20-2-7 20-2-8


488

20-2-9

Patients sous calcitonine

488

20-2-10

Patients sous dénosumab

488

PAGE 8



Sommaire 22-5

Patients ayant une insuffisance de la fonction érectile

22-5-1

Des médicaments entraînent des insuffisances de la fonction érectile 518

Biologie

22-5-2

Addition de risques d’érection prolongée ou de priapisme

519

22-5-3

Patients sous vasodilatateurs inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5

519

22-5-4

Patients sous alprostadil

522

22-5-5

Patients sous yohimbine

523

B1 B2 B3 B4 B5 B6

Fiches

533 533 534 535 536 537

Hyperuricémies médicamenteuses en bref Hyperkaliémies médicamenteuses en bref Hypokaliémies médicamenteuses en bref Hyponatrémies médicamenteuses en bref Hypercalcémies médicamenteuses en bref Anémies médicamenteuses en bref

Effets indésirables 24 - Autres situations

E2a E2b E2c

24-1

Patients allergiques

24-1-1

Des médicaments augmentent les réactions allergiques

526

24-1-2


526

24-1-3 24-1-4

Patients sous cromoglicate de sodium Patients sous corticoïde > voir 18-1-3

531

24-1-5

Désensibilisation par extraits allergéniques

532

24-1-6

Patients sous adrénaline

532

E2d E2e E3a E6a E12a E12b E12c E12d E18a

Chapitres prévus pour les futures éditions Divers domaines de la thérapeutique ne sont pas étudiés spécifiquement dans cette édition 2014. De nouveaux chapitres et sections seront progressivement ajoutés au fil des futures éditions, tels que : 4-3 7 9 14 21 23

Patients hyperthyroïdiens Gériatrie Hématologie Odontostomatologie Urgences Toxicologie, Soins aux toxicomanes

Cependant, certains groupes de médicaments étudiés dans l’édition 2014 sont communs à plusieurs domaines : l’index des dénominations communes internationales (DCI) placé en fin d’ouvrage (pages 572576) permet de trouver le chapitre ou la section où ils sont déjà détaillés.

E22a

539 541 543 544 545 546 547 548 549 550 551 552 553

Mécanismes M1 M2 M3

554 555 557

Le syndrome atropinique en bref Les sympathomimétiques en bref Le syndrome sérotoninergique en bref

Pharmacocinétique P1 P1a P1b P1c P1d P1e P1f P1g P1h P1i P2 P3 P4 P5 P6

« Il faut laisser l’expérience à sa liberté : c’est la tenir captive que de n’en montrer que le côté qui prouve, et que d’en voiler le côté qui contredit. » Denis Diderot

Insuffisances cardiaques médicamenteuses en bref Angors médicamenteux en bref Thromboses et embolies médicamenteuses en bref Torsades de pointes médicamenteuses en bref Bradycardies médicamenteuses en bref Photosensibilisations médicamenteuses en bref Hépatites aiguës médicamenteuses en bref Médicaments qui abaissent le seuil de convulsion en bref Neuropathies médicamenteuses en bref Crampes musculaires médicamenteuses en bref Rhabdomyolyses médicamenteuses en bref Pneumopathies interstitielles médicamenteuses en bref Rétentions d’urine médicamenteuses en bref

P7

Le cytochrome P450 en bref Inhibiteurs et substrats de CYP 3A4 Inhibiteurs et substrats de CYP 2D6 Inhibiteurs et substrats de CYP 1A2 Inhibiteurs et substrats de CYP 2C9 Inhibiteurs et substrats de CYP 2C19 Inhibiteurs et substrats de CYP 2C8 Inhibiteurs et substrats de CYP 2B6 Inhibiteurs et substrats de CYP 2E1 Inhibiteurs et substrats de CYP 3A5 Les inducteurs enzymatiques en bref Fixation de substances et formation de complexes en bref Rein et médicaments en bref La glycoprotéine P en bref Des systèmes de transport d’anions ou de cations organiques en bref Glucuroconjugaison des médicaments en bref

Index des DCI


558 559 560 561 561 562 562 563 563 564 565 566 567 568 570 571

572

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Mode d’emploi

Interactions médicamenteuses 2014 : le mode d’emploi

C

e Guide “Interactions médicamenteuses - Comprendre et décider” de Prescrire vise à répondre à deux besoins exprimés régulièrement par les abonnés à Prescrire : – comprendre les mécanismes qui soustendent les interactions médicamenteuses, de façon à adopter une démarche et des attitudes appropriées en pratique quotidienne ; – disposer d’un aide-mémoire opérationnel listant l’essentiel de ce qu’il est nécessaire de savoir pour faire face aux situations délicates, sans s’encombrer la mémoire par des énumérations fastidieuses. Comme tous les travaux mis en œuvre par la Rédaction de Prescrire, ce Guide a été réalisé grâce à une préparation collective soigneuse, prolongée, très documentée. Il fait l’objet de mises à jour annuelles méthodiques, et donc d’améliorations permanentes.

Priorité à ce qui est utile pour soigner correctement La liste des interactions médicamenteuses retenues a été volontairement limitée aux interactions qui ont un impact clinique tangible, avéré ou vraisemblable, compte tenu des données disponibles et des incertitudes qui les entourent. Nous n’avons pas retenu les diverses interactions médicamenteuses à conséquence purement pharmacocinétique, sans impact clinique prévisible. Nous abordons aussi quelques cas flagrants d’idées fausses qui perdurent parfois : par exemple, en réalité, associer un anti-inflammatoire non stéroïdien (AINS) avec un dispositif intra-utérin (stérilet) ne diminue pas l’efficacité contraceptive.

Le patient au centre des préoccupations Le patient, ses caractéristiques, le(les) trouble(s) pour lequel(lesquels) il est traité, sont au centre de la démarche globale de prévention des effets indésirables par interactions médicamenteuses.

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Et de ce fait, les principaux chapitres abordent les interactions par types de patients atteints de telle ou telle affection (pages 20 à 532). Trois brefs chapitres initiaux présentent des concepts et des principes de base (pages 10 à 19), et d’autre part des fiches apportent des éléments explicatifs communs à diverses interactions (pages 533 à 571).

Éléments-clés du métabolisme à prendre en compte Pour permettre de prévoir les principaux risques d’interaction d’ordre pharmacocinétique, une première section mentionne d’abord les éléments-clés du métabolisme connu du médicament considéré. Elle mentionne ensuite, le cas échéant, les effets du médicament considéré sur les systèmes enzymatiques ou de transport impliquant d’autres médicaments.

Une présentation standardisée des chapitres Face à un patient en particulier, la “démarche interactions” exige un raisonnement en plusieurs étapes avant d’ajouter, ou d’ôter, un médicament à ceux que le patient prend déjà, sur prescription ou en automédication, ou avant d’examiner une ordonnance au moment de la dispensation. Chaque chapitre est donc structuré de manière identique, de façon à faciliter cette démarche. L’introduction présente schématiquement les problèmes qui se posent : le type de patients concernés ; le retentissement de l’affection ; les médicaments habituellement utilisés dans le traitement, en mettant en avant ceux dont la balance bénéficesrisques est la plus favorable. Sont ensuite exposés les médicaments qui interagissent avec l’affection elle-même, et influencent le traitement même en l’absence d’interaction avec un autre médicament. Cet aspect du problème est un élément important de l’adaptation du traitement.

Les éléments déterminants pour comprendre et prévoir Chaque groupe de médicaments concernés est ensuite étudié. Sont exposés d’abord les éléments qui permettent de comprendre et d’anticiper les risques d’interactions, car les conséquences cliniques des interactions découlent toujours soit d’une diminution ou d’une augmentation de l’activité thérapeutique du ou des médicaments considérés, soit d’une addition d’effets indésirables.

Profil d’effets indésirables Une deuxième section résume le profil d’effets indésirables du médicament pour prévoir les risques d’interaction pharmacodynamique, par exemple les additions d’effets indésirables, et les conséquences cliniques des interactions.

Priorité aux interactions les plus importantes Les interactions présentées sont classées selon le mécanisme, dans la mesure où il est connu. Les paragraphes s’enchaînent dans un ordre adapté à chaque médicament, de façon à mettre en avant les interactions aux effets les plus importants. Exemple : addition d’effets indésirables ; puis diminution ou augmentation de l’effet du médicament associé ; puis diverses interactions d’ordre pharmacocinétique. Pour chaque affection, les médicaments sont présentés de préférence dans un ordre de pertinence clinique, en commençant par les médicaments dont le rôle est important, le mieux éprouvé, et en terminant par les médicaments ayant un rôle secondaire voire non étayé dans l’affection. Puis sont exposés les risques liés à des associations de médicaments couramment réalisées pour traiter l’affection considérée : par exemple, les associations de médicaments du diabète sucré, ou de l’asthme. Pour exprimer les mesures à prendre, ont été pris en compte le bénéfice clinique de ces associations, et le stade de l’affection auquel il est justifié de réaliser ces associations ; les associations qui n’ont pas de raison d’être, ainsi que les associations qui exposent à des risques majeurs, sont signalées.



Mode d’emploi Références solides, mais non affichées

Sources documentaires

Ce Guide est une synthèse concise. Pour faciliter la lecture, nous avons choisi de ne pas faire figurer précisément les références de chaque assertion. Mais les assertions sont tirées de Prescrire (jusqu’au numéro 357), du “Martindale”, ou du “Stockley” consultés via internet (lire ci-contre). Ces sources permettent de retrouver les données primaires, via leurs index, et de s’y reporter.

Tout en DCI La dénomination commune internationale (DCI) est la seule utilisée ; les noms commerciaux ne figurent pas. Les abonnés peuvent retrouver les noms commerciaux dans Prescrire ou dans des catalogues appropriés, par exemple pour la France, dans la “section bleue” du début du Dictionnaire Vidal (a). Les médicaments retenus sont principalement ceux commercialisés en France mi-2013, ou dont l’arrivée sur ce marché est annoncée. Certains médicaments non commercialisés en France sont cités s’ils sont utilisés dans des pays voisins. Des médicaments qui ne sont plus commercialisés en France restent cités pour mémoire, d’autant qu’ils sont parfois encore commercialisés ailleurs.

Mesure à prendre, au cas par cas Face à une possible interaction, il y a peu de certitudes. Les données d’évaluation clinique comparative sont quasi absentes. Les mesures à prendre dépendent du bénéfice prévisible de l’association médicamenteuse envisagée, du niveau de risque d’effets indésirables encouru (gravité, fréquence), et de facteurs liés au patient ou à son entourage. Certains risques sont acceptables, si le patient, son entourage, les soignants sont en mesure d’assurer une surveillance efficace, de déceler les premiers signes cliniques ou paracliniques, et d’agir en conséquence. Ce n’est pas toujours le cas, et cet élément doit être pris en compte. C’est à chaque soignant qu’il revient de concevoir les mesures à prendre, cas par cas, avec les patients et en tenant compte de l’incertitude qui entoure l’ampleur de la plupart des interactions. Dans un certain nombre de situations, la Rédaction a néanmoins exprimé des conseils, sous la forme de “Mesure à prendre”, conçus comme des propositions positives, et pas seulement comme des messages d’évitement ou des “interdictions”. Les composantes de ces mesures sont en fait peu nombreuses : – l’information du patient relative aux problèmes posés ;

epuis de nombreuses années, la Rédaction de Prescrire effectue en permanence une veille documentaire dans le domaine des effets indésirables liés aux interactions médicamenteuses. De nombreuses informations ponctuelles et des synthèses sont publiées sur ces sujets dans Prescrire (a). Le “Martindale - The complete drug reference”, ouvrage britannique en anglais, est une autre source documentaire remarquable dans le domaine de la pharmacologie clinique (b). Parmi les multiples informations réunies dans cet ouvrage exceptionnel, on trouve l’essentiel des effets indésirables des médicaments, y compris par interactions médicamenteuses. Une version électronique méthodiquement mise à jour plusieurs fois par an est disponible sur le site www.medicines complete.com (accès payant). Le “Stockley”, ouvrage britannique en anglais, est aussi une source de référence dans le domaine des interactions médicamenteuses. L’information que délivre cet ouvrage est pondérée, étayée par des références précises. Une version électronique mise à jour plusieurs fois par an est disponible

D

– la surveillance clinique ou paraclinique à mettre en place, en particulier en cas de déséquilibre par arrêt d’une association équilibrée ; – le choix d’un autre médicament, en tenant compte non seulement du moindre risque d’interactions, mais aussi de la balance bénéfices-risques du médicament dans l’affection traitée. Ces “Mesures à prendre” proposées par la Rédaction sont exposées à divers niveaux des chapitres : soit globalement, pour un type d’interaction ou une classe pharmacologique ; soit ponctuellement, pour une interaction précise entre deux médicaments.

Peu de répétitions au sein de chaque chapitre Ce guide est conçu pour faire face aux difficultés rencontrées chez des patients souvent soignés en pratique courante. Chaque chapitre est en outre conçu pour permettre une lecture continue. Mais pour éviter un trop grand nombre de répétitions, des renvois signalent les entrées pour les médicaments ou groupes de médicaments utilisés aussi dans d’autres affections et détaillés dans un autre chapitre. D’autres renvois concernent des conséquences cliniques communes à de nombreux médicaments (tels que les hypokaliémies, les hyperkaliémies, les hyponatrémies, le syndrome atropinique, etc.), et conduisent aux fiches qui figurent en fin de Guide, pages 533 à 571. Seules les listes des médicaments en cause sont éventuellement rappelées, à titre d’aidemémoire.

sur le site www.medicinescomplete.com (accès payant). Pour réaliser “Interactions médicamenteuses - Comprendre et décider”, la Rédaction de Prescrire s’appuie principalement sur ces 3 sources documentaires majeures (c). Cette méthode permet d’effectuer de nombreux recoupements entre ces sources, et d’autres bases de données ne citant pas les références les étayant : le “Thésaurus des interactions médicamenteuses” mis en ligne par l’Agence française du médicament (ansm.sante.fr), et le British National Formulary, disponible sur le site www.medicinescomplete.com (accès payant). ©Prescrire

a- Les abonnés intéressés par ces textes peuvent les retrouver sur le site www.prescrire.org (et dans la Bibliothèque Électronique Prescrire). b- La 34e édition a été présentée en détail dans le n° 259 de Prescrire, pages 229-230. c- Dans quelques rares cas, nous avons précisé certains points à partir des résumés des caractéristiques des médicaments.

Exploiter le sommaire général et l’index des DCI Plusieurs situations cliniques n’ont pas encore été traitées dans cette édition 2014 : ainsi par exemple, vous n’y trouverez pas de chapitre “Gériatrie”. Cependant, les médicaments de la maladie d’Alzheimer sont étudiés dans un chapitre spécifique (12-5), les médicaments de l’ostéoporose sont étudiés dans le chapitre 20-2, etc. La lecture du Sommaire général permet ainsi de situer des groupes de médicaments qui sont utilisés dans plusieurs domaines thérapeutiques. Un index des DCI, placé en toute fin d’ouvrage (pages 572 à 576), permet de trouver la principale section du Guide où est étudiée chaque substance.

Améliorer les éditions annuelles suivantes Chaque interaction signalée dans cette édition sera réexaminée dans le cadre de la préparation des éditions ultérieures. Nous remercions donc à l’avance les utilisateurs qui signaleront les manques et les imperfections de cette édition 2014. Bonne étude et bons soins. ©Prescrire

a- Pour la Belgique, le site internet du Centre belge d’information pharmacothérapeutique www.cbip.be permet de connaître un grand nombre de noms commerciaux à partir des DCI. Pour la Suisse, il en est de même avec le site du Compendium suisse des médicaments, en particulier à l’adresse www.compendium.ch/search/fr pour les DCI en français.


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Démarche

Une démarche pour éviter les effets indésirables par interactions médicamenteuses

O

n parle d’interaction médicamenteuse quand l’administration simultanée de deux médicaments, ou plus, conduit à potentialiser ou à opposer les effets désirés ou indésirables d’au moins un de ces médicaments. Certaines interactions médicamenteuses ont des conséquences cliniques graves. D’autres n’ont que des effets anodins. En vue d’adopter des attitudes pratiques simples qui minimisent le risque d’interactions délétères, quelques données de base méritent d’être connues. Nous n’abordons pas ici, ni dans le reste du Guide, les associations qui renforcent l’effet positif global. Cet effet peut être renforcé par une interaction d’ordre pharmacocinétique. C’est par exemple ce qui est recherché lorsque l’on associe de faibles doses de ritonavir avec un autre inhibiteur de la protéase du HIV. Le ritonavir inhibe le métabolisme et augmente la biodisponibilité de la substance associée, d’où un effet antirétroviral accru. L’effet thérapeutique peut aussi être renforcé par une interaction d’ordre pharmacodynamique. C’est ce qui se passe quand on associe inhibiteur de la transcriptase inverse du HIV et inhibiteur de la protéase du HIV, le traitement visant à inhiber deux enzymes différentes du virus.

Deux mécanismes d’interaction Les interactions médicamenteuses relèvent de deux mécanismes : l’un pharmacodynamique, l’autre pharmacocinétique. Interaction pharmacodynamique : effets divergents ou additions d’effets convergents. Les interactions d’ordre pharmacodynamique sont plus ou moins communes aux substances d’un même groupe thérapeutique. Elles concernent des médicaments ayant des propriétés pharmacodynamiques ou des effets indésirables communs, complémentaires ou antagonistes vis-à-vis d’un même système physiologique. Ces interactions sont relativement prévisibles en fonction des connaissances des principaux effets des médicaments. Il s’agit par exemple : – de l’addition d’effets indésirables atropiniques ; – de l’addition d’effets bradycardisants communs à de nombreux médicaments (antiarythmiques, bêtabloquants, digitaliques, inhibiteurs de la cholinestérase, etc.), majorant la possibilité de torsades de pointes quand il existe un autre facteur de risque, notamment une hypokaliémie ; – de l’augmentation du risque hémorragique en cas de prise conjointe de plusieurs médicaments qui ont des actions différentes mais additives sur la coagulation ; – de l’addition des effets indésirables musculaires des statines et des fibrates ; – de l’antagonisme d’action des antihypertenseurs et des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) sur la pression artérielle ; – etc. Interaction pharmacocinétique : perturbation du devenir de certains médicaments. Les diverses étapes du devenir d’un médicament dans l’organisme d’un patient dépendent des capacités du patient d’absorption, de distribution, de métabolisme (hépatique et autre), d’élimination rénale, etc. Ces capacités sont très variables d’une personne à l’autre, notamment selon l’équipement enzymatique et selon l’âge. Certains patients se trouvent ainsi plus exposés que d’autres.

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Les interactions d’ordre pharmacocinétique dépendent des caractéristiques physicochimiques propres à chaque substance médicamenteuse. On ne peut pas les généraliser d’une substance à une autre à l’intérieur d’un même groupe pharmacothérapeutique. Elles peuvent survenir à toutes les étapes du devenir du médicament dans l’organisme. Absorption perturbée. Les interactions d’ordre pharmacocinétique concernant l’absorption conduisent parfois à une modification de la biodisponibilité d’un médicament, soit par modification de la vitesse d’absorption, soit par modification de la quantité totale absorbée. Certains médicaments influencent l’absorption d’autres médicaments. Certains entraînent la formation de complexes moins solubles (chélation du médicament) ; certains perturbent le transit ; les inhibiteurs de la glycoprotéine P augmentent l'absorption intestinale des substrats de ce transporteur ; les inhibiteurs des transporteurs d'anions organiques (OAT ou OATP) diminuent l'absorption intestinale des substrats de ces transporteurs, ce qui entraîne des conséquences cliniques surtout avec les substrats qui sont peu métabolisés dans l'organisme. Distribution perturbée. Une substance médicamenteuse circule dans le sang sous deux formes : une forme liée aux protéines plasmatiques, inactive, et une forme libre, dissoute dans le plasma, seule active. Par compétition, certains médicaments peuvent déplacer d’autres médicaments de leur liaison aux protéines plasmatiques, augmentant ainsi la quantité de leur forme libre, et donc leur activité. Mais d’autres phénomènes (augmentation du métabolisme ou de l’élimination) compensent souvent l’effet du déplacement de la liaison protéique, qui d’autre part est atténué en cas de grand volume de distribution. En pratique, les médicaments dont une modification de la liaison aux protéines plasmatiques a un effet clinique tangible sont très peu nombreux.



Démarche Métabolisme perturbé : inducteurs et inhibiteurs enzymatiques. Des interactions d’ordre pharmacocinétique peuvent intervenir entre médicaments métabolisés par les mêmes systèmes enzymatiques. En cas de compétition métabolique entre deux médicaments, il existe un risque d’accumulation de l’un ou des deux médicaments, avec apparition de signes de surdose. Certains médicaments ou certaines substances sont “inhibiteurs enzymatiques”. Ils freinent le métabolisme d’autres médicaments, ce qui entraîne une accumulation de ces médicaments, et augmente le risque d’effets indésirables liés à la dose. Mais quand le médicament pharmacologiquement actif est un métabolite, les inhibiteurs freinent la formation de ce métabolite actif : l’efficacité diminue. Les inhibiteurs enzymatiques sont souvent spécifiques d’une ou plusieurs enzymes ou isoenzymes, dont ils diminuent l’activité. En présence d’un inhibiteur enzymatique, un médicament suit parfois une ou des voie(s) de métabolisation jusque-là secondaire(s) ; on parle de voie(s) de compensation. + Lire la fiche P1 “Le cytochrome P450 en bref”. Certains médicaments sont “inducteurs enzymatiques”. Ils accélèrent le métabolisme d’autres médicaments, et diminuent de ce fait leurs effets. Mais quand le métabolite est la forme pharmacologiquement active du médicament, ou est toxique, les inducteurs augmentent les effets indésirables liés à la dose du médicament sensible à l’effet des inducteurs. Le plus souvent, les inducteurs enzymatiques ne sont pas spécifiques d’une isoenzyme, mais activent de très nombreux systèmes enzymatiques. + Lire la fiche P2 “Les inducteurs enzymatiques en bref”. Transports cellulaires perturbés. La glycoprotéine P est de plus en plus souvent impliquée dans le mécanisme d’interactions médicamenteuses. Cette glycoprotéine joue un rôle de “pompe”, située dans les membranes cellulaires, qui expulse certains médicaments vers l’extérieur de la cellule et, en particulier, diminue leur absorption intestinale. Les “pompes” de ce type sont encore relativement mal connues. + Lire la fiche P5 “La glycoprotéine P en bref”. Des systèmes de transport des anions ou des cations organiques (nommés en abrégé OAT, OATP, OCT) sont aussi impliqués dans des interactions médicamenteuses ; ils facilitent l’entrée du médicament dans la cellule : par exemple, au niveau intestinal, ils facilitent l’absorption ; au niveau rénal, ils facilitent l’élimination urinaire. Ce mécanisme explique probablement certaines des interactions d’ordre pharmaco-

cinétique observées, dont aucun mécanisme n’a été mis en évidence jusque-là. Réduction de l’élimination rénale. Des interactions d’ordre pharmacocinétique peuvent intervenir lors des deux étapes de l’élimination rénale : la filtration glomérulaire, et surtout l’excrétion tubulaire active. + Lire la fiche P4 “Rein et médicaments en bref”. Au niveau tubulaire rénal, des protéines de transport (OAT, OATP, OCT) favorisent l’excrétion du médicament dans la lumière tubulaire, permettant son élimination urinaire. Elles sont sources d’interactions médicamenteuses, notamment par compétition entre substrats.

Connaître les médicaments et les situations à risques d’effets indésirables par interactions De nombreuses interactions potentielles sont décrites à partir d’études in vitro, mais seules quelques-unes d’entre elles comportent des conséquences cliniques tangibles, indésirables, établies par des observations de patients. Retenir par cœur des listes alphabétiques d’interactions médicamenteuses, même réduites aux interactions médicamenteuses cliniquement significatives et classées selon le niveau de risque, est quasi impossible sans risque d’erreur, en particulier en situation de soins. Il vaut mieux avoir l’esprit alerté dans les circonstances à risques accrus d’effets indésirables par interactions : face à une situation clinique à risques ; lors de la prescription ou de la dispensation de médicaments à risques. Des groupes pharmacothérapeutiques à risques d’effets indésirables par interactions. Dans certains groupes pharmacothérapeutiques, la plupart des substances exposent à des effets indésirables par interactions. Ce sont notamment : les antiarythmiques, les anticoagulants, les antiépileptiques, les antirétroviraux, les antidépresseurs, les sulfamides hypoglycémiants, les bêtabloquants, les digitaliques, les sympathomimétiques, les dérivés vasoconstricteurs de l’ergot de seigle, les triptans, les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), les hypolipidémiants, les antifongiques azolés, les antituberculeux, les immunodépresseurs, etc. Les risques spécifiques de certains médicaments isolés. À l’intérieur d’un groupe thérapeutique n’appartenant pas à la liste des groupes à risques, certaines substances

peuvent exposer à un risque particulier d’effets indésirables par interactions. Le médicament à risques, qu’on serait susceptible de prescrire, peut souvent être remplacé par un autre médicament, équivalent mais avec un risque moindre d’interactions. Par exemple, parmi les antibiotiques macrolides, le risque d’interactions d’ordre pharmacocinétique est moindre avec la spiramycine. En pratique de dispensation, le pharmacien n’est pas à l’origine du choix de la substance à délivrer. Il a par contre intérêt à développer sa propre formation professionnelle et sa vigilance, ainsi que celles de toute son équipe, pour repérer les risques importants dans le but d’alerter le(s) prescripteur(s) et le patient (a). Connaître les situations à risques. Au-delà des médicaments à risques qui caractérisent des situations cliniques exposant à des effets indésirables par interactions médicamenteuses (épilepsie, migraine, tuberculose, etc.), il existe des circonstances de prescription ou de dispensation au cours desquelles les risques augmentent. Polymédicamentation. La polymédicamentation est la situation à risque la plus évidente : le risque d’interactions augmente de manière rapide avec le nombre de substances consommées. Pour le soignant, la lutte contre la polymédicamentation passe par la hiérarchisation des objectifs thérapeutiques (en sachant qu’il est parfois illusoire, voire dangereux, de chercher à “tout traiter” en même temps), puis par une réévaluation régulière de la balance bénéfices-risques de la poursuite de chaque médicament de l’ordonnance. Lorsque l’objectif thérapeutique est atteint, et qu’il peut être maintenu sans l’aide du (ou des) médicament(s), il est inutile d’exposer plus longtemps le patient aux effets indésirables, y compris par interactions. À l’officine, la lutte contre la polymédicamentation passe par l’information des patients en matière d’automédication, par un usage rationnel des médicaments dits de conseil, et par la vérification de l’ensemble des ordonnances en cours, émanant de différents prescripteurs pour un même patient.

a- Dans le cas de médicaments impliqués dans de nombreuses interactions, un moyen simple et utile, en plus ou à la place des dispositifs informatiques, consiste à les repérer par une technique de rangement adaptée (du type pastille de couleur sur le rayon par exemple).


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Démarche Patients âgés. Les polypathologies fréquentes chez les patients âgés motivent souvent la prescription conjointe de plusieurs médicaments. Les principales étapes du devenir des médicaments dans l’organisme sont souvent modifiées en raison du vieillissement. Les patients âgés sont ainsi souvent atteints d’une insuffisance rénale patente ou latente, à évaluer, à surveiller régulièrement, et à prendre en compte (b). La sensibilité aux effets indésirables des médicaments augmente souvent avec l’âge, notamment les effets indésirables neuropsychiques. La moins grande souplesse des mécanismes physiologiques de compensation rend en outre plus graves les conséquences d’un effet indésirable considéré comme bénin chez des adultes jeunes : par exemple, chez les patients âgés, une “simple” hypotension orthostatique peut entraîner une chute, elle-même à l’origine d’une fracture. Insuffisance rénale, insuffisance hépatique. Toutes les affections susceptibles de modifier les paramètres pharmacocinétiques des médicaments administrés augmentent les risques d’effets indésirables liés à des interactions médicamenteuses. C’est le cas de l’insuffisance rénale et de l’insuffisance hépatique.

Gare aux “aides à la décision” L’intérêt bien pensé des patients est que la prescription et la dispensation des médicaments à risques d’effets indésirables par interactions, ou plus généralement la prescription et la dispensation des médicaments dans des situations à risques, soient peu fréquentes, et qu’elles s’accompagnent en tous cas d’une grande vigilance collective. Se méfier des livres et des bases de données non à jour et inexactes. Les livres concernant les interactions médicamenteuses et rédigés en français sont rares. Les bases de données informatisées fournies sous forme de logiciels ou accessibles par internet sont plus nombreuses. Leurs performances sont inégales. Aucune procédure de validation avant diffusion de ces instruments n’est obligatoire. L’utilisateur est réduit à explorer, tester et choisir l’outil qui lui convient le mieux ; et à le tester régulièrement en matière de mise à jour.

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L’entretien thérapeutique est indispensable. Éviter les effets indésirables par interactions médicamenteuses doit être l’une des préoccupations quand on constitue son propre répertoire de médicaments, régulièrement mis à jour. En limitant volontairement ses prescriptions à quelques dizaines de médicaments couvrant l’ensemble des troubles rencontrés dans l’exercice quotidien, il est possible de bien connaître ceux que l’on prescrit, ainsi que leurs risques d’interactions. Le problème devient plus compliqué dès que les patients sont suivis simultanément par plusieurs médecins. Il l’est aussi pour les pharmaciens qui doivent connaître l’ensemble des médicaments qu’ils sont susceptibles d’être amenés à délivrer ou à conseiller. L’entretien thérapeutique, par les prescripteurs et par les pharmaciens, est indispensable pour connaître l’ensemble des médicaments que les patients consomment sur prescription médicale, sur conseil pharmaceutique ou en automédication. Cet entretien avec le patient (ou parfois son entourage) permet aussi de repérer les situations cliniques, les médicaments et les groupes pharmacologiques à risques.

Peser à chaque fois le pour et le contre. La prévention des effets indésirables par interactions ne se résume pas non plus à ne prescrire et ne dispenser que des médicaments sans risque d’interaction connue, mais dont l’efficacité n’est pas démontrée. La prévention des conséquences cliniques négatives des interactions ne se réduit pas à des comportements du type “tout ou rien” traduisibles par une machine informatique. Quelquefois, finalement assez rarement, il faut absolument éviter une association dont les dangers dépassent largement les bénéfices prévisibles. Beaucoup plus souvent, le risque n’est pas majeur, mais comme « le jeu n’en vaut pas la chandelle », il vaut mieux éviter l’association. Quelquefois, l’association est justifiable, à condition de la mettre en œuvre sous une surveillance rapprochée. C’est pour cela que la gestion des risques des interactions médicamenteuses relève surtout des neurones des professionnels de santé, et des neurones des patients concernés, qui ont tout intérêt à être informés et associés au processus – et que cette gestion ne relève guère des “puces” des ordinateurs. ©Prescrire

Réfléchir avant d’agir et agir sur mesure Avant d’ajouter un nième médicament à une ordonnance, mieux vaut mettre en balance, avec le patient, les risques encourus et les bénéfices prévisibles, ainsi que les autres solutions possibles (pour la démarche, fondamentale, de détermination des objectifs d'un traitement, lire pages 1718). Et dans ce cadre, “penser interactions” est une nécessité. Ne pas ajouter trop vite, ne pas retirer trop vite. L’erreur la plus évidente est bien sûr de prescrire ou dispenser “sans le savoir”, et sans surveillance, deux médicaments à risque d’interaction majeure. Mais une autre erreur, parfois tout aussi néfaste, est le déséquilibre brutal d’un traitement polymédicamenteux jusque-là équilibré et satisfaisant, à la suite du retrait d’un médicament, sous le prétexte qu’il est retrouvé dans une liste de médicaments à risque d’interactions.

b- À cet égard, pour évaluer la fontion rénale, il vaut mieux se référer à la clairance de la créatinine qu’à la créatininémie, souvent plus trompeuse. Malgré ses limites et la marge d’incertitude qui entoure ses résultats, la formule de Cockcroft permet une estimation souvent utile. Pour le calcul, on utilise la créatininémie (en mg/l), l’âge (en années) et le poids (en kg). La clairance est approchée par la formule suivante, chez l’homme : clairance = (140-âge) x poids , 7,2 x créatininémie

et chez la femme : idem x 0,85. Quand la créatininémie est exprimée en micromol/l, 7,2 doit être remplacé par 0,814. Lire la fiche P4 “Rein et médicaments en bref”.



7 principes

7 principes pour une bonne pratique face aux risques d’interactions médicamenteuses

> Principe n° 1 Les conséquences cliniques d’une interaction médicamenteuse sont en rapport avec les effets cliniques des médicaments impliqués

Les conséquences cliniques d’une interaction médicamenteuse sont en rapport avec les effets désirés (thérapeutiques) ou indésirables d’un des deux médicaments concernés, ou des deux. Et cela dans tous les cas : que le mécanisme soit d’ordre pharmacodynamique (addition d’effets ou antagonisme d’effets), ou qu’il soit d’ordre pharmacocinétique (augmentation ou diminution de la présence du médicament dans l’organisme). L’excès des effets thérapeutiques ou des effets indésirables est la conséquence la plus fréquente et la plus préoccupante. L’importance des conséquences cliniques liées à l’introduction d’un médicament aux côtés d’un médicament déjà installé, est fonction de nombreux facteurs : – l’ampleur de l’interaction prévisible ; – les conséquences cliniques d’une augmentation des effets de ces médicaments ; – la nature de leurs effets indésirables dose-dépendants ; – diverses caractéristiques du patient : âge, pathologies associées, etc. Le mécanisme est soit une addition d’effets, et on parle d’interaction d’ordre pharmacodynamique ; soit une augmentation de la présence d’un des médicaments, et on parle d’interaction d’ordre pharmacocinétique. Voici quelques exemples. L’effet hypoglycémiant de certains médicaments s’ajoute à celui des sulfamides hypoglycémiants utilisés en traitement des patients diabétiques, par interaction d’ordre pharmacodynamique. L’érythromycine (un antibiotique) diminue l’élimination du disopyramide (un antiarythmique), par interaction d’ordre pharmacocinétique, d’où une tendance à la surdose de disopyramide, et donc une augmentation de ses effets atropiniques, entre autres. Les effets indésirables rénaux s’additionnent lors de l’association d’un anti-inflammatoire non stéroïdien (AINS) avec un diurétique ou un inhibiteur de l’enzyme de conversion (IEC). Les conséquences cliniques d’une perte d’efficacité sont tout autant à envisager. Les effets indésirables d’une association peuvent être la conséquence d’une perte d’activité de l’un ou l’autre des médicaments. L’importance des conséquences cliniques est là encore fonction de nombreux facteurs : – l’ampleur de l’interaction prévisible ; – les conséquences cliniques de la perte de l’activité du médicament concerné ; – la gravité de la pathologie initialement traitée ; – diverses caractéristiques du patient (âge, pathologies associées, etc.).

La résurgence des symptômes initiaux qui ont motivé la prise d’un médicament doit ainsi faire rechercher l’introduction récente d’un médicament susceptible de diminuer l’efficacité du traitement en cours. Le mécanisme est soit un antagonisme d’effets (interaction d’ordre pharmacodynamique), soit une diminution de la présence du médicament (interaction d’ordre pharmacocinétique). Voici quelques exemples. Ajouter un médicament inducteur enzymatique augmente l’élimination de nombreux médicaments et diminue leur effet par interaction d’ordre pharmacocinétique, par exemple la rifampicine (un antituberculeux) diminue l’efficacité d’un contraceptif hormonal. Un anti-inflammatoire non stéroïdien (AINS) diminue l’effet d’un antihypertenseur, quel qu’il soit, en raison d’une interaction d’ordre pharmacodynamique (antagonisme d’effet).

> Principe n° 2 Les conséquences cliniques d’une interaction se manifestent non seulement lors de l’ajout d’un médicament, mais aussi lors de son arrêt

Quand on arrête un médicament qui était à l’origine d’une interaction d’ordre pharmacocinétique, mais avec lequel on avait su trouver un équilibre, il faut s’attendre à devoir trouver un nouvel équilibre pour le médicament restant : diminution de la dose, si on a arrêté un inducteur enzymatique ; augmentation de la dose, si on a arrêté un inhibiteur enzymatique. Exemple : lorsqu’un traitement anticoagulant par antivitamine K est en cours et équilibré de façon satisfaisante, l’arrêt d’un inducteur enzymatique associé entraîne une diminution du métabolisme de l’antivitamine K, son accumulation, une surdose et un risque hémorragique augmenté.

> Principe n° 3 Pour prévenir les conséquences néfastes des interactions, mieux vaut éviter les associations à risques Quand un traitement installé est satisfaisant, il est rarement justifié de le déséquilibrer en introduisant un médicament à risque d’interactions. Un médicament à risque d’interactions peut le plus souvent être remplacé par un autre médicament à moindre risque d’interactions, et ayant une activité thérapeutique proche.


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7 principes

Choisir une alternative revient alors à faire un compromis entre les médicaments les mieux évalués dans une famille pharmacothérapeutique et les risques d’interactions. Voici quelques exemples. Parmi les antihistaminiques H2, la ranitidine n’est pas moins évaluée que la cimétidine, et elle expose à moins de risques d’interactions d’ordre pharmacocinétique. Le dossier d’évaluation clinique de la spiramycine (un antibiotique du groupe des macrolides) est moins étoffé que celui de l’érythromycine, mais la spiramycine expose à beaucoup moins d’interactions d’ordre pharmacocinétique que l’érythromycine.

> Principe n° 4 Certaines associations à risque d’interactions sont acceptables, à condition de pouvoir organiser la gestion des conséquences cliniques

Une association à risques est envisageable à deux conditions. Il faut tout d’abord s’assurer que l’association est vraiment pertinente sur le plan thérapeutique, car il n’est pas justifié d’exposer un patient à des risques d’interactions médicamenteuses quand les médicaments utilisés n’ont pas de bénéfice tangible. En outre, les conséquences doivent être maîtrisables : symptômes avant-coureurs de perte d’efficacité ou d’apparition d’un effet indésirable reconnaissables par le patient informé, ou par le soignant ; et/ou surveillance possible, surveillance clinique ou biologique, en particulier dosage de la concentration plasmatique du médicament concerné. Quand le traitement ajouté est un traitement au long cours, il est alors possible d’adapter les doses du traitement déjà installé ou du traitement ajouté, de façon à obtenir un nouvel équilibre. Voici quelques exemples. L’augmentation de l’effet anticoagulant des antivitamine K est repérable par la surveillance de l’INR. L’augmentation de l’effet sédatif d’une benzodiazépine peut être gérée quand le patient est prévenu. Dans les cas où un effet indésirable grave peut survenir inopinément, et qu’aucune surveillance clinique ou autre ne permet de l’anticiper, il est préférable de ne pas associer un médicament à risque d’interactions. Exemple : l’association d’un médicament inducteur enzymatique avec une contraception hormonale expose à une inefficacité contraceptive, sans moyen de surveillance pouvant alerter avant la survenue d’une grossesse ; dans ce cas, il vaut mieux choisir une contraception insensible à l’interaction, ou ajouter une contraception complémentaire pendant la période de l’interaction, ou utiliser un autre traitement, non inducteur enzymatique.

> Principe n° 5

L’apparition d’une somnolence est acceptable dans la mesure où le patient est informé du risque, et qu’il peut surseoir à des activités nécessitant une bonne vigilance pendant la période d’adaptation du traitement (conduite automobile, conduite de machines, plongée sous-marine, etc.). Le risque d’hypoglycémie peut être géré par un patient diabétique de type 1 qui a l’habitude de surveiller ses glycémies et de réagir aux symptômes d’alerte ; mais ce risque ne peut guère être géré efficacement par un patient qui ne ressent pas les symptômes, n’a pas l’habitude de surveiller sa glycémie, etc.

> Principe n° 6 La durée de la période à risques n’est pas uniforme La durée de la période à risques détermine l’importance de la surveillance du patient. La durée de la période à risques dépend du mécanisme de l’interaction et des substances en cause. Les interactions d’ordre pharmacocinétique par ralentissement de l’élimination au niveau rénal surviennent, en général, en quelques jours. La cinétique de la mise en place d’une interaction est par contre de l’ordre de quelques semaines dans le cas d’un inducteur enzymatique. La durée de la période à risques dépend aussi de la demi-vie d’élimination plasmatique du médicament concerné, le délai de stabilisation des concentrations plasmatiques d’un médicament nouvellement pris étant de l’ordre de 5 demi-vies. Exemple : l’amiodarone (un antiarythmique) a une demi-vie d’élimination plasmatique de plusieurs semaines ; il faudra donc plusieurs mois pour stabiliser l’INR chez un patient traité par antivitamine K, chez lequel on introduit ou on arrête l’amiodarone.

> Principe n° 7 Les patients doivent être informés pour mieux participer à la prévention de la gestion des interactions Les patients qui prennent au long cours des médicaments à risque d’interactions doivent être prévenus et avertis précisément de ce risque. Leur vigilance est alors la première garantie de prévention : y compris vis-à-vis des prescriptions par un prescripteur nouveau (urgence, etc.) et vis-à-vis de l’automédication. En cas d’association justifiée mais à risque d’interactions, les patients sont aussi en première ligne pour surveiller les signes d’alerte et aider à ajuster les doses.

Certains patients sont plus à risques que d’autres Le contexte du patient influence la prise en charge des conséquences cliniques liées à une interaction médicamenteuse : les pathologies associées, les capacités du patient et de son entourage à prendre en charge un éventuel effet indésirable, etc. Voici quelques exemples.

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Objectifs des traitements

Objectifs des traitements : à partager avec les patients

M

ieux vaut partager avec les patients les objectifs d’un traitement, avant même l’examen de sa balance bénéfices-risques. Les soignants distinguent habituellement des traitements à visée préventive, curative, symptomatique ou palliative. Des promoteurs de la médecine fondée sur les niveaux de preuves ont formulé des objectifs plus concrets : guérir, prévenir une récurrence ou une complication, limiter une détérioration, soulager une détresse, réconforter, permettre de mourir dans le confort et la dignité. D’autres objectifs sont parfois très importants pour les patients, comme des objectifs financiers, esthétiques, sexuels, de réussite de projets personnels ou de loisirs, etc. Il est utile aussi de s’interroger sur les bénéficiaires indirects des traitements. Ces différentes approches combinées entre elles aident à déterminer et hiérarchiser, avec le patient, les objectifs d’un traitement.

Quels bénéfices le patient attend-il d’un traitement ? Quels sont les objectifs qu’il lui fixe ? Et parmi ces objectifs, lesquels lui semblent prioritaires ? Avant de choisir et de proposer un traitement, mieux vaut tenter de répondre à ces questions, afin de s’assurer que le ou les traitements envisagés contribueront à atteindre les objectifs souhaités par le patient (a,b). La balance bénéfices-risques des traitements envisagés ne s’examine valablement que dans un second temps, en fonction de ces objectifs. Déterminer les objectifs d’un traitement est fondamental. Le but du texte qui suit n’est pas d’en faire une description théorique et exhaustive. Ce texte vise à apporter des éléments de réflexion pour un meilleur dialogue entre soignants et patients, et une meilleure prise en compte des besoins des patients. Il n’aborde ni le décryptage de la demande d’un patient, ni les aspects spécifiquement relationnels entre soignants et patients (c).

Préventif, curatif, etc. : une vision traditionnelle des soignants Pour les soignants, il est habituel de distinguer les traitements à visée préventive, curative, symptomatique ou palliative. L’objectif d’un traitement préventif est de diminuer le risque d’apparition d’une affection pour un patient. La prévention primaire concerne des personnes qui n’ont jamais été atteintes de l’affection en question. La prévention secondaire vise à éviter une nouvelle atteinte ou une autre affection en lien avec la première (par exemple, un infarctus du myocarde chez un patient ayant eu un accident vasculaire cérébral ischémique). L’objectif d’un traitement curatif est d’obtenir une guérison, d’accélérer l’évolution d’une maladie vers la guérison, ou de diminuer le risque d’une évolution défavorable. C’est par exemple le cas des traitements antibiotiques dans certaines infections urinaires. Les traitements symptomatiques ne visent pas à influencer le cours de la maladie causale, mais à diminuer l’intensité ou la durée des symptômes. C’est par exemple le cas des traitements qui visent à diminuer la fièvre ou les douleurs pharyngées au cours des angines. La distinction entre traitement curatif et traitement symptomatique n’est pas toujours évidente. Par exemple, le traitement d’une dépression par un médicament antidépresseur est difficile à situer dans cette classification. La signification du terme “palliatif” a évolué dans le temps. Dans le sens initial, les traitements palliatifs visent à retarder une évolution inéluctable : le plus souvent, la mort. Depuis plusieurs années, le terme palliatif se rattache à l’ensemble des traitements symptomatiques, physiques et psychiques, proposés en cas de maladie grave et évolutive, ou chez les patients en fin de vie, et qui ont pour objectif de maintenir la meilleure qualité de vie possible et la dignité des patients. Les soins palliatifs prennent aussi en compte des aspects sociaux, voire spirituels. Pas de hiérarchie de valeur. L’intérêt d’un traitement ne dépend pas de sa nature préventive, curative, symptomatique ou palliative, mais des bénéfices concrets espérés pour un patient considéré, et des risques d’effets indésirables. « Mieux vaut prévenir que guérir » ou « mieux vaut traiter la cause que les conséquences » ne sont pas des vérités

constantes. Par exemple, certains traitements anticancéreux “à visée curative” proposés en fin de vie sont en réalité des traitements palliatifs aux bénéfices potentiels faibles et peu probables, et aux effets indésirables fréquents, pénibles et parfois graves. Leur préférer modestement un traitement symptomatique efficace est souvent une meilleure option pour le patient.

Des objectifs plus concrets Des promoteurs de la médecine fondée sur les niveaux de preuves ont proposé de substituer aux objectifs traditionnels des objectifs plus concrets et plus précis. Ces objectifs, seuls ou combinés, représentent pour ces auteurs les “objectifs ultimes de traitement” : – guérir : par exemple, en éliminant un agent infectieux ou en retirant une tumeur ; – éviter une récurrence : par exemple, en donnant des antibiotiques à titre prophylactique dans certaines infections urinaires récidivantes, ou des neuroleptiques après une hospitalisation pour schizophrénie ; – limiter une détérioration structurelle ou fonctionnelle : par exemple, par un traitement thrombolytique en cas d’infarctus du myocarde ; par une chirurgie reconstructive après un accident ; ou par une intervention kinésithérapique ; – prévenir une complication ultérieure : par exemple, en proposant des diurétiques en cas d’hypertension artérielle asymptomatique pour éviter une complication cardiovasculaire ; – soulager une détresse : par exemple avec des antalgiques en cas de douleurs, ou avec un bronchodilatateur en cas de crise d’asthme ;

a- Dans ce texte, le terme “traitement” se réfère à une intervention thérapeutique précise dans une situation précise. Par exemple, traitement de la fièvre en cas d’angine, traitement par chimiothérapie chez un patient atteint d’un cancer. Il peut aussi s’agir d’une intervention chirurgicale, d’un conseil de modification du mode de vie (diététique ou autre), etc. b- Les objectifs des traitements sont à distinguer des “motifs de consultation”, du point de vue du patient. Le motif de consultation désigne généralement l’événement de santé que le patient présente comme ayant motivé sa décision de consulter. Par exemple, un mal au dos, une anxiété non gérée, un renouvellement de traitement. c- À titre d’exemple, un médecin est parfois en désaccord avec un traitement prescrit antérieurement par un autre médecin. Néanmoins, il décide de renouveler tout ou partie de ce traitement, dont il n’attend aucun bénéfice. Le traitement lui-même n’a alors aucun objectif propre, alors que la prescription de ce traitement vise à établir une relation de confiance avec le patient.


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Objectifs des traitements

Quelques questions à se poser pour préciser les objectifs d’un traitement Cette liste, ni exhaustive, ni hiérarchisée, vise à clarifier avec un patient les objectifs attendus d’un traitement.

Le traitement envisagé a-t-il des objec-

La situation clinique et non clinique


est-elle suffisamment comprise par les soignants et par le patient pour déterminer les objectifs à atteindre avec le traitement ?

tifs esthétiques, temporaires ou permanents ? tifs en rapport avec la vie professionnelle, sociale ou familiale du patient ?


Les objectifs du patient, ceux de son

tifs en termes de capacités de loisir ou d’agrément ? De capacités sexuelles ?

entourage et ceux du soignant sont-ils convergents ?

Le traitement envisagé a-t-il pour objec-

Le traitement envisagé est-il à visée

tif d’améliorer les chances de réussite de projets personnels ?

préventive, curative, symptomatique et/ou palliative ?


Le traitement envisagé vise-t-il à prolonger la durée de la vie, à soulager une détresse, à limiter une détérioration, à prévenir une complication, à réconforter le patient ?

Le traitement envisagé vise-t-il à diminuer un risque ou l’intensité ou la durée d’un déficit fonctionnel avec altération de la qualité de la vie ? Vise-t-il à diminuer un risque ou l’intensité ou la durée d’une souffrance ?

– réconforter : expliciter le diagnostic, donner l’information d’un pronostic ; – permettre de mourir dans le confort et la dignité. Cette liste d’objectifs affine et complète la classification précédente. Mais elle demeure incomplète, car elle n’aborde pas les objectifs non médicaux, comme les objectifs financiers, professionnels, sociaux, spirituels, de loisirs, etc.

Prendre en compte aussi des objectifs non médicaux S’intéresser à des travaux réalisés par des non-soignants enrichit la réflexion sur les objectifs d’un traitement. Par exemple, un groupe de juristes français a élaboré une nomenclature des préjudices corporels dans un but de réparation juridique. Réfléchir à partir de cette nomenclature amène à définir des objectifs de traitement non médicaux liés à la situation personnelle et sociale d’un patient, ce qui impose de prendre en compte son avis et ses valeurs personnelles. Diminuer les conséquences de la maladie. Du point de vue du patient, en particulier quand il est informé de l’évolution naturelle de la maladie et des limites des traitements, l’objectif principal d’un traitement n’est pas forcément de soigner une maladie ou de soulager un symptôme. Il

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tifs financiers ?

Le bénéficiaire principal du traitement envisagé est-il le patient ? Si non, lui ou ses représentants en sont-ils conscients ? Le traitement est-il éthique ? Ces réflexions sont à partager avec le patient. Dans la mesure du possible, les objectifs sont à choisir avec le patient ou ses représentants. ©Prescrire

est parfois plus important pour un patient d’agir sur les conséquences de la maladie. Par exemple, diminuer le risque, l’intensité ou la durée des déficits fonctionnels qui entraînent une « perte de qualité de vie et (…) des joies usuelles de la vie courante » est un objectif possible de traitement. Il en est de même quand on vise à diminuer le risque, l’intensité ou la durée : des souffrances endurées (physiques ou psychiques) ; des atteintes esthétiques, d’où le recours par exemple, à la chirurgie reconstructive ; des troubles sexuels, par perte du désir, du plaisir, de la capacité physique à réaliser l’acte sexuel, ou par impossibilité ou difficulté à procréer ; de l’impossibilité de pratiquer régulièrement une activité sportive ou de loisirs ; de l’impossibilité de réaliser un projet de vie, familial ou professionnel ; etc. Des objectifs dits patrimoniaux, c’est-àdire ayant une valeur financière directe, comme les dépenses de santé, les pertes de gains professionnels, ou l’adaptation du cadre de vie, sont aussi à prendre en compte.

risques d’un traitement pour un patient donné.

Des objectifs indirects ou “altruistes” Certains traitements ont comme objectif de préserver des personnes autres que celles qui reçoivent le traitement. C’est notamment le cas de la vaccination des soignants contre la grippe pour protéger les personnes âgées, et de la vaccination des enfants contre la rubéole pour diminuer la fréquence de cette maladie chez les femmes enceintes. S’interroger sur les bénéficiaires indirects des traitements conduit souvent à se poser des questions éthiques. Par exemple, les parents des jeunes enfants vaccinés contre la rubéole sont-ils correctement informés des objectifs du traitement ? Parfois, la situation est encore plus complexe, et le patient profite “par ricochet” de soins visant surtout des bénéficiaires indirects. Par exemple, un traitement administré à un patient dit agité vise parfois à soulager, en premier lieu, l’entourage familial ou le voisinage. Le patient traité n’est alors pas le premier bénéficiaire du traitement. Pourtant, éviter l’épuisement moral et physique des aidants est une des conditions du maintien du patient dans son environnement familial, d’où un bénéfice potentiel indirect pour le patient. Dans quels cas un tel traitement est-il éthique ou non ? La question est parfois difficile à trancher.

En pratique : partager les objectifs des traitements S’interroger sur les objectifs des traitements est un préalable à l’examen de leur balance bénéfices-risques. Sans chercher à être exhaustif, nous avons dressé une liste de questions à se poser pour déterminer les objectifs d’un traitement (lire en encadré ci-contre). Envisager et hiérarchiser avec un patient les différents objectifs cliniques, fonctionnels, sociaux, ou autres d’un traitement contribue à mieux tenir compte de son point de vue. Tiré de : Rev Prescrire 2012 ; 32 (345) : 544-546.

Des pistes de réflexion originales. Dans la réflexion sur les objectifs d’un traitement, mieux vaut faire une place à la douleur, au problème esthétique, au problème sexuel, à la préservation des revenus professionnels, des activités sociales et des loisirs, etc. Ces considérations sont à même de modifier la balance bénéfices-


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Nouveautés

Les nouveautés de l’édition 2014

Abonnés à Prescrire, téléchargez ce Guide

L’édition 2014 du Guide Prescrire “Éviter les effets indésirables par interactions médicamenteuses” est destinée à remplacer intégralement l’édition 2013. Celle-ci a été complètement révisée, mise à jour, et augmentée (selon les méthodes et les sources présentées pages 10 et 11). Il est inutile de conserver l’édition 2013 pour travailler, car elle est devenue obsolète.

Deux nouveaux chapitres, avec 18 substances nouvellement étudiées en détail

8 autres substances nouvellement étudiées en détail

11 - Maladies infectieuses 11-8 Patients atteints de mycose superficielle Dans ce chapitre, 7 substances sont désormais étudiées en détail : – le ciclopirox ; – l’amorolfine ; – le sulfure de sélénium ; – l’acide undécylénique ; – la nystatine ; – la terbinafine ; – la griséofulvine. Les antifongiques azolés sont aussi abordés, succinctement, avec renvoi vers le chapitre 11-9 pour les détails. 11-9 Patients atteints de mycose invasive Dans ce chapitre, 11 substances sont désormais étudiées en détail : – le fluconazole ; – l’itraconazole ; – le posaconazole ; – le voriconazole ; – le miconazole ; – le kétoconazole ; – l’amphotéricine B ; – la caspofungine ; – l’anidulafungine ; – la micafungine ; – la flucytosine.

En plus des substances étudiées en détail dans les nouveaux chapitres, 8 substances sont nouvellement étudiées en détail dans l’édition 2014 : • le crizotinib, un cytotoxique, dans le chapitre 1-4 “Patients ayant un cancer bronchique non à petites cellules” ; • la pitavastatine, une statine, dans le chapitre 2-6 “Patients ayant une hyperlipidémie” ; • la linagliptine, une gliptine, dans le chapitre 4-1 “Patients diabétiques” ; • le cobicistat, un inhibiteur enzymatique utilisé pour augmenter l’effet de certains antirétroviraux, dans le chapitre 11-1 “Patients infectés par le HIV” ; • la pristinamycine, un antibiotique apparenté aux macrolides, dans le chapitre 16-1 “Patients ayant une infection ORL courante” ; • la fésotérodine, un atropinique, dans le chapitre 22-1 “Patients ayant une incontinence d’urine” ; • le sulfaméthizol, un antibiotique sulfamide, et la fluméquine, une ancienne quinolone, dans le chapitre 22-2 “Patients ayant une infection urinaire”.

À partir de janvier 2014, inscrivez-vous sur le site www.prescrire.org (si ce n’est pas déjà fait), et téléchargez l’édition 2014 du Guide au format PDF ou ePUB.

Le format PDF Le format PDF préserve la mise en forme de la version PDF imprimée. Il est adapté à la lecture sur l’écran d’un ordinateur, ou d’une tablette de grand format. Dans l’édition 2014 du Guide, des signets et des liens facilitent la navigation entre chapitres et fiches, et au sein des chapitres.

Le format ePUB Le format ePUB est le format standard des livres numériques. ePUB Il est adapté à la lecture sur tablette ou sur smartphone. Il permet d’optimiser la mise en page selon l’écran de lecture, et de modifier la taille et la police de caractères. Pour télécharger l’édition 2014 du Guide Prescrire “Éviter les effets indésirables par interactions médicamenteuses” : www.prescrire.org/guideinteractions

Nouvelles fiches Une présentation plus claire des fiches, réparties en quatre groupes : B comme Biologie, E comme Effets indésirables, M comme Mécanismes, P comme Pharmacocinétique. Trois fiches ont été ajoutées dans cette édition.

E-12d

Rhabdomyolyses médicamenteuses en bref

E-12c

Crampes médicamenteuses en bref

E-18a

Pneumopathies interstitielles médicamenteuses en bref


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1-1 Patients sous anticancéreux (généralités)

1

1-1

Cancérologie

Patients sous anticancéreux (généralités)

1-1-1

Profil d’effets indésirables des cytotoxiques

1-1-2

Des interactions communes aux cytotoxiques

U

n patient traité pour un cancer est généralement exposé à des médicaments cytotoxiques et, outre les traitements de pathologies chroniques préexistantes au cancer, à divers autres traitements : – des médicaments pour traiter les effets indésirables des anticancéreux, tels que des antiémétiques, des traitements de l’anémie et des neutropénies, des antalgiques, des anti-infectieux, des traitements de l’insuffisance cardiaque, etc. ; – des traitements à visée hormonale pour certains cancers ; – des radiothérapies ; – des traitements chirurgicaux. Les anticancéreux cytotoxiques agissent surtout en endommageant l’intégrité des capacités reproductives des cellules. Pour la plupart d’entre eux, leur site d’action se situe au moins en partie au niveau de l’ADN. Plus récemment, des anticorps monoclonaux ont été développés pour se fixer à des protéines ou à des récepteurs de surface permettant au système immunitaire de reconnaître et d’attaquer les cellules tumorales. De plus en plus d’anticancéreux perturbent l’angiogenèse ou la production de certaines cellules tumorales.

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1-1-1 Profil d’effets indésirables des cytotoxiques Les effets indésirables aigus fréquents des cytotoxiques sont des nausées et vomissements, parfois très sévères. La plupart des cytotoxiques administrés par voie veineuse sont irritants au niveau du site d’administration et produisent une douleur locale, une irritation et une inflammation. L’extravasation produit des ulcérations et des nécroses. Des effets indésirables à moyen terme des cytotoxiques sont une conséquence directe de leur effet cytotoxique, qui n’est pas limité aux cellules cancéreuses mais affecte aussi d’autres cellules qui se divisent rapidement. En conséquence, les tissus les plus affectés sont : – les tissus hématopoïétiques : neutropénies et agranulocytoses, thrombopénies puis plus tardivement, anémies ; – la muqueuse digestive : stomatites et mucites, diarrhées ; – les cheveux : alopécies ; – les gonades : azoospermies, ménopauses précoces. Les effets cliniques se manifestent parfois après plusieurs jours ou plusieurs semaines, selon la vitesse de renouvellement du tissu concerné, et sont parfois cumulatifs. L’effet indésirable souvent le plus sévère et dose-limitant est la dépression de l’hématopoïèse et ses conséquences immunitaires, avec une augmentation du risque d’infections sévères. La destruction rapide d’un grand nombre de cellules par le traitement et la libération de grandes quantités de produits de leur dégradation conduisent à un syndrome de lyse tumorale associant une hyperuricémie et des troubles hydroélectrolytiques (hyperkaliémie, hyperphosphorémie, hypocalcémie) avec des conséquences variées,

notamment une insuffisance rénale aiguë ou des troubles du rythme cardiaque ventriculaire. Les thromboses veineuses sont une complication du cancer lui-même mais les cytotoxiques en augmentent le risque. Les cytotoxiques freinent les processus de cicatrisation. Ils causent des troubles de l’appétit, de la soif, un amaigrissement et des altérations du goût. Certains ont une toxicité particulière pour un organe, par exemple : cardiotoxicité des anthracyclines, néphrotoxicité du cisplatine et du méthotrexate, toxicité pulmonaire de la bléomycine, effets sur la vessie du cyclophosphamide et de l’ifosfamide, neurotoxicité des vinca-alcaloïdes. Certains ont une toxicité liée à la dose cumulée : cardiotoxicité des anthracyclines, néphrotoxicité du cisplatine. À très long terme, les patients qui ont reçu une chimiothérapie anticancéreuse développent parfois un autre cancer : des cytotoxiques sont eux-mêmes cancérogènes. La leucémie, particulièrement la leucémie myéloblastique aiguë, parfois précédée d’une myélodysplasie, est le plus fréquent des cancers secondaires. Les cytotoxiques sont mutagènes et tératogènes. Les risques pour l’enfant à naître dépendent de la dose et de la durée d’exposition. Les cytotoxiques exposent à des avortements et des malformations quand ils sont utilisés au premier trimestre de la grossesse. Aux deuxième et troisième trimestres de la grossesse, les risques sont des retards de croissance intra-utérins, des prématurités, des morts fœtales, des myélodépressions fœtales, et des conséquences à distance mal cernées telles que des cancers.



Patients sous anticancéreux (généralités) 1-1 Vaccins vivants atténués. Les cyto-

1-1-2 Des interactions communes aux cytotoxiques Antivitamine K. Des augmentations de l’INR chez des patients sous antivitamine K surviennent sous diverses chimiothérapies anticancéreuses cytotoxiques. Le mécanisme n’est pas connu. Souvent, on ne parvient pas à identifier le cytotoxique impliqué car le patient est traité par une association. + Lire la section 2-5-3 “Patients sous antivitamine K”.

Mesure à prendre. Pour les patients traités par des cytotoxiques pour lesquels une anticoagulation est justifiée, mieux vaut choisir une héparine, plutôt qu’un antivitamine K. Si un antivitamine K est néanmoins choisi, mieux vaut surveiller de près l’INR au décours de la chimiothérapie et ajuster les doses de l’antivitamine K selon les résultats.

Phénytoïne et fosphénytoïne. La survenue de convulsions par diminution des concentrations plasmatiques de phénytoïne est décrite avec la bléomycine, le busulfan, le carboplatine, la carmustine, le cisplatine, la daunorubicine, la doxorubicine, le méthotrexate, la vinblastine, la vincristine. Un mécanisme plausible est une diminution de l’absorption intestinale de phénytoïne liée à l’effet des cytotoxiques sur la muqueuse intestinale. + Lire la section 12-1-7 “Patients sous phénytoïne ou fosphénytoïne”. La phénytoïne, par son effet inducteur enzymatique, expose à la diminution d’efficacité du cytotoxique ou à la majoration de la neurotoxicité de certains cytotoxiques (busulfan, ifosfamide). La phénytoïne augmente le métabolisme de ces cytotoxiques avec formation de métabolites toxiques. + Lire la fiche P2 “Les inducteurs enzymatiques en bref”. Le fluorouracil et ses dérivés (capécitabine, tégafur + uracil) augmentent la toxicité de la phénytoïne.

Mesure à prendre. Mieux vaut ne pas utiliser la phénytoïne pour prévenir l’effet convulsivant des anticancéreux. En cas de traitement antiépileptique antérieur à la chimiothérapie, il paraît plus prudent d’informer le patient du risque de moindre efficacité de la phénytoïne et d’ajouter temporairement une benzodiazépine.

Médicaments par voie orale. En altérant la muqueuse digestive, les cytotoxiques modifient l’absorption de médicaments pris par voie orale. Ainsi, une moindre biodisponibilité de la digoxine en comprimés a été mise en évidence.

toxiques causent une immunodépression et exposent à une maladie infectieuse invasive lors d’une vaccination avec un vaccin vivant atténué. Les cytotoxiques sont aussi susceptibles de réduire la réponse immunitaire aux vaccins quels qu’ils soient.

Mesure à prendre. Mieux vaut éviter les vaccins vivants atténués durant la chimiothérapie cytotoxique. Pour les autres vaccins, il est préférable de vacciner avant la chimiothérapie ou de différer la vaccination.

Addition d’immunodépression. Les cytotoxiques ont un effet immunodépresseur. Leur association avec un autre médicament immunodépresseur majore le risque d’infections et de cancers, notamment de lymphomes. Les médicaments qui ont un effet immunodépresseur sont surtout : – les anticancéreux cytotoxiques ; – d’autres anticancéreux : le thalidomide, le lénalidomide ; – des immunodépresseurs utilisés contre les rejets de greffe : la ciclosporine, le tacrolimus, l’azathioprine, l’acide mycophénolique, le sirolimus, l’évérolimus, les immunoglobulines antilymphocytes, le basiliximab, le daclizumab, le bélatacept, le muromonab-CD3 ; – les corticoïdes ; – un médicament utilisé dans la bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) : le roflumilast ; – un médicament utilisé dans la fibrose pulmonaire : la pirfénidone ; – les anti-TNF alpha : l’étanercept, l’infliximab, l’adalimumab, le golimumab, le certolizumab ; – d’autres antirhumatismaux ou médicaments du psoriasis : le léflunomide, l’anakinra, le méthotrexate, l’abatacept, le rituximab, le tocilizumab, l’ustékinumab ; – des immunodépresseurs utilisés dans la sclérose en plaques : le fingolimod, le natalizumab ; – un immunodépresseur utilisé dans le lupus érythémateux disséminé : le bélimumab ; – un immunodépresseur utilisé dans le syndrome hémolytique et urémique : l’éculizumab ; – des anticorps anti-interleukine 1 : le canakinumab et le rilonacept ; – etc. D’autres médicaments ont un effet immunodépresseur moins intense : – un médicament utilisé dans l’ostéoporose : le dénosumab ; – des hypoglycémiants : la sitagliptine, la vildagliptine, la saxagliptine, la linagliptine, avec lesquelles des augmentations d’infections sont apparues dans les essais cliniques ; – les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) ;

– des immunodépresseurs faibles ayant une activité antipaludique : l’hydroxychloroquine, la chloroquine ; – etc. Les inhibiteurs de la pompe à protons exposent aux pneumopathies bactériennes. Les médicaments qui exposent aux agranulocytoses, exposent par ce mécanisme à une immunodépression. + Lire le chapitre 10-1 “Patients greffés”. + Lire le chapitre 20-1 “Patients ayant une polyarthrite rhumatoïde”

Addition de risques d’atteinte hématologique. Les cytotoxiques exposent aux agranulocytoses. Une augmentation du risque est à prévoir en cas d’association avec un autre médicament ayant cet effet. Les médicaments qui exposent aux agranulocytoses sont surtout : – les cytotoxiques ; – des antibiotiques : le chloramphénicol, l’association sulfaméthoxazole + triméthoprime (alias cotrimoxazole), la vancomycine, la téicoplanine, le linézolide ; – des antifongiques : la terbinafine, la griséofulvine, le posaconazole, la flucytosine ; – un antiparasitaire : la pyriméthamine ; – des immunodépresseurs faibles ayant une activité antipaludique : la chloroquine, l’hydroxychloroquine ; – divers immunodépresseurs : l’acide mycophénolique, l’azathioprine, le sirolimus, l’évérolimus, le méthotrexate, les anti-TNF alpha (l’étanercept, l’infliximab, l’adalimumab, le golimumab, le certolizumab), le léflunomide ; – d’autres médicaments utilisés notamment dans la polyarthrite rhumatoïde ou les colites inflammatoires : l’anakinra, la pénicillamine, les sels d’or, la sulfasalazine, l’olsalazine, la mésalazine ; – les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), la noramidopyrine ; – des psychotropes : la carbamazépine, la clozapine, la miansérine ; – des médicaments de la goutte : la colchicine, l’allopurinol ; – des chélateurs : la défériprone, le déférasirox ; – les antithyroïdiens ; – un antiagrégant plaquettaire : la ticlopidine ; – un antirétroviral : la zidovudine ; – les inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC), rarement ; – etc.

Mesure à prendre. Mieux vaut éviter d’associer des cytotoxiques avec un autre médicament ayant une toxicité hématologique.

Addition de risques de troubles de la cicatrisation. Les cytotoxiques gênent les processus de cicatrisation. L’association avec un autre médicament ayant cet effet indésirable augmente le risque. Les médicaments qui interfèrent avec les processus de cicatrisation sont principalement :


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1-1 Patients sous anticancéreux (généralités) – les cytotoxiques ; – des immunodépresseurs ; – la pénicillamine ; – les corticoïdes ; – les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) ; – les anesthésiques locaux ; – les anticoagulants ; – les diphosphonates ; – etc.

Addition de risques de thrombose. Les cytotoxiques exposent à un risque de thrombose. L’association avec un autre médicament ayant cet effet augmente le risque. Les médicaments qui augmentent le risque de thromboses sont principalement : – les contraceptifs hormonaux et l’hormonothérapie substitutive de la ménopause ; le danazol ; certains antiestrogènes tels que le raloxifène, le bazédoxifène, le lasofoxifène, le tamoxifène, le torémifène et le fulvestrant ; les inhibiteurs de l’aromatase : l’exémestane, le létrozole et l’anastrozole ; le diéthylstilbestrol ; – les cytotoxiques, le thalidomide, le lénalidomide ; – les époétines ; – les neuroleptiques ; – le strontium ; – des immunodépresseurs : le sirolimus, l’évérolimus ; – la desmopressine ; – les corticoïdes ; – les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) coxibs et certains AINS classiques, mais l’aspirine a un effet antiagrégant plaquettaire ; – l’eltrombopag ; – un hypoglycémiant : la dapagliflozine (lié à une hypovolémie) ; – les immunoglobulines intraveineuses ; – un immunodépresseur, utilisé dans l’asthme : l’omalizumab ; – un antifibrinolytique : l’acide tranexamique ; – etc. + Lire la fiche E2c “Thromboses et embolies médicamenteuses en bref”

Inducteurs et inhibiteurs enzymatiques : perturbation des effets du cytotoxique. Les inducteurs enzymatiques, en accélérant le métabolisme de divers cytotoxiques, exposent à une diminution de l’efficacité du traitement anticancéreux. Les inhibiteurs enzymatiques, en ralentissant le métabolisme de divers cytotoxiques, exposent à une surdose, avec augmentation des effets indésirables. + Lire la fiche P1 “Le cytochrome P450 en bref”.

Addition de risques de troubles dus à la lyse tumorale. Les cytotoxiques provoquent la destruction rapide d’un grand nombre de cellules et la libération de produits de leur dégradation, avec notamment hyperkaliémie, hyperuricémie et hyperphosphorémie accompagnée d’hypocalcémie.

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L’association avec un autre médicament qui expose à un de ces effets majore le risque. Les médicaments hyperkaliémiants sont principalement : – les sels de potassium ; – les diurétiques hyperkaliémiants : l’amiloride, la spironolactone, l’éplérénone, la canrénone, le triamtérène ; – les inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC), les antagonistes de l’angiotensine II alias sartans, l’aliskirène, la digoxine, en cas de surdose surtout ; – des immunodépresseurs : la ciclosporine, le tacrolimus, les immunoglobulines antilymphocytes, le bélatacept ; – les héparines ; – les époétines ; – les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) ; – un progestatif : la drospirénone ; – un antibiotique : le triméthoprime ; – un antiparasitaire : la pentamidine ; – certains médicaments contiennent du potassium dans les excipients, notamment les formes effervescentes. Par exemple, Transilane° poudre pour suspension buvable, un laxatif de lest à base de psyllium, contient 272 mg de potassium par sachet ; un comprimé effervescent de Veinobiase°, un “veinotonique”, contient 391 mg de potassium soit 10 mmol ; – etc. + Lire la fiche B2 “Hyperkaliémies médicamenteuses en bref” Les principaux médicaments hyperuricémiants sont : – les cytotoxiques, du fait de la lyse des cellules tumorales ; – des médicaments cardiovasculaires : l’ivabradine, l’aliskirène, l’acide nicotinique ; les diurétiques de l’anse tels que le furosémide, le bumétanide, le pirétanide ; les diurétiques thiazidiques tels que l’hydrochlorothiazide ; le triamtérène ; – un antiagrégant plaquettaire : le ticagrélor ; – l’hormone parathyroïdienne et le tériparatide ; – des antituberculeux : l’éthambutol, le pyrazinamide ; – des antirétroviraux : le ritonavir, le lopinavir, la didanosine ; – un antifongique : l’amphotéricine B ; – un chélateur : l’acide édétique ; – un hyperglycémiant : le diazoxide ; – des immunodépresseurs : la ciclosporine et le tacrolimus ; – les enzymes pancréatiques ; – l’aspirine, même à faible dose, et autres salicylés ; – un bronchodilatateur : la théophylline ; – un antiparkinsonien : la lévodopa ; – les facteurs de croissance granulocytaire ; – etc. + Lire la fiche B1 “Hyperuricémies médicamenteuses en bref”

Les médicaments qui exposent à la survenue d’une hyperphosphatémie sont principalement : – les laxatifs et les préparations coliques à base de phosphate et plus généralement les phosphates en surdose ; – la vitamine D en surdose ; – un anticorps monoclonal : le rituximab ; – les époétines ; – un antibiotique : la tétracycline ; – un antiviral : le foscarnet ; – un diphosphonate : l’acide étidronique ; – les médicaments qui exposent à une insuffisance rénale ; +Lire la fiche P4 “Rein et médicament en bref”. – les médicaments qui augmentent la libération de phosphate des cellules ; les médicaments cytotoxiques qui provoquent un syndrome de lyse tumorale ; les médicaments qui entraînent des hémolyses, des rhabdomyolyses, des acidoses ; – les médicaments qui entraînent une hypocalcémie. Les médicaments hypocalcémiants sont principalement : – les diphosphonates ; – les diurétiques de l’anse : le furosémide, le bumétanide, le pirétanide ; – des antibiotiques : les aminosides, l’acide fusidique ; – des cytotoxiques : la dactinomycine, le cisplatine, l’alemtuzumab, le rituximab, le cétuximab, le panitumumab, le vandétanib, la capécitabine ; – un antiparasitaire : la pentamidine ; – un antiviral : le foscarnet ; – les laxatifs à base de phosphate de sodium ; – le charbon activé ; – les benzoates ; – etc.


Synthèse élaborée collectivement par la Rédaction, sans aucun conflit d’intérêts ©Prescrire


Patientes ayant un cancer du sein 1-2

1

1-2

1-2-1

Cancérologie

Patientes ayant un cancer du sein

Des médicaments exposent au cancer du sein

1-2-2

Patientes sous cyclophosphamide

1-2-2-1 1-2-2-2 1-2-2-3 1-2-2-4 1-2-2-5 1-2-2-6 1-2-2-7

Éléments du métabolisme du cyclophosphamide Profil d’effets indésirables du cyclophosphamide Les interactions communes aux cytotoxiques Addition de cardiotoxicités Addition d’effets indésirables pulmonaires Inhibiteurs et inducteurs enzymatiques Et aussi

1-2-3

Patientes sous doxorubicine

1-2-3-1 1-2-3-2 1-2-3-3 1-2-3-4 1-2-3-5 1-2-3-6 1-2-3-7 1-2-3-8 1-2-3-9

Éléments du métabolisme de la doxorubicine Profil d’effets indésirables de la doxorubicine Les interactions communes aux cytotoxiques Addition de cardiotoxicités Inhibiteurs de la glycoprotéine P : effets de la doxorubicine augmentés Stavudine : effets diminués par la doxorubicine Dexrazoxane : plusieurs interactions Paclitaxel : effets de la doxorubicine augmentés Ciclosporine : effets des anthracyclines augmentés

1-2-4

Patientes sous épirubicine

1-2-5

Patientes sous fluorouracil

1-2-5-1 1-2-5-2 1-2-5-3 1-2-5-4 1-2-5-5 1-2-5-6 1-2-5-7 1-2-5-8 1-2-5-9

Éléments du métabolisme du fluorouracil Profil d’effets indésirables du fluorouracil Les interactions communes aux cytotoxiques Diminution du métabolisme du fluorouracil Addition d’effets indésirables Acide folique, acide folinique : augmentation des effets du fluorouracil Allopurinol : effets du fluorouracil diminués Paclitaxel : effets diminués par le fluorouracil Phénytoïne : effets indésirables augmentés

1-2-6

Patientes sous paclitaxel ou docétaxel

1-2-6-1 1-2-6-2 1-2-6-3 1-2-6-4 1-2-6-5 1-2-6-6 1-2-6-7 1-2-6-8

Éléments du métabolisme du paclitaxel et du docétaxel Profil d’effets indésirables du paclitaxel et du docétaxel Les interactions communes aux cytotoxiques Addition de risques de neuropathie périphérique Addition de risques de neuropathie optique Addition de cardiotoxicités Fluorouracil : effets du paclitaxel diminués Inhibiteurs de l’isoenzyme CYP 2C8 : accumulation de paclitaxel Inhibiteurs de l’isoenzyme CYP 3A4 : accumulation de docétaxel Inhibiteurs de la glycoprotéine P : accumulation de paclitaxel

1-2-6-9 1-2-6-10

1-2-7

Patientes sous vinorelbine

1-2-8

Patientes sous capécitabine

1-2-9

Patientes sous gemcitabine

1-2-9-1

Éléments du métabolisme de la gemcitabine

1-2-9-2 1-2-9-3 1-2-9-4

Profil d’effets indésirables de la gemcitabine Les interactions communes aux cytotoxiques Addition de risques de pneumopathie interstitielle

1-2-10

Patientes sous ixabépilone

1-2-11

Patientes sous mitoxantrone

1-2-12

Patientes sous bévacizumab

1-2-13

Patientes sous trastuzumab

1-2-13-1 1-2-13-2 1-2-13-3 1-2-13-4

Éléments du métabolisme du trastuzumab Profil d’effets indésirables du trastuzumab Addition d’effets indésirables cardiaques Addition d’effets indésirables hématologiques

1-2-14

Patientes sous lapatinib

1-2-15

Patientes sous éribuline

1-2-16

Patientes sous antiestrogène : tamoxifène, torémifène, fulvestrant

1-2-16-1

Éléments du métabolisme du tamoxifène, du torémifène et du fulvestrant Profil d’effets indésirables du tamoxifène, du torémifène et du fulvestrant Antivitamine K : effet anticoagulant augmenté Addition d’effets thrombotiques Addition d’effets hypercalcémiants Addition de risques de crampes Estrogènes : antagonisme d’effet Inhibiteurs de l’isoenzyme CYP 3A4 et inducteurs enzymatiques : effets du tamoxifène et du torémifène modifiés Inhibiteurs de l’isoenzyme CYP 3A5 : effets du torémifène augmentés Inhibiteurs de l’isoenzyme CYP 2D6 : effets du tamoxifène diminués Addition de risques de torsades de pointes pour le torémifène

1-2-16-2 1-2-16-3 1-2-16-4 1-2-16-5 1-2-16-6 1-2-16-7 1-2-16-8

1-2-16-9 1-2-16-10 1-2-16-11

1-2-17

Patientes sous inhibiteur de l’aromatase : anastrozole, exémestane, létrozole

1-2-17-1

Éléments du métabolisme de l’anastrozole, de l’exémestane et du létrozole Profil d’effets indésirables de l’anastrozole, de l’exémestane et du létrozole Estrogènes : antagonisme d’effet Inhibiteurs de l’isoenzyme CYP 3A4 et inducteurs enzymatiques : effets de l’exémestane et de l’anastrozole modifiés Inhibiteurs de l’isoenzyme CYP 3A5 : effets de l’anastrozole augmentés Inhibiteurs de la glucuroconjugaison : effets de l’anastrozole augmentés

1-2-17-2 1-2-17-3 1-2-17-4

1-2-17-5 1-2-17-6

1-2-18

Patientes sous agoniste de la gonadoréline

1-2-19

Patientes sous diphosphonate

1-2-20

Patientes sous miltéfosine


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1-2 Patientes ayant un cancer du sein

L

es cancers du sein sont les cancers les plus fréquents chez les femmes. Rares avant l’âge de 25 ans, leur incidence augmente avec l’âge. Ils sont hétérogènes et leur évolution clinique est très variable. Le traitement repose sur la chirurgie : ablation de la tumeur ou du sein, avec parfois une exérèse ganglionnaire suivie d’une radiothérapie. Chez les patientes ayant un cancer du sein localement avancé, un traitement cytotoxique néoadjuvant diminue la taille de la tumeur et augmente la possibilité de chirurgie. Des traitements cytotoxiques adjuvants sont souvent proposés, après l’intervention chirurgicale. Les protocoles cytotoxiques les plus courants comportent généralement une anthracycline, par exemple fluorouracil + épirubicine + cyclophosphamide (FEC). Le paclitaxel et le docétaxel sont utilisés en deuxième ligne. Les alternatives sont la capécitabine, la gemcitabine, la vinorelbine, notamment. La mitoxantrone, apparentée aux anthracyclines, est parfois aussi utilisée. L’éribuline est proposée aussi. Le bévacizumab a une balance bénéfices-risques défavorable. Le trastuzumab est à envisager chez les femmes dont le cancer surexprime la protéine HER-2. Ajouté au traitement adjuvant, il augmente d'environ 5 % la survie à 5 ans quand le cancer n’a pas métastasé. Au stade métastasé, le trastuzumab augmente de quelques mois la durée de survie. Le lapatinib ne semble pas plus efficace que le trastuzumab. Un traitement hormonal du cancer du sein est utilisé quand la tumeur porte des récepteurs hormonaux : il s'agit le plus souvent du tamoxifène, un antiestrogène, comme le torémifène et le fulvestrant. Sont aussi utilisés des inhibiteurs de l’aromatase : l’anastrozole et le létrozole, de structure non stéroïdienne, et l’exémestane, de structure stéroïdienne. Un agoniste de la gonadoréline est parfois associé. En cas de métastases osseuses, un diphosphonate est parfois utile à visée symptomatique. L’application cutanée de miltéfosine provoque une régression au moins partielle des métastases cutanées chez certaines patientes. Chez les hommes, les cancers du sein sont beaucoup moins fréquents ; les principes de traitement sont similaires.

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1-2-1 Des médicaments exposent au cancer du sein Certains médicaments augmentent l’incidence des cancers du sein. Il s’agit des traitements hormonaux substitutifs de la ménopause, et, avec un moindre niveau de preuves, des contraceptifs estroprogestatifs ; le risque apparaît lié surtout à la composante progestative. Le glatiramère est peut-être aussi impliqué.

1-2-2 Patientes sous cyclophosphamide Le cyclophosphamide est un agent alkylant utilisé comme anticancéreux ou comme immunodépresseur selon la dose. C’est un cytotoxique de base dans le traitement des cancers du sein.

1-2-2-1 Éléments du métabolisme du cyclophosphamide Le cyclophosphamide est actif après avoir été métabolisé au niveau hépatique. Il est aussi dégradé par diverses isoenzymes du cytochrome P450 dont le CYP 3A4, le CYP 2B6 et le CYP 2C9. Le cyclophosphamide est excrété principalement dans les urines sous forme métabolisée et sous forme active.

1-2-2-2 Profil d’effets indésirables du cyclophosphamide Le profil d’effets indésirables du cyclophosphamide est principalement constitué de : – effets indésirables communs aux cytotoxiques ; l’atteinte hématologique est doselimitante ; + Lire le chapitre 1-1 “Patients sous anticancéreux (généralités)”. – alopécies, qui surviennent chez environ 20 % des patientes à faible dose et débutent après 3 semaines de traitement ; la repousse apparaît après 3 mois ; – hyperpigmentations des plantes des pieds, des paumes et des ongles ; – mucites ; – syndromes de sécrétion inappropriée d’hormone antidiurétique avec hyperhydratation ; – visions troubles et myopies transitoires liées à l’hyperhydratation intraoculaire ; – diabètes de type 1, hyper- ou hypoglycémies ; – insuffisances gonadiques avec parfois stérilité ; – hypersensibilités.

– – – –

À forte dose : alopécies, pratiquement constantes ; cystites hémorragiques ; fibroses pulmonaires interstitielles ; cardiotoxicités.

1-2-2-3 Les interactions communes aux cytotoxiques Au sujet des interactions avec les médicaments qui exposent à des atteintes hématologiques, des troubles de la cicatrisation ou des thromboses ; les médicaments immunodépresseurs ; les vaccins vivants atténués ; les antivitamine K ; la phénytoïne et la fosphénytoïne ; et de nombreux médicaments pris par voie orale : + Lire le chapitre 1-1 “Patients sous anticancéreux (généralités)”.

1-2-2-4 Addition de cardiotoxicités À fortes doses, le cyclophosphamide expose à une augmentation du risque de cardiotoxicité chez les patientes qui ont déjà reçu d’autres anticancéreux cardiotoxiques, notamment la doxorubicine et d’autres anthracyclines dont la mitoxantrone, le trastuzumab, mais aussi le docétaxel, le paclitaxel, etc. + Lire la fiche E2a “Insuffisances cardiaques médicamenteuses en bref”.

1-2-2-5 Addition d’effets indésirables pulmonaires Le cyclophosphamide expose à un risque de pneumopathie interstitielle et de fibrose pulmonaire. La possibilité d’addition d’effets indésirables et les conséquences cliniques des pneumopathies interstitielles conduisent, par prudence, à éviter d’associer le cyclophosphamide avec un autre médicament qui expose à un risque de pneumopathie interstitielle. Les médicaments qui exposent aux pneumopathies interstitielles évoluant parfois vers une fibrose pulmonaire sont principalement : – des médicaments à visée cardiovasculaire : l’amiodarone (évolution chronique, lente et insidieuse, parfois fibrosante) et la dronédarone ; – des médicaments utilisés en cancérologie tels le méthotrexate (évolution aiguë parfois fibrosante), la bléomycine (dose-dépendant et cumulatif), le busulfan (pneumopathies insidieuses parfois fibrosantes souvent plusieurs années après le traitement, le risque augmentant avec la durée du traitement), le crizotinib ; – des facteurs de croissance granulocytaire : le filgrastim et le lénograstim ; – des dérivés de l’ergot de seigle antimigraineux, tels que l’ergotamine, la dihydroergotamine, le méthysergide ; des agonistes



Patientes ayant un cancer du sein 1-2 dopaminergiques utilisés dans la maladie de Parkinson, tels que la bromocriptine, le lisuride ; et aussi la dihydroergotoxine ; – un antagoniste opioïde : la naltrexone ; – des antiandrogènes non stéroïdiens tels le bicalutamide, le flutamide, le nilutamide ; – des antibiotiques : la nitrofurantoïne, la minocycline ; – la paraffine orale en cas de fausse route (pneumopathies huileuses) ; – la radiothérapie ; – etc. Et aussi : – des médicaments à visée cardiovasculaire : le flécaïnide, des inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC), des bêtabloquants, des statines ; – des médicaments antiagrégants plaquettaires : le clopidogrel, le prasugrel et la ticlopidine ; – des médicaments utilisés en cancérologie tels que la carmustine, le cétuximab, le chlorambucil, le cisplatine, le cyclophosphamide, l’erlotinib, la gemcitabine, le géfitinib, l’imatinib, l’irinotécan, le lapatinib, le melphalan, la mitomycine, le paclitaxel, le docétaxel, l’éribuline, la procarbazine, l’oxaliplatine, le panitumumab, le topotécane, le temsirolimus, le sorafénib, le vandétanib ; – des antiestrogènes : le tamoxifène, le torémifène et le fulvestrant ; – des antidépresseurs : des inhibiteurs dits sélectifs de la recapture de la sérotonine (IRS) tels que la fluoxétine ; des imipraminiques ; la venlafaxine ; – un amphétaminique : la bupropione (alias amfébutamone) ; – un antiépileptique : la carbamazépine ; – un antipaludique : la méfloquine ; – un hypo-uricémiant : l’allopurinol ; – des immunodépresseurs : le sirolimus, l’évérolimus, l’acide mycophénolique ; – des interférons ; – des médicaments utilisés notamment en rhumatologie : la pénicillamine, les sels d’or, des anti-TNF alpha (l’étanercept, l’infliximab, l’adalimumab, le golimumab et le certolizumab), le léflunomide, le rituximab, la sulfasalazine, la mésalazine et l’olsalazine ; – un rétinoïde : l’isotrétinoïne ; – etc.

1-2-2-6 Inhibiteurs et inducteurs enzymatiques Les interactions d’ordre pharmacocinétique du cyclophosphamide sont mal connues. Son métabolisme par plusieurs isoenzymes du cytochrome P450 fait prévoir des interactions avec les inducteurs enzymatiques, conduisant à une diminution des effets du cyclophosphamide, et avec des inhibiteurs enzymatiques, conduisant à une accumulation de cyclophosphamide. Les antifongiques azolés par exemple sont inhibiteurs de l’isoenzyme CYP 3A4

du cytochrome P450 et exposent à une accumulation du cyclophosphamide. + Lire la fiche P1 “Le cytochrome P450 en bref”. + Lire la fiche P2 “Les inducteurs enzymatiques en bref”.

1-2-2-7 Et aussi Il est probable que l’association du cyclophosphamide avec un médicament néphrotoxique expose à un risque d’accumulation et d’augmentation de ses effets indésirables. Il existe une interaction médicamenteuse favorable avec le mesna, qui diminue la fréquence et la gravité des effets indésirables du cyclophosphamide sur les voies urinaires.

1-2-3 Patientes sous doxorubicine La doxorubicine est un cytotoxique du groupe des anthracyclines. C’est un cytotoxique de base dans le traitement des cancers du sein.

1-2-3-1 Éléments du métabolisme de la doxorubicine La doxorubicine est éliminée par voie hépatobiliaire sous forme inchangée et de métabolites. L’élimination rénale est faible, de l’ordre de 5 % de la dose, sous forme inchangée. La doxorubicine est un substrat de la glycoprotéine P.

1-2-3-2 Profil d’effets indésirables de la doxorubicine Le profil d’effets indésirables de la doxorubicine est principalement constitué de : – effets indésirables communs aux cytotoxiques, l’atteinte hématologique est doselimitante à court terme ; + Lire le chapitre 1-1 “Patients sous anticancéreux (généralités)”. – effets indésirables cardiaques à court terme, troubles du rythme et de la conduction ; et des effets à long terme qui augmentent avec la dose cumulée reçue et conduisent parfois à une insuffisance cardiaque. La cardiotoxicité est la principale toxicité limitante des anthracyclines ; – effets indésirables digestifs, stomatites, œsophagites ; – conjonctivites, larmoiements ; – alopécies ; – colorations des urines en rouge.

1-2-3-3 Les interactions communes aux cytotoxiques Au sujet des médicaments qui exposent à des atteintes hématologiques, des troubles de la cicatrisation ou des thromboses ; les médicaments immunodépresseurs ; les vaccins vivants atténués ; les antivitamine K ; la phénytoïne et la fosphénytoïne, et de nombreux médicaments pris par voie orale : + Lire le chapitre 1-1 “Patients sous anticancéreux (généralités)”.

1-2-3-4 Addition de cardiotoxicités La doxorubicine expose à une augmentation du risque de cardiotoxicité chez les patientes qui ont déjà reçu ou vont recevoir ensuite d’autres traitements anticancéreux cardiotoxiques, notamment la radiothérapie, le trastuzumab, le cyclophosphamide, le docétaxel, le paclitaxel, etc. + Lire la fiche E2a “Insuffisance cardiaque médicamenteuse en bref”.

1-2-3-5 Inhibiteurs de la glycoprotéine P : effets de la doxorubicine augmentés La doxorubicine est un substrat de la glycoprotéine P. Une augmentation de sa concentration plasmatique est prévisible en cas d’association avec un inhibiteur de la glycoprotéine P. Les inhibiteurs de la glycoprotéine P sont principalement : – des inhibiteurs calciques : le diltiazem, le vérapamil, la nicardipine, le bépridil ; – des antiarythmiques : l’amiodarone, la dronédarone, l’hydroquinidine, la quinidine, la propafénone ; – une statine : l’atorvastatine ; – des antiagrégants plaquettaires : le dipyridamole, le ticagrélor ; – un antiangoreux : la ranolazine ; – des antibiotiques macrolides : la clarithromycine, l’érythromycine, la fidaxomicine ; – des antifongiques azolés : l’itraconazole, le kétoconazole ; – des antirétroviraux : le ritonavir, le saquinavir, la rilpivirine ; ainsi qu’un inhibiteur enzymatique parfois associé avec des antirétroviraux, le cobicistat ; – des antiviraux : le télaprévir, le bocéprévir ; – un immunodépresseur : la ciclosporine ; – des anticancéreux : le lapatinib, l’éribuline, le vandétanib, le vémurafénib, l’axitinib, le crizotinib ; – un antiépileptique : la rétigabine ; – un médicament utilisé dans la mucoviscidose : l’ivacaftor. La plupart des inhibiteurs de l’isoenzyme CYP 3A4 du cytochrome P450 sont des inhibiteurs de la glycoprotéine P.


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+ Lire la fiche P1a “Inhibiteurs et substrats de l’isoenzyme CYP 3A4 du cytochrome P450”. + Lire la fiche P5 “La glycoprotéine P en bref”.

1-2-3-6 Stavudine : effets diminués par la doxorubicine La doxorubicine inhibe la phosphorylation de la stavudine en son métabolite actif. Elle expose à une diminution de l’efficacité de la stavudine.

1-2-3-7 Dexrazoxane : plusieurs interactions Chez des patients adultes traités par anthracycline (doxorubicine ou épirubicine), l’ajout de dexrazoxane réduit modérément le risque de survenue d’une insuffisance cardiaque symptomatique. Mais il augmente la toxicité hématologique des chimiothérapies, et une diminution de leur efficacité antitumorale a été observée. Le dexrazoxane est utilisé par voie intraveineuse chez les patients ayant une extravasation d’anthracycline. Il n’est pas démontré que son efficacité soit supérieure à celle du diméthylsulfoxyde par voie locale pour prévenir les nécroses tissulaires ou les séquelles.

1-2-3-8 Paclitaxel : effets de la doxorubicine augmentés Le paclitaxel augmente les concentrations plasmatiques de doxorubicine et sa cardiotoxicité.

Mesure à prendre. Mieux vaut administrer le paclitaxel au moins 24 heures après la doxorubicine. 1-2-3-9 Ciclosporine : effets des anthracyclines augmentés La ciclosporine augmente les concentrations plasmatiques des anthracyclines telles que la doxorubicine, l’épirubicine, la mitoxantrone.

1-2-4 Patientes sous épirubicine L’épirubicine est proche de la doxorubicine. Son métabolisme est similaire, et son profil d’effets indésirables est voisin. Elle paraît moins cardiotoxique. Elle expose aux mêmes interactions. + Lire la section 1-2-3 “Patientes sous doxorubicine”.

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1-2-5 Patientes sous fluorouracil Le fluorouracil est un antimétabolite, analogue de la pyrimidine uracile. C’est un cytotoxique de base dans le traitement des cancers du sein.

1-2-5-1 Éléments du métabolisme du fluorouracil La plus grande partie du fluorouracil est inactivée dans le foie et catabolisée par la dihydropyrimidine déshydrogénase selon le même métabolisme que l’uracile endogène. Environ 15 % du fluorouracil administré par voie intraveineuse sont éliminés inchangés dans les urines.

1-2-5-4 Diminution du métabolisme du fluorouracil Le fluorouracil est inactivé en grande partie dans le foie, ce qui expose à des interactions d’ordre pharmacocinétique.

Cimétidine : augmentation des effets indésirables du fluorouracil. La cimétidine augmente les concentrations plasmatiques de fluorouracil et expose à une augmentation de ses effets dose-dépendants.

Mesure à prendre. Mieux vaut utiliser un autre médicament du reflux et de l’ulcère gastroduodénal que la cimétidine. Il n’a pas été observé d’interaction avec d’autres antihistaminiques H2 tels que la ranitidine ou avec un inhibiteur de la pompe à protons tel que l’oméprazole.

Métronidazole : augmentation des 1-2-5-2 Profil d’effets indésirables du fluorouracil Le profil d’effets indésirables du fluorouracil est principalement constitué de : – effets indésirables communs aux cytotoxiques ; + Lire le chapitre 1-1 “Patients sous anticancéreux (généralités)”. – les effets indésirables dose-limitants sont hématologiques, et digestifs : stomatites, ulcérations et saignements digestifs, diarrhées ; avec une perfusion lente, l’atteinte hématologique est moindre qu’avec une injection en bolus, mais pas l’atteinte digestive ; – érythrodysesthésies palmoplantaires (alias syndrome mains-pieds) particulièrement lors de perfusions lentes ; – irritations oculaires et érosions ou ulcérations cornéennes ; – alopécies ; – effets indésirables neurologiques centraux, notamment ataxies cérébelleuses, neuropathies optiques ; – ischémies myocardiques, troubles du rythme cardiaque ; – atteintes cutanées dont photosensibilisation.

1-2-5-3 Les interactions communes aux cytotoxiques Au sujet des médicaments qui exposent à des atteintes hématologiques, des troubles de la cicatrisation ou des thromboses ; les médicaments immunodépresseurs ; les vaccins vivants atténués ; les antivitamine K ; la phénytoïne et la fosphénytoïne, et de nombreux médicaments pris par voie orale : + Lire le chapitre 1-1 “Patients sous anticancéreux (généralités)”.

effets indésirables du fluorouracil. Le métronidazole diminue l’élimination du fluorouracil et expose à une augmentation des effets dose-dépendants du fluorouracil.

Interféron alfa : augmentation des effets indésirables du fluorouracil. L’interféron alfa (pégylé ou non) diminue la clairance du fluorouracil et expose à une augmentation des effets dose-dépendants du fluorouracil.

1-2-5-5 Addition d’effets indésirables

Addition d’effets photosensibilisants. Le fluorouracil est photosensibilisant. L’association du fluorouracil avec un autre médicament ayant cet effet majore le risque. Les médicaments photosensibilisants sont principalement : – les psoralènes ; – des agents photosensibilisants utilisés pour le traitement de certains cancers : la témoporfine et le porfimère ; – un agent utilisé pour majorer l’effet du laser dans certaines dégénérescences maculaires liées à l’âge : la vertéporfine ; – des antibiotiques : les cyclines et les fluoroquinolones notamment, et aussi les sulfamides ; – des antifongiques : la griséofulvine, la terbinafine, le voriconazole ; – des antiviraux : la ribavirine, le tipranavir ; – des médicaments de la lèpre : la clofazimine, la dapsone ; – un antihelminthique : le pyrvinium ; – des antituberculeux : le pyrazinamide, l’isoniazide ; – des médicaments à visée cardiovasculaire : l’amiodarone, la quinidine, le furosémide, l’hydrochlorothiazide, le triamtérène, l’acétazolamide notamment ; et aussi : les inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC) et certains sartans ; la nifédipine, le



Patientes ayant un cancer du sein 1-2 diltiazem ; le nicorandil ; le flécaïnide ; le bézafibrate, le fénofibrate ; le ticagrélor ; – un médicament utilisé dans la fibrose pulmonaire : la pirfénidone ; – des psychotropes : les phénothiazines, le millepertuis notamment ; et aussi des antidépresseurs : la fluoxétine, la venlafaxine ; des antiépileptiques : la carbamazépine, la lamotrigine ; – des médicaments utilisés en cancérologie : le méthotrexate notamment, et aussi le fluorouracil, le flutamide, le vandétanib, le vémurafénib ; – des antiémétiques : l’aprépitant, et son précurseur le fosaprépitant ; – des médicaments utilisés en rhumatologie : des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) par voie orale, ou en application cutanée, notamment le kétoprofène, les sels d’or ; – des médicaments des colites inflammatoires : la sulfasalazine, la mésalazine, l’olsalazine ; – un antipaludique : la quinine ; – des immunodépresseurs faibles ayant une activité antipaludique, utilisés aussi dans les lucites : la chloroquine, l’hydroxychloroquine ; – des antiacnéiques : le peroxyde de benzoyle, l’acide azélaïque ; – les rétinoïdes : l’isotrétinoïne, l’adapalène, la trétinoïne, l’alitrétinoïne, le tazarotène ; – des médicaments utilisés en urologie : le vardénafil, la duloxétine ; – etc. + Lire la fiche E3a “Photosensibilisations médicamenteuses en bref”

Addition de risques d’ulcération cornéenne. Le fluorouracil expose à des ulcérations cornéennes. L’association du fluorouracil avec un autre médicament ayant cet effet majore le risque. Les médicaments qui exposent aux ulcérations cornéennes sont principalement : – des anticancéreux : le panitumumab, le cétuximab, l’erlotinib, le géfitinib, le fluorouracil ; – le nicorandil ; – certains anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) en collyre ; – etc.

– les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) ; – un médicament cardiovasculaire : l’amiodarone ; – les diphosphonates ; – un antabuse : le disulfirame ; – un rétinoïde : l’isotrétinoïne ; – un inducteur de l’ovulation : le clomifène ; – un antiépileptique : la vigabatrine ; – des médicaments des troubles de l'érection : le sildénafil, le tadalafil, le vardénafil ; – etc. Il en est de même pour l’alcool en prise chronique.

Le paclitaxel et le docétaxel sont des cytotoxiques du groupe des taxanes.

1-2-5-6 Acide folique, acide folinique : augmentation des effets du fluorouracil

Le paclitaxel est métabolisé par le système du cytochrome P450, notamment l’isoenzyme CYP 2C8 ; l’isoenzyme CYP 3A4 a un rôle moins important. Le paclitaxel est un substrat de la glycoprotéine P. Le docétaxel est métabolisé par l’isoenzyme CYP 3A4 du cytochrome P450.

L’acide folique ou folinique augmente les effets du fluorouracil, notamment les effets indésirables digestifs, mais aussi ses effets cytotoxiques. L’association est réalisée dans certains protocoles de chimiothérapie dans le cancer colorectal. Il en est de même pour l’acide lévofolinique, l’isomère actif.

1-2-5-7 Allopurinol : effets du fluorouracil diminués Une diminution de l’efficacité du fluorouracil a été observée lors de l’association avec l’allopurinol.

Mesure à prendre. Mieux vaut éviter d’associer l’allopurinol avec le fluorouracil. 1-2-5-8 Paclitaxel : effets diminués par le fluorouracil Un prétraitement par le fluorouracil diminue l’effet cytotoxique du paclitaxel, probablement en empêchant les cellules tumorales d’entrer dans une phase du cycle cellulaire sensible au paclitaxel. Il en est de même quand les deux cytotoxiques sont administrés ensemble.

Addition de risques de neuropathie optique. Le fluorouracil expose aux neuropathies optiques. Son association avec un autre médicament ayant cet effet majore le risque. Les médicaments qui exposent aux neuropathies optiques sont surtout : – des anticancéreux : le paclitaxel, le docétaxel, le cisplatine, le fluorouracil, la vincristine, le bortézomib ; – des immunodépresseurs : les anti-TNFalpha (l’étanercept, l’infliximab, l’adalimumab, le golimumab, le certolizumab) ; – des anti-infectieux : le chloramphénicol, le sulfaméthoxazole, le linézolide, le voriconazole, la quinine, l’éthambutol, l’isoniazide, la streptomycine, l’interféron alfa (pégylé ou non), la didanosine ;

1-2-5-9 Phénytoïne : effets indésirables augmentés Le fluorouracil et ses dérivés (capécitabine, tégafur uracil) augmentent la toxicité de la phénytoïne.

1-2-6 Patientes sous paclitaxel ou docétaxel

1-2-6-1 Éléments du métabolisme du paclitaxel et du docétaxel

1-2-6-2 Profil d’effets indésirables du paclitaxel et du docétaxel Le profil d’effets indésirables du paclitaxel est principalement constitué de : – effets indésirables communs aux cytotoxiques ; l’atteinte hématologique est doselimitante ; + Lire le chapitre 1-1 “Patients sous anticancéreux (généralités)”. – arthralgies et myalgies, syndromes douloureux aigus ; – neuropathies périphériques sévères devenant parfois dose-limitantes ; – réactions d’hypersensibilité avec dyspnées, angiœdèmes, hypotensions artérielles, prévenues par une prémédication par corticoïde ; l’huile de ricin polyoxyéthylénée, excipient du paclitaxel, est en cause dans certains cas ; – bradycardies, anomalies de la conduction, hypertensions artérielles, thromboses, infarctus du myocarde ; – troubles digestifs, stomatites, rares iléus paralytiques ; – dystrophies des ongles ; – élévations des transaminases, atteintes hépatiques ; – pneumopathies interstitielles ; – troubles neurologiques centraux : encéphalopathies, crises convulsives, neuropathies optiques. Le profil d’effets indésirables du docétaxel est proche de celui du paclitaxel auquel s’ajoutent quelques particularités : – anémies fréquentes et sévères ; – atteintes cutanées et réactions d’hypersensibilité fréquentes et sévères ; – rétentions liquidiennes, avec œdèmes, ascites, épanchements péricardiques et pleuraux et prises de poids fréquentes. Une prémédication par un corticoïde réduit la rétention liquidienne et les réactions d’hypersensibilité ; – ototoxicités ;


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1-2 Patientes ayant un cancer du sein – larmoiements liés à une sténose du canal lacrymal.

1-2-6-3 Les interactions communes aux cytotoxiques Au sujet des médicaments qui exposent à des atteintes hématologiques, des troubles de la cicatrisation ou des thromboses ; les médicaments immunodépresseurs ; les médicaments inducteurs et inhibiteurs enzymatiques ; les vaccins vivants atténués ; les antivitamine K ; la phénytoïne et la fosphénytoïne, et de nombreux médicaments pris par voie orale : + Lire le chapitre 1-1 “Patients sous anticancéreux (généralités)”.

1-2-6-4 Addition de risques de neuropathie périphérique Le risque de neuropathie périphérique du paclitaxel et du docétaxel est majoré en cas d’association avec un médicament ayant aussi cet effet. Les médicaments qui exposent aux neuropathies périphériques sont principalement : – des anticancéreux : le thalidomide, le lénalidomide, le bortézomib, le cisplatine, l’oxaliplatine, le docétaxel, le paclitaxel, le cabazitaxel, l’éribuline, l’ixabépilone, la vinorelbine, la vindésine, la vincristine, la vinflunine, la tasonermine, la cladribine, la nélarabine, la capécitabine, le sorafénib, le bévacizumab, la brentuximab védotine, le trioxyde d’arsenic, le crizotinib ; – des anti-infectieux : la dapsone, la nitrofurantoïne, les fluoroquinolones, le métronidazole, la pentamidine, le linézolide, l’isoniazide, l’éthambutol, l’association sulfaméthoxazole + triméthoprime (alias cotrimoxazole), l’itraconazole, la griséofulvine, l’amphotéricine B, la flucytosine, la telbivudine ; – des antirétroviraux : les inhibiteurs nucléosidiques ou nucléotidiques de la transcriptase inverse du HIV notamment la stavudine, des inhibiteurs de la protéase du HIV, l’étravirine, l’enfuvirtide ; – l’interféron alfa (pégylé ou non) ; – des médicaments à visée cardiovasculaire : le flécaïnide, l’amiodarone, les statines ; – des médicaments utilisés dans certaines inflammations : le léflunomide, les sels d’or, la sulfasalazine, la mésalazine, l’olsalazine ; des médicaments utilisés dans la goutte : la colchicine, l’allopurinol ; – des immunodépresseurs faibles ayant une activité antipaludique : la chloroquine, l’hydroxychloroquine ; – des immunodépresseurs : la ciclosporine, le tacrolimus ; – un hypoglycémiant : la metformine, car elle cause une carence en vitamine B12 ; – la vitamine B6 (alias pyridoxine) à fortes doses ;

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– l’almitrine ; – un antabuse : le disulfirame ; – un médicament utilisé dans la maladie de Gaucher : le miglustat ; – les crèmes adhésives dentaires contenant du zinc ; – etc. Il en est de même avec l’alcool en prise chronique. + Lire la fiche E12b “Neuropathies médicamenteuses en bref”.

1-2-6-7 Fluorouracil : effets du paclitaxel diminués

1-2-6-5 Addition de risques de neuropathie optique

1-2-6-8 Inhibiteurs de l’isoenzyme CYP 2C8 : accumulation de paclitaxel

Le docétaxel et le paclitaxel exposent aux neuropathies optiques. Leur association avec un autre médicament ayant cet effet majore le risque. Les médicaments qui exposent aux neuropathies optiques sont surtout : – des anticancéreux : le paclitaxel, le docétaxel, le cisplatine, le fluorouracil, la vincristine, le bortézomib ; – des immunodépresseurs : les anti-TNFalpha (l’étanercept, l’infliximab, l’adalimumab, le golimumab, le certolizumab) ; – des anti-infectieux : le chloramphénicol, le sulfaméthoxazole, le linézolide, le voriconazole, la quinine, l’éthambutol, l’isoniazide, la streptomycine, l’interféron alfa (pégylé ou non), la didanosine ; – les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) ; – un médicament cardiovasculaire : l’amiodarone ; – les diphosphonates ; – un antabuse : le disulfirame ; – un rétinoïde : l’isotrétinoïne ; – un inducteur de l’ovulation : le clomifène ; – un antiépileptique : la vigabatrine ; – des médicaments des troubles de l'érection : le sildénafil, le tadalafil, le vardénafil ; – etc. Il en est de même pour l’alcool en prise chronique.

Le paclitaxel est métabolisé par l’isoenzyme CYP 2C8 du cytochrome P450. Les médicaments qui inhibent l’isoenzyme CYP 2C8 du cytochrome P450 diminuent le métabolisme du paclitaxel et exposent au risque d’accumulation et d’augmentation de ses effets dose-dépendants. Les inhibiteurs de l’isoenzyme CYP 2C8 du cytochrome P450 sont principalement : – un fibrate : le gemfibrozil ; – un antiagrégant plaquettaire : le ticagrélor ; – un antibiotique : le triméthoprime ; – des anticancéreux : le sorafénib, le lapatinib, le pazopanib ; – un chélateur : le déférasirox ; – un inhibiteur de la protéase du HIV : l’atazanavir ; – etc. + Lire la fiche P1 “Le cytochrome P450 en bref”.

1-2-6-6 Addition de cardiotoxicités Le docétaxel et le paclitaxel exposent à une augmentation du risque de cardiotoxicité chez les patientes qui reçoivent d’autres anticancéreux cardiotoxiques, notamment la doxorubicine ou d’autres anthracyclines dont la mitoxantrone, le trastuzumab et le cyclophosphamide. Le paclitaxel augmente les concentrations plasmatiques de doxorubicine et sa cardiotoxicité.

Mesure à prendre. Mieux vaut administrer le paclitaxel au moins 24 heures après la doxorubicine.

Un traitement par le fluorouracil diminue l’effet cytotoxique du paclitaxel administré ensuite, probablement en empêchant les cellules tumorales d’entrer dans une phase du cycle cellulaire sensible au paclitaxel. Il en est de même quand les deux cytotoxiques sont administrés simultanément.

1-2-6-9 Inhibiteurs de l’isoenzyme CYP 3A4 : accumulation de docétaxel Compte tenu du métabolisme du docétaxel, des interactions avec des inhibiteurs de l’isoenzyme CYP 3A4 du cytochrome P450 sont probables. Les médicaments qui inhibent l’isoenzyme CYP 3A4 du cytochrome P450 exposent à l’accumulation du docétaxel et d’augmentation de ses effets dose-dépendants. Les inhibiteurs de l’isoenzyme CYP 3A4 du cytochrome P450 sont principalement : – des médicaments cardiovasculaires : l’amiodarone, la dronédarone, le diltiazem, le vérapamil, la ranolazine ; – des antibiotiques : la plupart des macrolides, dont la télithromycine, sauf la spiramycine ; l’association dalfopristine + quinupristine ; et probablement l’acide fusidique ; – des antifongiques azolés : le fluconazole, l’itraconazole, le kétoconazole, le miconazole, le posaconazole, le voriconazole ; – un antiparasitaire : le triclabendazole ; – des antirétroviraux : l’atazanavir, le darunavir, la délavirdine, le fosamprénavir, l’indinavir, le nelfinavir, le ritonavir, le tipranavir ; ainsi que des inhibiteurs enzymatiques parfois associés : le cobicistat ; – des antiviraux : le bocéprévir, le télaprévir ;



Patientes ayant un cancer du sein 1-2 – un antihistaminique H2 : la cimétidine ; – des anticancéreux : l’imatinib, le lapatinib, le nilotinib, le pazopanib et probablement l’éribuline ; – un antiandrogène non stéroïdien : le bicalutamide ; – un androgène : le danazol probablement ; – des antiémétiques : l’aprépitant, et son précurseur le fosaprépitant ; – des antiépileptiques : le stiripentol, le lacosamide ; – un antiagrégant plaquettaire : le ticagrélor ; – le jus de pamplemousse ; – et à un moindre degré, un antidépresseur : la fluoxétine ; – etc. + Lire la fiche P1 “Le cytochrome P450 en bref”.

Mesure à prendre. Mieux vaut éviter d’associer un inhibiteur de l’isoenzyme CYP 3A4 du cytochrome P450 avec le docétaxel. Sinon, lors de l’introduction de l’inhibiteur enzymatique, informer le patient et surveiller une éventuelle apparition de symptômes de surdose. 1-2-6-10 Inhibiteurs de la glycoprotéine P : accumulation de paclitaxel Le paclitaxel est un substrat de la glycoprotéine P. Une augmentation de sa concentration plasmatique est prévisible en cas d’association avec un inhibiteur de la glycoprotéine P. + Lire la fiche P5 “La glycoprotéine P en bref”.

1-2-7 Patientes sous vinorelbine La vinorelbine est un cytotoxique du groupe des vinca-alcaloïdes. + Lire la section 1-4-2 “Patients sous vinorelbine ou vindésine”.

1-2-8 Patientes sous capécitabine La capécitabine est un précurseur du fluorouracil, un antimétabolite, analogue de la pyrimidine uracile, qui est administré par voie orale. + Lire la section 1-3-4 “Patients sous tégafur + uracil ou sous capécitabine”.

1-2-9 Patientes sous gemcitabine La gemcitabine est un cytotoxique antimétabolite proche de la cytarabine.

1-2-9-1 Éléments du métabolisme de la gemcitabine La gemcitabine est métabolisée par la cytidine déaminase localisée dans de nombreux tissus.

1-2-9-2 Profil d’effets indésirables de la gemcitabine Le profil d’effets indésirables de la gemcitabine est principalement constitué de : – effets indésirables communs aux cytotoxiques ; l’atteinte hématologique est doselimitante ; + Lire le chapitre 1-1 “Patients sous anticancéreux (généralités)”. – atteintes hépatiques ; – atteintes rénales ; – œdèmes ; – syndromes pseudogrippaux fréquents, éruptions cutanées dont des syndromes de Lyell, bronchospasmes et rares anaphylaxies ; – syndromes urémohémolytiques et purpuras thrombopéniques ; – dyspnées fréquentes et rares pneumopathies interstitielles ; – insuffisances cardiaques, thromboses artérielles (avec ischémies cérébrales, coliques, myocardiques, et des extrémités) et troubles du rythme cardiaque.

1-2-9-3 Les interactions communes aux cytotoxiques Au sujet des interactions avec les médicaments qui exposent à des atteintes hématologiques, des troubles de la cicatrisation ou des thromboses ; les médicaments immunodépresseurs ; les vaccins vivants atténués ; les antivitamine K ; la phénytoïne et la fosphénytoïne, et de nombreux médicaments pris par voie orale : + Lire le chapitre 1-1 “Patients sous anticancéreux (généralités)”.

1-2-9-4 Addition de risques de pneumopathie interstitielle La possibilité d’addition d’effets indésirables et les conséquences cliniques des pneumopathies interstitielles conduisent, par prudence, à éviter d’associer la gemcitabine avec un autre médicament qui expose à un risque de pneumopathie interstitielle.

Les médicaments qui exposent aux pneumopathies interstitielles évoluant parfois vers une fibrose pulmonaire sont principalement : – des médicaments à visée cardiovasculaire : l’amiodarone (évolution chronique, lente et insidieuse, parfois fibrosante) et la dronédarone ; – des médicaments utilisés en cancérologie tels le méthotrexate (évolution aiguë parfois fibrosante), la bléomycine (dose-dépendant et cumulatif), le busulfan (pneumopathies insidieuses parfois fibrosantes souvent plusieurs années après le traitement, le risque augmentant avec la durée du traitement), le crizotinib ; – des facteurs de croissance granulocytaire : le filgrastim et le lénograstim ; – des dérivés de l’ergot de seigle antimigraineux, tels que l’ergotamine, la dihydroergotamine, le méthysergide ; des agonistes dopaminergiques utilisés dans la maladie de Parkinson, tels que la bromocriptine, le lisuride ; et aussi la dihydroergotoxine ; – un antagoniste opioïde : la naltrexone ; – des antiandrogènes non stéroïdiens tels le bicalutamide, le flutamide, le nilutamide ; – des antibiotiques : la nitrofurantoïne, la minocycline ; – la paraffine orale en cas de fausse route (pneumopathies huileuses) ; – la radiothérapie ; – etc. Et aussi : – des médicaments à visée cardiovasculaire : le flécaïnide, des inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC), des bêtabloquants, des statines ; – des médicaments antiagrégants plaquettaires : le clopidogrel, le prasugrel et la ticlopidine ; – des médicaments utilisés en cancérologie tels que la carmustine, le cétuximab, le chlorambucil, le cisplatine, le cyclophosphamide, l’erlotinib, la gemcitabine, le géfitinib, l’imatinib, l’irinotécan, le lapatinib, le melphalan, la mitomycine, le paclitaxel, le docétaxel, l’éribuline, la procarbazine, l’oxaliplatine, le panitumumab, le topotécane, le temsirolimus, le sorafénib, le vandétanib ; – des antiestrogènes : le tamoxifène, le torémifène et le fulvestrant ; – des antidépresseurs : des inhibiteurs dits sélectifs de la recapture de la sérotonine (IRS) tels que la fluoxétine ; des imipraminiques ; la venlafaxine ; – un amphétaminique : la bupropione (alias amfébutamone) ; – un antiépileptique : la carbamazépine ; – un antipaludique : la méfloquine ; – un hypo-uricémiant : l’allopurinol ; – des immunodépresseurs : le sirolimus, l’évérolimus, l’acide mycophénolique ; – des interférons ; – des médicaments utilisés notamment en rhumatologie : la pénicillamine, les sels d’or, des anti-TNF alpha (l’étanercept, l’infliximab, l’adalimumab, le golimumab et le certolizumab), le léflunomide, le rituximab,


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1-2 Patientes ayant un cancer du sein la sulfasalazine, la mésalazine et l’olsalazine ; – un rétinoïde : l’isotrétinoïne ; – etc.

1-2-10-3 Les interactions communes aux cytotoxiques

+ Lire le chapitre 1-1 “Patients sous anticancéreux (généralités)”.

1-2-10 Patientes sous ixabépilone L’ixabépilone est un analogue de l’épothilone, stabilisant des microtubules, comme les taxanes, le paclitaxel ou le docétaxel. Elle a été proposée en monothérapie ou en association avec la capécitabine chez des patientes ayant un cancer du sein métastasé ou localement avancé en situation d’échec de plusieurs cytotoxiques, sans allongement démontré de la durée de survie. La balance bénéfices-risques de l’ixabépilone a été jugée défavorable et son développement arrêté dans l’Union européenne.

1-2-10-1 Éléments du métabolisme de l’ixabépilone L’ixabépilone est métabolisée par l’isoenzyme CYP 3A4 du cytochrome P450. Sa demi-vie d’élimination plasmatique est d’environ 52 heures.

1-2-10-2 Profil d’effets indésirables de l’ixabépilone Le profil d’effets indésirables de l’ixabépilone est principalement constitué de : – effets indésirables communs aux cytotoxiques ; l’atteinte hématologique est doselimitante ; + Lire le chapitre 1-1 “Patients sous anticancéreux (généralités)”. – neuropathies périphériques dose-limitantes ; – réactions d’hypersensibilité ; l’huile de ricin polyoxyéthylénée, excipient de l’ixabépilone, est en cause dans certains cas ; – troubles digestifs, anorexies, troubles du goût ; – myalgies, arthralgies ; – alopécies ; – troubles du rythme cardiaque ; – dyspnées, toux ; – éruptions cutanées, érythrodysesthésies palmoplantaires, hyperpigmentations, dystrophies des ongles ; – larmoiements.

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1-2-10-4 Inhibiteurs de l’isoenzyme CYP 3A4 : accumulation d’ixabépilone L’ixabépilone est métabolisée par l’isoenzyme CYP 3A4 du cytochrome P450. Les médicaments qui inhibent l’isoenzyme CYP 3A4 du cytochrome P450 diminuent le métabolisme de l’ixabépilone, et exposent au risque d’accumulation et d’augmentation de ses effets dose-dépendants. + Lire la fiche P1 “Le cytochrome P450 en bref”.

1-2-10-5 Inducteurs enzymatiques : effets de l’ixabépilone diminués Les médicaments inducteurs enzymatiques augmentent le métabolisme de l’ixabépilone et diminuent ses effets. L’arrêt de l’inducteur expose à une surdose. + Lire la fiche P2 “Les inducteurs enzymatiques en bref”.

1-2-10-6 Addition de risques de neuropathie périphérique Le risque de neuropathie périphérique de l’ixabépilone est majoré en cas d’association avec un médicament qui expose à des neuropathies périphériques. + Lire la fiche E12b “Neuropathies médicamenteuses en bref”.

1-2-11

1-2-12 Patientes sous bévacizumab Le bévacizumab est un anticorps monoclonal dirigé contre le facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGF) impliqué dans l’angiogenèse. L’association du bévacizumab avec le paclitaxel augmente le délai avant aggravation du cancer du sein, au prix d’effets indésirables graves. + Lire la section 1-3-7 “Patients sous bévacizumab”.

1-2-13 Patientes sous trastuzumab Le trastuzumab est un anticorps monoclonal dirigé contre la protéine de surface cellulaire HER-2, proche du récepteur du facteur de croissance épidermique. Cette protéine est surexprimée dans environ 25 % des cancers du sein. Ajouté au traitement adjuvant des cancers opérés non métastasés, le trastuzumab augmente d’environ 5 % la survie à 5 ans. Au stade métastasé, le trastuzumab augmente la durée médiane de survie de quelques mois au prix d’effets indésirables cardiaques. Ses interactions sont mal connues.

1-2-13-1 Éléments du métabolisme du trastuzumab La demi-vie d’élimination du trastuzumab est d’environ 25 jours. Le trastuzumab persiste parfois dans la circulation sanguine pendant 20 semaines environ.

1-2-13-2 Profil d’effets indésirables du trastuzumab

Patientes sous mitoxantrone La mitoxantrone est un cytotoxique apparenté aux anthracyclines, structurellement proche de la doxorubicine. Leurs profils d’effets indésirables et d’interactions sont voisins. + Lire la section 1-2-3 “Patients sous doxorubicine”. La mitoxantrone expose à un risque de leucémie secondaire probablement plus élevé qu’avec les anthracyclines.

Le profil d’effets indésirables du trastuzumab est principalement constitué de : – réactions au cours de la perfusion, graves, parfois mortelles : dyspnées, hypotensions, hypertensions, tachycardies, réactions anaphylactiques, urticaires et angiœdèmes ; – troubles pulmonaires, dont des insuffisances respiratoires aiguës ; – insuffisances cardiaques ; – diarrhées chez un quart des patientes ; – autres effets indésirables fréquents : frissons, fièvres, céphalées, arthralgies, myalgies, éruptions cutanées ; – leucopénies, thrombopénies et anémies rares.



Patientes ayant un cancer du sein 1-2 1-2-13-3 Addition d’effets indésirables cardiaques

1-2-14-1

Anthracyclines : insuffisances car-

Le lapatinib pris par voie orale est absorbé de façon variable et incomplète. Le lapatinib est métabolisé par les isoenzymes CYP 3A4, CYP 3A5, CYP 2C19, CYP 2C8 du cytochrome P450. L’élimination rénale est négligeable. La demi-vie d’élimination après une seule dose orale est d’environ 14 heures. Une accumulation après doses répétées aboutit à une demivie d’environ 24 heures. Le lapatinib est un inhibiteur des isoenzymes CYP 3A4 et CYP 2C8 du cytochrome P450. Le lapatinib est un substrat et un inhibiteur de la glycoprotéine P. Ces propriétés font prévoir de nombreuses interactions.

Éléments du métabolisme du lapatinib

diaques. La cardiotoxicité est un effet indésirable limitant l’utilisation des anthracyclines dont la mitoxantrone. Elle augmente avec la dose cumulée. L’utilisation concomitante du trastuzumab et d’une anthracycline augmente les risques d’insuffisance cardiaque. Le risque persiste plusieurs semaines après l’arrêt du trastuzumab, qui a une demi-vie très longue. + Lire la section 1-2-3 “Patientes sous doxorubicine”. + Lire la fiche E2a “Insuffisances cardiaques médicamenteuses en bref”.

Mesure à prendre. Mieux vaut ne pas associer le trastuzumab avec une anthracycline. Il est préférable d’éviter les anthracyclines pendant la période où le trastuzumab persiste dans la circulation (environ 20 semaines).

Cyclophosphamide, docétaxel, paclitaxel : insuffisances cardiaques. L’utilisation de trastuzumab et de cyclophosphamide ou de docétaxel ou de paclitaxel augmente les risques d’insuffisance cardiaque.

1-2-13-4 Addition d’effets indésirables hématologiques Le trastuzumab augmente la fréquence des leucopénies, thrombopénies et anémies induites par les chimiothérapies anticancéreuses, alors qu’il expose lui-même rarement à des effets indésirables hématologiques.

1-2-14-2 Profil d’effets indésirables du lapatinib Le profil d’effets indésirables du lapatinib est principalement constitué de : – troubles digestifs, stomatites, diarrhées parfois sévères et dose-limitantes ; – troubles cutanés, éruptions et érythrodysesthésies palmoplantaires ; – déformations des ongles ; – diminutions de la fraction d’éjection ventriculaire gauche ; – allongements de l’intervalle QT de l’électrocardiogramme ; – dyspnées ; – atteintes hépatiques ; – pneumopathies interstitielles ; – douleurs des extrémités, douleurs dorsales.

1-2-14-3 Médicaments qui induisent des torsades de pointes

1-2-14 Patientes sous lapatinib Le lapatinib est un inhibiteur de tyrosine kinases liées aux récepteurs HER-2 (comme le trastuzumab) et aux récepteurs du facteur de croissance épithélial (en anglais Epidermal Growth Factor Receptor EGFR). Il est proposé pour être associé avec la capécitabine après échec de traitements ayant inclus une anthracycline, un taxane et le trastuzumab chez les femmes atteintes d’un cancer du sein métastasé. L’ajout du lapatinib à la capécitabine a permis d’allonger de 6 semaines à 9 semaines le délai avant aggravation du cancer.

Le lapatinib allonge l’intervalle QT de l’électrocardiogramme, et expose à un risque de troubles du rythme ventriculaire graves, notamment des torsades de pointes. Les médicaments qui allongent l’intervalle QT de l’électrocardiogramme et exposent aux torsades de pointes sont principalement : – des antiarythmiques de diverses classes ; classe I : la cibenzoline, le disopyramide, le flécaïnide, l’hydroquinidine, la quinidine ; classe III : l’amiodarone, la dronédarone, le dofétilide, l’ibutilide, le sotalol ; le bépridil ; et aussi : l’adénosine ; le vernakalant ; – un antiangoreux : la ranolazine ; – des vasodilatateurs : le cilostazol, la kétansérine ; – les neuroleptiques, y compris la dompéridone, le cisapride, le dropéridol, le sertindole ; – des fluoroquinolones, particulièrement la moxifloxacine ; – des macrolides, notamment par voie intraveineuse, y compris la spiramycine ;

– l’association antibiotique dalfopristine + quinupristine, la clindamycine peut-être ; – des antirétroviraux : l’atazanavir, le darunavir, le saquinavir, le lopinavir, la rilpivirine ; – des antiviraux : le bocéprévir, le télaprévir ; – des antihistaminiques H1, notamment les phénothiazines, tels que la méquitazine, la mizolastine et l’ébastine, et peut-être la rupatadine ; – des antipaludiques : l’halofantrine, la méfloquine, la quinine, l’artéméther + luméfantrine, l’arténimol + pipéraquine ; – des immunodépresseurs faibles ayant une activité antipaludique : la chloroquine, l’hydroxychloroquine ; – des antiparasitaires : la pentamidine, le triclabendazole ; – des antifongiques : le fluconazole, le posaconazole, le voriconazole ; – des atropiniques utilisés : dans l’incontinence urinaire tels que le trospium, la toltérodine, la fésotérodine, la solifénacine ; ou dans les bradycardies des nourrissons : le diphémanil ; – des médicaments des troubles de l’érection : le sildénafil, le tadalafil, le vardénafil ; – un chélateur du phosphore : le lanthane ; – des opioïdes, en particulier la méthadone ; – des antiépileptiques : le rufinamide, la rétigabine ; – des antidépresseurs : la venlafaxine, le citalopram, l’escitalopram, des antidépresseurs imipraminiques ; – un “stabilisant” de l’humeur : le lithium ; – un inhibiteur de la recapture de la noradrénaline utilisé dans les hyperactivités avec déficit de l’attention : l’atomoxétine ; – les bêta-2 stimulants : de courte durée d’action tels que le salbutamol, la terbutaline et le fénotérol, et ceux d’action prolongée tels que le salmétérol, le formotérol, l’indacatérol ; ainsi que le bambutérol et la ritodrine ; – un antitussif d’action centrale : la pentoxyvérine ; – des antiémétiques : l’ondansétron, le dolasétron, le granisétron, le palonosétron, le tropisétron ; – des anticancéreux : le sunitinib, le sorafénib, le dasatinib, le nilotinib, le lapatinib, le pazopanib, le vandétanib, le vémurafénib, le crizotinib, le trioxyde d’arsenic, la vinflunine, l’éribuline, le torémifène ; – un stimulant respiratoire utilisé chez le nouveau-né : le doxapram ; – des produits de contraste pour l’imagerie par résonance magnétique tels que le gadobutrol ; – un agoniste des récepteurs de la sérotonine 5-HT4 autorisé dans la constipation : le prucalopride ; – un médicament utilisé dans la maladie de Cushing : le pasiréotide ; – etc. + Lire la fiche E2d “Torsades de pointes médicamenteuses en bref”.


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1-2 Patientes ayant un cancer du sein 1-2-14-4 Addition de risques d’insuffisance cardiaque Le lapatinib expose à un risque d’insuffisance cardiaque. Ce risque s’additionne avec celui d’autres médicaments : ceux qui causent une rétention en eau et en sel, ceux qui contiennent du sel notamment les comprimés effervescents, ceux qui ont un effet inotrope négatif ou altèrent la fonction cardiaque par divers mécanismes. + Lire la fiche E2a “Insuffisances cardiaques médicamenteuses en bref”.

1-2-14-5 Lapatinib : sensible aux inducteurs enzymatiques Les médicaments inducteurs enzymatiques augmentent le métabolisme du lapatinib et diminuent ses effets. L’arrêt de l’inducteur enzymatique expose à une surdose. Les médicaments inducteurs enzymatiques sont principalement : – des antiépileptiques : la carbamazépine, la fosphénytoïne, le phénobarbital, la phénytoïne, la primidone, le rufinamide ; – des antibactériens : la rifabutine, la rifampicine ; – des antirétroviraux, y compris quelquesuns qui ont aussi un effet inhibiteur de certaines isoenzymes du cytochrome P450 : l’éfavirenz, l’étravirine, le lopinavir, le nelfinavir, la névirapine, le ritonavir ; l’elvitégravir est un inducteur faible du CYP 2C9 ; – un antidépresseur : le millepertuis ; – un vasodilatateur : le bosentan. Et à un moindre degré : – des antiépileptiques : l’oxcarbazépine, l’eslicarbazépine, le lacosamide ; – un psychostimulant : le modafinil ; – un sédatif : le méprobamate ; – un anticancéreux : le vémurafénib (induisant notamment l’isoenzyme CYP 3A4) ; – un antifongique : la griséofulvine ; – des antiémétiques : l’aprépitant et son précurseur le fosaprépitant ; – etc. Le tabac est un inducteur enzymatique. Il induit notamment l’isoenzyme CYP 1A2 du cytochrome P450. L’alcool en prise chronique est inducteur enzymatique. + Lire la fiche P2 “Les inducteurs enzymatiques en bref”.

1-2-14-6 Inhibiteurs de l’isoenzyme CYP 3A4 : surdose de lapatinib Le lapatinib est métabolisé par l’isoenzyme CYP 3A4 du cytochrome P450. Les médicaments qui inhibent cette isoenzyme diminuent le métabolisme du lapatinib, et exposent à l’accumulation et d’augmentation de ses effets dose-dépendants. + Lire la fiche P1 “Le cytochrome P450 en bref”.

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1-2-14-7 Médicaments métabolisés par l’isoenzyme CYP 3A4 : accumulation sous l’effet du lapatinib Le lapatinib inhibe l’isoenzyme CYP 3A4 du cytochrome P450. Il entraîne l’accumulation de médicaments métabolisés par cette isoenzyme. + Lire la fiche P1 “Le cytochrome P450 en bref”.

1-2-14-8 Inhibiteurs de l’isoenzyme CYP 3A5 : surdose de lapatinib Le lapatinib est métabolisé par l’isoenzyme CYP 3A5 du cytochrome P450. Les médicaments substrats ou inhibiteurs de l’isoenzyme CYP 3A5 du cytochrome P450 sont tous aussi respectivement des substrats ou des inhibiteurs de l’isoenzyme CYP 3A4. Pour la majorité d’entre eux, la voie métabolique principale est l’isoenzyme CYP 3A4. La voie métabolique de l’isoenzyme CYP 3A5 est une voie minoritaire et/ou une voie de substitution quand la voie métabolique principale par l’isoenzyme CYP 3A4 est inhibée. + Lire la fiche P1i “Inhibiteurs et substrats de l’isoenzyme CYP 3A5 du cytochrome P450”.

1-2-14-9 Médicaments métabolisés par l’isoenzyme CYP 2C8 : accumulation sous l’effet du lapatinib Le lapatinib est un inhibiteur de l’isoenzyme CYP 2C8 du cytochrome P450. Il entraîne l’accumulation de médicaments métabolisés par cette isoenzyme, tels que la rosiglitazone, la pioglitazone, le répaglinide, le paclitaxel, la carbamazépine, etc. + Lire la fiche P1 “Le cytochrome P450 en bref”.

1-2-14-10 Inhibiteurs de l’isoenzyme CYP 2C8 : accumulation de lapatinib Le lapatinib est métabolisé par l’isoenzyme CYP 2C8 du cytochrome P450. Les médicaments qui inhibent cette isoenzyme diminuent le métabolisme du lapatinib avec un risque d’accumulation et d’augmentation de ses effets dose-dépendants. Les inhibiteurs de l’isoenzyme CYP 2C8 du cytochrome P450 sont principalement : – un fibrate : le gemfibrozil ; – un antiagrégant plaquettaire : le ticagrélor ; – un antibiotique : le triméthoprime ; – des anticancéreux : le sorafénib, le lapatinib, le pazopanib ; – un chélateur : le déférasirox ;

– un inhibiteur de la protéase du HIV : l’atazanavir ; – etc. + Lire la fiche P1 “Le cytochrome P450 en bref”.

1-2-14-11 Glycoprotéine P et lapatinib Le lapatinib est un substrat de la glycoprotéine P. Une augmentation de sa concentration plasmatique est prévisible en cas d’association avec un inhibiteur de la glycoprotéine P. Le lapatinib est un inhibiteur de la glycoprotéine P et expose à une augmentation des concentrations plasmatiques des médicaments substrats de la glycoprotéine P, dont la digoxine. + Lire la fiche P5 “La glycoprotéine P en bref”.

1-2-14-12 Antihistaminiques H2, inhibiteurs de la pompe à protons : effets du lapatinib diminués La solubilité du lapatinib dépend du pH. Les médicaments qui augmentent le pH gastrique tels que les antihistaminiques H2 et les inhibiteurs de la pompe à protons exposent à une diminution de l’absorption digestive du lapatinib.

1-2-15 Patientes sous éribuline L’éribuline est utilisée chez les femmes atteintes d’un cancer du sein localement avancé ou métastasé, lourdement prétraitées, en échec des anthracyclines et des taxanes. L’éribuline est un inhibiteur des microtubules, comme les taxanes mais par un mécanisme différent.

1-2-15-1 Éléments du métabolisme de l’éribuline L’éribuline est surtout éliminée sous forme inchangée dans l’intestin par excrétion biliaire. Les transporteurs impliqués sont l’OATP, la glycoprotéine P, la MRP (multiresistant drug protein), etc. La voie rénale est mineure, moins de 10 % de la dose administrée. Un effet inhibiteur de l’isoenzyme CYP 3A4 du cytochrome P450 est probable.



Patientes ayant un cancer du sein 1-2 1-2-15-2 Profil d’effets indésirables de l’éribuline Le profil d’effets indésirables de l’éribuline est proche de celui des taxanes et principalement constitué de : – effets indésirables communs aux cytotoxiques ; l’atteinte hématologique est doselimitante ; + Lire le chapitre 1-1 “Patients sous anticancéreux (généralités)”. – neuropathies périphériques ; – réactions d’hypersensibilités (l’éribuline est formulée sous forme de solution hydroalcoolique sans excipient connu pour provoquer des réactions d’hypersensibilité) ; – alopécies ; – anorexies, dyspepsies, troubles du goût, stomatites ; – pertes de poids ; – syndromes polyalgiques, arthralgies, myalgies, douleurs lombaires ; – allongements de l’intervalle QT de l’électrocardiogramme ; – larmoiements, conjonctivites ; – hypokaliémies, hypomagnésémies, hypophosphatémies ; – dystrophies des ongles, hyperhidroses, érythrodysesthésies palmoplantaires ; – atteintes hépatiques ; – pneumopathies interstitielles ; – dysuries, hématuries, protéinuries, insuffisances rénales.

1-2-15-3 Les interactions communes aux cytotoxiques Au sujet des médicaments qui exposent à des atteintes hématologiques, des troubles de la cicatrisation ou des thromboses ; les médicaments immunodépresseurs ; les vaccins vivants atténués ; les antivitamine K ; la phénytoïne et la fosphénytoïne ; et de nombreux autres médicaments : + Lire le chapitre 1-1 “Patients sous anticancéreux (généralités)”.

1-2-15-4 Addition de risques de neuropathie périphérique L’éribuline expose aux neuropathies périphériques. L’association avec un autre médicament ayant cet effet majore ce risque. Les médicaments qui exposent aux neuropathies périphériques sont principalement : – des anticancéreux : le thalidomide, le lénalidomide, le bortézomib, le cisplatine, l’oxaliplatine, le docétaxel, le paclitaxel, le cabazitaxel, l’éribuline, l’ixabépilone, la vinorelbine, la vindésine, la vincristine, la vinflunine, la tasonermine, la cladribine, la nélarabine, la capécitabine, le sorafénib, le bévacizumab, la brentuximab védotine, le trioxyde d’arsenic, le crizotinib ; – des anti-infectieux : la dapsone, la nitrofurantoïne, les fluoroquinolones, le

métronidazole, la pentamidine, le linézolide, l’isoniazide, l’éthambutol, l’association sulfaméthoxazole + triméthoprime (alias cotrimoxazole), l’itraconazole, la griséofulvine, l’amphotéricine B, la flucytosine, la telbivudine ; – des antirétroviraux : les inhibiteurs nucléosidiques ou nucléotidiques de la transcriptase inverse du HIV notamment la stavudine, des inhibiteurs de la protéase du HIV, l’étravirine, l’enfuvirtide ; – l’interféron alfa (pégylé ou non) ; – des médicaments à visée cardiovasculaire : le flécaïnide, l’amiodarone, les statines ; – des médicaments utilisés dans certaines inflammations : le léflunomide, les sels d’or, la sulfasalazine, la mésalazine, l’olsalazine ; des médicaments utilisés dans la goutte : la colchicine, l’allopurinol ; – des immunodépresseurs faibles ayant une activité antipaludique : la chloroquine, l’hydroxychloroquine ; – des immunodépresseurs : la ciclosporine, le tacrolimus ; – un hypoglycémiant : la metformine, car elle cause une carence en vitamine B12 ; – la vitamine B6 (alias pyridoxine) à fortes doses ; – l’almitrine ; – un antabuse : le disulfirame ; – un médicament utilisé dans la maladie de Gaucher : le miglustat ; – les crèmes adhésives dentaires contenant du zinc ; – etc. Il en est de même avec l’alcool en prise chronique. + Lire la fiche E12b “Neuropathies médicamenteuses en bref”.

1-2-15-5 Addition de risques de torsades de pointes L’éribuline allonge l’intervalle QT de l’électrocardiogramme, et expose à des troubles du rythme ventriculaire graves, notamment des torsades de pointes. L’association avec un autre médicament ayant cet effet majore ce risque. Les médicaments qui allongent l’intervalle QT de l’électrocardiogramme et exposent aux torsades de pointes sont principalement : – des antiarythmiques de diverses classes ; classe I : la cibenzoline, le disopyramide, le flécaïnide, l’hydroquinidine, la quinidine ; classe III : l’amiodarone, la dronédarone, le dofétilide, l’ibutilide, le sotalol ; le bépridil ; et aussi : l’adénosine ; le vernakalant ; – un antiangoreux : la ranolazine ; – des vasodilatateurs : le cilostazol, la kétansérine ; – les neuroleptiques, y compris la dompéridone, le cisapride, le dropéridol, le sertindole ; – des fluoroquinolones, particulièrement la moxifloxacine ; – des macrolides, notamment par voie intraveineuse, y compris la spiramycine ;

– l’association antibiotique dalfopristine + quinupristine, la clindamycine peut-être ; – des antirétroviraux : l’atazanavir, le darunavir, le saquinavir, le lopinavir, la rilpivirine ; – des antiviraux : le bocéprévir, le télaprévir ; – des antihistaminiques H1, notamment les phénothiazines, tels que la méquitazine, la mizolastine et l’ébastine, et peut-être la rupatadine ; – des antipaludiques : l’halofantrine, la méfloquine, la quinine, l’artéméther + luméfantrine, l’arténimol + pipéraquine ; – des immunodépresseurs faibles ayant une activité antipaludique : la chloroquine, l’hydroxychloroquine ; – des antiparasitaires : la pentamidine, le triclabendazole ; – des antifongiques : le fluconazole, le posaconazole, le voriconazole ; – des atropiniques utilisés : dans l’incontinence urinaire tels que le trospium, la toltérodine, la fésotérodine, la solifénacine ; ou dans les bradycardies des nourrissons : le diphémanil ; – des médicaments des troubles de l’érection : le sildénafil, le tadalafil, le vardénafil ; – un chélateur du phosphore : le lanthane ; – des opioïdes, en particulier la méthadone ; – des antiépileptiques : le rufinamide, la rétigabine ; – des antidépresseurs : la venlafaxine, le citalopram, l’escitalopram, des antidépresseurs imipraminiques ; – un “stabilisant” de l’humeur : le lithium ; – un inhibiteur de la recapture de la noradrénaline utilisé dans les hyperactivités avec déficit de l’attention : l’atomoxétine ; – les bêta-2 stimulants : de courte durée d’action tels que le salbutamol, la terbutaline et le fénotérol, et ceux d’action prolongée tels que le salmétérol, le formotérol, l’indacatérol ; ainsi que le bambutérol et la ritodrine ; – un antitussif d’action centrale : la pentoxyvérine ; – des antiémétiques : l’ondansétron, le dolasétron, le granisétron, le palonosétron, le tropisétron ; – des anticancéreux : le sunitinib, le sorafénib, le dasatinib, le nilotinib, le lapatinib, le pazopanib, le vandétanib, le vémurafénib, le crizotinib, le trioxyde d’arsenic, la vinflunine, l’éribuline, le torémifène ; – un stimulant respiratoire utilisé chez le nouveau-né : le doxapram ; – des produits de contraste pour l’imagerie par résonance magnétique tels que le gadobutrol ; – un agoniste des récepteurs de la sérotonine 5-HT4 autorisé dans la constipation : le prucalopride ; – un médicament utilisé dans la maladie de Cushing : le pasiréotide ; – etc. + Lire la fiche E2d “Torsades de pointes médicamenteuses en bref”.


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1-2 Patientes ayant un cancer du sein 1-2-15-6 Addition de risques d’hypokaliémie L’éribuline est hypokaliémiante. L’associer avec un autre médicament ayant cet effet majore le risque. D’autre part, l’hypokaliémie majore le risque de torsades de pointes. Les médicaments hypokaliémiants sont principalement : • des médicaments qui augmentent les pertes urinaires de potassium : – les diurétiques hypokaliémiants tels que les diurétiques de l’anse, les thiazidiques et apparentés, l’acétazolamide ; – un antifongique : l’amphotéricine B intraveineuse ; – les corticoïdes, le tétracosactide ; – certains antibiotiques tels que les aminosides ; – un inhibiteur de la synthèse des androgènes : l’abiratérone, par hyperaldostéronisme ; • des médicaments qui augmentent les pertes digestives de potassium : les laxatifs, notamment les laxatifs stimulants, les cytotoxiques émétisants ; • des médicaments qui font entrer le potassium dans les cellules : – des immunodépresseurs : le sirolimus, l’évérolimus, le temsirolimus, le léflunomide, le bélatacept ; – les bêta-2 stimulants : de courte durée d’action, tels que le salbutamol, la terbutaline et le fénotérol, et ceux d’action prolongée, tels que le salmétérol, le formotérol, l’indacatérol, ainsi que le bambutérol et la ritodrine ; – un bronchodilatateur : la théophylline ; – la caféine ; – l’insuline ; – etc. ; • et d’autres, par un mécanisme peu ou pas connu : – des antiviraux : le bocéprévir, le télaprévir ; – les antifongiques azolés ; les échinocandines : la caspofungine, l’anidulafungine, la micafungine ; la flucytosine ; – un anticancéreux : l’éribuline. La réglisse et l’alcool sont hypokaliémiants. + Lire la fiche B3 “Hypokaliémies médicamenteuses en bref”.

1-2-15-7 Interactions pharmacocinétiques mal connues L’éribuline est surtout éliminée sous forme inchangée dans l’intestin par excrétion biliaire. Une vigilance particulière est prudente avec les inhibiteurs de l’OATP, de la glycoprotéine P, de la MRP (multiresistant drug protein). Les inhibiteurs de la glycoprotéine P sont principalement : – des inhibiteurs calciques : le diltiazem, le vérapamil, la nicardipine, le bépridil ; – des antiarythmiques : l’amiodarone, la dronédarone, l’hydroquinidine, la quinidine, la propafénone ;

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– une statine : l’atorvastatine ; – des antiagrégants plaquettaires : le dipyridamole, le ticagrélor ; – un antiangoreux : la ranolazine ; – des antibiotiques macrolides : la clarithromycine, l’érythromycine, la fidaxomicine ; – des antifongiques azolés : l’itraconazole, le kétoconazole ; – des antirétroviraux : le ritonavir, le saquinavir, la rilpivirine ; ainsi qu’un inhibiteur enzymatique parfois associé avec des antirétroviraux, le cobicistat ; – des antiviraux : le télaprévir, le bocéprévir ; – un immunodépresseur : la ciclosporine ; – des anticancéreux : le lapatinib, l’éribuline, le vandétanib, le vémurafénib, l’axitinib, le crizotinib ; – un antiépileptique : la rétigabine ; – un médicament utilisé dans la mucoviscidose : l’ivacaftor. La plupart des inhibiteurs de l’isoenzyme CYP 3A4 du cytochrome P450 sont des inhibiteurs de la glycoprotéine P. + Lire la fiche P1a “Inhibiteurs et substrats de l’isoenzyme CYP 3A4 du cytochrome P450”. + Lire la fiche P5 “La glycoprotéine P en bref”. Les médicaments inhibiteurs des transporteurs d’anions organiques (OAT et OATP) sont surtout : – un médicament utilisé dans la goutte : le probénécide ; – un médicament cardiovasculaire : la dronédarone ; – un agoniste de la thrombopoïétine : l’eltrombopag ; – un antibiotique macrolide : l’érythromycine ; – un dérivé de l’ergot de seigle : la dihydroergotoxine ; – un immunodépresseur : la ciclosporine ; – un antituberculeux : la rifampicine ; – un inhibiteur enzymatique parfois associé avec des antirétroviraux : le cobicistat ; – un médicament utilisé dans les troubles de l’érection : le sildénafil ; – etc. Le jus de pamplemousse exerce un effet inhibiteur des OAT. + Lire la fiche P6 “Des systèmes de transport d’anions ou de cations organiques en bref”.

1-2-15-8 Médicaments métabolisés par de l’isoenzyme CYP 3A4 : effets augmentés par l’éribuline

Mesure à prendre. Mieux vaut éviter d’associer l’éribuline avec un médicament dont le métabolisme dépend fortement de l’isoenzyme CYP 3A4 du cytochrome P450, particulièrement quand sa marge thérapeutique est étroite ou quand il expose à des effets indésirables dose-dépendants graves. C’est le cas des médicaments qui exposent aux troubles du rythme cardiaque par allongement de l’intervalle QT de l’électrocardiogramme tels que l’halofantrine, la luméfantrine, la mizolastine, la quinidine, le pimozide, le sertindole. Si des associations à risque sont néanmoins réalisées, une surveillance soigneuse est justifiée. 1-2-15-9 Éribuline : sensible aux inducteurs enzymatiques L’éribuline est sensible aux inducteurs enzymatiques, avec une diminution de ses effets pendant l’association avec un inducteur enzymatique et une augmentation de ses effets après l’arrêt de l’inducteur. Les médicaments inducteurs enzymatiques sont principalement : – des antiépileptiques : la carbamazépine, la fosphénytoïne, le phénobarbital, la phénytoïne, la primidone, le rufinamide ; – des antibactériens : la rifabutine, la rifampicine ; – des antirétroviraux, y compris quelquesuns qui ont aussi un effet inhibiteur de certaines isoenzymes du cytochrome P450 : l’éfavirenz, l’étravirine, le lopinavir, le nelfinavir, la névirapine, le ritonavir ; l’elvitégravir est un inducteur faible du CYP 2C9 ; – un antidépresseur : le millepertuis ; – un vasodilatateur : le bosentan. Et à un moindre degré : – des antiépileptiques : l’oxcarbazépine, l’eslicarbazépine, le lacosamide ; – un psychostimulant : le modafinil ; – un sédatif : le méprobamate ; – un anticancéreux : le vémurafénib (induisant notamment l’isoenzyme CYP 3A4) ; – un antifongique : la griséofulvine ; – des antiémétiques : l’aprépitant et son précurseur le fosaprépitant ; – etc. Le tabac est un inducteur enzymatique. Il induit notamment l’isoenzyme CYP 1A2 du cytochrome P450. L’alcool en prise chronique est inducteur enzymatique. + Lire la fiche P2 “Les inducteurs enzymatiques en bref”.

L’éribuline est un inhibiteur de l’isoenzyme CYP 3A4 du cytochrome P450. Elle expose à une accumulation des nombreux médicaments métabolisés par cette isoenzyme et à une augmentation de leurs effets dose-dépendants. + Lire la fiche P1 “Le cytochrome P450 en bref”.



Patientes ayant un cancer du sein 1-2

1-2-16 Patientes sous antiestrogène : tamoxifène, torémifène, fulvestrant Le tamoxifène est le traitement hormonal antiestrogène de première intention dans le cancer du sein. Le torémifène n’a pas d’avantage démontré sur le tamoxifène. Le fulvestrant est un antiestrogène administré sous la forme d’une injection intramusculaire mensuelle.

1-2-16-1 Éléments du métabolisme du tamoxifène, du torémifène et du fulvestrant Le tamoxifène et le torémifène sont métabolisés principalement par l’isoenzyme CYP 3A4 du cytochrome P450. Le torémifène est métabolisé par l’isoenzyme CYP 3A5 du cytochrome P450. Le tamoxifène est métabolisé en un métabolite actif par l’isoenzyme CYP 2D6 du cytochrome P450.

1-2-16-2 Profil d’effets indésirables du tamoxifène, du torémifène et du fulvestrant Le tamoxifène a un effet antiestrogène par compétition avec l’estradiol au niveau de ses récepteurs, et un effet estrogénique sur l’endomètre, l’os et les lipides sanguins. Le profil d’effets indésirables du tamoxifène et du torémifène est principalement constitué de : – symptômes de la ménopause tels que des bouffées de chaleur ; – rétentions hydrosodées ; – nausées, troubles digestifs ; – métrorragies ; – éruptions cutanées ; – troubles neuropsychiques : sensations vertigineuses, céphalées, dépressions, confusions, fatigues, crampes ; – thromboses veineuses profondes et embolies pulmonaires, excès d’accidents cardiovasculaires ischémiques ; – douleurs au niveau de la tumeur ; – hypercalcémies en cas de métastases osseuses ; – troubles oculaires : visions troubles, opacités cornéennes, atteintes rétiniennes et cataractes ; – atteintes hépatiques ; – hypertriglycéridémies et rares pancréatites ; – cancers de l’endomètre et anomalies endométriales, kystes fonctionnels ovariens ; – rares pneumopathies interstitielles. Des allongements de l’intervalle QT de l’électrocardiogramme ont été rapportés avec le torémifène.

Le profil d’effets indésirables du fulvestrant ne semble pas différent de celui du tamoxifène et du torémifène, mais il est moins bien connu.

1-2-16-3 Antivitamine K : effet anticoagulant augmenté Le tamoxifène et le torémifène augmentent le risque hémorragique lié aux antivitamine K. + Lire la section 2-5-3 “Patients sous antivitamine K”.

1-2-16-4 Addition d’effets thrombotiques Le tamoxifène, le torémifène et le fulvestrant augmentent le risque thrombotique. Leur association avec un autre médicament ayant cet effet majore le risque. Les médicaments qui augmentent le risque de thromboses sont principalement : – les contraceptifs hormonaux et l’hormonothérapie substitutive de la ménopause ; le danazol ; certains antiestrogènes tels que le raloxifène, le bazédoxifène, le lasofoxifène, le tamoxifène, le torémifène et le fulvestrant ; les inhibiteurs de l’aromatase : l’exémestane, le létrozole et l’anastrozole ; le diéthylstilbestrol ; – les cytotoxiques, le thalidomide, le lénalidomide ; – les époétines ; – les neuroleptiques ; – le strontium ; – des immunodépresseurs : le sirolimus, l’évérolimus ; – la desmopressine ; – les corticoïdes ; – les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) coxibs et certains AINS classiques, mais l’aspirine a un effet antiagrégant plaquettaire ; – l’eltrombopag ; – un hypoglycémiant : la dapagliflozine (lié à une hypovolémie) ; – les immunoglobulines intraveineuses ; – un immunodépresseur, utilisé dans l’asthme : l’omalizumab ; – un antifibrinolytique : l’acide tranexamique ; – etc. + Lire la fiche E2c “Thromboses et embolies médicamenteuses en bref”.

1-2-16-5 Addition d’effets hypercalcémiants L’association d’un antiestrogène avec un autre médicament hypercalcémiant expose à un risque accru d’hypercalcémie en cas de métastases osseuses. Les médicaments hypercalcémiants sont principalement : • des médicaments qui augmentent le taux d’hormone parathyroïdienne : – le tériparatide et l’hormone parathyroïdienne recombinante ;

– un “stabilisant” de l’humeur : le lithium ; • des médicaments qui augmentent l’absorption intestinale du calcium : – la vitamine D et ses dérivés : le calcipotriol, le calcitriol, le tacalcitol ; • des médicaments qui apportent du calcium : – le calcium ; – les antiacides à base de carbonate de calcium ; – une résine échangeuse d’ions : le polystyrène sulfonate de calcium ; • des médicaments qui diminuent la phosphatémie : – des chélateurs du phosphore : le lanthane (carbonate), l’acétate de calcium ; • des médicaments qui augmentent la résorption osseuse : – la vitamine A et les rétinoïdes ; • des médicaments qui diminuent l’élimination urinaire du calcium : – les diurétiques thiazidiques et apparentés ; • et aussi : – des anticancéreux : l’estramustine, la capécitabine ; – un bronchodilatateur : la théophylline en surdose ; – la testostérone et autres androgènes ; – les agonistes de la gonadoréline en cas de métastase, le diéthylstilbestrol, le tamoxifène, le torémifène, etc. + Lire la fiche B5 “Hypercalcémies médicamenteuses en bref”.

1-2-16-6 Addition de risques de crampes Le tamoxifène, le torémifène et le fulvestrant exposent aux crampes. Leur association avec un autre médicament ayant cet effet majore le risque. Les médicaments qui exposent aux crampes par perturbation hydroélectrolytique sont : – les diurétiques, notamment les thiazidiques et apparentés, et les diurétiques de l’anse, du fait de l’hyponatrémie ; – des laxatifs ; – les corticoïdes. Certains médicaments qui provoquent des crampes exposent aux rhabdomyolyses. + Lire la fiche E12d “Rhabdomyolyses en bref”. Les médicaments qui exposent aux crampes par divers autres mécanismes sont : – la lévothyroxine et autres hormones thyroïdiennes, généralement en cas de surdose, car les crampes sont un symptôme de l’hyperthyroïdie ; – le tériparatide et l’hormone parathyroïdienne recombinante ; – des médicaments de l’asthme et de la bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) : les sympathomimétiques bêta-adrénergiques (alias bêta-2 agonistes), qu’ils soient de demi-vie courte tels le salbutamol, la terbutaline et le fénotérol, ou


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1-2 Patientes ayant un cancer du sein de demi-vie longue tels le salmétérol, le formotérol, l’indacatérol, le bambutérol et la ritodrine ; – des médicaments cardiovasculaires : les bêtabloquants, les inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC) et les sartans, l’ivabradine ; – des dérivés vasoconstricteurs de l’ergot de seigle : la bromocriptine, le méthysergide ; – des antiestrogènes : le tamoxifène, le torémifène, le fulvestrant ; – des médicaments de l’ostéoporose : les agonistes/antagonistes des estrogènes tels le raloxifène, le bazédoxifène et le lasofoxifène ; le strontium ; – un antibiotique : la télithromycine ; – des anticancéreux : le raltitrexed, le nilotinib, le lénalidomide, le bortézomib, l’oxaliplatine ; – des anticholinestérasiques utilisés dans la myasthénie telle la néostigmine en cas de surdose, ou dans la maladie d’Alzheimer tel le donépézil ; – un antihistaminique H1 : le pizotifène ; – un “stabilisant” de l’humeur : le lithium ; – un inhibiteur de la monoamine oxydase (IMAO) B antiparkinsonien : la sélégiline ; – un antagoniste des récepteurs de l’endothéline : le bosentan ; – un médicament utilisé dans la maladie de Gaucher : le miglustat ; – l’oxybate de sodium ; – la toxine botulique ; – des hypoglycémiants : les glitazones ; – etc. +Lire la fiche E12c “Crampes médicamenteuses en bref”.

1-2-16-7 Estrogènes : antagonisme d’effet Les substances ayant un effet estrogénique diminuent l’effet thérapeutique antiestrogène du tamoxifène, du torémifène et du fulvestrant.

1-2-16-8 Inhibiteurs de l’isoenzyme CYP 3A4 et inducteurs enzymatiques : effets du tamoxifène et du torémifène modifiés Les médicaments qui inhibent l’isoenzyme CYP 3A4 du cytochrome P450 diminuent le métabolisme du tamoxifène et du torémifène, et exposent au risque d’accumulation et d’augmentation de ses effets dose-dépendants. + Lire la fiche P1 “Le cytochrome P450 en bref”. Les inducteurs enzymatiques augmentent le métabolisme du tamoxifène et du torémifène, et diminuent leurs effets. + Lire la fiche P2 “Les inducteurs enzymatiques en bref”.

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1-2-16-9 Inhibiteurs de l’isoenzyme CYP 3A5 : effets du torémifène augmentés Le torémifène est métabolisé par l’isoenzyme CYP 3A5 du cytochrome P450. Les inhibiteurs de cette isoenzyme exposent à une augmentation des effets du torémifène. Les médicaments substrats ou inhibiteurs de l’isoenzyme CYP 3A5 du cytochrome P450 sont tous aussi respectivement des substrats ou des inhibiteurs de l’isoenzyme CYP 3A4. Pour la majorité d’entre eux, la voie métabolique principale est l’isoenzyme CYP 3A4. La voie métabolique de l’isoenzyme CYP 3A5 est une voie minoritaire et/ou une voie de substitution quand la voie métabolique principale par l’isoenzyme CYP 3A4 est inhibée. + Lire la fiche P1i “Inhibiteurs et substrats de l’isoenzyme CYP 3A5 du cytochrome P450”.

1-2-16-10 Inhibiteurs de l’isoenzyme CYP 2D6 : diminution des effets du tamoxifène Les inhibiteurs de l’isoenzyme CYP 2D6 du cytochrome P450 diminuent la transformation du tamoxifène en un de ses métabolites actifs réduisant son efficacité. Les inhibiteurs de l’isoenzyme CYP 2D6 du cytochrome P450 sont principalement : – un antihistaminique H2 : la cimétidine ; – des médicaments cardiovasculaires : l’amiodarone, la dronédarone, la propafénone, la quinidine, l’hydroquinidine, le vernakalant, la ranolazine, le ticagrélor ; – des antidépresseurs : le citalopram, l’escitalopram, la fluoxétine, la paroxétine, la sertraline, la venlafaxine, la duloxétine ; – un antimigraineux : le rizatriptan ; – un amphétaminique utilisé dans le sevrage tabagique : la bupropione (alias amfébutamone) ; – des neuroleptiques : l’halopéridol, l’asénapine ; – un antihistaminique H1 : la diphénhydramine ; – un antiépileptique : le stiripentol ; – un hypouricémiant : le fébuxostat ; – un calcimimétique pour le traitement de l’hyperparathyroïdie secondaire de l’insuffisance rénale : le cinacalcet ; – des anti-infectieux : la quinine, la luméfantrine, la télithromycine, la terbinafine ; – les inhibiteurs enzymatiques parfois associés avec des antirétroviraux : le ritonavir, le cobicistat ; – un antiagrégant plaquettaire : la ticlopidine ; – des anticancéreux : le sorafénib, l’imatinib, le pazopanib ; – un inhibiteur de la synthèse des androgènes : l’abiratérone ; – un anti-inflammatoire non stéroïdien : le célécoxib ; – etc. + Lire la fiche P1 “Le cytochrome P450 en bref”.

Mesure à prendre. Avec le tamoxifène mieux vaut ne pas associer un inhibiteur de l’isoenzyme CYP 2D6 du cytochrome P450, surtout pour des traitements longs, comme c’est le cas notamment avec les antidépresseurs. Si la prise d’un inhibiteur de l’isoenzyme CYP 2D6 est justifiée par ailleurs, mieux vaut envisager de remplacer le tamoxifène par l’anastrozole.

1-2-16-11 Addition de risques de torsades de pointes pour le torémifène Le torémifène allonge l’intervalle QT de l’électrocardiogramme, et expose à un risque de troubles du rythme ventriculaire grave, notamment des torsades de pointes. L’association avec un autre médicament ayant cet effet majore le risque. Les médicaments qui allongent l’intervalle QT de l’électrocardiogramme et exposent aux torsades de pointes sont principalement : – des antiarythmiques de diverses classes ; classe I : la cibenzoline, le disopyramide, le flécaïnide, l’hydroquinidine, la quinidine ; classe III : l’amiodarone, la dronédarone, le dofétilide, l’ibutilide, le sotalol ; le bépridil ; et aussi : l’adénosine ; le vernakalant ; – un antiangoreux : la ranolazine ; – des vasodilatateurs : le cilostazol, la kétansérine ; – les neuroleptiques, y compris la dompéridone, le cisapride, le dropéridol, le sertindole ; – des fluoroquinolones, particulièrement la moxifloxacine ; – des macrolides, notamment par voie intraveineuse, y compris la spiramycine ; – l’association antibiotique dalfopristine + quinupristine, la clindamycine peut-être ; – des antirétroviraux : l’atazanavir, le darunavir, le saquinavir, le lopinavir, la rilpivirine ; – des antiviraux : le bocéprévir, le télaprévir ; – des antihistaminiques H1, notamment les phénothiazines, tels que la méquitazine, la mizolastine et l’ébastine, et peut-être la rupatadine ; – des antipaludiques : l’halofantrine, la méfloquine, la quinine, l’artéméther + luméfantrine, l’arténimol + pipéraquine ; – des immunodépresseurs faibles ayant une activité antipaludique : la chloroquine, l’hydroxychloroquine ; – des antiparasitaires : la pentamidine, le triclabendazole ; – des antifongiques : le fluconazole, le posaconazole, le voriconazole ; – des atropiniques utilisés : dans l’incontinence urinaire tels que le trospium, la toltérodine, la fésotérodine, la solifénacine ; ou dans les bradycardies des nourrissons : le diphémanil ; – des médicaments des troubles de l’érection : le sildénafil, le tadalafil, le vardénafil ; – un chélateur du phosphore : le lanthane ;



Patientes ayant un cancer du sein 1-2 – des opioïdes, en particulier la méthadone ; – des antiépileptiques : le rufinamide, la rétigabine ; – des antidépresseurs : la venlafaxine, le citalopram, l’escitalopram, des antidépresseurs imipraminiques ; – un “stabilisant” de l’humeur : le lithium ; – un inhibiteur de la recapture de la noradrénaline utilisé dans les hyperactivités avec déficit de l’attention : l’atomoxétine ; – les bêta-2 stimulants : de courte durée d’action tels que le salbutamol, la terbutaline et le fénotérol, et ceux d’action prolongée tels que le salmétérol, le formotérol, l’indacatérol ; ainsi que le bambutérol et la ritodrine ; – un antitussif d’action centrale : la pentoxyvérine ; – des antiémétiques : l’ondansétron, le dolasétron, le granisétron, le palonosétron, le tropisétron ; – des anticancéreux : le sunitinib, le sorafénib, le dasatinib, le nilotinib, le lapatinib, le pazopanib, le vandétanib, le vémurafénib, le crizotinib, le trioxyde d’arsenic, la vinflunine, l’éribuline, le torémifène ; – un stimulant respiratoire utilisé chez le nouveau-né : le doxapram ; – des produits de contraste pour l’imagerie par résonance magnétique tels que le gadobutrol ; – un agoniste des récepteurs de la sérotonine 5-HT4 autorisé dans la constipation : le prucalopride ; – un médicament utilisé dans la maladie de Cushing : le pasiréotide ; – etc. + Lire la fiche E2d “Torsades de pointes médicamenteuses en bref”.

1-2-17 Patientes sous inhibiteur de l’aromatase : anastrozole, exémestane, létrozole Les inhibiteurs de l’aromatase agissent principalement en bloquant la conversion des androgènes en estrogènes dans les tissus autres que les ovaires. Ils ne bloquent pas la synthèse des estrogènes par les ovaires et ne sont donc utiles que chez les femmes ménopausées. L’anastrozole et le létrozole sont de structure non stéroïdienne. L’exémestane est de structure stéroïdienne. Les inhibiteurs de l’aromatase soit d’emblée, soit en relais du tamoxifène, ont une efficacité similaire au tamoxifène en termes de survie globale, mais diffèrent par leurs effets indésirables. L’anastrozole semble avoir un léger avantage en termes de récidive et expose les patientes à moins de cancers de l’endomètre, d’ischémies cérébrovasculaires, de thromboses veineuses profondes que le tamoxifène mais à davantage de fractures, arthralgies et hypercholestérolémies.

L’aminoglutéthimide n’est plus utilisé, du fait de ses effets indésirables, et n’est plus commercialisé : il entraîne une insuffisance surrénalienne, à prévenir par un corticoïde.

1-2-17-1 Éléments du métabolisme de : anastrozole, exémestane et létrozole L’anastrozole, l’exémestane et le létrozole sont métabolisés au niveau du foie. L’exémestane est métabolisé par plusieurs voies, dont l’isoenzyme CYP 3A4 du cytochrome P450. L’anastrozole est métabolisé par les isoenzymes CYP 3A4 et CYP 3A5 du cytochrome P450, et glucuroconjugué.

1-2-17-2 Profil d’effets indésirables de l’anastrozole, de l’exémestane et du létrozole Le profil d’effets indésirables de l’anastrozole, de l’exémestane et du létrozole est principalement constitué de : – symptômes de la ménopause tels que des bouffées de chaleur, troubles trophiques vaginaux ; – métrorragies ; – troubles digestifs : anorexies, nausées, vomissements et diarrhées ; – arthralgies, myalgies, fractures osseuses, ostéoporoses. Les symptômes musculosquelettiques sont plus fréquents sous exémestane que sous tamoxifène ; – asthénies ; – sensations vertigineuses, somnolences, céphalées ; – éruptions cutanées ; – thromboses veineuses ; – hypercholestérolémies pour l’anastrozole et le létrozole.

1-2-17-3 Estrogènes : antagonisme d’effet L’association avec une substance ayant un effet estrogénique diminue l’effet des inhibiteurs de l’aromatase.

1-2-17-4 Inhibiteurs de l’isoenzyme CYP 3A4 et inducteurs enzymatiques : effets de l’exémestane et de l’anastrozole modifiés L’exémestane et l’anastrozole sont métabolisés en partie par l’isoenzyme CYP 3A4 du cytochrome P450. Les médicaments qui sont métabolisés par l’isoenzyme CYP 3A4 du cytochrome P450 pourraient entrer en compétition avec l’exémestane ou l’anastrozole. Les médicaments qui inhibent l’isoenzyme CYP 3A4 du cytochrome diminuent le métabolisme de l’exémestane et de l’anastrozole, et

exposent au risque d’accumulation et d’augmentation de ses effets dose-dépendants. + Lire la fiche P1 “Le cytochrome P450 en bref”. Les médicaments inducteurs enzymatiques augmentent le métabolisme de l’exémestane et de l’anastrozole, et diminuent leurs effets. + Lire la fiche P2 “Les inducteurs enzymatiques en bref”.

1-2-17-5 Inhibiteurs de l’isoenzyme CYP 3A5 : effets de l’anastrozole augmentés L’anastrozole est métabolisé par l’isoenzyme CYP 3A5 du cytochrome P450. Les médicaments substrats ou inhibiteurs de l’isoenzyme CYP 3A5 du cytochrome P450 sont tous aussi respectivement des substrats ou des inhibiteurs de l’isoenzyme CYP 3A4. Pour la majorité d’entre eux, la voie métabolique principale est l’isoenzyme CYP 3A4. La voie métabolique de l’isoenzyme CYP 3A5 est une voie minoritaire et/ou une voie de substitution quand la voie métabolique principale par l’isoenzyme CYP 3A4 est inhibée. + Lire la fiche P1i “Inhibiteurs et substrats de l’isoenzyme CYP 3A5 du cytochrome P450”.

1-2-17-6 Inhibiteurs de la glucuroconjugaison : effets de l’anastrozole augmentés L’anastrozole est glucuroconjugué. Les médicaments inhibiteurs de la glucuroconjugaison augmentent les concentrations plasmatiques d’anastrozole et ses effets dose-dépendants. Les médicaments inhibiteurs des UDPglucuronyltransférases sont principalement : – un immunodépresseur : le tacrolimus ; – des antibiotiques macrolides : l’érythromycine, la clarithromycine ; – un médicament utilisé dans la goutte : le probénécide ; – des anticancéreux : le dasatinib, l’imatinib, l’erlotinib, le lapatinib, le nilotinib, le sorafénib ; – des antifongiques azolés : le kétoconazole, le fluconazole ; – des hypolipidémiants : le gemfibrozil, l’ézétimibe ; – des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) : le naproxène, l’indométacine, l’acide méfénamique, l’acide niflumique ; – un antiparasitaire : l’atovaquone ; – etc. + Lire la fiche P7 “Glucuroconjugaison des médicaments en bref”.


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1-2-18 Patientes sous agoniste de la gonadoréline Un agoniste de la gonadoréline, la goséréline ou la leuproréline, est parfois associé avec le traitement antiestrogène pour les cancers avancés chez des femmes ménopausées. Les données concernant leur métabolisme ne font guère prévoir des interactions d’ordre pharmacocinétique. Cependant, la goséréline est éliminée par voie rénale, et une insuffisance rénale expose à son accumulation. Le profil d’effets indésirables des agonistes de la gonadoréline est principalement constitué de : – troubles digestifs : nausées et douleurs abdominales ; – bouffées de chaleur et troubles sexuels ; – gynécomasties ; – poussées hypertensives ; – accidents cardiovasculaires ; – diabètes ; – œdèmes des membres inférieurs ; – infarctus hypophysaire en cas d’adénome hypophysaire ; – ostéoporoses. + Lire la section 1-5-2 “Patients sous agoniste ou antagoniste de la gonadoréline”.

1-2-19 Patientes sous diphosphonate Un diphosphonate chez les patientes ayant un cancer du sein métastasé vise à prévenir les complications des métastases osseuses. + Lire la section 20-2-4 “Patients sous diphosphonate”.

1-2-20 Patientes sous miltéfosine La miltéfosine est commercialisée pour le traitement local des métastases cutanées des cancers du sein. Ses principaux effets indésirables sont locaux au niveau du site d’application. Aucune interaction n’est connue. Synthèse élaborée collectivement par la Rédaction, sans aucun conflit d’intérêts ©Prescrire

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Patients ayant un cancer colorectal 1-3

1

1-3

1-3-1

Cancérologie

Patients ayant un cancer colorectal

Patients sous fluorouracil

1-3-2

Patients sous irinotécan

1-3-2-1 1-3-2-2 1-3-2-3 1-3-2-4 1-3-2-5 1-3-2-6 1-3-2-7

Éléments du métabolisme de l’irinotécan Profil d’effets indésirables de l’irinotécan Les interactions communes aux cytotoxiques Inhibiteurs de l’isoenzyme CYP 3A4 : augmentation des effets de l’irinotécan Inducteurs enzymatiques : effets de l’irinotécan diminués Atazanavir, sorafénib : augmentation des effets de l’irinotécan Addition de risques de pneumopathie interstitielle

1-3-3

Patients sous oxaliplatine

1-3-3-1 1-3-3-2 1-3-3-3 1-3-3-4

Éléments du métabolisme de l’oxaliplatine Profil d’effets indésirables de l’oxaliplatine Les interactions communes avec le cisplatine Addition de risques de pneumopathie interstitielle

1-3-4

Patients sous tégafur + uracil ou sous capécitabine

1-3-4-1 1-3-4-2 1-3-4-3 1-3-4-4 1-3-4-5

Éléments du métabolisme du tégafur + uracil et de la capécitabine Profil d’effets indésirables du tégafur + uracil et de la capécitabine Les interactions communes aux cytotoxiques Les interactions communes avec le fluorouracil Médicaments qui diminuent la fonction rénale : augmentation des effets indésirables de la capécitabine

1-3-5

Patients sous raltitrexed

1-3-5-1 1-3-5-2 1-3-5-3 1-3-5-4 1-3-5-5

Éléments du métabolisme du raltitrexed Profil d’effets indésirables du raltitrexed Les interactions communes aux cytotoxiques Acide folique, acide folinique Addition d’effets indésirables rénaux

1-3-6

Patients sous cétuximab

1-3-6-1 1-3-6-2 1-3-6-3

Éléments du métabolisme du cétuximab Profil d’effets indésirables du cétuximab Prévoir des additions d’effets indésirables

1-3-7


1-3-7-1 1-3-7-2 1-3-7-3

Éléments du métabolisme du bévacizumab Profil d’effets indésirables du bévacizumab Prévoir des additions d’effets indésirables

1-3-8

Patients sous panitumumab

1-3-8-1 1-3-8-2 1-3-8-3

Éléments du métabolisme du panitumumab Profil d’effets indésirables du panitumumab Prévoir des additions d’effets indésirables

L

e cancer colorectal est l’un des cancers les plus fréquents chez les adultes. En général, les lésions malignes sont précédées par des polypes adénomateux, états précancéreux susceptibles d’être dépistés et réséqués. Souvent cependant, le diagnostic est fait à un stade tardif et la survie est abrégée. La chirurgie est le traitement de première ligne du cancer colorectal quel que soit le stade. Aux stades non métastasés, la chimiothérapie adjuvante vise à réduire la fréquence des rechutes. La référence est une association fluorouracil + acide folinique pendant 6 mois. Au stade III (atteinte ganglionnaire mais pas de métastase), elle augmente la survie globale à 5 ans d’environ 12 %, ce qui porte le taux de survie à 5 ans à environ 60 %. Son efficacité n’est pas établie au stade II (ni atteinte ganglionnaire, ni métastase) ; la survie globale est alors d’environ 80 % à 5 ans. Y ajouter l’oxaliplatine augmente le délai avant survenue d’un événement pathologique lié au cancer d’environ 5 % à 3 ans, et semble apporter un faible gain en termes de survie globale, au prix d’effets indésirables neurologiques et digestifs plus nombreux. Au stade métastasé, la chimiothérapie cytotoxique prolonge la survie globale de quelques mois par rapport à des soins palliatifs adaptés. Les médicaments de référence sont fluorouracil + acide folinique, irinotécan et oxaliplatine. Deux précurseurs du fluorouracil, la capécitabine et le tégafur + uracil, se prennent par voie orale. L’emploi du raltitrexed a été remis en question pour des raisons d’effets indésirables. Le bévacizumab, le cétuximab et le panitumumab ont une balance bénéfices-risques défavorable.


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1-3 Patients ayant un cancer colorectal

1-3-1 Patients sous fluorouracil Le traitement cytotoxique de référence du cancer colorectal est l’association fluorouracil + acide folinique. Dans les cancers non métastasés au stade III, elle augmente d’environ 12 % le taux de survie à 5 ans par rapport à la chirurgie seule, ce qui porte le taux de survie à environ 60 %. + Lire la section 1-2-5 “Patients sous fluorouracil”.


1-3-2-5 Inducteurs enzymatiques : effets de l’irinotécan diminués

Au sujet des interactions avec les médicaments qui exposent à des atteintes hématologiques, des troubles de la cicatrisation ou des thromboses ; les médicaments immunodépresseurs ; les médicaments inducteurs et inhibiteurs enzymatiques ; les vaccins vivants atténués ; les antivitamine K ; la phénytoïne et la fosphénytoïne, et de nombreux médicaments pris par voie orale : + Lire le chapitre 1-1 “Patients sous anticancéreux (généralités)”.

Les inducteurs enzymatiques augmentent le métabolisme de l’irinotécan et diminuent ses effets. L’arrêt de l’inducteur expose à une surdose. Les médicaments inducteurs enzymatiques sont principalement : – des antiépileptiques : la carbamazépine, la fosphénytoïne, le phénobarbital, la phénytoïne, la primidone, le rufinamide ; – des antibactériens : la rifabutine, la rifampicine ; – des antirétroviraux, y compris quelquesuns qui ont aussi un effet inhibiteur de certaines isoenzymes du cytochrome P450 : l’éfavirenz, l’étravirine, le lopinavir, le nelfinavir, la névirapine, le ritonavir ; l’elvitégravir est un inducteur faible du CYP 2C9 ; – un antidépresseur : le millepertuis ; – un vasodilatateur : le bosentan. Et à un moindre degré : – des antiépileptiques : l’oxcarbazépine, l’eslicarbazépine, le lacosamide ; – un psychostimulant : le modafinil ; – un sédatif : le méprobamate ; – un anticancéreux : le vémurafénib (induisant notamment l’isoenzyme CYP 3A4) ; – un antifongique : la griséofulvine ; – des antiémétiques : l’aprépitant et son précurseur le fosaprépitant ; – etc. Le tabac est un inducteur enzymatique. Il induit notamment l’isoenzyme CYP 1A2 du cytochrome P450. L’alcool en prise chronique est inducteur enzymatique. + Lire la fiche P2 “Les inducteurs enzymatiques en bref”.

1-3-2 Patients sous irinotécan L’irinotécan est un inhibiteur de la topoisomérase I. C’est un des cytotoxiques de base des cancers colorectaux métastasés.

1-3-2-1 Éléments du métabolisme de l’irinotécan Avant d’être actif, l’irinotécan est métabolisé. Ensuite plusieurs voies métaboliques participent à son élimination, dont celle faisant intervenir l’isoenzyme CYP 3A4 du cytochrome P450, et celle faisant intervenir la glucuronidase UGT1A1. Les interactions d’ordre pharmacocinétique sont mal connues.

1-3-2-2 Profil d’effets indésirables de l’irinotécan Le profil d’effets indésirables de l’irinotécan est principalement constitué de : – effets indésirables communs aux cytotoxiques ; les effets indésirables dose-limitants sont la neutropénie et la diarrhée ; + Lire le chapitre 1-1 “Patients sous anticancéreux (généralités)”. – syndromes cholinergiques aigus précoces, liés à l’effet inhibiteur de la cholinestérase de l’irinotécan, associant une diarrhée, une sudation, une hypersalivation, une congestion nasale, des douleurs abdominales, un larmoiement et un myosis, améliorés par l’atropine ; – diarrhées sévères et prolongées, tardives, survenant plus de 24 heures après une administration, et parfois mortelles ; – alopécies et éruptions cutanées ; – hypertensions artérielles ; – pneumopathies interstitielles.

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1-3-2-4 Inhibiteurs de l’isoenzyme CYP 3A4 : augmentation des effets de l’irinotécan L’irinotécan est métabolisé par l’isoenzyme CYP 3A4 du cytochrome P450. Les médicaments qui inhibent cette isoenzyme diminuent le métabolisme de l’irinotécan, et exposent au risque d’accumulation et d’augmentation des effets dose-dépendants de l’irinotécan. Les inhibiteurs de l’isoenzyme CYP 3A4 du cytochrome P450 sont principalement : – des médicaments cardiovasculaires : l’amiodarone, la dronédarone, le diltiazem, le vérapamil, la ranolazine ; – des antibiotiques : la plupart des macrolides, dont la télithromycine, sauf la spiramycine ; l’association dalfopristine + quinupristine ; et probablement l’acide fusidique ; – des antifongiques azolés : le fluconazole, l’itraconazole, le kétoconazole, le miconazole, le posaconazole, le voriconazole ; – un antiparasitaire : le triclabendazole ; – des antirétroviraux : l’atazanavir, le darunavir, la délavirdine, le fosamprénavir, l’indinavir, le nelfinavir, le ritonavir, le tipranavir ; ainsi que des inhibiteurs enzymatiques parfois associés : le cobicistat ; – des antiviraux : le bocéprévir, le télaprévir ; – un antihistaminique H2 : la cimétidine ; – des anticancéreux : l’imatinib, le lapatinib, le nilotinib, le pazopanib et probablement l’éribuline ; – un antiandrogène non stéroïdien : le bicalutamide ; – un androgène : le danazol probablement ; – des antiémétiques : l’aprépitant, et son précurseur le fosaprépitant ; – des antiépileptiques : le stiripentol, le lacosamide ; – un antiagrégant plaquettaire : le ticagrélor ; – le jus de pamplemousse ; – et à un moindre degré, un antidépresseur : la fluoxétine ; – etc. + Lire la fiche P1 “Le cytochrome P450 en bref”.

1-3-2-6 Atazanavir, sorafénib : augmentation des effets de l’irinotécan L’atazanavir et le sorafénib inhibent la glucuronidase UGT1A1 qui intervient dans la métabolisation de l’irinotécan. L’atazanavir et le sorafénib exposent à une augmentation des effets dose-dépendants de l’irinotécan.

1-3-2-7 Addition de risques de pneumopathie interstitielle La possibilité d’addition d’effets indésirables et les conséquences cliniques des pneumopathies interstitielles conduisent, par prudence, à éviter d’associer l’irinotécan avec un autre médicament qui expose aussi à un risque de pneumopathie interstitielle. Les médicaments qui exposent aux pneumopathies interstitielles évoluant parfois vers une fibrose pulmonaire sont principalement : – des médicaments à visée cardiovasculaire : l’amiodarone (évolution chronique, lente et insidieuse, parfois fibrosante) et la dronédarone ;



Patients ayant un cancer colorectal 1-3 – des médicaments utilisés en cancérologie tels le méthotrexate (évolution aiguë parfois fibrosante), la bléomycine (dose-dépendant et cumulatif), le busulfan (pneumopathies insidieuses parfois fibrosantes souvent plusieurs années après le traitement, le risque augmentant avec la durée du traitement), le crizotinib ; – des facteurs de croissance granulocytaire : le filgrastim et le lénograstim ; – des dérivés de l’ergot de seigle antimigraineux, tels que l’ergotamine, la dihydroergotamine, le méthysergide ; des agonistes dopaminergiques utilisés dans la maladie de Parkinson, tels que la bromocriptine, le lisuride ; et aussi la dihydroergotoxine ; – un antagoniste opioïde : la naltrexone ; – des antiandrogènes non stéroïdiens tels le bicalutamide, le flutamide, le nilutamide ; – des antibiotiques : la nitrofurantoïne, la minocycline ; – la paraffine orale en cas de fausse route (pneumopathies huileuses) ; – la radiothérapie ; – etc. Et aussi : – des médicaments à visée cardiovasculaire : le flécaïnide, des inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC), des bêtabloquants, des statines ; – des médicaments antiagrégants plaquettaires : le clopidogrel, le prasugrel et la ticlopidine ; – des médicaments utilisés en cancérologie tels que la carmustine, le cétuximab, le chlorambucil, le cisplatine, le cyclophosphamide, l’erlotinib, la gemcitabine, le géfitinib, l’imatinib, le lapatinib, le melphalan, la mitomycine, le paclitaxel, le docétaxel, l’éribuline, la procarbazine, l’oxaliplatine, le panitumumab, le topotécane, le temsirolimus, le sorafénib, le vandétanib ; – des antiestrogènes : le tamoxifène, le torémifène et le fulvestrant ; – des antidépresseurs : des inhibiteurs dits sélectifs de la recapture de la sérotonine (IRS) tels que la fluoxétine ; des imipraminiques ; la venlafaxine ; – un amphétaminique : la bupropione (alias amfébutamone) ; – un antiépileptique : la carbamazépine ; – un antipaludique : la méfloquine ; – un hypo-uricémiant : l’allopurinol ; – des immunodépresseurs : le sirolimus, l’évérolimus, l’acide mycophénolique ; – des interférons ; – des médicaments utilisés notamment en rhumatologie : la pénicillamine, les sels d’or, des anti-TNF alpha (l’étanercept, l’infliximab, l’adalimumab, le golimumab et le certolizumab), le léflunomide, le rituximab, la sulfasalazine, la mésalazine et l’olsalazine ; – un rétinoïde : l’isotrétinoïne ; – etc.

1-3-3 Patients sous oxaliplatine

expose aussi à un risque de pneumopathie interstitielle. + Lire la fiche E18a “Pneumopathies interstitielles en bref”.

L’oxaliplatine est un cytotoxique dérivé du platine, similaire au cisplatine. C’est un des cytotoxiques de base des cancers colorectaux métastasés.

1-3-4

1-3-3-1

Patients sous tégafur + uracil ou sous capécitabine Éléments du métabolisme de l’oxaliplatine

L’oxaliplatine est fortement métabolisé. Aucune interaction d’ordre pharmacocinétique n’est cependant décrite.

Le tégafur + uracil et la capécitabine sont des précurseurs du fluorouracil, un antimétabolite, analogue de la pyrimidine uracile. Ils se prennent par voie orale ce qui permet de proposer une alternative au fluorouracil chez les patients préférant cette voie plutôt que des perfusions intraveineuses.

1-3-3-2 Profil d’effets indésirables de l’oxaliplatine Le profil d’effets indésirables de l’oxaliplatine, similaire à celui du cisplatine, est principalement constitué de : – effets indésirables communs aux cytotoxiques ; + Lire le chapitre 1-1 “Patients sous anticancéreux (généralités)”. – effets indésirables de l’oxaliplatine proches de ceux du cisplatine mais les nausées et vomissements, la néphrotoxicité et les atteintes hématologiques sont moins sévères ; + Lire le chapitre 1-4-1 “Patients sous cisplatine”. – effets indésirables neurotoxiques, qui atteignent environ 90 % des patients, par toxicité cumulative et dose-limitante : neuropathies périphériques, sensitives, exacerbées par le froid, symptômes de striction laryngopharyngée avec difficultés à la déglutition et à la respiration, convulsions, agueusies, neuropathies optiques, cécités centrales, œdèmes papillaires ; – troubles électrolytiques, particulièrement hypocalcémies et hypomagnésémies ; – atteintes hépatiques ; – pneumopathies interstitielles.

1-3-3-3 Les interactions communes avec le cisplatine Les interactions médicamenteuses sont similaires à celles du cisplatine. + Lire la section 1-4-1 “Patients sous cisplatine”.

1-3-3-4 Addition de risques de pneumopathie interstitielle La possibilité d’addition d’effets indésirables et les conséquences cliniques des pneumopathies interstitielles conduisent, par prudence, à éviter d’associer l’oxaliplatine avec un autre médicament qui

1-3-4-1 Éléments du métabolisme du tégafur + uracil et de la capécitabine Le tégafur + uracil est transformé en fluorouracil. Le rein intervient peu ou pas dans l’élimination du tégafur + uracil ou de ses métabolites. La capécitabine est transformée en 5déoxy-5-fluorocytidine puis en 5-déoxy-5fluorouridine et ensuite en fluorouracil. En cas d’insuffisance rénale, une accumulation de 5-déoxy-5-fluorouridine survient et une augmentation de la gravité des effets indésirables semble corrélée à la fonction rénale. La dose de capécitabine est à adapter selon la clairance de la créatinine, et la capécitabine est à éviter en cas d’insuffisance rénale sévère. + Lire la section 1-2-5 “Patients sous fluorouracil”.

1-3-4-2 Profil d’effets indésirables du tégafur + uracil et de la capécitabine Le profil d’effets indésirables du tégafur + uracil et de la capécitabine est similaire à celui du fluorouracil, auquel s’ajoutent quelques particularités. + Lire la section 1-2-5 “Patients sous fluorouracil”.

Avec le tégafur + uracil : – la toxicité digestive est souvent doselimitante ; – les érythrodysesthésies palmoplantaires sont rares ; – les hyperbilirubinémies sont plus fréquentes que sous fluorouracil ; des hépatites fulminantes ont été rapportées ; – les troubles neurologiques centraux sont plus fréquents que sous fluorouracil ; – des œdèmes périphériques et des dyspnées sont fréquents ; – les neutropénies graves et les stomatites sont moins fréquentes que sous fluorouracil.


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1-3 Patients ayant un cancer colorectal Avec la capécitabine : – les érythrodysesthésies palmoplantaires sont plus fréquentes que sous fluorouracil ; – les hyperbilirubinémies sont plus fréquentes que sous fluorouracil ; – les neutropénies graves sont moins fréquentes que sous fluorouracil ; – des hypocalcémies et des hypercalcémies ont été rapportées.

1-3-4-3 Les interactions communes aux cytotoxiques Au sujet des interactions avec les médicaments qui exposent à des atteintes hématologiques, des troubles de la cicatrisation et des thromboses ; les médicaments immunodépresseurs ; les médicaments inducteurs et inhibiteurs enzymatiques ; les vaccins vivants atténués ; les antivitamine K ; la phénytoïne et la fosphénytoïne, et de nombreux médicaments pris par voie orale : + Lire le chapitre 1-1 “Patients sous anticancéreux (généralités)”.

1-3-4-4 Les interactions communes avec le fluorouracil Les interactions médicamenteuses du tégafur + uracil et de la capécitabine sont similaires à celles du fluorouracil. + Lire la section 1-2-5 “Patients sous fluorouracil”.

1-3-4-5 Médicaments qui diminuent la fonction rénale : augmentation des effets indésirables de la capécitabine De très nombreux médicaments ont des effets sur la fonction rénale qui exposent à une augmentation des effets indésirables de la capécitabine. Certains médicaments exposent à une insuffisance rénale fonctionnelle. Les diurétiques, les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), les inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC), les sartans et l’aliskirène exposent à une insuffisance rénale fonctionnelle par divers mécanismes. Les diurétiques provoquent une natriurèse élevée qui expose à une hypovolémie et ainsi à une insuffisance rénale fonctionnelle. Les AINS, par leur effet inhibiteur de la synthèse des prostaglandines, diminuent la perfusion rénale chez les personnes dont la perfusion glomérulaire est dépendante de l’effet vasodilatateur des prostaglandines : en cas par exemple d’hypovolémie, de déshydratation, d’insuffisance cardiaque, de sténose de l’artère rénale. Les IEC, les sartans et l’aliskirène inhibent la régulation de la perfusion glomérulaire.

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De très nombreux médicaments exposent à une insuffisance rénale organique, dont surtout : – des anti-infectieux : les aminosides, la vancomycine, la téicoplanine, la céfalotine, les polymyxines telles que la colistine, les fluoroquinolones, l’amphotéricine B, l’aciclovir, le valaciclovir, le ténofovir, la rilpivirine, l’adéfovir, le ganciclovir, le cidofovir, la pentamidine, le foscarnet, le voriconazole ; – des anticancéreux : le méthotrexate, le carboplatine, le cisplatine, l’oxaliplatine, l’ifosfamide, le raltitrexed, le sorafénib, l’éribuline, le cabazitaxel, l’aldesleukine ; – des immunodépresseurs : la ciclosporine, le tacrolimus, le sirolimus, l’évérolimus ; – les immunoglobulines intraveineuses ; – des chélateurs : le déférasirox, la déféroxamine ; – un agent osmotique : le mannitol ; – un “stabilisant” de l’humeur : le lithium ; – les produits de contraste iodés ; – un antiagrégant plaquettaire : le ticagrélor ; – des hypolipidémiants : les fibrates ; – des hypoglycémiants : l’exénatide, le liraglutide ; – etc. + Lire la fiche P4 “Rein et médicaments en bref”.

1-3-5-2 Profil d’effets indésirables du raltitrexed Le profil d’effets indésirables du raltitrexed est principalement constitué de : – effets indésirables communs aux cytotoxiques ; + Lire le chapitre 1-1 “Patients sous anticancéreux (généralités)”. – diarrhées parfois sévères, hémorragies digestives ; – atteintes hépatiques ; – insuffisances rénales : le raltitrexed expose aux insuffisances rénales, notamment en cas de diarrhée causant une déshydratation ; – œdèmes périphériques ; – éruptions cutanées, alopécies, conjonctivites ; – fièvres, douleurs, céphalées, fatigues, arthralgies, crampes.


Mesure à prendre. Mieux vaut éviter la capécitabine en cas d’insuffisance rénale et préférer le fluorouracil voire, avec prudence, en surveillant de près les effets indésirables, le tégafur + uracil.

Au sujet des interactions avec les médicaments qui exposent à des atteintes hématologiques, des troubles de la cicatrisation ou des thromboses ; les médicaments immunodépresseurs ; les vaccins vivants atténués ; les antivitamine K ; la phénytoïne et la fosphénytoïne, et de nombreux médicaments pris par voie orale : + Lire le chapitre 1-1 “Patients sous anticancéreux (généralités)”.

1-3-5

1-3-5-4 Acide folique, acide folinique

Patients sous raltitrexed Le raltitrexed est un cytotoxique du groupe des antimétabolites antifoliques. Son emploi a été remis en question en raison d’un excès d’effets indésirables et de décès, à la suite d’un essai clinique versus fluorouracil + acide folinique.

L’acide folique et l’acide folinique (ainsi que l’isomère l’acide lévofolinique) diminuent l’efficacité du raltitrexed, qui est transporté au niveau intracellulaire par un transporteur de l’acide folique.

Mesure à prendre. Mieux vaut ne prendre aucune préparation à base d’acide folique ou d’acide folinique (ou lévofolinique) pendant un traitement par le raltitrexed.

1-3-5-1 Éléments du métabolisme du raltitrexed Le raltitrexed est métabolisé pour être actif. Une partie est éliminée sous forme inchangée et une partie sous forme métabolisée. L’insuffisance rénale prolonge sa demi-vie d’élimination. Le raltitrexed est transporté au niveau intracellulaire par un transporteur de l’acide folique.

1-3-5-5 Addition d’effets indésirables rénaux De très nombreux médicaments ont des effets sur la fonction rénale qui exposent à une diminution de l’excrétion rénale du raltitrexed ou une addition d’effets indésirables rénaux. Parmi les plus utilisés, les diurétiques, les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), les inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC), les sartans et l’aliskirène exposent à un risque d’insuffisance rénale fonctionnelle. D’autres exposent à un risque d’insuffisance rénale organique. + Lire la fiche P4 “Rein et médicaments en bref”.



Patients ayant un cancer colorectal 1-3 Mesure à prendre. Les médicaments à risque d’insuffisance rénale justifient en eux-mêmes et encore plus particulièrement s’ils sont associés, une surveillance de la fonction rénale et de la kaliémie.

1-3-6 Patients sous cétuximab Le cétuximab est un anticorps monoclonal dirigé contre le récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR), commercialisé pour le cancer colorectal métastasé exprimant ce récepteur.

1-3-7 Patients sous bévacizumab Le bévacizumab est un anticorps monoclonal dirigé contre le facteur de croissance endothélial vasculaire (en anglais : vascular endothelial growth factor, VEGF), impliqué dans l’angiogenèse. Il est commercialisé notamment pour le cancer colorectal métastasé, en association avec fluorouracil + acide folinique, avec ou sans irinotécan. Dans cette situation, le bévacizumab n’a pas apporté un gain démontré en termes de durée de survie, alors qu’il provoque un surcroît d’effets indésirables graves.

1-3-7-1 Éléments du métabolisme du bévacizumab

1-3-6-1 Éléments du métabolisme du cétuximab Les éléments connus du métabolisme du cétuximab ne font pas prévoir d’interactions médicamenteuses d’ordre pharmacocinétique.

Les éléments connus du métabolisme du bévacizumab ne font pas prévoir d’interactions médicamenteuses d’ordre pharmacocinétique.

Profil d’effets indésirables du cétuximab Le profil d’effets indésirables du cétuximab est principalement constitué de : – effets indésirables communs aux cytotoxiques ; + Lire le chapitre 1-1 “Patients sous anticancéreux (généralités)”. – atteintes cutanées chez la plupart des patients, une acné le plus souvent ; – croissances anormales des cheveux, des poils, des cils et des sourcils ; – dystrophie des ongles ; – troubles cardiaques ; – hypomagnésémies, hypocalcémies, hypokaliémies ; – pneumopathies interstitielles ; – réactions en cours de perfusion parfois graves avec bronchospasme, hypotension artérielle.

1-3-6-3 Prévoir des additions d’effets indésirables Mieux vaut connaître le profil d’effets indésirables pour surveiller l’apparition d’éventuelles interactions du cétuximab, faute de données spécifiques.

Addition de troubles de la cicatrisation. Le bévacizumab expose à des troubles de la cicatrisation. Son association avec un autre médicament ayant cet effet majore le risque. Les médicaments qui interfèrent avec les processus de cicatrisation sont principalement : – les cytotoxiques ; – des immunodépresseurs ; – la pénicillamine ; – les corticoïdes ; – les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) ; – les anesthésiques locaux ; – les anticoagulants ; – les diphosphonates ; – etc.

Mesure à prendre. Mieux vaut attendre après chirurgie que l'incision soit complètement cicatrisée avant de commencer le bévacizumab.

Addition d'insuffisances cardiaques. 1-3-7-2

1-3-6-2

thromboses, des hypertensions artérielles, des hémorragies, etc.

Profil d’effets indésirables du bévacizumab Le profil d’effets indésirables du bévacizumab est principalement constitué de : – effets indésirables communs aux cytotoxiques ; + Lire le chapitre 1-1 “Patients sous anticancéreux (généralités)”. – hypertensions artérielles ; – thromboses artérielles et veineuses, accidents cardiovasculaires (accidents vasculaires cérébraux, infarctus du myocarde) ; – insuffisances cardiaques ; – hémorragies dont des hémorragies pulmonaires et des hémorragies liées à la tumeur et aux métastases ; – atteintes hématologiques, neutropénies ; – neuropathies périphériques sensitives ; – stomatites, diarrhées, perforations digestives et fistules ; – épistaxis et perforations du septum nasal ; – ostéonécroses des mâchoires ; – protéinuries, syndromes néphrotiques ; – leucoencéphalopathies postérieures réversibles associant convulsions, hypertension artérielle, cécité bilatérale, céphalées et confusion ; – retards de cicatrisation des plaies.

1-3-7-3 Prévoir des additions d’effets indésirables Mieux vaut connaître le profil d’effets indésirables du bévacizumab pour surveiller l’apparition d’éventuelles interactions telles que l’addition d’effets avec des médicaments qui exposent à des insuffisances cardiaques dont les anthracyclines, des

Le bévacizumab expose à des insuffisances cardiaques. Son association avec un autre médicament ayant cet effet majore le risque. Les médicaments qui causent ou aggravent une insuffisance cardiaque sont rangés en plusieurs groupes selon leur mode d’action néfaste au coeur. Rétention hydrosodée. Certains médicaments causent une rétention d’eau et de sodium. Ce sont notamment : – des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), dont l’aspirine à forte dose ; – des corticoïdes : le tétracosactide ; – des hypoglycémiants : la rosiglitazone et la pioglitazone ; – des antiandrogènes : le flutamide, le bicalutamide, le nilutamide, l’abiratérone ; – des cytotoxiques : l’estramustine, le docétaxel, l’imatinib ; – un médicament utilisé dans la thrombocytémie : l’anagrélide ; – un vasodilatateur : le minoxidil ; – les inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5 : le sildénafil, le tadalafil, le vardénafil ; – etc. D’autre part, certains médicaments contiennent des quantités de sodium dont il faut tenir compte dans le régime hyposodé, notamment les formes effervescentes. Par exemple, un comprimé d’Efferalgan° 500 mg (à base de paracétamol) contient 412 mg de sodium, un sachet de Spagulax° poudre effervescente (à base d’ispaghul) contient 120 mg de sodium. Diminution de la contractilité du muscle cardiaque. Les médicaments inotropes négatifs qui augmentent le risque d’insuffisance cardiaque sont principalement : – des antiarythmiques : la cibenzoline, le


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1-3 Patients ayant un cancer colorectal disopyramide, la propafénone, la mexilétine, l’hydroquinidine, la quinidine, le flécaïnide ; – le bépridil ; – les anesthésiques locaux ; – les bêtabloquants ; – des inhibiteurs calciques : le diltiazem, le vérapamil ; – etc. L’arrêt de ces médicaments est en général suivi d’une disparition de l’effet inotrope négatif avec restauration de la contractilité myocardique. Altération du muscle cardiaque. Certains médicaments altèrent la fonction cardiaque par divers mécanismes, notamment : – les interférons ; – des antiarythmiques : l’amiodarone, la dronédarone ; – des anticancéreux : les anthracyclines dont la mitoxantrone, le cyclophosphamide, l’ifosfamide, le paclitaxel, la gemcitabine, le fluorouracil, la capécitabine, le trastuzumab, le lapatinib, le rituximab, l’imatinib, le dasatinib, le nilotinib, le sorafénib ; – les hormones thyroïdiennes ; – un neuroleptique : la clozapine ; – un antiépileptique : la prégabaline ; – un médicament utilisé dans la maladie d’Alzheimer : la mémantine ; – un antiparkinsonien et antiviral proche de la mémantine : l’amantadine ; – l’interleukine 2 ; – un antifongique : l’itraconazole ; – les immunodépresseurs anti-TNF alpha : l’étanercept, l’infliximab, l’adalimumab, le golimumab, le certolizumab ; – etc. L’arrêt de ces médicaments est suivi en général d’une restauration lente, parfois incomplète, de la fonction cardiaque. + Lire le chapitre 2-2 “Patients insuffisants cardiaques”. Pour certains médicaments tels que le pramipexole, le mécanisme n’est pas connu. D’autres médicaments augmentent le travail du muscle cardiaque, tels que les médicaments tachycardisants ou ceux qui exposent à l’augmentation de la pression artérielle.

Addition d'hémorragies. Le bévacizumab expose à des hémorragies dont des hémorragies pulmonaires et des hémorragies de la tumeur et des métastases. Son association avec un autre médicament ayant cet effet majore le risque. Différents médicaments exposent aux hémorragies digestives hautes, en exposant soit aux ulcères gastroduodénaux, soit aux hémorragies en général. Les médicaments qui exposent aux ulcères gastroduodénaux sont principalement : – les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) ; – les diphosphonates ; – l’acide nicotinique ; – les anticholinestérasiques ; – un myorelaxant, utilisé aussi dans l’alcoolodépendance : le baclofène ;

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– et probablement les mucolytiques. Il en est de même pour le tabac et l’alcool. La réalité d’un risque accru d’ulcérations gastroduodénales sous corticoïdes a été discutée ; s’il existe, ce risque est faible, et le risque d’hémorragie digestive haute lié aux corticoïdes est faible aussi. Des médicaments utilisés dans diverses indications exposent aux hémorragies. Ce sont principalement : – les anticoagulants et antiagrégants plaquettaires ; les antivitamine K, le rivaroxaban, l’apixaban, le dabigatran, les héparines, les dérivés de l’hirudine, le clopidogrel, le prasugrel, la ticlopidine, le dipyridamole, l’abciximab, l’eptifibatide, le tirofiban, le ticagrélor, les thrombolytiques ; – l’aspirine, les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) ; – certaines prostaglandines : le béraprost, l’époprosténol, l’iloprost, le tréprostinil ; – la pénicilline à forte dose, les céphalosporines ; – un antiépileptique : l’acide valproïque ; – certains produits de contraste iodés ; – le dextran ; – l’asparaginase ; – la drotrécogine alfa ; – les cytotoxiques, notamment le géfitinib, l’erlotinib, le vandétanib ; – les acides gras oméga-3 polyinsaturés ; – les antidépresseurs inhibiteurs dits sélectifs de la recapture de la sérotonine ; ainsi que la venlafaxine, la duloxétine, le milnacipran ; – un amphétaminique : la sibutramine ; – un antirétroviral : le tipranavir ; – un chélateur du fer : le déférasirox ; – un immunodépresseur : le tocilizumab ; – le laropiprant ; – un diurétique : la spironolactone ; – un médicament utilisé dans la thrombocytémie : l’anagrélide qui a un effet antiagrégant plaquettaire ; – etc.

Addition de thromboses veineuses et artérielles. Le bévacizumab expose à des thromboses veineuses et artérielles dont des accidents vasculaires cérébraux et des infarctus du myocarde. Son association avec un autre médicament ayant cet effet majore le risque. Les médicaments qui augmentent le risque de thromboses sont principalement : – les contraceptifs hormonaux et l’hormonothérapie substitutive de la ménopause ; le danazol ; certains antiestrogènes tels que le raloxifène, le bazédoxifène, le lasofoxifène, le tamoxifène, le torémifène et le fulvestrant ; les inhibiteurs de l’aromatase : l’exémestane, le létrozole et l’anastrozole ; le diéthylstilbestrol ; – les cytotoxiques, le thalidomide, le lénalidomide ; – les époétines ; – les neuroleptiques ; – le strontium ; – des immunodépresseurs : le sirolimus, l’évérolimus ;

– la desmopressine ; – les corticoïdes ; – les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) coxibs et certains AINS classiques, mais l’aspirine a un effet antiagrégant plaquettaire ; – l’eltrombopag ; – un hypoglycémiant : la dapagliflozine (lié à une hypovolémie) ; – les immunoglobulines intraveineuses ; – un immunodépresseur, utilisé dans l’asthme : l’omalizumab ; – un antifibrinolytique : l’acide tranexamique ; – etc. + Lire la fiche E2c “Thromboses et embolies médicamenteuses en bref”.

Addition d'hypertensions artérielles. Le bévacizumab expose à des hypertensions artérielles. Son association avec un autre médicament ayant cet effet majore le risque. Les médicaments qui augmentent la pression artérielle, selon divers mécanismes, sont surtout : – les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), y compris les coxibs et l’aspirine à forte dose, les corticoïdes, le tétracosactide entraînent une rétention hydrosodée. D’autre part, les AINS s’opposent aux prostaglandines qui ont des effets vasodilatateurs ; – des psychotropes : la venlafaxine, le milnacipran, la duloxétine ; des amphétaminiques tels que la sibutramine, la bupropione (alias amfébutamone), le méthylphénidate ; la buspirone ; les antidépresseurs inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO) ; l’atomoxétine ; – les époétines ; – la lévothyroxine et autres hormones thyroïdiennes ; – les antiandrogènes non stéroïdiens : le flutamide, le bicalutamide, le nilutamide ; – un inhibiteur de la synthèse des androgènes : l’abiratérone ; – un estrogène de synthèse : le diéthylstilbestrol ; – des immunodépresseurs : la ciclosporine, le tacrolimus, l’évérolimus, le léflunomide, le bélatacept ; – la nicotine ; – des anticancéreux : le sorafénib, le sunitinib, l’axitinib, le pazopanib, etc. ; – ainsi que les médicaments vasoconstricteurs et ceux qui exposent à une rétention hydrosodée. Les médicaments vasoconstricteurs sont surtout : – les triptans ; – certains dérivés de l’ergot de seigle vasoconstricteurs : l’ergotamine, la dihydroergotamine ; – des agonistes dopaminergiques tels que la bromocriptine ; – les sympathomimétiques vasoconstricteurs utilisés comme décongestionnants tels que la pseudoéphédrine, l’oxymétazoline, l’éphédrine, le tuaminoheptane, la naphazoline, la phényléphrine ;



Patients ayant un cancer colorectal 1-3 – un sympathomimétique alpha : la midodrine ; – la desmopressine, la vasopressine ; – etc. Certains médicaments causent une rétention d’eau et de sodium (lire page 43 “Rétention hydrosodée”). L’alcool en prise chronique et l’acide glycyrrhizique contenu dans la réglisse entraînent des hypertensions artérielles. + Lire le chapitre 2-1 “Patients hypertendus”.

Addition

d'ostéonécroses des mâchoires. Le bévacizumab expose à des ostéonécroses des mâchoires. Son association avec un autre médicament ayant cet effet majore le risque. Les médicaments qui exposent aux ostéonécroses de la mâchoire sont principalement : – les anticancéreux cytotoxiques, notamment les inhibiteurs de l’angiogenèse tels que le sunitinib ; – les corticoïdes ; – les diphosphonates ; – un médicament utilisé dans l’ostéoporose : le dénosumab ; – etc.

Sunitinib :

anémie hémolytique microangiopathique. Outre l'addition d'ostéonécroses de la mâchoire, associer le bévacizumab avec le sunitinib expose à des anémies hémolytiques microangiopathiques ainsi qu’à des hypertensions artérielles, des insuffisances rénales et à des troubles neurologiques.

Sels de platine ou taxanes : neutropénies sévères et infections. Associer le bévacizumab avec des sels de platine ou des taxanes expose à une augmentation de l’incidence des neutropénies sévères, des neutropénies fébriles et des infections avec ou sans neutropénie sévère parfois mortelles.

1-3-8-1


Éléments du métabolisme du panitumumab Le métabolisme connu du panitumumab ne fait pas prévoir d’interactions d’ordre pharmacocinétique. Sa demi-vie d’élimination plasmatique est d’environ 7,5 jours.

1-3-8-2 Profil d’effets indésirables du panitumumab Le profil d’effets indésirables du panitumumab, proche de celui du cétuximab, est principalement constitué de : – réactions d’hypersensibilité au cours de la perfusion ; – atteintes cutanées chez la plupart des patients, se compliquant parfois d’infections dont des abcès et des sepsis, mortels dans certains cas ; – atteintes oculaires, conjonctivites, larmoiements, kératites, ulcérations cornéennes ; – dystrophies des ongles ; – pneumopathies interstitielles ; – embolies pulmonaires ; – hypomagnésémies et hypocalcémies associées.

1-3-8-3 Prévoir des additions d’effets indésirables Mieux vaut connaître le profil d’effets indésirables pour surveiller l’apparition d’éventuelles interactions du panitumumab, faute de données spécifiques. L’association du panitumumab avec un autre anticancéreux augmente le risque de diarrhées graves. Son association avec le bévacizumab expose à un excès de mortalité. Synthèse élaborée collectivement par la Rédaction, sans aucun conflit d’intérêts ©Prescrire

1-3-8 Patients sous panitumumab




Le panitumumab est un anticorps monoclonal dirigé contre le récepteur du facteur de croissance épithélial (en anglais : epidermal growth factor receptor, EGFR) comme le cétuximab, utilisé après échec des protocoles Folfox et Folfiri en monothérapie du cancer colorectal métastasé exprimant ce récepteur et qui présente le gène KRAS non muté, de type sauvage ainsi qu’en première ligne associé avec le protocole Folfox et en deuxième ligne associé avec le protocole Folfiri. Il n’augmente pas la durée de survie des patients, mais provoque des effets indésirables, parfois graves, chez la quasitotalité des patients.


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Patients ayant un cancer bronchique non à petites cellules 1-4

1

1-4

Cancérologie

Patients ayant un cancer bronchique non à petites cellules

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Patients sous cisplatine

1-4-5


1-4-1-1 1-4-1-2 1-4-1-3 1-4-1-4 1-4-1-5 1-4-1-6 1-4-1-7 1-4-1-8 1-4-1-9 1-4-1-10 1-4-1-11 1-4-1-12

Éléments du métabolisme du cisplatine Profil d’effets indésirables du cisplatine Interactions communes aux cytotoxiques Addition d’effets néphrotoxiques Accumulation d’autres médicaments à élimination rénale Addition d’effets ototoxiques Addition de risques de neuropathie optique Addition de risques de neuropathie périphérique Médicaments abaissant le seuil de convulsion Phénytoïne : rendue inefficace par le cisplatine Addition d’effets hypocalcémiants Méthotrexate : accumulation provoquée par le cisplatine

1-4-5-1 1-4-5-2 1-4-5-3 1-4-5-4 1-4-5-5 1-4-5-6

Éléments du métabolisme du pémétrexed Profil d’effets indésirables du pémétrexed Les interactions communes aux cytotoxiques Médicaments diminuant l’élimination rénale du pémétrexed : surdose Addition d’effets émétisants Acide folique et vitamine B12

1-4-6

Patients sous ifosfamide

1-4-2

Patients sous vinorelbine ou vindésine

1-4-2-1

1-4-2-6 1-4-2-7 1-4-2-8

Éléments du métabolisme de la vinorelbine et de la vindésine Profil d’effets indésirables de la vinorelbine et de la vindésine Interactions communes aux cytotoxiques Inhibiteurs de l’isoenzyme CYP 3A4 : surdose de vinorelbine et de vindésine Inducteurs enzymatiques : effets de la vinorelbine et de la vindésine diminués Mitomycine C : augmentation de sa toxicité pulmonaire Addition de risques de neuropathie périphérique Addition d’ototoxicités

1-4-3 1-4-4

1-4-2-2 1-4-2-3 1-4-2-4 1-4-2-5

E

1-4-7

Patients sous géfitinib ou erlotinib

1-4-7-1 1-4-7-2 1-4-7-3

Éléments du métabolisme du géfitinib et de l’erlotinib Profil d’effets indésirables du géfitinib et de l’erlotinib Inhibiteurs de l’isoenzyme CYP 3A4 : surdose de géfitinib et d’erlotinib Inhibiteurs de l’isoenzyme CYP 1A2 : surdose d’erlotinib Inducteurs enzymatiques : effets du géfitinib et de l’erlotinib diminués Inhibiteurs de la glycoprotéine P : surdose d’erlotinib Antivitamine K : saignements Anti-inflammatoires non stéroïdiens : saignements Addition de risques de pneumopathie interstitielle Addition de risques d’ulcération cornéenne Inhibiteurs de la pompe à protons et antihistaminiques H2 : diminution des effets du géfitinib et de l’erlotinib

1-4-7-4 1-4-7-5 1-4-7-6 1-4-7-7 1-4-7-8 1-4-7-9 1-4-7-10 1-4-7-11

1-4-8

Patients sous crizotinib

Patients sous docétaxel ou paclitaxel

1-4-9


Patients sous gemcitabine

1-4-10

Patients sous porfimère

nviron 80 % des cancers bronchiques sont des cancers bronchiques dits “non à petites cellules”. Le traitement de première intention du cancer bronchique non à petites cellules est la chirurgie. En dépit de la chirurgie, environ la moitié des patients décèdent dans les deux premières années et, globalement pour l’ensemble des cancers opérés, seulement un tiers environ des patients survivent à 5 ans. La survie à 5 ans est de 4 % à 8 % en cas de tumeur localement étendue, et de moins de 1 % en cas de métastases. Dans plus de deux tiers des cas, le diagnostic est posé à un stade localement avancé, ne permettant pas une exérèse chirurgicale, voire à un stade métastasé. La radiothérapie est utilisée en cas de contre-indication à la chirurgie ou

bien à visée palliative en cas de cancer disséminé. La chimiothérapie cytotoxique n’est à envisager qu’en complément de la chirurgie, ou en cas de tumeur inopérable. Elle s’effectue en général en associant avec le cisplatine soit la vinorelbine, soit le paclitaxel, soit le docétaxel, soit la gemcitabine, soit le pémétrexed. Il n’y a pas d’association de référence. En situation adjuvante, par rapport à la chirurgie seule, ajouter une chimiothérapie à base de sels de platine augmente le taux de survie d’environ 5 % à 5 ans. En deuxième ligne dans les cancers évolués ou métastasés, après échec d’une première chimiothérapie, les cytotoxiques utilisés sont le docétaxel, la gemcitabine, le pémétrexed. Le docétaxel et le pémétrexed ont été associés à une amélioration de la durée de survie de

quelques mois au prix d’effets indésirables nombreux et parfois graves. Le géfitinib n’apporte pas d’avantage en termes de survie par rapport aux soins palliatifs, et expose à des effets indésirables graves. L’efficacité de l’erlotinib paraît trop modeste par rapport à ses effets indésirables nombreux et fréquents. L’ifosfamide est aussi commercialisé pour le traitement du cancer bronchique non à petites cellules. L’ajout de bévacizumab à une chimiothérapie à base de sel de platine expose les patients atteints de cancer bronchique à trop d’effets indésirables, par rapport au bénéfice au mieux modéré en termes de survie. Le porfimère est un agent photosensibilisant qui, associé à une lumière laser, permet un traitement local en cas d’obstruction bronchique.


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1-4 Patients ayant un cancer bronchique non à petites cellules

1-4-1 Patients sous cisplatine Le cisplatine est un dérivé du platine. C’est un cytotoxique de base pour le traitement du cancer bronchique non à petites cellules.

1-4-1-1 Éléments du métabolisme du cisplatine Le cisplatine est principalement éliminé par le rein sous forme inchangée.

1-4-1-2 Profil d’effets indésirables du cisplatine Le profil d’effets indésirables du cisplatine est principalement constitué de : – effets indésirables généraux des cytotoxiques ; les nausées et vomissements sont sévères ; l’effet indésirable dose-limitant est l’atteinte hématologique ; + Lire le chapitre 1-1 “Patients sous anticancéreux (généralités)”. – insuffisances rénales et ototoxicités liées à la dose et cumulatives ; – troubles électrolytiques, particulièrement hypocalcémies et hypomagnésémies ; – neuropathies périphériques, aphasies, encéphalopathies, agueusies, convulsions ; – dysautonomies avec hypotensions orthostatiques ; – neuropathies optiques, œdèmes papillaires, cécité centrale ; – troubles cardiaques ; – pneumopathies interstitielles ; – hypersensibilités.

1-4-1-3 Interactions communes aux cytotoxiques Au sujet des interactions avec les médicaments qui exposent à des atteintes hématologiques, des troubles de la cicatrisation, des thromboses ; les médicaments immunodépresseurs ; les vaccins vivants atténués ; les antivitamine K ; la phénytoïne et la fosphénytoïne, et de nombreux médicaments pris par voie orale : + Lire le chapitre 1-1 “Patients sous anticancéreux (généralités)”.

1-4-1-4 Addition d’effets néphrotoxiques L’association de cisplatine avec un autre médicament néphrotoxique augmente le risque d’atteinte rénale. Certains médicaments exposent à une insuffisance rénale fonctionnelle. Les diurétiques, les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), les inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC), les sartans et l’aliski-

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rène exposent à une insuffisance rénale fonctionnelle par divers mécanismes. Les diurétiques provoquent une natriurèse élevée qui expose à une hypovolémie et ainsi à une insuffisance rénale fonctionnelle. Les AINS, par leur effet inhibiteur de la synthèse des prostaglandines, diminuent la perfusion rénale chez les personnes dont la perfusion glomérulaire est dépendante de l’effet vasodilatateur des prostaglandines : en cas par exemple d’hypovolémie, de déshydratation, d’insuffisance cardiaque, de sténose de l’artère rénale. Les IEC, les sartans et l’aliskirène inhibent la régulation de la perfusion glomérulaire. De très nombreux médicaments exposent à une insuffisance rénale organique, dont surtout : – des anti-infectieux : les aminosides, la vancomycine, la téicoplanine, la céfalotine, les polymyxines telles que la colistine, les fluoroquinolones, l’amphotéricine B, l’aciclovir, le valaciclovir, le ténofovir, la rilpivirine, l’adéfovir, le ganciclovir, le cidofovir, la pentamidine, le foscarnet, le voriconazole ; – des anticancéreux : le méthotrexate, le carboplatine, l’oxaliplatine, l’ifosfamide, le raltitrexed, le sorafénib, l’éribuline, le cabazitaxel, l’aldesleukine ; – des immunodépresseurs : la ciclosporine, le tacrolimus, le sirolimus, l’évérolimus ; – les immunoglobulines intraveineuses ; – des chélateurs : le déférasirox, la déféroxamine ; – un agent osmotique : le mannitol ; – un “stabilisant” de l’humeur : le lithium ; – les produits de contraste iodés ; – un antiagrégant plaquettaire : le ticagrélor ; – des hypolipidémiants : les fibrates ; – des hypoglycémiants : l’exénatide, le liraglutide ; – etc. + Lire la fiche P4 “Rein et médicaments en bref”.

1-4-1-5 Accumulation d’autres médicaments à élimination rénale L’association du cisplatine avec un médicament à élimination rénale expose à l’accumulation du médicament associé, avec une augmentation de ses effets indésirables. En particulier, la bléomycine, qui est éliminée pour plus de la moitié par le rein, s’accumule en association avec le cisplatine, et expose à une toxicité pulmonaire accrue.

1-4-1-6 Addition d’effets ototoxiques L’association du cisplatine avec un autre médicament ototoxique augmente le risque d’atteintes auditives et vestibulaires. Les médicaments ototoxiques sont principalement : – des antibiotiques : les aminosides ; le céfuroxime, la vancomycine, la téicoplanine ; – des antifongiques : l’amphotéricine B, la griséofulvine ; – les diurétiques de l’anse ; – les cytotoxiques dérivés du platine, le docétaxel, la vinblastine, la vindésine et la vinorelbine ; – un anticancéreux : le thalidomide ; – etc. Les inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5 utilisés dans les troubles de l’érection tels que le sildénafil, le tadalafil et le vardénafil exposent aux surdités brutales. Les lésions sont parfois irréversibles. L’ifosfamide, même s’il n’est pas luimême ototoxique, augmente la fréquence des atteintes auditives liées au cisplatine.

1-4-1-7 Addition de risques de neuropathie optique Le cisplatine expose à des neuropathies optiques. L’associer avec un autre médicament ayant cet effet majore le risque. Les médicaments qui exposent aux neuropathies optiques sont surtout : – des anticancéreux : le paclitaxel, le docétaxel, le fluorouracil, la vincristine, le bortézomib ; – des immunodépresseurs : les anti-TNFalpha (l’étanercept, l’infliximab, l’adalimumab, le golimumab, le certolizumab) ; – des anti-infectieux : le chloramphénicol, le sulfaméthoxazole, le linézolide, le voriconazole, la quinine, l’éthambutol, l’isoniazide, la streptomycine, l’interféron alfa (pégylé ou non), la didanosine ; – les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) ; – un médicament cardiovasculaire : l’amiodarone ; – les diphosphonates ; – un médicament à effet antabuse : le disulfirame ; – un rétinoïde : l’isotrétinoïne ; – un inducteur de l’ovulation : le clomifène ; – un antiépileptique : la vigabatrine ; – des médicaments des troubles de l'érection : le sildénafil, le tadalafil, le vardénafil ; – etc. Il en est de même pour l’alcool en prise chronique.



Patients ayant un cancer bronchique non à petites cellules 1-4 1-4-1-8 Addition de risques de neuropathie périphérique Le risque de neuropathie périphérique du cisplatine est majoré en cas d’association avec un autre médicament qui expose aux neuropathies périphériques. Les médicaments qui exposent aux neuropathies périphériques sont principalement : – des anticancéreux : le thalidomide, le lénalidomide, le bortézomib, l’oxaliplatine, le docétaxel, le paclitaxel, le cabazitaxel, l’éribuline, l’ixabépilone, la vinorelbine, la vindésine, la vincristine, la vinflunine, la tasonermine, la cladribine, la nélarabine, la capécitabine, le sorafénib, le bévacizumab, la brentuximab védotine, le trioxyde d’arsenic, le crizotinib ; – des anti-infectieux : la dapsone, la nitrofurantoïne, les fluoroquinolones, le métronidazole, la pentamidine, le linézolide, l’isoniazide, l’éthambutol, l’association sulfaméthoxazole + triméthoprime (alias cotrimoxazole), l’itraconazole, la griséofulvine, l’amphotéricine B, la flucytosine, la telbivudine ; – des antirétroviraux : les inhibiteurs nucléosidiques ou nucléotidiques de la transcriptase inverse du HIV notamment la stavudine, des inhibiteurs de la protéase du HIV, l’étravirine, l’enfuvirtide ; – l’interféron alfa (pégylé ou non) ; – des médicaments à visée cardiovasculaire : le flécaïnide, l’amiodarone, les statines ; – des médicaments utilisés dans certaines inflammations : le léflunomide, les sels d’or, la sulfasalazine, la mésalazine, l’olsalazine ; des médicaments utilisés dans la goutte : la colchicine, l’allopurinol ; – des immunodépresseurs faibles ayant une activité antipaludique : la chloroquine, l’hydroxychloroquine ; – des immunodépresseurs : la ciclosporine, le tacrolimus ; – un hypoglycémiant : la metformine, car elle cause une carence en vitamine B12 ; – la vitamine B6 (alias pyridoxine) à fortes doses ; – l’almitrine ; – un médicament à effet antabuse : le disulfirame ; – un médicament utilisé dans la maladie de Gaucher : le miglustat ; – les crèmes adhésives dentaires contenant du zinc ; – etc. Il en est de même avec l’alcool en prise chronique. + Lire la fiche E12b “Neuropathies médicamenteuses en bref”.

1-4-1-9 Abaissement du seuil de convulsion Le cisplatine expose aux convulsions. Toute personne bien portante peut convulser dans certaines circonstances. La susceptibilité individuelle est variable.

Le seuil de convulsion dépend de facteurs endogènes (notamment génétiques) et exogènes, tels que la fièvre, ou de nombreux médicaments. L’addition de facteurs qui abaissent le seuil de convulsion peut aboutir à une crise convulsive. Les patients ayant des antécédents épileptiques ont un seuil de convulsion bas. Les médicaments qui diminuent le seuil de convulsion sont principalement des psychotropes. D’autres médicaments qui ont des effets indésirables neurologiques centraux sont impliqués aussi. + Lire la fiche E12a “Médicaments qui abaissent le seuil de convulsion en bref”.

1-4-1-10 Phénytoïne : rendue inefficace par le cisplatine Le cisplatine diminue les concentrations plasmatiques de phénytoïne, ce qui conduit à ne pas utiliser la phénytoïne avec le cisplatine et à préférer une benzodiazépine temporairement.

1-4-1-11 Addition d’effets hypocalcémiants L’association de cisplatine avec un autre médicament hypocalcémiant expose à un risque accru d’hypocalcémie. Les médicaments hypocalcémiants sont principalement : – les diphosphonates ; – les diurétiques de l’anse : le furosémide, le bumétanide, le pirétanide ; – des antibiotiques : les aminosides, l’acide fusidique ; – des cytotoxiques : la dactinomycine, l’alemtuzumab, le rituximab, le cétuximab, le panitumumab, le vandétanib, la capécitabine ; – un antiparasitaire : la pentamidine ; – un antiviral : le foscarnet ; – les laxatifs à base de phosphate de sodium ; – le charbon activé ; – les benzoates ; – etc.

1-4-1-12 Méthotrexate : accumulation provoquée par le cisplatine Les patients qui ont reçu précédemment du cisplatine sont exposés à une augmentation des risques d’effets indésirables lors d’un traitement par le méthotrexate. Chez ces patients, la clairance du méthotrexate est diminuée et son accumulation expose à ses effets indésirables dose-dépendants.

Mesure à prendre. Quand il est justifié d’utiliser le méthotrexate chez un patient qui a été précédemment traité par du cisplatine, mieux vaut surveiller et rechercher les effets indésirables et mesurer les concentrations plasmatiques de méthotrexate.

1-4-2 Patients sous vinorelbine ou vindésine La vinorelbine est un des cytotoxiques du groupe des vinca-alcaloïdes. Elle est souvent associée avec le cisplatine pour traiter le cancer bronchique non à petites cellules. La vindésine est aussi utilisée dans une moindre mesure.

1-4-2-1 Éléments du métabolisme de la vinorelbine et de la vindésine La vinorelbine et la vindésine sont métabolisées au niveau du foie, notamment par l’isoenzyme CYP 3A4 du cytochrome P450.

1-4-2-2 Profil d’effets indésirables de la vinorelbine et de la vindésine Le profil d’effets indésirables de la vinorelbine ou de la vindésine est principalement constitué de : – effets indésirables généraux des cytotoxiques ; l’atteinte hématologique est doselimitante ; + Lire le chapitre 1-1 “Patients sous anticancéreux (généralités)”. – stomatites et hémorragies gastroduodénales ; – constipations et iléus paralytiques ; – toxicité neurologique centrale et périphérique, irréversible en cas de surdose, surdités, troubles de l’équilibre ; – atteintes cutanées, alopécies ; – ischémies cardiaques, hypertensions artérielles ; – dyspnées et bronchospasmes ; – douleurs osseuses et tumorales ; – syndromes de sécrétion inappropriée d’hormone antidiurétique.

1-4-2-3 Interactions communes aux cytotoxiques Au sujet des interactions avec les médicaments qui exposent à des atteintes hématologiques, des troubles de la cicatrisation, des thromboses, les médicaments immunodépresseurs, les médicaments inducteurs enzymatiques, les vaccins vivants atténués, les antivitamine K, la phénytoïne et la fosphénytoïne, et de nombreux médicaments pris par voie orale : + Lire le chapitre 1-1 “Patients sous anticancéreux (généralités)”.


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1-4 Patients ayant un cancer bronchique non à petites cellules 1-4-2-4 Inhibiteurs de l’isoenzyme CYP 3A4 : surdose de vinorelbine et de vindésine La vinorelbine et la vindésine sont métabolisées par l’isoenzyme CYP 3A4 du cytochrome P450. Les médicaments qui inhibent cette isoenzyme diminuent leur métabolisme et exposent à une accumulation et une augmentation de leurs effets dose-dépendants. Les inhibiteurs de l’isoenzyme CYP 3A4 du cytochrome P450 sont principalement : – des médicaments cardiovasculaires : l’amiodarone, la dronédarone, le diltiazem, le vérapamil, la ranolazine ; – des antibiotiques : la plupart des macrolides, dont la télithromycine, sauf la spiramycine ; l’association dalfopristine + quinupristine ; et probablement l’acide fusidique ; – des antifongiques azolés : le fluconazole, l’itraconazole, le kétoconazole, le miconazole, le posaconazole, le voriconazole ; – un antiparasitaire : le triclabendazole ; – des antirétroviraux : l’atazanavir, le darunavir, la délavirdine, le fosamprénavir, l’indinavir, le nelfinavir, le ritonavir, le tipranavir ; ainsi que des inhibiteurs enzymatiques parfois associés : le cobicistat ; – des antiviraux : le bocéprévir, le télaprévir ; – un antihistaminique H2 : la cimétidine ; – des anticancéreux : l’imatinib, le lapatinib, le nilotinib, le pazopanib et probablement l’éribuline ; – un antiandrogène non stéroïdien : le bicalutamide ; – un androgène : le danazol probablement ; – des antiémétiques : l’aprépitant, et son précurseur le fosaprépitant ; – des antiépileptiques : le stiripentol, le lacosamide ; – un antiagrégant plaquettaire : le ticagrélor ; – le jus de pamplemousse ; – et à un moindre degré, un antidépresseur : la fluoxétine ; – etc. + Lire la fiche P1 “Le cytochrome P450 en bref”.

Mesure à prendre. Mieux vaut ne pas introduire d’inhibiteur enzymatique chez les patients traités par la vinorelbine ou la vindésine.

1-4-2-5 Inducteurs enzymatiques : effets de la vinorelbine et de la vindésine diminués Les médicaments inducteurs enzymatiques augmentent le métabolisme de la vinorelbine et de la vindésine et diminuent leurs effets. À l’inverse, l’arrêt de l’inducteur expose à une surdose. Les médicaments inducteurs enzymatiques sont principalement : – des antiépileptiques : la carbamazépine, la fosphénytoïne, le phénobarbital, la phé-

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nytoïne, la primidone, le rufinamide ; – des antibactériens : la rifabutine, la rifampicine ; – des antirétroviraux, y compris quelquesuns qui ont aussi un effet inhibiteur de certaines isoenzymes du cytochrome P450 : l’éfavirenz, l’étravirine, le lopinavir, le nelfinavir, la névirapine, le ritonavir ; l’elvitégravir est un inducteur faible du CYP 2C9 ; – un antidépresseur : le millepertuis ; – un vasodilatateur : le bosentan. Et à un moindre degré : – des antiépileptiques : l’oxcarbazépine, l’eslicarbazépine, le lacosamide ; – un psychostimulant : le modafinil ; – un sédatif : le méprobamate ; – un anticancéreux : le vémurafénib (induisant notamment l’isoenzyme CYP 3A4) ; – un antifongique : la griséofulvine ; – des antiémétiques : l’aprépitant et son précurseur le fosaprépitant ; – etc. Le tabac est un inducteur enzymatique. Il induit notamment l’isoenzyme CYP 1A2 du cytochrome P450. L’alcool en prise chronique est inducteur enzymatique. + Lire la fiche P2 “Les inducteurs enzymatiques en bref”.

1-4-2-6 Augmentation de la toxicité pulmonaire de la mitomycine C L’association de vinorelbine ou de vindésine avec la mitomycine C expose à une augmentation des effets indésirables pulmonaires : dyspnée, bronchospasme, pneumopathie interstitielle et fibrose pulmonaire.

1-4-2-7 Addition de risques de neuropathie périphérique Le risque de neuropathie périphérique de la vinorelbine ou de la vindésine est majoré en cas d’association avec un médicament qui expose aux neuropathies périphériques. Les médicaments qui exposent aux neuropathies périphériques sont principalement : – des anticancéreux : le thalidomide, le lénalidomide, le bortézomib, le cisplatine, l’oxaliplatine, le docétaxel, le paclitaxel, le cabazitaxel, l’éribuline, l’ixabépilone, la vincristine, la vinflunine, la tasonermine, la cladribine, la nélarabine, la capécitabine, le sorafénib, le bévacizumab, la brentuximab védotine, le trioxyde d’arsenic, le crizotinib ; – des anti-infectieux : la dapsone, la nitrofurantoïne, les fluoroquinolones, le métronidazole, la pentamidine, le linézolide, l’isoniazide, l’éthambutol, l’association sulfaméthoxazole + triméthoprime (alias cotrimoxazole), l’itraconazole, la griséofulvine, l’amphotéricine B, la flucytosine, la telbivudine ; – des antirétroviraux : les inhibiteurs nucléosidiques ou nucléotidiques de la transcrip-

tase inverse du HIV notamment la stavudine, des inhibiteurs de la protéase du HIV, l’étravirine, l’enfuvirtide ; – l’interféron alfa (pégylé ou non) ; – des médicaments à visée cardiovasculaire : le flécaïnide, l’amiodarone, les statines ; – des médicaments utilisés dans certaines inflammations : le léflunomide, les sels d’or, la sulfasalazine, la mésalazine, l’olsalazine ; des médicaments utilisés dans la goutte : la colchicine, l’allopurinol ; – des immunodépresseurs faibles ayant une activité antipaludique : la chloroquine, l’hydroxychloroquine ; – des immunodépresseurs : la ciclosporine, le tacrolimus ; – un hypoglycémiant : la metformine, car elle cause une carence en vitamine B12 ; – la vitamine B6 (alias pyridoxine) à fortes doses ; – l’almitrine ; – un médicament à effet antabuse : le disulfirame ; – un médicament utilisé dans la maladie de Gaucher : le miglustat ; – les crèmes adhésives dentaires contenant du zinc ; – etc. Il en est de même avec l’alcool en prise chronique. + Lire la fiche E12b “Neuropathies médicamenteuses en bref”.

1-4-2-8 Addition d’ototoxicités La vinorelbine et la vindésine exposent à des surdités. Leur association avec un autre médicament ayant cet effet majore le risque. Les médicaments ototoxiques sont principalement : – des antibiotiques : les aminosides ; le céfuroxime, la vancomycine, la téicoplanine ; – des antifongiques : l’amphotéricine B, la griséofulvine ; – les diurétiques de l’anse ; – les cytotoxiques dérivés du platine, le docétaxel, la vinblastine ; – un anticancéreux : le thalidomide ; – etc. Les inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5 utilisés dans les troubles de l’érection tels que le sildénafil, le tadalafil et le vardénafil exposent aux surdités brutales. Les lésions sont parfois irréversibles.



Patients ayant un cancer bronchique non à petites cellules 1-4 – atteintes rénales ; – neuropathies périphériques ; – atteintes hépatiques.

1-4-3 Patients sous docétaxel ou paclitaxel Le docétaxel est un des cytotoxiques utilisés en première et deuxième ligne pour les cancers du poumon non à petites cellules, en association avec le cisplatine. Le paclitaxel est aussi utilisé dans une moindre mesure. Pour les interactions médicamenteuses avec le docétaxel ou le paclitaxel : + Lire le chapitre 1-2-6 “Patientes sous paclitaxel ou docétaxel”.

1-4-4 Patients sous gemcitabine La gemcitabine est utilisée associée avec le cisplatine dans les cancers localement avancés ou métastasés, ou seule en traitement “palliatif”. + Lire le chapitre 1-2-9 “Patientes sous gemcitabine”.

1-4-5-3 Les interactions communes aux cytotoxiques Au sujet des interactions avec les médicaments qui exposent à des atteintes hématologiques, des troubles de la cicatrisation, des thromboses ; les médicaments immunodépresseurs ; les vaccins vivants atténués ; les antivitamine K ; la phénytoïne et la fosphénytoïne, et de nombreux médicaments pris par voie orale : + Lire le chapitre 1-1 “Patients sous anticancéreux (généralités)”.

1-4-5-4 Des médicaments diminuent l’élimination rénale du pémétrexed, avec risque de surdose

1-4-5

Le pémétrexed est éliminé principalement sous forme inchangée par voie rénale. Il subit une excrétion tubulaire. Une diminution de la fonction rénale entraîne une accumulation de pémétrexed, et donc expose à ses effets indésirables dosedépendants.


Diurétiques, AINS, IEC, sartans et alis-

Le pémétrexed est un antifolique proche du méthotrexate et du raltitrexed. Il est utilisé en deuxième ligne dans le cancer bronchique non à petites cellules, sans effet démontré sur la durée de survie.

1-4-5-1 Éléments du métabolisme du pémétrexed Le pémétrexed est très peu métabolisé. Il est éliminé principalement sous forme inchangée dans les urines par excrétion tubulaire. C’est un substrat des transporteurs d’anions organiques.

1-4-5-2 Profil d’effets indésirables du pémétrexed Le profil d’effets indésirables du pémétrexed est principalement constitué de : – effets indésirables généraux des cytotoxiques : l’atteinte hématologique est l’effet indésirable dose-limitante ; + Lire le chapitre 1-1 “Patients sous anticancéreux (généralités)”. – éruptions cutanées ; – accidents cardiovasculaires graves, dont des infarctus du myocarde et des accidents vasculaires cérébraux ;

kirène : surdose de pémétrexed. Certains médicaments exposent à une insuffisance rénale fonctionnelle. Les diurétiques, les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), les inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC), les sartans et l’aliskirène exposent à une insuffisance rénale fonctionnelle par divers mécanismes. Les diurétiques provoquent une natriurèse élevée qui expose à une hypovolémie et ainsi à une insuffisance rénale fonctionnelle. Les AINS, par leur effet inhibiteur de la synthèse des prostaglandines, diminuent la perfusion rénale chez les personnes dont la perfusion glomérulaire est dépendante de l’effet vasodilatateur des prostaglandines : en cas par exemple d’hypovolémie, de déshydratation, d’insuffisance cardiaque, de sténose de l’artère rénale. Les IEC, les sartans et l’aliskirène inhibent la régulation de la perfusion glomérulaire.

Médicaments néphrotoxiques. De très nombreux médicaments exposent à une insuffisance rénale organique, dont surtout : – des anti-infectieux : les aminosides, la vancomycine, la téicoplanine, la céfalotine, les polymyxines telles que la colistine, les fluoroquinolones, l’amphotéricine B, l’aciclovir, le valaciclovir, le ténofovir, la rilpivirine, l’adéfovir, le ganciclovir, le cidofovir, la pentamidine, le foscarnet, le voriconazole ;

– des anticancéreux : le méthotrexate, le carboplatine, le cisplatine, l’oxaliplatine, l’ifosfamide, le raltitrexed, le sorafénib, l’éribuline, le cabazitaxel, l’aldesleukine ; – des immunodépresseurs : la ciclosporine, le tacrolimus, le sirolimus, l’évérolimus ; – les immunoglobulines intraveineuses ; – des chélateurs : le déférasirox, la déféroxamine ; – un agent osmotique : le mannitol ; – un “stabilisant” de l’humeur : le lithium ; – les produits de contraste iodés ; – un antiagrégant plaquettaire : le ticagrélor ; – des hypolipidémiants : les fibrates ; – des hypoglycémiants : l’exénatide, le liraglutide ; – etc. + Lire la fiche P4 “Rein et médicaments en bref”.

Médicaments à excrétion tubulaire. Le pémétrexed est un substrat des transporteurs d’anions organiques (OAT). L’association avec un médicament inhibiteur des OAT expose à une accumulation de pémétrexed. Les médicaments inhibiteurs des transporteurs d’anions organiques (OAT et OATP) sont surtout : – un médicament utilisé dans la goutte : le probénécide ; – un médicament cardiovasculaire : la dronédarone ; – un agoniste de la thrombopoïétine : l’eltrombopag ; – un antibiotique macrolide : l’érythromycine ; – un dérivé de l’ergot de seigle : la dihydroergotoxine ; – un immunodépresseur : la ciclosporine ; – un antituberculeux : la rifampicine ; – un inhibiteur enzymatique parfois associé avec des antirétroviraux : le cobicistat ; – un médicament utilisé dans les troubles de l’érection : le sildénafil ; – etc. Le jus de pamplemousse exerce un effet inhibiteur des OAT. + Lire la fiche P6 “Des systèmes de transport d’anions ou de cations organiques en bref”.

1-4-5-5 Addition d’effets émétisants

Cisplatine : déshydratation. Le pémétrexed augmente le risque de vomissements liés au cisplatine, déjà très émétisant, et expose à un risque de déshydratation.

1-4-5-6 Addition d'effets antifoliques Le pémétrexed est un antifolique. L’associer avec un autre médicament antifolique augmente les risques d’effets indésirables, hématologiques notamment. Les médicaments qui ont un effet antifolique sont principalement :


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1-4 Patients ayant un cancer bronchique non à petites cellules – un cytotoxique immunodépresseur : le méthotrexate ; – des anti-infectieux : le triméthoprime, la pyriméthamine, le proguanil, la dapsone ; – un anti-inflammatoire : la sulfasalazine ; – des cytotoxiques : le raltitrexed ; – un diurétique : le triamtérène ; – un hypolipidémiant : la colestyramine ; – de nombreux antiépileptiques : la carbamazépine, la phénytoïne, la lamotrigine, la primidone, l’acide valproïque, le phénobarbital ; – un gaz anesthésique : le protoxyde d’azote.

1-4-6 Patients sous ifosfamide L’ifosfamide est proche du cyclophosphamide. Ses effets indésirables sur l’appareil urinaire sont plus fréquents et plus graves que ceux du cyclophosphamide et touchent aussi le rein en plus de la vessie exposant à des insuffisances rénales. L’ifosfamide expose à des encéphalopathies : confusions, hallucinations, convulsions, coma. D’autre part, l’ifosfamide, même s’il n’est pas par lui-même ototoxique, augmente la fréquence des atteintes auditives liées au cisplatine. + Lire le chapitre 1-2-2 “Patientes sous cyclophosphamide”.

1-4-7 Patients sous géfitinib ou erlotinib Le géfitinib et l’erlotinib sont des inhibiteurs de l’activité tyrosine kinase du récepteur du facteur de croissance épithélial (en anglais : epidermal growth factor receptor, EGFR), proposés pour le traitement de certains cancers bronchiques non à petites cellules.

1-4-7-1 Éléments du métabolisme du géfitinib et de l’erlotinib Le géfitinib et l’erlotinib sont métabolisés par le foie surtout par l’isoenzyme CYP 3A4 du cytochrome P450. L’erlotinib est aussi métabolisé par l’isoenzyme CYP 1A2 du cytochrome P450. Cela fait prévoir un risque important d’interactions médicamenteuses. La demi-vie d’élimination plasmatique de l’erlotinib est d’environ 36 heures.

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1-4-7-2 Profil d’effets indésirables du géfitinib et de l’erlotinib Le profil d’effets indésirables du géfitinib et de l’erlotinib est principalement constitué de : – effets indésirables généraux des cytotoxiques ; + Lire le chapitre 1-1 “Patients sous anticancéreux (généralités)”. – troubles digestifs, perforations digestives ; – éruptions cutanées chez les trois quarts des patients ; – troubles oculaires : amblyopies, conjonctivites, érosions ou ulcérations cornéennes ; – insuffisances hépatiques ; – pneumopathies interstitielles parfois mortelles ; – atteintes hépatiques.

1-4-7-3 Inhibiteurs de l’isoenzyme CYP 3A4 : surdose de géfitinib et d’erlotinib Le géfitinib et l’erlotinib sont métabolisés par l’isoenzyme CYP 3A4 du cytochrome P450. Les médicaments qui inhibent l’isoenzyme CYP 3A4 du cytochrome P450 diminuent le métabolisme du géfitinib et de l’erlotinib, et exposent à une accumulation et une augmentation des effets dosedépendants. Les inhibiteurs de l’isoenzyme CYP 3A4 du cytochrome P450 sont principalement : – des médicaments cardiovasculaires : l’amiodarone, la dronédarone, le diltiazem, le vérapamil, la ranolazine ; – des antibiotiques : la plupart des macrolides, dont la télithromycine, sauf la spiramycine ; l’association dalfopristine + quinupristine ; et probablement l’acide fusidique ; – des antifongiques azolés : le fluconazole, l’itraconazole, le kétoconazole, le miconazole, le posaconazole, le voriconazole ; – un antiparasitaire : le triclabendazole ; – des antirétroviraux : l’atazanavir, le darunavir, la délavirdine, le fosamprénavir, l’indinavir, le nelfinavir, le ritonavir, le tipranavir ; ainsi que des inhibiteurs enzymatiques parfois associés : le cobicistat ; – des antiviraux : bocéprévir, télaprévir ; – un antihistaminique H2 : la cimétidine ; – des anticancéreux : l’imatinib, le lapatinib, le nilotinib, le pazopanib et probablement l’éribuline ; – un antiandrogène non stéroïdien : le bicalutamide ; – un androgène : le danazol probablement ; – des antiémétiques : l’aprépitant, et son précurseur le fosaprépitant ; – des antiépileptiques : le stiripentol, le lacosamide ; – un antiagrégant plaquettaire : le ticagrélor ; – le jus de pamplemousse ; – et à un moindre degré, un antidépresseur : la fluoxétine ; etc. + Lire la fiche P1 “Le cytochrome P450 en bref”.

1-4-7-4 Inhibiteurs de l’isoenzyme CYP 1A2 : surdose d’erlotinib L’erlotinib est métabolisé par l’isoenzyme CYP 1A2 du cytochrome P450. Les inhibiteurs de l’isoenzyme CYP 1A2 du cytochrome P450 exposent à une accumulation de l’erlotinib et une augmentation de ses effets dose-dépendants. Les inhibiteurs de l’isoenzyme CYP 1A2 du cytochrome P450 sont principalement : – un antihistaminique H2 : la cimétidine ; – des fluoroquinolones telles que la ciprofloxacine, la norfloxacine, l’énoxacine, l’ofloxacine, la péfloxacine ; – la plupart des macrolides ; – un antiparasitaire : le triclabendazole ; – un antiépileptique : le stiripentol ; – un antidépresseur : la fluvoxamine ; – des anticancéreux : le vémurafénib, l’axitinib ; – etc. + Lire la fiche P1 “Le cytochrome P450 en bref”.

1-4-7-5 Inducteurs enzymatiques : effets du géfitinib et de l’erlotinib diminués Les inducteurs enzymatiques augmentent le métabolisme du géfitinib et de l’erlotinib et diminuent leurs effets. À l’inverse, l’arrêt de l’inducteur expose à une surdose. Les médicaments inducteurs enzymatiques sont principalement : – des antiépileptiques : la carbamazépine, la fosphénytoïne, le phénobarbital, la phénytoïne, la primidone, le rufinamide ; – des antibactériens : la rifabutine, la rifampicine ; – des antirétroviraux, y compris quelquesuns qui ont aussi un effet inhibiteur de certaines isoenzymes du cytochrome P450 : l’éfavirenz, l’étravirine, le lopinavir, le nelfinavir, la névirapine, le ritonavir ; l’elvitégravir est un inducteur faible du CYP 2C9 ; – un antidépresseur : le millepertuis ; – un vasodilatateur : le bosentan. Et à un moindre degré : – des antiépileptiques : l’oxcarbazépine, l’eslicarbazépine, le lacosamide ; – un psychostimulant : le modafinil ; – un sédatif : le méprobamate ; – un anticancéreux : le vémurafénib (induisant notamment l’isoenzyme CYP 3A4) ; – un antifongique : la griséofulvine ; – des antiémétiques : l’aprépitant et son précurseur le fosaprépitant ; – etc. Le tabac est un inducteur enzymatique. Il induit notamment l’isoenzyme CYP 1A2 du cytochrome P450. L’alcool en prise chronique est inducteur enzymatique. + Lire la fiche P2 “Les inducteurs enzymatiques en bref”.



Patients ayant un cancer bronchique non à petites cellules 1-4 1-4-7-6 Inhibiteurs de la glycoprotéine P : surdose d’erlotinib

1-4-7-9 Addition de risques de pneumopathie interstitielle

L’erlotinib est un substrat de la glycoprotéine P. Les inhibiteurs de la glycoprotéine P diminuent l’élimination de l’erlotinib et exposent à une augmentation de ses effets dose-dépendants. Les inhibiteurs de la glycoprotéine P sont principalement : – des inhibiteurs calciques : le diltiazem, le vérapamil, la nicardipine, le bépridil ; – des antiarythmiques : l’amiodarone, la dronédarone, l’hydroquinidine, la quinidine, la propafénone ; – une statine : l’atorvastatine ; – des antiagrégants plaquettaires : le dipyridamole, le ticagrélor ; – un antiangoreux : la ranolazine ; – des antibiotiques macrolides : la clarithromycine, l’érythromycine, la fidaxomicine ; – des antifongiques azolés : l’itraconazole, le kétoconazole ; – des antirétroviraux : le ritonavir, le saquinavir, la rilpivirine ; ainsi qu’un inhibiteur enzymatique parfois associé avec des antirétroviraux, le cobicistat ; – des antiviraux : le télaprévir, le bocéprévir ; – un immunodépresseur : la ciclosporine ; – des anticancéreux : le lapatinib, l’éribuline, le vandétanib, le vémurafénib, l’axitinib, le crizotinib ; – un antiépileptique : la rétigabine ; – un médicament utilisé dans la mucoviscidose : l’ivacaftor. La plupart des inhibiteurs de l’isoenzyme CYP 3A4 du cytochrome P450 sont des inhibiteurs de la glycoprotéine P. + Lire la fiche P1a “Inhibiteurs et substrats de l’isoenzyme CYP 3A4 du cytochrome P450”. + Lire la fiche P5 “La glycoprotéine P en bref”.

La possibilité d’addition d’effets indésirables et les conséquences cliniques des pneumopathies interstitielles conduisent, par prudence, à éviter d’associer le géfitinib ou l’erlotinib avec un autre médicament qui expose aussi à des pneumopathies interstitielles. Les médicaments qui exposent aux pneumopathies interstitielles évoluant parfois vers une fibrose pulmonaire sont principalement : – des médicaments à visée cardiovasculaire : l’amiodarone (évolution chronique, lente et insidieuse, parfois fibrosante) et la dronédarone ; – des médicaments utilisés en cancérologie tels le méthotrexate (évolution aiguë parfois fibrosante), la bléomycine (dose-dépendant et cumulatif), le busulfan (pneumopathies insidieuses parfois fibrosantes souvent plusieurs années après le traitement, le risque augmentant avec la durée du traitement), le crizotinib ; – des facteurs de croissance granulocytaire : le filgrastim et le lénograstim ; – des dérivés de l’ergot de seigle antimigraineux, tels que l’ergotamine, la dihydroergotamine, le méthysergide ; des agonistes dopaminergiques utilisés dans la maladie de Parkinson, tels que la bromocriptine, le lisuride ; et aussi la dihydroergotoxine ; – un antagoniste opioïde : la naltrexone ; – des antiandrogènes non stéroïdiens tels le bicalutamide, le flutamide, le nilutamide ; – des antibiotiques : la nitrofurantoïne, la minocycline ; – la paraffine orale en cas de fausse route (pneumopathies huileuses) ; – la radiothérapie ; – etc. Et aussi : – des médicaments à visée cardiovasculaire : le flécaïnide, des inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC), des bêtabloquants, des statines ; – des médicaments antiagrégants plaquettaires : le clopidogrel, le prasugrel et la ticlopidine ; – des médicaments utilisés en cancérologie tels que la carmustine, le cétuximab, le chlorambucil, le cisplatine, le cyclophosphamide, l’erlotinib, la gemcitabine, l’imatinib, l’irinotécan, le lapatinib, le melphalan, la mitomycine, le paclitaxel, le docétaxel, l’éribuline, la procarbazine, l’oxaliplatine, le panitumumab, le topotécane, le temsirolimus, le sorafénib, le vandétanib ; – des antiestrogènes : le tamoxifène, le torémifène et le fulvestrant ; – des antidépresseurs : des inhibiteurs dits sélectifs de la recapture de la sérotonine (IRS) tels que la fluoxétine ; des imipraminiques ; la venlafaxine ; – un amphétaminique : la bupropione (alias amfébutamone) ; – un antiépileptique : la carbamazépine ;

1-4-7-7 Antivitamine K : saignements Des élévations de l’INR et des hémorragies ont été observées chez des patients traités par antivitamine K lors de l’association avec le géfitinib ou avec l’erlotinib.

1-4-7-8 Anti-inflammatoires non stéroïdiens : saignements Des hémorragies, en particulier digestives, ont été observées chez des patients traités par erlotinib lors d’une association avec un anti-inflammatoire non stéroïdien.

– un antipaludique : la méfloquine ; – un hypo-uricémiant : l’allopurinol ; – des immunodépresseurs : le sirolimus, l’évérolimus, l’acide mycophénolique ; – des interférons ; – des médicaments utilisés notamment en rhumatologie : la pénicillamine, les sels d’or, des anti-TNF alpha (l’étanercept, l’infliximab, l’adalimumab, le golimumab et le certolizumab), le léflunomide, le rituximab, la sulfasalazine, la mésalazine et l’olsalazine ; – un rétinoïde : l’isotrétinoïne ; – etc.

1-4-7-10 Addition de risques d’ulcération cornéenne Le géfitinib et l’erlotinib exposent aux ulcérations cornéennes. L’association avec un autre médicament ayant cet effet majore le risque. Les médicaments qui exposent aux ulcérations cornéennes sont principalement : – des anticancéreux : le panitumumab, le cétuximab, l’erlotinib, le fluorouracil ; – le nicorandil ; – certains anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) en collyre ; – etc.

1-4-7-11 Inhibiteurs de la pompe à protons et antihistaminiques H2 : diminution des effets du géfitinib et de l’erlotinib Les médicaments qui augmentent le pH gastrique, tels que les inhibiteurs de la pompe à protons ou les antihistaminiques H2, diminuent l’absorption de géfitinib et d’erlotinib.

1-4-8 Patients sous crizotinib Le crizotinib est un inhibiteur de tyrosine kinases ALK. Chez les patients atteints de cancer bronchique non à petites cellules aux stades avancés ou métastasé avec surexpression de la tyrosine kinase ALK en échec d’une chimiothérapie, le crizotinib augmente de quelques mois le délai avant aggravation du cancer ou décès mais ses effets indésirables graves sont avérés.


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1-4 Patients ayant un cancer bronchique non à petites cellules 1-4-8-1 Eléments du métabolisme du crizotinib Le crizotinib est utilisé par voie orale. Sa demi-vie d’élimination est d’environ 42 heures. Il est métabolisé surtout par les isoenzymes CYP 3A4 et CYP3A5 du cytochrome P450. C’est un substrat et un inhibiteur de la glycoprotéine P.

1-4-8-2 Profil d’effets indésirables du crizotinib Le profil d’effets indésirables du crizotinib est principalement constitué de : – pneumopathies interstitielles, dyspnées, insuffisances respiratoires aiguës, hémorragies pulmonaires ; – atteintes hépatiques ; – allongement de l’intervalle QT de l’électrocardiogramme ; – neutropénies, thrombopénies ; – troubles visuels ; – neuropathies périphériques.

1-4-8-3 Inhibiteurs des isoenzymes CYP 3A4 et 3A5 : effets du crizotinib augmentés Le crizotinib est métabolisé par les isoenzymes CYP 3A4 et CYP 3A5 du cytochrome P450. Les médicaments qui inhibent cette isoenzyme diminuent le métabolisme du crizotinib, et exposent au risque d’accumulation et d’augmentation des effets dosedépendants du crizotinib. Les inhibiteurs de l’isoenzyme CYP 3A4 du cytochrome P450 sont principalement : – des médicaments cardiovasculaires : l’amiodarone, la dronédarone, le diltiazem, le vérapamil, la ranolazine ; – des antibiotiques : la plupart des macrolides, dont la télithromycine, sauf la spiramycine ; l’association dalfopristine + quinupristine ; et probablement l’acide fusidique ; – des antifongiques azolés : le fluconazole, l’itraconazole, le kétoconazole, le miconazole, le posaconazole, le voriconazole ; – un antiparasitaire : le triclabendazole ; – des antirétroviraux : l’atazanavir, le darunavir, la délavirdine, le fosamprénavir, l’indinavir, le nelfinavir, le ritonavir, le tipranavir ; ainsi que des inhibiteurs enzymatiques parfois associés : le cobicistat ; – des antiviraux : le bocéprévir, le télaprévir ; – un antihistaminique H2 : la cimétidine ; – des anticancéreux : l’imatinib, le lapatinib, le nilotinib, le pazopanib et probablement l’éribuline ; – un antiandrogène non stéroïdien : le bicalutamide ; – un androgène : le danazol probablement ; – des antiémétiques : l’aprépitant, et son précurseur le fosaprépitant ; – des antiépileptiques : le stiripentol, le lacosamide ;

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– un antiagrégant plaquettaire : le ticagrélor ; – le jus de pamplemousse ; – et à un moindre degré, un antidépresseur : la fluoxétine ; – etc. + Lire la fiche P1 “Le cytochrome P450 en bref”.

1-4-8-4 Substrats de la glycoprotéine P : effets augmentés Le crizotinib est un inhibiteur de la glycoprotéine P et expose à une augmentation des concentrations plasmatiques des médicaments substrats de la glycoprotéine P, dont la digoxine. + Lire la fiche P5 “La glycoprotéine P en bref”.

1-4-8-5 Additions de risques d’effets indésirables

Addition de risques d’allongement de l’intervalle QT. Le crizotinib expose à un allongement de l’intervalle QT de l’électrocardiogramme. L’association avec un autre médicament ayant cet effet majore le risque. Les médicaments qui allongent l’intervalle QT de l’électrocardiogramme et exposent aux torsades de pointes sont principalement : – des antiarythmiques de diverses classes ; classe I : la cibenzoline, le disopyramide, le flécaïnide, l’hydroquinidine, la quinidine ; classe III : l’amiodarone, la dronédarone, le dofétilide, l’ibutilide, le sotalol ; le bépridil ; et aussi : l’adénosine ; le vernakalant ; – un antiangoreux : la ranolazine ; – des vasodilatateurs : le cilostazol, la kétansérine ; – les neuroleptiques, y compris la dompéridone, le cisapride, le dropéridol, le sertindole ; – des fluoroquinolones, particulièrement la moxifloxacine ; – des macrolides, notamment par voie intraveineuse, y compris la spiramycine ; – l’association antibiotique dalfopristine + quinupristine, la clindamycine peut-être ; – des antirétroviraux : l’atazanavir, le darunavir, le saquinavir, le lopinavir, la rilpivirine ; – des antiviraux : le bocéprévir, le télaprévir ; – des antihistaminiques H1, notamment les phénothiazines, tels que la méquitazine, la mizolastine et l’ébastine, et peut-être la rupatadine ; – des antipaludiques : l’halofantrine, la méfloquine, la quinine, l’artéméther + luméfantrine, l’arténimol + pipéraquine ; – des immunodépresseurs faibles ayant une activité antipaludique : la chloroquine, l’hydroxychloroquine ; – des antiparasitaires : la pentamidine, le triclabendazole ; – des antifongiques : le fluconazole, le posaconazole, le voriconazole ;

– des atropiniques utilisés : dans l’incontinence urinaire tels que le trospium, la toltérodine, la fésotérodine, la solifénacine ; ou dans les bradycardies des nourrissons : le diphémanil ; – des médicaments des troubles de l’érection : le sildénafil, le tadalafil, le vardénafil ; – un chélateur du phosphore : le lanthane ; – des opioïdes, en particulier la méthadone ; – des antiépileptiques : le rufinamide, la rétigabine ; – des antidépresseurs : la venlafaxine, le citalopram, l’escitalopram, des antidépresseurs imipraminiques ; – un “stabilisant” de l’humeur : le lithium ; – un inhibiteur de la recapture de la noradrénaline utilisé dans les hyperactivités avec déficit de l’attention : l’atomoxétine ; – les bêta-2 stimulants : de courte durée d’action tels que le salbutamol, la terbutaline et le fénotérol, et ceux d’action prolongée tels que le salmétérol, le formotérol, l’indacatérol ; ainsi que le bambutérol et la ritodrine ; – un antitussif d’action centrale : la pentoxyvérine ; – des antiémétiques : l’ondansétron, le dolasétron, le granisétron, le palonosétron, le tropisétron ; – des anticancéreux : le sunitinib, le sorafénib, le dasatinib, le nilotinib, le lapatinib, le pazopanib, le vandétanib, le vémurafénib, le trioxyde d’arsenic, la vinflunine, l’éribuline, le torémifène ; – un stimulant respiratoire utilisé chez le nouveau-né : le doxapram ; – des produits de contraste pour l’imagerie par résonance magnétique tels que le gadobutrol ; – un agoniste des récepteurs de la sérotonine 5-HT4 autorisé dans la constipation : le prucalopride ; – un médicament utilisé dans la maladie de Cushing : le pasiréotide ; – etc. + Lire la fiche E2d “Torsades de pointes médicamenteuses en bref”.

Addition de risques de pneumopathie interstitielle. Le crizotinib expose à des pneumopathies interstitielles. L’association avec un autre médicament ayant cet effet majore le risque. Les médicaments qui exposent aux pneumopathies interstitielles évoluant parfois vers une fibrose pulmonaire sont principalement : – des médicaments à visée cardiovasculaire : l’amiodarone (évolution chronique, lente et insidieuse, parfois fibrosante) et la dronédarone ; – des médicaments utilisés en cancérologie tels le méthotrexate (évolution aiguë parfois fibrosante), la bléomycine (dosedépendant et cumulatif), le busulfan (pneumopathies insidieuses parfois fibrosantes souvent plusieurs années après le traitement, le risque augmentant avec la durée du traitement) ; – des facteurs de croissance granulocytaire : le filgrastim et le lénograstim ;



Patients ayant un cancer bronchique non à petites cellules 1-4 – des dérivés de l’ergot de seigle antimigraineux, tels que l’ergotamine, la dihydroergotamine, le méthysergide ; des agonistes dopaminergiques utilisés dans la maladie de Parkinson, tels que la bromocriptine, le lisuride ; et aussi la dihydroergotoxine ; – un antagoniste opioïde : la naltrexone ; – des antiandrogènes non stéroïdiens tels le bicalutamide, le flutamide, le nilutamide ; – des antibiotiques : la nitrofurantoïne, la minocycline ; – la paraffine orale en cas de fausse route (pneumopathies huileuses) ; – la radiothérapie ; – etc. Et aussi : – des médicaments à visée cardiovasculaire : le flécaïnide, des inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC), des bêtabloquants, des statines ; – des médicaments antiagrégants plaquettaires : le clopidogrel, le prasugrel et la ticlopidine ; – des médicaments utilisés en cancérologie tels que la carmustine, le cétuximab, le chlorambucil, le cisplatine, le cyclophosphamide, l’erlotinib, la gemcitabine, le géfitinib, l’imatinib, l’irinotécan, le lapatinib, le melphalan, la mitomycine, le paclitaxel, le docétaxel, l’éribuline, la procarbazine, l’oxaliplatine, le panitumumab, le topotécane, le temsirolimus, le sorafénib, le vandétanib ; – des antiestrogènes : le tamoxifène, le torémifène et le fulvestrant ; – des antidépresseurs : des inhibiteurs dits sélectifs de la recapture de la sérotonine (IRS) tels que la fluoxétine ; des imipraminiques ; la venlafaxine ; – un amphétaminique : la bupropione (alias amfébutamone) ; – un antiépileptique : la carbamazépine ; – un antipaludique : la méfloquine ; – un hypo-uricémiant : l’allopurinol ; – des immunodépresseurs : le sirolimus, l’évérolimus, l’acide mycophénolique ; – des interférons ; – des médicaments utilisés notamment en rhumatologie : la pénicillamine, les sels d’or, des anti-TNF alpha (l’étanercept, l’infliximab, l’adalimumab, le golimumab et le certolizumab), le léflunomide, le rituximab, la sulfasalazine, la mésalazine et l’olsalazine ; – un rétinoïde : l’isotrétinoïne ; – etc.

Addition de risques d’agranulocytose. Le crizotinib expose à des neutropénies. L’association avec un autre médicament ayant cet effet majore le risque d’agranulocytose. Les médicaments qui exposent aux agranulocytoses sont surtout : – les cytotoxiques ; – des antibiotiques : le chloramphénicol, l’association sulfaméthoxazole + triméthoprime (alias cotrimoxazole), la vancomycine, la téicoplanine, le linézolide ; – des antifongiques : la terbinafine, la griséofulvine, le posaconazole, la flucytosine ;

– un antiparasitaire : la pyriméthamine ; – des immunodépresseurs faibles ayant une activité antipaludique : la chloroquine, l’hydroxychloroquine ; – divers immunodépresseurs : l’acide mycophénolique, l’azathioprine, le sirolimus, l’évérolimus, le méthotrexate, les anti-TNF alpha (l’étanercept, l’infliximab, l’adalimumab, le golimumab, le certolizumab), le léflunomide ; – d’autres médicaments utilisés notamment dans la polyarthrite rhumatoïde ou les colites inflammatoires : l’anakinra, la pénicillamine, les sels d’or, la sulfasalazine, l’olsalazine, la mésalazine ; – les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), la noramidopyrine ; – des psychotropes : la carbamazépine, la clozapine, la miansérine ; – des médicaments de la goutte : la colchicine, l’allopurinol ; – des chélateurs : la défériprone, le déférasirox ; – les antithyroïdiens ; – un antiagrégant plaquettaire : la ticlopidine ; – un antirétroviral : la zidovudine ; – les inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC), rarement ; – etc.

Addition de risques de neuropathie périphérique. Le crizotinib expose aux neuropathies périphériques. L’association avec un autre médicament ayant cet effet majore le risque. Les médicaments qui exposent aux neuropathies périphériques sont principalement : – des anticancéreux : le thalidomide, le lénalidomide, le bortézomib, le cisplatine, l’oxaliplatine, le docétaxel, le paclitaxel, le cabazitaxel, l’éribuline, l’ixabépilone, la vinorelbine, la vindésine, la vincristine, la vinflunine, la tasonermine, la cladribine, la nélarabine, la capécitabine, le sorafénib, le bévacizumab, la brentuximab védotine, le trioxyde d’arsenic ; – des anti-infectieux : la dapsone, la nitrofurantoïne, les fluoroquinolones, le métronidazole, la pentamidine, le linézolide, l’isoniazide, l’éthambutol, l’association sulfaméthoxazole + triméthoprime (alias cotrimoxazole), l’itraconazole, la griséofulvine, l’amphotéricine B, la flucytosine, la telbivudine ; – des antirétroviraux : les inhibiteurs nucléosidiques ou nucléotidiques de la transcriptase inverse du HIV notamment la stavudine, des inhibiteurs de la protéase du HIV, l’étravirine, l’enfuvirtide ; – l’interféron alfa (pégylé ou non) ; – des médicaments à visée cardiovasculaire : le flécaïnide, l’amiodarone, les statines ; – des médicaments utilisés dans certaines inflammations : le léflunomide, les sels d’or, la sulfasalazine, la mésalazine, l’olsalazine ; des médicaments utilisés dans la goutte : la colchicine, l’allopurinol ; – des immunodépresseurs faibles ayant une activité antipaludique : la chloroquine, l’hydroxychloroquine ;

– des immunodépresseurs : la ciclosporine, le tacrolimus ; – un hypoglycémiant : la metformine, car elle cause une carence en vitamine B12 ; – la vitamine B6 (alias pyridoxine) à fortes doses ; – l’almitrine ; – un médicament à effet antabuse : le disulfirame ; – un médicament utilisé dans la maladie de Gaucher : le miglustat ; – les crèmes adhésives dentaires contenant du zinc ; – etc. Il en est de même avec l’alcool en prise chronique. + Lire la fiche E12b “Neuropathies médicamenteuses en bref”.

1-4-9 Patients sous bévacizumab Le bévacizumab est un anticorps monoclonal dirigé contre le facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGF), qui semble impliqué dans l’angiogenèse. L’ajout de bévacizumab à une chimiothérapie à base de sel de platine expose les patients atteints de cancer bronchique à trop d’effets indésirables, par rapport au bénéfice au mieux modéré en termes de survie. + Lire le chapitre 1-3 “Patients ayant un cancer colorectal”.

1-4-10 Patients sous porfimère Le porfimère est un agent photosensibilisant qui se concentre préférentiellement dans les cellules cancéreuses. Il permet un traitement local qui vise à détruire les cellules cancéreuses en exposant la tumeur à une lumière laser de longueur d’onde activant le porfimère et aboutissant à la nécrose tissulaire. L’évaluation du porfimère en cas d’obstruction bronchique est insuffisante. Ses effets indésirables sont principalement locaux, dont des risques de perforation bronchique. Le porfimère expose à une photosensibilisation conduisant à se protéger du soleil pendant et environ 1 mois après le traitement. L’association avec un autre agent photosensibilisant accroît ce risque. Les médicaments photosensibilisants sont principalement : – les psoralènes ; – des agents photosensibilisants utilisés pour le traitement de certains cancers : la témoporfine ; – un agent utilisé pour majorer l’effet du laser dans certaines dégénérescences maculaires liées à l’âge : la vertéporfine ;


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1-4 Patients ayant un cancer bronchique non à petites cellules – des antibiotiques : les cyclines et les fluoroquinolones notamment, et aussi les sulfamides ; – des antifongiques : la griséofulvine, la terbinafine, le voriconazole ; – des antiviraux : la ribavirine, le tipranavir ; – des médicaments de la lèpre : la clofazimine, la dapsone ; – un antihelminthique : le pyrvinium ; – des antituberculeux : le pyrazinamide, l’isoniazide ; – des médicaments à visée cardiovasculaire : l’amiodarone, la quinidine, le furosémide, l’hydrochlorothiazide, le triamtérène, l’acétazolamide notamment ; et aussi : les inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC) et certains sartans ; la nifédipine, le diltiazem ; le nicorandil ; le flécaïnide ; le bézafibrate, le fénofibrate ; le ticagrélor ; – un médicament utilisé dans la fibrose pulmonaire : la pirfénidone ; – des psychotropes : les phénothiazines, le millepertuis notamment ; et aussi des antidépresseurs : la fluoxétine, la venlafaxine ; des antiépileptiques : la carbamazépine, la lamotrigine ; – des médicaments utilisés en cancérologie : le méthotrexate notamment, et aussi le fluorouracil, le flutamide, le vandétanib, le vémurafénib ;

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– des antiémétiques : l’aprépitant, et son précurseur le fosaprépitant ; – des médicaments utilisés en rhumatologie : des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) par voie orale, ou en application cutanée, notamment le kétoprofène, les sels d’or ; – des médicaments des colites inflammatoires : la sulfasalazine, la mésalazine, l’olsalazine ; – un antipaludique : la quinine ; – des immunodépresseurs faibles ayant une activité antipaludique, utilisés aussi dans les lucites : la chloroquine, l’hydroxychloroquine ; – des antiacnéiques : le peroxyde de benzoyle, l’acide azélaïque ; – les rétinoïdes : l’isotrétinoïne, l’adapalène, la trétinoïne, l’alitrétinoïne, le tazarotène ; – des médicaments utilisés en urologie : le vardénafil, la duloxétine ; – etc. + Lire la fiche E3a “Photosensibilisations médicamenteuses en bref”. Synthèse élaborée collectivement par la Rédaction, sans aucun conflit d’intérêts ©Prescrire



Patients ayant un cancer de la prostate 1-5

1

1-5

1-5-1

Cancérologie

Patients ayant un cancer de la prostate

Des médicaments exposent au développement du cancer de la prostate

1-5-6

Patients sous diéthylstilbestrol

1-5-6-1 1-5-6-2 1-5-6-3

1-5-2

Patients sous agoniste ou antagoniste de la gonadoréline

1-5-2-1

Éléments du métabolisme des agonistes et des antagonistes de la gonadoréline Profil d’effets indésirables des agonistes et des antagonistes de la gonadoréline Addition d’effets indésirables

1-5-6-4 1-5-6-5

Éléments du métabolisme du diéthylstilbestrol Profil d’effets indésirables du diéthylstilbestrol Inducteurs enzymatiques : effets du diéthylstilbestrol diminués Interactions des estrogènes Et aussi

1-5-7

Patients sous docétaxel

1-5-8

Patients sous cabazitaxel

1-5-3

Patients sous antiandrogène non stéroïdien : flutamide, nilutamide, bicalutamide

1-5-3-1

1-5-3-4 1-5-3-5 1-5-3-6

Éléments du métabolisme des antiandrogènes non stéroïdiens Profil d’effets indésirables des antiandrogènes non stéroïdiens Bicalutamide : accumulation de médicaments métabolisés par l’isoenzyme CYP 3A4 Antivitamine K : effets augmentés Addition de risques de pneumopathie interstitielle Addition de risques de gynécomastie

1-5-8-1 1-5-8-2 1-5-8-3 1-5-8-4 1-5-8-5 1-5-8-6 1-5-8-7 1-5-8-8

Éléments du métabolisme du cabazitaxel Profil d’effets indésirables du cabazitaxel Les interactions communes aux cytotoxiques Addition de risques de neuropathie périphérique Addition de risques de fibrillation auriculaire Inhibiteurs de l’isoenzyme CYP 3A4 Inhibiteurs de l’isoenzyme CYP 3A5 Inducteurs enzymatiques : effets du cabazitaxel diminués

1-5-9

Patients sous mitoxantrone

1-5-4

Patients sous cyprotérone

1-5-4-1 1-5-4-2 1-5-4-3

Éléments du métabolisme de la cyprotérone Profil d’effets indésirables de la cyprotérone Inducteurs enzymatiques : effets de la cyprotérone diminués Interactions des progestatifs Addition de risques de gynécomastie

1-5-2-2 1-5-2-3

1-5-3-2 1-5-3-3

1-5-4-4 1-5-4-5

1-5-5

Patients sous abiratérone

1-5-5-1 1-5-5-2 1-5-5-3 1-5-5-4

Éléments du métabolisme de l'abiratérone Profil d’effets indésirables de l’abiratérone Addition d’effets indésirables Interactions d’ordre pharmacocinétique

L

a lenteur de l’évolution des cancers de la prostate, et l’âge souvent avancé au moment du diagnostic, font que les patients atteints meurent souvent d’autres affections, sans avoir souffert de complication du cancer prostatique. Cancers localisés. En cas de cancer localisé, les options sont la prostatectomie radicale, la radiothérapie, une surveillance sans traitement d’emblée. Les formes peu différenciées, envahissant les deux lobes de la prostate et avec une concentration sanguine de PSA supérieure à 20 ng/ml sont à risque élevé d'évolution défavorable. Un traitement d’emblée semble justifié chez ces patients.

1-5-10

Patients sous estramustine

1-5-10-1 1-5-10-2 1-5-10-3 1-5-10-4

Éléments du métabolisme de l’estramustine Profil d’effets indésirables de l’estramustine Interactions communes aux cytotoxiques Et aussi

À l’inverse, chez les patients dont le cancer de la prostate n’a pas ces critères, souffrant d’un état de santé dégradé avec une faible espérance de vie, mieux vaut ne pas les exposer aux effets indésirables des traitements. La balance bénéfices-risques des traitements hormonaux utilisés seuls est défavorable en cas de cancer localisé de la prostate. Cancers localement avancés. En cas de cancer localement avancé, la surveillance sans traitement d’emblée est aussi une option, mais la radiothérapie, et peut-être la chirurgie, ont un effet favorable sur la survie. L’ajout d’une dépression androgénique par ablation des testicules ou agoniste de

la gonadoréline augmente la survie. Le choix se fait en tenant compte de l’importance qu’accorde le patient à l’efficacité des traitements, à leurs effets indésirables et à leur réversibilité. Cancers métastasés. En cas de cancer métastasé, l’hormonothérapie par la goséréline, un agoniste de la gonadoréline, ou l’ablation des testicules soulagent initialement environ 80 % des patients. Les antiandrogènes non stéroïdiens tels que le flutamide, le nilutamide ou le bicalutamide paraissent moins efficaces, et exposent à plus d’effets indésirables, notamment digestifs mais à moins de troubles sexuels. Le blocage


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1-5 Patients ayant un cancer de la prostate androgénique maximum associant dépression androgénique chirurgicale ou chimique + antiandrogène pour s’opposer à la sécrétion surrénalienne d’androgènes n’augmente le taux de survie globale à 5 ans que d’environ 3 % par rapport à la dépression androgénique seule. L’acétate de cyprotérone, un progestatif avec un effet antiandrogène, est utilisé en traitement palliatif quand les autres traitements hormonaux ne sont plus efficaces. Les estrogènes ne sont pas plus efficaces que la dépression androgénique, et ont plus d’effets indésirables, cardiovasculaires notamment. En cas d’hormonorésistance, le docétaxel associé avec la prednisone permet un gain de survie globale de quelques semaines. Après échec de cette association, il n’y a pas de chimiothérapie cytotoxique de 2e ligne de référence. L’abiratérone qui freine la synthèse d’androgènes, des testicules, des surrénales et des tissus prostatiques tumoraux, augmente d’environ 4 mois la durée médiane de survie après échec du docétaxel. L’association mitoxantrone + prednisone est utilisée, sans preuve d’efficacité en termes de durée de survie. L’efficacité du cabazitaxel, un taxane, sur la survie est incertaine et ses effets indésirables graves sont fréquents. Une chimiothérapie à base d’estramustine n’a pas d’efficacité démontrée en termes de durée de survie globale. En cas de métastases osseuses, outre la radiothérapie, un diphosphonate est parfois utilisé à visée symptomatique. Le traitement symptomatique inclut aussi des antalgiques et la levée d’obstacles urétroprostatiques.

1-5-2-2

1-5-1 Des médicaments exposent au développement du cancer de la prostate Certains médicaments exposent au développement du cancer de la prostate. Il s’agit notamment des androgènes : l’androstanolone, la nandrolone, la testostérone, le danazol ; et de la vitamine E. Ils s’opposent aux traitements des cancers de la prostate.

1-5-2 Patients sous agoniste ou antagoniste de la gonadoréline Les agonistes de la gonadoréline (alias LH-RH, alias Gn-RH, alias FSH-RF) autorisés en France pour bloquer la production d’androgènes chez des patients ayant un cancer de la prostate localement avancé sont la buséréline, la goséréline, l’histréline, la leuproréline, la triptoréline. L’ajout de la goséréline, la mieux étudiée, à la radiothérapie augmente le taux de survie à 5 ans sans aggravation de la maladie. Un antagoniste de la LH-RH, le dégarélix, est proposé aussi. Il provoque une dépression androgénique plus rapide, sans avantage clinique démontré. En cas de cancer métastasé, ils constituent la base du traitement, en alternative à l’orchidectomie. Environ 80 % des patients y répondent au moins initialement. Le taux de survie à 5 ans des patients atteints de cancers de la prostate métastasés traités par hormonothérapie est d’environ 25 %. Après une durée variable (médiane 18 mois environ), un échappement survient, à partir duquel la durée médiane de survie est de moins de 1 an.

1-5-2-1 Éléments du métabolisme des agonistes et des antagonistes de la gonadoréline Les données disponibles concernant le métabolisme des agonistes et des antagonistes de la gonadoréline font prévoir peu d’interactions d’ordre pharmacocinétique. Cependant, la goséréline, la buséréline et le dégarélix sont éliminés par voie rénale, et une insuffisance rénale expose à leur accumulation.

Profil d’effets indésirables des agonistes et antagonistes de la gonadoréline Le profil d’effets indésirables des agonistes de la gonadoréline est principalement constitué de : – troubles digestifs : nausées et douleurs abdominales ; – bouffées de chaleur et troubles sexuels ; – gynécomasties ; – prises de poids ; – poussées hypertensives ; – accidents cardiovasculaires ; – diabètes ; – hyperlipidémies ; – œdèmes des membres inférieurs ; – infarctus hypophysaire en cas d’adénome hypophysaire ; – ostéoporoses ; – acnés, sécheresses de la peau ; – modifications des cheveux et des poils ; – modifications de l’humeur, nervosité. En début de traitement avec les agonistes, une stimulation initiale de la sécrétion d’androgènes survient, à l’origine : – d’une activation initiale de la tumeur, avec un risque de rétention urinaire ; – d’exacerbations des douleurs osseuses liées à des métastases et de compressions médullaires en cas de métastases vertébrales. Des antiandrogènes périphériques tels que le flutamide ou la cyprotérone sont utilisés pendant les premières semaines de traitement pour s’opposer à ces effets indésirables chez les patients à risques. Le dégarélix permet d’obtenir rapidement une dépression androgénique sans passer par une phase transitoire d’augmentation de la testostéronémie, mais sans que cela se traduise par une évolution différente du cancer de la prostate, ni par moins d’effets indésirables.

1-5-2-3 Addition d’effets indésirables Les interactions d’ordre pharmacocinétique des agonistes et des antagonistes de la gonadoréline semblent rares. Leur profil d’effets indésirables permet de prévoir certaines de leurs interactions par addition d’effets indésirables.

1-5-3 Patients sous antiandrogène non stéroïdien : flutamide, nilutamide, bicalutamide En cas de cancer métastasé, les antiandrogènes non stéroïdiens tels que le flutamide, le nilutamide ou le bicalutamide paraissent moins efficaces qu’un agoniste de la gonadoréline ou que l’ablation des testicules, et exposent à plus d’effets indé-

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Patients ayant un cancer de la prostate 1-5 sirables, notamment digestifs mais à moins de troubles sexuels. Le flutamide a le profil d’effets indésirables le plus favorable des trois. Pour les cancers de la prostate localement avancés non métastasés, le bicalutamide n’augmente pas la durée de survie globale et sa balance bénéfices-risques est défavorable.

1-5-3-1 Éléments du métabolisme des antiandrogènes non stéroïdiens Le flutamide est métabolisé. Le métabolite principal (2 hydroxy flutamide) est actif. La demi-vie d’élimination plasmatique du métabolite est de 6 heures. L’élimination est rénale. Le bicalutamide est métabolisé. L’énantiomère R actif est oxydé. L’énantiomère S inactif est glucuroconjugué. Les métabolites sont éliminés dans les urines. La demi-vie d’élimination plasmatique de l’énantiomère R actif est d’environ 1 semaine. Le nilutamide est métabolisé glucuro et sulfoconjugué. L’élimination est rénale. La demi-vie d’élimination plasmatique du nilutamide est de l’ordre de 40 à 50 heures. Le bicalutamide inhibe diverses isoenzymes du cytochrome P450, notamment l’isoenzyme CYP 3A4, ce qui fait prévoir de nombreuses interactions d’ordre pharmacocinétique. Ce n’est pas le cas du flutamide ni du nilutamide.

1-5-3-2 Profil d’effets indésirables des antiandrogènes non stéroïdiens Le profil d’effets indésirables des antiandrogènes non stéroïdiens est principalement constitué de : – bouffées de chaleur, gynécomasties, douleurs mammaires, troubles sexuels ; – troubles digestifs : nausées, diarrhées ; – atteintes hépatiques, dont des hépatites fulminantes ; – éruptions cutanées dont des syndromes de Lyell ; – anémies, hémolyses, méthémoglobinémies ; – hypertensions artérielles ; – troubles visuels, particulièrement avec le nilutamide ; – pneumopathies interstitielles et fibroses pulmonaires, particulièrement avec le nilutamide ; – photosensibilisations liées au flutamide ; – colorations des urines en jaune vert liées au flutamide et ses métabolites ; – effets antabuses du nilutamide. Il existe un doute sur un surcroît de décès de causes cardiovasculaires avec le bicalutamide.

1-5-3-3 Bicalutamide : accumulation de médicaments métabolisés par l’isoenzyme CYP 3A4 De très nombreux médicaments sont métabolisés par l’isoenzyme CYP 3A4 du cytochrome P450. Le bicalutamide expose à leur accumulation avec des conséquences cliniques, notamment quand la marge thérapeutique est étroite. + Lire la fiche P1 “Le cytochrome P450 en bref”.

Mesure à prendre. Parmi les antiandrogènes non stéroïdiens, le choix se porte sur le flutamide, car le risque d’interaction d’ordre pharmacocinétique est plus faible qu’avec le bicalutamide, et le profil d’effets indésirables est plus favorable que celui du nilutamide.

1-5-3-4 Antivitamine K : effets augmentés L’association de flutamide, de bicalutamide ou de nilutamide avec un traitement par un antivitamine K expose à un risque d’augmentation de l’INR et de saignements. + Lire la section 2-5-3 “Patients sous antivitamine K”.

1-5-3-5 Addition de risques de pneumopathie interstitielle Par prudence, mieux vaut éviter d’associer le flutamide, le nilutamide ou le bicalutamide avec un autre médicament qui expose à un risque de pneumopathie interstitielle. Les médicaments qui exposent aux pneumopathies interstitielles évoluant parfois vers une fibrose pulmonaire sont principalement : – des médicaments à visée cardiovasculaire : l’amiodarone (évolution chronique, lente et insidieuse, parfois fibrosante) et la dronédarone ; – des médicaments utilisés en cancérologie tels le méthotrexate (évolution aiguë parfois fibrosante), la bléomycine (dose-dépendant et cumulatif), le busulfan (pneumopathies insidieuses parfois fibrosantes souvent plusieurs années après le traitement, le risque augmentant avec la durée du traitement), le crizotinib ; – des facteurs de croissance granulocytaire : le filgrastim et le lénograstim ; – des dérivés de l’ergot de seigle antimigraineux, tels que l’ergotamine, la dihydroergotamine, le méthysergide ; des agonistes dopaminergiques utilisés dans la maladie de Parkinson, tels que la bromocriptine, le lisuride ; et aussi la dihydroergotoxine ; – un antagoniste opioïde : la naltrexone ; – des antiandrogènes non stéroïdiens tels le bicalutamide, le flutamide, le nilutamide ; – des antibiotiques : la nitrofurantoïne, la minocycline ;

– la paraffine orale en cas de fausse route (pneumopathies huileuses) ; – la radiothérapie ; – etc. Et aussi : – des médicaments à visée cardiovasculaire : le flécaïnide, des inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC), des bêtabloquants, des statines ; – des médicaments antiagrégants plaquettaires : le clopidogrel, le prasugrel et la ticlopidine ; – des médicaments utilisés en cancérologie tels que la carmustine, le cétuximab, le chlorambucil, le cisplatine, le cyclophosphamide, l’erlotinib, la gemcitabine, le géfitinib, l’imatinib, l’irinotécan, le lapatinib, le melphalan, la mitomycine, le paclitaxel, le docétaxel, l’éribuline, la procarbazine, l’oxaliplatine, le panitumumab, le topotécane, le temsirolimus, le sorafénib, le vandétanib ; – des antiestrogènes : le tamoxifène, le torémifène et le fulvestrant ; – des antidépresseurs : des inhibiteurs dits sélectifs de la recapture de la sérotonine (IRS) tels que la fluoxétine ; des imipraminiques ; la venlafaxine ; – un amphétaminique : la bupropione (alias amfébutamone) ; – un antiépileptique : la carbamazépine ; – un antipaludique : la méfloquine ; – un hypo-uricémiant : l’allopurinol ; – des immunodépresseurs : le sirolimus, l’évérolimus, l’acide mycophénolique ; – des interférons ; – des médicaments utilisés notamment en rhumatologie : la pénicillamine, les sels d’or, des anti-TNF alpha (l’étanercept, l’infliximab, l’adalimumab, le golimumab et le certolizumab), le léflunomide, le rituximab, la sulfasalazine, la mésalazine et l’olsalazine ; – un rétinoïde : l’isotrétinoïne ; – etc.

1-5-3-6 Addition de risques de gynécomastie Les antiandrogènes non stéroïdiens exposent aux gynécomasties. L’association avec un autre médicament qui expose à cet effet majore ce risque. Certains médicaments exposent aux gynécomasties : – la digoxine ; – les inhibiteurs calciques ; – les neuroleptiques ; – les antiandrogènes non stéroïdiens : le flutamide, le bicalutamide, le nilutamide ; – les inhibiteurs de la 5-alpha-réductase : le finastéride, le dutastéride ; – les agonistes et les antagonistes de la gonadoréline ; – un antiandrogène : la cyprotérone ; – l’estramustine, le diéthylstilbestrol ; – des inhibiteurs de la pompe à protons tels que l’oméprazole, l’ésoméprazole, le lansoprazole : – un antihistaminique H2 : la cimétidine ;


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1-5 Patients ayant un cancer de la prostate – des diurétiques épargneurs de potassium : la spironolactone, l’éplérénone ; – un antituberculeux : l’isoniazide ; – un vasodilatateur : le minoxidil ; – un antiagrégant plaquettaire : le ticagrélor ; – etc. De même, l’alcool expose aux gynécomasties.

1-5-4 Patients sous cyprotérone L’acétate de cyprotérone, un progestatif avec un effet antiandrogène, est commercialisé pour le traitement palliatif du cancer de la prostate quand les autres traitements hormonaux classiques ont échoué.

1-5-4-1 Éléments du métabolisme de la cyprotérone La cyprotérone est métabolisée par le foie et sensible à des inducteurs et inhibiteurs enzymatiques.

1-5-4-2 Profil d’effets indésirables de la cyprotérone Le profil d’effets indésirables de la cyprotérone chez les hommes est principalement constitué de : – inhibitions de la spermatogenèse, infertilités ; – gynécomasties fréquentes, galactorrhées et nodules bénins du sein rares ; – somnolences et dépressions ; – réactions cutanées, hypersensibilités, modifications des cheveux ; – prise de poids ; – hyperglycémies ; – anémies ; – atteintes hépatiques, hépatites cytolytiques, cholestases ; – ostéoporoses ; – thromboses veineuses profondes.

1-5-4-3 Inducteurs enzymatiques : effets de la cyprotérone diminués Les médicaments inducteurs enzymatiques augmentent le métabolisme de la cyprotérone et diminuent ses effets. À l’inverse, l’arrêt d’un inducteur expose à une surdose. Les médicaments inducteurs enzymatiques sont principalement : – des antiépileptiques : la carbamazépine, la fosphénytoïne, le phénobarbital, la phénytoïne, la primidone, le rufinamide ; – des antibactériens : la rifabutine, la rifampicine ;

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– des antirétroviraux, y compris quelquesuns qui ont aussi un effet inhibiteur de certaines isoenzymes du cytochrome P450 : l’éfavirenz, l’étravirine, le lopinavir, le nelfinavir, la névirapine, le ritonavir ; l’elvitégravir est un inducteur faible du CYP 2C9 ; – un antidépresseur : le millepertuis ; – un vasodilatateur : le bosentan. Et à un moindre degré : – des antiépileptiques : l’oxcarbazépine, l’eslicarbazépine, le lacosamide ; – un psychostimulant : le modafinil ; – un sédatif : le méprobamate ; – un anticancéreux : le vémurafénib (induisant notamment l’isoenzyme CYP 3A4) ; – un antifongique : la griséofulvine ; – des antiémétiques : l’aprépitant et son précurseur le fosaprépitant ; – etc. Le tabac est un inducteur enzymatique. Il induit notamment l’isoenzyme CYP 1A2 du cytochrome P450. L’alcool en prise chronique est inducteur enzymatique. + Lire la fiche P2 “Les inducteurs enzymatiques en bref”.

1-5-5 Patients sous abiratérone Chez les hommes atteints de cancer de la prostate en échec d'une castration puis d'une chimiothérapie, dans un essai comparatif de bonne qualité l'abiratérone par voie orale a augmenté d'environ 4 mois la durée médiane de survie aux prix d'effets indésirables parfois graves mais souvent acceptables à condition d'une surveillance minutieuse. L'abiratérone inhibe une enzyme, CYP17, nécessaire à la biosynthèse des androgènes au niveau des testicules, des glandes surrénales et des tissus tumoraux prostatiques. Le blocage androgénique est maximal par un mécanisme différent de celui de la cyprotérone. L’abiratérone est utilisée en association avec un corticoïde, destiné au rétrocontrôle négatif de la sécrétion accrue d'aldostérone.

1-5-5-1 Éléments du métabolisme de l'abiratérone

1-5-4-4 Interactions des progestatifs Divers médicaments diminuent l’effet des progestatifs. Certaines associations avec un progestatif exposent aux interactions pharmacodynamiques par addition d’effets, thromboemboliques notamment. + Lire le chapitre 8-1 “Patientes sous contraceptif hormonal”.

L'abiratérone est métabolisée par l'isoenzyme CYP 3A4 du cytochrome P450. Sa demi-vie d'élimination plasmatique est d’environ 12 heures à 15 heures. Par ailleurs, elle inhibe l'isoenzyme CYP 2D6 du cytochrome P450.

1-5-4-5 Addition de risques de gynécomastie

1-5-5-2

La cyprotérone expose à des gynécomasties. L’association avec un autre médicament ayant cet effet majore le risque. Certains médicaments exposent aux gynécomasties : – la digoxine ; – les inhibiteurs calciques ; – les neuroleptiques ; – les antiandrogènes non stéroïdiens : le flutamide, le bicalutamide, le nilutamide ; – les inhibiteurs de la 5-alpha-réductase : le finastéride, le dutastéride ; – les agonistes et les antagonistes de la gonadoréline ; – l’estramustine, le diéthylstilbestrol ; – des inhibiteurs de la pompe à protons tels que l’oméprazole, l’ésoméprazole, le lansoprazole : – un antihistaminique H2 : la cimétidine ; – des diurétiques épargneurs de potassium : la spironolactone, l’éplérénone ; – un antituberculeux : l’isoniazide ; – un vasodilatateur : le minoxidil ; – un antiagrégant plaquettaire : le ticagrélor ; – etc. De même, l’alcool expose aux gynécomasties.

Profil d'effets indésirables de l'abiratérone Le profil d'effets indésirables de l'abiratérone est principalement constitué de : – troubles liés à un hyperaldostéronisme : hypertensions artérielles, hypokaliémies, rétentions hydrosodées et œdèmes ; – troubles cardiaques dont des insuffisances cardiaques, angors, troubles du rythme cardiaque, fibrillations auriculaires et tachycardies ; – fractures osseuses ; – insuffisances surrénales liées au corticoïde ajouté pour freiner la sécrétion d'aldostérone, particulièrement lors de l'arrêt du corticoïde ; – rares atteintes hépatiques.

1-5-5-3 Additions d'effets indésirables

Addition de risques d'hypertension artérielle. L'abiratérone expose à des hypertensions artérielles. Son association avec un autre médicament ayant cet effet majore le risque. Les médicaments qui augmentent la pression artérielle, selon divers mécanismes, sont surtout :



Patients ayant un cancer de la prostate 1-5 – les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), y compris les coxibs et l’aspirine à forte dose, les corticoïdes, le tétracosactide entraînent une rétention hydrosodée. D’autre part, les AINS s’opposent aux prostaglandines qui ont des effets vasodilatateurs ; – des psychotropes : la venlafaxine, le milnacipran, la duloxétine ; des amphétaminiques tels que la sibutramine, la bupropione (alias amfébutamone), le méthylphénidate ; la buspirone ; les antidépresseurs inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO) ; l’atomoxétine ; – les époétines ; – la lévothyroxine et autres hormones thyroïdiennes ; – les antiandrogènes non stéroïdiens : le flutamide, le bicalutamide, le nilutamide ; – un estrogène de synthèse : le diéthylstilbestrol ; – des immunodépresseurs : la ciclosporine, le tacrolimus, l’évérolimus, le léflunomide, le bélatacept ; – la nicotine ; – des anticancéreux : le sorafénib, le sunitinib, l’axitinib, le bévacizumab, le pazopanib, etc. ; – ainsi que les médicaments vasoconstricteurs et ceux qui causent une rétention hydrosodée. Les médicaments vasoconstricteurs sont surtout : – les triptans ; – certains dérivés de l’ergot de seigle vasoconstricteurs : l’ergotamine, la dihydroergotamine ; – des agonistes dopaminergiques tels que la bromocriptine ; – les sympathomimétiques vasoconstricteurs utilisés comme décongestionnants tels que la pseudoéphédrine, l’oxymétazoline, l’éphédrine, le tuaminoheptane, la naphazoline, la phényléphrine ; – un sympathomimétique alpha : la midodrine ; – la desmopressine, la vasopressine ; – etc. Certains médicaments causent une rétention d’eau et de sodium (lire ci-contre). L’alcool en prise chronique et l’acide glycyrrhizique contenu dans la réglisse entraînent des hypertensions artérielles. + Lire le chapitre 2-1 “Patients hypertendus”.

Additions d'hypokaliémies. L'abiratérone expose à des hypokaliémies. Son association avec un autre médicament ayant cet effet majore le risque. Les médicaments hypokaliémiants sont principalement : • des médicaments qui augmentent les pertes urinaires de potassium : – les diurétiques hypokaliémiants tels que les diurétiques de l’anse, les thiazidiques et apparentés, l’acétazolamide ; – un antifongique : l’amphotéricine B intraveineuse ; – les corticoïdes, le tétracosactide ; – certains antibiotiques tels que les aminosides ;

• des médicaments qui augmentent les pertes digestives de potassium : les laxatifs, notamment les laxatifs stimulants, les cytotoxiques émétisants ; • des médicaments qui font entrer le potassium dans les cellules : – des immunodépresseurs : le sirolimus, l’évérolimus, le temsirolimus, le léflunomide, le bélatacept ; – les bêta-2 stimulants : de courte durée d’action, tels que le salbutamol, la terbutaline et le fénotérol, et ceux d’action prolongée, tels que le salmétérol, le formotérol, l’indacatérol, ainsi que le bambutérol et la ritodrine ; – un bronchodilatateur : la théophylline ; – la caféine ; – l’insuline ; – etc. ; • et d’autres, par un mécanisme peu ou pas connu : – des antiviraux : le bocéprévir, le télaprévir ; – les antifongiques azolés ; les échinocandines : la caspofungine, l’anidulafungine, la micafungine ; la flucytosine ; – un anticancéreux : l’éribuline. La réglisse et l’alcool sont hypokaliémiants. + Lire la fiche B3 “Hypokaliémies médicamenteuses en bref”.

Addition de rétentions hydrosodées. L'abiratérone expose à des rétentions hydrosodées. Son association avec un autre médicament ayant cet effet majore le risque. Certains médicaments causent une rétention d’eau et de sodium. Ce sont notamment : – des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), dont l’aspirine à forte dose ; – des corticoïdes ; le tétracosactide ; – des hypoglycémiants : la rosiglitazone et la pioglitazone ; – des antiandrogènes : le flutamide, le bicalutamide, le nilutamide ; – des cytotoxiques : l’estramustine, le docétaxel, l’imatinib ; – un médicament utilisé dans la thrombocytémie : l’anagrélide ; – un vasodilatateur : le minoxidil ; – les inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5 : le sildénafil, le tadalafil, le vardénafil ; – etc. D’autre part, certains médicaments contiennent des quantités de sodium dont il faut tenir compte dans le régime hyposodé, notamment les formes effervescentes. Par exemple, un comprimé d’Efferalgan° 500 mg (à base de paracétamol) contient 412 mg de sodium, un sachet de Spagulax° poudre effervescente (à base d’ispaghul) contient 120 mg de sodium.

Addition d'insuffisances cardiaques. L'abiratérone expose à des insuffisances cardiaques. Son association avec un autre médicament ayant cet effet majore le risque. Les médicaments qui causent ou aggravent une insuffisance cardiaque sont rangés

en plusieurs groupes selon leur mode d’action néfaste au coeur. Rétention hydrosodée. Certains médicaments causent une rétention d’eau et de sodium (lire ci-contre). Diminution de la contractilité du muscle cardiaque. Les médicaments inotropes négatifs qui augmentent le risque d’insuffisance cardiaque sont principalement : – des antiarythmiques : la cibenzoline, le disopyramide, la propafénone, la mexilétine, l’hydroquinidine, la quinidine, le flécaïnide ; – le bépridil ; – les anesthésiques locaux ; – les bêtabloquants ; – des inhibiteurs calciques : le diltiazem, le vérapamil ; – etc. L’arrêt de ces médicaments est en général suivi d’une disparition de l’effet inotrope négatif avec restauration de la contractilité myocardique. Altération du muscle cardiaque. Certains médicaments altèrent la fonction cardiaque par divers mécanismes, notamment : – les interférons ; – des antiarythmiques : l’amiodarone, la dronédarone ; – des anticancéreux : les anthracyclines dont la mitoxantrone, le cyclophosphamide, l’ifosfamide, le paclitaxel, la gemcitabine, le fluorouracil, la capécitabine, le trastuzumab, le lapatinib, le rituximab, le bévacizumab, l’imatinib, le dasatinib, le nilotinib, le sorafénib ; – les hormones thyroïdiennes ; – un neuroleptique : la clozapine ; – un antiépileptique : la prégabaline ; – un médicament utilisé dans la maladie d’Alzheimer : la mémantine ; – un antiparkinsonien et antiviral proche de la mémantine : l’amantadine ; – l’interleukine 2 ; – un antifongique : l’itraconazole ; – les immunodépresseurs anti-TNF alpha : l’étanercept, l’infliximab, l’adalimumab, le golimumab, le certolizumab ; – etc. L’arrêt de ces médicaments est suivi en général d’une restauration lente, parfois incomplète, de la fonction cardiaque. + Lire le chapitre 2-2 “Patients insuffisants cardiaques”. Pour certains médicaments tels que le pramipexole, le mécanisme n’est pas connu. D’autres médicaments augmentent le travail du muscle cardiaque, tels que les médicaments tachycardisants ou ceux qui exposent à l’augmentation de la pression artérielle.

Addition de risques de fibrillation auriculaire. L'abiratérone expose à des fibrillations auriculaires. Son association avec un autre médicament ayant cet effet majore le risque.


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1-5 Patients ayant un cancer de la prostate Les médicaments qui exposent à la survenue de fibrillations auriculaires sont principalement : – un psychotrope : la bupropione (alias amfébutamone) ; – des agents utilisés en photothérapie avec un laser : la vertéporfine, le porfimère ; – un antifongique : le voriconazole ; – des médicaments de l’ostéoporose : les diphosphonates, de façon plausible, le dénosumab ; – la mexilétine ; – des antidépresseurs : la miansérine, la mirtazapine ; – le sumatriptan et les autres triptans ; – les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) ; – les corticoïdes ; – certains décongestionnants ORL ; – un antiangoreux : l’ivabradine ; – les bêta-2 stimulants : de courte durée d’action tels que le salbutamol, la terbutaline et le fénotérol, et ceux d’action prolongée tels que le salmétérol, le formotérol, l’indacatérol, ainsi que le bambutérol et la ritodrine ; – un vasodilatateur : le cilostazol ; – la lévodopa ; – des anticancéreux : le lénalidomide, le thalidomide, le cabazitaxel, le vémurafénib ; – la lévothyroxine et autres hormones thyroïdiennes : – un antiviral : l’oséltamivir ; – un médicament du sevrage tabagique : la varénicline ; – la nicotine en surdose ; – etc. + Lire la section 2-4-1 ”Fibrillation auriculaire”.

Addition de risques de tachycardie. L'abiratérone expose à des tachycardies. Son association avec un autre médicament ayant cet effet majore le risque. Les médicaments qui augmentent la fréquence cardiaque et augmentent le travail du muscle cardiaque sont principalement : – un bronchodilatateur : la théophylline ; – la caféine ; – les sympathomimétiques bêta-adrénergiques (alias bêta-2 stimulants) de courte durée d’action tels que le salbutamol, la terbutaline et le fénotérol, et ceux d’action prolongée, tels que le salmétérol, le formotérol, l’indacatérol, ainsi que le bambutérol et la ritodrine ; – les sympathomimétiques vasoconstricteurs utilisés comme décongestionnants tels que la pseudoéphédrine, l’oxymétazoline, l’éphédrine, le tuaminoheptane, la naphazoline ; – l’adrénaline ; – les atropiniques ; – des vasodilatateurs : le buflomédil, le cilostazol, le minoxidil ; – les inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5 : le sildénafil, le tadalafil, le vardénafil ; – un hyperglycémiant : le diazoxide ; – le dipyridamole ;

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– la lévothyroxine et autres hormones thyroïdiennes ; – un antifongique : la caspofungine ; – des immunodépresseurs : le tacrolimus, le sirolimus, le basiliximab, le daclizumab, les immunoglobulines antilymphocytes ; – des anticancéreux : le rituximab, le paclitaxel, le docétaxel, le cabazitaxel, le bévacizumab, le bortézomib, l’imatinib, la clofarabine ; – un inhibiteur de la recapture de la noradrénaline utilisé dans les hyperactivités avec déficit de l’attention : l’atomoxétine ; – un psychostimulant : le modafinil ; – un sédatif : le méprobamate ; – les amphétaminiques tels que la bupropione (alias amfébutamone), la sibutramine ; – la venlafaxine, les antidépresseurs imipraminiques ; – la buspirone ; – un antalgique : le néfopam ; – le fenspiride ; – le glatiramère ; – la varénicline ; – un médicament utilisé dans la thrombocytémie : l’anagrélide ; – etc. L’alcool aussi expose aux tachycardies.

1-5-5-4 Interactions d'ordre pharmacocinétique

Inhibiteurs de l’isoenzyme CYP 3A4 du cytochrome P450 : surdose d'abiratérone. L'abiratérone est métabolisée par l'isoenzyme CYP 3A4 du cytochrome P450. L'association de l'abiratérone avec un inhibiteur de cette isoenzyme expose à une surdose d'abiratérone et une augmentation de ses effets dose-dépendants. Les inhibiteurs de l’isoenzyme CYP 3A4 du cytochrome P450 sont principalement : – des médicaments cardiovasculaires : l’amiodarone, la dronédarone, le diltiazem, le vérapamil, la ranolazine ; – des antibiotiques : la plupart des macrolides, dont la télithromycine, sauf la spiramycine ; l’association dalfopristine + quinupristine ; et probablement l’acide fusidique ; – des antifongiques azolés : le fluconazole, l’itraconazole, le kétoconazole, le miconazole, le posaconazole, le voriconazole ; – un antiparasitaire : le triclabendazole ; – des antirétroviraux : l’atazanavir, le darunavir, la délavirdine, le fosamprénavir, l’indinavir, le nelfinavir, le ritonavir, le tipranavir ; ainsi que des inhibiteurs enzymatiques parfois associés : le cobicistat ; – des antiviraux : le bocéprévir, le télaprévir ; – un antihistaminique H2 : la cimétidine ; – des anticancéreux : l’imatinib, le lapatinib, le nilotinib, le pazopanib et probablement l’éribuline ; – un antiandrogène non stéroïdien : le bicalutamide ; – un androgène : le danazol probablement ; – des antiémétiques : l’aprépitant, et son précurseur le fosaprépitant ;

– des antiépileptiques : le stiripentol, le lacosamide ; – un antiagrégant plaquettaire : le ticagrélor ; – le jus de pamplemousse ; – et à un moindre degré, un antidépresseur : la fluoxétine ; – etc. + Lire la fiche P1 “Le cytochrome P450 en bref”.

Abiratérone : sensible aux inducteurs enzymatiques. L'abiratérone est sensible aux inducteurs enzymatiques qui augmentent son métabolisme et diminuent ses effets. À l’inverse, l’arrêt d’un inducteur expose à une surdose. Les médicaments inducteurs enzymatiques sont principalement : – des antiépileptiques : la carbamazépine, la fosphénytoïne, le phénobarbital, la phénytoïne, la primidone, le rufinamide ; – des antibactériens : la rifabutine, la rifampicine ; – des antirétroviraux, y compris quelquesuns qui ont aussi un effet inhibiteur de certaines isoenzymes du cytochrome P450 : l’éfavirenz, l’étravirine, le lopinavir, le nelfinavir, la névirapine, le ritonavir ; l’elvitégravir est un inducteur faible du CYP 2C9 ; – un antidépresseur : le millepertuis ; – un vasodilatateur : le bosentan. Et à un moindre degré : – des antiépileptiques : l’oxcarbazépine, l’eslicarbazépine, le lacosamide ; – un psychostimulant : le modafinil ; – un sédatif : le méprobamate ; – un anticancéreux : le vémurafénib (induisant notamment l’isoenzyme CYP 3A4) ; – un antifongique : la griséofulvine ; – des antiémétiques : l’aprépitant et son précurseur le fosaprépitant ; – etc. Le tabac est un inducteur enzymatique. Il induit notamment l’isoenzyme CYP 1A2 du cytochrome P450. L’alcool en prise chronique est inducteur enzymatique. + Lire la fiche P2 “Les inducteurs enzymatiques en bref”.

Médicaments métabolisés par l'isoenzyme CYP 2D6 du cytochrome P450 : effets augmentés. L'abiratérone est un inhibiteur de l'isoenzyme CYP 2D6 du cytochrome P450. Elle expose à une accumulation des médicaments métabolisés par cette isoenzyme et à une augmentation de leurs effets dose-dépendants. Elle expose à une diminution de l’efficacité des médicaments qui sont transformés en métabolite actif par l’isoenzyme CYP 2D6 du cytochrome P450. Les médicaments métabolisés par l’isoenzyme CYP 2D6 du cytochrome P450 sont principalement : – un anticancéreux : le bortézomib ; – des antiarythmiques : le flécaïnide, la propafénone, la mexilétine, le vernakalant ; – des bêtabloquants : le métoprolol, le carvédilol, le nébivolol, le propranolol ; – un vasodilatateur : le buflomédil ;



Patients ayant un cancer de la prostate 1-5 – des antihistaminiques H1 : la loratadine, la méquitazine ; – des opioïdes : la codéine, la dihydrocodéine, l’oxycodone, le tramadol, le dextrométhorphane ; – un antimigraineux : l’almotriptan ; – des antidépresseurs : l’amitriptyline, la nortriptyline ; la venlafaxine ; la mirtazapine ; la duloxétine ; le moclobémide ; – un inhibiteur de la recapture de la noradrénaline utilisé dans l’hyperactivité avec déficit de l’attention : l’atomoxétine ; – des neuroleptiques : l’aripiprazole, la perphénazine, le pimozide, la rispéridone, le sertindole, la thioridazine, l’halopéridol ; – des médicaments de la maladie d’Alzheimer : le donépézil, la galantamine ; – un alphabloquant utilisé en urologie : la tamsulosine ; – un antipaludique : la luméfantrine ; – un psychotrope utilisé en urologie et en neuropsychiatrie : la duloxétine ; – des atropiniques utilisés dans l'incontinence urinaire : la toltérodine, la fésotérodine ; – un inhibiteur dit sélectif de la recapture de la sérotonine utilisé dans l’éjaculation prématurée : la dapoxétine ; – etc. Le tamoxifène est métabolisé en un métabolite actif par l’isoenzyme CYP 2D6 du cytochrome P450. La rispéridone est métabolisée en palipéridone, un métabolite actif, par l’isoenzyme CYP 2D6 du cytochrome P450. + Lire la fiche P1 “Le cytochrome P450 en bref”.

1-5-6 Patients sous diéthylstilbestrol Le diéthylstilbestrol est un estrogène de synthèse non stéroïdien utilisé pour le traitement palliatif du cancer de la prostate. Sa balance bénéfices-risques est défavorable.

1-5-6-1 Éléments du métabolisme du diéthylstilbestrol Le diéthylstilbestrol est métabolisé au niveau du foie, par glucuroconjugaison principalement.

1-5-6-2 Profil d’effets indésirables du diéthylstilbestrol Le profil d’effets indésirables du diéthylstilbestrol chez les hommes est principalement constitué de : – thromboses veineuses et artérielles (infarctus du myocarde, accidents vasculaires cérébraux) ; – hypertensions artérielles ; – hyperglycémies, diabètes, prises de poids ;

– gynécomasties, atrophies testiculaires, impuissances ; – dépressions ; – hypercalcémies ; – adénomes hyalins, ictères, lithiases biliaires.

1-5-6-3 Inducteurs enzymatiques : effets du diéthylstilbestrol diminués Les médicaments inducteurs enzymatiques augmentent le métabolisme du diéthylstilbestrol et diminuent ses effets. À l’inverse, l’arrêt d’un inducteur expose à une surdose. Les médicaments inducteurs enzymatiques sont principalement : – des antiépileptiques : la carbamazépine, la fosphénytoïne, le phénobarbital, la phénytoïne, la primidone, le rufinamide ; – des antibactériens : la rifabutine, la rifampicine ; – des antirétroviraux, y compris quelquesuns qui ont aussi un effet inhibiteur de certaines isoenzymes du cytochrome P450 : l’éfavirenz, l’étravirine, le lopinavir, le nelfinavir, la névirapine, le ritonavir ; l’elvitégravir est un inducteur faible du CYP 2C9 ; – un antidépresseur : le millepertuis ; – un vasodilatateur : le bosentan. Et à un moindre degré : – des antiépileptiques : l’oxcarbazépine, l’eslicarbazépine, le lacosamide ; – un psychostimulant : le modafinil ; – un sédatif : le méprobamate ; – un anticancéreux : le vémurafénib (induisant notamment l’isoenzyme CYP 3A4) ; – un antifongique : la griséofulvine ; – des antiémétiques : l’aprépitant et son précurseur le fosaprépitant ; – etc. Le tabac est un inducteur enzymatique. Il induit notamment l’isoenzyme CYP 1A2 du cytochrome P450. L’alcool en prise chronique est inducteur enzymatique. + Lire la fiche P2 “Les inducteurs enzymatiques en bref”.

1-5-6-4 Interactions des estrogènes Divers médicaments diminuent l’effet des estrogènes. Certaines associations avec un progestatif exposent aux interactions pharmacodynamiques par addition d’effets, hypertenseurs notamment. + Lire le chapitre 8-1 “Patientes sous contraceptif hormonal”.

1-5-6-5 Et aussi

Ciclosporine : effets augmentés. Le diéthylstilbestrol augmente les concentrations plasmatiques de ciclosporine et augmente ses effets doses-dépendants.

1-5-7 Patients sous docétaxel Le docétaxel est un cytotoxique proche du paclitaxel. + Lire la section 1-2-6 “Patientes sous paclitaxel ou docétaxel”.

1-5-8 Patients sous cabazitaxel Le cabazitaxel, un taxane, comme le paclitaxel ou le docétaxel, est autorisé dans le cancer de la prostate métastasé hormonorésistant, en échec d’un traitement à base de docétaxel, sur la base d’un seul essai clinique aux résultats incertains.

1-5-8-1 Éléments du métabolisme du cabazitaxel Le cabazitaxel est métabolisé par les isoenzymes CYP 3A4 et CYP 3A5 du cytochrome P450, et dans une moindre mesure par l’isoenzyme CYP 2C8. La demi-vie d’élimination plasmatique est longue de l’ordre de 95 heures.

1-5-8-2 Profil d’effets indésirables du cabazitaxel Le profil d’effets indésirables du cabazitaxel est voisin de celui des taxanes, et principalement constitué de : – effets indésirables communs aux cytotoxiques : l’atteinte hématologique est doselimitante. + Lire le chapitre 1-1 “Patients sous anticancéreux (généralités)”. – neuropathies périphériques : – réactions d’hypersensibilités ; – alopécies ; – diarrhées, anorexies, dyspepsies, troubles du goût, stomatites ; – pertes de poids ; – syndromes polyalgiques, arthralgies, myalgies, douleurs lombaires ; – troubles du rythme cardiaque, notamment des tachycardies et des fibrillations auriculaires ; – hypo- et hypertensions artérielles ; – insuffisances rénales : – larmoiements ; – atteintes hépatiques ; – dysuries.

1-5-8-3 Les interactions communes aux cytotoxiques Au sujet des interactions avec les médicaments qui induisent des atteintes hématologiques, des troubles de la cicatrisation


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1-5 Patients ayant un cancer de la prostate ou des thromboses ; les médicaments immunodépresseurs ; les vaccins vivants atténués ; les antivitamine K ; la phénytoïne et la fosphénytoïne, et de nombreux autres médicaments : + Lire le chapitre 1-1 “Patients sous anticancéreux (généralités)”.

1-5-8-4 Addition de risques de neuropathie périphérique Le cabazitaxel expose aux neuropathies périphériques. L’association avec un autre médicament ayant cet effet majore ce risque. Les médicaments qui exposent aux neuropathies périphériques sont principalement : – des anticancéreux : le thalidomide, le lénalidomide, le bortézomib, le cisplatine, l’oxaliplatine, le docétaxel, le paclitaxel, l’éribuline, l’ixabépilone, la vinorelbine, la vindésine, la vincristine, la vinflunine, la tasonermine, la cladribine, la nélarabine, la capécitabine, le sorafénib, le bévacizumab, la brentuximab védotine, le trioxyde d’arsenic, le crizotinib ; – des anti-infectieux : la dapsone, la nitrofurantoïne, les fluoroquinolones, le métronidazole, la pentamidine, le linézolide, l’isoniazide, l’éthambutol, l’association sulfaméthoxazole + triméthoprime (alias cotrimoxazole), l’itraconazole, la griséofulvine, l’amphotéricine B, la flucytosine, la telbivudine ; – des antirétroviraux : les inhibiteurs nucléosidiques ou nucléotidiques de la transcriptase inverse du HIV notamment la stavudine, des inhibiteurs de la protéase du HIV, l’étravirine, l’enfuvirtide ; – l’interféron alfa (pégylé ou non) ; – des médicaments à visée cardiovasculaire : le flécaïnide, l’amiodarone, les statines ; – des médicaments utilisés dans certaines inflammations : le léflunomide, les sels d’or, la sulfasalazine, la mésalazine, l’olsalazine ; des médicaments utilisés dans la goutte : la colchicine, l’allopurinol ; – des immunodépresseurs faibles ayant une activité antipaludique : la chloroquine, l’hydroxychloroquine ; – des immunodépresseurs : la ciclosporine, le tacrolimus ; – un hypoglycémiant : la metformine, car elle cause une carence en vitamine B12 ; – la vitamine B6 (alias pyridoxine) à fortes doses ; – l’almitrine ; – un médicament à effet antabuse : le disulfirame ; – un médicament utilisé dans la maladie de Gaucher : le miglustat ; – les crèmes adhésives dentaires contenant du zinc ; – etc. Il en est de même avec l’alcool en prise chronique. + Lire la fiche E12b “Neuropathies médicamenteuses en bref”.

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1-5-8-5 Addition de risques de fibrillation auriculaire Le cabazitaxel expose aux fibrillations auriculaires. L’association avec un autre médicament ayant cet effet majore le risque. Les médicaments qui exposent à la survenue de fibrillations auriculaires sont principalement : – un psychotrope : la bupropione (alias amfébutamone) ; – des agents utilisés en photothérapie avec un laser : la vertéporfine, le porfimère ; – un antifongique : le voriconazole ; – des médicaments de l’ostéoporose : les diphosphonates, de façon plausible, le dénosumab ; – la mexilétine ; – des antidépresseurs : la miansérine, la mirtazapine ; – le sumatriptan et les autres triptans ; – les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) ; – les corticoïdes ; – certains décongestionnants ORL ; – un antiangoreux : l’ivabradine ; – les bêta-2 stimulants : de courte durée d’action tels que le salbutamol, la terbutaline et le fénotérol, et ceux d’action prolongée tels que le salmétérol, le formotérol, l’indacatérol, ainsi que le bambutérol et la ritodrine ; – un vasodilatateur : le cilostazol ; – la lévodopa ; – des anticancéreux : le lénalidomide, le thalidomide, le vémurafénib ; – un inhibiteur de la synthèse des androgènes : l’abiratérone ; – la lévothyroxine et autres hormones thyroïdiennes : – un antiviral : l’oséltamivir ; – un médicament du sevrage tabagique : la varénicline ; – la nicotine en surdose ; – etc. + Lire la section 2-4-1 ”Fibrillation auriculaire”.

– un antiparasitaire : le triclabendazole ; – des antirétroviraux : l’atazanavir, le darunavir, la délavirdine, le fosamprénavir, l’indinavir, le nelfinavir, le ritonavir, le tipranavir ; ainsi que des inhibiteurs enzymatiques parfois associés : le cobicistat ; – des antiviraux : le bocéprévir, le télaprévir ; – un antihistaminique H2 : la cimétidine ; – des anticancéreux : l’imatinib, le lapatinib, le nilotinib, le pazopanib et probablement l’éribuline ; – un antiandrogène non stéroïdien : le bicalutamide ; – un androgène : le danazol probablement ; – des antiémétiques : l’aprépitant, et son précurseur le fosaprépitant ; – des antiépileptiques : le stiripentol, le lacosamide ; – un antiagrégant plaquettaire : le ticagrélor ; – le jus de pamplemousse ; – et à un moindre degré, un antidépresseur : la fluoxétine ; – etc. + Lire la fiche P1 “Le cytochrome P450 en bref”.

1-5-8-7 Inhibiteurs de l’isoenzyme CYP 3A5 Le cabazitaxel est métabolisé par l’isoenzyme CYP 3A5 du cytochrome P450. Les médicaments substrats ou inhibiteurs de l’isoenzyme CYP 3A5 du cytochrome P450 sont tous aussi respectivement des substrats ou des inhibiteurs de l’isoenzyme CYP 3A4. Pour la majorité d’entre eux, la voie métabolique principale est l’isoenzyme CYP 3A4. La voie métabolique de l’isoenzyme CYP 3A5 est une voie minoritaire et/ou une voie de substitution quand la voie métabolique principale par l’isoenzyme CYP 3A4 est inhibée. + Lire la fiche P1i “Inhibiteurs et substrats de l’isoenzyme CYP 3A5 du cytochrome P450”.

1-5-8-6 Inhibiteurs de l’isoenzyme CYP 3A4

1-5-8-8 Inducteurs enzymatiques : effets du cabazitaxel diminués

Le cabazitaxel est métabolisé par l’isoenzyme CYP 3A4 du cytochrome P450. Les médicaments qui inhibent l’isoenzyme CYP 3A4 du cytochrome P450 diminuent le métabolisme du cabazitaxel et exposent à son accumulation et augmentation de ses effets dose-dépendants. Les inhibiteurs de l’isoenzyme CYP 3A4 du cytochrome P450 sont principalement : – des médicaments cardiovasculaires : l’amiodarone, la dronédarone, le diltiazem, le vérapamil, la ranolazine ; – des antibiotiques : la plupart des macrolides, dont la télithromycine, sauf la spiramycine ; l’association dalfopristine + quinupristine ; et probablement l’acide fusidique ; – des antifongiques azolés : le fluconazole, l’itraconazole, le kétoconazole, le miconazole, le posaconazole, le voriconazole ;

Le cabazitaxel est sensible aux inducteurs enzymatiques, avec une diminution de ses effets pendant l’association avec un inducteur enzymatique et une augmentation de ses effets après l’arrêt de l’inducteur. Les médicaments inducteurs enzymatiques sont principalement : – des antiépileptiques : la carbamazépine, la fosphénytoïne, le phénobarbital, la phénytoïne, la primidone, le rufinamide ; – des antibactériens : la rifabutine, la rifampicine ; – des antirétroviraux, y compris quelquesuns qui ont aussi un effet inhibiteur de certaines isoenzymes du cytochrome P450 : l’éfavirenz, l’étravirine, le lopinavir, le nelfinavir, la névirapine, le ritonavir ; l’elvitégravir est un inducteur faible du CYP 2C9 ;



Patients ayant un cancer de la prostate 1-5 – un antidépresseur : le millepertuis ; – un vasodilatateur : le bosentan. Et à un moindre degré : – des antiépileptiques : l’oxcarbazépine, l’eslicarbazépine, le lacosamide ; – un psychostimulant : le modafinil ; – un sédatif : le méprobamate ; – un anticancéreux : le vémurafénib (induisant notamment l’isoenzyme CYP 3A4) ; – un antifongique : la griséofulvine ; – des antiémétiques : l’aprépitant et son précurseur le fosaprépitant ; – etc. Le tabac est un inducteur enzymatique. Il induit notamment l’isoenzyme CYP 1A2 du cytochrome P450. L’alcool en prise chronique est inducteur enzymatique. + Lire la fiche P2 “Les inducteurs enzymatiques en bref”.

1-5-9 Patients sous mitoxantrone La mitoxantrone, dans le cancer de la prostate métastasé, est sans bénéfice clinique démontré. Son profil d’effets indésirables est largement commun aux anthracyclines. + Lire le chapitre 1-2-11 “Patientes sous mitoxantrone”.

+ Lire le chapitre 1-1 “Patients sous anticancéreux (généralités)”. – effets indésirables des estrogènes chez les hommes : gynécomasties, rétentions hydrosodées et aggravation d’insuffisance cardiaque, troubles sexuels, effets indésirables cardiovasculaires dont des thromboses veineuses profondes ; – troubles digestifs, atteintes hépatiques ; – réactions d’hypersensibilité, angiœdèmes ; – exacerbations de diabète ; – hypercalcémies.

1-5-10-3 Interactions communes aux cytotoxiques Au sujet des interactions avec les médicaments qui induisent des atteintes hématologiques, des troubles de la cicatrisation, des thromboses ; les médicaments immunodépresseurs ; les vaccins vivants atténués ; les antivitamine K ; la phénytoïne et la fosphénytoïne, et de nombreux médicaments pris par voie orale : + Lire le chapitre 1-1 “Patients sous anticancéreux (généralités)”.

1-5-10-4 Et aussi

Sels de calcium : diminution de l’absorption digestive de l’estramustine. La prise concomitante de sels de calcium diminue l’absorption digestive d’estramustine.

1-5-10

Acide clodronique : effets de l’estra-

Patients sous estramustine L’estramustine est une combinaison d’estradiol et de normustine, un cytotoxique. Elle a des propriétés estrogéniques plus faibles que celles de l’estradiol et des propriétés cytotoxiques plus faibles que celles des autres alkylants. L’estramustine est commercialisée pour le traitement des cancers de la prostate s’aggravant sous hormonothérapie, sans bénéfice clinique démontré.

mustine augmentés. L’acide clodronique augmente les concentrations plasmatiques d’estramustine.

IEC et sartans : aggravations d’angiœdèmes. L’estramustine expose à un risque d’angiœdème et d’hypersensibilité. Les inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC) et les sartans sont susceptibles d’aggraver les réactions d’hypersensibilité et d’angiœdème d’autre origine, dont celles dues à l’estramustine.

Mesure à prendre. Mieux vaut ne 1-5-10-1 Éléments du métabolisme de l’estramustine L’estramustine est administrée par voie orale. Les éléments connus de son métabolisme ne font pas prévoir d’interaction d’ordre pharmacocinétique.

1-5-10-2 Profil d’effets indésirables de l’estramustine Le profil d’effets indésirables de l’estramustine est principalement constitué de : – effets indésirables généraux des cytotoxiques : l’effet indésirable dose-limitant à court terme est l’atteinte hématologique.

pas associer l’estramustine avec un IEC ou un sartan.

Hypoglycémiants : antagonisme d’effets. L’estramustine augmente les glycémies et s’oppose aux traitements du diabète.

Estrogènes : addition d’effets. L’estramustine comporte une composante estrogénique. L’utilisation concomitante d’estrogènes expose à une addition d’effets indésirables. Synthèse élaborée collectivement par la Rédaction, sans aucun conflit d’intérêts ©Prescrire


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Patients sous antiémétique 1-10

1

Cancérologie

1-10 Patients sous antiémétique

1-10-1

Patients sous dexaméthasone

1-10-2

Patients sous sétron

1-10-2-1 1-10-2-2 1-10-2-3 1-10-2-4 1-10-2-5 1-10-2-6 1-10-2-7 1-10-2-8 1-10-2-9

Éléments du métabolisme des sétrons Profil d’effets indésirables des sétrons Addition de risques de constipation et d’iléus Médicaments qui induisent des torsades de pointes Médicaments bradycardisants Médicaments hypokaliémiants Addition de troubles extrapyramidaux Médicaments qui abaissent le seuil de convulsion Inhibiteurs de l’isoenzyme CYP 2D6 : effets du tropisétron et du dolasétron augmentés Médicaments néphrotoxiques : effets du dolasétron et du tropisétron augmentés Inducteurs enzymatiques : effets des sétrons diminués Tramadol : diminution de l’effet antalgique Et aussi

1-10-2-10 1-10-2-11 1-10-2-12 1-10-2-13

L

es nausées et vomissements sont des effets indésirables fréquents des chimiothérapies anticancéreuses et, pour beaucoup de patients, elles représentent un inconfort redouté. Après une première expérience, des vomissements anticipatoires surviennent parfois à la seule vue d’un personnel soignant ou d’une aiguille. Le délai de survenue et l’intensité des nausées et vomissements varient d’un cytotoxique à un autre. Les nausées qui surviennent dans les 24 heures suivant la chimiothérapie sont dites aiguës. Les nausées qui surviennent à partir du 2e jour sont dites retardées. Pour la prévention des nauséesvomissements aigus après une chimiothérapie hautement émétisante de type cisplatine à dose supérieure ou égale à 50 à 70 mg/m2, le traitement

1-10-3

Patients sous métoclopramide ou autre neuroleptique

1-10-4

Patients sous aprépitant ou fosaprépitant

1-10-4-1

Éléments du métabolisme de l’aprépitant et du fosaprépitant Profil d’effets indésirables de l’aprépitant et du fosaprépitant Inhibiteurs de l’isoenzyme CYP 3A4 : accumulation d’aprépitant Diminution des effets de médicaments associés Accumulation des médicaments métabolisés par l’isoenzyme CYP 3A4 Inducteurs enzymatiques : effets de l’aprépitant diminués Corticoïdes : effets augmentés

1-10-4-2 1-10-4-3 1-10-4-4 1-10-4-5 1-10-4-6 1-10-4-7

de référence est l’association d’un corticoïde, notamment la dexaméthasone, et d’un sétron, tel que l’ondansétron. Les vomissements aigus sont ainsi évités chez 65 % à 90 % des patients. L’aprépitant est moins efficace qu’un sétron, mais son ajout à l’association dexaméthasone + sétron diminue un peu le risque de vomissements le jour de la chimiothérapie. Pour la prévention des nauséesvomissements retardés qui surviennent chez 60 % à 90 % des patients traités par cisplatine, on utilise dès le lendemain de la chimiothérapie l’association dexaméthasone + métoclopramide. Un tel traitement ne prévient complètement les nausées-vomissements que chez un patient sur 2 environ. L’intérêt des sétrons est controversé dans cette situation.

1-10-1 Patients sous dexaméthasone La dexaméthasone est le corticoïde de référence en association avec l’ondansétron ou le métoclopramide pour la prévention des nausées et vomissements des chimiothérapies fortement émétisantes. La dexaméthasone partage les interactions communes des corticoïdes. + Lire la section 18-1-3 “Patients sous corticoïde”. S’y ajoutent des interactions d’ordre pharmacocinétique car elle est métabolisée par l’isoenzyme CYP 3A4 du cytochrome P450. + Lire la fiche P1 “Le cytochrome P450 en bref”.


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1-10 Patients sous antiémétique

1-10-2 Patients sous sétron Les sétrons utilisés sont principalement l’ondansétron, le dolasétron, le granisétron, le tropisétron, le palonosétron. L’ondansétron a amélioré la prise en charge des patients traités par des chimiothérapies fortement émétisantes, telles que celles à base de cisplatine. L’ondansétron est le traitement de première ligne en association avec la dexaméthasone pour la prévention des nausées et vomissements aigus sous chimiothérapie fortement émétisante. Les sétrons sont des antagonistes des récepteurs 5HT3 de la sérotonine.

1-10-2-1 Éléments du métabolisme des sétrons La plupart des sétrons sont métabolisés par plusieurs voies enzymatiques. L’inhibition d’une voie enzymatique est en général compensée par une autre voie, et peu d’interactions par ce mécanisme sont à prévoir. Mais les inducteurs enzymatiques exposent à une augmentation de l’élimination des sétrons. L’ondansétron est métabolisé dans le foie par diverses isoenzymes du cytochrome P450, dont CYP 3A4, CYP 2D6 et CYP 1A2. Peu d’interactions aboutissant à des conséquences cliniques sont décrites. Il est probable que l’existence de voies multiples de métabolisation permette une compensation en cas d’inhibition de l’un ou l’autre des isoenzymes. Le dolasétron est rapidement métabolisé en un métabolite actif, l’hydrodolasétron, par une enzyme non saturable. L’hydrodolasétron est métabolisé par les isoenzymes CYP 2D6 et CYP 3A4. Environ la moitié de l’hydrodolasétron est éliminé sous forme inchangée dans les urines. Une insuffisance rénale expose à une surdose de dolasétron. Le granisétron est métabolisé par de nombreuses voies enzymatiques et peu d’interactions par inhibition enzymatique sont à prévoir. Il est néanmoins sensible aux inducteurs enzymatiques. Le tropisétron est métabolisé par l’isoenzyme CYP 2D6 et éliminé par le rein. Des interactions sont à prévoir avec des inhibiteurs de l’isoenzyme CYP 2D6, et en cas d’insuffisance rénale. Il est sensible aux inducteurs enzymatiques. Le palonosétron a une longue demi-vie d’élimination plasmatique, de l’ordre de 40 heures. Il est métabolisé par diverses voies enzymatiques et expose à peu d’interactions par inhibition enzymatique.

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1-10-2-2 Profil d’effets indésirables des sétrons Le profil d’effets indésirables des sétrons est principalement constitué de : – céphalées ; – bouffées de chaleurs ; – hoquets ; – constipations ; – rares hypersensibilités, éruptions cutanées, anaphylaxies ; – douleurs thoraciques, troubles du rythme cardiaque, allongements de l’intervalle QT de l’électrocardiogramme ; hypotensions artérielles ; – sensations de vertiges et visions troubles ; – convulsions ; – troubles extrapyramidaux à type de dystonies, dyskinésies et crises oculogyres ; – élévations transitoires des transaminases hépatiques.

1-10-2-3 Addition de risques de constipation et d’iléus Les sétrons exposent aux constipations. L’association d’un sétron avec un autre médicament ayant cet effet majore le risque. Les médicaments qui aggravent une constipation voire exposent à une occlusion ou un iléus sont principalement : les médicaments qui ralentissent le péristaltisme intestinal, ceux qui entraînent une altération de l’innervation intestinale, ceux qui exposent à une obstruction du tube digestif et ceux qui exposent à une déshydratation.

Ralentissement non atropinique du péristaltisme intestinal. Les médicaments non atropiniques qui ralentissent le péristaltisme intestinal sont principalement : – les opioïdes : antalgiques tels que la morphine, la codéine, le tramadol, etc. ; antidiarrhéiques tels que le lopéramide ; antitussifs tels que le dextrométhorphane, la pholcodine ; la papavérine ; les médicaments du traitement substitutif opioïde tels que la buprénorphine, la méthadone, etc. ; – le racécadotril, un inhibiteur des enképhalinases, enzymes qui dégradent les opioïdes endogènes, expose aussi à des constipations ; – des agonistes alpha-2 adrénergiques : la moxonidine, la clonidine, etc. – les inhibiteurs calciques : l’amlodipine, le diltiazem, le vérapamil, la nifédipine ; – etc.

Atropiniques. Les médicaments atropiniques, alias anticholinergiques, ralentissent le péristaltisme intestinal. Les médicaments dont l’effet atropinique est exploité en thérapeutique, sont principalement : – l’atropine et la scopolamine ; – certains antiparkinsoniens atropiniques, tels que le bipéridène, le trihexyphénidyle,

la tropatépine, et dans une moindre mesure l’amantadine ; – les antispasmodiques atropiniques utilisés dans diverses douleurs tels que le tiémonium, le clidinium ; – les antispasmodiques atropiniques utilisés dans les incontinences urinaires par impériosité, tels que l’oxybutynine, le flavoxate, la solifénacine, la toltérodine, la fésotérodine, le trospium ; – des bronchodilatateurs tels que l’ipratropium, le tiotropium ; – des antitussifs antihistaminiques H1 : l’alimémazine, la chlorphénamine, l’oxomémazine, le piméthixène, la prométhazine ; – des mydriatiques en collyre : l’atropine, le cyclopentolate ; – etc. Les médicaments dont les effets atropiniques sont non désirés et gênants appartiennent à des classes thérapeutiques variées. Ce sont : – les antidépresseurs imipraminiques ; – la plupart des antihistaminiques H1 sédatifs ; – un antiarythmique : le disopyramide ; – un antalgique : le néfopam ; – des antiémétiques neuroleptiques ou antihistaminiques H1 ; – de nombreux neuroleptiques, notamment la plupart des phénothiazines et la clozapine, la loxapine, le pimozide (par contre, l’halopéridol a un effet atropinique faible) ; – un médicament utilisé dans la maladie d’Alzheimer : la mémantine ; – etc. + Lire la fiche M1 “Le syndrome atropinique en bref”.

Altération de l’innervation intestinale. Certains médicaments exposent à une altération de l’innervation intestinale. Les médicaments qui exposent à des neuropathies périphériques sont principalement : – des anticancéreux : le thalidomide, le lénalidomide, le bortézomib, le cisplatine, l’oxaliplatine, le docétaxel, le paclitaxel, le cabazitaxel, l’éribuline, l’ixabépilone, la vinorelbine, la vindésine, la vincristine, la vinflunine, la tasonermine, la cladribine, la nélarabine, la capécitabine, le sorafénib, le bévacizumab, la brentuximab védotine, le trioxyde d’arsenic, le crizotinib ; – des anti-infectieux : la dapsone, la nitrofurantoïne, les fluoroquinolones, le métronidazole, la pentamidine, le linézolide, l’isoniazide, l’éthambutol, l’association sulfaméthoxazole + triméthoprime (alias cotrimoxazole), l’itraconazole, la griséofulvine, l’amphotéricine B, la flucytosine, la telbivudine ; – des antirétroviraux : les inhibiteurs nucléosidiques ou nucléotidiques de la transcriptase inverse du HIV notamment la stavudine, des inhibiteurs de la protéase du HIV, l’étravirine, l’enfuvirtide ; – l’interféron alfa (pégylé ou non) ; – des médicaments à visée cardiovasculaire : le flécaïnide, l’amiodarone, les statines ;



Patients sous antiémétique 1-10 – des médicaments utilisés en rhumatologie : le léflunomide, les sels d’or, la sulfasalazine, la mésalazine, l’olsalazine ; des médicaments utilisés dans la goutte : la colchicine, l’allopurinol ; – des immunodépresseurs faibles ayant une activité antipaludique : la chloroquine, l’hydroxychloroquine ; – des immunodépresseurs : la ciclosporine, le tacrolimus ; – un hypoglycémiant : la metformine, car elle induit une carence en vitamine B12 ; – la vitamine B6 (alias pyridoxine) à fortes doses ; – l’almitrine ; – un médicament à effet antabuse : le disulfirame ; – un médicament utilisé dans la maladie de Gaucher : le miglustat ; – les crèmes adhésives dentaires contenant du zinc ; – etc. Il en est de même avec l’alcool en prise chronique. + Lire la fiche E12b “Neuropathies médicamenteuses en bref”.

Obstruction intestinale. Certains médicaments exposent aux obstructions du tube digestif du fait de leur volume. Ce sont principalement : – des laxatifs de lest tels que le son de blé, l’ispaghul, le psyllium, le sterculia ; – un hypolipidémiant : la colestyramine ; – des fixateurs des phosphates : le sévélamer, le lanthane ; – un fixateur du potassium : le polystyrène sulfonate de calcium ou de sodium.

Déshydratation. Certains médicaments exposent à une déshydratation, d’où une constipation. Ce sont principalement : – les diurétiques ; – les laxatifs stimulants en cas d’abus ; – l’irinotécan ; – etc.

Hypokaliémie. L’hypokaliémie expose à des iléus. + Lire la fiche B3 “Hypokaliémies médicamenteuses en bref”. Et aussi : – le sucralfate ; – les sels et l’hydroxyde d’aluminium ; – les sels de fer, les sels de calcium ; – les sels de magnésium en surdose (le magnésium cause des diarrhées à dose usuelle) ; – les antiparkinsoniens : la lévodopa et les agonistes dopaminergiques tels que la bromocriptine, le lisuride, le pergolide, le pramipexole, le ropinirole, la rotigotine ; – des antispasmodiques : l’alvérine, la mébévérine ; – un hypoglycémiant : l’acarbose ; – un médicament utilisé dans l’ostéoporose : le dénosumab ; – etc. + Lire le chapitre 6-2 “Patients constipés”.

1-10-2-4 Médicaments qui induisent des torsades de pointes Les facteurs qui augmentent le risque de torsades de pointes sont : un intervalle QT de l’électrocardiogramme long congénital ou acquis ; une association de médicaments dont chacun peut induire des torsades de pointes. Ainsi que : une hypokaliémie (ou un médicament associé hypokaliémiant) ; une bradycardie (ou un médicament associé bradycardisant) ; un inhibiteur du métabolisme du médicament exposant au risque de surdose, avec torsades de pointes. Les sétrons allongent l’intervalle QT de l’électrocardiogramme, et exposent à un risque de troubles du rythme ventriculaire grave, notamment des torsades de pointes. L’association avec un autre médicament ayant cet effet majore le risque. Les médicaments qui allongent l’intervalle QT de l’électrocardiogramme et exposent aux torsades de pointes sont principalement : – des antiarythmiques de diverses classes ; classe I : la cibenzoline, le disopyramide, le flécaïnide, l’hydroquinidine, la quinidine ; classe III : l’amiodarone, la dronédarone, le dofétilide, l’ibutilide, le sotalol ; le bépridil ; et aussi : l’adénosine ; le vernakalant ; – un antiangoreux : la ranolazine ; – des vasodilatateurs : le cilostazol, la kétansérine ; – les neuroleptiques, y compris la dompéridone, le cisapride, le dropéridol, le sertindole ; – des fluoroquinolones, particulièrement la moxifloxacine ; – des macrolides, notamment par voie intraveineuse, y compris la spiramycine ; – l’association antibiotique dalfopristine + quinupristine, la clindamycine peut-être ; – des antirétroviraux : l’atazanavir, le darunavir, le saquinavir, le lopinavir, la rilpivirine ; – des antiviraux : le bocéprévir, le télaprévir ; – des antihistaminiques H1, notamment les phénothiazines, tels que la méquitazine, la mizolastine et l’ébastine, et peut-être la rupatadine ; – des antipaludiques : l’halofantrine, la méfloquine, la quinine, l’artéméther + luméfantrine, l’arténimol + pipéraquine ; – des immunodépresseurs faibles ayant une activité antipaludique : la chloroquine, l’hydroxychloroquine ; – des antiparasitaires : la pentamidine, le triclabendazole ; – des antifongiques : le fluconazole, le posaconazole, le voriconazole ; – des atropiniques utilisés : dans l’incontinence urinaire tels que le trospium, la toltérodine, la fésotérodine, la solifénacine ; ou dans les bradycardies des nourrissons : le diphémanil ; – des médicaments des troubles de l’érection : le sildénafil, le tadalafil, le vardénafil ; – un chélateur du phosphore : le lanthane ;

– des opioïdes, en particulier la méthadone ; – des antiépileptiques : le rufinamide, la rétigabine ; – des antidépresseurs : la venlafaxine, le citalopram, l’escitalopram, des antidépresseurs imipraminiques ; – un “stabilisant” de l’humeur : le lithium ; – un inhibiteur de la recapture de la noradrénaline utilisé dans les hyperactivités avec déficit de l’attention : l’atomoxétine ; – les bêta-2 stimulants : de courte durée d’action tels que le salbutamol, la terbutaline et le fénotérol, et ceux d’action prolongée tels que le salmétérol, le formotérol, l’indacatérol ; ainsi que le bambutérol et la ritodrine ; – un antitussif d’action centrale : la pentoxyvérine ; – des anticancéreux : le sunitinib, le sorafénib, le dasatinib, le nilotinib, le lapatinib, le pazopanib, le vandétanib, le vémurafénib, le crizotinib, le trioxyde d’arsenic, la vinflunine, l’éribuline, le torémifène ; – un stimulant respiratoire utilisé chez le nouveau-né : le doxapram ; – des produits de contraste pour l’imagerie par résonance magnétique tels que le gadobutrol ; – un agoniste des récepteurs de la sérotonine 5-HT4 autorisé dans la constipation : le prucalopride ; – un médicament utilisé dans la maladie de Cushing : le pasiréotide ; – etc. + Lire la fiche E2d “Torsades de pointes médicamenteuses en bref”.

1-10-2-5 Médicaments bradycardisants Les sétrons allongent l’intervalle QT de l’électrocardiogramme et exposent à un risque de torsades de pointes. La bradycardie majore le risque de torsades de pointes. Les médicaments bradycardisants sont principalement : – des antiarythmiques de diverses classes ; classe I : la cibenzoline, le disopyramide, le flécaïnide, la lidocaïne, la mexilétine, la propafénone, l’hydroquinidine, la quinidine ; classe III : l’amiodarone, la dronédarone, le dofétilide, l’ibutilide, le sotalol ; et aussi l’adénosine ; le vernakalant ; – un antiagrégant plaquettaire : le ticagrélor ; – la digoxine ; – les bêtabloquants ; – des antiangoreux : l’ivabradine, la ranolazine ; – des inhibiteurs calciques bradycardisants : le diltiazem, le vérapamil, le bépridil ; – des antihypertenseurs : la clonidine, la moxonidine, la méthyldopa, la guanfacine, la rilménidine, la réserpine ; – un antiglaucomateux : la brimonidine, un alpha-2 stimulant proche de la clonidine ; – un antipaludique : la méfloquine ; – un “stabilisant”de l’humeur : le lithium ; – des opioïdes : la méthadone, le fentanyl ;


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1-10 Patients sous antiémétique – les anticholinestérasiques utilisés dans la maladie d’Alzheimer tels que le donépézil, la galantamine, la rivastigmine, ou utilisés dans la myasthénie tels que l’ambénonium, la néostigmine, la pyridostigmine ; – des cholinergiques : l’acétylcholine, la pilocarpine ; – un antiépileptique : la fosphénytoïne ; – un dérivé de l’ergot de seigle : la dihydroergotoxine ; – des médicaments utilisés en cancérologie : le thalidomide, l’aprépitant ; – un immunodépresseur : le fingolimod ; – les sels de magnésium ; – un médicament utilisé dans la maladie de Cushing : le pasiréotide ; – etc. + Lire la fiche E2e “Bradycardies médicamenteuses en bref”.

1-10-2-6 Médicaments hypokaliémiants Les sétrons allongent l’intervalle QTde l’électrocardiogramme et exposent à un risque de torsades de pointes. L’hypokaliémie majore le risque de torsades de pointes. Les médicaments hypokaliémiants sont principalement : • des médicaments qui augmentent les pertes urinaires de potassium : – les diurétiques hypokaliémiants tels que les diurétiques de l’anse, les thiazidiques et apparentés, l’acétazolamide ; – un antifongique : l’amphotéricine B intraveineuse ; – les corticoïdes, le tétracosactide ; – certains antibiotiques tels que les aminosides ; – un inhibiteur de la synthèse des androgènes : l’abiratérone, par hyperaldostéronisme ; • des médicaments qui augmentent les pertes digestives de potassium : les laxatifs, notamment les laxatifs stimulants, les cytotoxiques émétisants ; • des médicaments qui font entrer le potassium dans les cellules : – des immunodépresseurs : le sirolimus, l’évérolimus, le temsirolimus, le léflunomide, le bélatacept ; – les bêta-2 stimulants : de courte durée d’action, tels que le salbutamol, la terbutaline et le fénotérol, et ceux d’action prolongée, tels que le salmétérol, le formotérol, l’indacatérol, ainsi que le bambutérol et la ritodrine ; – un bronchodilatateur : la théophylline ; – la caféine ; – l’insuline ; – etc. ; • et d’autres, par un mécanisme peu ou pas connu : – des antiviraux : le bocéprévir, le télaprévir ; – les antifongiques azolés ; les échinocandines : la caspofungine, l’anidulafungine, la micafungine ; la flucytosine ; – un anticancéreux : l’éribuline.

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La réglisse et l’alcool sont hypokaliémiants.

+ Lire la fiche B3 “Hypokaliémies médicamenteuses en bref”.

1-10-2-7 Addition de troubles extrapyramidaux Les sétrons exposent aux troubles extrapyramidaux. L’association d’un sétron avec un autre médicament qui cause ou aggrave des troubles extrapyramidaux majore ce risque. Les médicaments qui causent ou aggravent des troubles extrapyramidaux sont principalement : – les neuroleptiques antipsychotiques ; – les neuroleptiques “cachés” proposés comme antiallergiques tels que l’alimémazine, la prométhazine, comme traitement des migraines tels que la flunarizine, comme traitement des troubles du sommeil tels que l’acéprométazine ; – les neuroleptiques antiémétiques tels que le métoclopramide, l’alizapride et la métopimazine ; – certains antidépresseurs notamment les inhibiteurs dits sélectifs de la recapture de la sérotonine (IRS) ; – un anxiolytique : la buspirone ; – la trimétazidine ; – les anticholinestérasiques utilisés dans la maladie d’Alzheimer ; – des inhibiteurs calciques notamment le diltiazem, le vérapamil, l’amlodipine ; – un antiépileptique : l’acide valproïque ; – un immunodépresseur faible ayant une activité antipaludique : la chloroquine ; – etc.

1-10-2-8 Médicaments qui abaissent le seuil de convulsion Les sétrons exposent aux convulsions. L’association avec un autre médicament ayant cet effet majore ce risque. Toute personne bien portante peut convulser dans certaines circonstances. La susceptibilité individuelle est variable. Le seuil de convulsion dépend de facteurs endogènes (notamment génétiques) et exogènes, tels que la fièvre, ou de nombreux médicaments. L’addition de facteurs qui abaissent le seuil de convulsion peut aboutir à une crise convulsive. Les médicaments qui abaissent le seuil de convulsion sont principalement des psychotropes : – les neuroleptiques ; – les antihistaminiques H1 sédatifs tels que la dexchlorphéniramine ; – les antidépresseurs imipraminiques et inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO) ; les antidépresseurs inhibiteurs dits sélectifs de la recapture de la sérotonine ; les antidépresseurs inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline : la venlafaxine, le milnacipran, la duloxétine ; et aussi : la miansérine, la mirtazapine ;

– un anxiolytique : la buspirone ; – un “stabilisant” de l’humeur : le lithium ; – les sympathomimétiques ; le méthylphénidate ; – les opioïdes, tout particulièrement le tramadol et le dextropropoxyphène ; – des médicaments de la maladie d’Alzheimer : les anticholinestérasiques (le donépézil, la galantamine, la rivastigmine) et la mémantine ; – les atropiniques ; – un antalgique : le néfopam ; – des antispastiques : le baclofène (utilisé aussi dans l’alcoolodépendance), la fampridine ; – des aides au sevrage tabagique : la bupropione (alias amfébutamone), la varénicline, la nicotine en surdose ; – des antimigraineux : les triptans, des dérivés de l’ergot de seigle tels que l’ergotamine, etc. ; – certains antiépileptiques aggravent ou provoquent parfois des crises convulsives ; – un inhibiteur de la recapture de la noradrénaline utilisé dans les hyperactivités avec déficit de l’attention : l’atomoxétine. Il en est de même pour le sevrage brutal de benzodiazépine. D’autres médicaments qui ne sont pas des psychotropes mais ont des effets indésirables neurologiques centraux sont aussi impliqués : – des antipaludiques : la méfloquine, la quinine et rarement le proguanil ; – des immunodépresseurs faibles ayant une activité antipaludique : la chloroquine, l’hydroxychloroquine ; – des antibiotiques : les quinolones, les bêtalactamines à fortes doses, les carbapénèmes ; – un antirétroviral : l’éfavirenz ; – les interférons ; – des antifongiques : l’amphotéricine B, la flucytosine ; – des bronchodilatateurs : la théophylline et l’aminophylline ; – certains anticancéreux tels que le busulfan, la carmustine, le chlorambucil, la chlorméthine, le cisplatine, la dacarbazine, l’hydroxycarbamide (alias hydroxyurée), l’ifosfamide, le méthotrexate, le paclitaxel, la procarbazine, la vinblastine, la vincristine, la vindésine ; – des immunodépresseurs tels que la ciclosporine et le tacrolimus ; – les anesthésiques locaux ; – des vasodilatateurs : le buflomédil, le naftidrofuryl ; – les inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5 : le sildénafil, le tadalafil, le vardénafil ; – un antiarythmique : le flécaïnide ; – des antihypertenseurs : l’aliskirène, la moxonidine, la clonidine ; – des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) tels que l’indométacine ; – les corticoïdes ; – un diphosphonate : l’acide pamidronique ; – des dérivés terpéniques : camphre, eucalyptol, menthol, niaouli en particulier chez les jeunes enfants ;



Patients sous antiémétique 1-10 – des produits de contraste tels que le gadopentétate de méglumine. L’alcool abaisse le seuil de convulsion, de même que son sevrage brutal. + Lire la fiche E12a “Médicaments qui abaissent le seuil de convulsion en bref”.

1-10-2-9 Inhibiteurs de l’isoenzyme CYP 2D6 : effets du tropisétron et du dolasétron augmentés Le tropisétron et le métabolite actif du dolasétron sont métabolisés par l’isoenzyme CYP 2D6 du cytochrome P450. Les inhibiteurs de l’isoenzyme CYP 2D6 du cytochrome P450 exposent à leur accumulation et à une augmentation de leurs effets dosedépendants. Les inhibiteurs de l’isoenzyme CYP 2D6 du cytochrome P450 sont principalement : – un antihistaminique H2 : la cimétidine ; – des médicaments cardiovasculaires : l’amiodarone, la dronédarone, la propafénone, la quinidine, l’hydroquinidine, le vernakalant, la ranolazine, le ticagrélor ; – des antidépresseurs : le citalopram, l’escitalopram, la fluoxétine, la paroxétine, la sertraline, la venlafaxine, la duloxétine ; – un antimigraineux : le rizatriptan ; – un amphétaminique utilisé dans le sevrage tabagique : la bupropione (alias amfébutamone) ; – des neuroleptiques : l’halopéridol, l’asénapine ; – un antihistaminique H1 : la diphénhydramine ; – un antiépileptique : le stiripentol ; – un hypouricémiant : le fébuxostat ; – un calcimimétique pour le traitement de l’hyperparathyroïdie secondaire de l’insuffisance rénale : le cinacalcet ; – des anti-infectieux : la quinine, la luméfantrine, la télithromycine, la terbinafine ; – les inhibiteurs enzymatiques parfois associés avec des antirétroviraux : le ritonavir, le cobicistat ; – un antiagrégant plaquettaire : la ticlopidine ; – des anticancéreux : le sorafénib, l’imatinib, le pazopanib ; – un inhibiteur de la synthèse des androgènes : l’abiratérone ; – un anti-inflammatoire non stéroïdien : le célécoxib ; – etc. + Lire la fiche P1 “Le cytochrome P450 en bref”.

1-10-2-10 Médicaments néphrotoxiques : effets du dolasétron et du tropisétron augmentés Le métabolite actif du dolasétron et le tropisétron sont éliminés par voie rénale. Une diminution de la fonction rénale entraîne leur accumulation et donc exposent à leurs effets indésirables dose-dépendants. De nombreux médicaments exposent à une insuffisance rénale. Parmi les plus utilisés, les diurétiques, les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), les inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC), les sartans et l’aliskirène exposent à une insuffisance rénale fonctionnelle par divers mécanismes. De très nombreux médicaments exposent à une insuffisance rénale organique. +Lire la fiche P4 “Rein et médicaments en bref”.

1-10-2-11 Inducteurs enzymatiques : effets des sétrons diminués Les médicaments inducteurs enzymatiques augmentent le métabolisme des sétrons et diminuent leurs effets. L’arrêt de l’inducteur enzymatique expose à une surdose de sétron. Les médicaments inducteurs enzymatiques sont principalement : – des antiépileptiques : la carbamazépine, la fosphénytoïne, le phénobarbital, la phénytoïne, la primidone, le rufinamide ; – des antibactériens : la rifabutine, la rifampicine ; – des antirétroviraux, y compris quelquesuns qui ont aussi un effet inhibiteur de certaines isoenzymes du cytochrome P450 : l’éfavirenz, l’étravirine, le lopinavir, le nelfinavir, la névirapine, le ritonavir ; l’elvitégravir est un inducteur faible du CYP 2C9 ; – un antidépresseur : le millepertuis ; – un vasodilatateur : le bosentan. Et à un moindre degré : – des antiépileptiques : l’oxcarbazépine, l’eslicarbazépine, le lacosamide ; – un psychostimulant : le modafinil ; – un sédatif : le méprobamate ; – un anticancéreux : le vémurafénib (induisant notamment l’isoenzyme CYP 3A4) ; – un antifongique : la griséofulvine ; – des antiémétiques : l’aprépitant et son précurseur le fosaprépitant ; – etc. Le tabac est un inducteur enzymatique. Il induit notamment l’isoenzyme CYP 1A2 du cytochrome P450. L’alcool en prise chronique est inducteur enzymatique. + Lire la fiche P2 “Les inducteurs enzymatiques en bref”.

1-10-2-12 Tramadol : diminution de l’effet antalgique Les sétrons diminuent l’effet antalgique du tramadol. Les sétrons semblent s’opposer à l’effet du tramadol, qui n’est pas un opioïde pur. Le tramadol réduit la transmission de la douleur par des voies sérotoninergiques, alors que les sétrons sont des antagonistes des récepteurs 5HT3 de la sérotonine. + Lire la section 5-1-4 “Patients sous opioïde”.

1-10-2-13 Et aussi

Aténolol : surdose de dolasétron. L’aténolol expose à une augmentation des concentrations plasmatiques du métabolite actif du dolasétron, l’hydrodolasétron, et de ses effets indésirables dosedépendants.

1-10-3 Patients sous métoclopramide ou autre neuroleptique Le métoclopramide est un neuroleptique antiémétique. C’est le médicament de première ligne en association avec la dexaméthasone pour la prévention des nausées et vomissements retardés de certaines chimiothérapies. L’alizapride est un benzamide substitué proche du métoclopramide. La métopimazine est un neuroleptique phénothiazinique utilisé comme antiémétique. Son profil d’effets indésirables n’est pas favorable. La dompéridone est un neuroleptique aussi. + Lire le chapitre 19-1 “Patients psychotiques”.

1-10-4 Patients sous aprépitant ou fosaprépitant L’aprépitant est un antagoniste des récepteurs de la neurokinine NK1 de la substance P, un neuromédiateur. Chez les patients soumis à une chimiothérapie hautement émétisante, ajouter l’aprépitant oral au traitement antiémétique par l’association ondansétron + dexaméthasone, diminue un peu le risque de vomissements le jour de la chimiothérapie, sans effet sur les nausées ; mais les contraintes et incertitudes dues aux nombreuses interactions contrebalancent ce modeste bénéfice. Le fosaprépitant est un précurseur de l’aprépitant. Il permet une administration par voie intraveineuse.


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1-10 Patients sous antiémétique 1-10-4-1 Éléments du métabolisme de l’aprépitant et du fosaprépitant Le fosaprépitant est un précurseur de l’aprépitant. L’aprépitant est métabolisé par l’isoenzyme CYP 3A4 du cytochrome P450. C’est à la fois un inhibiteur de l’isoenzyme CYP 3A4 du cytochrome P450, et un inducteur enzymatique. L’effet inducteur enzymatique s’installe plus lentement que l’inhibition enzymatique. Les effets de l’aprépitant sur d’autres médicaments varient avec le temps. Ainsi, lors de la prise pendant 3 à 4 jours d’aprépitant, l’exposition aux médicaments substrats de l’isoenzyme 3A4 du cytochrome P450 augmente, puis, après l’arrêt de l’aprépitant, l’effet inducteur devient prépondérant. L’aprépitant expose à de nombreuses interactions médicamenteuses, mal connues. Une prise unique d’aprépitant a probablement un effet relativement faible.

1-10-4-2 Profil d’effets indésirables de l’aprépitant et du fosaprépitant Le profil d’effets indésirables de l’aprépitant est principalement constitué de : – céphalées, fatigues, sensations vertigineuses, anxiétés ; – constipations, diarrhées, dyspepsies, anorexies, hoquets, éructations, douleurs abdominales, troubles du goût ; – fréquentes augmentations des transaminases ; – photosensibilisations. Le fosaprépitant expose aux mêmes effets indésirables, auxquels s’ajoutent des effets indésirables aux sites d’injections et des réactions d’hypersensibilité liées à un excipient, le polysorbate 80.

1-10-4-3 Inhibiteurs de l’isoenzyme CYP 3A4 : accumulation d’aprépitant L’aprépitant est métabolisé par l’isoenzyme CYP 3A4 du cytochrome P450. Les médicaments qui inhibent l’isoenzyme CYP 3A4 du cytochrome P450 diminuent le métabolisme de l’aprépitant et exposent au risque d’accumulation et d’augmentation des effets dose-dépendants. Les inhibiteurs de l’isoenzyme CYP 3A4 du cytochrome P450 sont principalement : – des médicaments cardiovasculaires : l’amiodarone, la dronédarone, le diltiazem, le vérapamil, la ranolazine ; – des antibiotiques : la plupart des macrolides, dont la télithromycine, sauf la spiramycine ; l’association dalfopristine + quinupristine ; et probablement l’acide fusidique ; – des antifongiques azolés : le fluconazole, l’itraconazole, le kétoconazole, le miconazole, le posaconazole, le voriconazole ;

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– un antiparasitaire : le triclabendazole ; – des antirétroviraux : l’atazanavir, le darunavir, la délavirdine, le fosamprénavir, l’indinavir, le nelfinavir, le ritonavir, le tipranavir ; ainsi que des inhibiteurs enzymatiques parfois associés : le cobicistat ; – des antiviraux : le bocéprévir, le télaprévir ; – un antihistaminique H2 : la cimétidine ; – des anticancéreux : l’imatinib, le lapatinib, le nilotinib, le pazopanib et probablement l’éribuline ; – un antiandrogène non stéroïdien : le bicalutamide ; – un androgène : le danazol probablement ; – des antiépileptiques : le stiripentol, le lacosamide ; – un antiagrégant plaquettaire : le ticagrélor ; – le jus de pamplemousse ; – et à un moindre degré, un antidépresseur : la fluoxétine ; – etc. + Lire la fiche P1 “Le cytochrome P450 en bref”.

1-10-4-4 Diminution des effets de médicaments associés Les médicaments métabolisés par des systèmes enzymatiques notamment par les isoenzymes du cytochrome P450, sont sensibles à l’effet inducteur de l’aprépitant, qui accélère leur élimination. Les inducteurs enzymatiques tels que l’aprépitant peuvent ainsi diminuer l’effet thérapeutique de médicaments comme des cytotoxiques, les contraceptifs hormonaux avec risque de grossesse, les antivitamine K avec risque de thrombose, les inhibiteurs de la protéase du HIV, des inhibiteurs calciques, des corticoïdes, la méthadone, des antiépileptiques, la théophylline, etc. L’arrêt de l’inducteur enzymatique expose à une surdose du médicament associé. + Lire la fiche P2 “Les inducteurs enzymatiques en bref”.

dépendants graves. C’est le cas des médicaments qui exposent aux troubles du rythme cardiaque par allongement de l’intervalle QT de l’électrocardiogramme tels que le cisapride, l’halofantrine, la luméfantrine, la mizolastine, la quinidine, le pimozide, le sertindole. Quand une association à risque est néanmoins réalisée, une surveillance soigneuse est nécessaire.

1-10-4-6 Inducteurs enzymatiques : effets de l’aprépitant diminués L’aprépitant est sensible aux inducteurs enzymatiques. Ses effets diminuent pendant l’association avec un inducteur enzymatique et augmentent après l’arrêt de l’inducteur. + Lire la fiche P2 “Les inducteurs enzymatiques en bref”.

1-10-4-7 Corticoïdes : effets augmentés L’aprépitant est un inhibiteur enzymatique. Il augmente les effets des corticoïdes. Cependant, du fait de son effet inducteur, plus lent à apparaître, les concentrations plasmatiques du corticoïde diminuent ensuite, avec un maximum d’effet inducteur 2 semaines après le début de la prise de l’aprépitant.

Mesure à prendre. En cas d’association avec l’aprépitant, mieux vaut diminuer la dose de dexaméthasone par voie orale d’environ 50 % ; et mieux vaut diminuer la dose de méthylprednisolone d’environ 25 % quand elle est administrée par voie intraveineuse, ou d’environ 50 % quand elle est prise par voie orale.

1-10-4-5 Accumulation des médicaments métabolisés par l’isoenzyme CYP 3A4 L’aprépitant est un inhibiteur de l’isoenzyme CYP 3A4 du cytochrome P450. Il expose à une accumulation des nombreux médicaments métabolisés par l’isoenzyme CYP 3A4 du cytochrome P450 et à une augmentation de leurs effets dose-dépendants. + Lire la fiche P1 “Le cytochrome P450 en bref”.

Mesure à prendre. Mieux vaut éviter d’associer l’aprépitant avec un médicament dont le métabolisme dépend fortement de l’isoenzyme CYP 3A4 du cytochrome P450, particulièrement si sa marge thérapeutique est étroite ou s’il expose à des effets indésirables dose-




Patients sous facteur de croissance hématopoïétique 1-11

1

Cancérologie

1-11 Patients sous facteur de croissance hématopoïétique

1-11-1 1-11-1-1 1-11-1-2 1-11-1-3 1-11-1-4

L

Patients sous facteur de croissance granulocytaire Éléments du métabolisme des facteurs de croissance granulocytaire Profil d’effets indésirables des facteurs de croissance granulocytaire Cytotoxiques concomitants : accentuation de la myélodépression Bléomycine, cyclophosphamide et autres : addition de risques de pneumopathie interstitielle

es atteintes de la moelle osseuse avec diminution de la production de cellules sanguines sont des effets indésirables fréquents des chimiothérapies cytotoxiques anticancéreuses. Quand toutes les lignées sont très affectées, l’atteinte aboutit à une pancytopénie. Mais le plus souvent, la toxicité prédomine sur une lignée. Du fait de la durée de vie courte des neutrophiles et des plaquettes dans la circulation sanguine, les atteintes sont par ordre de fréquence décroissante : les neutropénies, puis les thrombopénies, puis les anémies. L’intensité et la durée de la dépression médullaire varient considérablement selon les substances. Cette dépression est le principal effet indésirable dose-limitant des médicaments anticancéreux, conduisant à des modifications des cycles de chimiothérapie ultérieurs, avec espacement des séances ou diminution des doses, réduisant parfois l’efficacité anticancéreuse.

1-11-2

Patients sous époétine

1-11-2-1 1-11-2-2 1-11-2-3 1-11-2-4 1-11-2-5 1-11-2-6 1-11-2-7

Éléments du métabolisme des époétines Profil d’effets indésirables des époétines Ciclosporine : variation de la ciclosporinémie Addition d’effets hypertenseurs Addition d’effets thromboemboliques Addition d’effets hyperkaliémiants Addition d’effets convulsivants

Les neutropénies exposent à un risque infectieux, qui augmente avec la profondeur et la durée de la neutropénie. La prévention et le traitement des neutropénies fébriles motivent dans certaines situations l’utilisation d’un facteur de croissance granulocytaire. Les thrombopénies exposent aux saignements. La prévention et le traitement des thrombopénies motivent dans certaines situations des transfusions de plaquettes. L’anémie contribue à l’asthénie, à la dyspnée d’effort, et à la détérioration de la qualité de vie des patients atteints d’un cancer. Le traitement spécifique d’une cause curable d’anémie est à privilégier. Le traitement symptomatique fait appel aux transfusions et à une époétine.

1-11-1 Patients sous facteur de croissance granulocytaire Les facteurs de croissance granulocytaire, alias Granulocyte Colony Stimulating Factor (G-CSF), filgrastim, pegfilgrastim et lénograstim, stimulent la production de neutrophiles. Ils réduisent la durée de la neutropénie induite par les chimiothérapies et les infections, mais n’ont pas d’effet démontré sur la survie.

1-11-1-1 Éléments du métabolisme des facteurs de croissance granulocytaire La demi-vie d’élimination plasmatique du filgrastim après injection sous-cutanée est de l’ordre de 3 heures. Celle de la forme pégylée est de 15 à 80 heures. Son élimination augmente avec l’augmentation du nombre des neutrophiles, de


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1-11 Patients sous facteur de croissance hématopoïétique telle sorte que la demi-vie diminue parallèlement à la correction de la neutropénie. La demi-vie d’élimination plasmatique du lénograstim après injection sous-cutanée est de l’ordre de 3 à 4 heures. Elle diminue en cas d’injections répétées.

1-11-1-2 Profil d’effets indésirables des facteurs de croissance granulocytaire Le profil d’effets indésirables des facteurs de croissance granulocytaire est principalement constitué de : – symptômes pseudogrippaux ; – réactions aux points d’injections ; – douleurs osseuses et articulaires ; – dysuries ; – pneumopathies interstitielles ; – splénomégalies, ruptures de rate ; – réactions d’hypersensibilité ; – hyperuricémies ; – vascularites cutanées et syndromes de Sweet (rares). In vitro, les facteurs de croissance granulocytaire stimulent la croissance de cellules myéloïdes ; on ne sait pas dans quelle mesure cet effet a des conséquences chez les patients atteints d’affection maligne ou prémaligne.

1-11-1-3 Cytotoxiques concomitants : accentuation de la myélodépression Les cellules souches stimulées par un facteur de croissance granulocytaire se divisent rapidement et sont particulièrement sensibles à l’effet des cytotoxiques, avec accentuation de la myélodépression.

Mesure à prendre. Mieux vaut administrer les facteurs de croissance granulocytaire à distance, après la chimiothérapie cytotoxique. 1-11-1-4 Bléomycine, cyclophosphamide et autres : addition de risques de pneumopathie interstitielle Les facteurs de croissance granulocytaire exposent aux pneumopathies interstitielles. L’association avec un autre médicament ayant cet effet majore le risque. Les médicaments qui exposent aux pneumopathies interstitielles évoluant parfois vers une fibrose pulmonaire sont principalement : – des médicaments à visée cardiovasculaire : l’amiodarone (évolution chronique, lente et insidieuse, parfois fibrosante) et la dronédarone ; – des médicaments utilisés en cancérologie tels le méthotrexate (évolution aiguë parfois fibrosante), la bléomycine (dose-dépendant et cumulatif), le busulfan (pneumopathies insidieuses parfois fibrosantes souvent plusieurs années après le traitement, le risque

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augmentant avec la durée du traitement), le crizotinib ; – des dérivés de l’ergot de seigle antimigraineux, tels que l’ergotamine, la dihydroergotamine, le méthysergide ; des agonistes dopaminergiques utilisés dans la maladie de Parkinson, tels que la bromocriptine, le lisuride ; et aussi la dihydroergotoxine ; – un antagoniste opioïde : la naltrexone ; – des antiandrogènes non stéroïdiens tels le bicalutamide, le flutamide, le nilutamide ; – des antibiotiques : la nitrofurantoïne, la minocycline ; – la paraffine orale en cas de fausse route (pneumopathies huileuses) ; – la radiothérapie ; – etc. Et aussi : – des médicaments à visée cardiovasculaire : le flécaïnide, des inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC), des bêtabloquants, des statines ; – des médicaments antiagrégants plaquettaires : le clopidogrel, le prasugrel et la ticlopidine ; – des médicaments utilisés en cancérologie tels que la carmustine, le cétuximab, le chlorambucil, le cisplatine, le cyclophosphamide, l’erlotinib, la gemcitabine, le géfitinib, l’imatinib, l’irinotécan, le lapatinib, le melphalan, la mitomycine, le paclitaxel, le docétaxel, l’éribuline, la procarbazine, l’oxaliplatine, le panitumumab, le topotécane, le temsirolimus, le sorafénib, le vandétanib ; – des antiestrogènes : le tamoxifène, le torémifène et le fulvestrant ; – des antidépresseurs : des inhibiteurs dits sélectifs de la recapture de la sérotonine (IRS) tels que la fluoxétine ; des imipraminiques ; la venlafaxine ; – un amphétaminique : la bupropione (alias amfébutamone) ; – un antiépileptique : la carbamazépine ; – un antipaludique : la méfloquine ; – un hypo-uricémiant : l’allopurinol ; – des immunodépresseurs : le sirolimus, l’évérolimus, l’acide mycophénolique ; – des interférons ; – des médicaments utilisés notamment en rhumatologie : la pénicillamine, les sels d’or, des anti-TNF alpha (l’étanercept, l’infliximab, l’adalimumab, le golimumab et le certolizumab), le léflunomide, le rituximab, la sulfasalazine, la mésalazine et l’olsalazine ; – un rétinoïde : l’isotrétinoïne ; – etc.

1-11-2 Patients sous époétine Les époétines sont des facteurs de croissance érythrocytaire analogues de l’érythropoïétine naturelle. Les époétines alfa, bêta, la darbépoétine, etc. diffèrent par leur glycosylation. En clinique, toutes les époétines sont semblables en termes d’efficacité et d’effets indésirables.

1-11-2-1 Éléments du métabolisme des époétines La demi-vie d’élimination plasmatique des époétines est de l’ordre de 24 heures. Elle est allongée en cas d’insuffisance rénale.

1-11-2-2 Profil d’effets indésirables des époétines Le profil d’effets indésirables des époétines est principalement constitué de : – hypertensions artérielles, avec risque d’encéphalopathies hypertensives et de crises convulsives ; – thromboses artérielles et veineuses et embolies d’autant plus qu’il y a un excès de correction de l’anémie : infarctus du myocarde, accidents vasculaires cérébraux, thromboses veineuses profondes, embolies pulmonaires, etc. ; – augmentations du nombre de plaquettes ; – crises convulsives ; – érythroblastopénies ; – hyperkaliémies, hyperphosphatémies ; – augmentations du risque de développement des cancers et hémopathies malignes. Les époétines augmentent la mortalité des patients cancéreux ou insuffisants rénaux. La mortalité est corrélée à l’augmentation de l’hémoglobinémie.

1-11-2-3 Ciclosporine : variation de la ciclosporinémie La ciclosporine est liée aux globules rouges et sa concentration plasmatique est susceptible de varier avec l’hématocrite. La variation est lente, parallèle à la correction de l’anémie.

Mesure à prendre. Mieux vaut surveiller la ciclosporinémie de plus près pendant un traitement par époétine, et pendant les variations de l’anémie.



Patients sous facteur de croissance hématopoïétique 1-11 1-11-2-4 Addition d’effets hypertenseurs Les époétines exposent à une augmentation de la pression artérielle, parfois jusqu’à provoquer une encéphalopathie hypertensive. L’association avec un autre médicament ayant cet effet majore le risque. D’autre part, les époétines s’opposent aux traitements hypotenseurs. Les médicaments qui augmentent la pression artérielle, selon divers mécanismes, sont surtout : – les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), y compris les coxibs et l’aspirine à forte dose, les corticoïdes, le tétracosactide entraînent une rétention hydrosodée. D’autre part, les AINS s’opposent aux prostaglandines qui ont des effets vasodilatateurs ; – des psychotropes : la venlafaxine, le milnacipran, la duloxétine ; des amphétaminiques tels que la sibutramine, la bupropione (alias amfébutamone), le méthylphénidate ; la buspirone ; les antidépresseurs inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO) ; l’atomoxétine ; – la lévothyroxine et autres hormones thyroïdiennes ; – les antiandrogènes non stéroïdiens : le flutamide, le bicalutamide, le nilutamide ; – un inhibiteur de la synthèse des androgènes : l’abiratérone ; – un estrogène de synthèse : le diéthylstilbestrol ; – des immunodépresseurs : la ciclosporine, le tacrolimus, l’évérolimus, le léflunomide, le bélatacept ; – la nicotine ; – des anticancéreux : le sorafénib, le sunitinib, l’axitinib, le bévacizumab, le pazopanib, etc. ; – ainsi que les médicaments vasoconstricteurs et ceux qui induisent une rétention hydrosodée. Les médicaments vasoconstricteurs sont surtout : – les triptans ; – certains dérivés de l’ergot de seigle vasoconstricteurs : l’ergotamine, la dihydroergotamine ; – des agonistes dopaminergiques tels que la bromocriptine ; – les sympathomimétiques vasoconstricteurs utilisés comme décongestionnants tels que la pseudoéphédrine, l’oxymétazoline, l’éphédrine, le tuaminoheptane, la naphazoline, la phényléphrine ; – un sympathomimétique alpha : la midodrine ; – la desmopressine, la vasopressine ; – etc. Certains médicaments causent une rétention d’eau et de sodium. Ce sont notamment : – des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), dont l’aspirine à forte dose ; – des corticoïdes : le tétracosactide ; – des hypoglycémiants : la rosiglitazone et la pioglitazone ;

– des antiandrogènes : le flutamide, le bicalutamide, le nilutamide, l’abiratérone : – des cytotoxiques : l’estramustine, le docétaxel, l’imatinib : – un médicament utilisé dans la thrombocytémie : l’anagrélide ; – un vasodilatateur : le minoxidil ; – les inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5 : le sildénafil, le tadalafil, le vardénafil ; – etc. D’autre part, certains médicaments contiennent des quantités de sodium dont il faut tenir compte dans le régime hyposodé, notamment les formes effervescentes. Par exemple, un comprimé d’Efferalgan° 500 mg (à base de paracétamol) contient 412 mg de sodium, un sachet de Spagulax° poudre effervescente (à base d’ispaghul) contient 120 mg de sodium. L’alcool en prise chronique et l’acide glycyrrhizique contenu dans la réglisse entraînent des hypertensions artérielles. + Lire le chapitre 2-1 “Patients hypertendus”.

1-11-2-5 Addition d’effets thromboemboliques Les époétines exposent aux accidents thromboemboliques. L’association avec un autre médicament ayant cet effet majore le risque. D’autre part, les époétines diminuent l’efficacité des médicaments antithrombotiques. + Lire le chapitre 2-5 “Patients à risque de thromboses artérielles ou veineuses élevé”. Les médicaments qui augmentent le risque de thromboses sont principalement : – les contraceptifs hormonaux et l’hormonothérapie substitutive de la ménopause ; le danazol ; certains antiestrogènes tels que le raloxifène, le bazédoxifène, le lasofoxifène, le tamoxifène, le torémifène et le fulvestrant ; les inhibiteurs de l’aromatase : l’exémestane, le létrozole et l’anastrozole ; le diéthylstilbestrol ; – les cytotoxiques, le thalidomide, le lénalidomide ; – les neuroleptiques ; – le strontium ; – des immunodépresseurs : le sirolimus, l’évérolimus ; – la desmopressine ; – les corticoïdes ; – les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) coxibs et certains AINS classiques, mais l’aspirine a un effet antiagrégant plaquettaire ; – l’eltrombopag ; – un hypoglycémiant : la dapagliflozine (lié à une hypovolémie) ; – les immunoglobulines intraveineuses ; – un immunodépresseur, utilisé dans l’asthme : l’omalizumab ; – un antifibrinolytique : l’acide tranexamique ; – etc. + Lire la fiche E2c “Thromboses et embolies médicamenteuses en bref”.

1-11-2-6 Addition d’effets hyperkaliémiants Les époétines exposent aux hyperkaliémies. L’association avec un autre médicament ayant cet effet majore le risque. Les médicaments hyperkaliémiants sont principalement : – les sels de potassium ; – les diurétiques hyperkaliémiants : l’amiloride, la spironolactone, l’éplérénone, la canrénone, le triamtérène ; – les inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC), les antagonistes de l’angiotensine II alias sartans, l’aliskirène, la digoxine, en cas de surdose surtout ; – des immunodépresseurs : la ciclosporine, le tacrolimus, les immunoglobulines antilymphocytes, le bélatacept ; – les héparines ; – les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) ; – un progestatif : la drospirénone ; – un antibiotique : le triméthoprime ; – un antiparasitaire : la pentamidine ; – certains médicaments contiennent du potassium dans les excipients, notamment les formes effervescentes. Par exemple, Transilane° poudre pour suspension buvable, un laxatif de lest à base de psyllium, contient 272 mg de potassium par sachet ; un comprimé effervescent de Veinobiase°, un “veinotonique”, contient 391 mg de potassium soit 10 mmol ; – etc. + Lire la fiche B2 “Hyperkaliémies médicamenteuses en bref”.

1-11-2-7 Addition d’effets convulsivants Les époétines exposent à un risque de convulsions. L’association avec un autre médicament qui abaisse le seuil de convulsions augmente le risque de convulsions. Toute personne bien portante peut convulser dans certaines circonstances. La susceptibilité individuelle est variable. Le seuil de convulsion dépend de facteurs endogènes (notamment génétiques) et exogènes, tels que la fièvre, ou de nombreux médicaments. L’addition de facteurs qui abaissent le seuil de convulsion peut aboutir à une crise convulsive. D’autre part, les époétines s’opposent aux traitements antiépileptiques. Les médicaments qui abaissent le seuil de convulsion sont principalement des psychotropes : – les neuroleptiques ; – les antihistaminiques H1 sédatifs tels que la dexchlorphéniramine ; – les antidépresseurs imipraminiques et inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO) ; les antidépresseurs inhibiteurs dits sélectifs de la recapture de la sérotonine ; les antidépresseurs inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline : la venlafaxine, le milnacipran, la duloxétine ; et aussi : la miansérine, la mirtazapine ; – un anxiolytique : la buspirone ;


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1-11 Patients sous facteur de croissance hématopoïétique – un “stabilisant” de l’humeur : le lithium ; – les sympathomimétiques ; le méthylphénidate ; – les opioïdes, tout particulièrement le tramadol et le dextropropoxyphène ; – des médicaments de la maladie d’Alzheimer : les anticholinestérasiques (le donépézil, la galantamine, la rivastigmine) et la mémantine ; – les atropiniques ; – un antalgique : le néfopam ; – des antispastiques : le baclofène (utilisé aussi dans l’alcoolodépendance), la fampridine ; – des aides au sevrage tabagique : la bupropione (alias amfébutamone), la varénicline, la nicotine en surdose ; – des antimigraineux : les triptans, des dérivés de l’ergot de seigle tels que l’ergotamine, etc. ; – certains antiépileptiques aggravent ou provoquent parfois des crises convulsives ; – un inhibiteur de la recapture de la noradrénaline utilisé dans les hyperactivités avec déficit de l’attention : l’atomoxétine. Il en est de même pour le sevrage brutal de benzodiazépine. D’autres médicaments qui ne sont pas des psychotropes mais ont des effets indésirables neurologiques centraux sont aussi impliqués : – des antipaludiques : la méfloquine, la quinine et rarement le proguanil ; – des immunodépresseurs faibles ayant une activité antipaludique : la chloroquine, l’hydroxychloroquine ; – des antibiotiques : les quinolones, les bêtalactamines à fortes doses, les carbapénèmes ; – un antirétroviral : l’éfavirenz ; – les interférons ;

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– des antifongiques : l’amphotéricine B, la flucytosine ; – des bronchodilatateurs : la théophylline et l’aminophylline ; – certains anticancéreux tels que le busulfan, la carmustine, le chlorambucil, la chlorméthine, le cisplatine, la dacarbazine, l’hydroxycarbamide (alias hydroxyurée), l’ifosfamide, le méthotrexate, le paclitaxel, la procarbazine, la vinblastine, la vincristine, la vindésine ; – des antiémétiques : les sétrons ; – des immunodépresseurs tels que la ciclosporine et le tacrolimus ; – les anesthésiques locaux ; – des vasodilatateurs : le buflomédil, le naftidrofuryl ; – les inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5 : le sildénafil, le tadalafil, le vardénafil ; – un antiarythmique : le flécaïnide ; – des antihypertenseurs : l’aliskirène, la moxonidine, la clonidine ; – des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) tels que l’indométacine ; – les corticoïdes ; – un diphosphonate : l’acide pamidronique ; – des dérivés terpéniques : camphre, eucalyptol, menthol, niaouli en particulier chez les jeunes enfants ; – des produits de contraste tels que le gadopentétate de méglumine. L’alcool abaisse le seuil de convulsion, de même que son sevrage brutal. + Lire la fiche E12a “Médicaments qui abaissent le seuil de convulsion en bref”. Synthèse élaborée collectivement par la Rédaction, sans aucun conflit d’intérêts ©Prescrire



Patients hypertendus 2-1

2

2-1

2-1-1 2-1-1-1 2-1-1-2

Cardiologie

Patients hypertendus

Des médicaments modifient la pression artérielle Les médicaments qui diminuent la pression artérielle augmentent l’effet des antihypertenseurs Les médicaments qui augmentent la pression artérielle s’opposent aux antihypertenseurs

2-1-2

Patients sous diurétique

2-1-2-1 2-1-2-2 2-1-2-3 2-1-2-4 2-1-2-5 2-1-2-6 2-1-2-7 2-1-2-8

Éléments du métabolisme des diurétiques Profil d’effets indésirables des diurétiques Addition d’effets indésirables rénaux Addition d’effets indésirables hydroélectrolytiques Addition d’autres effets indésirables Antagonismes d’effets Médicaments dont l’élimination rénale est diminuée Interactions d’ordre pharmacocinétique avec l’éplérénone Et aussi

2-1-6

Patients sous aliskirène

2-1-6-1 2-1-6-2 2-1-6-3 2-1-6-4 2-1-6-5 2-1-6-6 2-1-6-7 2-1-6-8 2-1-6-9

Éléments du métabolisme de l’aliskirène Profil d’effets indésirables de l’aliskirène Addition de risques d’insuffisance rénale Addition de risques de reflux gastro-œsophagien Addition d’effets hyperuricémiants Addition d’effets hyperkaliémiants Médicaments abaissant le seuil de convulsion Interactions d’ordre pharmacocinétique Et aussi

2-1-7

Patients sous moxonidine, clonidine ou autre antihypertenseur central

2-1-7-1

2-1-3

Patients sous inhibiteur de l’enzyme de conversion (IEC), ou sous antagoniste de l’angiotensine II, alias sartan

2-1-3-1 2-1-3-2 2-1-3-3 2-1-3-4 2-1-3-5 2-1-3-6

Éléments du métabolisme des IEC ou des sartans Profil d’effets indésirables des IEC et des sartans Addition d’effets indésirables Médicaments dont l’élimination rénale est diminuée Antagonisme d’effets Et aussi

2-1-7-11

Éléments du métabolisme de la moxonidine, de la clonidine et autres antihypertenseurs centraux Profil d’effets indésirables de la moxonidine, de la clonidine et autres antihypertenseurs centraux Antiparkinsoniens : effets altérés par les antihypertenseurs centraux Antidépresseurs : crises hypertensives Addition de risques de constipation et d’iléus Addition d’effets bradycardisants Addition d’effets sédatifs Médicaments abaissant le seuil de convulsion Addition de risques de dépression Médicaments néphrotoxiques : surdose de moxonidine et de clonidine Et aussi

2-1-4


2-1-8


2-1-4-1 2-1-4-2 2-1-4-3 2-1-4-4 2-1-4-5 2-1-4-6

Éléments du métabolisme des inhibiteurs calciques Profil d’effets indésirables des inhibiteurs calciques Addition d’effets cardiaques Addition d’autres effets indésirables Interactions d’ordre pharmacocinétique Et aussi

2-1-9

Patients sous minoxidil

2-1-10


2-1-2-9

2-1-5


2-1-5-1 2-1-5-2 2-1-5-3 2-1-5-4 2-1-5-5

Éléments du métabolisme des bêtabloquants Profil d’effets indésirables des bêtabloquants Addition d’effets cardiovasculaires Addition d’autres effets indésirables Réduction des mécanismes de compensation d’effets indésirables d’autres médicaments Antagonisme d’autres médicaments Interactions d’ordre pharmacocinétique mal connues Et aussi

2-1-5-6 2-1-5-7 2-1-5-8

2-1-7-2 2-1-7-3 2-1-7-4 2-1-7-5 2-1-7-6 2-1-7-7 2-1-7-8 2-1-7-9 2-1-7-10


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2-1 Patients hypertendus

L’

hypertension artérielle est un facteur de risque de complication cardiovasculaire largement répandu chez les adultes. L’efficacité des traitements médicamenteux de l’hypertension artérielle doit être jugée sur leur capacité à prévenir au long cours ces complications cardiovasculaires, avec une balance bénéfices-risques favorable à long terme, et pas seulement sur les chiffres tensionnels. L’efficacité préventive de certains médicaments antihypertenseurs sur la morbimortalité a été prouvée par des essais comparatifs randomisés avec des seuils de 160/95 mm Hg chez les patients sans diabète ni complication, et de 140/80 mm Hg chez les patients diabétiques ou après accident vasculaire cérébral. Les nombreuses données disponibles convergent pour faire de certains diurétiques thiazidiques (en particulier la chlortalidone, et à défaut l’hydrochlorothiazide) le premier choix pour la majorité des patients hypertendus. Viennent ensuite certains inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC), certains inhibiteurs calciques, certains antagonistes de l’angiotensine II (alias sartans) et certains bêtabloquants, qui ont une efficacité établie en prévention cardiovasculaire sur des critères cliniques. L’élévation de la pression artérielle pendant la grossesse est parfois le signe d’une maladie du placenta : la prééclampsie, dont les complications sont graves. Pendant la grossesse, le labétalol, la nifédipine, et la méthyldopa sont les antihypertenseurs pour lesquels on dispose de données rassurantes quant à leur utilisation au cours de la grossesse, même au cours du premier trimestre. Les inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC), les sartans et l’aliskirène sont à bannir tout au long de la grossesse en raison de divers risques, notamment malformatifs.

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2-1-1 Des médicaments modifient la pression artérielle Des médicaments qui diminuent ou augmentent la pression artérielle exposent à des interactions avec les traitements de l’hypertension artérielle.

2-1-1-1 Les médicaments qui diminuent la pression artérielle augmentent l’effet des antihypertenseurs Les médicaments qui diminuent par euxmêmes la pression artérielle, entraînent une majoration de l’effet hypotenseur des médicaments antihypertenseurs, et exposent à une hypotension orthostatique. Certains de ces médicaments sont utilisés pour le traitement de l’hypertension artérielle. Pour d’autres médicaments, l’hypotension est un effet indésirable : – les alphabloquants tels que le moxisylyte ou ceux utilisés dans l’hypertrophie bénigne de la prostate : l’alfuzosine, la doxazosine, la prazosine, la silodosine, la tamsulosine, la térazosine ; – les dérivés nitrés ; – un antiarythmique : le vernakalant ; – les antidépresseurs imipraminiques ; – un myorelaxant, utilisé aussi dans l’alcoolodépendance : le baclofène ; – la lévodopa et les agonistes dopaminergiques : l’apomorphine, la bromocriptine, la cabergoline, le lisuride, le pergolide, le pramipexole, le ropinirole, la rotigotine ; des inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO) B : la sélégiline, la rasagiline ; – un hypoglycémiant : la dapagliflozine de par son effet hypovolémiant ; – un hyperglycémiant : le diazoxide ; – les neuroleptiques de par leur effet alphabloquant ; – des médicaments des troubles de l’érection, vasodilatateurs : des inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5 : le sildénafil, le tadalafil, le vardénafil ; une prostaglandine : l’alprostadil ; – un inhibiteur dit sélectif de la recapture de la sérotonine utilisé dans l’éjaculation prématurée : la dapoxétine ; – des dérivés des prostaglandines : l’iloprost, l’époprosténol, le tréprostinil ; – des vasodilatateurs : le bosentan, le sitaxentan, l’ambrisentan ; – des antiémétiques : les sétrons ; – les opioïdes ; – la nicotine ; – un antiglaucomateux alpha-2 stimulant : la brimonidine ; – un antiagrégant plaquettaire : le dipyridamole ; – l’adénosine ; – les anesthésiques généraux ; – l’aldesleukine, le cabazitaxel ; – un médicament utilisé dans la xérostomie postradique : l’amifostine.

L’alcool en prise aiguë, les poppers abaissent la pression artérielle.

2-1-1-2 Les médicaments qui augmentent la pression artérielle s’opposent aux antihypertenseurs Certains médicaments augmentent la pression artérielle. En cas d’association, ils diminuent ainsi l’effet des médicaments antihypertenseurs. Les médicaments qui augmentent la pression artérielle, selon divers mécanismes, sont surtout : – les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), y compris les coxibs et l’aspirine à forte dose, les corticoïdes, le tétracosactide entraînent une rétention hydrosodée. D’autre part, les AINS s’opposent aux prostaglandines qui ont des effets vasodilatateurs ; – des psychotropes : la venlafaxine, le milnacipran, la duloxétine ; des amphétaminiques tels que la sibutramine, la bupropione (alias amfébutamone), le méthylphénidate ; la buspirone ; les antidépresseurs inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO) ; l’atomoxétine ; – les époétines ; – la lévothyroxine et autres hormones thyroïdiennes ; – les antiandrogènes non stéroïdiens : le flutamide, le bicalutamide, le nilutamide ; – un inhibiteur de la synthèse des androgènes : l’abiratérone ; – un estrogène de synthèse : le diéthylstilbestrol ; – des immunodépresseurs : la ciclosporine, le tacrolimus, l’évérolimus, le léflunomide, le bélatacept ; – la nicotine ; – des anticancéreux : le sorafénib, le sunitinib, l’axitinib, le bévacizumab, le pazopanib, etc. ; – ainsi que les médicaments vasoconstricteurs et ceux qui causent une rétention hydrosodée. Les médicaments vasoconstricteurs sont surtout : – les triptans ; – certains dérivés de l’ergot de seigle vasoconstricteurs : l’ergotamine, la dihydroergotamine ; – des agonistes dopaminergiques tels que la bromocriptine ; – les sympathomimétiques vasoconstricteurs utilisés comme décongestionnants tels que la pseudoéphédrine, l’oxymétazoline, l’éphédrine, le tuaminoheptane, la naphazoline, la phényléphrine ; – un sympathomimétique alpha : la midodrine ; – la desmopressine, la vasopressine ; – etc. Certains médicaments causent une rétention d’eau et de sodium. Ce sont notamment : – des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), dont l’aspirine à forte dose ;



Patients hypertendus 2-1 – des corticoïdes : le tétracosactide ; – des hypoglycémiants : la rosiglitazone et la pioglitazone ; – des antiandrogènes : le flutamide, le bicalutamide, le nilutamide, l’abiratérone : – des cytotoxiques : l’estramustine, le docétaxel, l’imatinib : – un médicament utilisé dans la thrombocytémie : l’anagrélide ; – un vasodilatateur : le minoxidil ; – les inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5 : le sildénafil, le tadalafil, le vardénafil ; – etc. D’autre part, certains médicaments contiennent des quantités de sodium dont il faut tenir compte dans le régime hyposodé, notamment les formes effervescentes. Par exemple, un comprimé d’Efferalgan° 500 mg (à base de paracétamol) contient 412 mg de sodium, un sachet de Spagulax° poudre effervescente (à base d’ispaghul) contient 120 mg de sodium. L’alcool en prise chronique et l’acide glycyrrhizique contenu dans la réglisse causent des hypertensions artérielles. + Lire le chapitre 2-1 “Patients hypertendus”.

2-1-2 Patients sous diurétique Les diurétiques thiazidiques sont les médicaments de premier choix pour le traitement de l’hypertension artérielle. Certains ont une efficacité démontrée en prévention d’accidents cardiovasculaires : le bendrofluméthiazide, la chlortalidone, l’hydrochlorothiazide, les associations hydrochlorothiazide + amiloride ou + triamtérène ; ainsi que l’indapamide avec un moins bon niveau de preuves. D’autres diurétiques sont aussi utilisés. Les diurétiques hyperkaliémiants sont l’amiloride, le canrénone, le canrénoate de potassium (un métabolite de la spironolactone), l’éplérénone, le spironolactone, le triamtérène. Les diurétiques de l’anse sont le bumétanide, le furosémide, le pirétanide, le torasémide. Les diurétiques inhibiteurs de l’anhydrase carbonique tels que l’acétazolamide ne sont pas des traitements de l’hypertension artérielle.

2-1-2-1 Éléments du métabolisme des diurétiques Ce que l’on sait du métabolisme enzymatique des diurétiques ne fait pas prévoir d’interactions d’ordre pharmacocinétique, excepté pour l’éplérénone qui est métabolisée par l’isoenzyme CYP 3A4 du cytochrome P450.

2-1-2-2 Profil d’effets indésirables des diurétiques Le profil d’effets indésirables communs aux diurétiques est principalement constitué de : – troubles électrolytiques : hyponatrémies, déshydratations ; – douleurs musculaires et crampes ; – hypotensions artérielles ; – insuffisances rénales ; – troubles digestifs ; – céphalées, sensations vertigineuses, paresthésies ; – rares réactions d’hypersensibilité. Au cours de la grossesse, les diurétiques exposent à des déséquilibres hydroélectrolytiques et à une hypoperfusion placentaire avec des conséquences délétères pour l’enfant à naître. Thiazidiques et diurétiques de l’anse. Les effets indésirables propres aux diurétiques thiazidiques et aux diurétiques de l’anse sont principalement : – hypokaliémies ; – troubles métaboliques : hyperglycémies, hyperuricémies avec crises de goutte ; – alcaloses hypochlorémiques ; – photosensibilisations ; – lithiases rénales. Particularité des diurétiques thiazidiques : diminution de l’excrétion urinaire du calcium. Particularités des diurétiques de l’anse : augmentation de l’excrétion urinaire du calcium, hypocalcémie et néphrocalcinose ; acouphènes et surdité. Diurétiques hyperkaliémiants. Les effets indésirables propres aux diurétiques hyperkaliémiants sont surtout : – hyperkaliémies et leurs conséquences cardiaques ; – gynécomasties, troubles menstruels, troubles sexuels avec la spironolactone, le canrénoate de potassium, la canrénone et l’éplérénone du fait de leur effet antiandrogène ; – lithiases des voies urinaires, hyperuricémies avec le triamtérène ; – effet antifolique avec le triamtérène ; – hémorragies digestives hautes avec la spironolactone.

2-1-2-3 Addition d’effets indésirables rénaux Une grande partie des interactions médicamenteuses des diurétiques sont liées aux troubles électrolytiques et à l’insuffisance rénale auxquels ils exposent.

conversion (IEC), les sartans et l’aliskirène exposent à une insuffisance rénale fonctionnelle par divers mécanismes. Les diurétiques provoquent une natriurèse élevée qui expose à une hypovolémie et ainsi à une insuffisance rénale fonctionnelle. Les AINS, par leur effet inhibiteur de la synthèse des prostaglandines, diminuent la perfusion rénale chez les personnes dont la perfusion glomérulaire est dépendante de l’effet vasodilatateur des prostaglandines : en cas par exemple d’hypovolémie, de déshydratation, d’insuffisance cardiaque, de sténose de l’artère rénale. Les IEC, les sartans et l’aliskirène inhibent la régulation de la perfusion glomérulaire. La survenue d’une insuffisance rénale expose à une surdose de certains médicaments à élimination rénale. + Lire la section 2-1-2-7 “Médicaments dont l’élimination rénale est diminuée”.

Mesure à prendre. Les associations IEC ou sartan + diurétique justifient la même surveillance de la clairance de la créatinine et de la kaliémie qu’un traitement par diurétique seul. Quand un médicament antalgique ou antipyrétique est souhaitable, mieux vaut éviter d’ajouter un AINS, et utiliser plutôt un autre antalgique, ou sinon, surveiller de plus près.

Insuffisance rénale organique. De très nombreux médicaments exposent à une insuffisance rénale organique, dont surtout : – des anti-infectieux : les aminosides, la vancomycine, la téicoplanine, la céfalotine, les polymyxines telles que la colistine, les fluoroquinolones, l’amphotéricine B, l’aciclovir, le valaciclovir, le ténofovir, la rilpivirine, l’adéfovir, le ganciclovir, le cidofovir, la pentamidine, le foscarnet, le voriconazole ; – des anticancéreux : le méthotrexate, le carboplatine, le cisplatine, l’oxaliplatine, l’ifosfamide, le raltitrexed, le sorafénib, l’éribuline, le cabazitaxel, l’aldesleukine ; – des immunodépresseurs : la ciclosporine, le tacrolimus, le sirolimus, l’évérolimus ; – les immunoglobulines intraveineuses ; – des chélateurs : le déférasirox, la déféroxamine ; – un agent osmotique : le mannitol ; – un “stabilisant” de l’humeur : le lithium ; – les produits de contraste iodés ; – un antiagrégant plaquettaire : le ticagrélor ; – des hypolipidémiants : les fibrates ; – des hypoglycémiants : l’exénatide, le liraglutide ; – etc. + Lire la fiche P4 “Rein et médicaments en bref”.

Insuffisance rénale fonctionnelle. Certains médicaments exposent à une insuffisance rénale fonctionnelle. Les diurétiques, les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), les inhibiteurs de l’enzyme de


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2-1 Patients hypertendus 2-1-2-4 Addition d’effets indésirables hydroélectrolytiques

Addition d’effets hyponatrémiants. Le risque d’hyponatrémie commun à tous les diurétiques est à prendre en compte en particulier chez les patients âgés, et lors de l’association de médicaments connus pour exposer à ce trouble. Les médicaments hyponatrémiants sont principalement : – les diurétiques thiazidiques et apparentés, y compris l’indapamide ; les diurétiques de l’anse ; les diurétiques hyperkaliémiants ; – un analogue de l’hormone antidiurétique : la desmopressine ; – les antidépresseurs inhibiteurs dits sélectifs de la recapture de la sérotonine : le citalopram, l’escitalopram, la fluoxétine, la fluvoxamine, la paroxétine, la sertraline ; – les antidépresseurs inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline non imipraminiques : la venlafaxine, le milnacipran, la duloxétine ; – des antiépileptiques tels que la carbamazépine, l’oxcarbazépine, l’eslicarbazépine et la lamotrigine ; – les sulfamides hypoglycémiants. Sont plus rarement cités : – des anticancéreux tels que le cyclophosphamide, la vinblastine et la vincristine ; – des antidépresseurs imipraminiques ; – des neuroleptiques ; – des inhibiteurs de la pompe à protons ; – des inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC) ; – des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) ; – un antiépileptique : l’acide valproïque ; – un bronchodilatateur : la théophylline ; – etc. + Lire la fiche B4 “Hyponatrémies médicamenteuses en bref”.

Mesure à prendre. Une hyponatrémie est un effet indésirable d’installation progressive, facilement décelable par un dosage biologique simple. Mieux vaut informer le patient, rechercher d’autres causes d’hyponatrémie, n’associer des médicaments à effets hyponatrémiants que s’ils sont justifiés par ailleurs, et surveiller la natrémie, même si le rythme optimal de cette surveillance n’est pas établi.

Addition d’effets hypokaliémiants. Les diurétiques thiazidiques et de l’anse exposent à un risque d’hypokaliémie. L’association avec un autre médicament hypokaliémiant augmente ce risque. L’hypokaliémie est un facteur de risque de troubles du rythme ventriculaire, dont les torsades de pointes. Les médicaments hypokaliémiants sont principalement : • des médicaments qui augmentent les pertes urinaires de potassium : – les diurétiques hypokaliémiants tels que les diurétiques de l’anse, les thiazidiques et apparentés, l’acétazolamide ;

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– un antifongique : l’amphotéricine B intraveineuse ; – les corticoïdes, le tétracosactide ; – certains antibiotiques tels que les aminosides ; – un inhibiteur de la synthèse des androgènes : l’abiratérone, par hyperaldostéronisme ; • des médicaments qui augmentent les pertes digestives de potassium : les laxatifs, notamment les laxatifs stimulants, les cytotoxiques émétisants ; • des médicaments qui font entrer le potassium dans les cellules : – des immunodépresseurs : le sirolimus, l’évérolimus, le temsirolimus, le léflunomide, le bélatacept ; – les bêta-2 stimulants : de courte durée d’action, tels que le salbutamol, la terbutaline et le fénotérol, et ceux d’action prolongée, tels que le salmétérol, le formotérol, l’indacatérol, ainsi que le bambutérol et la ritodrine ; – un bronchodilatateur : la théophylline ; – la caféine ; – l’insuline ; – etc. ; • et d’autres, par un mécanisme peu ou pas connu : – des antiviraux : le bocéprévir, le télaprévir ; – les antifongiques azolés ; les échinocandines : la caspofungine, l’anidulafungine, la micafungine ; la flucytosine ; – un anticancéreux : l’éribuline. La réglisse et l’alcool sont hypokaliémiants. + Lire la fiche B3 “Hypokaliémies médicamenteuses en bref”.

Mesure à prendre. Mieux vaut informer le patient de surveiller la kaliémie, et traiter une éventuelle hypokaliémie. Il est préférable d’augmenter la surveillance en cas d’association avec un traitement digitalique, un médicament allongeant l’intervalle QT de l’électrocardiogramme ou un médicament bradycardisant, dont les effets indésirables cardiaques sont potentialisés par une hypokaliémie.

Addition de risques de torsades de pointes. Les diurétiques thiazidiques et de l’anse exposent aux hypokaliémies, facteur de troubles du rythme ventriculaire, dont les torsades de pointes. L’association avec un médicament qui allonge l’intervalle QT de l’électrocardiogramme augmente ce risque. Les médicaments qui allongent l’intervalle QT de l’électrocardiogramme et exposent aux torsades de pointes sont principalement : – des antiarythmiques de diverses classes ; classe I : la cibenzoline, le disopyramide, le flécaïnide, l’hydroquinidine, la quinidine ; classe III : l’amiodarone, la dronédarone, le dofétilide, l’ibutilide, le sotalol ; le bépridil ; et aussi : l’adénosine ; le vernakalant ; – un antiangoreux : la ranolazine ; – des vasodilatateurs : le cilostazol, la kétansérine ;

– les neuroleptiques, y compris la dompéridone, le cisapride, le dropéridol, le sertindole ; – des fluoroquinolones, particulièrement la moxifloxacine ; – des macrolides, notamment par voie intraveineuse, y compris la spiramycine ; – l’association antibiotique dalfopristine + quinupristine, la clindamycine peut-être ; – des antirétroviraux : l’atazanavir, le darunavir, le saquinavir, le lopinavir, la rilpivirine ; – des antiviraux : le bocéprévir, le télaprévir ; – des antihistaminiques H1, notamment les phénothiazines, tels que la méquitazine, la mizolastine et l’ébastine, et peut-être la rupatadine ; – des antipaludiques : l’halofantrine, la méfloquine, la quinine, l’artéméther + luméfantrine, l’arténimol + pipéraquine ; – des immunodépresseurs faibles ayant une activité antipaludique : la chloroquine, l’hydroxychloroquine ; – des antiparasitaires : la pentamidine, le triclabendazole ; – des antifongiques : le fluconazole, le posaconazole, le voriconazole ; – des atropiniques utilisés : dans l’incontinence urinaire tels que le trospium, la toltérodine, la fésotérodine, la solifénacine ; ou dans les bradycardies des nourrissons : le diphémanil ; – des médicaments des troubles de l’érection : le sildénafil, le tadalafil, le vardénafil ; – un chélateur du phosphore : le lanthane ; – des opioïdes, en particulier la méthadone ; – des antiépileptiques : le rufinamide, la rétigabine ; – des antidépresseurs : la venlafaxine, le citalopram, l’escitalopram, des antidépresseurs imipraminiques ; – un “stabilisant” de l’humeur : le lithium ; – un inhibiteur de la recapture de la noradrénaline utilisé dans les hyperactivités avec déficit de l’attention : l’atomoxétine ; – les bêta-2 stimulants : de courte durée d’action tels que le salbutamol, la terbutaline et le fénotérol, et ceux d’action prolongée tels que le salmétérol, le formotérol, l’indacatérol ; ainsi que le bambutérol et la ritodrine ; – un antitussif d’action centrale : la pentoxyvérine ; – des antiémétiques : l’ondansétron, le dolasétron, le granisétron, le palonosétron, le tropisétron ; – des anticancéreux : le sunitinib, le sorafénib, le dasatinib, le nilotinib, le lapatinib, le pazopanib, le vandétanib, le vémurafénib, le crizotinib, le trioxyde d’arsenic, la vinflunine, l’éribuline, le torémifène ; – un stimulant respiratoire utilisé chez le nouveau-né : le doxapram ; – des produits de contraste pour l’imagerie par résonance magnétique tels que le gadobutrol ; – un agoniste des récepteurs de la sérotonine 5-HT4 autorisé dans la constipation : le prucalopride ;



Patients hypertendus 2-1 – un médicament utilisé dans la maladie de Cushing : le pasiréotide ; – etc. + Lire la fiche E2d “Torsades de pointes médicamenteuses en bref”.

Diurétiques hyperkaliémiants : addition d’effets hyperkaliémiants. Les diurétiques hyperkaliémiants exposent à un risque d’hyperkaliémie, facile à évaluer par un dosage simple, mais qui est un trouble grave, parfois mortel. L’association avec un autre médicament hyperkaliémiant augmente ce risque. Les médicaments hyperkaliémiants sont principalement : – les sels de potassium ; – les diurétiques hyperkaliémiants : l’amiloride, la spironolactone, l’éplérénone, la canrénone, le triamtérène ; – les inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC), les antagonistes de l’angiotensine II alias sartans, l’aliskirène, la digoxine, en cas de surdose surtout ; – des immunodépresseurs : la ciclosporine, le tacrolimus, les immunoglobulines antilymphocytes, le bélatacept ; – les héparines ; – les époétines ; – les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) ; – un progestatif : la drospirénone ; – un antibiotique : le triméthoprime ; – un antiparasitaire : la pentamidine ; – certains médicaments contiennent du potassium dans les excipients, notamment les formes effervescentes. Par exemple, Transilane° poudre pour suspension buvable, un laxatif de lest à base de psyllium, contient 272 mg de potassium par sachet ; un comprimé effervescent de Veinobiase°, un “veinotonique”, contient 391 mg de potassium soit 10 mmol ; – etc. + Lire la fiche B2 “Hyperkaliémies médicamenteuses en bref”.

Mesure à prendre. Mieux vaut rechercher les autres causes d’hyperkaliémie, vérifier l’absence d’hyperkaliémie avant d’associer des médicaments à risques, puis surveiller la kaliémie même si le rythme optimal de cette surveillance n’est pas établi. 2-1-2-5 Addition d’autres effets indésirables

Addition d’effets hypercalcémiants avec les diurétiques thiazidiques. Les diurétiques thiazidiques sont hypercalcémiants. Leur association avec un autre médicament ayant cet effet majore le risque. Les médicaments hypercalcémiants sont principalement : • des médicaments qui augmentent le taux d’hormone parathyroïdienne : – le tériparatide et l’hormone parathyroïdienne recombinante ; – un “stabilisant” de l’humeur : le lithium ; • des médicaments qui augmentent l’absorption intestinale du calcium :

– la vitamine D et ses dérivés : le calcipotriol, le calcitriol, le tacalcitol ; • des médicaments qui apportent du calcium : – le calcium ; – les antiacides à base de carbonate de calcium ; – une résine échangeuse d’ions : le polystyrène sulfonate de calcium ; • des médicaments qui diminuent la phosphatémie : – des chélateurs du phosphore : le lanthane (carbonate), l’acétate de calcium ; • des médicaments qui augmentent la résorption osseuse : – la vitamine A et les rétinoïdes ; • des médicaments qui diminuent l’élimination urinaire du calcium : – les diurétiques thiazidiques et apparentés ; • et aussi : – des anticancéreux : l’estramustine, la capécitabine ; – un bronchodilatateur : la théophylline en surdose ; – la testostérone et autres androgènes ; – les agonistes de la gonadoréline en cas de métastase, le diéthylstilbestrol, le tamoxifène, le torémifène, etc. + Lire la fiche B5 “Hypercalcémies médicamenteuses en bref”.

Mesure à prendre. Mieux vaut n’associer ces médicaments que s’ils sont justifiés par ailleurs, à condition de surveiller la calcémie, même si le rythme optimal de cette surveillance n’est pas établi.

Addition d’ototoxicité avec les diurétiques de l’anse. Le risque d’ototoxicité des diurétiques de l’anse est majoré en cas d’insuffisance rénale ou d’association avec un autre médicament ototoxique. Les médicaments ototoxiques sont principalement : – des antibiotiques : les aminosides ; le céfuroxime, la vancomycine, la téicoplanine ; – des antifongiques : l’amphotéricine B, la griséofulvine ; – les diurétiques de l’anse ; – les cytotoxiques dérivés du platine, le docétaxel, la vinblastine, la vindésine et la vinorelbine ; – un anticancéreux : le thalidomide ; – etc. Les inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5 utilisés dans les troubles de l’érection tels que le sildénafil, le tadalafil et le vardénafil exposent aux surdités brutales. Les lésions sont parfois irréversibles.

Mesure à prendre. Mieux vaut éviter de telles associations ototoxiques et néphrotoxiques, y compris en remplaçant le diurétique de l’anse par un diurétique thiazidique quand le médicament associé ototoxique paraît non remplaçable. Sinon, surveiller l’hydratation, et surveiller la fonction rénale et la fonction cochléovestibulaire, même si le rythme optimal de ces surveillances n’est pas établi.

Addition d’effets hyperuricémiants. L’utilisation des diurétiques thiazidiques ou des diurétiques de l’anse expose à un risque d’hyperuricémie. L’association avec un autre médicament hyperuricémiant augmente ce risque. Les principaux médicaments hyperuricémiants sont : – les cytotoxiques, du fait de la lyse des cellules tumorales ; – des médicaments cardiovasculaires : l’ivabradine, l’aliskirène, l’acide nicotinique ; les diurétiques de l’anse tels que le furosémide, le bumétanide, le pirétanide ; les diurétiques thiazidiques tels que l’hydrochlorothiazide ; le triamtérène ; – un antiagrégant plaquettaire : le ticagrélor ; – l’hormone parathyroïdienne et le tériparatide ; – des antituberculeux : l’éthambutol, le pyrazinamide ; – des antirétroviraux : le ritonavir, le lopinavir, la didanosine ; – un antifongique : l’amphotéricine B ; – un chélateur : l’acide édétique ; – un hyperglycémiant : le diazoxide ; – des immunodépresseurs : la ciclosporine et le tacrolimus ; – les enzymes pancréatiques ; – l’aspirine, même à faible dose, et autres salicylés ; – un bronchodilatateur : la théophylline ; – un antiparkinsonien : la lévodopa ; – les facteurs de croissance granulocytaire ; – etc. + Lire la fiche B1 “Hyperuricémies médicamenteuses en bref”.

Addition de risques de crampes. Les diurétiques exposent aux crampes. Leur association avec un autre médicament ayant cet effet indésirable majore ce risque. Les médicaments qui exposent aux crampes par perturbation hydroélectrolytique sont : – les diurétiques, notamment les thiazidiques et apparentés, et les diurétiques de l’anse, du fait de l’hyponatrémie ; – des laxatifs ; – les corticoïdes. Certains médicaments qui provoquent des crampes exposent aux rhabdomyolyses. + Lire la fiche E12d “Rhabdomyolyses en bref”. Les médicaments qui exposent aux crampes par divers autres mécanismes sont : – la lévothyroxine et autres hormones thyroïdiennes, généralement en cas de surdose, car les crampes sont un symptôme de l’hyperthyroïdie ; – le tériparatide et l’hormone parathyroïdienne recombinante ; – des médicaments de l’asthme et de la bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) : les sympathomimétiques bêta-adrénergiques (alias bêta-2 agonistes), qu’ils soient de demi-vie courte tels le


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2-1 Patients hypertendus salbutamol, la terbutaline et le fénotérol, ou de demi-vie longue tels le salmétérol, le formotérol, l’indacatérol, le bambutérol et la ritodrine ; – des médicaments cardiovasculaires : les bêtabloquants, les inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC) et les sartans, l’ivabradine ; – des dérivés vasoconstricteurs de l’ergot de seigle : la bromocriptine, le méthysergide ; – des antiestrogènes : le tamoxifène, le torémifène, le fulvestrant ; – des médicaments de l’ostéoporose : les agonistes/antagonistes des estrogènes tels le raloxifène, le bazédoxifène et le lasofoxifène ; le strontium ; – un antibiotique : la télithromycine ; – des anticancéreux : le raltitrexed, le nilotinib, le lénalidomide, le bortézomib, l’oxaliplatine ; – des anticholinestérasiques utilisés dans la myasthénie telle la néostigmine en cas de surdose, ou dans la maladie d’Alzheimer tel le donépézil ; – un antihistaminique H1 : le pizotifène ; – un “stabilisant” de l’humeur : le lithium ; – un inhibiteur de la monoamine oxydase (IMAO) B antiparkinsonien : la sélégiline ; – un antagoniste des récepteurs de l’endothéline : le bosentan ; – un médicament utilisé dans la maladie de Gaucher : le miglustat ; – l’oxybate de sodium ; – la toxine botulique ; – des hypoglycémiants : les glitazones ; – etc. +Lire la fiche E12c “Crampes médicamenteuses en bref”.

2-1-2-6 Antagonismes d’effets

Pas de restriction à l’association des diurétiques avec des médicaments hypoglycémiants. Les diurétiques thiazidiques augmentent la glycémie, mais peu aux doses habituelles (par exemple 12,5 mg par jour d’hydrochlorothiazide). Au cours d’essais cliniques, le taux d’hypertendus initialement non diabétiques ayant sous traitement une hyperglycémie à jeun (> 1,26 g/l) a été plus élevé sous diurétique thiazidique que sous IEC ou inhibiteur calcique. Mais en pratique, l’utilisation d’un diurétique thiazidique chez des patients diabétiques traités a été étudiée dans de vastes essais cliniques ayant démontré un bénéfice sur la morbimortalité. En l’absence de microalbuminurie, l’effet préventif cardiovasculaire des thiazidiques est comparable ou supérieur à celui d’autres antihypertenseurs. Aucune restriction liée à l’effet hyperglycémiant des diurétiques thiazidiques n’est justifiée chez les diabétiques. Les diurétiques de l’anse exposent aussi au risque d’hyperglycémie.

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Phénytoïne : effets du furosémide

Produits de contraste iodés : insuffi-

diminués. Une diminution de l’effet diurétique du furosémide pouvant atteindre 50 % est observée sous phénytoïne.

sance rénale aiguë par les diurétiques. Le risque d’insuffisance rénale aiguë auquel exposent les produits de contraste iodés est majoré par la déplétion hydrosodée liée aux diurétiques. Mieux vaut assurer une hydratation abondante avant les examens radiologiques de ce type.

Sévélamer : effets du furosémide diminués. Une diminution de l’effet diurétique du furosémide est observée en association avec le sévélamer.

Mitotane : effets diminués par la spironolactone. La spironolactone diminue les effets du mitotane.

Mesure à prendre. Avec un traitement par le mitotane, mieux vaut ne pas associer la spironolactone et préférer par exemple le triamtérène.

2-1-2-7 Médicaments dont l’élimination rénale est diminuée De très nombreux médicaments sont éliminés par voie rénale. Les diurétiques ont des effets sur la fonction rénale qui entraînent une diminution de l’excrétion rénale de ces médicaments. Parmi ces médicaments, certains exposent à des conséquences cliniques graves lors d’une altération de la fonction rénale.

Lithium : surdose par les diurétiques. Augmentation de la lithémie, par diminution de l’élimination rénale du lithium, avec risque de surdose. + Lire le chapitre 19-2-2 “Patients sous lithium”.

Mesure à prendre. Pour les patients hypertendus sous lithium, mieux vaut ne pas associer lithium avec diurétique ni un IEC, ni un sartan, étant donné le risque de surdose grave et choisir un antihypertenseur avec risque d’interaction moins grave : amlodipine, bêtabloquant, par exemple. Sinon informer le patient de surveiller de près les signes de surdose de lithium et la lithémie pour ajuster sa posologie, par exemple deux fois par semaine jusqu’à obtention d’une lithémie satisfaisante.

Méthotrexate : surdose par les diurétiques. Les diurétiques exposent à une augmentation des effets indésirables, notamment hématologiques, du méthotrexate, par diminution de son élimination rénale.

Metformine : acidose lactique. L’acidose lactique due à la metformine est parfois déclenchée par une insuffisance rénale fonctionnelle. Les diurétiques exposent à un risque d’insuffisance rénale fonctionnelle.

Certains antiarythmiques : surdose par les diurétiques. L’insuffisance rénale fonctionnelle causée par les diurétiques expose à un risque d’accumulation de certains antiarythmiques éliminés par voie rénale tels que la cibenzoline, le disopyramide, le flécaïnide, le sotalol, la quinidine, l’hydroquinidine, la propafénone, la mexilétine, etc. + Lire le chapitre 2-4 “Patients en arythmie cardiaque”.

Fibrates : surdose par les diurétiques. Une diminution de la fonction rénale entraîne une accumulation des fibrates. + Lire la section 2-6-3 “Patients sous fibrate”.

2-1-2-8 Interactions d’ordre pharmacocinétique avec l’éplérénone L’éplérénone est métabolisée par l’isoenzyme CYP 3A4 du cytochrome P450.

Inhibiteurs de l’isoenzyme CYP 3A4 : effets de l’éplérénone augmentés. Les médicaments qui inhibent l’isoenzyme CYP 3A4 du cytochrome diminuent le métabolisme de l’éplérénone, et exposent au risque d’accumulation et d’augmentation des effets dose-dépendants. + Lire la fiche P1 “Le cytochrome P450 en bref”.

Mesure à prendre. Mieux vaut éviter une telle association. Si cette association est néanmoins réalisée, mieux vaut diminuer la dose d’éplérénone et surveiller de près, notamment la kaliémie et la fonction rénale, même si le rythme optimal de cette surveillance n’est pas établi.

Éplérénone : sensible aux inducteurs enzymatiques. Les inducteurs enzymatiques augmentent le métabolisme de l’éplérénone et diminuent ses effets. À l’inverse, l’arrêt de l’inducteur expose à une surdose. + Lire la fiche P2 “Les inducteurs enzymatiques en bref”

Mesure à prendre. Un traitement par metformine justifie toujours de surveiller la fonction rénale, de façon à arrêter rapidement la metformine quand une insuffisance rénale apparaît, pour réduire le risque d’acidose lactique.



Patients hypertendus 2-1 2-1-2-9 Et aussi

Spironolactone ou canrénone : dosages de digoxine brouillés. La spironolactone et la canrénone perturbent parfois le dosage de la digoxine, ce qui brouille l’interprétation des résultats. De plus, la spironolactone diminue l’élimination de la digoxine et expose à son accumulation.

Diurétiques hypokaliémiants : augmentation des effets indésirables de la digoxine. L’hypokaliémie due aux diurétiques aggrave les conséquences cliniques d’une intoxication digitalique.

Hydrochlorothiazide : augmentation des concentrations plasmatiques de topiramate. L’hydrochlorothiazide entraîne une augmentation des concentrations plasmatiques de topiramate et de ses effets dose-dépendants.

Addition ou antagonisme d’effets sur la pression artérielle.

+ Lire la section 2-1-1 “Des médicaments modifient la pression artérielle”.

2-1-3 Patients sous inhibiteur de l’enzyme de conversion (IEC), ou sous antagoniste de l’angiotensine II, alias sartan Certains inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (IEC) ont une efficacité établie dans le traitement de l’hypertension artérielle, en prévention cardiovasculaire sur des critères cliniques, avec une moindre efficacité que les diurétiques thiazidiques sur le risque d’accident vasculaire cérébral : le captopril, l’énalapril, le lisinopril, le périndopril, le ramipril. Certains sont utiles aussi dans l’insuffisance cardiaque. Chez les patients hypertendus insuffisants rénaux, certains IEC, tels que le captopril ou l’énalapril, ralentissent l’évolution de l’insuffisance rénale, sans effet sur la mortalité. Les sartans ayant une efficacité établie dans l’hypertension artérielle en prévention cardiovasculaire, sur des critères cliniques, sont le losartan et le valsartan. Certains sont utiles aussi dans l’insuffisance cardiaque.

2-1-3-1 Éléments du métabolisme des IEC ou des sartans Les caractéristiques du métabolisme des IEC et des sartans sont mal connues. Certains sont métabolisés. Les isoenzymes CYP 2C9 et CYP 3A4 du cytochrome P450 interviennent dans la transformation du losartan en un métabolite actif.

L’irbésartan est métabolisé notamment par l’isoenzyme CYP 2C9 du cytochrome P450.

2-1-3-2 Profil d’effets indésirables des IEC et des sartans Le profil d’effets indésirables des IEC est principalement constitué de : – hypotensions artérielles ; – sensations vertigineuses, fatigues, céphalées, paresthésies ; – troubles digestifs ; – hyperkaliémies, hyponatrémies ; – insuffisances rénales ; – atteintes cutanées, photosensibilités ; – angiœdèmes ; – toux ; – hypoglycémies ; – troubles du goût ; – crampes ; – rares neutropénies, agranulocytoses, thrombopénies et anémies ; – rares stomatites, pancréatites, atteintes hépatiques. Le profil d’effets indésirables des sartans est peu différent de celui des IEC. La toux semble moins fréquente. Un surcroît de cancers est apparu dans une méta-analyse d’essais cliniques ayant évalué des sartans. Un surcroît de mortalité cardiovasculaire est apparu dans 2 essais cliniques à long terme chez des diabétiques de type 2 traités par l’olmésartan versus placebo. Les médicaments agissant directement sur le système rénine-angiotensine tels que les IEC, les sartans ou l’aliskirène ont des effets indésirables fœtaux établis au cours des deux derniers trimestres de la grossesse : hypotension artérielle, anurie, insuffisance rénale, oligoamnios, mort fœtale.


Augmentation du risque d’insuffisance rénale : AINS et diurétiques. Certains médicaments exposent à une insuffisance rénale fonctionnelle. Les diurétiques, les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), les inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC), les sartans et l’aliskirène exposent à une insuffisance rénale fonctionnelle par divers mécanismes. Les diurétiques provoquent une natriurèse élevée qui expose à une hypovolémie et ainsi à une insuffisance rénale fonctionnelle. Les AINS, par leur effet inhibiteur de la synthèse des prostaglandines, diminuent la perfusion rénale chez les personnes dont la perfusion glomérulaire est dépendante de l’effet vasodilatateur des prostaglandines : en cas par exemple d’hypovolémie, de déshydratation, d’insuffisance cardiaque, de sténose de l’artère rénale. Les IEC, les sartans et l’aliskirène inhibent la régulation de la perfusion glomérulaire.

Mesure à prendre. Les associations IEC, sartan ou aliskirène + diurétique justifient la même surveillance de la clairance de la créatinine et de la kaliémie qu’un traitement par IEC ou sartan seul. Mieux vaut éviter d’ajouter un AINS (y compris en automédication), et choisir un autre antalgique ou antipyrétique, ou, sinon, assurer une surveillance plus rapprochée, même si son rythme optimal n’est pas établi.

Addition d’effets hyponatrémiants. Le risque d’hyponatrémie est à prendre en compte, en particulier chez les patients âgés et lors de l’association de plusieurs médicaments connus pour causer parfois ce trouble, et en cas de diarrhée. Les médicaments hyponatrémiants sont principalement : – les diurétiques thiazidiques et apparentés, y compris l’indapamide ; les diurétiques de l’anse ; les diurétiques hyperkaliémiants ; – un analogue de l’hormone antidiurétique : la desmopressine ; – les antidépresseurs inhibiteurs dits sélectifs de la recapture de la sérotonine : le citalopram, l’escitalopram, la fluoxétine, la fluvoxamine, la paroxétine, la sertraline ; – les antidépresseurs inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline non imipraminiques : la venlafaxine, le milnacipran, la duloxétine ; – des antiépileptiques tels que la carbamazépine, l’oxcarbazépine, l’eslicarbazépine et la lamotrigine ; – les sulfamides hypoglycémiants. Sont plus rarement cités : – des anticancéreux tels que le cyclophosphamide, la vinblastine et la vincristine ; – des antidépresseurs imipraminiques ; – des neuroleptiques ; – des inhibiteurs de la pompe à protons ; – des inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC) ; – des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) ; – un antiépileptique : l’acide valproïque ; – un bronchodilatateur : la théophylline ; – etc. + Lire la fiche B4 “Hyponatrémies médicamenteuses en bref”.

Mesure à prendre. Une hyponatrémie est un effet indésirable d’installation progressive, facilement décelable par un dosage biologique simple. Mieux vaut en informer le patient, rechercher d’autres causes d’hyponatrémie, n’associer les médicaments à effets hyponatrémiants que s’ils sont justifiés par ailleurs et surveiller la natrémie, même si le rythme optimal de cette surveillance n’est pas établi.


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2-1 Patients hypertendus Addition d’effets hyperkaliémiants. L’utilisation des IEC et des sartans expose à un risque d’hyperkaliémie. L’association avec un autre médicament hyperkaliémiant augmente ce risque. Les médicaments hyperkaliémiants sont principalement : – les sels de potassium ; – les diurétiques hyperkaliémiants : l’amiloride, la spironolactone, l’éplérénone, la canrénone, le triamtérène ; – les inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC), les antagonistes de l’angiotensine II alias sartans, l’aliskirène, la digoxine, en cas de surdose surtout ; – des immunodépresseurs : la ciclosporine, le tacrolimus, les immunoglobulines antilymphocytes, le bélatacept ; – les héparines ; – les époétines ; – les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) ; – un progestatif : la drospirénone ; – un antibiotique : le triméthoprime ; – un antiparasitaire : la pentamidine ; – certains médicaments contiennent du potassium dans les excipients, notamment les formes effervescentes. Par exemple, Transilane° poudre pour suspension buvable, un laxatif de lest à base de psyllium, contient 272 mg de potassium par sachet ; un comprimé effervescent de Veinobiase°, un “veinotonique”, contient 391 mg de potassium soit 10 mmol ; – etc. + Lire la fiche B2 “Hyperkaliémies médicamenteuses en bref”.

Mesure à prendre. Mieux vaut rechercher les autres causes d’hyperkaliémie, vérifier l’absence d’hyperkaliémie avant d’associer les médicaments à risques, puis assurer une surveillance de la kaliémie, même si son rythme optimal n’est pas établi.

Addition d’effets hypoglycémiants. Les IEC causent rarement des hypoglycémies. Cependant, l’association avec un autre médicament hypoglycémiant expose à un risque accru d’hypoglycémie. Les médicaments hypoglycémiants sont principalement : – les médicaments du diabète ; – l’acide acétylsalicylique à forte dose ; – les inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC) ; – des antiarythmiques tels que la cibenzoline, le disopyramide, l’hydroquinidine et la quinidine ; – la quinine ; – des opioïdes faibles : le tramadol, le dextropropoxyphène ; – les fibrates ; – les antidépresseurs IMAO non sélectifs ; – la testostérone ; – des sulfamides ; – des fluoroquinolones ; – la mécasermine ; – etc.

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et les sartans exposent à un risque d’angiœdème, alias œdème de Quincke. Ils sont susceptibles d’aggraver des réactions d’hypersensibilité et des angiœdèmes d’autres origines, par exemple des médicaments ou des désensibilisations par venin d’hyménoptère.

le raloxifène, le bazédoxifène et le lasofoxifène ; le strontium ; – un antibiotique : la télithromycine ; – des anticancéreux : le raltitrexed, le nilotinib, le lénalidomide, le bortézomib, l’oxaliplatine ; – des anticholinestérasiques utilisés dans la myasthénie telle la néostigmine en cas de surdose, ou dans la maladie d’Alzheimer tel le donépézil ; – un antihistaminique H1 : le pizotifène ; – un “stabilisant” de l’humeur : le lithium ; – un inhibiteur de la monoamine oxydase (IMAO) B antiparkinsonien : la sélégiline ; – un antagoniste des récepteurs de l’endothéline : le bosentan ; – un médicament utilisé dans la maladie de Gaucher : le miglustat ; – l’oxybate de sodium ; – la toxine botulique ; – des hypoglycémiants : les glitazones ; – etc. +Lire la fiche E12c “Crampes médicamenteuses en bref”.

Addition de risques de crampes. Les

Azathioprine : addition de risques

Il en est de même pour l’alcool. Certains médicaments exposent selon les circonstances aux hypoglycémies ou aux hyperglycémies : – des antibiotiques : les fluoroquinolones ; – un antiparasitaire : la pentamidine ; – des analogues de la somatostatine : le lanréotide et l’octréotide ; – un antihypertenseur d’action centrale : la clonidine ; – un myorelaxant, utilisé aussi dans l’alcoolodépendance : le baclofène ; – un cytotoxique : le cyclophosphamide. + Lire le chapitre 4-1 “Patients diabétiques”.

Aggravation d’angiœdèmes. Les IEC

IEC et les sartans exposent aux crampes. Leur association avec un autre médicament ayant cet effet, tel un diurétique, majore ce risque. Les médicaments qui exposent aux crampes par perturbation hydroélectrolytique sont : – les diurétiques, notamment les thiazidiques et apparentés, et les diurétiques de l’anse, du fait de l’hyponatrémie ; – des laxatifs ; – les corticoïdes. Certains médicaments qui provoquent des crampes exposent aux rhabdomyolyses. + Lire la fiche E12d “Rhabdomyolyses en bref”. Les médicaments qui exposent aux crampes par divers autres mécanismes sont : – la lévothyroxine et autres hormones thyroïdiennes, généralement en cas de surdose, car les crampes sont un symptôme de l’hyperthyroïdie ; – le tériparatide et l’hormone parathyroïdienne recombinante ; – des médicaments de l’asthme et de la bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) : les sympathomimétiques bêta-adrénergiques (alias bêta-2 agonistes), qu’ils soient de demi-vie courte tels le salbutamol, la terbutaline et le fénotérol, ou de demi-vie longue tels le salmétérol, le formotérol, l’indacatérol, le bambutérol et la ritodrine ; – des médicaments cardiovasculaires : les bêtabloquants, les inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC) et les sartans, l’ivabradine ; – des dérivés vasoconstricteurs de l’ergot de seigle : la bromocriptine, le méthysergide ; – des antiestrogènes : le tamoxifène, le torémifène, le fulvestrant ; – des médicaments de l’ostéoporose : les agonistes/antagonistes des estrogènes tels

d’anémie et d’agranulocytose. L’association d’azathioprine avec un IEC augmente le risque d’anémie et d’agranulocytose. + Lire la section 10-1-5 “Patients sous azathioprine”.

2-1-3-4 Médicaments dont l’élimination rénale est diminuée De très nombreux médicaments sont éliminés par voie rénale. Les IEC et les sartans ont des effets sur la fonction rénale qui entraînent une diminution de l’excrétion rénale de ces médicaments. Parmi ces médicaments, on peut en citer quelquesuns qui exposent à des conséquences cliniques graves lors d’une altération de la fonction rénale.

Lithium : surdose par les IEC et les sartans. Les IEC et les sartans exposent à une augmentation de la lithémie, par diminution de l’élimination rénale du lithium, avec risque de surdose. + Lire le chapitre 19-2-2 “Patients sous lithium”.

Mesure à prendre. Mieux vaut ne pas associer IEC ou sartan avec le lithium, étant donné le risque de surdose grave. Pour les patients sous lithium, choisir un autre antihypertenseur sans risque d’interaction : amlodipine, bêtabloquants par exemple.

Digoxine : surdose par les IEC et les sartans. IEC et sartans exposent aux surdoses de digoxine par diminution de l’élimination rénale.



Patients hypertendus 2-1 Metformine : acidose lactique. L’acidose lactique due à la metformine est parfois déclenchée par une insuffisance rénale fonctionnelle. Les IEC et les sartans exposent à un risque d’insuffisance rénale fonctionnelle. Mesure à prendre. Un traitement

artérielles surviennent parfois lors de l’ajout d’un IEC chez les patients prenant des sels d’or . + Lire la section 20-1-17 “Patients sous sels d’or”.


par metformine justifie toujours de surveiller la fonction rénale, de façon à arrêter rapidement la metformine quand une insuffisance rénale apparaît.

+ Lire la section 2-1-1 “Des médicaments

Certains antiarythmiques : surdose

2-1-4

par les IEC et les sartans. L’insuffisance rénale fonctionnelle causée par les IEC et les sartans expose à un risque d’accumulation de certains antiarythmiques éliminés par voie rénale. C’est le cas de : la cibenzoline, le disopyramide, le flécaïnide, le sotalol, la quinidine, l’hydroquinidine, la propafénone, la méxilétine, etc. + Lire le chapitre 2-4 “Patients en arythmie cardiaque”.

Fibrates : surdose par les IEC et les sartans. Une diminution de la fonction rénale entraîne une accumulation des fibrates. + Lire la section 2-6-3 “Patients sous fibrate”.

2-1-3-5 Antagonisme d’effets

Époétines : diminution de l’effet hématopoïétique par les IEC et les sartans. Chez certains patients insuffisants rénaux chroniques, en particulier les dialysés, les IEC et les sartans exposent à une baisse de l’hémoglobinémie, conduisant à augmenter la consommation d’époétine (qui expose elle-même à une augmentation de la pression artérielle).

Mesure à prendre. Mieux vaut augmenter la dose d’époétine sous surveillance attentive de la pression artérielle et de la kaliémie pour limiter le risque d’hypertension artérielle et d’hyperkaliémie.

2-1-3-6 Et aussi

Inhibiteurs de l’isoenzyme CYP 2C9 du cytochrome P450. Les inhibiteurs de l’isoenzyme CYP 2C9 du cytochrome P450 diminuent la transformation du losartan en un métabolite actif. Il est possible que son effet soit diminué. + Lire la fiche P1 “Le cytochrome P450 en bref”. Ces inhibiteurs entraînent une accumulation de l’irbésartan et une augmentation de ses effets dose-dépendants.

Sels d’or. Des réactions associant des bouffées vasomotrices, des nausées, des sensations vertigineuses, des hypotensions

modifient la pression artérielle”.

Patients sous inhibiteur calcique Certains inhibiteurs calciques ont une efficacité établie dans l’hypertension artérielle en prévention cardiovasculaire sur des critères cliniques, avec une moindre efficacité que les diurétiques thiazidiques sur le risque d’insuffisance cardiaque : l’amlodipine, le diltiazem, la nitrendipine, le vérapamil. Les inhibiteurs calciques antihypertenseurs commercialisés sont nombreux : d’une part, le diltiazem, le vérapamil, et d’autre part des dihydropyridines : l’amlodipine, la félodipine, l’isradipine, la lacidipine, la lercanidipine, la manidipine, la nicardipine, la nifédipine, la nitrendipine. La nimodipine est utilisée dans certaines hémorragies cérébrales. Le bépridil, utilisé dans l’angor, a aussi les propriétés des antiarythmiques de la classe I de Vaughan Williams et en partage les interactions d’ordre pharmacodynamique. + Lire le chapitre 2-4 “Patients en arythmie cardiaque”.

2-1-4-1 Éléments du métabolisme des inhibiteurs calciques Tous les inhibiteurs calciques sont fortement métabolisés et sont sensibles aux inducteurs enzymatiques. Le diltiazem, la lercanidipine, la félodipine, l’isradipine, la nifédipine, la nimodipine, le vérapamil, et probablement la manidipine, sont métabolisés par l’isoenzyme CYP 3A4 du cytochrome P450 ; ce qui conduit à prévoir des interactions avec des inhibiteurs de cette isoenzyme. Le vérapamil est métabolisé par l’isoenzyme CYP 3A5 du cytochrome P450. Par ailleurs, le vérapamil, le diltiazem et à un moindre degré la nifédipine sont des inhibiteurs de l’isoenzyme CYP 3A4 du cytochrome P450. Le vérapamil, le diltiazem, la nicardipine, le bépridil sont des inhibiteurs de la glycoprotéine P. + Lire la fiche P5 “La glycoprotéine P en bref”.

2-1-4-2 Profil d’effets indésirables des inhibiteurs calciques Le profil d’effets indésirables des inhibiteurs calciques est principalement constitué de : – troubles liés à la vasodilatation périphérique surtout pour les dihydropyridines : céphalées, sensations vertigineuses, bouffées de chaleur, œdèmes des chevilles, prises de poids, hypotensions artérielles ; – troubles digestifs, reflux gastro-œsophagiens, constipations ; – troubles de la conduction intracardiaque, blocs auriculoventriculaires, bradycardies, insuffisances cardiaques particulièrement pour le diltiazem et le vérapamil ; – angors, infarctus du myocarde et accidents vasculaires cérébraux liés à une hypotension excessive ; – tachycardies pour certaines dihydropyridines ; bradycardies pour le diltiazem et le vérapamil ; – accroissements des gencives ; – atteintes cutanées (dont éruptions acnéiformes avec le diltiazem) ; – rares atteintes hépatiques ; – troubles mictionnels ; – gynécomasties ; – rares syndromes parkinsoniens ; – crampes avec la nifédipine. Le bépridil a aussi les effets indésirables des antiarythmiques de classe I.

2-1-4-3 Addition d’effets cardiaques

Addition d’effets bradycardisants. Le bépridil, le diltiazem et le vérapamil ont un effet bradycardisant. L’association avec un autre médicament ayant cet effet majore le risque. Les médicaments bradycardisants sont principalement : – des antiarythmiques de diverses classes ; classe I : la cibenzoline, le disopyramide, le flécaïnide, la lidocaïne, la mexilétine, la propafénone, l’hydroquinidine, la quinidine ; classe III : l’amiodarone, la dronédarone, le dofétilide, l’ibutilide, le sotalol ; et aussi l’adénosine ; le vernakalant ; – un antiagrégant plaquettaire : le ticagrélor ; – la digoxine ; – les bêtabloquants ; – des antiangoreux : l’ivabradine, la ranolazine ; – des inhibiteurs calciques bradycardisants : le diltiazem, le vérapamil, le bépridil ; – des antihypertenseurs : la clonidine, la moxonidine, la méthyldopa, la guanfacine, la rilménidine, la réserpine ; – un antiglaucomateux : la brimonidine, un alpha-2 stimulant proche de la clonidine ; – un antipaludique : la méfloquine ; – un “stabilisant”de l’humeur : le lithium ; – des opioïdes : la méthadone, le fentanyl ; – les anticholinestérasiques utilisés dans la maladie d’Alzheimer tels que le donépézil,


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2-1 Patients hypertendus la galantamine, la rivastigmine, ou utilisés dans la myasthénie tels que l’ambénonium, la néostigmine, la pyridostigmine ; – des cholinergiques : l’acétylcholine, la pilocarpine ; – un antiépileptique : la fosphénytoïne ; – un dérivé de l’ergot de seigle : la dihydroergotoxine ; – des médicaments utilisés en cancérologie : le thalidomide, l’aprépitant ; – un immunodépresseur : le fingolimod ; – les sels de magnésium ; – un médicament utilisé dans la maladie de Cushing : le pasiréotide ; – etc. + Lire la fiche E2e “Bradycardies médicamenteuses en bref”.

Mesure à prendre. L’association bêtabloquant + diltiazem ou + vérapamil est particulièrement à éviter du fait de l’addition d’effets bradycardisants, d’effets défavorables sur la conduction et d’effets inotropes négatifs.

Addition d’effets sur la conduction. Le bépridil, le diltiazem et le vérapamil ralentissent la conduction intracardiaque : ils exposent à une aggravation de troubles de la conduction tels qu’un bloc auriculoventriculaire. Leur association avec un autre médicament ayant cet effet majore le risque. Les médicaments qui ralentissent la conduction intracardiaque, allongent l’intervalle PR de l’électrocardiogramme ou provoquent ou aggravent des blocs auriculoventriculaires sont principalement : – des antiarythmiques tels que le disopyramide, le flécaïnide, l’hydroquinidine, la cibenzoline, la mexilétine, la phénytoïne intraveineuse, la propafénone, la quinidine, la quinine, l’adénosine, le bépridil, l’amiodarone, la dronédarone, le sotalol, l’ibutilide, le vernakalant ; – des antihypertenseurs centraux tels que la moxonidine, la clonidine ; – les bêtabloquants ; – des vasodilatateurs : le buflomédil, le naftidrofuryl ; – la digoxine ; – des inhibiteurs calciques : le diltiazem, le vérapamil ; – un antiangoreux : l’ivabradine ; – un antiagrégant plaquettaire apparenté à l’adénosine : le ticagrélor ; – des inhibiteurs de la cholinestérase tels que le donépézil, la galantamine, la rivastigmine ; – des antiépileptiques : la carbamazépine, l’oxcarbazépine, l’eslicarbazépine, le lacosamide ; – des antidépresseurs imipraminiques ; – un “stabilisant” de l’humeur : le lithium ; – le cisapride ; – un hypoglycémiant : la vildagliptine ; – la lidocaïne ; – des antirétroviraux : l’atazanavir, le lopinavir, le saquinavir ; ainsi que des inhibiteurs enzymatiques parfois associés : le ritonavir, le cobicistat ; – un antipaludique : la méfloquine ;

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– un immunodépresseur faible ayant une activité antipaludique : la chloroquine ; – un immunodépresseur : le fingolimod ; – les sels de magnésium ; – etc.

Addition d’effets inotropes négatifs. Le vérapamil, le diltiazem et le bépridil ont un effet inotrope négatif, et exposent à une aggravation d’une insuffisance cardiaque. Leur association avec un autre médicament ayant cet effet majore le risque. Les médicaments inotropes négatifs qui augmentent le risque d’insuffisance cardiaque sont principalement : – des antiarythmiques : la cibenzoline, le disopyramide, la propafénone, la mexilétine, l’hydroquinidine, la quinidine, le flécaïnide ; – le bépridil ; – les anesthésiques locaux ; – les bêtabloquants ; – des inhibiteurs calciques : le diltiazem, le vérapamil ; – etc. L’arrêt de ces médicaments est en général suivi d’une disparition de l’effet inotrope négatif avec restauration de la contractilité myocardique.

Addition de risques de torsades de pointes. Le bépridil a des effets antiarythmiques facteurs de torsades de pointes. Le diltiazem et le vérapamil ont des effets bradycardisants facteurs de torsades de pointes. L’association avec un autre médicament ayant cet effet majore le risque. Les médicaments qui allongent l’intervalle QT de l’électrocardiogramme et exposent aux torsades de pointes sont principalement : – des antiarythmiques de diverses classes ; classe I : la cibenzoline, le disopyramide, le flécaïnide, l’hydroquinidine, la quinidine ; classe III : l’amiodarone, la dronédarone, le dofétilide, l’ibutilide, le sotalol ; le bépridil ; et aussi : l’adénosine ; le vernakalant ; – un antiangoreux : la ranolazine ; – des vasodilatateurs : le cilostazol, la kétansérine ; – les neuroleptiques, y compris la dompéridone, le cisapride, le dropéridol, le sertindole ; – des fluoroquinolones, particulièrement la moxifloxacine ; – des macrolides, notamment par voie intraveineuse, y compris la spiramycine ; – l’association antibiotique dalfopristine + quinupristine, la clindamycine peut-être ; – des antirétroviraux : l’atazanavir, le darunavir, le saquinavir, le lopinavir, la rilpivirine ; – des antiviraux : le bocéprévir, le télaprévir ; – des antihistaminiques H1, notamment les phénothiazines, tels que la méquitazine, la mizolastine et l’ébastine, et peut-être la rupatadine ; – des antipaludiques : l’halofantrine, la méfloquine, la quinine, l’artéméther + luméfantrine, l’arténimol + pipéraquine ; – des immunodépresseurs faibles ayant

une activité antipaludique : la chloroquine, l’hydroxychloroquine ; – des antiparasitaires : la pentamidine, le triclabendazole ; – des antifongiques : le fluconazole, le posaconazole, le voriconazole ; – des atropiniques utilisés : dans l’incontinence urinaire tels que le trospium, la toltérodine, la fésotérodine, la solifénacine ; ou dans les bradycardies des nourrissons : le diphémanil ; – des médicaments des troubles de l’érection : le sildénafil, le tadalafil, le vardénafil ; – un chélateur du phosphore : le lanthane ; – des opioïdes, en particulier la méthadone ; – des antiépileptiques : le rufinamide, la rétigabine ; – des antidépresseurs : la venlafaxine, le citalopram, l’escitalopram, des antidépresseurs imipraminiques ; – un “stabilisant” de l’humeur : le lithium ; – un inhibiteur de la recapture de la noradrénaline utilisé dans les hyperactivités avec déficit de l’attention : l’atomoxétine ; – les bêta-2 stimulants : de courte durée d’action tels que le salbutamol, la terbutaline et le fénotérol, et ceux d’action prolongée tels que le salmétérol, le formotérol, l’indacatérol ; ainsi que le bambutérol et la ritodrine ; – un antitussif d’action centrale : la pentoxyvérine ; – des antiémétiques : l’ondansétron, le dolasétron, le granisétron, le palonosétron, le tropisétron ; – des anticancéreux : le sunitinib, le sorafénib, le dasatinib, le nilotinib, le lapatinib, le pazopanib, le vandétanib, le vémurafénib, le crizotinib, le trioxyde d’arsenic, la vinflunine, l’éribuline, le torémifène ; – un stimulant respiratoire utilisé chez le nouveau-né : le doxapram ; – des produits de contraste pour l’imagerie par résonance magnétique tels que le gadobutrol ; – un agoniste des récepteurs de la sérotonine 5-HT4 autorisé dans la constipation : le prucalopride ; – un médicament utilisé dans la maladie de Cushing : le pasiréotide ; – etc. + Lire la fiche E2d “Torsades de pointes médicamenteuses en bref”.

Médicaments hypokaliémiants. Le bépridil expose à un risque de torsades de pointes. L’hypokaliémie est aussi un facteur de torsades de pointes. Les médicaments hypokaliémiants sont principalement : • des médicaments qui augmentent les pertes urinaires de potassium : – les diurétiques hypokaliémiants tels que les diurétiques de l’anse, les thiazidiques et apparentés, l’acétazolamide ; – un antifongique : l’amphotéricine B intraveineuse ; – les corticoïdes, le tétracosactide ; – certains antibiotiques tels que les aminosides ;



Patients hypertendus 2-1 – un inhibiteur de la synthèse des androgènes : l’abiratérone, par hyperaldostéronisme ; • des médicaments qui augmentent les pertes digestives de potassium : les laxatifs, notamment les laxatifs stimulants, les cytotoxiques émétisants ; • des médicaments qui font entrer le potassium dans les cellules : – des immunodépresseurs : le sirolimus, l’évérolimus, le temsirolimus, le léflunomide, le bélatacept ; – les bêta-2 stimulants : de courte durée d’action, tels que le salbutamol, la terbutaline et le fénotérol, et ceux d’action prolongée, tels que le salmétérol, le formotérol, l’indacatérol, ainsi que le bambutérol et la ritodrine ; – un bronchodilatateur : la théophylline ; – la caféine ; – l’insuline ; – etc. ; • et d’autres, par un mécanisme peu ou pas connu : – des antiviraux : le bocéprévir, le télaprévir ; – les antifongiques azolés ; les échinocandines : la caspofungine, l’anidulafungine, la micafungine ; la flucytosine ; – un anticancéreux : l’éribuline. La réglisse et l’alcool sont hypokaliémiants. + Lire la fiche B3 “Hypokaliémies médicamenteuses en bref”.

Mesure à prendre. Mieux vaut surveiller la kaliémie, et traiter une éventuelle hypokaliémie. Il est préférable de réaliser une surveillance plus rapprochée en cas d’association avec un traitement digitalique, un médicament allongeant l’intervalle QT de l’électrocardiogramme ou un médicament bradycardisant, dont les effets indésirables cardiaques sont potentialisés par une hypokaliémie.

Bêtabloquants. Plusieurs effets des bêtabloquants et des inhibiteurs calciques sont additifs : diminution de la pression artérielle, effet inotrope négatif avec risque d’aggravation d’insuffisance cardiaque, ralentissement de la conduction. L’association d’un bêtabloquant avec le diltiazem ou avec le vérapamil expose à un risque d’addition excessive d’effets bradycardisants. D’autre part, les tachycardies causées par certains inhibiteurs calciques sont diminuées par les bêtabloquants.

Dantrolène. Chez l’animal, des collapsus cardiovasculaires mortels ont été observés en cas d’association dantrolène + inhibiteur calcique.

Mesure à prendre. Mieux vaut ne pas associer le dantrolène avec un inhibiteur calcique. Des alternatives telles que des diurétiques n’exposent pas à un tel risque.

2-1-4-4 Addition d’autres effets indésirables

Addition de risques d’accroissement gingival. Les inhibiteurs calciques exposent aux accroissements gingivaux. L’association avec un autre médicament ayant cet effet majore le risque. Les médicaments qui exposent aux accroissements des gencives sont principalement : – un antiépileptique : la phénytoïne ; – des immunodépresseurs : la ciclosporine, l’acide mycophénolique ; – les inhibiteurs calciques, en particulier la nifédipine ; – etc.

Addition de risques de gynécomastie. Les inhibiteurs calciques exposent aux gynécomasties. L’association avec un autre médicament ayant cet effet majore le risque. Certains médicaments exposent aux gynécomasties : – la digoxine ; – les inhibiteurs calciques ; – les neuroleptiques ; – les antiandrogènes non stéroïdiens : le flutamide, le bicalutamide, le nilutamide ; – les inhibiteurs de la 5-alpha-réductase : le finastéride, le dutastéride ; – les agonistes et les antagonistes de la gonadoréline ; – un antiandrogène : la cyprotérone ; – l’estramustine, le diéthylstilbestrol ; – des inhibiteurs de la pompe à protons tels que l’oméprazole, l’ésoméprazole, le lansoprazole : – un antihistaminique H2 : la cimétidine ; – des diurétiques épargneurs de potassium : la spironolactone, l’éplérénone ; – un antituberculeux : l’isoniazide ; – un vasodilatateur : le minoxidil ; – un antiagrégant plaquettaire : le ticagrélor ; – etc. De même, l’alcool expose aux gynécomasties.

2-1-4-5 Interactions d’ordre pharmacocinétique Tous les inhibiteurs calciques sont largement métabolisés.

Inhibiteurs calciques : sensibles aux inducteurs enzymatiques. Tous les inhibiteurs calciques sont sensibles aux inducteurs enzymatiques avec diminution de leurs effets en présence de l’inducteur, et augmentation de leurs effets à l’arrêt de l’inducteur. Les médicaments inducteurs enzymatiques sont principalement : – des antiépileptiques : la carbamazépine, la fosphénytoïne, le phénobarbital, la phénytoïne, la primidone, le rufinamide ; – des antibactériens : la rifabutine, la rifampicine ; – des antirétroviraux, y compris quelquesuns qui ont aussi un effet inhibiteur de cer-

taines isoenzymes du cytochrome P450 : l’éfavirenz, l’étravirine, le lopinavir, le nelfinavir, la névirapine, le ritonavir ; l’elvitégravir est un inducteur faible du CYP 2C9 ; – un antidépresseur : le millepertuis ; – un vasodilatateur : le bosentan. Et à un moindre degré : – des antiépileptiques : l’oxcarbazépine, l’eslicarbazépine, le lacosamide ; – un psychostimulant : le modafinil ; – un sédatif : le méprobamate ; – un anticancéreux : le vémurafénib (induisant notamment l’isoenzyme CYP 3A4) ; – un antifongique : la griséofulvine ; – des antiémétiques : l’aprépitant et son précurseur le fosaprépitant ; – etc. Le tabac est un inducteur enzymatique. Il induit notamment l’isoenzyme CYP 1A2 du cytochrome P450. L’alcool en prise chronique est inducteur enzymatique. + Lire la fiche P2 “Les inducteurs enzymatiques en bref”.

Mesure à prendre. Mieux vaut informer le patient de prolonger la surveillance. Les conséquences cliniques des interactions médicamenteuses par induction enzymatique surviennent parfois à distance de la modification du traitement. L’induction enzymatique se développe lentement et peut mettre 2 à 3 semaines pour se développer totalement. Elle persiste pendant un laps de temps du même ordre quand l’inducteur enzymatique est arrêté. L’arrêt de l’inducteur enzymatique expose à une surdose.

Vérapamil et diltiazem : augmentation des concentrations plasmatiques des très nombreux médicaments métabolisés par l’isoenzyme CYP 3A4 du cytochrome P450. Le vérapamil et le diltiazem sont des inhibiteurs de l’isoenzyme CYP 3A4 du cytochrome P450. Ils augmentent les concentrations plasmatiques des très nombreux médicaments métabolisés par cette isoenzyme. Les médicaments métabolisés par l’isoenzyme CYP 3A4 du cytochrome P450 sont principalement : – des anticancéreux : le bortézomib, le cyclophosphamide, le docétaxel, le paclitaxel, le cabazitaxel, l’imatinib, l’erlotinib, le nilotinib, le géfitinib, le lapatinib, le sorafénib, le sunitinib, l’axitinib, le crizotinib, le dasatinib, le pazopanib, l’irinotécan, la vindésine, la vinorelbine, la vincristine, la vinblastine, la vinflunine, l’étoposide, l’ixabépilone, le temsirolimus, la trabectédine ; – des antiestrogènes : le tamoxifène, le torémifène, l’anastrozole, l’exémestane ; – un antiandrogène : le bicalutamide ; – des antiarythmiques : l’amiodarone, la dronédarone, le disopyramide, l’hydroquinidine, la quinidine, la mexilétine, la lidocaïne ; – des inhibiteurs calciques : le diltiazem, la félodipine, l’isradipine, la lercanidipine, la nifédipine, la nimodipine, le vérapamil et probablement la manidipine ;


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2-1 Patients hypertendus – des antiangoreux : l’ivabradine, la ranolazine ; – un sartan : le losartan ; – des statines : l’atorvastatine, la simvastatine ; – un diurétique : l’éplérénone ; – un antihypertenseur inhibiteur de la rénine : l’aliskirène ; – des vasodilatateurs : le bosentan, le sitaxentan, le cilostazol ; – des anticoagulants : le rivaroxaban, l’apixaban ; – des antiagrégants plaquettaires : le ticagrélor, le prasugrel, transformé en métabolite actif ; – un inhibiteur de la synthèse des androgènes : l’abiratérone ; – des hypoglycémiants : le répaglinide, la pioglitazone, la sitagliptine, la saxagliptine, la linagliptine ; – un anorexigène : la sibutramine ; – des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) : l’étoricoxib, le parécoxib ; – des opioïdes : l’alfentanil, la buprénorphine, le fentanyl, le lopéramide, la méthadone, l’oxycodone, le tramadol, le dextropropoxyphène, etc. ; – des médicaments utilisés en gastro-entérologie : l’aprépitant, le cisapride, la dompéridone, et dans une certaine mesure l’oméprazole et les autres inhibiteurs de la pompe à protons ; un agoniste des récepteurs de la sérotonine 5-HT4 utilisé dans la constipation : le prucalopride ; – les progestatifs notamment la drospirénone ; l’ulipristal ; – des immunodépresseurs : la ciclosporine, le tacrolimus, le sirolimus, l’évérolimus ; – des antiépileptiques : la carbamazépine, le zonisamide ; – des antimigraineux : l’ergotamine, la dihydroergotamine, l’élétriptan, et dans une moindre mesure l’almotriptan ; – des médicaments de la maladie d’Alzheimer : le donépézil, la galantamine ; – des agonistes dopaminergiques dérivés de l’ergot de seigle : la bromocriptine, le lisuride ; – des neuroleptiques : l’aripiprazole, l’halopéridol, le pimozide, le sertindole, la quétiapine, le dropéridol ; – des benzodiazépines et apparentés : l’alprazolam, le clorazépam, le diazépam, l’estazolam, le flurazépam, le midazolam, le triazolam, le zolpidem, la zopiclone ; – un anxiolytique : la buspirone ; – des antidépresseurs : l’amitriptyline, l’imipramine ; la sertraline ; la venlafaxine ; la mirtazapine ; – un psychostimulant non amphétaminique : le modafinil ; – un médicament utilisé dans la goutte : la colchicine ; – des bêta-2 stimulants : le salmétérol et l’indacatérol ; – des corticoïdes : le budésonide, la dexaméthasone, la fluticasone, la méthylprednisolone, la prednisone ; – un médicament utilisé dans la bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) : le roflumilast ;

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– un rétinoïde : l’alitrétinoïne ; – des antihistaminiques H1 : la loratadine, la mizolastine, l’ébastine, la rupatadine ; – des inhibiteurs de la 5 alpha-réductase : le dutastéride et le finastéride ; – des médicaments des troubles de l’érection : le sildénafil, le tadalafil, le vardénafil ; – un inhibiteur dit sélectif de la recapture de la sérotonine utilisé dans l’éjaculation prématurée : la dapoxétine ; – des atropiniques : l’oxybutynine, la toltérodine, la fésotérodine, la solifénacine ; – des alphabloquants : l’alfuzosine, la doxazosine, la silodosine, la tamsulosine ; – un calcimimétique pour le traitement de l’hyperparathyroïdie secondaire de l’insuffisance rénale : le cinacalcet ; – des antirétroviraux : le lopinavir, l’atazanavir, le fosamprénavir, l’indinavir, le saquinavir, le tipranavir, l’éfavirenz, la névirapine, l’étravirine, la rilpivirine, le maraviroc, l’elvitégravir ; – les inhibiteurs enzymatiques parfois associés avec des antirétroviraux : le ritonavir et le cobicistat, mais dont l’effet inhibiteur de l’isoenzyme CYP 3A4 est si intense qu’il est prévisible que leur association avec un autre inhibiteur de cette isoenzyme n’a guère de conséquence perceptible ; – des antiviraux : le bocéprévir et le télaprévir ; – des antibiotiques : la rifabutine, la télithromycine, la clarithromycine, l’érythromycine : – des antifongiques azolés tels que l’itraconazole, le voriconazole, le kétoconazole, etc. ; – un antagoniste de la vasopressine hypernatrémiant : le tolvaptan ; – des antiparasitaires : la méfloquine, l’halofantrine, l’artéméther, la luméfantrine, le praziquantel, le triclabendazole, la quinine, l’albendazole ; – un médicament utilisé dans la mucoviscidose : l’ivacaftor ; – etc. + Lire la fiche P1 “Le cytochrome P450 en bref”.

Mesure à prendre. Mieux vaut éviter une telle association en utilisant un autre médicament d’efficacité voisine mais avec moins de risques d’interaction. Si cette association est néanmoins réalisée, mieux vaut assurer une surveillance rapprochée.

Vérapamil : augmentation des concentrations plasmatiques des substrats de la glycoprotéine P. Le vérapamil est un inhibiteur de la glycoprotéine P, et expose à une augmentation des concentrations plasmatiques des médicaments substrats de la glycoprotéine P, tels que la colchicine. + Lire la fiche P5 “La glycoprotéine P en bref”.

Inhibiteurs de l’isoenzyme CYP 3A4 du cytochrome P450 : effets de certains inhibiteurs calciques augmentés. Les médicaments qui inhibent l’isoenzyme CYP 3A4 du cytochrome P450 diminuent le métabolisme du diltiazem, de la nifédipine, de l’isradipine, de la nimodipine, de la félodipine, de la lercanidipine et du vérapamil, et exposent au risque d’accumulation et d’augmentation des effets dose-dépendants. Les inhibiteurs de l’isoenzyme CYP 3A4 du cytochrome P450 sont principalement : – des médicaments cardiovasculaires : l’amiodarone, la dronédarone, le diltiazem, le vérapamil, la ranolazine ; – des antibiotiques : la plupart des macrolides, dont la télithromycine, sauf la spiramycine ; l’association dalfopristine + quinupristine ; et probablement l’acide fusidique ; – des antifongiques azolés : le fluconazole, l’itraconazole, le kétoconazole, le miconazole, le posaconazole, le voriconazole ; – un antiparasitaire : le triclabendazole ; – des antirétroviraux : l’atazanavir, le darunavir, la délavirdine, le fosamprénavir, l’indinavir, le nelfinavir, le ritonavir, le tipranavir ; ainsi que des inhibiteurs enzymatiques parfois associés : le cobicistat ; – des antiviraux : le bocéprévir, le télaprévir ; – un antihistaminique H2 : la cimétidine ; – des anticancéreux : l’imatinib, le lapatinib, le nilotinib, le pazopanib et probablement l’éribuline ; – un antiandrogène non stéroïdien : le bicalutamide ; – un androgène : le danazol probablement ; – des antiémétiques : l’aprépitant, et son précurseur le fosaprépitant ; – des antiépileptiques : le stiripentol, le lacosamide ; – un antiagrégant plaquettaire : le ticagrélor ; – le jus de pamplemousse ; – et à un moindre degré, un antidépresseur : la fluoxétine ; – etc. + Lire la fiche P1 “Le cytochrome P450 en bref”.

Mesure à prendre. Mieux vaut éviter une telle association. Si cette association est néanmoins réalisée, mieux vaut assurer une surveillance rapprochée.

Inhibiteurs de l’isoenzyme CYP3A5 du cytochrome P450 : effets du vérapamil augmentés. Le vérapamil est métabolisé par l’isoenzyme CYP 3A5 du cytochrome P450. Les médicaments substrats ou inhibiteurs de l’isoenzyme CYP 3A5 du cytochrome P450 sont tous aussi respectivement



Patients hypertendus 2-1 des substrats ou des inhibiteurs de l’isoenzyme CYP 3A4. Pour la majorité d’entre eux, la voie métabolique principale est l’isoenzyme CYP 3A4. La voie métabolique de l’isoenzyme CYP 3A5 est une voie minoritaire et/ou une voie de substitution lorsque la voie métabolique principale par l’isoenzyme CYP 3A4 est inhibée. + Lire la fiche P1i “Inhibiteurs et substrats de l’isoenzyme CYP 3A5 du cytochrome P450”.

Digoxine : surdose de digoxine. Certains inhibiteurs calciques augmentent la concentration plasmatique de la digoxine avec risque de surdose : le vérapamil, le diltiazem, le bépridil et aussi probablement les autres inhibiteurs calciques. + Lire le chapitre 2-2-5 “Patients sous digoxine”.

2-1-5 Patients sous bêtabloquant Dans le traitement de l’hypertension artérielle, certains bêtabloquants ont une efficacité démontrée sur des critères cliniques de prévention cardiovasculaire, avec une moindre efficacité en première intention que les diurétiques thiazidiques ainsi que les IEC et inhibiteurs calciques : l’aténolol, le métoprolol, l’oxprénolol, le pindolol, le propranolol. Les bêtabloquants ne sont pas des antihypertenseurs de premier choix chez les patients âgés de plus de 60 ans en raison d’une moindre protection vis-à-vis du risque d’accident vasculaire cérébral par comparaison à d’autres antihypertenseurs. Le labétalol est l’antihypertenseur de premier choix pendant la grossesse.

Micafungine : surdose de nifédipine. La micafungine expose à une accumulation de nifédipine et une augmentation de ses effets indésirables.

2-1-4-6 Et aussi

Quinidine, hydroquinidine : la nifédipine diminue les concentrations plasmatiques de la quinidine et de l’hydroquinidine. + Lire la section 2-4-9 “Patients sous quinidine ou hydroquinidine”.

Ciclosporine : la lercanidipine et la nicardipine augmentent la concentration plasmatique de ciclosporine. La ciclosporine augmente les concentrations plasmatiques de lercanidipine. Tacrolimus : la félodipine, la nicardipine et la nifédipine augmentent les concentrations plasmatiques de tacrolimus.

Lithium : l’association de vérapamil et de lithium expose à un risque d’apparition de symptômes neuropsychiques. Quelques observations ont aussi été rapportées avec le diltiazem. + Lire le chapitre 19-2-2 “Patients sous lithium”. Alcool : le vérapamil expose à une augmentation à l’alcoolémie.



2-1-5-3 Addition d’effets cardiovasculaires Les bêtabloquants sont bradycardisants. Ils causent des troubles de la conduction et exposent à un risque d’insuffisance cardiaque. Ces effets indésirables sont majorés en cas d’association avec un autre médicament ayant un de ces effets.

Médicaments bradycardisants. Outre

Phénytoïne : surdose de phénytoïne. Nifédipine et diltiazem augmentent les effets de la phénytoïne. + Lire la section 12-1-7 “Patients sous phénytoïne ou fosphénytoïne”.

– rares pneumopathies, fibroses pulmonaires, pleurésies ; – au sevrage brutal : angors, morts subites. Le sotalol, du fait de propriétés particulières, partage aussi les risques d’interactions des antiarythmiques et n’est pas un médicament de l’hypertension artérielle. + Lire la section 2-4-19 “Patients sous sotalol”.

2-1-5-1 Éléments du métabolisme des bêtabloquants Le métabolisme des bêtabloquants est souvent mal connu. Certains bêtabloquants sont métabolisés, tels que notamment le bisoprolol, le carvédilol, le métoprolol, le propranolol. Le carvédilol, le métoprolol, le nébivolol et le propranolol sont métabolisés par l’isoenzyme CYP 2D6 du cytochrome P450. Le propranolol est métabolisé aussi par l’isoenzyme CYP 1A2. Du fait de la diffusion dans l’organisme après l’administration oculaire de collyres bêtabloquants, les possibilités d’interaction sont à envisager aussi pour cette voie d’administration.

2-1-5-2 Profil d’effets indésirables des bêtabloquants Le profil d’effets indésirables des bêtabloquants est principalement constitué de : – insuffisances cardiaques, ralentissements de la conduction, bradycardies, hypotensions artérielles ; – bronchospasmes, liés au blocage des récepteurs B2 des muscles lisses bronchiques, exposant les patients asthmatiques ou atteints d’un syndrome obstructif à une dyspnée sévère voire mortelle ; – extrémités froides, exacerbations d’un phénomène de Raynaud ; – troubles digestifs, dont des diarrhées ; – rares hypoglycémies, modifications lipidiques ; – céphalées, asthénies, dépressions, sensations vertigineuses, hallucinations voire troubles psychotiques, confusions, troubles du sommeil y compris des cauchemars ; – troubles de l’érection ; – rares paresthésies, neuropathies périphériques, arthralgies, crampes, atteintes musculaires ;

le risque de bradycardie excessive, la bradycardie est un facteur de risque de torsades de pointes. Les médicaments bradycardisants sont principalement : – des antiarythmiques de diverses classes ; classe I : la cibenzoline, le disopyramide, le flécaïnide, la lidocaïne, la mexilétine, la propafénone, l’hydroquinidine, la quinidine ; classe III : l’amiodarone, la dronédarone, le dofétilide, l’ibutilide, le sotalol ; et aussi l’adénosine ; le vernakalant ; – un antiagrégant plaquettaire : le ticagrélor ; – la digoxine ; – les bêtabloquants ; – des antiangoreux : l’ivabradine, la ranolazine ; – des inhibiteurs calciques bradycardisants : le diltiazem, le vérapamil, le bépridil ; – des antihypertenseurs : la clonidine, la moxonidine, la méthyldopa, la guanfacine, la rilménidine, la réserpine ; – un antiglaucomateux : la brimonidine, un alpha-2 stimulant proche de la clonidine ; – un antipaludique : la méfloquine ; – un “stabilisant”de l’humeur : le lithium ; – des opioïdes : la méthadone, le fentanyl ; – les anticholinestérasiques utilisés dans la maladie d’Alzheimer tels que le donépézil, la galantamine, la rivastigmine, ou utilisés dans la myasthénie tels que l’ambénonium, la néostigmine, la pyridostigmine ; – des cholinergiques : l’acétylcholine, la pilocarpine ; – un antiépileptique : la fosphénytoïne ; – un dérivé de l’ergot de seigle : la dihydroergotoxine ; – des médicaments utilisés en cancérologie : le thalidomide, l’aprépitant ; – un immunodépresseur : le fingolimod ; – les sels de magnésium ; – un médicament utilisé dans la maladie de Cushing : le pasiréotide ; – etc. + Lire la fiche E2e “Bradycardies médicamenteuses en bref”.


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2-1 Patients hypertendus Mesure à prendre. L’association bêtabloquant + diltiazem ou vérapamil est particulièrement à éviter du fait de l’addition d’effets bradycardisants, d’effets défavorables sur la conduction et d’effets inotropes négatifs.

Médicaments qui induisent des torsades de pointes. Les facteurs qui augmentent le risque de torsades de pointes sont : un intervalle QT de l’électrocardiogramme long congénital ou acquis ; une association de médicaments qui exposent aux torsades de pointes ; une hypokaliémie ou un médicament associé hypokaliémiant ; une bradycardie ou un médicament bradycardisant associé. Sur les nombreux médicaments qui allongent l’intervalle QT de l’électrocardiogramme. + Lire la fiche E2d “Torsades de pointes médicamenteuses en bref”.

Médicaments hypokaliémiants. L’hypokaliémie est un facteur de risque majeur des troubles du rythme ventriculaire, notamment des torsades de pointes. + Lire la fiche B3 “Hypokaliémies médicamenteuses en bref”.

Addition d’effets sur la conduction. Les bêtabloquants ralentissent la conduction intracardiaque, ce qui limite leur utilisation en cas de troubles de la conduction tels qu’un bloc auriculoventriculaire. Ils exposent à un risque d’addition d’effets en cas d’association avec un autre médicament qui ralentit la conduction. Les médicaments qui ralentissent la conduction intracardiaque, allongent l’intervalle PR de l’électrocardiogramme ou provoquent ou aggravent des blocs auriculoventriculaires sont principalement : – des antiarythmiques tels que le disopyramide, le flécaïnide, l’hydroquinidine, la cibenzoline, la mexilétine, la phénytoïne intraveineuse, la propafénone, la quinidine, la quinine, l’adénosine, le bépridil, l’amiodarone, la dronédarone, le sotalol, l’ibutilide, le vernakalant ; – des antihypertenseurs centraux tels que la moxonidine, la clonidine ; – les bêtabloquants ; – des vasodilatateurs : le buflomédil, le naftidrofuryl ; – la digoxine ; – des inhibiteurs calciques : le diltiazem, le vérapamil ; – un antiangoreux : l’ivabradine ; – un antiagrégant plaquettaire apparenté à l’adénosine : le ticagrélor ; – des inhibiteurs de la cholinestérase tels que le donépézil, la galantamine, la rivastigmine ; – des antiépileptiques : la carbamazépine, l’oxcarbazépine, l’eslicarbazépine, le lacosamide ; – des antidépresseurs imipraminiques ; – un “stabilisant” de l’humeur : le lithium ; – le cisapride ; – un hypoglycémiant : la vildagliptine ; – la lidocaïne ;

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– des antirétroviraux : l’atazanavir, le lopinavir, le saquinavir ; ainsi que des inhibiteurs enzymatiques parfois associés : le ritonavir, le cobicistat ; – un antipaludique : la méfloquine ; – un immunodépresseur faible ayant une activité antipaludique : la chloroquine ; – un immunodépresseur : le fingolimod ; – les sels de magnésium ; – etc.

Addition d’effets inotropes négatifs. Les bêtabloquants ont un effet inotrope négatif, ce qui limite étroitement leur utilisation en cas d’insuffisance cardiaque. Ils exposent à un risque d’addition d’effets en association entre eux ou avec un autre médicament ayant un effet inotrope négatif avec risque d’insuffisance cardiaque. Les médicaments inotropes négatifs qui augmentent le risque d’insuffisance cardiaque sont principalement : – des antiarythmiques : la cibenzoline, le disopyramide, la propafénone, la mexilétine, l’hydroquinidine, la quinidine, le flécaïnide ; – le bépridil ; – les anesthésiques locaux ; – les bêtabloquants ; – des inhibiteurs calciques : le diltiazem, le vérapamil ; – etc. L’arrêt de ces médicaments est en général suivi d’une disparition de l’effet inotrope négatif avec restauration de la contractilité myocardique.


Addition de risques de crampes. Les bêtabloquants exposent aux crampes. L’association avec un autre médicament ayant ayant cet effet majore ce risque. Les médicaments qui exposent aux crampes par perturbation hydroélectrolytique sont : – les diurétiques, notamment les thiazidiques et apparentés, et les diurétiques de l’anse, du fait de l’hyponatrémie ; – des laxatifs ; – les corticoïdes. Certains médicaments qui provoquent des crampes exposent aux rhabdomyolyses. + Lire la fiche E12d “Rhabdomyolyses en bref”. Les médicaments qui exposent aux crampes par divers autres mécanismes sont : – la lévothyroxine et autres hormones thyroïdiennes, généralement en cas de surdose, car les crampes sont un symptôme de l’hyperthyroïdie ; – le tériparatide et l’hormone parathyroïdienne recombinante ; – des médicaments de l’asthme et de la bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) : les sympathomimétiques bêta-adrénergiques (alias bêta-2 agonistes), qu’ils soient de demi-vie courte tels le sal-

butamol, la terbutaline et le fénotérol, ou de demi-vie longue tels le salmétérol, le formotérol, l’indacatérol, le bambutérol et la ritodrine ; – des médicaments cardiovasculaires : les bêtabloquants, les inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC) et les sartans, l’ivabradine ; – des dérivés vasoconstricteurs de l’ergot de seigle : la bromocriptine, le méthysergide ; – des antiestrogènes : le tamoxifène, le torémifène, le fulvestrant ; – des médicaments de l’ostéoporose : les agonistes/antagonistes des estrogènes tels le raloxifène, le bazédoxifène et le lasofoxifène ; le strontium ; – un antibiotique : la télithromycine ; – des anticancéreux : le raltitrexed, le nilotinib, le lénalidomide, le bortézomib, l’oxaliplatine ; – des anticholinestérasiques utilisés dans la myasthénie telle la néostigmine en cas de surdose, ou dans la maladie d’Alzheimer tel le donépézil ; – un antihistaminique H1 : le pizotifène ; – un “stabilisant” de l’humeur : le lithium ; – un inhibiteur de la monoamine oxydase (IMAO) B antiparkinsonien : la sélégiline ; – un antagoniste des récepteurs de l’endothéline : le bosentan ; – un médicament utilisé dans la maladie de Gaucher : le miglustat ; – l’oxybate de sodium ; – la toxine botulique ; – des hypoglycémiants : les glitazones ; – etc. +Lire la fiche E12c “Crampes médicamenteuses en bref”.

Dérivés de l’ergot de seigle vasoconstricteurs, en particulier antimigraineux : risque de spasme artériel. Les bêtabloquants sont susceptibles d’aggraver des phénomènes de Raynaud. Des cas de spasme artériel avec ischémie des extrémités ont été observés en association avec un dérivé de l’ergot de seigle vasoconstricteurs, par addition d’effets vasculaires. + Lire la section 12-2-5 “Patients sous dérivé vasoconstricteur de l’ergot de seigle”.

Mesure à prendre. Quand un bêtabloquant est par ailleurs justifié, mieux vaut éviter les dérivés de l’ergot de seigle antimigraineux. Si un dérivé de l’ergot est néanmoins utilisé, mieux vaut informer le patient et assurer une surveillance clinique renforcée, en particulier pendant les premières semaines de l’association, à la recherche de signes d’ischémie des extrémités.



Patients hypertendus 2-1 2-1-5-5 Réduction des mécanismes de compensation d’effets indésirables d’autres médicaments

Choc anaphylactique sous bêtabloquant. En cas de choc ou d’hypotension, les réactions cardiovasculaires de compensation sont diminuées par les bêtabloquants. La plupart des médicaments (ou leurs excipients), y compris des médicaments de phytothérapie, exposent à des réactions allergiques, dont des chocs, chez certains patients. En cas de choc anaphylactique, la réponse à l’adrénaline est perturbée et diminuée. Certains médicaments exposent plus souvent que d’autres à des réactions allergiques.

Mesure à prendre. Mieux vaut ne pas utiliser de bêtabloquant chez les patients aux antécédents d’allergies graves. Les alternatives sont nombreuses.

Symptômes d’hypoglycémie masqués. Les bêtabloquants peuvent masquer certains symptômes de l’hypoglycémie, tremblements et tachycardie, chez les patients diabétiques traités par hypoglycémiants, notamment l’insuline, des sulfamides, le répaglinide. + Lire la section 4-1-1-4 “Des médicaments aggravent les conséquences d’une hypoglycémie”.

Adrénaline. L’effet hypertenseur de l’adrénaline ou de la dobutamine peut être perturbé et finalement très augmenté chez des patients traités par bêtabloquant, avec un risque de réaction hypertensive majeure associée à une bradycardie. 2-1-5-6 Antagonisme d’autres médicaments Les bêtabloquants s’opposent aux traitements de l’asthme et de la bronchopneumopathie chronique obstructive. + Lire le chapitre 18-1 “Patients asthmatiques ou bronchitiques chroniques”.

2-1-5-7 Interactions d’ordre pharmacocinétique mal connues

Métoprolol, nébivolol, propranolol : effets augmentés par les inhibiteurs de l’isoenzyme CYP 2D6. Les médicaments qui inhibent l’isoenzyme CYP 2D6 du cytochrome P450 diminuent le métabolisme du métoprolol, du nébivolol, et du propranolol, avec un risque d’accumulation et d’augmentation des effets dose-dépendants. + Lire la fiche P1 “Le cytochrome P450 en bref”. + Lire la fiche P1b “Inhibiteurs et substrats de l’isoenzyme CYP2D6 du cytochrome P450”.

Propranolol : effets augmentés par les inhibiteurs de l’isoenzyme CYP 1A2. Les inhibiteurs de l’isoenzyme CYP 1A2 du cytochrome P450 diminuent le métabolisme du propranolol avec un risque d’augmentation des effets dose-dépendants. + Lire la fiche P1 “Le cytochrome P450 en bref”. + Lire la fiche P1c “Inhibiteurs et substrats de l’isoenzyme CYP1A2 du cytochrome P450”.

Carvédilol : effets augmentés par les inhibiteurs des isoenzymes CYP 2D6 et CYP 2C9 du cytochrome P450. Le carvédilol est métabolisé au niveau hépatique par les isoenzymes CYP 2D6 et CYP 2C9 du cytochrome P450. Les inhibiteurs de ces isoenzymes exposent à une augmentation des concentrations plasmatiques de carvédilol et à ses effets indésirables dose-dépendants. + Lire la fiche P1 “Le cytochrome P450 en bref”.

Bisoprolol, carvédilol, céliprolol, métoprolol, propranolol : effets diminués par les inducteurs enzymatiques. Les inducteurs enzymatiques augmentent le métabolisme du bisoprolol, du carvédilol, du céliprolol, du métoprolol et du propranolol et donc leur vitesse d’élimination plasmatique. À l’inverse, l’arrêt d’un inducteur expose à une surdose. + Lire la fiche P2 “Les inducteurs enzymatiques en bref” .

Propranolol, nadolol : surdose de lidocaïne. Le propranolol, le nadolol et peutêtre le métoprolol et d’autres bêtabloquants augmentent les taux plasmatiques de lidocaïne, et exposent à des effets indésirables cardiaques et neurologiques de surdose de lidocaïne.

Propranolol et chlorpromazine : accumulation des deux médicaments. Le propranolol et la chlorpromazine inhibent mutuellement leurs métabolismes, avec accumulation des deux médicaments.

Propranolol : effets diminués par la colestyramine. La colestyramine perturbe l’absorption de nombreux médicaments dont le propranolol. + Lire la fiche P3 “Fixation de substances et formation de complexes en bref”.

Propranolol, métoprolol : effets augmentés par la propafénone. La propafénone augmente les concentrations plasmatiques de métoprolol et de propranolol.

Carvédilol : surdose de digoxine. Une augmentation de la digoxinémie est observée lors de l’association avec le carvédilol.

2-1-5-8 Et aussi



Propranolol : effets diminués sous miglitol.

+ Lire la section 4-1-5 “Patients sous acarbose ou miglitol”.

Propranolol : augmente les effets du rizatriptan.

+ Lire la section 12-2-4 “Patients sous triptan”.

2-1-6 Patients sous aliskirène L’aliskirène est un inhibiteur de la rénine. Il inhibe la conversion de l’angiotensinogène en angiotensine 1 et inhibe ainsi la formation d’angiotensine 2 et d’aldostérone. Ses effets sur les chiffres tensionnels et ses effets indésirables ne sont pas plus favorables que ceux d’autres antihypertenseurs. En 2011, un essai clinique versus placebo chez des patients diabétiques de type 2 traités aussi par un IEC ou un sartan a été arrêté du fait d’un excès de troubles cardiovasculaires et d’insuffisances rénales parfois mortelles.

2-1-6-1 Éléments du métabolisme de l’aliskirène L’aliskirène est peu absorbé par voie orale. La biodisponibilité est d’environ 2,5 %. Environ 25 % de la dose absorbée est excrétée dans les urines sous forme inchangée. L’aliskirène est un substrat de l’isoenzyme CYP 3A4 du cytochrome P450 mais le métabolisme paraît très faible. L’aliskirène est un substrat de la glycoprotéine P. Sa demi-vie d’élimination plasmatique est d’environ 24 heures à 40 heures.

2-1-6-2 Profil d’effets indésirables de l’aliskirène Le profil d’effets indésirables de l’aliskirène est principalement constitué de : – troubles digestifs dose-dépendants : diarrhées, douleurs abdominales, reflux gastro-œsophagiens ; – hypotensions artérielles ; – céphalées, sensations vertigineuses, fatigues ; – douleurs dorsales ; – toux ; – éruptions cutanées ; – hyperuricémies, gouttes ;


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2-1 Patients hypertendus – – – – – –

lithiases rénales ; angiœdèmes ; crises convulsives ; hyperkaliémies ; insuffisances rénales ; anémies dose-dépendantes ; Les médicaments agissant directement sur le système rénine-angiotensine ont des effets indésirables fœtaux bien établis au cours des deux derniers trimestres de la grossesse : hypotensions artérielles, anuries, insuffisances rénales, oligoamnios, morts fœtales.

2-1-6-3 Addition de risques d’insuffisance rénale L’aliskirène expose à un risque d’insuffisance rénale. De très nombreux médicaments ont des effets sur la fonction rénale qui exposent à une addition d’effets rénaux . + Lire la fiche P4 “Rein et médicaments en bref”.

2-1-6-4 Addition de risques de reflux gastro-œsophagien L’aliskirène expose aux reflux gastroœsophagiens. L’association avec un autre médicament qui expose au même effet indésirable majore ce risque. Les médicaments qui causent ou aggravent le reflux gastro-œsophagien sont principalement : – la théophylline ; – les inhibiteurs calciques ; – les dérivés nitrés ; – l’aliskirène ; – la nicotine ; – des hypoglycémiants : l’exénatide, le liraglutide ; – le tériparatide ; – les substances ayant un effet atropinique. Les médicaments dont l’effet atropinique est exploité en thérapeutique, sont principalement : – l’atropine et la scopolamine ; – certains antiparkinsoniens atropiniques, tels que le bipéridène, le trihexyphénidyle, la tropatépine, et dans une moindre mesure l’amantadine ; – les antispasmodiques atropiniques utilisés dans diverses douleurs tels que le tiémonium, le clidinium ; – les antispasmodiques atropiniques utilisés dans les incontinences urinaires par impériosité, tels que l’oxybutynine, le flavoxate, la solifénacine, la toltérodine, la fésotérodine, le trospium ; – des bronchodilatateurs tels que l’ipratropium, le tiotropium ; – des antitussifs antihistaminiques H1 : l’alimémazine, la chlorphénamine, l’oxomémazine, le piméthixène, la prométhazine ; – des mydriatiques en collyre : l’atropine, le cyclopentolate ; – etc.

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Les médicaments dont les effets atropiniques sont non désirés et gênants appartiennent à des classes thérapeutiques variées. Ce sont : – les antidépresseurs imipraminiques ; – la plupart des antihistaminiques H1 sédatifs ; – un antiarythmique : le disopyramide ; – un antalgique : le néfopam ; – des antiémétiques neuroleptiques ou antihistaminiques H1 ; – de nombreux neuroleptiques, notamment la plupart des phénothiazines et la clozapine, la loxapine, le pimozide (par contre, l’halopéridol a un effet atropinique faible) ; – un médicament utilisé dans la maladie d’Alzheimer : la mémantine ; – etc. + Lire la fiche M1 “Le syndrome atropinique en bref”. L’alcool aussi expose aux reflux gastro-œsophagiens. + Lire le chapitre 6-1 “Patients ayant un reflux gastro-œsophagien”.

2-1-6-5 Addition d’effets hyperuricémiants L’aliskirène expose à un risque d’hyperuricémie. L’association avec un autre médicament hyperuricémiant augmente ce risque. + Lire la fiche B1 “Hyperuricémies médicamenteuses en bref”.

2-1-6-6 Addition d’effets hyperkaliémiants L’utilisation de l’aliskirène expose à un risque d’hyperkaliémie. L’association avec un autre médicament hyperkaliémiant augmente ce risque. + Lire la fiche B2 “Hyperkaliémies médicamenteuses en bref”.

2-1-6-7 Médicaments abaissant le seuil de convulsion L’aliskirène expose à un risque de convulsions. L’association avec un autre médicament qui abaisse le seuil de convulsion augmente ce risque. L’aliskirène s’oppose aux effets des traitements antiépileptiques. + Lire la fiche E12a “Médicaments qui abaissent le seuil de convulsion en bref”.

2-1-6-8 Interactions d’ordre pharmacocinétique Le kétoconazole et l’itraconazole, des inhibiteurs puissants de l’isoenzyme CYP 3A4 du cytochrome P450 et de la glycoprotéine P, augmentent la biodisponibilité de l’aliskirène. On ne connaît pas les effets d’autres inhibiteurs de l’isoenzyme CYP 3A4 du cytochrome P450. + Lire la fiche P1 “Le cytochrome P450 en bref”. L’aliskirène est métabolisé. On peut déduire que les inducteurs enzymatiques exposent à une augmentation de l’élimination de l’aliskirène et une diminution de son efficacité avec à l’inverse une augmentation de ses effets à l’arrêt de l’inducteur. + Lire la fiche P2 “Les inducteurs enzymatiques en bref”. La ciclosporine, la quinidine, le vérapamil, des inhibiteurs puissants de la glycoprotéine P, augmentent la biodisponibilité de l’aliskirène et ses effets indésirables. Il en est de même de l’atorvastatine, etc. + Lire la fiche P5 “La glycoprotéine P en bref”.

Mesure à prendre. Mieux vaut éviter d’associer la ciclosporine, la quinidine ou le vérapamil avec l’aliskirène. Quand l’aliskirène est associé avec un autre inhibiteur de la glycoprotéine P, une surveillance particulière est justifiée. 2-1-6-9 Et aussi On peut déduire des interactions connues des autres médicaments agissant sur le système rénine-angiotensine tels les IEC et les sartans, que l’aliskirène expose à : • des aggravations d’angiœdèmes et de réactions d’hypersensibilité d’autres origines par exemple des médicaments ou des désensibilisations de venin d’hyménoptère ; • un antagonisme de l’effet des époétines, car l’aliskirène cause des anémies dose-dépendantes.



Patients hypertendus 2-1 2-1-7-3 Antiparkinsoniens : effets altérés par les antihypertenseurs centraux

2-1-7 Patients sous moxonidine, clonidine ou autre antihypertenseur central

Les antihypertenseurs centraux altèrent les effets antiparkinsoniens de la lévodopa et ses effets indésirables.

La moxonidine est un antihypertenseur central comme la clonidine, la guanfacine, la méthyldopa, la rilménidine. La moxonidine comme la clonidine stimulent les récepteurs centraux à l’imidazoline pour réduire le tonus sympathique et c’est aussi un agoniste des récepteurs alpha-2 adrénergiques. On ne dispose pas de résultat d’essais cliniques comparatifs ayant montré leur efficacité en prévention des accidents cardiovasculaires. Une mortalité accrue a été observée chez des insuffisants cardiaques sous moxonidine sous forme à libération prolongée, à forte dose.

2-1-7-1 Éléments du métabolisme de la moxonidine, de la clonidine et autres hypertenseurs centraux 10 % à 20 % de la moxonidine ingérée sont métabolisés. La moxonidine et ses métabolites sont éliminés en quasi-totalité par voie rénale. La demi-vie moyenne d’élimination plasmatique est d’environ 2 heures et demie. La clonidine et ses métabolites sont éliminés dans les urines.

2-1-7-2 Profil d’effets indésirables de la moxonidine, de la clonidine et autres antihypertenseurs centraux Le profil d’effets indésirables de la moxonidine, de la clonidine et d’autres antihypertenseurs centraux est principalement constitué de : – bouches sèches, constipations dont des iléus, nausées, anorexies, douleurs parotidiennes ; – dépressions, anxiétés, fatigues, sédations, troubles du sommeil, rêves anormaux ; la sédation est moins marquée avec la moxonidine que la clonidine ; – impuissances, troubles de la libido ; – troubles urinaires, incontinences ou rétentions ; – hypotensions orthostatiques ; – sensations de brûlures et picotements des yeux, sécheresses oculaires ; – bradycardies ; – convulsions ; – hypo et hyperglycémies, diminutions des symptômes d’hypoglycémie ; – rares hépatites aiguës ou chroniques avec la méthyldopa.

2-1-7-4 Antidépresseurs : crises hypertensives Les antidépresseurs imipraminiques, la miansérine et la mirtazapine exposent au risque de diminution des effets hypotenseurs et de crises hypertensives en association avec la moxonidine, la clonidine, la rilménidine, la guanfacine, la méthyldopa.

2-1-7-5 Addition de risques de constipation et d’iléus La moxonidine, la clonidine causent des constipations. L’association avec un autre médicament qui constipe majore ce risque. + Lire la section 6-2-1 “Les médicaments qui provoquent ou aggravent une constipation”.

2-1-7-6 Addition d’effets bradycardisants La moxonidine, la clonidine exposent aux bradycardies. L’association avec un autre médicament bradycardisant majore ce risque. Outre la bradycardie excessive, la bradycardie en elle-même est un facteur de risque de torsades de pointes. + Lire le chapitre 2-4 “Patients en arythmie cardiaque”.

2-1-7-7 Addition d’effets sédatifs La moxonidine, la clonidine, la guanfacine, la méthyldopa et la rilménidine ont des effets sédatifs. Les sédatifs associés entre eux majorent les risques de somnolence. L’altération de la vigilance peut rendre dangereuses certaines activités, dont l’utilisation de machines et véhicules. Les médicaments sédatifs sont principalement : – les opioïdes (antalgiques, antitussifs et traitements de substitution) ; – les antiépileptiques ; – les neuroleptiques, dont l’indoramine ; – les hypnotiques, les benzodiazépines et apparentés, le rameltéon ; – les anxiolytiques non benzodiazépines, tels que les carbamates, la buspirone ; – les antidépresseurs et plus particulièrement ceux qui ont des effets sédatifs marqués : l’amitriptyline, la clomipramine, la doxépine, la maprotiline, la miansérine, la mirtazapine, la trimipramine, mais aussi

les inhibiteurs dits sélectifs de la recapture de la sérotonine ; – les antihistaminiques H1 sédatifs, dont le pizotifène ; – les antihypertenseurs centraux, tels que la clonidine, la guanfacine, la méthyldopa, la moxonidine ; – des myorelaxants : le dantrolène, la tizanidine, le méthocarbamol, le baclofène (utilisé aussi dans l’alcoolodépendance) ; – un anticancéreux : le thalidomide ; – etc. Il en est de même pour l’alcool. De plus, opioïdes, benzodiazépines, oxybate de sodium, exposent aux dépressions respiratoires.

2-1-7-8 Médicaments abaissant le seuil de convulsion La moxonidine, la clonidine, la guanfacine, la méthyldopa et la rilménidine exposent aux convulsions. L’association avec un autre médicament qui abaisse le seuil de convulsion augmente le risque de convulsion. D’autre part, la moxonidine, la clonidine, la guanfacine, la méthyldopa et la rilménidine s’opposent aux effets des traitements antiépileptiques. + Lire la fiche E12a “Médicaments qui abaissent le seuil de convulsion en bref”.

2-1-7-9 Addition de risques de dépression La moxonidine et les autres antihypertenseurs centraux exposent aux dépressions. L’association avec un autre médicament ayant cet effet majore ce risque. + Lire la section 19-3-1 “Des médicaments exposent aux dépressions ou aux idées suicidaires”.

2-1-7-10 Médicaments néphrotoxiques : surdose de moxonidine et de clonidine La moxonidine et la clonidine sont éliminées par voie rénale. Une diminution de la fonction rénale entraîne une accumulation, et donc expose à leurs effets indésirables dose-dépendants. + Lire la fiche P4 “Rein et médicaments en bref”.

2-1-7-11 Et aussi

Ciclosporine. La clonidine augmente les concentrations plasmatiques de ciclosporine. Addition ou antagonisme d’effets sur la pression artérielle. + Lire la section 2-1-1 “Des médicaments modifient la pression artérielle”.


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2-1 Patients hypertendus

2-1-8

2-1-10



Les alphabloquants sont des antihypertenseurs vasodilatateurs, en particulier la prazosine et l’urapidil. Ils n’ont pas d’effet démontré dans l’hypertension artérielle sur des critères cliniques de morbimortalité. L’essai dit Allhat a été arrêté prématurément pour les patients traités par la doxazosine (un alphabloquant), devant l’incidence des insuffisances cardiaques, nettement plus élevée qu’avec le diurétique. Les principales interactions sont liées à des additions ou des antagonismes d’effets sur la pression artérielle. + Lire la section 2-1-1 “Des médicaments modifient la pression artérielle”. + Lire la section 22-4-2 “Patients sous alpha-1 bloquant”.

2-1-9 Patients sous minoxidil Le minoxidil est un vasodilatateur dont les effets cardiovasculaires sont similaires à ceux de l’hydralazine. Ses effets indésirables sont surtout : des tachycardies réflexes, des rétentions hydroélectrolytiques induisant des céphalées, des œdèmes, des prises de poids et des insuffisances cardiaques. Une hypertrichose apparaît chez la plupart des patients, ce qui a conduit au développement de formes pour applications cutanées utilisées dans l’alopécie. Ses autres effets indésirables sont : des péricardites, des gynécomasties, des atteintes cutanées dont des syndromes de Stevens-Johnson, des thrombopénies. Le minoxidil est utilisé entre autres comme antihypertenseur sans efficacité démontrée sur des critères cliniques de morbimortalité. Ses interactions médicamenteuses sont d’ordre pharmacodynamique, liées notamment à son effet vasodilatateur et hypotenseur.

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Les monothérapies d’antihypertenseurs et les associations à doses fixes hydrochlorothiazide + amiloride ou triamtérène sont beaucoup mieux évaluées que les autres associations d’antihypertenseurs. Elles conviennent à une majorité de patients hypertendus pendant des années. Cependant, au fil du temps, il est souvent justifié d’utiliser une association d’antihypertenseurs de familles différentes pour maîtriser les chiffres tensionnels. L’association bêtabloquant + diltiazem ou + vérapamil est particulièrement à éviter, du fait de l’addition d’effets bradycardisants, d’effets défavorables sur la conduction et d’effets inotropes négatifs. Les associations diurétiques hyperkaliémiants + IEC ou + sartan (ou aliskirène) sont aussi généralement à éviter chez des patients qui ne sont pas insuffisants cardiaques, du fait du risque d’hyperkaliémie grave. Chez certains patients insuffisants cardiaques, une association avec un diurétique de l’anse est justifiée, sous surveillance étroite de la kaliémie. Sous bêtabloquant, le risque de rebond de l’hypertension à l’arrêt de la clonidine est majoré. Synthèse élaborée collectivement par la Rédaction, sans aucun conflit d’intérêts ©Prescrire



Patients insuffisants cardiaques chroniques 2-2

2

2-2

2-2-1

Cardiologie

Patients insuffisants cardiaques chroniques

Des médicaments provoquent ou aggravent l’insuffisance cardiaque

2-2-2

Patients sous inhibiteur de l’enzyme de conversion (IEC) ou antagoniste de l’angiotensine (sartan)

2-2-3

Patients sous diurétique thiazidique ou diurétique de l’anse

2-2-4


L’

insuffisance cardiaque chronique est fréquente, surtout chez les personnes âgées. Ses manifestations cliniques ont une intensité variable : latence complète, dyspnée d’effort, dyspnée de repos, œdème périphérique, œdème aigu du poumon, choc cardiogénique. L’évolution se fait vers des hospitalisations fréquentes et le décès survient par aggravation progressive ou par mort subite. Inhibiteur de l’enzyme de conversion (IEC) en première ligne. L’insuffisance cardiaque fait le plus souvent suite à une coronaropathie ou à une hypertension artérielle. Quelle qu’en soit la cause, l’altération de la fonction cardiaque provoque une activation du système rénineangiotensine-aldostérone et du système sympathique, qui déclenchent une vasoconstriction et une rétention hydrosodée. Le traitement de première ligne de l’insuffisance cardiaque chronique est un inhibiteur de l’enzyme de conversion (IEC). Un diurétique de l’anse ou certains thiazidiques sont utiles en cas de dyspnée ou d’œdèmes périphériques. Leur effet sur la mortalité paraît plutôt favorable. Sauf contre-indication, lorsqu’une stabilité clinique est obtenue, il est justifié d’essayer d’introduire progressivement et à petite dose certains bêtabloquants.

2-2-5

Patients sous digoxine

2-2-5-1 2-2-5-2 2-2-5-3 2-2-5-4 2-2-5-5 2-2-5-6 2-2-5-7 2-2-5-8

Éléments du métabolisme de la digoxine Profil d’effets indésirables de la digoxine Interactions liées à l’effet arythmogène de la digoxine Addition de risques de troubles de la conduction Médicaments altérant la fonction rénale : surdose de digoxine Autres médicaments augmentant la digoxinémie Médicaments diminuant la digoxinémie Colchicine : effets indésirables augmentés

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En cas d’aggravation, spironolactone sous condition. En cas d’insuffisance cardiaque évolutive avec persistance ou récidive de la dyspnée ou des œdèmes, l’ajout de la spironolactone à l’association IEC + diurétique de l’anse réduit la mortalité à condition d’une surveillance étroite de la kaliémie. L’éplérénone, est un diurétique hyperkaliémiant proche de la spironolactone. La digoxine réduit parfois les symptômes, même en l’absence de fibrillation auriculaire. La place des antagonistes de l’angiotensine II, alias sartans, est limitée aux cas où les effets indésirables des IEC conduisent à leur arrêt. Il n’y a pas lieu d’associer un sartan avec un IEC. L’ivabradine a une balance bénéficesrisques défavorable. Le contexte clinique et les complications sont à prendre en compte pour les choix thérapeutiques, en particulier : l’hypotension artérielle, l’insuffisance rénale, l’hyperkaliémie, la fibrillation auriculaire, les troubles du rythme ventriculaire et les effets indésirables des médicaments. Les interactions médicamenteuses en rapport avec le traitement de l’hypertension artérielle ou de l’hypercholestérolémie sont aussi à prendre en compte. + Lire le chapitre 2-1 “Patients hypertendus”. + Lire le chapitre 2-6 “Patients ayant une hyperlipidémie”.

2-2-1 Des médicaments provoquent ou aggravent l’insuffisance cardiaque Des médicaments interagissent avec l’insuffisance cardiaque plus qu’avec les médicaments eux-mêmes et sont susceptibles de provoquer ou d’aggraver l’insuffisance cardiaque. Ces médicaments sont ceux qui diminuent la contractilité ou altèrent le muscle cardiaque quel que soit le mécanisme, mais aussi ceux qui augmentent le travail cardiaque : ceux qui causent une rétention hydrosodée, une tachycardie ou une hypertension artérielle. Les médicaments qui causent ou aggravent une insuffisance cardiaque sont rangés en plusieurs groupes selon leur mode d’action néfaste au coeur. Rétention hydrosodée. Certains médicaments causent une rétention d’eau et de sodium. Ce sont notamment : – des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), dont l’aspirine à forte dose ; – des corticoïdes : le tétracosactide ; – des hypoglycémiants : la rosiglitazone et la pioglitazone ; – des antiandrogènes : le flutamide, le bicalutamide, le nilutamide, l’abiratérone ; – des cytotoxiques : l’estramustine, le docétaxel, l’imatinib ; – un médicament utilisé dans la thrombocytémie : l’anagrélide ; – un vasodilatateur : le minoxidil ;


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2-2 Patients insuffisants cardiaques chroniques – les inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5 : le sildénafil, le tadalafil, le vardénafil ; – etc. D’autre part, certains médicaments contiennent des quantités de sodium dont il faut tenir compte dans le régime hyposodé, notamment les formes effervescentes. Par exemple, un comprimé d’Efferalgan° 500 mg (à base de paracétamol) contient 412 mg de sodium, un sachet de Spagulax° poudre effervescente (à base d’ispaghul) contient 120 mg de sodium. Diminution de la contractilité du muscle cardiaque. Les médicaments inotropes négatifs qui augmentent le risque d’insuffisance cardiaque sont principalement : – des antiarythmiques : la cibenzoline, le disopyramide, la propafénone, la mexilétine, l’hydroquinidine, la quinidine, le flécaïnide ; – le bépridil ; – les anesthésiques locaux ; – les bêtabloquants ; – des inhibiteurs calciques : le diltiazem, le vérapamil ; – etc. L’arrêt de ces médicaments est en général suivi d’une disparition de l’effet inotrope négatif avec restauration de la contractilité myocardique. Altération du muscle cardiaque. Certains médicaments altèrent la fonction cardiaque par divers mécanismes, notamment : – les interférons ; – des antiarythmiques : l’amiodarone, la dronédarone ; – des anticancéreux : les anthracyclines dont la mitoxantrone, le cyclophosphamide, l’ifosfamide, le paclitaxel, la gemcitabine, le fluorouracil, la capécitabine, le trastuzumab, le lapatinib, le rituximab, le bévacizumab, l’imatinib, le dasatinib, le nilotinib, le sorafénib ; – les hormones thyroïdiennes ; – un neuroleptique : la clozapine ; – un antiépileptique : la prégabaline ; – un médicament utilisé dans la maladie d’Alzheimer : la mémantine ; – un antiparkinsonien et antiviral proche de la mémantine : l’amantadine ; – l’interleukine 2 ; – un antifongique : l’itraconazole ; – les immunodépresseurs anti-TNF alpha : l’étanercept, l’infliximab, l’adalimumab, le golimumab, le certolizumab ; – etc. L’arrêt de ces médicaments est suivi en général d’une restauration lente, parfois incomplète, de la fonction cardiaque. + Lire le chapitre 2-2 “Patients insuffisants cardiaques”. Pour certains médicaments tels que le pramipexole, le mécanisme n’est pas connu. D’autres médicaments augmentent le travail du muscle cardiaque, tels que les médicaments tachycardisants ou ceux qui exposent à l’augmentation de la pression artérielle.

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Certains inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC), notamment l’énalapril, réduisent la mortalité et le risque d’aggravation de l’insuffisance cardiaque. Ils constituent le premier choix de traitement de l’insuffisance cardiaque. Les antagonistes de l’angiotensine II, alias sartans, sont à réserver aux cas où les effets indésirables des IEC sont trop gênants, notamment la toux. Les sartans les mieux évalués dans l’insuffisance cardiaque sont le candésartan et le valsartan. Associer un IEC avec un sartan dans l’insuffisance cardiaque expose à un risque accru d’insuffisances rénales et d’hyperkaliémies, sans diminution de la mortalité. + Lire la section 2-1-3 “Patients sous inhibiteur de l’enzyme de conversion (IEC), ou sous antagoniste de l’angiotensine II, alias sartan”.

2-2-3 Patients sous diurétique thiazidique ou diurétique de l’anse Les diurétiques diminuent les symptômes de rétention hydrosodée liée à l’insuffisance cardiaque : la dyspnée et les œdèmes périphériques. Dans une minorité de cas, l’arrêt du diurétique est possible après régression de la dyspnée et des œdèmes, sans réapparition des symptômes de l’insuffisance cardiaque, mais le patient récidive parfois. En cas d’insuffisance cardiaque évolutive, un diurétique de l’anse à forte dose est souvent justifié. Le diurétique le plus étudié chez les patients insuffisants cardiaques est le furosémide. Un autre diurétique de l’anse, le bumétanide, a une efficacité voisine. Un thiazidique, l’hydrochlorothiazide, ou la chlortalidone, est parfois utile quand il n’y a ni dyspnée invalidante, ni œdème périphérique important, ni insuffisance rénale. Sauf contre-indication, un IEC est associé avec le diurétique. Sur leurs interactions médicamenteuses : + Lire la section 2-1-2 “Patients sous diurétique”.

La spironolactone, à dose modérée, réduit la gêne fonctionnelle, la mortalité et le risque d’aggravation chez les patients en insuffisance cardiaque sévère sous IEC et diurétique, et sans insuffisance rénale sévère ni hyperkaliémie. Mais ce résultat n’est obtenu qu’à condition d’une surveillance étroite de la kalémie, car la spironolactone expose à un risque fréquent et grave d’hyperkaliémie, d’autant plus qu’elle est associée avec un IEC. L’éplérénone est proche de la spironolactone. + Lire la section 2-1-2 “Patients sous diurétique”.

2-2-5 Patients sous digoxine La digoxine réduit la gêne fonctionnelle et le risque d’aggravation en cas d’insuffisance cardiaque en rythme sinusal, sans modifier la mortalité. Elle diminue aussi la gêne en cas d’insuffisance cardiaque avec tachycardie par fibrillation auriculaire. La digoxine est utilisée aussi pour réduire ou ralentir des tachycardies supraventriculaires, des fibrillations auriculaires ou des flutters auriculaires.

2-2-5-1 Éléments du métabolisme de la digoxine La digoxine est surtout éliminée par le rein sous forme inchangée. Une altération de la fonction rénale entraîne une accumulation avec risque d’intoxication. La dose doit être calculée selon l’âge, le poids, le sexe et la fonction rénale. La demi-vie d’élimination plasmatique de la digoxine est de l’ordre de 1,5 jour à 2 jours. L’équilibre des concentrations plasmatiques se faisant dans un délai de 5 demi-vies, il faut environ 7 jours pour atteindre un nouvel équilibre après un changement de dose de digoxine, et davantage en cas d’insuffisance rénale. La digoxinémie habituellement visée chez les adultes est située entre 0,5 ng/ml et 0,8 ng/ml. Son augmentation a parfois des conséquences cliniques graves voire mortelles. La digoxine est un médicament à marge thérapeutique étroite. La digoxine est un substrat de la glycoprotéine P.



Patients insuffisants cardiaques chroniques 2-2 2-2-5-2 Profil d’effets indésirables de la digoxine La plupart des effets indésirables de la digoxine sont des signes de surdose. Ils sont recherchés au cours de la surveillance du traitement sans attendre l’apparition des effets indésirables cardiaques qui sont les plus graves : – troubles digestifs : anorexies, diarrhées, douleurs abdominales, nausées, vomissements ; – troubles neuropsychiques : asthénies, céphalées, fatigues, faiblesses, sensations vertigineuses, confusions, désorientations, hallucinations, convulsions, voire troubles psychotiques en cas de surdose ; – visions troubles, altérations de la vision des couleurs, les objets apparaissant jaunes ou plus rarement verts, rouges, bruns, bleus ou blancs ; – hyperkaliémies en cas de surdose surtout ; – gynécomasties, cancers du sein ; – troubles cardiaques aggravés en cas d’’hypokaliémie et parfois mortels : aggravations d’une insuffisance cardiaque, troubles du rythme cardiaque supraventriculaire ou ventriculaire, troubles de la conduction ; bradycardies. Des éruptions cutanées, des thrombopénies ont été rapportées aussi.

Mesure à prendre. La digoxine est un médicament à marge thérapeutique étroite. Une augmentation de la digoxinémie peut avoir des conséquences cliniques graves. La prévention des surdoses repose sur la surveillance de la fonction rénale et la diminution de la posologie de digoxine en cas de situation à risque : patient âgé ou en mauvais état général (déshydratation, infection, etc.), insuffisance rénale, hypothyroïdie, associations médicamenteuses à risque d’interactions. Il vaut mieux informer le patient et son entourage des symptômes de surdose pour qu’ils puissent les reconnaître précocement et être alertés. Une surveillance clinique rapprochée et un dosage de la digoxinémie sont justifiés lorsque des effets indésirables ou une modification de la fonction rénale apparaissent, ou bien lors d’une association à risque d’interactions.

2-2-5-3 Interactions liées à l’effet arythmogène de la digoxine Les effets arythmogènes de la digoxine augmentent dans plusieurs circonstances : hypokaliémie, bradycardie, hypercalcémie, etc.

Médicaments hypokaliémiants : effets arythmogènes de la digoxine augmentés. Les médicaments hypokaliémiants sont principalement : • des médicaments qui augmentent les pertes urinaires de potassium :

– les diurétiques hypokaliémiants tels que les diurétiques de l’anse, les thiazidiques et apparentés, l’acétazolamide ; – un antifongique : l’amphotéricine B intraveineuse ; – les corticoïdes, le tétracosactide ; – certains antibiotiques tels que les aminosides ; – un inhibiteur de la synthèse des androgènes : l’abiratérone, par hyperaldostéronisme ; • des médicaments qui augmentent les pertes digestives de potassium : les laxatifs, notamment les laxatifs stimulants, les cytotoxiques émétisants ; • des médicaments qui font entrer le potassium dans les cellules : – des immunodépresseurs : le sirolimus, l’évérolimus, le temsirolimus, le léflunomide, le bélatacept ; – les bêta-2 stimulants : de courte durée d’action, tels que le salbutamol, la terbutaline et le fénotérol, et ceux d’action prolongée, tels que le salmétérol, le formotérol, l’indacatérol, ainsi que le bambutérol et la ritodrine ; – un bronchodilatateur : la théophylline ; – la caféine ; – l’insuline ; – etc. ; • et d’autres, par un mécanisme peu ou pas connu : – des antiviraux : le bocéprévir, le télaprévir ; – les antifongiques azolés ; les échinocandines : la caspofungine, l’anidulafungine, la micafungine ; la flucytosine ; – un anticancéreux : l’éribuline. La réglisse et l’alcool sont hypokaliémiants. + Lire la fiche B3 “Hypokaliémies médicamenteuses en bref”.

Médicaments bradycardisants : effets arythmogènes de la digoxine augmentés. La bradycardie est, en elle-même, un facteur de risque de torsades de pointes. Les médicaments bradycardisants sont principalement : – la digoxine ; – des antiarythmiques de diverses classes ; classe I : la cibenzoline, le disopyramide, le flécaïnide, la lidocaïne, la mexilétine, la propafénone, l’hydroquinidine, la quinidine ; classe III : l’amiodarone, la dronédarone, le dofétilide, l’ibutilide, le sotalol ; et aussi l’adénosine ; le vernakalant ; – un antiagrégant plaquettaire : le ticagrélor ; – les bêtabloquants ; – des antiangoreux : l’ivabradine, la ranolazine ; – des inhibiteurs calciques bradycardisants : le diltiazem, le vérapamil, le bépridil ; – des antihypertenseurs : la clonidine, la moxonidine, la méthyldopa, la guanfacine, la rilménidine, la réserpine ; – un antiglaucomateux : la brimonidine, un alpha-2 stimulant proche de la clonidine ; – un antipaludique : la méfloquine ;

– un “stabilisant”de l’humeur : le lithium ; – des opioïdes : la méthadone, le fentanyl ; – les anticholinestérasiques utilisés dans la maladie d’Alzheimer tels que le donépézil, la galantamine, la rivastigmine, ou utilisés dans la myasthénie tels que l’ambénonium, la néostigmine, la pyridostigmine ; – des cholinergiques : l’acétylcholine, la pilocarpine ; – un antiépileptique : la fosphénytoïne ; – un dérivé de l’ergot de seigle : la dihydroergotoxine ; – des médicaments utilisés en cancérologie : le thalidomide, l’aprépitant ; – un immunodépresseur : le fingolimod ; – les sels de magnésium ; – un médicament utilisé dans la maladie de Cushing : le pasiréotide ; – etc. + Lire la fiche E2e “Bradycardies médicamenteuses en bref”.

Médicaments hypercalcémiants : effets arythmogènes de la digoxine augmentés. L’hypercalcémie augmente la toxicité de la digoxine. Les médicaments hypercalcémiants sont principalement : • des médicaments qui augmentent le taux d’hormone parathyroïdienne : – le tériparatide et l’hormone parathyroïdienne recombinante ; – un “stabilisant” de l’humeur : le lithium ; • des médicaments qui augmentent l’absorption intestinale du calcium : – la vitamine D et ses dérivés : le calcipotriol, le calcitriol, le tacalcitol ; • des médicaments qui apportent du calcium : – le calcium ; – les antiacides à base de carbonate de calcium ; – une résine échangeuse d’ions : le polystyrène sulfonate de calcium ; • des médicaments qui diminuent la phosphatémie : – des chélateurs du phosphore : le lanthane (carbonate), l’acétate de calcium ; • des médicaments qui augmentent la résorption osseuse : – la vitamine A et les rétinoïdes ; • des médicaments qui diminuent l’élimination urinaire du calcium : – les diurétiques thiazidiques et apparentés ; • et aussi : – des anticancéreux : l’estramustine, la capécitabine ; – un bronchodilatateur : la théophylline en surdose ; – la testostérone et autres androgènes ; – les agonistes de la gonadoréline en cas de métastase, le diéthylstilbestrol, le tamoxifène, le torémifène, etc. + Lire la fiche B5 “Hypercalcémies médicamenteuses en bref”.

Mesure à prendre. Il vaut mieux ne pas utiliser les sels de calcium par voie intraveineuse chez un


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2-2 Patients insuffisants cardiaques chroniques patient prenant de la digoxine. Si l’association de sels de calcium par voie orale et de digoxine est réalisée, il vaut mieux informer le patient et assurer une surveillance clinique et de la calcémie, même si le rythme optimal de cette surveillance n’est pas établi.

Médicaments qui induisent des torsades de pointes : effets arythmogènes de la digoxine augmentés. Les médicaments qui allongent l’intervalle QT de l’électrocardiogramme et exposent aux torsades de pointes sont nombreux. + Lire la fiche E2d “Torsades de pointes médicamenteuses en bref”.

Antithyroïdiens : effets arythmogènes de la digoxine augmentés. L’hypothyroïdie augmente les risques de troubles du rythme cardiaque de la digoxine. L’hypothyroïdie est parfois la conséquence d’un manque ou d’un excès d’iode. Un excès d’iode peut être lié à une prise d’iode sous la forme d’un sel iodé, ou d’un médicament contenant de l’iode, tel que l’amiodarone. D’autres médicaments exposent à une hypothyroïdie : – un “stabilisant” de l’humeur : le lithium ; – l’interleukine-2 ; – l’interféron alfa (pégylé ou non) ; – des antiviraux : le bocéprévir, le télaprévir ; – des cytotoxiques : l’imatinib, le sorafénib, le sunitinib, l’axitinib, le vandétanib ; – une hormone de croissance recombinante : la somatropine ; – des analogues de la somatostatine : l’octréotide, le lanréotide, le pasiréotide ; – la duloxétine ; – un hypo-uricémiant : le fébuxostat ; – les antithyroïdiens utilisés dans le traitement de l’hyperthyroïdie. + Lire le chapitre 4-2 “Patients hypothyroïdiens”.

Suxaméthonium, pancuronium : effets arythmogènes de la digoxine augmentés. Le suxaméthonium et le pancuronium (des agents curarisants utilisés en adjuvant d’anesthésie générale ou en soins intensifs) augmentent le risque d’arythmie cardiaque grave auquel expose la digoxine. Le mécanisme n’est pas établi.

Et aussi :

+ Lire le chapitre 2-4 “Patients en arythmie cardiaque”.

2-2-5-4 Addition de risques de troubles de la conduction La digoxine expose à un risque d’addition d’effets quand elle est associée avec un autre médicament ralentissant la conduction. Les médicaments qui ralentissent la conduction intracardiaque, allongent l’in-

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tervalle PR de l’électrocardiogramme ou provoquent ou aggravent des blocs auriculoventriculaires sont principalement : – des antiarythmiques tels que le disopyramide, le flécaïnide, l’hydroquinidine, la cibenzoline, la mexilétine, la phénytoïne intraveineuse, la propafénone, la quinidine, la quinine, l’adénosine, le bépridil, l’amiodarone, la dronédarone, le sotalol, l’ibutilide, le vernakalant ; – des antihypertenseurs centraux tels que la moxonidine, la clonidine ; – les bêtabloquants ; – des vasodilatateurs : le buflomédil, le naftidrofuryl ; – des inhibiteurs calciques : le diltiazem, le vérapamil ; – un antiangoreux : l’ivabradine ; – un antiagrégant plaquettaire apparenté à l’adénosine : le ticagrélor ; – des inhibiteurs de la cholinestérase tels que le donépézil, la galantamine, la rivastigmine ; – des antiépileptiques : la carbamazépine, l’oxcarbazépine, l’eslicarbazépine, le lacosamide ; – des antidépresseurs imipraminiques ; – un “stabilisant” de l’humeur : le lithium ; – le cisapride ; – un hypoglycémiant : la vildagliptine ; – la lidocaïne ; – des antirétroviraux : l’atazanavir, le lopinavir, le saquinavir ; ainsi que des inhibiteurs enzymatiques parfois associés : le ritonavir, le cobicistat ; – un antipaludique : la méfloquine ; – un immunodépresseur faible ayant une activité antipaludique : la chloroquine ; – un immunodépresseur : le fingolimod ; – les sels de magnésium ; – etc.

2-2-5-5 Médicaments altérant la fonction rénale : surdose de digoxine La digoxine est éliminée principalement sous forme inchangée par voie rénale. Une diminution de la fonction rénale entraîne une accumulation de digoxine avec un risque de surdose grave.

Diurétiques, AINS, IEC, sartans, aliskirène : surdose de digoxine. Certains médicaments exposent à une insuffisance rénale fonctionnelle. Les diurétiques, les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), les inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC), les sartans et l’aliskirène exposent à une insuffisance rénale fonctionnelle par divers mécanismes. Les diurétiques provoquent une natriurèse élevée qui expose à une hypovolémie et ainsi à une insuffisance rénale fonctionnelle. Les AINS, par leur effet inhibiteur de la synthèse des prostaglandines, diminuent la perfusion rénale chez les personnes dont la perfusion glomérulaire est dépendante de l’effet vasodilatateur des prosta-

glandines : en cas par exemple d’hypovolémie, de déshydratation, d’insuffisance cardiaque, de sténose de l’artère rénale. Les IEC, les sartans et l’aliskirène inhibent la régulation de la perfusion glomérulaire.

Mesure à prendre. L’emploi des diurétiques, des AINS, des IEC, des sartans ou de l’aliskirène expose à une altération de la fonction rénale, ce qui justifie une surveillance de la fonction rénale, de la kaliémie et de la digoxinémie.

Médicaments néphrotoxiques : diminution de l’élimination rénale de la digoxine. D’autres médicaments exposent à un risque d’insuffisance rénale organique et à une surdose de digoxine. De très nombreux médicaments exposent à une insuffisance rénale organique, dont surtout : – des anti-infectieux : les aminosides, la vancomycine, la téicoplanine, la céfalotine, les polymyxines telles que la colistine, les fluoroquinolones, l’amphotéricine B, l’aciclovir, le valaciclovir, le ténofovir, la rilpivirine, l’adéfovir, le ganciclovir, le cidofovir, la pentamidine, le foscarnet, le voriconazole ; – des anticancéreux : le méthotrexate, le carboplatine, le cisplatine, l’oxaliplatine, l’ifosfamide, le raltitrexed, le sorafénib, l’éribuline, le cabazitaxel, l’aldesleukine ; – des immunodépresseurs : la ciclosporine, le tacrolimus, le sirolimus, l’évérolimus ; – les immunoglobulines intraveineuses ; – des chélateurs : le déférasirox, la déféroxamine ; – un agent osmotique : le mannitol ; – un “stabilisant” de l’humeur : le lithium ; – les produits de contraste iodés ; – un antiagrégant plaquettaire : le ticagrélor ; – des hypolipidémiants : les fibrates ; – des hypoglycémiants : l’exénatide, le liraglutide ; – etc. + Lire la fiche P4 “Rein et médicaments en bref”.

2-2-5-6 Autres médicaments augmentant la digoxinémie Des augmentations de la digoxinémie ont été observées lors de l’association avec de nombreux médicaments. Beaucoup de ces médicaments sont des inhibiteurs de la glycoprotéine P. Les inhibiteurs de la glycoprotéine P sont principalement : – des inhibiteurs calciques : le diltiazem, le vérapamil, la nicardipine, le bépridil ; – des antiarythmiques : l’amiodarone, la dronédarone, l’hydroquinidine, la quinidine, la propafénone ; – une statine : l’atorvastatine ; – des antiagrégants plaquettaires : le dipyridamole, le ticagrélor ; – un antiangoreux : la ranolazine ;



Patients insuffisants cardiaques chroniques 2-2 – des antibiotiques macrolides : la clarithromycine, l’érythromycine, la fidaxomicine ; – des antifongiques azolés : l’itraconazole, le kétoconazole ; – des antirétroviraux : le ritonavir, le saquinavir, la rilpivirine ; ainsi qu’un inhibiteur enzymatique parfois associé avec des antirétroviraux, le cobicistat ; – des antiviraux : le télaprévir, le bocéprévir ; – un immunodépresseur : la ciclosporine ; – des anticancéreux : le lapatinib, l’éribuline, le vandétanib, le vémurafénib, l’axitinib, le crizotinib ; – un antiépileptique : la rétigabine ; – un médicament utilisé dans la mucoviscidose : l’ivacaftor. La plupart des inhibiteurs de l’isoenzyme CYP 3A4 du cytochrome P450 sont des inhibiteurs de la glycoprotéine P. + Lire la fiche P1a “Inhibiteurs et substrats de l’isoenzyme CYP 3A4 du cytochrome P450”. + Lire la fiche P5 “La glycoprotéine P en bref”.

Amiodarone, dronédarone, hydroquinidine, quinidine, propafénone, vérapamil, diltiazem, carvédilol : surdose de digoxine. Une augmentation de digoxinémie est observée lors de l’association avec l’amiodarone, la dronédarone, l’hydroquinidine, la quinidine, la propafénone, le vérapamil, le diltiazem, le bépridil, et aussi probablement les autres inhibiteurs calciques, le carvédilol.

Macrolides : surdose de digoxine. Une augmentation de la digoxinémie est observée en présence de certains macrolides : l’azithromycine, la clarithromycine, l’érythromycine, la josamycine, la roxithromycine et la télithromycine. Cette interaction existe probablement avec d’autres antibiotiques, en particulier les cyclines et le triméthoprime.

Chloroquine, hydroxychloroquine, quinine : surdose de digoxine. Une augmentation de la digoxinémie est observée avec la chloroquine, l’hydroxychloroquine, la quinine.

Itraconazole, posaconazole : surdose de digoxine. Une augmentation de la digoxinémie est observée sous itraconazole ou posaconazole, des antifongiques.

Spironolactone, canrénone : dosage de la digoxine brouillé. La spironolactone et la canrénone perturbent parfois le dosage de la digoxine, ce qui brouille l’interprétation des résultats. De plus, la spironolactone diminue l’élimination de la digoxine et expose à son accumulation. + Lire la section 2-1-2 “Patients sous diurétique”.

nine, notamment la paroxétine qui est un inhibiteur de la glycoprotéine P, exposent aux augmentations de la digoxinémie et des signes de surdose. Cette interaction est mal établie mais la prudence est de mise.

Et aussi. Divers médicaments exposent à une surdose de digoxine : l’oméprazole, le ritonavir, la prazosine, l’alprazolam, le diazépam, la ciclosporine, l’atorvastatine, le lénalidomide, la sitagliptine, l’étravirine, le tolvaptan. 2-2-5-7 Médicaments diminuant la digoxinémie De très nombreux médicaments diminuent la digoxinémie. Certains sont des inducteurs de la glycoprotéine P. La conséquence est une diminution des effets de la digoxine et donc de son efficacité. Devant cette diminution d’effet, on peut être amené à augmenter la dose et des symptômes de surdose risquent d’apparaître lors de l’arrêt du médicament associé à l’origine de l’interaction.

Charbon, colestyramine, kaolin, sucral-

2-2-6 Patients sous bêtabloquant Certains bêtabloquants réduisent la mortalité et le risque d’aggravation de l’insuffisance cardiaque. En cas d’insuffisance cardiaque stabilisée par IEC et diurétique, le carvédilol, le bisoprolol et le métoprolol, à condition d’une posologie très spécifique, diminuent la mortalité globale et le risque d’aggravation de l’insuffisance cardiaque. Le nébivolol n’a pas d’intérêt prouvé en termes de diminution de la mortalité globale. Mais ils peuvent aggraver les manifestations d’insuffisance cardiaque en début de traitement : mieux vaut introduire le bêtabloquant à très faible dose, après quelques semaines de stabilité clinique, et l’augmenter très progressivement. + Lire la section 2-1-5 “Patients sous bêtabloquant”.

2-2-7 Patients sous ivabradine

fate, topiques gastro-intestinaux : diminution de la digoxinémie. De nombreux médicaments d’action locale sur la muqueuse digestive diminuent l’absorption digestive de la digoxine.

L’ivabradine a une balance bénéficesrisques défavorable. Pour les effets indésirables et les interactions de l’ivabradine. + Lire la section 2-3-6 “Patients sous ivabradine”.

Phénytoïne : diminution de la digoxi-


némie. La phénytoïne diminue les concentrations plasmatiques de digoxine. Par ailleurs, la phénytoïne est aussi un antiarythmique de classe I. + Lire la section 12-1-7 “Patients sous phénytoïne ou fosphénytoïne”.

Et aussi. De nombreux médicaments diminuent la digoxinémie : un antidépresseur, le millepertuis ; des antibiotiques, la rifampicine, la néomycine, la pénicillamine ; un hypoglycémiant, l’acarbose ; un bêta-2 stimulant, le salbutamol ; des anti-inflammatoires, la sulfasalazine, la mésalazine, l’olsalazine ; un laxatif stimulant, le bisacodyl ; les laxatifs de lest ; divers cytotoxiques.

2-2-5-8 Colchicine : effets indésirables augmentés L’association de la digoxine avec la colchicine augmente le risque de myopathies et de rhabdomyolyses liées à la colchicine.

Antidépresseurs IRS : surdose de digoxine. Les antidépresseurs inhibiteurs dits sélectifs de la recapture de la séroto-


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Patients ayant un angor 2-3

2

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Cardiologie

Patients ayant un angor

Des médicaments interagissent avec l’angor

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Patients sous dérivé nitré

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Éléments du métabolisme des dérivés nitrés Profil d’effets indésirables des dérivés nitrés Addition d’effets hypotenseurs

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Patients sous nicorandil

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2-3-6-1 2-3-6-2 2-3-6-3 2-3-6-4

Éléments du métabolisme de l’ivabradine Profil d’effets indésirables de l’ivabradine Addition d’effets indésirables Inhibiteurs de l’isoenzyme CYP 3A4 : effets de l’ivabradine augmentés Inducteurs enzymatiques : effets de l’ivabradine diminués

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Patients sous ranolazine

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Éléments du métabolisme de la ranolazine Profil d’effets indésirables de la ranolazine Médicaments qui induisent des torsades de pointes Inhibiteurs de l’isoenzyme CYP 3A4 : effets de la ranolazine augmentés

O

n appelle “angor” une douleur liée à un apport insuffisant en oxygène au niveau du myocarde (ischémie myocardique). On distingue plusieurs types d’angor : angor stable, angor instable, angor de Prinzmetal. L’angor instable est l’apparition récente d’un angor d’emblée sévère ou l’aggravation d’un angor stable. L’angor de Prinzmetal est souvent lié à un spasme coronaire. Certaines ischémies myocardiques sont indolores. Le traitement dépend du type d’angor. Il comporte un versant symptomatique (soulagement de la crise, prévention des récidives douloureuses) et un versant préventif (prévention des accidents cardiaques et des décès). Le soulagement de la douleur angineuse aiguë repose sur le repos et les dérivés nitrés d’action rapide.

2-3-7-9

2-3-7-11

Inhibiteurs de la glycoprotéine P : effets de la ranolazine augmentés Inducteurs enzymatiques : effets de la ranolazine diminués Médicaments métabolisés par l’isoenzyme CYP 3A4 : effets augmentés par la ranolazine Substrats de la glycoprotéine P : concentrations plasmatiques augmentées par la ranolazine Médicaments métabolisés par l’isoenzyme CYP 2D6 : concentrations plasmatiques augmentées par la ranolazine Médicaments inhibiteurs de l’isoenzyme CYP 2D6 : effets de la ranolazine augmentés Médicaments néphrotoxiques : effets de la ranolazine augmentés

2-3-8

Patients sous trimétazidine

2-3-8-1 2-3-8-2 2-3-8-3 2-3-8-4

Éléments du métabolisme de la trimétazidine Profil d’effets indésirables de la trimétazidine Addition d’effets extrapyramidaux Addition de risques de syndrome des jambes sans repos

2-3-9

Patients sous association d’antiangoreux

Pour la prévention des crises douloureuses, certains bêtabloquants tels que l’aténolol, le métoprolol ou le propranolol constituent le premier choix. Leur efficacité symptomatique est un peu supérieure à celle des inhibiteurs calciques et ils réduisent la mortalité après infarctus du myocarde. Les inhibiteurs calciques constituent un deuxième choix. Le vérapamil et l’amlodipine semblent préférables. Les dérivés nitrés d’action prolongée ont une efficacité symptomatique incertaine. Le nicorandil n’a qu’une efficacité symptomatique alors qu’il a des effets indésirables graves. La balance bénéfices-risques de l’ivabradine et de la ranolazine n’est pas favorable. L’intérêt de la trimétazidine dans l’angor n’est pas démontré. Sa balance bénéficesrisques est défavorable.

Les angioplasties coronaires, avec ou sans pose d’endoprothèse (alias stent), et le pontage aortocoronaire sont les autres options. Les antithrombotiques sont utilisés dans les angors instables. + Lire le chapitre 2-5 “Patients à risque de thromboses artérielles ou veineuses élevé”. L’angor est en général une manifestation d’athérosclérose. Les mesures à long terme pour réduire les risques cardiovasculaires incluent, selon les cas, des mesures hygiénodiététiques, des antiagrégants plaquettaires, des statines, certains inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC). + Lire le chapitre 2-6 “Patients ayant une hyperlipidémie”. + Lire le chapitre 2-1 “Patients hypertendus”.


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2-3 Patients ayant un angor

2-3-1 Des médicaments interagissent avec l’angor Divers médicaments interagissent avec la pathologie coronarienne plus qu’avec les médicaments eux-mêmes. Les médicaments qui exposent aux crises d’angor sont principalement : les médicaments qui diminuent la pression artérielle, les vasodilatateurs, les vasoconstricteurs, et ceux qui entraînent une tachycardie et augmentent le travail cardiaque. Les médicaments qui exposent à l’insuffisance coronarienne chronique sont principalement : les médicaments qui augmentent le risque de thromboses, ceux qui augmentent la cholestérolémie, ceux qui augmentent la pression artérielle. Hypotension artérielle. Les médicaments qui diminuent par eux-mêmes la pression artérielle, entraînent une majoration de l’effet hypotenseur des médicaments antihypertenseurs, et exposent à une hypotension orthostatique. Certains de ces médicaments sont utilisés pour le traitement de l’hypertension artérielle. Pour d’autres médicaments, l’hypotension est un effet indésirable : – les alphabloquants tels que le moxisylyte ou ceux utilisés dans l’hypertrophie bénigne de la prostate : l’alfuzosine, la doxazosine, la prazosine, la silodosine, la tamsulosine, la térazosine ; – les dérivés nitrés ; – un antiarythmique : le vernakalant ; – les antidépresseurs imipraminiques ; – un myorelaxant, utilisé aussi dans l’alcoolodépendance : le baclofène ; – la lévodopa et les agonistes dopaminergiques : l’apomorphine, la bromocriptine, la cabergoline, le lisuride, le pergolide, le pramipexole, le ropinirole, la rotigotine ; des inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO) B : la sélégiline, la rasagiline ; – un hyperglycémiant : le diazoxide ; – les neuroleptiques de par leur effet alphabloquant ; – des médicaments des troubles de l’érection : des inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5 : le sildénafil, le tadalafil, le vardénafil ; une prostaglandine : l’alprostadil ; – des dérivés des prostaglandines : l’iloprost, l’époprosténol, le tréprostinil ; – des vasodilatateurs : le bosentan, le sitaxentan, l’ambrisentan ; – des antiémétiques : les sétrons ; – les opioïdes ; – la nicotine ; – un antiglaucomateux alpha-2 stimulant : la brimonidine ; – un antiagrégant plaquettaire : le dipyridamole ; – l’adénosine ; – les anesthésiques généraux ; – l’aldesleukine, le cabazitaxel ;

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– un médicament utilisé dans la xérostomie postradique : l’amifostine. L’alcool en prise aiguë, les poppers abaissent la pression artérielle. + Lire le chapitre 2-1 “Patients hypertendus”. Vasodilatation. Les médicaments vasodilatateurs sont surtout : – les inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5 : le sildénafil, le tadalafil, le vardénafil ; – les dérivés nitrés tels que la trinitrine ; – un antiangoreux : le nicorandil ; – un antihypertenseur : le minoxidil ; – les prostaglandines telles que l’iloprost, l’époprosténol, le latanoprost, le bimatoprost, le travoprost ; – des antagonistes des récepteurs de l’endothéline : le bosentan, le sitaxentan, l’ambrisentan ; – un médicament à effet antabuse : le disulfirame ; – l’adénosine ; – la phentolamine ; – le moxisylyte ; – etc. Vasoconstriction. Les médicaments vasoconstricteurs sont surtout : – les triptans ; – certains dérivés de l’ergot de seigle vasoconstricteurs : l’ergotamine, la dihydroergotamine ; – des agonistes dopaminergiques tels que la bromocriptine ; – les sympathomimétiques vasoconstricteurs utilisés comme décongestionnants tels que la pseudoéphédrine, l’oxymétazoline, l’éphédrine, le tuaminoheptane, la naphazoline, la phényléphrine ; – un sympathomimétique alpha : la midodrine ; – la desmopressine, la vasopressine ; – etc. Tachycardie. Les médicaments qui augmentent la fréquence cardiaque et augmentent le travail du muscle cardiaque sont principalement : – un bronchodilatateur : la théophylline ; – la caféine ; – les sympathomimétiques bêta-adrénergiques (alias bêta-2 stimulants) qu’ils soient de courte durée d’action tels que le salbutamol, la terbutaline et le fénotérol, ou d’action prolongée, tels que le salmétérol, le formotérol, l’indacatérol, ainsi que le bambutérol et la ritodrine ; – les sympathomimétiques vasoconstricteurs utilisés comme décongestionnants tels que la pseudoéphédrine, l’oxymétazoline, l’éphédrine, le tuaminoheptane, la naphazoline ; – l’adrénaline ; – les atropiniques ; – des vasodilatateurs : le buflomédil, le cilostazol, le minoxidil ; – les inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5 : le sildénafil, le tadalafil, le vardénafil ;

– un hyperglycémiant : le diazoxide ; – le dipyridamole ; – la lévothyroxine et autres hormones thyroïdiennes ; – un antifongique : la caspofungine ; – des immunodépresseurs : le tacrolimus, le sirolimus, le basiliximab, le daclizumab, les immunoglobulines antilymphocytes ; – des anticancéreux : le rituximab, le paclitaxel, le docétaxel, le cabazitaxel, le bévacizumab, le bortézomib, l’imatinib, la clofarabine ; – un antiandrogène : l’abiratérone ; – un inhibiteur de la recapture de la noradrénaline utilisé dans les hyperactivités avec déficit de l’attention : l’atomoxétine ; – un psychostimulant : le modafinil ; – un sédatif : le méprobamate ; – les amphétaminiques tels que la bupropione (alias amfébutamone), la sibutramine ; – la venlafaxine, les antidépresseurs imipraminiques ; – la buspirone ; – un antalgique : le néfopam ; – le fenspiride ; – le glatiramère ; – la varénicline ; – un médicament utilisé dans la thrombocytémie : l’anagrélide ; – etc. L’alcool aussi expose aux tachycardies. Thromboses. Les médicaments qui augmentent le risque de thromboses sont principalement : – les contraceptifs hormonaux et l’hormonothérapie substitutive de la ménopause ; le danazol ; certains antiestrogènes tels que le raloxifène, le bazédoxifène, le lasofoxifène, le tamoxifène, le torémifène et le fulvestrant ; les inhibiteurs de l’aromatase : l’exémestane, le létrozole et l’anastrozole ; le diéthylstilbestrol ; – les cytotoxiques, le thalidomide, le lénalidomide ; – les époétines ; – les neuroleptiques ; – le strontium ; – des immunodépresseurs : le sirolimus, l’évérolimus ; – la desmopressine ; – les corticoïdes ; – les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) coxibs et certains AINS classiques, mais l’aspirine a un effet antiagrégant plaquettaire ; – un antihémorragique : l’eltrombopag ; – un hypoglycémiant : la dapagliflozine (lié à une hypovolémie) ; – les immunoglobulines intraveineuses ; – l’omalizumab ; – un antifibrinolytique : l’acide tranexamique ; – etc. + Lire la fiche E2c “Thromboses et embolies médicamenteuses en bref”. Dyslipidémies. Les médicaments qui exposent aux dyslipidémies sont surtout : – les androgènes ; certains antiestrogènes tels que le tamoxifène, le torémifène, le



Patients ayant un angor 2-3 fulvestrant ; les contraceptifs estroprogestatifs ; les traitements hormonaux substitutifs de la ménopause ; les agonistes de la gonadoréline ; – des rétinoïdes : l’isotrétinoïne, l’alitrétinoïne ; – des anticancéreux : le bexarotène, le mitotane, la capécitabine, le temsirolimus ; – l’interféron alfa (pégylé ou non) ; – des immunodépresseurs tels que la ciclosporine, le tacrolimus, le sirolimus, l’évérolimus, les corticoïdes, le tocilizumab, le dénosumab, un médicament utilisé dans l’ostéoporose ; – des antirétroviraux : les inhibiteurs nucléosidiques ou nucléotidiques de la transcriptase inverse du HIV, les inhibiteurs de la protéase du HIV ; – des neuroleptiques, notamment certains neuroleptiques dits atypiques tels que l’olanzapine ; – des hypoglycémiants : la pioglitazone, la rosiglitazone ; – etc. + Lire le chapitre 2-6 “Patients ayant une hyperlipidémie”. Hypertension artérielle. Les médicaments qui augmentent la pression artérielle, selon divers mécanismes, sont surtout : – les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), y compris les coxibs et l’aspirine à forte dose, les corticoïdes, le tétracosactide entraînent une rétention hydrosodée. D’autre part, les AINS s’opposent aux prostaglandines qui ont des effets vasodilatateurs ; – des psychotropes : la venlafaxine, le milnacipran, la duloxétine ; des amphétaminiques tels que la sibutramine, la bupropione (alias amfébutamone), le méthylphénidate ; la buspirone ; les antidépresseurs inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO) ; l’atomoxétine ; – les époétines ; – la lévothyroxine et autres hormones thyroïdiennes ; – les antiandrogènes non stéroïdiens : le flutamide, le bicalutamide, le nilutamide ; – l’abiratérone ; – un estrogène de synthèse : le diéthylstilbestrol ; – des immunodépresseurs : la ciclosporine, le tacrolimus, l’évérolimus, le léflunomide, le bélatacept ; – la nicotine ; – des anticancéreux : le sorafénib, le sunitinib, l’axitinib, le bévacizumab, le pazopanib, etc. ; – ainsi que les médicaments vasoconstricteurs et ceux qui induisent une rétention hydrosodée. S’y ajoutent : – le sevrage de bêtabloquant ; – des antiviraux : le maraviroc, le darunavir ; l’oséltamivir ; – des anticancéreux : le rituximab, le paclitaxel, le docétaxel, le bévacizumab, le pémétrexed, le bortézomib, l’imatinib ; – des hypoglycémiants : la rosiglitazone, la pioglitazone.

2-3-2 Patients sous dérivé nitré Les dérivés nitrés d’action rapide sont utilisés au cours des épisodes de douleurs aiguës pour leur activité antalgique. Ils sont parfois utilisés à titre préventif avant une activité ou une circonstance susceptible de précipiter une crise d’angor. Les dérivés nitrés à libération prolongée ou à demi-vie longue sont commercialisés pour la prévention des crises. Les dérivés nitrés n’ont pas d’effet démontré sur la mortalité ni sur le risque d’infarctus. Les modalités de prise sont à déterminer avec le patient selon l’horaire des crises et de leur fréquence. L’efficacité préventive paraît faible ; au fil du temps, elle diminue et pour un même effet symptomatique, les patients sont conduits à augmenter leur consommation. De ce fait, un traitement ne couvrant pas les 24 heures est à préférer. Les dérivés nitrés à visée anti-angoreuse sont la trinitrine ; l’isosorbide dinitrate ; l’isosorbide mononitrate, et la molsidomine, un dérivé nitré à longue demi-vie, métabolisée entre autres en linsidomine.

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2-3-2-3 Addition d’effets hypotenseurs

Sildénafil, tadalafil, vardénafil : hypotension artérielle brutale, syncopes, accidents coronariens. L’association d’un dérivé nitré avec un inhibiteur de la phosphodiestérase 5 (sildénafil, tadalafil ou vardénafil) expose à un risque d’hypotension artérielle brutale qui aggrave les troubles cardiaques ischémiques, et provoque des syncopes et des accidents coronariens. Mesure à prendre. Mieux vaut informer les patients angoreux des risques auxquels expose la prise concomitante de dérivés nitrés et de sildénafil, tadalafil ou vardénafil. Mieux vaut que les soignants impliqués dans l’administration de dérivés nitrés, y compris la molsidomine et la linsidomine, interrogent au préalable les patients sur une éventuelle prise récente de sildénafil, tadalafil ou vardénafil.

Médicaments hypotenseurs : hypotension artérielle. Les médicaments qui diminuent la pression artérielle exposent à une majoration de cet effet en cas d’association avec les dérivés nitrés. Certains sont utilisés pour traiter l’hypertension artérielle. Pour d’autres, l’hypotension est un effet indésirable. + Lire le chapitre 2-1 “Patients hypertendus”.

Éléments du métabolisme des dérivés nitrés La demi-vie d’élimination plasmatique de la trinitrine et de l’isosorbide dinitrate est très courte, de l’ordre de quelques minutes. La trinitrine et ses métabolites sont éliminés par voie rénale. Des formes à libération modifiée et la molsidomine permettent une demi-vie d’élimination plus longue.

2-3-2-2 Profil d’effets indésirables des dérivés nitrés Le profil d’effets indésirables des dérivés nitrés est principalement constitué de : – bouffées de chaleur liées à la vasodilatation cutanée, – sensations vertigineuses ; – hypotensions artérielles, tachycardies réflexes et syncopes ; – céphalées. En cas de surdose apparaissent : des vomissements, une agitation, une vision trouble, une hypotension artérielle, parfois sévère, des syncopes, et rarement une cyanose, et une méthémoglobinémie, des troubles respiratoires puis une bradycardie.

2-3-3 Patients sous bêtabloquant Les bêtabloquants sont des médicaments de premier choix dans l’angor stable lorsqu’il n’y a ni insuffisance cardiaque en poussée ni trouble ventilatoire obstructif. L’aténolol, le métoprolol et le propranolol sont les mieux étudiés. Ils diminuent les symptômes, et une réduction de la mortalité a été démontrée chez certains patients ayant eu un infarctus du myocarde. Pour les interactions des bêtabloquants : + Lire la section 2-1-5 “Patients sous bêtabloquant”.

2-3-4 Patients sous inhibiteur calcique Certains inhibiteurs calciques sont une alternative pour le traitement de l’angor stable, particulièrement aux bêtabloquants. Les inhibiteurs calciques sont le traitement de choix de l’angor de Prinzmetal. L’amlodipine et le vérapamil sont les mieux étudiés. L’amlodipine modifie peu la fréquence cardiaque. Le vérapamil et le diltiazem exposent à un risque d’aggravation d’une insuffisance cardiaque. En cas d’insuffisance


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2-3 Patients ayant un angor ventriculaire gauche, après infarctus du myocarde, le diltiazem augmente la mortalité. Des essais cliniques ayant comparé certains inhibiteurs calciques versus bêtabloquant n’ont pas mis en évidence de différence importante en ce qui concerne les symptômes angoreux ou les événements cardiovasculaires. Le diltiazem et le vérapamil diminuent la fréquence cardiaque et sont mieux adaptés que la nifédipine, qui accélère la fréquence cardiaque et risque d’aggraver l’angor. La nifédipine ne doit pas être utilisée en dehors d’une association avec un bêtabloquant dans l’angor instable. La nifédipine à libération immédiate a été associée avec une augmentation de la mortalité et il vaut mieux ne pas l’utiliser. + Lire la section 2-1-4 “Patients sous inhibiteur calcique”. + Lire la section 2-3-9 “Patients sous associations d’antiangoreux”.

2-3-5 Patients sous nicorandil Le nicorandil est un vasodilatateur. Il a une composante nitrée susceptible d’expliquer en partie son effet ; il entraîne une ouverture des canaux potassiques. Dans un essai de grande ampleur, le nicorandil n’a pas modifié le risque d’infarctus du myocarde ou de décès par coronaropathie. Il ne fait pas partie des antiangoreux de meilleur choix. Le nicorandil expose aux effets indésirables des dérivés nitrés. S’y ajoutent des ulcérations chroniques douloureuses digestives, en particulier buccales, intestinales, anales, vaginales voire cornéennes parfois graves, des myalgies, des éruptions cutanées, des angiœdèmes et des atteintes hépatiques. Les risques d’interactions du nicorandil sont ceux des dérivés nitrés.

2-3-6 Patients sous ivabradine L’ivabradine est chimiquement dérivée du vérapamil, mais de mécanisme d’action supposé différent. Sa balance bénéfices-risques est moins favorable que celle de l’aténolol et il n’est pas démontré que l’ivabradine ait un intérêt au moins équivalent à celui de l’amlodipine ou du vérapamil. Il n’y a pas de raison de choisir l’ivabradine alors qu’on dispose d’autres traitements, évalués avec des résultats favorables.

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2-3-6-1 Éléments du métabolisme de l’ivabradine L’ivabradine est métabolisée par l’isoenzyme CYP 3A4 du cytochrome P450.

2-3-6-2 Profil d’effets indésirables de l’ivabradine Le profil d’effets indésirables de l’ivabradine est principalement constitué de : – troubles visuels : éclairs lumineux (phosphènes), visions troubles ; effets sur la fonction rétinienne dont les conséquences ne sont pas connues ; – bradycardies parfois sévères, troubles de la conduction, blocs auriculoventriculaires ; – des extrasystoles ventriculaires et supraventriculaires et fibrillations auriculaires ; – autres troubles du rythme cardiaque ; – troubles digestifs : nausées, constipations, diarrhées ; – céphalées, sensations vertigineuses ; – dyspnées ; – crampes ; – hyperuricémies, éosinophilies, augmentations de la créatininémie.


Médicaments qui induisent des torsades de pointes. Les facteurs qui augmentent le risque de torsades de pointes sont : un intervalle QT de l’électrocardiogramme long congénital ou acquis ; une association de médicaments dont chacun expose à des torsades de pointes. Certains facteurs associés exposent aux torsades de pointes : une hypokaliémie (ou un médicament associé hypokaliémiant) ; une bradycardie (ou un médicament associé bradycardisant) ; un inhibiteur du métabolisme du médicament exposant au risque de surdose, avec torsades de pointes. L’ivabradine expose à un risque de troubles du rythme. L’association avec des médicaments qui allongent l’intervalle QT augmente ce risque. + Lire la fiche E2d “Torsades de pointes médicamenteuses”. Mesure à prendre. La gravité des torsades de pointes justifie des mesures préventives. Mieux vaut rechercher les autres facteurs de risques de torsades de pointes, et éviter l’ivabradine.

Addition de risques de bradycardie. Outre le risque de bradycardie lié à l’ivabradine, la bradycardie en elle-même est un facteur de risque de torsades de pointes. Les médicaments bradycardisants sont principalement : – des antiarythmiques de diverses classes ;

classe I : la cibenzoline, le disopyramide, le flécaïnide, la lidocaïne, la mexilétine, la propafénone, l’hydroquinidine, la quinidine ; classe III : l’amiodarone, la dronédarone, le dofétilide, l’ibutilide, le sotalol ; et aussi l’adénosine ; le vernakalant ; – un antiagrégant plaquettaire : le ticagrélor ; – la digoxine ; – les bêtabloquants ; – des antiangoreux : la ranolazine ; – des inhibiteurs calciques bradycardisants : le diltiazem, le vérapamil, le bépridil ; – des antihypertenseurs : la clonidine, la moxonidine, la méthyldopa, la guanfacine, la rilménidine, la réserpine ; – un antiglaucomateux : la brimonidine, un alpha-2 stimulant proche de la clonidine ; – un antipaludique : la méfloquine ; – un “stabilisant”de l’humeur : le lithium ; – des opioïdes : la méthadone, le fentanyl ; – les anticholinestérasiques utilisés dans la maladie d’Alzheimer tels que le donépézil, la galantamine, la rivastigmine, ou utilisés dans la myasthénie tels que l’ambénonium, la néostigmine, la pyridostigmine ; – des cholinergiques : l’acétylcholine, la pilocarpine ; – un antiépileptique : la fosphénytoïne ; – un dérivé de l’ergot de seigle : la dihydroergotoxine ; – des médicaments utilisés en cancérologie : le thalidomide, l’aprépitant ; – un immunodépresseur : le fingolimod ; – les sels de magnésium ; – un médicament utilisé dans la maladie de Cushing : le pasiréotide ; – etc. + Lire la fiche E2e “Bradycardies médicamenteuses en bref”.

Addition d’effets dépresseurs de la conduction intracardiaque. L’ivabradine ralentit la conduction, ce qui est défavorable en cas de troubles de la conduction tels qu’un bloc auriculoventriculaire. Cela expose à un risque d’addition d’effets, en cas d’association avec un autre médicament qui ralentit la conduction. Les médicaments qui ralentissent la conduction intracardiaque, allongent l’intervalle PR de l’électrocardiogramme ou provoquent ou aggravent des blocs auriculoventriculaires sont principalement : – des antiarythmiques tels que le disopyramide, le flécaïnide, l’hydroquinidine, la cibenzoline, la mexilétine, la phénytoïne intraveineuse, la propafénone, la quinidine, la quinine, l’adénosine, le bépridil, l’amiodarone, la dronédarone, le sotalol, l’ibutilide, le vernakalant ; – des antihypertenseurs centraux tels que la moxonidine, la clonidine ; – les bêtabloquants ; – des vasodilatateurs : le buflomédil, le naftidrofuryl ; – la digoxine ; – des inhibiteurs calciques : le diltiazem, le vérapamil ; – un antiagrégant plaquettaire apparenté à l’adénosine : le ticagrélor ;



Patients ayant un angor 2-3 – des inhibiteurs de la cholinestérase tels que le donépézil, la galantamine, la rivastigmine ; – des antiépileptiques : la carbamazépine, l’oxcarbazépine, l’eslicarbazépine, le lacosamide ; – des antidépresseurs imipraminiques ; – un “stabilisant” de l’humeur : le lithium ; – le cisapride ; – un hypoglycémiant : la vildagliptine ; – la lidocaïne ; – des antirétroviraux : l’atazanavir, le lopinavir, le saquinavir ; ainsi que des inhibiteurs enzymatiques parfois associés : le ritonavir, le cobicistat ; – un antipaludique : la méfloquine ; – un immunodépresseur faible ayant une activité antipaludique : la chloroquine ; – un immunodépresseur : le fingolimod ; – les sels de magnésium ; – etc.

Addition d’effets hyperuricémiants. L’ivabradine expose aux hyperuricémies. L’association avec un autre médicament hyperuricémiant augmente ce risque. Les principaux médicaments hyperuricémiants sont : – les cytotoxiques, du fait de la lyse des cellules tumorales ; – des médicaments cardiovasculaires : l’aliskirène, l’acide nicotinique ; les diurétiques de l’anse tels que le furosémide, le bumétanide, le pirétanide ; les diurétiques thiazidiques tels que l’hydrochlorothiazide ; le triamtérène ; – un antiagrégant plaquettaire : le ticagrélor ; – l’hormone parathyroïdienne et le tériparatide ; – des antituberculeux : l’éthambutol, le pyrazinamide ; – des antirétroviraux : le ritonavir, le lopinavir, la didanosine ; – un antifongique : l’amphotéricine B ; – un chélateur : l’acide édétique ; – un hyperglycémiant : le diazoxide ; – des immunodépresseurs : la ciclosporine et le tacrolimus ; – les enzymes pancréatiques ; – l’aspirine, même à faible dose, et autres salicylés ; – un bronchodilatateur : la théophylline ; – un antiparkinsonien : la lévodopa ; – les facteurs de croissance granulocytaire ; – etc. + Lire la fiche B1 “Hyperuricémies médicamenteuses en bref”.

Addition de risques de crampes. L’ivabradine expose à des crampes. L’association avec un autre médicament ayant cet effet majore le risque. Les médicaments qui exposent aux crampes par perturbation hydroélectrolytique sont : – les diurétiques, notamment les thiazidiques et apparentés, et les diurétiques de l’anse, du fait de l’hyponatrémie ; – des laxatifs ; – les corticoïdes.

Certains médicaments qui provoquent des crampes exposent aux rhabdomyolyses. + Lire la fiche E12d “Rhabdomyolyses en bref”. Les médicaments qui exposent aux crampes par divers autres mécanismes sont : – la lévothyroxine et autres hormones thyroïdiennes, généralement en cas de surdose, car les crampes sont un symptôme de l’hyperthyroïdie ; – le tériparatide et l’hormone parathyroïdienne recombinante ; – des médicaments de l’asthme et de la bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) : les sympathomimétiques bêta-adrénergiques (alias bêta-2 agonistes), qu’ils soient de demi-vie courte tels le salbutamol, la terbutaline et le fénotérol, ou de demi-vie longue tels le salmétérol, le formotérol, l’indacatérol, le bambutérol et la ritodrine ; – des médicaments cardiovasculaires : les bêtabloquants, les inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC) et les sartans ; – des dérivés vasoconstricteurs de l’ergot de seigle : la bromocriptine, le méthysergide ; – des antiestrogènes : le tamoxifène, le torémifène, le fulvestrant ; – des médicaments de l’ostéoporose : les agonistes/antagonistes des estrogènes tels le raloxifène, le bazédoxifène et le lasofoxifène ; le strontium ; – un antibiotique : la télithromycine ; – des anticancéreux : le raltitrexed, le nilotinib, le lénalidomide, le bortézomib, l’oxaliplatine ; – des anticholinestérasiques utilisés dans la myasthénie telle la néostigmine en cas de surdose, ou dans la maladie d’Alzheimer tel le donépézil ; – un antihistaminique H1 : le pizotifène ; – un “stabilisant” de l’humeur : le lithium ; – un inhibiteur de la monoamine oxydase (IMAO) B antiparkinsonien : la sélégiline ; – un antagoniste des récepteurs de l’endothéline : le bosentan ; – un médicament utilisé dans la maladie de Gaucher : le miglustat ; – l’oxybate de sodium ; – la toxine botulique ; – des hypoglycémiants : les glitazones ; – etc. +Lire la fiche E12c “Crampes médicamenteuses en bref”.

Addition de risques d’ulcération cor-

2-3-6-4 Inhibiteurs de l’isoenzyme CYP 3A4 : effets de l’ivabradine augmentés L’ivabradine est métabolisée par l’isoenzyme CYP 3A4 du cytochrome P450. Les médicaments qui inhibent cette isoenzyme diminuent le métabolisme de l’ivabradine, et exposent à son accumulation et à l’augmentation de ses effets dose-dépendants. Les inhibiteurs de l’isoenzyme CYP 3A4 du cytochrome P450 sont principalement : – des médicaments cardiovasculaires : l’amiodarone, la dronédarone, le diltiazem, le vérapamil, la ranolazine ; – des antibiotiques : la plupart des macrolides, dont la télithromycine, sauf la spiramycine ; l’association dalfopristine + quinupristine ; et probablement l’acide fusidique ; – des antifongiques azolés : le fluconazole, l’itraconazole, le kétoconazole, le miconazole, le posaconazole, le voriconazole ; – un antiparasitaire : le triclabendazole ; – des antirétroviraux : l’atazanavir, le darunavir, la délavirdine, le fosamprénavir, l’indinavir, le nelfinavir, le ritonavir, le tipranavir ; ainsi que des inhibiteurs enzymatiques parfois associés : le cobicistat ; – des antiviraux : le bocéprévir, le télaprévir ; – un antihistaminique H2 : la cimétidine ; – des anticancéreux : l’imatinib, le lapatinib, le nilotinib, le pazopanib et probablement l’éribuline ; – un antiandrogène non stéroïdien : le bicalutamide ; – un androgène : le danazol probablement ; – des antiémétiques : l’aprépitant, et son précurseur le fosaprépitant ; – des antiépileptiques : le stiripentol, le lacosamide ; – un antiagrégant plaquettaire : le ticagrélor ; – le jus de pamplemousse ; – et à un moindre degré, un antidépresseur : la fluoxétine ; – etc. + Lire la fiche P1 “Le cytochrome P450 en bref”. Mesure à prendre. Mieux vaut éviter d’associer un médicament inhibiteur de l’isoenzyme CYP 3A4 du cytochrome P450 avec l’ivabradine, du fait du risque d’effets indésirables doses-dépendants graves, notamment cardiaques.

néenne. Le nicorandil expose à des ulcérations cornéennes. L’associer avec un autre médicament ayant cet effet majore le risque. Les médicaments qui exposent aux ulcérations cornéennes sont principalement : – des anticancéreux : le panitumumab, le cétuximab, l’erlotinib, le géfitinib, le fluorouracil ; – le nicorandil ; – certains anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) en collyre ; – etc.


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2-3 Patients ayant un angor 2-3-6-5 Inducteurs enzymatiques : effets de l’ivabradine diminués

2-3-7-2

L’ivabradine est sensible aux inducteurs enzymatiques. Ils augmentent son métabolisme et diminuent ses effets. L’arrêt d’un inducteur enzymatique expose à une surdose. Les médicaments inducteurs enzymatiques sont principalement : – des antiépileptiques : la carbamazépine, la fosphénytoïne, le phénobarbital, la phénytoïne, la primidone, le rufinamide ; – des antibactériens : la rifabutine, la rifampicine ; – des antirétroviraux, y compris quelquesuns qui ont aussi un effet inhibiteur de certaines isoenzymes du cytochrome P450 : l’éfavirenz, l’étravirine, le lopinavir, le nelfinavir, la névirapine, le ritonavir ; l’elvitégravir est un inducteur faible du CYP 2C9 ; – un antidépresseur : le millepertuis ; – un vasodilatateur : le bosentan. Et à un moindre degré : – des antiépileptiques : l’oxcarbazépine, l’eslicarbazépine, le lacosamide ; – un psychostimulant : le modafinil ; – un sédatif : le méprobamate ; – un anticancéreux : le vémurafénib (induisant notamment l’isoenzyme CYP 3A4) ; – un antifongique : la griséofulvine ; – des antiémétiques : l’aprépitant et son précurseur le fosaprépitant ; – etc. Le tabac est un inducteur enzymatique. Il induit notamment l’isoenzyme CYP 1A2 du cytochrome P450. L’alcool en prise chronique est inducteur enzymatique. + Lire la fiche P2 “Les inducteurs enzymatiques en bref”.

Le profil d’effets indésirables de la ranolazine est principalement constitué de : – troubles digestifs : nausées, constipations, bouches sèches, douleurs abdominales ; – sensations vertigineuses, céphalées, acouphènes, visions troubles, paresthésies, hallucinations ; – palpitations, bradycardies, hypotensions artérielles, allongements de l’intervalle QT de l’électrocardiogramme dosedépendants ; – œdèmes périphériques ; – dyspnées ; – hématuries.

2-3-7 Patients sous ranolazine La ranolazine est un antiangoreux, selon un mécanisme mal connu, et dont la balance bénéfices-risques n’est pas favorable.

2-3-7-1 Éléments du métabolisme de la ranolazine La ranolazine est métabolisée par les isoenzymes CYP 3A4 et CYP 2D6 du cytochrome P450, et éliminée dans les urines. C’est un substrat et un inhibiteur de la glycoprotéine P. C’est aussi un inhibiteur des isoenzymes CYP 3A4 et CYP 2D6 du cytochrome P450.

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Profil d’effets indésirables de la ranolazine

2-3-7-3 Médicaments qui induisent des torsades de pointes Les facteurs qui augmentent le risque de torsades de pointes sont : un intervalle QT de l’électrocardiogramme long congénital ou acquis ; une association de médicaments dont chacun expose à des torsades de pointes. Ainsi que : une hypokaliémie (ou un médicament associé hypokaliémiant) ; une bradycardie (ou un médicament associé bradycardisant) ; un inhibiteur du métabolisme du médicament exposant au risque de surdose, avec torsades de pointes. La ranolazine allonge l’intervalle QT de l’électrocardiogramme, et expose à un risque de troubles du rythme ventriculaire grave, notamment des torsades de pointes. L’association avec un autre médicament qui allonge l’intervalle QT de l’électrocardiogramme augmente ce risque. Les médicaments qui allongent l’intervalle QT de l’électrocardiogramme et exposent aux torsades de pointes sont principalement : – des antiarythmiques de diverses classes ; classe I : la cibenzoline, le disopyramide, le flécaïnide, l’hydroquinidine, la quinidine ; classe III : l’amiodarone, la dronédarone, le dofétilide, l’ibutilide, le sotalol ; le bépridil ; et aussi : l’adénosine ; le vernakalant ; – des vasodilatateurs : le cilostazol, la kétansérine ; – les neuroleptiques, y compris la dompéridone, le cisapride, le dropéridol, le sertindole ; – des fluoroquinolones, particulièrement la moxifloxacine ; – des macrolides, notamment par voie intraveineuse, y compris la spiramycine ; – l’association antibiotique dalfopristine + quinupristine, la clindamycine peut-être ; – des antirétroviraux : l’atazanavir, le darunavir, le saquinavir, le lopinavir, la rilpivirine ; – des antiviraux : le bocéprévir, le télaprévir ;

– des antihistaminiques H1, notamment les phénothiazines, tels que la méquitazine, la mizolastine et l’ébastine, et peut-être la rupatadine ; – des antipaludiques : l’halofantrine, la méfloquine, la quinine, l’artéméther + luméfantrine, l’arténimol + pipéraquine ; – des immunodépresseurs faibles ayant une activité antipaludique : la chloroquine, l’hydroxychloroquine ; – des antiparasitaires : la pentamidine, le triclabendazole ; – des antifongiques : le fluconazole, le posaconazole, le voriconazole ; – des atropiniques utilisés : dans l’incontinence urinaire tels que le trospium, la toltérodine, la fésotérodine, la solifénacine ; ou dans les bradycardies des nourrissons : le diphémanil ; – des médicaments des troubles de l’érection : le sildénafil, le tadalafil, le vardénafil ; – un chélateur du phosphore : le lanthane ; – des opioïdes, en particulier la méthadone ; – des antiépileptiques : le rufinamide, la rétigabine ; – des antidépresseurs : la venlafaxine, le citalopram, l’escitalopram, des antidépresseurs imipraminiques ; – un “stabilisant” de l’humeur : le lithium ; – un inhibiteur de la recapture de la noradrénaline utilisé dans les hyperactivités avec déficit de l’attention : l’atomoxétine ; – les bêta-2 stimulants : de courte durée d’action tels que le salbutamol, la terbutaline et le fénotérol, et ceux d’action prolongée tels que le salmétérol, le formotérol, l’indacatérol ; ainsi que le bambutérol et la ritodrine ; – un antitussif d’action centrale : la pentoxyvérine ; – des antiémétiques : l’ondansétron, le dolasétron, le granisétron, le palonosétron, le tropisétron ; – des anticancéreux : le sunitinib, le sorafénib, le dasatinib, le nilotinib, le lapatinib, le pazopanib, le vandétanib, le vémurafénib, le crizotinib, le trioxyde d’arsenic, la vinflunine, l’éribuline, le torémifène ; – un stimulant respiratoire utilisé chez le nouveau-né : le doxapram ; – des produits de contraste pour l’imagerie par résonance magnétique tels que le gadobutrol ; – un agoniste des récepteurs de la sérotonine 5-HT4 autorisé dans la constipation : le prucalopride ; – un médicament utilisé dans la maladie de Cushing : le pasiréotide ; – etc. + Lire la fiche E2d “Torsades de pointes médicamenteuses en bref”. Mesure à prendre. Mieux vaut éviter d’associer la ranolazine avec un autre médicament qui expose à un allongement de l’intervalle QT de l’électrocardiogramme et un risque de torsades de pointes.



Patients ayant un angor 2-3 2-3-7-4 Inhibiteurs de l’isoenzyme CYP 3A4 : effets de la ranolazine augmentés La ranolazine est métabolisée par l’isoenzyme CYP 3A4 du cytochrome P450. Les médicaments qui inhibent l’isoenzyme CYP 3A4 du cytochrome P450 diminuent le métabolisme de la ranolazine, et exposent au risque d’accumulation et d’augmentation de ses effets dose-dépendants. Les inhibiteurs de l’isoenzyme CYP 3A4 du cytochrome P450 sont principalement : – des médicaments cardiovasculaires : l’amiodarone, la dronédarone, le diltiazem, le vérapamil ; – des antibiotiques : la plupart des macrolides, dont la télithromycine, sauf la spiramycine ; l’association dalfopristine + quinupristine ; et probablement l’acide fusidique ; – des antifongiques azolés : le fluconazole, l’itraconazole, le kétoconazole, le miconazole, le posaconazole, le voriconazole ; – un antiparasitaire : le triclabendazole ; – des antirétroviraux : l’atazanavir, le darunavir, la délavirdine, le fosamprénavir, l’indinavir, le nelfinavir, le ritonavir, le tipranavir ; ainsi que des inhibiteurs enzymatiques parfois associés : le cobicistat ; – des antiviraux : le bocéprévir, le télaprévir ; – un antihistaminique H2 : la cimétidine ; – des anticancéreux : l’imatinib, le lapatinib, le nilotinib, le pazopanib et probablement l’éribuline ; – un antiandrogène non stéroïdien : le bicalutamide ; – un androgène : le danazol probablement ; – des antiémétiques : l’aprépitant, et son précurseur le fosaprépitant ; – des antiépileptiques : le stiripentol, le lacosamide ; – un antiagrégant plaquettaire : le ticagrélor ; – le jus de pamplemousse ; – et à un moindre degré, un antidépresseur : la fluoxétine ; – etc. + Lire la fiche P1 “Le cytochrome P450 en bref”. Mesure à prendre. Mieux vaut éviter d’associer la ranolazine avec un médicament qui inhibe l’isoenzyme CYP 3A4 du cytochrome P450, car l’accumulation de ranolazine expose à des effets indésirables graves notamment cardiaques dont des troubles du rythme grave.

2-3-7-5 Inhibiteurs de la glycoprotéine P : effets de la ranolazine augmentés La ranolazine est un substrat de la glycoprotéine P. Une augmentation de sa concentration plasmatique est prévisible en cas d’association avec un inhibiteur de la glycoprotéine P. Les inhibiteurs de la glycoprotéine P sont principalement :

– des inhibiteurs calciques : le diltiazem, le vérapamil, la nicardipine, le bépridil ; – des antiarythmiques : l’amiodarone, la dronédarone, l’hydroquinidine, la quinidine, la propafénone ; – une statine : l’atorvastatine ; – des antiagrégants plaquettaires : le dipyridamole, le ticagrélor ; – des antibiotiques macrolides : la clarithromycine, l’érythromycine, la fidaxomicine ; – des antifongiques azolés : l’itraconazole, le kétoconazole ; – des antirétroviraux : le ritonavir, le saquinavir, la rilpivirine ; ainsi qu’un inhibiteur enzymatique parfois associé avec des antirétroviraux, le cobicistat ; – des antiviraux : le télaprévir, le bocéprévir ; – un immunodépresseur : la ciclosporine ; – des anticancéreux : le lapatinib, l’éribuline, le vandétanib, le vémurafénib, l’axitinib, le crizotinib ; – un antiépileptique : la rétigabine ; – un médicament utilisé dans la mucoviscidose : l’ivacaftor. La plupart des inhibiteurs de l’isoenzyme CYP 3A4 du cytochrome P450 sont des inhibiteurs de la glycoprotéine P. + Lire la fiche P1a “Inhibiteurs et substrats de l’isoenzyme CYP 3A4 du cytochrome P450”. + Lire la fiche P5 “La glycoprotéine P en bref”.

2-3-7-6 Inducteurs enzymatiques : effets de la ranolazine diminués Les inducteurs enzymatiques augmentent le métabolisme de la ranolazine et diminuent ses effets. L’arrêt de l’inducteur enzymatique expose à une surdose. Les médicaments inducteurs enzymatiques sont principalement : – des antiépileptiques : la carbamazépine, la fosphénytoïne, le phénobarbital, la phénytoïne, la primidone, le rufinamide ; – des antibactériens : la rifabutine, la rifampicine ; – des antirétroviraux, y compris quelquesuns qui ont aussi un effet inhibiteur de certaines isoenzymes du cytochrome P450 : l’éfavirenz, l’étravirine, le lopinavir, le nelfinavir, la névirapine, le ritonavir ; l’elvitégravir est un inducteur faible du CYP 2C9 ; – un antidépresseur : le millepertuis ; – un vasodilatateur : le bosentan. Et à un moindre degré : – des antiépileptiques : l’oxcarbazépine, l’eslicarbazépine, le lacosamide ; – un psychostimulant : le modafinil ; – un sédatif : le méprobamate ; – un anticancéreux : le vémurafénib (induisant notamment l’isoenzyme CYP 3A4) ; – un antifongique : la griséofulvine ; – des antiémétiques : l’aprépitant et son précurseur le fosaprépitant ; – etc. Le tabac est un inducteur enzymatique.

Il induit notamment l’isoenzyme CYP 1A2 du cytochrome P450. L’alcool en prise chronique est inducteur enzymatique. + Lire la fiche P2 “Les inducteurs enzymatiques en bref”.

2-3-7-7 Médicaments métabolisés par l’isoenzyme CYP 3A4 : effets augmentés par la ranolazine La ranolazine est un inhibiteur de l’isoenzyme CYP 3A4 du cytochrome P450. Elle expose à une accumulation des très nombreux médicaments métabolisés par l’isoenzyme CYP 3A4 du cytochrome P450 et à une augmentation de leurs effets dosedépendants. Les médicaments métabolisés par l’isoenzyme CYP 3A4 du cytochrome P450 sont principalement : – des anticancéreux : le bortézomib, le cyclophosphamide, le docétaxel, le paclitaxel, le cabazitaxel, l’imatinib, l’erlotinib, le nilotinib, le géfitinib, le lapatinib, le sorafénib, le sunitinib, l’axitinib, le crizotinib, le dasatinib, le pazopanib, l’irinotécan, la vindésine, la vinorelbine, la vincristine, la vinblastine, la vinflunine, l’étoposide, l’ixabépilone, le temsirolimus, la trabectédine ; – des antiestrogènes : le tamoxifène, le torémifène, l’anastrozole, l’exémestane ; – un antiandrogène : le bicalutamide ; – des antiarythmiques : l’amiodarone, la dronédarone, le disopyramide, l’hydroquinidine, la quinidine, la mexilétine, la lidocaïne ; – des inhibiteurs calciques : le diltiazem, la félodipine, l’isradipine, la lercanidipine, la nifédipine, la nimodipine, le vérapamil et probablement la manidipine ; – des antiangoreux : l’ivabradine ; – un sartan : le losartan ; – des statines : l’atorvastatine, la simvastatine ; – un diurétique : l’éplérénone ; – un antihypertenseur inhibiteur de la rénine : l’aliskirène ; – des vasodilatateurs : le bosentan, le sitaxentan, le cilostazol ; – des anticoagulants : le rivaroxaban, l’apixaban ; – des antiagrégants plaquettaires : le ticagrélor, le prasugrel, transformé en métabolite actif ; – un inhibiteur de la synthèse des androgènes : l’abiratérone ; – des hypoglycémiants : le répaglinide, la pioglitazone, la sitagliptine, la saxagliptine, la linagliptine ; – un anorexigène : la sibutramine ; – des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) : l’étoricoxib, le parécoxib ; – des opioïdes : l’alfentanil, la buprénorphine, le fentanyl, le lopéramide, la méthadone, l’oxycodone, le tramadol, le dextropropoxyphène, etc. ; – des médicaments utilisés en gastro-entérologie : l’aprépitant, le cisapride, la dom-


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2-3 Patients ayant un angor péridone, et dans une certaine mesure l’oméprazole et les autres inhibiteurs de la pompe à protons ; un agoniste des récepteurs de la sérotonine 5-HT4 utilisé dans la constipation : le prucalopride ; – les progestatifs notamment la drospirénone ; l’ulipristal ; – des immunodépresseurs : la ciclosporine, le tacrolimus, le sirolimus, l’évérolimus ; – des antiépileptiques : la carbamazépine, le zonisamide ; – des antimigraineux : l’ergotamine, la dihydroergotamine, l’élétriptan, et dans une moindre mesure l’almotriptan ; – des médicaments de la maladie d’Alzheimer : le donépézil, la galantamine ; – des agonistes dopaminergiques dérivés de l’ergot de seigle : la bromocriptine, le lisuride ; – des neuroleptiques : l’aripiprazole, l’halopéridol, le pimozide, le sertindole, la quétiapine, le dropéridol ; – des benzodiazépines et apparentés : l’alprazolam, le clorazépam, le diazépam, l’estazolam, le flurazépam, le midazolam, le triazolam, le zolpidem, la zopiclone ; – un anxiolytique : la buspirone ; – des antidépresseurs : l’amitriptyline, l’imipramine ; la sertraline ; la venlafaxine ; la mirtazapine ; – un psychostimulant non amphétaminique : le modafinil ; – un médicament utilisé dans la goutte : la colchicine ; – des bêta-2 stimulants : le salmétérol et l’indacatérol ; – des corticoïdes : le budésonide, la dexaméthasone, la fluticasone, la méthylprednisolone, la prednisone ; – un médicament utilisé dans la bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) : le roflumilast ; – un rétinoïde : l’alitrétinoïne ; – des antihistaminiques H1 : la loratadine, la mizolastine, l’ébastine, la rupatadine ; – des inhibiteurs de la 5 alpha-réductase : le dutastéride et le finastéride ; – des médicaments des troubles de l’érection : le sildénafil, le tadalafil, le vardénafil ; – un inhibiteur dit sélectif de la recapture de la sérotonine utilisé dans l’éjaculation prématurée : la dapoxétine ; – des atropiniques : l’oxybutynine, la toltérodine, la fésotérodine, la solifénacine ; – des alphabloquants : l’alfuzosine, la doxazosine, la silodosine, la tamsulosine ; – un calcimimétique pour le traitement de l’hyperparathyroïdie secondaire de l’insuffisance rénale : le cinacalcet ; – des antirétroviraux : le lopinavir, l’atazanavir, le fosamprénavir, l’indinavir, le saquinavir, le tipranavir, l’éfavirenz, la névirapine, l’étravirine, la rilpivirine, le maraviroc, l’elvitégravir ; – les inhibiteurs enzymatiques parfois associés avec des antirétroviraux : le ritonavir et le cobicistat, mais dont l’effet inhibiteur de l’isoenzyme CYP 3A4 est si intense qu’il est prévisible que leur association avec un autre inhibiteur de cette isoenzyme n’a guère de conséquence perceptible ;

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– des antiviraux : le bocéprévir et le télaprévir ; – des antibiotiques : la rifabutine, la télithromycine, la clarithromycine, l’érythromycine : – des antifongiques azolés tels que l’itraconazole, le voriconazole, le kétoconazole, etc. ; – un antagoniste de la vasopressine hypernatrémiant : le tolvaptan ; – des antiparasitaires : la méfloquine, l’halofantrine, l’artéméther, la luméfantrine, le praziquantel, le triclabendazole, la quinine, l’albendazole ; – un médicament utilisé dans la mucoviscidose : l’ivacaftor ; – etc. + Lire la fiche P1 “Le cytochrome P450 en bref”.

2-3-7-8 Substrats de la glycoprotéine P : concentrations plasmatiques augmentées par la ranolazine La ranolazine est un inhibiteur de la glycoprotéine P et expose à une augmentation des concentrations plasmatiques des médicaments substrats de la glycoprotéine P. Les médicaments substrats de la glycoprotéine P sont surtout : – des anticancéreux : la daunorubicine, la doxorubicine, l’étoposide, le paclitaxel, la vinblastine, la vincristine, l’erlotinib, le nilotinib, le lapatinib, le pazopanib, la trabectédine, l’éribuline, le vémurafénib, le crizotinib ; – un antibiotique : la fidaxomicine ; – des immunodépresseurs : la ciclosporine, le tacrolimus, le sirolimus, l’évérolimus ; – un médicament utilisé dans la goutte : la colchicine ; – des hypoglycémiants : la sitagliptine, la saxagliptine, la linagliptine ; – des médicaments cardiovasculaires : la digoxine, le rivaroxaban, le dabigatran, le ticagrélor, l’aliskirène, l’apixaban ; – des antirétroviraux : le ritonavir, le saquinavir, le maraviroc ; – des antiviraux : le bocéprévir, le télaprévir ; – un alphabloquant : la silodosine ; – des antihistaminiques H1 : la fexofénadine, la bilastine ; – un antifongique : le posaconazole ; – un bêta-2 stimulant : l’indacatérol ; – un opioïde : le lopéramide ; – un neuroleptique : la palipéridone ; – un agoniste des récepteurs de la sérotonine 5-HT4 utilisé dans la constipation : le prucalopride. Beaucoup de médicaments substrats de l’isoenzyme CYP 3A4 du cytochrome P450 sont aussi des substrats de la glycoprotéine P. + Lire la fiche P5 “La glycoprotéine P en bref”.

2-3-7-9 Médicaments métabolisés par l’isoenzyme CYP 2D6 : concentrations plasmatiques augmentées par la ranolazine La ranolazine est un inhibiteur de l’isoenzyme CYP 2D6 du cytochrome P450. Elle expose à l’accumulation de médicaments métabolisés par l’isoenzyme CYP 2D6 du cytochrome P450 et à une augmentation de leurs effets dose-dépendants. Elle expose à une diminution de l'efficacité des médicaments qui sont transformés en métabolite actif par l'isoenzyme CYP 2D6 du cytochrome P450. Les médicaments métabolisés par l’isoenzyme CYP 2D6 du cytochrome P450 sont principalement : – un anticancéreux : le bortézomib ; – des antiarythmiques : le flécaïnide, la propafénone, la mexilétine, le vernakalant ; – des bêtabloquants : le métoprolol, le carvédilol, le nébivolol, le propranolol ; – un vasodilatateur : le buflomédil ; – des antihistaminiques H1 : la loratadine, la méquitazine ; – des opioïdes : la codéine, la dihydrocodéine, l’oxycodone, le tramadol, le dextrométhorphane ; – un antimigraineux : l’almotriptan ; – des antidépresseurs : l’amitriptyline, la nortriptyline ; la venlafaxine ; la mirtazapine ; la duloxétine ; le moclobémide ; – un inhibiteur de la recapture de la noradrénaline utilisé dans l’hyperactivité avec déficit de l’attention : l’atomoxétine ; – des neuroleptiques : l’aripiprazole, la perphénazine, le pimozide, la rispéridone, le sertindole, la thioridazine, l’halopéridol ; – des médicaments de la maladie d’Alzheimer : le donépézil, la galantamine ; – un alphabloquant utilisé en urologie : la tamsulosine ; – un antipaludique : la luméfantrine ; – un psychotrope utilisé en urologie et en neuropsychiatrie : la duloxétine ; – des atropiniques utilisés dans l'incontinence urinaire : la toltérodine, la fésotérodine ; – un inhibiteur dit sélectif de la recapture de la sérotonine utilisé dans l’éjaculation prématurée : la dapoxétine ; – etc. Le tamoxifène est métabolisé en un métabolite actif par l’isoenzyme CYP 2D6 du cytochrome P450. La rispéridone est métabolisée en palipéridone, un métabolite actif, par l’isoenzyme CYP 2D6 du cytochrome P450. + Lire la fiche P1 “Le cytochrome P450 en bref”.



Patients ayant un angor 2-3 2-3-7-10 Médicaments inhibiteurs de l’isoenzyme CYP 2D6 : effets de la ranolazine augmentés La ranolazine est partiellement métabolisée par l’isoenzyme CYP 2D6 du cytochrome P450. Les inhibiteurs de cette isoenzyme diminuent le métabolisme de la ranolazine, et exposent à l’accumulation et à l’augmentation de ses effets dosedépendants. Les inhibiteurs de l’isoenzyme CYP 2D6 du cytochrome P450 sont principalement : – un antihistaminique H2 : la cimétidine ; – des médicaments cardiovasculaires : l’amiodarone, la dronédarone, la propafénone, la quinidine, l’hydroquinidine, le vernakalant, le ticagrélor ; – des antidépresseurs : le citalopram, l’escitalopram, la fluoxétine, la paroxétine, la sertraline, la venlafaxine, la duloxétine ; – un antimigraineux : le rizatriptan ; – un amphétaminique utilisé dans le sevrage tabagique : la bupropione (alias amfébutamone) ; – des neuroleptiques : l’halopéridol, l’asénapine ; – un antihistaminique H1 : la diphénhydramine ; – un antiépileptique : le stiripentol ; – un hypouricémiant : le fébuxostat ; – un calcimimétique pour le traitement de l’hyperparathyroïdie secondaire de l’insuffisance rénale : le cinacalcet ; – des anti-infectieux : la quinine, la luméfantrine, la télithromycine, la terbinafine ; – les inhibiteurs enzymatiques parfois associés avec des antirétroviraux : le ritonavir, le cobicistat ; – un antiagrégant plaquettaire : la ticlopidine ; – des anticancéreux : le sorafénib, l’imatinib, le pazopanib ; – un inhibiteur de la synthèse des androgènes : l’abiratérone ; – un anti-inflammatoire non stéroïdien : le célécoxib ; – etc. + Lire la fiche P1 “Le cytochrome P450 en bref”.

fisance rénale fonctionnelle par divers mécanismes. Les diurétiques provoquent une natriurèse élevée qui expose à une hypovolémie et ainsi à une insuffisance rénale fonctionnelle. Les AINS, par leur effet inhibiteur de la synthèse des prostaglandines, diminuent la perfusion rénale chez les personnes dont la perfusion glomérulaire est dépendante de l’effet vasodilatateur des prostaglandines : en cas par exemple d’hypovolémie, de déshydratation, d’insuffisance cardiaque, de sténose de l’artère rénale. Les IEC, les sartans et l’aliskirène inhibent la régulation de la perfusion glomérulaire. De très nombreux médicaments exposent à une insuffisance rénale organique, dont surtout : – des anti-infectieux : les aminosides, la vancomycine, la téicoplanine, la céfalotine, les polymyxines telles que la colistine, les fluoroquinolones, l’amphotéricine B, l’aciclovir, le valaciclovir, le ténofovir, la rilpivirine, l’adéfovir, le ganciclovir, le cidofovir, la pentamidine, le foscarnet, le voriconazole ; – des anticancéreux : le méthotrexate, le carboplatine, le cisplatine, l’oxaliplatine, l’ifosfamide, le raltitrexed, le sorafénib, l’éribuline, le cabazitaxel, l’aldesleukine ; – des immunodépresseurs : la ciclosporine, le tacrolimus, le sirolimus, l’évérolimus ; – les immunoglobulines intraveineuses ; – des chélateurs : le déférasirox, la déféroxamine ; – un agent osmotique : le mannitol ; – un “stabilisant” de l’humeur : le lithium ; – les produits de contraste iodés ; – un antiagrégant plaquettaire : le ticagrélor ; – des hypolipidémiants : les fibrates ; – des hypoglycémiants : l’exénatide, le liraglutide ; – etc. + Lire la fiche P4 “Rein et médicaments en bref”.

2-3-8 2-3-7-11 Médicaments néphrotoxiques : effets de la ranolazine augmentés La ranolazine est éliminée par voie rénale. Une diminution de la fonction rénale entraîne son accumulation et donc une augmentation de la fréquence de ses effets dose-dépendants. De très nombreux médicaments ont des effets sur la fonction rénale qui exposent à une diminution de l’élimination rénale de la ranolazine. Certains médicaments exposent à une insuffisance rénale fonctionnelle. Les diurétiques, les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), les inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC), les sartans et l’aliskirène exposent à une insuf-

Patients sous trimétazidine La trimétazidine est une substance aux propriétés pharmacologiques incertaines qui ont été présentées de façon variable au cours du temps. L’intérêt de la trimétazidine dans l’angor n’est pas démontré. Sa balance bénéficesrisques est défavorable.

2-3-8-1 Éléments du métabolisme de la trimétazidine La trimétazidine est éliminée principalement par voie urinaire, surtout sous forme inchangée.

2-3-8-2 Profil d’effets indésirables de la trimétazidine Le profil d’effets indésirables de la trimétazidine est principalement constitué de : – troubles digestifs ; – troubles extrapyramidaux, syndromes parkinsoniens ; – syndromes des jambes sans repos ; – hallucinations ; – thrombopénies et purpuras thrombopéniques, anémies hémolytiques ; – troubles cutanés : prurits, éruptions, urticaires, angiœdèmes, pustuloses exanthématiques aiguës généralisées ; – malaises, vertiges, acouphènes, bouffées vasomotrices, céphalées, hypotensions artérielles, palpitations, saignements ; – hépatites cytolytiques.

2-3-8-3 Addition d’effets extrapyramidaux La trimétazidine cause ou aggrave des syndromes extrapyramidaux. L’association avec un autre médicament ayant cet effet augmente le risque. Les médicaments qui causent ou aggravent des troubles extrapyramidaux sont principalement : – les neuroleptiques antipsychotiques ; – les neuroleptiques “cachés” proposés comme antiallergiques tels que l’alimémazine, la prométhazine, comme traitement des migraines tels que la flunarizine, comme traitement des troubles du sommeil tels que l’acéprométazine ; – les neuroleptiques antiémétiques tels que le métoclopramide, l’alizapride et la métopimazine ; – des antiémétiques : les sétrons ; – certains antidépresseurs notamment les inhibiteurs dits sélectifs de la recapture de la sérotonine (IRS) ; – un anxiolytique : la buspirone ; – les anticholinestérasiques utilisés dans la maladie d’Alzheimer ; – des inhibiteurs calciques notamment le diltiazem, le vérapamil, l’amlodipine ; – un antiépileptique : l’acide valproïque ; – un immunodépresseur faible ayant une activité antipaludique : la chloroquine ; – etc.


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2-3 Patients ayant un angor 2-3-8-4 Addition de risques de syndrome des jambes sans repos La trimétazidine cause ou aggrave des syndromes des jambes sans repos. L’association avec un autre médicament ayant cet effet majore le risque. Certains médicaments causent ou aggravent des syndromes des jambes sans repos, notamment : – des antidépresseurs : la miansérine, la mirtazapine, les inhibiteurs dits sélectifs de la recapture de la sérotonine, la venlafaxine ; – des neuroleptiques ; – la lévodopa et les agonistes dopaminergiques, parfois après au contraire une période d’amélioration modérée ; – un myorelaxant : le baclofène ; – etc.

2-3-9 Patients sous association d’antiangoreux Pour l’association d’un inhibiteur calcique avec un dérivé nitré, le vérapamil ou le diltiazem sont préférables aux dihydropyridines qui, comme les dérivés nitrés, causent une tachycardie réflexe, une hypotension et des céphalées. L’association d’un inhibiteur calcique avec un bêtabloquant améliore la tolérance à l’effort mais l’association de vérapamil ou de diltiazem avec un bêtabloquant est à éviter car elle expose à une addition de risques de troubles de la conduction, de bradycardies et d’insuffisances cardiaques. Synthèse élaborée collectivement par la Rédaction, sans aucun conflit d’intérêts ©Prescrire

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Patients en arythmie cardiaque 2-4

2

2-4

Cardiologie

Patients en arythmie cardiaque

2-4-1


2-4-10

Patients sous disopyramide

2-4-1-1 2-4-1-2 2-4-1-3 2-4-1-4 2-4-1-5 2-4-1-6 2-4-1-7

Des médicaments entraînent des fibrillations auriculaires Patients sous antithrombotique Patients sous bêtabloquant Patients sous vérapamil ou diltiazem Patients sous digoxine Patients sous amiodarone ou dronédarone Patients sous autre antiarythmique

2-4-10-1 2-4-10-2 2-4-10-3

2-4-2

Autres arythmies

2-4-3

Les médicaments antiarythmiques

2-4-4

Interactions liées à l’effet arythmogène des antiarythmiques

2-4-10-10

Éléments du métabolisme du disopyramide Profil d’effets indésirables du disopyramide Inhibiteurs de l’isoenzyme CYP 3A4 : effets du disopyramide augmentés Inhibiteurs de l’isoenzyme CYP 3A4 : effets du disopyramide diminués Addition d’effets atropiniques Addition d’effets hypoglycémiants Addition d’effets indésirables cardiaques Addition de risques de dépression Des médicaments diminuent l’élimination rénale du disopyramide Et aussi

2-4-11

Patients sous cibenzoline

2-4-5

Interactions liées aux troubles de la conduction induits par les antiarythmiques

2-4-6

Interactions liées au risque d’insuffisance cardiaque induite par les antiarythmiques

2-4-11-1 2-4-11-2 2-4-11-3 2-4-11-4

2-4-7

Patients sous amiodarone ou dronédarone

2-4-7-1

2-4-7-7 2-4-7-8

Éléments du métabolisme de l’amiodarone et de la dronédarone Profil d’effets indésirables de l’amiodarone et de la dronédarone Augmentation de la concentration plasmatique d’autres médicaments Diminution des effets d’autres médicaments Augmentation des effets de l’amiodarone et de la dronédarone par les inhibiteurs de l’isoenzyme CYP 3A4 Diminution des effets de l’amiodarone et de la dronédarone Addition d’effets indésirables Addition d’effets indésirables cardiaques

Éléments du métabolisme de la cibenzoline Profil d’effets indésirables de la cibenzoline Addition d’effets hypoglycémiants Augmentation de la concentration plasmatique de la cibenzoline Des médicaments diminuent l’élimination rénale de la cibenzoline Addition d’effets indésirables cardiaques

2-4-8

Patients sous vernakalant

2-4-7-2 2-4-7-3 2-4-7-4 2-4-7-5

2-4-7-6

2-4-9

Patients sous quinidine ou hydroquinidine

2-4-9-1

Éléments du métabolisme de la quinidine et de l’hydroquinidine Profil d’effets indésirables de la quinidine et de l’hydroquinidine Augmentation de la concentration plasmatique de la quinidine et de l’hydroquinidine Diminution de la concentration plasmatique de la quinidine et de l’hydroquinidine La quinidine et l’hydroquinidine augmentent les effets d’autres médicaments La quinidine et l’hydroquinidine diminuent les effets d’autres médicaments Addition d’effets indésirables cardiaques Addition d’effets photosensibilisants

2-4-9-2 2-4-9-3 2-4-9-4 2-4-9-5 2-4-9-6 2-4-9-7 2-4-9-8

2-4-10-4 2-4-10-5 2-4-10-6 2-4-10-7 2-4-10-8 2-4-10-9

2-4-11-5 2-4-11-6

2-4-12

Patients sous flécaïnide

2-4-12-1 2-4-12-2 2-4-12-3

Éléments du métabolisme du flécaïnide Profil d’effets indésirables du flécaïnide Augmentation de la concentration plasmatique du flécaïnide Addition d’effets indésirables Addition d’effets indésirables cardiaques

2-4-12-4 2-4-12-5

2-4-13

Patients sous propafénone

2-4-13-1 2-4-13-2 2-4-13-3

2-4-13-6

Éléments du métabolisme de la propafénone Profil d’effets indésirables de la propafénone Augmentation de la concentration plasmatique de propafénone Diminution des effets de la propafénone Des médicaments dont les effets sont augmentés par la propafénone Antagonisme d’effets

2-4-14

Patients sous lidocaïne injectable

2-4-13-4 2-4-13-5

2-4-15

Patients sous mexilétine

2-4-15-1 2-4-15-2 2-4-15-3

Éléments du métabolisme de la mexilétine Profil d’effets indésirables de la mexilétine Augmentation des concentrations plasmatiques de mexilétine Diminution de la concentration plasmatique de la mexilétine Augmentation des effets de la théophylline et de la caféine Addition d’effets indésirables cardiaques

2-4-15-4 2-4-15-5 2-4-15-6


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2-4 Patients en arythmie cardiaque

2-4-16

Patients sous ibutilide

2-4-1

2-4-16-1

Éléments du métabolisme de l’ibutilide Profil d’effets indésirables de l’ibutilide Addition d’effets indésirables cardiaques


2-4-16-2 2-4-16-3

2-4-17

Patients sous vérapamil ou diltiazem

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Patients sous sotalol

2-4-19-1

Éléments du métabolisme du sotalol Profil d’effets indésirables du sotalol Les interactions médicamenteuses du sotalol Addition d’effets indésirables cardiaques Des médicaments diminuent l’élimination rénale du sotalol

2-4-19-2 2-4-19-3 2-4-19-4 2-4-19-5

2-4-20

Patients sous phénytoïne

2-4-21


2-4-22

Patients sous atropine

2-4-23

Patients sous isoprénaline

2-4-24


L

es arythmies cardiaques sont des désordres du rythme cardiaque. Les types en sont nombreux et les conséquences en sont très diverses, allant de troubles objectivés par l'électrocardiogramme mais asymptomatiques et bénins, à des troubles affectant la capacité du cœur à maintenir la circulation sanguine : insuffisances cardiaques, syncopes, collapsus, morts subites. Certaines arythmies augmentent la fréquence des accidents thromboemboliques. Les palpitations sont une perception des battements cardiaques et sont ressenties normalement dans des situations telles que l’émotion, l’effort, le stress, mais elles sont parfois associées à des arythmies.

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La fibrillation auriculaire est un trouble du rythme fréquent, caractérisé par une activité électrique anarchique et rapide située au niveau de l’oreillette, et qui se substitue au rythme cardiaque régulier physiologique dit sinusal. La fibrillation auriculaire est parfois transitoire survenant lors d’une infection pulmonaire, d’une intoxication alcoolique aiguë, d’une affection cardiaque aiguë, de l’hyperthyroïdie. Une fibrillation auriculaire permanente est un trouble du rythme cardiaque fréquent chez les personnes âgées. Elle est le plus souvent associée à d’autres cardiopathies d’origine ischémique ou hypertensive et à l’insuffisance cardiaque. La fibrillation auriculaire est souvent asymptomatique. Elle provoque parfois des palpitations ou une dyspnée d’effort. À long terme, elle augmente la morbimortalité. La tachycardie expose à l’insuffisance cardiaque. Les modifications hémodynamiques provoquées par la fibrillation auriculaire exposent à la formation de thrombi et leur embolisation sous forme d’accidents vasculaires cérébraux et d’embolies artérielles. La présence d’une fibrillation auriculaire est un indicateur d’un risque accru de décès. Lorsque la fibrillation auriculaire est récente, la probabilité de restauration d’un rythme sinusal spontanée est élevée, mais les récidives sont fréquentes. Le traitement de la fibrillation auriculaire vise à diminuer les symptômes et à éviter les complications. La prévention des embolies repose sur un traitement anticoagulant ou antiagrégant plaquettaire. Pour ralentir la fréquence cardiaque, un bêtabloquant ou un inhibiteur calcique bradycardisant, comme le vérapamil ou le diltiazem, sont habituellement le premier choix. La digoxine est utilisée notamment en cas d’insuffisance cardiaque, ou associée pour son effet bradycardisant avec un bêtabloquant ou un inhibiteur calcique, car il n’est pas rare qu’une association de médicaments soit nécessaire pour obtenir une fréquence cardiaque adéquate. L’amiodarone est utilisée rarement quand les symptômes ne sont pas contrôlés par un bêtabloquant ou un inhibiteur calcique associé avec la digoxine. Une ablation par cathéter à radiofréquence du tissu conducteur auriculoventriculaire, associée avec un stimulateur cardiaque, est proposée en cas d’inefficacité des médicaments. Un traitement visant à réduire la fibrillation auriculaire et rétablir un rythme sinusal est parfois proposé en cas de fibrillation auriculaire récente, mal tolérée et chez les patients jeunes : le choc électrique externe ou les médicaments antiarythmiques. L’amiodarone par voie orale est alors le premier choix. Les alternatives sont la quinidine, le flécaïnide, la propafénone, l’es-

molol. L’ibutilide est insuffisamment évalué. Le vernakalant a une balance bénéficesrisques défavorable. Les récidives de fibrillations auriculaires sont très fréquentes. Certains médicaments diminuent ce risque : l’amiodarone, la quinidine, le disopyramide, le flécaïnide, le sotalol, mais leur utilisation est à restreindre en raison de leurs effets indésirables, notamment de leurs effets arythmogènes.

2-4-1-1 Des médicaments entraînent des fibrillations auriculaires Les médicaments qui exposent à la survenue de fibrillations auriculaires sont principalement : – un psychotrope : la bupropione (alias amfébutamone) ; – des agents utilisés en photothérapie avec un laser : la vertéporfine, le porfimère ; – un antifongique : le voriconazole ; – des médicaments de l’ostéoporose : les diphosphonates, de façon plausible, le dénosumab ; – la mexilétine ; – des antidépresseurs : la miansérine, la mirtazapine ; – le sumatriptan et les autres triptans ; – les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) ; – les corticoïdes ; – certains décongestionnants ORL ; – un antiangoreux : l’ivabradine ; – les bêta-2 stimulants : de courte durée d’action tels que le salbutamol, la terbutaline et le fénotérol, et ceux d’action prolongée tels que le salmétérol, le formotérol, l’indacatérol, ainsi que le bambutérol et la ritodrine ; – un vasodilatateur : le cilostazol ; – la lévodopa ; – des anticancéreux : le lénalidomide, le thalidomide, le cabazitaxel, le vémurafénib ; – un inhibiteur de la synthèse des androgènes : l’abiratérone ; – la lévothyroxine et autres hormones thyroïdiennes : – un antiviral : l’oséltamivir ; – un médicament du sevrage tabagique : la varénicline ; – la nicotine en surdose ; – etc.

2-4-1-2 Patients sous antithrombotique Un antivitamine K, en particulier le mieux éprouvé, la warfarine, est utilisé dans la fibrillation auriculaire quand le risque thrombotique est élevé. Chez les patients âgés, la warfarine a une meilleure balance bénéfices-risques que l’aspirine à condition d’accepter les contraintes spécifiques. Le dabigatran est une alternative à la warfarine lorsqu’il n’est pas possible de maintenir durablement l’INR dans la fourchette souhaitée.



Patients en arythmie cardiaque 2-4 L’aspirine est utilisée dans la fibrillation auriculaire en particulier quand le risque thrombotique est faible, ou en cas de risque hémorragique élevé. La balance bénéfices-risques de l’association aspirine à visée antiagrégante + antivitamine K paraît en général défavorable en raison du risque hémorragique. Elle n’est justifiée que dans certaines situations précises où elle a été bien évaluée : chez certains patients ayant une prothèse valvulaire mécanique en cas de facteurs de risque embolique. + Lire le chapitre 2-5 “Patients à risque de thromboses artérielles ou veineuses élevé”.

2-4-1-3 Patients sous bêtabloquant Les bêtabloquants font partie des traitements de premier choix pour diminuer la fréquence cardiaque des patients en fibrillation auriculaire. + Lire la section 2-1-5 “Patients sous bêtabloquant”.

2-4-1-4 Patients sous vérapamil ou diltiazem Le vérapamil et le diltiazem sont des inhibiteurs calciques bradycardisants. Ils font partie des traitements de premier choix pour diminuer la fréquence cardiaque des patients en fibrillation auriculaire. + Lire la section 2-1-4 “Patients sous inhibiteur calcique”.

2-4-1-5 Patients sous digoxine La digoxine vise à ralentir la fréquence cardiaque. La digoxine n’est plus considérée comme premier choix dans la fibrillation auriculaire, sauf insuffisance cardiaque associée. + Lire la section 2-2-5 “Patients sous digoxine”.

2-4-1-6 Patients sous amiodarone ou dronédarone L’amiodarone est souvent utilisée en France par voie orale pour réduire la fibrillation auriculaire et rétablir un rythme sinusal. L’amiodarone est rarement utilisée pour ralentir la fréquence cardiaque quand les symptômes ne sont pas contrôlés par un bêtabloquant ou un inhibiteur calcique bradycardisant, tel que le vérapamil ou le diltiazem, seul ou associé avec la digoxine. La dronédarone est chimiquement proche de l’amiodarone, mais ne contient pas d’iode. Chez les patients atteints de fibrillation auriculaire, la balance bénéfices-risques de la dronédarone est défavorable. Elle est

moins efficace que l’amiodarone et expose à des effets indésirables graves. + Lire la section 2-4-7 “Patients sous amiodarone ou dronédarone”.

2-4-1-7 Patients sous autre antiarythmique Pour réduire la fibrillation auriculaire, les antiarythmiques autres que l’amiodarone sont la quinidine, le flécaïnide, la propafénone, l’esmolol. L’ibutilide est trop peu évalué. En prévention de récidive après cardioversion, la quinidine, le disopyramide, le flécaïnide, le sotalol sont d’utilisation restreinte en raison de leurs effets indésirables, notamment de leurs effets arythmogènes. + Lire la section 2-4-3 “Les médicaments antiarythmiques”.

2-4-2 Autres arythmies Les arythmies cardiaques sont classées en bradyarythmies et tachyarythmies, selon la fréquence cardiaque (respectivement inférieure à la normale ou supérieure à la normale). Elles sont aussi classées en supraventriculaires (atriales ou jonctionnelles) et ventriculaires, selon l’origine présumée du trouble. Les foyers ectopiques, les extrasystoles et les contractions prématurées sont d’origines auriculaires ou ventriculaires ; le plus souvent, ils sont sans conséquence clinique importante, bien que les patients en ressentent des symptômes bénins tels que des palpitations. Les bradyarythmies sont souvent liées à un trouble du nœud sinusal. Les blocs auriculoventriculaires, troubles de la conduction auriculoventriculaire, sont un facteur de bradycardie. Chez certains patients, des périodes de tachycardie et de bradycardie se succèdent.

Flutter auriculaire. Le flutter auriculaire est proche de la fibrillation auriculaire avec un rythme rapide, mais le rythme auriculaire est davantage organisé et régulier, avec une augmentation du rythme ventriculaire en rapport. Les conséquences cliniques sont peu différentes de celles de la fibrillation auriculaire, et le traitement est voisin. Les autres troubles du rythme auriculaire sont des tachycardies auriculaires et des contractions prématurées de l’oreillette. Tachycardies

supraventriculaires paroxystiques. Les tachycardies supraventriculaires paroxystiques sont dues à des réentrées de l’influx électrique. Physiologiquement, l’influx électrique déclenchant une contraction myocardique (c’est-à-dire une systole) naît dans le nœud

sinusal, situé dans la paroi d’une oreillette, et chemine de façon univoque jusqu’au myocarde ventriculaire. En cas de réentrée, une partie de l’influx chemine aussi en suivant un trajet accessoire qui remonte jusqu’à la jonction auriculoventriculaire, déclenchant le départ d’un influx supplémentaire vers les ventricules. Les tachycardies supraventriculaires paroxystiques sont souvent résolutives spontanément ou après une manœuvre vagale. En cas de symptômes gênants associés à un rythme cardiaque rapide persistant, les options sont l’adénosine intraveineuse, ou le diltiazem ou le vérapamil, ou un bêtabloquant. En cas de nonréponse, ou de complexe QRS de l’électrocardiogramme large avec un diagnostic incertain, la propafénone, le flécaïnide, le procaïnamide, le sotalol, l’amiodarone ou l’ibutilide sont parfois utilisés. Souvent, l’ablation du faisceau accessoire est le traitement de choix. Le syndrome de Wolff-Parkinson-White est une anomalie congénitale caractérisée par un faisceau accessoire de conduction auriculoventriculaire, qui induit des préexcitations ventriculaires. Souvent asymptomatique, ce syndrome cause parfois des fibrillations auriculaires ou des tachycardies supraventriculaires paroxystiques avec un risque de fibrillation ventriculaire. L’ablation du faisceau accessoire est le traitement de choix, et les antiarythmiques sont à manier avec prudence.

Tachycardies ventriculaires. Les tachycardies ventriculaires sont généralement des arythmies par réentrée et sont souvent associées à des cardiopathies sousjacentes : infarctus du myocarde ou cardiomyopathies. Elles sont aussi causées par des médicaments qui allongent l’intervalle QT de l’électrocardiogramme ou par des intoxications à la digoxine, des intervalles QT de l’électrocardiogramme longs congénitaux ou des syndromes de Brugada. Les tachycardies ventriculaires sont souvent paroxystiques et spontanément résolutives. Elles sont alors parfois asymptomatiques, ou sources de palpitations. Elles ont parfois des conséquences cliniques graves telles que des troubles hémodynamiques à l’origine d’états de choc ou une progression vers la fibrillation ventriculaire et l’arrêt cardiaque. C’est une des causes les plus fréquentes de mort subite apparemment inexpliquée. Le traitement dépend des symptômes cliniques, allant de la défibrillation par choc électrique aux antiarythmiques par voie intraveineuse. En prévention des récidives, un défibrillateur implantable réduit la mortalité plus efficacement que les antiarythmiques.


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2-4-3 Les médicaments antiarythmiques Les médicaments antiarythmiques sont une classe de médicaments hétérogènes, globalement mal évalués en termes de morbimortalité dans leur utilisation dans les troubles du rythme cardiaque, alors que leurs effets indésirables font redouter une balance bénéfices-risques défavorable dans de nombreuses situations.

Attention à la balance bénéficesrisques. Traditionnellement, la plupart des médicaments antiarythmiques sont rangés en 4 catégories selon un système basé sur des effets électrophysiologiques in vitro, dit classification de Vaughan Williams : – classe I : des médicaments qui freinent la dépolarisation de la membrane cellulaire (stabilisateur de membrane) en bloquant le flux entrant de sodium dans les cellules cardiaques. Ils ont des propriétés anesthésiques locales : cibenzoline, disopyramide, flécaïnide, hydroquinidine, lidocaïne, mexilétine, phénytoïne, propafénone, quinidine. Ces médicaments ont des effets perceptibles sur l’électrocardiogramme, mais avec aucun d’entre eux il n’a été démontré un bénéfice en termes de mortalité. Au contraire, dans un essai randomisé en double aveugle versus placebo (essai dit CAST) chez des patients atteints de troubles du rythme ventriculaire asymptomatiques après infarctus du myocarde, certains antiarythmiques ont été associés à une augmentation de la mortalité et des arrêts cardiaques réanimés ; – classe II : des médicaments bêtabloquants ; – classe III : des médicaments qui prolongent la phase de repolarisation : amiodarone, dofétilide, ibutilide, sotalol ; – classe IV : des médicaments qui ont des propriétés d’inhibiteurs calciques : diltiazem, vérapamil.

Actions complexes. L’action des antiarythmiques sur l’activité électrique cardiaque est généralement complexe. Certains antiarythmiques ont des propriétés correspondant à plusieurs “classes”, ce qui aboutit, selon les sources, à des positionnements dans des classes différentes pour le même médicament. Au total, cette classification n’est pas corrélée à l’action thérapeutique sur l’arythmie d’un patient donné. D’un point de vue clinique, certains médicaments agissent à la fois sur les troubles du rythme ventriculaire et supraventriculaire, tels que l’amiodarone, les bêtabloquants, le disopyramide, l’hydroquinidine et la quinidine ; certains agissent surtout sur les arythmies ventriculaires, tels que la lidocaïne, la mexilétine, la phénytoïne ; certains agissent surtout sur les troubles du rythme supraventriculaire, tels que le vérapamil.

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En pratique, on peut retenir que globalement les médicaments des classes I et III de Vaughan Williams sont particulièrement à risque d’effets indésirables rythmiques graves. Tous les antiarythmiques ont en commun des effets indésirables cardiaques : effet arythmogène, troubles de la conduction, insuffisance cardiaque. Ils sont peu maniables, leurs interactions médicamenteuses sont nombreuses et exposent à des effets indésirables graves plus ou moins fréquents.

2-4-4 Interactions liées à l’effet arythmogène des antiarythmiques Les médicaments utilisés pour traiter les arythmies ont tous des effets indésirables arythmogènes : ils exposent à des arythmies de divers types, dont des torsades de pointes mortelles. Les facteurs qui augmentent le risque de torsades de pointes sont : un intervalle QT de l’électrocardiogramme long congénital ou acquis ; une association de médicaments dont chacun expose à des torsades de pointes. Le risque de torsades de pointes est augmenté par : une hypokaliémie (ou un médicament hypokaliémiant) ; une bradycardie (ou un médicament bradycardisant) ; un inhibiteur du métabolisme du médicament exposant au risque de surdose, avec torsades de pointes.

Médicaments qui induisent des torsades de pointes. Les médicaments qui allongent l’intervalle QT de l’électrocardiogramme et exposent aux torsades de pointes sont principalement : – des antiarythmiques de diverses classes ; classe I : la cibenzoline, le disopyramide, le flécaïnide, l’hydroquinidine, la quinidine ; classe III : l’amiodarone, la dronédarone, le dofétilide, l’ibutilide, le sotalol ; le bépridil ; et aussi : l’adénosine ; le vernakalant ; – un antiangoreux : la ranolazine ; – des vasodilatateurs : le cilostazol, la kétansérine ; – les neuroleptiques, y compris la dompéridone, le cisapride, le dropéridol, le sertindole ; – des fluoroquinolones, particulièrement la moxifloxacine ; – des macrolides, notamment par voie intraveineuse, y compris la spiramycine ; – l’association antibiotique dalfopristine + quinupristine, la clindamycine peut-être ; – des antirétroviraux : l’atazanavir, le darunavir, le saquinavir, le lopinavir, la rilpivirine ; – des antiviraux : le bocéprévir, le télaprévir ; – des antihistaminiques H1, notamment les phénothiazines, tels que la méquitazine, la mizolastine et l’ébastine, et peut-être la rupatadine ;

– des antipaludiques : l’halofantrine, la méfloquine, la quinine, l’artéméther + luméfantrine, l’arténimol + pipéraquine ; – des immunodépresseurs faibles ayant une activité antipaludique : la chloroquine, l’hydroxychloroquine ; – des antiparasitaires : la pentamidine, le triclabendazole ; – des antifongiques : le fluconazole, le posaconazole, le voriconazole ; – des atropiniques utilisés : dans l’incontinence urinaire tels que le trospium, la toltérodine, la fésotérodine, la solifénacine ; ou dans les bradycardies des nourrissons : le diphémanil ; – des médicaments des troubles de l’érection : le sildénafil, le tadalafil, le vardénafil ; – un chélateur du phosphore : le lanthane ; – des opioïdes, en particulier la méthadone ; – des antiépileptiques : le rufinamide, la rétigabine ; – des antidépresseurs : la venlafaxine, le citalopram, l’escitalopram, des antidépresseurs imipraminiques ; – un “stabilisant” de l’humeur : le lithium ; – un inhibiteur de la recapture de la noradrénaline utilisé dans les hyperactivités avec déficit de l’attention : l’atomoxétine ; – les bêta-2 stimulants : de courte durée d’action tels que le salbutamol, la terbutaline et le fénotérol, et ceux d’action prolongée tels que le salmétérol, le formotérol, l’indacatérol ; ainsi que le bambutérol et la ritodrine ; – un antitussif d’action centrale : la pentoxyvérine ; – des antiémétiques : l’ondansétron, le dolasétron, le granisétron, le palonosétron, le tropisétron ; – des anticancéreux : le sunitinib, le sorafénib, le dasatinib, le nilotinib, le lapatinib, le pazopanib, le vandétanib, le vémurafénib, le crizotinib, le trioxyde d’arsenic, la vinflunine, l’éribuline, le torémifène ; – un stimulant respiratoire utilisé chez le nouveau-né : le doxapram ; – des produits de contraste pour l’imagerie par résonance magnétique tels que le gadobutrol ; – un agoniste des récepteurs de la sérotonine 5-HT4 autorisé dans la constipation : le prucalopride ; – un médicament utilisé dans la maladie de Cushing : le pasiréotide ; – etc. + Lire la fiche E2d “Torsades de pointes médicamenteuses en bref”.

Médicaments hypokaliémiants. L’hypokaliémie est un facteur de risque majeur des troubles du rythme ventriculaire, notamment des torsades de pointes. Les médicaments hypokaliémiants sont principalement : • des médicaments qui augmentent les pertes urinaires de potassium : – les diurétiques hypokaliémiants tels que les diurétiques de l’anse, les thiazidiques et apparentés, l’acétazolamide ; – un antifongique : l’amphotéricine B intraveineuse ;



Patients en arythmie cardiaque 2-4 – les corticoïdes, le tétracosactide ; – certains antibiotiques tels que les aminosides ; – un inhibiteur de la synthèse des androgènes : l’abiratérone, par hyperaldostéronisme ; • des médicaments qui augmentent les pertes digestives de potassium : les laxatifs, notamment les laxatifs stimulants, les cytotoxiques émétisants ; • des médicaments qui font entrer le potassium dans les cellules : – des immunodépresseurs : le sirolimus, l’évérolimus, le temsirolimus, le léflunomide, le bélatacept ; – les bêta-2 stimulants : de courte durée d’action, tels que le salbutamol, la terbutaline et le fénotérol, et ceux d’action prolongée, tels que le salmétérol, le formotérol, l’indacatérol, ainsi que le bambutérol et la ritodrine ; – un bronchodilatateur : la théophylline ; – la caféine ; – l’insuline ; – etc. ; • et d’autres, par un mécanisme peu ou pas connu : – des antiviraux : le bocéprévir, le télaprévir ; – les antifongiques azolés ; les échinocandines : la caspofungine, l’anidulafungine, la micafungine ; la flucytosine ; – un anticancéreux : l’éribuline. La réglisse et l’alcool sont hypokaliémiants. + Lire la fiche B3 “Hypokaliémies médicamenteuses en bref”.

Médicaments bradycardisants. La bradycardie en elle-même est un facteur de risque de torsades de pointes. Les médicaments bradycardisants sont principalement : – des antiarythmiques de diverses classes ; classe I : la cibenzoline, le disopyramide, le flécaïnide, la lidocaïne, la mexilétine, la propafénone, l’hydroquinidine, la quinidine ; classe III : l’amiodarone, la dronédarone, le dofétilide, l’ibutilide, le sotalol ; et aussi l’adénosine ; le vernakalant ; – un antiagrégant plaquettaire : le ticagrélor ; – la digoxine ; – les bêtabloquants ; – des antiangoreux : l’ivabradine, la ranolazine ; – des inhibiteurs calciques bradycardisants : le diltiazem, le vérapamil, le bépridil ; – des antihypertenseurs : la clonidine, la moxonidine, la méthyldopa, la guanfacine, la rilménidine, la réserpine ; – un antiglaucomateux : la brimonidine, un alpha-2 stimulant proche de la clonidine ; – un antipaludique : la méfloquine ; – un “stabilisant”de l’humeur : le lithium ; – des opioïdes : la méthadone, le fentanyl ; – les anticholinestérasiques utilisés dans la maladie d’Alzheimer tels que le donépézil, la galantamine, la rivastigmine, ou utilisés dans la myasthénie tels que l’ambénonium, la néostigmine, la pyridostigmine ;

– des cholinergiques : l’acétylcholine, la pilocarpine ; – un antiépileptique : la fosphénytoïne ; – un dérivé de l’ergot de seigle : la dihydroergotoxine ; – des médicaments utilisés en cancérologie : le thalidomide, l’aprépitant ; – un immunodépresseur : le fingolimod ; – les sels de magnésium ; – un médicament utilisé dans la maladie de Cushing : le pasiréotide ; – etc. + Lire la fiche E2e “Bradycardies médicamenteuses en bref”.

2-4-5 Interactions liées aux troubles de la conduction induits par les antiarythmiques Addition d’effets dépresseurs de la conduction. Les antiarythmiques ralentissent la conduction, ce qui est malvenu en cas de troubles de la conduction tels qu’un bloc auriculoventriculaire. Le risque est majoré en cas d’association avec un autre médicament qui ralentit la conduction. Les médicaments qui ralentissent la conduction intracardiaque, allongent l’intervalle PR de l’électrocardiogramme ou provoquent ou aggravent des blocs auriculoventriculaires sont principalement : – des antiarythmiques tels que le disopyramide, le flécaïnide, l’hydroquinidine, la cibenzoline, la mexilétine, la phénytoïne intraveineuse, la propafénone, la quinidine, la quinine, l’adénosine, le bépridil, l’amiodarone, la dronédarone, le sotalol, l’ibutilide, le vernakalant ; – des antihypertenseurs centraux tels que la moxonidine, la clonidine ; – les bêtabloquants ; – des vasodilatateurs : le buflomédil, le naftidrofuryl ; – la digoxine ; – des inhibiteurs calciques : le diltiazem, le vérapamil ; – un antiangoreux : l’ivabradine ; – un antiagrégant plaquettaire apparenté à l’adénosine : le ticagrélor ; – des inhibiteurs de la cholinestérase tels que le donépézil, la galantamine, la rivastigmine ; – des antiépileptiques : la carbamazépine, l’oxcarbazépine, l’eslicarbazépine, le lacosamide ; – des antidépresseurs imipraminiques ; – un “stabilisant” de l’humeur : le lithium ; – le cisapride ; – un hypoglycémiant : la vildagliptine ; – la lidocaïne ; – des antirétroviraux : l’atazanavir, le lopinavir, le saquinavir ; ainsi que des inhibiteurs enzymatiques parfois associés : le ritonavir, le cobicistat ;

– un antipaludique : la méfloquine ; – un immunodépresseur faible ayant une activité antipaludique : la chloroquine ; – un immunodépresseur : le fingolimod ; – les sels de magnésium ; – etc.

2-4-6 Interactions liées au risque d’insuffisance cardiaque induite par les antiarythmiques Addition d’effets inotropes négatifs. La plupart des antiarythmiques ont un effet inotrope négatif, défavorable en cas d’insuffisance cardiaque. Le risque est majoré en cas d’association avec un autre médicament ayant cet effet. Les médicaments inotropes négatifs qui augmentent le risque d’insuffisance cardiaque sont principalement : – des antiarythmiques : la cibenzoline, le disopyramide, la propafénone, la mexilétine, l’hydroquinidine, la quinidine, le flécaïnide ; – le bépridil ; – les anesthésiques locaux ; – les bêtabloquants ; – des inhibiteurs calciques : le diltiazem, le vérapamil ; – etc. L’arrêt de ces médicaments est en général suivi d’une disparition de l’effet inotrope négatif avec restauration de la contractilité myocardique.

2-4-7 Patients sous amiodarone ou dronédarone Selon des propriétés étudiées in vitro, on situe l’amiodarone dans la classe III des antiarythmiques. Elle est utilisée dans des troubles du rythme ventriculaire et supraventriculaire. La dronédarone est chimiquement proche de l’amiodarone. Elle est moins efficace que l’amiodarone en termes de récidive de fibrillations auriculaires. La balance bénéfices-risques de la dronédarone est défavorable. Toutes deux exposent aux risques généraux d’interactions des antiarythmiques décrits en sections 2-4-1-1 et 2-4-3. Elles exposent aussi à de nombreuses interactions, en particulier d’ordre pharmacocinétique.


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2-4 Patients en arythmie cardiaque 2-4-7-1 Éléments du métabolisme de l’amiodarone et de la dronédarone L’amiodarone a une demi-vie d’élimination plasmatique très longue, de l’ordre de 50 jours. Elle s’accumule dans de nombreux tissus, notamment les muscles et les graisses. Ses effets pharmacologiques s’exercent pendant plusieurs mois après l’arrêt de sa prise. L’amiodarone est métabolisée par les isoenzymes CYP 3A4 et CYP 2C8 du cytochrome P450. Elle est sensible aux inhibiteurs et aux inducteurs de ces isoenzymes. Par ailleurs, l’amiodarone est un inhibiteur d’isoenzymes du cytochrome P450, dont CYP 3A4 et CYP 2D6, et un inhibiteur de la glycoprotéine P. Elle diminue le métabolisme de nombreux médicaments dont la surdose est néfaste. La demi-vie d’élimination plasmatique de la dronédarone est d’environ 15 heures. Elle est largement métabolisée, surtout par l’isoenzyme CYP 3A4 du cytochrome P450. Par ailleurs, la dronédarone est un inhibiteur des isoenzymes CYP 3A4 et CYP 2D6 du cytochrome P450 et de la glycoprotéine P. La dronédarone est aussi un inhibiteur des transporteurs d’anions organiques (OAT et OATP) et des cations organiques (OCT). Son profil d’interactions est moins bien connu que celui de l’amiodarone.

2-4-7-2 Profil d’effets indésirables de l’amiodarone et de la dronédarone Le profil d’effets indésirables de l’amiodarone est principalement constitué de : – bradycardies, arrêts sinusaux et troubles de la conduction ; – troubles du rythme ventriculaire et rares torsades de pointes ; – insuffisances cardiaques ; – hypothyroïdies ou hyperthyroïdies ; – pneumopathies interstitielles et fibroses pulmonaires ; – dépôts cornéens ; – photosensibilités, colorations bleu-gris de la peau ; – hypertensions intracrâniennes bénignes, neuropathies périphériques, paresthésies, myopathies, ataxies, tremblements, sensations vertigineuses, cauchemars, céphalées, insomnies, fatigues ; – neuropathies optiques ; – hépatites et cirrhoses ; – anémies hémolytiques, aplasies médullaires ; – nausées, vomissements, goûts métalliques ; – épididymites. Le profil d’effets indésirables de la dronédarone semble proche de celui de l’amiodarone mais qualitativement différent : plus de troubles digestifs et probablement hépatiques mais moins de troubles thyroïdiens,

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de troubles neurologiques. Il est moins connu du fait du plus faible recul d’utilisation. Un essai clinique dans la fibrillation auriculaire permanente versus placebo a été arrêté du fait d’un excès de mortalité et d’événements cardiovasculaires sous dronédarone (notamment les accidents vasculaires cérébraux et les insuffisances cardiaques).

2-4-7-3 Augmentation de la concentration plasmatique d’autres médicaments L’amiodarone et la dronédarone sont des inhibiteurs d’isoenzymes du cytochrome P450, dont CYP 3A4 et CYP 2D6, et diminuent donc l’élimination de nombreux médicaments dont la surdose est néfaste. + Lire la fiche P1 “Le cytochrome P450 en bref”. L’amiodarone et la dronédarone sont des inhibiteurs de la glycoprotéine P. Lorsque l’activité de la glycoprotéine P est inhibée, une augmentation des concentrations plasmatiques des médicaments substrats est prévisible par augmentation de l’absorption intestinale ou diminution de l’élimination rénale ou hépatique. Des signes de surdose de ces médicaments surviennent alors parfois. + Lire la fiche P5 “La glycoprotéine P en bref”. La dronédarone est un inhibiteur des transporteurs d’anions organiques (OAT et OATP) et de cations organiques (OCT), ce qui expose à une accumulation des médicaments éliminés via ces transporteurs. + Lire la fiche P6 “Des systèmes de transport d’anions ou de cations organiques en bref”. La stabilisation des concentrations plasmatiques de l’amiodarone se fait sur plusieurs mois. Les concentrations plasmatiques du médicament associé évoluent sur plusieurs mois après l’introduction de l’amiodarone et après son arrêt.

Antivitamine K et dabigatran : effet anticoagulant augmenté. L’association de l’amiodarone ou de la dronédarone avec un antivitamine K ou avec le dabigatran expose à une augmentation de l’effet anticoagulant et du risque hémorragique.

Mesure à prendre. Si l’association antivitamine K + amiodarone ou dronédarone est réalisée, mieux vaut informer le patient de surveiller l’INR de près pendant le traitement par l’amiodarone, et pendant plusieurs mois après son arrêt. L'absence de test de surveillance de l'effet anticoagulant du dabigatran rend son utilisation impossible dans cette situation.

Ciclosporine, tacrolimus, sirolimus :

et du sirolimus, et leurs effets indésirables, notamment l’insuffisance rénale.

Mesure à prendre. Si l’association ciclosporine ou tacrolimus avec amiodarone ou dronédarone est réalisée, il vaut mieux informer le patient d’assurer une surveillance prolongée de la fonction rénale et de la ciclosporinémie, jusqu’à plusieurs mois après l’arrêt de l’amiodarone.

Digoxine : effets augmentés par l’amiodarone et la dronédarone. L’amiodarone et la dronédarone augmentent la digoxinémie, par diminution de l’élimination de la digoxine du fait d’une inhibition de la glycoprotéine P. Des risques de bradycardie excessive, et de troubles de la conduction auriculoventriculaire sont liés à l’addition des effets bradycardisants de l’amiodarone et de la digoxine.

Mesure à prendre. Si l’association digoxine + amiodarone ou dronédarone est réalisée, mieux vaut informer le patient d’assurer une surveillance clinique à la recherche de signes de surdose en digoxine et éventuellement des concentrations plasmatiques de digoxine, prolongée pendant plusieurs mois après l’arrêt de l’amiodarone. + Lire la section 2-2-5 “Patients sous digoxine”.

Phénytoïne : effets augmentés par l’amiodarone. L’amiodarone augmente les concentrations plasmatiques de phénytoïne, avec des signes de surdose, en particulier neurologiques, par diminution du métabolisme hépatique de la phénytoïne. D’autre part, du fait de son effet inducteur enzymatique, la phénytoïne diminue des concentrations plasmatiques de l’amiodarone et de la dronédarone. + Lire la section 12-1-7 “Patients sous phénytoïne ou fosphénytoïne”.

Mesure à prendre. Si l’association phénytoïne + amiodarone est réalisée, mieux vaut informer le patient et assurer une surveillance clinique et éventuellement des concentrations plasmatiques de phénytoïne, prolongée plusieurs mois après l’arrêt de l’amiodarone.

Simvastatine : effets augmentés par l’amiodarone et la dronédarone. L’amiodarone et la dronédarone exposent à un risque d’augmentation des concentrations plasmatiques de simvastatine par inhibition de son métabolisme, avec augmentation de ses effets dose-dépendants, notamment les rhabdomyolyses. L’amiodarone expose aussi à un risque d’hypothyroïdie, elle-même facteur de risque de rhabdomyolyse sous statine.

effets augmentés par l’amiodarone et la dronédarone. L’amiodarone et la dronédarone augmentent les concentrations plasmatiques de ciclosporine, du tacrolimus


Mesure à prendre. Le risque semble moindre avec la pravastatine qui apparaît un meilleur choix.


Patients en arythmie cardiaque 2-4 Éplérénone : effets augmentés par l’amiodarone. L’amiodarone expose à un risque d’augmentation des concentrations plasmatiques d’éplérénone par inhibition de son métabolisme par l’isoenzyme CYP 3A4, et ainsi d’effets indésirables dose-dépendants, notamment les hyperkaliémies.

2-4-7-4 Diminution des effets d’autres médicaments

Agalsidase alfa et bêta. L‘amiodarone inhibe l’activité intracellulaire de l’alphagalactosidase et s’oppose aux effets de l’agalsidase alfa ou bêta dans la maladie de Fabry.

2-4-7-5 Augmentation des effets de l’amiodarone et de la dronédarone par les inhibiteurs de l’isoenzyme CYP 3A4 Les médicaments qui inhibent l’isoenzyme CYP 3A4 du cytochrome P450 diminuent le métabolisme de l’amiodarone et de la dronédarone, et exposent au risque d’accumulation et d’augmentation de leurs effets dose-dépendants. Les inhibiteurs de l’isoenzyme CYP 3A4 du cytochrome P450 sont principalement : – des médicaments cardiovasculaires : le diltiazem, le vérapamil, la ranolazine ; – des antibiotiques : la plupart des macrolides, dont la télithromycine, sauf la spiramycine ; l’association dalfopristine + quinupristine ; et probablement l’acide fusidique ; – des antifongiques azolés : le fluconazole, l’itraconazole, le kétoconazole, le miconazole, le posaconazole, le voriconazole ; – un antiparasitaire : le triclabendazole ; – des antirétroviraux : l’atazanavir, le darunavir, la délavirdine, le fosamprénavir, l’indinavir, le nelfinavir, le ritonavir, le tipranavir ; ainsi que des inhibiteurs enzymatiques parfois associés : le cobicistat ; – des antiviraux : le bocéprévir, le télaprévir ; – un antihistaminique H2 : la cimétidine ; – des anticancéreux : l’imatinib, le lapatinib, le nilotinib, le pazopanib et probablement l’éribuline ; – un antiandrogène non stéroïdien : le bicalutamide ; – un androgène : le danazol probablement ; – des antiémétiques : l’aprépitant, et son précurseur le fosaprépitant ; – des antiépileptiques : le stiripentol, le lacosamide ; – un antiagrégant plaquettaire : le ticagrélor ; – le jus de pamplemousse ; – et à un moindre degré, un antidépresseur : la fluoxétine ; – etc. + Lire la fiche P1 “Le cytochrome P450 en bref”.

2-4-7-6 Diminution des effets de l’amiodarone et de la dronédarone

Amiodarone et dronédarone : sensibles aux inducteurs enzymatiques. Les inducteurs enzymatiques augmentent le métabolisme de l’amiodarone et de la dronédarone et donc leur vitesse d’élimination. À l’inverse, l’arrêt d’un inducteur expose à une surdose. Les médicaments inducteurs enzymatiques sont principalement : – des antiépileptiques : la carbamazépine, la fosphénytoïne, le phénobarbital, la phénytoïne, la primidone, le rufinamide ; – des antibactériens : la rifabutine, la rifampicine ; – des antirétroviraux, y compris quelquesuns qui ont aussi un effet inhibiteur de certaines isoenzymes du cytochrome P450 : l’éfavirenz, l’étravirine, le lopinavir, le nelfinavir, la névirapine, le ritonavir ; l’elvitégravir est un inducteur faible du CYP 2C9 ; – un antidépresseur : le millepertuis ; – un vasodilatateur : le bosentan. Et à un moindre degré : – des antiépileptiques : l’oxcarbazépine, l’eslicarbazépine, le lacosamide ; – un psychostimulant : le modafinil ; – un sédatif : le méprobamate ; – un anticancéreux : le vémurafénib (induisant notamment l’isoenzyme CYP 3A4) ; – un antifongique : la griséofulvine ; – des antiémétiques : l’aprépitant et son précurseur le fosaprépitant ; – etc. Le tabac est un inducteur enzymatique. Il induit notamment l’isoenzyme CYP 1A2 du cytochrome P450. L’alcool en prise chronique est inducteur enzymatique. + Lire la fiche P2 “Les inducteurs enzymatiques en bref”.

Mesure à prendre. Si une telle association est choisie, mieux vaut informer le patient et prolonger la surveillance, du fait de la longue demi-vie de l’amiodarone. De plus, l’induction enzymatique se développe lentement et peut mettre 2 à 3 semaines pour se développer totalement. Elle persiste pendant un laps de temps du même ordre quand l’inducteur enzymatique est arrêté. L’arrêt de l’inducteur enzymatique expose à une surdose d’amiodarone. En cas d’association déjà existante, mieux vaut ne pas cesser sans surveillance l’inducteur, mais adapter la dose d’amiodarone ou de dronédarone en assurant une surveillance particulière.

L’orlistat diminue l’absorption de l’amiodarone. L’orlistat diminue l’absorption digestive de nombreux médicaments, dont l’amiodarone.


Addition de bradycardies. L’amiodarone et la dronédarone sont bradycardisantes. L’associer avec un autre médicament ayant cet effet majore le risque. + Lire la section 2-4-8-4 “Médicaments bradycardisants”. + Lire la fiche E2e “Bradycardies médicamenteuses en bref”. Mesure à prendre. Si une telle association est choisie malgré les risques, il vaut mieux informer le patient et assurer une surveillance prolongée, clinique et par l’électrocardiogramme.

Addition de troubles de la conduction. L’amiodarone et la dronédarone exposent aux troubles de la conduction. Les associer avec un autre médicament ayant cet effet majore le risque. Les médicaments qui ralentissent la conduction intracardiaque, allongent l’intervalle PR de l’électrocardiogramme ou provoquent ou aggravent des blocs auriculoventriculaires sont principalement : – des antiarythmiques tels que le disopyramide, le flécaïnide, l’hydroquinidine, la cibenzoline, la mexilétine, la phénytoïne intraveineuse, la propafénone, la quinidine, la quinine, l’adénosine, le bépridil, le sotalol, l’ibutilide, le vernakalant ; – des antihypertenseurs centraux tels que la moxonidine, la clonidine ; – les bêtabloquants ; – des vasodilatateurs : le buflomédil, le naftidrofuryl ; – la digoxine ; – des inhibiteurs calciques : le diltiazem, le vérapamil ; – un antiangoreux : l’ivabradine ; – un antiagrégant plaquettaire apparenté à l’adénosine : le ticagrélor ; – des inhibiteurs de la cholinestérase tels que le donépézil, la galantamine, la rivastigmine ; – des antiépileptiques : la carbamazépine, l’oxcarbazépine, l’eslicarbazépine, le lacosamide ; – des antidépresseurs imipraminiques ; – un “stabilisant” de l’humeur : le lithium ; – le cisapride ; – un hypoglycémiant : la vildagliptine ; – la lidocaïne ; – des antirétroviraux : l’atazanavir, le lopinavir, le saquinavir ; ainsi que des inhibiteurs enzymatiques parfois associés : le ritonavir, le cobicistat ; – un antipaludique : la méfloquine ; – un immunodépresseur faible ayant une activité antipaludique : la chloroquine ; – un immunodépresseur : le fingolimod ; – les sels de magnésium ; – etc.

Addition d’insuffisance cardiaque. L’amiodarone et la dronédarone exposent aux insuffisances cardiaques. Ce risque s’ajoute à celui d’autres médicaments qui exposent à cet effet indésirable. Ces médi-


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2-4 Patients en arythmie cardiaque caments sont ceux qui diminuent la contractilité ou altèrent le muscle cardiaque quel que soit le mécanisme, mais aussi ceux qui augmentent le travail cardiaque : ceux qui entraînent une rétention hydrosodée, une tachycardie ou une hypertension artérielle. Les médicaments qui causent ou aggravent une insuffisance cardiaque sont rangés en plusieurs groupes selon leur mode d’action néfaste au coeur. Rétention hydrosodée. Certains médicaments causent une rétention d’eau et de sodium. Ce sont notamment : – des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), dont l’aspirine à forte dose ; – des corticoïdes : le tétracosactide ; – des hypoglycémiants : la rosiglitazone et la pioglitazone ; – des antiandrogènes : le flutamide, le bicalutamide, le nilutamide, l’abiratérone ; – des cytotoxiques : l’estramustine, le docétaxel, l’imatinib ; – un médicament utilisé dans la thrombocytémie : l’anagrélide ; – un vasodilatateur : le minoxidil ; – les inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5 : le sildénafil, le tadalafil, le vardénafil ; – etc. D’autre part, certains médicaments contiennent des quantités de sodium dont il faut tenir compte dans le régime hyposodé, notamment les formes effervescentes. Par exemple, un comprimé d’Efferalgan° 500 mg (à base de paracétamol) contient 412 mg de sodium, un sachet de Spagulax° poudre effervescente (à base d’ispaghul) contient 120 mg de sodium. Diminution de la contractilité du muscle cardiaque. Les médicaments inotropes négatifs qui augmentent le risque d’insuffisance cardiaque sont principalement : – des antiarythmiques : la cibenzoline, le disopyramide, la propafénone, la mexilétine, l’hydroquinidine, la quinidine, le flécaïnide ; – le bépridil ; – les anesthésiques locaux ; – les bêtabloquants ; – des inhibiteurs calciques : le diltiazem, le vérapamil ; – etc. L’arrêt de ces médicaments est en général suivi d’une disparition de l’effet inotrope négatif avec restauration de la contractilité myocardique. Altération du muscle cardiaque. Certains médicaments altèrent la fonction cardiaque par divers mécanismes, notamment : – les interférons ; – des anticancéreux : les anthracyclines dont la mitoxantrone, le cyclophosphamide, l’ifosfamide, le paclitaxel, la gemcitabine, le fluorouracil, la capécitabine, le trastuzumab, le lapatinib, le rituximab, le bévacizumab, l’imatinib, le dasatinib, le nilotinib, le sorafénib ; – les hormones thyroïdiennes ;

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– un neuroleptique : la clozapine ; – un antiépileptique : la prégabaline ; – un médicament utilisé dans la maladie d’Alzheimer : la mémantine ; – un antiparkinsonien et antiviral proche de la mémantine : l’amantadine ; – l’interleukine 2 ; – un antifongique : l’itraconazole ; – les immunodépresseurs anti-TNF alpha : l’étanercept, l’infliximab, l’adalimumab, le golimumab, le certolizumab ; – etc. L’arrêt de ces médicaments est suivi en général d’une restauration lente, parfois incomplète, de la fonction cardiaque. + Lire le chapitre 2-2 “Patients insuffisants cardiaques”. Pour certains médicaments tels que le pramipexole, le mécanisme n’est pas connu. D’autres médicaments augmentent le travail du muscle cardiaque, tels que les médicaments tachycardisants ou ceux qui exposent à l’augmentation de la pression artérielle.

Lithium : troubles thyroïdiens, troubles cardiaques. Addition d’effets indésirables thyroïdiens (hypothyroïdie ou hyperthyroïdie) et d’effets indésirables cardiaques. + Lire le chapitre 19-2 “Patients bipolaires”.

Mesure à prendre. Si l’association lithium + amiodarone est réalisée, mieux vaut informer le patient et assurer une surveillance prolongée, clinique et par dosage de la TSH.

Addition d’effets photosensibilisants. L’amiodarone est photosensibilisante. Son association avec un autre médicament photosensibilisant majore le risque. Les médicaments photosensibilisants sont principalement : – les psoralènes ; – des agents photosensibilisants utilisés pour le traitement de certains cancers : la témoporfine et le porfimère ; – un agent utilisé pour majorer l’effet du laser dans certaines dégénérescences maculaires liées à l’âge : la vertéporfine ; – des antibiotiques : les cyclines et les fluoroquinolones notamment, et aussi les sulfamides ; – des antifongiques : la griséofulvine, la terbinafine, le voriconazole ; – des antiviraux : la ribavirine, le tipranavir ; – des médicaments de la lèpre : la clofazimine, la dapsone ; – un antihelminthique : le pyrvinium ; – des antituberculeux : le pyrazinamide, l’isoniazide ; – des médicaments à visée cardiovasculaire : la quinidine, le furosémide, l’hydrochlorothiazide, le triamtérène, l’acétazolamide notamment ; et aussi : les inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC) et certains sartans ; la nifédipine, le diltiazem ; le nicorandil ; le flécaïnide ; le bézafibrate, le fénofibrate ; le ticagrélor ;

– un médicament utilisé dans la fibrose pulmonaire : la pirfénidone ; – des psychotropes : les phénothiazines, le millepertuis notamment ; et aussi des antidépresseurs : la fluoxétine, la venlafaxine ; des antiépileptiques : la carbamazépine, la lamotrigine ; – des médicaments utilisés en cancérologie : le méthotrexate notamment, et aussi le fluorouracil, le flutamide, le vandétanib, le vémurafénib ; – des antiémétiques : l’aprépitant, et son précurseur le fosaprépitant ; – des médicaments utilisés en rhumatologie : des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) par voie orale, ou en application cutanée, notamment le kétoprofène, les sels d’or ; – des médicaments des colites inflammatoires : la sulfasalazine, la mésalazine, l’olsalazine ; – un antipaludique : la quinine ; – des immunodépresseurs faibles ayant une activité antipaludique, utilisés aussi dans les lucites : la chloroquine, l’hydroxychloroquine ; – des antiacnéiques : le peroxyde de benzoyle, l’acide azélaïque ; – les rétinoïdes : l’isotrétinoïne, l’adapalène, la trétinoïne, l’alitrétinoïne, le tazarotène ; – des médicaments utilisés en urologie : le vardénafil, la duloxétine ; – etc. + Lire la fiche E3a “Photosensibilisations médicamenteuses en bref”. Addition de risques de neuropathie périphérique. L’amiodarone expose à des neuropathies périphériques. Ce risque est majoré en cas d’association avec un autre médicament ayant cet effet. Les médicaments qui exposent aux neuropathies périphériques sont principalement : – des anticancéreux : le thalidomide, le lénalidomide, le bortézomib, le cisplatine, l’oxaliplatine, le docétaxel, le paclitaxel, le cabazitaxel, l’éribuline, l’ixabépilone, la vinorelbine, la vindésine, la vincristine, la vinflunine, la tasonermine, la cladribine, la nélarabine, la capécitabine, le sorafénib, le bévacizumab, la brentuximab védotine, le trioxyde d’arsenic, le crizotinib ; – des anti-infectieux : la dapsone, la nitrofurantoïne, les fluoroquinolones, le métronidazole, la pentamidine, le linézolide, l’isoniazide, l’éthambutol, l’association sulfaméthoxazole + triméthoprime (alias cotrimoxazole), l’itraconazole, la griséofulvine, l’amphotéricine B, la flucytosine, la telbivudine ; – des antirétroviraux : les inhibiteurs nucléosidiques ou nucléotidiques de la transcriptase inverse du HIV notamment la stavudine, des inhibiteurs de la protéase du HIV, l’étravirine, l’enfuvirtide ; – l’interféron alfa (pégylé ou non) ; – des médicaments à visée cardiovasculaire : le flécaïnide, les statines ; – des médicaments utilisés dans certaines inflammations : le léflunomide, les sels d’or,



Patients en arythmie cardiaque 2-4 la sulfasalazine, la mésalazine, l’olsalazine ; des médicaments utilisés dans la goutte : la colchicine, l’allopurinol ; – des immunodépresseurs faibles ayant une activité antipaludique : la chloroquine, l’hydroxychloroquine ; – des immunodépresseurs : la ciclosporine, le tacrolimus ; – un hypoglycémiant : la metformine, car elle cause une carence en vitamine B12 ; – la vitamine B6 (alias pyridoxine) à fortes doses ; – l’almitrine ; – un médicament à effet antabuse : le disulfirame ; – un médicament utilisé dans la maladie de Gaucher : le miglustat ; – les crèmes adhésives dentaires contenant du zinc ; – etc. Il en est de même avec l’alcool en prise chronique. + Lire la fiche E12b “Neuropathies médicamenteuses en bref”.

Addition de risques de neuropathie optique. L’amiodarone expose à des neuropathies optiques. L’associer avec un autre médicament ayant cet effet majore le risque. Les médicaments qui exposent aux neuropathies optiques sont surtout : – des anticancéreux : le paclitaxel, le docétaxel, le cisplatine, le fluorouracil, la vincristine, le bortézomib ; – des immunodépresseurs : les anti-TNFalpha (l’étanercept, l’infliximab, l’adalimumab, le golimumab, le certolizumab) ; – des anti-infectieux : le chloramphénicol, le sulfaméthoxazole, le linézolide, le voriconazole, la quinine, l’éthambutol, l’isoniazide, la streptomycine, l’interféron alfa (pégylé ou non), la didanosine ; – les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) ; – les diphosphonates ; – un médicament à effet antabuse : le disulfirame ; – un rétinoïde : l’isotrétinoïne ; – un inducteur de l’ovulation : le clomifène ; – un antiépileptique : la vigabatrine ; – des médicaments des troubles de l'érection : le sildénafil, le tadalafil, le vardénafil ; – etc. Il en est de même pour l’alcool en prise chronique.

Addition de risques de pneumopathie interstitielle. L’amiodarone expose à des pneumopathies interstitielles, avec une évolution chronique, lente et insidieuse, parfois fibrosante. Son association avec un médicament ayant cet effet majore ce risque. Les médicaments qui exposent aux pneumopathies interstitielles évoluant parfois vers une fibrose pulmonaire sont principalement : – des médicaments utilisés en cancérologie tels le méthotrexate (évolution aiguë parfois fibrosante), la bléomycine (dose-dépendant et cumulatif), le busulfan (pneumopathies insidieuses parfois fibrosantes souvent plusieurs années après le traitement, le risque

augmentant avec la durée du traitement), le crizotinib ; – des facteurs de croissance granulocytaire : le filgrastim et le lénograstim ; – des dérivés de l’ergot de seigle antimigraineux, tels que l’ergotamine, la dihydroergotamine, le méthysergide ; des agonistes dopaminergiques utilisés dans la maladie de Parkinson, tels que la bromocriptine, le lisuride ; et aussi la dihydroergotoxine ; – un antagoniste opioïde : la naltrexone ; – des antiandrogènes non stéroïdiens tels le bicalutamide, le flutamide, le nilutamide ; – des antibiotiques : la nitrofurantoïne, la minocycline ; – la paraffine orale en cas de fausse route (pneumopathies huileuses) ; – la radiothérapie ; – etc. Et aussi : – des médicaments à visée cardiovasculaire : le flécaïnide, des inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC), des bêtabloquants, des statines ; – des médicaments antiagrégants plaquettaires : le clopidogrel, le prasugrel et la ticlopidine ; – des médicaments utilisés en cancérologie tels que la carmustine, le cétuximab, le chlorambucil, le cisplatine, le cyclophosphamide, l’erlotinib, la gemcitabine, le géfitinib, l’imatinib, l’irinotécan, le lapatinib, le melphalan, la mitomycine, le paclitaxel, le docétaxel, l’éribuline, la procarbazine, l’oxaliplatine, le panitumumab, le topotécane, le temsirolimus, le sorafénib, le vandétanib ; – des antiestrogènes : le tamoxifène, le torémifène et le fulvestrant ; – des antidépresseurs : des inhibiteurs dits sélectifs de la recapture de la sérotonine (IRS) tels que la fluoxétine ; des imipraminiques ; la venlafaxine ; – un amphétaminique : la bupropione (alias amfébutamone) ; – un antiépileptique : la carbamazépine ; – un antipaludique : la méfloquine ; – un hypo-uricémiant : l’allopurinol ; – des immunodépresseurs : le sirolimus, l’évérolimus, l’acide mycophénolique ; – des interférons ; – des médicaments utilisés notamment en rhumatologie : la pénicillamine, les sels d’or, des anti-TNF alpha (l’étanercept, l’infliximab, l’adalimumab, le golimumab et le certolizumab), le léflunomide, le rituximab, la sulfasalazine, la mésalazine et l’olsalazine ; – un rétinoïde : l’isotrétinoïne ; – etc.

Addition de risques d’hyperthyroïdie. L’amiodarone expose à des hyperthyroïdies. Son association avec un médicament ayant cet effet majore ce risque. Les médicaments qui causent ou aggravent des hyperthyroïdies sont principalement : – un “stabilisant” de l’humeur : le lithium ; – la lévothyroxine et autres hormones thyroïdiennes ;

– un antiviral : l’interféron alfa (pégylé ou non) ; – etc.

2-4-7-8 Addition d’effets indésirables cardiaques Pour les interactions liées à l’effet arythmogène des antiarythmiques : + Lire la section 2-4-4 “Interactions liées à l’effet arythmogène des antiarythmiques”. Pour les interactions liées aux troubles de la conduction induits par les antiarythmiques : + Lire la section 2-4-5 “Interactions liées aux troubles de la conduction induits par les antiarythmiques”.

2-4-8 Patients sous vernakalant Le vernakalant intraveineux est proposé pour la réduction rapide d'une fibrillation auriculaire récente. Sa balance bénéficesrisques est défavorable.

2-4-8-1 Éléments du métabolisme du vernakalant Le vernakalant est métabolisé par l'isoenzyme CYP 2D6 du cytochrome P450 puis glucuroconjugué. Sa demi-vie d'élimination est d’environ 3 heures à 6 heures selon l'équipement enzymatique du patient. Par ailleurs, le vernakalant est un inhibiteur de l’isoenzyme CYP 2D6 du cytochrome P450.

2-4-8-2 Profil d'effets indésirables du vernakalant Le profil d'effets indésirables du vernakalant est encore mal connu. Il semble principalement constitué de : – bradycardies ; – flutters auriculaires ; – troubles de la conduction, blocs auriculoventriculaires ; – tachycardies ventriculaires ; – allongement du complexe QRS et de l'intervalle QT de l'électrocardiogramme ; – hypotensions artérielles ; – hypersudations ; – troubles du goût, bouches sèches ; – prurits ; – toux, dyspnées, troubles respiratoires ; – éternuements ; – paresthésies. Les arythmies ventriculaires et hypotensions artérielles sont plus fréquentes chez les patients insuffisants cardiaques.


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2-4 Patients en arythmie cardiaque 2-4-8-3 Addition de troubles de la conduction Le vernakalant expose à des troubles de la conduction intracardiaque. L’associer avec un autre médicament ayant cet effet majore le risque. Les médicaments qui ralentissent la conduction intracardiaque, allongent l’intervalle PR de l’électrocardiogramme ou provoquent ou aggravent des blocs auriculoventriculaires sont principalement : – des antiarythmiques tels que le disopyramide, le flécaïnide, l’hydroquinidine, la cibenzoline, la mexilétine, la phénytoïne intraveineuse, la propafénone, la quinidine, la quinine, l’adénosine, le bépridil, l’amiodarone, la dronédarone, le sotalol, l’ibutilide ; – des antihypertenseurs centraux tels que la moxonidine, la clonidine ; – les bêtabloquants ; – des vasodilatateurs : le buflomédil, le naftidrofuryl ; – la digoxine ; – des inhibiteurs calciques : le diltiazem, le vérapamil ; – un antiangoreux : l’ivabradine ; – un antiagrégant plaquettaire apparenté à l’adénosine : le ticagrélor ; – des inhibiteurs de la cholinestérase tels que le donépézil, la galantamine, la rivastigmine ; – des antiépileptiques : la carbamazépine, l’oxcarbazépine, l’eslicarbazépine, le lacosamide ; – des antidépresseurs imipraminiques ; – un “stabilisant” de l’humeur : le lithium ; – le cisapride ; – un hypoglycémiant : la vildagliptine ; – la lidocaïne ; – des antirétroviraux : l’atazanavir, le lopinavir, le saquinavir ; ainsi que des inhibiteurs enzymatiques parfois associés : le ritonavir, le cobicistat ; – un antipaludique : la méfloquine ; – un immunodépresseur faible ayant une activité antipaludique : la chloroquine ; – un immunodépresseur : le fingolimod ; – les sels de magnésium ; – etc.

2-4-8-4 Médicaments bradycardisants Le vernakalant expose à des bradycardies. L’associer avec un autre médicament ayant cet effet majore le risque. Les médicaments bradycardisants sont principalement : – des antiarythmiques de diverses classes ; classe I : la cibenzoline, le disopyramide, le flécaïnide, la lidocaïne, la mexilétine, la propafénone, l’hydroquinidine, la quinidine ; classe III : l’amiodarone, la dronédarone, le dofétilide, l’ibutilide, le sotalol ; et aussi l’adénosine ; – un antiagrégant plaquettaire : le ticagrélor ; – la digoxine ;

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– les bêtabloquants ; – des antiangoreux : l’ivabradine, la ranolazine ; – des inhibiteurs calciques bradycardisants : le diltiazem, le vérapamil, le bépridil ; – des antihypertenseurs : la clonidine, la moxonidine, la méthyldopa, la guanfacine, la rilménidine, la réserpine ; – un antiglaucomateux : la brimonidine, un alpha-2 stimulant proche de la clonidine ; – un antipaludique : la méfloquine ; – un “stabilisant”de l’humeur : le lithium ; – des opioïdes : la méthadone, le fentanyl ; – les anticholinestérasiques utilisés dans la maladie d’Alzheimer tels que le donépézil, la galantamine, la rivastigmine, ou utilisés dans la myasthénie tels que l’ambénonium, la néostigmine, la pyridostigmine ; – des cholinergiques : l’acétylcholine, la pilocarpine ; – un antiépileptique : la fosphénytoïne ; – un dérivé de l’ergot de seigle : la dihydroergotoxine ; – des médicaments utilisés en cancérologie : le thalidomide, l’aprépitant ; – un immunodépresseur : le fingolimod ; – les sels de magnésium ; – un médicament utilisé dans la maladie de Cushing : le pasiréotide ; – etc. + Lire la fiche E2e “Bradycardies médicamenteuses en bref”.

2-4-8-5 Addition de risques de troubles du rythme ventriculaire Le vernakalant expose à des troubles du rythme ventriculaire. Il allonge le complexe QRS et l'intervalle QT de l'électrocardiogramme. L’associer avec un autre médicament ayant cet effet majore le risque. Les médicaments qui allongent l’intervalle QT de l’électrocardiogramme et exposent aux torsades de pointes sont principalement : – des antiarythmiques de diverses classes ; classe I : la cibenzoline, le disopyramide, le flécaïnide, l’hydroquinidine, la quinidine ; classe III : l’amiodarone, la dronédarone, le dofétilide, l’ibutilide, le sotalol ; le bépridil ; et aussi : l’adénosine ; – un antiangoreux : la ranolazine ; – des vasodilatateurs : le cilostazol, la kétansérine ; – les neuroleptiques, y compris la dompéridone, le cisapride, le dropéridol, le sertindole ; – des fluoroquinolones, particulièrement la moxifloxacine ; – des macrolides, notamment par voie intraveineuse, y compris la spiramycine ; – l’association antibiotique dalfopristine + quinupristine, la clindamycine peut-être ; – des antirétroviraux : l’atazanavir, le darunavir, le saquinavir, le lopinavir, la rilpivirine ; – des antiviraux : le bocéprévir, le télaprévir ;

– des antihistaminiques H1, notamment les phénothiazines, tels que la méquitazine, la mizolastine et l’ébastine, et peut-être la rupatadine ; – des antipaludiques : l’halofantrine, la méfloquine, la quinine, l’artéméther + luméfantrine, l’arténimol + pipéraquine ; – des immunodépresseurs faibles ayant une activité antipaludique : la chloroquine, l’hydroxychloroquine ; – des antiparasitaires : la pentamidine, le triclabendazole ; – des antifongiques : le fluconazole, le posaconazole, le voriconazole ; – des atropiniques utilisés : dans l’incontinence urinaire tels que le trospium, la toltérodine, la fésotérodine, la solifénacine ; ou dans les bradycardies des nourrissons : le diphémanil ; – des médicaments des troubles de l’érection : le sildénafil, le tadalafil, le vardénafil ; – un chélateur du phosphore : le lanthane ; – des opioïdes, en particulier la méthadone ; – des antiépileptiques : le rufinamide, la rétigabine ; – des antidépresseurs : la venlafaxine, le citalopram, l’escitalopram, des antidépresseurs imipraminiques ; – un “stabilisant” de l’humeur : le lithium ; – un inhibiteur de la recapture de la noradrénaline utilisé dans les hyperactivités avec déficit de l’attention : l’atomoxétine ; – les bêta-2 stimulants : de courte durée d’action tels que le salbutamol, la terbutaline et le fénotérol, et ceux d’action prolongée tels que le salmétérol, le formotérol, l’indacatérol ; ainsi que le bambutérol et la ritodrine ; – un antitussif d’action centrale : la pentoxyvérine ; – des antiémétiques : l’ondansétron, le dolasétron, le granisétron, le palonosétron, le tropisétron ; – des anticancéreux : le sunitinib, le sorafénib, le dasatinib, le nilotinib, le lapatinib, le pazopanib, le vandétanib, le vémurafénib, le crizotinib, le trioxyde d’arsenic, la vinflunine, l’éribuline, le torémifène ; – un stimulant respiratoire utilisé chez le nouveau-né : le doxapram ; – des produits de contraste pour l’imagerie par résonance magnétique tels que le gadobutrol ; – un agoniste des récepteurs de la sérotonine 5-HT4 autorisé dans la constipation : le prucalopride ; – un médicament utilisé dans la maladie de Cushing : le pasiréotide ; – etc. + Lire la fiche E2d “Torsades de pointes médicamenteuses en bref”.



Patients en arythmie cardiaque 2-4 2-4-8-6 Médicaments hypokaliémiants Le vernakalant expose à des troubles du rythme ventriculaire. L'hypokaliémie majore ce risque. Les médicaments hypokaliémiants sont principalement : • des médicaments qui augmentent les pertes urinaires de potassium : – les diurétiques hypokaliémiants tels que les diurétiques de l’anse, les thiazidiques et apparentés, l’acétazolamide ; – un antifongique : l’amphotéricine B intraveineuse ; – les corticoïdes, le tétracosactide ; – certains antibiotiques tels que les aminosides ; – un inhibiteur de la synthèse des androgènes : l’abiratérone, par hyperaldostéronisme ; • des médicaments qui augmentent les pertes digestives de potassium : les laxatifs, notamment les laxatifs stimulants, les cytotoxiques émétisants ; • des médicaments qui font entrer le potassium dans les cellules : – des immunodépresseurs : le sirolimus, l’évérolimus, le temsirolimus, le léflunomide, le bélatacept ; – les bêta-2 stimulants : de courte durée d’action, tels que le salbutamol, la terbutaline et le fénotérol, et ceux d’action prolongée, tels que le salmétérol, le formotérol, l’indacatérol, ainsi que le bambutérol et la ritodrine ; – un bronchodilatateur : la théophylline ; – la caféine ; – l’insuline ; – etc. ; • et d’autres, par un mécanisme peu ou pas connu : – des antiviraux : le bocéprévir, le télaprévir ; – les antifongiques azolés ; les échinocandines : la caspofungine, l’anidulafungine, la micafungine ; la flucytosine ; – un anticancéreux : l’éribuline. La réglisse et l’alcool sont hypokaliémiants. + Lire la fiche B3 “Hypokaliémies médicamenteuses en bref”.

2-4-8-7 Médicaments hypotenseurs Le vernakalant expose à des hypotensions artérielles. L’associer avec un autre médicament ayant cet effet majore le risque. Les médicaments qui diminuent par euxmêmes la pression artérielle, entraînent une majoration de l’effet hypotenseur des médicaments antihypertenseurs, et exposent à une hypotension orthostatique. Certains de ces médicaments sont utilisés pour le traitement de l’hypertension artérielle. Pour d’autres médicaments, l’hypotension est un effet indésirable : – les alphabloquants tels que le moxisylyte ou ceux utilisés dans l’hypertrophie bénigne

de la prostate : l’alfuzosine, la doxazosine, la prazosine, la silodosine, la tamsulosine, la térazosine ; – les dérivés nitrés ; – les antidépresseurs imipraminiques ; – un myorelaxant, utilisé aussi dans l’alcoolodépendance : le baclofène ; – la lévodopa et les agonistes dopaminergiques : l’apomorphine, la bromocriptine, la cabergoline, le lisuride, le pergolide, le pramipexole, le ropinirole, la rotigotine ; des inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO) B : la sélégiline, la rasagiline ; – un hypoglycémiant : la dapagliflozine de par son effet hypovolémiant ; – un hyperglycémiant : le diazoxide ; – les neuroleptiques de par leur effet alphabloquant ; – des médicaments des troubles de l’érection, vasodilatateurs : des inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5 : le sildénafil, le tadalafil, le vardénafil ; une prostaglandine : l’alprostadil ; – un inhibiteur dit sélectif de la recapture de la sérotonine utilisé dans l’éjaculation prématurée : la dapoxétine ; – des dérivés des prostaglandines : l’iloprost, l’époprosténol, le tréprostinil ; – des vasodilatateurs : le bosentan, le sitaxentan, l’ambrisentan ; – des antiémétiques : les sétrons ; – les opioïdes ; – la nicotine ; – un antiglaucomateux alpha-2 stimulant : la brimonidine ; – un antiagrégant plaquettaire : le dipyridamole ; – l’adénosine ; – les anesthésiques généraux ; – l’aldesleukine, le cabazitaxel ; – un médicament utilisé dans la xérostomie postradique : l’amifostine. L’alcool en prise aiguë, les poppers abaissent la pression artérielle. + Lire le chapitre 2-1 “Patients hypertendus”.

2-4-8-8 Inhibiteurs de l'isoenzyme CYP 2D6 : effets du vernakalant augmentés Le vernakalant est métabolisé par l’isoenzyme CYP 2D6 du cytochrome P450. Les inhibiteurs de cette isoenzyme exposent à son accumulation et à une augmentation de ses effets dose-dépendants. Les inhibiteurs de l’isoenzyme CYP 2D6 du cytochrome P450 sont principalement : – un antihistaminique H2 : la cimétidine ; – des médicaments cardiovasculaires : l’amiodarone, la dronédarone, la propafénone, la quinidine, l’hydroquinidine, la ranolazine, le ticagrélor ; – des antidépresseurs : le citalopram, l’escitalopram, la fluoxétine, la paroxétine, la sertraline, la venlafaxine, la duloxétine ; – un antimigraineux : le rizatriptan ; – un amphétaminique utilisé dans le sevrage tabagique : la bupropione (alias amfébutamone) ;

– des neuroleptiques : l’halopéridol, l’asénapine ; – un antihistaminique H1 : la diphénhydramine ; – un antiépileptique : le stiripentol ; – un hypouricémiant : le fébuxostat ; – un calcimimétique pour le traitement de l’hyperparathyroïdie secondaire de l’insuffisance rénale : le cinacalcet ; – des anti-infectieux : la quinine, la luméfantrine, la télithromycine, la terbinafine ; – les inhibiteurs enzymatiques parfois associés avec des antirétroviraux : le ritonavir, le cobicistat ; – un antiagrégant plaquettaire : la ticlopidine ; – des anticancéreux : le sorafénib, l’imatinib, le pazopanib ; – un inhibiteur de la synthèse des androgènes : l’abiratérone ; – un anti-inflammatoire non stéroïdien : le célécoxib ; – etc. + Lire la fiche P1 “Le cytochrome P450 en bref”.

2-4-8-9 Médicaments métabolisés par l’isoenzyme CYP 2D6 : effets augmentés par le vernakalant Le vernakalant est un inhibiteur de l’isoenzyme CYP 2D6 du cytochrome P450. Il augmente les concentrations plasmatiques et les effets indésirables dose-dépendants des médicaments métabolisés par cette isoenzyme. Il expose à une diminution de l'efficacité des médicaments qui sont transformés en métabolite actif par l'isoenzyme CYP 2D6 du cytochrome P450. Les médicaments métabolisés par l’isoenzyme CYP 2D6 du cytochrome P450 sont principalement : – un anticancéreux : le bortézomib ; – des antiarythmiques : le flécaïnide, la propafénone, la mexilétine ; – des bêtabloquants : le métoprolol, le carvédilol, le nébivolol, le propranolol ; – un vasodilatateur : le buflomédil ; – des antihistaminiques H1 : la loratadine, la méquitazine ; – des opioïdes : la codéine, la dihydrocodéine, l’oxycodone, le tramadol, le dextrométhorphane ; – un antimigraineux : l’almotriptan ; – des antidépresseurs : l’amitriptyline, la nortriptyline ; la venlafaxine ; la mirtazapine ; la duloxétine ; le moclobémide ; – un inhibiteur de la recapture de la noradrénaline utilisé dans l’hyperactivité avec déficit de l’attention : l’atomoxétine ; – des neuroleptiques : l’aripiprazole, la perphénazine, le pimozide, la rispéridone, le sertindole, la thioridazine, l’halopéridol ; – des médicaments de la maladie d’Alzheimer : le donépézil, la galantamine ; – un alphabloquant utilisé en urologie : la tamsulosine ; – un antipaludique : la luméfantrine ;


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2-4 Patients en arythmie cardiaque – un psychotrope utilisé en urologie et en neuropsychiatrie : la duloxétine ; – des atropiniques utilisés dans l'incontinence urinaire : la toltérodine, la fésotérodine ; – un inhibiteur dit sélectif de la recapture de la sérotonine utilisé dans l’éjaculation prématurée : la dapoxétine ; – etc. Le tamoxifène est métabolisé en un métabolite actif par l’isoenzyme CYP 2D6 du cytochrome P450. La rispéridone est métabolisée en palipéridone, un métabolite actif, par l’isoenzyme CYP 2D6 du cytochrome P450. + Lire la fiche P1 “Le cytochrome P450 en bref”.

2-4-9 Patients sous quinidine ou hydroquinidine Selon des propriétés étudiées in vitro, on situe la quinidine et l’hydroquinidine dans la classe I des antiarythmiques. Elles sont utilisées dans les troubles du rythme ventriculaire et supraventriculaire. La quinidine et l’hydroquinidine exposent aux risques généraux d’interactions des antiarythmiques. + Lire la section 2-4-4 “Interactions liées à l’effet arythmogène des antiarythmiques”. + Lire la section 2-4-5 “Interactions liées aux troubles de la conduction induits par les antiarythmiques”. + Lire la section 2-4-6 “Interactions liées au risque d’insuffisance cardiaque induite par les antiarythmiques”. Elles exposent aussi à de nombreuses interactions d’ordre pharmacocinétique.

2-4-9-1 Éléments du métabolisme de la quinidine et de l’hydroquinidine La quinidine et l’hydroquinidine sont métabolisées au niveau du foie, principalement par l’isoenzyme CYP 3A4 du cytochrome P450. Elles sont éliminées par voie rénale. L’excrétion urinaire de la quinidine est dépendante du pH urinaire. Par ailleurs, la quinidine et l’hydroquinidine sont des inhibiteurs de l’isoenzyme CYP 2D6 du cytochrome P450 et de la glycoprotéine P. + Lire la fiche P5 “La glycoprotéine P en bref”.

2-4-9-2 Profil d’effets indésirables de la quinidine et de l’hydroquinidine Les profils d’effets indésirables de la quinidine et de l’hydroquinidine sont principalement constitués de : – troubles digestifs : nausées, vomissements et diarrhées ; – réactions d’hypersensibilité avec des troubles cutanés, respiratoires, purpuras, thrombopénies, fièvres, anaphylaxies, hépatites, pseudolupus ; – cinchonismes dose-dépendants, mais survenant chez certains patients avec des doses faibles ; le cinchonisme associe des acouphènes, des troubles auditifs, des troubles visuels, des céphalées, une confusion, des vertiges, des vomissements et des douleurs abdominales ; – allongements de l’intervalle QT de l’électrocardiogramme ; arythmies, dont des torsades de pointes ; hypotensions artérielles ; blocs auriculoventriculaires, blocs de branche ; – insuffisances cardiaques ; – dépôts cornéens, rares uvéites ; – ulcérations et sténoses œsophagiennes ; – hypoglycémies ; – photosensibilisations.

2-4-9-3 Augmentation de la concentration plasmatique de la quinidine et de l’hydroquinidine

Inhibiteurs de l’isoenzyme CYP 3A4 du cytochrome P450 : effets de la quinidine et de l’hydroquinidine augmentés. Les médicaments qui inhibent l’isoenzyme CYP 3A4 du cytochrome P450 diminuent le métabolisme de la quinidine et de l’hydroquinidine, avec un risque d’accumulation et d’augmentation des effets indésirables dose-dépendants, notamment les hypoglycémies, les troubles du rythme cardiaque. + Lire la fiche P1 “Le cytochrome P450 en bref”.

Alcalinisants urinaires, topiramate, acétazolamide : effets de la quinidine et de l’hydroquinidine augmentés. Les médicaments qui augmentent le pH urinaire augmentent les concentrations plasmatiques de quinidine et d’hydroquinidine. Les médicaments qui augmentent le pH urinaire sont surtout : – le bicarbonate de sodium ; – les antiacides ; – les inhibiteurs de l’anhydrase carbonique : l’acétazolamide, le dorzolamide, le topiramate, le zonisamide ; – etc.

native à ce médicament, soit l’arrêt de cet antiarythmique.

Des médicaments diminuent l’élimination rénale de la quinidine et de l’hydroquinidine. Les médicaments qui exposent à un risque d’insuffisance rénale, qu’elle soit fonctionnelle tels que les antiinflammatoires non stéroïdiens (AINS), les diurétiques, les inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC), les sartans ou l’aliskirène, ou organique, exposent à une surdose de quinidine et d’hydroquinidine. + Lire la fiche P4 “Rein et médicaments en bref”.

2-4-9-4 Diminution de la concentration plasmatique de la quinidine et de l’hydroquinidine

Quinidine et hydroquinidine : sensibles aux inducteurs enzymatiques. L’introduction d’un inducteur enzymatique diminue la concentration plasmatique de quinidine et d’hydroquinidine. À l’inverse, l’arrêt d’un inducteur expose à une surdose. Sur les principaux médicaments inducteurs enzymatiques : + Lire la fiche P2 “Les inducteurs enzymatiques en bref”.

Mesure à prendre. Lors de l’introduction de l’inducteur enzymatique, mieux vaut informer le patient et surveiller une éventuelle diminution de l’efficacité de la quinidine et de l’hydroquinidine. L’arrêt de l’inducteur enzymatique expose à une surdose de quinidine et d’hydroquinidine, avec apparition de signes de surdose. En cas d’association déjà existante, ne pas interrompre sans surveillance la prise de l’inducteur, mais adapter la dose de la quinidine et de l’hydroquinidine en surveillant l’apparition d’une éventuelle surdose. L’induction enzymatique se développe lentement et peut mettre 2 à 3 semaines pour agir totalement. Elle persiste pendant un laps de temps du même ordre quand l’inducteur enzymatique est arrêté.

Nifédipine. La nifédipine diminue les concentrations plasmatiques de la quinidine et de l’hydroquinidine. Les alternatives ne manquent pas, telle l’amiodarone. Séné. Une diminution d’environ 25 % des concentrations plasmatiques de quinidine a été observée lorsque le séné était associé avec la quinidine. Le mécanisme de cette interaction n’est pas connu.

Mesure à prendre. Mieux vaut éviter d’associer quinidine ou hydroquinidine + un médicament qui en augmente les effets, étant donné les risques de cinchonisme, et choisir soit une alter-

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Patients en arythmie cardiaque 2-4 2-4-9-5 La quinidine et l’hydroquinidine augmentent les effets d’autres médicaments

Diabétiques : risque d’hypoglycémie. L’effet hypoglycémiant de la quinidine ou l’hydroquinidine, dose-dépendant, s’additionne à celui des hypoglycémiants. Les patients âgés ou insuffisants rénaux sont particulièrement exposés du fait d’un allongement de la demi-vie d’élimination plasmatique du médicament. + Lire le chapitre 4-1 “Patients diabétiques”.

Mesure à prendre. Mieux vaut ne pas associer quinidine ou hydroquinidine avec un hypoglycémiant étant donné les risques d’hypoglycémies graves.

Curarisants : effet curarisant accru. La quinidine et l’hydroquinidine altèrent la transmission neuromusculaire. Elles augmentent l’effet des curarisants par addition d’effets. L’association avec un autre médicament ayant cet effet majore le risque. Certains médicaments entraînent un blocage de la plaque neuromusculaire. Ce sont principalement : – les curarisants tels que le suxaméthonium, le rocuronium ; – les inhibiteurs calciques ; – les antibiotiques aminosides ; – les sels de magnésium ; – des antiarythmiques : la propafénone, la cibenzoline ; – la toxine botulique ; – etc.

Risque de surdose de digoxine. La quinidine et l’hydroquinidine augmentent les concentrations plasmatiques de digoxine. De plus, les effets indésirables cardiaques de la digoxine et de l’hydroquinidine ou de la quinidine s’additionnent.

Mesure à prendre. Il vaut mieux ne pas associer quinidine ou hydroquinidine + digoxine, vu les risques cardiaques.

Antivitamine K : risque hémorragique. La quinidine augmente l’activité anticoagulante des antivitamine K, probablement en diminuant leur métabolisme, en plus d’un effet hypoprothrombinémique.

Effets du dextrométhorphane augmentés. La quinidine et l’hydroquinidine augmentent les concentrations plasmatiques de dextrométhorphane, qui est métabolisé par l’isoenzyme CYP 2D6 du cytochrome P450, avec risques d’effets indésirables.

Surdose de buflomédil avec convulsions, etc. La quinidine et l’hydroquinidine augmentent les concentrations plasmatiques du buflomédil, qui est métabolisé par l’isoenzyme CYP 2D6 du cytochrome P450, avec risques d’effets indésirables, notamment de convulsions.

Augmentation des effets des médicaments métabolisés par l’isoenzyme CYP 2D6 du cytochrome P450. La quinidine et l’hydroquinidine sont des inhibiteurs de l’isoenzyme CYP 2D6 du cytochrome P450. Elles exposent à l’accumulation des médicaments métabolisés par cette isoenzyme. Il expose à une diminution de l’efficacité des médicaments qui sont transformés en métabolite actif par l’isoenzyme CYP 2D6 du cytochrome P450. Les médicaments métabolisés par l’isoenzyme CYP 2D6 du cytochrome P450 sont principalement : – un anticancéreux : le bortézomib ; – des antiarythmiques : le flécaïnide, la propafénone, la mexilétine, le vernakalant ; – des bêtabloquants : le métoprolol, le carvédilol, le nébivolol, le propranolol ; – un vasodilatateur : le buflomédil ; – des antihistaminiques H1 : la loratadine, la méquitazine ; – des opioïdes : la codéine, la dihydrocodéine, l’oxycodone, le tramadol, le dextrométhorphane ; – un antimigraineux : l’almotriptan ; – des antidépresseurs : l’amitriptyline, la nortriptyline ; la venlafaxine ; la mirtazapine ; la duloxétine ; le moclobémide ; – un inhibiteur de la recapture de la noradrénaline utilisé dans l’hyperactivité avec déficit de l’attention : l’atomoxétine ; – des neuroleptiques : l’aripiprazole, la perphénazine, le pimozide, la rispéridone, le sertindole, la thioridazine, l’halopéridol ; – des médicaments de la maladie d’Alzheimer : le donépézil, la galantamine ; – un alphabloquant utilisé en urologie : la tamsulosine ; – un antipaludique : la luméfantrine ; – un psychotrope utilisé en urologie et en neuropsychiatrie : la duloxétine ; – des atropiniques utilisés dans l'incontinence urinaire : la toltérodine, la fésotérodine ; – un inhibiteur dit sélectif de la recapture de la sérotonine utilisé dans l’éjaculation prématurée : la dapoxétine ; – etc. Le tamoxifène est métabolisé en un métabolite actif par l’isoenzyme CYP 2D6 du cytochrome P450. La rispéridone est métabolisée en palipéridone, un métabolite actif, par l’isoenzyme CYP 2D6 du cytochrome P450. + Lire la fiche P1 “Le cytochrome P450 en bref”.

Augmentation des effets des médicaments substrats de la glycoprotéine P. La quinidine et l’hydroquinidine sont des inhibiteurs de la glycoprotéine P. Lorsque l’activité de la glycoprotéine P est inhibée, une augmentation des concentrations plasmatiques des médicaments substrats est prévisible par augmentation de l’absorption intestinale ou diminution de l’élimination rénale ou hépatique. Des signes de surdose du médicament associé surviennent alors parfois. Les médicaments substrats de la glycoprotéine P sont surtout :

– des anticancéreux : la daunorubicine, la doxorubicine, l’étoposide, le paclitaxel, la vinblastine, la vincristine, l’erlotinib, le nilotinib, le lapatinib, le pazopanib, la trabectédine, l’éribuline, le vémurafénib, le crizotinib ; – un antibiotique : la fidaxomicine ; – des immunodépresseurs : la ciclosporine, le tacrolimus, le sirolimus, l’évérolimus ; – un médicament utilisé dans la goutte : la colchicine ; – des hypoglycémiants : la sitagliptine, la saxagliptine, la linagliptine ; – des médicaments cardiovasculaires : la digoxine, le rivaroxaban, le dabigatran, le ticagrélor, la ranolazine, l’aliskirène, l’apixaban ; – des antirétroviraux : le ritonavir, le saquinavir, le maraviroc ; – des antiviraux : le bocéprévir, le télaprévir ; – un alphabloquant : la silodosine ; – des antihistaminiques H1 : la fexofénadine, la bilastine ; – un antifongique : le posaconazole ; – un bêta-2 stimulant : l’indacatérol ; – un opioïde : le lopéramide ; – un neuroleptique : la palipéridone ; – un agoniste des récepteurs de la sérotonine 5-HT4 utilisé dans la constipation : le prucalopride. Beaucoup de médicaments substrats de l’isoenzyme CYP 3A4 du cytochrome P450 sont aussi des substrats de la glycoprotéine P. + Lire la fiche P5 “La glycoprotéine P en bref”.

2-4-9-6 La quinidine et l’hydroquinidine diminuent les effets d’autres médicaments

Codéine, dihydrocodéine : effets antalgiques diminués. Les effets antalgiques de la codéine, de la dihydrocodéine sont diminués par la quinidine. La transformation de la codéine et de la dihydrocodéine en métabolites antalgiques actifs dont la morphine est sous la dépendance de l’isoenzyme CYP 2D6 du cytochrome P450, dont la quinidine et l’hydroquinidine sont des inhibiteurs.

Mesure à prendre. Il vaut mieux utiliser un autre médicament d’efficacité voisine mais avec moins de risques d’interaction. En cas de besoin d’un antalgique opioïde, préférer la morphine, qui n’est pas affectée. Une augmentation de l’absorption digestive de la morphine a néanmoins été observée.

Néostigmine, pyridostigmine, ambénonium : effets diminués. La quinidine et l’hydroquinidine ont un effet de blocage de la transmission neuromusculaire. La quinidine et l’hydroquinidine aggravent les troubles myasthéniques et s’opposent à l’effet de leurs traitements.


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2-4 Patients en arythmie cardiaque Tamoxifène : effets diminués par la quinidine. La quinidine est un inhibiteur de l’isoenzyme CYP 2D6 du cytochrome P450. Elle diminue la transformation du tamoxifène en un de ses métabolites actifs.

Mesure à prendre. Mieux vaut ne pas associer la quinidine avec le tamoxifène car on ne connaît pas les conséquences cliniques de cette interaction en termes de perte d’efficacité du tamoxifène.

2-4-10-1 Éléments du métabolisme du disopyramide Le disopyramide est éliminé par le rein, dont 50 % sous forme inchangée. Le disopyramide est en partie métabolisé au niveau hépatique par l’isoenzyme CYP 3A4 du cytochrome P450. L’élimination du disopyramide est diminuée chez les patients âgés, les patients insuffisants rénaux ou hépatiques.

2-4-10-2 2-4-9-7 Addition d’effets indésirables cardiaques Pour les risques généraux d’interactions des antiarythmiques : + Lire la section 2-4-4 “Interactions liées à l’effet arythmogène des antiarythmiques”. + Lire la section 2-4-5 “Interactions liées aux troubles de la conduction induits par les antiarythmiques”. + Lire la section 2-4-6 “Interactions liées au risque d’insuffisance cardiaque induite par les antiarythmiques”.

2-4-9-8 Addition d’effets photosensibilisants La quinidine et l’hydroquinidine sont photosensibilisantes. L’association avec un autre médicament photosensibilisant majore le risque. + Lire la fiche E3a “Photosensibilisations médicamenteuses en bref”.

2-4-10 Patients sous disopyramide Selon des propriétés étudiées in vitro, on situe le disopyramide dans la classe I des antiarythmiques. Il est proposé dans des troubles du rythme ventriculaire et supraventriculaire. Il expose aux risques généraux d’interactions des antiarythmiques et à diverses interactions plus spécifiques. + Lire la section 2-4-4 “Interactions liées à l’effet arythmogène des antiarythmiques”. + Lire la section 2-4-5 “Interactions liées aux troubles de la conduction induits par les antiarythmiques”. + Lire la section 2-4-6 “Interactions liées au risque d’insuffisance cardiaque induite par les antiarythmiques”.

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Profil d’effets indésirables du disopyramide Le profil d’effets indésirables du disopyramide est principalement constitué de : – effets indésirables atropiniques dosedépendants ; + Lire la fiche M1 “Le syndrome atropinique en bref”. – troubles digestifs : nausées, vomissements, douleurs abdominales ; – hypoglycémies ; – troubles neuropsychiques : sensations vertigineuses, céphalées, fatigues, faiblesses musculaires, insomnies et dépressions, troubles psychotiques ; – insuffisances cardiaques ; – arythmies dont des torsades de pointes, allongements de l’intervalle QT de l’électrocardiogramme, hypotensions artérielles, troubles de la conduction (blocs auriculoventriculaires, blocs de branche) ; – rares agranulocytoses, thrombopénies, atteintes hépatiques, éruptions cutanées.

2-4-10-3 Inhibiteurs de l’isoenzyme CYP 3A4 : effets du disopyramide augmentés Le disopyramide est métabolisé par l’isoenzyme CYP 3A4 du cytochrome P450. Les médicaments qui inhibent cette isoenzyme diminuent le métabolisme du disopyramide avec un risque d’accumulation et d’augmentation des effets indésirables dose-dépendants, notamment les hypoglycémies, les troubles du rythme cardiaque, les effets indésirables atropiniques. + Lire la fiche P1 “Le cytochrome P450 en bref”. + Lire la section 2-4-7-5 “Augmentation des effets de l’amiodarone et de la dronédarone par les inhibiteurs de l’isoenzyme CYP 3A4”.

Mesure à prendre. Mieux vaut ne pas associer le disopyramide avec un inhibiteur de l’isoenzyme CYP 3A4 du cytochrome P450, étant donné les risques de surdose, et choisir soit une alternative à cet inhibiteur, soit l’arrêt du disopyramide.

2-4-10-4 Inducteurs enzymatiques : effets du disopyramide diminués Les médicaments inducteurs enzymatiques augmentent le métabolisme du disopyramide et diminuent ses effets. À l’inverse, l’arrêt d’un inducteur expose à une surdose. + Lire la fiche P2 “Les inducteurs enzymatiques en bref”.

Mesure à prendre. Lors de l’introduction de l’inducteur enzymatique, mieux vaut informer le patient et surveiller une éventuelle diminution de l’efficacité du disopyramide. L’arrêt de l’inducteur enzymatique expose à une surdose de disopyramide. En cas d’association déjà existante, mieux vaut ne pas interrompre sans surveillance la prise de l’inducteur, mais adapter la dose de disopyramide en surveillant l’apparition d’une éventuelle surdose. L’induction enzymatique se développe lentement et peut mettre 2 à 3 semaines pour se développer totalement. Elle persiste pendant un laps de temps du même ordre quand l’inducteur enzymatique est arrêté.

2-4-10-5 Addition d’effets atropiniques Les médicaments ayant des effets atropiniques (alias anticholinergiques) sont très nombreux. Les effets atropiniques portent sur de nombreux organes et fonctions. Leurs effets périphériques sont une vision trouble, une mydriase, une bouche sèche, une constipation, une difficulté à uriner, une diminution de la transpiration, une tachycardie et parfois une exacerbation d’un glaucome par fermeture de l’angle. Les effets atropiniques centraux sont une confusion, une désorientation, des hallucinations visuelles, une agitation, une irritabilité, un délire, des troubles mnésiques, une agressivité. L’association de ces médicaments entre eux majore le risque. Les patients âgés sont plus sensibles aux effets indésirables centraux des atropiniques. Les patients ayant une cause de rétention urinaire telle qu’un adénome de la prostate, ceux ayant des troubles du transit intestinal, ceux ayant un angle iridocornéen étroit risquent une aggravation sous atropinique. + Lire la fiche M1 “Le syndrome atropinique en bref”.

2-4-10-6 Addition d’effets hypoglycémiants Le disopyramide expose aux hypoglycémies aux conséquences cliniques graves. Elles sont dose-dépendantes. Les patients âgés ou insuffisants rénaux, diabétiques ou non, sont particulièrement exposés du fait d’un allongement de la demi-vie d’élimination du disopyramide. L’effet hypogly-



Patients en arythmie cardiaque 2-4 cémiant du disopyramide s’ajoute à celui des hypoglycémiants utilisés en traitement du diabète. + Lire le chapitre 4-1 “Patients diabétiques”.

Mesure à prendre. Mieux vaut informer le patient et éviter d’associer disopyramide + hypoglycémiant, étant donné le risque d’hypoglycémie grave.

2-4-10-7 Addition d’effets indésirables cardiaques Pour les risques généraux d’interactions des antiarythmiques : + Lire la section 2-4-4 “Interactions liées à l’effet arythmogène des antiarythmiques”. + Lire la section 2-4-5 “Interactions liées aux troubles de la conduction induits par les antiarythmiques”. + Lire la section 2-4-6 “Interactions liées au risque d’insuffisance cardiaque induite par les antiarythmiques”.

2-4-10-8 Addition de risques de dépression Le disopyramide expose aux dépressions. Son association avec un autre médicament ayant cet effet majore ce risque. Les principaux médicaments qui exposent aux dépressions ou à des idées suicidaires sont surtout : – des médicaments utilisés en neuropsychiatrie : le piracétam ; les antiépileptiques ; les neuroleptiques ; le baclofène ; la tétrabénazine ; la rasagiline, la sélégiline ; les anticholinestérasiques tels que le donépézil, la rivastigmine, la galantamine ; l’indoramine, la flunarizine ; la varénicline ; l’atomoxétine ; l’interféron bêta ; – un médicament à effet antabuse : le disulfirame ; – des médicaments du maintien de l’abstinence alcoolique : l’acamprosate, la naltrexone ; – des médicaments anti-infectieux : les fluoroquinolones, l’interféron alfa (pégylé ou non), la ribavirine, l’enfuvirtide, l’éfavirenz, la rilpivirine, et d’autres antirétroviraux, la méfloquine, la cyclosérine ; – un immunodépresseur faible ayant une activité antipaludique : la chloroquine ; – des antifongiques : la terbinafine, la griséofulvine ; – des médicaments utilisés en urologie : le finastéride, le dutastéride, le flutamide, le nilutamide, le bicalutamide, le diéthylstilbestrol ; – des médicaments à visée cardiovasculaire : le flécaïnide, des bêtabloquants, la nifédipine, le diltiazem, la clonidine, la moxonidine, la guanfacine, la rilménidine, la méthyldopa ; – des médicaments ayant un effet hormonal : des progestatifs, l’exémestane, la tibolone, le raloxifène, le tamoxifène ; – le tériparatide, l’hormone parathyroïdienne recombinante ;

– un hypoglycémiant : la sitagliptine ; – des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) ; – les corticoïdes ; – un médicament utilisé dans l’asthme : le montélukast ; – un médicament de la bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) : le roflumilast ; – des rétinoïdes : l’isotrétinoïne, l’alitrétinoïne ; – un diurétique : l’acétazolamide ; – etc. Des comportements suicidaires ont été rapportés avec l’oséltamivir, le méthylphénidate, etc. Les antidépresseurs, y compris ceux utilisés dans des indications non psychiatriques tels que la duloxétine, exposent aux idées suicidaires notamment chez les enfants, les adolescents et les adultes jeunes. + Lire le chapitre 19-3 “Patients déprimés”.

2-4-10-9 Des médicaments diminuent l’élimination rénale du disopyramide Les médicaments qui exposent à un risque d’insuffisance rénale, tels que les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), les diurétiques, les inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC), les sartans ou l’aliskirène, exposent à une surdose de disopyramide. + Lire la fiche P4 “Rein et médicaments en bref”.

2-4-10-10 Et aussi Pour les interactions entre antiarythmiques et antivitamine K : + Lire le chapitre 2-5 “Patients à risque de thromboses artérielles ou veineuses élevé”.

2-4-11 Patients sous cibenzoline La cibenzoline est utilisée dans des troubles du rythme ventriculaire et supraventriculaire. Selon des propriétés étudiées in vitro, on situe la cibenzoline dans la classe I des antiarythmiques, mais elle a aussi certaines propriétés des classes III et IV. Elle expose notamment aux risques généraux d’interactions des antiarythmiques. + Lire la section 2-4-4 “Interactions liées à l’effet arythmogène des antiarythmiques”. + Lire la section 2-4-5 “Interactions liées aux troubles de la conduction induits par les antiarythmiques”. + Lire la section 2-4-6 “Interactions liées au risque d’insuffisance cardiaque induite par les antiarythmiques”.

2-4-11-1 Éléments du métabolisme de la cibenzoline La cibenzoline est éliminée sous forme inchangée dans les urines pour environ 60 % de la dose. Son élimination rénale et non rénale est diminuée chez les patients âgés. Sa demi-vie d’élimination plasmatique moyenne est d’environ 7 heures entre 20 ans et 30 ans, et d’environ 10,5 heures entre 70 ans et 80 ans.

2-4-11-2 Profil d’effets indésirables de la cibenzoline Le profil d’effets indésirables de la cibenzoline est principalement constitué de : – troubles neurologiques : sensations vertigineuses, tremblements, asthénies, troubles visuels ; – troubles digestifs : nausées, vomissements, diarrhées ; – hypoglycémies ; – arythmies, dont des torsades de pointes ; hypotensions artérielles ; blocs auriculoventriculaires, blocs de branche, allongements de l’intervalle QT de l’électrocardiogramme ; – insuffisances cardiaques. La présence de cibenzoline dans l’urine expose à une réaction faussement positive si la protéinurie est recherchée par un réactif au bromophénol.

2-4-11-3 Addition d’effets hypoglycémiants La cibenzoline expose aux hypoglycémies aux conséquences cliniques graves. Elles sont dose-dépendantes. Les patients âgés ou insuffisants rénaux, diabétiques ou non, sont particulièrement exposés du fait d’un allongement de la demi-vie d’élimination de la cibenzoline. Cet effet hypoglycémiant s’ajoute à celui des hypoglycémiants utilisés en traitement du diabète. + Lire le chapitre 4-1 “Patients diabétiques”.

Mesure à prendre. Il vaut mieux informer le patient, et éviter d’associer cibenzoline + hypoglycémiant, vu le risque d’hypoglycémie grave. 2-4-11-4 Augmentation de la concentration plasmatique de la cibenzoline La cimétidine augmente les effets de la cibenzoline. Il existe de nombreuses alternatives à la cimétidine. Les inhibiteurs de la pompe à protons n’ont pas cet effet.


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2-4 Patients en arythmie cardiaque 2-4-11-5 Des médicaments diminuent l’élimination rénale de la cibenzoline

2-4-12-2

Les médicaments qui exposent aux insuffisances rénales, qu’elles soient fonctionnelles, tels que les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), diurétiques, IEC, sartans, aliskirène, etc. ou organiques exposent à une surdose de cibenzoline. + Lire la fiche P4 “Rein et médicaments en bref”.

Le profil d’effets indésirables du flécaïnide est principalement constitué de : – troubles neuropsychiques : sensations vertigineuses, troubles visuels, céphalées, tremblements, ataxies, neuropathies périphériques, paresthésies, hallucinations, amnésies, confusions, dépressions, dysarthries, dyskinésies et convulsions ; – troubles digestifs : nausées, vomissements ; – insuffisances cardiaques ; – arythmies ; blocs auriculoventriculaires, blocs de branche, bradycardies ; hypotensions artérielles ; – éruptions cutanées ; – rares atteintes hépatiques ; – dépôts cornéens ; – pneumopathies, fibroses pulmonaires lors de traitement de longue durée.

2-4-11-6 Addition d’effets indésirables cardiaques Pour les interactions liées à l’effet arythmogène, aux troubles de la conduction et au risque d’insuffisance cardiaque induits par les antiarythmiques : + Lire la section 2-4-4 “Interactions liées à l’effet arythmogène des antiarythmiques”. + Lire la section 2-4-5 “Interactions liées aux troubles de la conduction induits par les antiarythmiques”. + Lire la section 2-4-6 “Interactions liées au risque d’insuffisance cardiaque induite par les antiarythmiques”.

2-4-12 Patients sous flécaïnide Selon des propriétés étudiées in vitro, on situe le flécaïnide dans la classe I des antiarythmiques. Il est utilisé dans des troubles du rythme ventriculaire et supraventriculaire. Il expose notamment aux risques généraux d’interactions des antiarythmiques. + Lire la section 2-4-4 “Interactions liées à l’effet arythmogène des antiarythmiques”. + Lire la section 2-4-5 “Interactions liées aux troubles de la conduction induits par les antiarythmiques”. + Lire la section 2-4-6 “Interactions liées au risque d’insuffisance cardiaque induite par les antiarythmiques”.

2-4-12-1 Éléments du métabolisme du flécaïnide Le flécaïnide est éliminé principalement par le rein, sous forme de métabolites dont certains sont actifs, et 30 % environ sous forme inchangée. Le flécaïnide est en partie métabolisé au niveau hépatique par l’isoenzyme CYP 2D6 du cytochrome P450.

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Profil d’effets indésirables du flécaïnide

2-4-12-3 Augmentation de la concentration plasmatique du flécaïnide

Inhibiteurs de l’isoenzyme CYP 2D6 du cytochrome P450 : effets du flécaïnide augmentés. Les médicaments qui inhibent l’isoenzyme CYP 2D6 du cytochrome P450 diminuent le métabolisme du flécaïnide, avec un risque d’accumulation et d’augmentation des effets indésirables dosedépendants. Les inhibiteurs de l’isoenzyme CYP 2D6 du cytochrome P450 sont principalement : – un antihistaminique H2 : la cimétidine ; – des médicaments cardiovasculaires : l’amiodarone, la dronédarone, la propafénone, la quinidine, l’hydroquinidine, le vernakalant, la ranolazine, le ticagrélor ; – des antidépresseurs : le citalopram, l’escitalopram, la fluoxétine, la paroxétine, la sertraline, la venlafaxine, la duloxétine ; – un antimigraineux : le rizatriptan ; – un amphétaminique utilisé dans le sevrage tabagique : la bupropione (alias amfébutamone) ; – des neuroleptiques : l’halopéridol, l’asénapine ; – un antihistaminique H1 : la diphénhydramine ; – un antiépileptique : le stiripentol ; – un hypouricémiant : le fébuxostat ; – un calcimimétique pour le traitement de l’hyperparathyroïdie secondaire de l’insuffisance rénale : le cinacalcet ; – des anti-infectieux : la quinine, la luméfantrine, la télithromycine, la terbinafine ; – les inhibiteurs enzymatiques parfois associés avec des antirétroviraux : le ritonavir, le cobicistat ; – un antiagrégant plaquettaire : la ticlopidine ; – des anticancéreux : le sorafénib, l’imatinib, le pazopanib ; – un inhibiteur de la synthèse des androgènes : l’abiratérone ;

– un anti-inflammatoire non stéroïdien : le célécoxib ; – etc. + Lire la fiche P1 “Le cytochrome P450 en bref”.

Mesure à prendre. Mieux vaut ne pas associer le flécaïnide avec un inhibiteur de l’isoenzyme CYP 2D6 du cytochrome P450, et choisir soit une alternative à cet inhibiteur, soit l’arrêt du flécaïnide.

Alcalinisants urinaires, topiramate, acétazolamide : effets du flécaïnide augmentés. Les médicaments qui augmentent le pH urinaire augmentent les concentrations plasmatiques de flécaïnide. Les médicaments qui augmentent le pH urinaire sont surtout : – le bicarbonate de sodium ; – les antiacides ; – les inhibiteurs de l’anhydrase carbonique : l’acétazolamide, le dorzolamide, le topiramate, le zonisamide ; – etc.

Mesure à prendre. Mieux vaut ne pas associer le flécaïnide avec un médicament augmentant le pH urinaire, et choisir soit une alternative à ce médicament soit l’arrêt du flécaïnide.

Cimétidine : effets du flécaïnide augmentés. La cimétidine augmente les effets du flécaïnide. Les inhibiteurs de la pompe à protons n’ont pas cet effet.

Des médicaments néphrotoxiques : effets du flécaïnide augmentés. Les médicaments qui exposent à un risque d’insuffisance rénale, qu’elle soit fonctionnelle tels que les anti-inflammatoires non stéroïdiens, les diurétiques, les IEC, les sartans ou l’aliskirène, ou organique, exposent à une surdose de flécaïnide. + Lire la fiche P4 “Rein et médicaments en bref”.


Addition de risques de neuropathie périphérique. Le flécaïnide expose aux neuropathies périphériques. Le risque est majoré en cas d’association avec un autre médicament qui expose aux neuropathies. + Lire la fiche E12b “Neuropathies médicamenteuses en bref”.

Addition de risques de dépression. Le flécaïnide expose aux dépressions. Son association avec un autre médicament ayant cet effet majore ce risque. Les principaux médicaments qui exposent aux dépressions ou à des idées suicidaires sont surtout : – des médicaments utilisés en neuropsychiatrie : le piracétam ; les antiépileptiques ; les neuroleptiques ; le baclofène ; la tétrabénazine ; la rasagiline, la sélégiline ;



Patients en arythmie cardiaque 2-4 les anticholinestérasiques tels que le donépézil, la rivastigmine, la galantamine ; l’indoramine, la flunarizine ; la varénicline ; l’atomoxétine ; l’interféron bêta ; – un médicament à effet antabuse : le disulfirame ; – des médicaments du maintien de l’abstinence alcoolique : l’acamprosate, la naltrexone ; – des médicaments anti-infectieux : les fluoroquinolones, l’interféron alfa (pégylé ou non), la ribavirine, l’enfuvirtide, l’éfavirenz, la rilpivirine, et d’autres antirétroviraux, la méfloquine, la cyclosérine ; – un immunodépresseur faible ayant une activité antipaludique : la chloroquine ; – des antifongiques : la terbinafine, la griséofulvine ; – des médicaments utilisés en urologie : le finastéride, le dutastéride, le flutamide, le nilutamide, le bicalutamide, le diéthylstilbestrol ; – des médicaments à visée cardiovasculaire : le disopyramide, des bêtabloquants, la nifédipine, le diltiazem, la clonidine, la moxonidine, la guanfacine, la rilménidine, la méthyldopa ; – des médicaments ayant un effet hormonal : des progestatifs, l’exémestane, la tibolone, le raloxifène, le tamoxifène ; – le tériparatide, l’hormone parathyroïdienne recombinante ; – un hypoglycémiant : la sitagliptine ; – des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) ; – les corticoïdes ; – un médicament utilisé dans l’asthme : le montélukast ; – un médicament de la bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) : le roflumilast ; – des rétinoïdes : l’isotrétinoïne, l’alitrétinoïne ; – un diurétique : l’acétazolamide ; – etc. Des comportements suicidaires ont été rapportés avec l’oséltamivir, le méthylphénidate, etc. Les antidépresseurs, y compris ceux utilisés dans des indications non psychiatriques tels que la duloxétine, exposent aux idées suicidaires notamment chez les enfants, les adolescents et les adultes jeunes. + Lire le chapitre 19-3 “Patients déprimés”.

Addition de risques de convulsions. Le flécaïnide expose aux convulsions. Son association avec un autre médicament ayant cet effet majore ce risque. + Lire la fiche E12a ‘‘Médicaments qui abaissent le seuil de convulsion en bref’’.

Addition de risques de pneumopathie interstitielle. Le flécaïnide expose aux pneumopathies interstitielles. Son association avec un autre médicament ayant cet effet majore ce risque. + Lire la fiche E18a “Pneumopathies interstitielles médicamenteuses en bref”.

2-4-12-5 Addition d’effets indésirables cardiaques Pour les interactions liées à l’effet arythmogène, aux troubles de la conduction, au risque d’insuffisance cardiaque induits par les antiarythmiques : + Lire la section 2-4-4 “Interactions liées à l’effet arythmogène des antiarythmiques”. + Lire la section 2-4-5 “Interactions liées aux troubles de la conduction induits par les antiarythmiques”. + Lire la section 2-4-6 “Interactions liées au risque d’insuffisance cardiaque induite par les antiarythmiques”.

2-4-13 Patients sous propafénone La propafénone est proposée dans des troubles du rythme ventriculaire et supraventriculaire. Selon des propriétés étudiées in vitro, on la situe dans la classe I des antiarythmiques, elle a aussi des propriétés bêtabloquantes. Elle expose notamment aux risques généraux d’interactions des antiarythmiques. + Lire la section 2-4-4 “Interactions liées à l’effet arythmogène des antiarythmiques”. + Lire la section 2-4-5 “Interactions liées aux troubles de la conduction induits par les antiarythmiques”. + Lire la section 2-4-6 “Interactions liées au risque d’insuffisance cardiaque induite par les antiarythmiques”.

2-4-13-1 Éléments du métabolisme de la propafénone La propafénone est éliminée par le rein. Elle est en partie métabolisée au niveau hépatique par l’isoenzyme CYP 2D6 du cytochrome P450. Par ailleurs, la propaférone inhibe cette isoenzyme.

2-4-13-2 Profil d’effets indésirables de la propafénone Le profil d’effets indésirables de la propafénone est principalement constitué de : – troubles digestifs : nausées, vomissements, bouches sèches, troubles du goût ; – troubles neuropsychiques : sensations vertigineuses, troubles visuels, céphalées, fatigues, convulsions, troubles psychotiques ; – insuffisances cardiaques liées à un effet inotrope négatif ; – arythmies, bradycardies, blocs auriculoventriculaires, blocs de branche, hypotensions artérielles ;

– aggravations d’asthme liées à l’effet bêtabloquant ; – rares agranulocytoses, atteintes hépatiques, lupus érythémateux, éruptions cutanées, troubles de l’érection ; – pneumopathies, fibroses pulmonaires lors de traitements de longue durée.

2-4-13-3 Augmentation de la concentration plasmatique de propafénone

Inhibiteurs de l’isoenzyme CYP 2D6 du cytochrome P450 : effets de la propafénone augmentés. Les médicaments qui inhibent l’isoenzyme CYP 2D6 du cytochrome P450 diminuent le métabolisme de la propafénone avec un risque d’accumulation et d’augmentation de ses effets dosedépendants. + Lire la fiche P1 “Le cytochrome P450 en bref”.

Mesure à prendre. Mieux vaut ne pas associer la propafénone avec un inhibiteur de l’isoenzyme CYP 2D6 du cytochrome P450, et choisir soit une alternative à cet inhibiteur, soit l’arrêt de la propafénone.

Des médicaments diminuent l’élimination rénale de la propafénone. Les médicaments qui exposent à un risque d’insuffisance rénale, qu’elle soit fonctionnelle tels que les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), les diurétiques, les IEC, les sartans ou l’aliskirène, ou organique, exposent à une surdose de propafénone.

2-4-13-4 Diminution des effets de la propafénone

Propafénone : sensible aux inducteurs enzymatiques. Les inducteurs enzymatiques augmentent le métabolisme de la propafénone et diminuent ses effets. À l’inverse, l’arrêt d’un inducteur expose à une surdose. Sur les principaux inducteurs enzymatiques : + Lire la fiche P2 “Les inducteurs enzymatiques en bref”.

Mesure à prendre. Lors de l’introduction de l’inducteur enzymatique, informer le patient et surveiller une éventuelle diminution de l’efficacité de la propafénone. Lors de l’arrêt de l’inducteur enzymatique, il existe un risque d’augmentation de la concentration plasmatique de propafénone, avec apparition de signes de surdose de propafénone. En cas d’association déjà existante, il vaut mieux ne pas interrompre sans surveillance la prise de l’inducteur, mais adapter la dose de propafénone en surveillant l’apparition d’une éventuelle surdose. L’induction enzymatique se développe lentement et peut mettre 2 à 3 semaines pour se développer totalement. Elle persiste


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propafénone. L’orlistat diminue l’absorption digestive de nombreux médicaments, dont la propafénone.

– les inhibiteurs calciques ; – les antibiotiques aminosides ; – les sels de magnésium ; – des antiarythmiques : la cibenzoline ; la quinidine et l’hydroquinidine ; – la toxine botulique ; – etc.

2-4-13-5 Des médicaments dont les effets sont augmentés par la propafénone

2-4-13-7 Addition d’effets indésirables cardiaques

Ciclosporine, digoxine, théophylline :

Pour les risques généraux d’interactions des antiarythmiques : + Lire la section 2-4-4 “Interactions liées à l’effet arythmogène des antiarythmiques”. + Lire la section 2-4-5 “Interactions liées aux troubles de la conduction induits par les antiarythmiques”. + Lire la section 2-4-6 “Interactions liées au risque d’insuffisance cardiaque induite par les antiarythmiques”.

pendant un laps de temps du même ordre quand l’inducteur enzymatique est arrêté.

L’orlistat diminue l’absorption de la

effets augmentés par la propafénone. La propafénone augmente les concentrations plasmatiques de ciclosporine, de digoxine et de théophylline.

Mesure à prendre. Mieux vaut utiliser un autre médicament d’efficacité voisine mais avec moins de risques d’interaction. Si cette association est néanmoins réalisée, la prudence est de surveiller et éventuellement doser les concentrations plasmatiques du médicament associé avec la propafénone.

Antivitamine K : effets augmentés par la propafénone. La propafénone augmente l’activité anticoagulante des antivitamine K, probablement en diminuant leur métabolisme.

Mesure à prendre. Si cette association est réalisée, mieux vaut informer le patient de surveiller de près l’INR.

Métoprolol, propranolol : effets augmentés par la propafénone. La propafénone augmente les concentrations plasmatiques de métoprolol et de propranolol.

Autres médicaments métabolisés par l’isoenzyme CYP 2D6 du cytochrome P450 : effets augmentés par la propafénone. La propafénone est un inhibiteur de l’isoenzyme CYP 2D6 du cytochrome P450. Elle augmente les concentrations plasmatiques de médicaments métabolisés par cette isoenzyme. + Lire la fiche P1 “Le cytochrome P450 en bref”. + Lire la fiche P1b “Inhibiteurs et substrats de l’isoenzyme 2D6 du cytochrome P450”.


Néostigmine, pyridostigmine, ambénonium : effets diminués par la propafénone. La propafénone a un effet de blocage de la transmission neuromusculaire. L’association avec un autre médicament ayant cet effet majore le risque. La propafénone aggrave les troubles myasthéniques et s’oppose à l’effet de leurs traitements. Certains médicaments entraînent un blocage de la plaque neuromusculaire. Ce sont principalement : – les curarisants tels que le suxaméthonium, le rocuronium ;

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2-4-14 Patients sous lidocaïne injectable Les anesthésiques locaux seront étudiés dans une édition ultérieure de ce Guide, y compris la lidocaïne utilisée comme antiarythmique.

2-4-15 Patients sous mexilétine La mexilétine a été proposée dans des troubles du rythme ventriculaire. Elle est proche de la lidocaïne, et selon des propriétés étudiées in vitro, on situe la mexilétine dans la classe I des antiarythmiques. Elle est proposée aussi dans les syndromes myotoniques. Elle expose notamment aux risques généraux d’interactions des antiarythmiques. + Lire la section 2-4-4 “Interactions liées à l’effet arythmogène des antiarythmiques”. + Lire la section 2-4-5 “Interactions liées aux troubles de la conduction induits par les antiarythmiques”. + Lire la section 2-4-6 “Interactions liées au risque d’insuffisance cardiaque induite par les antiarythmiques”.

2-4-15-1 Éléments du métabolisme de la mexilétine La mexilétine est métabolisée au niveau hépatique par les isoenzymes CYP 2D6, CYP 1A2 et CYP 3A4 du cytochrome P450. Elle est éliminée par voie urinaire principalement sous forme de métabolites. Sa demi-vie d’élimination plasmatique est augmentée en cas d’insuffisance hépatique ou d’insuffisance rénale sévères.

2-4-15-2 Profil d’effets indésirables de la mexilétine Le profil d’effets indésirables de la mexilétine est principalement constitué de : – troubles digestifs : nausées, vomissements, constipations, diarrhées ; – troubles neuropsychiques : tremblements, confusions, sensations vertigineuses, acouphènes, troubles visuels, troubles du sommeil, troubles du langage, convulsions ; – insuffisances cardiaques ; – bradycardies, troubles du rythme cardiaque dont des fibrillations auriculaires, blocs de branche, blocs auriculoventriculaires ; – hypotensions artérielles ; – éruptions cutanées, syndromes de Stevens-Johnson ; – atteintes hépatiques, thrombopénies, fibroses pulmonaires.

2-4-15-3 Augmentation des concentrations plasmatiques de mexilétine

Inhibiteurs enzymatiques : effets de la mexilétine augmentés. Compte tenu du métabolisme hépatique par diverses isoenzymes du cytochrome P450, des interactions d’ordre pharmacocinétique sont probables mais non décrites en clinique.

Alcalinisants urinaires, topiramate, acétazolamide : effets de la mexilétine augmentés. Les médicaments qui augmentent le pH urinaire tels que le bicarbonate de sodium, certains antiacides et les inhibiteurs de l’anhydrase carbonique (l’acétazolamide, le topiramate) augmentent les concentrations plasmatiques de la mexilétine.

Des médicaments diminuent l’élimination rénale de la mexilétine. Les médicaments qui exposent à un risque d’insuffisance rénale, qu’elle soit fonctionnelle tels que les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), les diurétiques, les inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC), les sartans ou l’aliskirène, ou organique, exposent à une surdose de mexilétine. + Lire la fiche P4 “Rein et médicaments en bref”.



Patients en arythmie cardiaque 2-4 2-4-15-4 Diminution de la concentration plasmatique de la mexilétine

2-4-16 Patients sous ibutilide

Mexilétine : sensible aux inducteurs enzymatiques. Les médicaments inducteurs enzymatiques augmentent le métabolisme de la mexilétine et diminuent ses effets. À l’inverse, l’arrêt d’un inducteur expose à une surdose. + Lire la fiche P2 “Les inducteurs enzymatiques en bref”.

Mesure à prendre. Lors de l’introduction de l’inducteur enzymatique, mieux vaut informer le patient et surveiller une éventuelle diminution de l’efficacité de la mexilétine. L’arrêt de l’inducteur enzymatique expose à une surdose de mexilétine. En cas d’association déjà existante, mieux vaut ne pas interrompre sans surveillance la prise de l’inducteur, mais adapter la dose de la mexilétine en surveillant l’apparition d’une éventuelle surdose. L’induction enzymatique peut mettre 2 à 3 semaines pour se développer totalement. Elle persiste pendant un laps de temps du même ordre quand l’inducteur enzymatique est arrêté.

Opioïdes, atropiniques : effets de la mexilétine diminués. L’absorption digestive de la mexilétine est retardée sous l’effet des opioïdes et des atropiniques.

Acidifiants urinaires : effets de la mexilétine diminués. L’élimination urinaire de la mexilétine augmente lorsque les urines sont acides.

2-4-15-5 Augmentation des effets de la théophylline et de la caféine La mexilétine augmente la concentration plasmatique de la théophylline et de la caféine.


L’ibutilide est utilisé dans des troubles du rythme supraventriculaire. Selon des propriétés étudiées in vitro, on le situe dans la classe III des antiarythmiques. Il expose notamment aux risques généraux d’interactions des antiarythmiques. + Lire la section 2-4-4 “Interactions liées à l’effet arythmogène des antiarythmiques”. + Lire la section 2-4-5 “Interactions liées aux troubles de la conduction induits par les antiarythmiques”.

2-4-16-1 Éléments du métabolisme de l’ibutilide L’ibutilide est métabolisé au niveau hépatique, probablement par le cytochrome P450. On n’en connaît pas le métabolisme exact. Des interactions d’ordre pharmacocinétique sont donc probables, mais non décrites en clinique.

2-4-16-2 Profil d’effets indésirables de l’ibutilide Le profil d’effets indésirables de l’ibutilide est principalement constitué de : – troubles digestifs : nausées, vomissements ; – hypertensions artérielles, bradycardies, troubles de la conduction, troubles du rythme cardiaque dont des torsades de pointes, hypotensions artérielles.


2-4-17 Patients sous vérapamil ou diltiazem Le diltiazem et le vérapamil sont surtout utilisés dans l’angor et l’hypertension artérielle, mais ont aussi un effet antiarythmique de classe IV utilisé dans des arythmies supraventriculaires.

Ils exposent notamment aux risques généraux d’interactions des antiarythmiques. + Lire la section 2-4-4 “Interactions liées à l’effet arythmogène des antiarythmiques”. + Lire la section 2-4-5 “Interactions liées aux troubles de la conduction induits par les antiarythmiques”. + Lire la section 2-4-6 “Interactions liées au risque d’insuffisance cardiaque induite par les antiarythmiques”. Pour les interactions du vérapamil et du diltiazem : + Lire la section 2-1-4 “Patients sous inhibiteur calcique”.

2-4-18 Patients sous bêtabloquant Les bêtabloquants sont surtout utilisés dans l’hypertension artérielle, l’angor, et certains d’entre eux dans l’insuffisance cardiaque, mais ont aussi un effet antiarythmique, principalement en atténuant les effets du système sympathique sur l’automaticité et la conduction intracardiaque. Selon des propriétés étudiées in vitro, on situe les bêtabloquants dans la classe II des antiarythmiques, sauf le sotalol qui a aussi des propriétés de la classe III. Ils exposent notamment aux risques généraux d’interactions des antiarythmiques. + Lire la section 2-4-4 “Interactions liées à l’effet arythmogène des antiarythmiques”. + Lire la section 2-4-5 “Interactions liées aux troubles de la conduction induits par les antiarythmiques”. + Lire la section 2-4-6 “Interactions liées au risque d’insuffisance cardiaque induite par les antiarythmiques”. Pour les interactions des bêtabloquants : + Lire la section 2-1-5 “Patients sous bêtabloquant”.

2-4-19 Patients sous sotalol Le sotalol est un bêtabloquant commercialisé pour des troubles du rythme ventriculaire. Selon des propriétés étudiées in vitro, on situe le sotalol dans la classe III des antiarythmiques. Il expose notamment aux risques généraux d’interactions des antiarythmiques. + Lire la section 2-4-4 “Interactions liées à l’effet arythmogène des antiarythmiques”. + Lire la section 2-4-5 “Interactions liées aux troubles de la conduction induits par les antiarythmiques”. + Lire la section 2-4-6 “Interactions liées au risque d’insuffisance cardiaque induite par les antiarythmiques”.


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2-4 Patients en arythmie cardiaque 2-4-19-1 Éléments du métabolisme du sotalol Le sotalol est éliminé sous forme inchangée par voie rénale. L’insuffisance rénale expose à une surdose.

2-4-19-2 Profil d’effets indésirables du sotalol Le profil d’effets indésirables du sotalol est celui des bêtabloquants, auquel s’ajoutent un allongement de l’intervalle QT de l’électrocardiogramme et des torsades de pointes. + Lire la section 2-1-5 “Patients sous bêtabloquant”. Le sotalol expose à des troubles du rythme cardiaque fréquents et graves.

2-4-19-3 Les interactions médicamenteuses du sotalol Les interactions médicamenteuses du sotalol sont d’abord celles des bêtabloquants. + Lire la section 2-1-5 “Patients sous bêtabloquant”. S’y ajoutent des risques particuliers liés à l’allongement de l’intervalle QT de l’électrocardiogramme et les torsades de pointes.

Mesure à prendre. Mieux vaut ne pas utiliser le sotalol. Si le sotalol est néanmoins choisi malgré les risques et l’information du patient, ce ne peut être qu’accompagné d’une surveillance rapprochée, notamment de la kaliémie et de l’électrocardiogramme, et une révision régulière de la balance bénéfices-risques.

2-4-19-4 Addition d’effets indésirables cardiaques Pour les interactions liées à l’effet arythmogène des antiarythmiques : + Lire la section 2-4-4 “Interactions liées à l’effet arythmogène des antiarythmiques”. Pour les interactions liées aux troubles de la conduction induits par les antiarythmiques : + Lire la section 2-4-5 “Interactions liées aux troubles de la conduction induits par les antiarythmiques”. Pour les interactions liées au risque d’insuffisance cardiaque induit par les antiarythmiques : + Lire la section 2-4-6 “Interactions liées au risque d’insuffisance cardiaque induite par les antiarythmiques”.

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2-4-19-5 Des médicaments diminuent l’élimination rénale du sotalol Les médicaments qui exposent à un risque d’insuffisance rénale, qu’elle soit fonctionnelle tels que les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), les diurétiques, les inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC), les sartans ou l’aliskirène, ou organique, exposent à une surdose de sotalol. + Lire la fiche P4 “Rein et médicaments en bref”.

2-4-20 Patients sous phénytoïne

2-4-22 Patients sous atropine L’atropine est utilisée dans le traitement des bradycardies. Ses effets indésirables et ses interactions sont directement liés à ses effets pharmacologiques anticholinergiques : antagonisme d’effets avec les parasympathomimétiques, addition d’effets avec les anticholinergiques. + Lire la fiche M1 “Le syndrome atropinique en bref”.

2-4-23 Patients sous isoprénaline

La phénytoïne est un antiarythmique de classe I. Pour ses interactions : + Lire la section 12-1-7 “Patients sous phénytoïne ou fosphénytoïne”.

L’isoprénaline est un sympathomimétique utilisé dans le traitement des bradycardies. + Lire la fiche M2 “Les sympathomimétiques en bref”.

2-4-21

2-4-24



L’adénosine est un antiarythmique utilisé par voie intraveineuse dans les tachycardies jonctionnelles. Elle ralentit la conduction à travers le nœud auriculoventriculaire. Après administration intraveineuse, la demi-vie d’élimination plasmatique de l’adénosine dure moins de 10 secondes. Le profil d’effets indésirables de l’adénosine est principalement constitué de : – céphalées, douleurs thoraciques, dyspnées, flushs, nausées ; – bronchospasmes ; – hypotensions artérielles, – troubles cardiaques : arythmies dont des torsades de pointes, bradycardies, blocs auriculoventriculaires, blocs de branche, pauses ventriculaires prolongées, infarctus du myocarde. Les effets indésirables de l’adénosine durent généralement moins d’une minute du fait de sa courte demi-vie d’élimination plasmatique. Le dipyridamole augmente les effets de l’adénosine, d’où un risque de bradycardie et de pauses ventriculaires prolongées. La caféine et la théophylline ont un effet antagoniste sur les récepteurs cellulaires de l’adénosine et sont susceptibles d’inhiber l’action de l’adénosine. Pour les interactions liées à l’effet arythmogène des antiarythmiques : + Lire la section 2-4-4 “Interactions liées à l’effet arythmogène des antiarythmiques”. Pour les interactions liées aux troubles de la conduction induits par les antiarythmiques : + Lire la section 2-4-5 “Interactions liées aux troubles de la conduction induits par les antiarythmiques”.

L’association d’antiarythmiques de classes I et III n’est que très exceptionnellement indiquée, et de maniement très délicat du fait de l’addition des effets indésirables, notamment du danger d’effets arythmogènes, mais aussi du fait d’interactions d’ordre pharmacocinétique.




Patients à risque de thromboses élevé 2-5

2

2-5

Cardiologie

Patients à risque de thromboses artérielles ou veineuses élevé

2-5-1

Des médicaments augmentent le risque thrombotique

2-5-2

Des médicaments augmentent le risque hémorragique

2-5-3

Patients sous antivitamine K

2-5-3-1 2-5-3-2 2-5-3-3

Éléments du métabolisme des antivitamine K Profil d’effets indésirables des antivitamine K Des médicaments augmentent l’effet anticoagulant des antivitamine K Des médicaments modifient l’effet anticoagulant des antivitamine K Des médicaments diminuent l’effet anticoagulant des antivitamine K Addition d’effets indésirables hémorragiques Et aussi

2-5-3-4 2-5-3-5 2-5-3-6 2-5-3-7

2-5-4

Patients sous dabigatran

2-5-4-1 2-5-4-2 2-5-4-3 2-5-4-4

Éléments du métabolisme du dabigatran Profil d’effets indésirables du dabigatran Addition de risques hémorragiques Des médicaments diminuent l’élimination rénale du dabigatran Inhibiteurs de la glycoprotéine P : effets du dabigatran augmentés Inducteurs enzymatiques : effets du dabigatran diminués Et aussi

2-5-4-5 2-5-4-6 2-5-4-7

2-5-5

Patients sous rivaroxaban ou apixaban

2-5-5-1

Éléments du métabolisme du rivaroxaban et de l’apixaban Profil d’effets indésirables du rivaroxaban et de l’apixaban Addition de risques hémorragiques Des médicaments diminuent l’élimination rénale du rivaroxaban et de l’apixaban Inhibiteurs de l’isoenzyme CYP 3A4 : effets du rivaroxaban et de l’apixaban augmentés Inhibiteurs de la glycoprotéine P : effets du rivaroxaban et de l’apixaban augmentés Inducteurs enzymatiques : effets du rivaroxaban et de l’apixaban diminués Et aussi

2-5-5-2 2-5-5-3 2-5-5-4 2-5-5-5 2-5-5-6 2-5-5-7 2-5-5-8

2-5-6

Patients sous héparine

2-5-6-1 2-5-6-2 2-5-6-3 2-5-6-4 2-5-6-5 2-5-6-6 2-5-6-7

Éléments du métabolisme des héparines Profil d’effets indésirables des héparines Addition de risques hémorragiques Des médicaments diminuent l’élimination rénale des héparines Addition d’effets hyperkaliémiants Addition de risques d’ostéoporose et de fractures Et aussi

2-5-7


2-5-8

Patients sous aspirine

2-5-9


2-5-9-1

Éléments du métabolisme du clopidogrel, du prasugrel et de la ticlopidine Profil d’effets indésirables du clopidogrel, du prasugrel et de la ticlopidine Clopidogrel : effets de la phénytoïne augmentés Oméprazole : effets du clopidogrel et probablement du prasugrel diminués Autres inhibiteurs de l’isoenzyme CYP 2C19 : effets du clopidogrel et probablement du prasugrel diminués Atorvastatine, simvastatine : effets du clopidogrel et probablement du prasugrel diminués Kétoconazole, fluconazole, itraconazole, voriconazole : effets du clopidogrel diminués Clopidogrel et prasugrel : effets de la bupropione augmentés Ticlopidine : effets de la théophylline augmentés Ticlopidine : effets de la ciclosporine diminués Et aussi

2-5-9-2 2-5-9-3 2-5-9-4 2-5-9-5 2-5-9-6 2-5-9-7 2-5-9-8 2-5-9-9 2-5-9-10 2-5-9-11

2-5-10

Patients sous dipyridamole

2-5-10-1 2-5-10-2 2-5-10-3 2-5-10-4 2-5-10-5 2-5-10-6 2-5-10-7

Éléments du métabolisme du dipyridamole Profil d’effets indésirables du dipyridamole Effets de l’adénosine augmentés Effet hypotenseur des bêtabloquants majoré Effets de la fludarabine diminués Diminution d’effets du dipyridamole Et aussi

2-5-11

Patients sous abciximab, eptifibatide ou tirofiban

2-5-11-1

Éléments du métabolisme de l’abciximab, de l’eptifibatide et du tirofiban Profil d’effets indésirables de l’abciximab, de l’eptifibatide et du tirofiban Des interactions d’ordre pharmacodynamique

2-5-11-2 2-5-11-3

2-5-12

Patients sous ticagrélor

2-5-12-1 2-5-12-2 2-5-12-3 2-5-12-4 2-5-12-5 2-5-12-6 2-5-12-7 2-5-12-8

Éléments du métabolisme du ticagrélor Profil d’effets indésirables du ticagrélor Addition d’effets indésirables Antagonisme d’action avec les médicaments de l’asthme et de la BPCO Des médicaments augmentent les effets du ticagrélor Ticagrélor : sensible aux inducteurs enzymatiques Augmentation des effets d’autres médicaments Et aussi

2-5-13

Patients sous thrombolytique

2-5-14

Associations d’antithrombotiques


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2-5 Patients à risque de thromboses élevé

L

es patients sont traités par un médicament anticoagulant, un antithrombotique, antiagrégant, ou un thrombolytique en cas de risque thrombotique élevé. Les anticoagulants utilisés pour le traitement et la prophylaxie des thromboses veineuses, artérielles ou d’origine cardiaque sont les antivitamine K, les héparines et héparinoïdes, les dérivés de l’hirudine, le dabigatran, un inhibiteur direct de la thrombine comme l’hirudine mais se prenant par voie orale, le rivaroxaban et l’apixaban, des inhibiteurs du facteur Xa de la coagulation, pris aussi par voie orale. Les antiagrégants plaquettaires sont utilisés en prévention primaire cardiovasculaire, ou en prévention secondaire des accidents cardiovasculaires chez des patients qui ont eu un infarctus du myocarde, un accident vasculaire cérébral (AVC) ischémique, un angor instable. Ils sont utilisés aussi pour la prévention de la réocclusion ou la resténose vasculaire après angioplastie, ou chirurgie coronaire ou artérielle, avec ou sans endoprothèse (alias stent). Les principales interactions médicamenteuses auxquelles ces patients sont exposés ont pour conséquence clinique une augmentation de l’effet du traitement avec un risque hémorragique, ou une diminution de son effet avec réapparition du risque thrombotique.

2-5-1 Des médicaments augmentent le risque thrombotique Les médicaments qui augmentent le risque de thromboses sont principalement : – les contraceptifs hormonaux et l’hormonothérapie substitutive de la ménopause ; le danazol ; certains antiestrogènes tels que le raloxifène, le bazédoxifène, le lasofoxifène, le tamoxifène, le torémifène et le fulvestrant ; les inhibiteurs de l’aromatase : l’exémestane, le létrozole et l’anastrozole ; le diéthylstilbestrol ; – les cytotoxiques, le thalidomide, le lénalidomide ; – les époétines ; – les neuroleptiques ; – le strontium ; – des immunodépresseurs : le sirolimus, l’évérolimus ; – la desmopressine ; – les corticoïdes ; – les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) coxibs et certains AINS classiques, mais l’aspirine a un effet antiagrégant plaquettaire ; – l’eltrombopag ; – un hypoglycémiant : la dapagliflozine (lié à une hypovolémie) ; – les immunoglobulines intraveineuses ; – un immunodépresseur, utilisé dans l’asthme : l’omalizumab ; – un antifibrinolytique : l’acide tranexamique ; – etc. + Lire la fiche E2c “Thromboses et embolies médicamenteuses en bref”.

2-5-2 Des médicaments augmentent le risque hémorragique Des médicaments utilisés dans diverses indications, en dehors de l’hémostase, exposent aux hémorragies.

Aspirine. L’aspirine par voie orale, quelle que soit la dose, et d’autres salicylés, causent des lésions digestives susceptibles de saigner. Les salicylés ont aussi un effet antiagrégant plaquettaire. L’aspirine à faible dose, en prévention cardiovasculaire, associée avec la warfarine, apporte un bénéfice chez certains patients, mais le risque de saignement est augmenté. Une interaction avec un salicylé en application cutanée est à envisager car l’absorption percutanée est réelle.

Mesure à prendre. Les risques de l’association aspirine à forte dose + anticoagulant sont disproportionnés par rapport aux bénéfices prévisibles.

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L’augmentation de l’INR n’est pas un signe d’alerte fiable dans cette situation. Le mieux est de ne pas réaliser cette association, et de choisir des antalgiques ayant un moindre risque d’interactions tels que le paracétamol, la codéine ou la morphine selon l’intensité de la douleur. Associer aspirine à faible dose + antivitamine K n’est justifié que dans certaines situations précises bien évaluées. Dans tous les cas, il est important d’informer les patients, d’autant que l’aspirine est en vente sans prescription.

Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS). Certains AINS ont un effet antiagrégant plaquettaire, l’aspirine notamment. Mais la plupart ont un effet thrombogène. Tous causent des lésions digestives susceptibles de saigner. Certains AINS exposent, en outre, une augmentation de l’INR, notamment la phénylbutazone, le célécoxib. Les formes topiques d’AINS ne mettent pas à l’abri de leurs effets indésirables généraux.

Mesure à prendre. L’association d’un AINS avec un anticoagulant n’est pas gérable. L’augmentation de l’INR n’est pas un signe d’alerte suffisant lors d’association avec un antivitamine K, car certaines hémorragies surviennent sans augmentation de l’INR. Les lésions digestives sont susceptibles de saigner sans signe d’alerte préalable. Le mieux est d’en informer les patients, de ne pas réaliser cette association, et de choisir des antalgiques ayant un moindre risque d’interactions tels que le paracétamol, la codéine ou la morphine selon l’intensité de la douleur.

Certaines prostaglandines. Certaines prostaglandines, telles que le béraprost, l’époprosténol, l’iloprost, le tréprostinil ont un effet antiagrégant plaquettaire.

Pénicilline à forte dose. Les fortes doses de pénicilline allongent le temps de saignement et entraînent des anomalies de la fonction plaquettaire.

Céphalosporines. Certaines céphalosporines entraînent une hypoprothrombinémie et des anomalies de la fonction plaquettaire. Acide valproïque. L’acide valproïque a plusieurs effets qui favorisent parfois les saignements : diminution du fibrinogène, allongement du temps de saignement, thrombopénie dose-dépendante, inhibition de l’agrégation plaquettaire.

Certains produits de contraste radiologiques. Certains produits de contraste radiologiques, particulièrement les produits de contraste ioniques, ont une activité anticoagulante.



Patients à risque de thromboses élevé 2-5 Dextran. Les perfusions de dextran entraînent une dilution des facteurs de coagulation. Le temps de saignement est parfois augmenté, surtout chez les patients recevant de grands volumes de dextran. Asparaginase. L’asparaginase diminue la synthèse de certains facteurs de la coagulation.

Drotrécogine alfa. Les hémorragies sont un des effets indésirables avérés de la drotrécogine alfa. Cytotoxiques. Les cytotoxiques causent souvent des thrombopénies, avec un risque de saignements.

Acides gras oméga-3 polyinsaturés.

+ Lire

le chapitre 2-6-6 “Patients acides gras oméga-3 polyinsaturés”.

Certains antidépresseurs. Les inhibiteurs dits sélectifs de la recapture de la sérotonine (IRS) augmentent le risque d’hémorragies notamment digestives, ainsi que la venlafaxine, la duloxétine et le milnacipran.

Anagrélide. L’anagrélide a un effet antiagrégant plaquettaire par inhibition de l’AMP cycline phosphodiestérase III.

Et aussi : la sibutramine ; le tipranavir ; le déférasirox ; le tocilizumab et certaines plantes telles que l’ail ou le Ginkgo biloba.

2-5-3 Patients sous antivitamine K Les antivitamine K commercialisés en France sont dérivés soit de la coumarine (acénocoumarol, warfarine), soit de l’indanedione (fluindione). On considère en général que les interactions sont communes à tous les antivitamine K, ce qui n’est pourtant pas certain pour l’ensemble des interactions d’ordre pharmacocinétique. L’antivitamine K le plus utilisé dans le monde et le mieux évalué est la warfarine. En pratique, pour les autres, dans le doute et du fait des conséquences cliniques potentielles majeures, l’attitude de prévention est la même. Les antivitamine K agissent en perturbant la synthèse de certains facteurs de la coagulation, synthèse effectuée notamment à partir de la vitamine K, présente en quantité variable dans les aliments, notamment les végétaux. L’effet anticoagulant des antivitamine K est surveillé par un test sanguin appelé INR (International Normalized Ratio), expression du TP (taux de prothrombine), qui tient compte du réactif utilisé pour la mesure du TP.

2-5-3-1 Éléments du métabolisme des antivitamine K Les antivitamine K commercialisés en France sont métabolisés par le foie par plusieurs systèmes enzymatiques notamment le cytochrome P450, dont les isoenzymes CYP 2C9, CYP 1A2, CYP 2C19, et sensibles à de nombreuses interactions d’ordre pharmacocinétique.

2-5-3-2 Profil d’effets indésirables des antivitamine K Le profil d’effets indésirables des antivitamine K est principalement constitué de : – saignements et hémorragies ; – accidents immunoallergiques atteignant divers organes, surtout avec la fluindione ; – nécroses cutanées localisées ; – rares vascularites et atteintes hépatiques. Les symptômes de surdose sont des hémorragies d’intensités très diverses, allant d’ecchymoses ou d’épistaxis, à des hémorragies mortelles.

Mesure à prendre. Toute modification des conditions cliniques, maladie intercurrente, insuffisance rénale ou hépatique, introduction d’un médicament et arrêt d’un médicament (y compris de phytothérapie), changement de régime alimentaire chez un patient traité par antivitamine K justifie une surveillance particulière de l’INR. Les listes de médicaments à risque d’interactions avec les antivitamine K ne sont pas exhaustives. Pour de nombreux médicaments, des observations isolées ou contradictoires sont rapportées. Sont cités ici seulement les principaux médicaments connus pour interagir avec les antivitamine K. D’autre part, pour des médicaments récemment commercialisés, le recul est insuffisant pour être pleinement rassurant. Les interactions médicamenteuses qui conduisent à une modification de l’INR sont facilement gérées par la surveillance de l’INR. Il n’en est pas de même pour des interactions qui conduisent à des événements imprévisibles tels qu’une hémorragie liée à un ulcère provoqué par un AINS. Il est généralement conseillé, chaque fois qu’un autre médicament est débuté, modifié ou supprimé, de mesurer l’INR 3 jours à 4 jours après chaque modification. Pour la plupart des médicaments, il est conseillé une autre mesure de l’INR 8 jours après si cette modification est l’arrêt d’un médicament. Parfois, les conséquences sur l’INR se manifestent après un plus long délai : c’est le cas des médicaments à longue demi-vie d’élimination plasmatique tels que l’amiodarone, c’est aussi le cas des inducteurs enzymatiques dont l’induction est lente à se mettre en place et à disparaître ; l’effet inducteur est variable selon la puissance de l’inducteur, il peut mettre

2 à 3 semaines pour se développer pleinement, et de même pour régresser après l’arrêt de la prise. + Lire la fiche P2 “Les inducteurs enzymatiques en bref”.

2-5-3-3 Des médicaments augmentent l’effet anticoagulant des antivitamine K Les médicaments qui augmentent l’effet anticoagulant des antivitamine K, augmentent l’INR, et ainsi le risque d’hémorragie. Les mécanismes évoqués sont multiples et souvent hypothétiques.

Mesure à prendre. Il est rarement justifié de risquer de déséquilibrer un traitement satisfaisant en introduisant un médicament à risque d’interactions. Ces médicaments à risque sont le plus souvent remplaçables par un médicament ayant un effet thérapeutique voisin mais des risques d’interactions différents. Néanmoins, si un de ces médicaments est introduit, il vaut mieux d’abord informer le patient. Une surveillance clinique et une surveillance rapprochée de l’INR permettent de guider une adaptation éventuelle des doses d’antivitamine K, à l’introduction du nouveau médicament à risque d’interactions, et aussi à son arrêt. La durée de la surveillance rapprochée dépend de la demivie d’élimination plasmatique du médicament ajouté.

Tramadol : effet des antivitamine K augmenté. Le tramadol est un opioïde qui expose aux saignements sous antivitamine K. + Lire la section 5-1-4 “Patients sous opioïde”.

Mesure à prendre. Le paracétamol est le médicament antalgique de choix chez les patients sous anticoagulant, même si quelques observations isolées et quelques études ont montré une certaine augmentation du risque hémorragique lors de traitements réguliers de longue durée. La codéine et la morphine sont sans danger particulier de ce point de vue.

Certains AINS : effet des antivitamine K augmenté. Certains AINS entraînent une augmentation de l’INR, notamment la phénylbutazone, le célécoxib. + Lire la section 2-5-2 “Des médicaments augmentent le risque hémorragique”.

Antidépresseurs inhibiteurs de la recapture de la sérotonine (IRS) et venlafaxine : effet des antivitamine K augmenté. Des augmentations de l’INR ont été rapportées lors de l’association d’un antivitamine K et d’un antidépresseur inhibiteur dit sélectif de la recapture de la sérotonine (IRS) ou de la venlafaxine. Dans certaines observations, des saignements sont survenus alors que l’INR n’était pas modifié. Des saignements ont aussi été


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2-5 Patients à risque de thromboses élevé observés chez des patients traités par un antidépresseur inhibiteur dit sélectif de la recapture de la sérotonine sans autre facteur de risque de saignements. Le mécanisme évoqué est un trouble de la fonction plaquettaire provoqué par l’IRS, additionné à l’effet anticoagulant de l’antivitamine K.

Antidépresseurs imipraminiques : effet des antivitamine K augmenté. De rares observations de saignements ont été rapportées avec l’amitriptyline et aussi avec d’autres imipraminiques.

Certains antiépileptiques : effet des antivitamine K augmenté. Pour l’acide valproïque : + Lire la section 2-5-2 “Des médicaments augmentent le risque hémorragique”. Le felbamate a été impliqué dans la surdose d’antivitamine K.

Entacapone, ropinirole : effet des antivitamine K augmenté. le chapitre 12-4-7 “Patients sous entacapone ou tolcapone”.

+ Lire

Amiodarone, dronédarone et autres antiarythmiques : effet des antivitamine K augmenté. Du fait de la longue demi-vie d’élimination plasmatique de l’amiodarone, l’équilibration des concentrations plasmatiques de l’amiodarone est lente, sur plusieurs mois. L’interaction est dose-dépendante. La surveillance de l’INR doit être prolongée après l’introduction de l’amiodarone, ou un changement de sa posologie, ou son arrêt. La dronédarone, la propafénone, la quinidine et le disopyramide augmentent le risque hémorragique des antivitamine K. + Lire le chapitre 2-4 “Patients en arythmie cardiaque”.

Pentoxifylline : effet des antivitamine K augmenté. La pentoxifylline expose à un risque d’augmentation de l’INR en association avec les antivitamine K.

Hypolipidémiants : effet des antivitamine K augmenté. L’association d’une statine, d’un fibrate ou de l’ézétimibe avec un antivitamine K expose à des augmentations de l’INR avec un risque de saignements.

Antibactériens divers : effet des antivitamine K augmenté. De nombreux antibiotiques ont été impliqués dans des interactions avec les antivitamine K, à l’origine de saignements : des sulfamides dont le triméthoprime + sulfaméthoxazole (alias cotrimoxazole) ; des bêtalactamines dont certaines céphalosporines ayant une activité antivitamine K ; des macrolides et apparentés, sauf la spiramycine ; des quinolones dont les fluoroquinolones ; ainsi que des cyclines, la néomycine, l’isoniazide, le chloramphénicol. Les mécanismes sont divers, et pas toujours bien connus. Sont envisagés : des modifications de l’absorption digestive de

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l’antivitamine K liées à une modification de la flore intestinale, des déplacements de liaisons aux protéines, un effet propre de l’antibiotique sur la coagulation (pour certaines bêtalactamines), une inhibition enzymatique (pour les macrolides) ; etc.

Antifongiques azolés et nystatine : effet des antivitamine K augmenté. La nystatine et tous les antifongiques azolés sont impliqués : le miconazole, l’éconazole, le fluconazole, l’itraconazole, le kétoconazole, le posaconazole, le voriconazole. L’administration à visée locale sous forme de gel buccal, ou par voie vaginale ou application cutanée est suivie d’une certaine absorption avec une grande variabilité interindividuelle et selon les conditions au moment de l’application. Cela expose à des effets indésirables à distance, de fréquence variable selon les patients et les situations. Cela expose de la même façon à des interactions médicamenteuses.

Antiparasitaires nitroimidazolés : effet des antivitamine K augmenté. Métronidazole, ornidazole, secnidazole, tinidazole augmentent le risque hémorragique.

Interférons alfa et bêta : effet des antivitamine K augmenté. Les interférons alfa et bêta, pégylés (alias peginterférons) ou non, augmentent l’effet des antivitamine K.

Sulfamides hypoglycémiants et exé-

natide : effet des antivitamine K augmenté. Augmentation possible de l’INR produite par l’association de certains sulfamides hypoglycémiants ou de l’exénatide avec l’antivitamine K. + Lire le chapitre 4-1 “Patients diabétiques”.

Hormones thyroïdiennes : effet des

Mesure à prendre. Pour les patients traités par cytotoxiques pour lesquels une anticoagulation est justifiée, il vaut mieux choisir une héparine non fractionnée ou une HBPM plutôt qu’un antivitamine K. Si un antivitamine K est néanmoins choisi, il vaut mieux surveiller de près l’INR dans les suites de la chimiothérapie et ajuster les doses de l’antivitamine K selon les résultats. + Lire le chapitre 1-1 “Patients sous anticancéreux (généralités)”.

Hormones et antihormones sexuelles : effet des antivitamine K augmenté. Le tamoxifène, le torémifène et le raloxifène, la tibolone, le flutamide, le bicalutamide, certains androgènes dont la testostérone et le danazol, augmentent le risque hémorragique des antivitamine K.

Certaines plantes. Certaines plantes ont été impliquées dans des surdoses d’antivitamine K telles que l’ail, le Ginkgo biloba, le Serenoa repens, le ginseng, le cranberry (canneberge), les baies de goji, le pamplemousse. Et aussi. De nombreux médicaments ont été impliqués dans des surdoses d’antivitamine K : l’allopurinol, la cimétidine, le cisapride, l’oméprazole, la colchicine, le disulfirame, le léflunomide, l’orlistat, le piracétam, la sibutramine, la duloxétine, la noscapine, la vitamine E, le lactulose, la glucosamine, le proguanil.

2-5-3-4 Des médicaments modifient l’effet anticoagulant des antivitamine K

Corticoïdes : effet des antivitamine K

antivitamine K augmenté. La fonction thyroïdienne influence la réponse aux antivitamine K. Une augmentation de l’effet anticoagulant de l’antivitamine K au début du traitement par des hormones thyroïdiennes ou lors d’une augmentation de la dose est observée.

modifié. Des augmentations ou des diminutions de l’INR sont observées, associées à de fortes doses de corticoïdes. L’interaction est moins bien étayée pour les doses faibles ou modérées. + Lire la section 18-1-3 “Patients sous corticoïde”.

Cytotoxiques : effet des antivitamine K

Antirétroviraux : effet des antivita-

augmenté. Des observations d’augmentation de l’INR, parfois accompagnée de saignements, ont été rapportées lors de l’association de cytotoxiques avec un antivitamine K : la capécitabine, le carboplatine, la chlorméthine, le cyclophosphamide, la doxorubicine, l’erlotinib, l’étoposide, le fluorouracil, le géfitinib, la gemcitabine, l’ifosfamide + mesna, le méthotrexate, la procarbazine, le tégafur + uracile, la vincristine, la vindésine, etc. Les cytotoxiques exposent aux thrombopénies qui augmentent le risque de saignements. D’autre part, l’imatinib inhibe l’isoenzyme CYP 2C9 du cytochrome P450 qui métabolise les antivitamine K, d’où augmentation de l’INR et des saignements.

mine K modifié. Certains inhibiteurs de la protéase du HIV, ainsi que l’éfavirenz et la névirapine, augmentent ou diminuent l’INR selon les situations.

Estroprogestatifs : effet des antivitamine K modifié. le chapitre 8-1 “Patientes sous contraceptif hormonal”.

+ Lire

Alcool : effet des antivitamine K modifié. L’alcool a un effet variable sur la warfarine. Une consommation modérée d’alcool chez un patient ayant une fonction hépatique normale n’est généralement pas considérée comme un problème. En cas de consommation élevée régulière, une baisse de l’effet anticoagulant



Patients à risque de thromboses élevé 2-5 est parfois observée, imputée à un effet inducteur enzymatique de l’alcool. En cas d’atteinte hépatique liée à l’alcool, le risque hémorragique est augmenté par diminution du métabolisme de la warfarine et par une moindre capacité de synthèse des facteurs de coagulation. Une intoxication alcoolique aiguë augmente l’effet de la warfarine. + Lire le chapitre 19-7 “Patients qui consomment de l’alcool et patients alcoolodépendants”.

2-5-3-5 Des médicaments diminuent l’effet anticoagulant des antivitamine K Les médicaments qui diminuent l’INR, diminuent l’effet anticoagulant des antivitamine K, et augmentent le risque thrombotique.

Antivitamine K : sensible aux inducteurs enzymatiques. Les antivitamine K sont sensibles aux inducteurs enzymatiques, qui diminuent leur effet. À l’inverse, l’arrêt d’un inducteur expose à une surdose. Les médicaments inducteurs enzymatiques sont principalement : – des antiépileptiques : la carbamazépine, la fosphénytoïne, le phénobarbital, la phénytoïne, la primidone, le rufinamide ; – des antibactériens : la rifabutine, la rifampicine ; – des antirétroviraux, y compris quelquesuns qui ont aussi un effet inhibiteur de certaines isoenzymes du cytochrome P450 : l’éfavirenz, l’étravirine, le lopinavir, le nelfinavir, la névirapine, le ritonavir ; l’elvitégravir est un inducteur faible du CYP 2C9 ; – un antidépresseur : le millepertuis ; – un vasodilatateur : le bosentan. Et à un moindre degré : – des antiépileptiques : l’oxcarbazépine, l’eslicarbazépine, le lacosamide ; – un psychostimulant : le modafinil ; – un sédatif : le méprobamate ; – un anticancéreux : le vémurafénib (induisant notamment l’isoenzyme CYP 3A4) ; – un antifongique : la griséofulvine ; – des antiémétiques : l’aprépitant et son précurseur le fosaprépitant ; – etc. Le tabac est un inducteur enzymatique. Il induit notamment l’isoenzyme CYP 1A2 du cytochrome P450. L’alcool en prise chronique est inducteur enzymatique. + Lire la fiche P2 “Les inducteurs enzymatiques en bref”.

Mesure à prendre. En pratique, une surveillance clinique et de l’INR permet d’adapter la dose d’antivitamine K, lors de l’introduction et de l’arrêt d’un médicament diminuant l’effet des antivitamine K. En cas d’association fortuite, mieux vaut ne pas interrompre brutalement sans surveillance le médicament en cause, mais adapter la dose de l’antivitamine K en surveillant une éventuelle surdose.

Colestyramine, sucralfate : effet des antivitamine K diminué. La colestyramine et sucralfate diminuent l’absorption digestive de divers médicaments dont les antivitamine K.

Certains anticancéreux : effet des antivitamine K diminué. Quelques cas de diminution de l’INR sont rapportés lors de l’association d’un antivitamine K avec l’azathioprine, le cyclophosphamide, la mercaptopurine, le mitotane.

2-5-4 Patients sous dabigatran Le dabigatran est un inhibiteur direct de la thrombine utilisé par voie orale. C’est une alternative à la warfarine quand il n’est pas possible de maintenir durablement l’INR dans la zone thérapeutique.

2-5-4-1 Éléments du métabolisme du dabigatran

Vitamine K : antidote des antivitamine K. La vitamine K est l’antidote des antivitamine K. Elle s’oppose à leur effet anticoagulant.

2-5-3-6 Addition d’effets indésirables hémorragiques Les interactions médicamenteuses qui provoquent une modification de l’INR prévisible et facilement mesurable sont relativement maîtrisables. Mais certains médicaments augmentent le risque de saignements par un mécanisme différent d’une action sur la coagulation. Cet effet s’ajoute à l’effet de l’antivitamine K sur la coagulation et n’est pas mesurable. Les interactions de ce type aboutissent à des saignements inopinés qui ne sont pas maîtrisables. C’est particulièrement le cas de l’aspirine et des anti-inflammatoires non stéroïdiens. + Lire la section 2-5-2 “Des médicaments augmentent le risque hémorragique”.

2-5-3-7 Et aussi

Des médicaments augmentent le risque thrombotique.

+ Lire la section 2-5-1 “Des médicaments augmentent le risque thrombotique”.

Les associations d’anticoagulants ou d’antiagrégants plaquettaires, ou de thrombolytiques. + Lire la section 2-5-14 “Associations d’anticoagulants ou d’antiagrégants ou de thrombolytiques”.

Le dabigatran étexilate pris par voie orale est rapidement métabolisé en son métabolite actif, le dabigatran. Le dabigatran est un substrat de la glycoprotéine P. La demi-vie d’élimination plasmatique du dabigatran est d’environ 12 à 17 heures. Le dabigatran est éliminé par voie urinaire sous forme inchangée. L’insuffisance rénale, même légère, est un facteur de surdose. L’ouverture des gélules augmente la biodisponibilité du dabigatran de près de 75 %. Le dabigatran perturbe les résultats d’automesure de l’INR.

2-5-4-2 Profil d’effets indésirables du dabigatran Le profil d’effets indésirables du dabigatran est principalement constitué de : – saignements : on ne connaît pas d’antidote du dabigatran ; – élévations des transaminases hépatiques ; – sécrétions des plaies ; – surcroît d’infarctus du myocarde par rapport à la warfarine.

2-5-4-3 Addition de risques hémorragiques Le dabigatran expose aux hémorragies. L’association avec un autre médicament ayant cet effet majore le risque ; c’est particulièrement le cas de l’aspirine et des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS). + Lire la section 2-5-2 “Des médicaments augmentent le risque hémorragique”. + Lire la section 2-5-14 “Associations d’anticoagulants ou d’antiagrégants ou de thrombolytiques”.

2-5-4-4 Des médicaments diminuent l’élimination rénale du dabigatran De très nombreux médicaments ont des effets sur la fonction rénale qui exposent à une diminution de l’élimination rénale du dabigatran et donc à une augmentation de la fréquence des effets dose-dépendants, les hémorragies notamment. Certains médicaments exposent à une insuffisance rénale fonctionnelle. Les diu-


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2-5 Patients à risque de thromboses élevé rétiques, les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), les inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC), les sartans et l’aliskirène exposent à une insuffisance rénale fonctionnelle par divers mécanismes. Les diurétiques provoquent une natriurèse élevée qui expose à une hypovolémie et ainsi à une insuffisance rénale fonctionnelle. Les AINS, par leur effet inhibiteur de la synthèse des prostaglandines, diminuent la perfusion rénale chez les personnes dont la perfusion glomérulaire est dépendante de l’effet vasodilatateur des prostaglandines : en cas par exemple d’hypovolémie, de déshydratation, d’insuffisance cardiaque, de sténose de l’artère rénale. Les IEC, les sartans et l’aliskirène inhibent la régulation de la perfusion glomérulaire. De très nombreux médicaments exposent à une insuffisance rénale organique, dont surtout : – des anti-infectieux : les aminosides, la vancomycine, la téicoplanine, la céfalotine, les polymyxines telles que la colistine, les fluoroquinolones, l’amphotéricine B, l’aciclovir, le valaciclovir, le ténofovir, la rilpivirine, l’adéfovir, le ganciclovir, le cidofovir, la pentamidine, le foscarnet, le voriconazole ; – des anticancéreux : le méthotrexate, le carboplatine, le cisplatine, l’oxaliplatine, l’ifosfamide, le raltitrexed, le sorafénib, l’éribuline, le cabazitaxel, l’aldesleukine ; – des immunodépresseurs : la ciclosporine, le tacrolimus, le sirolimus, l’évérolimus ; – les immunoglobulines intraveineuses ; – des chélateurs : le déférasirox, la déféroxamine ; – un agent osmotique : le mannitol ; – un “stabilisant” de l’humeur : le lithium ; – les produits de contraste iodés ; – un antiagrégant plaquettaire : le ticagrélor ; – des hypolipidémiants : les fibrates ; – des hypoglycémiants : l’exénatide, le liraglutide ; – etc. + Lire la fiche P4 “Rein et médicaments en bref”.

Mesure à prendre. Mieux vaut surveiller étroitement la fonction rénale des patients prenant du dabigatran.

2-5-4-5 Inhibiteurs de la glycoprotéine P : effets du dabigatran augmentés Le dabigatran est un substrat de la glycoprotéine P. Une augmentation de sa concentration plasmatique est prévisible en cas d’association avec un inhibiteur de la glycoprotéine P. + Lire la fiche P5 “La glycoprotéine P en bref”.

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C’est particulièrement le cas pour la quinidine, l’amiodarone et la dronédarone. Les inhibiteurs de la glycoprotéine P sont principalement : – des inhibiteurs calciques : le diltiazem, le vérapamil, la nicardipine, le bépridil ; – des antiarythmiques : l’amiodarone, la dronédarone, l’hydroquinidine, la quinidine, la propafénone ; – une statine : l’atorvastatine ; – des antiagrégants plaquettaires : le dipyridamole, le ticagrélor ; – un antiangoreux : la ranolazine ; – des antibiotiques macrolides : la clarithromycine, l’érythromycine, la fidaxomicine ; – des antifongiques azolés : l’itraconazole, le kétoconazole ; – des antirétroviraux : le ritonavir, le saquinavir, la rilpivirine ; ainsi qu’un inhibiteur enzymatique parfois associé avec des antirétroviraux, le cobicistat ; – des antiviraux : le télaprévir, le bocéprévir ; – un immunodépresseur : la ciclosporine ; – des anticancéreux : le lapatinib, l’éribuline, le vandétanib, le vémurafénib, l’axitinib, le crizotinib ; – un antiépileptique : la rétigabine ; – un médicament utilisé dans la mucoviscidose : l’ivacaftor. La plupart des inhibiteurs de l’isoenzyme CYP 3A4 du cytochrome P450 sont des inhibiteurs de la glycoprotéine P. + Lire la fiche P1a “Inhibiteurs et substrats de l’isoenzyme CYP 3A4 du cytochrome P450”. + Lire la fiche P5 “La glycoprotéine P en bref”.

Mesure à prendre. Mieux vaut éviter d’associer le dabigatran avec des inhibiteurs de la glycoprotéine P tels que la quinidine, l’amiodarone ou la dronédarone du fait du risque de saignements.

2-5-4-6 Inducteurs enzymatiques : effets du dabigatran diminués Le dabigatran est sensible aux inducteurs enzymatiques, avec une diminution de ses effets pendant l’association avec un inducteur enzymatique, et une augmentation de ses effets après l’arrêt de l’inducteur. Les médicaments inducteurs enzymatiques sont principalement : – des antiépileptiques : la carbamazépine, la fosphénytoïne, le phénobarbital, la phénytoïne, la primidone, le rufinamide ; – des antibactériens : la rifabutine, la rifampicine ; – des antirétroviraux, y compris quelquesuns qui ont aussi un effet inhibiteur de certaines isoenzymes du cytochrome P450 : l’éfavirenz, l’étravirine, le lopinavir, le nelfinavir, la névirapine, le ritonavir ; l’elvitégravir est un inducteur faible du CYP 2C9 ; – un antidépresseur : le millepertuis ; – un vasodilatateur : le bosentan.

Et à un moindre degré : – des antiépileptiques : l’oxcarbazépine, l’eslicarbazépine, le lacosamide ; – un psychostimulant : le modafinil ; – un sédatif : le méprobamate ; – un anticancéreux : le vémurafénib (induisant notamment l’isoenzyme CYP 3A4) ; – un antifongique : la griséofulvine ; – des antiémétiques : l’aprépitant et son précurseur le fosaprépitant ; – etc. Le tabac est un inducteur enzymatique. Il induit notamment l’isoenzyme CYP 1A2 du cytochrome P450. L’alcool en prise chronique est inducteur enzymatique. + Lire la fiche P2 “Les inducteurs enzymatiques en bref”.

2-5-4-7 Et aussi :



2-5-5 Patients sous rivaroxaban ou apixaban Le rivaroxaban et l’apixaban sont des inhibiteurs du facteur Xa utilisés par voie orale.

2-5-5-1 Éléments du métabolisme du rivaroxaban et de l’apixaban Le rivaroxaban est métabolisé entre autres par les isoenzymes CYP 3A4 et CYP 2J2 du cytochrome P450. C’est un substrat de la glycoprotéine P. Un tiers du rivaroxaban est éliminé dans les urines sous forme inchangée, surtout par excrétion tubulaire active. Sa demi-vie d’élimination plasmatique est d’environ 7 à 11 heures. L’insuffisance rénale est un facteur de surdose. L’apixaban est principalement métabolisé par les isoenzymes CYP 3A4 et CYP 3A5 du cytochrome P450 et c’est un substrat de la glycoprotéine P. Environ un quart de l’apixaban est éliminé dans les urines sous forme inchangée. La demi-vie d’élimination plasmatique de l’apixaban est d’environ 12 heures. L’insuffisance rénale est un facteur de surdose.



Patients à risque de thromboses élevé 2-5 2-5-5-2 Profil d’effets indésirables du rivaroxaban et de l’apixaban Le profil d’effets indésirables du rivaroxaban et de l’apixaban est principalement constitué de : – saignements : on ne connaît pas d’antidote du rivaroxaban, ni de l’apixaban ; – nausées, vomissements, constipations, diarrhées, bouches sèches ; – augmentations des transaminases hépatiques, ictères ; – éruptions cutanées et prurits ; – hypotensions artérielles, tachycardies ; – œdèmes ; – insuffisances rénales ; – thrombocytoses ; – syncopes ; – douleurs des extrémités, céphalées, sensations vertigineuses ; – sécrétions de la plaie opératoire. Des études chez l’Animal ont montré une toxicité embryofœtale.

2-5-5-3 Addition de risques hémorragiques Le rivaroxaban et l’apixaban exposent aux hémorragies. L’association avec un autre médicament ayant cet effet majore le risque ; c’est particulièrement le cas de l’aspirine et des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS). + Lire la section 2-5-2 “Des médicaments augmentent le risque hémorragique”. + Lire la section 2-5-14 “Associations d’anticoagulants ou d’antiagrégants ou de thrombolytiques”.

2-5-5-4 Des médicaments diminuent l’élimination rénale du rivaroxaban et de l’apixaban Le rivaroxaban et l’apixaban sont éliminés par voie rénale. Une diminution de la fonction rénale entraîne une accumulation de rivaroxaban ou d’apixaban et donc une augmentation de la fréquence des effets dose-dépendants. De très nombreux médicaments ont des effets sur la fonction rénale qui exposent à une diminution de l’élimination rénale du rivaroxaban ou de l’apixaban. D’autre part, le rivaroxaban et l’apixaban exposent à un risque d’insuffisance rénale. Ce risque s’ajoute à celui d’autres médicaments néphrotoxiques. Certains médicaments exposent à une insuffisance rénale fonctionnelle. Les diurétiques, les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), les inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC), les sartans et l’aliskirène exposent à une insuffisance rénale fonctionnelle par divers mécanismes. Les diurétiques provoquent une natriurèse élevée qui expose à une hypovolémie et ainsi à une insuffisance rénale fonctionnelle.

Les AINS, par leur effet inhibiteur de la synthèse des prostaglandines, diminuent la perfusion rénale chez les personnes dont la perfusion glomérulaire est dépendante de l’effet vasodilatateur des prostaglandines : en cas par exemple d’hypovolémie, de déshydratation, d’insuffisance cardiaque, de sténose de l’artère rénale. Les IEC, les sartans et l’aliskirène inhibent la régulation de la perfusion glomérulaire. De très nombreux médicaments exposent à une insuffisance rénale organique, dont surtout : – des anti-infectieux : les aminosides, la vancomycine, la téicoplanine, la céfalotine, les polymyxines telles que la colistine, les fluoroquinolones, l’amphotéricine B, l’aciclovir, le valaciclovir, le ténofovir, la rilpivirine, l’adéfovir, le ganciclovir, le cidofovir, la pentamidine, le foscarnet, le voriconazole ; – des anticancéreux : le méthotrexate, le carboplatine, le cisplatine, l’oxaliplatine, l’ifosfamide, le raltitrexed, le sorafénib, l’éribuline, le cabazitaxel, l’aldesleukine ; – des immunodépresseurs : la ciclosporine, le tacrolimus, le sirolimus, l’évérolimus ; – les immunoglobulines intraveineuses ; – des chélateurs : le déférasirox, la déféroxamine ; – un agent osmotique : le mannitol ; – un “stabilisant” de l’humeur : le lithium ; – les produits de contraste iodés ; – un antiagrégant plaquettaire : le ticagrélor ; – des hypolipidémiants : les fibrates ; – des hypoglycémiants : l’exénatide, le liraglutide ; – etc. + Lire la fiche P4 “Rein et médicaments en bref”.

2-5-5-5 Inhibiteurs de l’isoenzyme CYP 3A4 : effets du rivaroxaban et de l’apixaban augmentés Le rivaroxaban et l’apixaban sont métabolisés par l’isoenzyme CYP 3A4 du cytochrome P450. Les médicaments qui inhibent l’isoenzyme CYP 3A4 du cytochrome P450 diminuent le métabolisme du rivaroxaban et de l’apixaban, et exposent au risque d’accumulation et d’augmentation des effets dose-dépendants. Les inhibiteurs de l’isoenzyme CYP 3A4 du cytochrome P450 sont principalement : – des médicaments cardiovasculaires : l’amiodarone, la dronédarone, le diltiazem, le vérapamil, la ranolazine ; – des antibiotiques : la plupart des macrolides, dont la télithromycine, sauf la spiramycine ; l’association dalfopristine + quinupristine ; et probablement l’acide fusidique ; – des antifongiques azolés : le fluconazole, l’itraconazole, le kétoconazole, le miconazole, le posaconazole, le voriconazole ; – un antiparasitaire : le triclabendazole ; – des antirétroviraux : l’atazanavir, le darunavir, la délavirdine, le fosamprénavir, l’in-

dinavir, le nelfinavir, le ritonavir, le tipranavir ; ainsi que des inhibiteurs enzymatiques parfois associés : le cobicistat ; – des antiviraux : le bocéprévir, le télaprévir ; – un antihistaminique H2 : la cimétidine ; – des anticancéreux : l’imatinib, le lapatinib, le nilotinib, le pazopanib et probablement l’éribuline ; – un antiandrogène non stéroïdien : le bicalutamide ; – un androgène : le danazol probablement ; – des antiémétiques : l’aprépitant, et son précurseur le fosaprépitant ; – des antiépileptiques : le stiripentol, le lacosamide ; – un antiagrégant plaquettaire : le ticagrélor ; – le jus de pamplemousse ; – et à un moindre degré, un antidépresseur : la fluoxétine ; – etc. + Lire la fiche P1 “Le cytochrome P450 en bref”.

Mesure à prendre. Mieux vaut éviter d’associer le rivaroxaban et l’apixaban avec un médicament inhibiteur de l’isoenzyme CYP 3A4 du cytochrome P450, du fait du risque d’hémorragies. 2-5-5-6 Inhibiteurs de la glycoprotéine P : effets du rivaroxaban et de l’apixaban augmentés Le rivaroxaban et l’apixaban sont des substrats de la glycoprotéine P. Une augmentation de leur concentration plasmatique est prévisible en cas d’association avec un inhibiteur de la glycoprotéine P. Les inhibiteurs de la glycoprotéine P sont principalement : – des inhibiteurs calciques : le diltiazem, le vérapamil, la nicardipine, le bépridil ; – des antiarythmiques : l’amiodarone, la dronédarone, l’hydroquinidine, la quinidine, la propafénone ; – une statine : l’atorvastatine ; – des antiagrégants plaquettaires : le dipyridamole, le ticagrélor ; – un antiangoreux : la ranolazine ; – des antibiotiques macrolides : la clarithromycine, l’érythromycine, la fidaxomicine ; – des antifongiques azolés : l’itraconazole, le kétoconazole ; – des antirétroviraux : le ritonavir, le saquinavir, la rilpivirine ; ainsi qu’un inhibiteur enzymatique parfois associé avec des antirétroviraux, le cobicistat ; – des antiviraux : le télaprévir, le bocéprévir ; – un immunodépresseur : la ciclosporine ; – des anticancéreux : le lapatinib, l’éribuline, le vandétanib, le vémurafénib, l’axitinib, le crizotinib ; – un antiépileptique : la rétigabine ; – un médicament utilisé dans la mucoviscidose : l’ivacaftor.


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2-5 Patients à risque de thromboses élevé La plupart des inhibiteurs de l’isoenzyme CYP 3A4 du cytochrome P450 sont des inhibiteurs de la glycoprotéine P. + Lire la fiche P1a “Inhibiteurs et substrats de l’isoenzyme CYP 3A4 du cytochrome P450”. + Lire la fiche P5 “La glycoprotéine P en bref”.

2-5-5-7 Inducteurs enzymatiques : effets du rivaroxaban et de l’apixaban diminués Les médicaments inducteurs enzymatiques augmentent le métabolisme du rivaroxaban et de l’apixaban et diminuent leurs effets. L’arrêt de l’inducteur expose à une surdose du médicament associé. + Lire la fiche P2 “Les inducteurs enzymatiques en bref”.

2-5-5-8 Et aussi



2-5-6 Patients sous héparine Les héparines actuellement commercialisées sont des héparines non fractionnées, des héparinoïdes tels que le danaparoïde, et des héparines fractionnées dites de bas poids moléculaire (HBPM) et le fondaparinux, utilisé comme une HBPM.

2-5-6-1 Éléments du métabolisme des héparines Les héparines sont métabolisées par le foie, puis éliminées par voie rénale, sous forme de métabolite ou sous forme inchangée. L’insuffisance rénale est un facteur de surdose.

2-5-6-2 Profil d’effets indésirables des héparines Le profil d’effets indésirables des héparines est principalement constitué de : – hémorragies ; – thrombopénies de type I, modérées, survenant généralement avant le 5e jour de traitement, et de type II, graves, associées à des thromboses ; – thrombocytoses ; – rares nécroses cutanées au lieu d’injection ; – rares manifestations d’hypersensibilité ;

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– hyperkaliémies par hypoaldostéronisme ; – élévations des transaminases ; – priapismes ; – ostéoporoses lors d’un traitement prolongé. Les symptômes de surdose sont des hémorragies.

2-5-6-3 Addition de risques hémorragiques Les héparines exposent aux hémorragies. L’association avec un autre médicament ayant cet effet majore le risque ; c’est particulièrement le cas de l’aspirine et des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS). + Lire la section 2-5-2 “Des médicaments augmentent le risque hémorragique”. + Lire la section 2-5-14 “Associations d’anticoagulants ou d’antiagrégants ou de thrombolytiques”.

2-5-6-4 Des médicaments diminuent l’élimination rénale des héparines En cas d’insuffisance rénale, la clairance des héparines est diminuée. Les HBPM s’accumulent et le risque de saignement augmente. Des médicaments augmentent le risque d’insuffisance rénale et donc de surdose d’héparine.

Insuffisance rénale fonctionnelle. Certains médicaments exposent à une insuffisance rénale fonctionnelle. Les diurétiques, les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), les inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC), les sartans et l’aliskirène exposent à une insuffisance rénale fonctionnelle par divers mécanismes. Les diurétiques provoquent une natriurèse élevée qui expose à une hypovolémie et ainsi à une insuffisance rénale fonctionnelle. Les AINS, par leur effet inhibiteur de la synthèse des prostaglandines, diminuent la perfusion rénale chez les personnes dont la perfusion glomérulaire est dépendante de l’effet vasodilatateur des prostaglandines : en cas par exemple d’hypovolémie, de déshydratation, d’insuffisance cardiaque, de sténose de l’artère rénale. Les IEC, les sartans et l’aliskirène inhibent la régulation de la perfusion glomérulaire.

Insuffisance rénale organique. De très nombreux médicaments exposent à une insuffisance rénale organique, dont surtout : – des anti-infectieux : les aminosides, la vancomycine, la téicoplanine, la céfalotine, les polymyxines telles que la colistine, les fluoroquinolones, l’amphotéricine B, l’aciclovir, le valaciclovir, le ténofovir, la rilpivirine, l’adéfovir, le ganciclovir, le cidofovir, la pentamidine, le foscarnet, le voriconazole ;

– des anticancéreux : le méthotrexate, le carboplatine, le cisplatine, l’oxaliplatine, l’ifosfamide, le raltitrexed, le sorafénib, l’éribuline, le cabazitaxel, l’aldesleukine ; – des immunodépresseurs : la ciclosporine, le tacrolimus, le sirolimus, l’évérolimus ; – les immunoglobulines intraveineuses ; – des chélateurs : le déférasirox, la déféroxamine ; – un agent osmotique : le mannitol ; – un “stabilisant” de l’humeur : le lithium ; – les produits de contraste iodés ; – un antiagrégant plaquettaire : le ticagrélor ; – des hypolipidémiants : les fibrates ; – des hypoglycémiants : l’exénatide, le liraglutide ; – etc. + Lire la fiche P4 “Rein et médicaments en bref”.

Mesure à prendre. La prudence est de mise quand la clairance de la créatinine, si besoin estimée à l’aide de la formule de Cockcroft, est située entre 30 et 60 ml/minute. Mieux vaut ne pas utiliser d’HBPM au-dessous de 30 ml/minute ; dans ce cas, il est préférable d’utiliser une héparine non fractionnée avec une surveillance biologique systématique de la coagulation par le temps de céphaline activée (TCA). 2-5-6-5 Addition d’effets hyperkaliémiants L’association d’une héparine avec un autre médicament hyperkaliémiant majore les risques d’hyperkaliémie. Les médicaments hyperkaliémiants sont principalement : – les sels de potassium ; – les diurétiques hyperkaliémiants : l’amiloride, la spironolactone, l’éplérénone, la canrénone, le triamtérène ; – les inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC), les antagonistes de l’angiotensine II alias sartans, l’aliskirène, la digoxine, en cas de surdose surtout ; – des immunodépresseurs : la ciclosporine, le tacrolimus, les immunoglobulines antilymphocytes, le bélatacept ; – les héparines ; – les époétines ; – les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) ; – un progestatif : la drospirénone ; – un antibiotique : le triméthoprime ; – un antiparasitaire : la pentamidine ; – certains médicaments contiennent du potassium dans les excipients, notamment les formes effervescentes. Par exemple, Transilane° poudre pour suspension buvable, un laxatif de lest à base de psyllium, contient 272 mg de potassium par sachet ; un comprimé effervescent de Veinobiase°, un “veinotonique”, contient 391 mg de potassium soit 10 mmol ; – etc. + Lire la fiche B2 “Hyperkaliémies médicamenteuses en bref”.



Patients à risque de thromboses élevé 2-5 2-5-6-6 Addition de risques d’ostéoporose et de fractures L’utilisation d’une héparine expose à un risque d’ostéoporose lors d’un traitement prolongé. L’association avec un autre médicament qui expose à une ostéoporose ou des fractures augmente le risque. Certains médicaments exposent à une ostéoporose, principalement : les corticoïdes, les inhibiteurs de l'aromatase : l'anastrozole, l'exémestane et le létrozole ; les agonistes et antagonistes de la gonadoréline : buséréline, goséréline, leuproréline, triptoréline ; un antiandrogène : l’abiratérone ; le méthotrexate ; et les héparines. Et dans une moindre mesure : les hormones thyroïdiennes, les antiépileptiques, les antidépresseurs inhibiteurs dits sélectifs de la recapture de la sérotonine, les neuroleptiques, les inhibiteurs de la pompe à protons. Il en est de même pour l’alcool. La rosiglitazone et la pioglitazone augmentent le risque de fractures distales des membres chez les femmes. Un risque accru de fractures osseuses est vraisemblable sous saxagliptine. L’orlistat augmente le risque de fractures chez les adolescents. Les diphosphonates exposent aux fractures atypiques. La dapagliflozine semble exposer à un excès de fractures. + Lire le chapitre 20-2 “Patients ayant une ostéoporose”.

2-5-6-7 Et aussi



2-5-7

2-5-9



Les dérivés de l’hirudine principalement utilisés sont la désirudine, commercialisée pour la thromboprophylaxie après chirurgie orthopédique, et la bivalirudine, commercialisée pour les interventions coronaires percutanées. Des extraits de sangsue, apparentés aux hirudines, sont contenus dans des spécialités pour application cutanée et sont utilisés dans des troubles vasculaires périphériques. Les dérivés de l’hirudine sont métabolisés, puis éliminés par voie rénale sous forme de métabolite ou inchangée. L’insuffisance rénale est un facteur de surdose. Le profil d’effets indésirables des dérivés de l’hirudine est principalement constitué d’hémorragies et de manifestations d’hypersensibilité. Les symptômes de surdose sont des hémorragies. Les interactions médicamenteuses qui augmentent le risque de saignements exposent les patients à des saignements inopinés. C’est particulièrement le cas de l’aspirine et des anti-inflammatoires non stéroïdiens. + Lire la section 2-5-2 “Des médicaments augmentent le risque hémorragique”. + Lire la section 2-5-14 “Associations d’anticoagulants ou d’antiagrégants ou de thrombolytiques”. Des médicaments augmentent le risque d’insuffisance rénale et donc de surdose. + Lire la fiche P4 “Rein et médicaments en bref”. À l’inverse, des médicaments augmentent le risque thrombotique. + Lire la section 2-5-1 “Des médicaments augmentent le risque thrombotique”.

Le clopidogrel est utilisé en prévention d’accidents ischémiques chez des patients ayant une maladie vasculaire ischémique symptomatique et en association avec l’aspirine après certains accidents coronariens aigus. Le clopidogrel est une alternative à l’aspirine en cas d’effet indésirable excessif ou de contre-indication à l’aspirine. Le prasugrel est proche du clopidogrel. Son recul d’utilisation est beaucoup moins important. Le clopidogrel, le prasugrel et la ticlopidine interfèrent avec les récepteurs des plaquettes à l’adénosine. Il n’y a pas de raison de prescrire de nouveaux traitements par la ticlopidine, du fait de ses effets indésirables.

augmentent le risque thrombotique”.

2-5-8 Patients sous aspirine L’aspirine à visée antiagrégante est un antiagrégant plaquettaire de référence dans le traitement et la prévention des accidents cardiovasculaires ischémiques et les accidents vasculaires cérébraux. L’aspirine est un inhibiteur irréversible de la cyclo-oxygénase plaquettaire. L’aspirine est utilisée à des doses faibles qui ne mettent pas à l’abri des effets indésirables et des interactions de l’aspirine. + Lire la section 5-1-3 “Patients sous AINS, dont l’aspirine”.

2-5-9-1 Éléments du métabolisme du clopidogrel, du prasugrel et de la ticlopidine Le clopidogrel est transformé en un métabolite actif par plusieurs isoenzymes du cytochrome P450, dont l’isoenzyme CYP 2C19. Ce métabolite actif est métabolisé par les isoenzymes CYP 3A4, CYP 3A5 et CYP 2B6. Par ailleurs, le clopidogrel ou son métabolite actif est un inhibiteur de l’isoenzyme CYP 2C9 et probablement de l’isoenzyme CYP 2B6. Le prasugrel est rapidement métabolisé en son métabolite actif principalement par les isoenzymes CYP 3A4 et CYP 2B6 et dans une moindre mesure par les isoenzymes CYP 2C9 et CYP 2C19. Par ailleurs, le prasugrel est un inhibiteur faible de l’isoenzyme CYP 2B6 du cytochrome 450. La ticlopidine est un inhibiteur des isoenzymes CYP 2C19, CYP 2B6 et CYP 2D6 du cytochrome P450. Ces données font prévoir de très nombreuses interactions d’ordre pharmacocinétique, qui ont été peu étudiées. Certains inhibiteurs enzymatiques diminuent la formation des métabolites actifs du clopidogrel ou du prasugrel, d’autres aboutissent à une accumulation du clopidogrel ou du prasugrel avec risque de surdose. Il existe beaucoup d’incertitudes sur les conséquences cliniques de ces interactions.


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2-5 Patients à risque de thromboses élevé 2-5-9-2 Profil d’effets indésirables du clopidogrel, du prasugrel et de la ticlopidine Le profil d’effets indésirables du clopidogrel et de la ticlopidine est principalement constitué de : – troubles digestifs surtout à type de diarrhées, troubles du goût ; – éruptions cutanées dont des syndromes de Stevens-Johnson ; – hémorragies ; – troubles hématologiques : agranulocytoses, aplasies médullaires, neutropénies, purpuras thrombopéniques thrombotiques, thrombopénies ; – maladies sériques ; – pneumopathies interstitielles ; – hépatites. Le profil d’effets indésirables du prasugrel est moins bien connu que celui du clopidogrel dont il est très proche. La ticlopidine a un profil d’effets indésirables moins favorable que le clopidogrel notamment en termes hématologiques. Il n’y a pas de raison de prescrire de nouveaux traitements par la ticlopidine.

2-5-9-3 Clopidogrel : effets de la phénytoïne augmentés L’association de clopidogrel (ou de ticlopidine) avec la phénytoïne expose à un risque d’augmentation des concentrations plasmatiques de la phénytoïne, par inhibition du métabolisme de la phénytoïne.

2-5-9-4 Oméprazole : effets du clopidogrel et probablement du prasugrel diminués L’oméprazole, et les autres inhibiteurs de la pompe à protons, en inhibant l’isoenzyme CYP 2C19 du cytochrome P450, diminuent la transformation du clopidogrel en son métabolite actif et diminuent son activité antiagrégante. Les conséquences cliniques ne sont pas connues. L’isoenzyme CYP 2C19 du cytochrome P450 intervient aussi dans la transformation du prasugrel en son métabolite actif. Ceci fait prévoir que l’oméprazole diminue aussi l’effet du prasugrel.

2-5-9-5 Autres inhibiteurs de l’isoenzyme CYP 2C19 : effets du clopidogrel et probablement du prasugrel diminués Puisque le clopidogrel est transformé en son métabolite actif en partie par l’isoenzyme CYP 2C19 du cytochrome P450, il est prévisible que son association avec un inhibiteur de cette isoenzyme expose à une diminution des effets du clopidogrel.

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Le prasugrel aussi est métabolisé pour devenir actif notamment par les isoenzymes CYP 3A4, CYP 2B6, CYP 2C9 et CYP 2C19. Les inhibiteurs de l’isoenzyme CYP 2C19 du cytochrome P450 sont principalement : – un antiagrégant plaquettaire : la ticlopidine ; – des antidépresseurs : la fluoxétine, la fluvoxamine, le moclobémide ; – des inhibiteurs de la pompe à protons tels que l’oméprazole, l’ésoméprazole, le lansoprazole ; – un antihistaminique H2 : la cimétidine ; – un antituberculeux : l’isoniazide ; – des antifongiques : le fluconazole, le voriconazole ; – des antirétroviraux : le fosamprénavir, l’étravirine ; – un antibiotique : la ciprofloxacine ; – un anticancéreux : le sorafénib ; – des antiépileptiques : l’oxcarbazépine, l’eslicarbazépine, le stiripentol ; – etc. + Lire la fiche P1 “Le cytochrome P450 en bref”.

2-5-9-8 Clopidogrel et prasugrel : effets de la bupropione augmentés

2-5-9-6 Atorvastatine, simvastatine : effets du clopidogrel et probablement du prasugrel diminués

La ticlopidine expose à un risque de diminution des concentrations plasmatiques de ciclosporine.

L’atorvastatine, et peut-être la simvastatine, métabolisées par l’isoenzyme CYP 3A4 du cytochrome P450, empêchent la transformation du clopidogrel en son métabolite actif et diminuent son activité antiagrégante. Les conséquences cliniques ne sont pas connues. L’isoenzyme CYP 3A4 du cytochrome P450 intervient aussi dans la transformation du prasugrel en son métabolite actif. Ceci fait prévoir que l’atorvastatine ou la simvastatine diminuent aussi l’effet du prasugrel ainsi que d’autres médicaments inhibiteurs ou métabolisés par l’isoenzyme CYP 3A4 du cytochrome P450. + Lire la fiche P1 “Le cytochrome P450 en bref”.

2-5-9-11 Et aussi

2-5-9-7 Kétoconazole, fluconazole, itraconazole, voriconazole : effets du clopidogrel diminués Le kétoconazole, le fluconazole, l’itraconazole et le voriconazole diminuent les concentrations plasmatiques du métabolite actif du clopidogrel et diminue son effet antiagrégant plaquettaire.

La bupropione est métabolisée en son principal métabolite (moins actif qu’elle) par l’isoenzyme CYP 2B6 du cytochrome P450. Le clopidogrel et le prasugrel dans une moindre mesure sont des inhibiteurs de cette isoenzyme et interfèrent avec le métabolisme de la bupropione. + Lire le chapitre 19-5 “Patients en cours de sevrage tabagique”.

2-5-9-9 Ticlopidine : effets de la théophylline augmentés L’augmentation des concentrations plasmatiques de théophylline sous ticlopidine est liée à une diminution du métabolisme de la théophylline.

2-5-9-10 Ticlopidine : effets de la ciclosporine diminués

Des médicaments augmentent le risque thrombotique et s’opposent à l’effet des antiagrégants plaquettaires. + Lire la section 2-5-1 “Des médicaments augmentent le risque thrombotique”. Des médicaments augmentent le risque hémorragique. + Lire la section 2-5-2 “Des médicaments augmentent le risque hémorragique”. + Lire la section 2-5-14 “Associations d’anticoagulants ou d’antiagrégants ou de thrombolytiques”.

2-5-10 Patients sous dipyridamole Le dipyridamole inhibe la recapture de l’adénosine. Son efficacité clinique est mal cernée.

2-5-10-1 Éléments du métabolisme du dipyridamole Le dipyridamole est un inhibiteur de la glycoprotéine P mais il semble y avoir peu d’interactions ayant des conséquences cliniques avec la digoxine. + Lire la fiche P5 “La glycoprotéine P en bref”.



Patients à risque de thromboses élevé 2-5 2-5-10-2 Profil d’effets indésirables du dipyridamole Le profil d’effets indésirables du dipyridamole est principalement constitué de : – troubles digestifs : diarrhées, troubles du goût, nausées, vomissements ; – céphalées, sensations vertigineuses ; – éruptions cutanées et autres symptômes d’hypersensibilité ; – troubles cardiovasculaires : douleurs thoraciques, aggravations d’angor, hypotensions ; – lithiases biliaires. Des troubles du rythme cardiaque ont été observés lors de l’utilisation du dipyridamole par voie intraveineuse dans l’imagerie cardiaque.

2-5-10-3 Effets de l’adénosine augmentés

2-5-11 Patients sous abciximab, eptifibatide ou tirofiban Les antagonistes des récepteurs glycoprotéiques de la famille des intégrines dénommés GP IIb/IIIa, tels que l’abciximab, l’eptifibatide et le tirofiban, sont utilisés dans l’angor instable et dans les revascularisations.

2-5-11-1 Éléments du métabolisme de l’abciximab, de l’eptifibatide et du tirofiban Le tirofiban est éliminé dans les urines sous forme inchangée. L’eptifibatide et l’abciximab sont éliminés pour partie dans les urines.

La dose d’adénosine utilisée en particulier en exploration cardiaque doit être réduite chez les patients traités par le dipyridamole.

2-5-11-2

2-5-10-4 Effet hypotenseur des bêtabloquants majoré

Le profil d’effets indésirables de l’abciximab, de l’eptifibatide et du tirofiban est principalement constitué de : – hémorragies ; – thrombopénies ; – rares troubles digestifs, symptômes d’hypersensibilité, fièvres, hypotensions artérielles.

Le dipyridamole majore l’effet hypotenseur des bêtabloquants.

2-5-10-5 Effets de la fludarabine diminués Le dipyridamole s’oppose à l’effet de la fludarabine.

Profil d’effets indésirables de l’abciximab, de l’eptifibatide et du tirofiban

2-5-11-3 Des interactions d’ordre pharmacodynamique

Les inhibiteurs de la pompe à protons tels que l’oméprazole et les antihistaminiques H2 diminuent les concentrations plasmatiques de dipyridamole.


2-5-10-7 Et aussi

2-5-12

2-5-10-6 Diminution d’effets du dipyridamole

Théophylline et caféine. La théophylline et la caféine diminuent l’effet vasodilatateur du dipyridamole. Oméprazole et antihistaminiques H2.


Patients sous ticagrélor Le ticagrélor est un antiagrégant plaquettaire dont la structure est proche de celle de l’adénosine. Il appartient à une famille chimique différente de celle du clopidogrel, du prasugrel et de la ticlopidine, mais son mécanisme d’action antiagrégante est le même : inhibition réversible des récepteurs plaquettaires de l’adénosine diphosphate.

2-5-12-1 Éléments du métabolisme du ticagrélor Le ticagrélor est actif sans métabolisation préalable. Et il est transformé en métabolite actif par l’isoenzyme CYP 3A4 du cytochrome P450 et dans une moindre mesure par l’isoenzyme CYP 3A5. Le ticagrélor est un inhibiteur des isoenzymes CYP 3A4 et CYP 2D6 du cytochrome P450. Un métabolite actif du ticagrélor est un inhibiteur des isoenzymes CYP 3A4, CYP 2B6, CYP 2C8 du cytochrome P450. Le ticagrélor et son métabolite actif sont aussi des substrats et des inhibiteurs de la glycoprotéine P. Le ticagrélor et certains de ses principaux métabolites sont aussi des inhibiteurs des transporteurs de l’acide urique. Tous ces éléments font prévoir de très nombreuses interactions médicamenteuses.

2-5-12-2 Profil d’effets indésirables du ticagrélor Le profil d’effets indésirables du ticagrélor est mal connu. Sa structure chimique proche de l’adénosine fait prévoir des dyspnées avec des bronchospasmes, des ralentissements de la conduction intracardiaque auriculoventriculaire, des effets vasodilatateurs. Ce profil est principalement constitué de : – hémorragies ; – dyspnées, bronchospasmes ; – pauses cardiaques, bradycardies ; – céphalées ; – hyperuricémies ; – augmentations de la créatininémie ; – hyperbilirubinémies ; – gynécomasties ; – photosensibilisations. Des tumeurs ont été observées chez des rats exposés au ticagrélor.


Addition d’effets bradycardisants. Le ticagrélor est bradycardisant. L’association avec un autre médicament ayant cet effet majore le risque. Les médicaments bradycardisants sont principalement : – des antiarythmiques de diverses classes ; classe I : la cibenzoline, le disopyramide, le flécaïnide, la lidocaïne, la mexilétine, la propafénone, l’hydroquinidine, la quinidine ; classe III : l’amiodarone, la dronédarone, le dofétilide, l’ibutilide, le sotalol ; et aussi l’adénosine ; le vernakalant ; – un antiagrégant plaquettaire : le ticagrélor ; – la digoxine ; – les bêtabloquants ; – des antiangoreux : l’ivabradine, la ranolazine ;


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2-5 Patients à risque de thromboses élevé – des inhibiteurs calciques bradycardisants : le diltiazem, le vérapamil, le bépridil ; – des antihypertenseurs : la clonidine, la moxonidine, la méthyldopa, la guanfacine, la rilménidine, la réserpine ; – un antiglaucomateux : la brimonidine, un alpha-2 stimulant proche de la clonidine ; – un antipaludique : la méfloquine ; – un “stabilisant”de l’humeur : le lithium ; – des opioïdes : la méthadone, le fentanyl ; – les anticholinestérasiques utilisés dans la maladie d’Alzheimer tels que le donépézil, la galantamine, la rivastigmine, ou utilisés dans la myasthénie tels que l’ambénonium, la néostigmine, la pyridostigmine ; – des cholinergiques : l’acétylcholine, la pilocarpine ; – un antiépileptique : la fosphénytoïne ; – un dérivé de l’ergot de seigle : la dihydroergotoxine ; – des médicaments utilisés en cancérologie : le thalidomide, l’aprépitant ; – un immunodépresseur : le fingolimod ; – les sels de magnésium ; – un médicament utilisé dans la maladie de Cushing : le pasiréotide ; – etc. + Lire la fiche E2e “Bradycardies médicamenteuses en bref”.

Addition de risques d’insuffisance rénale. Le ticagrélor augmente la créatininémie. L’association avec un autre médicament ayant cet effet majore le risque. De nombreux médicaments exposent à une insuffisance rénale. Parmi les plus utilisés, les diurétiques, les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), les inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC), les sartans et l’aliskirène exposent à une insuffisance rénale fonctionnelle par divers mécanismes. De très nombreux médicaments exposent à une insuffisance rénale organique. +Lire la fiche P4 “Rein et médicaments en bref”.

Addition d’effets hyperuricémants. Le ticagrélor expose à des hyperuricémies parfois symptomatiques. L’associer avec un autre médicament ayant cet effet majore ce risque. Les principaux médicaments hyperuricémiants sont : – les cytotoxiques, du fait de la lyse des cellules tumorales ; – des médicaments cardiovasculaires : l’ivabradine, l’aliskirène, l’acide nicotinique ; les diurétiques de l’anse tels que le furosémide, le bumétanide, le pirétanide ; les diurétiques thiazidiques tels que l’hydrochlorothiazide ; le triamtérène ; – un antiagrégant plaquettaire : le ticagrélor ; – l’hormone parathyroïdienne et le tériparatide ; – des antituberculeux : l’éthambutol, le pyrazinamide ; – des antirétroviraux : le ritonavir, le lopinavir, la didanosine ;

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– un antifongique : l’amphotéricine B ; – un chélateur : l’acide édétique ; – un hyperglycémiant : le diazoxide ; – des immunodépresseurs : la ciclosporine et le tacrolimus ; – les enzymes pancréatiques ; – l’aspirine, même à faible dose, et autres salicylés ; – un bronchodilatateur : la théophylline ; – un antiparkinsonien : la lévodopa ; – les facteurs de croissance granulocytaire ; – etc. + Lire la fiche B1 “Hyperuricémies médicamenteuses en bref”.

2-5-12-4 Antagonisme d’action avec les médicaments de l’asthme et de la BPCO Le ticagrélor expose à des dyspnées. Son effet s’oppose à celui des médicaments de l’asthme et de la bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO).

2-5-12-5 Des médicaments augmentent les effets du ticagrélor Le ticagrélor est encore mal connu, faute de long recul après commercialisation. Les données in vitro font prévoir de très nombreuses interactions médicamenteuses.

Inhibiteurs de l’isoenzyme CYP 3A4 du cytochrome P450 : effets du ticagrélor augmentés. Le ticagrélor est métabolisé par l’isoenzyme CYP 3A4 du cytochrome P450. Les médicaments qui inhibent cette isoenzyme, diminuent le métabolisme du ticagrélor et exposent à son accumulation et à l’augmentation de ses effets dosedépendants. Les inhibiteurs de l’isoenzyme CYP 3A4 du cytochrome P450 sont principalement : – des médicaments cardiovasculaires : l’amiodarone, la dronédarone, le diltiazem, le vérapamil, la ranolazine ; – des antibiotiques : la plupart des macrolides, dont la télithromycine, sauf la spiramycine ; l’association dalfopristine + quinupristine ; et probablement l’acide fusidique ; – des antifongiques azolés : le fluconazole, l’itraconazole, le kétoconazole, le miconazole, le posaconazole, le voriconazole ; – un antiparasitaire : le triclabendazole ; – des antirétroviraux : l’atazanavir, le darunavir, la délavirdine, le fosamprénavir, l’indinavir, le nelfinavir, le ritonavir, le tipranavir ; ainsi que des inhibiteurs enzymatiques parfois associés : le cobicistat ; – des antiviraux : le bocéprévir, le télaprévir ; – un antihistaminique H2 : la cimétidine ; – des anticancéreux : l’imatinib, le lapatinib, le nilotinib, le pazopanib et probablement l’éribuline ; – un antiandrogène non stéroïdien : le bicalutamide ;

– un androgène : le danazol probablement ; – des antiémétiques : l’aprépitant, et son précurseur le fosaprépitant ; – des antiépileptiques : le stiripentol, le lacosamide ; – un antiagrégant plaquettaire : le ticagrélor ; – le jus de pamplemousse ; – et à un moindre degré, un antidépresseur : la fluoxétine ; – etc. + Lire la fiche P1 “Le cytochrome P450 en bref”.

Mesure à prendre. Mieux vaut informer et éviter d’associer le ticagrélor avec un inhibiteur de l’isoenzyme CYP 3A4 du cytochrome P450.

Inhibiteurs de l’isoenzyme CYP 3A5 du cytochrome P450 : effets du ticagrélor augmentés. Le ticagrélor est métabolisé par l’isoenzyme CYP 3A5 du cytochrome P450. Les médicaments substrats ou inhibiteurs de l’isoenzyme CYP 3A5 du cytochrome P450 sont tous aussi respectivement des substrats ou des inhibiteurs de l’isoenzyme CYP 3A4. Pour la majorité d’entre eux, la voie métabolique principale est l’isoenzyme CYP 3A4. La voie métabolique de l’isoenzyme CYP 3A5 est une voie minoritaire et/ou une voie de substitution lorsque la voie métabolique principale par l’isoenzyme CYP 3A4 est inhibée. + Lire la fiche P1i “Inhibiteurs et substrats de l’isoenzyme CYP 3A5 du cytochrome P450”.

Inhibiteurs de la glycoprotéine P : effets du ticagrélor augmentés. Le ticagrélor est un substrat de la glycoproétine P, ce qui fait prévoir une accumulation quand il est associé avec un inhibiteur de la glycoprotéine P. Les inhibiteurs de la glycoprotéine P sont principalement : – des inhibiteurs calciques : le diltiazem, le vérapamil, la nicardipine, le bépridil ; – des antiarythmiques : l’amiodarone, la dronédarone, l’hydroquinidine, la quinidine, la propafénone ; – une statine : l’atorvastatine ; – des antiagrégants plaquettaires : le dipyridamole, le ticagrélor ; – un antiangoreux : la ranolazine ; – des antibiotiques macrolides : la clarithromycine, l’érythromycine, la fidaxomicine ; – des antifongiques azolés : l’itraconazole, le kétoconazole ; – des antirétroviraux : le ritonavir, le saquinavir, la rilpivirine ; ainsi qu’un inhibiteur enzymatique parfois associé avec des antirétroviraux, le cobicistat ; – des antiviraux : le télaprévir, le bocéprévir ; – un immunodépresseur : la ciclosporine ; – des anticancéreux : le lapatinib, l’éribuline, le vandétanib, le vémurafénib, l’axitinib, le crizotinib ;



Patients à risque de thromboses élevé 2-5 – un antiépileptique : la rétigabine ; – un médicament utilisé dans la mucoviscidose : l’ivacaftor. La plupart des inhibiteurs de l’isoenzyme CYP 3A4 du cytochrome P450 sont des inhibiteurs de la glycoprotéine P. + Lire la fiche P1a “Inhibiteurs et substrats de l’isoenzyme CYP 3A4 du cytochrome P450”. + Lire la fiche P5 “La glycoprotéine P en bref”.

2-5-12-6 Ticagrélor : sensible aux inducteurs enzymatiques Le ticagrélor est sensible aux inducteurs enzymatiques qui diminuent ses effets. L’arrêt de l’inducteur expose à une surdose. Les médicaments inducteurs enzymatiques sont principalement : – des antiépileptiques : la carbamazépine, la fosphénytoïne, le phénobarbital, la phénytoïne, la primidone, le rufinamide ; – des antibactériens : la rifabutine, la rifampicine ; – des antirétroviraux, y compris quelquesuns qui ont aussi un effet inhibiteur de certaines isoenzymes du cytochrome P450 : l’éfavirenz, l’étravirine, le lopinavir, le nelfinavir, la névirapine, le ritonavir ; l’elvitégravir est un inducteur faible du CYP 2C9 ; – un antidépresseur : le millepertuis ; – un vasodilatateur : le bosentan. Et à un moindre degré : – des antiépileptiques : l’oxcarbazépine, l’eslicarbazépine, le lacosamide ; – un psychostimulant : le modafinil ; – un sédatif : le méprobamate ; – un anticancéreux : le vémurafénib (induisant notamment l’isoenzyme CYP 3A4) ; – un antifongique : la griséofulvine ; – des antiémétiques : l’aprépitant et son précurseur le fosaprépitant ; – etc. Le tabac est un inducteur enzymatique. Il induit notamment l’isoenzyme CYP 1A2 du cytochrome P450. L’alcool en prise chronique est inducteur enzymatique. + Lire la fiche P2 “Les inducteurs enzymatiques en bref”.

2-5-12-7 Augmentation des effets d’autres médicaments

Médicaments métabolisés par l’isoenzyme CYP 3A4 du cytochrome P450 : effets augmentés par le ticagrélor. Le ticagrélor est un inhibiteur de l’isoenzyme CYP 3A4 du cytochrome P450. Il expose à une accumulation des médicaments métabolisés par l’isoenzyme CYP 3A4 et à une augmentation de leurs effets dosedépendants. Les médicaments métabolisés par l’isoenzyme CYP 3A4 du cytochrome P450 sont principalement : – des anticancéreux : le bortézomib, le cyclophosphamide, le docétaxel, le pacli-

taxel, le cabazitaxel, l’imatinib, l’erlotinib, le nilotinib, le géfitinib, le lapatinib, le sorafénib, le sunitinib, l’axitinib, le crizotinib, le dasatinib, le pazopanib, l’irinotécan, la vindésine, la vinorelbine, la vincristine, la vinblastine, la vinflunine, l’étoposide, l’ixabépilone, le temsirolimus, la trabectédine ; – des antiestrogènes : le tamoxifène, le torémifène, l’anastrozole, l’exémestane ; – un antiandrogène : le bicalutamide ; – des antiarythmiques : l’amiodarone, la dronédarone, le disopyramide, l’hydroquinidine, la quinidine, la mexilétine, la lidocaïne ; – des inhibiteurs calciques : le diltiazem, la félodipine, l’isradipine, la lercanidipine, la nifédipine, la nimodipine, le vérapamil et probablement la manidipine ; – des antiangoreux : l’ivabradine, la ranolazine ; – un sartan : le losartan ; – des statines : l’atorvastatine, la simvastatine ; – un diurétique : l’éplérénone ; – un antihypertenseur inhibiteur de la rénine : l’aliskirène ; – des vasodilatateurs : le bosentan, le sitaxentan, le cilostazol ; – des anticoagulants : le rivaroxaban, l’apixaban ; – des antiagrégants plaquettaires : le ticagrélor, le prasugrel, transformé en métabolite actif ; – un inhibiteur de la synthèse des androgènes : l’abiratérone ; – des hypoglycémiants : le répaglinide, la pioglitazone, la sitagliptine, la saxagliptine, la linagliptine ; – un anorexigène : la sibutramine ; – des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) : l’étoricoxib, le parécoxib ; – des opioïdes : l’alfentanil, la buprénorphine, le fentanyl, le lopéramide, la méthadone, l’oxycodone, le tramadol, le dextropropoxyphène, etc. ; – des médicaments utilisés en gastro-entérologie : l’aprépitant, le cisapride, la dompéridone, et dans une certaine mesure l’oméprazole et les autres inhibiteurs de la pompe à protons ; un agoniste des récepteurs de la sérotonine 5-HT4 utilisé dans la constipation : le prucalopride ; – les progestatifs notamment la drospirénone ; l’ulipristal ; – des immunodépresseurs : la ciclosporine, le tacrolimus, le sirolimus, l’évérolimus ; – des antiépileptiques : la carbamazépine, le zonisamide ; – des antimigraineux : l’ergotamine, la dihydroergotamine, l’élétriptan, et dans une moindre mesure l’almotriptan ; – des médicaments de la maladie d’Alzheimer : le donépézil, la galantamine ; – des agonistes dopaminergiques dérivés de l’ergot de seigle : la bromocriptine, le lisuride ; – des neuroleptiques : l’aripiprazole, l’halopéridol, le pimozide, le sertindole, la quétiapine, le dropéridol ; – des benzodiazépines et apparentés : l’alprazolam, le clorazépam, le diazépam, l’es-

tazolam, le flurazépam, le midazolam, le triazolam, le zolpidem, la zopiclone ; – un anxiolytique : la buspirone ; – des antidépresseurs : l’amitriptyline, l’imipramine ; la sertraline ; la venlafaxine ; la mirtazapine ; – un psychostimulant non amphétaminique : le modafinil ; – un médicament utilisé dans la goutte : la colchicine ; – des bêta-2 stimulants : le salmétérol et l’indacatérol ; – des corticoïdes : le budésonide, la dexaméthasone, la fluticasone, la méthylprednisolone, la prednisone ; – un médicament utilisé dans la bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) : le roflumilast ; – un rétinoïde : l’alitrétinoïne ; – des antihistaminiques H1 : la loratadine, la mizolastine, l’ébastine, la rupatadine ; – des inhibiteurs de la 5 alpha-réductase : le dutastéride et le finastéride ; – des médicaments des troubles de l’érection : le sildénafil, le tadalafil, le vardénafil ; – un inhibiteur dit sélectif de la recapture de la sérotonine utilisé dans l’éjaculation prématurée : la dapoxétine ; – des atropiniques : l’oxybutynine, la toltérodine, la fésotérodine, la solifénacine ; – des alphabloquants : l’alfuzosine, la doxazosine, la silodosine, la tamsulosine ; – un calcimimétique pour le traitement de l’hyperparathyroïdie secondaire de l’insuffisance rénale : le cinacalcet ; – des antirétroviraux : le lopinavir, l’atazanavir, le fosamprénavir, l’indinavir, le saquinavir, le tipranavir, l’éfavirenz, la névirapine, l’étravirine, la rilpivirine, le maraviroc, l’elvitégravir ; – les inhibiteurs enzymatiques parfois associés avec des antirétroviraux : le ritonavir et le cobicistat, mais dont l’effet inhibiteur de l’isoenzyme CYP 3A4 est si intense qu’il est prévisible que leur association avec un autre inhibiteur de cette isoenzyme n’a guère de conséquence perceptible ; – des antiviraux : le bocéprévir et le télaprévir ; – des antibiotiques : la rifabutine, la télithromycine, la clarithromycine, l’érythromycine : – des antifongiques azolés tels que l’itraconazole, le voriconazole, le kétoconazole, etc. ; – un antagoniste de la vasopressine hypernatrémiant : le tolvaptan ; – des antiparasitaires : la méfloquine, l’halofantrine, l’artéméther, la luméfantrine, le praziquantel, le triclabendazole, la quinine, l’albendazole ; – un médicament utilisé dans la mucoviscidose : l’ivacaftor ; – etc. + Lire la fiche P1 “Le cytochrome P450 en bref”.

Médicaments substrats de la glycoprotéine P : effets augmentés par le ticagrélor. Le ticagrélor est un inhibiteur de la glycoprotéine P. Il expose à une accumu-


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2-5 Patients à risque de thromboses élevé lation des médicaments substrats de la glycoprotéine P et à une augmentation de leurs effets dose-dépendants. Les médicaments substrats de la glycoprotéine P sont surtout : – des anticancéreux : la daunorubicine, la doxorubicine, l’étoposide, le paclitaxel, la vinblastine, la vincristine, l’erlotinib, le nilotinib, le lapatinib, le pazopanib, la trabectédine, l’éribuline, le vémurafénib, le crizotinib ; – un antibiotique : la fidaxomicine ; – des immunodépresseurs : la ciclosporine, le tacrolimus, le sirolimus, l’évérolimus ; – un médicament utilisé dans la goutte : la colchicine ; – des hypoglycémiants : la sitagliptine, la saxagliptine, la linagliptine ; – des médicaments cardiovasculaires : la digoxine, le rivaroxaban, le dabigatran, le ticagrélor, la ranolazine, l’aliskirène, l’apixaban ; – des antirétroviraux : le ritonavir, le saquinavir, le maraviroc ; – des antiviraux : le bocéprévir, le télaprévir ; – un alphabloquant : la silodosine ; – des antihistaminiques H1 : la fexofénadine, la bilastine ; – un antifongique : le posaconazole ; – un bêta-2 stimulant : l’indacatérol ; – un opioïde : le lopéramide ; – un neuroleptique : la palipéridone ; – un agoniste des récepteurs de la sérotonine 5-HT4 utilisé dans la constipation : le prucalopride. Beaucoup de médicaments substrats de l’isoenzyme CYP 3A4 du cytochrome P450 sont aussi des substrats de la glycoprotéine P. + Lire la fiche P5 “La glycoprotéine P en bref”.

2-5-12-8 Et aussi Des médicaments augmentent le risque thrombotique et s’opposent à l’effet des antiagrégants plaquettaires. + Lire la section 2-5-1 “Des médicaments augmentent le risque thrombotique”. Des médicaments augmentent le risque hémorragique. + Lire la section 2-5-2 “Des médicaments augmentent le risque hémorragique”. + Lire la section 2-5-14 “Associations d’anticoagulants ou d’antiagrégants ou de thrombolytiques”.

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2-5-13 Patients sous thrombolytique Les thrombolytiques principalement utilisés en France sont l’altéplase, la rétéplase, la streptokinase, la ténectéplase, l’urokinase. Ils activent le plasminogène pour former la plasmine, une enzyme protéolytique qui dégrade la fibrine et produit une dissolution des caillots constitués. Des médicaments augmentent le risque thrombotique. + Lire la section 2-5-1 “Des médicaments augmentent le risque thrombotique”. D’autres augmentent le risque hémorragique. + Lire la section 2-5-2 “Des médicaments augmentent le risque hémorragique”. + Lire la section 2-5-14 “Associations d’anticoagulants ou d’antiagrégants ou de thrombolytiques”.

2-5-14 Associations d’antithrombotiques Les associations de médicaments anticoagulants ou antiagrégants ou thrombolytiques ont un effet antithrombotique augmenté mais exposent à une augmentation du risque hémorragique.

Antivitamine K + héparine. Au moment du relais d’un traitement d’héparine par un antivitamine K, le risque hémorragique est augmenté. En raison du temps de latence de l’action anticoagulante des antivitamine K, l’héparine doit être maintenue à dose inchangée jusqu’à ce que l’INR soit dans la zone thérapeutique recherchée durant 2 jours consécutifs. Anticoagulant + antiagrégant plaquettaire ou thrombolytique. Ces associations augmentent le risque hémorragique par addition d’effets. Synthèse élaborée collectivement par la Rédaction, sans aucun conflit d’intérêts ©Prescrire



Patients ayant une hyperlipidémie 2-6

2

2-6

Cardiologie

Patients ayant une hyperlipidémie

Des médicaments entraînent une hyperlipidémie

2-6-4-2 2-6-4-3

2-6-2

Patients sous statine

2-6-4-4

2-6-2-1 2-6-2-2 2-6-2-3 2-6-2-4 2-6-2-5

Éléments du métabolisme des statines Profil d’effets indésirables des statines Addition d’effets indésirables musculaires Des médicaments augmentent les effets des statines Les statines augmentent les effets d’autres médicaments Inducteurs enzymatiques : effets de certaines statines diminués Et aussi

2-6-1

2-6-2-6 2-6-2-7

2-6-3

Patients sous fibrate

2-6-3-1 2-6-3-2 2-6-3-3

Éléments du métabolisme des fibrates Profil d’effets indésirables des fibrates Addition d’effets indésirables musculaires avec les statines Les fibrates augmentent les effets d’autres médicaments Insuffisance rénale : effets indésirables des fibrates augmentés

2-6-3-4 2-6-3-5

2-6-4

Patients sous colestyramine

2-6-4-1

Éléments du métabolisme de la colestyramine

E

n cas d’hypercholestérolémie, plusieurs interventions de prévention cardiovasculaire sont à envisager : lutte contre la sédentarité, conseils diététiques, sevrage du tabac, traitement de l’hypertension artérielle et du diabète, médicaments hypocholestérolémiants. Plusieurs essais comparatifs ont montré une diminution tangible de la morbimortalité avec certaines statines en particulier la pravastatine et la simvastatine. Une diminution de la morbidité a été démontrée avec l’atorvastatine sans baisse de la mortalité. Ces données justifient une attitude interventionniste en prévention secondaire et chez certains patients à risque élevé. La pravastatine et la simvastatine constituent les médicaments hypocholestérolémiants de premier choix. En second choix, seuls ou associés avec une statine d’effet jugé insuffisant, les médicaments ayant une efficacité clinique démontrée au-delà de la simple action sur la cholestérolémie sont la colestyramine, une résine, et le

2-6-4-5 2-6-4-6

Profil d’effets indésirables de la colestyramine Diminution de l’absorption de médicaments par la colestyramine Diminution accrue de l’absorption des vitamines liposolubles Addition de risques de constipation et d’iléus Acarbose : effets augmentés par la colestyramine

2-6-5

Patients sous ézétimibe

2-6-5-1 2-6-5-2 2-6-5-3 2-6-5-4

Éléments du métabolisme de l’ézétimibe Profil d’effets indésirables de l’ézétimibe Addition d’effets indésirables Et aussi

2-6-6

Patients sous acides gras oméga-3 polyinsaturés

2-6-7

Patients sous acide nicotinique

2-6-7-1 2-6-7-2 2-6-7-3 2-6-7-4

Éléments du métabolisme de l’acide nicotinique Profil d’effets indésirables de l’acide nicotinique Surtout des interactions d’ordre pharmacodynamique Interactions à prévoir avec le laropiprant

2-6-8

Associations d’hypolipidémiants

gemfibrozil, le seul fibrate avec lequel un bénéfice sur le risque d’infarctus du myocarde (mortel ou non) a été démontré, sans effet sur la mortalité globale. L’ézétimibe, un inhibiteur de l’absorption intestinale du cholestérol et des phytostérols apparentés, permet des résultats biologiques ; mais sans résultat clinique établi, et ses effets indésirables à long terme ne sont pas connus. Les acides gras oméga-3 polyinsaturés et l’acide nicotinique (à libération prolongée) n’ont pas d’efficacité clinique préventive démontrée.

2-6-1 Des médicaments entraînent une hyperlipidémie Les médicaments qui causent des hyperlipidémies interagissent avec les traitements de l’hyperlipidémie. Les médicaments qui exposent aux dyslipidémies sont surtout : – les androgènes ; certains antiestrogènes tels que le tamoxifène, le torémifène, le fulvestrant ; les contraceptifs estroprogestatifs ; les traitements hormonaux substitutifs de la ménopause ; les agonistes de la gonadoréline ; – des rétinoïdes : l’isotrétinoïne, l’alitrétinoïne ; – des anticancéreux : le bexarotène, le mitotane, la capécitabine, le temsirolimus ; – l’interféron alfa (pégylé ou non) : – des immunodépresseurs tels que la ciclosporine, le tacrolimus, le sirolimus, l’évérolimus, les corticoïdes, le tocilizumab, le dénosumab, un médicament utilisé dans l’ostéoporose ;


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2-6 Patients ayant une hyperlipidémie – des antirétroviraux : les inhibiteurs nucléosidiques ou nucléotidiques de la transcriptase inverse du HIV, les inhibiteurs de la protéase du HIV ; – un antifongique : le fluconazole ; – des neuroleptiques, notamment certains neuroleptiques dits atypiques tels que l’olanzapine ; – des hypoglycémiants : la pioglitazone, la rosiglitazone ; – etc.

jusqu’à 1 an après la dernière augmentation de dose, rares hépatites ; – éruptions cutanées ; – diabètes avec la rosuvastatine ; – rares pancréatites, polyneuropathies périphériques, pneumopathies interstitielles et fibroses pulmonaires ; – réactions d’hypersensibilité. Il existe un doute sur un surcroît d’insuffisances rénales avec la rosuvastatine. Quelques observations de malformations congénitales alertent sur un effet tératogène des statines.

2-6-2 Patients sous statine Les statines principalement utilisées sont l’atorvastatine, la fluvastatine, la pravastatine, la rosuvastatine, la simvastatine. La simvastatine, la pravastatine et la pitavastatine ont l’avantage d’une efficacité démontrée en termes de morbidité et de mortalité chez certains patients. La pravastatine expose à moins d’interactions d’ordre pharmacocinétique que la simvastatine. L’atorvastatine vient en second choix, après la pravastatine et la simvastatine. Son efficacité est démontrée en termes de morbidité.

2-6-2-1 Éléments du métabolisme des statines L’atorvastatine et la simvastatine sont métabolisées par l’isoenzyme CYP 3A4 du cytochrome P450. La fluvastatine est principalement métabolisée par l’isoenzyme CYP 2C9 du cytochrome P450. La pravastatine, la rosuvastatine et la pitavastatine ne sont que peu ou pas métabolisées par le système du cytochrome P450. La rosuvastatine est partiellement métabolisée par l’isoenzyme CYP 2C9 du cytochrome P450. L’atorvastatine est un inhibiteur de la glycoprotéine P. Les statines sont des substrats des transporteurs d’anions OATP. La pitavastatine est glucuroconjuguée.

2-6-2-2 Profil d’effets indésirables des statines Le profil d’effets indésirables des statines est principalement constitué de : – troubles digestifs fréquents ; – céphalées, sensations vertigineuses, insomnies, visions troubles, troubles du goût ; – crampes, atteintes musculaires, rhabdomyolyses, tendinites ; – augmentations des transaminases, justifiant un bilan hépatique avant traitement et une surveillance pendant le traitement

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2-6-2-3 Addition d’effets indésirables musculaires La conséquence clinique la plus préoccupante d’une interaction avec une statine est une atteinte musculaire telle qu’une rhabdomyolyse. Toutes les statines ont des effets musculaires dose-dépendants : myalgies, élévations de l’activité créatine kinase sérique d’origine musculaire (CPK), voire destructions musculaires massives parfois mortelles ou laissant des séquelles, notamment une insuffisance rénale. Au vu des essais cliniques comparatifs et d’un recul de commercialisation à grande échelle, il n’apparaît pas de différence tangible de risque musculaire entre l’atorvastatine, la fluvastatine, la pravastatine, la simvastatine et la rosuvastatine. La cérivastatine a été retirée du marché en 2001 du fait d’un nombre élevé d’atteintes musculaires mortelles. Les principaux facteurs d’atteintes musculaires sous statine sont : une dose quotidienne élevée, une insuffisance rénale ou hépatique, une pathologie musculaire préexistante, une hypothyroïdie, une consommation excessive d’alcool, un âge avancé, et l’association avec certains médicaments.

Rhabdomyolyse médicamenteuse : gare à l’interaction statine + fibrate. Les médicaments qui exposent aux atteintes musculaires sont principalement : les médicaments qui exposent aux rhabdomyolyses (c'est-à-dire aux destructions des cellules musculaires), ou à des myopathies, ou aux crampes, ou qui bloquent la plaque neuromusculaire, où l'influx nerveux stimule le muscle. Certains médicaments se trouvent dans plusieurs de ces groupes. Les médicaments qui exposent aux rhabdomyolyses sont principalement : – des hypolipidémiants : les fibrates, l’ézétimibe, l’acide nicotinique ; – les neuroleptiques ; notamment lors d’un syndrome malin, mais aussi parfois de manière isolée ; – un anesthésique : le propofol ; – un curarisant dépolarisant utilisé en anesthésie : le suxaméthonium ; – des anticancéreux : l’imatinib, le sunitinib, le dasatinib, la trabectédine ; la nélarabine ;

Et aussi : – des médicaments cardiovasculaires : la nifédipine, le losartan, l’oxprénolol, la streptokinase ; – des rétinoïdes : l’isotrétinoïne, l’acitrétine ; – un antalgique ; le ziconotide ; – un antagoniste morphinique : la naltrexone ; – les inhibiteurs de la pompe à protons ; – des immunodépresseurs : la ciclosporine, le tacrolimus ; – des antibiotiques : les fluoroquinolones, la daptomycine, le linézolide ; – divers antirétroviraux, en particulier les inhibiteurs nucléosidiques ou nucléotidiques de la transcriptase inverse, les inhibiteurs de la protéase du HIV, les inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse, le raltégravir, le maraviroc ; – les interférons ; – un antiparasitaire : la pentamidine ; – un antifongique : la terbinafine ; – des antiépileptiques : la gabapentine, la prégabaline, la lamotrigine, le zonisamide ; – les antiparkinsoniens inhibiteurs de la catéchol-O-méthyl-transférase (COMT) périphérique : l’entacapone, la tolcapone ; – des amphétaminiques : la dexamfétamine, la métamfétamine ; la phénylpropanolamine, la bupropione alias amfébutamone ; – des antidépresseurs : l’amoxapine, la venlafaxine, l’agomélatine ; – des antihistaminiques H1 : la doxylamine, la diphenhydramine ; – un médicament utilisé dans la goutte : la colchicine ; – un hypo-uricémiant : le fébuxostat ; – un bêta-2 stimulant : la ritodrine ; – un bronchodilatateur : la théophylline ; – un chélateur du cuivre : la trientine ; – certains compléments alimentaires comme les préparations à base de levure de riz rouge ; – etc. Ainsi que les médicaments qui exposent aux comas ou aux convulsions prolongées tels que les benzodiazépines, les opioïdes, la théophylline, etc. Une consommation élevée d’alcool est un facteur d’atteinte musculaire chez les patients prenant une statine. + Lire la fiche E12d “Rhabdomyolyses en bref”. Myopathies. Les médicaments qui exposent aux myopathies sont principalement : – un médicament utilisé dans la goutte : la colchicine ; – des immunodépresseurs faibles ayant un effet antipaludique : l'hydroxychloroquine, la chloroquine ; – les corticoïdes ; – un immunodépresseur : la ciclosporine ; – des rétinoïdes : l'isotrétinoïne, l'acitrétine ; – des antibiotiques : la daptomycine, la rifampicine, le linézolide ; – un antiviral : la telbivudine ; – un antiparkinsonien : la sélégiline ; – les inhibiteurs de la pompe à protons ;



Patients ayant une hyperlipidémie 2-6 – un antithyroïdien : le carbimazole ; – un “stabilisant de l'humeur” : l'amiodarone ; – un médicament cardiovasculaire : le lithium ; – etc. Crampes. Les médicaments qui exposent aux crampes par perturbation hydroélectrolytique sont : – les diurétiques, notamment les thiazidiques ou de l’anse du fait de l’hyponatrémie ; – des laxatifs ; – les corticoïdes. Certains médicaments exposent aux crampes parfois symptômes de rhabdomyolyses (lire ci-dessous). + Lire la fiche E12c “Crampes médicamenteuses en bref”. .Blocage neuromusculaire. Certains médicaments entraînent un blocage de la plaque neuromusculaire. Ce sont principalement : – les curarisants tels que le suxaméthonium, le rocuronium ; – les inhibiteurs calciques ; – les antibiotiques aminosides ; – les sels de magnésium ; – des antiarythmiques : la propafénone, la cibenzoline ; la quinidine et l’hydroquinidine ; – la toxine botulique ; – etc.

Mesure à prendre. En cas d’effet jugé insuffisant d’une statine en monothérapie, si l’association avec un fibrate est envisagée malgré les risques et après information du patient, mieux vaut choisir le gemfibrozil qui est le fibrate le mieux évalué sur la morbimortalité (même si un risque d’interaction d’ordre pharmacocinétique n’est pas exclu avec certaines statines). L’association doit être prudente, à dose lentement augmentée, avec une surveillance clinique, et une surveillance biologique de l’activité CPK sérique et de la créatininémie. L’intérêt d’une telle association est à réviser régulièrement.

Addition de risques de crampes. Les statines exposent aux crampes. Elles sont parfois le premier signe d’effets indésirables musculaires plus graves. L’association avec un autre médicament ayant cet effet majore ce risque. Les médicaments qui exposent aux crampes par perturbation hydroélectrolytique sont : – les diurétiques, notamment les thiazidiques et apparentés, et les diurétiques de l’anse, du fait de l’hyponatrémie ; – des laxatifs ; – les corticoïdes. Certains médicaments qui provoquent des crampes exposent aux rhabdomyolyses. + Lire la fiche E12d “Rhabdomyolyses en bref”.

Les médicaments qui exposent aux crampes par divers autres mécanismes sont : – la lévothyroxine et autres hormones thyroïdiennes, généralement en cas de surdose, car les crampes sont un symptôme de l’hyperthyroïdie ; – le tériparatide et l’hormone parathyroïdienne recombinante ; – des médicaments de l’asthme et de la bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) : les sympathomimétiques bêtaadrénergiques (alias bêta-2 agonistes), qu’ils soient de demi-vie courte tels le salbutamol, la terbutaline et le fénotérol, ou de demivie longue tels le salmétérol, le formotérol, l’indacatérol, le bambutérol et la ritodrine ; – des médicaments cardiovasculaires : les bêtabloquants, les inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC) et les sartans, l’ivabradine ; – des dérivés vasoconstricteurs de l’ergot de seigle : la bromocriptine, le méthysergide ; – des antiestrogènes : le tamoxifène, le torémifène, le fulvestrant ; – des médicaments de l’ostéoporose : les agonistes/antagonistes des estrogènes tels le raloxifène, le bazédoxifène et le lasofoxifène ; le strontium ; – un antibiotique : la télithromycine ; – des anticancéreux : le raltitrexed, le nilotinib, le lénalidomide, le bortézomib, l’oxaliplatine ; – des anticholinestérasiques utilisés dans la myasthénie telle la néostigmine en cas de surdose, ou dans la maladie d’Alzheimer tel le donépézil ; – un antihistaminique H1 : le pizotifène ; – un “stabilisant” de l’humeur : le lithium ; – un inhibiteur de la monoamine oxydase (IMAO) B antiparkinsonien : la sélégiline ; – un antagoniste des récepteurs de l’endothéline : le bosentan ; – un médicament utilisé dans la maladie de Gaucher : le miglustat ; – l’oxybate de sodium ; – la toxine botulique ; – des hypoglycémiants : les glitazones ; – etc. +Lire la fiche E12c “Crampes médicamenteuses en bref”.

2-6-2-4 Des médicaments augmentent les effets des statines Les statines n’empruntent pas toutes les mêmes voies métaboliques. Leurs interactions d’ordre pharmacocinétique sont donc différentes. La pravastatine est une statine éprouvée avec succès en termes de morbimortalité, et qui est peu ou pas métabolisée par le cytochrome P450, ce qui fait prévoir peu d’interactions d’ordre pharmacocinétique.

Inhibiteurs de l’isoenzyme CYP 3A4 : effets de la simvastatine et de l’atorvastatine augmentés. L’atorvastatine et la simvastatine sont métabolisées par l’isoenzyme CYP 3A4 du cytochrome P450. Les médicaments qui inhibent l’isoenzyme CYP 3A4 diminuent le métabolisme de l’atorvastatine et de la simvastatine et exposent à un risque d’accumulation et d’augmentation des effets dose-dépendants, notamment musculaires. Les inhibiteurs de l’isoenzyme CYP 3A4 du cytochrome P450 sont principalement : – des médicaments cardiovasculaires : l’amiodarone, la dronédarone, le diltiazem, le vérapamil, la ranolazine ; – des antibiotiques : la plupart des macrolides, dont la télithromycine, sauf la spiramycine ; l’association dalfopristine + quinupristine ; et probablement l’acide fusidique ; – des antifongiques azolés : le fluconazole, l’itraconazole, le kétoconazole, le miconazole, le posaconazole, le voriconazole ; – un antiparasitaire : le triclabendazole ; – des antirétroviraux : l’atazanavir, le darunavir, la délavirdine, le fosamprénavir, l’indinavir, le nelfinavir, le ritonavir, le tipranavir ; ainsi que des inhibiteurs enzymatiques parfois associés : le cobicistat ; – des antiviraux : le bocéprévir, le télaprévir ; – un antihistaminique H2 : la cimétidine ; – des anticancéreux : l’imatinib, le lapatinib, le nilotinib, le pazopanib et probablement l’éribuline ; – un antiandrogène non stéroïdien : le bicalutamide ; – un androgène : le danazol probablement ; – des antiémétiques : l’aprépitant, et son précurseur le fosaprépitant ; – des antiépileptiques : le stiripentol, le lacosamide ; – un antiagrégant plaquettaire : le ticagrélor ; – le jus de pamplemousse ; – et à un moindre degré, un antidépresseur : la fluoxétine ; – etc. + Lire la fiche P1 “Le cytochrome P450 en bref”.

Mesure à prendre. Si l’association de simvastatine ou d’atorvastatine avec un médicament inhibiteur de l’isoenzyme CYP 3A4 est envisagée, mieux vaut informer le patient et choisir une alternative, ou bien choisir une statine qui n’est pas métabolisée par cette isoenzyme. Sinon, l’association doit être faite à dose lentement augmentée, avec une surveillance clinique et biologique de l’activité CPK sérique et de la créatinine plasmatique.

Inhibiteurs de l’isoenzyme CYP 2C9 : effets de la fluvastatine et dans une moindre mesure de la rosuvastatine augmentés. La fluvastatine est principalement métabolisée par l’isoenzyme CYP 2C9 du cytochrome P450, et la rosuvastatine partiellement. Les inhibiteurs de cette isoenzyme augmentent leurs effets.


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2-6 Patients ayant une hyperlipidémie Les inhibiteurs de l’isoenzyme CYP 2C9 du cytochrome P450 sont principalement : – un antihistaminique H2 : la cimétidine ; – des antifongiques : le fluconazole, le voriconazole, le miconazole ; – des antidépresseurs : la fluoxétine, la fluvoxamine ; – un antiparkinsonien : l’entacapone ; – des médicaments cardiovasculaires : le clopidogrel, le sitaxentan ; – des anticancéreux : l’imatinib, le sorafénib ; – des antirétroviraux : le ritonavir, l’étravirine ; – un antiparasitaire : le triclabendazole ; – un médicament utilisé dans les troubles de l’érection : le sildénafil ; – un immunodépresseur : le léflunomide ; – un médicament utilisé dans la mucoviscidose : l’ivacaftor ; – etc. + Lire la fiche P1 “Le cytochrome P450 en bref”.

Ciclosporine : effets des statines augmentés. La ciclosporine augmente les concentrations plasmatiques des statines (de l’ordre de 6 à 10 fois pour la pravastatine ou l’atorvastatine) et le risque d’atteinte musculaire. Le mécanisme n’est pas connu. Certaines statines modifient la ciclosporinémie. + Lire la section 2-6-2-5 “Les statines augmentent les effets d’autres médicaments”.

Mesure à prendre. Si une statine

– un médicament cardiovasculaire : la dronédarone ; – un agoniste de la thrombopoïétine : l’eltrombopag ; – un antibiotique macrolide : l’érythromycine ; – un dérivé de l’ergot de seigle : la dihydroergotoxine ; – un immunodépresseur : la ciclosporine ; – un antituberculeux : la rifampicine ; – un inhibiteur enzymatique parfois associé avec des antirétroviraux : le cobicistat ; – un médicament utilisé dans les troubles de l’érection : le sildénafil ; – etc. Le jus de pamplemousse exerce un effet inhibiteur des OAT. + Lire la fiche P6 “Des systèmes de transport d’anions ou de cations organiques en bref”.

– des antirétroviraux : le ritonavir, le saquinavir, le maraviroc ; – des antiviraux : le bocéprévir, le télaprévir ; – un alphabloquant : la silodosine ; – des antihistaminiques H1 : la fexofénadine, la bilastine ; – un antifongique : le posaconazole ; – un bêta-2 stimulant : l’indacatérol ; – un opioïde : le lopéramide ; – un neuroleptique : la palipéridone ; – un agoniste des récepteurs de la sérotonine 5-HT4 utilisé dans la constipation : le prucalopride. Beaucoup de médicaments substrats de l’isoenzyme CYP 3A4 du cytochrome P450 sont aussi des substrats de la glycoprotéine P. + Lire la fiche P5 “La glycoprotéine P en bref”.

Rosuvastatine : effets augmentés par

la fluvastatine et la simvastatine. La fluvastatine et la simvastatine exposent à une accumulation de glibenclamide et à une augmentation de ses effets dosedépendants, notamment les hypoglycémies.

les inhibiteurs de la protéase du HIV et le gemfibrozil. Les inhibiteurs de la protéase du HIV et le gemfibrozil augmentent les concentrations plasmatiques de rosuvastatine et le risque d’effets indésirables dose-dépendants, notamment musculaires.

2-6-2-5 Les statines augmentent les effets d’autres médicaments

Antivitamine K : effets augmentés par les statines. Associer statine et antivitamine K expose à des augmentations de l’INR, et à des saignements.

est choisie, mieux vaut utiliser une statine éprouvée avec succès sur des critères de morbimortalité (ce qui justifie la prise de risque). Mieux vaut débuter par de faibles doses de cette statine et assurer une surveillance clinique et biologique, notamment de l’activité créatine phosphokinase plasmatique et de la ciclosporinémie.

informer le patient de surveiller l’INR lors de l’introduction de la statine, d’un changement de dose de la statine ou à son arrêt, afin de guider une adaptation de la dose de l’antivitamine K.

Darunavir : effets de la pravastatine

Digoxine et autres substrats de la gly-

augmentés. Le darunavir, un antirétroviral, augmente les concentrations plasmatiques de pravastatine.

Acide fusidique : rhabdomyolyse. Des cas de rhabdomyolyse ont été rapportés à l’association d’acide fusidique avec les statines. Mesure à prendre. Mieux vaut éviter d’associer une statine le temps d’un traitement par l’acide fusidique.

Inhibiteurs des transporteurs d’anions organiques (OAT et OATP). Les statines sont transportées par les OATP. Les inhibiteurs des OATP augmentent les concentrations plasmatiques des statines et leurs effets indésirables. Les médicaments inhibiteurs des transporteurs d’anions organiques (OAT et OATP) sont surtout : – un médicament utilisé dans la goutte : le probénécide ;

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Mesure à prendre. Mieux vaut

coprotéine P : effets augmentés par l’atorvastatine. La digoxine est un substrat de la glycoprotéine P, dont l’atorvastatine est un inhibiteur : l’atorvastatine augmente modérément la digoxinémie. Les médicaments substrats de la glycoprotéine P sont surtout : – des anticancéreux : la daunorubicine, la doxorubicine, l’étoposide, le paclitaxel, la vinblastine, la vincristine, l’erlotinib, le nilotinib, le lapatinib, le pazopanib, la trabectédine, l’éribuline, le vémurafénib, le crizotinib ; – un antibiotique : la fidaxomicine ; – des immunodépresseurs : la ciclosporine, le tacrolimus, le sirolimus, l’évérolimus ; – un médicament utilisé dans la goutte : la colchicine ; – des hypoglycémiants : la sitagliptine, la saxagliptine, la linagliptine ; – des médicaments cardiovasculaires : la digoxine, le rivaroxaban, le dabigatran, le ticagrélor, la ranolazine, l’aliskirène, l’apixaban ;

Glibenclamide : effets augmentés par

Ciclosporine : modifications de la ciclosporinémie. La simvastatine entraîne une augmentation modérée des concentrations plasmatiques de ciclosporine. Des augmentations modérées des concentrations plasmatiques de ciclosporine et des diminutions ont été observées en cas d’association avec l’atorvastatine.

2-6-2-6 Inducteurs enzymatiques : effets de certaines statines diminués Les inducteurs enzymatiques augmentent le métabolisme des statines métabolisées par les isoenzymes du cytochrome P450, c’est-à-dire l’atorvastatine, la fluvastatine, la rosuvastatine et la simvastatine et augmentent donc leur vitesse d’élimination plasmatique. L’arrêt de l’inducteur expose à une surdose. Les médicaments inducteurs enzymatiques sont principalement : – des antiépileptiques : la carbamazépine, la fosphénytoïne, le phénobarbital, la phénytoïne, la primidone, le rufinamide ; – des antibactériens : la rifabutine, la rifampicine ; – des antirétroviraux, y compris quelquesuns qui ont aussi un effet inhibiteur de certaines isoenzymes du cytochrome P450 : l’éfavirenz, l’étravirine, le lopinavir, le nelfinavir, la névirapine, le ritonavir ; l’elvitégravir est un inducteur faible du CYP 2C9 ; – un antidépresseur : le millepertuis ; – un vasodilatateur : le bosentan. Et à un moindre degré : – des antiépileptiques : l’oxcarbazépine, l’eslicarbazépine, le lacosamide ; – un psychostimulant : le modafinil ; – un sédatif : le méprobamate ; – un anticancéreux : le vémurafénib (induisant notamment l’isoenzyme CYP 3A4) ;



Patients ayant une hyperlipidémie 2-6 – un antifongique : la griséofulvine ; – des antiémétiques : l’aprépitant et son précurseur le fosaprépitant ; – etc. Le tabac est un inducteur enzymatique. Il induit notamment l’isoenzyme CYP 1A2 du cytochrome P450. L’alcool en prise chronique est inducteur enzymatique. + Lire la fiche P2 “Les inducteurs enzymatiques en bref”.

Mesure à prendre. Pour les patients dont l’affection est souvent traitée par un inducteur enzymatique, mieux vaut choisir une statine éprouvée et ayant un risque d’interaction faible, telle que la pravastatine. Quand l’association de l’inducteur avec une autre statine est néanmoins choisie, mieux vaut surveiller les effets de la statine, surtout lors de l’arrêt de l’inducteur, car il existe un risque d’augmentation de la concentration plasmatique de la statine, avec signes de surdose, notamment musculaires, à surveiller cliniquement et à l’aide du dosage de l’activité CPK sérique. En cas d’association déjà en place, mieux vaut ne pas interrompre la prise de l’inducteur sans surveillance, mais adapter la dose de la statine en surveillant l’apparition d’une éventuelle surdose, durant plusieurs semaines. L’induction enzymatique se développe lentement et peut mettre 2 à 3 semaines pour se développer totalement. Elle persiste pendant un laps de temps du même ordre quand l’inducteur enzymatique est arrêté. 2-6-2-7 Et aussi

Clopidogrel + atorvastatine ou simvastatine : une interaction médicamenteuse entre le clopidogrel et l’atorvastatine ou la simvastatine est suspectée, avec baisse de l’activité du clopidogrel. Le mécanisme semble une compétition au niveau des isoenzymes du cytochrome P450 qui métabolisent le clopidogrel en son métabolite actif.

2-6-3 Patients sous fibrate Les fibrates principalement utilisés sont le bézafibrate, le ciprofibrate, le fénofibrate et le gemfibrozil. Le gemfibrozil est le seul fibrate avec lequel un bénéfice sur le risque d’infarctus du myocarde mortel ou non a été démontré, sans effet sur la mortalité globale cependant.

2-6-3-1 Éléments du métabolisme des fibrates Le bézafibrate, le ciprofibrate, le fénofibrate et le gemfibrozil sont éliminés surtout dans les urines, sous forme inchangée et sous forme de métabolites glucuroconjugués. Le gemfibrozil semble inhiber l’isoenzyme CYP 2C8 du cytochrome P450.

2-6-3-2 Profil d’effets indésirables des fibrates Le profil d’effets indésirables des fibrates est principalement constitué de : – troubles digestifs fréquents ; – céphalées, sensations vertigineuses, fatigues, visions troubles, insomnies, impuissances, troubles du goût ; – éruptions cutanées, prurits, photosensibilisations, alopécies ; – thrombopénies, anémies, leucopénies ; – hypoglycémies ; – augmentations des transaminases ; – lithiases biliaires ; – insuffisances rénales aiguës et chroniques, le gemfibrozil semblant peu ou pas impliqué ; – crampes, atteintes musculaires et rhabdomyolyses. Un essai à long terme a montré une surmortalité sous clofibrate, liée à plusieurs pathologies, dont des cancers.

2-6-3-3 Addition d’effets indésirables musculaires avec les statines L’addition d’effets indésirables musculaires d’une statine et d’un fibrate expose à un risque accru de rhabdomyolyse. Divers autres médicaments peuvent aussi causer une atteinte musculaire. + Lire la fiche E12d “Rhabdomyolyses médicamenteuses en bref”. Le gemfibrozil augmente les concentrations plasmatiques de rosuvastatine et le risque de ses effets indésirables, dosedépendants.

accru de rhabdomyolyse et après information du patient, mieux vaut choisir le gemfibrozil, fibrate le mieux évalué sur la morbimortalité (même si un risque d’interaction d’ordre pharmacocinétique entre le gemfibrozil et certaines statines n’est pas exclu, notamment avec la rosuvastatine). La dose est à augmenter lentement, avec beaucoup de prudence, en assurant une surveillance clinique et de l’activité CPK sérique et de la créatininémie, et en révisant régulièrement l’intérêt du traitement.

2-6-3-4 Les fibrates augmentent les effets d’autres médicaments

Antivitamine K : effets augmentés par les fibrates. Associer un fibrate avec un antivitamine K expose à des augmentations de l’INR avec saignements.

Mesure à prendre. Mieux vaut informer le patient de surveiller l’INR lors de l’introduction du fibrate, d’un changement de dose du fibrate ou à son arrêt, pour adapter la dose de l’antivitamine K.

Hypoglycémiants oraux : effets augmentés par les fibrates. Les fibrates ont un effet hypoglycémiant. Des hypoglycémies ont été rapportées lors de l’ajout d’un fibrate, tel que le bézafibrate, le ciprofibrate, le fénofibrate ou le gemfibrozil, à des hypoglycémiants oraux. Des hypoglycémies aux conséquences cliniques graves ont été rapportées lors de l’association de gemfibrozil avec le répaglinide. Le gemfibrozil augmente les concentrations plasmatiques de la rosiglitazone et de la pioglitazone, et allonge leur demi-vie d’élimination plasmatique. Le mécanisme évoqué est d’ordre pharmacocinétique par un effet inhibiteur du gemfibrozil sur l’isoenzyme CYP 2C8 du cytochrome P450. + Lire le chapitre 4-1 “Patients diabétiques”.

Mesure à prendre. Mieux vaut ne pas effectuer des associations particulièrement à risques, telles que répaglinide, rosiglitazone ou pioglitazone + gemfibrozil. Si malgré les risques et après information du patient, une association d’un hypoglycémiant oral avec un fibrate est choisie, mieux vaut choisir un hypoglycémiant mieux évalué et avec moins de risques d’interactions que le répaglinide et les glitazones, surveiller la glycémie et adapter la dose de l’hypoglycémiant.

Ciclosporine : effets augmentés par les fibrates. Les fibrates exposent à une surdose de ciclosporine et à une augmentation de la créatininémie, avec addition d’effets indésirables musculaires.

Mesure à prendre. En cas d’effet

Mesure à prendre. Si une asso-

jugé insuffisant d’une statine en monothérapie, quand l’association d’un fibrate est envisagée malgré le risque

ciation de ciclosporine avec un fibrate est choisie malgré les risques et après information du patient, mieux vaut


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2-6 Patients ayant une hyperlipidémie surveiller de près la ciclosporinémie et la créatininémie.

Ézétimibe : addition de risques de lithiase biliaire. Les fibrates et l’ézétimibe exposent à la formation de lithiases biliaires. Leur association majore le risque.

Bexarotène : effets augmentés par le gemfibrozil. Une forte augmentation des concentrations plasmatiques du bexarotène a été observée lors d’une association avec le gemfibrozil.

2-6-3-5 Insuffisance rénale : effets indésirables des fibrates augmentés Les fibrates sont éliminés par voie rénale. Une diminution de la fonction rénale entraîne leur accumulation avec augmentation de la fréquence de leurs effets dosedépendants. De nombreux médicaments exposent à une insuffisance rénale. Parmi les plus utilisés, les diurétiques, les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), les inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC), les sartans et l’aliskirène exposent à une insuffisance rénale fonctionnelle par divers mécanismes. De très nombreux médicaments exposent à une insuffisance rénale organique. +Lire la fiche P4 “Rein et médicaments en bref”.

Mesure à prendre. Diurétiques, AINS, IEC, sartans et de façon générale les médicaments exposant à un risque d’insuffisance rénale, particulièrement s’ils sont associés entre eux, exposent à une surdose de fibrate. Mieux vaut alors, si l’association avec un fibrate est choisie malgré ce risque, informer le patient et assurer une surveillance renforcée de la fonction rénale et des signes de surdose (douleurs musculaires, etc.).

Profil d’effets indésirables de la colestyramine Le profil d’effets indésirables de la colestyramine est principalement constitué de : – troubles digestifs : constipations fréquentes avec risques de fécalome ou de bézoard, obstructions œsophagiennes, et aussi nausées, vomissements, douleurs abdominales, diarrhées ; – stéatorrhées et moindre absorption des vitamines liposolubles : A, D, E et K ; – éruptions cutanées et prurits.

2-6-4-3 Diminution de l’absorption de médicaments par la colestyramine La colestyramine perturbe l’absorption de très nombreux médicaments : des antiépileptiques, les anticoagulants, les contraceptifs oraux, des antibiotiques, des statines, les diurétiques thiazidiques, la lévothyroxine, le raloxifène, etc.

Mesure à prendre. Quand une telle association est effectuée, malgré les risques, mieux vaut informer le patient ; prendre les médicaments associés au moins 1 heure avant la colestyramine ou 4 à 6 heures après ; et surveiller leurs effets. 2-6-4-4 Diminution accrue de l’absorption des vitamines liposolubles La colestyramine diminue l’absorption des vitamines liposolubles A, D, E et K, et les antivitamine K. L’association avec un autre médicament ayant cet effet majore le risque.

2-6-4-5 Addition de risques de constipation et d’iléus

2-6-4 Patients sous colestyramine L’évaluation clinique de la colestyramine a montré un bénéfice en termes de diminution du risque d’infarctus du myocarde chez certains patients, sans effet sur la mortalité totale cependant.

2-6-4-1 Éléments du métabolisme de la colestyramine La colestyramine est une résine échangeuse d’ions, qui diminue l’absorption intestinale des lipides. Elle n’est pas absorbée, et se lie avec les acides biliaires dans l’intestin pour former un complexe insoluble excrété dans les selles.

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2-6-4-2

La colestyramine constipe. L’association avec un autre médicament qui constipe majore le risque. Les médicaments qui aggravent une constipation voire exposent à une occlusion ou un iléus sont principalement : les médicaments qui ralentissent le péristaltisme intestinal, ceux qui entraînent une altération de l’innervation intestinale, ceux qui exposent à une obstruction du tube digestif et ceux qui exposent à une déshydratation. + Lire le chapitre 6-2 “Patients constipés”.

2-6-4-6 Acarbose : effets augmentés par la colestyramine La colestyramine augmente les effets de l’acarbose, un inhibiteur des alphaglucosi-

dases intestinales utilisé comme hypoglycémiant.

2-6-5 Patients sous ézétimibe L’ézétimibe, un inhibiteur de l’absorption intestinale du cholestérol et des phytostérols apparentés, a des effets biologiques sur la cholestérolémie, mais sans résultat clinique établi, et ses effets indésirables à long terme ne sont pas connus. Quand l’ézétimibe est choisi malgré ces inconnues, une vigilance particulière est justifiée quant aux effets indésirables, y compris par interaction médicamenteuse, comme avec tout médicament récent.

2-6-5-1 Éléments du métabolisme de l’ézétimibe L’ézétimibe est absorbé, puis métabolisé par glucuroconjugaison. Le métabolite glucuroconjugué est actif.

2-6-5-2 Profil d’effets indésirables de l’ézétimibe Le profil d’effets indésirables de l’ézétimibe est principalement constitué de : – troubles digestifs : douleurs abdominales et diarrhées ; – céphalées ; – troubles hépatiques ; – hypersensibilité : éruptions cutanées, angiœdèmes ; – arthralgies ; – lithiases biliaires, cholécystites, pancréatites aiguës ; – thrombopénies ; – troubles musculaires : myalgies, rhabdomyolyses ; – effet cancérogène suspecté.


Addition de risques musculaires. L’ézétimibe expose à des atteintes musculaires. Son association avec un autre médicament ayant cet effet dont les statines et les fibrates majore le risque. + Lire la fiche E12d “Rhabdomyolyses médicamenteuses en bref”. Addition de risques de pancréatite. L’association d’ézétimibe avec un autre médicament qui expose à des pancréatites majore ce risque. De nombreux médicaments exposent aux pancréatites, parmi lesquels principalement : – des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) ;



Patients ayant une hyperlipidémie 2-6 – les corticoïdes ; – des hypoglycémiants : l’exénatide, le liraglutide, la sitagliptine, la saxagliptine, la vildagliptine, la linagliptine ; – un médicament utilisé dans l’obésité : l’orlistat ; – un antiépileptique : l’acide valproïque ; – un antiviral : la ribavirine ; – des antirétroviraux : les inhibiteurs nucléosidiques ou nucléotidiques de la transcriptase inverse du HIV, les inhibiteurs de la protéase du HIV ; – un antiparasitaire : la pentamidine ; – des antibiotiques : les cyclines ; – un médicament utilisé dans l’ostéoporose : le dénosumab ; – etc.

Fibrates : addition de risques de lithiase biliaire. L’association d’ézétimibe avec un fibrate majore le risque de lithiase biliaire.

2-6-5-4 Et aussi

Ciclosporine : augmentation des concentrations plasmatiques d’ézétimibe et de ciclosporine.

Colestyramine : diminution des concentrations plasmatiques d’ézétimibe.

Antivitamine K : augmentation de l’INR.

2-6-6 Patients sous acides gras oméga-3 polyinsaturés L’évaluation clinique des acides gras oméga-3 et autres huiles de poisson n’a pas clairement montré de bénéfices sur des critères cliniques, aussi bien chez les patients ayant une hypertriglycéridémie qu’en prévention cardiovasculaire. Les acides gras oméga-3 polyinsaturés ont un effet antithrombotique et augmentent les risques de saignements. Cet effet s’ajoute à ceux des médicaments qui affectent la coagulation. + Lire le chapitre 2-5 “Patients à risque de thromboses artérielles ou veineuses élevé”.

Mesure à prendre.Mieux vaut informer le patient sous anticoagulants d’autant que les acides gras oméga3 polyinsaturés sont largement disponibles, et éviter cette association mal justifiée.

2-6-7 Patients sous acide nicotinique L’acide nicotinique, alias vitamine PP, est une substance hypolipidémiante du groupe des vitamines B, sans efficacité démontrée de cet effet hypolipidémiant en termes de morbimortalité.

2-6-7-1 Éléments du métabolisme de l’acide nicotinique Ce qu’on sait du métabolisme de l’acide nicotinique fait prévoir peu d’interactions médicamenteuses d’ordre pharmacocinétique. Cependant, une faible proportion de l’acide nicotinique est éliminée dans les urines, ce qui incite à la prudence en cas d’association avec un médicament néphrotoxique.

2-6-7-2 Profil d’effets indésirables de l’acide nicotinique Le profil d’effets indésirables de l’acide nicotinique est principalement constitué de : – bouffées de chaleur, palpitations, tachycardies, œdèmes liés à la vasodilatation ; – sécheresses de la peau, prurits, hyperpigmentations ; – crampes, myalgies, myopathies, rhabdomyolyses ; – diarrhées, nausées, vomissements, anorexies ; – ulcères gastroduodénaux ; – atteintes hépatiques ; – amblyopies ; – hyperglycémies ; – hyperuricémies ; – effet antabuse. + Lire le chapitre 19-7 “Patients qui consomment de l’alcool ou alcoolodépendants”.

2-6-7-3 Surtout des interactions d’ordre pharmacodynamique L’acide nicotinique expose à des interactions médicamenteuses par addition d’effets indésirables musculaires avec d’autres hypolipidémiants. Il augmente les besoins en insuline et en hypoglycémiants oraux. L’aspirine diminue l’élimination de l’acide nicotinique. Une surveillance accrue est prudente en cas d’association avec un médicament néphrotoxique.

2-6-7-4 Interactions à prévoir avec le laropiprant Le laropiprant est proposé pour diminuer les bouffées vasomotrices causées par l’acide nicotinique. En fait il allonge davantage la liste d’effets indésirables et d’interactions, ce qui rend la balance bénéfices-risques défavorable.

Profil d’effets indésirables du laropiprant. Le laropiprant est un antagoniste du sous-type 1 des récepteurs aux prostaglandines D2 et dans une moindre mesure du thromboxane A2. Il produit des troubles de la coagulation. S’y ajoutent des troubles digestifs, des réactions d’hypersensibilité, des augmentations des transaminases et des créatines phosphokinases.

Interactions d’ordre pharmacocinétique via le cytochrome P450. Le laropiprant est moyennement inducteur de l’isoenzyme CYP 3A4 du cytochrome P450 et inhibiteur de l’isoenzyme CYP 2C8. + Lire la fiche P1 “Le cytochrome P450 en bref”. Cela fait prévoir quelques interactions médicamenteuses d’ordre pharmacocinétique. Il n’est substrat ni de l’isoenzyme CYP 3A4 du cytochrome P450 ni de la glycoprotéine P.

Addition d’effets hémorragiques. Étant donné le mode d’action du laropiprant, des interactions d’ordre pharmacodynamique avec les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) et l’aspirine sont à prévoir, avec augmentation du risque hémorragique.

2-6-8 Associations d’hypolipidémiants La plupart des hypolipidémiants exposent aux rhabdomyolyses, en particulier les statines, les fibrates, l’ézétimibe et l’acide nicotinique. Leur association majore le risque. Les fibrates et l’ézétimibe exposent aux lithiases biliaires. Leur association majore le risque. Synthèse élaborée collectivement par la Rédaction, sans aucun conflit d’intérêts ©Prescrire


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Patients ayant une acné 3-1

3

3-1

3-1-1

Dermatologie

Patients ayant une acné

Des médicaments entraînent ou aggravent des éruptions acnéiformes

3-1-2

Patients sous peroxyde de benzoyle

3-1-2-1 3-1-2-2

Profil d’effets indésirables du peroxyde de benzoyle Addition d’effets indésirables locaux

3-1-3

Patients sous acide azélaïque

3-1-3-1 3-1-3-2

Profil d’effets indésirables de l’acide azélaïque Addition d’effets indésirables locaux

3-1-4

Patients sous rétinoïde topique

3-1-5

Patients sous antibiotique topique

3-1-6

Patients sous cycline

3-1-6-1 3-1-6-2 3-1-6-3 3-1-6-4 3-1-6-5 3-1-6-6 3-1-6-7 3-1-6-8 3-1-6-9 3-1-6-10 3-1-6-11 3-1-6-12 3-1-6-13

Éléments du métabolisme des cyclines Profil d’effets indésirables des cyclines Addition d’effets photosensibilisants Rétinoïde + cycline : hypertensions intracrâniennes Antivitamine K : saignements Dérivés de l’ergot de seigle : ergotismes Diminution de l’absorption digestive des cyclines Inducteurs enzymatiques : effets de la doxycycline diminués Augmentation des concentrations plasmatiques de digoxine Augmentation des concentrations plasmatiques de ciclosporine ou de tacrolimus Augmentation des effets indésirables du méthotrexate Diminution des concentrations plasmatiques d’atovaquone Médicaments néphrotoxiques : accumulation de certaines cyclines

3-1-7

Patients sous érythromycine

3-1-8

Patients sous isotrétinoïne

3-1-8-1 3-1-8-2 3-1-8-3 3-1-8-4 3-1-8-5 3-1-8-6 3-1-8-7 3-1-8-8 3-1-8-9 3-1-8-10

Éléments du métabolisme de l’isotrétinoïne Profil d’effets indésirables de l’isotrétinoïne Vitamine A : hypervitaminoses Cycline + rétinoïde : hypertensions intracrâniennes Addition d’effets photosensibilisants Addition de risques de dyslipidémie Addition de risques de neuropathie optique Addition de risques de dépression ou d’idées suicidaires Carbamazépine : concentrations plasmatiques diminuées par l’isotrétinoïne Contraception efficace indispensable

3-1-9

Associations d’antiacnéiques

3-1-9-1 3-1-9-2

Association de topiques Rétinoïde et cycline : hypertensions intracrâniennes

L’

acné vulgaire est fréquente et le plus souvent bénigne chez les adolescents et les adultes jeunes. Elle régresse spontanément avant l’âge de 25 ans dans la majorité des cas. Elle touche surtout le visage, les épaules, le haut du thorax. À la puberté, sous l’action des androgènes, chez les filles comme chez les garçons, une séborrhée apparaît. Les glandes sébacées s’oblitèrent. Le kyste ainsi formé est soit quiescent, soit s’ouvre à la peau formant un comédon, soit s’enflamme sous l’action de germes causant l’apparition de papules et de pustules. Une acné sévère avec d’importants kystes folliculaires profonds et inflammatoires d’évolution nécrotique est parfois à l’origine de cicatrices. En cas d’acné modérée, une toilette non agressive de la peau et un traitement local sont à essayer en première ligne avec : le peroxyde de benzoyle ou l’acide azélaïque ; des rétinoïdes locaux tels que la trétinoïne, l’adapalène ou l’isotrétinoïne (le risque tératogène justifie une contraception efficace) ; ou des antibiotiques locaux tels que l’érythromycine, la clindamycine. Après échec du traitement local, le traitement de l’acné modérée à composante inflammatoire repose sur un antibiotique par voie orale, généralement une cycline, pendant 3 mois, associé avec un traitement local. La cycline de premier choix est la doxycycline. La limécycline est une alternative. La minocycline est à éviter. L’érythromycine orale est une alternative. L’acné sévère est généralement traitée par l’isotrétinoïne par voie orale pendant plusieurs mois. Le risque tératogène justifie une contraception efficace chez les femmes en âge de procréer. Chez les femmes qui souhaitent une contraception hormonale, certains estroprogestatifs contraceptifs ont souvent un effet plutôt favorable, modeste, sur l’acné. Le gluconate de zinc n’a pas d’effet spécifique clairement démontré.


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3-1 Patients ayant une acné 3-1-2-1

3-1-1 Des médicaments entraînent ou aggravent des éruptions acnéiformes Certains médicaments causent des éruptions acnéiformes ou aggravent des acnés, surtout : – les androgènes dont la testostérone, le danazol, la prastérone (alias déhydroépiandrostérone (DHEA)), les contraceptifs hormonaux contenant des progestatifs ayant des propriétés androgéniques tels que la noréthistérone, le lévonorgestrel, le lynestrénol, le diénogest, le norgestrel ; les agonistes et les antagonistes de la gonadoréline ; l’ulipristal ; les gonadotrophines humaines ménopausiques telles que la ménotropine ; – les corticoïdes dont les dermocorticoïdes, le tétracosactide ; – des anticancéreux : le cétuximab, le panitumumab, le géfitinib, le sorafénib, la dactinomycine, le méthotrexate ; – des immunodépresseurs : le tacrolimus, l’acide mycophénolique, le sirolimus, l’évérolimus ; – certains antiépileptiques : les barbituriques, la phénytoïne, l’acide valproïque ; – l’isotrétinoïne en début de traitement ; – un antirétroviral : le lopinavir ; – un antituberculeux : l’isoniazide ; – un “stabilisant’ de l’humeur : le lithium ; – la tianeptine ; – les bromures ; – le dantrolène ; – le méthoxsalène ; – les antithyroïdiens ; – un inhibiteur calcique : le diltiazem ; – les produits iodés ; – la vitamine B12 ; – etc. Certains produits et médicaments exposent aux acnés ou à des éruptions acnéiformes après contact local. Ce sont principalement : les goudrons, les huiles de graissage, les produits chlorés, certains cosmétiques gras, les dermocorticoïdes. + Lire le chapitre 3-1 “Patients ayant une acné”.

Le profil d’effets indésirables du peroxyde de benzoyle est principalement constitué de : – irritations cutanées, justifiant des précautions lors de l’application près des yeux, de la bouche, ou d’autres muqueuses ; – sécheresses de la peau ; – photosensibilisations ; – allergies de contact ; – décolorations des phanères ainsi que des fibres textiles.

3-1-2-2 Addition d’effets indésirables locaux Les principales interactions médicamenteuses sont liées à des additions d’effets irritants ou photosensibilisants. + Lire la fiche E3a “Photosensibilisations médicamenteuses en bref”.

3-1-3 Patients sous acide azélaïque L’acide azélaïque a une activité antimicrobienne et réduit la kératinisation. Il est plus particulièrement utile dans les acnés inflammatoires.

3-1-3-1 Profil d’effets indésirables de l’acide azélaïque Le profil d’effets indésirables de l’acide azélaïque est principalement constitué de : – irritations cutanées, justifiant des précautions lors de l’application près des yeux, de la bouche, ou d’autres muqueuses ; – sécheresses de la peau ; – photosensibilisations ; – allergies de contact ; – hypopigmentations.

3-1-3-2 Addition d’effets indésirables locaux

3-1-2 Patients sous peroxyde de benzoyle Le peroxyde de benzoyle a une activité antimicrobienne et modérément kératolytique. Il est plus particulièrement utile dans les acnés inflammatoires.

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Profil d’effets indésirables du peroxyde de benzoyle

Les principales interactions médicamenteuses sont liées à des additions d’effets irritants ou photosensibilisants. + Lire la fiche E3a “Photosensibilisations médicamenteuses en bref”.

3-1-4 Patients sous rétinoïde topique Les rétinoïdes en application cutanée commercialisés dans l’acné sont la trétinoïne, l’adapalène, et l’isotrétinoïne. Ils réduisent les lésions d’acné microkystique en cas d’acné peu sévère. Le tazarotène utilisé dans le psoriaris est un rétinoïde aussi. Le profil d’effets indésirables des rétinoïdes topiques est principalement constitué de : – irritations cutanées, justifiant des précautions lors de l’application près des yeux, de la bouche, ou d’autres muqueuses ; – sécheresses cutanées ; – photosensibilisations ; – hypo- ou hyperpigmentations transitoires. Les rétinoïdes sont tératogènes. Les principales interactions médicamenteuses sont liées à des additions d’effets irritants ou photosensibilisants. + Lire la fiche E3a “Photosensibilisations médicamenteuses en bref”. D’autre part, l’affaiblissement de la barrière cutanée expose à une augmentation de l’absorption cutanée d’autres médicaments topiques cutanés. L’administration de médicaments à visée locale est suivie d’une certaine absorption avec une grande variabilité interindividuelle et selon les conditions au moment de l’application. Cela expose à des effets indésirables à distance, de fréquence variable selon les patients et les situations. Pour ce qui concerne les interactions des rétinoïdes : + Lire la section 3-1-8 “Patients sous isotrétinoïne”.

3-1-5 Patients sous antibiotique topique Certains antibiotiques en application cutanée tels que l’érythromycine et la clindamycine sont utilisés dans l’acné inflammatoire. Le profil d’effets indésirables de ces antibiotiques locaux est principalement constitué d’irritations locales et d’allergies, et du risque de résistances bactériennes. Les principales interactions médicamenteuses sont liées à des additions d’effets irritants. L’administration de médicaments à visée locale est suivie d’une certaine absorption avec une grande variabilité interindividuelle et selon les conditions au moment de l’application. Cela expose à des effets indésirables à distance, de fréquence variable selon les patients et les situations. + Lire la section 16-1-11 “Patients sous macrolide”.




3-1-6 Patients sous cycline Après échec du traitement local, le traitement de l’acné modérée repose sur un antibiotique par voie orale, généralement une cycline, pendant 3 mois, associé avec un traitement local. La cycline de premier choix est la doxycycline. La lymécycline est une alternative à la doxycycline. La minocycline n’a pas d’efficacité supérieure dans l’acné et expose à un surcroît d’effets indésirables graves. Sa balance bénéfices-risques est défavorable.

3-1-6-1 Éléments du métabolisme des cyclines Les cyclines sont éliminées par le rein. L’insuffisance rénale entraîne une accumulation des cyclines sous forme inchangée, moins marquée pour la doxycycline et la minocycline. La doxycycline est en partie métabolisée et son élimination dans les fèces augmente en cas d’insuffisance rénale. La minocycline est métabolisée par le foie et éliminée par le rein sous forme de métabolites. Les effets de la doxycycline sont altérés par les inducteurs enzymatiques. Peu d’informations sont disponibles sur le métabolisme de la lymécycline et ses interactions d’ordre pharmacocinétique. C’est un précurseur métabolique de la tétracycline. Elle est éliminée par le rein.

3-1-6-2 Profil d’effets indésirables des cyclines Le profil d’effets indésirables des cyclines est principalement constitué de : – troubles digestifs : nausées, vomissements, diarrhées ; – ulcérations œsophagiennes, glossites, stomatites, dysphagies ; – photosensibilisations ; – pigmentations de la peau, des muqueuses, des conjonctives, surtout avec la minocycline ; – colorations des dents ou hypoplasie de l’émail chez les enfants de moins de 8 ans et les fœtus exposés à partir du 2e trimestre de la grossesse ; – hypertensions intracrâniennes ; – myopies transitoires ; – acouphènes, vertiges, diminutions de l’audition avec la minocycline ; – rares réactions d’hypersensibilité cutanées, angiœdèmes, pancréatites, etc., et atteintes des lignées sanguines ; les réactions d’hypersensibilité sont particulièrement graves et fréquentes sous minocycline ; – pneumopathies interstitielles ; – exacerbations d’un lupus érythémateux préexistant ;

– lupus induits et pseudo-maladies sériques associant fièvres, éruptions cutanées, atteintes articulaires, avec la minocycline ; – candidoses et colites à Clostridium difficile ; – rares aggravations d’insuffisances rénales, insuffisances rénales aiguës ; – hépatites.

3-1-6-3 Addition d’effets photosensibilisants Les cyclines sont photosensibilisantes. L’association d’une cycline avec un autre médicament photosensibilisant majore le risque. Les médicaments photosensibilisants sont principalement : – les psoralènes ; – des agents photosensibilisants utilisés pour le traitement de certains cancers : la témoporfine et le porfimère ; – un agent utilisé pour majorer l’effet du laser dans certaines dégénérescences maculaires liées à l’âge : la vertéporfine ; – des antibiotiques : les fluoroquinolones notamment, et aussi les sulfamides ; – des antifongiques : la griséofulvine, la terbinafine, le voriconazole ; – des antiviraux : la ribavirine, le tipranavir ; – des médicaments de la lèpre : la clofazimine, la dapsone ; – un antihelminthique : le pyrvinium ; – des antituberculeux : le pyrazinamide, l’isoniazide ; – des médicaments à visée cardiovasculaire : l’amiodarone, la quinidine, le furosémide, l’hydrochlorothiazide, le triamtérène, l’acétazolamide notamment ; et aussi : les inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC) et certains sartans ; la nifédipine, le diltiazem ; le nicorandil ; le flécaïnide ; le bézafibrate, le fénofibrate ; le ticagrélor ; – un médicament utilisé dans la fibrose pulmonaire : la pirfénidone ; – des psychotropes : les phénothiazines, le millepertuis notamment ; et aussi des antidépresseurs : la fluoxétine, la venlafaxine ; des antiépileptiques : la carbamazépine, la lamotrigine ; – des médicaments utilisés en cancérologie : le méthotrexate notamment, et aussi le fluorouracil, le flutamide, le vandétanib, le vémurafénib ; – des antiémétiques : l’aprépitant, et son précurseur le fosaprépitant ; – des médicaments utilisés en rhumatologie : des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) par voie orale, ou en application cutanée, notamment le kétoprofène, les sels d’or ; – des médicaments des colites inflammatoires : la sulfasalazine, la mésalazine, l’olsalazine ; – un antipaludique : la quinine ; – des immunodépresseurs faibles ayant une activité antipaludique, utilisés aussi

dans les lucites : la chloroquine, l’hydroxychloroquine ; – des antiacnéiques : le peroxyde de benzoyle, l’acide azélaïque ; – les rétinoïdes : l’isotrétinoïne, l’adapalène, la trétinoïne, l’alitrétinoïne, le tazarotène ; – des médicaments utilisés en urologie : le vardénafil, la duloxétine ; – etc. + Lire la fiche E3a “Photosensibilisations médicamenteuses en bref”.

3-1-6-4 Rétinoïde + cycline : hypertensions intracrâniennes L‘association d’une cycline avec un rétinoïde expose à des hypertensions intracrâniennes. + Lire la section 3-1-9 “Associations d’antiacnéiques”.

3-1-6-5 Antivitamine K : saignements Les cyclines, comme de nombreux autres antibiotiques, ont été impliquées dans des interactions avec les antivitamine K, à l’origine de saignements.

Mesure à prendre. Toute modification des conditions cliniques, maladie intercurrente, introduction d’un nouveau médicament ou arrêt d’un médicament chez un patient traité par antivitamine K, justifie une surveillance particulière de l’INR. 3-1-6-6 Dérivés de l’ergot de seigle : ergotismes L‘association d’une cycline avec un dérivé de l’ergot de seigle vasoconstricteur tel que l’ergotamine, la dihydroergotamine ou le méthysergide expose à un risque d’ergotisme.

3-1-6-7 Diminution de l’absorption digestive des cyclines

Fer, zinc, calcium par voie orale : diminution de l’absorption de la cycline. Le fer, le zinc et le calcium entraînent une diminution de l’absorption digestive de la cycline par formation de complexes.

Mesure à prendre. Mieux vaut informer les patients et espacer les prises de sels de fer, de zinc ou de calcium et de la cycline d’au moins 2 heures.

Antiacides : diminution de l’absorption de la cycline. Les topiques digestifs à visée antiacide à base de magnésium, d’aluminium ou de calcium, entraînent une diminution de l’absorption digestive de la cycline.


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3-1 Patients ayant une acné Mesure à prendre. Mieux vaut informer les patients et espacer les prises de l’antiacide et de la cycline d’au moins 2 heures.

Didanosine : diminution de l’absorption de la cycline. Une diminution de l’absorption digestive de la cycline est liée à la présence d’un antiacide dans les comprimés et la poudre pour solution buvable de didanosine. Les gélules gastrorésistantes de didanosine ne contiennent pas d’antiacide et n’exposent pas à cette interaction.

Mesure à prendre. Mieux vaut informer les patients et choisir les gélules gastrorésistantes, ou à défaut espacer les prises de comprimés (ou de solution buvable) de didanosine et de cycline d’au moins 2 heures.

Strontium ranélate : diminution de l’absorption de la cycline. Le risque de formation de complexes avec le strontium fait prévoir une diminution de l’absorption digestive de nombreux médicaments, dont les cyclines.

Mesure à prendre. Quand le strontium est retenu malgré sa balance bénéfices-risques défavorable, mieux vaut informer les patients et espacer les prises de strontium et de la cycline d’au moins 2 heures.

Colestyramine : diminution de l’absorption de la cycline. La colestyramine entraîne une diminution de l’absorption digestive de la cycline.

Mesure à prendre. Mieux vaut informer les patients et espacer les prises : prendre la cycline au moins 1 heure avant ou 4 à 6 heures après la colestyramine.

3-1-6-8 Inducteurs enzymatiques : effets de la doxycycline diminués Les inducteurs enzymatiques accélèrent le métabolisme de la doxycycline et diminuent son efficacité. La minocycline est métabolisée mais il y a peu d’arguments faisant prévoir des conséquences cliniques. Les médicaments inducteurs enzymatiques sont principalement : – des antiépileptiques : la carbamazépine, la fosphénytoïne, le phénobarbital, la phénytoïne, la primidone, le rufinamide ; – des antibactériens : la rifabutine, la rifampicine ; – des antirétroviraux, y compris quelquesuns qui ont aussi un effet inhibiteur de certaines isoenzymes du cytochrome P450 : l’éfavirenz, l’étravirine, le lopinavir, le nelfinavir, la névirapine, le ritonavir ; l’elvitégravir est un inducteur faible du CYP 2C9 ; – un antidépresseur : le millepertuis ; – un vasodilatateur : le bosentan. Et à un moindre degré : – des antiépileptiques : l’oxcarbazépine, l’eslicarbazépine, le lacosamide ;

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– un psychostimulant : le modafinil ; – un sédatif : le méprobamate ; – un anticancéreux : le vémurafénib (induisant notamment l’isoenzyme CYP 3A4) ; – un antifongique : la griséofulvine ; – des antiémétiques : l’aprépitant et son précurseur le fosaprépitant ; – etc. Le tabac est un inducteur enzymatique. Il induit notamment l’isoenzyme CYP 1A2 du cytochrome P450. L’alcool en prise chronique est inducteur enzymatique. + Lire la fiche P2 “Les inducteurs enzymatiques en bref”.

3-1-6-9 Augmentation des concentrations plasmatiques de digoxine Une augmentation de la digoxinémie a été observée en présence de cyclines, et une augmentation de ses effets dosedépendants.

3-1-6-10 Augmentation des concentrations plasmatiques de ciclosporine ou de tacrolimus La doxycycline semble exposer à une augmentation des concentrations plasmatiques de ciclosporine ou de tacrolimus, et à une augmentation de leurs effets dosedépendants.

3-1-6-11 Augmentation des effets indésirables du méthotrexate La doxycycline semble exposer à une augmentation des effets indésirables du méthotrexate.

3-1-6-12 Diminution des concentrations plasmatiques d’atovaquone Les cyclines exposent à une diminution des concentrations plasmatiques de l’atovaquone, un antipaludique et antiprotozoaire utilisé contre Pneumocystis carinii, et à une diminution de son efficacité.

Certains médicaments exposent à une insuffisance rénale fonctionnelle. Les diurétiques, les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), les inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC), les sartans et l’aliskirène exposent à une insuffisance rénale fonctionnelle par divers mécanismes. Les diurétiques provoquent une natriurèse élevée qui expose à une hypovolémie et ainsi à une insuffisance rénale fonctionnelle. Les AINS, par leur effet inhibiteur de la synthèse des prostaglandines, diminuent la perfusion rénale chez les personnes dont la perfusion glomérulaire est dépendante de l’effet vasodilatateur des prostaglandines : en cas par exemple d’hypovolémie, de déshydratation, d’insuffisance cardiaque, de sténose de l’artère rénale. Les IEC, les sartans et l’aliskirène inhibent la régulation de la perfusion glomérulaire. De très nombreux médicaments exposent à une insuffisance rénale organique, dont surtout : – des anti-infectieux : les aminosides, la vancomycine, la téicoplanine, la céfalotine, les polymyxines telles que la colistine, les fluoroquinolones, l’amphotéricine B, l’aciclovir, le valaciclovir, le ténofovir, la rilpivirine, l’adéfovir, le ganciclovir, le cidofovir, la pentamidine, le foscarnet, le voriconazole ; – des anticancéreux : le méthotrexate, le carboplatine, le cisplatine, l’oxaliplatine, l’ifosfamide, le raltitrexed, le sorafénib, l’éribuline, le cabazitaxel, l’aldesleukine ; – des immunodépresseurs : la ciclosporine, le tacrolimus, le sirolimus, l’évérolimus ; – les immunoglobulines intraveineuses ; – des chélateurs : le déférasirox, la déféroxamine ; – un agent osmotique : le mannitol ; – un “stabilisant” de l’humeur : le lithium ; – les produits de contraste iodés ; – un antiagrégant plaquettaire : le ticagrélor ; – des hypolipidémiants : les fibrates ; – des hypoglycémiants : l’exénatide, le liraglutide ; – etc. + Lire la fiche P4 “Rein et médicaments en bref”.

3-1-6-13 Médicaments néphrotoxiques : accumulation de certaines cyclines La plupart des cyclines, sauf la doxycycline et la minocycline, sont éliminées sous forme inchangée par voie rénale. Une diminution de la fonction rénale entraîne une accumulation des cyclines et donc une augmentation de la fréquence des effets indésirables dose-dépendants. De très nombreux médicaments ont des effets sur la fonction rénale qui exposent à une diminution de l’élimination rénale des cyclines.




3-1-7 Patients sous érythromycine Après échec du traitement local, le traitement de l’acné modérée repose sur un antibiotique par voie orale, généralement une cycline, pendant 3 mois, associé avec un traitement local. L’érythromycine est un autre choix. Sur les effets indésirables et les interactions des macrolides : + Lire la section 16-1-11 “Patients sous macrolide”.

– hypertriglycéridémies et pancréatites, hypercholestérolémies, hyperglycémies ; – dépressions, suicides, troubles psychotiques, comportements violents ; – atteintes hépatiques ; – rares atteintes des lignées sanguines ; – pneumopathies interstitielles ; – rares réactions allergiques dont des syndromes de Stevens-Johnson. L’isotrétinoïne est tératogène. Un quart des enfants exposés in utero sont malformés et sont atteints d’une triade évocatrice associant des atteintes crâniofaciales, des atteintes cardiaques et des atteintes du système nerveux central.

3-1-8-3 Vitamine A : hypervitaminoses

3-1-8 Patients sous isotrétinoïne L’isotrétinoïne est un rétinoïde dérivé de la vitamine A. Elle est utilisée dans l’acné sévère par voie orale.

3-1-8-1 Éléments du métabolisme de l’isotrétinoïne L’isotrétinoïne est métabolisée par diverses enzymes dont le système du cytochrome P450. Elle est éliminée pour moitié dans les urines et pour moitié dans les fèces. Sa demi-vie d’élimination est d’environ 10 à 20 heures, et celle de certains métabolites atteint jusqu’à environ 50 heures.

3-1-8-2 Profil d’effets indésirables de l’isotrétinoïne Le profil d’effets indésirables de l’isotrétinoïne, proche de celui de la vitamine A, est principalement constitué de : – sécheresses de la peau : prurits, fragilités cutanées, avec risques d’abrasion de la peau en cas d’épilation à la cire ; – sécheresses des muqueuses : chéilites labiales, épistaxis, conjonctivites, colites, poussées de colites inflammatoires, urétrites amicrobiennes ; – photosensibilisations ; – exacerbations de l’acné en début de traitement, avec de rares cas d’acnés fulminantes ; – modifications des cheveux : amincissements ; – hyperpilosités ; – troubles oculaires : sécheresses oculaires, opacités cornéennes, troubles de la vision, photophobies, kératites, vision nocturne perturbée, neuropathies optiques ; – hypertensions intracrâniennes ; – arthralgies, myalgies, rhabdomyolyses ; – hyperostoses, calcinoses, calcifications tendineuses et ligamentaires, soudures prématurées des cartilages de conjugaison ;

L’isotrétinoïne est proche de la vitamine A. Une association d’isotrétinoïne et de vitamine A expose à une addition de leurs effets indésirables avec apparition d’une hypervitaminose A.

3-1-8-4 Cycline + rétinoïde : hypertensions intracrâniennes L‘association d’une cycline avec un rétinoïde expose à des hypertensions intracrâniennes : + Lire la section 3-1-9 “Associations d’antiacnéiques”.

3-1-8-5 Addition d’effets photosensibilisants L‘isotrétinoïne est photosensibilisante. L’association de l’isotrétinoïne avec un autre médicament photosensibilisant majore le risque. + Lire la fiche E3a “Photosensibilisations médicamenteuses en bref”.

3-1-8-6 Addition de risques de dyslipidémie L’isotrétinoïne entraîne parfois une hypertriglycéridémie et une hypercholestérolémie. Son association avec un autre médicament ayant cet effet majore le risque. Les médicaments qui exposent aux dyslipidémies sont surtout : – les androgènes ; certains antiestrogènes tels que le tamoxifène, le torémifène, le fulvestrant ; les contraceptifs estroprogestatifs ; les traitements hormonaux substitutifs de la ménopause ; les agonistes de la gonadoréline ; – des anticancéreux : le bexarotène, le mitotane, la capécitabine, le temsirolimus ; – l’interféron alfa (pégylé ou non) : – des immunodépresseurs tels que la ciclosporine, le tacrolimus, le sirolimus, l’évérolimus, les corticoïdes, le tocilizumab, le dénosumab, un médicament utilisé dans l’ostéoporose ;

– des antirétroviraux : les inhibiteurs nucléosidiques ou nucléotidiques de la transcriptase inverse du HIV, les inhibiteurs de la protéase du HIV ; – un antifongique : le fluconazole ; – des neuroleptiques, notamment certains neuroleptiques dits atypiques tels que l’olanzapine ; – des hypoglycémiants : la pioglitazone, la rosiglitazone ; – etc. + Lire le chapitre 2-6 “Patients ayant une hyperlipidémie”.

3-1-8-7 Addition de risques de neuropathie optique L’isotrétinoïne expose à des neuropathies optiques. Son association avec un autre médicament ayant cet effet majore le risque. Les médicaments qui exposent aux neuropathies optiques sont surtout : – des anticancéreux : le paclitaxel, le docétaxel, le cisplatine, le fluorouracil, la vincristine, le bortézomib ; – des immunodépresseurs : les anti-TNFalpha (l’étanercept, l’infliximab, l’adalimumab, le golimumab, le certolizumab) ; – des anti-infectieux : le chloramphénicol, le sulfaméthoxazole, le linézolide, le voriconazole, la quinine, l’éthambutol, l’isoniazide, la streptomycine, l’interféron alfa (pégylé ou non), la didanosine ; – les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) ; – un médicament cardiovasculaire : l’amiodarone ; – les diphosphonates ; – un médicament à effet antabuse : le disulfirame ; – un inducteur de l’ovulation : le clomifène ; – un antiépileptique : la vigabatrine ; – des médicaments des troubles de l'érection : le sildénafil, le tadalafil, le vardénafil ; – etc. Il en est de même pour l’alcool en prise chronique.

3-1-8-8 Addition de risques de dépression ou d’idées suicidaires L’isotrétinoïne expose à des dépressions ou des idées suicidaires. Son association avec un autre médicament ayant cet effet majore le risque. Les principaux médicaments qui exposent aux dépressions ou à des idées suicidaires sont surtout : – des médicaments utilisés en neuropsychiatrie : le piracétam ; les antiépileptiques ; les neuroleptiques ; le baclofène ; la tétrabénazine ; la rasagiline, la sélégiline ; les anticholinestérasiques tels que le donépézil, la rivastigmine, la galantamine ; l’indoramine, la flunarizine ; la varénicline ; l’atomoxétine ; l’interféron bêta ; – un médicament à effet antabuse : le disulfirame ;


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3-1 Patients ayant une acné – des médicaments du maintien de l’abstinence alcoolique : l’acamprosate, la naltrexone ; – des médicaments anti-infectieux : les fluoroquinolones, l’interféron alfa (pégylé ou non), la ribavirine, l’enfuvirtide, l’éfavirenz, la rilpivirine, et d’autres antirétroviraux, la méfloquine, la cyclosérine ; – un immunodépresseur faible ayant une activité antipaludique : la chloroquine ; – des antifongiques : la terbinafine, la griséofulvine ; – des médicaments utilisés en urologie : le finastéride, le dutastéride, le flutamide, le nilutamide, le bicalutamide, le diéthylstilbestrol ; – des médicaments à visée cardiovasculaire : le disopyramide, le flécaïnide, des bêtabloquants, la nifédipine, le diltiazem, la clonidine, la moxonidine, la guanfacine, la rilménidine, la méthyldopa ; – des médicaments ayant un effet hormonal : des progestatifs, l’exémestane, la tibolone, le raloxifène, le tamoxifène ; – le tériparatide, l’hormone parathyroïdienne recombinante ; – un hypoglycémiant : la sitagliptine ; – des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) ; – les corticoïdes ; – un médicament utilisé dans l’asthme : le montélukast ; – un médicament de la bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) : le roflumilast ; – un diurétique : l’acétazolamide ; – etc. Des comportements suicidaires ont été rapportés avec l’oséltamivir, le méthylphénidate, etc. Les antidépresseurs, y compris ceux utilisés dans des indications non psychiatriques tels que la duloxétine, exposent aux idées suicidaires notamment chez les enfants, les adolescents et les adultes jeunes. + Lire le chapitre 19-3 “Patients déprimés”.

3-1-8-9 Carbamazépine : concentrations plasmatiques diminuées par l’isotrétinoïne L’isotrétinoïne semble diminuer parfois les concentrations plasmatiques de carbamazépine, exposant à un risque d’augmentation de la fréquence des crises épileptiques.

3-1-8-10 Contraception efficace indispensable L’isotrétinoïne est fortement tératogène. Il est impératif que les femmes en âge de procréer qui utilisent de l’isotrétinoïne aient une contraception efficace. Les contraceptifs progestatifs ne suppriment pas l’ovulation de tous les cycles. Ils ne sont pas suffisants alors que le risque tératogène est majeur. Les contraceptifs estroprogestatifs sont la méthode de contraception de choix chez les femmes qui prennent de l’isotrétinoïne (sauf contre-indication), débutant 1 mois avant le début du traitement, se poursuivant pendant toute la durée du traitement et se prolongeant 1 mois après la fin du traitement. Une méthode complémentaire de contraception mécanique est recommandée aussi. Les effets hyperlipidémiants des progestatifs s’additionnent à ceux de l’isotrétinoïne. + Lire le chapitre 2-6 “Patients ayant une hyperlipidémie”.

3-1-9 Associations d’antiacnéiques

3-1-9-1 Association de topiques Les principales interactions médicamenteuses des médicaments topiques cutanés dans l’acné sont liées à des additions d’effets irritants ou photosensibilisants. D’autre part, l’affaiblissement de la barrière cutanée par les rétinoïdes topiques expose à une augmentation de l’absorption cutanée d’autres médicaments topiques cutanés.

3-1-9-2 Rétinoïde et cycline : hypertensions intracrâniennes Les cyclines et les rétinoïdes exposent aux hypertensions intracrâniennes. Leur association expose à une addition de risques d’hypertension intracrânienne.

Mesure à prendre. Mieux vaut informer les patients et éviter d’associer un rétinoïde avec une cycline. Synthèse élaborée collectivement par la Rédaction, sans aucun conflit d’intérêts ©Prescrire

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Patients diabétiques 4-1

4

4-1

Diabétologie - endocrinologie

Patients diabétiques

4-1-1

Des médicaments modifient la glycémie

4-1-7

Patients sous glitazone

4-1-1-1 4-1-1-2 4-1-1-3

Des médicaments entraînent des hypoglycémies Des médicaments augmentent la glycémie Des médicaments entraînent des hypoglycémies ou des hyperglycémies Des médicaments aggravent les conséquences d’une hypoglycémie

4-1-7-1 4-1-7-2 4-1-7-3 4-1-7-4 4-1-7-5

Éléments du métabolisme des glitazones Profil d’effets indésirables des glitazones Addition d’effets de rétention hydrosodée avec les AINS, les corticoïdes Inhibiteurs de l’isoenzyme CYP 2C8 Et aussi

4-1-2

Patients sous insuline

4-1-8

Patients sous répaglinide

4-1-2-1 4-1-2-2 4-1-2-3 4-1-2-4 4-1-2-5

Éléments du métabolisme des insulines Profil d’effets indésirables des insulines Pas d’interaction pharmacocinétique Addition d’effets hypoglycémiants Addition de risques de prise de poids

4-1-8-1 4-1-8-2 4-1-8-3 4-1-8-4

Éléments du métabolisme du répaglinide Profil d’effets indésirables du répaglinide Des médicaments augmentent l’effet hypoglycémiant du répaglinide Inducteurs enzymatiques : effets du répaglinide diminués

4-1-3

Patients sous metformine

4-1-9

4-1-3-1 4-1-3-2 4-1-3-3

Patients sous sitagliptine, vildagliptine, saxagliptine ou linagliptine

4-1-9-1

4-1-3-5

Éléments du métabolisme de la metformine Profil d’effets indésirables de la metformine Médicaments qui induisent une insuffisance rénale : acidoses lactiques Inhibiteurs des transporteurs de cations (OCT) : surdose de metformine Et aussi

4-1-4

Patients sous sulfamide hypoglycémiant

4-1-4-1

4-1-4-5 4-1-4-6

Éléments du métabolisme des sulfamides hypoglycémiants Profil d’effets indésirables des sulfamides hypoglycémiants Des médicaments augmentent l’effet hypoglycémiant des sulfamides hypoglycémiants Sulfamides hypoglycémiants : sensibles à la rifampicine et autres inducteurs enzymatiques Addition de risques de prise de poids Et aussi

4-1-5

Patients sous acarbose ou miglitol

4-1-9-10

Éléments du métabolisme de la sitagliptine, de la vildagliptine, de la saxagliptine et de la linagliptine Profil d’effets indésirables de la sitagliptine, de la vildagliptine, de la saxagliptine et de la linagliptine Médicaments néphrotoxiques : accumulation de sitagliptine et de saxagliptine Compétition pour l’excrétion tubulaire rénale de la sitagliptine Addition d’effets dépresseurs de la conduction cardiaque avec la vildagliptine Inhibiteurs de l’isoenzyme CYP 3A4 : accumulation de saxagliptine et de linagliptine Inhibiteurs de l’isoenzyme CYP 3A5 : effets de la saxagliptine augmentés Inhibiteurs de la glycoprotéine P : accumulation de sitagliptine, de saxagliptine et de linagliptine Inducteurs enzymatiques : effets de la saxagliptine et de la linagliptine diminués Addition de risques de pancréatite

4-1-5-1 4-1-5-2 4-1-5-3 4-1-5-4

Éléments du métabolisme de l’acarbose et du miglitol Profil d’effets indésirables de l’acarbose et du miglitol Quelques interactions d’ordre pharmacocinétique Addition de risques de constipation et d’iléus

4-1-10

Associations d’hypoglycémiants

4-1-11

Utilisation du glucagon

4-1-1-4

4-1-3-4

4-1-4-2 4-1-4-3 4-1-4-4

4-1-6

Patients sous exénatide ou liraglutide

4-1-6-1 4-1-6-2 4-1-6-3 4-1-6-4

Éléments du métabolisme de l’exénatide et du liraglutide Profil d’effets indésirables de l’exénatide et du liraglutide Addition d’effets hypoglycémiants Diminution de l’absorption digestive de nombreux médicaments Médicaments néphrotoxiques : accumulation d’exénatide et addition de risques d’insuffisance rénale Addition de risques de reflux gastro-œsophagien Addition de risques de pancréatite

4-1-6-5 4-1-6-6 4-1-6-7

4-1-9-2 4-1-9-3 4-1-9-4 4-1-9-5 4-1-9-6 4-1-9-7 4-1-9-8 4-1-9-9


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4-1 Patients diabétiques

L

es patients diabétiques de type 1 ont une sécrétion endogène d’insuline inexistante ou très réduite. La base du traitement est un apport quotidien d’insuline. Le plus souvent, leur maladie a débuté dans l’enfance ou au début de l’âge adulte. Après avoir pris l’habitude d’adapter les doses d’insuline selon une surveillance régulière et adaptée de la glycémie, ils sont relativement peu exposés à des conséquences d’interactions médicamenteuses. Les patients diabétiques de type 2 ont en général débuté leur maladie plus tard. Initialement, la sécrétion d’insuline est souvent normale ou élevée, mais insuffisante pour compenser une certaine résistance à l’insuline. Un excès de poids est fréquent. Le traitement du diabète de type 2 a pour but principal d’éviter ou de retarder les complications cardiovasculaires, oculaires, rénales ou neurologiques du diabète. Un contrôle glycémique visant un taux d’HbA1c autour de 7 % est associé à une baisse de la mortalité. Le traitement repose sur des mesures diététiques et sur l’activité physique, une prise en charge des autres facteurs de risques cardiovasculaires, éventuellement associées à l’utilisation d’hypoglycémiants oraux, voire d’insuline. Le médicament de choix est la metformine chez les patients en surpoids à condition qu’ils supportent ce médicament ; chez les autres patients, le médicament de choix est un sulfamide hypoglycémiant, le glibenclamide. Ce sont les seuls médicaments qui ont une balance bénéfices-risques favorable démontrée en prévention de certaines complications cliniques du diabète.

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Quand une monothérapie ne permet pas d’obtenir des glycémies satisfaisantes, le choix du traitement est délicat. Il semble que l’association metformine + sulfamide hypoglycémiant augmente la mortalité. Le traitement de référence est l’insuline, dont des effets modestes en termes de prévention des complications ont été mis en évidence, sans effet tangible sur la mortalité. D’autres médicaments de diverses familles ont été commercialisés dans le diabète de type 2, sans que leur balance bénéfices-risques soit établie en termes de morbimortalité, et alors qu’ils exposent à des effets indésirables graves. Le benfluorex a été commercialisé pendant plus de 30 ans sans que l’on sache à quoi sert ce médicament administré aux patients diabétiques. Il a finalement été retiré du marché en 2010 du fait de valvulopathies similaires à celles provoquées par les anorexigènes amphétaminiques auxquels il est apparenté. De nombreux patients diabétiques de type 2 sont âgés, polymédicamentés, du fait de pathologies associées. Leur fonction rénale est parfois altérée. La surveillance de la glycémie n’est en général pas aussi rapprochée que dans le diabète de type 1, et les fluctuations de la glycémie ne sont pas mises en évidence rapidement en cas d’interaction médicamenteuse ; elles peuvent avoir de ce fait des conséquences cliniques graves.

4-1-1 Des médicaments modifient la glycémie Des interactions sont liées à une influence de certains médicaments sur la glycémie plutôt que sur les médicaments hypoglycémiants eux-mêmes. Certains médicaments peuvent masquer les signes d’hypoglycémie.

4-1-1-1 Des médicaments entraînent des hypoglycémies L’hypoglycémie est l’effet indésirable le plus fréquent de l’insuline. Elle peut aussi être causée par un médicament augmentant la sécrétion d’insuline : sulfamides hypoglycémiants et répaglinide. Elle est exceptionnelle sous metformine, sous inhibiteur de l’alphaglucosidase ou sous glitazone, tant que ni l’insuline ni un médicament augmentant la sécrétion d’insuline ne leur est associé. Les conséquences d’une hypoglycémie chez un patient prévenu du risque et informé de la conduite à tenir sont généralement bénignes. Ce n’est pas le cas chez des patients non habitués à gérer l’hypoglycémie ou qui en perçoivent mal les premiers symptômes. De nombreux médicaments augmentent la fréquence et l’intensité des hypoglycémies sous traitement du diabète, et certains provoquent des hypoglycémies même chez des patients sans trouble connu du contrôle glycémique.

Mesure à prendre. Mieux vaut éviter de déséquilibrer un traitement du diabète satisfaisant en introduisant un médicament exposant à des hypoglycémies. Si le médicament ajouté doit être pris au long cours, adapter les doses de l’hypoglycémiant permet en général d’atteindre un nouvel équilibre. Si le médicament que l’on envisage d’ajouter doit être pris pour une courte durée (par exemple pour une semaine), mieux vaut préférer un médicament voisin ayant peu ou pas d’effet sur la glycémie. Si un médicament qui diminue la glycémie est néanmoins introduit, les conséquences d’une modification de la glycémie sont généralement maîtrisables si le risque d’interaction a été anticipé par une surveillance glycémique rapprochée. Le patient doit être informé, et éventuellement son entourage, de façon à ce qu’une surveillance glycémique adéquate guide l’adaptation de la posologie de l’hypoglycémiant pendant l’association, et à l’arrêt du médicament ajouté. Sinon, notamment chez les patients traités par hypoglycémiant oral peu familiers des symptômes de l’hypoglycémie, il est prudent de diminuer la dose de l’hypogly-



Patients diabétiques 4-1 cémiant oral pendant la période de risque d’interactions, ou, le plus souvent, de choisir un médicament ajouté ayant un moindre risque d’interactions. En cas d’hypoglycémie importante mais avec conscience conservée, le premier traitement est un apport oral de sucre sous forme de saccharose : 10 g à 15 g suffisent habituellement chez un adulte. Cependant, chez un patient traité par un inhibiteur de l’alphaglucosidase (acarbose, miglitol), le glucose est préférable pour cet apport, car ces hypoglycémiants inhibent l’hydrolyse des disaccharides.

Aspirine à forte dose : effet hypoglycémiant. L’aspirine à forte dose (comme d’autres salicylés) peut faire baisser la glycémie. Mais il est improbable que des doses habituelles, antalgiques ou antiagrégantes, entraînent une hypoglycémie chez des diabétiques traités.

Alcool : effet hypoglycémiant. L’alcool a un effet hypoglycémiant. En grande quantité absorbée vite (intoxication aiguë), il peut causer une hypoglycémie. En quantité modérée, il expose aux hypoglycémies sous insuline ou hypoglycémiant oral. Cet effet est parfois retardé et l’hypoglycémie survient parfois plusieurs heures après l’ingestion de l’alcool. L’alcool peut, en outre, masquer les signes d’hypoglycémie et inhiber les réactions de compensation ; ce qui facilite la survenue d’un coma hypoglycémique. Cependant, certaines boissons alcooliques ont une teneur en glucides notable.

Mesure à prendre. Mieux vaut informer les patients diabétiques que l’alcool peut masquer les signes d’hypoglycémie, et que le malaise hypoglycémique peut être soudain, et dangereux. En général, la prise modérée de boisson alcoolique, accompagnée d’aliments contenant des glucides, est sans danger notable.

Antiarythmiques (cibenzoline, disopyramide, hydroquinidine, quinidine) : hypoglycémies. Les facteurs de risque d’hypoglycémie liée à la cibenzoline ou au disopyramide sont l’âge, l’insuffisance rénale et la dose élevée d’antiarythmique ; auxquels s’ajoute l’insuffisance hépatique pour le disopyramide. La quinidine est un isomère de la quinine (lire plus loin dans cette section). + Lire le chapitre 2-4 “Patients en arythmie cardiaque”.

Mesure à prendre. Les antiarythmiques tels que la cibenzoline, le disopyramide, l’hydroquinidine et la quinidine ont peu d’indications justifiées. Mieux vaut ne pas les associer avec un hypoglycémiant oral, étant donné le risque d’hypoglycémie.

Antidépresseurs inhibiteurs dits sélectifs de la recapture de la sérotonine et IMAO non sélectifs : hypoglycémies.

Une augmentation de l’effet des hypoglycémiants avec des hypoglycémies ont été observées chez des patients diabétiques traités par un antidépresseur inhibiteur dit sélectif de la recapture de la sérotonine (fluoxétine, fluvoxamine, sertraline, etc.) et un inhibiteur de la monoamine oxydase (IMAO) non sélectif (iproniazide). Ce risque ne semble pas rapporté avec le moclobémide, un IMAO sélectif A.

Dextropropoxyphène, tramadol : hypoglycémies. Des hypoglycémies ont été observées chez des patients âgés, chez des insuffisants rénaux ainsi que chez des toxicomanes ingérant des doses élevées de dextropropoxyphène. Des hypoglycémies ont aussi été rapportées sous tramadol.

Mesure à prendre. En cas de besoin d’un antalgique de palier 2, chez les patients diabétiques, mieux vaut préférer la codéine. + Lire la section 5-1-4 “Patients sous opioïde”.

Fibrates : hypoglycémies. Des hypoglycémies ont été rapportées lors de l’ajout d’un fibrate à un hypoglycémiant. Des hypoglycémies aux conséquences cliniques particulièrement graves ont été rapportées lors de l’association de gemfibrozil avec le répaglinide. + Lire la section 2-6-3 “Patients sous fibrate”.

Mesure à prendre. Mieux vaut préférer les statines, en particulier la simvastatine et la pravastatine, chez les patients diabétiques ; ne pas réaliser des associations particulièrement à risque, telles que répaglinide + gemfibrozil. Dans les autres cas, si un fibrate est choisi malgré les risques, mieux vaut envisager de diminuer la posologie de l’hypoglycémiant et surveiller de façon rapprochée la glycémie en début de traitement.

Inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC) : hypoglycémies. Les inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC) ont un effet hypoglycémiant chez les patients diabétiques traités. Cependant, l’utilisation d’un IEC chez certains de ces patients est justifiée sur la base d’essais cliniques ayant démontré un bénéfice sur la morbimortalité. + Lire le chapitre 2-1 “Patients hypertendus”.

Mesure à prendre. La survenue d’un malaise hypoglycémique provoqué par un IEC semble rare, mais une surveillance plus rapprochée de la glycémie est justifiée après mise en route du traitement par IEC, particulièrement chez les patients traités par sulfamide hypoglycémiant.

Quinine : hypoglycémies. Chez les patients non diabétiques atteints d’un paludisme sévère traité par la quinine, des hypoglycémies graves surviennent parfois.

Des hypoglycémies ont aussi été rapportées avec la quinine en traitement des crampes malgré sa balance bénéficesrisques défavorable dans cette situation.

Mesure à prendre. Pour le traitement de l’accès de paludisme, plusieurs choix sont possibles, avec des effets indésirables différents ; en particulier la méfloquine et l’association atovaquone + proguanil pour les accès non compliqués. Quand la quinine est choisie, une surveillance rapprochée de la glycémie est justifiée.

Sulfamides antibactériens : hypoglycémies. De rares observations isolées d’hypoglycémie ont été rapportées chez des patients diabétiques traités par sulfamide antibactérien.

Testostérone et autres stéroïdes anabolisants : hypoglycémies. L’effet des hypoglycémiants utilisés dans le diabète peut être augmenté par la testostérone et les stéroïdes anabolisants.

Et aussi : la mécasermine, un facteur de croissance insulinomimétique humain de type 1 (IGF-1) recombinant, expose à des hypoglycémies. 4-1-1-2 Des médicaments augmentent la glycémie L’apparition d’une hyperglycémie chez un patient non diabétique est parfois un effet indésirable d’un médicament. L’arrêt du médicament entraîne souvent une disparition de l’hyperglycémie. Parfois, l’évolution se fait vers un diabète. Associer un médicament qui augmente la glycémie avec un traitement du diabète diminue l’effet hypoglycémiant et expose au risque de complications aiguës de l’hyperglycémie, telles qu’une acidocétose ou un coma hyperosmolaire. Au long cours, un mauvais contrôle de l’hyperglycémie expose aux complications chroniques. Les médicaments qui augmentent la glycémie sont nombreux.

Mesure à prendre. Il est préférable d’éviter de déséquilibrer un traitement du diabète satisfaisant en introduisant un médicament facteur d’hyperglycémies. Quand le médicament ajouté doit être pris au long cours, adapter les doses de l’hypoglycémiant suffit parfois à maintenir un contrôle glycémique satisfaisant. Mais il est parfois nécessaire pour cela d’ajouter un autre hypoglycémiant, notamment de l’insuline. Quand le médicament que l’on envisage d’ajouter doit être pris pour une courte durée (par exemple pour une semaine), il est préférable d’éviter, chaque fois que possible, de déstabiliser le traitement hypoglycémiant en cours. Dans ce cas, il vaut


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4-1 Patients diabétiques mieux choisir un médicament ajouté voisin ayant peu ou pas d’effet sur la glycémie. Quand un médicament qui augmente la glycémie est néanmoins introduit, les conséquences d’une modification de la glycémie sont en général maîtrisables quand le risque d’interaction a été anticipé par une surveillance glycémique rapprochée. Le patient doit être informé, de façon à ce qu’une surveillance glycémique adéquate guide l’adaptation de la posologie de l’hypoglycémiant pendant l’association, et à l’arrêt du médicament ajouté.

Corticoïdes, tétracosactide : hyperglycémies. L’hyperglycémie sous corticoïde est très fréquente, parfois majeure. Quelle que soit la durée du traitement, toutes les voies d’administration exposent à une hyperglycémie, mais plus particulièrement les voies orale et injectable, y compris périarticulaire. Chez les patients diabétiques, il vaut souvent mieux renoncer à un traitement par corticoïde, même bref, quand ses bénéfices sont incertains ou quand il existe une alternative thérapeutique. Quand on fait le choix de recourir à un corticoïde, une surveillance rapprochée de la glycémie est justifiée et une adaptation du traitement hypoglycémiant est à envisager. + Lire la section 18-1-3 “Patients sous corticoïde”.

Neuroleptiques : hyperglycémies. Les neuroleptiques au long cours sont parfois à l’origine de l’apparition d’un diabète ou du déséquilibre d’un diabète préexistant. + Lire le chapitre 19-1 “Patients psychotiques”.

Mesure à prendre. Par rapport aux neuroleptiques classiques, notamment l’halopéridol, des neuroleptiques dits atypiques (l’amisulpride, la clozapine, l’olanzapine, la rispéridone, la palipéridone, l’aripiprazole, le sertindole, la quétiapine) exposent plus souvent à des prises de poids, des hyperglycémies et des diabètes. Mieux vaut, de ce point de vue, préférer l’halopéridol, surveiller le poids et la glycémie, informer le patient et fournir des conseils nutritionnels.

Acide nicotinique : hyperglycémies. L’acide nicotinique augmente la glycémie, les besoins en insuline et en hypoglycémiants oraux. + Lire la section 2-6-7 “Patients sous acide nicotinique”.

Inhibiteurs de la protéase du HIV : hyperglycémies. Les inhibiteurs de la protéase du HIV pris au long cours causent parfois l’apparition d’un diabète ou le déséquilibre d’un diabète préexistant. Une surveillance de la glycémie est justifiée que le patient soit diabétique ou non.

Bêta-2 stimulants : hyperglycémies. Une hyperglycémie peut apparaître lors de

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l’utilisation de bêta-2 stimulants par voie parentérale en obstétrique ou dans le traitement de crises d’asthme graves ; et ce d’autant plus qu’un corticoïde par voie générale est associé. + Lire le chapitre 18-1 “Patients asthmatiques ou bronchitiques chroniques”.

Lévothyroxine : hyperglycémies. La correction d’une hypothyroïdie chez un patient diabétique peut augmenter les besoins en insuline ou en hypoglycémiant oral. Mesure à prendre. Une surveillance rapprochée de la glycémie et une adaptation du traitement hypoglycémiant sont à envisager en cas d’introduction de la lévothyroxine ou de modification des doses.

Estroprogestatifs, progestatifs : petits réajustements à prévoir. L’introduction d’un traitement hormonal, notamment une contraception hormonale, conduit certaines patientes diabétiques à faire de petits réajustements de leur traitement hypoglycémiant. Mais il n’est pas habituel que l’équilibre glycémique soit gravement perturbé. + Lire le chapitre 8-1 “Patientes sous contraceptif hormonal”. En cas de diabète, les restrictions à l’utilisation d’estrogènes ou de progestatifs sont en fait en rapport avec les pathologies cardiovasculaires associées. Les progestatifs faiblement dosés paraissent alors un meilleur choix contraceptif hormonal de ce point de vue. La contraception par progestatif à forte dose est à éviter.

Ciclosporine, tacrolimus : hyperglycémie. Une surveillance rapprochée de la glycémie est justifiée devant un traitement par ciclosporine ou tacrolimus.

Tabac, nicotine : hyperglycémies. La nicotine augmente la résistance à l’insuline, mais moins que le tabagisme.

Diurétiques : pas de restriction particulière. En pratique, aucune restriction d’utilisation liée à l’effet hyperglycémiant des diurétiques thiazidiques n’est justifiée chez les diabétiques. + Lire la section 2-1-2 “Patients sous diurétique”. L’effet hyperglycémiant du furosémide à forte dose et d’autres diurétiques de l’anse est susceptible de modifier l’équilibre d’un diabétique. Par ailleurs, les diurétiques exposent à un risque de déshydratation et de coma hyperosmolaire.

Mesure à prendre. Quand un diurétique est choisi, chez un patient diabétique, une surveillance renforcée de la glycémie est de mise ainsi qu’une surveillance de la fonction rénale.

Isoniazide : hyperglycémies. L’isoniazide est un antituberculeux de base ; les

traitements durent moins d’un an en général. La surveillance de la glycémie est justifiée.

Et aussi : le danazol, l’hormone de croissance, les agonistes et antagonistes de la gonadoréline, l’interféron alfa (pégylé ou non), l’estramustine, le trioxyde d’arsenic, le temsirolimus. Si l’un d’entre eux est choisi malgré cela, patients et soignants ont intérêt à surveiller de près les symptômes et les glycémies.

4-1-1-3 Des médicaments entraînent des hypoglycémies ou des hyperglycémies Certains médicaments modifient la glycémie dans un sens ou dans l’autre, selon les circonstances. Divers autres médicaments semblent exposer à un certain risque d’interactions avec les hypoglycémiants.

Lanréotide et octréotide. Les effets sur la glycémie des antagonistes de l’hormone de croissance, tels que le lanréotide et l’octréotide, sont complexes. Si l’un d’entre eux est choisi, une surveillance rapprochée de la glycémie est justifiée. Pentamidine. La pentamidine entraîne des hypoglycémies puis des hyperglycémies et parfois des diabètes de type 1.

Mesure à prendre. Si la pentamidine est choisie malgré les risques, mieux vaut surveiller la glycémie de façon rapprochée.

Des fluoroquinolones. Des hypoglycémies et des hyperglycémies sont observées avec des fluoroquinolones, en particulier chez des patients diabétiques prenant des hypoglycémiants. Cyclophosphamide. Mieux vaut informer les patients et surveiller la glycémie sous cyclophosphamide.

Et aussi La moxonidine, la clonidine et d’autres antihypertenseurs d’action centrale exposent aux hypoglycémies et hyperglycémies. Il en est de même avec le baclofène.

4-1-1-4 Des médicaments aggravent les conséquences d’une hypoglycémie Certains médicaments masquent les signes d’hypoglycémie, retardant sa correction par la prise de glucose ou de saccharose. L’alcool aussi peut masquer des signes d’hypoglycémie.

Bêtabloquants : risque de masquer certains symptômes d’hypoglycémie. Les bêtabloquants, y compris sous forme



Patients diabétiques 4-1 de collyre, masquent parfois certains symptômes d’une hypoglycémie liés à la décharge d’adrénaline, tels que des tremblements ou une tachycardie. La faim, les sueurs, les signes neurologiques (sauf les tremblements) ne sont pas modifiés. Le système sympathique est impliqué dans le métabolisme des hydrates de carbone et la régulation de la sécrétion d’insuline, ce qui explique sans doute que des hypoglycémies et des hyperglycémies soient parfois rapportées sous bêtabloquant. Sous bêtabloquant, en cas d’hypoglycémie, la mobilisation du glucose endogène en général déclenchée par une stimulation adrénergique peut être retardée, et le malaise hypoglycémique prolongé. Le risque semble être plus important avec les bêtabloquants dits non cardiosélectifs tels que le propranolol. + Lire la section 2-1-5 “Patients sous bêtabloquant”.

Mesure à prendre. Chez les patients diabétiques, la balance bénéfices-risques des bêtabloquants reste favorable dans la plupart de leurs utilisations habituelles, en particulier dans l’angor. Mieux vaut alors choisir un bêtabloquant dit cardiosélectif tel que l’aténolol ou le métoprolol, en sachant que cela ne met pas totalement à l’abri, et avertir le patient.

Clonidine. La clonidine et d’autres antihypertenseurs d’action centrale masquent parfois les signes d’hypoglycémie.

4-1-2 Patients sous insuline La base du traitement du diabète de type 1 est un apport quotidien d’insuline par voie sous-cutanée à dose modulée selon les résultats de la surveillance de la glycémie.

leur vitesse d’absorption après injection sous-cutanée.

4-1-2-5 Addition de risques de prise de poids

4-1-2-2

L’insuline expose à un risque de prise de poids. L’association avec un autre médicament ayant cet effet majore le risque. Les médicaments qui exposent aux prises de poids sont surtout : – des hypoglycémiants : les glitazones, et dans une moindre mesure les sulfamides hypoglycémiants ; – les neuroleptiques, notamment certains neuroleptiques dits atypiques ; – les antidépresseurs, la duloxétine ; – les benzodiazépines ; – un “stabilisant” de l’humeur : le lithium ; – des antiépileptiques dont l’acide valproïque, la gabapentine, la prégabaline, le lévétiracétam, la rétigabine ; – le piracétam ; – certains antihistaminiques H1 : la cyproheptadine, le pizotifène, le kétotifène, la flunarizine, la cinnarizine ; – un antagoniste de l’hormone de croissance : le pegvisomant ; – un dérivé de l’ergot de seigle utilisé dans la migraine : le méthysergide ; – les corticoïdes ; – le raloxifène, la progestérone, la cyprotérone, le mégestrol, la tibolone, le danazol, les agonistes et antagonistes de la gonadoréline, le diéthylstilbestrol ; – etc. Divers médicaments exposent aux prises de poids par rétention hydrosodée. Certains médicaments causent une rétention d’eau et de sodium. Ce sont notamment : – des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), dont l’aspirine à forte dose ; – des corticoïdes : le tétracosactide ; – des hypoglycémiants : la rosiglitazone et la pioglitazone ; – des antiandrogènes : le flutamide, le bicalutamide, le nilutamide, l’abiratérone ; – des cytotoxiques : l’estramustine, le docétaxel, l’imatinib ; – un médicament utilisé dans la thrombocytémie : l’anagrélide ; – un vasodilatateur : le minoxidil ; – les inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5 : le sildénafil, le tadalafil, le vardénafil ; – etc. D’autre part, certains médicaments contiennent des quantités de sodium dont il faut tenir compte dans le régime hyposodé, notamment les formes effervescentes. Par exemple, un comprimé d’Efferalgan° 500 mg (à base de paracétamol) contient 412 mg de sodium, un sachet de Spagulax° poudre effervescente (à base d’ispaghul) contient 120 mg de sodium. + Lire le chapitre 13-1 “Patients obèses”.

Profil d’effets indésirables des insulines Le profil d’effets indésirables de l’insuline est principalement constitué de : – hypoglycémies ; – prises de poids ; – lipodystrophies aux points d’injection ; – hypersensibilités locales ou, rarement, générales ; – hypokaliémies. Il est plausible que l’insuline glargine augmente faiblement la fréquence de survenue des cancers.

4-1-2-3 Pas d’interaction pharmacocinétique On ne connaît pas d’interaction particulière liée à l’insuline par voie sous-cutanée, ni d’interaction pharmacocinétique propre à l’insuline. L’augmentation de la chaleur locale, le travail musculaire du muscle sous-jacent, l’injection intramusculaire par erreur, augmentent la vitesse de résorption de l’insuline. Une augmentation des doses est souvent nécessaire en cas d’infection, de stress émotionnel, d’accident ou d’intervention chirurgicale, pendant les deux derniers trimestres de la grossesse. Une diminution des doses est généralement nécessaire chez les patients insuffisants rénaux ou hépatiques et pendant le premier trimestre de la grossesse. Le mélange d’insuline de différentes durées d’action dans une même seringue expose à une modification de leurs effets sur la glycémie comparé à l’injection séparée, et notamment l’insuline glargine, qui est soluble à pH acide, ne doit pas être mélangée dans la même seringue avec les autres insulines, qui sont en solution à pH neutre.

4-1-2-1 Éléments du métabolisme des insulines Les insulines utilisées pour traiter le diabète sont des insulines recombinantes. Les insulines une fois absorbées sont rapidement détruites. On module leur rapidité d’action ou leur durée d’action, soit en modifiant leur formulation de façon à faire varier leur vitesse d’absorption après injection sous-cutanée, en ajoutant par exemple de la protamine, soit en modifiant la structure chimique de l’insuline. Les insulines dites humaines ont une structure polypeptidique strictement semblable à celle de l’insuline humaine. Les analogues de l’insuline tels que l’insuline asparte, l’insuline lispro, l’insuline glargine, etc., ont une structure chimique différente de l’insuline humaine qui modifie

4-1-2-4 Addition d’effets hypoglycémiants

+ Lire la section 4-1-1 “Des médicaments modifient la glycémie”.

+ Lire la section 4-1-10 “Associations d’hypoglycémiants”. Chez les patients diabétiques de type 1, les conséquences d’interactions médicamenteuses sont en général limitées s’ils ont l’habitude de gérer leur traitement par l’insuline et d’adapter les doses selon une surveillance de la glycémie régulière et rapprochée.


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4-1-3 Patients sous metformine La metformine, un biguanide, est un hypoglycémiant avec lequel un bénéfice en termes de morbimortalité a été démontré chez des patients diabétiques de type 2 avec surpoids. Chez les enfants diabétiques de type 2 âgés de plus de 10 ans, elle est utile pour maîtriser l’hyperglycémie, en complément ou en alternative à l’insuline. + Lire la section 4-1-1 “Des médicaments modifient la glycémie”. + Lire la section 4-1-10 “Associations d’hypoglycémiants”.

4-1-3-1 Éléments du métabolisme de la metformine La metformine est éliminée dans les urines sous forme inchangée. En cas d’insuffisance rénale, sa clairance est réduite de manière proportionnelle à celle de la créatinine. L’allongement de la demivie d’élimination plasmatique de la metformine entraîne son accumulation. La metformine est un substrat des transporteurs de cations (OCT).

4-1-3-2 Profil d’effets indésirables de la metformine Le profil d’effets indésirables de la metformine est principalement constitué de : – troubles digestifs très fréquents, surtout en début de traitement, dose-dépendants : nausées, vomissements, diarrhées, douleurs abdominales, goûts métalliques dans la bouche, pertes de poids ; – acidoses lactiques exceptionnelles, mais parfois mortelles, favorisées par l’accumulation de la metformine. Les facteurs de risque d’acidose lactique sont une déshydratation, une insuffisance rénale ou une affection aiguë intercurrente susceptible d’altérer la fonction rénale, une insuffisance cardiaque ou respiratoire, un infarctus du myocarde récent, une insuffisance hépatique, une alcoolisation intense aiguë, une intervention chirurgicale ; – diminutions de l’absorption de la vitamine B12 (d’où risques d’anémie macrocytaire, voire de neuropathie) ; – hypoglycémies exceptionnelles quand la metformine est seule.

4-1-3-3 Médicaments qui induisent une insuffisance rénale : acidoses lactiques Les principales conséquences cliniques d’interactions de la metformine sont en rapport avec le risque d’acidose lactique. Une insuffisance rénale, même modérée,

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expose à ce risque, d’où la nécessité de surveiller la fonction rénale des patients sous metformine.

Alcool : acidoses lactiques. L’intoxication alcoolique aiguë augmente le risque d’acidose lactique et d’hypoglycémie sévère. + Lire la section 4-1-1-1 “Des médicaments entraînent des hypoglycémies”.

Diurétiques, AINS, IEC et sartans : acidoses lactiques. L’acidose lactique causée par la metformine est parfois déclenchée par une insuffisance rénale fonctionnelle ou organique. Certains médicaments exposent à une insuffisance rénale fonctionnelle. Les diurétiques, les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), les inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC), les sartans et l’aliskirène exposent à une insuffisance rénale fonctionnelle par divers mécanismes. Les diurétiques provoquent une natriurèse élevée qui expose à une hypovolémie et ainsi à une insuffisance rénale fonctionnelle. Les AINS, par leur effet inhibiteur de la synthèse des prostaglandines, diminuent la perfusion rénale chez les personnes dont la perfusion glomérulaire est dépendante de l’effet vasodilatateur des prostaglandines : en cas par exemple d’hypovolémie, de déshydratation, d’insuffisance cardiaque, de sténose de l’artère rénale. Les IEC, les sartans et l’aliskirène inhibent la régulation de la perfusion glomérulaire. De très nombreux médicaments exposent à une insuffisance rénale organique, dont surtout : – des anti-infectieux : les aminosides, la vancomycine, la téicoplanine, la céfalotine, les polymyxines telles que la colistine, les fluoroquinolones, l’amphotéricine B, l’aciclovir, le valaciclovir, le ténofovir, la rilpivirine, l’adéfovir, le ganciclovir, le cidofovir, la pentamidine, le foscarnet, le voriconazole ; – des anticancéreux : le méthotrexate, le carboplatine, le cisplatine, l’oxaliplatine, l’ifosfamide, le raltitrexed, le sorafénib, l’éribuline, le cabazitaxel, l’aldesleukine ; – des immunodépresseurs : la ciclosporine, le tacrolimus, le sirolimus, l’évérolimus ; – les immunoglobulines intraveineuses ; – des chélateurs : le déférasirox, la déféroxamine ; – un agent osmotique : le mannitol ; – un “stabilisant” de l’humeur : le lithium ; – les produits de contraste iodés ; – un antiagrégant plaquettaire : le ticagrélor ; – des hypolipidémiants : les fibrates ; – des hypoglycémiants : l’exénatide, le liraglutide ; – etc. + Lire la fiche P4 “Rein et médicaments en bref”. D’autre part, les IEC, les sartans, les diurétiques modifient la glycémie. + Lire la section 4-1-1 “Des médicaments modifient la glycémie”.

Mesure à prendre. Certains diurétiques, certains IEC et certains sartans sont des traitements de choix chez les patients diabétiques. Leur association justifie une surveillance attentive de la clairance calculée de la créatinine. Les AINS sont à éviter chez les patients diabétiques de type 2 sous metformine, en recourant tant que possible aux alternatives exposant à un moindre risque d’interactions ; ou en suspendant la metformine le temps d’un traitement à risque.

Produits de contraste iodés : acidoses lactiques. Un examen radiologique avec produits de contraste iodés expose à un risque d’insuffisance rénale aiguë.

Mesure à prendre. Le traitement par la metformine peut être suspendu quelques jours sans dommage en termes de prévention des complications du diabète de type 2. Il vaut mieux le suspendre avant l’examen radiologique, et ne le reprendre que 48 heures plus tard, après avoir vérifié la normalité de la fonction rénale, par exemple en estimant la clairance de la créatinine calculée à partir de la créatininémie. 4-1-3-4 Inhibiteurs des transporteurs de cations (OCT) : surdose de metformine La metformine est éliminée via les transporteurs de cations organiques (OCT). Les inhibiteurs des OCT freinent son élimination et augmentent ses effets dose-dépendants. Les médicaments inhibiteurs des transporteurs de cations organiques (OCT) sont principalement : – un antihistaminique H2 : la cimétidine ; – un antibiotique : la céfalexine ; – un antiarythmique : la dronédarone ; – un cytotoxique : le vandétanib ; – un minéralocorticoïde : la corticostérone ; – etc. + Lire la fiche P6 “Des systèmes de transport d’anions ou de cations organiques en bref”.

4-1-3-5 Et aussi

Topiramate : augmentation des concentrations plasmatiques de metformine. Le topiramate augmente les concentrations plasmatiques de metformine.

Kétotifène : risque de thrombopénie. Des thrombopénies inexpliquées ont été rapportées lors de l’association du kétotifène avec la metformine. D’autres antihistaminiques H1 tels que la cétirizine, la loratadine, ne semblent pas impliqués.



Patients diabétiques 4-1 4-1-4-3 Des médicaments augmentent l’effet hypoglycémiant des sulfamides hypoglycémiants

4-1-4 Patients sous sulfamide hypoglycémiant Le glibenclamide est le sulfamide hypoglycémiant de référence car il a un effet clinique bénéfique démontré sur la prévention de certaines complications liées au diabète de type 2. Les autres sulfamides hypoglycémiants utilisés sont : le carbutamide, le gliclazide, le glimépiride, le glipizide. + Lire la section 4-1-1 “Des médicaments modifient la glycémie”. + Lire la section 4-1-10 “Associations d’hypoglycémiants”.

4-1-4-1 Éléments du métabolisme des sulfamides hypoglycémiants Les sulfamides hypoglycémiants sont métabolisés au niveau hépatique par divers systèmes enzymatiques, puis éliminés en grande partie dans les urines. La plupart des sulfamides hypoglycémiants sont métabolisés par l’isoenzyme CYP 2C9 du cytochrome P450. L’insuffisance rénale et l’insuffisance hépatique sévère exposent à une surdose grave de sulfamide hypoglycémiant. La forme à libération prolongée de glipizide expose particulièrement à un risque d’accumulation chez les patients âgés ou insuffisants rénaux. Les sulfamides hypoglycémiants sont sensibles aux inducteurs enzymatiques.

4-1-4-2 Profil d’effets indésirables des sulfamides hypoglycémiants Le profil d’effets indésirables des sulfamides hypoglycémiants est principalement constitué de : – hypoglycémies dose-dépendantes. Tout patient traité par un sulfamide hypoglycémiant est exposé à un risque d’hypoglycémie. Les sulfamides hypoglycémiants à longue demi-vie d’élimination plasmatique exposent davantage à ce risque ; – prises de poids ; – troubles digestifs peu fréquents ; – rares atteintes cutanées, hématologiques, hépatiques ; – hyponatrémies ; – effets antabuse. + Lire le chapitre 19-7 “Personnes qui consomment de l’alcool et patients alcoolodépendants”.

Certains médicaments augmentent la fréquence ou la gravité de l’hypoglycémie des sulfamides hypoglycémiants, souvent par le biais d’une interaction d’ordre pharmacocinétique.

Antifongiques azolés : effets des sulfamides augmentés. Des antifongiques azolés augmentent la demi-vie d’élimination plasmatique de sulfamides hypoglycémiants par effet inhibiteur enzymatique. Une augmentation de l’effet hypoglycémiant, avec survenue de manifestations hypoglycémiques dont des comas, a été observée chez des patients diabétiques traités par divers sulfamides hypoglycémiants, et ayant utilisé du kétoconazole, de l’itraconazole ou du miconazole par voie orale ou en gel buccal, ou par voie vaginale. Le fluconazole, le posaconazole et le voriconazole exposent au même risque.

Sulfamides antibactériens : effets des sulfamides augmentés. De rares observations d’hypoglycémies en association avec les sulfamides hypoglycémiants ont été rapportées.

Macrolides : effets des sulfamides augmentés. L’association d’un macrolide avec un sulfamide hypoglycémiant, glibenclamide ou glimépiride, augmente le risque d’hypoglycémie, de par leur effet inhibiteur enzymatique. La spiramycine expose probablement à moins d’interactions d’ordre pharmacocinétique.

Antivitamine K : effets des sulfamides augmentés, effet anticoagulant augmenté. Quelques rares observations d’hypoglycémies ont été rapportées sous antivitamine K associé avec un sulfamide. D’autre part, on connaît des augmentations de l’INR causée par cette association. + Lire la section 2-5-3 “Patients sous antivitamine K”.

Inhibiteurs de l’isoenzyme CYP 2C9

rétiques, certains IEC et certains sartans sont des traitements de choix chez les patients diabétiques. Leur association justifie une surveillance attentive de la créatininémie et de la clairance de la créatinine. Les AINS sont à éviter chez les patients diabétiques de type 2 sous sulfamide hypoglycémiant, en recourant tant que possible aux alternatives exposant à un moindre risque d’interactions ; ou en suspendant le sulfamide le temps d’un traitement à risque.

du cytochrome P450 : hypoglycémies. La plupart des sulfamides hypoglycémiants sont métabolisés par l’isoenzyme CYP 2C9 du cytochrome P450. Les inhibiteurs de cet isoenzyme exposent à une accumulation du sulfamide hypoglycémiant et à des hypoglycémies. Les inhibiteurs de l’isoenzyme CYP 2C9 du cytochrome P450 sont principalement : – un antihistaminique H2 : la cimétidine ; – des antifongiques : le fluconazole, le voriconazole, le miconazole ; – des antidépresseurs : la fluoxétine, la fluvoxamine ; – un antiparkinsonien : l’entacapone ; – des médicaments cardiovasculaires : le clopidogrel, le sitaxentan ; – des anticancéreux : l’imatinib, le sorafénib ; – des antirétroviraux : le ritonavir, l’étravirine ; – un antiparasitaire : le triclabendazole ; – un médicament utilisé dans les troubles de l’érection : le sildénafil ; – un immunodépresseur : le léflunomide ; – un médicament utilisé dans la mucoviscidose : l’ivacaftor ; – etc. + Lire la fiche P1 “Le cytochrome P450 en bref”.

Phénylbutazone : effets des sulfa-

Fluvastatine et simvastatine : effets du

Diurétiques, AINS, IEC et sartans : effets des sulfamides augmentés. Les diurétiques, les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), les inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC), les sartans et l’aliskirène exposent par divers mécanismes, à un risque d’insuffisance rénale fonctionnelle qui expose alors à une surdose du sulfamide. D’autres médicaments exposent à un risque d’insuffisance rénale organique. + Lire la fiche P4 “Rein et médicaments en bref”. Les IEC, les sartans, les diurétiques modifient la glycémie. + Lire la section 4-1-1 “Des médicaments modifient la glycémie”.

Mesure à prendre. Certains diu-

mides augmentés. La phénylbutazone augmente l’effet hypoglycémiant des sulfamides hypoglycémiants et des hypoglycémies sévères ont été observées, sans altération rénale semble-t-il. Le mécanisme n’est pas connu. De rares observations ont été rapportées avec d’autres AINS.

glibenclamide augmentés. La fluvastatine et la simvastatine augmentent les concentrations plasmatiques de glibenclamide et exposent à un risque d’hypoglycémie, sans que le mécanisme soit connu.

Ciprofloxacine, norfloxacine : effets des sulfamides augmentés. L’effet hypoglycémiant du glibenclamide est parfois augmenté par la ciprofloxacine et la norfloxacine.


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4-1 Patients diabétiques 4-1-4-4 Sulfamides hypoglycémiants : sensibles à la rifampicine et autres inducteurs enzymatiques Une diminution des concentrations plasmatiques de plusieurs sulfamides hypoglycémiants a été observée sous rifampicine. Plus généralement, les sulfamides hypoglycémiants sont sensibles aux inducteurs enzymatiques. À l’inverse, l’arrêt d’un inducteur expose à une surdose. + Lire la fiche P2 “Les inducteurs enzymatiques en bref”. Le topiramate n’est pas considéré comme un inducteur enzymatique. Cependant, il diminue les concentrations plasmatiques de glibenclamide.

Mesure à prendre. En cas de traitement inducteur envisagé, il vaut mieux examiner avec soin les alternatives exposant à un moindre risque d’interactions. L’arrêt de l’inducteur enzymatique expose à une surdose, avec risque accru d’hypoglycémie. En cas d’association déjà existante, mieux vaut ne pas interrompre sans surveillance la prise de l’inducteur, mais adapter la dose du sulfamide en surveillant l’apparition d’une éventuelle hypoglycémie.

4-1-4-5 Addition de risques de prise de poids Les sulfamides hypoglycémiants exposent à un risque de prise de poids. L’association avec un autre médicament qui expose à une prise de poids augmente ce risque. Les médicaments qui exposent aux prises de poids sont surtout : – des hypoglycémiants : l’insuline, les glitazones ; – les neuroleptiques, notamment certains neuroleptiques dits atypiques ; – les antidépresseurs, la duloxétine ; – les benzodiazépines ; – un “stabilisant” de l’humeur : le lithium ; – des antiépileptiques dont l’acide valproïque, la gabapentine, la prégabaline, le lévétiracétam, la rétigabine ; – le piracétam ; – certains antihistaminiques H1 : la cyproheptadine, le pizotifène, le kétotifène, la flunarizine, la cinnarizine ; – un antagoniste de l’hormone de croissance : le pegvisomant ; – un dérivé de l’ergot de seigle utilisé dans la migraine : le méthysergide ; – les corticoïdes ; – le raloxifène, la progestérone, la cyprotérone, le mégestrol, la tibolone, le danazol, les agonistes et antagonistes de la gonadoréline, le diéthylstilbestrol ; – etc. Divers médicaments exposent aux prises de poids par rétention hydrosodée.

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Certains médicaments causent une rétention d’eau et de sodium. Ce sont notamment : – des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), dont l’aspirine à forte dose ; – des corticoïdes : le tétracosactide ; – des hypoglycémiants : la rosiglitazone et la pioglitazone ; – des antiandrogènes : le flutamide, le bicalutamide, le nilutamide, l’abiratérone ; – des cytotoxiques : l’estramustine, le docétaxel, l’imatinib ; – un médicament utilisé dans la thrombocytémie : l’anagrélide ; – un vasodilatateur : le minoxidil ; – les inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5 : le sildénafil, le tadalafil, le vardénafil ; – etc. D’autre part, certains médicaments contiennent des quantités de sodium dont il faut tenir compte dans le régime hyposodé, notamment les formes effervescentes. Par exemple, un comprimé d’Efferalgan° 500 mg (à base de paracétamol) contient 412 mg de sodium, un sachet de Spagulax° poudre effervescente (à base d’ispaghul) contient 120 mg de sodium. + Lire le chapitre 13-1 “Patients obèses”.

4-1-4-6 Et aussi

4-1-5 Patients sous acarbose ou miglitol L’acarbose et le miglitol sont des inhibiteurs des alphaglucosidases intestinales. Ils agissent dans la lumière intestinale en diminuant la dégradation des hydrates de carbone en monosaccharides. Seuls les monosaccharides sont absorbables. L’acarbose et le miglitol ralentissent la digestion et l’absorption intestinale des hydrates de carbone. Les polysaccharides non digérés dans l’intestin grêle parviennent jusqu’au côlon, où ils sont digérés par un processus de fermentation bactérienne. Quand une hypoglycémie survient sous inhibiteur de l’alphaglucosidase (acarbose, miglitol), le glucose est préférable pour l’apport oral de sucre destiné à rétablir la glycémie (alias resucrage). Il n’a pas été démontré de bénéfice en termes de morbimortalité associée avec l’acarbose ou le miglitol. + Lire la section 4-1-1 “Des médicaments modifient la glycémie”. + Lire la section 4-1-10 “Associations d’hypoglycémiants”.

4-1-5-1 Éléments du métabolisme de l’acarbose et du miglitol

Alcool : effet antabuse. Un effet antabuse a été observé avec le chlorpropamide, un sulfamide hypoglycémiant qui n’est plus commercialisé en France. Cet effet a été plus rarement observé avec les autres sulfamides hypoglycémiants.

Bortézomib : hypo- ou hyperglycémies. Des hypoglycémies et des hyperglycémies sont observées sous bortézomib chez des patients diabétiques recevant des hypoglycémiants oraux.

L’acarbose est métabolisé dans la lumière intestinale. Environ 35 % sont absorbés sous la forme de métabolites. Le miglitol est presque totalement absorbé après prise orale, et éliminé par voie urinaire sous forme inchangée. L’insuffisance rénale expose à un risque d’accumulation.

4-1-5-2 Profil d’effets indésirables de l’acarbose et du miglitol

Glibenclamide + bosentan atteintes hépatiques et induction enzymatique. L’association de glibenclamide et de bosentan augmente le risque d’atteinte hépatique liée au bosentan. D’autre part, le bosentan est un inducteur enzymatique. + Lire la fiche P2 “Les inducteurs enzymatiques en bref”.

Addition d’effets hyponatrémiants. De nombreux médicaments exposent à une hyponatrémie. + Lire la fiche B4 “Hyponatrémies médicamenteuses en bref”.

Le profil d’effets indésirables de l’acarbose et du miglitol est principalement constitué de : – troubles intestinaux fréquents, dosedépendants : flatulences, diarrhées, douleurs abdominales, liées à la fermentation par les bactéries des hydrates de carbone qui sont encore présents au niveau du côlon, pneumatoses kystiques intestinales ; – hypoglycémies, surtout en association avec un autre hypoglycémiant oral. L’acarbose expose à des constipations, à des iléus. Il expose aussi à des atteintes hépatiques et à des éruptions cutanées.



Patients diabétiques 4-1 4-1-5-3 Quelques interactions d’ordre pharmacocinétique

4-1-6-1

Peu d’interactions médicamenteuses ayant eu des conséquences cliniques ont été rapportées avec l’acarbose ou le miglitol. On peut signaler une diminution des concentrations plasmatiques de digoxine et d’acide valproïque, chez quelques patients qui prenaient aussi de l’acarbose (conséquences cliniques non évaluées) ; ainsi qu’une diminution des concentrations plasmatiques de digoxine, de propranolol et de ranitidine, en association avec le miglitol (conséquences cliniques non évaluées). L’acarbose semble inducteur de l’isoenzyme CYP 2E1 du cytochrome P450. Des études chez l’Animal ont montré une augmentation de l’hépatotoxicité du paracétamol quand il est associé avec l’acarbose. + Lire la fiche P1h “Inhibiteurs et substrats de l’isoenzyme CYP 2E1 du cytochrome P450”. Les adsorbants intestinaux comme le charbon activé ou les médicaments contenant des enzymes digestives diminuent l’effet des inhibiteurs des alphaglucosidases. La colestyramine et la néomycine augmentent les effets de l’acarbose.

4-1-5-4 Addition de risques de constipation et d’iléus Le risque de constipation voire d’iléus lié à l’acarbose est majoré en cas d’association avec un autre médicament ayant ce type d’effets indésirables. + Lire le chapitre 6-2 “Patients constipés”.

4-1-6

Éléments du métabolisme de l’exénatide et du liraglutide L’exénatide est éliminé par le rein par filtration glomérulaire. Le liraglutide est métabolisé comme les grosses protéines. Il n’est que très peu éliminé par le rein.

4-1-6-2 Profil d’effets indésirables de l’exénatide et du liraglutide Les profils d’effets indésirables de l’exénatide et du liraglutide sont principalement constitués de : – hypoglycémies notamment en association avec un sulfamide hypoglycémiant ; – nausées dose-dépendantes notamment en début de traitement, vomissements, diarrhées, dyspepsies, diminutions de l’appétit, reflux gastro-œsophagiens ; – nervosités, sensations vertigineuses, céphalées, asthénies ; – hyperhidroses ; – éruptions cutanées et avec l’exénatide hypersensibilités ; – insuffisances rénales ; – pertes de poids excessives qui exposent aux lithiases biliaires ; – pancréatites. Des cancers du pancréas ont été rapportés sous exénatide. Des goîtres, des augmentations des concentrations plasmatiques de calcitonine et des cancers de la thyroïde ont été rapportés avec le liraglutide. Un risque cardiovasculaire supérieur à celui des patients sous placebo n’est pas exclu.

4-1-6-3 Addition d’effets hypoglycémiants

Patients sous exénatide ou liraglutide L’exénatide et le liraglutide sont des analogues de l’incrétine, et s’injectent par voie sous-cutanée. Chez les diabétiques de type 2, l’ajout d’exénatide au traitement oral a un effet hypoglycémiant voisin de celui de l’insuline. L’exénatide entraîne plutôt une perte de poids, au lieu d’une augmentation sous insuline, ce qui est bienvenu pour certains patients très gênés par un excès de poids important. Le liraglutide n’apporte pas de progrès démontré sur l’exénatide. Il n’a pas été démontré de bénéfices, en termes de morbimortalité associés avec l’exénatide ou le liraglutide. + Lire la section 4-1-1 “Des médicaments modifient la glycémie”. + Lire la section 4-1-10 “Associations d’hypoglycémiants”.

L’association d’exénatide ou de liraglutide avec un sulfamide hypoglycémiant augmente le risque d’hypoglycémie. Ce qui n’a pas été observé en association avec la metformine.

Mesure à prendre. Mieux vaut informer le patient et réduire la dose du sulfamide hypoglycémiant pour rechercher un nouvel équilibre du traitement hypoglycémiant. 4-1-6-4 Diminution de l’absorption digestive de nombreux médicaments L’exénatide et le liraglutide ralentissent la vidange gastrique et exposent à une moindre biodisponibilité des médicaments utilisés par voie orale tels que des antibiotiques, des contraceptifs, le paracétamol, etc.

Mesure à prendre. Mieux vaut prendre les médicaments par voie orale, à distance, avant l’injection d’exénatide ou de liraglutide. 4-1-6-5 Médicaments néphrotoxiques : accumulation d’exénatide et addition de risques d’insuffisance rénale L’exénatide est éliminé par voie rénale. Une diminution de la fonction rénale entraîne une accumulation d’exénatide, et donc expose à ses effets indésirables dosedépendants. De très nombreux médicaments ont des effets sur la fonction rénale qui exposent à une diminution de l’excrétion rénale de l’exénatide. D’autre part, l’exénatide expose à des insuffisances rénales. Ce risque est majoré lors de l’association avec un autre médicament néphrotoxique. Certains médicaments exposent à une insuffisance rénale fonctionnelle. Les diurétiques, les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), les inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC), les sartans et l’aliskirène exposent à une insuffisance rénale fonctionnelle par divers mécanismes. Les diurétiques provoquent une natriurèse élevée qui expose à une hypovolémie et ainsi à une insuffisance rénale fonctionnelle. Les AINS, par leur effet inhibiteur de la synthèse des prostaglandines, diminuent la perfusion rénale chez les personnes dont la perfusion glomérulaire est dépendante de l’effet vasodilatateur des prostaglandines : en cas par exemple d’hypovolémie, de déshydratation, d’insuffisance cardiaque, de sténose de l’artère rénale. Les IEC, les sartans et l’aliskirène inhibent la régulation de la perfusion glomérulaire. De très nombreux médicaments exposent à une insuffisance rénale organique, dont surtout : – des anti-infectieux : les aminosides, la vancomycine, la téicoplanine, la céfalotine, les polymyxines telles que la colistine, les fluoroquinolones, l’amphotéricine B, l’aciclovir, le valaciclovir, le ténofovir, la rilpivirine, l’adéfovir, le ganciclovir, le cidofovir, la pentamidine, le foscarnet, le voriconazole ; – des anticancéreux : le méthotrexate, le carboplatine, le cisplatine, l’oxaliplatine, l’ifosfamide, le raltitrexed, le sorafénib, l’éribuline, le cabazitaxel, l’aldesleukine ; – des immunodépresseurs : la ciclosporine, le tacrolimus, le sirolimus, l’évérolimus ; – les immunoglobulines intraveineuses ; – des chélateurs : le déférasirox, la déféroxamine ; – un agent osmotique : le mannitol ; – un “stabilisant” de l’humeur : le lithium ; – les produits de contraste iodés ; – un antiagrégant plaquettaire : le ticagrélor ; – des hypolipidémiants : les fibrates ; – etc. + Lire la fiche P4 “Rein et médicaments en bref”.


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4-1 Patients diabétiques 4-1-6-6 Addition de risques de reflux gastroœsophagien L’exénatide et le liraglutide causent ou aggravent des reflux gastro-œsophagiens. L’association avec un autre médicament ayant cet effet majore le risque. Les médicaments qui causent ou aggravent le reflux gastro-œsophagien sont principalement : – la théophylline ; – les inhibiteurs calciques ; – les dérivés nitrés ; – l’aliskirène ; – la nicotine ; – le tériparatide ; – les substances ayant un effet atropinique. Les médicaments dont l’effet atropinique est exploité en thérapeutique, sont principalement : – l’atropine et la scopolamine ; – certains antiparkinsoniens atropiniques, tels que le bipéridène, le trihexyphénidyle, la tropatépine, et dans une moindre mesure l’amantadine ; – les antispasmodiques atropiniques utilisés dans diverses douleurs tels que le tiémonium, le clidinium ; – les antispasmodiques atropiniques utilisés dans les incontinences urinaires par impériosité, tels que l’oxybutynine, le flavoxate, la solifénacine, la toltérodine, la fésotérodine, le trospium ; – des bronchodilatateurs tels que l’ipratropium, le tiotropium ; – des antitussifs antihistaminiques H1 : l’alimémazine, la chlorphénamine, l’oxomémazine, le piméthixène, la prométhazine ; – des mydriatiques en collyre : l’atropine, le cyclopentolate ; – etc. Les médicaments dont les effets atropiniques sont non désirés et gênants appartiennent à des classes thérapeutiques variées. Ce sont : – les antidépresseurs imipraminiques ; – la plupart des antihistaminiques H1 sédatifs ; – un antiarythmique : le disopyramide ; – un antalgique : le néfopam ; – des antiémétiques neuroleptiques ou antihistaminiques H1 ; – de nombreux neuroleptiques, notamment la plupart des phénothiazines et la clozapine, la loxapine, le pimozide (par contre, l’halopéridol a un effet atropinique faible) ; – un médicament utilisé dans la maladie d’Alzheimer : la mémantine ; – etc. + Lire la fiche M1 “Le syndrome atropinique en bref”. L’alcool aussi expose aux reflux gastro-œsophagiens. + Lire le chapitre 6-1 “Patients ayant un reflux gastro-œsophagien”.

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4-1-6-7 Addition de risques de pancréatite L’exénatide et le liraglutide exposent à un risque de pancréatite aiguë. L’association avec un autre médicament ayant cet effet majore ce risque. De nombreux médicaments exposent aux pancréatites, parmi lesquels principalement : – un hypolipidémiant : l’ézétimibe ; – des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) ; – les corticoïdes ; – des hypoglycémiants : la sitagliptine, la saxagliptine, la vildagliptine, la linagliptine ; – un médicament utilisé dans l’obésité : l’orlistat ; – un antiépileptique : l’acide valproïque ; – un antiviral : la ribavirine ; – des antirétroviraux : les inhibiteurs nucléosidiques ou nucléotidiques de la transcriptase inverse du HIV, les inhibiteurs de la protéase du HIV ; – un antiparasitaire : la pentamidine ; – des antibiotiques : les cyclines ; – un médicament utilisé dans l’ostéoporose : le dénosumab ; – etc.

4-1-7 Patients sous glitazone La pioglitazone et la rosiglitazone réduisent la résistance à l’insuline dans le diabète de type 2. Faute de résultats probants d’essais cliniques sur des critères de morbimortalité, compte tenu de la modestie de leurs effets sur l’hémoglobine glyquée et de leurs effets indésirables parfois graves, la pioglitazone et la rosiglitazone n’ont pas de place dans le traitement du diabète de type 2. La rosiglitazone a été retirée du marché de l’Union européenne en septembre 2010 du fait d’une augmentation de la morbidité cardiovasculaire. L’utilisation de la pioglitazone a été suspendue en France en juin 2011 du fait de l’augmentation de la fréquence des cancers de la vessie. + Lire la section 4-1-1 “Des médicaments modifient la glycémie”. + Lire la section 4-1-10 “Associations d’hypoglycémiants”.

4-1-7-1 Éléments du métabolisme des glitazones La rosiglitazone est totalement métabolisée, principalement par l’isoenzyme CYP 2C8 du cytochrome P450 ; l’isoenzyme CYP 2C9 constituant une voie mineure. La pioglitazone subit un métabolisme important, surtout dû à l’isoenzyme CYP 2C8, ainsi qu’à de nombreuses autres isoenzymes dans une moindre mesure. Par ailleurs, ni la rosiglitazone, ni la pioglitazone

n’inhibent les isoenzymes du cytochrome P450. Elles n’ont pas d’effet inducteur enzymatique.

4-1-7-2 Profil d’effets indésirables des glitazones Le profil d’effets indésirables de la rosiglitazone et de la pioglitazone est principalement constitué de : – hypoglycémies ; – céphalées, sensations vertigineuses ; – troubles digestifs ; – crampes et myalgies ; – rétentions hydrosodées, qui exposent aux œdèmes (et une prise de poids), des anémies par hémodilution, voire des insuffisances cardiaques ; – augmentations du poids par augmentation de la masse grasse ; – urticaires et angiœdèmes ; – fractures osseuses chez des femmes ; – œdèmes maculaires avec diminution de l’acuité visuelle ; – infarctus du myocarde avec la rosiglitazone ; – hypercholestérolémies avec la rosiglitazone ; – hématuries, augmentations de la fréquence des cancers de la vessie avec la pioglitazone ; – atteintes hépatiques.

4-1-7-3 Addition d’effets de rétention hydrosodée avec les AINS, les corticoïdes L’addition des effets de rétention hydrosodée des AINS ou des corticoïdes et de la rosiglitazone ou la pioglitazone augmente les risques d’œdème et d’insuffisance cardiaque. + Lire la section 5-1-3 “Patients sous AINS, dont l’aspirine”. + Lire la section 18-1-3 “Patients sous corticoïde”. + Lire la fiche E2a “Insuffisances cardiaques médicamenteuses en bref”.

4-1-7-4 Inhibiteurs de l’isoenzyme CYP 2C8 Le gemfibrozil, un inhibiteur de l’isoenzyme CYP 2C8 du cytochrome P450, entraîne une augmentation des concentrations plasmatiques de rosiglitazone et de pioglitazone et expose à une augmentation de leurs effets dose-dépendants. Le paclitaxel et la rosiglitazone empruntent la même voie métabolique de l’isoenzyme CYP 2C8 du cytochrome P450, et une interaction d’ordre pharmacocinétique est théoriquement possible, sans conséquence clinique établie.


Mesure à prendre. Mieux vaut ne pas associer le gemfibrozil avec une glitazone. Les glitazones n’ont pas


Patients diabétiques 4-1 de place dans le traitement du diabète de type 2, mieux vaut préférer un hypoglycémiant mieux éprouvé et bien peser l’intérêt du fibrate.

4-1-7-5 Et aussi

Rosiglitazone + insuline : risque augmenté d’insuffisance cardiaque. Dans un essai clinique comparatif, l’association de la rosiglitazone avec l’insuline a multiplié par 4 l’incidence des insuffisances cardiaques.

Glitazones : sensibles aux inducteurs enzymatiques. Les glitazones sont sensibles aux inducteurs enzymatiques. + Lire la fiche P2 “Les inducteurs enzymatiques en bref”.

Kétoconazole : concentrations plasmatiques de la rosiglitazone augmentées. Le kétoconazole augmente la demivie d’élimination et la concentration plasmatiques de la rosiglitazone.

4-1-8 Patients sous répaglinide Comme les sulfamides hypoglycémiants, le répaglinide stimule la sécrétion d’insuline par le pancréas. Le répaglinide n’appartient pas au groupe chimique des sulfamides hypoglycémiants, et il semble se lier à un récepteur différent des cellules bêta des îlots de Langerhans. Le répaglinide est un hypoglycémiant pour lequel aucun bénéfice en termes de morbidité ou de mortalité n’a été démontré. + Lire la section 4-1-1 “Des médicaments modifient la glycémie”. + Lire la section 4-1-10 “Associations d’hypoglycémiants”.

4-1-8-1 Éléments du métabolisme du répaglinide Le répaglinide est presque totalement métabolisé, et aucun métabolite n’a d’activité hypoglycémiante. In vitro, le répaglinide est métabolisé par les isoenzymes CYP 3A4 et CYP 2C8 du cytochrome P450. Les données cliniques sont limitées.

4-1-8-2 Profil d’effets indésirables du répaglinide Le profil d’effets indésirables du répaglinide est principalement constitué de : – hypoglycémies : aussi fréquentes qu’avec les sulfamides hypoglycémiants ; – troubles digestifs ; – réactions d’hypersensibilité cutanées ; – atteintes hépatiques.

4-1-8-3 Des médicaments augmentent l’effet hypoglycémiant du répaglinide

Gemfibrozil : hypoglycémies. Des hypoglycémies aux conséquences cliniques graves ont été rapportées lors de l’association de gemfibrozil avec le répaglinide. Le mécanisme est une interaction d’ordre pharmacocinétique. Le gemfibrozil est un inhibiteur de l’isoenzyme CYP 2C8 du cytochrome P450. Chez des volontaires sains, la demi-vie d’élimination plasmatique du répaglinide est passée de 1,3 heure à 3,7 heures, et sa concentration plasmatique évaluée à partir de l’aire sous la courbe a été multipliée par environ 8 par le gemfibrozil. Avec les autres fibrates, des observations d’interaction avec le répaglinide ne sont pas rapportées.

Mesure à prendre. Mieux vaut ne pas associer le gemfibrozil avec le répaglinide, préférer un hypoglycémiant mieux éprouvé, et bien peser l’intérêt du fibrate.

Inhibiteurs de l’isoenzyme CYP 2C8 : hypoglycémies. Les inhibiteurs de l’isoenzyme CYP 2C8 du cytochrome P450 augmentent les concentrations plasmatiques du répaglinide et donc son effet hypoglycémiant. Les inhibiteurs de l’isoenzyme CYP 2C8 du cytochrome P450 sont principalement : – un fibrate : le gemfibrozil ; – un antiagrégant plaquettaire : le ticagrélor ; – un antibiotique : le triméthoprime ; – des anticancéreux : le sorafénib, le lapatinib, le pazopanib ; – un chélateur : le déférasirox ; – un inhibiteur de la protéase du HIV : l’atazanavir ; – etc. + Lire la fiche P1 “Le cytochrome P450 en bref”.

Inhibiteurs de l’isoenzyme CYP 3A4 : hypoglycémies à prévoir. Chez des volontaires sains, la clarithromycine, l’itraconazole et le kétoconazole, des inhibiteurs de l’isoenzyme CYP 3A4 du cytochrome P450, ont augmenté l’aire sous la courbe d’élimination plasmatique du répaglinide. On connaît mal les conséquences cliniques de ces interactions. Il y a peu de données

sur les autres inhibiteurs de l’isoenzyme CYP 3A4. On peut s’attendre à ce que des médicaments inhibiteurs de l’isoenzyme CYP 3A4 augmentent l’effet hypoglycémiant du répaglinide avec survenue d’hypoglycémies. Les inhibiteurs de l’isoenzyme CYP 3A4 du cytochrome P450 sont principalement : – des médicaments cardiovasculaires : l’amiodarone, la dronédarone, le diltiazem, le vérapamil, la ranolazine ; – des antibiotiques : la plupart des macrolides, dont la télithromycine, sauf la spiramycine ; l’association dalfopristine + quinupristine ; et probablement l’acide fusidique ; – des antifongiques azolés : le fluconazole, l’itraconazole, le kétoconazole, le miconazole, le posaconazole, le voriconazole ; – un antiparasitaire : le triclabendazole ; – des antirétroviraux : l’atazanavir, le darunavir, la délavirdine, le fosamprénavir, l’indinavir, le nelfinavir, le ritonavir, le tipranavir ; ainsi que des inhibiteurs enzymatiques parfois associés : le cobicistat ; – des antiviraux : le bocéprévir, le télaprévir ; – un antihistaminique H2 : la cimétidine ; – des anticancéreux : l’imatinib, le lapatinib, le nilotinib, le pazopanib et probablement l’éribuline ; – un antiandrogène non stéroïdien : le bicalutamide ; – un androgène : le danazol probablement ; – des antiémétiques : l’aprépitant, et son précurseur le fosaprépitant ; – des antiépileptiques : le stiripentol, le lacosamide ; – un antiagrégant plaquettaire : le ticagrélor ; – le jus de pamplemousse ; – et à un moindre degré, un antidépresseur : la fluoxétine ; – etc. + Lire la fiche P1 “Le cytochrome P450 en bref”.

Mesure à prendre. Mieux vaut éviter l’association du répaglinide avec un des inhibiteurs de l’isoenzyme CYP 3A4, en préférant une alternative à cet inhibiteur, ou un autre hypoglycémiant oral. Si l’association est choisie malgré les risques et après information du patient, mieux vaut assurer une surveillance clinique et des glycémies.

Ciclosporine : hypoglycémies. La ciclosporine augmente les concentrations plasmatiques du répaglinide et ses effets hypoglycémiants.

Mesure à prendre. Mieux vaut ne pas associer le répaglinide avec la ciclosporine ; et choisir un hypoglycémiant mieux évalué.


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4-1 Patients diabétiques 4-1-8-4 Inducteurs enzymatiques : effets du répaglinide diminués Les inducteurs enzymatiques accélèrent le métabolisme du répaglinide et diminuent son effet hypoglycémiant, qui est au contraire augmenté à l’arrêt des inducteurs. Les médicaments inducteurs enzymatiques sont principalement : – des antiépileptiques : la carbamazépine, la fosphénytoïne, le phénobarbital, la phénytoïne, la primidone, le rufinamide ; – des antibactériens : la rifabutine, la rifampicine ; – des antirétroviraux, y compris quelquesuns qui ont aussi un effet inhibiteur de certaines isoenzymes du cytochrome P450 : l’éfavirenz, l’étravirine, le lopinavir, le nelfinavir, la névirapine, le ritonavir ; l’elvitégravir est un inducteur faible du CYP 2C9 ; – un antidépresseur : le millepertuis ; – un vasodilatateur : le bosentan. Et à un moindre degré : – des antiépileptiques : l’oxcarbazépine, l’eslicarbazépine, le lacosamide ; – un psychostimulant : le modafinil ; – un sédatif : le méprobamate ; – un anticancéreux : le vémurafénib (induisant notamment l’isoenzyme CYP 3A4) ; – un antifongique : la griséofulvine ; – des antiémétiques : l’aprépitant et son précurseur le fosaprépitant ; – etc. Le tabac est un inducteur enzymatique. Il induit notamment l’isoenzyme CYP 1A2 du cytochrome P450. L’alcool en prise chronique est inducteur enzymatique. + Lire la fiche P2 “Les inducteurs enzymatiques en bref”.

4-1-9 Patients sous sitagliptine, vildagliptine, saxagliptine ou linagliptine La sitagliptine, la vildagliptine, la saxagliptine et la linagliptine sont des inhibiteurs de la dipeptidyl dipeptidase 4 (DPP-4), enzyme du catabolisme des incrétines, hormones intestinales qui stimulent la sécrétion postprandiale d’insuline. La DPP-4 est similaire à la protéine CD26 présente à la surface des lymphocytes, dont elle module la fonction. Chez les patients diabétiques de type 2, leurs effets sur l’hémoglobine glyquée sont modestes. Les éventuels bénéfices cliniques à long terme sont inconnus et les effets indésirables, notamment d’un traitement prolongé, sont mal cernés. Le profil d’effets indésirables de la saxagliptine est moins favorable que celui des autres gliptines avec notamment de nombreuses interactions médicamenteuses d’ordre pharmacocinétique.

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4-1-9-1 Éléments du métabolisme de la sitagliptine, de la vildagliptine, de la saxagliptine et de la linagliptine La sitagliptine est principalement éliminée dans les urines sous forme inchangée et elle subit une excrétion tubulaire active. Elle est un des substrats des transporteurs d’anions organiques (OAT). Elle n’est que peu ou pas métabolisée par le système enzymatique du cytochrome P450 et n’a pas d’influence connue sur ce système enzymatique. La sitagliptine est un substrat de la glycoprotéine P et un inhibiteur faible de la glycoprotéine P. La vildagliptine est métabolisée et éliminée par le rein en grande partie sous forme de métabolites inactifs. Elle n’est que peu ou pas métabolisée par le système enzymatique du cytochrome P450. Les systèmes enzymatiques impliqués dans le métabolisme de la vildagliptine ne paraissent pas saturables et des interactions ne sont pas connues. La saxagliptine est métabolisée par les isoenzymes CYP 3A4 et CYP 3A5 du cytochrome P450 et éliminée par le rein en partie sous forme active. La saxagliptine est un substrat de la glycoprotéine P. La linagliptine est un substrat de l’isoenzyme CYP 3A4 du cytochrome P450 et de la glycoprotéine P.

4-1-9-2 Profil d’effets indésirables de la sitagliptine, de la vildagliptine, de la saxagliptine et de la linagliptine Le profil d’effets indésirables des gliptines est encore mal connu. Les profils d’effets indésirables de la sitagliptine, de la vildagliptine, de la saxagliptine et de la linagliptine sont principalement constitués de : – réactions d’hypersensibilité graves dont des anaphylaxies et des syndromes de Stevens-Johnson ; – céphalées ; – nausées et constipations ; – infections, notamment urinaires et des voies respiratoires hautes ; – dépressions ; – myalgies ; – œdèmes périphériques ; – éruptions cutanées ; – augmentations de la créatininémie ; – pancréatites ; – risques modérés d’hypoglycémies. Des cancers du pancréas ont été rapportés sous sitagliptine. La vildagliptine expose à des atteintes hépatiques et des troubles de la conduction intracardiaque. La saxagliptine expose à des atteintes hépatiques et des lymphopénies. Un risque accru de fractures osseuses est vraisemblable sous saxagliptine.

4-1-9-3 Médicaments néphrotoxiques : accumulation de sitagliptine et de saxagliptine La sitagliptine et la saxagliptine sont éliminées sous forme inchangée par voie rénale. Une diminution de la fonction rénale entraîne une accumulation de sitagliptine et de saxagliptine, et donc un risque accru d’effets indésirables dose-dépendants. + Lire la fiche P4 “Rein et médicaments en bref”.

Des médicaments exposent à un risque d’insuffisance rénale fonctionnelle : diurétiques, AINS, IEC, sartans et aliskirène. Certains médicaments exposent à une insuffisance rénale fonctionnelle. Les diurétiques, les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), les inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC), les sartans et l’aliskirène exposent à une insuffisance rénale fonctionnelle par divers mécanismes. Les diurétiques provoquent une natriurèse élevée qui expose à une hypovolémie et ainsi à une insuffisance rénale fonctionnelle. Les AINS, par leur effet inhibiteur de la synthèse des prostaglandines, diminuent la perfusion rénale chez les personnes dont la perfusion glomérulaire est dépendante de l’effet vasodilatateur des prostaglandines : en cas par exemple d’hypovolémie, de déshydratation, d’insuffisance cardiaque, de sténose de l’artère rénale. Les IEC, les sartans et l’aliskirène inhibent la régulation de la perfusion glomérulaire.

D’autres médicaments exposent à un risque d’insuffisance rénale organique. De très nombreux médicaments exposent à une insuffisance rénale organique, dont surtout : – des anti-infectieux : les aminosides, la vancomycine, la téicoplanine, la céfalotine, les polymyxines telles que la colistine, les fluoroquinolones, l’amphotéricine B, l’aciclovir, le valaciclovir, le ténofovir, la rilpivirine, l’adéfovir, le ganciclovir, le cidofovir, la pentamidine, le foscarnet, le voriconazole ; – des anticancéreux : le méthotrexate, le carboplatine, le cisplatine, l’oxaliplatine, l’ifosfamide, le raltitrexed, le sorafénib, l’éribuline, le cabazitaxel, l’aldesleukine ; – des immunodépresseurs : la ciclosporine, le tacrolimus, le sirolimus, l’évérolimus ; – les immunoglobulines intraveineuses ; – des chélateurs : le déférasirox, la déféroxamine ; – un agent osmotique : le mannitol ; – un “stabilisant” de l’humeur : le lithium ; – les produits de contraste iodés ; – un antiagrégant plaquettaire : le ticagrélor ; – des hypolipidémiants : les fibrates ; – des hypoglycémiants : l’exénatide, le liraglutide ; – etc. + Lire la fiche P4 “Rein et médicaments en bref”.



Patients diabétiques 4-1 4-1-9-4 Compétition pour l’excrétion tubulaire rénale de la sitagliptine La sitagliptine subit une excrétion tubulaire active. C’est un substrat des transporteurs des anions organiques (OAT). Son association avec un inhibiteur des OAT expose à une compétition avec augmentation de ses concentrations plasmatiques et de ses effets indésirables dose-dépendants. Les médicaments inhibiteurs des transporteurs d’anions organiques (OAT et OATP) sont surtout : – un médicament utilisé dans la goutte : le probénécide ; – un médicament cardiovasculaire : la dronédarone ; – un agoniste de la thrombopoïétine : l’eltrombopag ; – un antibiotique macrolide : l’érythromycine ; – un dérivé de l’ergot de seigle : la dihydroergotoxine ; – un immunodépresseur : la ciclosporine ; – un antituberculeux : la rifampicine ; – un inhibiteur enzymatique parfois associé avec des antirétroviraux : le cobicistat ; – un médicament utilisé dans les troubles de l’érection : le sildénafil ; – etc. Le jus de pamplemousse exerce un effet inhibiteur des OAT. + Lire la fiche P6 “Des systèmes de transport d’anions ou de cations organiques en bref”.

4-1-9-5 Addition d’effets dépresseurs de la conduction cardiaque avec la vildagliptine La vildagliptine expose à des troubles de la conduction intracardiaque. Son association avec un autre médicament ayant cet effet majore le risque. Mieux vaut choisir un hypoglycémiant mieux évalué et qui n’expose pas à ce risque. Les médicaments qui ralentissent la conduction intracardiaque, allongent l’intervalle PR de l’électrocardiogramme ou provoquent ou aggravent des blocs auriculoventriculaires sont principalement : – des antiarythmiques tels que le disopyramide, le flécaïnide, l’hydroquinidine, la cibenzoline, la mexilétine, la phénytoïne intraveineuse, la propafénone, la quinidine, la quinine, l’adénosine, le bépridil, l’amiodarone, la dronédarone, le sotalol, l’ibutilide, le vernakalant ; – des antihypertenseurs centraux tels que la moxonidine, la clonidine ; – les bêtabloquants ; – des vasodilatateurs : le buflomédil, le naftidrofuryl ; – la digoxine ; – des inhibiteurs calciques : le diltiazem, le vérapamil ; – un antiangoreux : l’ivabradine ; – un antiagrégant plaquettaire apparenté à l’adénosine : le ticagrélor ;

– des inhibiteurs de la cholinestérase tels que le donépézil, la galantamine, la rivastigmine ; – des antiépileptiques : la carbamazépine, l’oxcarbazépine, l’eslicarbazépine, le lacosamide ; – des antidépresseurs imipraminiques ; – un “stabilisant” de l’humeur : le lithium ; – le cisapride ; – la lidocaïne ; – des antirétroviraux : l’atazanavir, le lopinavir, le saquinavir ; ainsi que des inhibiteurs enzymatiques parfois associés : le ritonavir, le cobicistat ; – un antipaludique : la méfloquine ; – un immunodépresseur faible ayant une activité antipaludique : la chloroquine ; – un immunodépresseur : le fingolimod ; – les sels de magnésium ; – etc.

4-1-9-6 Inhibiteurs de l’isoenzyme CYP 3A4 : accumulation de saxagliptine et de linagliptine La saxagliptine et la linagliptine sont métabolisées principalement par l’isoenzyme CYP 3A4 du cytochrome P450. Leur association avec un inhibiteur de l’isoenzyme CYP 3A4 du cytochrome P450 expose à une surdose. Les inhibiteurs de l’isoenzyme CYP 3A4 du cytochrome P450 sont principalement : – des médicaments cardiovasculaires : l’amiodarone, la dronédarone, le diltiazem, le vérapamil, la ranolazine ; – des antibiotiques : la plupart des macrolides, dont la télithromycine, sauf la spiramycine ; l’association dalfopristine + quinupristine ; et probablement l’acide fusidique ; – des antifongiques azolés : le fluconazole, l’itraconazole, le kétoconazole, le miconazole, le posaconazole, le voriconazole ; – un antiparasitaire : le triclabendazole ; – des antirétroviraux : l’atazanavir, le darunavir, la délavirdine, le fosamprénavir, l’indinavir, le nelfinavir, le ritonavir, le tipranavir ; ainsi que des inhibiteurs enzymatiques parfois associés : le cobicistat ; – des antiviraux : le bocéprévir, le télaprévir ; – un antihistaminique H2 : la cimétidine ; – des anticancéreux : l’imatinib, le lapatinib, le nilotinib, le pazopanib et probablement l’éribuline ; – un antiandrogène non stéroïdien : le bicalutamide ; – un androgène : le danazol probablement ; – des antiémétiques : l’aprépitant, et son précurseur le fosaprépitant ; – des antiépileptiques : le stiripentol, le lacosamide ; – un antiagrégant plaquettaire : le ticagrélor ; – le jus de pamplemousse ; – et à un moindre degré, un antidépresseur : la fluoxétine ; – etc. + Lire la fiche P1 “Le cytochrome P450 en bref”.

4-1-9-7 Inhibiteurs de l’isoenzyme CYP 3A5 : effets de la saxagliptine augmentés Les médicaments substrats ou inhibiteurs de l’isoenzyme CYP 3A5 du cytochrome P450 sont tous aussi respectivement des substrats ou des inhibiteurs de l’isoenzyme CYP 3A4. Pour la majorité d’entre eux, la voie métabolique principale est l’isoenzyme CYP 3A4. La voie métabolique de l’isoenzyme CYP 3A5 est une voie minoritaire et/ou une voie de substitution lorsque la voie métabolique principale par l’isoenzyme CYP 3A4 est inhibée. + Lire la fiche P1i “Inhibiteurs et substrats de l’isoenzyme CYP 3A5 du cytochrome P450”. La saxagliptine est métabolisée par l’isoenzyme CYP 3A5 du cytochrome P450, ce qui fait prévoir de nombreuses interactions d’ordre pharmacocinétique quand elle est associée avec un inhibiteur de cette isoenzyme. Les interactions entraînent une accumulation de saxagliptine.

4-1-9-8 Inhibiteurs de la glycoprotéine P : accumulation de sitagliptine, de saxagliptine et de linagliptine La sitagliptine, la saxagliptine et la linagliptine sont des substrats de la glycoprotéine P, ce qui fait prévoir leur accumulation quand elles sont associées avec un inhibiteur de la glycoprotéine P. Les inhibiteurs de la glycoprotéine P sont principalement : – des inhibiteurs calciques : le diltiazem, le vérapamil, la nicardipine, le bépridil ; – des antiarythmiques : l’amiodarone, la dronédarone, l’hydroquinidine, la quinidine, la propafénone ; – une statine : l’atorvastatine ; – des antiagrégants plaquettaires : le dipyridamole, le ticagrélor ; – un antiangoreux : la ranolazine ; – des antibiotiques macrolides : la clarithromycine, l’érythromycine, la fidaxomicine ; – des antifongiques azolés : l’itraconazole, le kétoconazole ; – des antirétroviraux : le ritonavir, le saquinavir, la rilpivirine ; ainsi qu’un inhibiteur enzymatique parfois associé avec des antirétroviraux, le cobicistat ; – des antiviraux : le télaprévir, le bocéprévir ; – un immunodépresseur : la ciclosporine ; – des anticancéreux : le lapatinib, l’éribuline, le vandétanib, le vémurafénib, l’axitinib, le crizotinib ; – un antiépileptique : la rétigabine ; – un médicament utilisé dans la mucoviscidose : l’ivacaftor. La plupart des inhibiteurs de l’isoenzyme CYP 3A4 du cytochrome P450 sont des inhibiteurs de la glycoprotéine P. + Lire la fiche P1a “Inhibiteurs et substrats de l’isoenzyme CYP 3A4 du cytochrome P450”.


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+ Lire la fiche P5 “La glycoprotéine P en bref”.

4-1-9-9 Inducteurs enzymatiques : effets de la saxagliptine et de la linagliptine diminués La saxagliptine et la linagliptine sont sensibles aux inducteurs enzymatiques, avec une diminution de leurs effets pendant l’association avec un inducteur enzymatique et une augmentation de leurs effets après l’arrêt de l’inducteur. Les médicaments inducteurs enzymatiques sont principalement : – des antiépileptiques : la carbamazépine, la fosphénytoïne, le phénobarbital, la phénytoïne, la primidone, le rufinamide ; – des antibactériens : la rifabutine, la rifampicine ; – des antirétroviraux, y compris quelquesuns qui ont aussi un effet inhibiteur de certaines isoenzymes du cytochrome P450 : l’éfavirenz, l’étravirine, le lopinavir, le nelfinavir, la névirapine, le ritonavir ; l’elvitégravir est un inducteur faible du CYP 2C9 ; – un antidépresseur : le millepertuis ; – un vasodilatateur : le bosentan. Et à un moindre degré : – des antiépileptiques : l’oxcarbazépine, l’eslicarbazépine, le lacosamide ; – un psychostimulant : le modafinil ; – un sédatif : le méprobamate ; – un anticancéreux : le vémurafénib (induisant notamment l’isoenzyme CYP 3A4) ; – un antifongique : la griséofulvine ; – des antiémétiques : l’aprépitant et son précurseur le fosaprépitant ; – etc. Le tabac est un inducteur enzymatique. Il induit notamment l’isoenzyme CYP 1A2 du cytochrome P450. L’alcool en prise chronique est inducteur enzymatique. + Lire la fiche P2 “Les inducteurs enzymatiques en bref”.

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4-1-9-10 Addition de risques de pancréatite La sitagliptine, la linagliptine, la vildagliptine et la saxagliptine exposent aux pancréatites. L’association avec un autre médicament ayant cet effet majore ce risque. De nombreux médicaments exposent aux pancréatites, parmi lesquels principalement : – un hypolipidémiant : l’ézétimibe ; – des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) ; – les corticoïdes ; – des hypoglycémiants : l’exénatide, le liraglutide, la sitagliptine, la saxagliptine, la vildagliptine, la linagliptine ; – un médicament utilisé dans l’obésité : l’orlistat ; – un antiépileptique : l’acide valproïque ; – un antiviral : la ribavirine ; – des antirétroviraux : les inhibiteurs nucléosidiques ou nucléotidiques de la transcriptase inverse du HIV, les inhibiteurs de la protéase du HIV ; – un antiparasitaire : la pentamidine ; – des antibiotiques : les cyclines ; – un médicament utilisé dans l’ostéoporose : le dénosumab ; – etc.

4-1-10

4-1-11 Utilisation du glucagon Les patients diabétiques de type 1 sont parfois amenés à recevoir du glucagon à l’occasion d’un malaise hypoglycémique tant que l’apport de glucides par voie orale n’est pas possible. Il n’y a pas de risque connu de surdose en cas de réponse insuffisante. Le glucagon augmente la sécrétion d’insuline chez les patients diabétiques de type 2, qui gardent une sécrétion d’insuline résiduelle, ce qui risque théoriquement d’aggraver l’hypoglycémie, en particulier chez les patients recevant un médicament stimulant la sécrétion d’insuline, tel qu’un sulfamide hypoglycémiant ou le répaglinide. Le glucagon est un polypeptide produit par les cellules alpha des îlots de Langerhans pancréatiques. Il est hyperglycémiant en mobilisant le glucose par activation de la glycogénolyse hépatique. Le glucagon a une demi-vie d’environ 3 minutes à 6 minutes. On lui connaît très peu de risques d’interactions. Une augmentation marquée de l’effet anticoagulant des antivitamine K a été observée avec des doses élevées de glucagon sur une durée d’au moins deux jours, ce qui est rarement utilisé, dans le diabète en particulier.

Associations d’hypoglycémiants La plupart des hypoglycémiants exposent aux hypoglycémies, particulièrement l’insuline, les sulfamides hypoglycémiants et le répaglinide. Les risques sont logiquement majorés en cas de traitement composé d’une association de médicaments hypoglycémiants. L’association de pioglitazone ou de rosiglitazone avec l’insuline augmente la fréquence des insuffisances cardiaques. Ainsi, dans un essai clinique comparatif, l’association de la rosiglitazone avec l’insuline a multiplié par 4 l’incidence des insuffisances cardiaques.




Patients hypothyroïdiens 4-2

4

4-2

4-2-1

Diabétologie - endocrinologie

Patients hypothyroïdiens

Des médicaments entraînent des hypothyroïdies

4-2-2

Patients sous lévothyroxine

4-2-2-1 4-2-2-2 4-2-2-3 4-2-2-4 4-2-2-5 4-2-2-6 4-2-2-7

Éléments du métabolisme de la lévothyroxine Profil d’effets indésirables de la lévothyroxine Médicaments qui modifient l’absorption digestive de la lévothyroxine Inducteurs enzymatiques : symptômes d’hypothyroïdie Estrogènes, raloxifène : augmentation des besoins en lévothyroxine Addition de risques d’insuffisance cardiaque Sympathomimétiques : addition d’effets indésirables cardiaques et sensibilité accrue aux catécholamines Addition de risques de crise angineuse Statines et fibrates : rhabdomyolyses Antivitamine K : risques d’hémorragies Médicaments du diabète : besoins d’hypoglycémiants augmentés Association de médicaments hyperglycémiants Addition de risques d’hyperthyroïdie Et aussi

4-2-2-8 4-2-2-9 4-2-2-10 4-2-2-11 4-2-2-12 4-2-2-13 4-2-2-14

L

es patients hypothyroïdiens ont des symptômes cliniques en rapport avec un déficit en hormones thyroïdiennes. Les symptômes sont liés à un ralentissement général du métabolisme ou à l’accumulation de mucopolysaccharides, notamment dans les tissus sous-cutanés et les cordes vocales. Les symptômes cliniques les plus fréquents sont une faiblesse, une fatigue, une léthargie, un ralentissement moteur et psychique, une prise de poids, une constipation, des troubles menstruels, une raucité de la voix, une diminution de la sudation, une hypoacousie, un syndrome du canal carpien parfois. Des œdèmes des tissus sous-cutanés se développent, particulièrement autour des yeux. Une hyperlipidémie est parfois présente.

L’hypothyroïdie est généralement une conséquence d’un dysfonctionnement de la glande thyroïde. Les causes les plus fréquentes sont auto-immunes et iatrogènes, y compris l’ablation de la thyroïde et le traitement d’une hyperthyroïdie. L’hypothyroïdie est parfois la conséquence d’un manque ou d’un excès d’iode. Rarement, l’hypothyroïdie est liée à un trouble hypophysaire ou hypothalamique. Le principe du traitement de l’hypothyroïdie est de remplacer les hormones produites par la thyroïde, thyroxine (alias T4) et tri-iodothyronine (alias T3), par la lévothyroxine. L’apport est à ajuster selon les résultats cliniques et les données de la surveillance biologique.

4-2-1 Des médicaments entraînent des hypothyroïdies L’hypothyroïdie est parfois la conséquence d’un manque ou d’un excès d’iode. Un excès d’iode peut être lié à une prise d’iode sous la forme d’un sel iodé, ou d’un médicament contenant de l’iode, tel que l’amiodarone. D’autres médicaments exposent à une hypothyroïdie : – un “stabilisant” de l’humeur : le lithium ; – l’interleukine-2 ; – l’interféron alfa (pégylé ou non) ; – des antiviraux : le bocéprévir, le télaprévir ; – des cytotoxiques : l’imatinib, le sorafénib, le sunitinib, l’axitinib, le vandétanib ; – une hormone de croissance recombinante : la somatropine ; – des analogues de la somatostatine : l’octréotide, le lanréotide, le pasiréotide ; – la duloxétine ; – un hypo-uricémiant : le fébuxostat ; – les antithyroïdiens utilisés dans le traitement de l’hyperthyroïdie. + Lire le chapitre 4-2 “Patients hypothyroïdiens”.


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4-2 Patients hypothyroïdiens

4-2-2 Patients sous lévothyroxine La lévothyroxine est la forme lévogyre de la thyroxine. C’est le médicament de référence pour l’hormonothérapie substitutive de l’hypothyroïdie. La dose quotidienne est établie pour chaque patient sur la base des symptômes et des dosages de la TSH, et est à réviser régulièrement. La marge thérapeutique de la lévothyroxine est étroite.

4-2-2-1 Éléments du métabolisme de la lévothyroxine La lévothyroxine a une demi-vie d’élimination plasmatique d’environ 6 jours à 7 jours chez un sujet euthyroïdien. Cette demi-vie est plus longue en cas d’hypothyroïdie. Le plein effet thérapeutique de la prise régulière de lévothyroxine par voie orale n’est atteint qu’après plusieurs semaines et la réponse à une modification de la posologie est lente. De même, les effets persistent plusieurs semaines après l’arrêt de la prise de lévothyroxine. L’absorption digestive de la lévothyroxine est variable, ralentie par la prise de nourriture. La lévothyroxine est métabolisée en triiodothyronine (alias T3) et en “reverse” T3 inactive, elles-mêmes métabolisées ensuite.

4-2-2-2 Profil d’effets indésirables de la lévothyroxine

4-2-2-3 Médicaments qui modifient l’absorption digestive de la lévothyroxine L’absorption digestive de la lévothyroxine est variable, ralentie par la prise de nourriture et de nombreux médicaments.

Sels de fer. Les sels de fer par voie orale diminuent l’absorption digestive de la lévothyroxine.

Mesure à prendre. Mieux vaut informer le patient et prendre la lévothyroxine à plus de 2 heures de distance des sels de fer, et adapter les doses de lévothyroxine selon les résultats du dosage de la TSH.

Colestyramine. La colestyramine perturbe l’absorption digestive de très nombreux médicaments, dont la lévothyroxine.

Mesure à prendre. Mieux vaut informer le patient et prendre la lévothyroxine plus de 1 heure avant la colestyramine, ou 4 à 5 heures après, et adapter les doses de lévothyroxine selon les résultats du dosage de la TSH.

Orlistat. L’orlistat perturbe l’absorption digestive de la lévothyroxine.

Mesure à prendre. Mieux vaut de toute façon éviter l’orlistat.

Antiacides, topiques gastro-intestinaux, sucralfate. Les antiacides, les topiques gastro-intestinaux, le sucralfate perturbent l’absorption digestive de très nombreux médicaments, dont les hormones thyroïdiennes.

Mesure à prendre. Mieux vaut Le profil d’effets indésirables de la lévothyroxine correspond à des symptômes d’hyperthyroïdie. Les symptômes apparaissent en cas de surdose. Il s’agit principalement de : – tachycardies, palpitations, troubles du rythme cardiaque, douleurs angineuses ; – céphalées, agitations, insomnies, tremblements, faiblesses musculaires et crampes ; – intolérances à la chaleur, sudations, bouffées de chaleur ; – hyperthermies et fièvres ; – pertes de poids ; – hyperglycémies ; – irrégularités menstruelles ; – diarrhées et vomissements. Une surdose majeure expose à des convulsions, des troubles du rythme cardiaque, une insuffisance cardiaque, un coma et la mort. Une surdose mineure mais prolongée augmente le risque de fracture ostéoporotique chez les femmes ménopausées.

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informer le patient et prendre la lévothyroxine à plus de 2 heures de distance des antiacides, des topiques gastrointestinaux, du sucralfate et adapter les doses de lévothyroxine selon les résultats du dosage de la TSH.

Polystyrène sulfonate (de sodium, de calcium), sévélamer. Le polystyrène sulfonate de sodium ou de calcium et le sévélamer perturbent l’absorption digestive de nombreux médicaments, dont la lévothyroxine.

Lanthane. Le lanthane diminue l’absorption digestive de la lévothyroxine. Calcium. Le calcium diminue l’absorption digestive de la lévothyroxine.

4-2-2-4 Inducteurs enzymatiques : symptômes d’hypothyroïdie Les médicaments inducteurs enzymatiques augmentent le métabolisme de la lévothyroxine et diminuent ses effets. L’arrêt de l’inducteur expose à une surdose de lévothyroxine. Les médicaments inducteurs enzymatiques sont principalement : – des antiépileptiques : la carbamazépine, la fosphénytoïne, le phénobarbital, la phénytoïne, la primidone, le rufinamide ; – des antibactériens : la rifabutine, la rifampicine ; – des antirétroviraux, y compris quelquesuns qui ont aussi un effet inhibiteur de certaines isoenzymes du cytochrome P450 : l’éfavirenz, l’étravirine, le lopinavir, le nelfinavir, la névirapine, le ritonavir ; l’elvitégravir est un inducteur faible du CYP 2C9 ; – un antidépresseur : le millepertuis ; – un vasodilatateur : le bosentan. Et à un moindre degré : – des antiépileptiques : l’oxcarbazépine, l’eslicarbazépine, le lacosamide ; – un psychostimulant : le modafinil ; – un sédatif : le méprobamate ; – un anticancéreux : le vémurafénib (induisant notamment l’isoenzyme CYP 3A4) ; – un antifongique : la griséofulvine ; – des antiémétiques : l’aprépitant et son précurseur le fosaprépitant ; – etc. Le tabac est un inducteur enzymatique. Il induit notamment l’isoenzyme CYP 1A2 du cytochrome P450. L’alcool en prise chronique est inducteur enzymatique. + Lire la fiche P2 “Les inducteurs enzymatiques en bref”.

Mesure à prendre. Mieux vaut informer le patient et adapter la dose de lévothyroxine selon les résultats du dosage de la TSH. 4-2-2-5 Estrogènes, raloxifène : augmentation des besoins en lévothyroxine Les estrogènes provoquent une diminution de la fraction libre (qui est la fraction active) des hormones thyroïdiennes, du fait d’une augmentation de la quantité de protéine porteuse. En cas de fonction thyroïdienne intacte, une augmentation de la synthèse de thyroxine compense cette diminution de la fraction active. En cas d’hypothyroïdie, la compensation ne se fait pas. Le raloxifène augmente les besoins en lévothyroxine.

Mesure à prendre. Sous estrogène ou sous raloxifène, une augmentation des doses de lévothyroxine est parfois justifiée, selon les résultats du dosage de la TSH.



Patients hypothyroïdiens 4-2 4-2-2-6 Addition de risques d’insuffisance cardiaque L’hyperthyroïdie et la surdose de lévothyroxine augmentent le travail cardiaque, ce qui expose à un risque d’insuffisance cardiaque. Par ailleurs, les concentrations plasmatiques de digoxine sont plus faibles chez les patients surdosés en lévothyroxine et plus élevées en cas d’hypothyroïdie. + Lire la fiche E2a “Insuffisances cardiaques médicamenteuses en bref”.

Mesure à prendre. Mieux vaut informer les patients hypothyroïdiens prenant des médicaments pour une insuffisance cardiaque, de l’interaction possible entre leurs médicaments, et surveiller étroitement le dosage de la TSH, la fonction cardiaque ainsi que, le cas échéant, la digoxinémie. 4-2-2-7 Sympathomimétiques : addition d’effets indésirables cardiaques et sensibilité accrue aux cathécholamines Les hormones thyroïdiennes augmentent le travail cardiaque et exposent à une addition d’effets indésirables cardiaques lors de l’association avec un sympathomimétique. Par ailleurs, les hormones thyroïdiennes augmentent la sensibilité des récepteurs aux catécholamines. + Lire la fiche M2 “Les sympathomimétiques en bref”.

4-2-2-8 Addition de risques de crise angineuse La lévothyroxine et les autres hormones thyroïdiennes augmentent la consommation d’oxygène du myocarde, ce qui expose à des crises angineuses. Ce risque existe notamment en début de traitement et lors d’une augmentation de la posologie ou d’une surdose. L’association avec un autre médicament ayant cet effet majore le risque. + Lire le chapitre 2-3 “Patients ayant un angor”.

4-2-2-9 Statines et fibrates : rhabdomyolyses L’hypothyroïdie est facteur de rhabdomyolyses, et d’autre part c’est une cause d’hypercholestérolémie. Un patient hypothyroïdien prenant une dose quotidienne insuffisante de lévothyroxine est exposé à un risque plus élevé de rhabdomyolyse liée à la prise d’une statine ou d’un fibrate. Ce risque est d’autant plus élevé que la dose quotidienne de statine ou de fibrate est élevée.

Mesure à prendre. Mieux vaut informer les patients, ajuster très progressivement les posologies de statine et surveiller de plus près la TSH pour s’assurer que la dose de lévothyroxine est adaptée. 4-2-2-10 Antivitamine K : risques d’hémorragies La fonction thyroïdienne influence la réponse aux antivitamine K. L’effet anticoagulant des antivitamine K est augmenté au début du traitement par la lévothyroxine ou lors de l’augmentation des doses.

Mesure à prendre. Mieux vaut informer le patient et surveiller de près l’INR lors du début de la prise de lévothyroxine, ou d’un changement de la posologie ou d’un arrêt de la prise. 4-2-2-11 Médicaments du diabète : besoins d’hypoglycémiants augmentés La correction d’une hypothyroïdie chez un patient diabétique augmente parfois les besoins en insuline ou en hypoglycémiant oral.

Mesure à prendre. Une adaptation du traitement hypoglycémiant, en fonction de la surveillance de la glycémie, est à envisager en cas d’introduction de la lévothyroxine ou d’augmentation de la dose quotidienne de lévothyroxine. 4-2-2-12 Association de médicaments hyperglycémiants La surdose de lévothyroxine et l’hyperthyroïdie augmentent la glycémie. L’association avec un autre médicament hyperglycémiant majore ce risque. Les médicaments qui exposent aux hyperglycémies sont principalement : – les corticoïdes et le tétracosactide ; – les neuroleptiques ; – les inhibiteurs nucléosidiques ou nucléotidiques de la transcriptase inverse du HIV, les inhibiteurs de la protéase du HIV ; – les diurétiques thiazidiques et apparentés, les diurétiques de l’anse ; – une statine : la rosuvastatine ; – un hypernatrémiant : le tolvaptan ; – des immunodépresseurs : la ciclosporine et le tacrolimus, le sirolimus, l’évérolimus ; – le danazol ; – l’hormone de croissance : la somatropine ; – les agonistes et les antagonistes de la gonadoréline ; – un estrogène de synthèse : le diéthylstilbestrol ; – un agoniste de la vasopressine hyperglycémiant : le diazoxide ; – l’interféron alfa (pégylé ou non) ;

– des anticancéreux : le trioxyde d’arsenic, le temsirolimus ; – les bêta-2 stimulants : de courte durée d’action, tels que le salbutamol, la terbutaline et le fénotérol, et ceux d’action prolongée, tels que le salmétérol, le formotérol, l’indacatérol ; ainsi que le bambutérol et la ritodrine ; – l’acide nicotinique ; – un antituberculeux : l’isoniazide ; – un médicament du sevrage tabagique : la varénicline. Certains médicaments exposent selon les circonstances aux hypoglycémies ou aux hyperglycémies : – des antibiotiques : les fluoroquinolones ; – un antiparasitaire : la pentamidine ; – des analogues de la somatostatine : le lanréotide et l’octréotide ; – les antihypertenseurs d’action centrale : la clonidine, etc. ; – un myorelaxant, utilisé aussi dans l’alcoolodépendance : le baclofène ; – un cytotoxique : le cyclophosphamide. + Lire le chapitre 4-1 “Patients diabétiques”.

4-2-2-13 Addition de risques d’hyperthyroïdie La lévothyroxine expose à une hyperthyroïdie. L’association avec un autre médicament ayant cet effet majore le risque. Les médicaments qui causent ou aggravent des hyperthyroïdies sont principalement : – un antiarythmique : l’amiodarone ; – un “stabilisant” de l’humeur : le lithium ; – un antiviral : l’interféron alfa (pégylé ou non) ; – etc.

4-2-2-14 Et aussi L’imatinib provoque parfois une augmentation des besoins en lévothyroxine chez les patients hypothyroïdiens. Une moindre efficacité des hormones thyroïdiennes a été rapportée chez un patient sous chloroquine + proguanil. Le mécanisme n’est pas connu, et les conséquences cliniques sont incertaines. Synthèse élaborée collectivement par la Rédaction, sans aucun conflit d’intérêts ©Prescrire


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Patients traités par antalgique non spécifique 5-1

5

5-1

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Douleur

Patients traités par antalgique non spécifique

De nombreux médicaments entraînent des douleurs

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5-1-2-1 5-1-2-2 5-1-2-3 5-1-2-4

Éléments du métabolisme du paracétamol Profil d’effets indésirables du paracétamol Augmentation de la toxicité hépatique Très rares interactions médicamenteuses

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Patients sous AINS, dont l’aspirine

5-1-3-1 5-1-3-2 5-1-3-3 5-1-3-4 5-1-3-5 5-1-3-6 5-1-3-7 5-1-3-8

Éléments du métabolisme des AINS Profil d’effets indésirables des AINS Addition d’effets indésirables Augmentation des effets indésirables d’autres médicaments Antagonisme d’effets d’autres médicaments Diminution de l’élimination rénale d’autres médicaments Quelques interactions d’ordre pharmacocinétique au niveau du cytochrome P450 Dispositifs intra-utérins : un faux problème

5-1-4

Patients sous opioïde

5-1-4-1 5-1-4-2 5-1-4-3 5-1-4-4 5-1-4-5 5-1-4-6 5-1-4-7 5-1-4-8

Éléments du métabolisme des opioïdes Profil d’effets indésirables des opioïdes Addition d’effets indésirables Agonistes et agonistes-antagonistes des récepteurs aux opioïdes Des médicaments diminuent l’élimination rénale des opioïdes Cas des opioïdes métabolisés par le cytochrome P450 Autres cas particuliers Addition d’effets avec d’autres opioïdes

5-1-5


5-1-5-1 5-1-5-2

Profil d’effets indésirables du néfopam Addition d’effets indésirables

5-1-6

Associations d’antalgiques

L

e soulagement des douleurs passe en premier lieu par la recherche d’une cause relevant d’un traitement spécifique, par exemple un abcès dentaire. Pour un certain nombre de douleurs, des traitements simples, non médicamenteux, sont à proposer : repos, changements de posture, massages, etc. Souvent un antalgique non spécifique complémentaire est justifié. Les antalgiques non spécifiques sont classiquement rangés en 3 groupes ou paliers. Le premier groupe comprend le paracétamol, l’aspirine et les autres antiinflammatoires non stéroïdiens (AINS), autrement dit des antalgiques non opioïdes ; ils représentent les antalgiques courants pour traiter des douleurs légères à modérées. Au sein de ce groupe, c’est le paracétamol qui a le moins d’effets indésirables. Parmi les AINS, le choix se porte d’abord sur l’ibuprofène à doses modérées, inférieures ou égales à 1 200 mg par jour puis le naproxène ; les coxibs sont à éviter. Le néfopam est un antalgique d’action centrale, non opioïde, dont la balance bénéficesrisques est défavorable. Le deuxième groupe comprend la codéine, la dihydrocodéine, le tramadol ; autrement dit des antalgiques opioïdes faibles, utilisés pour les douleurs modérées à intenses, souvent en association avec un antalgique non opioïde. Au sein de ce groupe, la codéine est le premier choix. Le dextropropoxyphène a été retiré du marché européen en 2011. Le troisième groupe comprend la morphine et apparentés, utilisés pour traiter les douleurs intenses, cancéreuses ou non ; ce sont des opioïdes forts. Au sein de ce groupe, la morphine est le premier choix. Les agonistes-antagonistes des récepteurs aux opioïdes (la buprénorphine, la nalbuphine, la pentazocine) posent des problèmes de relais et d’associations avec les autres opioïdes. Pendant la grossesse, certains médicaments antalgiques sont dangereux. Les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), dont l’aspirine à dose antalgique, sont à écarter, car ils exposent l’enfant à naître à des effets indésirables graves.


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5-1 Patients traités par antalgique non spécifique

5-1-1 De nombreux médicaments entraînent des douleurs De nombreux médicaments comportent dans leur profil d’effets indésirables la survenue de douleurs diverses (maux de tête, douleurs abdominales, douleurs musculaires, etc.). Le traitement de la douleur n’est pas toujours un antalgique, mais parfois l’adaptation d’un traitement en cours. Les antalgiques eux-mêmes exposent à des douleurs : c’est le cas des céphalées auto-entretenues par la consommation régulière et au long cours d’antalgiques, utilisés au départ pour soulager les maux de tête.

5-1-2 Patients sous paracétamol Le paracétamol est antalgique et antipyrétique. C’est l’antalgique de premier choix pour des douleurs légères à modérées.

5-1-2-1 Éléments du métabolisme du paracétamol La demi-vie d’élimination plasmatique du paracétamol est de 1 à 3 heures. Le paracétamol est métabolisé et excrété dans les urines, surtout sous forme de métabolites sulfo- ou glucuroconjugués (moins de 5 % sont éliminés sous forme inchangée via un transporteur d’anions organiques). Un métabolite toxique est produit par le cytochrome P450, par les isoenzymes CYP 2E1 et CYP 3A4 notamment, en général en très petite quantité ; il s’accumule en cas de surdose de paracétamol.

5-1-2-2 Profil d’effets indésirables du paracétamol Le profil d’effets indésirables du paracétamol est principalement constitué de : – atteintes hépatiques graves et parfois nécroses tubulaires rénales aiguës en cas de surdose ; – rares éruptions cutanées et autres réactions d’hypersensibilité, tels que des neutropénies et des thrombopénies ; – hypotensions artérielles avec le paracétamol par voie intraveineuse. La toxicité hépatique du paracétamol est augmentée chez certains patients, en cas d’affection hépatique, de consommation importante d’alcool, de malnutrition, de jeûne prolongé ou d’anorexie, de traitement par médicaments inducteurs enzymatiques,

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d’ingestions répétées de surdoses, même modérées, de paracétamol. Chez ces patients à risque accru de toxicité hépatique, mieux vaut éviter d’atteindre la dose maximale habituellement fixée à 4 g par jour chez les adultes.

5-1-2-3 Augmentation de la toxicité hépatique

Inducteurs enzymatiques. Le métabolisme du paracétamol est accéléré par les inducteurs enzymatiques. La quantité de métabolite toxique produite augmente, et des atteintes hépatiques ont été observées avec des doses inférieures au seuil habituellement admis. Les médicaments inducteurs enzymatiques sont principalement : – des antiépileptiques : la carbamazépine, la fosphénytoïne, le phénobarbital, la phénytoïne, la primidone, le rufinamide ; – des antibactériens : la rifabutine, la rifampicine ; – des antirétroviraux, y compris quelquesuns qui ont aussi un effet inhibiteur de certaines isoenzymes du cytochrome P450 : l’éfavirenz, l’étravirine, le lopinavir, le nelfinavir, la névirapine, le ritonavir ; l’elvitégravir est un inducteur faible du CYP 2C9 ; – un antidépresseur : le millepertuis ; – un vasodilatateur : le bosentan. Et à un moindre degré : – des antiépileptiques : l’oxcarbazépine, l’eslicarbazépine, le lacosamide ; – un psychostimulant : le modafinil ; – un sédatif : le méprobamate ; – un anticancéreux : le vémurafénib (induisant notamment l’isoenzyme CYP 3A4) ; – un antifongique : la griséofulvine ; – des antiémétiques : l’aprépitant et son précurseur le fosaprépitant ; – etc. Le tabac est un inducteur enzymatique. Il induit notamment l’isoenzyme CYP 1A2 du cytochrome P450. L’alcool en prise chronique est inducteur enzymatique. + Lire la fiche P2 “Les inducteurs enzymatiques en bref”.

Addition d’effets hépatotoxiques. Le paracétamol est hépatotoxique. De très nombreux médicaments exposent à une atteinte hépatique. L’association de plusieurs médicaments hépatotoxiques majore ce risque. + Lire la fiche E6a “Hépatites aiguës médicamenteuses en bref”.

– un antirétroviral : le ritonavir ; – un antituberculeux : l’isoniazide ; – un médicament à effet antabuse : le disulfirame ; – etc. + Lire la fiche P1 “Le cytochrome P450 en bref”.

5-1-2-4 Très rares interactions médicamenteuses

Antivitamine K. Le paracétamol ne cause pas de lésions digestives susceptibles de saigner, et n’est pas antiagrégant plaquettaire. Quelques données de faible niveau de preuves ont fait suggérer l’hypothèse d’une augmentation du risque hémorragique sous paracétamol au long cours ajouté à un antivitamine K. + Lire la section 2-5-3 “Patients sous antivitamine K”. Le paracétamol est néanmoins le médicament antalgique de choix chez les patients sous anticoagulant.

Imatinib. Au cours des essais cliniques de l’imatinib, un patient est mort d’insuffisance hépatique, probablement en raison d’une biodisponibilité accrue du paracétamol. Il paraît préférable d’éviter le paracétamol chez les patients prenant de l’imatinib. Estroprogestatifs. Une augmentation de l’élimination du paracétamol a été rapportée sous estroprogestatif, sans conséquence clinique établie.

Exénatide, liraglutide. L’exénatide et le liraglutide ralentissent la vidange gastrique et réduisent parfois la biodisponibilité du paracétamol. Probénécide. Le probénécide diminue l’élimination du paracétamol, entraîne son accumulation et une augmentation de ses effets dose-dépendants, notamment ses effets indésirables hépatiques.

Acarbose. L’effet inducteur de l’acarbose expose à une augmentation de la formation du métabolite hépatotoxique du paracétamol. + Lire la fiche P2 “Les inducteurs enzymatiques en bref”.

Inhibiteurs de l’isoenzyme CYP 2E1 du cytochrome P450. Les inhibiteurs de l’isoenzyme CYP 2E1 diminuent le métabolisme du paracétamol et entraînent son accumulation. Quand l’inhibiteur est arrêté, une grande quantité de métabolite hépatotoxique se forme, avec parfois des atteintes hépatiques. Les inhibiteurs de l’isoenzyme CYP 2E1 du cytochrome P450 sont principalement :



Patients traités par antalgique non spécifique 5-1

5-1-3 Patients sous AINS, dont l’aspirine Les AINS sont nombreux et variés. Au sein de ce groupe, le choix se porte sur l’ibuprofène, puis le naproxène.

5-1-3-1 Éléments du métabolisme des AINS Le métabolisme des AINS dépend de chaque substance. Mais les caractéristiques utiles pour comprendre leurs interactions médicamenteuses sont surtout celles de leur profil d’effets indésirables.

5-1-3-2 Profil d’effets indésirables des AINS Le profil d’effets indésirables des AINS est principalement constitué de : – troubles digestifs fréquents : inconfort gastro-intestinal ; nausées et diarrhées en général bénignes ; ulcères, perforations, hémorragies digestives ; colites ; – insuffisances rénales : les AINS diminuent la perfusion rénale chez les patients dont la perfusion glomérulaire est dépendante de l’effet vasodilatateur des prostaglandines, par exemple en cas d’insuffisance cardiaque ou de sténose des artères rénales. Les AINS aggravent les insuffisances rénales fonctionnelles, par exemple en cas de déshydratation ; – rares néphropathies interstitielles et syndromes néphrotiques ; – rétentions hydriques pouvant aggraver une insuffisance cardiaque, une hypertension artérielle ;

Et aussi : – thromboses artérielles et infarctus du myocarde : ce risque est avéré pour les coxibs (en particulier le rofécoxib, retiré du marché en 2004 pour cette raison) et le diclofénac ; le naproxène est associé à un risque plus faible que celui des coxibs mais un certain risque ne peut être exclu. Pour l’ibuprofène, des données cliniques suggèrent que les fortes doses de 2 400 mg par jour sont associées à une augmentation du risque thrombotique, mais les données épidémiologiques avec des doses modérées inférieures ou égales à 1 200 mg par jour sont rassurantes. Pour les autres AINS, les données sont insuffisantes et un risque ne peut pas être exclu ; – saignements : l’effet antiagrégant plaquettaire est irréversible pour l’aspirine et ne dépend donc pas de la demi-vie d’élimination de l’aspirine, ce qui permet une prise par jour ; – aggravations d’infections, surinfections de varicelles et de zona, fasciites nécrosantes, aggravation de certaines infections

bactériennes et virales dont la grippe ; d’une façon générale, les AINS altèrent la réponse immunitaire ; et ils masquent les symptômes d’infection et exposent à des retards de traitement ; – atteintes cutanées : éruptions, syndromes de Stevens-Johnson et de Lyell, photosensibilisations notamment avec le kétoprofène en application cutanée ; – rares atteintes hépatiques, pancréatites ; – réactions d’hypersensibilité : fièvres, angiœdèmes, bronchospasmes et éruptions cutanées, en particulier avec la floctafénine ; – atteintes hématologiques : anémies, thrombopénies, neutropénies et agranulocytoses, éosinophilies ; – hyperkaliémies parfois ; – fibrillations auriculaires ; – rares méningites aseptiques ; – cystites (non infectieuses) en particulier avec l’acide tiaprofénique ; – diminutions de la fertilité, réversibles, chez les femmes, et fœtotoxicités ; – troubles neuropsychiques : céphalées, sensations vertigineuses, irritabilités, acouphènes, dépressions, insomnies, troubles visuels, confusions, hallucinations ; – rares neuropathies optiques ; – kératites et ulcères cornéens avec certains AINS en collyre ; – syndromes de Reye sous aspirine ; – hyperuricémies avec l’aspirine. L’ibuprofène et le naproxène sont les AINS de premier choix compte tenu de leur profil d’effet indésirables notamment digestifs, cutanés et cardiaques. Le piroxicam est un AINS dont le profil d’effets indésirables est défavorable du fait notamment d’une fréquence élevée d’effets indésirables digestifs et cutanés. Le nimésulide expose à un risque d’hépatite grave injustifié. L’administration d’un AINS à visée locale est suivie d’une certaine absorption avec une grande variabilité interindividuelle et selon les conditions au moment de l’application. Cela expose à des effets indésirables à distance de fréquence variable selon les patients et les situations. En deuxième partie de grossesse, les AINS exposent le fœtus à une fermeture du canal artériel, à une hypertension artérielle pulmonaire avec détresse cardiorespiratoire et à une insuffisance rénale. En début de grossesse, les AINS semblent exposer à des fausses couches et des malformations (notamment cardiaques).

5-1-3-3 Addition d’effets indésirables Les principaux effets indésirables qui s’ajoutent à ceux d’autres médicaments sont rénaux, digestifs, et hémorragiques.

Anticoagulants : hémorragies. Tous les AINS, dont l’aspirine, causent des lésions digestives susceptibles de saigner. Certains augmentent aussi l’INR, notamment la phénylbutazone, le célécoxib.

Mesure à prendre. L’association d’un AINS avec un anticoagulant oral ou une héparine n’est pas gérable, car elle expose à un risque d’hémorragie digestive non prévisible. L’augmentation de l’INR n’est pas un signe d’alerte fiable lors d’une association d’un AINS avec un antivitamine K, car certaines hémorragies aggravées par l’antivitamine K surviennent sans augmentation de l’INR. Les lésions digestives sont susceptibles de saigner sans signe d’alerte préalable. Le problème est le même avec les autres anticoagulants oraux (dabigatran, rivaroxaban, apixaban) et les héparines. En pratique, mieux vaut informer le patient, ne pas associer AINS et anticoagulant oral ou héparine, et recourir à d’autres antalgiques, tels que le paracétamol ou un opioïde.

Antiagrégants plaquettaires. La plupart des AINS ont un effet antiagrégant plaquettaire. + Lire la section 2-5-2 “Des médicaments augmentent le risque hémorragique”. Addition d’effets indésirables digestifs. L’association de deux AINS (y compris l’aspirine) augmente le risque d’ulcère gastroduodénal et d’hémorragie digestive, sans gain d’efficacité. Plus généralement, l’association d’un AINS (y compris l’aspirine) avec un autre médicament exposant aux ulcères gastroduodénaux augmente le risque. Les médicaments qui exposent aux ulcères gastroduodénaux sont principalement : – les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) ; – les diphosphonates ; – l’acide nicotinique ; – les anticholinestérasiques ; – un myorelaxant, utilisé aussi dans l’alcoolodépendance : le baclofène ; – et probablement les mucolytiques. Il en est de même pour le tabac et l’alcool. La réalité d’un risque accru d’ulcérations gastroduodénales sous corticoïdes a été discutée ; s’il existe, ce risque est faible, et le risque d’hémorragie digestive haute lié aux corticoïdes est faible aussi. L’association d’un corticoïde avec un AINS ou avec l’aspirine augmente le risque d’hémorragie digestive. Par ailleurs, la concentration plasmatique d’aspirine diminue sous corticoïde. + Lire la section 18-1-3 “Patients sous corticoïde”. D’autres médicaments augmentent le risque d’hémorragies digestives, par divers mécanismes, tels que le géfitinib, l’erlotinib, le bévacizumab, les antidépresseurs inhibiteurs dits sélectifs de la recapture de la sérotonine (IRS), ainsi que la venlafaxine, la duloxétine, le milnacipran, le déférasirox, le tocilizumab, la spironolactone, la lévodopa.


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5-1 Patients traités par antalgique non spécifique Addition de risques d’insuffisance

Addition d’effets hyperuricémiants

rénale. Les AINS diminuent la perfusion rénale quand la perfusion glomérulaire est dépendante de l’effet vasodilatateur des prostaglandines, par exemple en cas d’insuffisance cardiaque ou de sténose de l’artère rénale. Les AINS aggravent les insuffisances rénales fonctionnelles, par exemple en cas de déshydratation. De nombreux médicaments sont facteur d’insuffisance rénale. Diurétiques, inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (IEC), antagonistes de l’angiotensine II alias sartans et aliskirène exposent à une insuffisance rénale fonctionnelle. D’autres médicaments exposent à un risque d’insuffisance rénale organique. + Lire la fiche P4 “Rein et médicaments en bref”.

pour l’aspirine. L’aspirine expose à une augmentation de l’uricémie, majorée par l’association avec un autre médicament hyperuricémiant. Les principaux médicaments hyperuricémiants sont : – les cytotoxiques, du fait de la lyse des cellules tumorales ; – des médicaments cardiovasculaires : l’ivabradine, l’aliskirène, l’acide nicotinique ; les diurétiques de l’anse tels que le furosémide, le bumétanide, le pirétanide ; les diurétiques thiazidiques tels que l’hydrochlorothiazide ; le triamtérène ; – un antiagrégant plaquettaire : le ticagrélor ; – l’hormone parathyroïdienne et le tériparatide ; – des antituberculeux : l’éthambutol, le pyrazinamide ; – des antirétroviraux : le ritonavir, le lopinavir, la didanosine ; – un antifongique : l’amphotéricine B ; – un chélateur : l’acide édétique ; – un hyperglycémiant : le diazoxide ; – des immunodépresseurs : la ciclosporine et le tacrolimus ; – les enzymes pancréatiques ; – l’aspirine, même à faible dose, et autres salicylés ; – un bronchodilatateur : la théophylline ; – un antiparkinsonien : la lévodopa ; – les facteurs de croissance granulocytaire ; – etc. + Lire la fiche B1 “Hyperuricémies médicamenteuses en bref”.

Mesure à prendre. Mieux vaut éviter d’associer un AINS avec un autre médicament facteur d’insuffisance rénale, informer le patient (y compris au sujet des AINS disponibles en automédication, sans prescription), et, le plus souvent, utiliser un antalgique d’efficacité voisine mais avec moins de risques d’interactions (paracétamol ou opioïde). Si cette association est néanmoins réalisée, mieux vaut assurer une surveillance clinique et de la fonction rénale, surtout en début de traitement.

Addition d’effets hyperkaliémiants. Les AINS exposent aux hyperkaliémies, majorées par l’association avec un autre médicament hyperkaliémiant. Les médicaments hyperkaliémiants sont principalement : – les sels de potassium ; – les diurétiques hyperkaliémiants : l’amiloride, la spironolactone, l’éplérénone, la canrénone, le triamtérène ; – les inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC), les antagonistes de l’angiotensine II alias sartans, l’aliskirène, la digoxine, en cas de surdose surtout ; – des immunodépresseurs : la ciclosporine, le tacrolimus, les immunoglobulines antilymphocytes, le bélatacept ; – les héparines ; – les époétines ; – les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) ; – un progestatif : la drospirénone ; – un antibiotique : le triméthoprime ; – un antiparasitaire : la pentamidine ; – certains médicaments contiennent du potassium dans les excipients, notamment les formes effervescentes. Par exemple, Transilane° poudre pour suspension buvable, un laxatif de lest à base de psyllium, contient 272 mg de potassium par sachet ; un comprimé effervescent de Veinobiase°, un “veinotonique”, contient 391 mg de potassium soit 10 mmol ; – etc. + Lire la fiche B2 “Hyperkaliémies médicamenteuses en bref”.

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Addition d’effets photosensibilisants. Des réactions de photosensibilisation ont été observées avec divers AINS par voie générale tels que l’acide tiaprofénique, le diclofénac, l’ibuprofène, l’indométacine, le kétoprofène, le naproxène, le piroxicam, le sulindac. Les photosensibilisations causées par le kétoprofène en application cutanée ont des conséquences cliniques graves. L’association avec un autre médicament photosensibilisant majore ce risque. Les médicaments photosensibilisants sont principalement : – les psoralènes ; – des agents photosensibilisants utilisés pour le traitement de certains cancers : la témoporfine et le porfimère ; – un agent utilisé pour majorer l’effet du laser dans certaines dégénérescences maculaires liées à l’âge : la vertéporfine ; – des antibiotiques : les cyclines et les fluoroquinolones notamment, et aussi les sulfamides ; – des antifongiques : la griséofulvine, la terbinafine, le voriconazole ; – des antiviraux : la ribavirine, le tipranavir ; – des médicaments de la lèpre : la clofazimine, la dapsone ; – un antihelminthique : le pyrvinium ; – des antituberculeux : le pyrazinamide, l’isoniazide ;

– des médicaments à visée cardiovasculaire : l’amiodarone, la quinidine, le furosémide, l’hydrochlorothiazide, le triamtérène, l’acétazolamide notamment ; et aussi : les inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC) et certains sartans ; la nifédipine, le diltiazem ; le nicorandil ; le flécaïnide ; le bézafibrate, le fénofibrate ; le ticagrélor ; – un médicament utilisé dans la fibrose pulmonaire : la pirfénidone ; – des psychotropes : les phénothiazines, le millepertuis notamment ; et aussi des antidépresseurs : la fluoxétine, la venlafaxine ; des antiépileptiques : la carbamazépine, la lamotrigine ; – des médicaments utilisés en cancérologie : le méthotrexate notamment, et aussi le fluorouracil, le flutamide, le vandétanib, le vémurafénib ; – des antiémétiques : l’aprépitant, et son précurseur le fosaprépitant ; – des médicaments utilisés en rhumatologie : des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) par voie orale, ou en application cutanée, notamment le kétoprofène, les sels d’or ; – des médicaments des colites inflammatoires : la sulfasalazine, la mésalazine, l’olsalazine ; – un antipaludique : la quinine ; – des immunodépresseurs faibles ayant une activité antipaludique, utilisés aussi dans les lucites : la chloroquine, l’hydroxychloroquine ; – des antiacnéiques : le peroxyde de benzoyle, l’acide azélaïque ; – les rétinoïdes : l’isotrétinoïne, l’adapalène, la trétinoïne, l’alitrétinoïne, le tazarotène ; – des médicaments utilisés en urologie : le vardénafil, la duloxétine ; – etc. + Lire la fiche E3a “Photosensibilisations médicamenteuses en bref”.

Addition de risques d’ulcération cornéenne de certains AINS en collyre. Certains AINS en collyre exposent aux ulcérations cornéennes. Les associer avec un autre médicament ayant cet effet majore le risque. Les médicaments qui exposent aux ulcérations cornéennes sont principalement : – des anticancéreux : le panitumumab, le cétuximab, l’erlotinib, le géfitinib, le fluorouracil ; – le nicorandil ; – certains anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) en collyre ; – etc.

5-1-3-4 Augmentation des effets indésirables d’autres médicaments

Fluoroquinolones : troubles neuropsychiques. Une augmentation de l’incidence des effets indésirables neuropsychiques des fluoroquinolones a été observée lors de l’association avec certains AINS.



Patients traités par antalgique non spécifique 5-1 Sulfamides hypoglycémiants : hypoglycémies. L’augmentation de l’effet hypoglycémiant des sulfamides hypoglycémiants lors d’une association avec la phénylbutazone, sans trouble rénal, avec des conséquences cliniques, est parfois observée. Le mécanisme n’est pas connu. D’autre part, les AINS exposent à un risque d’insuffisance rénale et donc de surdose de sulfamide hypoglycémiant. + Lire le chapitre 4-1 “Patients diabétiques”.

cription), et le plus souvent utiliser un autre médicament d’efficacité voisine mais avec moins de risques d’interactions, tel que le paracétamol ou un opioïde. Si l’AINS est néanmoins utilisé, mieux vaut renforcer la surveillance clinique, et éventuellement ajuster les posologies.

droquinidine, de quinidine, de mexilétine, de propafénone, et de sotalol, antiarythmiques à élimination rénale.

Effets du probénécide diminués. À

Et aussi : acétazolamide.

forte dose, l’aspirine diminue l’effet uricosurique du probénécide.

tazolamide”.

Effets de la phénytoïne augmentés

Effets du mifamurtide diminués. Le

par la phénylbutazone. Le risque de diminution initiale puis d’augmentation des concentrations plasmatiques de phénytoïne, avec signes de surdose, en particulier neurologiques, est établi, rapporté au déplacement de la fixation aux protéines plasmatiques et à l’inhibition du métabolisme de la phénytoïne par la phénylbutazone. + Lire la section 12-1-7 “Patients sous phénytoïne ou fosphénytoïne”.

mifamurtide est un immunostimulant anticancéreux utilisé dans les ostéosarcomes de haut grade. Un médicament immunodépresseur, y compris un AINS à forte dose, expose à la diminution des effets anticancéreux du mifamurtide.

Et aussi : acide valproïque : augmentation du risque hépatique avec les salicylés. + Lire le chapitre 12-1 “Patients épileptiques”.

Et aussi : glitazones : risque augmenté de rétention hydrosodée.

+ Lire le chapitre 4-1 “Patients diabétiques”. 5-1-3-5 Antagonisme d’effets d’autres médicaments Les AINS diminuent l’effet thérapeutique de certains médicaments.

Effets des antihypertenseurs diminués. Les AINS augmentent la pression artérielle, et diminuent l’efficacité des antihypertenseurs. + Lire la section 2-1-1 “Des médicaments modifient la pression artérielle”.

Mesure à prendre. Mieux vaut informer le patient hypertendu (y compris au sujet des AINS disponibles en automédication, sans prescription), et le plus souvent utiliser un autre médicament d’efficacité voisine mais avec moins de risques d’interactions, tel que le paracétamol ou un opioïde. Si une association AINS + antihypertenseur est néanmoins réalisée, mieux vaut surveiller de plus près la pression artérielle.

Effets des médicaments de l’insuffisance cardiaque diminués. Les AINS sont parfois à l’origine de l’apparition ou de l’aggravation d’une insuffisance cardiaque, et s’opposent aux médicaments de l’insuffisance cardiaque.

Mesure à prendre. Mieux vaut informer le patient insuffisant cardiaque (y compris au sujet des AINS disponibles en automédication, sans pres-

5-1-3-6 Diminution de l’élimination rénale d’autres médicaments Les AINS diminuent l’élimination rénale de très nombreux médicaments, avec parfois des conséquences cliniques graves lors d’une altération rénale même de faible amplitude.

Mesure à prendre. Mieux vaut informer le patient traité par un médicament très sensible à l’insuffisance rénale (y compris au sujet des AINS disponibles en automédication, sans prescription), et le plus souvent utiliser un autre médicament d’efficacité voisine mais avec moins de risques d’interaction, tel que le paracétamol ou un opioïde. Si l’AINS est néanmoins utilisé, mieux vaut assurer une surveillance rapprochée, clinique (à la recherche de surdose) et biologique (clairance de la créatinine, dosage du médicament s’il est accessible en routine).

Lithium : surdose. Les AINS augmentent la lithémie, par diminution de l’élimination du lithium, avec risque de surdose. + Lire le chapitre 19-2 “Patients bipolaires”.

Méthotrexate : augmentation de la toxicité hématologique. Les AINS augmentent la toxicité hématologique du méthotrexate, par diminution de son élimination rénale.

Digoxine : surdose. Les AINS exposent aux surdoses de digoxine par diminution de son élimination rénale.

Metformine : acidose lactique. L’acidose lactique causée par la metformine est parfois déclenchée par une insuffisance rénale fonctionnelle. + Lire le chapitre 4-1 “Patients diabétiques”. Certains antiarythmiques : surdose.

Et aussi : fibrates.

+ Lire

la section 2-6-3 “Patients sous fibrate”.

+ Lire la section 15-1-8 “Patients sous acé5-1-3-7 Quelques interactions d’ordre pharmacocinétique au niveau du cytochrome P450

Célécoxib, parécoxib, diclofénac, ibuprofène, flurbiprofène : effets augmentés par les inhibiteurs de l’isoenzyme CYP 2C9 du cytochrome P450. Le diclofénac, l’ibuprofène, le flurbiprofène et le célécoxib sont métabolisés par l’isoenzyme CYP 2C9 du cytochrome P450. Le parécoxib est un précurseur du valdécoxib, lui-même métabolisé par l’isoenzyme CYP 2C9 du cytochrome P450. Les inhibiteurs de cette isoenzyme exposent à une accumulation de ces AINS et à une augmentation de leurs effets dosedépendants. Les inhibiteurs de l’isoenzyme CYP 2C9 du cytochrome P450 sont principalement : – un antihistaminique H2 : la cimétidine ; – des antifongiques : le fluconazole, le voriconazole, le miconazole ; – des antidépresseurs : la fluoxétine, la fluvoxamine ; – un antiparkinsonien : l’entacapone ; – des médicaments cardiovasculaires : le clopidogrel, le sitaxentan ; – des anticancéreux : l’imatinib, le sorafénib ; – des antirétroviraux : le ritonavir, l’étravirine ; – un antiparasitaire : le triclabendazole ; – un médicament utilisé dans les troubles de l’érection : le sildénafil ; – un immunodépresseur : le léflunomide ; – un médicament utilisé dans la mucoviscidose : l’ivacaftor ; – etc. + Lire la fiche P1 “Le cytochrome P450 en bref”.

Étoricoxib : sensible aux inducteurs et inhibiteurs de l’isoenzyme CYP 3A4 du cytochrome P450. L’étoricoxib est métabolisé par l’isoenzyme CYP 3A4 du cytochrome P450. Il s’accumule en cas d’association avec un inhibiteur de cette isoenzyme et ses effets sont diminués en cas d’association avec un inducteur enzymatique. À l’inverse, l’arrêt d’un inducteur expose à une surdose. + Lire la fiche P1 “Le cytochrome P450 en bref”.

Les AINS exposent aux surdoses de cibenzoline, de disopyramide, de flécaïnide, d’hy-


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5-1 Patients traités par antalgique non spécifique 5-1-3-8 Dispositifs intra-utérins : un faux problème

5-1-4-2

Le risque théorique de diminution de l’effet contraceptif des dispositifs intra-utérins (alias stérilets) en rapport avec la prise d’un AINS n’est pas étayé par des faits cliniques probants. L’antalgique de premier choix est le paracétamol. Mais si un bénéfice est attendu d’un AINS, le port d’un stérilet n’est pas un élément pour surseoir à son utilisation ni pour changer de contraception.

Le profil d’effets indésirables des opioïdes est principalement constitué de : – troubles digestifs fréquents : nausées, vomissements, constipations, iléus ; – troubles neuropsychiques fréquents : somnolences, confusions, sensations vertigineuses, troubles de l’humeur, hallucinations ; – convulsions notamment avec le tramadol, le dextropropoxyphène, la péthidine dont un métabolite est neurotoxique ; – troubles mictionnels ; – myosis ; – transpirations ; – hypogonadisme, baisses de la libido et troubles de l’érection ; – bradycardies, tachycardies, palpitations, hypotensions orthostatiques ; – hypothermies ; – urticaires et prurits liés à un effet histaminolibérateur ; – syndromes de sevrage, dépendances physiques et psychologiques ; – augmentations de la pression intracrânienne ; – allongements de l’intervalle QT de l’électrocardiogramme avec la méthadone et le dextropropoxyphène, et troubles du rythme ventriculaire ; – hypoglycémies : avec le dextropropoxyphène, le tramadol ; – bradycardies et troubles de la conduction avec le dextropropoxyphène. Les symptômes de surdose sont une dépression respiratoire et une hypotension, des convulsions, un coma, une rhabdomyolyse, un œdème pulmonaire, des troubles cardiaques avec certains opioïdes, notamment la méthadone et le dextropropoxyphène. Le dextropropoxyphène a été retiré du marché de l’Union européenne en 2011.

5-1-4 Patients sous opioïde L’opioïde antalgique faible de premier choix est la codéine. La dihydrocodéine, le tramadol n’ont pas une balance bénéficesrisques plus favorable que celle de la codéine. Le tramadol expose à un surcroit de troubles neuropsychiques dont les convulsions, respiratoires et cardiovasculaires, et d’hypoglycémies, comparé à la codéine ; le dextropropoxyphène a été retiré du marché du fait de ses effets indésirables. La morphine est l’opioïde fort de premier choix. Le fentanyl, l’hydromorphone, l’oxycodone, la péthidine sont aussi des opioïdes forts. Les agonistes-antagonistes (buprénorphine, nalbuphine, pentazocine) en sont aussi mais posent des problèmes de relais et d’associations avec un autre opioïde. La méthadone et la buprénorphine sont utilisées pour la substitution dans les toxicomanies aux opioïdes.

5-1-4-1

Profil d’effets indésirables des opioïdes

Éléments du métabolisme des opioïdes La codéine est transformée pour être active en morphine par l’isoenzyme CYP 2D6 du cytochrome P450. Certains individus mieux équipés que d’autres en isoenzymes CYP 2D6 sont des métaboliseurs rapides et des symptômes de surdose de morphine apparaissent parfois alors que la dose de codéine est habituelle. Il en est de même pour la dihydrocodéine, transformée en dihydromorphine. Certains opioïdes sont métabolisés au moins en partie par l’isoenzyme CYP 3A4 du cytochrome P450, et exposent ainsi à des interactions d’ordre pharmacocinétique : l’alfentanil, la buprénorphine, le fentanyl, la méthadone, l’oxycodone, le tramadol et le dextropropoxyphène. Le tramadol et l’oxycodone sont aussi métabolisés par l’isoenzyme CYP 2D6 avec formation de métabolites actifs. Les opioïdes ou certains de leurs métabolites actifs sont éliminés par voie rénale.

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Associations avec d’autres sédatifs. Les sédatifs majorent la somnolence, ce qui peut rendre dangereuses certaines activités, dont l’utilisation de machines et la conduite de véhicules. L’altération de la vigilance augmente le risque de chute des personnes âgées, et les troubles cognitifs. Les médicaments sédatifs sont principalement : – les opioïdes (antalgiques, antitussifs et traitements de substitution) ; – les antiépileptiques ; – les neuroleptiques, dont l’indoramine ; – les hypnotiques, les benzodiazépines et apparentés, le rameltéon ; – les anxiolytiques non benzodiazépines, tels que les carbamates, la buspirone ; – les antidépresseurs et plus particulièrement ceux qui ont des effets sédatifs marqués : l’amitriptyline, la clomipramine, la doxépine, la maprotiline, la miansérine, la

mirtazapine, la trimipramine, mais aussi les inhibiteurs dits sélectifs de la recapture de la sérotonine ; – les antihistaminiques H1 sédatifs, dont le pizotifène ; – les antihypertenseurs centraux, tels que la clonidine, la guanfacine, la méthyldopa, la moxonidine ; – des myorelaxants : le dantrolène, la tizanidine, le méthocarbamol, le baclofène (utilisé aussi dans l’alcoolodépendance) ; – un anticancéreux : le thalidomide ; – etc. Il en est de même pour l’alcool. De plus, opioïdes, benzodiazépines, oxybate de sodium, exposent aux dépressions respiratoires.

Addition des opioïdes à effet sérotoninergique avec d’autres médicaments sérotoninergiques. Un syndrome sérotoninergique a été décrit chez des patients traités par certains opioïdes : le dextrométhorphane, le tramadol, le fentanyl, la péthidine, l’hydromorphone. L’association d’un de ces opioïdes à effet sérotoninergique avec un autre médicament sérotoninergique augmente le risque de syndrome sérotoninergique. Les inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO) sont au premier plan du risque de syndrome sérotoninergique avec des conséquences cliniques graves, qu’ils soient non sélectifs (l’iproniazide, un antidépresseur ; et le linézolide, un antibiotique) ou sélectifs de type A (le moclobémide, un antidépresseur) ou sélectifs de type B (la sélégiline et la rasagiline, utilisés comme antiparkinsoniens). Le syndrome sérotoninergique a aussi été décrit chez des patients traités par : – des antidépresseurs imipraminiques inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline : l’amitriptyline, l’amoxapine, la clomipramine, la désipramine, la dosulépine, l’imipramine ; – les antidépresseurs inhibiteurs dits sélectifs de la recapture de la sérotonine : le citalopram, l’escitalopram, la fluoxétine, la fluvoxamine, la paroxétine, la sertraline ; – des antidépresseurs inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline non imipraminiques : le milnacipran, la venlafaxine, la duloxétine ; – d’autres antidépresseurs : la miansérine, la mirtazapine, le millepertuis ; – certains opioïdes : le dextrométhorphane, le fentanyl, l’hydromorphone, l’oxycodone, la péthidine, le tramadol ; – un “stabilisant” de l’humeur : le lithium ; – des antimigraineux : l’almotriptan, l’élétriptan, le frovatriptan, le naratriptan, le rizatriptan, le sumatriptan, le zolmitriptan, la dihydroergotamine ; – un anxiolytique : la buspirone ; – un anorexigène amphétaminique : la sibutramine ; – un amphétaminique utilisé dans le sevrage tabagique : la bupropione (alias amfébutamone) ; – un acide aminé : le tryptophane ;



Patients traités par antalgique non spécifique 5-1 – un inhibiteur de la recapture de la noradrénaline utilisé dans les hyperactivités avec déficit de l’attention : l’atomoxétine ; – le bleu de méthylène ; – des antiémétiques : les sétrons ; – un inhibiteur dit sélectif de la recapture de la sérotonine utilisé dans l’éjaculation prématurée : la dapoxétine. + Lire la fiche M3 “Le syndrome sérotoninergique en bref”.

Mesure à prendre. Mieux vaut informer le patient, et le plus souvent, utiliser un autre médicament d’efficacité voisine mais avec moins de risques d’interaction. Si cette association est néanmoins réalisée, mieux vaut assurer une surveillance clinique, et que le patient cesse rapidement l’association devant les premiers signes de syndrome sérotoninergique.

Hypoglycémiants utilisés dans le diabète : addition d’effets hypoglycémiants avec le dextropropoxyphène et le tramadol. Des hypoglycémies ont été observées chez des patients âgés, chez des patients insuffisants rénaux ainsi que chez des toxicomanes ingérant des doses élevées de dextropropoxyphène. Des hypoglycémies ont aussi été rapportées chez des patients traités par le tramadol.

Mesure à prendre. En cas de besoin d’un antalgique de palier 2 chez les patients diabétiques, mieux vaut choisir la codéine.

Addition d’effets arythmogènes avec la méthadone, et le dextropropoxyphène. La méthadone entraîne un allongement dose-dépendant de l’intervalle QT de l’électrocardiogramme, d’où un risque de torsades de pointes. Ce risque augmente en association avec un autre médicament source de torsades de pointes. + Lire la fiche E2d “Torsades de pointes médicamenteuses en bref’’. Le dextropropoxyphène, chimiquement apparenté à la méthadone, a aussi des effets indésirables cardiaques : allongements de l’intervalle QT de l’électrocardiogramme, bradycardies et troubles de la conduction auriculoventriculaire principalement. + Lire la section 2-4-5 “Interactions liées aux troubles de la conduction induits par les antiarythmiques”.

Addition d’effets convulsivants avec le tramadol et le dextropropoxyphène. Le tramadol et le dextropropoxyphène comptent parmi les nombreux médicaments qui diminuent le seuil de convulsion. Tout personne bien portante peut convulser dans certaines circonstances. La susceptibilité individuelle est variable. Le seuil de convulsion dépend de facteurs endogènes (notamment génétiques) et exogènes, tels que la fièvre, ou de nombreux médicaments. L’addition de facteurs qui abaissent le seuil de convulsion peut aboutir à une crise convulsive.

Les médicaments qui abaissent le seuil de convulsion sont principalement des psychotropes : – les neuroleptiques ; – les antihistaminiques H1 sédatifs tels que la dexchlorphéniramine ; – les antidépresseurs imipraminiques et inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO) ; les antidépresseurs inhibiteurs dits sélectifs de la recapture de la sérotonine ; les antidépresseurs inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline : la venlafaxine, le milnacipran, la duloxétine ; et aussi : la miansérine, la mirtazapine ; – un anxiolytique : la buspirone ; – un “stabilisant” de l’humeur : le lithium ; – les sympathomimétiques ; le méthylphénidate ; – les opioïdes, tout particulièrement le tramadol et le dextropropoxyphène ; – des médicaments de la maladie d’Alzheimer : les anticholinestérasiques (le donépézil, la galantamine, la rivastigmine) et la mémantine ; – les atropiniques ; – un antalgique : le néfopam ; – des antispastiques : le baclofène (utilisé aussi dans l’alcoolodépendance), la fampridine ; – des aides au sevrage tabagique : la bupropione (alias amfébutamone), la varénicline, la nicotine en surdose ; – des antimigraineux : les triptans, des dérivés de l’ergot de seigle tels que l’ergotamine, etc. ; – certains antiépileptiques aggravent ou provoquent parfois des crises convulsives ; – un inhibiteur de la recapture de la noradrénaline utilisé dans les hyperactivités avec déficit de l’attention : l’atomoxétine. Il en est de même pour le sevrage brutal de benzodiazépine. D’autres médicaments qui ne sont pas des psychotropes mais ont des effets indésirables neurologiques centraux sont aussi impliqués : – des antipaludiques : la méfloquine, la quinine et rarement le proguanil ; – des immunodépresseurs faibles ayant une activité antipaludique : la chloroquine, l’hydroxychloroquine ; – des antibiotiques : les quinolones, les bêtalactamines à fortes doses, les carbapénèmes ; – un antirétroviral : l’éfavirenz ; – les interférons ; – des antifongiques : l’amphotéricine B, la flucytosine ; – des bronchodilatateurs : la théophylline et l’aminophylline ; – certains anticancéreux tels que le busulfan, la carmustine, le chlorambucil, la chlorméthine, le cisplatine, la dacarbazine, l’hydroxycarbamide (alias hydroxyurée), l’ifosfamide, le méthotrexate, le paclitaxel, la procarbazine, la vinblastine, la vincristine, la vindésine ; – des antiémétiques : les sétrons ; – des immunodépresseurs tels que la ciclosporine et le tacrolimus ;

– les anesthésiques locaux ; – des vasodilatateurs : le buflomédil, le naftidrofuryl ; – les inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5 : le sildénafil, le tadalafil, le vardénafil ; – un antiarythmique : le flécaïnide ; – des antihypertenseurs : l’aliskirène, la moxonidine, la clonidine ; – des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) tels que l’indométacine ; – les corticoïdes ; – un diphosphonate : l’acide pamidronique ; – des dérivés terpéniques : camphre, eucalyptol, menthol, niaouli en particulier chez les jeunes enfants ; – des produits de contraste tels que le gadopentétate de méglumine. L’alcool abaisse le seuil de convulsion, de même que son sevrage brutal. + Lire la fiche E12a “Médicaments qui abaissent le seuil de convulsion en bref”. En pratique, l’opioïde faible de premier choix est la codéine.

Addition de risques de constipation et d’iléus. Les opioïdes causent des constipations. L’association avec un médicament ayant cet effet majore le risque. Les médicaments qui aggravent une constipation voire exposent à une occlusion ou un iléus sont principalement : les médicaments qui ralentissent le péristaltisme intestinal, ceux qui entraînent une altération de l’innervation intestinale, ceux qui exposent à une obstruction du tube digestif et ceux qui exposent à une déshydratation.

Ralentissement non atropinique du péristaltisme intestinal. Les médicaments non atropiniques qui ralentissent le péristaltisme intestinal sont principalement : – les opioïdes : antalgiques tels que la morphine, la codéine, le tramadol, etc. ; antidiarrhéiques tels que le lopéramide ; antitussifs tels que le dextrométhorphane, la pholcodine ; la papavérine ; les médicaments du traitement substitutif opioïde tels que la buprénorphine, la méthadone, etc. ; – le racécadotril, un inhibiteur des enképhalinases, enzymes qui dégradent les opioïdes endogènes, expose aussi à des constipations ; – des antiémétiques : l’ondansétron, le dolasétron, le granisétron, le palonosétron, le tropisétron ; – des agonistes alpha-2 adrénergiques : la moxonidine, la clonidine, etc. – les inhibiteurs calciques : l’amlodipine, le diltiazem, le vérapamil, la nifédipine ; – etc.

Atropiniques. Les médicaments atropiniques, alias anticholinergiques, ralentissent le péristaltisme intestinal. Les médicaments dont l’effet atropinique est exploité en thérapeutique, sont principalement : – l’atropine et la scopolamine ; – certains antiparkinsoniens atropiniques, tels que le bipéridène, le trihexyphénidyle,


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5-1 Patients traités par antalgique non spécifique la tropatépine, et dans une moindre mesure l’amantadine ; – les antispasmodiques atropiniques utilisés dans diverses douleurs tels que le tiémonium, le clidinium ; – les antispasmodiques atropiniques utilisés dans les incontinences urinaires par impériosité, tels que l’oxybutynine, le flavoxate, la solifénacine, la toltérodine, la fésotérodine, le trospium ; – des bronchodilatateurs tels que l’ipratropium, le tiotropium ; – des antitussifs antihistaminiques H1 : l’alimémazine, la chlorphénamine, l’oxomémazine, le piméthixène, la prométhazine ; – des mydriatiques en collyre : l’atropine, le cyclopentolate ; – etc. Les médicaments dont les effets atropiniques sont non désirés et gênants appartiennent à des classes thérapeutiques variées. Ce sont : – les antidépresseurs imipraminiques ; – la plupart des antihistaminiques H1 sédatifs ; – un antiarythmique : le disopyramide ; – un antalgique : le néfopam ; – des antiémétiques neuroleptiques ou antihistaminiques H1 ; – de nombreux neuroleptiques, notamment la plupart des phénothiazines et la clozapine, la loxapine, le pimozide (par contre, l’halopéridol a un effet atropinique faible) ; – un médicament utilisé dans la maladie d’Alzheimer : la mémantine ; – etc. + Lire la fiche M1 “Le syndrome atropinique en bref”.

– des médicaments utilisés en rhumatologie : le léflunomide, les sels d’or, la sulfasalazine, la mésalazine, l’olsalazine ; des médicaments utilisés dans la goutte : la colchicine, l’allopurinol ; – des immunodépresseurs faibles ayant une activité antipaludique : la chloroquine, l’hydroxychloroquine ; – des immunodépresseurs : la ciclosporine, le tacrolimus ; – un hypoglycémiant : la metformine, car elle expose à une carence en vitamine B12 ; – la vitamine B6 (alias pyridoxine) à fortes doses ; – l’almitrine ; – un médicament à effet antabuse : le disulfirame ; – un médicament utilisé dans la maladie de Gaucher : le miglustat ; – les crèmes adhésives dentaires contenant du zinc ; – etc. Il en est de même avec l’alcool en prise chronique. + Lire la fiche E12b “Neuropathies médicamenteuses en bref”.

Altération de l’innervation intestinale.


Certains médicaments exposent à une altération de l’innervation intestinale. Les médicaments qui entraînent des neuropathies périphériques sont principalement : – des anticancéreux : le thalidomide, le lénalidomide, le bortézomib, le cisplatine, l’oxaliplatine, le docétaxel, le paclitaxel, le cabazitaxel, l’éribuline, l’ixabépilone, la vinorelbine, la vindésine, la vincristine, la vinflunine, la tasonermine, la cladribine, la nélarabine, la capécitabine, le sorafénib, le bévacizumab, la brentuximab védotine, le trioxyde d’arsenic, le crizotinib ; – des anti-infectieux : la dapsone, la nitrofurantoïne, les fluoroquinolones, le métronidazole, la pentamidine, le linézolide, l’isoniazide, l’éthambutol, l’association sulfaméthoxazole + triméthoprime (alias cotrimoxazole), l’itraconazole, la griséofulvine, l’amphotéricine B, la flucytosine, la telbivudine ; – des antirétroviraux : les inhibiteurs nucléosidiques ou nucléotidiques de la transcriptase inverse du HIV notamment la stavudine, des inhibiteurs de la protéase du HIV, l’étravirine, l’enfuvirtide ; – l’interféron alfa (pégylé ou non) ; – des médicaments à visée cardiovasculaire : le flécaïnide, l’amiodarone, les statines ;

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Hypokaliémie. L’hypokaliémie expose à des iléus. Les médicaments hypokaliémiants sont principalement : • des médicaments qui augmentent les pertes urinaires de potassium : – les diurétiques hypokaliémiants tels que les diurétiques de l’anse, les thiazidiques et apparentés, l’acétazolamide ; – l’amphotéricine B intraveineuse ; – les corticoïdes, le tétracosactide ; – certains antibiotiques tels que les aminosides ; – un antiandrogène : l’abiratérone, par hyperaldostéronisme ; • des médicaments qui augmentent les pertes digestives de potassium : les laxatifs, notamment les laxatifs stimulants, les cytotoxiques émétisants ; • des médicaments qui font entrer le potassium dans les cellules : – des immunodépresseurs : le sirolimus, l’évérolimus, le temsirolimus, le léflunomide, le bélatacept ;

– les bêta-2 stimulants : de courte durée d’action, tels que le salbutamol, la terbutaline et le fénotérol, et ceux d’action prolongée, tels que le salmétérol, le formotérol, l’indacatérol, ainsi que le bambutérol et la ritodrine ; – un bronchodilatateur : la théophylline ; – la caféine ; – l’insuline ; – etc ; • et d’autres, par un mécanisme peu ou pas connu : – des antiviraux : le bocéprévir, le télaprévir ; – les antifongiques azolés ; les échinocandines : la caspofungine, l’anidulafungine, la micafungine ; la flucytosine ; – un anticancéreux : l’éribuline. La réglisse et l’alcool sont hypokaliémiants. + Lire la fiche B3 “Hypokaliémies médicamenteuses en bref”.

Et aussi : – le sucralfate ; – les sels et l’hydroxyde d’aluminium ; – les sels de fer, les sels de calcium ; – les sels de magnésium en surdose (le magnésium cause des diarrhées à dose usuelle) ; – les antiparkinsoniens : la lévodopa et les agonistes dopaminergiques tels que la bromocriptine, le lisuride, le pergolide, le pramipexole, le ropinirole, la rotigotine ; – des antispasmodiques : l’alvérine, la mébévérine ; – un hypoglycémiant : l’acarbose ; – un médicament utilisé dans l’ostéoporose : le dénosumab ; – etc. + Lire le chapitre 6-2 “Patients constipés”.

5-1-4-4 Agonistes et agonistes-antagonistes des récepteurs aux opioïdes Les opioïdes ont soit une activité agoniste pure sur les récepteurs aux opioïdes, soit une activité agoniste partielle, alias agoniste-antagoniste. La naloxone est un antagoniste. Quand on ajoute un agoniste-antagoniste à un agoniste pur, l’effet de l’opioïde diminue par blocage partiel des récepteurs, avec risque de réapparition de la douleur et d’apparition d’un syndrome de sevrage. Les agonistes purs sont l’alfentanil, la codéine, le dextropropoxyphène, la dihydrocodéine, le fentanyl, l’hydromorphone, la méthadone, la morphine, l’oxycodone, la péthidine, le rémifentanil, le sufentanil, le tramadol. Les agonistes-antagonistes des récepteurs aux opioïdes sont la buprénorphine, la nalbuphine, la pentazocine.

Mesure à prendre. Dans le traitement de la douleur, mieux vaut éviter les opioïdes agonistes-antagonistes, les alternatives sont nombreuses. Mieux vaut informer les patients qui suivent un



Patients traités par antalgique non spécifique 5-1 traitement substitutif par la buprénorphine de la réduction d’efficacité des agonistes purs liée à son activité agoniste-antagoniste.

5-1-4-5 Des médicaments diminuent l’élimination rénale des opioïdes Les opioïdes ou certains de leurs métabolites actifs sont éliminés par voie rénale. Une diminution de la fonction rénale entraîne une diminution de leur élimination, leur accumulation et une augmentation de la fréquence de leurs effets indésirables dose-dépendants. De nombreux médicaments exposent à une insuffisance rénale. Parmi les plus utilisés, les diurétiques, les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), les inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC), les sartans et l’aliskirène exposent à une insuffisance rénale fonctionnelle par divers mécanismes. De très nombreux médicaments exposent à une insuffisance rénale organique. + Lire la fiche P4 “Rein et médicaments en bref”.

5-1-4-6 Cas des opioïdes métabolisés par le cytochrome P450 Les opioïdes métabolisés par l’isoenzyme CYP 3A4 du cytochrome P450 sont l’alfentanil, la buprénorphine, le fentanyl, la méthadone, l’oxycodone, le tramadol, le dextropropoxyphène. Le tramadol et l’oxycodone sont métabolisés aussi par l’isoenzyme CYP 2D6. La codéine est transformée pour être active en morphine par l’isoenzyme CYP 2D6 du cytochrome P450. Il en est de même pour la dihydrocodéine, transformée en dihydromorphine.

Médicaments inducteurs enzymatiques. Les médicaments inducteurs enzymatiques augmentent le métabolisme de ces opioïdes, et diminuent leurs effets. L’arrêt de l’inducteur expose à une surdose. Les médicaments inducteurs enzymatiques sont principalement : – des antiépileptiques : la carbamazépine, la fosphénytoïne, le phénobarbital, la phénytoïne, la primidone, le rufinamide ; – des antibactériens : la rifabutine, la rifampicine ; – des antirétroviraux, y compris quelquesuns qui ont aussi un effet inhibiteur de certaines isoenzymes du cytochrome P450 : l’éfavirenz, l’étravirine, le lopinavir, le nelfinavir, la névirapine, le ritonavir ; l’elvitégravir est un inducteur faible du CYP 2C9 ; – un antidépresseur : le millepertuis ; – un vasodilatateur : le bosentan. Et à un moindre degré : – des antiépileptiques : l’oxcarbazépine, l’eslicarbazépine, le lacosamide ; – un psychostimulant : le modafinil ;

– un sédatif : le méprobamate ; – un anticancéreux : le vémurafénib (induisant notamment l’isoenzyme CYP 3A4) ; – un antifongique : la griséofulvine ; – des antiémétiques : l’aprépitant et son précurseur le fosaprépitant ; – etc. Le tabac est un inducteur enzymatique. Il induit notamment l’isoenzyme CYP 1A2 du cytochrome P450. L’alcool en prise chronique est inducteur enzymatique. + Lire la fiche P2 “Les inducteurs enzymatiques en bref”.

Mesure à prendre. Lors de l’introduction de l’inducteur enzymatique, mieux vaut surveiller une éventuelle diminution de l’efficacité de l’opioïde et l’apparition de symptômes de sevrage. En cas d’association déjà existante, mieux vaut ne pas interrompre brutalement la prise de l’inducteur sans surveillance, mais adapter la dose de l’opioïde sensible à l’effet de l’inducteur enzymatique en surveillant l’apparition d’une éventuelle surdose. Mieux vaut informer le patient et prolonger la surveillance. Les conséquences cliniques des interactions médicamenteuses par induction enzymatique surviennent parfois à distance de la modification du traitement. L’induction enzymatique peut mettre 2 à 3 semaines pour se développer totalement. Elle persiste pendant un laps de temps du même ordre quand l’inducteur enzymatique est arrêté.

Inhibiteurs de l’isoenzyme CYP 3A4. Les médicaments qui inhibent l’isoenzyme CYP 3A4 du cytochrome P450 diminuent le métabolisme des opioïdes métabolisés par cette isoenzyme, tels que l’alfentanil, la buprénorphine, le fentanyl, la méthadone, l’oxycodone, le tramadol, le dextropropoxyphène, avec un risque d’accumulation et d’augmentation des effets indésirables dose-dépendants. Les inhibiteurs de l’isoenzyme CYP 3A4 du cytochrome P450 sont principalement : – des médicaments cardiovasculaires : l’amiodarone, la dronédarone, le diltiazem, le vérapamil, la ranolazine ; – des antibiotiques : la plupart des macrolides, dont la télithromycine, sauf la spiramycine ; l’association dalfopristine + quinupristine ; et probablement l’acide fusidique ; – des antifongiques azolés : le fluconazole, l’itraconazole, le kétoconazole, le miconazole, le posaconazole, le voriconazole ; – un antiparasitaire : le triclabendazole ; – des antirétroviraux : l’atazanavir, le darunavir, la délavirdine, le fosamprénavir, l’indinavir, le nelfinavir, le ritonavir, le tipranavir ; ainsi que des inhibiteurs enzymatiques parfois associés : le cobicistat ; – des antiviraux : le bocéprévir, le télaprévir ; – un antihistaminique H2 : la cimétidine ; – des anticancéreux : l’imatinib, le lapatinib, le nilotinib, le pazopanib et probablement l’éribuline ;

– un antiandrogène non stéroïdien : le bicalutamide ; – un androgène : le danazol probablement ; – des antiémétiques : l’aprépitant, et son précurseur le fosaprépitant ; – des antiépileptiques : le stiripentol, le lacosamide ; – un antiagrégant plaquettaire : le ticagrélor ; – le jus de pamplemousse ; – et à un moindre degré, un antidépresseur : la fluoxétine ; etc. + Lire la fiche P1 “Le cytochrome P450 en bref”.

Inhibiteurs de l’isoenzyme CYP 2D6 : effets très différents selon les opioïdes. Les médicaments qui inhibent l’isoenzyme CYP 2D6 du cytochrome P450 diminuent le métabolisme du tramadol et de l’oxycodone, avec un risque d’accumulation et d’augmentation des effets indésirables dose-dépendants. D’autre part, ces médicaments qui inhibent l’isoenzyme CYP 2D6 du cytochrome P450 diminuent la transformation de la codéine en morphine et en diminuent l’efficacité antalgique. Il en est de même pour la dihydrocodéine, transformée en dihydromorphine. Le tramadol et l’oxycodone sont métabolisés par l’isoenzyme 2D6 en métabolites actifs. On ne connaît pas les conséquences cliniques d’une inhibition de ce métabolisme. Les inhibiteurs de l’isoenzyme CYP 2D6 du cytochrome P450 sont principalement : – un antihistaminique H2 : la cimétidine ; – des médicaments cardiovasculaires : l’amiodarone, la dronédarone, la propafénone, la quinidine, l’hydroquinidine, le vernakalant, la ranolazine, le ticagrélor ; – des antidépresseurs : le citalopram, l’escitalopram, la fluoxétine, la paroxétine, la sertraline, la venlafaxine, la duloxétine ; – un antimigraineux : le rizatriptan ; – un amphétaminique utilisé dans le sevrage tabagique : la bupropione (alias amfébutamone) ; – des neuroleptiques : l’halopéridol, l’asénapine ; – un antihistaminique H1 : la diphénhydramine ; – un antiépileptique : le stiripentol ; – un hypouricémiant : le fébuxostat ; – un calcimimétique pour le traitement de l’hyperparathyroïdie secondaire de l’insuffisance rénale : le cinacalcet ; – des anti-infectieux : la quinine, la luméfantrine, la télithromycine, la terbinafine ; – les inhibiteurs enzymatiques parfois associés avec des antirétroviraux : le ritonavir, le cobicistat ; – un antiagrégant plaquettaire : la ticlopidine ; – des anticancéreux : le sorafénib, l’imatinib, le pazopanib ; – un inhibiteur de la synthèse des androgènes : l’abiratérone ; – un anti-inflammatoire non stéroïdien : le célécoxib ; etc. + Lire la fiche P1 “Le cytochrome P450 en bref”.


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5-1 Patients traités par antalgique non spécifique Mesure à prendre. Quand l’introduction de l’inhibiteur enzymatique paraît inévitable, mieux vaut informer le patient traité par tramadol ou oxycodone, et surveiller une éventuelle apparition de symptômes de surdose. L’arrêt de l’inhibiteur enzymatique expose à une diminution de la concentration plasmatique de l’opioïde, avec apparition de signes de sevrage. En cas d’association déjà existante, mieux vaut ne pas interrompre brutalement la prise de l’inhibiteur, mais adapter la dose de l’opioïde en surveillant l’apparition d’un éventuel sevrage. Les risques avec la codéine et la dihydrocodéine, sont à l’inverse, baisse de l’effet antalgique à l’introduction de l’inhibiteur du CYP 2D6 puis surdose à l’arrêt. 5-1-4-7 Autres cas particuliers

Méthadone : effets augmentés par les IRS. Une augmentation des concentrations plasmatiques de la méthadone a été observée sous sertraline, fluvoxamine ou autres antidépresseurs inhibiteurs dits sélectifs de la recapture de la sérotonine (IRS). Elle expose à une augmentation des effets indésirables dose-dépendants, notamment les allongements de l’intervalle QT de l’électrocardiogramme et les troubles du rythme ventriculaire.

Méthadone : effets diminués par certains antirétroviraux et la griséofulvine. L’abacavir, l’éfavirenz, la névirapine, l’étravirine et la griséofulvine exposent à une diminution des concentrations plasmatiques de méthadone et à des symptômes de sevrage.

Méthadone : augmentation des effets de la zidovudine. La méthadone expose à une accumulation de zidovudine et une augmentation de ses effets indésirables.

Méthadone : diminution de l’absorption digestive de la didanosine. La méthadone diminue l’absorption digestive des comprimés et de la solution buvable de didanosine. Cette interaction ne semble pas exister avec les gélules gastrorésistantes de didanosine.

Morphine : effets diminués par la rifampicine et le ritonavir. La rifampicine expose à une diminution des concentrations plasmatiques de morphine. Le ritonavir semble augmenter le métabolisme de la morphine et diminuer son effet antalgique. Il est prudent de s’assurer d’un effet antalgique suffisant de la morphine.

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Morphine : absorption augmentée par

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la quinidine et l’hydroquinidine. + Lire la section 2-4-9 “Patients sous quinidine ou hydroquinidine”.


Morphine : effets de la gabapentine augmentés. Une augmentation de la biodisponibilité de la gabapentine a été observée en association avec la morphine.

Morphine : effets diminués par estroprogestatif. Une augmentation de l’élimination de la morphine a été rapportée sous estroprogestatif. + Lire le chapitre 8-1 “Patientes sous contraceptif hormonal”.

Fentanyl : accumulation de midazolam. Le fentanyl augmente les concentrations plasmatiques de midazolam par inhibition de son métabolisme.

Tramadol : effets des antivitamine K augmentés. Augmentations de l’INR et saignements sont prévisibles en cas d’association du tramadol avec un antivitamine K. En pratique, l’opioïde faible de premier choix est la codéine.

Tramadol : effets diminués par les sétrons. Les sétrons sont des antagonistes des récepteurs 5HT3 de la sérotonine, alors que le tramadol réduit la transmission de la douleur par des voies sérotoninergiques.

Dextropropoxyphène : effets de la carbamazépine augmentés. Le risque de surdose de carbamazépine sous dextropropoxyphène est établi. + Lire le chapitre 12-1 “Patients épileptiques”.

Mesure à prendre. Parmi les opioïdes faibles, la codéine a une balance bénéfices-risques globalement plus favorable que celle du dextropropoxyphène et expose à moins de risques d’interactions avec la carbamazépine. 5-1-4-8 Addition d’effets avec d’autres opioïdes L’alfentanil, le fentanyl, le rémifentanil, le sufentanil sont utilisés en anesthésie. La buprénorphine et la méthadone sont utilisées dans le traitement de substitution des dépendances aux opioïdes. D’autres opioïdes sont utilisés comme antitussifs : codéine, codéthyline, dextrométhorphane, pholcodine ; ou comme antidiarrhéiques : diphénoxylate, lopéramide.

Le néfopam est un antalgique considéré d’action centrale mais non opioïde, de mécanisme d’action mal élucidé, avec des effets atropiniques, dopaminergiques, sympathomimétiques. Sa balance bénéficesrisques n’est pas favorable.

5-1-5-1 Profil d’effets indésirables du néfopam Le profil d’effets indésirables du néfopam est principalement constitué de ses effets atropiniques. + Lire la fiche M1 “Le syndrome atropinique en bref”. – réactions anaphylactiques ; – hallucinations ; – convulsions, somnolences, vertiges ; – troubles hépatiques ; – dépendances ; – rétentions urinaires ; – tachycardies.

5-1-5-2 Addition d’effets indésirables Le néfopam a des effets indésirables atropiniques, majorés par les autres médicaments atropiniques. + Lire la fiche M1 “Le syndrome atropinique en bref”. Le néfopam expose à des convulsions. L’association avec un autre médicament ayant cet effet majore le risque. + Lire la fiche E12a “Médicaments qui abaissent le seuil de convulsion en bref”. Les médicaments qui abaissent le seuil de convulsion sont principalement des psychotropes : – les neuroleptiques ; – les antihistaminiques H1 sédatifs tels que la dexchlorphéniramine ; – les antidépresseurs imipraminiques et inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO) ; les antidépresseurs inhibiteurs dits sélectifs de la recapture de la sérotonine ; les antidépresseurs inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline : la venlafaxine, le milnacipran, la duloxétine ; et aussi : la miansérine, la mirtazapine ; – un anxiolytique : la buspirone ; – un “stabilisant” de l’humeur : le lithium ; – les sympathomimétiques ; le méthylphénidate ; – les opioïdes, tout particulièrement le tramadol et le dextropropoxyphène ; – des médicaments de la maladie d’Alzheimer : les anticholinestérasiques (le donépézil, la galantamine, la rivastigmine) et la mémantine ; – les atropiniques ; – un antalgique : le néfopam ; – des antispastiques : le baclofène (utilisé



Patients traités par antalgique non spécifique 5-1 aussi dans l’alcoolodépendance), la fampridine ; – des aides au sevrage tabagique : la bupropione (alias amfébutamone), la varénicline, la nicotine en surdose ; – des antimigraineux : les triptans, des dérivés de l’ergot de seigle tels que l’ergotamine, etc. ; – certains antiépileptiques aggravent ou provoquent parfois des crises convulsives ; – un inhibiteur de la recapture de la noradrénaline utilisé dans les hyperactivités avec déficit de l’attention : l’atomoxétine. Il en est de même pour le sevrage brutal de benzodiazépine. D’autres médicaments qui ne sont pas des psychotropes mais ont des effets indésirables neurologiques centraux sont aussi impliqués : – des antipaludiques : la méfloquine, la quinine et rarement le proguanil ; – des immunodépresseurs faibles ayant une activité antipaludique : la chloroquine, l’hydroxychloroquine ; – des antibiotiques : les quinolones, les bêtalactamines à fortes doses, les carbapénèmes ; – un antirétroviral : l’éfavirenz ; – les interférons ; – des antifongiques : l’amphotéricine B, la flucytosine ; – des bronchodilatateurs : la théophylline et l’aminophylline ; – certains anticancéreux tels que le busulfan, la carmustine, le chlorambucil, la chlorméthine, le cisplatine, la dacarbazine, l’hydroxycarbamide (alias hydroxyurée), l’ifosfamide, le méthotrexate, le paclitaxel, la procarbazine, la vinblastine, la vincristine, la vindésine ; – des antiémétiques : les sétrons ; – des immunodépresseurs tels que la ciclosporine et le tacrolimus ; – les anesthésiques locaux ; – des vasodilatateurs : le buflomédil, le naftidrofuryl ; – les inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5 : le sildénafil, le tadalafil, le vardénafil ; – un antiarythmique : le flécaïnide ; – des antihypertenseurs : l’aliskirène, la moxonidine, la clonidine ; – des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) tels que l’indométacine ; – les corticoïdes ; – un diphosphonate : l’acide pamidronique ; – des dérivés terpéniques : camphre, eucalyptol, menthol, niaouli en particulier chez les jeunes enfants ; – des produits de contraste tels que le gadopentétate de méglumine. L’alcool abaisse le seuil de convulsion, de même que son sevrage brutal. + Lire la fiche E12a “Médicaments qui abaissent le seuil de convulsion en bref”.

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Associations d’antalgiques En France, des associations à visée antalgique contiennent encore 3, voire 4 substances, parfois surannées, telles que la poudre de belladone ou la poudre d’opium. La caféine est souvent présente bien que sans effet antalgique démontré, mais avec des risques d’effets excitants et anxiogènes. Ces associations cumulent les effets indésirables et interactions médicamenteuses des divers composants, et leur balance bénéfices-risques est globalement défavorable.

Cas particulier : dextropropoxyphène + paracétamol. Il n’est pas démontré que l’association dextropropoxyphène + paracétamol soit plus efficace que le paracétamol seul, alors qu’elle a davantage d’effets indésirables, notamment chez les personnes âgées. Des décès par surdose non intentionnelle ont conduit au retrait du marché de cette association dans l’Union européenne. Synthèse élaborée collectivement par la Rédaction, sans aucun conflit d’intérêts ©Prescrire





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Patients ayant un reflux gastro-œsophagien 6-1

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Gastro-entérologie, hépatologie

Patients ayant un reflux gastro-œsophagien


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6-1-2-1 6-1-2-2 6-1-2-3 6-1-2-4 6-1-2-5 6-1-2-6 6-1-2-7 6-1-2-8

Éléments du métabolisme des antiacides Profil d’effets indésirables des antiacides Diminution de l’absorption de nombreux médicaments Modification de l’élimination rénale de nombreux médicaments Des médicaments augmentent l’absorption d’aluminium Carbonate de calcium : addition d’effets hypercalcémiants Sels de magnésium : addition de blocages neuromusculaires Sels de magnésium : risque d’hypermagnésémie augmenté avec les médicaments néphrotoxiques Bicarbonate de sodium : compétition avec le lithium Phosphate de sodium : calcifications tissulaires avec les antiacides contenant des sels de calcium

6-1-2-9 6-1-2-10

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Patients sous inhibiteur de la pompe à protons

6-1-3-1 6-1-3-2 6-1-3-3 6-1-3-4

Éléments du métabolisme des inhibiteurs de la pompe à protons Profil d’effets indésirables des inhibiteurs de la pompe à protons Diminution de l’absorption digestive de certains médicaments Atazanavir, fosamprénavir, indinavir, nelfinavir, tipranavir : effets diminués par l’oméprazole Clopidogrel : effets diminués par les inhibiteurs de la pompe à protons Clozapine : effets diminués par l’oméprazole Diazépam, phénytoïne, antivitamine K, fluvoxamine, escitalopram, digoxine, etc. : accumulation par les inhibiteurs de la pompe à protons Méthotrexate : accumulation par l’oméprazole Saquinavir, raltégravir : accumulation par les inhibiteurs de la pompe à protons Addition d’effets hyponatrémiants Modifications des concentrations de l’inhibiteur de la pompe à protons

6-1-3-5 6-1-3-6 6-1-3-7 6-1-3-8 6-1-3-9 6-1-3-10 6-1-3-11

6-1-4


6-1-4-1 6-1-4-2 6-1-4-3 6-1-4-4

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Éléments du métabolisme des antihistaminiques H2 Profil d’effets indésirables des antihistaminiques H2 Diminution de l’absorption digestive de certains médicaments Atazanavir, fosamprénavir, indinavir, nelfinavir, tipranavir : effets diminués par les antihistaminiques H2 Saquinavir, raltégravir : accumulation par les antihistaminiques H2 Alcool : effets augmentés par certains antihistaminiques H2 Cimétidine, famotidine : effets augmentés par les inhibiteurs des transporteurs d’anions organiques Cimétidine : nombreuses autres interactions d’ordre pharmacocinétique

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Patients sous modificateur de la motricité

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D

iverses mesures sont proposées pour diminuer la fréquence des symptômes du reflux gastro-œsophagien : perdre du poids ; éviter les circonstances déclenchant le pyrosis (efforts physiques postprandiaux, décubitus postprandial précoce, position penchée en avant, etc.) ; éviter les vêtements trop serrés causant une hyperpression abdominale ; éviter les repas trop abondants et hyperlipidiques responsables d’un ralentissement de la vidange gastrique ; éviter les aliments épicés. L’arrêt du tabac, l’éviction d’aliments et de boissons tels chocolat, café, alcool, agrumes sont souhaitables. Le pyrosis est parfois soulagé et prévenu par la surélévation de la tête de lit de 10 cm à 15 cm. Il est important aussi d’expliquer au patient le mécanisme du reflux gastro-œsophagien et de le rassurer sur la bénignité habituelle de cette affection. Les antiacides diminuent le caractère acide du reflux sans en diminuer la fréquence. Ils constituent un traitement d’appoint, lors des épisodes douloureux. La supériorité clinique des spécialités associant antiacides et alginates par rapport à celles ne contenant que des antiacides n’est pas démontrée. Ils n’ont pas d’effet sur la cicatrisation d’une œsophagite. Les antihistaminiques H2 et les inhibiteurs de la pompe à protons sont utilisés dans les œsophagites et dans les symptômes du reflux gastro-œsophagien. Les inhibiteurs de la pompe à protons ont une supériorité démontrée sur les antihistaminiques H2 dans les œsophagites sévères (grade III et IV en endoscopie) à la fois sur les symptômes et les guérisons de lésions. Les médicaments stimulant la motricité (métoclopramide, dompéridone) diminuent la fréquence et la durée des reflux. Ils ont une efficacité démontrée sur les symptômes. L’effet de la dompéridone paraît un peu plus faible que celui du métoclopramide. Ils n’ont pas d’effet démontré sur la cicatrisation des œsophagites.


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6-1 Patients ayant un reflux gastro-œsophagien

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Les médicaments qui causent ou aggravent le reflux gastro-œsophagien sont principalement : – la théophylline ; – les inhibiteurs calciques ; – les dérivés nitrés ; – l’aliskirène ; – la nicotine ; – des hypoglycémiants : l’exénatide, le liraglutide ; – le tériparatide ; – les substances ayant un effet atropinique. Les médicaments dont l’effet atropinique est exploité en thérapeutique, sont principalement : – l’atropine et la scopolamine ; – certains antiparkinsoniens atropiniques, tels que le bipéridène, le trihexyphénidyle, la tropatépine, et dans une moindre mesure l’amantadine ; – les antispasmodiques atropiniques utilisés dans diverses douleurs tels que le tiémonium, le clidinium ; – les antispasmodiques atropiniques utilisés dans les incontinences urinaires par impériosité, tels que l’oxybutynine, le flavoxate, la solifénacine, la toltérodine, la fésotérodine, le trospium ; – des bronchodilatateurs tels que l’ipratropium, le tiotropium ; – des antitussifs antihistaminiques H1 : l’alimémazine, la chlorphénamine, l’oxomémazine, le piméthixène, la prométhazine ; – des mydriatiques en collyre : l’atropine, le cyclopentolate ; – etc. Les médicaments dont les effets atropiniques sont non désirés et gênants appartiennent à des classes thérapeutiques variées. Ce sont : – les antidépresseurs imipraminiques ; – la plupart des antihistaminiques H1 sédatifs ; – un antiarythmique : le disopyramide ; – un antalgique : le néfopam ; – des antiémétiques neuroleptiques ou antihistaminiques H1 ; – de nombreux neuroleptiques, notamment la plupart des phénothiazines et la clozapine, la loxapine, le pimozide (par contre, l’halopéridol a un effet atropinique faible) ; – un médicament utilisé dans la maladie d’Alzheimer : la mémantine ; – etc. + Lire la fiche M1 “Le syndrome atropinique en bref”. L’alcool aussi expose aux reflux gastro-œsophagiens. + Lire le chapitre 6-1 “Patients ayant un reflux gastro-œsophagien”.

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Les antiacides neutralisent l’acide chlorhydrique des sécrétions gastriques. Ils sont utilisés pour augmenter le pH gastrique mais ne diminuent pas la quantité d’acide chlorhydrique sécrétée. Ils diminuent le caractère acide du reflux sans en diminuer la fréquence. Les antiacides sont pris entre les repas et au coucher quand les symptômes liés à l’acidité apparaissent. Ce sont des sels d’aluminium, des sels de magnésium, le carbonate de calcium et le bicarbonate de sodium. D’autres substances sont parfois associées telles que la siméticone ou la diméticone, destinées à diminuer la quantité de gaz présente dans l’estomac, ou les alginates, censés mieux protéger la muqueuse de l’œsophage.

6-1-2-1 Éléments du métabolisme des antiacides L’hydroxyde d’aluminium et les autres sels d’aluminium réagissent lentement avec l’acide chlorhydrique dans l’estomac, pour former du chlorure d’aluminium soluble. Une partie est absorbée, aboutissant à un doublement environ des concentrations plasmatiques d’aluminium chez les patients ayant une fonction rénale normale. L’aluminium absorbé est excrété dans les urines et les patients ayant une insuffisance rénale sont exposés à un risque d’accumulation et de toxicité, notamment au niveau du système nerveux central. Les sels de magnésium sont convertis en chlorure de magnésium au contact de l’acide chlorhydrique. Une partie du magnésium est absorbée puis éliminé par voie rénale. Le carbonate de calcium est converti en chlorure de calcium au contact de l’acide chlorhydrique. Une partie du calcium est absorbée.

6-1-2-2 Profil d’effets indésirables des antiacides Le profil d’effets indésirables des antiacides diffère selon les substances.

Particularités des sels d’aluminium. Les sels d’aluminium exposent à la constipation. De fortes doses exposent à l’obstruction intestinale. Les sels d’aluminium retardent la vidange gastrique. Des doses excessives, ou même des doses habituelles chez certains patients, peuvent conduire à une déplétion en phosphates associée à une augmentation de la résorption osseuse, une hypercalciurie et une ostéomalacie.

Chez les patients insuffisants rénaux chroniques ayant reçu de fortes doses d’hydroxyde d’aluminium comme chélateur des phosphates, divers troubles ont été observés en cas d’accumulation d’aluminium : une ostéomalacie ou une maladie de l’os adynamique, une encéphalopathie, une démence, une anémie microcytaire.

Particularités des sels de magnésium. Les sels de magnésium ont sur le tube digestif des effets inverses de ceux des sels d’aluminium : ils accélèrent la vidange gastrique et exposent aux diarrhées. L’hypermagnésémie liée à un sel de magnésium pris par voie orale est rare sauf chez des patients insuffisants rénaux. Les symptômes d’une hypermagnésémie sont des nausées, des vomissements ; des rougeurs cutanées ; une soif ; une hypotension artérielle liée à une vasodilatation périphérique ; une somnolence, une confusion, des troubles de la parole ; une vision double ; une faiblesse musculaire, une perte des réflexes tendineux, une dépression respiratoire (liées à un blocage neuromusculaire) ; une bradycardie, un coma, un arrêt cardiaque.

Particularités du carbonate de calcium. Le carbonate de calcium produit une alcalose métabolique. Il expose à la constipation et à des flatulences liées à la formation de gaz carbonique. Il expose à une hypercalcémie comme les autres sels de calcium, particulièrement chez les patients insuffisants rénaux et en cas de fortes doses. Des calcifications sont parfois observées.

Particularités du bicarbonate de sodium. Le bicarbonate de sodium est absorbé et apporte du sodium en quantité, ce qui expose à une aggravation d’insuffisance cardiaque, d’hypertension artérielle, d’insuffisance rénale, etc.

6-1-2-3 Diminution de l’absorption de nombreux médicaments Les antiacides interfèrent avec l’absorption digestive de nombreux médicaments. Les antiacides, les sels d’aluminium particulièrement, adsorbent ou fixent d’autres médicaments et forment des complexes insolubles, qui ne sont pas absorbés. D’autre part, ils modifient le temps de la vidange gastrique, et les modifications du pH gastrique modifient la dissolution d’autres médicaments. Les sels de calcium diminuent l’absorption de nombreux médicaments dont les diphosphonates, le fluor, des fluoroquinolones et des cyclines. Les médicaments qui interagissent avec les antiacides sont si nombreux qu’il est quasi impossible de les répertorier. D’autre



Patients ayant un reflux gastro-œsophagien 6-1 part, pour certains médicaments l’interaction n’a pas été étudiée. + Lire la fiche P3 “Fixation de substances et formation de complexes en bref”.

Mesure à prendre. Mieux vaut ne pas prendre d’antiacide en cas de traitement médicamenteux important en cours. Si ces associations sont néanmoins réalisées, les interactions sont minimisées en séparant systématiquement la prise d’antiacides de celle de tous les autres médicaments de 2 ou 3 heures d’intervalle.

6-1-2-4 Modification de l’élimination rénale de nombreux médicaments Les antiacides modifient le pH urinaire et affectent la clairance rénale des médicaments qui sont des acides faibles ou des bases faibles. Les médicaments dont l’élimination diminue lorsque le pH urinaire augmente, avec augmentation de leurs effets, sont principalement : – des antiarythmiques : la quinidine, l’hydroxyquinidine, le flécaïnide, la mexilétine ; – un antipaludique : la quinine ; – un médicament utilisé dans la maladie d’Alzheimer : la mémantine ; – etc. + Lire la fiche P4 “Rein et médicaments en bref”. Les médicaments dont l’élimination augmente lorsque le pH urinaire augmente sont principalement : – un cytotoxique immunodépresseur : le méthotrexate ; – l’aspirine ; – un médicament utilisé dans la goutte : le probénécide ; – etc.

6-1-2-5 Des médicaments augmentent l’absorption d’aluminium L’absorption digestive de l’aluminium est augmentée quand le sel d’aluminium est pris en même temps qu’un citrate ou que de l’acide ascorbique (alias vitamine C) et probablement avec des jus d’orange ou de citron aussi.

6-1-2-6 Carbonate de calcium : addition d’effets hypercalcémiants L’association de carbonate de calcium avec un autre médicament hypercalcémiants expose à un risque accru d’hypercalcémie. Les médicaments hypercalcémiants sont principalement : • des médicaments qui augmentent le taux d’hormone parathyroïdienne : – le tériparatide et l’hormone parathyroïdienne recombinante ;

– un “stabilisant” de l’humeur : le lithium ; • des médicaments qui augmentent l’absorption intestinale du calcium : – la vitamine D et ses dérivés : le calcipotriol, le calcitriol, le tacalcitol ; • des médicaments qui apportent du calcium : – le calcium ; – une résine échangeuse d’ions : le polystyrène sulfonate de calcium ; • des médicaments qui diminuent la phosphatémie : – des chélateurs du phosphore : le lanthane (carbonate), l’acétate de calcium ; • des médicaments qui augmentent la résorption osseuse : – la vitamine A et les rétinoïdes ; • des médicaments qui diminuent l’élimination urinaire du calcium : – les diurétiques thiazidiques et apparentés ; • et aussi : – des anticancéreux : l’estramustine, la capécitabine ; – un bronchodilatateur : la théophylline en surdose ; – la testostérone et autres androgènes ; – les agonistes de la gonadoréline en cas de métastase, le diéthylstilbestrol, le tamoxifène, le torémifène, etc. + Lire la fiche B5 “Hypercalcémies médicamenteuses en bref”.

6-1-2-7 Sels de magnésium : addition de blocages neuromusculaires L’addition de blocage neuromusculaire, avec les curarisants ou des aminosides, est observée avec le magnésium utilisé par voie parentérale. Certains médicaments entraînent un blocage de la plaque neuromusculaire. Ce sont principalement : – les curarisants tels que le suxaméthonium, le rocuronium ; – les inhibiteurs calciques ; – les antibiotiques aminosides ; – les sels de magnésium ; – des antiarythmiques : la propafénone, la cibenzoline ; la quinidine et l’hydroquinidine ; – la toxine botulique ; – etc. D’autre part, des hypotensions artérielles graves et des blocages neuromusculaires ont été observés lors de l’association d’un sel de magnésium par voie parentérale avec un inhibiteur calcique.

6-1-2-8 Sels de magnésium : risque d’hypermagnésémie augmenté avec les médicaments néphrotoxiques Le magnésium est en partie éliminé par voie rénale. Une diminution de la fonction rénale entraîne son accumulation et donc l’augmentation de la fréquence de ses effets indésirables dose-dépendants. De nombreux médicaments exposent à une insuffisance rénale. Parmi les plus utilisés, les diurétiques, les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), les inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC), les sartans et l’aliskirène exposent à une insuffisance rénale fonctionnelle par divers mécanismes. De très nombreux médicaments exposent à une insuffisance rénale organique. + Lire la fiche P4 “Rein et médicaments en bref”.

6-1-2-9 Bicarbonate de sodium : compétition avec le lithium L’apport de bicarbonate de sodium entraîne une diminution des concentrations plasmatiques de lithium. Il existe une compétition entre les ions lithium et les ions sodium lors de la réabsorption au niveau du tubule proximal du rein. La lithémie augmente au contraire lors d’une diminution des apports de bicarbonate de sodium. + Lire le chapitre 19-2 “Patients bipolaires”.

6-1-2-10 Phosphate de sodium : calcifications tissulaires avec les anti-acides contenant des sels de calcium L’association de phosphate de sodium avec un antiacide contenant des sels de calcium est susceptible d’augmenter le risque de calcifications dans les tissus.

6-1-3 Patients sous inhibiteur de la pompe à protons Les inhibiteurs de la pompe à protons couramment utilisés sont l’oméprazole et un de ses isomères l’ésoméprazole, le lansoprazole, le pantoprazole, et le rabéprazole. L’oméprazole est le premier représentant de ce groupe. C’est le traitement de référence de l’œsophagite et des troubles dyspeptiques fréquents et persistants liés à un reflux gastro-œsophagien et, en association avec des antibiotiques, dans les ulcères gastroduodénaux.


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6-1 Patients ayant un reflux gastro-œsophagien 6-1-3-1 Éléments du métabolisme des inhibiteurs de la pompe à protons L’oméprazole et les autres inhibiteurs de la pompe à protons sont métabolisés par le cytochrome P450, en particulier par l’isoenzyme CYP 2C19. La part de l’isoenzyme CYP 3A4 est moindre, quelques interactions sont néanmoins décrites. L’oméprazole est faiblement inhibiteur de l’isoenzyme CYP 2C19 du cytochrome P450, et dans une moindre mesure de l’isoenzyme CYP 3A4. Ceci fait prévoir des interactions médicamenteuses d’ordre pharmacocinétique. Les études de pharmacocinétique sont pourtant souvent peu concordantes. L’équipement en isoenzyme CYP 2C19 du cytochrome P450 est variable d’une personne à l’autre, et l’effet inhibiteur de l’oméprazole généralement faible. Cela pourrait expliquer les variations observées et la relative rareté des observations probantes. En pratique, le potentiel d’interaction semble plus élevé pour l’oméprazole et l’ésoméprazole que pour les autres inhibiteurs de la pompe à protons. L’oméprazole est l’inhibiteur de la pompe à protons pour lequel on dispose du plus de données, ce qui peut expliquer aussi les différences.

6-1-3-2 Profil d’effets indésirables des inhibiteurs de la pompe à protons Le profil d’effets indésirables des inhibiteurs de la pompe à protons est principalement constitué de : – céphalées, sensations vertigineuses, fatigues, paresthésies, visions troubles ; – confusions, agitations, hallucinations rarement observées ; – diarrhées, constipations, nausées et vomissements, flatulences, douleurs abdominales, troubles du goût ; – éruptions cutanées, prurits, rares réactions d’hypersensibilité, hypersudations ; – arthralgies, myalgies ; – rares atteintes hépatiques ; – hyponatrémies ; – hypomagnésémies parfois symptomatiques (convulsions, troubles du rythme cardiaque, tétanies, vomissements sévères et troubles psychiques), et hypocalcémies associées ; – néphrites interstitielles ; – atteintes hématologiques ; – possibilités d’augmentation de risque de fractures à long terme ; – anémies par diminution de l’absorption de fer et de vitamine B12 ; – possibilités d’augmentation de certaines infections digestives, du fait de la diminution de la protection par l’acidité gastrique, et de pneumopathies ; – gynécomasties. Un risque de tumeur de la muqueuse gastrique a été évoqué sur la base d’études

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chez des animaux liées à la diminution chronique de l’acidité gastrique. Dans l’espèce humaine, le risque n’est pas étayé.

6-1-3-3 Diminution de l’absorption digestive de certains médicaments Les inhibiteurs de la pompe à protons diminuent l’absorption digestive de certains médicaments dont l’absorption dépend du pH gastrique, tels que : le kétoconazole, le posaconazole, l’itraconazole, le dasatinib, le géfitinib, l’erlotinib, le lapatinib, le cefpodoxime, la vitamine B12, le dipyridamole, l’ulipristal, l’acide mycophénolique, etc. + Lire la section 6-1-3-11 “Modifications des concentrations de l’inhibiteur de la pompe à protons”.

6-1-3-7 Diazépam, phénytoïne, antivitamine K, fluvoxamine, escitalopram, digoxine, etc. : accumulation par les inhibiteurs de la pompe à protons L’oméprazole exerce un certain effet inhibiteur sur l’isoenzyme CYP 2C19 du cytochrome P450 et sur l’isoenzyme CYP 3A4. Quelques observations montrent une augmentation des concentrations plasmatiques de divers médicaments associés : le diazépam, la phénytoïne, les antivitamine K, le citalopram, l’escitalopram, le moclobémide, le tacrolimus, la ciclosporine, la clarithromycine. Les inhibiteurs de la pompe à protons augmentent la digoxinémie. Le mécanisme n’est pas connu.

6-1-3-4 Atazanavir, fosamprénavir, indinavir, nelfinavir, tipranavir : effets diminués par l’oméprazole

6-1-3-8 Méthotrexate : accumulation par l’oméprazole

L’oméprazole diminue la biodisponibilité de certains antirétroviraux : l’atazanavir, le fosamprévanir, l’indinavir et le nelfinavir, le tipranavir. La biodisponibilité de l’atazanavir est diminuée de 75 % chez des patients prenant de l’oméprazole.

L’oméprazole augmente les concentrations plasmatiques de méthotrexate. Le mécanisme évoqué est une compétition au niveau de l’élimination rénale. Les données sont moins étayées pour les autres inhibiteurs de la pompe à protons, mais il est prudent de considérer que cette interaction s’étend à l’ensemble du groupe.

Mesure à prendre. Étant donné les conséquences des insuffisances d’efficacité des traitements antirétroviraux, mieux vaut éviter d’associer un inhibiteur de la pompe à protons avec l’atazanavir, le fosamprénavir, l’indinavir, le nelfinavir ou le tipranavir. 6-1-3-5 Clopidogrel : effets diminués par les inhibiteurs de la pompe à protons

6-1-3-9 Saquinavir, raltégravir : accumulation par les inhibiteurs de la pompe à protons Les inhibiteurs de la pompe à protons augmentent les concentrations plasmatiques de saquinavir et de raltégravir par augmentation de leur absorption digestive.

Mesure à prendre. En pratique, La transformation du clopidogrel en son métabolite actif fait intervenir l’isoenzyme CYP 2C19 du cytochrome P450. Quelques observations vont dans le sens d’une diminution d’activité du clopidogrel par l’oméprazole ou le lansoprazole. Les caractéristiques pharmacocinétiques connues du prasugrel font prévoir qu’il en est de même pour l’association du prasugrel avec un inhibiteur de la pompe à protons. + Lire la section 2-5-9 “Patients sous clopidogrel ou prasugrel ou ticlopidine”.

6-1-3-6 Clozapine : effets diminués par l’oméprazole L’oméprazole diminue les concentrations plasmatiques de la clozapine.

mieux vaut ne pas utiliser d’inhibiteur de la pompe à protons avec le saquinavir et le raltégravir.

6-1-3-10 Addition d’effets hyponatrémiants Le risque d’hyponatrémie est à prendre en compte, en particulier chez les patients âgés et lors de l’association de plusieurs médicaments connus pour exposer à ce trouble. Les médicaments hyponatrémiants sont principalement : – les diurétiques thiazidiques et apparentés, y compris l’indapamide ; les diurétiques de l’anse ; les diurétiques hyperkaliémiants ; – un analogue de l’hormone antidiurétique : la desmopressine ; – les antidépresseurs inhibiteurs dits sélectifs de la recapture de la sérotonine : le citalopram, l’escitalopram, la fluoxétine, la fluvoxamine, la paroxétine, la sertraline ; – les antidépresseurs inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la nor-



Patients ayant un reflux gastro-œsophagien 6-1 adrénaline non imipraminiques : la venlafaxine, le milnacipran, la duloxétine ; – des antiépileptiques tels que la carbamazépine, l’oxcarbazépine, l’eslicarbazépine et la lamotrigine ; – les sulfamides hypoglycémiants. Sont plus rarement cités : – des anticancéreux tels que le cyclophosphamide, la vinblastine et la vincristine ; – des antidépresseurs imipraminiques ; – des neuroleptiques ; – des inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC) ; – des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) ; – un antiépileptique : l’acide valproïque ; – un bronchodilatateur : la théophylline ; – etc. + Lire la fiche B4 “Hyponatrémies médicamenteuses en bref”.

6-1-3-11 Modifications des concentrations de l’inhibiteur de la pompe à protons

Diminution des concentrations de l’inhibiteur de la pompe à protons. Le millepertuis, un inducteur enzymatique, entraîne une diminution des concentrations plasmatiques de l’oméprazole et probablement des autres inhibiteurs de la pompe à protons. À l’inverse, l’arrêt d’un inducteur expose à une surdose. L’association tipranavir + ritonavir diminue les concentrations plasmatiques d’oméprazole et d’ésoméprazole.

Augmentation des concentrations de l’inhibiteur de la pompe à protons. La fluvoxamine augmente la biodisponibilité de l’oméprazole, du lanzoprazole et du rabéprazole chez certains patients. Les antifongiques azolés tels que le kétoconazole, le voriconazole, le posaconazole, l’itraconazole, augmentent les concentrations plasmatiques des inhibiteurs de la pompe à protons ; les inhibiteurs de la pompe à protons, eux, diminuent l’absorption de ces antifongiques. + Lire la section 6-1-3-3 “Diminution de l’absorption digestive de certains médicaments”.

6-1-4 Patients sous antihistaminique H2 Les antihistaminiques H2 commercialisés sont la ranitidine, la famotidine, la nizatidine, la cimétidine. Ils sont moins efficaces que les inhibiteurs de la pompe à protons. De ce fait, ils sont de moins en moins utilisés. La cimétidine a la particularité défavorable d’être inhibiteur de plusieurs isoenzymes du cytochrome P450 et expose à un grand nombre d’interactions médicamenteuses ; ce qui en fait le dernier choix de ce groupe.

6-1-4-1 Éléments du métabolisme des antihistaminiques H2 La demi-vie d’élimination de la cimétidine est d’environ 2 heures. Elle est augmentée en cas d’insuffisance rénale. Au niveau rénal, la cimétidine subit une excrétion tubulaire. Par ailleurs, la cimétidine inhibe les isoenzymes CYP 1A2, 2C9, 2D6, et 3A4 du cytochrome P450. La ranitidine, la famotidine et la nizatidine ne sont pas métabolisées par le cytochrome P450, et ne sont pas inhibiteurs du cytochrome P450. La cimétidine et la famotidine sont éliminées par excrétion tubulaire rénale. Ce sont des substrats des transporteurs d’anions organiques (OAT). La cimétidine est un inhibiteur des transporteurs des cations organiques.

6-1-4-2 Profil d’effets indésirables des antihistaminiques H2 Le profil d’effets indésirables des antihistaminiques H2 est principalement constitué de : – céphalées, sensations vertigineuses, fatigues ; – diarrhées et autres troubles digestifs ; – éruptions et rares réactions d’hypersensibilité ; – fièvres, arthralgies, myalgies ; – rares confusions ; – rares atteintes hépatiques, atteintes hématologiques, pancréatites aiguës, bradycardies et troubles de la conduction cardiaque ; – possibilité d’augmentation de certaines infections digestives du fait de la diminution de la protection par l’acidité intestinale. La cimétidine a un effet antiandrogène : des gynécomasties et des impuissances ont été rapportées chez des hommes traités par de fortes doses pour un syndrome de Zollinger-Ellison (syndrome comportant une hypersécrétion acide de l’estomac, qui expose à des ulcères, causée par des tumeurs sécrétant de la gastrine). Un risque de tumeur de la muqueuse gastrique a été évoqué sur la base d’études chez des animaux liées à la diminution chronique de l’acidité gastrique. Chez l’Homme, le risque n’est pas étayé.

6-1-4-3 Diminution de l’absorption digestive de certains médicaments Les antihistaminiques H2 diminuent l’absorption digestive de certains médicaments dont l’absorption dépend du pH gastrique, tels que : le kétoconazole, le voriconazole, le posaconazole, l’itraconazole, le dasatinib, le géfitinib, l’erlotinib, le lapatinib, le cefpodoxime, la vitamine B12, le dipyridamole, l’ulipristal, l’acide mycophénolique, etc.

6-1-4-4 Atazanavir, fosamprénavir, indinavir, nelfinavir, tipranavir : effets diminués par les antihistaminiques H2 Les antihistaminiques H2 diminuent la biodisponibilité de l’atazanavir, du fosamprévanir, de l’indinavir, du nelfinavir, du tipranavir, des antirétroviraux. La biodisponibilité de l’atazanavir est diminuée d’environ 75 % chez des patients prenant un antihistaminique H2.

Mesure à prendre. Mieux vaut éviter d’associer un antihistaminique H2 avec l’atazanavir, le fosamprénavir, l’indinavir, le nelfinavir et le tipranavir.

6-1-4-5 Saquinavir, raltégravir : accumulation par les antihistaminiques H2 Les antihistaminiques H2 augmentent les concentrations plasmatiques de saquinavir et de raltégravir probablement par augmentation de leur absorption digestive.

Mesure à prendre. En pratique, du fait d’un risque d’interaction médicamenteuse, il vaut mieux ne pas utiliser un antihistaminique H2.

6-1-4-6 Alcool : effets augmentés par certains antihistaminiques H2 La cimétidine augmente l’alcoolémie, la ranitidine parfois aussi. + Lire le chapitre 19-7 “Patients qui consomment de l’alcool ou sont alcoolodépendants”.

6-1-4-7 Cimétidine, famotidine : effets augmentés par les inhibiteurs des transporteurs d’anions organiques La cimétidine et la famotidine subissent une excrétion tubulaire active. Ce sont des substrats des transporteurs d’anions organiques (OAT). Leur association avec un inhibiteur des OAT expose à une compétition avec augmentation de leurs concentrations plasmatiques et leurs effets indésirables dose-dépendants. Les médicaments inhibiteurs des transporteurs d’anions organiques (OAT et OATP) sont surtout : – un médicament utilisé dans la goutte : le probénécide ; – un médicament cardiovasculaire : la dronédarone ; – un agoniste de la thrombopoïétine : l’eltrombopag ; – un antibiotique macrolide : l’érythromycine ; – un dérivé de l’ergot de seigle : la dihydroergotoxine ;


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6-1 Patients ayant un reflux gastro-œsophagien – un immunodépresseur : la ciclosporine ; – un antituberculeux : la rifampicine ; – un inhibiteur enzymatique parfois associé avec des antirétroviraux : le cobicistat ; – un médicament utilisé dans les troubles de l’érection : le sildénafil ; – etc. Le jus de pamplemousse exerce un effet inhibiteur des OAT. + Lire la fiche P6 “Des systèmes de transport d’anions ou de cations organiques en bref”.

6-1-4-8 Cimétidine : nombreuses autres interactions d’ordre pharmacocinétique

Surdose des médicaments métabolisés par l’isoenzyme CYP 3A4. La cimétidine est un inhibiteur de l’isoenzyme CYP 3A4 du cytochrome P450. Elle expose à l’accumulation et l’augmentation des effets indésirables dose-dépendants des très nombreux médicaments qui sont métabolisés par cette isoenzyme. Parmi ces médicaments : l’amiodarone, la quinidine, la nifédipine ; l’alfentanil, la buprénorphine, le fentanyl, la méthadone, l’oxycodone, le tramadol ; la carbamazépine, l’alprazolam, etc. + Lire la fiche P1 “Le cytochrome P450 en bref”

Surdose des médicaments métabolisés par l’isoenzyme CYP 2D6. La cimétidine est un inhibiteur de l’isoenzyme CYP 2D6 du cytochrome P450. Elle expose à l’accumulation et l’augmentation des effets indésirables dosedépendants des médicaments qui sont métabolisés par cette isoenzyme. Elle expose à une diminution de l’efficacité des médicaments qui sont transformés en métabolite actif par l’isoenzyme CYP 2D6 du cytochrome P450. Les médicaments métabolisés par l’isoenzyme CYP 2D6 du cytochrome P450 sont principalement : – un anticancéreux : le bortézomib ; – des antiarythmiques : le flécaïnide, la propafénone, la mexilétine, le vernakalant ; – des bêtabloquants : le métoprolol, le carvédilol, le nébivolol, le propranolol ; – un vasodilatateur : le buflomédil ; – des antihistaminiques H1 : la loratadine, la méquitazine ; – des opioïdes : la codéine, la dihydrocodéine, l’oxycodone, le tramadol, le dextrométhorphane ; – un antimigraineux : l’almotriptan ; – des antidépresseurs : l’amitriptyline, la nortriptyline ; la venlafaxine ; la mirtazapine ; la duloxétine ; le moclobémide ; – un inhibiteur de la recapture de la noradrénaline utilisé dans l’hyperactivité avec déficit de l’attention : l’atomoxétine ; – des neuroleptiques : l’aripiprazole, la perphénazine, le pimozide, la rispéridone, le sertindole, la thioridazine, l’halopéridol ;

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– des médicaments de la maladie d’Alzheimer : le donépézil, la galantamine ; – un alphabloquant utilisé en urologie : la tamsulosine ; – un antipaludique : la luméfantrine ; – un psychotrope utilisé en urologie et en neuropsychiatrie : la duloxétine ; – des atropiniques utilisés dans l'incontinence urinaire : la toltérodine, la fésotérodine ; – un inhibiteur dit sélectif de la recapture de la sérotonine utilisé dans l’éjaculation prématurée : la dapoxétine ; – etc. Le tamoxifène est métabolisé en un métabolite actif par l’isoenzyme CYP 2D6 du cytochrome P450. La rispéridone est métabolisée en palipéridone, un métabolite actif, par l’isoenzyme CYP 2D6 du cytochrome P450. + Lire la fiche P1 “Le cytochrome P450 en bref”.

Surdose des médicaments métabolisés par l’isoenzyme CYP 1A2. La cimétidine est un inhibiteur de l’isoenzyme CYP 1A2 du cytochrome P450. Elle expose à l’accumulation et l’augmentation des effets indésirables dosedépendants des médicaments qui sont métabolisés par cette isoenzyme. Les médicaments métabolisés par l’isoenzyme CYP 1A2 du cytochrome P450 sont principalement : – des anticancéreux : le bortézomib, l’erlotinib, l’axitinib ; – des médicaments cardiovasculaires : la mexilétine, le propranolol ; – des antiparkinsoniens : le ropinirole, la rasagiline ; – des antimigraineux : le frovatriptan, le zolmitriptan ; – un médicament utilisé dans la sclérose latérale amyotrophique : le riluzole ; – des neuroleptiques : la clozapine, l’olanzapine, le dropéridol, l’asénapine, la dompéridone ; – un bronchodilatateur : la théophylline ; – un médicament utilisé dans la bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) : le roflumilast ; – des agonistes de la mélatonine : l’agomélatine, le rameltéon ; – un psychotrope utilisé en urologie, et en neuropsychiatrie : la duloxétine ; – un médicament utilisé dans la thrombocytémie : l’anagrélide ; – un calcimimétique pour le traitement de l’hyperparathyroïdie secondaire de l’insuffisance rénale : le cinacalcet ; – un hypouricémiant, le fébuxostat ; – un antiparasitaire : le praziquantel ; – un agoniste de la thrombopoïétine utilisé dans les thrombopénies : l’eltrombopag ; – un anesthésique local : la ropivacaïne ; – etc. + Lire la fiche P1 “Le cytochrome P450 en bref”.

Surdose des médicaments métabolisés par l’isoenzyme CYP 2C9. La cimétidine est un inhibiteur de l’isoenzyme CYP 2C9 du cytochrome P450. Elle expose à l’accumulation et l’augmentation des effets indésirables dosedépendants des médicaments qui sont métabolisés par cette isoenzyme. Les médicaments métabolisés par l’isoenzyme CYP 2C9 du cytochrome P450 sont principalement : – des médicaments cardiovasculaires : le losartan, l’irbésartan, la fluvastatine, le bosentan, le sitaxentan ; – les antivitamine K ; – la plupart des sulfamides hypoglycémiants ; – un antiépileptique : la phénytoïne ; – un antidépresseur : l’amitriptyline ; – des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) : le parécoxib, le célécoxib, le diclofénac, l’ibuprofène, le flurbiprofène ; – un antirétroviral : l’étravirine ; – un hypo-uricémiant : le fébuxostat ; – des médicaments de l’insuffisance érectile : le sildénafil, le vardénafil ; – etc. + Lire la fiche P1 “Le cytochrome P450 en bref”.

Mesure à prendre. En pratique, du fait d’un risque d’interaction médicamenteuse avec de très nombreux médicaments, il vaut mieux ne pas utiliser la cimétidine. Les inhibiteurs de la pompe à protons ont une meilleure efficacité. Si un antihistaminique H2 est néanmoins préféré, la ranitidine expose à moins d’interactions médicamenteuses.

Chloroquine et hydroxychloroquine : effets augmentés par la cimétidine. La cimétidine diminue l’élimination de la chloroquine et de l’hydroxychloroquine, entraîne leur accumulation et une augmentation de leurs effets indésirables dose-dépendants.

Cimétidine : inhibiteur des transporteurs de cations organiques. La cimétidine est un inhibiteur des transporteurs de cations organiques. Elle s’oppose à l’excrétion tubulaire rénale de leurs substrats. Les médicaments substrats des transporteurs de cations (OCT) sont principalement : – des antiarythmiques : le dofétilide, le procaïnamide ; – un antagoniste morphinique : la méthylnaltrexone ; – des antiparkinsoniens : le pramipexole, l’amantadine ; – un hypoglycémiant oral : la metformine ; – etc. + Lire la fiche P6 “Des systèmes de transport d’anions ou de cations organiques en bref”.



Patients ayant un reflux gastro-œsophagien 6-1 Metformine : accumulation par la cimétidine. La cimétidine augmente la concentration plasmatique de metformine et expose à un risque d’acidose lactique. Un mécanisme évoqué est une compétition au niveau du tubule distal.

Lidocaïne : accumulation par la cimétidine. La cimétidine augmente les concentrations plasmatiques de lidocaïne.

Métronidazole, tinidazole : accumulation par la cimétidine. La cimétidine augmente les concentrations plasmatiques de métronidazole et de tinidazole.

Cibenzoline : accumulation par la cimétidine. La cimétidine augmente les concentrations plasmatiques de cibenzoline.

Épirubicine, fluorouracil : accumulation par la cimétidine. La cimétidine augmente les concentrations plasmatiques d’épirubicine et de fluorouracil.

Antivitamine K : saignements. La cimétidine augmente l’activité des antivitamine K et expose à des saignements. Benzodiazépines : accumulation par la cimétidine. La cimétidine augmente l’activité de nombreuses benzodiazépines, dont le diazépam, et expose à une sédation.

Moclobémide : accumulation par la cimétidine. La cimétidine augmente les concentrations plasmatiques du moclobémide par diminution de son métabolisme hépatique.

Carmustine, lomustine : accumulation par la cimétidine. La cimétidine augmente les effets indésirables de la carmustine, et de la lomustine, notamment les neutropénies.

Terbinafine : surdose sous l’effet de la cimétidine. La cimétidine augmente les concentrations plasmatiques de la terbinafine.

Alcool : alcoolémie augmentée par la

6-1-5 Patients sous modificateur de la motricité Des médicaments stimulant la motricité tels que le métoclopramide ou la dompéridone accélèrent la vidange gastrique et stimulent le sphincter gastro-œsophagien. Ils diminuent la fréquence et la durée des reflux, diminuent les symptômes mais n’ont pas d’effet démontré sur la cicatrisation en cas d’œsophagite. Le métoclopramide et la dompéridone exposent aux mêmes effets indésirables et aux mêmes interactions que les neuroleptiques. + Lire le chapitre 19-1 “Patients psychotiques”. La dompéridone est métabolisée par les isoenzymes CYP 3A4, CYP 1A2 et CYP 2E1 du cytochrome P450 et son association avec un inhibiteur de cette isoenzyme expose à une accumulation de dompéridone, avec un risque notamment d’allongement de l’intervalle QT de l’électrocardiogramme pouvant conduire à des troubles du rythme cardiaque. + Lire la fiche P1a “Inhibiteurs et substrats de l’isoenzyme CYP 3A4 du cytochrome P450”. + Lire la fiche P1c “Inhibiteurs et substrats de l’isoenzyme CYP 1A2 du cytochrome P450”. + Lire la fiche P1h “Inhibiteurs et substrats de l’isoenzyme CYP 2E1 du cytochrome P450”. L’activité des médicaments stimulant la motricité tels que le métoclopramide ou la dompéridone sur la motricité digestive est entravée par des médicaments qui diminuent la vidange gastrique tels que les opioïdes, et les atropiniques. Les modifications de la motricité digestive interfèrent avec l’absorption des médicaments. Le cisapride est aussi un neuroleptique. Il a été retiré du marché du fait de risques de troubles du rythme cardiaque parfois mortels. Synthèse élaborée collectivement par la Rédaction, sans aucun conflit d’intérêts ©Prescrire

cimétidine et la ranitidine. La cimétidine et la ranitidine sont parmi les médicaments qui exposent à une augmentation de l’alcoolémie. + Lire le chapitre 19-7 “Patients qui consomment de l’alcool et patients alcoolodépendants”.


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Patients constipés 6-2

6

6-2

Gastro-entérologie, hépatologie

Patients constipés

6-2-1

Des médicaments provoquent ou aggravent une constipation

6-2-2

Les effets indésirables de l’utilisation des laxatifs et les situations à risques

6-2-3

Patients sous laxatif de lest

6-2-3-1 6-2-3-2 6-2-3-3

Éléments du métabolisme des laxatifs de lest Profil d’effets indésirables des laxatifs de lest Diminution de l’absorption digestive de certains médicaments Addition de risques d’obstruction intestinale Addition d’autres effets indésirables

6-2-3-4 6-2-3-5

6-2-4

Patients sous laxatif osmotique dit sucré ou sous macrogol

6-2-4-1

6-2-4-5

Éléments du métabolisme des laxatifs osmotiques dits sucrés et des macrogols Profil d’effets indésirables des laxatifs osmotiques dits sucrés et des macrogols Polystyrène sulfonate : nécroses coliques avec le sorbitol Antivitamine K : augmentation de l’effet anticoagulant par le lactulose Diminution de l’absorption digestive des diphosphonates

6-2-5

Patients sous laxatif lubrifiant

6-2-5-1 6-2-5-2 6-2-5-3 6-2-5-4

Éléments du métabolisme de la paraffine Profil d’effets indésirables de la paraffine Addition de risques de pneumopathie interstitielle Diminution de l’absorption des vitamines liposolubles (A, D, E, K)

6-2-4-2 6-2-4-3 6-2-4-4

6-2-6

Patients sous laxatif stimulant

6-2-6-1 6-2-6-2 6-2-6-3 6-2-6-4 6-2-6-5

Éléments du métabolisme des laxatifs stimulants Profil d’effets indésirables des laxatifs stimulants Addition d’effets hypokaliémiants Addition de risques de torsades de pointes Diminution de l’effet de médicaments

L

a constipation correspond à un ralentissement du transit intestinal. Elle est couramment définie par une diminution de la fréquence des selles (espacées de plus de 2 jours à 3 jours), une difficulté d’exonération et le constat de selles dures. Le transit varie largement d’une personne à une autre. La plainte de constipation est fréquente, reposant sur des critères subjectifs. La constipation est parfois source de gênes, d’inconforts, de douleurs, de saignements, de fissures anales.

6-2-7

Patients sous laxatif osmotique salin à base de sels de magnésium

6-2-7-1 6-2-7-2 6-2-7-3 6-2-7-4

Éléments du métabolisme de l’hydroxyde de magnésium Profil d’effets indésirables de l’hydroxyde de magnésium Médicaments néphrotoxiques : hypermagnésémie Diminution des effets de médicaments

6-2-8

Patients sous laxatif osmotique salin à base de phosphate de sodium

6-2-8-1 6-2-8-2

6-2-8-4

Éléments du métabolisme du phosphate de sodium Profil d’effets indésirables des laxatifs osmotiques salins à base de phosphate de sodium Médicaments néphrotoxiques : effets indésirables du phosphate de sodium augmentés Addition d’effets indésirables

6-2-9

Patients sous laxatif par voie rectale

6-2-8-3

6-2-10

Patients sous prucalopride

6-2-10-1 6-2-10-2 6-2-10-3 6-2-10-4 6-2-10-5

Éléments du métabolisme du prucalopride Profil d’effets indésirables du prucalopride Addition de risques de torsades de pointes Accumulation du prucalopride Diminution des effets des contraceptifs oraux

6-2-11

Patients sous méthylnaltrexone

6-2-11-1 6-2-11-2 6-2-11-3

Éléments du métabolisme de la méthylnaltrexone Profil d’effets indésirables de la méthylnaltrexone Des médicaments augmentent les concentrations plasmatiques de méthylnaltrexone

6-2-12

Associations de laxatifs

Constipation chronique et alimentation. Une constipation chronique est parfois acquise par des habitudes alimentaires inadéquates et une irrégularité ou des retards de présentation à la selle liés à des contraintes sociales ou à des lésions anales douloureuses (hémorroïdes, fissures anales, etc.). Dans 90 % des cas, la constipation chronique n’a pas de cause pathologique sous-jacente. Elle est alors dite primaire, et les complications sont rares. Chez les adultes comme chez les enfants, la prise en charge des constipations chroniques primaires consiste

surtout à proposer une alimentation riche en fibres végétales (sous la forme de son de blé, certains légumes, certains fruits), et d’autres mesures hygiénodiététiques qui n’ont pas d’efficacité réellement démontrée : des boissons abondantes, de l’exercice physique et une présentation régulière à la selle. Distinguer les divers types de laxatifs. En cas d’effet insuffisant de ces mesures ou de difficultés à les appliquer, le choix d’un traitement laxatif est à envisager. On range les médicaments laxatifs en plusieurs types selon leur mode et


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6-2 Patients constipés leur rapidité d’action, ainsi que par leurs effets indésirables et leurs interactions. Le choix d’un laxatif vise à éviter des effets indésirables disproportionnés avec la bénignité des troubles liés à la constipation. Les laxatifs de lest et les laxatifs osmotiques dits sucrés ou macrogols sont à proposer en première ligne. Les laxatifs lubrifiants, les laxatifs stimulants, alias laxatifs irritants, et les laxatifs osmotiques dits salins sont à éviter ou à utiliser sur de courtes durées en raison de leurs effets indésirables et de leurs interactions. Les laxatifs par voie rectale sont à envisager de façon occasionnelle, chez les patients voulant être soulagés rapidement. Le prucalopride a une balance bénéfices-risques défavorable. Certaines plantes qui contiennent des dérivés anthracéniques, alias anthraquinones, comme la bourdaine, le séné, sont des laxatifs stimulants, alias irritants. De nombreuses causes, parfois médicamenteuses, de constipations. Parfois, la constipation est d’origine iatrogène ou secondaire à un alitement, à une maladie organique, parfois compressive ou obstructive (cancer ovarien, cancer colique, sténose, etc.). Elle est parfois liée à une diminution de la motilité intestinale, dont les causes sont : des troubles neurologiques (maladie de Parkinson, sclérose en plaques, paraplégie, neuropathie périphérique notamment diabétique, etc.), une opération abdominale, des troubles endocriniens ou hormonaux tels qu’une hypothyroïdie, etc. Chez les patients âgés ou les patients alités, une diminution de la motilité intestinale est parfois à l’origine d’un durcissement progressif des matières fécales, qui aboutit à la formation d’un fécalome ou d’impaction fécale dans l’anse sigmoïde du côlon ou dans l’ampoule rectale, parfois mortels. Chez les patients en fin de vie, la constipation est aggravée par les opioïdes. La méthylnaltrexone est éventuellement utile pour les patients qui souhaitent éviter un lavement ou en cas d’échec avec d’autres laxatifs.

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6-2-1 Des médicaments provoquent ou aggravent une constipation De nombreux médicaments causent ou aggravent une constipation. Les médicaments qui aggravent une constipation voire exposent à une occlusion ou un iléus sont principalement : les médicaments qui ralentissent le péristaltisme intestinal, ceux qui entraînent une altération de l’innervation intestinale, ceux qui exposent à une obstruction du tube digestif et ceux qui exposent à une déshydratation.


Atropiniques. Les médicaments atropiniques, alias anticholinergiques, ralentissent le péristaltisme intestinal. Les médicaments dont l’effet atropinique est exploité en thérapeutique, sont principalement : – l’atropine et la scopolamine ; – certains antiparkinsoniens atropiniques, tels que le bipéridène, le trihexyphénidyle, la tropatépine, et dans une moindre mesure l’amantadine ; – les antispasmodiques atropiniques utilisés dans diverses douleurs tels que le tiémonium, le clidinium ; – les antispasmodiques atropiniques utilisés dans les incontinences urinaires par impériosité, tels que l’oxybutynine, le flavoxate, la solifénacine, la toltérodine, la fésotérodine, le trospium ; – des bronchodilatateurs tels que l’ipratropium, le tiotropium ; – des antitussifs antihistaminiques H1 : l’alimémazine, la chlorphénamine, l’oxomémazine, le piméthixène, la prométhazine ; – des mydriatiques en collyre : l’atropine, le cyclopentolate ; – etc. Les médicaments dont les effets atropiniques sont non désirés et gênants appar-

tiennent à des classes thérapeutiques variées. Ce sont : – les antidépresseurs imipraminiques ; – la plupart des antihistaminiques H1 sédatifs ; – un antiarythmique : le disopyramide ; – un antalgique : le néfopam ; – des antiémétiques neuroleptiques ou antihistaminiques H1 ; – de nombreux neuroleptiques, notamment la plupart des phénothiazines et la clozapine, la loxapine, le pimozide (par contre, l’halopéridol a un effet atropinique faible) ; – un médicament utilisé dans la maladie d’Alzheimer : la mémantine ; – etc. + Lire la fiche M1 “Le syndrome atropinique en bref”.

Altération de l’innervation intestinale. Certains médicaments exposent à une altération de l’innervation intestinale. Les médicaments qui exposent aux neuropathies périphériques sont principalement : – des anticancéreux : le thalidomide, le lénalidomide, le bortézomib, le cisplatine, l’oxaliplatine, le docétaxel, le paclitaxel, le cabazitaxel, l’éribuline, l’ixabépilone, la vinorelbine, la vindésine, la vincristine, la vinflunine, la tasonermine, la cladribine, la nélarabine, la capécitabine, le sorafénib, le bévacizumab, la brentuximab védotine, le trioxyde d’arsenic, le crizotinib ; – des anti-infectieux : la dapsone, la nitrofurantoïne, les fluoroquinolones, le métronidazole, la pentamidine, le linézolide, l’isoniazide, l’éthambutol, l’association sulfaméthoxazole + triméthoprime (alias cotrimoxazole), l’itraconazole, la griséofulvine, l’amphotéricine B, la flucytosine, la telbivudine ; – des antirétroviraux : les inhibiteurs nucléosidiques ou nucléotidiques de la transcriptase inverse du HIV notamment la stavudine, des inhibiteurs de la protéase du HIV, l’étravirine, l’enfuvirtide ; – l’interféron alfa (pégylé ou non) ; – des médicaments à visée cardiovasculaire : le flécaïnide, l’amiodarone, les statines ; – des médicaments utilisés en rhumatologie : le léflunomide, les sels d’or, la sulfasalazine, la mésalazine, l’olsalazine ; des médicaments utilisés dans la goutte : la colchicine, l’allopurinol ; – des immunodépresseurs faibles ayant une activité antipaludique : la chloroquine, l’hydroxychloroquine ; – des immunodépresseurs : la ciclosporine, le tacrolimus ; – un hypoglycémiant : la metformine, car elle expose à une carence en vitamine B12 ; – la vitamine B6 (alias pyridoxine) à fortes doses ; – l’almitrine ; – un médicament à effet antabuse : le disulfirame ; – un médicament utilisé dans la maladie de Gaucher : le miglustat ; – les crèmes adhésives dentaires contenant du zinc ; – etc.



Patients constipés 6-2 Il en est de même avec l’alcool en prise chronique. + Lire la fiche E12b “Neuropathies médicamenteuses en bref”.


Déshydratation. Certains médicaments exposent à une déshydratation, d’où une constipation. Ce sont principalement : – les diurétiques ; – les laxatifs stimulants en cas d’abus ; – l’irinotécan ; – etc. Hypokaliémie. L’hypokaliémie expose à des iléus. Les médicaments hypokaliémiants sont principalement : • des médicaments qui augmentent les pertes urinaires de potassium : – les diurétiques hypokaliémiants tels que les diurétiques de l’anse, les thiazidiques et apparentés, l’acétazolamide ; – l’amphotéricine B intraveineuse ; – les corticoïdes, le tétracosactide ; – certains antibiotiques tels que les aminosides ; – un antiandrogène : l’abiratérone, par hyperaldostéronisme ; • des médicaments qui augmentent les pertes digestives de potassium : les laxatifs, notamment les laxatifs stimulants, les cytotoxiques émétisants ; • des médicaments qui font entrer le potassium dans les cellules : – des immunodépresseurs : le sirolimus, l’évérolimus, le temsirolimus, le léflunomide, le bélatacept ; – les bêta-2 stimulants : de courte durée d’action, tels que le salbutamol, la terbutaline et le fénotérol, et ceux d’action prolongée, tels que le salmétérol, le formotérol, l’indacatérol, ainsi que le bambutérol et la ritodrine ; – un bronchodilatateur : la théophylline ; – la caféine ; – l’insuline ; – etc ; • et d’autres, par un mécanisme peu ou pas connu : – des antiviraux : le bocéprévir, le télaprévir ; – les antifongiques azolés ; les échinocandines : la caspofungine, l’anidulafungine, la micafungine ; la flucytosine ; – un anticancéreux : l’éribuline. La réglisse et l’alcool sont hypokaliémiants. + Lire la fiche B3 “Hypokaliémies médicamenteuses en bref”.

Et aussi :

Gare aux obstacles et au ralentisse-

– le sucralfate ; – les sels et l’hydroxyde d’aluminium ; – les sels de fer, les sels de calcium ; – les sels de magnésium en surdose (le magnésium cause des diarrhées à dose usuelle) ; – les antiparkinsoniens : la lévodopa et les agonistes dopaminergiques tels que la bromocriptine, le lisuride, le pergolide, le pramipexole, le ropinirole, la rotigotine ; – des antispasmodiques : l’alvérine, la mébévérine ; – un hypoglycémiant : l’acarbose ; – un médicament utilisé dans l’ostéoporose : le dénosumab ; – etc. + Lire le chapitre 6-2 “Patients constipés”.

ment du péristaltisme. Chez un patient gêné par une obstruction intestinale, un obstacle au transit ou une paralysie intestinale, certains laxatifs exposent à une aggravation et des complications. Les laxatifs de lest sont susceptibles de s’accumuler et d’obstruer le tube digestif, à tous les niveaux. Les laxatifs stimulants et les laxatifs osmotiques augmentent la motilité intestinale et exposent à une aggravation de la distension de l’intestin en cas d’obstruction intestinale. S’y ajoutent les effets d’autres médicaments qui provoquent ou aggravent une occlusion.

6-2-2 Les effets indésirables de l’utilisation des laxatifs et les situations à risques Les patients qui souffrent de constipation tendent souvent à utiliser des laxatifs de façon répétée et de divers modes d’action. Les laxatifs, surtout en usage répété et à forte dose, exposent à des effets indésirables liés à leur mécanisme d’action.

Déshydratations, troubles hydroélectrolytiques. Les laxatifs exposent à des diarrhées, source de déshydratations et de déséquilibres hydroélectrolytiques à prendre en compte, notamment à fortes doses ou chez des patients fragiles ou porteurs d’autres facteurs de déshydratation. Des crampes en sont un symptôme.

Abus, dépendances et conséquences cliniques. Certaines personnes prennent parfois des laxatifs au long cours ou à fortes posologies du fait d’une accoutumance ou d’une dépendance ou pour perdre du poids, etc. Il s’agit souvent de laxatifs stimulants mais aussi d’autres laxatifs comme le lactulose. L’abus de laxatifs expose à une diarrhée chronique associée à des pertes hydroélectrolytiques, en particulier à des hypokaliémies, avec un risque de troubles du rythme cardiaque, notamment des torsades de pointes. L’abus de laxatifs stimulants expose à une inflammation de la muqueuse colique et, à long terme, des modifications anatomopathologiques irréversibles. L’utilisation prolongée de dérivés anthracéniques, alias anthraquinones, expose à des mélanoses coliques. Un risque de cancer colique a été évoqué.

Mesure à prendre. Mieux vaut ne pas utiliser de laxatif de lest, de laxatifs osmotiques ni de laxatifs stimulants en cas de syndrome occlusif ou subocclusif, de fécalome, de douleurs abdominales inexpliquées. Chez les patients alités, en fin de vie, en cas de prise d’opioïde, le risque d’occlusion est important. Un laxatif est à débuter au moment, ou mieux, avant de commencer la prise d’un antalgique opioïde. Un laxatif stimulant, même durant un temps prolongé, est justifié dans cette situation.

Gare aux maladies inflammatoires chroniques de l’intestin. En cas de maladie inflammatoire chronique de l’intestin, maladie de Crohn ou rectocolite hémorragique, les laxatifs exposent à une aggravation de la maladie.

Gare au cumul de risques avec les associations de substances. Nombre de spécialités à base de laxatifs contiennent des associations de substances à visée laxative qui exposent chacune à ses effets indésirables propres, parfois seulement signalées dans les excipients, tels que des sels de sodium, de potassium, de magnésium et autres. Ces substances sont à prendre en compte en ce qui concerne leur profil d’effets indésirables et leurs risques d’interactions.

Mesure à prendre. Mieux vaut examiner soigneusement la composition des spécialités à base de laxatifs, en portant attention jusqu’aux excipients.

Diminution de l’absorption de médicaments. L’accélération du transit, voire la diarrhée provoquée par les laxatifs, exposent à une diminution de l’absorption intestinale de certains médicaments.


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6-2 Patients constipés

6-2-3 Patients sous laxatif de lest Les laxatifs dits de lest sont des laxatifs de première ligne chez les patients constipés chroniques mal soulagés par des mesures hygiénodiététiques et comportementales. Ce sont : le son de blé, l’ispaghul, le psyllium, la méthylcellulose, le sterculia (alias gomme de Karaya). Ils ont la particularité de s’imbiber de grandes quantités d’eau et d’augmenter le volume des selles. Ils semblent agir sur le péristaltisme intestinal par un effet mécanique et physique en augmentant le volume des selles et leur teneur en eau. Ils sont éliminés dans les selles.

6-2-3-1 Éléments du métabolisme des laxatifs de lest Les laxatifs de lest sont constitués de fibres ou de mucilages obtenus à partir de graines, de gommes ou d’algues, très hydrophiles et résistants à la digestion. Ils sont éliminés avec les selles.

matiquement la prise de laxatifs et celle des autres médicaments de plusieurs heures.

6-2-3-4 Addition de risques d’obstruction intestinale Les laxatifs de lest sont susceptibles de s’accumuler et d’obstruer le tube digestif à tous les niveaux, notamment intestinal. Parfois ils s’accumulent et gonflent dans l’œsophage. Les associer avec d’autres substances qui exposent à une obstruction ou diminuent la motilité intestinale augmente le risque d’occlusion. Ces médicaments sont nombreux, notamment les antidiarrhéiques qui inhibent les mouvements péristaltiques tels que le lopéramide, un dérivé opioïde, ou le racécadotril, un inhibiteur des enképhalinases, enzymes qui dégradent les opioïdes endogènes. Ils exposent aussi à des constipations. + Lire la section 6-2-1 “Les médicaments qui provoquent ou aggravent une constipation”.


Addition d’effets hyperkaliémiants avec 6-2-3-2 Profil d’effets indésirables des laxatifs de lest Le profil d’effets indésirables des laxatifs de lest est principalement constitué de : – troubles digestifs : douleurs abdominales, distensions abdominales, flatulences ; – obstructions de l’œsophage, de l’intestin ou du rectum quand ils sont pris avec trop peu d’eau, juste avant le coucher, en trop grande quantité, ou en cas d’obstacle ou de troubles du péristaltisme, d’impaction fécale ou de diarrhée ; – bézoards, c’est-à-dire des amas de matière étrangère agrégée dans le tube digestif ; – hypersensibilités.

6-2-3-3 Diminution de l’absorption digestive de certains médicaments Des laxatifs de lest comme le son et l’ispaghul diminuent parfois l’absorption digestive du lithium, du fer, des dérivés coumariniques, de la digoxine, du calcium et du zinc. Le mécanisme n’est pas connu.

Mesure à prendre. Mieux vaut ne pas prendre de laxatif en cas de traitement médicamenteux en cours quand une diminution de l’efficacité de ce traitement expose le patient à des conséquences cliniques. Quand ces associations sont néanmoins réalisées, le risque d’interaction est minimisé en séparant systé-

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certains laxatifs de lests à base de psyllium. Certaines spécialités de laxatifs de lest à base de psyllium contiennent du potassium (tels que Psylia°, Transilane°). Ces spécialités exposent à un risque d’hyperkaliémie. L’association avec d’autres médicaments hyperkaliémiants augmente ce risque. Les médicaments hyperkaliémiants sont principalement : – les sels de potassium ; – les diurétiques hyperkaliémiants : l’amiloride, la spironolactone, l’éplérénone, la canrénone, le triamtérène ; – les inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC), les antagonistes de l’angiotensine II alias sartans, l’aliskirène, la digoxine, en cas de surdose surtout ; – des immunodépresseurs : la ciclosporine, le tacrolimus, les immunoglobulines antilymphocytes, le bélatacept ; – les héparines ; – les époétines ; – les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) ; – un progestatif : la drospirénone ; – un antibiotique : le triméthoprime ; – un antiparasitaire : la pentamidine ; – certains médicaments contiennent du potassium dans les excipients, notamment les formes effervescentes. Par exemple, Transilane° poudre pour suspension buvable, un laxatif de lest à base de psyllium, contient 272 mg de potassium par sachet ; un comprimé effervescent de Veinobiase°, un “veinotonique”, contient 391 mg de potassium soit 10 mmol ; – etc. + Lire la fiche B2 “Hyperkaliémies médicamenteuses en bref”.

Addition d’apport de sodium avec les formes effervescentes. Certains laxatifs de lest à base d’ispaghul sous forme de poudre effervescente contiennent du sodium. Ces spécialités contribuent à un apport de sodium à prendre en compte en cas de régime hyposodé, en particulier chez des patients insuffisants cardiaques. Cet apport de sodium s’ajoute à celui d’autres médicaments contenant du sodium, notamment les formes effervescentes. Par exemple, un comprimé effervescent de paracétamol tel que Efferalgan° 500 mg contient 412 mg de sodium, un sachet de poudre effervescente à base d’ispaghul tel que Spagulax° poudre effervescente contient 120 mg de sodium.

6-2-4 Patients sous laxatif osmotique dit sucré ou sous macrogol Les laxatifs osmotiques sont soit des laxatifs dits sucrés tels le lactulose, le lactitol, le sorbitol, le pentaérythritol ; soit des polymères de haut poids moléculaire tels les macrogols. Ils ont un effet osmotique à l’origine d’une augmentation de la teneur en eau des selles et d’une stimulation du péristaltisme intestinal. Les laxatifs osmotiques sont utilisés chez les personnes se plaignant de constipation, en première ligne ou en cas d’inefficacité ou d’effets indésirables des laxatifs de lest.

6-2-4-1 Éléments du métabolisme des laxatifs osmotiques dits sucrés et des macrogols Les laxatifs osmotiques dits sucrés sont peu ou pas absorbés au niveau colique. Ils sont peu ou pas métabolisés et arrivent dans le côlon sous forme inchangée où ils sont hydrolysés par des bactéries coliques, principalement en acides organiques. La faible proportion de lactulose absorbée est excrétée sous forme inchangée dans les urines. Les macrogols ne sont pas absorbés et sont éliminés avec les selles.



Patients constipés 6-2 6-2-4-2 Profil d’effets indésirables des laxatifs osmotiques dits sucrés et des macrogols Le profil d’effets indésirables des laxatifs osmotiques dits sucrés et des macrogols est principalement constitué de : – troubles digestifs : douleurs abdominales, ballonnements, parfois nausées et vomissements, diarrhées, irritations anales ; – aggravations de maladies inflammatoires coliques chroniques telles que la maladie de Crohn et la rectocolite hémorragique ; – hypersensibilités aux macrogols et rares cas de réactions anaphylactiques ; – en cas d’usage prolongé ou à de fortes posologies : diarrhées avec perte d’eau et d’électrolytes dont le potassium, exposant à des troubles du rythme cardiaque et à des déshydratations.

6-2-4-3 Polystyrène sulfonate : nécroses coliques avec le sorbitol Des nécroses intestinales mortelles sont survenues chez des patients insuffisants rénaux prenant du sorbitol à la suite d’un lavement par polystyrène sulfonate de calcium ou de sodium pour corriger leur hyperkaliémie. Le mécanisme n’est pas connu.

Mesure à prendre. Mieux vaut ne pas associer le polystyrène sulfonate de calcium ou de sodium avec du sorbitol et choisir un autre laxatif.

6-2-4-4 Antivitamine K : augmentation de l’effet anticoagulant par le lactulose L’utilisation prolongée de lactulose chez des patients prenant un antivitamine K augmente le risque hémorragique. Le mécanisme évoqué est une modification par le lactulose de la flore intestinale produisant la vitamine K.

6-2-4-5 Diminution de l’absorption digestive des diphosphonates Certains laxatifs osmotiques dits sucrés diminuent l’absorption digestive des diphosphonates qui sont déjà peu absorbés après prise par voie orale. + Lire le chapitre 20-2-4 “Patients sous diphosphonate”.

6-2-5 Patients sous laxatif lubrifiant La paraffine, sous forme liquide ou sous forme solide, est la seule substance utilisée comme laxatif lubrifiant. Les laxatifs lubrifiants, à base de paraffine, sous forme liquide ou en gelée, lubrifient, ramollissent et facilitent l’exonération des selles.

6-2-5-1 Éléments du métabolisme de la paraffine La paraffine est peu ou pas absorbée au niveau colique. Elle est éliminée dans les selles.

6-2-5-2 Profil d’effets indésirables de la paraffine Le profil d’effets indésirables de la paraffine est principalement constitué de : – suintements anaux, irritations anales après un usage prolongé ; – pneumopathies lipidiques, fibroses pulmonaires en cas d’inhalation bronchique ; – diminution de l’absorption des vitamines liposolubles (A, D, E, K) ; – rares réactions granulomateuses.

6-2-5-3 Addition de risques de pneumopathie interstitielle La paraffine liquide expose à des pneumopathies interstitielles lipidiques en cas de fausse route. La possibilité d’addition d’effets indésirables et les conséquences cliniques des pneumopathies interstitielles conduisent, par prudence, à éviter d’associer la paraffine liquide avec d’autres médicaments qui exposent aux pneumopathies interstitielles. Les médicaments qui exposent aux pneumopathies interstitielles évoluant parfois vers une fibrose pulmonaire sont principalement : – des médicaments à visée cardiovasculaire : l’amiodarone (évolution chronique, lente et insidieuse, parfois fibrosante) et la dronédarone ; – des médicaments utilisés en cancérologie tels le méthotrexate (évolution aiguë parfois fibrosante), la bléomycine (dose-dépendant et cumulatif), le busulfan (pneumopathies insidieuses parfois fibrosantes souvent plusieurs années après le traitement, le risque augmentant avec la durée du traitement), le crizotinib ; – des facteurs de croissance granulocytaire : le filgrastim et le lénograstim ; – des dérivés de l’ergot de seigle antimigraineux, tels que l’ergotamine, la dihydroergotamine, le méthysergide ; des ago-

nistes dopaminergiques utilisés dans la maladie de Parkinson, tels que la bromocriptine, le lisuride ; et aussi la dihydroergotoxine ; – un antagoniste opioïde : la naltrexone ; – des antiandrogènes non stéroïdiens tels le bicalutamide, le flutamide, le nilutamide ; – des antibiotiques : la nitrofurantoïne, la minocycline ; – la radiothérapie ; – etc. Et aussi : – des médicaments à visée cardiovasculaire : le flécaïnide, des inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC), des bêtabloquants, des statines ; – des médicaments antiagrégants plaquettaires : le clopidogrel, le prasugrel et la ticlopidine ; – des médicaments utilisés en cancérologie tels que la carmustine, le cétuximab, le chlorambucil, le cisplatine, le cyclophosphamide, l’erlotinib, la gemcitabine, le géfitinib, l’imatinib, l’irinotécan, le lapatinib, le melphalan, la mitomycine, le paclitaxel, le docétaxel, l’éribuline, la procarbazine, l’oxaliplatine, le panitumumab, le topotécane, le temsirolimus, le sorafénib, le vandétanib ; – des antiestrogènes : le tamoxifène, le torémifène et le fulvestrant ; – des antidépresseurs : des inhibiteurs dits sélectifs de la recapture de la sérotonine (IRS) tels que la fluoxétine ; des imipraminiques ; la venlafaxine ; – un amphétaminique : la bupropione (alias amfébutamone) ; – un antiépileptique : la carbamazépine ; – un antipaludique : la méfloquine ; – un hypo-uricémiant : l’allopurinol ; – des immunodépresseurs : le sirolimus, l’évérolimus, l’acide mycophénolique ; – des interférons ; – des médicaments utilisés notamment en rhumatologie : la pénicillamine, les sels d’or, des anti-TNF alpha (l’étanercept, l’infliximab, l’adalimumab, le golimumab et le certolizumab), le léflunomide, le rituximab, la sulfasalazine, la mésalazine et l’olsalazine ; – un rétinoïde : l’isotrétinoïne ; – etc.

Mesure à prendre. Les laxatifs lubrifiants sont à bannir chez les patients allongés, ayant un reflux gastro-œsophagien ou des troubles de la déglutition, car ils exposent aux pneumopathies lipidiques et à des fibroses pulmonaires en cas de fausse route. La paraffine liquide est à administrer de préférence le matin et en position debout ou assise, pour réduire le risque de pneumopathie lipidique.


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6-2 Patients constipés 6-2-5-4 Diminution de l’absorption des vitamines liposolubles (A, D, E, K)

6-2-6-2

En cas d’administration prolongée des laxatifs lubrifiants, une réduction de l’absorption des vitamines liposolubles (A, D, E, K) est rapportée, sans évaluation précise des conséquences cliniques en termes de déficit vitaminique.

Le profil d’effets indésirables des laxatifs stimulants, y compris des plantes laxatives renfermant des dérivés anthracéniques, est principalement constitué de : – accoutumances, dépendances, abus à l’origine de : diarrhées chroniques avec perte importante d’eau à l’origine de déshydratation et perte d’électrolytes en particulier de potassium, tétanies ; – troubles digestifs : nausées, vomissements, douleurs et crampes abdominales, irritations intestinales, proctites, rectorragies, perforations du côlon parfois mortelles, péritonites, mélanoses coliques, atonies coliques, cancers coliques ; – hépatites, insuffisances hépatiques ; – colorations jaune ou rouge des urines ; – réactions d’hypersensibilité. L’huile de ricin est abortive et entraîne des contractions utérines. L’administration par voie rectale d’un laxatif stimulant expose aux mêmes effets indésirables que la prise par voie orale.

6-2-6 Patients sous laxatif stimulant Les laxatifs stimulants, alias “laxatifs irritants”, sont principalement le bisacodyl, le docusate de sodium, le picosulfate de sodium, l’huile de ricin et les dérivés anthracéniques alias anthraquinones : le cascara, le séné, etc. Les laxatifs dits naturels cachent parfois des laxatifs stimulants. C’est notamment le cas des tisanes laxatives préparées avec des plantes renfermant des anthraquinones (aloès, bourdaine, cascara, rhubarbe, séné, etc.). Les laxatifs stimulants semblent augmenter la sécrétion colique et intestinale d’eau et d’électrolytes, ainsi que la motricité intestinale par action directe sur la muqueuse. Le contenu colique est rapidement éliminé. Ils sont à n’utiliser que sur de courtes durées, pour un usage ponctuel après échec des autres types de laxatifs ou chez des patients alités en fin de vie.

6-2-6-1 Éléments du métabolisme des laxatifs stimulants Le bisacodyl et le picosulfate de sodium sont transformés en un métabolite actif par les enzymes bactériennes de l’intestin et principalement éliminés dans les selles. Une faible partie est absorbée par le tube digestif, puis éliminée dans les urines. Le docusate de sodium est complètement absorbé par la muqueuse digestive et éliminé dans la bile. Les laxatifs à base de dérivés anthracéniques, alias anthraquinones, sont en partie absorbés par le tube digestif puis métabolisés par le foie. Les anthraquinones non absorbées sont hydrolysées dans le côlon par des bactéries et transformées en anthraquinones actives. Les anthraquinones sont éliminées dans les selles, les urines et le lait maternel.

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Profil d’effets indésirables des laxatifs stimulants

• et d’autres, par un mécanisme peu ou pas connu : – des antiviraux : le bocéprévir, le télaprévir ; – les antifongiques azolés ; les échinocandines : la caspofungine, l’anidulafungine, la micafungine ; la flucytosine ; – un anticancéreux : l’éribuline. La réglisse et l’alcool sont hypokaliémiants. + Lire la fiche B3 “Hypokaliémies médicamenteuses en bref”.

Mesure à prendre. L’hypokaliémie a pour principale conséquence des troubles du rythme cardiaque, notamment des torsades de pointes. Mieux vaut informer les patients et n’utiliser les laxatifs stimulants, y compris les plantes contenant des dérivés anthracéniques, que sur de courtes durées afin de limiter ces risques. Il est important de surveiller la kaliémie, particulièrement en cas de présence d’autres facteurs d’hypokaliémie, même si le rythme optimal de cette surveillance n’est pas établi.

6-2-6-3 Addition d’effets hypokaliémiants

6-2-6-4 Addition de risques de torsades de pointes

Les laxatifs stimulants exposent à un risque d’hypokaliémie par augmentation de l’élimination intestinale du potassium. L’association avec un autre médicament hypokaliémiant augmente ce risque. L’hypokaliémie est un facteur de troubles du rythme ventriculaire, dont les torsades de pointes. Les médicaments hypokaliémiants sont principalement : • des médicaments qui augmentent les pertes urinaires de potassium : – les diurétiques hypokaliémiants tels que les diurétiques de l’anse, les thiazidiques et apparentés, l’acétazolamide ; – un antifongique : l’amphotéricine B intraveineuse ; – les corticoïdes, le tétracosactide ; – certains antibiotiques tels que les aminosides ; – un inhibiteur de la synthèse des androgènes : l’abiratérone, par hyperaldostéronisme ; • des médicaments qui augmentent les pertes digestives de potassium : les cytotoxiques émétisants ; • des médicaments qui font entrer le potassium dans les cellules : – des immunodépresseurs : le sirolimus, l’évérolimus, le temsirolimus, le léflunomide, le bélatacept ; – les bêta-2 stimulants : de courte durée d’action, tels que le salbutamol, la terbutaline et le fénotérol, et ceux d’action prolongée, tels que le salmétérol, le formotérol, l’indacatérol, ainsi que le bambutérol et la ritodrine ; – un bronchodilatateur : la théophylline ; – la caféine ; – l’insuline ; – etc. ;

Les laxatifs stimulants exposent à une hypokaliémie, facteur de troubles du rythme ventriculaire, dont les torsades de pointes. L’association avec un médicament qui allonge l’intervalle QT de l’électrocardiogramme augmente ce risque. Les médicaments qui allongent l’intervalle QT de l’électrocardiogramme et exposent aux torsades de pointes sont principalement : – des antiarythmiques de diverses classes ; classe I : la cibenzoline, le disopyramide, le flécaïnide, l’hydroquinidine, la quinidine ; classe III : l’amiodarone, la dronédarone, le dofétilide, l’ibutilide, le sotalol ; le bépridil ; et aussi : l’adénosine ; le vernakalant ; – un antiangoreux : la ranolazine ; – des vasodilatateurs : le cilostazol, la kétansérine ; – les neuroleptiques, y compris la dompéridone, le cisapride, le dropéridol, le sertindole ; – des fluoroquinolones, particulièrement la moxifloxacine ; – des macrolides, notamment par voie intraveineuse, y compris la spiramycine ; – l’association antibiotique dalfopristine + quinupristine, la clindamycine peut-être ; – des antirétroviraux : l’atazanavir, le darunavir, le saquinavir, le lopinavir, la rilpivirine ; – des antiviraux : le bocéprévir, le télaprévir ; – des antihistaminiques H1, notamment les phénothiazines, tels que la méquitazine, la mizolastine et l’ébastine, et peut-être la rupatadine ; – des antipaludiques : l’halofantrine, la méfloquine, la quinine, l’artéméther + luméfantrine, l’arténimol + pipéraquine ;



Patients constipés 6-2 – des immunodépresseurs faibles ayant une activité antipaludique : la chloroquine, l’hydroxychloroquine ; – des antiparasitaires : la pentamidine, le triclabendazole ; – des antifongiques : le fluconazole, le posaconazole, le voriconazole ; – des atropiniques utilisés : dans l’incontinence urinaire tels que le trospium, la toltérodine, la fésotérodine, la solifénacine ; ou dans les bradycardies des nourrissons : le diphémanil ; – des médicaments des troubles de l’érection : le sildénafil, le tadalafil, le vardénafil ; – un chélateur du phosphore : le lanthane ; – des opioïdes, en particulier la méthadone ; – des antiépileptiques : le rufinamide, la rétigabine ; – des antidépresseurs : la venlafaxine, le citalopram, l’escitalopram, des antidépresseurs imipraminiques ; – un “stabilisant” de l’humeur : le lithium ; – un inhibiteur de la recapture de la noradrénaline utilisé dans les hyperactivités avec déficit de l’attention : l’atomoxétine ; – les bêta-2 stimulants : de courte durée d’action tels que le salbutamol, la terbutaline et le fénotérol, et ceux d’action prolongée tels que le salmétérol, le formotérol, l’indacatérol ; ainsi que le bambutérol et la ritodrine ; – un antitussif d’action centrale : la pentoxyvérine ; – des antiémétiques : l’ondansétron, le dolasétron, le granisétron, le palonosétron, le tropisétron ; – des anticancéreux : le sunitinib, le sorafénib, le dasatinib, le nilotinib, le lapatinib, le pazopanib, le vandétanib, le vémurafénib, le crizotinib, le trioxyde d’arsenic, la vinflunine, l’éribuline, le torémifène ; – un stimulant respiratoire utilisé chez le nouveau-né : le doxapram ; – des produits de contraste pour l’imagerie par résonance magnétique tels que le gadobutrol ; – un agoniste des récepteurs de la sérotonine 5-HT4 autorisé dans la constipation : le prucalopride ; – un médicament utilisé dans la maladie de Cushing : le pasiréotide ; – etc. + Lire la fiche E2d “Torsades de pointes médicamenteuses en bref”.

6-2-6-5 Diminution de l’effet de médicaments

Mesure à prendre. Mieux vaut ne

Le profil d’effets indésirables des laxatifs osmotiques salins à base d’hydroxyde de magnésium est principalement constitué de : – troubles digestifs : diarrhées, irritations intestinales ; – diarrhées chroniques avec risque de troubles hydroélectrolytiques en cas d’usage prolongé ; – rares hypermagnésémies avec les sels de magnésium pris par voie orale, surtout par des patients insuffisants rénaux. Elles se manifestent par des nausées, des vomissements ; des rougeurs cutanées ; une soif ; une hypotension artérielle liée à une

pas utiliser de laxatifs stimulants, y compris les plantes contenant des dérivés anthracéniques, chez les patients ayant d’autres facteurs d’hypokaliémie ou de torsades de pointes (bradycardie, médicaments allongeant l’intervalle QT de l’électrocardiogramme, etc.)

Bisacodyl : diminution des concentrations plasmatiques de digoxine. Le bisacodyl diminue la digoxinémie. Le mécanisme de l’interaction n’est pas connu, mais un espacement de 2 heures entre la prise de bisacodyl et de digoxine semble la prévenir.

Dérivés anthracéniques du séné : diminution des concentrations plasmatiques de quinidine. Une diminution d’environ 25 % des concentrations plasmatiques de quinidine a été observée quand le séné était associé avec la quinidine. Le mécanisme de cette interaction n’est pas connu.

6-2-7 Patients sous laxatif osmotique salin à base de sels de magnésium Les laxatifs osmotiques salins sont composés de sels de magnésium tels que l’hydroxyde de magnésium. D’autres sels tels que des sels de sodium ou de potassium, sont parfois seulement mentionnés dans les excipients mais ils sont à prendre en compte car ils exposent à des troubles hydroélectrolytiques.

6-2-7-1 Éléments du métabolisme de l’hydroxyde de magnésium L’hydroxyde de magnésium est rapidement transformé par l’acide chlorhydrique de l’estomac en chlorure de magnésium. Environ 1/3 du sel de magnésium est absorbé par l’intestin puis éliminé par voie rénale. La partie non absorbée est éliminée dans les selles.

vasodilatation périphérique ; une somnolence, une confusion, des troubles de la parole ; une vision double ; une faiblesse musculaire, une perte des réflexes tendineux, une dépression respiratoire (liées à un blocage neuromusculaire) ; une bradycardie, un coma, un arrêt cardiaque.

6-2-7-3 Médicaments néphrotoxiques : hypermagnésémie L’hydroxyde de magnésium est en partie éliminé par voie rénale. Une diminution de la fonction rénale entraîne son accumulation avec augmentation de la fréquence de ses effets indésirables dose-dépendants. De nombreux médicaments exposent à une insuffisance rénale. Parmi les plus utilisés, les diurétiques, les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), les inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC), les sartans et l’aliskirène exposent à une insuffisance rénale fonctionnelle par divers mécanismes. De très nombreux médicaments exposent à une insuffisance rénale organique. +Lire la fiche P4 “Rein et médicaments en bref”.

6-2-7-4 Diminution des effets de médicaments

Diminution de l’absorption de nombreux médicaments. L’hydroxyde de magnésium interfère avec l’absorption digestive de nombreux médicaments. + Lire la section 6-1-2 “Patients sous antiacide”.

Polystyrène sulfonate : diminution de l’efficacité. L’hydroxyde de magnésium diminue l’efficacité des résines à base de polystyrène sulfonate utilisées dans l’hyperkaliémie.

6-2-7-2 Profil d’effets indésirables de l’hydroxyde de magnésium


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6-2 Patients constipés

6-2-8 Patients sous laxatif osmotique salin à base de phosphate de sodium Le phosphate de sodium est surtout utilisé dans des lavements et par voie orale pour des lavages coliques en préparation soit de la chirurgie colique soit des examens radiologiques ou endoscopiques du côlon. D’autre part, il entre dans la composition de laxatifs, parfois seulement mentionné dans les excipients, à prendre en compte car il expose à des troubles hydroélectrolytiques.

6-2-8-1 Éléments du métabolisme du phosphate de sodium Environ deux tiers du phosphate de sodium ingéré sont absorbés dans le tube digestif puis éliminés dans les urines.

6-2-8-2 Profil d’effets indésirables des laxatifs osmotiques salins à base de phosphate de sodium Le profil d’effets indésirables des laxatifs à base de phosphate de sodium est principalement constitué de : – hyperphosphatémies, hypocalcémies, calcifications tissulaires, néphrocalcinoses, néphropathies phosphatiques jusqu’à l’insuffisance rénale chronique ; – troubles électrolytiques graves (hypernatrémies, hypokaliémies), en particulier chez les enfants, les personnes âgées, les insuffisants rénaux et les insuffisants cardiaques, conduisant à une tétanie parfois mortelle, à des crises d’épilepsie, des pertes de conscience ; – troubles digestifs : nausées, vomissements, diarrhées, douleurs abdominales. À noter que les laxatifs osmotiques à base de phosphate de potassium exposent aux hyperkaliémies.

6-2-8-3 Médicaments néphrotoxiques : effets indésirables du phosphate de sodium augmentés Le phosphate de sodium est éliminé par voie rénale. Une altération de la fonction rénale entraîne son accumulation et donc une augmentation de la fréquence de ses effets indésirables dose-dépendants. De nombreux médicaments exposent à une insuffisance rénale. Parmi les plus utilisés, les diurétiques, les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), les inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC), les sartans et l’aliskirène

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exposent à une insuffisance rénale fonctionnelle par divers mécanismes. De très nombreux médicaments exposent à une insuffisance rénale organique. + Lire la fiche P4 “Rein et médicaments en bref”.


Addition d’effets hypokaliémiants. Les préparations à base de phosphate de sodium exposent à une hypokaliémie par augmentation de l’élimination intestinale du potassium. L’association avec un autre médicament hypokaliémiant augmente ce risque. L’hypokaliémie est un facteur de troubles du rythme ventriculaire, dont les torsades de pointes. + Lire la fiche B3 “Hypokaliémies médicamenteuses en bref”.

Addition de risques de torsades de pointes. Les laxatifs à base de phosphate de sodium exposent à une hypokaliémie, facteur de troubles du rythme ventriculaire, dont les torsades de pointes. L’association avec un médicament qui allonge l’intervalle QT de l’électrocardiogramme augmente ce risque. + Lire la fiche E2d “Torsades de pointes médicamenteuses en bref”.

Mesure à prendre. Mieux vaut informer le patient du risque d’hypokaliémie, surveiller la kaliémie, et traiter une éventuelle hypokaliémie. Il est préférable de réaliser une surveillance plus rapprochée en cas de traitement associé avec des médicaments allongeant l’intervalle QT de l’électrocardiogramme ou bradycardisants, notamment la digoxine dont les effets indésirables cardiaques sont potentialisés par une hypokaliémie.

Addition d’effets hypocalcémiants. Les laxatifs à base de phosphate de sodium causent des hypocalcémies. L’association avec un autre médicament hypocalcémiant augmente ce risque. Les médicaments hypocalcémiants sont principalement : – les diphosphonates ; – les diurétiques de l’anse : le furosémide, le bumétanide, le pirétanide ; – des antibiotiques : les aminosides, l’acide fusidique ; – des cytotoxiques : la dactinomycine, le cisplatine, l’alemtuzumab, le rituximab, le cétuximab, le panitumumab, le vandétanib, la capécitabine ; – un antiparasitaire : la pentamidine ; – un antiviral : le foscarnet ; – le charbon activé ; – les benzoates ; – etc.

Addition de risques de déshydratation. Les laxatifs à base de phosphate de sodium exposent à un risque de déshydratation. L’association avec un autre médicament

ayant cet effet majore le risque. Ce sont principalement : – les diurétiques ; – certains laxatifs.

Addition d’effets hyperphosphatémiants. Les laxatifs à base de phosphate de sodium exposent à un risque d’hyperphosphatémie aux conséquences graves dont celles liées à l’hypocalcémie associée. L’association avec un autre médicament ayant cet effet augmente ce risque. Les médicaments qui exposent à la survenue d’une hyperphosphatémie sont principalement : – les laxatifs et les préparations coliques à base de phosphate et plus généralement les phosphates en surdose ; – la vitamine D en surdose ; – un anticorps monoclonal : le rituximab ; – les époétines ; – un antibiotique : la tétracycline ; – un antiviral : le foscarnet ; – un diphosphonate : l’acide étidronique ; – les médicaments qui exposent à une insuffisance rénale ; + Lire la fiche P4 “Rein et médicament en bref”. – les médicaments qui augmentent la libération de phosphate des cellules ; les médicaments cytotoxiques qui entraînent un syndrome de lyse tumorale ; les médicaments qui entraînent des hémolyses, des rhabdomyolyses, des acidoses ; – les médicaments qui entraînent une hypocalcémie.

Calcium : calcifications tissulaires avec le phosphate de sodium. L’association de phosphate de sodium avec des sels de calcium ou un antiacide contenant des sels de calcium est susceptible d’augmenter le risque de calcifications dans les tissus.

6-2-9 Patients sous laxatif par voie rectale Les laxatifs par voie rectale ont des compositions diverses avec souvent des associations de substances. Leur utilisation par voie rectale ne met pas à l’abri des effets indésirables des substances qui entrent dans leur composition. + Lire les sections correspondantes cidessus. Le glycérol, alias glycérine, en suppositoires ou gel, agit à la fois par action osmotique et par un effet irritant local, qui participe au réflexe de défécation. Des suppositoires à base de laxatifs osmotiques comme le tartrate acide de potassium, le sorbitol, le citrate de sodium, le laurylsulfacétate de sodium agissent en augmentant la teneur en eau des selles. Ils sont souvent associés avec des substances telles que le bicarbonate de sodium qui, en milieu humide, libèrent du gaz car-



Patients constipés 6-2 bonique et élèvent la pression intrarectale, ce qui déclenche le réflexe de défécation. Certains laxatifs par voie rectale contiennent des laxatifs stimulants tels que le bisacodyl. Les lavements à base d’eau tiède, de glycérol, de sels de phosphate en solution hypertonique sont un recours en traitement occasionnel, notamment en cas de difficulté à la défécation, pour une rééducation de l’exonération ou chez les patients en fin de vie. Les laxatifs utilisés par voie rectale, sous forme de lavements ou de suppositoires, exposent aux irritations anales. Le risque d’irritations anales est à prendre en compte en particulier chez les patients lors de poussées hémorroïdaires, de malformations anorectales, de fissures anales, etc.

6-2-10 Patients sous prucalopride Le prucalopride est un agoniste des récepteurs sérotoninergiques du sous-type 4, alias 5-HT4, avec des propriétés stimulantes sur la motricité digestive. Il est apparenté à certains neuroleptiques comme le cisapride. Son efficacité sur la constipation est modeste et ses risques sont mal évalués, ce qui en fait un médicament à éviter dans la constipation chronique.

6-2-10-1 Éléments du métabolisme du prucalopride Le prucalopride est éliminé à 60 % par le rein, sous forme inchangée. Le métabolisme n’est pas bien connu, mais il n’est pas exclu que le prucalopride soit métabolisé par l’isoenzyme CYP 3A4 du cytochrome P450. C’est un substrat de la glycoprotéine P, ce qui fait prévoir de nombreuses interactions médicamenteuses.

6-2-10-2 Profil d’effets indésirables du prucalopride Globalement, le profil d’effets indésirables du prucalopride est plutôt mal connu. Il est principalement constitué de : – troubles cardiovasculaires : palpitations, accidents cardiovasculaires ischémiques, doutes sur des allongements de l’intervalle QT de l’électrocardiogramme pouvant conduire à des arythmies ventriculaires graves ; – tumeurs et tensions des seins, augmentation de la prolactinémie ; – troubles digestifs : douleurs abdominales, anorexies, nausées, diarrhées ; – céphalées, fièvres, tremblements, vertiges, fatigues ; – pollakiuries ; – avortements spontanés, malformations.

6-2-10-3 Addition de risques de torsades de pointes Il existe un doute quant à un allongement de l’intervalle QT de l’électrocardiogramme et un risque de torsades de pointes liés au prucalopride. Ce risque augmente en association avec un autre médicament source de torsades de pointes. + Lire la fiche E2d “Torsades de pointes médicamenteuses en bref”. D’autres facteurs augmentent le risque de torsades de pointes : un intervalle QT long congénital ou acquis ; une association de médicaments qui exposent aux torsades de pointes ; une hypokaliémie ou un médicament associé hypokaliémiant ; une bradycardie ou un médicament associé bradycardisant.

6-2-10-4 Accumulation du prucalopride

Inhibiteurs de la glycoprotéine P. Le prucalopride est un substrat de la glycoprotéine P. Une augmentation de sa concentration plasmatique est prévisible en cas d’association avec un inhibiteur de la glycoprotéine P. Les inhibiteurs de la glycoprotéine P sont principalement : – des inhibiteurs calciques : le diltiazem, le vérapamil, la nicardipine, le bépridil ; – des antiarythmiques : l’amiodarone, la dronédarone, l’hydroquinidine, la quinidine, la propafénone ; – une statine : l’atorvastatine ; – des antiagrégants plaquettaires : le dipyridamole, le ticagrélor ; – un antiangoreux : la ranolazine ; – des antibiotiques macrolides : la clarithromycine, l’érythromycine, la fidaxomicine ; – des antifongiques azolés : l’itraconazole, le kétoconazole ; – des antirétroviraux : le ritonavir, le saquinavir, la rilpivirine ; ainsi qu’un inhibiteur enzymatique parfois associé avec des antirétroviraux, le cobicistat ; – des antiviraux : le télaprévir, le bocéprévir ; – un immunodépresseur : la ciclosporine ; – des anticancéreux : le lapatinib, l’éribuline, le vandétanib, le vémurafénib, l’axitinib, le crizotinib ; – un antiépileptique : la rétigabine ; – un médicament utilisé dans la mucoviscidose : l’ivacaftor. La plupart des inhibiteurs de l’isoenzyme CYP 3A4 du cytochrome P450 sont des inhibiteurs de la glycoprotéine P. + Lire la fiche P1a “Inhibiteurs et substrats de l’isoenzyme CYP 3A4 du cytochrome P450”. + Lire la fiche P5 “La glycoprotéine P en bref”.

accumulation de prucalopride et une augmentation des effets indésirables dosedépendants. De nombreux médicaments exposent à une insuffisance rénale. Parmi les plus utilisés, les diurétiques, les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), les inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC), les sartans et l’aliskirène exposent à une insuffisance rénale fonctionnelle par divers mécanismes. De très nombreux médicaments exposent à une insuffisance rénale organique. + Lire la fiche P4 “Rein et médicaments en bref”.

6-2-10-5 Diminution des effets des contraceptifs oraux En cas de diarrhée sévère causée par le prucalopride, la biodisponibilité des contraceptifs hormonaux oraux est réduite, et il existe alors un risque de grossesse.

6-2-11 Patients sous méthylnaltrexone La méthylnaltrexone est un antagoniste morphinique, conçu pour ne pas passer la barrière hématoencéphalique, utilisé par voie sous-cutanée chez les patients en fin de vie traités par opioïde et se plaignant de constipation malgré l’utilisation de laxatifs. Les effets de la méthylnaltrexone sur la constipation sont faibles. Elle réduit légèrement le recours à des lavements.

6-2-11-1 Éléments du métabolisme de la méthylnaltrexone Après injection, la méthylnaltrexone est rapidement absorbée. Elle est presque entièrement éliminée par le rein sous forme inchangée. Elle est un inhibiteur modeste de l’isoenzyme CYP 2D6 du cytochrome P450.

6-2-11-2 Profil d’effets indésirables de la méthylnaltrexone Le profil d’effets indésirables de la méthylnaltrexone est principalement constitué de : – troubles digestifs : douleurs abdominales, flatulences, diarrhées, nausées, perforations digestives ; – sensations vertigineuses.

Médicaments néphrotoxiques. Le prucalopride est éliminé principalement sous forme inchangée par voie rénale. Une diminution de la fonction rénale entraîne une


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6-2 Patients constipés 6-2-11-3 Des médicaments augmentent les concentrations plasmatiques de méthylnaltrexone

Médicaments néphrotoxiques. La méthylnaltrexone est principalement éliminée par le rein sous forme inchangée. Une diminution de la fonction rénale entraîne une accumulation de la méthylnaltrexone et une augmentation de ses effets indésirables dose-dépendants. De nombreux médicaments exposent à une insuffisance rénale. Parmi les plus utilisés, les diurétiques, les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), les inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC), les sartans et l’aliskirène exposent à une insuffisance rénale fonctionnelle par divers mécanismes. De très nombreux médicaments exposent à une insuffisance rénale organique. + Lire la fiche P4 “Rein et médicaments en bref”.

6-2-12 Associations de laxatifs Les associations de laxatifs n’ont pas une balance bénéfices-risques favorable : les risques d’effets indésirables et d’interactions s’additionnent sans réel bénéfice pour le patient. Synthèse élaborée collectivement par la Rédaction, sans aucun conflit d’intérêts ©Prescrire

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Patientes sous contraceptif hormonal 8-1

8

8-1

Gynécologie - contraception

Patientes sous contraceptif hormonal

8-1-1

Éléments du métabolisme des estrogènes et des progestatifs

8-1-2

Profil d’effets indésirables des estrogènes et des progestatifs

8-1-3

Des médicaments diminuent l’efficacité des contraceptifs hormonaux

8-1-4

Les contraceptifs hormonaux antagonistes de l’effet d’autres médicaments

8-1-5

Addition d’effets indésirables

8-1-6

Les contraceptifs hormonaux modifient l’effet d’autres médicaments par interaction d’ordre pharmacocinétique

8-1-7

Drospirénone : risque d’hyperkaliémie

L

es contraceptifs hormonaux destinés à un usage régulier par les femmes sont soit des associations estroprogestatives diverses soit des progestatifs seuls. Diverses associations estroprogestatives sont commercialisées pour être utilisées par voie orale, percutanée ou vaginale. Les contraceptifs estroprogestatifs de référence sont des associations orales de lévonorgestrel avec 30 microg à 40 microg d’éthinylestradiol par comprimé. Parmi les progestatifs destinés à être sans estrogène, on trouve des progestatifs seuls faiblement dosés en continu par voie orale, des progestatifs seuls à forte dose par voie orale, des progestatifs seuls par voie injectable ou en implant et un dispositif intrautérin au lévonorgestrel. D’autre part, des contraceptifs postcoïtaux oraux sont destinés à un usage ponctuel, à base de lévonorgestrel, un progestatif, ou d’ulipristal, un agonisteantagoniste des récepteurs de la progestérone.

8-1-1 Éléments du métabolisme des estrogènes et des progestatifs Les estrogènes et les progestatifs sont largement métabolisés dans le foie par divers systèmes enzymatiques. Une grande partie de la dose administrée par voie orale n’atteint pas la circulation générale, du fait d’une dégradation rapide au niveau hépatique. Les progestatifs, notamment la drospirénone, sont métabolisés par l’isoenzyme CYP 3A4 du cytochrome P450. Estrogènes et progestatifs sont de ce fait sensibles aux inducteurs enzymatiques, qui exposent à un échec de la contraception.

– accidents thromboemboliques artériels et veineux, et augmentations de facteurs de risques cardiovasculaires ; hypertensions artérielles, intolérances au glucose, diabètes et hyperlipidémies. Le risque thromboembolique est plus élevé avec les estroprogestatifs contenant un progestatif de troisième génération tel que le gestodène ou le désogestrel, avec la drospirénone, et avec les dispositifs transdermiques contenant de la norelgestromine ou l’anneau vaginal contenant de l’étonogestrel ; – augmentations faibles du risque de cancers du col utérin et de cancers du sein, contrebalancées par une diminution du risque de cancers de l’ovaire et de l’endomètre. La drospirénone expose à des hyperkaliémies. Profils d‘effets indésirables des progestatifs. Le profil d’effets indésirables des progestatifs faiblement dosés non associés est voisin de celui des estroprogestatifs. Il s’en distingue par deux points ; une plus grande fréquence des irrégularités menstruelles (aménorrhées, saignements intermenstruels et ménorragies), surtout avec les formes injectées ; et à l’inverse, probablement de moindres risques thromboemboliques et cardiovasculaires qu’avec les estroprogestatifs. Effets indésirables liées à la forme pharmaceutique. Certaines formes pharmaceutiques destinées aux femmes non satisfaites par la prise orale, dispositif transdermique, anneau vaginal, dispositif intrautérin, implant sous-cutané exposent en outre à des effets indésirables locaux.

8-1-2 Profil d’effets indésirables des estrogènes et des progestatifs Le profil d’effets indésirables des estroprogestatifs est principalement constitué de ; – troubles digestifs, chloasmas et autres troubles cutanés, rétentions hydriques, céphalées, modifications du poids, tensions mammaires, modifications de la libido, irrégularités menstruelles (saignements intermenstruels, aménorrhées, ménorragies) ;

8-1-3 Des médicaments diminuent l’efficacité des contraceptifs hormonaux Une conséquence clinique majeure d’une interaction avec un contraceptif hormonal est l’inefficacité, avec risque de survenue d’une grossesse. Les interactions médicamenteuses aboutissant à une augmentation des concentrations plasmatiques d’estrogène ou de


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8-1 Patientes sous contraceptif hormonal progestatif ont des conséquences cliniques bien moindres, que nous n’examinons pas ici.

Télaprévir : effet contraceptif diminué.

Médicaments inducteurs enzyma-

Bexarotène : effet contraceptif dimi-

tiques : effet contraceptif diminué. Les médicaments inducteurs enzymatiques augmentent le métabolisme des estroprogestatifs et des progestatifs et donc leur élimination. La conséquence est une inefficacité, avec risque de survenue d’une grossesse. Les médicaments inducteurs enzymatiques sont principalement : – des antiépileptiques : la carbamazépine, la fosphénytoïne, le phénobarbital, la phénytoïne, la primidone, le rufinamide ; – des antibactériens : la rifabutine, la rifampicine ; – des antirétroviraux, y compris quelquesuns qui ont aussi un effet inhibiteur de certaines isoenzymes du cytochrome P450 : l’éfavirenz, l’étravirine, le lopinavir, le nelfinavir, la névirapine, le ritonavir ; l’elvitégravir est un inducteur faible du CYP 2C9 ; – un antidépresseur : le millepertuis ; – un vasodilatateur : le bosentan. Et à un moindre degré : – des antiépileptiques : l’oxcarbazépine, l’eslicarbazépine, le lacosamide ; – un psychostimulant : le modafinil ; – un sédatif : le méprobamate ; – un anticancéreux : le vémurafénib (induisant notamment l’isoenzyme CYP 3A4) ; – un antifongique : la griséofulvine ; – des antiémétiques : l’aprépitant et son précurseur le fosaprépitant ; – etc. Le tabac est un inducteur enzymatique. Il induit notamment l’isoenzyme CYP 1A2 du cytochrome P450. L’alcool en prise chronique est inducteur enzymatique. + Lire la fiche P2 “Les inducteurs enzymatiques en bref”.

Mesure à prendre. Mieux vaut ne pas associer un contraceptif oral avec un inducteur enzymatique, et soit choisir un médicament non inducteur, soit, quand le médicament inducteur paraît irremplaçable, utiliser une autre contraception efficace, en particulier de type mécanique.

Topiramate, rufinamide : effet contraceptif diminué. Une diminution des concentrations plasmatiques d’éthinylestradiol a été observée sous topiramate, et des observations de saignements intermenstruels suggèrent un risque de diminution de l’efficacité contraceptive. Le mécanisme supposé est un effet inducteur enzymatique faible du topiramate : + Lire le chapitre 12-1 “Patients épileptiques”. Le rufinamide diminue la biodisponibilité des contraceptifs hormonaux, compromettant leur efficacité.

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Le télaprévir expose à une diminution des effets des contraceptifs hormonaux.

nué. Le bexarotène est un inducteur potentiel du métabolisme enzymatique, et peut théoriquement réduire l’efficacité des contraceptifs hormonaux.

Exénatide et liraglutide : effet contraceptif diminué. L’exénatide et le liraglutide ralentissent la vidange gastrique et exposent à une réduction de la biodisponibilité des contraceptifs pris par voie orale.

Mesure à prendre. Mieux vaut absorber le contraceptif oral au moins 1 heure avant une injection d’exénatide.

Antibiotiques : un faux problème. Des modifications de la flore bactérienne intestinale sont théoriquement susceptibles de réduire l’efficacité contraceptive des estroprogestatifs. L’effet de la prise des antibiotiques à large spectre est mal étayé. Les quelques études cliniques disponibles n’ont pas mis en évidence d’échec contraceptif attribuable à un traitement antibiotique. Une recommandation de prudence paraît excessive.

Inhibiteurs de la pompe à protons, antihistaminiques H2, antiacides : effets de l’ulipristal diminués. Les médicaments qui augmentent le pH gastrique tels que les inhibiteurs de la pompe à protons, les antihistaminiques H2, les antiacides, diminuent la biodisponibilité de l’ulipristal et son efficacité anticonceptionnelle.

Orlistat : effet contraceptif diminué. Les diarrhées parfois abondantes provoquées par l’orlistat diminuent l’absorption des contraceptifs hormonaux oraux.

Prucalopride : effet contraceptif diminué. En cas de diarrhée sévère causée par le prucalopride, un laxatif, la biodisponibilité des contraceptifs oraux est réduite, ce qui expose à la survenue d’une grossesse.

8-1-4 Les contraceptifs hormonaux antagonistes de l’effet d’autres médicaments Les estroprogestatifs ont des effets indésirables cardiovasculaires (hypertensions artérielles, accidents thromboemboliques) et métaboliques (hyperglycémies, hyperlipidémies). Les progestatifs seuls exposent à un moindre risque d’effets indésirables cardiovasculaires, d’hyperglycémies et d’hyperlipidémies.

Antivitamine K : effets perturbés par les estroprogestatifs. Des observations d’augmentation et de diminution de l’effet anticoagulant ont été rapportées. Les contraceptifs estroprogestatifs augmentent le risque thromboembolique auquel s’oppose l’antivitamine K.

Mesure à prendre. Sous antivitamine K, mieux vaut choisir une méthode contraceptive efficace non estroprogestative, en particulier de type mécanique, ou un contraceptif progestatif faiblement dosé, qui expose à un moindre risque thromboembolique (en évitant les progestatifs dits de troisième génération tels que le désogestrel et le gestodène).

Hypoglycémiants utilisés dans le diabète : effets perturbés par les estroprogestatifs. Certaines patientes diabétiques nécessitent de petits réajustements de leur traitement hypoglycémiant lors d’un traitement hormonal, et une contraception estroprogestative, mais il n’est pas habituel que l’équilibre du diabète soit sévèrement perturbé. Les progestatifs non associés faiblement dosés semblent entraîner moins d’effets sur la glycémie.

Antihypertenseurs : effets perturbés par les estroprogestatifs. L’hypertension artérielle et les contraceptifs estroprogestatifs sont des facteurs de risque d’accidents cardiovasculaires qui s’ajoutent.

diarrhées abondantes. En cas de diarrhée abondante provoquée par un médicament, l’absorption des contraceptifs hormonaux oraux est diminuée.

Mesure à prendre. Chez les patientes hypertendues, mieux vaut choisir une méthode contraceptive efficace non estroprogestative. Un progestatif faiblement dosé est une contraception acceptable en cas d’hypertension artérielle.

Fluconazole : effet contraceptif dimi-

Hypolipidémiants : effets perturbés

nué. Le fluconazole augmente au diminue les concentrations plasmatiques des œstroprogestatifs et peut ainsi affecter l’effet contraceptif.

par les estroprogestatifs. L’hyperlipidémie est un effet indésirable des contraceptifs hormonaux, qui s’opposent ainsi à l’effet des hypolipidémiants. D’autre part la colestyramine perturbe l’absorption digestive des contraceptifs oraux.

Autres médicaments induisant des

Mesure à prendre. Chez les patientes ayant une hypercholestérolémie, mieux vaut choisir une méthode contraceptive efficace non estro-



Patientes sous contraceptif hormonal 8-1 progestative et surveiller attentivement la cholestérolémie.

8-1-5 Addition d’effets indésirables Addition d’effets thromboemboliques. Les contraceptifs hormonaux causent parfois des thromboses. L’association avec un autre médicament ayant cet effet majore le risque. Les médicaments qui augmentent le risque de thromboses sont principalement : – le danazol ; certains antiestrogènes tels que le raloxifène, le bazédoxifène, le lasofoxifène, le tamoxifène, le torémifène et le fulvestrant ; les inhibiteurs de l’aromatase : l’exémestane, le létrozole et l’anastrozole ; le diéthylstilbestrol ; – les cytotoxiques, le thalidomide, le lénalidomide ; – les époétines ; – les neuroleptiques ; – le strontium ; – des immunodépresseurs : le sirolimus, l’évérolimus ; – la desmopressine ; – les corticoïdes ; – les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) coxibs et certains AINS classiques, mais l’aspirine a un effet antiagrégant plaquettaire ; – l’eltrombopag ; – un hypoglycémiant : la dapagliflozine (lié à une hypovolémie) ; – les immunoglobulines intraveineuses ; – un immunodépresseur, utilisé dans l’asthme : l’omalizumab ; – un antifibrinolytique : l’acide tranexamique ; – etc. + Lire la fiche E2c “Thromboses et embolies médicamenteuses en bref”.

Addition d’effets hyperglycémiants. Les contraceptifs hormonaux augmentent la glycémie. L’association avec un autre médicament ayant cet effet majore le risque. Les médicaments qui exposent aux hyperglycémies sont principalement : – les corticoïdes et le tétracosactide ; – les neuroleptiques ; – la lévothyroxine et autres hormones thyroïdiennes ; – les inhibiteurs nucléosidiques ou nucléotidiques de la transcriptase inverse du HIV, les inhibiteurs de la protéase du HIV ; – les diurétiques thiazidiques et apparentés, les diurétiques de l’anse ; – une statine : la rosuvastatine ; – un hypernatrémiant : le tolvaptan ; – des immunodépresseurs : la ciclosporine et le tacrolimus, le sirolimus, l’évérolimus ; – le danazol ; – l’hormone de croissance : la somatropine ; – les agonistes et les antagonistes de la gonadoréline ;

– un estrogène de synthèse : le diéthylstilbestrol ; – un agoniste de la vasopressine hyperglycémiant : le diazoxide ; – l’interféron alfa (pégylé ou non) ; – des anticancéreux : le trioxyde d’arsenic, le temsirolimus ; – les bêta-2 stimulants : de courte durée d’action, tels que le salbutamol, la terbutaline et le fénotérol, et ceux d’action prolongée, tels que le salmétérol, le formotérol, l’indacatérol ; ainsi que le bambutérol et la ritodrine ; – l’acide nicotinique ; – un antituberculeux : l’isoniazide ; – un médicament du sevrage tabagique : la varénicline. Certains médicaments exposent selon les circonstances aux hypoglycémies ou aux hyperglycémies : – des antibiotiques : les fluoroquinolones ; – un antiparasitaire : la pentamidine ; – des analogues de la somatostatine : le lanréotide et l’octréotide ; – les antihypertenseurs d’action centrale : la clonidine, etc. ; – un myorelaxant, utilisé aussi dans l’alcoolodépendance : le baclofène ; – un cytotoxique : le cyclophosphamide. + Lire le chapitre 4-1 “Patients diabétiques”.

Addition d’effets hypertenseurs. Les contraceptifs hormonaux exposent aux augmentations de la pression artérielle. L’association avec un autre médicament ayant cet effet majore le risque. Les médicaments qui augmentent la pression artérielle, selon divers mécanismes, sont surtout : – les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), y compris les coxibs et l’aspirine à forte dose, les corticoïdes, le tétracosactide entraînent une rétention hydrosodée. D’autre part, les AINS s’opposent aux prostaglandines qui ont des effets vasodilatateurs ; – des psychotropes : la venlafaxine, le milnacipran, la duloxétine ; des amphétaminiques tels que la sibutramine, la bupropione (alias amfébutamone), le méthylphénidate ; la buspirone ; les antidépresseurs inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO) ; l’atomoxétine ; – les époétines ; – la lévothyroxine et autres hormones thyroïdiennes ; – les antiandrogènes non stéroïdiens : le flutamide, le bicalutamide, le nilutamide ; – un inhibiteur de la synthèse des androgènes : l’abiratérone ; – un estrogène de synthèse : le diéthylstilbestrol ; – des immunodépresseurs : la ciclosporine, le tacrolimus, l’évérolimus, le léflunomide, le bélatacept ; – la nicotine ; – des anticancéreux : le sorafénib, le sunitinib, l’axitinib, le bévacizumab, le pazopanib, etc. ; – ainsi que les médicaments vasoconstricteurs et ceux qui exposent à une rétention hydrosodée.

Les médicaments vasoconstricteurs sont surtout : – les triptans ; – certains dérivés de l’ergot de seigle vasoconstricteurs : l’ergotamine, la dihydroergotamine ; – des agonistes dopaminergiques tels que la bromocriptine ; – les sympathomimétiques vasoconstricteurs utilisés comme décongestionnants tels que la pseudoéphédrine, l’oxymétazoline, l’éphédrine, le tuaminoheptane, la naphazoline, la phényléphrine ; – un sympathomimétique alpha : la midodrine ; – la desmopressine, la vasopressine ; – etc. Certains médicaments causent une rétention d’eau et de sodium. Ce sont notamment : – des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), dont l’aspirine à forte dose ; – des corticoïdes : le tétracosactide ; – des hypoglycémiants : la rosiglitazone et la pioglitazone ; – des antiandrogènes : le flutamide, le bicalutamide, le nilutamide, l’abiratérone : – des cytotoxiques : l’estramustine, le docétaxel, l’imatinib : – un médicament utilisé dans la thrombocytémie : l’anagrélide ; – un vasodilatateur : le minoxidil ; – les inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5 : le sildénafil, le tadalafil, le vardénafil ; – etc. D’autre part, certains médicaments contiennent des quantités de sodium dont il faut tenir compte dans le régime hyposodé, notamment les formes effervescentes. Par exemple, un comprimé d’Efferalgan° 500 mg (à base de paracétamol) contient 412 mg de sodium, un sachet de Spagulax° poudre effervescente (à base d’ispaghul) contient 120 mg de sodium. L’alcool en prise chronique et l’acide glycyrrhizique contenu dans la réglisse entraînent des hypertensions artérielles. + Lire le chapitre 2-1 “Patients hypertendus”.

Addition d’effets hyperlipidémiants. Les contraceptifs hormonaux exposent à des hyperlipidémies. L’association avec un autre médicament ayant cet effet majore le risque. Les médicaments qui exposent aux dyslipidémies sont surtout : – les androgènes ; certains antiestrogènes tels que le tamoxifène, le torémifène, le fulvestrant ; les traitements hormonaux substitutifs de la ménopause ; les agonistes de la gonadoréline ; – des rétinoïdes : l’isotrétinoïne, l’alitrétinoïne ; – des anticancéreux : le bexarotène, le mitotane, la capécitabine, le temsirolimus ; – l’interféron alfa (pégylé ou non) : – des immunodépresseurs tels que la ciclosporine, le tacrolimus, le sirolimus, l’évérolimus, les corticoïdes, le tocilizumab, le


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8-1 Patientes sous contraceptif hormonal dénosumab, un médicament utilisé dans l’ostéoporose ; – des antirétroviraux : les inhibiteurs nucléosidiques ou nucléotidiques de la transcriptase inverse du HIV, les inhibiteurs de la protéase du HIV ; – un antifongique : le fluconazole ; – des neuroleptiques, notamment certains neuroleptiques dits atypiques tels que l’olanzapine ; – des hypoglycémiants : la pioglitazone, la rosiglitazone ; – etc. + Lire le chapitre 2-6 “Patients ayant une hyperlipidémie”.

nués par les estroprogestatifs. Une augmentation de l’élimination du paracétamol et de la morphine a été rapportée sous estroprogestatif.

Hormones thyroïdiennes : effets diminués par les estroprogestatifs. Les estroprogestatifs diminuent la fraction libre (fraction active) des hormones thyroïdiennes, par une augmentation de la thyroglobuline, protéine porteuse.

Mesure à prendre. Une augmentation de la dose de lévothyroxine est parfois justifiée, ajustée selon les dosages de la TSH.

Benzodiazépines : effets modifiés par

8-1-6 Les contraceptifs hormonaux modifient l’effet d’autres médicaments par interaction d’ordre pharmacocinétique Les contraceptifs hormonaux modifient aussi parfois les effets d’autres médicaments. Par un effet inhibiteur, ils diminuent l’élimination des médicaments qui subissent un métabolisme oxydatif. Par un effet inducteur, ils augmentent l’élimination des médicaments qui subissent une glucuroconjugaison. Pour certains médicaments, des observations d’augmentation ou de diminution de leur effet ont été rapportées. On n’en connaît pas toujours le mécanisme, et l’ampleur clinique est variable.

Lamotrigine : effets diminués par les estroprogestatifs. L’association éthinylestradiol + lévonorgestrel réduit de moitié en moyenne les concentrations plasmatiques de lamotrigine, avec un risque de crise d’épilepsie. Par ailleurs, des augmentations des concentrations plasmatiques de lamotrigine ont été observées lors d’une association avec une contraception progestative non associée à un estrogène.

Mesure à prendre. Des ajustements considérables des doses de lamotrigine sont justifiés pour certaines patientes, jusqu’à parfois doublement de la dose de lamotrigine après l’instauration de la contraception, puis réduction lors de l’arrêt de la contraception. Une alternative est de choisir une contraception non hormonale si le traitement par lamotrigine est satisfaisant par ailleurs.

Acide valproïque : effets diminués par les estroprogestatifs. L’éthinylestradiol diminue les concentrations plasmatiques d’acide valproïque et diminue ses effets.

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Paracétamol, morphine : effets dimi-

les estroprogestatifs. Avec les estroprogestatifs, on observe une augmentation ou une diminution de l’élimination de la benzodiazépine, selon les cas.

Effets d’autres médicaments augmentés par les estroprogestatifs : corticoïdes, ciclosporine, tacrolimus, ropinirole, sélégiline, théophylline et roflumilast. L’augmentation des concentrations plasmatiques des corticoïdes, de la ciclosporine, du tacrolimus, du ropinirole, de la sélégiline, et de la théophylline et du roflumilast expose à une augmentation de leurs effets indésirables dosedépendants : + Lire le chapitre 18-1 “Patients asthmatiques et bronchitiques chroniques”.

Mesure à prendre. Mieux vaut informer la patiente et assurer une surveillance clinique et éventuellement des dosages plasmatiques.

8-1-7 Drospirénone : risque d’hyperkaliémie La drospirénone est un progestatif dérivé de la spironolactone qui expose aux hyperkaliémies, particulièrement en cas d’association avec un autre médicament hyperkaliémiant ou un médicament inhibant son métabolisme par l’isoenzyme CYP 3A4 du cytochrome P450. Les médicaments hyperkaliémiants sont principalement : – les sels de potassium ; – les diurétiques hyperkaliémiants : l’amiloride, la spironolactone, l’éplérénone, la canrénone, le triamtérène ; – les inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC), les antagonistes de l’angiotensine II alias sartans, l’aliskirène, la digoxine, en cas de surdose surtout ; – des immunodépresseurs : la ciclosporine, le tacrolimus, les immunoglobulines antilymphocytes, le bélatacept ; – les héparines ; – les époétines ;

– les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) ; – un antibiotique : le triméthoprime ; – un antiparasitaire : la pentamidine ; – certains médicaments contiennent du potassium dans les excipients, notamment les formes effervescentes. Par exemple, Transilane° poudre pour suspension buvable, un laxatif de lest à base de psyllium, contient 272 mg de potassium par sachet ; un comprimé effervescent de Veinobiase°, un “veinotonique”, contient 391 mg de potassium soit 10 mmol ; – etc. + Lire la fiche B2 “Hyperkaliémies médicamenteuses en bref”. Les inhibiteurs de l’isoenzyme CYP 3A4 du cytochrome P450 sont principalement : – des médicaments cardiovasculaires : l’amiodarone, la dronédarone, le diltiazem, le vérapamil, la ranolazine ; – des antibiotiques : la plupart des macrolides, dont la télithromycine, sauf la spiramycine ; l’association dalfopristine + quinupristine ; et probablement l’acide fusidique ; – des antifongiques azolés : le fluconazole, l’itraconazole, le kétoconazole, le miconazole, le posaconazole, le voriconazole ; – un antiparasitaire : le triclabendazole ; – des antirétroviraux : l’atazanavir, le darunavir, la délavirdine, le fosamprénavir, l’indinavir, le nelfinavir, le ritonavir, le tipranavir ; ainsi que des inhibiteurs enzymatiques parfois associés : le cobicistat ; – des antiviraux : le bocéprévir, le télaprévir ; – un antihistaminique H2 : la cimétidine ; – des anticancéreux : l’imatinib, le lapatinib, le nilotinib, le pazopanib et probablement l’éribuline ; – un antiandrogène non stéroïdien : le bicalutamide ; – un androgène : le danazol probablement ; – des antiémétiques : l’aprépitant, et son précurseur le fosaprépitant ; – des antiépileptiques : le stiripentol, le lacosamide ; – un antiagrégant plaquettaire : le ticagrélor ; – le jus de pamplemousse ; – et à un moindre degré, un antidépresseur : la fluoxétine ; – etc. + Lire la fiche P1 “Le cytochrome P450 en bref”.

Mesure à prendre. La drospirénone est un progestatif sans avantage établi sur des progestatifs anciens beaucoup mieux connus. Elle expose par ailleurs à un risque accru de thrombose. Mieux vaut choisir un contraceptif hormonal ne comportant pas de drospirénone mais plutôt du lévonorgestrel ou de la noréthistérone.




Patientes ménopausées 8-2

8

8-2

Gynécologie - contraception

Patientes ménopausées

8-2-1


8-2-1

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8-2-2-1 8-2-2-2 8-2-2-3 8-2-2-4

Éléments du métabolisme des estroprogestatifs Profil d’effets indésirables des estroprogestatifs substitutifs de la ménopause Peu d’interactions d’ordre pharmacocinétique avec des conséquences cliniques Des additions d’effets indésirables


8-2-3


8-2-3-1 8-2-3-2 8-2-3-3

Éléments du métabolisme de la tibolone Profil d’effets indésirables de la tibolone Interactions voisines de celles des estroprogestatifs

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Patientes sous phytoestrogènes : soja et trèfle

8-2-5

Patientes sous Cimicifuga

8-2-6

Autres

L

a ménopause est l’aménorrhée permanente liée à l’arrêt de l’activité folliculaire ovarienne. L’âge médian de début de la ménopause est d’environ 50 ans. Dans les années qui précèdent la ménopause, appelées transition ménopausique, les sécrétions ovariennes d’estrogènes déclinent, parfois fluctuantes, les cycles menstruels sont irréguliers avec des saignements utérins perturbés. Le déclin des concentrations d’estrogènes autour de la ménopause est associé à des symptômes à court et long terme, mais le rôle du vieillissement est difficile à différencier de celui du déclin en estrogènes. Ce déclin a des conséquences avérées : instabilité vasomotrice avec des bouffées de chaleur et des sueurs nocturnes, sécheresse et atrophie vaginale et dyspareunie. D’autres symptômes peu spécifiques d’ordre psychologique sont rapportés, sans qu’une plus grande fréquence de la dépression autour de la ménopause soit démontrée. Des symptômes urinaires sont fréquents chez les femmes âgées et surviennent parfois à la ménopause sans qu’une

relation avec le déclin des estrogènes ne soit démontrée. L’ostéoporose et l’augmentation de la fréquence des fractures sont des conséquences avérées du déclin en estrogènes. La ménopause est un processus physiologique. Les traitements proposés visent à soulager momentanément des symptômes quand ils existent et sont jugés pénibles par les patientes. Le principe du traitement hormonal estroprogestatif est de remplacer les hormones qui ne sont plus produites par l’ovaire. Les effets indésirables rendent sa balance bénéfices-risques défavorable, en particulier à long terme. La tibolone, un stéroïde de synthèse aux propriétés estrogéniques, progestatives et androgéniques, est moins bien évaluée que certaines associations estroprogestatives et n’a pas d’avantage prouvé ni en termes d’efficacité ni en termes d’effets indésirables. De très nombreux autres médicaments non hormonaux sont commercialisés pour le soulagement des symptômes de la ménopause, dont des plantes. Leur évaluation clinique est pauvre.

Certains médicaments causent ou aggravent des symptômes de la ménopause tels que les bouffées de chaleur : – le raloxifène, le bazédoxifène et le lasofoxifène, des agonistes-antagonistes des récepteurs aux estrogènes : + Lire le chapitre 20-2 “Patients ayant une ostéoporose”. – les antiestrogènes tels que le tamoxifène, le torémifène, le fulvestrant ; – les inhibiteurs de l’aromatase tels que l’anastrozole, l’exémestane, le létrozole ; – les agonistes de la gonadoréline tels que la goséréline et la leuproréline : + Lire le chapitre 1-2 “Patientes ayant un cancer du sein”. L’ovariectomie, certaines chimiothérapies anticancéreuses, certaines radiothérapies produisent une ménopause en supprimant l’activité ovarienne.

8-2-2 Patientes sous hormonothérapie substitutive de la ménopause Le traitement hormonal substitutif de la ménopause associe une faible dose d’estrogène, destiné à soulager les symptômes de la réduction de la production d’estrogènes liée à la ménopause, avec un progestatif, destiné à contrebalancer l’effet cancérogène des estrogènes sur l’utérus. C’est un traitement des symptômes de la ménopause, notamment des bouffées de chaleur et des symptômes liés aux troubles trophiques vaginaux. Ce traitement freine l’évolution de l’ostéoporose. Il ne protège pas du déclin cognitif. Mais sa balance bénéfices-risques est défavorable du fait des effets indésirables cardiovasculaires et cancérogènes notamment les cancers du sein. Si le traitement est décidé malgré ses risques, il est préférable d’utiliser la dose la plus faible pendant une durée la plus courte possible.


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8-2 Patientes ménopausées D’autres traitements ont une meilleure balance bénéfices-risques dans l’ostéoporose : + Lire le chapitre 20-2 “Patients ayant une ostéoporose”.

font évoquer un cancer de l’endomètre et conduisent à des examens complémentaires inutiles.

8-2-2-4 Des additions d’effets indésirables 8-2-2-1 Éléments du métabolisme des estroprogestatifs Les estrogènes et les progestatifs sont largement métabolisés dans le foie par divers systèmes enzymatiques. Une grande partie de la dose administrée par voie orale n’atteint pas la circulation générale, du fait d’une dégradation rapide au niveau hépatique. Ils sont de ce fait sensibles aux inducteurs enzymatiques.

L’association d’une hormonothérapie substitutive de la ménopause avec un autre médicament susceptible de provoquer une hypertension artérielle, des thromboses, une hyperlipidémie ou une hyperglycémie, des accidents cardiovasculaires ischémiques ou des cancers du sein, majore les risques.

Il s’y ajoute un risque d’incontinence urinaire, majoré par l’association avec un autre médicament qui expose aussi à cet effet indésirable : + Lire le chapitre 22-1 “Patients ayant une incontinence d’urine”.

8-2-2-2 Profil d’effets indésirables des estroprogestatifs substitutifs de la ménopause Le profil d’effets indésirables des associations estroprogestatives substitutives de la ménopause est principalement constitué de : – tensions mammaires et saignements utérins irréguliers ; – troubles cardiovasculaires : thromboses veineuses profondes, accidents vasculaires cérébraux, insuffisances coronaires, angors et infarctus du myocarde ; – cancers du sein, cancers de l’ovaire ; – cancers de l’endomètre liés aux estrogènes en l’absence de progestatif associé, chez les femmes non hystérectomisées ; – méningiomes ; – incontinences urinaires ; – lithiases biliaires ; – démences ; – hyperglycémies ; – pancréatites, conséquences d’hypertriglycéridémies ; – syndromes de sevrage lors de l’arrêt associant les symptômes de la ménopause, bouffées de chaleurs et sueurs nocturnes.

8-2-2-3 Peu d’interactions d’ordre pharmacocinétique avec des conséquences cliniques Les interactions des traitements hormonaux substitutifs de la ménopause sont voisines de celles de la contraception hormonale : + Lire le chapitre 8-1 “Patientes sous contraceptif hormonal”. Les conséquences cliniques sont en général moins marquées. Les doses hormonales sont moins élevées que pour la contraception hormonale, avec souvent une influence moindre sur les traitements associés. Une diminution d’efficacité expose à une résurgence des symptômes de la ménopause, à des saignements irréguliers qui

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8-2-3

vitamine K justifie une surveillance particulière de l’INR du fait du risque hémorragique : + Lire le chapitre 2-5 “Patients à risque de thromboses artérielles ou veineuses élevé”.

8-2-4 Patientes sous phytoestrogènes : soja et trèfle Certains extraits végétaux interagissent avec les récepteurs aux estrogènes, et sont, de ce fait, dénommés phytoestrogènes, notamment ceux tirés du soja ou du trèfle. Leurs effets indésirables et leurs interactions n’ont pas été évalués de façon approfondie. Des risques liés à leurs effets estrogéniques, notamment en termes de cancers du sein ou de l’utérus, sont à mettre en balance avec un effet modeste sur la fréquence des bouffées de chaleur.


8-2-5 La tibolone est un stéroïde de synthèse aux propriétés progestatives, estrogéniques et androgéniques, dont l’évaluation clinique est beaucoup plus limitée que celle de certaines associations estroprogestatives.

8-2-3-1 Éléments du métabolisme de la tibolone La tibolone est métabolisée en 3 métabolites actifs. Une fraction de la dose (environ 30 %) est éliminée dans les urines.

8-2-3-2 Profil d’effets indésirables de la tibolone Le profil d’effets indésirables de la tibolone est celui des associations estroprogestatives auquel s’ajoutent des effets indésirables androgéniques, notamment une augmentation de la pilosité. La tibolone n’a pas d’avantage démontré sur les associations estroprogestatives, ni en termes d’efficacité, ni en termes d’effets indésirables cardiovasculaires ou cancérogènes notamment les cancers du sein et de l’endomètre.

8-2-3-3 Interactions voisines de celles des estroprogestatifs En l’absence d’études spécifiques et étant donné ce qu’on sait de son métabolisme, on considère que la tibolone expose aux mêmes interactions médicamenteuses que les associations estroprogestatives. L’association de la tibolone avec un anti-

Patientes sous Cimicifuga Les extraits de Cimicifuga sont peu évalués. Les quelques études disponibles n’ont pas montré de bénéfices dans les troubles de la ménopause. Ces extraits exposent aux atteintes hépatiques graves.

8-2-6 Autres La bêta-alanine est un acide aminé sans efficacité démontrée au-delà d’un effet placebo, ni aucune interaction médicamenteuse notable rapportée. D’autres plantes que le Cimicifuga, dont le houblon, ont été proposées sans activité démontrée au-delà d’un effet placebo. Des psychotropes ont été proposés. Le véralipride, un neuroleptique, a été retiré du marché du fait de ses effets extrapyramidaux. Le développement de la desvenlafaxine, proche de la venlafaxine, un antidépresseur, a été arrêté avant commercialisation du fait d’une balance bénéfices-risques défavorable. Lors de l’utilisation de la testostérone chez des femmes ovariectomisées, aucune amélioration tangible de l’activité sexuelle n’a été démontrée. Et les effets indésirables androgéniques cutanés de la testostérone (hirsutismes, acnés) sont fréquents et peu réversibles.




Patients greffés 10-1

10

Immunodépression

10-1 Patients greffés

10-1-1

Effets indésirables communs aux immunodépresseurs

10-1-6-6 10-1-6-7

10-1-2

Interactions communes aux immunodépresseurs

10-1-7

Patients sous basiliximab ou daclizumab

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Éléments du métabolisme du basiliximab et du daclizumab Profil d’effets indésirables du basiliximab et du daclizumab Interactions communes aux immunodépresseurs

10-1-2-1 10-1-2-2 10-1-2-3 10-1-2-4

Médicaments immunodépresseurs : addition de risques d’infection et de cancer Addition de risques d’infection Addition d’effets cancérogènes Effets du mifamurtide diminués

10-1-3

Patients sous ciclosporine ou tacrolimus

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10-1-3-19 10-1-3-20 10-1-3-21

Éléments du métabolisme de la ciclosporine et du tacrolimus Profil d’effets indésirables de la ciclosporine et du tacrolimus Addition d’effets néphrotoxiques Addition d’effets hypertenseurs Addition d’effets hyperlipidémiants Addition d’effets hyperglycémiants Addition d’effets hyperkaliémiants Addition d’effets hyperuricémiants Addition d’effets indésirables musculaires Addition de risques de neuropathie périphérique Abaissement du seuil de convulsion Addition de risques d’hyperplasie gingivale Addition de risques d’éruption acnéiforme Inducteurs enzymatiques : effets de la ciclosporine et du tacrolimus diminués Inhibiteurs de l’isoenzyme CYP 3A4 : accumulation de ciclosporine ou de tacrolimus Inhibiteurs de l’isoenzyme CYP 3A5 : effets de la ciclosporine et du tacrolimus augmentés Inhibiteurs de la glycoprotéine P : accumulation de ciclosporine ou de tacrolimus Médicaments éliminés par voie rénale : accumulation par la ciclosporine et le tacrolimus Autres interactions d’ordre pharmacocinétique Et aussi Interactions communes aux immunodépresseurs

10-1-4


10-1-5

Patients sous azathioprine

10-1-5-1 10-1-5-2 10-1-5-3 10-1-5-4 10-1-5-5 10-1-5-6

Éléments du métabolisme de l’azathioprine Profil d’effets indésirables de l’azathioprine Allopurinol, fébuxostat : aplasies Addition de risques d’agranulocytose Antivitamine K : thromboses Interactions communes aux immunodépresseurs

10-1-6

Patients sous acide mycophénolique

10-1-6-1 10-1-6-2 10-1-6-3

Éléments du métabolisme de l’acide mycophénolique Profil d’effets indésirables de l’acide mycophénolique Compétition avec les médicaments éliminés par excrétion tubulaire active Quelques interactions d’ordre pharmacocinétique Addition de risques d’agranulocytose

10-1-3-2 10-1-3-3 10-1-3-4 10-1-3-5 10-1-3-6 10-1-3-7 10-1-3-8 10-1-3-9 10-1-3-10 10-1-3-11 10-1-3-12 10-1-3-13 10-1-3-14 10-1-3-15 10-1-3-16 10-1-3-17 10-1-3-18

10-1-6-4 10-1-6-5

10-1-7-2 10-1-7-3

Addition de risques d’éruption acnéiforme Interactions communes aux immunodépresseurs

10-1-8

Patients sous immunoglobulines antilymphocytes

10-1-8-1

Éléments du métabolisme des immunoglobulines antilymphocytes Profil d’effets indésirables des immunoglobulines antilymphocytes Addition d’effets néphrotoxiques Addition d’effets hyperkaliémiants Addition d’effets tachycardisants Interactions communes aux immunodépresseurs

10-1-8-2 10-1-8-3 10-1-8-4 10-1-8-5 10-1-8-6

10-1-9

Patients sous sirolimus ou évérolimus

10-1-9-1 10-1-9-2 10-1-9-3

Éléments du métabolisme du sirolimus et de l’évérolimus Profil d’effets indésirables du sirolimus et de l’évérolimus Inhibiteurs de l’isoenzyme CYP 3A4 : effets du sirolimus et de l’évérolimus augmentés Inhibiteurs de l’isoenzyme CYP 3A5 : effets du sirolimus augmentés Inducteurs enzymatiques : effets du sirolimus et de l’évérolimus diminués Inhibiteurs de la glycoprotéine P : accumulation de sirolimus et d’évérolimus Addition d’effets indésirables IEC : angiœdèmes Micafungine : accumulation de sirolimus Interactions communes aux immunodépresseurs

10-1-9-4 10-1-9-5 10-1-9-6 10-1-9-7 10-1-9-8 10-1-9-9 10-1-9-10

10-1-10 Patients sous bélatacept 10-1-10-1 10-1-10-2 10-1-10-3 10-1-10-4

Éléments du métabolisme du bélatacept Profil d'effets indésirables du bélatacept Additions d'effets indésirables Augmentation des effets de l’acide mycophénolique

10-1-11 Patients sous muromonab-CD3 10-1-11-1 10-1-11-2 10-1-11-3 10-1-11-4 10-1-11-5 10-1-11-6

Éléments du métabolisme du muromonab-CD3 Profil d’effets indésirables du muromonab-CD3 Médicaments qui abaissent le seuil de convulsion Addition de risques thromboemboliques Addition d’effets ototoxiques Interactions communes aux immunodépresseurs

10-1-12 Associations d’immunodépresseurs chez les patients greffés


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10-1 Patients greffés

D

epuis les années 1960, le développement des médicaments immunodépresseurs a permis les greffes d’organes. Dans les suites immédiates d’une greffe de rein par exemple, les associations d’immunodépresseurs permettent d’obtenir environ 90 % de survie du greffon à 1 an. Dans le domaine des greffes, les immunodépresseurs sont utilisés dans trois situations principales : la prévention du rejet dans la période immédiate après la greffe, la prévention à long terme du rejet, le traitement des épisodes aigus de rejet. Dans le cas d’une greffe de moelle osseuse où des tissus immunocompétents sont transplantés, les immunodépresseurs sont utilisés pour la prévention de maladies du greffon contre l’hôte. Les immunodépresseurs disponibles diffèrent par leur mécanisme d’action et sont souvent associés pour obtenir un effet optimal. Ils agissent à divers niveaux de la cascade immunitaire qui débute par la reconnaissance par les lymphocytes CD4-T des antigènes étrangers des cellules du greffon. Les lymphocytes CD4 activées sécrètent l’interleukine-2, une lymphokine, qui cause la prolifération des cellules T. Les cellules T activées provoquent le rejet en augmentant l’activité des cellules B, des CD8-T cytotoxiques et des macrophages soit directement soit par libération de cytokines. Les corticoïdes agissent à plusieurs niveaux dont la reconnaissance de l’antigène et la production de lymphokines. La ciclosporine et le tacrolimus préviennent la formation de cellules T cytotoxiques en inhibant l’activation de la calcineurine, une étape importante pour la libération d’interleukine 2 par les cellules T-helper. Les anticorps monoclonaux ou polyclonaux tels que les immunoglobulines antilymphocytes et le muromonab-CD3

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se lient aux cellules T et en diminuent le nombre. Le basiliximab et le daclizumab sont des antagonistes des récepteurs de l’interleukine 2. L’azathioprine et l’acide mycophénolique bloquent la division cellulaire des lymphocytes. Le sirolimus et l’évérolimus inhibent la réponse des lymphocytes T aux cytokines. Le bélatacept, en remplacement de la ciclosporine, n’augmente pas l’efficacité antirejet et il n’est pas démontré qu’il diminue la néphrotoxicité à long terme. Les associations proposées sont très nombreuses. Les associations de référence comportent 3 médicaments : corticoïde + (ciclosporine ou tacrolimus) + (azathioprine ou acide mycophénolique). Des immunoglobulines antilymphocytes ou un anticorps monoclonal sont parfois associés à un stade très précoce au moment de l’induction. Les effets indésirables à long terme des immunodépresseurs sont souvent préoccupants : infections, cancers, diabète, hyperlipidémie, ostéoporose. Ils conduisent à réduire les doses ou le nombre d’immunodépresseurs, en particulier le corticoïde, selon le risque de rejet aigu et les chances qu’il réponde à un renforcement de traitement immunodépresseur. Les pathologies cardiovasculaires sont une cause majeure de décès et de perte de greffon. Dans le cas d’un épisode de rejet aigu, le traitement est basé sur de fortes doses de corticoïde, et en cas d’épisodes plus sévères, des immunoglobulines antilymphocytes ou le muromonab-CD3. Le tacrolimus, l’acide mycophénolique, le sirolimus ont une efficacité sur le rejet aigu. La ciclosporine et l’azathioprine sont inefficaces. Les anticorps antirécepteurs de l’interleukine 2 n’ont pas d’efficacité démontrée.

10-1-1 Effets indésirables communs aux immunodépresseurs Les effets indésirables communs des immunodépresseurs sont liés à leurs effets sur le système immunitaire. Les risques d’infections dépendent de l’intensité de l’immunodépression et donc de la dose, du nombre et du type d’immunodépresseurs. De nombreuses infections sont concernées dont la tuberculose, des infections fongiques, des encéphalopathies à virus JC, etc. Les immunodépresseurs exposent à une augmentation de la fréquence des cancers, notamment des lymphomes. Ce risque dépend de l’intensité de l’immunodépression et donc de la dose et du nombre d’immunodépresseurs. La comparaison des risques spécifiquement liés à chaque immunodépresseur est difficile. Des syndromes inflammatoires de reconstitution immunitaire ont été observés après arrêt brutal d’immunodépresseurs.

10-1-2 Interactions communes aux immunodépresseurs Les interactions communes aux immunodépresseurs sont liées à des additions ou des antagonismes d’effets sur le système immunitaire.

10-1-2-1 Médicaments immunodépresseurs : addition de risques d’infection et de cancer Les médicaments qui ont un effet immunodépresseur exposent à un risque accru d’infection et de cancer, particulièrement de lymphome. Les médicaments qui ont un effet immunodépresseur sont surtout : – les anticancéreux cytotoxiques ; – d’autres anticancéreux : le thalidomide, le lénalidomide ; – des immunodépresseurs utilisés contre les rejets de greffe : la ciclosporine, le tacrolimus, l’azathioprine, l’acide mycophénolique, le sirolimus, l’évérolimus, les immunoglobulines antilymphocytes, le basiliximab, le daclizumab, le bélatacept, le muromonab-CD3 ; – les corticoïdes ; – un médicament utilisé dans la bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) : le roflumilast ; – un médicament utilisé dans la fibrose pulmonaire : la pirfénidone ;



Patients greffés 10-1 – les anti-TNF alpha : l’étanercept, l’infliximab, l’adalimumab, le golimumab, le certolizumab ; – d’autres antirhumatismaux ou médicaments du psoriasis : le léflunomide, l’anakinra, le méthotrexate, l’abatacept, le rituximab, le tocilizumab, l’ustékinumab ; – des immunodépresseurs utilisés dans la sclérose en plaques : le fingolimod, le natalizumab ; – un immunodépresseur utilisé dans le lupus érythémateux disséminé : le bélimumab ; – un immunodépresseur utilisé dans le syndrome hémolytique et urémique : l’éculizumab ; – des anticorps anti-interleukine 1 : le canakinumab et le rilonacept ; – etc. D’autres médicaments ont un effet immunodépresseur moins intense : – un médicament utilisé dans l’ostéoporose : le dénosumab ; – des hypoglycémiants : la sitagliptine, la vildagliptine, la saxagliptine, la linagliptine, avec lesquelles des augmentations d’infections sont apparues dans les essais cliniques ; – les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) ; – des immunodépresseurs faibles ayant une activité antipaludique : l’hydroxychloroquine, la chloroquine ; – etc. Les inhibiteurs de la pompe à protons exposent aux pneumopathies bactériennes. Les médicaments qui exposent aux agranulocytoses, exposent par ce mécanisme à une immunodépression. + Lire le chapitre 10-1 “Patients greffés”. + Lire le chapitre 20-1 “Patients ayant une polyarthrite rhumatoïde”.

10-1-2-2 Addition de risques d’infection Les risques d’infection dépendent de l’intensité de l’immunodépression et donc de la dose, du nombre et du type d’immunodépresseurs. Les immunodépresseurs diminuent la réponse aux vaccinations. En cas de vaccination par un vaccin vivant atténué, ils exposent le patient à une infection généralisée. Chez les patientes immunodéprimées, le risque d’infections liées aux dispositifs intra-utérins est augmenté.

10-1-2-3 Addition d’effets cancérogènes Le risque de cancer dépend de l’intensité de l’immunodépression et donc de la dose et du nombre d’immunodépresseurs. Le risque de cancer augmente avec l’association d’autres facteurs extérieurs.

10-1-2-4 Effets du mifamurtide diminués Le mifamurtide est un immunostimulant anticancéreux utilisé dans les ostéosarcomes de haut grade. Des médicaments immunodépresseurs, y compris les anti-inflammatoires non stéroïdiens à forte dose, expose à une diminution des effets anticancéreux du mifamurtide.

10-1-3 Patients sous ciclosporine ou tacrolimus La ciclosporine est un immunodépresseur de base pour les patients greffés, utilisé généralement en association avec un corticoïde et souvent d’autres immunodépresseurs. Il est cohérent de recourir au tacrolimus en cas d’effets indésirables excessifs de la ciclosporine. La ciclosporine et le tacrolimus agissent principalement sur les lymphocytes, notamment les T-helper. Ce sont des inhibiteurs de la calcineurine. Ils interviennent à une étape importante de la production de lymphokines dont les interleukines 2, avec pour conséquence une diminution de la réponse immunitaire. Ce ne sont pas des cytotoxiques.

10-1-3-1 Éléments du métabolisme de la ciclosporine et du tacrolimus La ciclosporine et le tacrolimus sont métabolisés dans le foie notamment par l’isoenzyme CYP 3A4 et CYP 3A5 du cytochrome P450. Ils sont aussi inhibiteurs de certaines enzymes. La ciclosporine est un substrat et un inhibiteur de la glycoprotéine P. La ciclosporine est un inhibiteur des transporteurs d’anions organiques. Le tacrolimus est un substrat de la glycoprotéine P. Ceci implique de nombreuses interactions d’ordre pharmacocinétique.

10-1-3-2 Profil d’effets indésirables de la ciclosporine et du tacrolimus Le profil d’effets indésirables de la ciclosporine et du tacrolimus est principalement constitué de : – insuffisances rénales dose-dépendantes et généralement réversibles après réduction de la dose (des lésions rénales s’installent parfois à long terme) ; – hypertensions artérielles dose-dépendantes non liées à l’insuffisance rénale, tachycardies ; – troubles digestifs ;

– pilosités excessives et rares alopécies ; – durcissements des traits du visage avec la ciclosporine ; éruptions acnéiformes avec le tacrolimus ; – atteintes hépatiques ; – hyperplasies gingivales ; – tremblements, ataxies, confusions, convulsions, céphalées, paresthésies, encéphalopathies, cécités corticales, neuropathies périphériques ; – hypertensions intracrâniennes bénignes ; – crampes ; – myalgies, myopathies, rhabdomyolyses ; – hyperlipidémies ; – hyperkaliémies, hypomagnésémies ; – hyperuricémies ; – hyperglycémies ; – rares anémies, thrombopénies, leucopénies ; la ciclosporine et le tacrolimus ont une myélotoxicité faible ; – ainsi que des effets indésirables communs aux immunodépresseurs : augmentation des infections et des cancers notamment des lymphomes. Le tacrolimus expose aussi à des anomalies cardiaques telles que des cardiomyopathies hypertrophiques et des insuffisances cardiaques. Le tacrolimus expose davantage à des troubles neurologiques et à un diabète. La ciclosporine expose davantage à des hypertensions artérielles, des dyslipidémies, des hyperplasies gingivales et des pilosités excessives. Le tacrolimus en application cutanée est absorbé de façon très variable selon les patients et selon les conditions au moment de l’application. Cela expose à des effets indésirables à distance de fréquence variable selon les patients et les situations. Le tacrolimus en application cutanée expose à des risques de cancers, notamment de lymphomes.

10-1-3-3 Addition d’effets néphrotoxiques La ciclosporine et le tacrolimus sont néphrotoxiques. L’association avec un autre médicament néphrotoxique majore le risque.

Médicaments qui exposent à un risque d’insuffisance rénale fonctionnelle (diurétiques, AINS, IEC, sartans et aliskirène). Certains médicaments exposent à une insuffisance rénale fonctionnelle. Les diurétiques, les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), les inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC), les sartans et l’aliskirène exposent à une insuffisance rénale fonctionnelle par divers mécanismes. Les diurétiques provoquent une natriurèse élevée qui expose à une hypovolémie et ainsi à une insuffisance rénale fonctionnelle. Les AINS, par leur effet inhibiteur de la synthèse des prostaglandines, diminuent la perfusion rénale chez les personnes dont la perfusion glomérulaire est dépen-


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10-1 Patients greffés dante de l’effet vasodilatateur des prostaglandines : en cas par exemple d’hypovolémie, de déshydratation, d’insuffisance cardiaque, de sténose de l’artère rénale. Les IEC, les sartans et l’aliskirène inhibent la régulation de la perfusion glomérulaire.

Mesure à prendre. L’emploi des diurétiques, des AINS, des IEC, des sartans ou de l’aliskirène risque d’altérer la fonction rénale. Ils justifient une surveillance de la fonction rénale en euxmêmes et encore plus particulièrement quand ils sont associés avec un autre médicament néphrotoxique.

D’autres médicaments exposent à un risque d’insuffisance rénale organique. De très nombreux médicaments exposent à une insuffisance rénale organique, dont surtout : – des anti-infectieux : les aminosides, la vancomycine, la téicoplanine, la céfalotine, les polymyxines telles que la colistine, les fluoroquinolones, l’amphotéricine B, l’aciclovir, le valaciclovir, le ténofovir, la rilpivirine, l’adéfovir, le ganciclovir, le cidofovir, la pentamidine, le foscarnet, le voriconazole ; – des anticancéreux : le méthotrexate, le carboplatine, le cisplatine, l’oxaliplatine, l’ifosfamide, le raltitrexed, le sorafénib, l’éribuline, le cabazitaxel, l’aldesleukine ; – des immunodépresseurs : le sirolimus, l’évérolimus ; – les immunoglobulines intraveineuses ; – des chélateurs : le déférasirox, la déféroxamine ; – un agent osmotique : le mannitol ; – un “stabilisant” de l’humeur : le lithium ; – les produits de contraste iodés ; – un antiagrégant plaquettaire : le ticagrélor ; – des hypolipidémiants : les fibrates ; – des hypoglycémiants : l’exénatide, le liraglutide ; – etc. + Lire la fiche P4 “Rein et médicaments en bref”.

Mesure à prendre. Ces médicaments néphrotoxiques justifient en eux-mêmes une surveillance de la fonction rénale et encore plus particulièrement s’ils sont associés avec un autre médicament néphrotoxique. 10-1-3-4 Addition d’effets hypertenseurs La ciclosporine et le tacrolimus exposent aux augmentations de la pression artérielle dose-dépendantes, et indépendamment d’une insuffisance rénale. L’association avec un autre médicament ayant cet effet majore le risque. Les médicaments qui augmentent la pression artérielle, selon divers mécanismes, sont surtout : – les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), y compris les coxibs et l’aspirine à

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forte dose, les corticoïdes, le tétracosactide entraînent une rétention hydrosodée. D’autre part, les AINS s’opposent aux prostaglandines qui ont des effets vasodilatateurs ; – des psychotropes : la venlafaxine, le milnacipran, la duloxétine ; des amphétaminiques tels que la sibutramine, la bupropione (alias amfébutamone), le méthylphénidate ; la buspirone ; les antidépresseurs inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO) ; l’atomoxétine ; – les époétines ; – la lévothyroxine et autres hormones thyroïdiennes ; – les antiandrogènes non stéroïdiens : le flutamide, le bicalutamide, le nilutamide ; – un inhibiteur de la synthèse des androgènes : l’abiratérone ; – un estrogène de synthèse : le diéthylstilbestrol ; – des immunodépresseurs : l’évérolimus, le léflunomide, le bélatacept ; – la nicotine ; – des anticancéreux : le sorafénib, le sunitinib, l’axitinib, le bévacizumab, le pazopanib, etc. ; – ainsi que les médicaments vasoconstricteurs et ceux qui induisent une rétention hydrosodée. Les médicaments vasoconstricteurs sont surtout : – les triptans ; – certains dérivés de l’ergot de seigle vasoconstricteurs : l’ergotamine, la dihydroergotamine ; – des agonistes dopaminergiques tels que la bromocriptine ; – les sympathomimétiques vasoconstricteurs utilisés comme décongestionnants tels que la pseudoéphédrine, l’oxymétazoline, l’éphédrine, le tuaminoheptane, la naphazoline, la phényléphrine ; – un sympathomimétique alpha : la midodrine ; – la desmopressine, la vasopressine ; – etc. Certains médicaments causent une rétention d’eau et de sodium. Ce sont notamment : – des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), dont l’aspirine à forte dose ; – des corticoïdes : le tétracosactide ; – des hypoglycémiants : la rosiglitazone et la pioglitazone ; – des antiandrogènes : le flutamide, le bicalutamide, le nilutamide, l’abiratérone : – des cytotoxiques : l’estramustine, le docétaxel, l’imatinib : – un médicament utilisé dans la thrombocytémie : l’anagrélide ; – un vasodilatateur : le minoxidil ; – les inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5 : le sildénafil, le tadalafil, le vardénafil ; – etc. D’autre part, certains médicaments contiennent des quantités de sodium dont il faut tenir compte dans le régime hyposodé, notamment les formes effervescentes. Par exemple, un comprimé d’Efferalgan°

500 mg (à base de paracétamol) contient 412 mg de sodium, un sachet de Spagulax° poudre effervescente (à base d’ispaghul) contient 120 mg de sodium. L’alcool en prise chronique et l’acide glycyrrhizique contenu dans la réglisse entraînent des hypertensions artérielles. + Lire le chapitre 2-1 “Patients hypertendus”.

10-1-3-5 Addition d’effets hyperlipidémiants La ciclosporine et le tacrolimus exposent à un risque d’hyperlipidémie. L’association avec un autre médicament hyperlipidémiant augmente ce risque. Sur les interactions avec les hypolipidémiants : + Lire le chapitre 2-6 “Patients ayant une hyperlipidémie”. Les médicaments qui exposent aux dyslipidémies sont surtout : – les androgènes ; certains antiestrogènes tels que le tamoxifène, le torémifène, le fulvestrant ; les contraceptifs estroprogestatifs ; les traitements hormonaux substitutifs de la ménopause ; les agonistes de la gonadoréline ; – des rétinoïdes : l’isotrétinoïne, l’alitrétinoïne ; – des anticancéreux : le bexarotène, le mitotane, la capécitabine, le temsirolimus ; – l’interféron alfa (pégylé ou non) : – des immunodépresseurs tels que la ciclosporine, le tacrolimus, le sirolimus, l’évérolimus, les corticoïdes, le tocilizumab, le dénosumab, un médicament utilisé dans l’ostéoporose ; – des antirétroviraux : les inhibiteurs nucléosidiques ou nucléotidiques de la transcriptase inverse du HIV, les inhibiteurs de la protéase du HIV ; – un antifongique : le fluconazole ; – des neuroleptiques, notamment certains neuroleptiques dits atypiques tels que l’olanzapine ; – des hypoglycémiants : la pioglitazone, la rosiglitazone ; – etc. + Lire le chapitre 2-6 “Patients ayant une hyperlipidémie”.

Mesure à prendre. Quand l’association paraît justifiée, il vaut mieux en informer le patient et surveiller les lipides.

10-1-3-6 Addition d’effets hyperglycémiants La ciclosporine et le tacrolimus augmentent la glycémie. L’association avec un autre médicament hyperglycémiant majore le risque. Ils s’opposent à l’effet des médicaments hypoglycémiants. Les médicaments qui exposent aux hyperglycémies sont principalement : – les corticoïdes et le tétracosactide ; – les neuroleptiques ;



Patients greffés 10-1 – la lévothyroxine et autres hormones thyroïdiennes ; – les inhibiteurs nucléosidiques ou nucléotidiques de la transcriptase inverse du HIV, les inhibiteurs de la protéase du HIV ; – les diurétiques thiazidiques et apparentés, les diurétiques de l’anse ; – une statine : la rosuvastatine ; – un hypernatrémiant : le tolvaptan ; – des immunodépresseurs : le sirolimus, l’évérolimus ; – le danazol ; – l’hormone de croissance : la somatropine ; – les agonistes et les antagonistes de la gonadoréline ; – un estrogène de synthèse : le diéthylstilbestrol ; – un agoniste de la vasopressine hyperglycémiant : le diazoxide ; – l’interféron alfa (pégylé ou non) ; – des anticancéreux : le trioxyde d’arsenic, le temsirolimus ; – les bêta-2 stimulants : de courte durée d’action, tels que le salbutamol, la terbutaline et le fénotérol, et ceux d’action prolongée, tels que le salmétérol, le formotérol, l’indacatérol ; ainsi que le bambutérol et la ritodrine ; – l’acide nicotinique ; – un antituberculeux : l’isoniazide ; – un médicament du sevrage tabagique : la varénicline. Certains médicaments exposent selon les circonstances aux hypoglycémies ou aux hyperglycémies : – des antibiotiques : les fluoroquinolones ; – un antiparasitaire : la pentamidine ; – des analogues de la somatostatine : le lanréotide et l’octréotide ; – les antihypertenseurs d’action centrale : la clonidine, etc. ; – un myorelaxant, utilisé aussi dans l’alcoolodépendance : le baclofène ; – un cytotoxique : le cyclophosphamide. + Lire le chapitre 4-1 “Patients diabétiques”.

10-1-3-7 Addition d’effets hyperkaliémiants La ciclosporine et le tacrolimus exposent à un risque d’hyperkaliémie. L’association avec un autre médicament hyperkaliémiant augmente ce risque. Les médicaments hyperkaliémiants sont principalement : – les sels de potassium ; – les diurétiques hyperkaliémiants : l’amiloride, la spironolactone, l’éplérénone, la canrénone, le triamtérène ; – les inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC), les antagonistes de l’angiotensine II alias sartans, l’aliskirène, la digoxine, en cas de surdose surtout ; – des immunodépresseurs : les immunoglobulines antilymphocytes, le bélatacept ; – les héparines ; – les époétines ; – les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) ;

– un progestatif : la drospirénone ; – un antibiotique : le triméthoprime ; – un antiparasitaire : la pentamidine ; – certains médicaments contiennent du potassium dans les excipients, notamment les formes effervescentes. Par exemple, Transilane° poudre pour suspension buvable, un laxatif de lest à base de psyllium, contient 272 mg de potassium par sachet ; un comprimé effervescent de Veinobiase°, un “veinotonique”, contient 391 mg de potassium soit 10 mmol ; – etc. + Lire la fiche B2 “Hyperkaliémies médicamenteuses en bref”.

Mesure à prendre. Mieux vaut analyser au cas par cas les bénéfices attendus de ces médicaments et informer les patients des risques en particulier pour les sels de potassium facilement accessibles. Quand l’association paraît justifiée, il vaut mieux informer le patient et surveiller la kaliémie même si le rythme optimal n’est pas établi. 10-1-3-8 Addition d’effets hyperuricémiants La ciclosporine et le tacrolimus exposent à un risque d’hyperuricémie. L’association avec un autre médicament hyperuricémiant augmente ce risque. Les principaux médicaments hyperuricémiants sont : – les cytotoxiques, du fait de la lyse des cellules tumorales ; – des médicaments cardiovasculaires : l’ivabradine, l’aliskirène, l’acide nicotinique ; les diurétiques de l’anse tels que le furosémide, le bumétanide, le pirétanide ; les diurétiques thiazidiques tels que l’hydrochlorothiazide ; le triamtérène ; – un antiagrégant plaquettaire : le ticagrélor ; – l’hormone parathyroïdienne et le tériparatide ; – des antituberculeux : l’éthambutol, le pyrazinamide ; – des antirétroviraux : le ritonavir, le lopinavir, la didanosine ; – un antifongique : l’amphotéricine B ; – un chélateur : l’acide édétique ; – un hyperglycémiant : le diazoxide ; – les enzymes pancréatiques ; – l’aspirine, même à faible dose, et autres salicylés ; – un bronchodilatateur : la théophylline ; – un antiparkinsonien : la lévodopa ; – les facteurs de croissance granulocytaire ; – etc. + Lire la fiche B1 “Hyperuricémies médicamenteuses en bref”.

10-1-3-9 Addition d’effets indésirables musculaires La ciclosporine expose à des effets indésirables musculaires. L’association avec un autre médicament ayant cet effet majore le risque. Les médicaments qui exposent aux atteintes musculaires sont principalement : les médicaments qui exposent aux rhabdomyolyses (c'est-à-dire aux destructions des cellules musculaires), ou à des myopathies, ou aux crampes, ou qui bloquent la plaque neuromusculaire, où l'influx nerveux stimule le muscle. Certains médicaments se trouvent dans plusieurs de ces groupes. Les médicaments qui exposent aux rhabdomyolyses sont principalement : – des hypolipidémiants : les statines avec un effet dose-dépendant, les fibrates, l’ézétimibe, l’acide nicotinique ; – les neuroleptiques ; notamment lors d’un syndrome malin, mais aussi parfois de manière isolée ; – un anesthésique : le propofol ; – un curarisant dépolarisant utilisé en anesthésie : le suxaméthonium ; – des anticancéreux : l’imatinib, le sunitinib, le dasatinib, la trabectédine ; la nélarabine ; Et aussi : – des médicaments cardiovasculaires : la nifédipine, le losartan, l’oxprénolol, la streptokinase ; – des rétinoïdes : l’isotrétinoïne, l’acitrétine ; – un antalgique ; le ziconotide ; – un antagoniste morphinique : la naltrexone ; – les inhibiteurs de la pompe à protons ; – des antibiotiques : les fluoroquinolones, la daptomycine, le linézolide ; – divers antirétroviraux, en particulier les inhibiteurs nucléosidiques ou nucléotidiques de la transcriptase inverse, les inhibiteurs de la protéase du HIV, les inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse, le raltégravir, le maraviroc ; – les interférons ; – un antiparasitaire : la pentamidine ; – un antifongique : la terbinafine ; – des antiépileptiques : la gabapentine, la prégabaline, la lamotrigine, le zonisamide ; – les antiparkinsoniens inhibiteurs de la catéchol-O-méthyl-transférase (COMT) périphérique : l’entacapone, la tolcapone ; – des amphétaminiques : la dexamfétamine, la métamfétamine ; la phénylpropanolamine, la bupropione alias amfébutamone ; – des antidépresseurs : l’amoxapine, la venlafaxine, l’agomélatine ; – des antihistaminiques H1 : la doxylamine, la diphenhydramine ; – un médicament utilisé dans la goutte : la colchicine ; – un hypo-uricémiant : le fébuxostat ; – un bêta-2 stimulant : la ritodrine ; – un bronchodilatateur : la théophylline ; – un chélateur du cuivre : la trientine ;


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10-1 Patients greffés – certains compléments alimentaires comme les préparations à base de levure de riz rouge ; – etc. Ainsi que les médicaments qui exposent aux comas ou convulsions prolongées tels que les benzodiazépines, les opioïdes, la théophylline, etc. Une consommation élevée d’alcool est un facteur d’atteinte musculaire chez les patients prenant une statine. Myopathies. Les médicaments qui exposent aux myopathies sont principalement : – un médicament utilisé dans la goutte : la colchicine ; – des immunodépresseurs faibles ayant un effet antipaludique : l'hydroxychloroquine, la chloroquine ; – les corticoïdes ; – des rétinoïdes : l'isotrétinoïne, l'acitrétine ; – des antibiotiques : la daptomycine, la rifampicine, le linézolide ; – un antiviral : la telbivudine ; – un antiparkinsonien : la sélégiline ; – les inhibiteurs de la pompe à protons ; – un antithyroïdien : le carbimazole ; – un “stabilisant de l'humeur” : l'amiodarone ; – un médicament cardiovasculaire : le lithium ; – etc. Crampes. Les médicaments qui exposent aux crampes par perturbation hydroélectrolytique sont : – les diurétiques, notamment les thiazidiques ou de l’anse du fait de l’hyponatrémie ; – des laxatifs ; – les corticoïdes. Certains médicaments exposent aux crampes parfois symptômes de rhabdomyolyses. + Lire la fiche E12c “Crampes médicamenteuses en bref”. Les médicaments qui exposent aux crampes par divers autres mécanismes sont : – les hormones thyroïdiennes telles la lévothyroxine, généralement en cas de surdose car les crampes sont un symptôme de l’hyperthyroïdie ; – le tériparatide et l’hormone parathyroïdienne recombinante ; – des médicaments de l’asthme et de la bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) : les sympathomimétiques bêta-adrénergiques (alias bêta-2 agonistes), qu’ils soient de demi-vie courte tels le salbutamol, la terbutaline et le fénotérol, ou de demi-vie longue tels le salmétérol, le formotérol, l’indacatérol, le bambutérol et la ritodrine ; – des médicaments cardiovasculaires : les bêtabloquants, les inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC) et les sartans, l’ivabradine ; – des dérivés vasoconstricteurs de l’ergot de seigle : la bromocriptine, le méthysergide ;

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– des antiestrogènes : le tamoxifène, le torémifène, le fulvestrant ; – des médicaments de l’ostéoporose : les agonistes/antagonistes des estrogènes tels le raloxifène, le bazédoxifène et le lasofoxifène ; le strontium ; – un antibiotique : la télithromycine ; – des anticancéreux : le raltitrexed, le nilotinib, le lénalidomide, le bortézomib, l’oxaliplatine ; – des anticholinestérasiques utilisés dans la myasthénie telle la néostigmine en cas de surdose, ou dans la maladie d’Alzheimer tel le donépézil ; – un antihistaminique H1 : le pizotifène ; – un “stabilisant de l’humeur” : le lithium ; – un inhibiteur de la monoamine oxydase (IMAO) B antiparkinsonien : la sélégiline ; – un antagoniste des récepteurs de l’endothéline : le bosentan ; – un médicament utilisé dans la maladie de Gaucher : le miglustat ; – l’oxybate de sodium ; – la toxine botulique ; – des hypoglycémiants : les glitazones ; – etc. Blocage neuromusculaire. Certains médicaments entraînent un blocage de la plaque neuromusculaire. Ce sont principalement : – les curarisants tels que le suxaméthonium, le rocuronium ; – les inhibiteurs calciques ; – les antibiotiques aminosides ; – les sels de magnésium ; – des antiarythmiques : la propafénone, la cibenzoline ; la quinidine et l’hydroquinidine ; – la toxine botulique ; – etc.

10-1-3-10 Addition de risques de neuropathie périphérique Le risque de neuropathie périphérique de la ciclosporine et du tacrolimus est majoré en cas d’association avec un médicament ayant aussi cet effet. Les médicaments qui exposent aux neuropathies périphériques sont principalement : – des anticancéreux : le thalidomide, le lénalidomide, le bortézomib, le cisplatine, l’oxaliplatine, le docétaxel, le paclitaxel, le cabazitaxel, l’éribuline, l’ixabépilone, la vinorelbine, la vindésine, la vincristine, la vinflunine, la tasonermine, la cladribine, la nélarabine, la capécitabine, le sorafénib, le bévacizumab, la brentuximab védotine, le trioxyde d’arsenic, le crizotinib ; – des anti-infectieux : la dapsone, la nitrofurantoïne, les fluoroquinolones, le métronidazole, la pentamidine, le linézolide, l’isoniazide, l’éthambutol, l’association sulfaméthoxazole + triméthoprime (alias cotrimoxazole), l’itraconazole, la griséofulvine, l’amphotéricine B, la flucytosine, la telbivudine ; – des antirétroviraux : les inhibiteurs nucléosidiques ou nucléotidiques de la transcrip-

tase inverse du HIV notamment la stavudine, des inhibiteurs de la protéase du HIV, l’étravirine, l’enfuvirtide ; – l’interféron alfa (pégylé ou non) ; – des médicaments à visée cardiovasculaire : le flécaïnide, l’amiodarone, les statines ; – des médicaments utilisés dans certaines inflammations : le léflunomide, les sels d’or, la sulfasalazine, la mésalazine, l’olsalazine ; des médicaments utilisés dans la goutte : la colchicine, l’allopurinol ; – des immunodépresseurs faibles ayant une activité antipaludique : la chloroquine, l’hydroxychloroquine ; – un hypoglycémiant : la metformine, car elle cause une carence en vitamine B12 ; – la vitamine B6 (alias pyridoxine) à fortes doses ; – l’almitrine ; – un médicament à effet antabuse : le disulfirame ; – un médicament utilisé dans la maladie de Gaucher : le miglustat ; – les crèmes adhésives dentaires contenant du zinc ; – etc. Il en est de même avec l’alcool en prise chronique. + Lire la fiche E12b “Neuropathies médicamenteuses en bref”.

10-1-3-11 Abaissement du seuil de convulsion La ciclosporine et le tacrolimus exposent aux convulsions. L’association avec un autre médicament ayant cet effet majore ce risque. Toute personne bien portante peut convulser dans certaines circonstances. La susceptibilité individuelle est variable. Le seuil de convulsion dépend de facteurs endogènes (notamment génétiques) et exogènes, tels que la fièvre, ou de nombreux médicaments. L’addition de facteurs qui abaissent le seuil de convulsion peut aboutir à une crise convulsive. Les médicaments qui abaissent le seuil de convulsion sont principalement des psychotropes : – les neuroleptiques ; – les antihistaminiques H1 sédatifs tels que la dexchlorphéniramine ; – les antidépresseurs imipraminiques et inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO) ; les antidépresseurs inhibiteurs dits sélectifs de la recapture de la sérotonine ; les antidépresseurs inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline : la venlafaxine, le milnacipran, la duloxétine ; et aussi : la miansérine, la mirtazapine ; – un anxiolytique : la buspirone ; – un “stabilisant” de l’humeur : le lithium ; – les sympathomimétiques ; le méthylphénidate ; – les opioïdes, tout particulièrement le tramadol et le dextropropoxyphène ; – des médicaments de la maladie d’Alzheimer : les anticholinestérasiques (le



Patients greffés 10-1 donépézil, la galantamine, la rivastigmine) et la mémantine ; – les atropiniques ; – un antalgique : le néfopam ; – des antispastiques : le baclofène (utilisé aussi dans l’alcoolodépendance), la fampridine ; – des aides au sevrage tabagique : la bupropione (alias amfébutamone), la varénicline, la nicotine en surdose ; – des antimigraineux : les triptans, des dérivés de l’ergot de seigle tels que l’ergotamine, etc. ; – certains antiépileptiques aggravent ou provoquent parfois des crises convulsives ; – un inhibiteur de la recapture de la noradrénaline utilisé dans les hyperactivités avec déficit de l’attention : l’atomoxétine. Il en est de même pour le sevrage brutal de benzodiazépine. D’autres médicaments qui ne sont pas des psychotropes mais ont des effets indésirables neurologiques centraux sont aussi impliqués : – des antipaludiques : la méfloquine, la quinine et rarement le proguanil ; – des immunodépresseurs faibles ayant une activité antipaludique : la chloroquine, l’hydroxychloroquine ; – des antibiotiques : les quinolones, les bêtalactamines à fortes doses, les carbapénèmes ; – un antirétroviral : l’éfavirenz ; – les interférons ; – des antifongiques : l’amphotéricine B, la flucytosine ; – des bronchodilatateurs : la théophylline et l’aminophylline ; – certains anticancéreux tels que le busulfan, la carmustine, le chlorambucil, la chlorméthine, le cisplatine, la dacarbazine, l’hydroxycarbamide (alias hydroxyurée), l’ifosfamide, le méthotrexate, le paclitaxel, la procarbazine, la vinblastine, la vincristine, la vindésine ; – des antiémétiques : les sétrons ; – des immunodépresseurs tels que la ciclosporine et le tacrolimus ; – les anesthésiques locaux ; – des vasodilatateurs : le buflomédil, le naftidrofuryl ; – les inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5 : le sildénafil, le tadalafil, le vardénafil ; – un antiarythmique : le flécaïnide ; – des antihypertenseurs : l’aliskirène, la moxonidine, la clonidine ; – des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) tels que l’indométacine ; – les corticoïdes ; – un diphosphonate : l’acide pamidronique ; – des dérivés terpéniques : camphre, eucalyptol, menthol, niaouli en particulier chez les jeunes enfants ; – des produits de contraste tels que le gadopentétate de méglumine. L’alcool abaisse le seuil de convulsion, de même que son sevrage brutal. + Lire la fiche E12a “Médicaments qui abaissent le seuil de convulsion en bref”.

10-1-3-12 Addition de risques d’hyperplasie gingivale La ciclosporine expose aux hyperplasies gingivales. L’association avec un autre médicament ayant cet effet majore le risque. Les médicaments qui exposent aux accroissements des gencives sont principalement : – un antiépileptique : la phénytoïne ; – des immunodépresseurs : l’acide mycophénolique ; – les inhibiteurs calciques, en particulier la nifédipine ; – etc.

10-1-3-13 Addition de risques d’éruption acnéiforme Le tacrolimus expose à une acné. L’association avec un autre médicament ayant cet effet majore ce risque. Certains médicaments causent des éruptions acnéiformes ou aggravent des acnés, surtout : – les androgènes dont la testostérone, le danazol, la prastérone (alias déhydroépiandrostérone (DHEA)), les contraceptifs hormonaux contenant des progestatifs ayant des propriétés androgéniques tels que la noréthistérone, le lévonorgestrel, le lynestrénol, le diénogest, le norgestrel ; les agonistes et les antagonistes de la gonadoréline ; l’ulipristal ; les gonadotrophines humaines ménopausiques telles que la ménotropine ; – les corticoïdes dont les dermocorticoïdes, le tétracosactide ; – des anticancéreux : le cétuximab, le panitumumab, le géfitinib, le sorafénib, la dactinomycine, le méthotrexate ; – des immunodépresseurs : le tacrolimus, l’acide mycophénolique, le sirolimus, l’évérolimus ; – certains antiépileptiques : les barbituriques, la phénytoïne, l’acide valproïque ; – l’isotrétinoïne en début de traitement ; – un antirétroviral : le lopinavir ; – un antituberculeux : l’isoniazide ; – un “stabilisant’ de l’humeur : le lithium ; – la tianeptine ; – les bromures ; – le dantrolène ; – le méthoxsalène ; – les antithyroïdiens ; – un inhibiteur calcique : le diltiazem ; – les produits iodés ; – la vitamine B12 ; – etc. Certains produits et médicaments exposent aux acnés ou à des éruptions acnéiformes après contact local. Ce sont principalement : les goudrons, les huiles de graissage, les produits chlorés, certains cosmétiques gras, les dermocorticoïdes. + Lire le chapitre 3-1 “Patients ayant une acné”.

10-1-3-14 Inducteurs enzymatiques : effets de la ciclosporine et du tacrolimus diminués Les inducteurs enzymatiques augmentent le métabolisme de la ciclosporine et du tacrolimus et diminuent leurs effets. L’arrêt de l’inducteur enzymatique expose à une surdose. Les médicaments inducteurs enzymatiques sont principalement : – des antiépileptiques : la carbamazépine, la fosphénytoïne, le phénobarbital, la phénytoïne, la primidone, le rufinamide ; – des antibactériens : la rifabutine, la rifampicine ; – des antirétroviraux, y compris quelquesuns qui ont aussi un effet inhibiteur de certaines isoenzymes du cytochrome P450 : l’éfavirenz, l’étravirine, le lopinavir, le nelfinavir, la névirapine, le ritonavir ; l’elvitégravir est un inducteur faible du CYP 2C9 ; – un antidépresseur : le millepertuis ; – un vasodilatateur : le bosentan. Et à un moindre degré : – des antiépileptiques : l’oxcarbazépine, l’eslicarbazépine, le lacosamide ; – un psychostimulant : le modafinil ; – un sédatif : le méprobamate ; – un anticancéreux : le vémurafénib (induisant notamment l’isoenzyme CYP 3A4) ; – un antifongique : la griséofulvine ; – des antiémétiques : l’aprépitant et son précurseur le fosaprépitant ; – etc. Le tabac est un inducteur enzymatique. Il induit notamment l’isoenzyme CYP 1A2 du cytochrome P450. L’alcool en prise chronique est inducteur enzymatique. + Lire la fiche P2 “Les inducteurs enzymatiques en bref”.

Mesure à prendre. Le point-clé de la gestion des interactions avec un inducteur enzymatique est d’évaluer les bénéfices attendus du médicament inducteur associé et des alternatives disponibles. L’association n’est pas acceptable quand le médicament associé a des bénéfices attendus faibles ou quand des alternatives sont disponibles. C’est le cas par exemple du millepertuis. L’association est acceptable quand les conséquences de l’interaction sont prévisibles et maîtrisables : par l’information du patient, par une surveillance clinique ou biologique, éventuellement avec dosage de la concentration plasmatique de la ciclosporine ou du tacrolimus et par l’adaptation des doses. Cette adaptation consiste en une augmentation de la dose de la ciclosporine ou du tacrolimus au moment de l’introduction de l’inducteur enzymatique et une diminution de la dose au moment de son arrêt. Lors de l’arrêt de l’inducteur enzymatique, il existe un risque accru de surdose de la ciclosporine ou du tacrolimus. En cas d’association déjà existante, il vaut mieux ne pas interrompre sans surveillance la prise


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10-1 Patients greffés de l’inducteur, mais adapter la dose de la ciclosporine ou du tacrolimus en assurant une surveillance clinique et biologique. Il vaut mieux informer le patient et prolonger la surveillance. Les conséquences cliniques des interactions médicamenteuses par induction enzymatique surviennent parfois à distance de la modification du traitement. L’induction enzymatique se développe lentement et met de l’ordre de 2 à 3 semaines pour se développer totalement. Elle persiste pendant un laps de temps similaire quand l’inducteur enzymatique est arrêté. + Lire la fiche P2 “Les inducteurs enzymatiques en bref”.

10-1-3-15 Inhibiteurs de l’isoenzyme CYP 3A4 : accumulation de ciclosporine ou de tacrolimus La ciclosporine et le tacrolimus sont métabolisés par l’isoenzyme CYP 3A4 du cytochrome P450. Les médicaments qui inhibent cette isoenzyme diminuent le métabolisme de la ciclosporine et du tacrolimus, et exposent au risque d’accumulation et d’augmentation des effets dose-dépendants. Les inhibiteurs de l’isoenzyme CYP 3A4 du cytochrome P450 sont principalement : – des médicaments cardiovasculaires : l’amiodarone, la dronédarone, le diltiazem, le vérapamil, la ranolazine ; – des antibiotiques : la plupart des macrolides, dont la télithromycine, sauf la spiramycine ; l’association dalfopristine + quinupristine ; et probablement l’acide fusidique ; – des antifongiques azolés : le fluconazole, l’itraconazole, le kétoconazole, le miconazole, le posaconazole, le voriconazole ; – un antiparasitaire : le triclabendazole ; – des antirétroviraux : l’atazanavir, le darunavir, la délavirdine, le fosamprénavir, l’indinavir, le nelfinavir, le ritonavir, le tipranavir ; ainsi que des inhibiteurs enzymatiques parfois associés : le cobicistat ; – des antiviraux : le bocéprévir, le télaprévir ; – un antihistaminique H2 : la cimétidine ; – des anticancéreux : l’imatinib, le lapatinib, le nilotinib, le pazopanib et probablement l’éribuline ; – un antiandrogène non stéroïdien : le bicalutamide ; – un androgène : le danazol probablement ; – des antiémétiques : l’aprépitant, et son précurseur le fosaprépitant ; – des antiépileptiques : le stiripentol, le lacosamide ; – un antiagrégant plaquettaire : le ticagrélor ; – le jus de pamplemousse ; – et à un moindre degré, un antidépresseur : la fluoxétine ; – etc. + Lire la fiche P1 “Le cytochrome P450 en bref”.

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un de ces médicaments inhibiteurs enzymatiques est introduit, informer le patient et surveiller une éventuelle apparition de symptômes de surdose. Une surveillance rapprochée de la concentration plasmatique de la ciclosporine ou de tacrolimus et de la fonction rénale est justifiée ainsi qu’adapter la dose de ciclosporine ou de tacrolimus pendant l’association. Lors de l’arrêt de l’inhibiteur enzymatique, il existe un risque de diminution de la concentration plasmatique de la ciclosporine ou de tacrolimus qui expose à un risque de rejet. En cas d’association déjà existante, mieux vaut ne pas interrompre brutalement la prise de l’inhibiteur, mais adapter la posologie de ciclosporine ou de tacrolimus.

enzymatique parfois associé avec des antirétroviraux, le cobicistat ; – des antiviraux : le télaprévir, le bocéprévir ; – des anticancéreux : le lapatinib, l’éribuline, le vandétanib, le vémurafénib, l’axitinib, le crizotinib ; – un antiépileptique : la rétigabine ; – un médicament utilisé dans la mucoviscidose : l’ivacaftor. La plupart des inhibiteurs de l’isoenzyme CYP 3A4 du cytochrome P450 sont des inhibiteurs de la glycoprotéine P. + Lire la fiche P1a “Inhibiteurs et substrats de l’isoenzyme CYP 3A4 du cytochrome P450”. + Lire la fiche P5 “La glycoprotéine P en bref”.

10-1-3-16 Inhibiteurs de l’isoenzyme CYP 3A5 : effets de la ciclosporine et du tacrolimus augmentés

10-1-3-18 Médicaments éliminés par voie rénale : accumulation par la ciclosporine et le tacrolimus

La ciclosporine et le tacrolimus sont métabolisés par l’isoenzyme CYP 3A5 du cytochrome P450. Les inhibiteurs de cette isoenzyme exposent à une augmentation de leurs effets. Les médicaments substrats ou inhibiteurs de l’isoenzyme CYP 3A5 du cytochrome P450 sont tous aussi respectivement des substrats ou des inhibiteurs de l’isoenzyme CYP 3A4. Pour la majorité d’entre eux, la voie métabolique principale est l’isoenzyme CYP 3A4. La voie métabolique de l’isoenzyme CYP 3A5 est une voie minoritaire et/ou une voie de substitution lorsque la voie métabolique principale par l’isoenzyme CYP 3A4 est inhibée. + Lire la fiche P1i “Inhibiteurs et substrats de l’isoenzyme CYP 3A5 du cytochrome P450”.

La ciclosporine et le tacrolimus sont néphrotoxiques. Ils exposent à une accumulation des très nombreux médicaments éliminés par voie rénale.

Mesure à prendre. Si néanmoins

10-1-3-17 Inhibiteurs de la glycoprotéine P : accumulation de ciclosporine ou de tacrolimus Les médicaments inhibiteurs de la glycoprotéine P augmentent les concentrations plasmatiques de la ciclosporine et du tacrolimus. Les inhibiteurs de la glycoprotéine P sont principalement : – des inhibiteurs calciques : le diltiazem, le vérapamil, la nicardipine, le bépridil ; – des antiarythmiques : l’amiodarone, la dronédarone, l’hydroquinidine, la quinidine, la propafénone ; – une statine : l’atorvastatine ; – des antiagrégants plaquettaires : le dipyridamole, le ticagrélor ; – un antiangoreux : la ranolazine ; – des antibiotiques macrolides : la clarithromycine, l’érythromycine, la fidaxomicine ; – des antifongiques azolés : l’itraconazole, le kétoconazole ; – des antirétroviraux : le ritonavir, le saquinavir, la rilpivirine ; ainsi qu’un inhibiteur

10-1-3-19 Autres interactions d’ordre pharmacocinétique De très nombreuses interactions d’ordre pharmacocinétique exposent à des modifications des concentrations plasmatiques de la ciclosporine ou du tacrolimus ou du médicament qui leur est associé, avec augmentation de leurs effets dose-dépendants. Les mécanismes de ces interactions sont souvent inconnus.

Diminution des concentrations plasmatiques de ciclosporine ou de tacrolimus. Le triméthoprime, la clindamycine, la terbinafine et la ticlopidine exposent à une diminution des concentrations plasmatiques de ciclosporine. Le lanréotide, l’octréotide et l’orlistat exposent à une diminution des concentrations plasmatiques de ciclosporine par diminution de son absorption digestive, d’où augmentation du risque de rejet. La caspofungine, la phénytoïne exposent à une diminution des concentrations plasmatiques de tacrolimus. Le sévélamer expose à une diminution des concentrations plasmatiques de ciclosporine et de tacrolimus. La terbinafine diminue chez certains patients les concentrations plasmatiques de ciclosporine.

Mesure à prendre. Mieux vaut évaluer au cas par cas, les bénéfices attendus de ces médicaments et choisir une alternative si possible. Mieux vaut éviter l’orlistat. Quand néanmoins un de ces médicaments est introduit, en informer le patient.



Patients greffés 10-1 Une surveillance rapprochée de la concentration plasmatique de la ciclosporine ou du tacrolimus est justifiée.

Augmentation des concentrations plasmatiques de ciclosporine ou de tacrolimus. Divers médicaments exposent à une augmentation des concentrations plasmatiques de ciclosporine : la doxycycline, la pristinamycine, l’association quinupristine + dalfopristine, le carvédilol, la lercanidipine, la nicardipine, la clonidine, l’ézétimibe, le stiripentol, l’allopurinol, la propafénone, les fibrates, l’acide ursodéoxycholique, l’hydroxychloroquine, la chloroquine, la micafungine, le melphalan. L’acétazolamide expose à des augmentations très rapides des concentrations plasmatiques de ciclosporine. L’imatinib, les contraceptifs hormonaux, les antifongiques azolés et le danazol exposent à une augmentation des concentrations plasmatiques de ciclosporine et de tacrolimus. La félodipine, la nicardipine, la nifédipine, le lansoprazole, l’oméprazole, le pantoprazole et le chloramphénicol exposent à une augmentation des concentrations plasmatiques de tacrolimus.

Méthotrexate et ciclosporine : surdoses mutuelles. Outre l’addition de risques rénaux, le méthotrexate et la ciclosporine inhibent mutuellement leur élimination, avec augmentation des effets dosedépendants des deux médicaments. S’y ajoutent une addition d’effets convulsivants, et une addition d’effets immunodépresseurs.

Corticoïdes : surdoses mutuelles. La ciclosporine et le tacrolimus exposent à une augmentation de la concentration plasmatique de corticoïdes tels la prednisolone, et de leurs effets indésirables. D’autre part, certains corticoïdes tels la méthylprednisolone augmentent les concentrations plasmatiques de ciclosporine et de tacrolimus.

Mesure à prendre. Mieux vaut ne pas associer le répaglinide avec la ciclosporine et choisir un hypoglycémiant mieux évalué.

Effets de la caspofungine augmentés par la ciclosporine. La ciclosporine augmente les concentrations plasmatiques de caspofungine.

Bosentan et ciclosporine : interactions complexes. Par son effet inducteur enzymatique, le bosentan diminue les concentrations plasmatiques de ciclosporine. La ciclosporine augmente les concentrations plasmatiques du bosentan et ses effets indésirables dose-dépendants.

Mesure à prendre. Mieux vaut éviter d’associer le bosentan avec la ciclosporine.

Ambrisentan : effets de l’ambrisentant augmentés. La ciclosporine augmente les concentrations plasmatiques d’ambrisentan et ses effets indésirables dose-dépendants.

Statines, fibrates, ézétimibe et ciclosporine : surdoses diverses. La ciclosporine augmente de l’ordre de 6 à 10 fois les concentrations plasmatiques des statines, et le risque d’atteinte musculaire augmente. La ciclosporine multiplie par 2 environ les concentrations plasmatiques de gemfibrozil. Une augmentation modérée des concentrations plasmatiques de ciclosporine a été observée lors de l’association avec l’atorvastatine ou la simvastatine. La ciclosporine augmente les concentrations plasmatiques de l’ézétimibe et ses effets indésirables dose-dépendants. L’ézétimibe augmente les concentrations plasmatiques de ciclosporine.

Mesure à prendre. Si une statine

par la ciclosporine. La ciclosporine augmente les concentrations plasmatiques des anthracyclines telles que la doxorubicine, l’épirubicine, l’idarubicine, ou la mitoxantrone, avec augmentation des effets dosedépendants, notamment les agranulocytoses.

est choisie, mieux vaut utiliser une statine bien évaluée sur des critères de morbimortalité et ayant un faible potentiel d’interaction d’ordre pharmacocinétique, telle que la pravastatine. Mieux vaux débuter par de faibles doses et assurer une surveillance clinique et biologique, notamment de l’activité créatine phosphokinase plasmatique et de la ciclosporinémie, même si le rythme optimal n’est pas établi. Mieux vaut éviter d’associer ézétimibe et ciclosporine.

Effets de la lercanidipine et de la

Colchicine : toxicité médullaire et mus-

Effets des anthracyclines augmentés

digoxine augmentés. La ciclosporine augmente les concentrations plasmatiques de la lercanidipine et la digoxinémie.

Effets du répaglinide augmentés par la ciclosporine. Outre ses effets hyperglycémiants, la ciclosporine augmente les concentrations plasmatiques du répaglinide et ses effets hypoglycémiants.

culaire. L’association de colchicine et de ciclosporine expose à des myopathies, des atteintes hématologiques et des insuffisances rénales. Ses effets sont liés à plusieurs mécanismes : des additions d’effets indésirables, une accumulation de colchicine du fait de l’insuffisance rénale induite par la ciclosporine et de l’effet inhibiteur de la glycoprotéine P de la ciclosporine.

10-1-3-20 Et aussi

Associer une quinolone augmente la toxicité rénale de la ciclosporine.

La vitamine E entraîne des variations de l’absorption digestive de la ciclosporine. Mieux vaut prendre la ciclosporine et la vitamine E en deux prises séparées de plusieurs heures. L’acide ursodéoxycholique et les acides biliaires entraînent des variations de l’absorption digestive et de la biodisponibilité de la ciclosporine.

Associations d’immunodépresseurs chez les patients greffés.

+ Lire la section 10-1-12 “Association d’immunodépresseurs chez les patients greffés”.

10-1-3-21 Interactions communes aux immunodépresseurs Les risques d’infections et de cancers dépendent de l’intensité de l’immunodépression et donc de la dose, du nombre et du type d’immunodépresseurs. + Lire la section 10-1-2 “Interactions communes aux immunodépresseurs”.

10-1-4 Patients sous corticoïde La prednisolone est le corticoïde de base pour les associations d’immunodépresseurs chez les patients greffés. + Lire la section 18-1-3 “Patients sous corticoïde”.

10-1-5 Patients sous azathioprine L’azathioprine est un immunodépresseur de base pour les patients greffés. Elle bloque la division cellulaire des lymphocytes. C’est un analogue des purines hypoxanthine et adénine. Elle interfère avec la synthèse des acides nucléiques. C’est un cytotoxique.


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10-1 Patients greffés 10-1-5-1 Éléments du métabolisme de l’azathioprine L’azathioprine est rapidement transformée en mercaptopurine. Elle est métabolisée en particulier par la xanthine oxydase puis éliminée sous forme active et inactive dans les urines.

10-1-5-2 Profil d’effets indésirables de l’azathioprine Le profil d’effets indésirables de l’azathioprine est principalement constitué de : – insuffisances hématopoïétiques dosedépendantes avec agranulocytoses, thrombopénies, anémies, aplasies médullaires ; – atteintes hépatiques, cholestases, maladies veino-occlusives ; – troubles digestifs, nausées, vomissements, diarrhées chroniques ; – alopécies, éruptions ; – douleurs articulaires et musculaires ; – réactions d’hypersensibilité avec atteintes multiorganiques ; – effets indésirables communs aux immunodépresseurs : augmentation des infections et des cancers notamment des lymphomes.

10-1-5-3 Allopurinol, fébuxostat : aplasies Le métabolisme de l’azathioprine et de la mercaptopurine passe par une xanthine oxydase, qui est inhibée par l’allopurinol et le fébuxostat, des hypo-uricémiants. L’accumulation d’azathioprine et de mercaptopurine expose à des effets indésirables dose-dépendants mortels notamment les aplasies médullaires.

Mesure à prendre. Mieux vaut ne pas associer l’allopurinol ni le fébuxostat avec l’azathioprine ou la mercaptopurine. Si cette association est néanmoins réalisée, une diminution des doses du cytotoxique et une surveillance hématologique soigneuse sont à assurer même si le rythme optimal de cette surveillance n’est pas défini.

10-1-5-4 Addition de risques d’agranulocytose La possibilité d’addition d’effets indésirables hématologiques et les conséquences cliniques des agranulocytoses conduisent, par prudence, à éviter d’associer l’azathioprine avec des médicaments qui ont des effets indésirables hématologiques analogues. Les médicaments qui exposent aux agranulocytoses sont surtout : – les cytotoxiques ; – des antibiotiques : le chloramphénicol, l’association sulfaméthoxazole + trimétho-

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prime (alias cotrimoxazole), la vancomycine, la téicoplanine, le linézolide ; – des antifongiques : la terbinafine, la griséofulvine, le posaconazole, la flucytosine ; – un antiparasitaire : la pyriméthamine ; – des immunodépresseurs faibles ayant une activité antipaludique : la chloroquine, l’hydroxychloroquine ; – divers immunodépresseurs : l’acide mycophénolique, le sirolimus, l’évérolimus, le méthotrexate, les anti-TNF alpha (l’étanercept, l’infliximab, l’adalimumab, le golimumab, le certolizumab), le léflunomide ; – d’autres médicaments utilisés notamment dans la polyarthrite rhumatoïde ou les colites inflammatoires : l’anakinra, la pénicillamine, les sels d’or, la sulfasalazine, l’olsalazine, la mésalazine ; – les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), la noramidopyrine ; – des psychotropes : la carbamazépine, la clozapine, la miansérine ; – des médicaments de la goutte : la colchicine, l’allopurinol ; – des chélateurs : la défériprone, le déférasirox ; – les antithyroïdiens ; – un antiagrégant plaquettaire : la ticlopidine ; – un antirétroviral : la zidovudine ; – les inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC), rarement ; – etc.

10-1-5-5 Antivitamine K : thromboses L’azathioprine, comme d’autres cytotoxiques, diminue parfois l’INR chez des patients sous antivitamine K.


10-1-6 Patients sous acide mycophénolique L’acide mycophénolique est un immunodépresseur de base pour les patients greffés. Il inhibe la synthèse des purines avec des effets cytostatiques puissants sur les lymphocytes B et T. C’est un cytotoxique.

10-1-6-1 Éléments du métabolisme de l’acide mycophénolique L’acide mycophénolique est métabolisé par glucuroconjugaison. L’acide mycophénolique est éliminé activement par le rein, via les transporteurs d’excrétion tubulaire des anions organiques.

10-1-6-2 Profil d’effets indésirables de l’acide mycophénolique Le profil d’effets indésirables de l’acide mycophénolique est principalement constitué de : – troubles digestifs : diarrhées et vomissements ; – hémorragies digestives et perforations ; – leucopénies, agranulocytoses, thrombopénies, anémies, aplasies de la lignée rouge, aplasies médullaires ; – asthénie, céphalées, insomnies, paresthésies, tremblements ; – fièvres ; – nécroses tubulaires rénales, hématuries ; – hypo- ou hypertensions artérielles ; – hyperglycémies ; – éruptions, acnés, alopécies ; – réactions d’hypersensibilité ; – pneumopathies interstitielles ; – ainsi que des effets indésirables communs aux immunodépresseurs : augmentation des infections et des cancers notamment des lymphomes. L’acide mycophénolique expose à une augmentation des risques de malformations congénitales, notamment au niveau de l’oreille, qui sont observées dans environ 20 % des grossesses exposées.

10-1-6-3 Compétition avec les médicaments éliminés par excrétion tubulaire active L’acide mycophénolique est éliminé activement par le rein, via des transporteurs d’excrétion tubulaire active d’anions organiques (OAT). Il entre en compétition avec d’autres médicaments à élimination tubulaire active qui empruntent les mêmes transporteurs. Les médicaments inhibiteurs des transporteurs d’anions organiques (OAT et OATP) sont surtout : – un médicament utilisé dans la goutte : le probénécide ; – un médicament cardiovasculaire : la dronédarone ; – un agoniste de la thrombopoïétine : l’eltrombopag ; – un antibiotique macrolide : l’érythromycine ; – un dérivé de l’ergot de seigle : la dihydroergotoxine ; – un immunodépresseur : la ciclosporine ; – un antituberculeux : la rifampicine ;



Patients greffés 10-1 – un inhibiteur enzymatique parfois associé avec des antirétroviraux : le cobicistat ; – un médicament utilisé dans les troubles de l’érection : le sildénafil ; – etc. Le jus de pamplemousse exerce un effet inhibiteur des OAT. + Lire la fiche P6 “Des systèmes de transport d’anions ou de cations organiques en bref”.

– des chélateurs : la défériprone, le déférasirox ; – les antithyroïdiens ; – un antiagrégant plaquettaire : la ticlopidine ; – un antirétroviral : la zidovudine ; – les inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC), rarement ; – etc.

10-1-6-6 Addition de risques d’éruption acnéiforme

10-1-6-4 Quelques interactions d’ordre pharmacocinétique La rifampicine diminue les concentrations plasmatiques d’acide mycophénolique ; la norfloxacine et le métronidazole aussi, leurs effets apparaissent additifs. Le fer, le sévélamer, les inhibiteurs de la pompe à protons, les antihistaminiques H2 diminuent l’absorption digestive d’acide mycophénolique. L’acide mycophénolique, comme les cytotoxiques, diminue peut-être parfois l’absorption digestive de phénytoïne et de digoxine. Le bélatacept augmente d’environ 30 % la biodisponibilité de l’acide mycophénolique.

10-1-6-5 Addition de risques d’agranulocytose La possibilité d’addition d’effets indésirables hématologiques et les conséquences cliniques des agranulocytoses conduisent, par prudence, à éviter d’associer l’acide mycophénolique avec des médicaments qui ont des effets indésirables hématologiques analogues. Les médicaments qui exposent aux agranulocytoses sont surtout : – les cytotoxiques ; – des antibiotiques : le chloramphénicol, l’association sulfaméthoxazole + triméthoprime (alias cotrimoxazole), la vancomycine, la téicoplanine, le linézolide ; – des antifongiques : la terbinafine, la griséofulvine, le posaconazole, la flucytosine ; – un antiparasitaire : la pyriméthamine ; – des immunodépresseurs faibles ayant une activité antipaludique : la chloroquine, l’hydroxychloroquine ; – divers immunodépresseurs : l’azathioprine, le sirolimus, l’évérolimus, le méthotrexate, les anti-TNF alpha (l’étanercept, l’infliximab, l’adalimumab, le golimumab, le certolizumab), le léflunomide ; – d’autres médicaments utilisés notamment dans la polyarthrite rhumatoïde ou les colites inflammatoires : l’anakinra, la pénicillamine, les sels d’or, la sulfasalazine, l’olsalazine, la mésalazine ; – les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), la noramidopyrine ; – des psychotropes : la carbamazépine, la clozapine, la miansérine ; – des médicaments de la goutte : la colchicine, l’allopurinol ;

L’acide mycophénolique expose à une acné. L’association avec un autre médicament ayant cet effet majore ce risque. Certains médicaments causent des éruptions acnéiformes ou aggravent des acnés, surtout : – les androgènes dont la testostérone, le danazol, la prastérone (alias déhydroépiandrostérone (DHEA)), les contraceptifs hormonaux contenant des progestatifs ayant des propriétés androgéniques tels que la noréthistérone, le lévonorgestrel, le lynestrénol, le diénogest, le norgestrel ; les agonistes et les antagonistes de la gonadoréline ; l’ulipristal ; les gonadotrophines humaines ménopausiques telles que la ménotropine ; – les corticoïdes dont les dermocorticoïdes, le tétracosactide ; – des anticancéreux : le cétuximab, le panitumumab, le géfitinib, le sorafénib, la dactinomycine, le méthotrexate ; – des immunodépresseurs : le tacrolimus, le sirolimus, l’évérolimus ; – certains antiépileptiques : les barbituriques, la phénytoïne, l’acide valproïque ; – l’isotrétinoïne en début de traitement ; – un antirétroviral : le lopinavir ; – un antituberculeux : l’isoniazide ; – un “stabilisant’ de l’humeur : le lithium ; – la tianeptine ; – les bromures ; – le dantrolène ; – le méthoxsalène ; – les antithyroïdiens ; – un inhibiteur calcique : le diltiazem ; – les produits iodés ; – la vitamine B12 ; – etc. Certains produits et médicaments exposent aux acnés ou à des éruptions acnéiformes après contact local. Ce sont principalement : les goudrons, les huiles de graissage, les produits chlorés, certains cosmétiques gras, les dermocorticoïdes. + Lire le chapitre 3-1 “Patients ayant une acné”.


10-1-7 Patients sous basiliximab ou daclizumab Après transplantation rénale, en plus de la trithérapie immunodépressive choisie, on ajoute parfois un 4e immunodépresseur pendant la période initiale. Le choix se fait entre des immunoglobulines antilymphocytes et un anticorps monoclonal tel que le basiliximab et le daclizumab. Le basiliximab et le daclizumab sont des anticorps antirécepteurs des interleukines 2 de la surface des lymphocytes T activés.

10-1-7-1 Éléments du métabolisme du basiliximab et du daclizumab Le basiliximab a une demi-vie d’élimination plasmatique d’environ 7 jours chez les adultes et 9 jours chez les enfants. Celle du daclizumab va de 11 jours à 38 jours.

10-1-7-2 Profil d’effets indésirables du basiliximab et du daclizumab Le profil d’effets indésirables du basiliximab et du daclizumab est principalement constitué de : – troubles digestifs ; – réactions d’hypersensibilité sévères lors de la première injection ou des suivantes liées à la nature protéique : urticaires, prurits, hypotensions artérielles, tachycardies, insuffisances cardiaques, bronchospasmes, œdèmes pulmonaires et insuffisances respiratoires ; – rares syndromes d’extravasation capillaire et syndromes de libération des cytokines avec le basiliximab ; – ainsi que des effets indésirables communs aux immunodépresseurs : infections et cancers.


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10-1 Patients greffés 10-1-7-3 Interactions communes aux immunodépresseurs

10-1-8-3 Addition d’effets néphrotoxiques

Les risques d’infections et de cancers dépendent de l’intensité de l’immunodépression et donc de la dose, du nombre et du type d’immunodépresseurs. + Lire la section 10-1-2 “Interactions communes aux immunodépresseurs”.

Les immunoglobulines antilymphocytes sont néphrotoxiques. L’association avec d’autres médicaments néphrotoxiques expose à une addition d’effets indésirables sur le rein. + Lire la fiche P4 “Rein et médicaments en bref”.

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10-1-8-4 Addition d’effets hyperkaliémiants

Patients sous immunoglobulines antilymphocytes Après transplantation rénale, en plus de la trithérapie immunodépressive choisie, on ajoute parfois un 4e immunodépresseur pendant la période initiale post-transplantation. Le choix se fait entre des immunoglobulines antilymphocytes et un anticorps monoclonal tel que le basiliximab ou le daclizumab. Les immunoglobulines antilymphocytes sont utilisées aussi dans le traitement des rejets aigus de greffe.

10-1-8-1 Éléments du métabolisme des immunoglobulines antilymphocytes Le métabolisme des substances protéiques ne fait pas prévoir d’interactions d’ordre pharmacocinétique.

10-1-8-2 Profil d’effets indésirables des immunoglobulines antilymphocytes Le profil d’effets indésirables des immunoglobulines antilymphocytes est principalement constitué de : – fièvres, frissons, éruptions cutanées ; – anaphylaxies ; – dyspnées, hypotensions, douleurs thoraciques ou dorsales ; – leucopénies et thrombopénies ; – céphalées ; – troubles digestifs, douleurs abdominales ; – hypertensions artérielles ; – œdèmes périphériques ; – hyperkaliémies ; – tachycardies ; – insuffisances rénales ; – et les effets indésirables communs des immunodépresseurs : infections et cancers.

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L’utilisation des immunoglobulines antilymphocytes expose aux hyperkaliémies. L’association avec un autre médicament hyperkaliémiant augmente ce risque. + Lire la fiche B2 “Hyperkaliémies médicamenteuses en bref”.

10-1-8-5 Addition d’effets tachycardisants Les immunoglobulines antilymphocytes augmentent la fréquence cardiaque. L’association avec un autre médicament tachycardisant majore le risque. Les médicaments qui augmentent la fréquence cardiaque et augmentent le travail du muscle cardiaque sont principalement : – un bronchodilatateur : la théophylline ; – la caféine ; – les sympathomimétiques bêta-adrénergiques (alias bêta-2 stimulants) de courte durée d’action tels que le salbutamol, la terbutaline et le fénotérol, et ceux d’action prolongée, tels que le salmétérol, le formotérol, l’indacatérol, ainsi que le bambutérol et la ritodrine ; – les sympathomimétiques vasoconstricteurs utilisés comme décongestionnants tels que la pseudoéphédrine, l’oxymétazoline, l’éphédrine, le tuaminoheptane, la naphazoline ; – l’adrénaline ; – les atropiniques ; – des vasodilatateurs : le buflomédil, le cilostazol, le minoxidil ; – les inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5 : le sildénafil, le tadalafil, le vardénafil ; – un hyperglycémiant : le diazoxide ; – le dipyridamole ; – la lévothyroxine et autres hormones thyroïdiennes ; – un antifongique : la caspofungine ; – des immunodépresseurs : le tacrolimus, le sirolimus, les immunoglobulines antilymphocytes ; – des anticancéreux : le rituximab, le paclitaxel, le docétaxel, le cabazitaxel, le bévacizumab, le bortézomib, l’imatinib, la clofarabine ; – un inhibiteur de la synthèse des androgènes : l’abiratérone ; – un inhibiteur de la recapture de la noradrénaline utilisé dans les hyperactivités avec déficit de l’attention : l’atomoxétine ; – un psychostimulant : le modafinil ;

– un sédatif : le méprobamate ; – les amphétaminiques tels que la bupropione (alias amfébutamone), la sibutramine ; – la venlafaxine, les antidépresseurs imipraminiques ; – la buspirone ; – un antalgique : le néfopam ; – le fenspiride ; – le glatiramère ; – la varénicline ; – un médicament utilisé dans la thrombocytémie : l’anagrélide ; – etc. L’alcool aussi expose aux tachycardies.


10-1-9 Patients sous sirolimus ou évérolimus Le sirolimus est associé avec la ciclosporine et un corticoïde, pendant les premiers mois suivant la transplantation. Il ne doit être poursuivi que si la ciclosporine est arrêtée peu à peu. L’évérolimus est associé avec la ciclosporine et un corticoïde. Le sirolimus et l’évérolimus inhibent la réponse des lymphocytes T aux cytokines. Ce sont des agents qui empêchent la prolifération clonale des lymphocytes activés. Ce sont des cytotoxiques.

10-1-9-1 Éléments du métabolisme du sirolimus et de l’évérolimus Le sirolimus et l’évérolimus sont métabolisés par l’isoenzyme 3A4 du cytochrome P450. Ce sont aussi des substrats de la glycoprotéine P. Le sirolimus est métabolisé par l’isoenzyme CYP 3A5 du cytochrome P450.

10-1-9-2 Profil d’effets indésirables du sirolimus et de l’évérolimus Le profil d’effets indésirables du sirolimus et de l’évérolimus est principalement constitué de : – œdèmes périphériques, épanchements péricardiques, pleuraux, lymphœdèmes, lymphocèles, ascites ;



Patients greffés 10-1 – thrombopénies, anémies, neutropénies, agranulocytoses ; – hyperlipidémies fréquentes, hyperglycémies, diabètes ; – hypertensions artérielles ; – atteintes hépatiques ; – tachycardies ; – arthralgies, ostéonécroses ; – troubles de cicatrisation cutanée ; – saignements muqueux : épistaxis, hémoptysies, hémorragies digestives ; – hypokaliémies ; – accidents thromboemboliques veineux ; – troubles digestifs, douleurs abdominales, diarrhées, stomatites ; – hypersensibilités ; – insuffisances rénales, protéinuries ; – syndromes urémohémolytiques ; – pneumopathies interstitielles ; – éruptions acnéiformes ; – azoospermies, infertilités ; – et les effets indésirables communs des immunodépresseurs : infections et cancers.

10-1-9-3 Inhibiteurs de l’isoenzyme CYP 3A4 : effets du sirolimus et de l’évérolimus augmentés Le sirolimus et l’évérolimus sont métabolisés par l’isoenzyme CYP 3A4 du cytochrome P450. Les médicaments qui inhibent cette isoenzyme diminuent le métabolisme du sirolimus et de l’évérolimus, et exposent au risque d’accumulation et d’augmentation des effets indésirables dose-dépendants. Les inhibiteurs de l’isoenzyme CYP 3A4 du cytochrome P450 sont principalement : – des médicaments cardiovasculaires : l’amiodarone, la dronédarone, le diltiazem, le vérapamil, la ranolazine ; – des antibiotiques : la plupart des macrolides, dont la télithromycine, sauf la spiramycine ; l’association dalfopristine + quinupristine ; et probablement l’acide fusidique ; – des antifongiques azolés : le fluconazole, l’itraconazole, le kétoconazole, le miconazole, le posaconazole, le voriconazole ; – un antiparasitaire : le triclabendazole ; – des antirétroviraux : l’atazanavir, le darunavir, la délavirdine, le fosamprénavir, l’indinavir, le nelfinavir, le ritonavir, le tipranavir ; ainsi que des inhibiteurs enzymatiques parfois associés : le cobicistat ; – des antiviraux : le bocéprévir, le télaprévir ; – un antihistaminique H2 : la cimétidine ; – des anticancéreux : l’imatinib, le lapatinib, le nilotinib, le pazopanib et probablement l’éribuline ; – un antiandrogène non stéroïdien : le bicalutamide ; – un androgène : le danazol probablement ; – des antiémétiques : l’aprépitant, et son précurseur le fosaprépitant ; – des antiépileptiques : le stiripentol, le lacosamide ;

– un antiagrégant plaquettaire : le ticagrélor ; – le jus de pamplemousse ; – et à un moindre degré, un antidépresseur : la fluoxétine ; – etc. + Lire la fiche P1 “Le cytochrome P450 en bref”.

10-1-9-4 Inhibiteurs de l’isoenzyme CYP 3A5 : effets du sirolimus augmentés Le sirolimus est métabolisé par l’isoenzyme CYP 3A5 du cytochrome P450. Les inhibiteurs de cette isoenzyme exposent à une augmentation de ses effets. Les médicaments substrats ou inhibiteurs de l’isoenzyme CYP 3A5 du cytochrome P450 sont tous aussi respectivement des substrats ou des inhibiteurs de l’isoenzyme CYP 3A4. Pour la majorité d’entre eux, la voie métabolique principale est l’isoenzyme CYP 3A4. La voie métabolique de l’isoenzyme CYP 3A5 est une voie minoritaire et/ou une voie de substitution lorsque la voie métabolique principale par l’isoenzyme CYP 3A4 est inhibée. + Lire la fiche P1i “Inhibiteurs et substrats de l’isoenzyme CYP 3A5 du cytochrome P450”.

10-1-9-5 Inducteurs enzymatiques : effets du sirolimus et de l’évérolimus diminués Les inducteurs enzymatiques augmentent le métabolisme du sirolimus et de l’évérolimus et diminuent leurs effets. L’arrêt de l’inducteur enzymatique expose à une surdose. Les médicaments inducteurs enzymatiques sont principalement : – des antiépileptiques : la carbamazépine, la fosphénytoïne, le phénobarbital, la phénytoïne, la primidone, le rufinamide ; – des antibactériens : la rifabutine, la rifampicine ; – des antirétroviraux, y compris quelquesuns qui ont aussi un effet inhibiteur de certaines isoenzymes du cytochrome P450 : l’éfavirenz, l’étravirine, le lopinavir, le nelfinavir, la névirapine, le ritonavir ; l’elvitégravir est un inducteur faible du CYP 2C9 ; – un antidépresseur : le millepertuis ; – un vasodilatateur : le bosentan. Et à un moindre degré : – des antiépileptiques : l’oxcarbazépine, l’eslicarbazépine, le lacosamide ; – un psychostimulant : le modafinil ; – un sédatif : le méprobamate ; – un anticancéreux : le vémurafénib (induisant notamment l’isoenzyme CYP 3A4) ; – un antifongique : la griséofulvine ; – des antiémétiques : l’aprépitant et son précurseur le fosaprépitant ; – etc. Le tabac est un inducteur enzymatique. Il induit notamment l’isoenzyme CYP 1A2

du cytochrome P450. L’alcool en prise chronique est inducteur enzymatique. + Lire la fiche P2 “Les inducteurs enzymatiques en bref”.

10-1-9-6 Inhibiteurs de la glycoprotéine P : accumulation de sirolimus et d’évérolimus Les médicaments inhibiteurs de la glycoprotéine P augmentent les concentrations plasmatiques du sirolimus et de l’évérolimus et leurs effets indésirables dosedépendants. Les inhibiteurs de la glycoprotéine P sont principalement : – des inhibiteurs calciques : le diltiazem, le vérapamil, la nicardipine, le bépridil ; – des antiarythmiques : l’amiodarone, la dronédarone, l’hydroquinidine, la quinidine, la propafénone ; – une statine : l’atorvastatine ; – des antiagrégants plaquettaires : le dipyridamole, le ticagrélor ; – un antiangoreux : la ranolazine ; – des antibiotiques macrolides : la clarithromycine, l’érythromycine, la fidaxomicine ; – des antifongiques azolés : l’itraconazole, le kétoconazole ; – des antirétroviraux : le ritonavir, le saquinavir, la rilpivirine ; ainsi qu’un inhibiteur enzymatique parfois associé avec des antirétroviraux, le cobicistat ; – des antiviraux : le télaprévir, le bocéprévir ; – un immunodépresseur : la ciclosporine ; – des anticancéreux : le lapatinib, l’éribuline, le vandétanib, le vémurafénib, l’axitinib, le crizotinib ; – un antiépileptique : la rétigabine ; – un médicament utilisé dans la mucoviscidose : l’ivacaftor. La plupart des inhibiteurs de l’isoenzyme CYP 3A4 du cytochrome P450 sont des inhibiteurs de la glycoprotéine P. + Lire la fiche P1a “Inhibiteurs et substrats de l’isoenzyme CYP 3A4 du cytochrome P450”. + Lire la fiche P5 “La glycoprotéine P en bref”.


Addition d’effets néphrotoxiques. Le sirolimus et l’évérolimus sont néphrotoxiques. L’association avec un autre médicament néphrotoxique majore le risque. Certains médicaments exposent à une insuffisance rénale fonctionnelle. Les diurétiques, les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), les inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC), les sartans et l’aliskirène exposent à une insuffisance rénale fonctionnelle par divers mécanismes. Les diurétiques provoquent une natriurèse élevée qui entraîne une hypovolémie


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10-1 Patients greffés et ainsi une insuffisance rénale fonctionnelle. Les AINS, par leur effet inhibiteur de la synthèse des prostaglandines, diminuent la perfusion rénale chez les personnes dont la perfusion glomérulaire est dépendante de l’effet vasodilatateur des prostaglandines : en cas par exemple d’hypovolémie, de déshydratation, d’insuffisance cardiaque, de sténose de l’artère rénale. Les IEC, les sartans et l’aliskirène inhibent la régulation de la perfusion glomérulaire.

Mesure à prendre. L’emploi des diurétiques, des AINS, des IEC, des sartans ou l’aliskirène, risque d’altérer la fonction rénale. Ils justifient en euxmêmes et encore plus particulièrement s’ils sont associés, une surveillance de la fonction rénale. Le sirolimus et l’évérolimus exposent aux insuffisances rénales organiques. De très nombreux médicaments exposent à une insuffisance rénale organique, dont surtout : – des anti-infectieux : les aminosides, la vancomycine, la téicoplanine, la céfalotine, les polymyxines telles que la colistine, les fluoroquinolones, l’amphotéricine B, l’aciclovir, le valaciclovir, le ténofovir, la rilpivirine, l’adéfovir, le ganciclovir, le cidofovir, la pentamidine, le foscarnet, le voriconazole ; – des anticancéreux : le méthotrexate, le carboplatine, le cisplatine, l’oxaliplatine, l’ifosfamide, le raltitrexed, le sorafénib, l’éribuline, le cabazitaxel, l’aldesleukine ; – des immunodépresseurs : la ciclosporine, le tacrolimus ; – les immunoglobulines intraveineuses ; – des chélateurs : le déférasirox, la déféroxamine ; – un agent osmotique : le mannitol ; – un “stabilisant” de l’humeur : le lithium ; – les produits de contraste iodés ; – un antiagrégant plaquettaire : le ticagrélor ; – des hypolipidémiants : les fibrates ; – des hypoglycémiants : l’exénatide, le liraglutide ; – etc. + Lire la fiche P4 “Rein et médicaments en bref”.

Addition d’effets hyperlipidémiants. Le sirolimus et l’évérolimus causent des hyperlipidémies. Les associer avec un autre médicament hyperlipidémiant majore le risque. Les médicaments qui exposent aux dyslipidémies sont surtout : – les androgènes ; certains antiestrogènes tels que le tamoxifène, le torémifène, le fulvestrant ; les contraceptifs estroprogestatifs ; les traitements hormonaux substitutifs de la ménopause ; les agonistes de la gonadoréline ; – des rétinoïdes : l’isotrétinoïne, l’alitrétinoïne ;

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– des anticancéreux : le bexarotène, le mitotane, la capécitabine, le temsirolimus ; – l’interféron alfa (pégylé ou non) : – des immunodépresseurs tels que la ciclosporine, le tacrolimus, les corticoïdes, le tocilizumab, le dénosumab, un médicament utilisé dans l’ostéoporose ; – des antirétroviraux : les inhibiteurs nucléosidiques ou nucléotidiques de la transcriptase inverse du HIV, les inhibiteurs de la protéase du HIV ; – un antifongique : le fluconazole ; – des neuroleptiques, notamment certains neuroleptiques dits atypiques tels que l’olanzapine ; – des hypoglycémiants : la pioglitazone, la rosiglitazone ; – etc. + Lire le chapitre 2-6 “Patients ayant une hyperlipidémie”.

Addition de risques d’agranulocytose. La possibilité d’addition d’effets indésirables hématologiques et les conséquences cliniques des agranulocytoses conduisent, par prudence, à éviter d’associer le sirolimus ou l’évérolimus avec un autre médicament qui a des effets indésirables hématologiques analogues. Les médicaments qui exposent aux agranulocytoses sont surtout : – les cytotoxiques ; – des antibiotiques : le chloramphénicol, l’association sulfaméthoxazole + triméthoprime (alias cotrimoxazole), la vancomycine, la téicoplanine, le linézolide ; – des antifongiques : la terbinafine, la griséofulvine, le posaconazole, la flucytosine ; – un antiparasitaire : la pyriméthamine ; – des immunodépresseurs faibles ayant une activité antipaludique : la chloroquine, l’hydroxychloroquine ; – divers immunodépresseurs : l’acide mycophénolique, l’azathioprine, le méthotrexate, les anti-TNF alpha (l’étanercept, l’infliximab, l’adalimumab, le golimumab, le certolizumab), le léflunomide ; – d’autres médicaments utilisés notamment dans la polyarthrite rhumatoïde ou les colites inflammatoires : l’anakinra, la pénicillamine, les sels d’or, la sulfasalazine, l’olsalazine, la mésalazine ; – les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), la noramidopyrine ; – des psychotropes : la carbamazépine, la clozapine, la miansérine ; – des médicaments de la goutte : la colchicine, l’allopurinol ; – des chélateurs : la défériprone, le déférasirox ; – les antithyroïdiens ; – un antiagrégant plaquettaire : la ticlopidine ; – un antirétroviral : la zidovudine ; – les inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC), rarement ; – etc.

Addition d’effets tachycardisants. Le sirolimus et l’évérolimus augmentent la fréquence cardiaque. L’association avec un autre médicament tachycardisant majore le risque. Les médicaments qui augmentent la fréquence cardiaque et augmentent le travail du muscle cardiaque sont principalement : – un bronchodilatateur : la théophylline ; – la caféine ; – les sympathomimétiques bêta-adrénergiques (alias bêta-2 stimulants) de courte durée d’action tels que le salbutamol, la terbutaline et le fénotérol, et ceux d’action prolongée, tels que le salmétérol, le formotérol, l’indacatérol, ainsi que le bambutérol et la ritodrine ; – les sympathomimétiques vasoconstricteurs utilisés comme décongestionnants tels que la pseudoéphédrine, l’oxymétazoline, l’éphédrine, le tuaminoheptane, la naphazoline ; – l’adrénaline ; – les atropiniques ; – des vasodilatateurs : le buflomédil, le cilostazol, le minoxidil ; – les inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5 : le sildénafil, le tadalafil, le vardénafil ; – un hyperglycémiant : le diazoxide ; – le dipyridamole ; – la lévothyroxine et autres hormones thyroïdiennes ; – un antifongique : la caspofungine ; – des immunodépresseurs : le basiliximab, le daclizumab, les immunoglobulines antilymphocytes ; – des anticancéreux : le rituximab, le paclitaxel, le docétaxel, le cabazitaxel, le bévacizumab, le bortézomib, l’imatinib, la clofarabine ; – un inhibiteur de la synthèse des androgènes : l’abiratérone ; – un inhibiteur de la recapture de la noradrénaline utilisé dans les hyperactivités avec déficit de l’attention : l’atomoxétine ; – un psychostimulant : le modafinil ; – un sédatif : le méprobamate ; – les amphétaminiques tels que la bupropione (alias amfébutamone), la sibutramine ; – la venlafaxine, les antidépresseurs imipraminiques ; – la buspirone ; – un antalgique : le néfopam ; – le fenspiride ; – le glatiramère ; – la varénicline ; – un médicament utilisé dans la thrombocytémie : l’anagrélide ; – etc. L’alcool aussi expose aux tachycardies.

Addition d’effets hypokaliémiants. Le sirolimus et l’évérolimus exposent aux hypokaliémies. L’association avec un médicament hypokaliémiant majore le risque. L’hypokaliémie est un facteur majeur de troubles du rythme ventriculaire, dont des torsades de pointes.



Patients greffés 10-1 Les médicaments hypokaliémiants sont principalement : • des médicaments qui augmentent les pertes urinaires de potassium : – les diurétiques hypokaliémiants tels que les diurétiques de l’anse, les thiazidiques et apparentés, l’acétazolamide ; – un antifongique : l’amphotéricine B intraveineuse ; – les corticoïdes, le tétracosactide ; – certains antibiotiques tels que les aminosides ; – un inhibiteur de la synthèse des androgènes : l’abiratérone, par hyperaldostéronisme ; • des médicaments qui augmentent les pertes digestives de potassium : les laxatifs, notamment les laxatifs stimulants, les cytotoxiques émétisants ; • des médicaments qui font entrer le potassium dans les cellules : – des immunodépresseurs : le temsirolimus, le léflunomide, le bélatacept ; – les bêta-2 stimulants : de courte durée d’action, tels que le salbutamol, la terbutaline et le fénotérol, et ceux d’action prolongée, tels que le salmétérol, le formotérol, l’indacatérol, ainsi que le bambutérol et la ritodrine ; – un bronchodilatateur : la théophylline ; – la caféine ; – l’insuline ; – etc. ; • et d’autres, par un mécanisme peu ou pas connu : – des antiviraux : le bocéprévir, le télaprévir ; – les antifongiques azolés ; les échinocandines : la caspofungine, l’anidulafungine, la micafungine ; la flucytosine ; – un anticancéreux : l’éribuline. La réglisse et l’alcool sont hypokaliémiants. + Lire la fiche B3 “Hypokaliémies médicamenteuses en bref”.

Addition de risques thromboemboliques. Le sirolimus et l’évérolimus exposent à un risque thromboembolique. L’association avec un autre médicament ayant cet effet majore le risque. Les médicaments qui augmentent le risque de thromboses sont principalement : – les contraceptifs hormonaux et l’hormonothérapie substitutive de la ménopause ; le danazol ; certains antiestrogènes tels que le raloxifène, le bazédoxifène, le lasofoxifène, le tamoxifène, le torémifène et le fulvestrant ; les inhibiteurs de l’aromatase : l’exémestane, le létrozole et l’anastrozole ; le diéthylstilbestrol ; – les cytotoxiques, le thalidomide, le lénalidomide ; – les époétines ; – les neuroleptiques ; – le strontium ; – la desmopressine ; – les corticoïdes ; – les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) coxibs et certains AINS classiques, mais l’aspirine a un effet antiagrégant plaquettaire ;

– l’eltrombopag ; – un hypoglycémiant : la dapagliflozine (lié à une hypovolémie) ; – les immunoglobulines intraveineuses ; – un immunodépresseur, utilisé dans l’asthme : l’omalizumab ; – un antifibrinolytique : l’acide tranexamique ; – etc. + Lire la fiche E2c “Thromboses et embolies médicamenteuses en bref”.

Addition d’effets hypertenseurs. Le sirolimus et l’évérolimus exposent à des augmentations de la pression artérielle. L’association avec un autre médicament ayant cet effet majore le risque. Les médicaments qui augmentent la pression artérielle, selon divers mécanismes, sont surtout : – les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), y compris les coxibs et l’aspirine à forte dose, les corticoïdes, le tétracosactide entraînent une rétention hydrosodée. D’autre part, les AINS s’opposent aux prostaglandines qui ont des effets vasodilatateurs ; – des psychotropes : la venlafaxine, le milnacipran, la duloxétine ; des amphétaminiques tels que la sibutramine, la bupropione (alias amfébutamone), le méthylphénidate ; la buspirone ; les antidépresseurs inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO) ; l’atomoxétine ; – les époétines ; – la lévothyroxine et autres hormones thyroïdiennes ; – les antiandrogènes non stéroïdiens : le flutamide, le bicalutamide, le nilutamide ; – un inhibiteur de la synthèse des androgènes : l’abiratérone ; – un estrogène de synthèse : le diéthylstilbestrol ; – des immunodépresseurs : la ciclosporine, le tacrolimus, l’évérolimus, le léflunomide, le bélatacept ; – la nicotine ; – des anticancéreux : le sorafénib, le sunitinib, l’axitinib, le bévacizumab, le pazopanib, etc. ; – ainsi que les médicaments vasoconstricteurs et ceux qui induisent une rétention hydrosodée. Les médicaments vasoconstricteurs sont surtout : – les triptans ; – certains dérivés de l’ergot de seigle vasoconstricteurs : l’ergotamine, la dihydroergotamine ; – des agonistes dopaminergiques tels que la bromocriptine ; – les sympathomimétiques vasoconstricteurs utilisés comme décongestionnants tels que la pseudoéphédrine, l’oxymétazoline, l’éphédrine, le tuaminoheptane, la naphazoline, la phényléphrine ; – un sympathomimétique alpha : la midodrine ; – la desmopressine, la vasopressine ; – etc.

Certains médicaments causent une rétention d’eau et de sodium. Ce sont notamment : – des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), dont l’aspirine à forte dose ; – des corticoïdes : le tétracosactide ; – des hypoglycémiants : la rosiglitazone et la pioglitazone ; – des antiandrogènes : le flutamide, le bicalutamide, le nilutamide, l’abiratérone : – des cytotoxiques : l’estramustine, le docétaxel, l’imatinib : – un médicament utilisé dans la thrombocytémie : l’anagrélide ; – un vasodilatateur : le minoxidil ; – les inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5 : le sildénafil, le tadalafil, le vardénafil ; – etc. D’autre part, certains médicaments contiennent des quantités de sodium dont il faut tenir compte dans le régime hyposodé, notamment les formes effervescentes. Par exemple, un comprimé d’Efferalgan° 500 mg (à base de paracétamol) contient 412 mg de sodium, un sachet de Spagulax° poudre effervescente (à base d’ispaghul) contient 120 mg de sodium. L’alcool en prise chronique et l’acide glycyrrhizique contenu dans la réglisse entraînent des hypertensions artérielles. + Lire le chapitre 2-1 “Patients hypertendus”.

Addition de risques d’éruption acnéiforme. Le sirolimus et l’évérolimus exposent à une acné. L’association avec un autre médicament ayant cet effet majore ce risque. Certains médicaments causent des éruptions acnéiformes ou aggravent des acnés, surtout : – les androgènes dont la testostérone, le danazol, la prastérone (alias déhydroépiandrostérone (DHEA)), les contraceptifs hormonaux contenant des progestatifs ayant des propriétés androgéniques tels que la noréthistérone, le lévonorgestrel, le lynestrénol, le diénogest, le norgestrel ; les agonistes et les antagonistes de la gonadoréline ; l’ulipristal ; les gonadotrophines humaines ménopausiques telles que la ménotropine ; – les corticoïdes dont les dermocorticoïdes, le tétracosactide ; – des anticancéreux : le cétuximab, le panitumumab, le géfitinib, le sorafénib, la dactinomycine, le méthotrexate ; – des immunodépresseurs : le tacrolimus, l’acide mycophénolique ; – certains antiépileptiques : les barbituriques, la phénytoïne, l’acide valproïque ; – l’isotrétinoïne en début de traitement ; – un antirétroviral : le lopinavir ; – un antituberculeux : l’isoniazide ; – un “stabilisant’ de l’humeur : le lithium ; – la tianeptine ; – les bromures ; – le dantrolène ; – le méthoxsalène ; – les antithyroïdiens ;


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10-1 Patients greffés – un inhibiteur calcique : le diltiazem ; – les produits iodés ; – la vitamine B12 ; – etc. Certains produits et médicaments exposent aux acnés ou à des éruptions acnéiformes après contact local. Ce sont principalement : les goudrons, les huiles de graissage, les produits chlorés, certains cosmétiques gras, les dermocorticoïdes. + Lire le chapitre 3-1 “Patients ayant une acné”.

Addition de risques de saignements muqueux. Le sirolimus et l'évérolimus exposent à des saignements muqueux dont des saignements digestifs. Leur association avec un autre médicament ayant cet effet majore le risque. Différents médicaments exposent aux hémorragies digestives hautes, en exposant soit aux ulcères gastroduodénaux, soit aux hémorragies en général. Les médicaments qui exposent aux ulcères gastroduodénaux sont principalement : – les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) ; – les diphosphonates ; – l’acide nicotinique ; – les anticholinestérasiques ; – un myorelaxant, utilisé aussi dans l’alcoolodépendance : le baclofène ; – et probablement les mucolytiques. Il en est de même pour le tabac et l’alcool. La réalité d’un risque accru d’ulcérations gastroduodénales sous corticoïdes a été discutée ; s’il existe, ce risque est faible, et le risque d’hémorragie digestive haute lié aux corticoïdes est faible aussi. Des médicaments utilisés dans diverses indications exposent aux hémorragies. Ce sont principalement : – les anticoagulants et antiagrégants plaquettaires ; les antivitamine K, le rivaroxaban, l’apixaban, le dabigatran, les héparines, les dérivés de l’hirudine, le clopidogrel, le prasugrel, la ticlopidine, le dipyridamole, l’abciximab, l’eptifibatide, le tirofiban, le ticagrélor, les thrombolytiques ; – l’aspirine, les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) ; – certaines prostaglandines : le béraprost, l’époprosténol, l’iloprost, le tréprostinil ; – la pénicilline à forte dose, les céphalosporines ; – un antiépileptique : l’acide valproïque ; – certains produits de contraste iodés ; – le dextran ; – l’asparaginase ; – la drotrécogine alfa ; – les cytotoxiques, notamment le bévacizumab, le géfitinib, l’erlotinib, le vandétanib ; – les acides gras oméga-3 polyinsaturés ; – les antidépresseurs inhibiteurs dits sélectifs de la recapture de la sérotonine ; ainsi que la venlafaxine, la duloxétine, le milnacipran ; – un amphétaminique : la sibutramine ;

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– un antirétroviral : le tipranavir ; – un chélateur du fer : le déférasirox ; – un immunodépresseur : le tocilizumab ; – le laropiprant ; – un diurétique : la spironolactone ; – un médicament utilisé dans la thrombocytémie : l’anagrélide qui a un effet antiagrégant plaquettaire ; – etc.

10-1-9-8 Inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC) : angiœdèmes Dans de rares cas, le sirolimus associé avec un IEC a causé un angiœdème.

10-1-9-9 Micafungine : accumulation de sirolimus La micafungine augmente les concentrations plasmatiques de sirolimus.


10-1-10 Patients sous bélatacept Le bélatacept est un immunodépresseur dont la structure est très proche chimiquement de celle de l’abatacept utilisé dans les rhumatismes inflammatoires. Après greffe rénale, remplacer au sein du traitement immunodépresseur la ciclosporine par le bélatacept n’augmente pas l’efficacité antirejet et il n’est pas démontré de diminution de la néphrotoxicité à long terme. Les lymphomes et certaines infections graves apparaissent plus fréquents.

10-1-10-1 Éléments du métabolisme du bélatacept Le bélatacept est une protéine. Il est métabolisé comme les autres protéines par hydrolyse peptidique, et donc peu susceptible de donner lieu à des interactions médicamenteuses. Il a une demivie d'élimination de 8 jours à 10 jours.

10-1-10-2 Profil d'effets indésirables du bélatacept Le profil d'effets indésirables du bélatacept est principalement constitué de : – anémies, leucopénies ; – troubles digestifs ; – œdèmes périphériques ; – hypertensions artérielles ; – thromboses du greffon ; – hypo- ou hyperkaliémies ; – ainsi que des effets indésirables communs aux immunodépresseurs : augmentation des infections et des cancers notamment des lymphomes.

10-1-10-3 Additions d'effets indésirables

Addition d'anémies. Le bélatacept expose à des anémies. Son association avec un autre médicament ayant cet effet majore le risque. Les médicaments anémiants sont principalement des médicaments qui diminuent la production des hématies, ou qui augmentent la destruction des hématies, ou qui exposent aux hémorragies. Baisse de production des hématies. Les médicaments diminuent la production des hématies par atteinte de la moelle osseuse (myélotoxicité), ou par diminution de l’absorption du fer, ou par diminution de l’absorption de la vitamine B12, ou par effet antifolique ou par diminution de la production d’érythropoïétine, ou par effet antiandrogène. Les médicaments myélotoxiques sont principalement : – la plupart des cytotoxiques utilisés en cancérologie ; – des immunodépresseurs : la ciclosporine, le tacrolimus, l’azathioprine, l’acide mycophénolique, le sirolimus, l’évérolimus ; – des médicaments utilisés en rhumatologie : le méthotrexate, les anti-TNF alpha ; – des médicaments de la goutte : la colchicine, l’allopurinol ; – un inhibiteur nucléosidique de la transcriptase inverse : la zidovudine ; – un antiviral : la ribavirine ; – un antifongique : la flucytosine. Les médicaments qui diminuent l’absorption du fer sont principalement : – les inhibiteurs de la pompe à protons. Les médicaments qui diminuent l’absorption de la vitamine B12 sont principalement : – les inhibiteurs de la pompe à protons ; – un hypoglycémiant : la metformine ; – un gaz anesthésique : le protoxyde d’azote. Les médicaments qui ont un effet antifolique sont principalement : – un cytotoxique immunodépresseur : le méthotrexate ; – des anti-infectieux : le triméthoprime, la pyriméthamine, le proguanil, la dapsone ; – un anti-inflammatoire : la sulfasalazine ;



Patients greffés 10-1 – des cytotoxiques : le raltitrexed, le pémétrexed ; – un diurétique : le triamtérène ; – un hypolipidémiant : la colestyramine ; – de nombreux antiépileptiques : la carbamazépine, la phénytoïne, la lamotrigine, la primidone, l’acide valproïque, le phénobarbital ; – un gaz anesthésique : le protoxyde d’azote. Les médicaments qui diminuent la production d’érythropoïétine sont principalement : – des antihypertenseurs : les inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC), les sartans et l’aliskirène chez les patients insuffisants rénaux chroniques ; – un antifongique : l’amphotéricine B par voie IV. Les médicaments qui exposent à l’anémie par effet antiandrogène sont principalement : – des antiandrogènes non stéroïdiens : le flutamide, le nilutamide, le bicalutamide ; – un progestatif avec un effet antiandrogène : la cyprotérone. Destruction des hématies. Les médicaments qui augmentent la destruction des hématies sont principalement : – des antiarythmiques de classe III : l’amiodarone, la dronédarone ; – la trimétazidine ; – des anti-infectieux : les céphalosporines, les cyclines, le sulfaméthoxazole + triméthoprime (alias cotrimoxazole), la rifampicine, la dapsone, la quinine ; – des inhibiteurs de la protéase du HIV : le lopinavir, l’indinavir ; – un antiviral : la ribavirine ; – l’interféron alfa (pégylé ou non) ; – des médicaments utilisés en rhumatologie : la pénicillamine, la tiopronine ; – des médicaments de la goutte : l’allopurinol, le probénécide, la rasburicase. Hémorragies. Des médicaments utilisés dans diverses indications exposent aux hémorragies. Ce sont principalement : – les anticoagulants et antiagrégants plaquettaires ; les antivitamine K, le rivaroxaban, l’apixaban, le dabigatran, les héparines, les dérivés de l’hirudine, le clopidogrel, le prasugrel, la ticlopidine, le dipyridamole, l’abciximab, l’eptifibatide, le tirofiban, le ticagrélor, les thrombolytiques ; – l’aspirine, les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) ; – certaines prostaglandines : le béraprost, l’époprosténol, l’iloprost, le tréprostinil ; – la pénicilline à forte dose, les céphalosporines ; – un antiépileptique : l’acide valproïque ; – certains produits de contraste iodés ; – le dextran ; – l’asparaginase ; – la drotrécogine alfa ; – les cytotoxiques, notamment le bévacizumab, le géfitinib, l’erlotinib, le vandétanib ;

– les acides gras oméga-3 polyinsaturés ; – les antidépresseurs inhibiteurs dits sélectifs de la recapture de la sérotonine ; ainsi que la venlafaxine, la duloxétine, le milnacipran ; – un amphétaminique : la sibutramine ; – un antirétroviral : le tipranavir ; – un chélateur du fer : le déférasirox ; – un immunodépresseur : le tocilizumab ; – le laropiprant ; – un diurétique : la spironolactone ; – un médicament utilisé dans la thrombocytémie : l’anagrélide qui a un effet antiagrégant plaquettaire ; – etc. Et aussi. Enfin, d’autres médicaments exposent aux anémies, par divers mécanismes : – des hypoglycémiants du groupe des glitazones, par hémodilution : la rosiglitazone, la pioglitazone ; – des hypolipidémiants : les fibrates ; – l’hydroxyde d’aluminium à fortes doses comme chélateur des phosphates chez les patients insuffisants rénaux chroniques ; – des antiépileptiques : la phénytoïne, la fosphénytoïne : – des antibiotiques : le linézolide, l’acide fusidique ; – des antituberculeux : l’isoniazide, le pyrazinamide, la cyclosérine ; – des antiviraux : le bocéprévir, le télaprévir ; – l’interféron bêta ; – etc. + Lire la fiche B6 “Anémies médicamenteuses en bref”.

Addition d’effets hypertenseurs. Le bélatacept expose à des hypertensions artérielles. Son association avec un autre médicament ayant cet effet majore le risque. Les médicaments qui augmentent la pression artérielle, selon divers mécanismes, sont surtout : – les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), y compris les coxibs et l’aspirine à forte dose, les corticoïdes, le tétracosactide entraînent une rétention hydrosodée. D’autre part, les AINS s’opposent aux prostaglandines qui ont des effets vasodilatateurs ; – des psychotropes : la venlafaxine, le milnacipran, la duloxétine ; des amphétaminiques tels que la sibutramine, la bupropione (alias amfébutamone), le méthylphénidate ; la buspirone ; les antidépresseurs inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO) ; l’atomoxétine ; – les époétines ; – la lévothyroxine et autres hormones thyroïdiennes ; – les antiandrogènes non stéroïdiens : le flutamide, le bicalutamide, le nilutamide ; – un inhibiteur de la synthèse des androgènes : l’abiratérone ; – un estrogène de synthèse : le diéthylstilbestrol ; – des immunodépresseurs : la ciclosporine, le tacrolimus, l’évérolimus, le léflunomide ; – la nicotine ;

– des anticancéreux : le sorafénib, le sunitinib, l’axitinib, le bévacizumab, le pazopanib, etc. ; – ainsi que les médicaments vasoconstricteurs et ceux qui induisent une rétention hydrosodée. Les médicaments vasoconstricteurs sont surtout : – les triptans ; – certains dérivés de l’ergot de seigle vasoconstricteurs : l’ergotamine, la dihydroergotamine ; – des agonistes dopaminergiques tels que la bromocriptine ; – les sympathomimétiques vasoconstricteurs utilisés comme décongestionnants tels que la pseudoéphédrine, l’oxymétazoline, l’éphédrine, le tuaminoheptane, la naphazoline, la phényléphrine ; – un sympathomimétique alpha : la midodrine ; – la desmopressine, la vasopressine ; – etc. Certains médicaments causent une rétention d’eau et de sodium. Ce sont notamment : – des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), dont l’aspirine à forte dose ; – des corticoïdes : le tétracosactide ; – des hypoglycémiants : la rosiglitazone et la pioglitazone ; – des antiandrogènes : le flutamide, le bicalutamide, le nilutamide, l’abiratérone : – des cytotoxiques : l’estramustine, le docétaxel, l’imatinib : – un médicament utilisé dans la thrombocytémie : l’anagrélide ; – un vasodilatateur : le minoxidil ; – les inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5 : le sildénafil, le tadalafil, le vardénafil ; – etc. D’autre part, certains médicaments contiennent des quantités de sodium dont il faut tenir compte dans le régime hyposodé, notamment les formes effervescentes. Par exemple, un comprimé d’Efferalgan° 500 mg (à base de paracétamol) contient 412 mg de sodium, un sachet de Spagulax° poudre effervescente (à base d’ispaghul) contient 120 mg de sodium. L’alcool en prise chronique et l’acide glycyrrhizique contenu dans la réglisse entraînent des hypertensions artérielles. + Lire le chapitre 2-1 “Patients hypertendus”.


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10-1 Patients greffés 10-1-10-4 Augmentation des effets de l'acide mycophénolique

10-1-11-4 Addition de risques thromboemboliques

10-1-11-6 Interactions communes aux immunodépresseurs

Le bélatacept augmente d'environ 30 % la biodisponibilité de l'acide mycophénolique, métabolite actif du mycophénolate mofétil, d'où une augmentation des effets dose-dépendants.

Le muromonab-CD3 expose à des accidents thromboemboliques veineux. L’association avec un autre médicament ayant cet effet majore le risque. Les médicaments qui augmentent le risque de thromboses sont principalement : – les contraceptifs hormonaux et l’hormonothérapie substitutive de la ménopause ; le danazol ; certains antiestrogènes tels que le raloxifène, le bazédoxifène, le lasofoxifène, le tamoxifène, le torémifène et le fulvestrant ; les inhibiteurs de l’aromatase : l’exémestane, le létrozole et l’anastrozole ; le diéthylstilbestrol ; – les cytotoxiques, le thalidomide, le lénalidomide ; – les époétines ; – les neuroleptiques ; – le strontium ; – des immunodépresseurs : le sirolimus, l’évérolimus ; – la desmopressine ; – les corticoïdes ; – les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) coxibs et certains AINS classiques, mais l’aspirine a un effet antiagrégant plaquettaire ; – l’eltrombopag ; – un hypoglycémiant : la dapagliflozine (lié à une hypovolémie) ; – les immunoglobulines intraveineuses ; – un immunodépresseur, utilisé dans l’asthme : l’omalizumab ; – un antifibrinolytique : l’acide tranexamique ; – etc. + Lire la fiche E2c “Thromboses et embolies médicamenteuses en bref”.

Les risques d’infections et de cancers dépendent de l’intensité de l’immunodépression et donc de la dose, du nombre et du type d’immunodépresseurs. + Lire la section 10-1-2 “Interactions communes aux immunodépresseurs”.

10-1-11 Patients sous muromonab-CD3 Le muromonab-CD3 est un anticorps monoclonal contre l’antigène CD3 des lymphocytes T, qui est essentiel pour la reconnaissance antigénique et la réponse. Il est utilisé dans le traitement des rejets aigus de greffe.

10-1-11-1 Éléments du métabolisme du muromonab-CD3 La formation d’anticorps antimuromonab-CD3 rend moins efficaces les utilisations ultérieures du muromonab-CD3.

10-1-11-2 Profil d’effets indésirables du muromonab-CD3 Le profil d’effets indésirables du muromonab-CD3 est principalement constitué de : – syndromes de libération aiguë des cytokines avec fièvre, frissons, troubles digestifs, myalgies, tremblements, dyspnées, oedèmes pulmonaires, collapsus, insuffisance rénale aiguë, troubles cardiaques ; – encéphalopathies, œdèmes cérébraux, méningites aseptiques ; – convulsions ; – accidents thromboemboliques veineux ; – atteintes auditives le plus souvent réversibles ; – hypersensibilités qui sont parfois difficiles à différencier des syndromes de libération aiguë des cytokines ; – ainsi que des effets indésirables communs aux immunodépresseurs : infections et cancers.

10-1-11-3 Médicaments qui abaissent le seuil de convulsion Le muromonab-CD3 abaisse le seuil de convulsion. + Lire la fiche E12a “Médicaments qui abaissent le seuil de convulsion en bref”.

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10-1-11-5 Addition d’effets ototoxiques Le muromonab-CD3 expose à des atteintes auditives. L’association avec un autre médicament ayant cet effet majore le risque. Les médicaments ototoxiques sont principalement : – des antibiotiques : les aminosides ; le céfuroxime, la vancomycine, la téicoplanine ; – des antifongiques : l’amphotéricine B, la griséofulvine ; – les diurétiques de l’anse ; – les cytotoxiques dérivés du platine, le docétaxel, la vinblastine, la vindésine et la vinorelbine ; – un anticancéreux : le thalidomide ; – etc. Les inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5 utilisés dans les troubles de l’érection tels que le sildénafil, le tadalafil et le vardénafil exposent aux surdités brutales. Les lésions sont parfois irréversibles.

10-1-12 Associations d’immunodépresseurs chez les patients greffés Tacrolimus. Le tacrolimus augmente les concentrations plasmatiques de ciclosporine et d’acide mycophénolique. Ciclosporine : effets de l’acide mycophénolique diminués. La ciclosporine diminue les concentrations plasmatiques d’acide mycophénolique.

Ciclosporine : effets du sirolimus et de l’évérolimus augmentés. La ciclosporine augmente les concentrations plasmatiques du sirolimus et de l’évérolimus.

Mesure à prendre. Quand une association de ciclosporine et de sirolimus est choisie, mieux vaut espacer les prises de 4 heures.

Ciclosporine et corticoïdes : interactions multiples. La ciclosporine augmente les effets des corticoïdes. L’association avec un corticoïde est source d’interactions d’ordre pharmacocinétique multiples et variables selon les patients. La méthylprednisolone augmente les concentrations plasmatiques de ciclosporine. Des convulsions ont été observées. La ciclosporine augmente les concentrations plasmatiques de prednisolone.

Bélatacept + acide mycophénolique : effets de l’acide mycophénolique augmentés. Le bélatacept augmente de 30 % environ la biodisponibilité de l’acide mycophénolique.




Patients infectés par le HIV 11-1

11

Maladies infectieuses

11-1 Patients infectés par le HIV

11-1-1


11-1-2


11-1-3

Patients sous inhibiteur nucléosidique ou nucléotidique de la transcriptase inverse

11-1-3-1

Éléments du métabolisme des inhibiteurs nucléosidiques ou nucléotidiques de la transcriptase inverse Profil d’effets indésirables des inhibiteurs nucléosidiques ou nucléotidiques de la transcriptase inverse Interactions médicamenteuses communes aux inhibiteurs nucléosidiques ou nucléotidiques de la transcriptase inverse Interactions médicamenteuses de la didanosine Interactions médicamenteuses de l’abacavir Interactions médicamenteuses du ténofovir Interactions médicamenteuses de la stavudine Interactions médicamenteuses de la zidovudine Interactions médicamenteuses de la lamivudine Interactions médicamenteuses de l’emtricitabine

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Patients sous inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse

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Éléments du métabolisme des inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse Profil d’effets indésirables des inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse Interactions médicamenteuses communes aux inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse Interactions médicamenteuses de l’éfavirenz Interactions médicamenteuses de la névirapine Interactions médicamenteuses de l’étravirine Interactions médicamenteuses de la rilpivirine

11-1-6

Patients sous enfuvirtide

11-1-6-1 11-1-6-2 11-1-6-3

Éléments du métabolisme de l’enfuvirtide Profil d’effets indésirables de l’enfuvirtide Interactions médicamenteuses de l’enfuvirtide

11-1-7

Patients sous maraviroc

11-1-7-1 11-1-7-2 11-1-7-3

Éléments du métabolisme du maraviroc Profil d’effets indésirables du maraviroc Interactions médicamenteuses du maraviroc

11-1-5-2 11-1-5-3

11-1-4

Patients sous inhibiteur de la protéase du HIV

11-1-8

Patients sous raltégravir ou elvitégravir

11-1-4-1

Éléments du métabolisme des inhibiteurs de la protéase du HIV Profil d’effets indésirables des inhibiteurs de la protéase du HIV Interactions médicamenteuses communes aux inhibiteurs de la protéase du HIV Interactions médicamenteuses du ritonavir Interactions médicamenteuses du lopinavir Interactions médicamenteuses du fosamprénavir Interactions médicamenteuses de l’atazanavir Interactions médicamenteuses du darunavir Interactions médicamenteuses de l’indinavir Interactions médicamenteuses du nelfinavir Interactions médicamenteuses du saquinavir Interactions médicamenteuses du tipranavir

11-1-8-1

Éléments du métabolisme du raltégravir et de l’elvitégravir Profil d’effets indésirables du raltégravir et de l’elvitégravir Interactions médicamenteuses du raltégravir mal connues

11-1-4-2 11-1-4-3 11-1-4-4 11-1-4-5 11-1-4-6 11-1-4-7 11-1-4-8 11-1-4-9 11-1-4-10 11-1-4-11 11-1-4-12

L

es patients infectés par le virus de l’immunodéficience humaine (HIV) sont souvent asymptomatiques, l’infection est chronique et silencieuse pendant plusieurs années. La primo-infection par le HIV se manifeste parfois par un syndrome viral. Le HIV est un rétrovirus transmis par voie sexuelle et sanguine, et de la mère au fœtus. L’infection chronique par le HIV provoque une baisse progressive en lymphocytes T CD4+. Il en résulte une immunodépression progressive. Les

11-1-8-2 11-1-8-3

11-1-9

Patients sous cobicistat

11-1-10 Associations d’antirétroviraux

symptômes sont alors : fatigue, perte de poids, fièvre récurrente, diarrhée, etc. Diverses infections opportunistes se développent telles que pneumonies à Pneumocystis, toxoplasmoses cérébrales, candidoses œsophagiennes, méningites cryptococciques, rétinites à cytomégalovirus, tuberculoses, et sont parfois à l’origine de certains cancers et lymphomes. Le stade sida survient en général quand le nombre de lymphocytes T CD4+ est de moins de 200 cellules par mm3 ou de moins de 14 % du nombre total de lymphocytes dans le sang.

Les associations d’antirétroviraux permettent de restaurer l’immunité ou de prévenir la progression vers le stade sida, mais elles n’entraînent pas de guérison de l’infection par le HIV. Le suivi des patients repose sur la numération des lymphocytes T CD4+, qui renseigne sur l’importance de l’immunodépression, et la charge virale totale, qui renseigne sur l’effet virologique du traitement antirétroviral. On vise une réplication virale aussi faible que possible, c’est-à-dire une charge virale indétectable.


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11-1 Patients infectés par le HIV Toujours associer des antirétroviraux. Le traitement de première ligne est consensuel et comporte une association d’au moins 3 antirétroviraux de deux groupes pharmacologiques différents : notamment 2 inhibiteurs nucléosidiques ou nucléotidiques de la transcriptase inverse avec, soit un inhibiteur de la protéase du HIV (le plus souvent renforcé par une faible dose de ritonavir), soit un inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse. L’association est choisie en fonction de son efficacité établie, des effets indésirables connus, des risques d’interactions et de la facilité du traitement. L’ajout d’un autre antirétroviral apporte des bénéfices chez certains patients mais augmente les effets indésirables. Le choix d’un traitement de deuxième ligne en cas d’échec ou d’effets indésirables trop importants prend généralement en compte les tests de résistance. Plusieurs types d’antirétroviraux selon leur mode d’action. Les antirétroviraux utilisés sont : – des inhibiteurs nucléosidiques ou nucléotidiques de la transcriptase inverse : l’abacavir, la didanosine, l’emtricitabine, la lamivudine, la stavudine, le ténofovir, la zidovudine ; – des inhibiteurs de la protéase du HIV : l’atazanavir, le darunavir, le fosamprénavir, l’indinavir, le lopinavir, le nelfinavir, le ritonavir, le saquinavir, le tipranavir. Le ritonavir est généralement utilisé pour son puissant effet inhibiteur enzymatique en association avec un autre inhibiteur de la protéase du HIV choisi afin d’en augmenter la biodisponibilité. Le cobicistat, analogue du ritonavir, est utilisé aussi pour cette action inhibitrice enzymatique ; – des inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse : l’éfavirenz, la névirapine, l’étravirine, la rilpivirine, très rarement la délavirdine ; – des inhibiteurs de l’entrée du virus HIV dans les lymphocytes dont : un inhibiteur de la fusion, l’enfuvirtide ; un antagoniste CCR5, le maraviroc ; des inhibiteurs de l’intégrase du HIV, le raltégravir et l’elvitégravir. Nombreuses interactions médicamenteuses. Les interactions médicamenteuses des traitements antirétroviraux sont nombreuses et complexes, d’ordre pharmacodynamique et d’ordre pharmacocinétique. Le ritonavir et le cobicistat, un analogue structural du ritonavir, sont utilisés dans des associations d'antirétroviraux à doses fixes pour leurs effets inhibiteurs enzymatiques qui ralentissent la métabolisation des antirétroviraux qui leurs sont associés.

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Certains médicaments exposent à une aggravation des troubles liés au HIV. Ce sont principalement des immunodépresseurs. Les médicaments qui ont un effet immunodépresseur sont surtout : – les anticancéreux cytotoxiques ; – d’autres anticancéreux : le thalidomide, le lénalidomide ; – des immunodépresseurs utilisés contre les rejets de greffe : la ciclosporine, le tacrolimus, l’azathioprine, l’acide mycophénolique, le sirolimus, l’évérolimus, les immunoglobulines antilymphocytes, le basiliximab, le daclizumab, le bélatacept, le muromonab-CD3 ; – les corticoïdes ; – un médicament utilisé dans la bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) : le roflumilast ; – un médicament utilisé dans la fibrose pulmonaire : la pirfénidone ; – les anti-TNF alpha : l’étanercept, l’infliximab, l’adalimumab, le golimumab, le certolizumab ; – d’autres antirhumatismaux ou médicaments du psoriasis : le léflunomide, l’anakinra, le méthotrexate, l’abatacept, le rituximab, le tocilizumab, l’ustékinumab ; – des immunodépresseurs utilisés dans la sclérose en plaques : le fingolimod, le natalizumab ; – un immunodépresseur utilisé dans le lupus érythémateux disséminé : le bélimumab ; – un immunodépresseur utilisé dans le syndrome hémolytique et urémique : l’éculizumab ; – des anticorps anti-interleukine 1 : le canakinumab et le rilonacept ; – etc. D’autres médicaments ont un effet immunodépresseur moins intense : – un médicament utilisé dans l’ostéoporose : le dénosumab ; – des hypoglycémiants : la sitagliptine, la vildagliptine, la saxagliptine, la linagliptine, avec lesquelles des augmentations d’infections sont apparues dans les essais cliniques ; – les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) ; – des immunodépresseurs faibles ayant une activité antipaludique : l’hydroxychloroquine, la chloroquine ; – etc. Les inhibiteurs de la pompe à protons exposent aux pneumopathies bactériennes. Les médicaments qui exposent aux agranulocytoses, exposent par ce mécanisme à une immunodépression. + Lire le chapitre 10-1 “Patients greffés”. + Lire le chapitre 20-1 “Patients ayant une polyarthrite rhumatoïde”.

Le profil d’effets indésirables communs à plusieurs antirétroviraux et observés avec les associations d’antirétroviraux est principalement constitué de : – syndromes de reconstitution immunitaire en début de traitement antirétroviral de patients en stade avancé qui correspondent à une réponse inflammatoire à des infections opportunistes jusque-là peu ou pas symptomatiques avec aggravation des symptômes. On observe aussi des exacerbations de troubles auto-immuns tels que des sarcoïdoses ou des thyroïdites ou dans le cas de lymphomes ou de syndrome de Kaposi, des hypertrophies tumorales ou des œdèmes périlésionnels ; – redistributions corporelles des graisses (alias “lipodystrophies” chez les patients infectés par le HIV), à savoir : accumulation de graisses surtout au niveau de l’abdomen, de la base de la nuque (“bosse de bison”), et des seins ; et amaigrissement du visage, des membres et des fesses, avec une apparence cushingoïde ; – anomalies métaboliques : hypertriglycéridémies, hypercholestérolémies, résistances à l’insuline, hyperglycémies ; – ostéonécroses. Tous les antirétroviraux sont hépatotoxiques ; le risque hépatique augmente en cas d’infection par le virus de l’hépatite B ou C et avec la consommation excessive d’alcool.

11-1-3 Patients sous inhibiteur nucléosidique ou nucléotidique de la transcriptase inverse Les inhibiteurs nucléosidiques ou nucléotidiques de la transcriptase inverse sont l’abacavir, la didanosine, l’emtricitabine, la lamivudine, la stavudine, le ténofovir, la zidovudine. Les associations de 2 inhibiteurs nucléosidiques ou nucléotidiques de la transcriptase inverse du HIV les mieux évaluées en termes d’efficacité sur plusieurs années sont lamivudine + zidovudine et lamivudine + stavudine. D’autre part, le profil d’effets indésirables de la lamivudine est favorable, ce qui en fait un premier choix d’inhibiteur nucléosidique de la transcriptase inverse. Le ténofovir est en général la meilleure alternative à la zidovudine. Pourtant, le choix se porte souvent sur ténofovir + emtricitabine, voire abacavir + lamivudine, du fait de la disponibilité de formes en association à doses fixes, du risque d’effets indésirables mitochondriaux de la stavudine, ainsi que du risque à long



Patients infectés par le HIV 11-1 terme de redistributions corporelles des graisses et d’atteintes mitochondriales causées par la zidovudine. Néanmoins, l’abacavir expose à des réactions d’hypersensibilité sévères et des accidents cardiovasculaires dont des infarctus du myocarde.

11-1-3-1 Éléments du métabolisme des inhibiteurs nucléosidiques ou nucléotidiques de la transcriptase inverse Les inhibiteurs nucléosidiques ou nucléotidiques de la transcriptase inverse sont éliminés par le rein par filtration glomérulaire, surtout sous forme inchangée. La didanosine, l’emtricitabine, la lamivudine, la stavudine, le ténofovir et la zidovudine subissent une excrétion tubulaire. L’abacavir est transformé en son métabolite actif qui est ensuite éliminé après métabolisation par les alcool-deshydrogénases et une glucuroconjugaison, sans intervention du cytochrome P450. Les métabolites sont éliminés par le rein.

11-1-3-2 Profil d’effets indésirables des inhibiteurs nucléosidiques ou nucléotidiques de la transcriptase inverse Le profil d’effets indésirables des inhibiteurs nucléosidiques ou nucléotidiques de la transcriptase inverse est principalement constitué de : – troubles digestifs : diarrhées, nausées, vomissements, anorexies ; – pancréatites ; – hépatites, stéatoses hépatiques ; – acidoses lactiques dont les symptômes sont : nausées, vomissements, fatigues, douleurs abdominales, pertes de poids, dyspnées, parfois insuffisances hépatiques. Les signes biologiques sont une hyperlactatémie et une diminution des taux sanguins de bicarbonates ; – neuropathies, myalgies, rhabdomyolyses, arthralgies. Les atteintes mitochondriales sont à l’origine de troubles neurologiques, de troubles musculaires, d’acidoses lactiques. Il s’y ajoute les effets indésirables communs aux antirétroviraux. + Lire la section 11-1-2 “Profil d’effets indésirables communs aux antirétroviraux”.

Lamivudine. Le profil d’effets indésirables de la lamivudine est sans particularité notable ajoutée au profil commun des inhibiteurs nucléosidiques ou nucléotidiques de la transcriptase inverse.

Emtricitabine. Les particularités du profil d’effets indésirables de l’emtricitabine sont principalement constituées de :

– hyperpigmentations de la peau, prurits ; – rêves anormaux, insomnies, asthénies, sensations vertigineuses.

Didanosine. Les particularités du profil d’effets indésirables de la didanosine sont principalement constituées de : – neuropathies périphériques ; – atteintes mitochondriales marquées, avec acidoses lactiques ; – hypertensions portales non cirrhotiques ; – pancréatites parfois mortelles ; – atteintes de la rétine et du nerf optique, dépigmentations rétiniennes ; – hyperuricémies ; – infarctus du myocarde. Abacavir. Les particularités du profil d’effets indésirables de l’abacavir sont principalement constituées de : – réactions sévères d’hypersensibilité chez environ 9 % des patients, parfois mortelles. Les symptômes sont : fièvres, éruptions, toux, dyspnées, malaises, céphalées, myalgies, et troubles digestifs (nausées, vomissements, diarrhées, et douleurs abdominales), anaphylaxies, érythèmes multiformes, syndromes de StevensJohnson, syndromes de Lyell. Les patients porteurs de l’allèle HLA-B*5701 sont plus exposés aux réactions d’hypersensibilité à l’abacavir, d’où l’intérêt de le détecter avant de débuter un traitement. Le risque n’est pas pour autant exclu chez les nonporteurs ; – effets indésirables cardiovasculaires, infarctus du myocarde ; – pancréatites.

Ténofovir. Les particularités du profil d’effets indésirables du ténofovir sont principalement constituées de : – insuffisances rénales, tubulopathies proximales dont des syndromes de Fanconi ; – hypophosphatémies, diminutions de la densité osseuse. Stavudine. Les particularités du profil d’effets indésirables de la stavudine sont principalement constituées de : – neuropathies périphériques ; – atteintes mitochondriales marquées, avec acidoses lactiques ; – dépressions, céphalées, insomnies, troubles du sommeil et rêves anormaux ; – pancréatites.

Zidovudine. Les particularités du profil d’effets indésirables de la zidovudine sont principalement constituées de : – troubles hématologiques : anémies, leucopénies, neutropénies dose-dépendantes ; – troubles du goût ; – myalgies, myopathies.

11-1-3-3 Interactions médicamenteuses communes aux inhibiteurs nucléosidiques ou nucléotidiques de la transcriptase inverse

Médicaments néphrotoxiques : accumulation d’antirétroviraux. Les inhibiteurs nucléosidiques ou nucléotidiques de la transcriptase inverse sont éliminés surtout sous forme inchangée par voie rénale. Une diminution de la fonction rénale entraîne une accumulation des inhibiteurs nucléosidiques ou nucléotidiques de la transcriptase inverse, et donc expose à ses effets indésirables dose-dépendants. + Lire la fiche P4 “Rein et médicaments en bref”. De très nombreux médicaments ont des effets sur la fonction rénale. Parmi les plus utilisés, les diurétiques, les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), les inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC), les sartans et l’aliskirène exposent à un risque d’insuffisance rénale fonctionnelle. D’autres médicaments exposent à un risque d’insuffisance rénale organique : les aminosides, le cisplatine, etc.

Addition d’effets hyperglycémiants. Les inhibiteurs nucléosidiques ou nucléotidiques de la transcriptase inverse du HIV augmentent la glycémie. Leur association avec un autre médicament hyperglycémiant majore le risque. Ils s’opposent à l’effet des médicaments hypoglycémiants. Les médicaments qui exposent aux hyperglycémies sont principalement : – les corticoïdes et le tétracosactide ; – les neuroleptiques ; – la lévothyroxine et autres hormones thyroïdiennes ; – les inhibiteurs de la protéase du HIV ; – les diurétiques thiazidiques et apparentés, les diurétiques de l’anse ; – une statine : la rosuvastatine ; – un hypernatrémiant : le tolvaptan ; – des immunodépresseurs : la ciclosporine et le tacrolimus, le sirolimus, l’évérolimus ; – le danazol ; – l’hormone de croissance : la somatropine ; – les agonistes et les antagonistes de la gonadoréline ; – un estrogène de synthèse : le diéthylstilbestrol ; – un agoniste de la vasopressine hyperglycémiant : le diazoxide ; – l’interféron alfa (pégylé ou non) ; – des anticancéreux : le trioxyde d’arsenic, le temsirolimus ; – les bêta-2 stimulants : de courte durée d’action, tels que le salbutamol, la terbutaline et le fénotérol, et ceux d’action prolongée, tels que le salmétérol, le formotérol, l’indacatérol ; ainsi que le bambutérol et la ritodrine ; – l’acide nicotinique ; – un antituberculeux : l’isoniazide ; – un médicament du sevrage tabagique : la varénicline.


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11-1 Patients infectés par le HIV Certains médicaments exposent selon les circonstances aux hypoglycémies ou aux hyperglycémies : – des antibiotiques : les fluoroquinolones ; – un antiparasitaire : la pentamidine ; – des analogues de la somatostatine : le lanréotide et l’octréotide ; – les antihypertenseurs d’action centrale : la clonidine, etc. ; – un myorelaxant, utilisé aussi dans l’alcoolodépendance : le baclofène ; – un cytotoxique : le cyclophosphamide. + Lire le chapitre 4-1 “Patients diabétiques”.

Addition d’effets hyperlipidémiants. Les inhibiteurs nucléosidiques ou nucléotidiques de la transcriptase inverse du HIV augmentent les concentrations plasmatiques du cholestérol et des triglycérides, et l’utilisation des hypolipidémiants. L’association avec un autre médicament ayant cet effet majore le risque. Les médicaments qui exposent aux dyslipidémies sont surtout : – les androgènes ; certains antiestrogènes tels que le tamoxifène, le torémifène, le fulvestrant ; les contraceptifs estroprogestatifs ; les traitements hormonaux substitutifs de la ménopause ; les agonistes de la gonadoréline ; – des rétinoïdes : l’isotrétinoïne, l’alitrétinoïne ; – des anticancéreux : le bexarotène, le mitotane, la capécitabine, le temsirolimus ; – l’interféron alfa (pégylé ou non) : – des immunodépresseurs tels que la ciclosporine, le tacrolimus, le sirolimus, l’évérolimus, les corticoïdes, le tocilizumab, le dénosumab, un médicament utilisé dans l’ostéoporose ; – des antirétroviraux : les inhibiteurs de la protéase du HIV ; – un antifongique : le fluconazole ; – des neuroleptiques, notamment certains neuroleptiques dits atypiques tels que l’olanzapine ; – des hypoglycémiants : la pioglitazone, la rosiglitazone ; – etc. + Lire le chapitre 2-6 “Patients ayant une hyperlipidémie”.

Addition de risques de neuropathie périphérique. Les inhibiteurs nucléosidiques ou nucléotidiques de la transcriptase inverse du HIV, notamment la didanosine et la stavudine, exposent aux neuropathies périphériques. L’association avec un autre médicament ayant cet effet majore le risque. Les médicaments qui exposent aux neuropathies périphériques sont principalement : – des anticancéreux : le thalidomide, le lénalidomide, le bortézomib, le cisplatine, l’oxaliplatine, le docétaxel, le paclitaxel, le cabazitaxel, l’éribuline, l’ixabépilone, la vinorelbine, la vindésine, la vincristine, la vinflunine, la tasonermine, la cladribine, la nélarabine, la capécitabine, le sorafénib, le bévacizumab, la brentuximab védotine, le trioxyde d’arsenic, le crizotinib ;

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– des anti-infectieux : la dapsone, la nitrofurantoïne, les fluoroquinolones, le métronidazole, la pentamidine, le linézolide, l’isoniazide, l’éthambutol, l’association sulfaméthoxazole + triméthoprime (alias cotrimoxazole), l’itraconazole, la griséofulvine, l’amphotéricine B, la flucytosine, la telbivudine ; – des antirétroviraux : des inhibiteurs de la protéase du HIV, l’étravirine, l’enfuvirtide ; – l’interféron alfa (pégylé ou non) ; – des médicaments à visée cardiovasculaire : le flécaïnide, l’amiodarone, les statines ; – des médicaments utilisés dans certaines inflammations : le léflunomide, les sels d’or, la sulfasalazine, la mésalazine, l’olsalazine ; des médicaments utilisés dans la goutte : la colchicine, l’allopurinol ; – des immunodépresseurs faibles ayant une activité antipaludique : la chloroquine, l’hydroxychloroquine ; – des immunodépresseurs : la ciclosporine, le tacrolimus ; – un hypoglycémiant : la metformine, car elle cause une carence en vitamine B12 ; – la vitamine B6 (alias pyridoxine) à fortes doses ; – l’almitrine ; – un médicament à effet antabuse : le disulfirame ; – un médicament utilisé dans la maladie de Gaucher : le miglustat ; – les crèmes adhésives dentaires contenant du zinc ; – etc. Il en est de même avec l’alcool en prise chronique. + Lire la fiche E12b “Neuropathies médicamenteuses en bref”.

Addition de risques de neuropathie optique. La didanosine expose à des neuropathies optiques. Son association avec un autre médicament ayant cet effet majore le risque. Les médicaments qui exposent aux neuropathies optiques sont surtout : – des anticancéreux : le paclitaxel, le docétaxel, le cisplatine, le fluorouracil, la vincristine, le bortézomib ; – des immunodépresseurs : les anti-TNFalpha (l’étanercept, l’infliximab, l’adalimumab, le golimumab, le certolizumab) ; – des anti-infectieux : le chloramphénicol, le sulfaméthoxazole, le linézolide, le voriconazole, la quinine, l’éthambutol, l’isoniazide, la streptomycine, l’interféron alfa (pégylé ou non), la didanosine ; – les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) ; – un médicament cardiovasculaire : l’amiodarone ; – les diphosphonates ; – un médicament à effet antabuse : le disulfirame ; – un rétinoïde : l’isotrétinoïne ; – un inducteur de l’ovulation : le clomifène ; – un antiépileptique : la vigabatrine ; – des médicaments des troubles de l'érection : le sildénafil, le tadalafil, le vardénafil ; – etc.

Il en est de même pour l’alcool en prise chronique.

Addition de risques d’atteinte musculaire. Les inhibiteurs nucléosidiques ou nucléotidiques de la transcriptase inverse du HIV, notamment la zidovudine, exposent aux atteintes musculaires. L’association avec un autre médicament ayant cet effet majore ce risque. Les médicaments qui exposent aux atteintes musculaires sont principalement : les médicaments qui exposent aux rhabdomyolyses (c'est-à-dire aux destructions des cellules musculaires), ou à des myopathies, ou aux crampes, ou qui bloquent la plaque neuromusculaire, où l'influx nerveux stimule le muscle. Certains médicaments se trouvent dans plusieurs de ces groupes. Les médicaments qui exposent aux rhabdomyolyses sont principalement : – des hypolipidémiants : les statines avec un effet dose-dépendant, les fibrates, l’ézétimibe, l’acide nicotinique ; – les neuroleptiques ; notamment lors d’un syndrome malin, mais aussi parfois de manière isolée ; – un anesthésique : le propofol ; – un curarisant dépolarisant utilisé en anesthésie : le suxaméthonium ; – des anticancéreux : l’imatinib, le sunitinib, le dasatinib, la trabectédine ; la nélarabine ; Et aussi : – des médicaments cardiovasculaires : la nifédipine, le losartan, l’oxprénolol, la streptokinase ; – des rétinoïdes : l’isotrétinoïne, l’acitrétine ; – un antalgique ; le ziconotide ; – un antagoniste morphinique : la naltrexone ; – les inhibiteurs de la pompe à protons ; – des immunodépresseurs : la ciclosporine, le tacrolimus ; – des antibiotiques : les fluoroquinolones, la daptomycine, le linézolide ; – divers antirétroviraux, en particulier les inhibiteurs de la protéase du HIV, les inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse, le raltégravir, le maraviroc ; – les interférons ; – un antiparasitaire : la pentamidine ; – un antifongique : la terbinafine ; – des antiépileptiques : la gabapentine, la prégabaline, la lamotrigine, le zonisamide ; – les antiparkinsoniens inhibiteurs de la catéchol-O-méthyl-transférase (COMT) périphérique : l’entacapone, la tolcapone ; – des amphétaminiques : la dexamfétamine, la métamfétamine ; la phénylpropanolamine, la bupropione alias amfébutamone ; – des antidépresseurs : l’amoxapine, la venlafaxine, l’agomélatine ; – des antihistaminiques H1 : la doxylamine, la diphenhydramine ; – un médicament utilisé dans la goutte : la colchicine ; – un hypo-uricémiant : le fébuxostat ; – un bêta-2 stimulant : la ritodrine ;



Patients infectés par le HIV 11-1 – un bronchodilatateur : la théophylline ; – un chélateur du cuivre : la trientine ; – certains compléments alimentaires comme les préparations à base de levure de riz rouge ; – etc. Ainsi que les médicaments qui induisent des comas ou des convulsions prolongées tels que les benzodiazépines, les opioïdes, la théophylline, etc. Une consommation élevée d’alcool est un facteur d’atteinte musculaire chez les patients prenant une statine. Myopathies. Les médicaments qui exposent aux myopathies sont principalement : – un médicament utilisé dans la goutte : la colchicine ; – des immunodépresseurs faibles ayant un effet antipaludique : l'hydroxychloroquine, la chloroquine ; – les corticoïdes ; – un immunodépresseur : la ciclosporine ; – des rétinoïdes : l'isotrétinoïne, l'acitrétine ; – des antibiotiques : la daptomycine, la rifampicine, le linézolide ; – un antiviral : la telbivudine ; – un antiparkinsonien : la sélégiline ; – les inhibiteurs de la pompe à protons ; – un antithyroïdien : le carbimazole ; – un “stabilisant de l'humeur” : l'amiodarone ; – un médicament cardiovasculaire : le lithium ; – etc. Crampes. Les médicaments qui exposent aux crampes par perturbation hydroélectrolytique sont : – les diurétiques, notamment les thiazidiques ou de l’anse du fait de l’hyponatrémie ; – des laxatifs ; – les corticoïdes. Certains médicaments induisent des crampes parfois symptômes de rhabdomyolyses. + Lire la fiche E12c “Crampes médicamenteuses en bref”. Les médicaments qui exposent aux crampes par divers autres mécanismes sont : – les hormones thyroïdiennes telles la lévothyroxine, généralement en cas de surdose car les crampes sont un symptôme de l’hyperthyroïdie ; – le tériparatide et l’hormone parathyroïdienne recombinante ; – des médicaments de l’asthme et de la bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) : les sympathomimétiques bêtaadrénergiques (alias bêta-2 agonistes), qu’ils soient de demi-vie courte tels le salbutamol, la terbutaline et le fénotérol, ou de demivie longue tels le salmétérol, le formotérol, l’indacatérol, le bambutérol et la ritodrine ; – des médicaments cardiovasculaires : les bêtabloquants, les inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC) et les sartans, l’ivabradine ;

– des dérivés vasoconstricteurs de l’ergot de seigle : la bromocriptine, le méthysergide ; – des antiestrogènes : le tamoxifène, le torémifène, le fulvestrant ; – des médicaments de l’ostéoporose : les agonistes/antagonistes des estrogènes tels le raloxifène, le bazédoxifène et le lasofoxifène ; le strontium ; – un antibiotique : la télithromycine ; – des anticancéreux : le raltitrexed, le nilotinib, le lénalidomide, le bortézomib, l’oxaliplatine ; – des anticholinestérasiques utilisés dans la myasthénie telle la néostigmine en cas de surdose, ou dans la maladie d’Alzheimer tel le donépézil ; – un antihistaminique H1 : le pizotifène ; – un “stabilisant de l’humeur” : le lithium ; – un inhibiteur de la monoamine oxydase (IMAO) B antiparkinsonien : la sélégiline ; – un antagoniste des récepteurs de l’endothéline : le bosentan ; – un médicament utilisé dans la maladie de Gaucher : le miglustat ; – l’oxybate de sodium ; – la toxine botulique ; – des hypoglycémiants : les glitazones ; – etc. Blocage neuromusculaire. Certains médicaments entraînent un blocage de la plaque neuromusculaire. Ce sont principalement : – les curarisants tels que le suxaméthonium, le rocuronium ; – les inhibiteurs calciques ; – les antibiotiques aminosides ; – les sels de magnésium ; – des antiarythmiques : la propafénone, la cibenzoline ; la quinidine et l’hydroquinidine ; – la toxine botulique ; – etc.

Addition de risques de pancréatite. Les inhibiteurs nucléosidiques ou nucléotidiques de la transcriptase inverse du HIV, notamment la didanosine et la stavudine, exposent aux pancréatites. L’association avec un autre médicament ayant cet effet majore ce risque. De nombreux médicaments exposent aux pancréatites, parmi lesquels principalement : – un hypolipidémiant : l’ézétimibe ; – des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) ; – les corticoïdes ; – des hypoglycémiants : l’exénatide, le liraglutide, la sitagliptine, la saxagliptine, la vildagliptine, la linagliptine ; – un médicament utilisé dans l’obésité : l’orlistat ; – un antiépileptique : l’acide valproïque ; – un antiviral : la ribavirine ; – des antirétroviraux : les inhibiteurs de la protéase du HIV ; – un antiparasitaire : la pentamidine ; – des antibiotiques : les cyclines ; – un médicament utilisé dans l’ostéoporose : le dénosumab ; – etc.

Hydroxycarbamide : pancréatites, neuropathies. L’association d’hydroxycarbamide avec la didanosine ou la stavudine augmente le risque de pancréatites mortelles ou de neuropathies périphériques.

Mesure à prendre. Mieux vaut éviter d’associer l’hydroxycarbamide avec un inhibiteur nucléosidique ou nucléotidique de la transcriptase inverse du HIV. Par ailleurs, les bénéfices de l’hydroxycarbamide dans le traitement des infections par le HIV ne sont pas solidement étayés.

Didanosine, emtricitabine, lamivudine, stavudine, ténofovir, zidovudine : compétition avec des médicaments à excrétion tubulaire. La didanosine, l’emtricitabine, la lamivudine, la stavudine, le ténofovir, la zidovudine subissent une excrétion tubulaire rénale. Leur association avec un autre médicament qui subit une excrétion tubulaire rénale expose à une compétition avec augmentation de leurs concentrations plasmatiques et de leurs effets indésirables dose-dépendants. Les conséquences cliniques de cette compétition ne sont en général pas bien connues. + Lire la fiche P4 “Rein et médicaments en bref”.

Et aussi : les associations d’antirétroviraux.

+ Lire

la section 11-1-10 “Associations d’antirétroviraux”.

11-1-3-4 Interactions médicamenteuses de la didanosine

Ribavirine : augmentation des effets indésirables de la didanosine. L’association de la didanosine avec la ribavirine expose à une augmentation des effets indésirables de la didanosine, notamment de sa toxicité mitochondriale avec des hyperlactatémies, des atteintes hépatiques, des neuropathies périphériques, des pancréatites.

Mesure à prendre. Mieux vaut éviter d’associer la didanosine avec la ribavirine.


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11-1 Patients infectés par le HIV Ganciclovir et valganciclovir : accumulation de didanosine. L’association de la didanosine avec le ganciclovir ou le valganciclovir expose à une accumulation de la didanosine et à une augmentation de ses effets dose-dépendants, dont des pancréatites et des atteintes mitochondriales. D’autre part, la didanosine diminue l’absorption digestive du ganciclovir.

Mesure à prendre. Mieux vaut éviter d’associer la didanosine avec le ganciclovir ou le valganciclovir.

Allopurinol : accumulation de didanosine. L’association de la didanosine avec l’allopurinol expose à une accumulation de la didanosine et à une augmentation de ses effets dose-dépendants, dont des pancréatites et les atteintes mitochondriales. La didanosine est métabolisée par la xanthine oxydase dont l’allopurinol est un inhibiteur.

Mesure à prendre. Mieux vaut éviter d’associer la didanosine avec l’allopurinol.

Didanosine comprimés et solution buvable : interactions d’un antiacide. Les comprimés et la solution buvable de didanosine contiennent un antiacide à base d’aluminium ou de magnésium qui diminue l’absorption de nombreux médicaments, dont les cyclines, le kétoconazole, l’itraconazole, les fluoroquinolones. Les gélules gastrorésistantes à base de didanosine ne contiennent pas d’antiacide et n’exposent pas à cette interaction.

Mesure à prendre. Mieux vaut informer les patients d’espacer les prises des comprimés et de solution buvable de didanosine d’au moins 2 heures des prises de cyclines, du kétoconazole, de l’itraconazole, de fluoroquinolones. Cette mesure n’est pas utile avec les gélules gastrorésistantes de didanosine.

Méthadone : absorption de la didanosine diminuée. La méthadone entraîne une diminution de l’absorption de la didanosine. Cette interaction ne semble pas exister avec les gélules gastrorésistantes de didanosine.

Addition d’effets hyperuricémiants. L’association de la didanosine avec un autre médicament expose à des hyperuricémies majore ce risque. Les principaux médicaments hyperuricémiants sont : – les cytotoxiques, du fait de la lyse des cellules tumorales ; – des médicaments cardiovasculaires : l’ivabradine, l’aliskirène, l’acide nicotinique ; les diurétiques de l’anse tels que le furosémide, le bumétanide, le pirétanide ; les diurétiques thiazidiques tels que l’hydrochlorothiazide ; le triamtérène ; – un antiagrégant plaquettaire : le ticagrélor ;

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– l’hormone parathyroïdienne et le tériparatide ; – des antituberculeux : l’éthambutol, le pyrazinamide ; – des antirétroviraux : le ritonavir, le lopinavir, la didanosine ; – un antifongique : l’amphotéricine B ; – un chélateur : l’acide édétique ; – un hyperglycémiant : le diazoxide ; – des immunodépresseurs : la ciclosporine et le tacrolimus ; – les enzymes pancréatiques ; – l’aspirine, même à faible dose, et autres salicylés ; – un bronchodilatateur : la théophylline ; – un antiparkinsonien : la lévodopa ; – les facteurs de croissance granulocytaire ; – etc. + Lire la fiche B1 “Hyperuricémies médicamenteuses en bref”.

Et aussi : les interactions médicamenteuses communes aux inhibiteurs nucléosidiques ou nucléotidiques de la transcriptase inverse. + Lire la section 11-1-3-3 “Interactions médicamenteuses communes aux inhibiteurs nucléosidiques ou nucléotidiques de la transcriptase inverse”.

Et aussi : les associations d’antirétrovi-

– un vasodilatateur : le bosentan. Et à un moindre degré : – des antiépileptiques : l’oxcarbazépine, l’eslicarbazépine, le lacosamide ; – un psychostimulant : le modafinil ; – un sédatif : le méprobamate ; – un anticancéreux : le vémurafénib (induisant notamment l’isoenzyme CYP 3A4) ; – un antifongique : la griséofulvine ; – des antiémétiques : l’aprépitant et son précurseur le fosaprépitant ; – etc. Le tabac est un inducteur enzymatique. Il induit notamment l’isoenzyme CYP 1A2 du cytochrome P450. L’alcool en prise chronique est inducteur enzymatique. + Lire la fiche P2 “Les inducteurs enzymatiques en bref”.



+ Lire


raux.

+ Lire


11-1-3-5 Interactions médicamenteuses de l’abacavir

Méthadone : syndromes de sevrage. L’association de l’abacavir avec la méthadone expose à une diminution des concentrations plasmatiques de la méthadone et à des syndromes de sevrage.

Mesure à prendre. Mieux vaut informer les patients que l’abacavir réduit l’effet de la méthadone et prévoir d’adapter les doses ou de choisir une autre substitution aux opioïdes.

Inducteurs enzymatiques : inefficacité de l’abacavir. L’association d’un inducteur enzymatique avec l’abacavir expose à une diminution de la concentration d’abacavir et à son inefficacité. Les médicaments inducteurs enzymatiques sont principalement : – des antiépileptiques : la carbamazépine, la fosphénytoïne, le phénobarbital, la phénytoïne, la primidone, le rufinamide ; – des antibactériens : la rifabutine, la rifampicine ; – des antirétroviraux, y compris quelquesuns qui ont aussi un effet inhibiteur de certaines isoenzymes du cytochrome P450 : l’éfavirenz, l’étravirine, le lopinavir, le nelfinavir, la névirapine, le ritonavir ; l’elvitégravir est un inducteur faible du CYP 2C9 ; – un antidépresseur : le millepertuis ;

11-1-3-6 Interactions médicamenteuses du ténofovir

Addition d’effets néphrotoxiques. Le ténofovir est néphrotoxique. L’association avec un autre médicament néphrotoxique expose à une addition d’effets indésirables sur le rein et à une diminution de l’élimination rénale des médicaments. De très nombreux médicaments ont des effets sur la fonction rénale. Certains médicaments exposent à une insuffisance rénale fonctionnelle. Les diurétiques, les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), les inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC), les sartans et l’aliskirène exposent à une insuffisance rénale fonctionnelle par divers mécanismes. Les diurétiques provoquent une natriurèse élevée qui expose à une hypovolémie et ainsi à une insuffisance rénale fonctionnelle. Les AINS, par leur effet inhibiteur de la synthèse des prostaglandines, diminuent la perfusion rénale chez les personnes dont la perfusion glomérulaire est dépendante de l’effet vasodilatateur des prostaglandines : en cas par exemple d’hypovolémie, de déshydratation, d’insuffisance cardiaque, de sténose de l’artère rénale. Les IEC, les sartans et l’aliskirène inhibent la régulation de la perfusion glomérulaire. De très nombreux médicaments exposent à une insuffisance rénale organique, dont surtout :



Patients infectés par le HIV 11-1 – des anti-infectieux : les aminosides, la vancomycine, la téicoplanine, la céfalotine, les polymyxines telles que la colistine, les fluoroquinolones, l’amphotéricine B, l’aciclovir, le valaciclovir, le ténofovir, la rilpivirine, l’adéfovir, le ganciclovir, le cidofovir, la pentamidine, le foscarnet, le voriconazole ; – des anticancéreux : le méthotrexate, le carboplatine, le cisplatine, l’oxaliplatine, l’ifosfamide, le raltitrexed, le sorafénib, l’éribuline, le cabazitaxel, l’aldesleukine ; – des immunodépresseurs : la ciclosporine, le tacrolimus, le sirolimus, l’évérolimus ; – les immunoglobulines intraveineuses ; – des chélateurs : le déférasirox, la déféroxamine ; – un agent osmotique : le mannitol ; – un “stabilisant” de l’humeur : le lithium ; – les produits de contraste iodés ; – un antiagrégant plaquettaire : le ticagrélor ; – des hypolipidémiants : les fibrates ; – des hypoglycémiants : l’exénatide, le liraglutide ; – etc. + Lire la fiche P4 “Rein et médicaments en bref”.


11-1-3-8 Interactions médicamenteuses de la zidovudine

Addition de toxicité hématologique.


Mesure à prendre. Mieux vaut surveiller l’hémogramme des patients à la recherche d’une anémie ou d’une neutropénie en cas d’association de la zidovudine avec un de ces médicaments.

Diminution des effets de la cladribine.

Accumulation de zidovudine. Une augmentation des concentrations plasmatiques de zidovudine et de ses effets, notamment hématologiques, est observée lors de son association avec l’atovaquone, l’acide valproïque, le fluconazole ou la méthadone.

Mesure à prendre. Mieux vaut surveiller l’hémogramme des patients à la recherche d’une anémie en cas d’association de la zidovudine avec un de ces médicaments.

Rifampicine : diminution de l’effet de

raux.

cistat”.

Clarithromycine : diminution de l’effet

+ Lire la section 11-1-9 ”Patients sous cobi-

de la zidovudine. La clarithromycine en comprimés diminue l’absorption digestive de zidovudine.

11-1-3-7 Interactions médicamenteuses de la stavudine

Doxorubicine, ribavirine : diminution de l’efficacité de la stavudine. La doxorubicine, la ribavirine inhibent l’activation de la stavudine et diminuent son effet. La ribavirine est à l’origine d’un antagonisme compétitif de la réaction de transformation de la stavudine en ses métabolites actifs par phosphorylation.



+ Lire


la section 11-1-3-3 “Interactions médicamenteuses communes aux inhibiteurs nucléosidiques ou nucléotidiques de la transcriptase inverse”.

La zidovudine expose à des anémies et des neutropénies. L’association avec un autre médicament ayant une myélotoxicité majore ce risque : le ganciclovir, la ribavirine, l’interféron alfa, l’amphotéricine B par voie intraveineuse, le sulfaméthoxazole + triméthoprime (alias cotrimoxazole), la pyriméthamine, la dapsone, la flucytosine, etc.

la zidovudine. Une diminution des concentrations plasmatiques de zidovudine est observée lors de son association avec la rifampicine.


+ Lire

Mesure à prendre. Mieux vaut informer les patients d’espacer les prises de clarithromycine et de zidovudine d’au moins 2 heures.

Ribavirine : diminution de l’efficacité de la zidovudine. La ribavirine inhibe l’activation de la zidovudine et diminue son effet. La ribavirine est à l’origine d’un antagonisme compétitif de la réaction de phosphorylation de la zidovudine qui permet la formation de ses métabolites actifs. L’association de la zidovudine avec la ribavirine expose à un risque accru d’anémie.

Variations des concentrations de phénytoïne. La zidovudine entraîne des variations des concentrations plasmatiques de la phénytoïne.

Et aussi : les interactions médicamenteuses communes aux inhibiteurs nucléosidiques ou nucléotidiques de la transcriptase inverse.

raux.

+ Lire


11-1-3-9 Interactions médicamenteuses de la lamivudine La lamivudine entraîne une diminution des effets de la cladribine.

11-1-3-10 Interactions médicamenteuses de l’emtricitabine L’emtricitabine expose aux interactions communes aux inhibiteurs nucléosidiques ou nucléotidiques de la transcriptase inverse, notamment l’augmentation des effets indésirables par les médicaments néphrotoxiques. D’autres interactions sont à prévoir car elle subit une excrétion tubulaire active. D’autre part, elle expose à des troubles du sommeil. L’association avec un autre médicament ayant ces effets majore le risque. + Lire la section 11-1-3-3 “Interactions médicamenteuses communes aux inhibiteurs nucléosidiques ou nucléotidiques de la transcriptase inverse”.

11-1-4 Patients sous inhibiteur de la protéase du HIV Les inhibiteurs de la protéase du HIV sont l’atazanavir, le darunavir, le fosamprénavir, l’indinavir, le lopinavir, le nelfinavir, le ritonavir, le saquinavir, le tipranavir. L’inhibiteur de la protéase du HIV choisi est quasiment toujours associé avec le ritonavir ou le cobicistat, de puissants inhibiteurs enzymatiques, afin d’augmenter sa biodisponibilité. L’association lopinavir + ritonavir est parmi les plus efficaces. Le darunavir est en général la meilleure alternative au lopinavir.

11-1-4-1 Éléments du métabolisme des inhibiteurs de la protéase du HIV Les inhibiteurs de la protéase du HIV sont métabolisés par l’isoenzyme CYP 3A4 du cytochrome P450. Les inhibiteurs de la protéase du HIV sont des inhibiteurs de l’isoenzyme CYP 3A4 du cytochrome P450 ou entrent en


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11-1 Patients infectés par le HIV compétition avec d’autres médicaments métabolisés par cette isoenzyme. Ils sont le plus souvent associés avec le ritonavir, qui est un inhibiteur intense de l’isoenzyme CYP 3A4 du cytochrome P450 (l’intensité de cet effet inhibiteur fait prévoir que l’association avec un autre inhibiteur de cette isoenzyme n’a guère de conséquences perceptibles). Le ritonavir inhibe aussi les isoenzymes CYP 2D6, CYP 2C9, CYP 2C19 et CYP 2E1, et la glycoprotéine P. Il est inducteur de plusieurs isoenzymes du cytochrome P450 (CYP 1A2 et CYP 2C19), de la glycoprotéine P et de glucuronidases. Le ritonavir est un substrat de la glycoprotéine P. L’atazanavir inhibe aussi l’isoenzyme CYP 2C8 du cytochrome P450 et la glucuronidase UGT1A1. Le fosamprénavir inhibe aussi l’isoenzyme CYP 2C19 du cytochrome P450. L’indinavir est éliminé par le rein. Le lopinavir, le ritonavir sont aussi inducteurs des enzymes du cytochrome P450 et des enzymes de glucuroconjugaison. Les inhibiteurs de la protéase du HIV sont le plus souvent associés avec le ritonavir et l’effet inducteur enzymatique est à prendre en compte. Le nelfinavir est métabolisé aussi par l’isoenzyme CYP 2C19 du cytochrome P450. Il entre en compétition avec d’autres médicaments métabolisés par cette isoenzyme. Le saquinavir est substrat et inhibiteur de la glycoprotéine P. Le tipranavir est inducteur enzymatique. L’association tipranavir + ritonavir a un effet inducteur de la glycoprotéine P.

11-1-4-2 Profil d’effets indésirables des inhibiteurs de la protéase du HIV Le profil d’effets indésirables des inhibiteurs de la protéase du HIV est principalement constitué de : – troubles digestifs : nausées, vomissements, diarrhées, troubles du goût, anorexie ; – atteintes hépatiques ; – pancréatites ; – troubles hématologiques dont des anémies, des neutropénies, des thrombopénies ; – hyperglycémies et diabètes ; – anomalies lipidiques ; – atteintes musculaires ; – éruptions cutanées dont des syndromes de Stevens-Johnson ; – réactions allergiques ; – hémorragies chez les patients hémophiles ; – neuropathies périphériques avec atazanavir, darunavir, lopinavir, saquinavir, tipranavir.

Ritonavir. Les particularités du profil d’effets indésirables du ritonavir sont principalement constituées de :

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– diarrhées et malabsorptions ; – allongements de l’espace PR de l’électrocardiogramme, rares blocs auriculoventriculaires ; – vasodilatations ; – toux, irritations de la gorge ; – anxiétés ; – paresthésies périorales et périphériques, hyperesthésies ; – hyperuricémies, troubles électrolytiques.

Lopinavir. Les particularités du profil d’effets indésirables du lopinavir sont principalement constituées de : – allongement de l’espace PR de l’électrocardiogramme, rares blocs auriculoventriculaires, infarctus du myocarde, allongements de l’intervalle QT de l’électrocardiogramme ; – anémies hémolytiques ; – dyspnées, toux ; – agitations, anxiétés, dépressions, amnésies, rêves anormaux ; – ataxies, troubles extrapyramidaux, tremblements, convulsions ; – syndromes de Cushing, hypothyroïdies, aménorrhées, troubles sexuels, gynécomasties ; – hyperuricémies ; – acnés ; – troubles électrolytiques chez les enfants. Darunavir. Les particularités du profil d’effets indésirables du darunavir sont principalement constituées de : – allongements de l’intervalle QT de l’électrocardiogramme, infarctus du myocarde, angors, tachycardies, hypertensions artérielles, accidents ischémiques transitoires, syncopes ; – œdèmes périphériques ; – dyspnées, toux, hoquets ; – anxiétés, confusions, troubles de la mémoire, dépressions, rêves anormaux ; – lithiases rénales, insuffisances rénales, hyponatrémies ; – kératoconjonctivites ; – hypothyroïdies. Fosamprénavir. Les particularités du profil d’effets indésirables du fosamprénavir sont principalement constituées de : – éruptions cutanées dont des syndromes de Stevens-Johnson.

Atazanavir. Les particularités du profil d’effets indésirables de l’atazanavir sont principalement constituées de : – allongements de l’intervalle QT de l’électrocardiogramme et torsades de pointes ; troubles de la conduction auriculoventriculaire, allongements de l’espace PR de l’électrocardiogramme et blocs auriculoventriculaires ; – lithiases rénales ; – lithiases biliaires ; – hyperbilirubinémies ; – désorientations, dépressions, rêves anormaux ; – comportements violents.

Indivanir. Les particularités du profil d’effets indésirables de l’indinavir sont principalement constituées de : – lithiases rénales, cristalluries et insuffisances rénales ; – anémies hémolytiques. Nelfinavir. Les particularités du profil d’effets indésirables du nelfinavir sont principalement constituées de : – atteintes hépatiques ; – fièvres.

Saquinavir. Les particularités du profil d’effets indésirables du saquinavir sont principalement constituées de : – convulsions ; – allongements des intervalles QT et PR de l’électrocardiogramme ; – insuffisances rénales. Tipranavir. Les particularités du profil d’effets indésirables du tipranavir sont principalement constituées de : – hémorragies ; – éruptions cutanées et photosensibilisations ; – dyspnées ; – insuffisances rénales. 11-1-4-3 Interactions médicamenteuses communes aux inhibiteurs de la protéase du HIV

Accumulation des médicaments métabolisés par l’isoenzyme CYP 3A4 du cytochrome P450. Les inhibiteurs de la protéase du HIV, notamment le ritonavir quasiment toujours associé avec un autre inhibiteur de la protéase du HIV, sont des inhibiteurs de l’isoenzyme CYP 3A4 du cytochrome P450 ou entrent en compétition avec cette isoenzyme. Ils exposent à une accumulation des médicaments métabolisés par cette isoenzyme et à une augmentation de leurs effets dose-dépendants. Les médicaments métabolisés par l’isoenzyme CYP 3A4 du cytochrome P450 sont principalement : – des anticancéreux : le bortézomib, le cyclophosphamide, le docétaxel, le paclitaxel, le cabazitaxel, l’imatinib, l’erlotinib, le nilotinib, le géfitinib, le lapatinib, le sorafénib, le sunitinib, l’axitinib, le crizotinib, le dasatinib, le pazopanib, l’irinotécan, la vindésine, la vinorelbine, la vincristine, la vinblastine, la vinflunine, l’étoposide, l’ixabépilone, le temsirolimus, la trabectédine ; – des antiestrogènes : le tamoxifène, le torémifène, l’anastrozole, l’exémestane ; – un antiandrogène : le bicalutamide ; – des antiarythmiques : l’amiodarone, la dronédarone, le disopyramide, l’hydroquinidine, la quinidine, la mexilétine, la lidocaïne ; – des inhibiteurs calciques : le diltiazem, la félodipine, l’isradipine, la lercanidipine, la nifédipine, la nimodipine, le vérapamil et probablement la manidipine ;



Patients infectés par le HIV 11-1 – des antiangoreux : l’ivabradine, la ranolazine ; – un sartan : le losartan ; – des statines : l’atorvastatine, la simvastatine ; – un diurétique : l’éplérénone ; – un antihypertenseur inhibiteur de la rénine : l’aliskirène ; – des vasodilatateurs : le bosentan, le sitaxentan, le cilostazol ; – des anticoagulants : le rivaroxaban, l’apixaban ; – des antiagrégants plaquettaires : le ticagrélor, le prasugrel, transformé en métabolite actif ; – un inhibiteur de la synthèse des androgènes : l’abiratérone ; – des hypoglycémiants : le répaglinide, la pioglitazone, la sitagliptine, la saxagliptine, la linagliptine ; – un anorexigène : la sibutramine ; – des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) : l’étoricoxib, le parécoxib ; – des opioïdes : l’alfentanil, la buprénorphine, le fentanyl, le lopéramide, la méthadone, l’oxycodone, le tramadol, le dextropropoxyphène, etc. ; – des médicaments utilisés en gastro-entérologie : l’aprépitant, le cisapride, la dompéridone, et dans une certaine mesure l’oméprazole et les autres inhibiteurs de la pompe à protons ; un agoniste des récepteurs de la sérotonine 5-HT4 utilisé dans la constipation : le prucalopride ; – les progestatifs notamment la drospirénone ; l’ulipristal ; – des immunodépresseurs : la ciclosporine, le tacrolimus, le sirolimus, l’évérolimus ; – des antiépileptiques : la carbamazépine, le zonisamide ; – des antimigraineux : l’ergotamine, la dihydroergotamine, l’élétriptan, et dans une moindre mesure l’almotriptan ; – des médicaments de la maladie d’Alzheimer : le donépézil, la galantamine ; – des agonistes dopaminergiques dérivés de l’ergot de seigle : la bromocriptine, le lisuride ; – des neuroleptiques : l’aripiprazole, l’halopéridol, le pimozide, le sertindole, la quétiapine, le dropéridol ; – des benzodiazépines et apparentés : l’alprazolam, le clorazépam, le diazépam, l’estazolam, le flurazépam, le midazolam, le triazolam, le zolpidem, la zopiclone ; – un anxiolytique : la buspirone ; – des antidépresseurs : l’amitriptyline, l’imipramine ; la sertraline ; la venlafaxine ; la mirtazapine ; – un psychostimulant non amphétaminique : le modafinil ; – un médicament utilisé dans la goutte : la colchicine ; – des bêta-2 stimulants : le salmétérol et l’indacatérol ; – des corticoïdes : le budésonide, la dexaméthasone, la fluticasone, la méthylprednisolone, la prednisone ; – un médicament utilisé dans la bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) : le roflumilast ;


Mesure à prendre. Informer les patients que de très nombreux médicaments ont un métabolisme qui dépend de l’isoenzyme CYP 3A4 du cytochrome P450, et qu’il vaut mieux éviter de les associer avec un inhibiteur de la protéase du HIV, surtout quand la marge thérapeutique du médicament est étroite ou quand ils exposent à des effets indésirables dose-dépendants graves. C’est le cas des médicaments qui exposent à des troubles du rythme cardiaque par allongement de l’intervalle QT de l’électrocardiogramme tels que l’halofantrine, la luméfantrine, la mizolastine, la quinidine, le pimozide, le sertindole. Si des associations à risque sont néanmoins réalisées, une surveillance soigneuse est justifiée, mais les modalités optimales de cette surveillance ne sont pas établies.

Inhibiteurs de l’isoenzyme CYP 3A4 du cytochrome P450 : accumulation de l’inhibiteur de la protéase du HIV. Les inhibiteurs de la protéase du HIV sont métabolisés par l’isoenzyme CYP 3A4 du cytochrome P450. Les médicaments qui inhibent l’isoenzyme CYP 3A4 du cytochrome P450 diminuent le métabolisme des inhibiteurs de la protéase du HIV, et exposent au risque d’accumulation et d’augmentation des effets dose-dépendants. Les inhibiteurs de l’isoenzyme CYP 3A4 du cytochrome P450 sont principalement : – des médicaments cardiovasculaires : l’amiodarone, la dronédarone, le diltiazem, le vérapamil, la ranolazine ; – des antibiotiques : la plupart des macrolides, dont la télithromycine, sauf la spiramycine ; l’association dalfopristine + quinupristine ; et probablement l’acide fusidique ; – des antifongiques azolés : le fluconazole, l’itraconazole, le kétoconazole, le miconazole, le posaconazole, le voriconazole ; – un antiparasitaire : le triclabendazole ; – des antirétroviraux : l’atazanavir, le darunavir, la délavirdine, le fosamprénavir, l’indinavir, le nelfinavir, le ritonavir, le tipranavir ; ainsi que des inhibiteurs enzymatiques parfois associés : le cobicistat ; – des antiviraux : le bocéprévir, le télaprévir ; – un antihistaminique H2 : la cimétidine ; – des anticancéreux : l’imatinib, le lapatinib, le nilotinib, le pazopanib et probablement l’éribuline ; – un antiandrogène non stéroïdien : le bicalutamide ; – un androgène : le danazol probablement ; – des antiémétiques : l’aprépitant, et son précurseur le fosaprépitant ; – des antiépileptiques : le stiripentol, le lacosamide ; – un antiagrégant plaquettaire : le ticagrélor ; – le jus de pamplemousse ; – et à un moindre degré, un antidépresseur : la fluoxétine ; – etc. + Lire la fiche P1 “Le cytochrome P450 en bref”.

Inducteurs enzymatiques : diminution des effets de l’inhibiteur de la protéase. Les médicaments inducteurs enzymatiques augmentent le métabolisme des inhibiteurs de la protéase du HIV et diminuent leurs effets. L’arrêt de l’inducteur expose une surdose. Les médicaments inducteurs enzymatiques sont principalement : – des antiépileptiques : la carbamazépine, la fosphénytoïne, le phénobarbital, la phénytoïne, la primidone, le rufinamide ; – des antibactériens : la rifabutine, la rifampicine ; – des antirétroviraux, y compris quelquesuns qui ont aussi un effet inhibiteur de certaines isoenzymes du cytochrome P450 : l’éfavirenz, l’étravirine, le lopinavir, le nelfinavir, la névirapine, le ritonavir ; l’elvitégravir est un inducteur faible du CYP 2C9 ;


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11-1 Patients infectés par le HIV – un antidépresseur : le millepertuis ; – un vasodilatateur : le bosentan. Et à un moindre degré : – des antiépileptiques : l’oxcarbazépine, l’eslicarbazépine, le lacosamide ; – un psychostimulant : le modafinil ; – un sédatif : le méprobamate ; – un anticancéreux : le vémurafénib (induisant notamment l’isoenzyme CYP 3A4) ; – un antifongique : la griséofulvine ; – des antiémétiques : l’aprépitant et son précurseur le fosaprépitant ; – etc. Le tabac est un inducteur enzymatique. Il induit notamment l’isoenzyme CYP 1A2 du cytochrome P450. L’alcool en prise chronique est inducteur enzymatique. + Lire la fiche P2 “Les inducteurs enzymatiques en bref”.

Mesure à prendre. Mieux vaut informer les patients, d’éviter d’associer un inducteur enzymatique avec un inhibiteur de la protéase du HIV notamment le millepertuis.

Corticoïdes : effets des inhibiteurs de la protéase diminués. Certains corticoïdes, en particulier la dexaméthasone, semblent induire le métabolisme des inhibiteurs de la protéase. En outre, les inhibiteurs de la protéase du HIV inhibent le métabolisme de certains corticoïdes métabolisés par l’isoenzyme 3A4 du cytochrome P450.

Diminution des effets de nombreux médicaments associés. Le ritonavir, quasiment toujours associé avec l’inhibiteur de la protéase du HIV afin d’augmenter la biodisponibilité de celui-ci, et le lopinavir sont des inducteurs enzymatiques. Ils accélèrent le métabolisme de nombreux médicaments métabolisés par les isoenzymes du cytochrome P450 ou par une glucuroconjugaison aboutissant à une diminution des concentrations et des effets de ces médicaments. Parmi ces médicaments figurent : les hormones thyroïdiennes, les contraceptifs hormonaux, des benzodiazépines, des opioïdes dont la buprénorphine, etc. + Lire la fiche P1 “Le cytochrome P450 en bref”.

Médicaments inhibiteurs ou substrats de la glycoprotéine P. Le ritonavir, quasiment toujours associé avec l’inhibiteur de la protéase du HIV afin d’augmenter la biodisponibilité de celui-ci, et le saquinavir sont à la fois des substrats et des inhibiteurs de la glycoprotéine P. Ceci fait prévoir de nombreuses interactions d’ordre pharmacocinétique dont beaucoup ne sont pas étudiées. Le ritonavir par exemple augmente la digoxinémie. Les médicaments substrats de la glycoprotéine P sont surtout : – des anticancéreux : la daunorubicine, la doxorubicine, l’étoposide, le paclitaxel, la vinblastine, la vincristine, l’erlotinib, le nilotinib, le lapatinib, le pazopanib, la trabec-

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tédine, l’éribuline, le vémurafénib, le crizotinib ; – un antibiotique : la fidaxomicine ; – des immunodépresseurs : la ciclosporine, le tacrolimus, le sirolimus, l’évérolimus ; – un médicament utilisé dans la goutte : la colchicine ; – des hypoglycémiants : la sitagliptine, la saxagliptine, la linagliptine ; – des médicaments cardiovasculaires : la digoxine, le rivaroxaban, le dabigatran, le ticagrélor, la ranolazine, l’aliskirène, l’apixaban ; – des antirétroviraux : le ritonavir, le saquinavir, le maraviroc ; – des antiviraux : le bocéprévir, le télaprévir ; – un alphabloquant : la silodosine ; – des antihistaminiques H1 : la fexofénadine, la bilastine ; – un antifongique : le posaconazole ; – un bêta-2 stimulant : l’indacatérol ; – un opioïde : le lopéramide ; – un neuroleptique : la palipéridone ; – un agoniste des récepteurs de la sérotonine 5-HT4 utilisé dans la constipation : le prucalopride. Beaucoup de médicaments substrats de l’isoenzyme CYP 3A4 du cytochrome P450 sont aussi des substrats de la glycoprotéine P. + Lire la fiche P5 “La glycoprotéine P en bref”.

Antivitamine K : variations de l’INR. Les inhibiteurs de la protéase du HIV exposent à des variations de l’effet des antivitamine K.

Phénytoïne : variations de concentrations plasmatiques. Les inhibiteurs de la protéase du HIV entraînent des variations des concentrations plasmatiques de la phénytoïne.

Facteurs de la coagulation chez les patients hémophiles. Les inhibiteurs de la protéase du HIV augmentent les saignements chez les patients hémophiles de type A et B, ce qui entraîne une utilisation accrue de facteur VII.

Médicaments hypolipidémiants : antagonisme d’effets. Les inhibiteurs de la protéase du HIV entraînent une augmentation des concentrations plasmatiques du cholestérol et des triglycérides ce qui entraîne une augmentation de l’utilisation des hypolipidémiants. Les inhibiteurs de la protéase sont tous inhibiteurs de l’isoenzyme CYP 3A4 du cytochrome P450 et exposent à une accumulation des statines métabolisées par cette isoenzyme, telles que la simvastatine et l’atorvastatine, avec augmentation du risque musculaire. Les inhibiteurs de la protéase du HIV augmentent les concentrations plasmatiques de rosuvastatine et ses effets indésirables dose-dépendants, notamment les rhabdomyolyses :

+ Lire la section 2-6-2 “Patients sous statine”. Le darunavir augmente les concentrations plasmatiques de pravastatine.

Mesure à prendre. Si une statine est justifiée, mieux vaut choisir la pravastatine (voire la fluvastatine). Mieux vaut éviter d’utiliser la simvastatine, l’atorvastatine et la rosuvastatine.

Addition d’effets hyperlipidémiants. Les inhibiteurs de la protéase du HIV entraînent une augmentation des concentrations plasmatiques du cholestérol et des triglycérides et une augmentation de l’utilisation des hypolipidémiants. Les médicaments qui exposent aux dyslipidémies sont surtout : – les androgènes ; certains antiestrogènes tels que le tamoxifène, le torémifène, le fulvestrant ; les contraceptifs estroprogestatifs ; les traitements hormonaux substitutifs de la ménopause ; les agonistes de la gonadoréline ; – des rétinoïdes : l’isotrétinoïne, l’alitrétinoïne ; – des anticancéreux : le bexarotène, le mitotane, la capécitabine, le temsirolimus ; – l’interféron alfa (pégylé ou non) : – des immunodépresseurs tels que la ciclosporine, le tacrolimus, le sirolimus, l’évérolimus, les corticoïdes, le tocilizumab, le dénosumab, un médicament utilisé dans l’ostéoporose ; – des antirétroviraux : les inhibiteurs nucléosidiques ou nucléotidiques de la transcriptase inverse du HIV ; – un antifongique : le fluconazole ; – des neuroleptiques, notamment certains neuroleptiques dits atypiques tels que l’olanzapine ; – des hypoglycémiants : la pioglitazone, la rosiglitazone ; – etc. + Lire le chapitre 2-6 “Patients ayant une hyperlipidémie”.

Addition de risques de pancréatite. Les inhibiteurs de la protéase du HIV exposent aux pancréatites. L’association avec un autre médicament ayant cet effet majore ce risque. De nombreux médicaments exposent aux pancréatites, parmi lesquels principalement : – un hypolipidémiant : l’ézétimibe ; – des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) ; – les corticoïdes ; – des hypoglycémiants : l’exénatide, le liraglutide, la sitagliptine, la saxagliptine, la vildagliptine, la linagliptine ; – un médicament utilisé dans l’obésité : l’orlistat ; – un antiépileptique : l’acide valproïque ; – un antiviral : la ribavirine ; – des antirétroviraux : les inhibiteurs nucléosidiques ou nucléotidiques de la transcriptase inverse du HIV ; – un antiparasitaire : la pentamidine ; – des antibiotiques : les cyclines ;



Patients infectés par le HIV 11-1 – un médicament utilisé dans l’ostéoporose : le dénosumab ; – etc.

la protéase du HIV diminuent les concentrations d’atovaquone + proguanil et en diminuent les effets.

Addition de risques d’hyperglycémie

Mesure à prendre. Mieux vaut éviter d’utiliser une chimioprophylaxie du paludisme par l’association atovaquone + proguanil chez les patients traités par un inhibiteur de la protéase du HIV, et choisir une alternative : + Lire le chapitre 11-7 “Voyageurs sous chimioprophylaxie du paludisme”.

et de diabète. Les inhibiteurs de la protéase du HIV augmentent la glycémie. L’association avec un autre médicament hyperglycémiant majore le risque. Ils s’opposent à l’effet des médicaments hypoglycémiants. Les médicaments qui exposent aux hyperglycémies sont principalement : – les corticoïdes et le tétracosactide ; – les neuroleptiques ; – la lévothyroxine et autres hormones thyroïdiennes ; – les inhibiteurs nucléosidiques ou nucléotidiques de la transcriptase inverse du HIV ; – les diurétiques thiazidiques et apparentés, les diurétiques de l’anse ; – une statine : la rosuvastatine ; – un hypernatrémiant : le tolvaptan ; – des immunodépresseurs : la ciclosporine et le tacrolimus, le sirolimus, l’évérolimus ; – le danazol ; – l’hormone de croissance : la somatropine ; – les agonistes et les antagonistes de la gonadoréline ; – un estrogène de synthèse : le diéthylstilbestrol ; – un agoniste de la vasopressine hyperglycémiant : le diazoxide ; – l’interféron alfa (pégylé ou non) ; – des anticancéreux : le trioxyde d’arsenic, le temsirolimus ; – les bêta-2 stimulants : de courte durée d’action, tels que le salbutamol, la terbutaline et le fénotérol, et ceux d’action prolongée, tels que le salmétérol, le formotérol, l’indacatérol ; ainsi que le bambutérol et la ritodrine ; – l’acide nicotinique ; – un antituberculeux : l’isoniazide ; – un médicament du sevrage tabagique : la varénicline. Certains médicaments exposent selon les circonstances aux hypoglycémies ou aux hyperglycémies : – des antibiotiques : les fluoroquinolones ; – un antiparasitaire : la pentamidine ; – des analogues de la somatostatine : le lanréotide et l’octréotide ; – les antihypertenseurs d’action centrale : la clonidine, etc. ; – un myorelaxant, utilisé aussi dans l’alcoolodépendance : le baclofène ; – un cytotoxique : le cyclophosphamide. + Lire le chapitre 4-1 “Patients diabétiques”.

Méthadone : symptômes de sevrage. Les concentrations plasmatiques de méthadone ou de buprénorphine sont diminuées par le nelfinavir, le lopinavir + ritonavir, le saquinavir + ritonavir, le tipranavir + ritonavir, et probablement le ritonavir. Aucune interaction n’est décrite entre la méthadone et l’indinavir, ni probable avec l’atazanavir et le saquinavir seuls.

Atovaquone + proguanil : risques de paludisme augmentés. Les inhibiteurs de

11-1-4-4 Interactions médicamenteuses du ritonavir

Contraceptifs hormonaux : diminution de l’efficacité. Le ritonavir, qui est le plus souvent associé avec les inhibiteurs de la protéase du HIV, est inducteur enzymatique. Il diminue l’efficacité des contraceptifs hormonaux.

Mesure à prendre. Le ritonavir étant difficilement remplaçable, mieux vaut informer les patients et choisir un autre mode de contraception, notamment de type mécanique qui prévient la transmission du HIV.

Addition d’effets dépresseurs de la conduction intracardiaque. Le ritonavir et le saquinavir allongent l’espace PR de l’électrocardiogramme et ralentissent la conduction intracardiaque, ce qui est défavorable en cas de troubles de la conduction tels qu’un bloc auriculoventriculaire. L’association avec un autre médicament ayant cet effet majore le risque. Les médicaments qui ralentissent la conduction intracardiaque, allongent l’intervalle PR de l’électrocardiogramme ou provoquent ou aggravent des blocs auriculoventriculaires sont principalement : – des antiarythmiques tels que le disopyramide, le flécaïnide, l’hydroquinidine, la cibenzoline, la mexilétine, la phénytoïne intraveineuse, la propafénone, la quinidine, la quinine, l’adénosine, le bépridil, l’amiodarone, la dronédarone, le sotalol, l’ibutilide, le vernakalant ; – des antihypertenseurs centraux tels que la moxonidine, la clonidine ; – les bêtabloquants ; – des vasodilatateurs : le buflomédil, le naftidrofuryl ; – la digoxine ; – des inhibiteurs calciques : le diltiazem, le vérapamil ; – un antiangoreux : l’ivabradine ; – un antiagrégant plaquettaire apparenté à l’adénosine : le ticagrélor ; – des inhibiteurs de la cholinestérase tels que le donépézil, la galantamine, la rivastigmine ; – des antiépileptiques : la carbamazépine, l’oxcarbazépine, l’eslicarbazépine, le lacosamide ; – des antidépresseurs imipraminiques ; – un “stabilisant” de l’humeur : le lithium ;

– le cisapride ; – un hypoglycémiant : la vildagliptine ; – la lidocaïne ; – des antirétroviraux : l’atazanavir, le lopinavir, le saquinavir ; ainsi que des inhibiteurs enzymatiques parfois associés : le ritonavir, le cobicistat ; – un antipaludique : la méfloquine ; – un immunodépresseur faible ayant une activité antipaludique : la chloroquine ; – un immunodépresseur : le fingolimod ; – les sels de magnésium ; – etc.

Médicaments métabolisés par l’isoenzyme 2D6 du cytochrome P450 : effets augmentés par le ritonavir. Le ritonavir est un inhibiteur de l’isoenzyme CYP 2D6 du cytochrome P450. Le ritonavir expose à l’accumulation de médicaments métabolisés par cette isoenzyme. Il expose à une diminution de l’efficacité des médicaments qui sont transformés en métabolite actif par l’isoenzyme CYP 2D6 du cytochrome P450. Les médicaments métabolisés par l’isoenzyme CYP 2D6 du cytochrome P450 sont principalement : – un anticancéreux : le bortézomib ; – des antiarythmiques : le flécaïnide, la propafénone, la mexilétine, le vernakalant ; – des bêtabloquants : le métoprolol, le carvédilol, le nébivolol, le propranolol ; – un vasodilatateur : le buflomédil ; – des antihistaminiques H1 : la loratadine, la méquitazine ; – des opioïdes : la codéine, la dihydrocodéine, l’oxycodone, le tramadol, le dextrométhorphane ; – un antimigraineux : l’almotriptan ; – des antidépresseurs : l’amitriptyline, la nortriptyline ; la venlafaxine ; la mirtazapine ; la duloxétine ; le moclobémide ; – un inhibiteur de la recapture de la noradrénaline utilisé dans l’hyperactivité avec déficit de l’attention : l’atomoxétine ; – des neuroleptiques : l’aripiprazole, la perphénazine, le pimozide, la rispéridone, le sertindole, la thioridazine, l’halopéridol ; – des médicaments de la maladie d’Alzheimer : le donépézil, la galantamine ; – un alphabloquant utilisé en urologie : la tamsulosine ; – un antipaludique : la luméfantrine ; – un psychotrope utilisé en urologie et en neuropsychiatrie : la duloxétine ; – des atropiniques utilisés dans l'incontinence urinaire : la toltérodine, la fésotérodine ; – un inhibiteur dit sélectif de la recapture de la sérotonine utilisé dans l’éjaculation prématurée : la dapoxétine ; – etc. Le tamoxifène est métabolisé en un métabolite actif par l’isoenzyme CYP 2D6 du cytochrome P450. La rispéridone est métabolisée en palipéridone, un métabolite actif, par l’isoenzyme CYP 2D6 du cytochrome P450. + Lire la fiche P1 “Le cytochrome P450 en bref”.


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11-1 Patients infectés par le HIV Médicaments métabolisés par l’isoenzyme CYP 2C9 du cytochrome P450 : effets augmentés par le ritonavir. Le ritonavir inhibe l’isoenzyme CYP 2C9 du cytochrome P450. Il expose à une accumulation de médicaments métabolisés par cette isoenzyme. Les médicaments métabolisés par l’isoenzyme CYP 2C9 du cytochrome P450 sont principalement : – des médicaments cardiovasculaires : le losartan, l’irbésartan, la fluvastatine, le bosentan, le sitaxentan ; – les antivitamine K ; – la plupart des sulfamides hypoglycémiants ; – un antiépileptique : la phénytoïne ; – un antidépresseur : l’amitriptyline ; – des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) : le parécoxib, le célécoxib, le diclofénac, l’ibuprofène, le flurbiprofène ; – un antirétroviral : l’étravirine ; – un hypo-uricémiant : le fébuxostat ; – des médicaments de l’insuffisance érectile : le sildénafil, le vardénafil ; – etc. + Lire la fiche P1 “Le cytochrome P450 en bref”.

Médicaments métabolisés par l’isoenzyme CYP 2E1 du cytochrome P450 : effets augmentés par le ritonavir. Le ritonavir inhibe l’isoenzyme CYP 2E1 du cytochrome P450. Il expose à une accumulation de médicaments métabolisés par cette isoenzyme et à une augmentation de leurs effets dose-dépendants. Les médicaments métabolisés par l’isoenzyme CYP 2E1 du cytochrome P450 sont principalement : – le paracétamol (en particulier, l’isoenzyme CYP 2E1 du cytochrome P450 est impliquée dans la formation du métabolite hépatotoxique du paracétamol) ; – un anticancéreux : la dacarbazine ; – un neuroleptique utilisé comme antiémétique : la dompéridone ; – un bronchodilatateur : la théophylline ; – des anesthésiques halogénés : l’halothane, le sévoflurane ; – un myorelaxant : la chlorzoxazone ; – etc. + Lire la fiche P1 “Le cytochrome P450 en bref”.

Paracétamol : accumulation du métabolite toxique à l’arrêt du ritonavir. Le ritonavir diminue le métabolisme du paracétamol et entraîne son accumulation. Quand le ritonavir est arrêté et que l’effet inhibiteur de l’isoenzyme CYP 2E1 disparaît, une grande quantité de métabolite hépatotoxique se forme avec risque d’atteintes hépatiques.

Péthidine : accumulation de métabolite toxique sous l’effet du ritonavir. Le ritonavir augmente les concentrations plasmatiques d’un métabolite toxique de la péthidine, la norpéthidine.

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Mesure à prendre. Mieux vaut informer les patients et éviter d’associer péthidine et ritonavir.

Méfloquine : effets du ritonavir diminués : + Lire le chapitre 11-7 “Patients sous chimioprophylaxie du paludisme”.

Et aussi. Sur les interactions médicamenteuses communes aux inhibiteurs de la protéase du HIV : + Lire la section 11-1-4-3 “Interactions médicamenteuses communes aux inhibiteurs de la protéase du HIV”. Sur les associations d’antirétroviraux : + Lire la section 11-1-10 “Associations d’antirétroviraux”. Le ritonavir semble augmenter le métabolisme de la morphine et diminuer son effet antalgique.

+ Lire

le chapitre 19-7 “Personnes qui consomment de l’alcool et patients alcoolodépendants”.

Lopinavir + ritonavir : toxicité de l’excipient propylène glycol. La solution buvable de lopinavir + ritonavir contient de l’alcool et du propylène glycol qui exposent en cas de surdose, notamment en cas d’association avec l’alcool, à des : convulsions, troubles de la conscience, troubles du rythme cardiaque, hyperosmolarités, acidoses lactiques, insuffisances rénales, hémolyses.

Bocéprévir : diminution des effets du bocéprévir et du lopinavir. Le bocéprévir diminue la biodisponibilité du lopinavir et expose à une moindre efficacité antirétrovirale. Le lopinavir diminue la biodisponibilité du bocéprévir et son efficacité antivirale.

11-1-4-5 Interactions médicamenteuses du lopinavir

Mesure à prendre. Mieux vaut éviter d’associer le bocéprévir et le lopinavir. Si cette association est néanmoins réalisée, une surveillance virologique est de mise.

Disulfirame, métronidazole, etc : effet

Addition d’effets dépresseurs de la

antabuse. Les solutions buvables de lopinavir contiennent de l’alcool susceptible d’induire des réactions antabuses en cas d’association avec un médicament induisant des effets antabuses. Les médicaments qui ont un effet antabuse (c’est-à-dire qui produisent une réaction très désagréable lors de l’ingestion d’alcool, faite de bouffées vasomotrices, céphalées, nausées, etc.) sont principalement : – un médicament à effet antabuse : le disulfirame ; – les nitro-imidazolés antibiotiques et antiparasitaires : le métronidazole, le secnidazole, l’ornidazole, le tinidazole ; – les céphalosporines ayant une chaine Nméthylthiotétrazole : le céfamandole, le cefménoxime, la céfopérazone, le céfotetan, la céfazoline, le latamoxef, des céphalosporines ou apparentées et aussi la céfalexine, le céfadroxil, la céfradine ; – des antifongiques imidazolés, y compris par voie locale tels que le kétoconazole ; – un autre antifongique : la griséofulvine ; – un immunodépresseur : le tacrolimus en application cutanée ; Et aussi : – un sulfamide : l’association sulfaméthoxazole + triméthoprime (alias cotrimoxazole) ; – un acaricide utilisé dans la gale : le sulfiram ; – un antiparasitaire : la mépacrine ; – les sulfamides hypoglycémiants : le glibenclamide, le glipizide, le tolbutamide ; – un antihelminthique et immunodépresseur : le lévamisole ; – un cytotoxique : la procarbazine ; – la vitamine B3 alias vitamine PP : l’acide nicotinique ; – un sédatif : l’hydrate de chloral ; – etc.

conduction intracardiaque. Le lopinavir allonge l’espace PR de l’électrocardiogramme et ralentit la conduction, ce qui est défavorable en cas de troubles de la conduction tels qu’un bloc auriculoventriculaire. Son association avec un autre médicament qui ralentit la conduction majore le risque. + Lire la section 2-4-5 “Interactions liées aux troubles de la conduction induits par des antiarythmiques”.

Médicaments qui allongent l’intervalle QT et induisent des torsades de pointes. Les facteurs qui augmentent le risque de torsades de pointes sont : un long intervalle QT de l’électrocardiogramme, congénital ou acquis ; une association de médicaments dont chacun peut induire des torsades de pointes. Certains facteurs associés exposent aux torsades de pointes : une hypokaliémie (ou un médicament associé hypokaliémiant) ; une bradycardie (ou un médicament associé bradycardisant) ; un inhibiteur du métabolisme du médicament exposant au risque de surdose, avec torsades de pointes. Le lopinavir allonge l’intervalle QT de l’électrocardiogramme, et expose à un risque de troubles du rythme ventriculaire graves, notamment des torsades de pointes. L’association avec un autre médicament qui allonge l’intervalle QT de l’électrocardiogramme augmente ce risque. Les médicaments qui allongent l’intervalle QT de l’électrocardiogramme et exposent aux torsades de pointes sont principalement : – des antiarythmiques de diverses classes ; classe I : la cibenzoline, le disopyramide, le flécaïnide, l’hydroquinidine, la quinidine ; classe III : l’amiodarone, la dronédarone,



Patients infectés par le HIV 11-1 le dofétilide, l’ibutilide, le sotalol ; le bépridil ; et aussi : l’adénosine ; le vernakalant ; – un antiangoreux : la ranolazine ; – des vasodilatateurs : le cilostazol, la kétansérine ; – les neuroleptiques, y compris la dompéridone, le cisapride, le dropéridol, le sertindole ; – des fluoroquinolones, particulièrement la moxifloxacine ; – des macrolides, notamment par voie intraveineuse, y compris la spiramycine ; – l’association antibiotique dalfopristine + quinupristine, la clindamycine peut-être ; – des antirétroviraux : l’atazanavir, le darunavir, le saquinavir, le lopinavir, la rilpivirine ; – des antiviraux : le bocéprévir, le télaprévir ; – des antihistaminiques H1, notamment les phénothiazines, tels que la méquitazine, la mizolastine et l’ébastine, et peut-être la rupatadine ; – des antipaludiques : l’halofantrine, la méfloquine, la quinine, l’artéméther + luméfantrine, l’arténimol + pipéraquine ; – des immunodépresseurs faibles ayant une activité antipaludique : la chloroquine, l’hydroxychloroquine ; – des antiparasitaires : la pentamidine, le triclabendazole ; – des antifongiques : le fluconazole, le posaconazole, le voriconazole ; – des atropiniques utilisés : dans l’incontinence urinaire tels que le trospium, la toltérodine, la fésotérodine, la solifénacine ; ou dans les bradycardies des nourrissons : le diphémanil ; – des médicaments des troubles de l’érection : le sildénafil, le tadalafil, le vardénafil ; – un chélateur du phosphore : le lanthane ; – des opioïdes, en particulier la méthadone ; – des antiépileptiques : le rufinamide, la rétigabine ; – des antidépresseurs : la venlafaxine, le citalopram, l’escitalopram, des antidépresseurs imipraminiques ; – un “stabilisant” de l’humeur : le lithium ; – un inhibiteur de la recapture de la noradrénaline utilisé dans les hyperactivités avec déficit de l’attention : l’atomoxétine ; – les bêta-2 stimulants : de courte durée d’action tels que le salbutamol, la terbutaline et le fénotérol, et ceux d’action prolongée tels que le salmétérol, le formotérol, l’indacatérol ; ainsi que le bambutérol et la ritodrine ; – un antitussif d’action centrale : la pentoxyvérine ; – des antiémétiques : l’ondansétron, le dolasétron, le granisétron, le palonosétron, le tropisétron ; – des anticancéreux : le sunitinib, le sorafénib, le dasatinib, le nilotinib, le lapatinib, le pazopanib, le vandétanib, le vémurafénib, le crizotinib, le trioxyde d’arsenic, la vinflunine, l’éribuline, le torémifène ; – un stimulant respiratoire utilisé chez le nouveau-né : le doxapram ; – des produits de contraste pour l’imagerie par résonance magnétique tels que le gadobutrol ;

– un agoniste des récepteurs de la sérotonine 5-HT4 autorisé dans la constipation : le prucalopride ; – un médicament utilisé dans la maladie de Cushing : le pasiréotide ; – etc. + Lire la fiche E2d “Torsades de pointes médicamenteuses en bref”.

Eltrombopag : antagonisme d’action. L’association de lopinavir + ritonavir avec l’eltrombopag, un agoniste des récepteurs de la thrombopoïétine, expose à une diminution des concentrations plasmatiques d’eltrombopag et une diminution de ses effets.

Et aussi : les interactions médicamen-

Antihistaminiques H2 et inhibiteurs de la pompe à protons : diminution des effets du fosamprénavir. Les antihistaminiques H2 et les inhibiteurs de la pompe à protons diminuent l’absorption digestive du fosamprénavir.

Et aussi : les interactions médicamenteuses communes aux inhibiteurs de la protéase du HIV. + Lire la section 11-1-4-3 “Interactions médicamenteuses communes aux inhibiteurs de la protéase du HIV”.


+ Lire


teuses communes aux inhibiteurs de la protéase du HIV. + Lire la section 11-1-4-3 “Interactions médicamenteuses communes aux inhibiteurs de la protéase du HIV”.

11-1-4-7 Interactions médicamenteuses de l’atazanavir


Addition d’effets dépresseurs de la

raux. + Lire la section 11-1-10 “Associations d’antirétroviraux”.

11-1-4-6 Interactions médicamenteuses du fosamprénavir

Médicaments métabolisés par l’isoenzyme CYP 2C19 du cytochrome P450 : effets augmentés par le fosamprénavir. Le fosamprénavir est un inhibiteur de l’isoenzyme CYP 2C19 du cytochrome P450. Il expose à une accumulation de médicaments métabolisés par cette isoenzyme. Les médicaments métabolisés par l’isoenzyme CYP 2C19 du cytochrome P450 sont principalement : – un antiépileptique : la phénytoïne ; – une benzodiazépine : le diazépam ; – des antidépresseurs : le citalopram, l’escitalopram, le moclobémide ; – un antiparkinsonien : la rotigotine ; – un médicament utilisé dans l’insomnie : la mélatonine ; – les inhibiteurs de la pompe à protons tels que l’oméprazole, l’ésoméprazole, le pantoprazole, le rabéprazole ; – un vasodilatateur : le cilostazol ; – un anticancéreux : l’axitinib ; – un antifongique : le voriconazole ; – des antiparasitaires : le proguanil, le praziquantel ; – des antirétroviraux : l’étravirine, le nelfinavir ; etc. Les médicaments qui sont transformés en métabolite actif par l’isoenzyme CYP 2C19 du cytochrome P450 sont principalement : des antiagrégants plaquettaires : le clopidogrel, le prasugrel ; le proguanil ; etc. + Lire la fiche P1 “Le cytochrome P450 en bref”.

conduction intracardiaque. L’atazanavir allonge l’espace PR de l’électrocardiogramme et ralentit la conduction intracardiaque, ce qui est défavorable en cas de troubles de la conduction tels qu’un bloc auriculoventriculaire. Son association avec un autre médicament ayant cet effet majore le risque. + Lire la section 2-4-5 “Interactions liées aux troubles de la conduction induits par les antiarythmiques”.

Médicaments qui allongent l’intervalle QT et induisent des torsades de pointes. L’atazanavir allonge l’intervalle QT de l’électrocardiogramme, et expose à un risque de troubles du rythme ventriculaire grave, notamment des torsades de pointes. L’association avec un autre médicament ayant cet effet majore le risque. + Lire la fiche E2d “Torsades de pointes médicamenteuses en bref”.

Addition de risques de neuropathies périphériques. L’atazanavir expose aux neuropathies périphériques. L’association avec un autre médicament ayant cet effet majore le risque. Les médicaments qui exposent aux neuropathies périphériques sont principalement : – des anticancéreux : le thalidomide, le lénalidomide, le bortézomib, le cisplatine, l’oxaliplatine, le docétaxel, le paclitaxel, le cabazitaxel, l’éribuline, l’ixabépilone, la vinorelbine, la vindésine, la vincristine, la vinflunine, la tasonermine, la cladribine, la nélarabine, la capécitabine, le sorafénib, le bévacizumab, la brentuximab védotine, le trioxyde d’arsenic, le crizotinib ; – des anti-infectieux : la dapsone, la nitrofurantoïne, les fluoroquinolones, le métronidazole, la pentamidine, le linézolide, l’isoniazide, l’éthambutol, l’association sulfaméthoxazole + triméthoprime (alias cotrimoxazole), l’itraconazole, la griséofulvine,


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11-1 Patients infectés par le HIV l’amphotéricine B, la flucytosine, la telbivudine ; – des antirétroviraux : les inhibiteurs nucléosidiques ou nucléotidiques de la transcriptase inverse du HIV notamment la stavudine, des inhibiteurs de la protéase du HIV, l’étravirine, l’enfuvirtide ; – l’interféron alfa (pégylé ou non) ; – des médicaments à visée cardiovasculaire : le flécaïnide, l’amiodarone, les statines ; – des médicaments utilisés dans certaines inflammations : le léflunomide, les sels d’or, la sulfasalazine, la mésalazine, l’olsalazine ; des médicaments utilisés dans la goutte : la colchicine, l’allopurinol ; – des immunodépresseurs faibles ayant une activité antipaludique : la chloroquine, l’hydroxychloroquine ; – des immunodépresseurs : la ciclosporine, le tacrolimus ; – un hypoglycémiant : la metformine, car elle cause une carence en vitamine B12 ; – la vitamine B6 (alias pyridoxine) à fortes doses ; – l’almitrine ; – un médicament à effet antabuse : le disulfirame ; – un médicament utilisé dans la maladie de Gaucher : le miglustat ; – les crèmes adhésives dentaires contenant du zinc ; – etc. Il en est de même avec l’alcool en prise chronique. + Lire la fiche E12b “Neuropathies médicamenteuses en bref”.

Addition de risques de lithiases rénales. L’atazanavir expose aux lithiases rénales. L’association avec un autre médicament ayant cet effet majore le risque. Certains médicaments exposent à la formation de calculs de phosphate de calcium en modifiant la composition des urines. Ce sont notamment : des inhibiteurs de l’anhydrase carbonique, qui augmentent le pH de l’urine et exposent à la précipitation du phosphate de calcium, tels que l’acétazolamide, le dorzolamide, le topiramate, le zonisamide ; les médicaments hypercalcémiants tels que le calcium et la vitamine D ; etc. D’autres médicaments exposent à la formation de calculs d’acide urique : ce sont les uricosuriques tels que le probénécide, et les médicaments qui causent des hyperuricémies. + Lire le chapitre 20-3 “Patients goutteux”. Certains médicaments entrent euxmêmes dans la composition de calculs urinaires. Ce sont principalement : l’atazanavir, l’indinavir, la sulfadiazine, le triamtérène, des antiacides, l’allopurinol, la ceftriaxone, la rétigabine, etc. La rilpivirine expose à une cristallurie et une lithiase rénale.

Augmentation des effets de l’irinoté-

de l’irinotécan. L’atazanavir expose à une augmentation des effets indésirables dosedépendants de l’irinotécan.

11-1-4-8 Interactions médicamenteuses du darunavir

Bocéprévir : effets de l’atazanavir dimi-

Le darunavir allonge l’intervalle QT de l’électrocardiogramme, et expose à un risque de troubles du rythme ventriculaire grave, notamment des torsades de pointes. L’association avec un autre médicament qui allonge l’intervalle QT de l’électrocardiogramme majore ce risque. + Lire la fiche E2d “Torsades de pointes médicamenteuses en bref”.

nués. Le bocéprévir diminue la biodisponibilité de l’atazanavir et son effet antirétroviral.

Mesure à prendre. Mieux vaut éviter d’associer l’atazanavir et le bocéprévir. Si cette association est néanmoins réalisée, une surveillance virologique particulière est justifiée.

Augmentation des effets des médicaments métabolisés par l’isoenzyme CYP 2C8 du cytochrome P450. L’atazanavir est un inhibiteur de l’isoenzyme CYP 2C8 du cytochrome P450. Il expose à une accumulation de médicaments métabolisés par l’isoenzyme CYP 2C8 du cytochrome P450. Les médicaments métabolisés par l’isoenzyme CYP 2C8 du cytochrome P450 sont principalement : – des hypoglycémiants utilisés dans le diabète : la rosiglitazone, la pioglitazone, le répaglinide ; – des anticancéreux : le paclitaxel, le cabazitaxel ; – un antiarythmique : l’amiodarone ; – un antiépileptique : la carbamazépine ; – un agoniste de la thrombopoïétine utilisé dans les thrombopénies : l’eltrombopag ; – un hypo-uricémiant, le fébuxostat ; – etc. + Lire la fiche P1 “Le cytochrome P450 en bref”.

Antihistaminiques H2 et inhibiteurs de la pompe à protons : effets de l’atazanavir diminués. Les antihistaminiques H2 et les inhibiteurs de la pompe à protons diminuent l’absorption digestive de l’atazanavir. La biodisponibilité de l’atazanavir est diminuée d’environ 75 % chez les patients prenant de l’oméprazole.

Mesure à prendre. Mieux vaut éviter d’associer un inhibiteur de la pompe à protons avec l’atazanavir.


Et aussi : les associations d’antirétroviraux. + Lire la section 11-1-10 “Associations d’antirétroviraux”.

Bocéprévir : effets du darunavir et du bocéprévir diminués. Le bocéprévir diminue la biodisponibilité du darunavir et expose à une moindre efficacité antirétrovirale. Le darunavir diminue la biodisponibilité du bocéprévir et son effet antirétroviral.

Mesure à prendre. Mieux vaut éviter d’associer le bocéprévir et le darunavir. Si cette association est néanmoins réalisée, une surveillance virologique particulière est justifiée.



+ Lire


11-1-4-9 Interactions médicamenteuses de l’indinavir

Addition de risques de lithiases rénales. L’indinavir expose aux lithiases rénales. L’association de l’indinavir avec un autre médicament qui expose à des lithiases rénales majore le risque. + Lire la section 11-1-4-7 “Interactions médicamenteuses de l’atazanavir”.

Antihistaminiques H2 et inhibiteurs de la pompe à protons : diminution des effets de l’indinavir. Les antihistaminiques H2 et les inhibiteurs de la pompe à protons diminuent l’absorption digestive de l’indinavir.

Et aussi : les interactions médicamenteuses communes aux inhibiteurs de la protéase du HIV. + Lire la section 11-1-4-3 “Interactions médicamenteuses communes aux inhibiteurs de la protéase du HIV”. Et aussi : les associations d’antirétroviraux. + Lire la section 11-1-10 “Associations d’antirétroviraux”.

can. L’atazanavir inhibe la glucuronidase UGT1A1 qui intervient dans le métabolisme

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Patients infectés par le HIV 11-1 Inhibiteurs de la pompe à protons et

11-1-4-10 Interactions médicamenteuses du nelfinavir

Inhibiteurs de l’isoenzyme CYP 2C19 du cytochrome P450 : effets du nelfinavir diminués. La transformation du nelfinavir en son métabolite actif est réalisée par l’isoenzyme CYP 2C19 du cytochrome P450. Les inhibiteurs de cette isoenzyme diminuent les effets du nelfinavir. Les inhibiteurs de l’isoenzyme CYP 2C19 du cytochrome P450 sont principalement : – un antiagrégant plaquettaire : la ticlopidine ; – des antidépresseurs : la fluoxétine, la fluvoxamine, le moclobémide ; – des inhibiteurs de la pompe à protons tels que l’oméprazole, l’ésoméprazole, le lansoprazole ; – un antihistaminique H2 : la cimétidine ; – un antituberculeux : l’isoniazide ; – des antifongiques : le fluconazole, le voriconazole ; – des antirétroviraux : le fosamprénavir, l’étravirine ; – un antibiotique : la ciprofloxacine ; – un anticancéreux : le sorafénib ; – des antiépileptiques : l’oxcarbazépine, l’eslicarbazépine, le stiripentol ; – etc. + Lire la fiche P1 “Le cytochrome P450 en bref”.

Mesure à prendre. Mieux vaut éviter d’associer avec le nelfinavir un médicament qui diminue ses effets. Mieux vaut en informer les patients, en particulier pour des médicaments largement accessibles tels que les inhibiteurs de la pompe à protons.

Inhibiteurs de la pompe à protons : diminution des effets du nelfinavir. Outre leurs effets inhibiteurs de l’isoenzyme CYP 2C19 du cytochrome P450, les inhibiteurs de la pompe à protons diminuent l’absorption digestive du nelfinavir.


11-1-4-11 Interactions médicamenteuses du saquinavir

Addition de risques de neuropathie périphérique. Le saquinavir expose à des neuropathies périphériques. L’association avec un autre médicament ayant cet effet majore le risque. + Lire la fiche E12b “Neuropathies médicamenteuses en bref”.

antihistaminiques H2 : effets du saquinavir augmentés. Les inhibiteurs de la pompe à protons et les antihistaminiques H2 augmentent l’absorption digestive du saquinavir.



niques H2 et les inhibiteurs de la pompe à protons diminuent l’absorption digestive du tipranavir.


raux.

+ Lire


11-1-4-12 Interactions médicamenteuses du tipranavir

Addition de risques d’hémorragies. Le tipranavir expose à un risque d’hémorragie. L’association avec un autre médicament ayant cet effet majore le risque. Des médicaments utilisés dans diverses situations exposent aux hémorragies. Ce sont principalement : – les anticoagulants et antiagrégants plaquettaires : les antivitamine K, le rivaroxaban, l’apixaban, le dabigatran, les héparines, les dérivés de l’hirudine, le clopidogrel, le prasugrel, la ticlopidine, le dipyridamole, l’abciximab, l’eptifibatide, le tirofiban, le ticagrélor ; les thrombolytiques ; – l’aspirine, les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) ; – certaines prostaglandines : le béraprost, l’époprosténol, l’iloprost, le tréprostinil ; – la pénicilline à forte dose, des céphalosporines ; – un antiépileptique : l’acide valproïque ; – certains produits de contraste iodés ; – le dextran ; – l’asparaginase ; – la drotrécogine alfa ; – les cytotoxiques, notamment le bévacizumab, le géfitinib, l’erlotinib, le vandétanib ; – les acides gras oméga-3 polyinsaturés ; – les antidépresseurs inhibiteurs dits sélectifs de la recapture de la sérotonine ; ainsi que la venlafaxine, la duloxétine, le milnacipran ; – un amphétaminique : la sibutramine ; – un antirétroviral : le tipranavir ; – un chélateur du fer : le déférasirox ; – un immunodépresseur : le tocilizumab ; – le laropiprant ; – un diurétique : la spironolactone ; – un médicament utilisé dans la thrombocytémie : l’anagrélide, qui a un effet antiagrégant plaquettaire ; – etc.

Antihistaminiques H2 et inhibiteurs de la pompe à protons : diminution des effets du tipranavir. Les antihistami-

11-1-5 Patients sous inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse Les inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse sont : l’éfavirenz, la névirapine, l’étravirine, la rilpivirine. Ils sont à associer avec 2 inhibiteurs nucléosidiques ou nucléotidiques de la transcriptase inverse du HIV. L’inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse de premier choix est l’éfavirenz, car les associations à base d’éfavirenz ont été les plus efficaces. La névirapine paraît moins efficace, notamment quand elle est associée avec le ténofovir et la lamivudine ou l’emtricitabine.

11-1-5-1 Éléments du métabolisme des inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse L’éfavirenz est métabolisé par l’isoenzyme CYP 3A4 du cytochrome P450. L’éfavirenz est un inhibiteur de cette isoenzyme, et un inducteur enzymatique. La névirapine est métabolisée par les isoenzymes CYP 3A4 et CYP 2B6 du cytochrome P450. La névirapine est un inducteur enzymatique. L’étravirine est métabolisée par les isoenzymes CYP 3A4, CYP 2C9, et CYP 2C19 du cytochrome P450. C’est un inducteur enzymatique et un inhibiteur des isoenzymes CYP 2C9 et CYP 2C19. La rilpivirine est métabolisée par l’isoenzyme CYP 3A4 du cytochrome P450. C’est un inhibiteur de la glycoprotéine P.

11-1-5-2 Profil d’effets indésirables des inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse

Éfavirenz. Le profil d’effets indésirables de l’éfavirenz est principalement constitué de :


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11-1 Patients infectés par le HIV – éruptions cutanées, dont des syndromes de Stevens-Johnson ; – troubles psychiques, rêves anormaux, dépressions, psychoses, comportements violents ; – convulsions ; – tératogénicité.

Névirapine. Le profil d’effets indésirables de la névirapine est principalement constitué de : – éruptions cutanées dont des syndromes de Stevens-Johnson et des syndromes de Lyell ; – autres manifestations d’hypersensibilité dont des hépatites, des neutropénies, des atteintes rénales.

Étravirine. Le profil d’effets indésirables de l’étravirine est principalement constitué de : – éruptions cutanées dont des syndromes de Stevens-Johnson ; – neuropathies périphériques ; – troubles digestifs ; – hypertensions artérielles ; – hyperglycémies et diabètes ; – hyperlipidémies ; – insuffisances rénales ; – thrombopénies.

Rilpivirine. Le profil d’effets indésirables de la rilpivirine est principalement constitué de : – troubles psychiques : dépressions, idées suicidaires, rêves anormaux ; – allongement de l’intervalle QT de l’électrocardiogramme, à doses élevées ; – insuffisances rénales, cristalluries, lithiases urinaires.

11-1-5-3 Interactions médicamenteuses communes aux inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse

Effets augmentés par les inhibiteurs de l’isoenzyme CYP 3A4 du cytochrome P450. L’éfavirenz, la névirapine, l’étravirine, la rilpivirine, sont métabolisés par l’isoenzyme CYP 3A4 du cytochrome P450. Les médicaments qui inhibent l’isoenzyme CYP 3A4 du cytochrome P450 diminuent le métabolisme de l’éfavirenz, la névirapine, l’étravirine, et exposent au risque d’accumulation et d’augmentation des effets indésirables dose-dépendants. Les inhibiteurs de l’isoenzyme CYP 3A4 du cytochrome P450 sont principalement : – des médicaments cardiovasculaires : l’amiodarone, la dronédarone, le diltiazem, le vérapamil, la ranolazine ; – des antibiotiques : la plupart des macrolides, dont la télithromycine, sauf la spiramycine ; l’association dalfopristine + quinupristine ; et probablement l’acide fusidique ; – des antifongiques azolés : le fluconazole, l’itraconazole, le kétoconazole, le miconazole, le posaconazole, le voriconazole ;

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– un antiparasitaire : le triclabendazole ; – des antirétroviraux : l’atazanavir, le darunavir, la délavirdine, le fosamprénavir, l’indinavir, le nelfinavir, le ritonavir, le tipranavir ; ainsi que des inhibiteurs enzymatiques parfois associés : le cobicistat ; – des antiviraux : le bocéprévir, le télaprévir ; – un antihistaminique H2 : la cimétidine ; – des anticancéreux : l’imatinib, le lapatinib, le nilotinib, le pazopanib et probablement l’éribuline ; – un antiandrogène non stéroïdien : le bicalutamide ; – un androgène : le danazol probablement ; – des antiémétiques : l’aprépitant, et son précurseur le fosaprépitant ; – des antiépileptiques : le stiripentol, le lacosamide ; – un antiagrégant plaquettaire : le ticagrélor ; – le jus de pamplemousse ; – et à un moindre degré, un antidépresseur : la fluoxétine ; – etc. + Lire la fiche P1 “Le cytochrome P450 en bref”.

Inducteurs enzymatiques : diminution des effets de l’éfavirenz, la névirapine, l’étravirine, la rilpivirine. Les inducteurs enzymatiques augmentent le métabolisme de l’éfavirenz, la névirapine, l’étravirine, la rilpivirine et diminuent leurs effets. L’arrêt de l’inducteur enzymatique expose à une surdose. Les médicaments inducteurs enzymatiques sont principalement : – des antiépileptiques : la carbamazépine, la fosphénytoïne, le phénobarbital, la phénytoïne, la primidone, le rufinamide ; – des antibactériens : la rifabutine, la rifampicine ; – des antirétroviraux, y compris quelquesuns qui ont aussi un effet inhibiteur de certaines isoenzymes du cytochrome P450 : l’éfavirenz, l’étravirine, le lopinavir, le nelfinavir, la névirapine, le ritonavir ; l’elvitégravir est un inducteur faible du CYP 2C9 ; – un antidépresseur : le millepertuis ; – un vasodilatateur : le bosentan. Et à un moindre degré : – des antiépileptiques : l’oxcarbazépine, l’eslicarbazépine, le lacosamide ; – un psychostimulant : le modafinil ; – un sédatif : le méprobamate ; – un anticancéreux : le vémurafénib (induisant notamment l’isoenzyme CYP 3A4) ; – un antifongique : la griséofulvine ; – des antiémétiques : l’aprépitant et son précurseur le fosaprépitant ; – etc. Le tabac est un inducteur enzymatique. Il induit notamment l’isoenzyme CYP 1A2 du cytochrome P450. L’alcool en prise chronique est inducteur enzymatique. + Lire la fiche P2 “Les inducteurs enzymatiques en bref”.

Méthadone : syndromes de sevrage. L’association de l’éfavirenz, la névirapine, l’étravirine avec la méthadone expose à une diminution des concentrations plasmatiques de la méthadone et à des syndromes de sevrage. Contraceptifs hormonaux : diminution de l’efficacité contraceptive. L’éfavirenz, la névirapine, l’étravirine sont inducteurs enzymatiques. Ils causent une diminution de l’efficacité des contraceptifs hormonaux. Mesure à prendre. Étant donné l’importance du traitement antirétroviral, mieux vaut choisir un autre mode de contraception, notamment de type mécanique qui prévient la transmission du HIV.

Antivitamine K : variations de l’INR. L’éfavirenz, la névirapine exposent à des variations de l’effet des antivitamine K. Diminution des effets de nombreux médicaments. L’éfavirenz, la névirapine, l’étravirine exposent à une diminution des concentrations plasmatiques de nombreux médicaments et à une diminution de leur efficacité. C’est le cas de : la rifabutine, la sertraline, la carbamazépine, le kétoconazole, l’itraconazole, le posaconazole, le voriconazole, la caspofungine, les hormones thyroïdiennes, l’aripiprazole, le diltiazem, des statines, etc. 11-1-5-4 Interactions médicamenteuses de l’éfavirenz

Médicaments métabolisés par l’isoenzyme CYP 3A4 du cytochrome P450 : accumulation sous l’effet de l’éfavirenz. L’éfavirenz est un inhibiteur de l’isoenzyme CYP 3A4 du cytochrome P450. Il expose à une accumulation des médicaments métabolisés par cette isoenzyme et à une augmentation de leurs effets indésirables dosedépendants. Les médicaments métabolisés par l’isoenzyme CYP 3A4 du cytochrome P450 sont principalement : – des anticancéreux : le bortézomib, le cyclophosphamide, le docétaxel, le paclitaxel, le cabazitaxel, l’imatinib, l’erlotinib, le nilotinib, le géfitinib, le lapatinib, le sorafénib, le sunitinib, l’axitinib, le crizotinib, le dasatinib, le pazopanib, l’irinotécan, la vindésine, la vinorelbine, la vincristine, la vinblastine, la vinflunine, l’étoposide, l’ixabépilone, le temsirolimus, la trabectédine ; – des antiestrogènes : le tamoxifène, le torémifène, l’anastrozole, l’exémestane ; – un antiandrogène : le bicalutamide ; – des antiarythmiques : l’amiodarone, la dronédarone, le disopyramide, l’hydroquinidine, la quinidine, la mexilétine, la lidocaïne ; – des inhibiteurs calciques : le diltiazem, la félodipine, l’isradipine, la lercanidipine, la nifédipine, la nimodipine, le vérapamil et probablement la manidipine ;



Patients infectés par le HIV 11-1 – des antiangoreux : l’ivabradine, la ranolazine ; – un sartan : le losartan ; – des statines : l’atorvastatine, la simvastatine ; – un diurétique : l’éplérénone ; – un antihypertenseur inhibiteur de la rénine : l’aliskirène ; – des vasodilatateurs : le bosentan, le sitaxentan, le cilostazol ; – des anticoagulants : le rivaroxaban, l’apixaban ; – des antiagrégants plaquettaires : le ticagrélor, le prasugrel, transformé en métabolite actif ; – un inhibiteur de la synthèse des androgènes : l’abiratérone ; – des hypoglycémiants : le répaglinide, la pioglitazone, la sitagliptine, la saxagliptine, la linagliptine ; – un anorexigène : la sibutramine ; – des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) : l’étoricoxib, le parécoxib ; – des opioïdes : l’alfentanil, la buprénorphine, le fentanyl, le lopéramide, la méthadone, l’oxycodone, le tramadol, le dextropropoxyphène, etc. ; – des médicaments utilisés en gastro-entérologie : l’aprépitant, le cisapride, la dompéridone, et dans une certaine mesure l’oméprazole et les autres inhibiteurs de la pompe à protons ; un agoniste des récepteurs de la sérotonine 5-HT4 utilisé dans la constipation : le prucalopride ; – les progestatifs notamment la drospirénone ; l’ulipristal ; – des immunodépresseurs : la ciclosporine, le tacrolimus, le sirolimus, l’évérolimus ; – des antiépileptiques : la carbamazépine, le zonisamide ; – des antimigraineux : l’ergotamine, la dihydroergotamine, l’élétriptan, et dans une moindre mesure l’almotriptan ; – des médicaments de la maladie d’Alzheimer : le donépézil, la galantamine ; – des agonistes dopaminergiques dérivés de l’ergot de seigle : la bromocriptine, le lisuride ; – des neuroleptiques : l’aripiprazole, l’halopéridol, le pimozide, le sertindole, la quétiapine, le dropéridol ; – des benzodiazépines et apparentés : l’alprazolam, le clorazépam, le diazépam, l’estazolam, le flurazépam, le midazolam, le triazolam, le zolpidem, la zopiclone ; – un anxiolytique : la buspirone ; – des antidépresseurs : l’amitriptyline, l’imipramine ; la sertraline ; la venlafaxine ; la mirtazapine ; – un psychostimulant non amphétaminique : le modafinil ; – un médicament utilisé dans la goutte : la colchicine ; – des bêta-2 stimulants : le salmétérol et l’indacatérol ; – des corticoïdes : le budésonide, la dexaméthasone, la fluticasone, la méthylprednisolone, la prednisone ; – un médicament utilisé dans la bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) : le roflumilast ;


Mesure à prendre. Mieux vaut informer les patients et éviter l’association avec un médicament à marge thérapeutique étroite quand les conséquences d’une surdose sont parfois graves. C’est le cas avec les dérivés de l’ergot de seigle vasoconstricteurs et les médicaments exposant à des torsades de pointes comme le pimozide, le bépridil ou le cisapride, ou à des sédations comme le midazolam.

Addition de risques de dépression et d’idées suicidaires. L’éfavirenz expose à des dépressions. L’association avec un autre médicament ayant cet effet majore le risque. Les principaux médicaments qui exposent aux dépressions ou à des idées suicidaires sont surtout : – des médicaments utilisés en neuropsychiatrie : le piracétam ; les antiépilep-

tiques ; les neuroleptiques ; le baclofène ; la tétrabénazine ; la rasagiline, la sélégiline ; les anticholinestérasiques tels que le donépézil, la rivastigmine, la galantamine ; l’indoramine, la flunarizine ; la varénicline ; l’atomoxétine ; l’interféron bêta ; – un médicament à effet antabuse : le disulfirame ; – des médicaments du maintien de l’abstinence alcoolique : l’acamprosate, la naltrexone ; – des médicaments anti-infectieux : les fluoroquinolones, l’interféron alfa (pégylé ou non), la ribavirine, l’enfuvirtide, l’éfavirenz, la rilpivirine, et d’autres antirétroviraux, la méfloquine, la cyclosérine ; – un immunodépresseur faible ayant une activité antipaludique : la chloroquine ; – des antifongiques : la terbinafine, la griséofulvine ; – des médicaments utilisés en urologie : le finastéride, le dutastéride, le flutamide, le nilutamide, le bicalutamide, le diéthylstilbestrol ; – des médicaments à visée cardiovasculaire : le disopyramide, le flécaïnide, des bêtabloquants, la nifédipine, le diltiazem, la clonidine, la moxonidine, la guanfacine, la rilménidine, la méthyldopa ; – des médicaments ayant un effet hormonal : des progestatifs, l’exémestane, la tibolone, le raloxifène, le tamoxifène ; – le tériparatide, l’hormone parathyroïdienne recombinante ; – un hypoglycémiant : la sitagliptine ; – des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) ; – les corticoïdes ; – un médicament utilisé dans l’asthme : le montélukast ; – un médicament de la bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) : le roflumilast ; – des rétinoïdes : l’isotrétinoïne, l’alitrétinoïne ; – un diurétique : l’acétazolamide ; – etc. Des comportements suicidaires ont été rapportés avec l’oséltamivir, le méthylphénidate, etc. Les antidépresseurs, y compris ceux utilisés dans des indications non psychiatriques tels que la duloxétine, exposent aux idées suicidaires notamment chez les enfants, les adolescents et les adultes jeunes. + Lire le chapitre 19-3 “Patients déprimés”.

Addition de risques de convulsion. L’éfavirenz expose à des convulsions. Toute personne bien portante peut convulser dans certaines circonstances. La susceptibilité individuelle est variable. Le seuil de convulsion dépend de facteurs endogènes (notamment génétiques) et exogènes, tels que la fièvre, ou de nombreux médicaments. L’addition de facteurs qui abaissent le seuil convulsivant peut aboutir à une crise convulsive. Les médicaments qui abaissent le seuil de convulsion sont principalement des psychotropes :


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11-1 Patients infectés par le HIV – les neuroleptiques ; – les antihistaminiques H1 sédatifs tels que la dexchlorphéniramine ; – les antidépresseurs imipraminiques et inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO) ; les antidépresseurs inhibiteurs dits sélectifs de la recapture de la sérotonine ; les antidépresseurs inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline : la venlafaxine, le milnacipran, la duloxétine ; et aussi : la miansérine, la mirtazapine ; – un anxiolytique : la buspirone ; – un “stabilisant” de l’humeur : le lithium ; – les sympathomimétiques ; le méthylphénidate ; – les opioïdes, tout particulièrement le tramadol et le dextropropoxyphène ; – des médicaments de la maladie d’Alzheimer : les anticholinestérasiques (le donépézil, la galantamine, la rivastigmine) et la mémantine ; – les atropiniques ; – un antalgique : le néfopam ; – des antispastiques : le baclofène (utilisé aussi dans l’alcoolodépendance), la fampridine ; – des aides au sevrage tabagique : la bupropione (alias amfébutamone), la varénicline, la nicotine en surdose ; – des antimigraineux : les triptans, des dérivés de l’ergot de seigle tels que l’ergotamine, etc. ; – certains antiépileptiques aggravent ou provoquent parfois des crises convulsives ; – un inhibiteur de la recapture de la noradrénaline utilisé dans les hyperactivités avec déficit de l’attention : l’atomoxétine. Il en est de même pour le sevrage brutal de benzodiazépine. D’autres médicaments qui ne sont pas des psychotropes mais ont des effets indésirables neurologiques centraux sont aussi impliqués : – des antipaludiques : la méfloquine, la quinine et rarement le proguanil ; – des immunodépresseurs faibles ayant une activité antipaludique : la chloroquine, l’hydroxychloroquine ; – des antibiotiques : les quinolones, les bêtalactamines à fortes doses, les carbapénèmes ; – un antirétroviral : l’éfavirenz ; – les interférons ; – des antifongiques : l’amphotéricine B, la flucytosine ; – des bronchodilatateurs : la théophylline et l’aminophylline ; – certains anticancéreux tels que le busulfan, la carmustine, le chlorambucil, la chlorméthine, le cisplatine, la dacarbazine, l’hydroxycarbamide (alias hydroxyurée), l’ifosfamide, le méthotrexate, le paclitaxel, la procarbazine, la vinblastine, la vincristine, la vindésine ; – des antiémétiques : les sétrons ; – des immunodépresseurs tels que la ciclosporine et le tacrolimus ; – les anesthésiques locaux ; – des vasodilatateurs : le buflomédil, le naftidrofuryl ;

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– les inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5 : le sildénafil, le tadalafil, le vardénafil ; – un antiarythmique : le flécaïnide ; – des antihypertenseurs : l’aliskirène, la moxonidine, la clonidine ; – des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) tels que l’indométacine ; – les corticoïdes ; – un diphosphonate : l’acide pamidronique ; – des dérivés terpéniques : camphre, eucalyptol, menthol, niaouli en particulier chez les jeunes enfants ; – des produits de contraste tels que le gadopentétate de méglumine. L’alcool abaisse le seuil de convulsion, de même que son sevrage brutal. + Lire la fiche E12a “Médicaments qui abaissent le seuil de convulsion en bref”.

Clarithromycine + éfavirenz : éruptions cutanées fréquentes. L’association de la clarithromycine avec l’éfavirenz expose à un risque élevé d’éruptions cutanées.

Et aussi : les interactions médicamenteuses communes aux inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse du HIV. + Lire la section 11-1-5-3 “Interactions médicamenteuses communes aux inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse”.

Les associations d’antirétroviraux :

+ Lire



+ Lire


11-1-5-6 Interactions médicamenteuses de l’étravirine

Accumulation des médicaments métabolisés par l’isoenzyme CYP 2C9 du cytochrome P450. L’étravirine est un inhibiteur de l’isoenzyme CYP 2C9 du cytochrome P450. Elle expose à une accumulation de médicaments métabolisés par cette isoenzyme. Les médicaments métabolisés par l’isoenzyme CYP 2C9 du cytochrome P450 sont principalement : – des médicaments cardiovasculaires : le losartan, l’irbésartan, la fluvastatine, le bosentan, le sitaxentan ; – les antivitamine K ; – la plupart des sulfamides hypoglycémiants ; – un antiépileptique : la phénytoïne ; – un antidépresseur : l’amitriptyline ; – des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) : le parécoxib, le célécoxib, le diclofénac, l’ibuprofène, le flurbiprofène ; – un antirétroviral : l’étravirine ; – un hypo-uricémiant : le fébuxostat ; – des médicaments de l’insuffisance érectile : le sildénafil, le vardénafil ; – etc. + Lire la fiche P1 “Le cytochrome P450 en bref”.

Accumulation des médicaments méta11-1-5-5 Interactions médicamenteuses de la névirapine

Inhibiteurs de l’isoenzyme CYP 2B6 du cytochrome P450 : accumulation de névirapine. La névirapine est métabolisée par l’isoenzyme CYP 2B6 du cytochrome P450. Les médicaments qui inhibent cette isoenzyme diminuent le métabolisme de la névirapine, et exposent au risque d’accumulation et d’augmentation des effets dose-dépendants. Les inhibiteurs de l’isoenzyme CYP 2B6 du cytochrome P450 sont principalement : – des antiagrégants plaquettaires : le clopidogrel, la ticlopidine, le prasugrel, un métabolite actif du ticagrélor ; – des anticancéreux : le sorafénib, le thiotépa ; – etc. + Lire la fiche P1 “Le cytochrome P450 en bref”.


bolisés par l’isoenzyme CYP 2C19 du cytochrome P450. L’étravirine est un inhibiteur de l’isoenzyme CYP 2C19 du cytochrome P450. Elle expose à une accumulation de médicaments métabolisés par cette isoenzyme. Les médicaments métabolisés par l’isoenzyme CYP 2C19 du cytochrome P450 sont principalement : – un antiépileptique : la phénytoïne ; – une benzodiazépine : le diazépam ; – des antidépresseurs : le citalopram, l’escitalopram, le moclobémide ; – un antiparkinsonien : la rotigotine ; – un médicament utilisé dans l’insomnie : la mélatonine ; – les inhibiteurs de la pompe à protons tels que l’oméprazole, l’ésoméprazole, le pantoprazole, le rabéprazole ; – un vasodilatateur : le cilostazol ; – un anticancéreux : l’axitinib ; – un antifongique : le voriconazole ; – des antiparasitaires : le proguanil, le praziquantel ; – des antirétroviraux : l’étravirine, le nelfinavir ; etc. Les médicaments qui sont transformés en métabolite actif par l’isoenzyme CYP 2C19 du cytochrome P450 sont principalement : des antiagrégants plaquettaires : le clopidogrel, le prasugrel ; le proguanil ; etc.




+ Lire la fiche P1 “Le cytochrome P450 en

Addition de risques de neuropathie

bref”.

périphérique. L’étravirine expose aux neuropathies périphériques. L’association avec un autre médicament ayant cet effet majore le risque. Les médicaments qui exposent aux neuropathies périphériques sont principalement : – des anticancéreux : le thalidomide, le lénalidomide, le bortézomib, le cisplatine, l’oxaliplatine, le docétaxel, le paclitaxel, le cabazitaxel, l’éribuline, l’ixabépilone, la vinorelbine, la vindésine, la vincristine, la vinflunine, la tasonermine, la cladribine, la nélarabine, la capécitabine, le sorafénib, le bévacizumab, la brentuximab védotine, le trioxyde d’arsenic, le crizotinib ; – des anti-infectieux : la dapsone, la nitrofurantoïne, les fluoroquinolones, le métronidazole, la pentamidine, le linézolide, l’isoniazide, l’éthambutol, l’association sulfaméthoxazole + triméthoprime (alias cotrimoxazole), l’itraconazole, la griséofulvine, l’amphotéricine B, la flucytosine, la telbivudine ; – des antirétroviraux : les inhibiteurs nucléosidiques ou nucléotidiques de la transcriptase inverse du HIV notamment la stavudine, des inhibiteurs de la protéase du HIV, l’étravirine, l’enfuvirtide ; – l’interféron alfa (pégylé ou non) ; – des médicaments à visée cardiovasculaire : le flécaïnide, l’amiodarone, les statines ; – des médicaments utilisés dans certaines inflammations : le léflunomide, les sels d’or, la sulfasalazine, la mésalazine, l’olsalazine ; des médicaments utilisés dans la goutte : la colchicine, l’allopurinol ; – des immunodépresseurs faibles ayant une activité antipaludique : la chloroquine, l’hydroxychloroquine ; – des immunodépresseurs : la ciclosporine, le tacrolimus ; – un hypoglycémiant : la metformine, car elle cause une carence en vitamine B12 ; – la vitamine B6 (alias pyridoxine) à fortes doses ; – l’almitrine ; – un médicament à effet antabuse : le disulfirame ; – un médicament utilisé dans la maladie de Gaucher : le miglustat ; – les crèmes adhésives dentaires contenant du zinc ; – etc. Il en est de même avec l’alcool en prise chronique. + Lire la fiche E12b “Neuropathies médicamenteuses en bref”.

Inhibiteurs de l’isoenzyme CYP 2C19 du cytochrome P450 : effets de l’étravirine augmentés. L’étravirine est métabolisée par l’isoenzyme CYP 2C19 du cytochrome P450. Les médicaments qui inhibent cette isoenzyme diminuent le métabolisme de l’étravirine, et exposent au risque d’accumulation et d’augmentation des effets dose-dépendants. Les inhibiteurs de l’isoenzyme CYP 2C19 du cytochrome P450 sont principalement : – un antiagrégant plaquettaire : la ticlopidine ; – des antidépresseurs : la fluoxétine, la fluvoxamine, le moclobémide ; – des inhibiteurs de la pompe à protons tels que l’oméprazole, l’ésoméprazole, le lansoprazole ; – un antihistaminique H2 : la cimétidine ; – un antituberculeux : l’isoniazide ; – des antifongiques : le fluconazole, le voriconazole ; – des antirétroviraux : le fosamprénavir, l’étravirine ; – un antibiotique : la ciprofloxacine ; – un anticancéreux : le sorafénib ; – des antiépileptiques : l’oxcarbazépine, l’eslicarbazépine, le stiripentol ; – etc. + Lire la fiche P1 “Le cytochrome P450 en bref”.

Inhibiteurs de l’isoenzyme CYP 2C9 du cytochrome P450: effets de l’étravirine augmentés. L’étravirine est métabolisée par l’isoenzyme CYP 2C9 du cytochrome P450. Les médicaments qui inhibent cette isoenzyme diminuent le métabolisme de l’étravirine, et exposent au risque d’accumulation et d’augmentation des effets dose-dépendants. Les inhibiteurs de l’isoenzyme CYP 2C9 du cytochrome P450 sont principalement : – un antihistaminique H2 : la cimétidine ; – des antifongiques : le fluconazole, le voriconazole, le miconazole ; – des antidépresseurs : la fluoxétine, la fluvoxamine ; – un antiparkinsonien : l’entacapone ; – des médicaments cardiovasculaires : le clopidogrel, le sitaxentan ; – des anticancéreux : l’imatinib, le sorafénib ; – des antirétroviraux : le ritonavir, l’étravirine ; – un antiparasitaire : le triclabendazole ; – un médicament utilisé dans les troubles de l’érection : le sildénafil ; – un immunodépresseur : le léflunomide ; – un médicament utilisé dans la mucoviscidose : l’ivacaftor ; – etc. + Lire la fiche P1 “Le cytochrome P450 en bref”.

Surdose de digoxine. L’étravirine expose à une accumulation de digoxine et une augmentation de ses effets dose-dépendants.



+ Lire


11-1-5-7 Interactions médicamenteuses de la rilpivirine

Accumulation de substrats de la glycoprotéine P. La rilpivirine est un inhibiteur de la glycoprotéine P. Elle expose à une accumulation des médicaments substrats de la glycoprotéine P. Les médicaments substrats de la glycoprotéine P sont surtout : – des anticancéreux : la daunorubicine, la doxorubicine, l’étoposide, le paclitaxel, la vinblastine, la vincristine, l’erlotinib, le nilotinib, le lapatinib, le pazopanib, la trabectédine, l’éribuline, le vémurafénib, le crizotinib ; – un antibiotique : la fidaxomicine ; – des immunodépresseurs : la ciclosporine, le tacrolimus, le sirolimus, l’évérolimus ; – un médicament utilisé dans la goutte : la colchicine ; – des hypoglycémiants : la sitagliptine, la saxagliptine, la linagliptine ; – des médicaments cardiovasculaires : la digoxine, le rivaroxaban, le dabigatran, le ticagrélor, la ranolazine, l’aliskirène, l’apixaban ; – des antirétroviraux : le ritonavir, le saquinavir, le maraviroc ; – des antiviraux : le bocéprévir, le télaprévir ; – un alphabloquant : la silodosine ; – des antihistaminiques H1 : la fexofénadine, la bilastine ; – un antifongique : le posaconazole ; – un bêta-2 stimulant : l’indacatérol ; – un opioïde : le lopéramide ; – un neuroleptique : la palipéridone ; – un agoniste des récepteurs de la sérotonine 5-HT4 utilisé dans la constipation : le prucalopride. Beaucoup de médicaments substrats de l’isoenzyme CYP 3A4 du cytochrome P450 sont aussi des substrats de la glycoprotéine P. + Lire la fiche P5 “La glycoprotéine P en bref”.

Addition de risques d’allongement de l’intervalle QT. La rilpivirine allonge l’intervalle QT de l’électrocardiogramme. Son association avec un autre médicament ayant cet effet majore ce risque. Les médicaments qui allongent l’intervalle QT de l’électrocardiogramme et exposent aux torsades de pointes sont principalement : – des antiarythmiques de diverses classes ; classe I : la cibenzoline, le disopyramide, le flécaïnide, l’hydroquinidine, la quinidine ; classe III : l’amiodarone, la dronédarone, le dofétilide, l’ibutilide, le sotalol ; le bépridil ; et aussi : l’adénosine ; le vernakalant ; – un antiangoreux : la ranolazine ;


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11-1 Patients infectés par le HIV – des vasodilatateurs : le cilostazol, la kétansérine ; – les neuroleptiques, y compris la dompéridone, le cisapride, le dropéridol, le sertindole ; – des fluoroquinolones, particulièrement la moxifloxacine ; – des macrolides, notamment par voie intraveineuse, y compris la spiramycine ; – l’association antibiotique dalfopristine + quinupristine, la clindamycine peut-être ; – des antirétroviraux : l’atazanavir, le darunavir, le saquinavir, le lopinavir, la rilpivirine ; – des antiviraux : le bocéprévir, le télaprévir ; – des antihistaminiques H1, notamment les phénothiazines, tels que la méquitazine, la mizolastine et l’ébastine, et peut-être la rupatadine ; – des antipaludiques : l’halofantrine, la méfloquine, la quinine, l’artéméther + luméfantrine, l’arténimol + pipéraquine ; – des immunodépresseurs faibles ayant une activité antipaludique : la chloroquine, l’hydroxychloroquine ; – des antiparasitaires : la pentamidine, le triclabendazole ; – des antifongiques : le fluconazole, le posaconazole, le voriconazole ; – des atropiniques utilisés : dans l’incontinence urinaire tels que le trospium, la toltérodine, la fésotérodine, la solifénacine ; ou dans les bradycardies des nourrissons : le diphémanil ; – des médicaments des troubles de l’érection : le sildénafil, le tadalafil, le vardénafil ; – un chélateur du phosphore : le lanthane ; – des opioïdes, en particulier la méthadone ; – des antiépileptiques : le rufinamide, la rétigabine ; – des antidépresseurs : la venlafaxine, le citalopram, l’escitalopram, des antidépresseurs imipraminiques ; – un “stabilisant” de l’humeur : le lithium ; – un inhibiteur de la recapture de la noradrénaline utilisé dans les hyperactivités avec déficit de l’attention : l’atomoxétine ; – les bêta-2 stimulants : de courte durée d’action tels que le salbutamol, la terbutaline et le fénotérol, et ceux d’action prolongée tels que le salmétérol, le formotérol, l’indacatérol ; ainsi que le bambutérol et la ritodrine ; – un antitussif d’action centrale : la pentoxyvérine ; – des antiémétiques : l’ondansétron, le dolasétron, le granisétron, le palonosétron, le tropisétron ; – des anticancéreux : le sunitinib, le sorafénib, le dasatinib, le nilotinib, le lapatinib, le pazopanib, le vandétanib, le vémurafénib, le crizotinib, le trioxyde d’arsenic, la vinflunine, l’éribuline, le torémifène ; – un stimulant respiratoire utilisé chez le nouveau-né : le doxapram ; – des produits de contraste pour l’imagerie par résonance magnétique tels que le gadobutrol ; – un agoniste des récepteurs de la sérotonine 5-HT4 autorisé dans la constipation : le prucalopride ;

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– un médicament utilisé dans la maladie de Cushing : le pasiréotide ; etc. + Lire la fiche E2d “Torsades de pointes médicamenteuses en bref”.

Addition de risques de dépression et d’idées suicidaires. La rilpivirine expose à des dépressions et des idées suicidaires. Son association avec un autre médicament ayant cet effet majore ce risque. Les principaux médicaments qui exposent aux dépressions ou à des idées suicidaires sont surtout : – des médicaments utilisés en neuropsychiatrie : le piracétam ; les antiépileptiques ; les neuroleptiques ; le baclofène ; la tétrabénazine ; la rasagiline, la sélégiline ; les anticholinestérasiques tels que le donépézil, la rivastigmine, la galantamine ; l’indoramine, la flunarizine ; la varénicline ; l’atomoxétine ; l’interféron bêta ; – un médicament à effet antabuse : le disulfirame ; – des médicaments du maintien de l’abstinence alcoolique : l’acamprosate, la naltrexone ; – des médicaments anti-infectieux : les fluoroquinolones, l’interféron alfa (pégylé ou non), la ribavirine, l’enfuvirtide, l’éfavirenz, la rilpivirine, et d’autres antirétroviraux, la méfloquine, la cyclosérine ; – un immunodépresseur faible ayant une activité antipaludique : la chloroquine ; – des antifongiques : la terbinafine, la griséofulvine ; – des médicaments utilisés en urologie : le finastéride, le dutastéride, le flutamide, le nilutamide, le bicalutamide, le diéthylstilbestrol ; – des médicaments à visée cardiovasculaire : le disopyramide, le flécaïnide, des bêtabloquants, la nifédipine, le diltiazem, la clonidine, la moxonidine, la guanfacine, la rilménidine, la méthyldopa ; – des médicaments ayant un effet hormonal : des progestatifs, l’exémestane, la tibolone, le raloxifène, le tamoxifène ; – le tériparatide, l’hormone parathyroïdienne recombinante ; – un hypoglycémiant : la sitagliptine ; – des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) ; – les corticoïdes ; – un médicament utilisé dans l’asthme : le montélukast ; – un médicament de la bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) : le roflumilast ; – des rétinoïdes : l’isotrétinoïne, l’alitrétinoïne ; – un diurétique : l’acétazolamide ; – etc. Des comportements suicidaires ont été rapportés avec l’oséltamivir, le méthylphénidate, etc. Les antidépresseurs, y compris ceux utilisés dans des indications non psychiatriques tels que la duloxétine, exposent aux idées suicidaires notamment chez les enfants, les adolescents et les adultes jeunes. + Lire le chapitre 19-3 “Patients déprimés”.

Inhibiteurs de la pompe à protons et antihistaminiques H2 : diminution des effets de la rilpivirine. Les médicaments qui augmentent le pH gastrique diminuent les concentrations plasmatiques de rilpivirine.

Metformine : surdose sous l’effet de la rilpivirine. La rilpivirine expose à une accumulation de metformine et une augmentation de ses effets.

Corticoïdes tels que la dexaméthasone : diminution des effets de la rilpivirine. L’association de la rilpivirine avec un corticoïde tel que la dexaméthasone expose à une diminution des effets de la rilpivirine.

11-1-6 Patients sous enfuvirtide L’enfuvirtide est un inhibiteur de l’entrée du HIV dans les lymphocytes, par inhibition de la fusion.

11-1-6-1 Éléments du métabolisme de l’enfuvirtide L’enfuvirtide n’est pas métabolisé par le système enzymatique du cytochrome P450. Il n’a pas d’effet inhibiteur ni inducteur enzymatique connu. Des interactions d’ordre pharmacocinétique à ce niveau ne sont pas à prévoir.

11-1-6-2 Profil d’effets indésirables de l’enfuvirtide Le profil d’effets indésirables de l’enfuvirtide est principalement constitué de : – réactions au point d’injection ; – nausées, diarrhées, pertes de poids, anorexies, douleurs abdominales, pancréatites ; – neuropathies périphériques ; – insomnies, dépressions ; – infections bactériennes ; – éruptions cutanées, hypotensions artérielles, et autres réactions d’hypersensibilité respiratoires, rénales, hépatiques.

11-1-6-3 Interactions médicamenteuses de l’enfuvirtide : à prévoir à partir du profil d’effets indésirables Il y a peu d’interactions médicamenteuses décrites avec l’enfuvirtide. Le recul d’utilisation est encore faible. Les interactions d’ordre pharmacodynamique par addition d’effets indésirables sont déduites de son profil d’effets indésirables.




11-1-7 Patients sous maraviroc Le maraviroc est un inhibiteur de l’entrée du HIV dans les lymphocytes. C’est un antagoniste CCR5.

11-1-7-1 Éléments du métabolisme du maraviroc Le maraviroc est métabolisé par l’isoenzyme CYP 3A4 du cytochrome P450. C’est un substrat et un inhibiteur de la glycoprotéine P.

11-1-7-2 Profil d’effets indésirables du maraviroc Le profil d’effets indésirables du maraviroc est principalement constitué de : – hypotensions orthostatiques, infarctus du myocarde ; – infections ; – hépatites. Et les effets indésirables communs aux antirétroviraux.

thromycine, l’érythromycine, la fidaxomicine ; – des antifongiques azolés : l’itraconazole, le kétoconazole ; – des antirétroviraux : le ritonavir, le saquinavir, la rilpivirine ; ainsi qu’un inhibiteur enzymatique parfois associé avec des antirétroviraux, le cobicistat ; – des antiviraux : le télaprévir, le bocéprévir ; – un immunodépresseur : la ciclosporine ; – des anticancéreux : le lapatinib, l’éribuline, le vandétanib, le vémurafénib, l’axitinib, le crizotinib ; – un antiépileptique : la rétigabine ; – un médicament utilisé dans la mucoviscidose : l’ivacaftor. La plupart des inhibiteurs de l’isoenzyme CYP 3A4 du cytochrome P450 sont des inhibiteurs de la glycoprotéine P. + Lire la fiche P1a “Inhibiteurs et substrats de l’isoenzyme CYP 3A4 du cytochrome P450”. + Lire la fiche P5 “La glycoprotéine P en bref”.

Maraviroc : sensible aux inducteurs

11-1-7-3 Interactions médicamenteuses du maraviroc

enzymatiques. Le maraviroc est métabolisé par l’isoenzyme CYP 3A4 du cytochrome P450. Les inducteurs enzymatiques augmentent son métabolisme, diminuent ses effets. L’arrêt de l’inducteur expose à une surdose. + Lire la fiche P1 “Le cytochrome P450 en bref”.

Les interactions d’ordre pharmacodynamique par addition d’effets indésirables sont déduites de son profil d’effets indésirables.

11-1-8

Inhibiteurs de l’isoenzyme CYP 3A4 du cytochrome P450 : effets du maraviroc augmentés. Le maraviroc est métabolisé par l’isoenzyme CYP 3A4 du cytochrome P450. Les médicaments qui inhibent cette isoenzyme diminuent le métabolisme de maraviroc, et exposent aux risques d’accumulation et d’augmentation des effets dose-dépendants. + Lire la fiche P1 “Le cytochrome P450 en bref”.

Médicaments inhibiteurs de la glycoprotéine P : effets du maraviroc augmentés. Le maraviroc est un substrat de la glycoprotéine P. Une augmentation de sa concentration plasmatique est prévisible en cas d’association avec un inhibiteur de la glycoprotéine P. Les inhibiteurs de la glycoprotéine P sont principalement : – des inhibiteurs calciques : le diltiazem, le vérapamil, la nicardipine, le bépridil ; – des antiarythmiques : l’amiodarone, la dronédarone, l’hydroquinidine, la quinidine, la propafénone ; – une statine : l’atorvastatine ; – des antiagrégants plaquettaires : le dipyridamole, le ticagrélor ; – un antiangoreux : la ranolazine ; – des antibiotiques macrolides : la clari-

Patients sous raltégravir ou elvitégravir Le raltégravir et l’elvitégravir sont des inhibiteurs de l’intégrase du HIV.

11-1-8-1 Éléments du métabolisme du raltégravir et de l’elvitégravir Le raltégravir n’est pas métabolisé par le système enzymatique du cytochrome P450. Il n’a pas d’effet inhibiteur ni inducteur enzymatique connu. Des interactions d’ordre pharmacocinétique à ce niveau ne sont pas à prévoir. Le raltégravir est métabolisé par une glucuroconjugaison par l’UDP glucuronyl transférase (UGT 1A1). L’elvitégravir est métabolisé par l'isoenzyme CYP 3A4 du cytochrome P450. C'est un inducteur faible de l'isoenzyme CYP 2C9.

11-1-8-2 Profil d’effets indésirables du raltégravir et de l’elvitégravir Le profil d’effets indésirables du raltégravir est principalement constitué de : – myopathies et rhabdomyolyses ; – troubles psychiques ; – troubles cutanés dont des syndromes de Stevens-Johnson ; – acnés ; – doutes sur un risque de maladies autoimmunes et de cancers. Le profil d’effets indésirables de l’elvitégravir encore mal connu comprend surtout des troubles psychiques, des troubles musculosquelettiques, des allongements de l’espace PR chez des animaux qui exposent à des troubles de la conduction intracardiaque. Et les effets indésirables communs aux antirétroviraux.

11-1-8-3 Interactions médicamenteuses du raltégravir mal connues Il y a peu d’interactions médicamenteuses décrites avec le raltégravir. Le recul d’utilisation est encore faible.

Raltégravir et elvitégravir : sensibles aux inducteurs enzymatiques. Les inducteurs enzymatiques augmentent l’activité de la glucuronidase qui intervient dans le métabolisme du raltégravir. D’autre part, les inhibiteurs de la pompe à protons et probablement les antihistaminiques H2 entraînent une accumulation de raltégravir.

Inhibiteurs de l'isoenzyme CYP 3A4 : surdose d’elvitégravir. L’elvitégravir est métabolisé par l’isoenzyme CYP 3A4 du cytochrome P450. Les inhibiteurs de cette isoenzyme entraînent son accumulation et une augmentation de ses effets indésirables. + Lire la fiche P1a “Inhibiteurs et substrats de l'isoenzyme CYP 3A4 du cytochrome P450”.

Interactions d’ordre pharmacodynamique à prévoir. Les interactions d’ordre pharmacodynamique par addition d’effets indésirables sont déduites de son profil d’effets indésirables.


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11-1 Patients infectés par le HIV

11-1-9 Patients sous cobicistat Le cobicistat, un analogue structural du ritonavir, est utilisé dans des associations d’antirétroviraux à doses fixes pour ses effets inhibiteurs enzymatiques qui ralentissent la métabolisation des antirétroviraux qui lui sont associés. Le cobicistat n’a pas d’activité antirétrovirale. Le cobicistat est métabolisé par l'isoenzyme CYP 3A4 du cytochrome P450 et dans une moindre mesure par l’isoenzyme CYP 2D6. Il est inhibiteur de ces deux isoenzymes et de la glycoprotéine P ainsi que des systèmes de transports OATP. Ces caractéristiques font prévoir de très nombreuses interactions médicamenteuses. + Lire la fiche P1a “Inhibiteurs et substrats de l’isoenzyme CYP 3A4 du cytochrome P450”. + Lire la fiche P5 “La glycoprotéine P en bref”. + Lire la fiche P6 “Des systèmes de transport d'anions ou de cations organiques en bref”. Le profil d’effets indésirables du cobicistat est principalement constitué de troubles musculosquelettiques, de troubles neuropsychiques, de troubles rénaux. Un allongement de l’intervalle PR de l’électrocardiogramme a été observé chez des animaux.

une diminution d’efficacité de chacun des antirétroviraux.

Mesure à prendre. Mieux vaut éviter d’associer la stavudine avec la zidovudine.

Triple association ténofovir + lamivudine + abacavir ou didanosine : échecs virologiques. Les triples associations ténofovir + lamivudine + abacavir et ténofovir + lamuvidine + didanosine exposent à une fréquence accrue d’échecs virologiques.

Mesure à prendre. Mieux vaut éviter ces triples associations.

Atazanavir + indinavir : hyperbilirubinémies. L’atazanavir et l’indinavir causent des hyperbilirubinémies. Leurs effets s’additionnent.

Mesure à prendre. Mieux vaut éviter d’associer l’atazanavir avec l’indinavir.

Éfavirenz ou névirapine + atazanavir ou fosamprénavir ou indinavir. L’éfavirenz et la névirapine exposent à une diminution des concentrations plasmatiques d’atazanavir, de fosamprénavir et d’indinavir.

Mesure à prendre. Mieux vaut éviter d’associer l’éfavirenz ou la névirapine avec ces inhibiteurs de la protéase du HIV, car l’efficacité du traitement est très incertaine.

Ténofovir + adéfovir : compétition pour

11-1-10 Associations d’antirétroviraux De très nombreuses interactions médicamenteuses se produisent lors de l’association d’antirétroviraux, notamment des interactions complexes d’ordre pharmacocinétique. Parmi celles-ci, nous avons retenu quelques associations qui exposent à des risques majeurs, soit d’augmentation des effets indésirables, soit d’inefficacité.

Didanosine + ténofovir : surdose de didanosine et échecs virologiques. L’association de didanosine avec le ténofovir expose à une augmentation des effets indésirables de la didanosine, notamment les atteintes mitochondriales. D’autre part, le taux d’échec virologique est élevé.

Mesure à prendre. Mieux vaut éviter d’associer la didanosine avec le ténofovir.

l’élimination. L’adéfovir et le ténofovir sont des substrats des transporteurs d’anions organiques (OAT). Ils entrent en compétition pour leur élimination, avec augmentation de leurs concentrations plasmatiques.

Mesure à prendre. Mieux vaut éviter d’associer le ténofovir avec l’adéfovir.

Ténofovir + atazanavir : effets de l’atazanavir diminués et effets du ténofovir augmentés. Cette interaction est diminuée quand l’atazanavir est associé avec le ritonavir.

Ténofovir + lopinavir/ritonavir : effets du ténofovir augmentés. L’association ritonavir + lopinavir augmente les concentrations plasmatiques de ténofovir et ses effets doses-dépendants. Synthèse élaborée collectivement par la Rédaction, sans aucun conflit d’intérêts ©Prescrire

Stavudine + zidovudine : échecs virologiques. La stavudine et la zidovudine sont à l’origine d’un antagonisme compétitif au niveau de la réaction de phosphorylation qui permet la formation des métabolites actifs de ces antirétroviraux. Le risque est

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Patients tuberculeux 11-2

11


11-2 Patients tuberculeux

11-2-1

Des médicaments majorent le risque de tuberculose

11-2-2

Patients sous rifampicine

11-2-2-1 11-2-2-2 11-2-2-3 11-2-2-4 11-2-2-5

Éléments du métabolisme de la rifampicine Profil d’effets indésirables de la rifampicine La rifampicine est un puissant inducteur enzymatique Addition d’effets indésirables hépatiques Diminution des concentrations plasmatiques de rifampicine Des médicaments augmentent les concentrations plasmatiques de rifampicine Interactions multiples avec les antirétroviraux

11-2-2-6 11-2-2-7

11-2-3

Patients sous isoniazide

11-2-3-1 11-2-3-2 11-2-3-3 11-2-3-4 11-2-3-5 11-2-3-6 11-2-3-7

Éléments du métabolisme de l’isoniazide Profil d’effets indésirables de l’isoniazide Addition d’effets indésirables neuropsychiques Addition d’effets indésirables hépatiques Addition d’effets hyperglycémiants Addition de risques d’acné Hypoglycémiants, antiépileptiques, neuroleptiques : antagonisme Des médicaments diminuent l’élimination rénale de l’isoniazide Des médicaments diminuent les concentrations plasmatiques d’isoniazide Les médicaments dont les concentrations plasmatiques sont augmentées par l’isoniazide Les médicaments dont les concentrations plasmatiques sont diminuées par l’isoniazide Les interactions communes aux IMAO

11-2-3-8 11-2-3-9 11-2-3-10 11-2-3-11 11-2-3-12

11-2-4

Patients sous pyrazinamide

11-2-4-1 11-2-4-2 11-2-4-3 11-2-4-4 11-2-4-5 11-2-4-6

Éléments du métabolisme du pyrazinamide Profil d’effets indésirables du pyrazinamide Addition d’effets hyperuricémiants Addition d’effets indésirables hépatiques Addition d’effets photosensibilisants Des médicaments diminuent l’élimination rénale du pyrazinamide

11-2-5

Patients sous éthambutol

11-2-5-1 11-2-5-2 11-2-5-3

Éléments du métabolisme de l’éthambutol Profil d’effets indésirables de l’éthambutol Des médicaments diminuent l’élimination rénale de l’éthambutol Addition d’effets indésirables Diminution des concentrations plasmatiques de sulfasalazine

11-2-5-4 11-2-5-5

11-2-6

Patients sous rifabutine

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Éléments du métabolisme de la rifabutine Profil d’effets indésirables de la rifabutine Des médicaments augmentent les concentrations plasmatiques de rifabutine Des médicaments sensibles à l’effet inducteur enzymatique de la rifabutine Interactions multiples avec les antirétroviraux

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Patients sous acide para-aminosalicylique

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Éléments du métabolisme de l’acide para-aminosalicylique Profil d’effets indésirables de l’acide para-aminosalicylique Médicaments néphrotoxiques : surdose d’acide paraaminosalicylique Compétition pour l’excrétion tubulaire Concentrations plasmatiques d’isoniazide augmentées par l’acide para-aminosalicylique Azathioprine et mercaptopurine : toxicité augmentée par l’acide para-aminosalicylique

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11-2-10 Patients sous cyclosérine 11-2-10-1 11-2-10-2 11-2-10-3 11-2-10-4 11-2-10-5

Éléments du métabolisme de la cyclosérine Profil d’effets indésirables de la cyclosérine Des médicaments augmentent les concentrations plasmatiques de cyclosérine Addition d’effets indésirables neurologiques Alcool : effets augmentés par la cyclosérine

11-2-11 Associations d’antituberculeux


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11-2 Patients tuberculeux

L

a tuberculose humaine est une maladie infectieuse, contagieuse et mortelle, susceptible de toucher tous les organes. Une fièvre vespérale, une asthénie, un amaigrissement et une anorexie en sont des signes éventuels, communs à diverses localisations. La tuberculose pulmonaire cavitaire est la forme la plus fréquente. Elle se manifeste notamment par une toux prolongée, des douleurs thoraciques et des hémoptysies. Cette maladie se transmet le plus souvent par l’inhalation de microgouttelettes contenant des bacilles tuberculeux, en général Mycobacterium tuberculosis. Les patients atteints d’une forme de tuberculose pulmonaire ou des voies aérodigestives supérieures sont les plus contagieux. Lorsque des bacilles tuberculeux pénètrent dans un nouvel organisme, s’y implantent et s’y multiplient, on parle de primo-infection tuberculeuse. Cette primo-infection est asymptomatique dans environ 90 % des cas, et la plupart des personnes non immunodéprimées ainsi infectées acquièrent une immunité contre les bacilles tuberculeux. Mais le système immunitaire n’est pas toujours capable d’éliminer les bacilles de la tuberculose de l’organisme. Dans environ 10 % des cas, une tuberculose maladie se déclare, dans un délai très variable, atteignant parfois plusieurs dizaines d’années. Elle se développe plus rapidement chez les enfants et les patients immunodéprimés. Protocoles adaptés aux situations. Pour les patients atteints de primoinfection, l’isoniazide seul ou la rifampicine seule diminuent le risque de développer une tuberculose. Le plus souvent, la rifampicine est utilisée associée avec l’isoniazide. Pour la majorité des adultes et des enfants atteints de tuberculose pulmonaire ou extrapulmonaire, le traitement médicamenteux dure 6 mois, associant la rifampicine avec l’isoniazide, auxquels on ajoute le pyrazinamide et l’éthambutol durant les 2 premiers mois.

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Chez les patients infectés aussi par le virus de l’immunodéficience humaine (HIV), la rifabutine est préférée à la rifampicine car elle entraîne moins d’interactions avec les antirétroviraux. La contagiosité diminue de manière importante, dans un délai variable d’environ 2 à 3 semaines après le début du traitement médicamenteux. En attendant l’efficacité de ce traitement, la prévention de la transmission de la tuberculose repose surtout sur des mesures environnementales : isolement du patient, port de masques. En cas de rechute d’un patient déjà traité, le traitement antituberculeux dépend de l’antibiogramme car le problème des résistances se pose. Ce traitement dure habituellement 8 mois avec rifampicine, isoniazide et éthambutol, associés avec le pyrazinamide pendant 3 mois et la streptomycine pendant 2 mois. Chez les patients atteints de tuberculose méningée ou de péricardite tuberculeuse grave, associer une corticothérapie avec les antituberculeux usuels augmente la survie. Chez les adultes, l’efficacité du vaccin BCG en prévention de la tuberculose est incertaine, et au mieux modeste. Souches résistantes : traitements plus lourds. L’irrégularité dans la prise du traitement et les traitements incomplets exposent à l’émergence de souches résistantes. Le traitement des infections tuberculeuses liées à ces souches est plus long, et repose sur des médicaments moins efficaces et à l’origine de plus d’effets indésirables : des aminosides (l’amikacine, la kanamycine), l’acide paraaminosalicylique, la cyclosérine, des fluoroquinolones (la ciprofloxacine, la lévofloxacine, l’ofloxacine).

11-2-1 Des médicaments majorent le risque de tuberculose Les médicaments à effet immunodépresseur exposent à la survenue ou à la réactivation d’une tuberculose (pulmonaire ou extrapulmonaire). Les risques d’infection dépendent de l’intensité et du type de l’immunodépression et donc de la posologie et du nombre d’immunodépresseurs. Les médicaments qui ont un effet immunodépresseur sont surtout : – les anticancéreux cytotoxiques ; – d’autres anticancéreux : le thalidomide, le lénalidomide ; – des immunodépresseurs utilisés contre les rejets de greffe : la ciclosporine, le tacrolimus, l’azathioprine, l’acide mycophénolique, le sirolimus, l’évérolimus, les immunoglobulines antilymphocytes, le basiliximab, le daclizumab, le bélatacept, le muromonab-CD3 ; – les corticoïdes ; – un médicament utilisé dans la bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) : le roflumilast ; – un médicament utilisé dans la fibrose pulmonaire : la pirfénidone ; – les anti-TNF alpha : l’étanercept, l’infliximab, l’adalimumab, le golimumab, le certolizumab ; – d’autres antirhumatismaux ou médicaments du psoriasis : le léflunomide, l’anakinra, le méthotrexate, l’abatacept, le rituximab, le tocilizumab, l’ustékinumab ; – des immunodépresseurs utilisés dans la sclérose en plaques : le fingolimod, le natalizumab ; – un immunodépresseur utilisé dans le lupus érythémateux disséminé : le bélimumab ; – un immunodépresseur utilisé dans le syndrome hémolytique et urémique : l’éculizumab ; – des anticorps anti-interleukine 1 : le canakinumab et le rilonacept ; etc. D’autres médicaments ont un effet immunodépresseur moins intense : – un médicament utilisé dans l’ostéoporose : le dénosumab ; – des hypoglycémiants : la sitagliptine, la vildagliptine, la saxagliptine, la linagliptine, avec lesquelles des augmentations d’infections sont apparues dans les essais cliniques ; – les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) ; – des immunodépresseurs faibles ayant une activité antipaludique : l’hydroxychloroquine, la chloroquine ; etc. Les inhibiteurs de la pompe à protons exposent aux pneumopathies bactériennes. Les médicaments qui exposent aux agranulocytoses, exposent par ce mécanisme à une immunodépression. + Lire le chapitre 10-1 “Patients greffés”. + Lire le chapitre 20-1 “Patients ayant une polyarthrite rhumatoïde”.



Patients tuberculeux 11-2 11-2-2-3 La rifampicine est un puissant inducteur enzymatique

11-2-2 Patients sous rifampicine La rifampicine est un antibiotique du groupe des rifamycines. La rifampicine est un médicament de première ligne, en association avec d’autres antituberculeux, dans le traitement de la tuberculose et parfois de la primo-infection tuberculeuse.

11-2-2-1 Éléments du métabolisme de la rifampicine La rifampicine est absorbée rapidement et quasiment totalement au niveau du tube digestif. Les aliments réduisent son absorption. La rifampicine est métabolisée principalement en un métabolite actif. Elle est éliminée pour environ un tiers dans les urines, dont la moitié sous forme inchangée (via un transporteur d’anions organiques ; la rifampicine est par ailleurs inhibiteur de ces transporteurs). Sa demi-vie d’élimination plasmatique est d’environ 2 à 5 heures. La rifampicine est un puissant inducteur enzymatique.

11-2-2-2 Profil d’effets indésirables de la rifampicine Le profil d’effets indésirables de la rifampicine est principalement constitué de : – troubles digestifs : nausées, vomissements, anorexies, douleurs épigastriques, diarrhées, rares colites pseudomembraneuses ; – anomalies de la fonction hépatique, transitoires au début de la prise de rifampicine, hépatites parfois mortelles ; – rares réactions d’hypersensibilité, plus fréquentes et plus graves en cas de prises intermittentes, ou lorsque la rifampicine est reprise après une interruption : urticaires et autres réactions cutanées, dont éruptions bulleuses avec des syndromes de Lyell et de Stevens-Johnson ; syndromes grippaux avec fièvres, frissons, bouffées vasomotrices ; irritations oculaires ; troubles respiratoires, rares chocs anaphylactiques ou collapsus, atteintes hématologiques telles que des purpuras thrombopéniques, thrombocytopénies, éosinophilies, leucopénies, anémies hémolytiques ; insuffisances rénales aiguës ; – troubles neuropsychiques : céphalées, somnolence, ataxie, vertiges, engourdissements ; – coloration rouge-orangée des fluides corporels : urines, selles, sueurs, salive, crachats, larmes (d’où coloration des lentilles de contact), etc. ; – porphyries.

La rifampicine est un puissant inducteur enzymatique. Elle active de très nombreux systèmes enzymatiques, dont l’ensemble des isoenzymes du cytochrome P450 et des transporteurs membranaires tels que la glycoprotéine P. Les conséquences cliniques sont une diminution de l’efficacité du médicament associé avec la rifampicine. À l’inverse, lors de l’arrêt de la rifampicine, des signes de surdose peuvent survenir, l’élimination du médicament associé étant soudain ralentie.

De très nombreux médicaments sensibles à l’effet inducteur enzymatique de la rifampicine. Les médicaments sensibles à l’effet inducteur de la rifampicine sont des médicaments métabolisés totalement ou en partie par le système du cytochrome P450, des médicaments transportés par la glycoprotéine P, des médicaments métabolisés par d’autres systèmes enzymatiques tels que la glucuroconjugaison, parmi lesquels : – les estroprogestatifs ; – les antivitamine K ; – des immunodépresseurs : la ciclosporine, le tacrolimus, le sirolimus, l’évérolimus, l’acide mycophénolique, des corticoïdes ; – des hypoglycémiants : les sulfamides hypoglycémiants, les glitazones, le répaglinide ; – des médicaments à visée cardiovasculaire : les inhibiteurs calciques, la digoxine ; des antiarythmiques : la propafénone, le disopyramide, l’hydroquinidine, la quinidine, la lidocaïne intraveineuse ; des bêtabloquants : l’alprénolol, le métoprolol, le propranolol, le carvédilol ; le bosentan ; les statines ; l’imidapril ; le losartan ; – des antibiotiques : la doxycycline ; la clarithromycine, la télithromycine, le linézolide ; – des antifongiques : le fluconazole, l’itraconazole, le kétoconazole, le voriconazole, la terbinafine ; – des antiparasitaires : l’atovaquone, la méfloquine, la quinine, le praziquantel, la dapsone ; – des cytotoxiques : la vindésine, la vinorelbine, les inhibiteurs de tyrosine kinase, – les hormones thyroïdiennes ; – des neuroleptiques : l’halopéridol, l’olanzapine, la clozapine ; des antiépileptiques : la carbamazépine, la lamotrigine, la phénytoïne ; des antidépresseurs : le citalopram, la sertraline ; le zolpidem, la zopiclone, le midazolam ; – la sulfasalazine ; – la théophylline (surtout à l’arrêt) ; – le montélukast ; – la méthadone, la morphine ; – le paracétamol ; – des antirétroviraux ; + Lire la section 11-2-2-7 “Interactions multiples avec les antirétroviraux”. – etc.

+ Lire la fiche P2 “Les inducteurs enzymatiques en bref”.

+ Lire la fiche P1a “Inhibiteurs et substrats de l’isoenzyme CYP 3A4 du cytochrome P450” . + Lire la fiche P5 “La glycoprotéine P en bref”.

Mesure à prendre. L’important est d’évaluer les conséquences cliniques d’une perte d’efficacité avant de décider d’une association avec un inducteur enzymatique. L’association est acceptable quand les conséquences sont prévisibles et maîtrisables, et quand une surveillance effective clinique ou biologique est possible. Il est préférable de ne pas associer un médicament sensible à l’effet inducteur quand les conséquences cliniques d’une perte d’efficacité sont potentiellement graves, et qu’il n’y a pas de moyen pratique de prévoir et de surveiller l’efficacité du médicament. L’induction enzymatique se développe lentement et peut mettre 2 à 3 semaines pour être totalement effective. Elle persiste pendant un laps de temps du même ordre quand l’inducteur enzymatique est arrêté. De ce fait, les conséquences cliniques des interactions médicamenteuses par induction enzymatique surviennent parfois à distance de la modification du traitement. L’arrêt de l’inducteur enzymatique expose à une surdose. En cas d’association déjà existante, il vaut mieux ne pas interrompre sans surveillance la prise de l’inducteur, mais adapter la posologie du médicament en assurant une surveillance clinique. + Lire la fiche P2 “Les inducteurs enzymatiques en bref”.

11-2-2-4 Addition d’effets indésirables hépatiques

Isoniazide ou pyrazinamide. La rifampicine accroît l’hépatotoxicité de l’isoniazide et du pyrazinamide. + Lire la section 11-2-11 “Associations d’antituberculeux”.

Saquinavir + ritonavir. L’association de la rifampicine avec le saquinavir associé lui-même avec le ritonavir expose à une augmentation du risque d’effets indésirables hépatiques de la rifampicine. Le mécanisme en cause est inconnu. Autres médicaments hépatotoxiques. De très nombreux médicaments sont susceptibles de causer une atteinte hépatique. L’association de plusieurs médicaments hépatotoxiques majore ce risque. + Lire la fiche E6a “Hépatites aiguës médicamenteuses en bref”.


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11-2 Patients tuberculeux 11-2-2-5 Diminution des concentrations plasmatiques de rifampicine

Antiacides : effets de la rifampicine diminués. Les antiacides réduisent l’absorption de la rifampicine et diminuent ses concentrations plasmatiques. Ils sont susceptibles d’être à l’origine d’une inefficacité du traitement antituberculeux et de l’apparition de bacilles résistants. + Lire la section 6-1-2 “Patients sous antiacide”.

Mesure à prendre. L’interaction est évitée si la rifampicine est prise à distance de 2 ou 3 heures de l’antiacide.

Kétoconazole, fluconazole, itraconazole, posaconazole et rifampicine : diminution mutuelle d’efficacité. Le kétoconazole, le fluconazole, l’itraconazole, le posaconazole diminuent l’absorption digestive de la rifampicine. D’autre part, la rifampicine induit le métabolisme du kétoconazole, du fluconazole, de l’itraconazole, du posaconazole et diminue leur efficacité.

Mesure à prendre. Séparer de 12 heures les prises des deux médicaments permet d’éviter la diminution de l’efficacité de la rifampicine, mais ceci n’évite pas la diminution de l’efficacité du kétoconazole, du fluconazole, de l’itraconazole, du posaconazole. Mieux vaut éviter d’associer la rifampicine avec le kétoconazole, le fluconazole, l’itraconazole, le posaconazole.

Antirétroviraux.

+ Lire la section 11-2-2-7 “Interactions multiples avec les antirétroviraux”.

11-2-2-6 Des médicaments augmentent les concentrations plasmatiques de rifampicine Les médicaments qui augmentent la concentration plasmatique de la rifampicine augmentent ses effets indésirables.

Médicaments néphrotoxiques : effets de la rifampicine augmentés. La rifampicine est éliminée par voie rénale. Une diminution de la fonction rénale entraîne une accumulation de la rifampicine et une augmentation de la fréquence des effets dosedépendants. De très nombreux médicaments ont des effets sur la fonction rénale qui exposent à une augmentation des effets indésirables doses-dépendants de la rifampicine. Certains médicaments exposent à une insuffisance rénale fonctionnelle. Les diurétiques, les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), les inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC), les sartans et l’aliskirène exposent à une insuffisance rénale fonctionnelle par divers mécanismes.

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Les diurétiques provoquent une natriurèse élevée qui expose à une hypovolémie et ainsi à une insuffisance rénale fonctionnelle. Les AINS, par leur effet inhibiteur de la synthèse des prostaglandines, diminuent la perfusion rénale chez les personnes dont la perfusion glomérulaire est dépendante de l’effet vasodilatateur des prostaglandines : en cas par exemple d’hypovolémie, de déshydratation, d’insuffisance cardiaque, de sténose de l’artère rénale. Les IEC, les sartans et l’aliskirène inhibent la régulation de la perfusion glomérulaire. De très nombreux médicaments exposent à une insuffisance rénale organique, dont surtout : – des anti-infectieux : les aminosides, la vancomycine, la téicoplanine, la céfalotine, les polymyxines telles que la colistine, les fluoroquinolones, l’amphotéricine B, l’aciclovir, le valaciclovir, le ténofovir, la rilpivirine, l’adéfovir, le ganciclovir, le cidofovir, la pentamidine, le foscarnet, le voriconazole ; – des anticancéreux : le méthotrexate, le carboplatine, le cisplatine, l’oxaliplatine, l’ifosfamide, le raltitrexed, le sorafénib, l’éribuline, le cabazitaxel, l’aldesleukine ; – des immunodépresseurs : la ciclosporine, le tacrolimus, le sirolimus, l’évérolimus ; – les immunoglobulines intraveineuses ; – des chélateurs : le déférasirox, la déféroxamine ; – un agent osmotique : le mannitol ; – un “stabilisant” de l’humeur : le lithium ; – les produits de contraste iodés ; – un antiagrégant plaquettaire : le ticagrélor ; – des hypolipidémiants : les fibrates ; – des hypoglycémiants : l’exénatide, le liraglutide ; – etc. + Lire la fiche P4 “Rein et médicaments en bref”.

Mesure à prendre. L’utilisation de la rifampicine justifie en elle-même une surveillance de la fonction rénale, et encore plus quand elle est associée avec un médicament néphrotoxique.

Atovaquone : effets de la rifampicine augmentés. L’atovaquone augmente les concentrations plasmatiques de rifampicine. D’autre part, la rifampicine diminue les concentrations plasmatiques d’atovaquone.

Antirétroviraux.

+ Lire la section 11-2-2-7 “Interactions mul-

tiques, entraînent des variations de la concentration plasmatique de la rifampicine difficilement prévisibles. + Lire le chapitre 11-1 “Patients infectés par le HIV”.

Une alternative est la rifabutine.

+ Lire la section 11-2-6 “Patients sous rifabutine”.

Inhibiteurs de la protéase du HIV, éfavirenz : augmentation des concentrations plasmatiques de rifampicine. Les inhibiteurs de la protéase du HIV et l’éfavirenz diminuent le métabolisme de la rifampicine et exposent au risque d’accumulation et d’augmentation des effets indésirables dose-dépendants.

Névirapine : diminution des concentrations plasmatiques de rifampicine. La névirapine diminue les concentrations plasmatiques de rifampicine et diminue son efficacité.

Mesure à prendre. Mieux vaut éviter d’associer la névirapine avec la rifampicine.

Inhibiteurs de la protéase du HIV, abacavir, zidovudine, éfavirenz, névirapine, étravirine, maraviroc, raltégravir : sensibles à l’effet inducteur de la rifampicine. Les inhibiteurs de la protéase du HIV, l’abacavir, la zidovudine, l’éfavirenz, la névirapine, l’étravirine, le maraviroc, le raltégravir sont sensibles à l’effet inducteur enzymatique de la rifampicine et leur efficacité diminue en cas d’association avec la rifampicine. + Lire la fiche P2 “Les inducteurs enzymatiques en bref”.

Mesure à prendre. Mieux vaut ne pas associer ces antirétroviraux avec la rifampicine.

11-2-3 Patients sous isoniazide L’isoniazide est un médicament de première ligne, en association avec d’autres antituberculeux, dans le traitement de la tuberculose et de la primo-infection tuberculeuse.

11-2-3-1 Éléments du métabolisme de l’isoniazide

tiples avec les antirétroviraux”.

11-2-2-7 Interactions multiples avec les antirétroviraux L’utilisation de la rifampicine chez des patients infectés par le HIV est une situation complexe, car source de nombreuses interactions. Certains antirétroviraux, qui sont à la fois inhibiteurs et inducteurs enzyma-

L’isoniazide est absorbé rapidement par le tube digestif, puis transformé par acétylation. Le débit d’acétylation est déterminé génétiquement. On distingue des personnes “acétyleurs rapides” et d’autres “acétyleurs lents”. L’isoniazide est éliminé en grande partie dans l’urine principalement sous forme de métabolites inactifs.



Patients tuberculeux 11-2 L’isoniazide est un inhibiteur enzymatique des isoenzymes CYP 2C19 et CYP 2E1 du cytochrome P450.

11-2-3-2 Profil d’effets indésirables de l’isoniazide Les patients tuberculeux “acétyleurs lents” et les patients co-infectés par le HIV à un stade avancé sont plus à risque de développer les effets indésirables de l’isoniazide. Le profil d’effets indésirables de l’isoniazide est principalement constitué de : – troubles neurologiques : neuropathies périphériques, ataxies, encéphalopathies, neuropathies optiques, hyperréflexie, sensations vertigineuses, convulsions, crises d’épilepsie surtout chez les patients épileptiques ou acétyleurs lents ou en cas de surdose ; la pyridoxine (alias vitamine B6) est associée pour diminuer la fréquence des neuropathies périphériques ; – troubles psychiques : hyperactivités, euphories, insomnies, accès maniaques, troubles psychotiques, délires, et autres troubles liés à un effet inhibiteur de la monoamine oxydase (IMAO) ; – palpitations, céphalées, irritations conjonctivales, bouffées de chaleur, tachypnées et sueurs lors d’ingestion d’aliments riches en tyramine et histamine tels que certains fromages, poissons, et vins ; – troubles hépatiques dose-dépendants : élévations transitoires des enzymes hépatiques, hépatites, nécroses du foie parfois mortelles ; – atteintes hématologiques : anémies, agranulocytoses, thrombocytopénies, hémolyses, éosinophilies ; – atteintes cutanées : urticaires, purpuras, éruptions acnéiformes, lupus et réactions d’hypersensibilité ; – troubles digestifs : nausées, vomissements, bouche sèche, constipations ; – carences en acide nicotinique (alias vitamine PP), pellagres ; – algodystrophies, syndromes rhumatoïdes ; – hyperglycémies ; – pancréatites ; – rétentions urinaires ; – gynécomasties.

11-2-3-3 Addition d’effets indésirables neuropsychiques

cabazitaxel, l’éribuline, l’ixabépilone, la vinorelbine, la vindésine, la vincristine, la vinflunine, la tasonermine, la cladribine, la nélarabine, la capécitabine, le sorafénib, le bévacizumab, la brentuximab védotine, le trioxyde d’arsenic, le crizotinib ; – des anti-infectieux : la dapsone, la nitrofurantoïne, les fluoroquinolones, le métronidazole, la pentamidine, le linézolide, l’isoniazide, l’éthambutol, l’association sulfaméthoxazole + triméthoprime (alias cotrimoxazole), l’itraconazole, la griséofulvine, l’amphotéricine B, la flucytosine, la telbivudine ; – des antirétroviraux : les inhibiteurs nucléosidiques ou nucléotidiques de la transcriptase inverse du HIV notamment la stavudine, des inhibiteurs de la protéase du HIV, l’étravirine, l’enfuvirtide ; – l’interféron alfa (pégylé ou non) ; – des médicaments à visée cardiovasculaire : le flécaïnide, l’amiodarone, les statines ; – des médicaments utilisés dans certaines inflammations : le léflunomide, les sels d’or, la sulfasalazine, la mésalazine, l’olsalazine ; des médicaments utilisés dans la goutte : la colchicine, l’allopurinol ; – des immunodépresseurs faibles ayant une activité antipaludique : la chloroquine, l’hydroxychloroquine ; – des immunodépresseurs : la ciclosporine, le tacrolimus ; – un hypoglycémiant : la metformine, car elle cause une carence en vitamine B12 ; – la vitamine B6 (alias pyridoxine) à fortes doses ; – l’almitrine ; – un médicament à effet antabuse : le disulfirame ; – un médicament utilisé dans la maladie de Gaucher : le miglustat ; – les crèmes adhésives dentaires contenant du zinc ; – etc. Il en est de même avec l’alcool en prise chronique. + Lire la fiche E12b “Neuropathies médicamenteuses en bref”.

Mesure à prendre. Mieux vaut assurer une surveillance neurologique clinique régulière. Certains patients sont susceptibles de développer une neuropathie périphérique par déficit en vitamine B6. Un apport en pyridoxine (alias vitamine B6), est à envisager en prévention ou en traitement de cet effet indésirable neurologique.

Addition de risques de neuropathie

Addition de risques de neuropathie périphérique. L’isoniazide expose aux neuropathies périphériques. L’association avec un autre médicament ayant cet effet majore le risque. Les médicaments qui exposent aux neuropathies périphériques sont principalement : – des anticancéreux : le thalidomide, le lénalidomide, le bortézomib, le cisplatine, l’oxaliplatine, le docétaxel, le paclitaxel, le

optique. L‘éthambutol expose aux neuropathies optiques chez les patients déjà traités par l‘isoniazide. + Lire la section 11-2-11 “Association d’antituberculeux”.

Addition de risques de convulsion. L’isoniazide expose à un risque de convulsions. L’association avec un autre médicament ayant cet effet majore le risque.

Toute personne bien portante peut convulser dans certaines circonstances. La susceptibilité individuelle est variable. Le seuil de convulsion dépend de facteurs endogènes (notamment génétiques) et exogènes, tels que la fièvre, ou de nombreux médicaments. L’addition de facteurs qui abaissent le seuil de convulsion peut aboutir à une crise convulsive. Les patients ayant des antécédents épileptiques ont un seuil de convulsion bas. Les médicaments qui diminuent le seuil de convulsion sont principalement des psychotropes. D’autres médicaments qui ont des effets indésirables neurologiques centraux sont impliqués aussi. + Lire la fiche E12a “Médicaments qui abaissent le seuil de convulsion en bref”.

Addition d’effets indésirables sur le système nerveux central. L’apparition de somnolences, de vertiges, d’une démarche instable semblent imputables à l’association de cyclosérine avec l’isoniazide. + Lire la section 11-2-11 “Associations d’antituberculeux”. L’association de disulfirame avec l’isoniazide expose à des troubles du comportement et de la coordination.

Mesure à prendre. Mieux vaut éviter d’associer le disulfirame avec l’isoniazide. 11-2-3-4 Addition d’effets indésirables hépatiques Les patients dits “acétyleurs lents”, alcooliques, âgés, malnutris, infectés aussi par le HIV ou par le virus de l’hépatite B ou C de façon chronique sont considérés comme ayant un surrisque d’atteintes hépatiques sévères. Certains médicaments hépatotoxiques, et l’alcool, augmentent le risque d’hépatotoxicité de l’isoniazide. La rifampicine augmente l’hépatotoxicité de l’isoniazide, surtout chez les acétyleurs lents. Les effets hépatotoxiques du pyrazinamide s’ajoutent à ceux de l’isoniazide. + Lire la section 11-2-11 “Associations d’antituberculeux”. Quelques observations suggèrent que la carbamazépine augmente le risque d’hépatotoxicité de l’isoniazide. + Lire le chapitre 12-1 “Patients épileptiques”. La toxicité hépatique du paracétamol utilisé aux doses thérapeutiques peut être augmentée par l’isoniazide. Certaines études pharmacocinétiques montrent que l’isoniazide inhibe le métabolisme du paracétamol. L’isoniazide inhibe l’isoenzyme CYP 2E1 du cytochrome P450 impliquée dans le métabolisme du paracétamol. Il diminue son métabolisme et produit l’accumulation de paracétamol. Quand l’isoniazide est arrêté et que l’effet inhibiteur enzymatique de l’isoenzyme CYP 2E1 disparaît, une grande quantité de métabolite


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11-2 Patients tuberculeux hépatotoxique se forme, avec risque d’atteintes hépatiques. L’association d’anesthésiques halogénés avec l’isoniazide augmente le risque d’atteinte hépatique. L’association de pyrazinamide, hépatotoxique, avec l’isoniazide expose à une hépatotoxicité. + Lire la section 11-2-11 “Association d’antituberculeux”. De nombreux autres médicaments sont hépatotoxiques. + Lire la fiche E6a “Hépatites aiguës médicamenteuses en bref”.

Certains médicaments exposent selon les circonstances aux hypoglycémies ou aux hyperglycémies : – des antibiotiques : les fluoroquinolones ; – un antiparasitaire : la pentamidine ; – des analogues de la somatostatine : le lanréotide et l’octréotide ; – les antihypertenseurs d’action centrale : la clonidine, etc. ; – un myorelaxant, utilisé aussi dans l’alcoolodépendance : le baclofène ; – un cytotoxique : le cyclophosphamide. + Lire le chapitre 4-1 “Patients diabétiques”.

Mesure à prendre. Mieux vaut assurer une surveillance régulière des transaminases pendant un traitement par l’isoniazide, plus rapprochée pendant les premières semaines de traitement et lors de l’association avec un autre médicament hépatotoxique. Parfois, il est préférable d’arrêter l’isoniazide ponctuellement, comme c’est le cas en prévision d’une anesthésie avec un anesthésique halogéné.

11-2-3-6 Addition de risques d’acné

11-2-3-5 Addition d’effets hyperglycémiants L’isoniazide augmente la glycémie. L’association avec un autre médicament hyperglycémiant majore le risque. Il s’oppose à l’effet des médicaments hypoglycémiants. Les médicaments qui exposent aux hyperglycémies sont principalement : – les corticoïdes et le tétracosactide ; – les neuroleptiques ; – la lévothyroxine et autres hormones thyroïdiennes ; – les inhibiteurs nucléosidiques ou nucléotidiques de la transcriptase inverse du HIV, les inhibiteurs de la protéase du HIV ; – les diurétiques thiazidiques et apparentés, les diurétiques de l’anse ; – une statine : la rosuvastatine ; – un hypernatrémiant : le tolvaptan ; – des immunodépresseurs : la ciclosporine et le tacrolimus, le sirolimus, l’évérolimus ; – le danazol ; – l’hormone de croissance : la somatropine ; – les agonistes et les antagonistes de la gonadoréline ; – un estrogène de synthèse : le diéthylstilbestrol ; – un agoniste de la vasopressine hyperglycémiant : le diazoxide ; – l’interféron alfa (pégylé ou non) ; – des anticancéreux : le trioxyde d’arsenic, le temsirolimus ; – les bêta-2 stimulants : de courte durée d’action, tels que le salbutamol, la terbutaline et le fénotérol, et ceux d’action prolongée, tels que le salmétérol, le formotérol, l’indacatérol ; ainsi que le bambutérol et la ritodrine ; – l’acide nicotinique ; – un médicament du sevrage tabagique : la varénicline.

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L’isoniazide expose à une acné. L’association avec un autre médicament ayant cet effet majore le risque. Certains médicaments causent des éruptions acnéiformes ou aggravent des acnés, surtout : – les androgènes dont la testostérone, le danazol, la prastérone (alias déhydroépiandrostérone (DHEA)), les contraceptifs hormonaux contenant des progestatifs ayant des propriétés androgéniques tels que la noréthistérone, le lévonorgestrel, le lynestrénol, le diénogest, le norgestrel ; les agonistes et les antagonistes de la gonadoréline ; l’ulipristal ; les gonadotrophines humaines ménopausiques telles que la ménotropine ; – les corticoïdes dont les dermocorticoïdes, le tétracosactide ; – des anticancéreux : le cétuximab, le panitumumab, le géfitinib, le sorafénib, la dactinomycine, le méthotrexate ; – des immunodépresseurs : le tacrolimus, l’acide mycophénolique, le sirolimus, l’évérolimus ; – certains antiépileptiques : les barbituriques, la phénytoïne, l’acide valproïque ; – l’isotrétinoïne en début de traitement ; – un antirétroviral : le lopinavir ; – un “stabilisant’ de l’humeur : le lithium ; – la tianeptine ; – les bromures ; – le dantrolène ; – le méthoxsalène ; – les antithyroïdiens ; – un inhibiteur calcique : le diltiazem ; – les produits iodés ; – la vitamine B12 ; – etc. Certains produits et médicaments exposent aux acnés ou à des éruptions acnéiformes après contact local. Ce sont principalement : les goudrons, les huiles de graissage, les produits chlorés, certains cosmétiques gras, les dermocorticoïdes. + Lire le chapitre 3-1 “Patients ayant une acné”.

11-2-3-7 Hypoglycémiants, antiépileptiques, neuroleptiques : antagonisme Par ses effets indésirables, l’isoniazide s’oppose : à l’effet des hypoglycémiants utilisés dans le diabète car il est hyperglycémiant ; à l’effet des antiépileptiques car il abaisse le seuil convulsivant ; à l’effet de neuroleptiques car il expose à des délires et des accès maniaques.

11-2-3-8 Des médicaments diminuent l’élimination rénale de l’isoniazide L’isoniazide est éliminé par voie rénale. Une altération de la fonction rénale produit une accumulation de l’isoniazide et donc une augmentation de la fréquence de ses effets dose-dépendants. De très nombreux médicaments ont des effets sur la fonction rénale qui exposent à une diminution de l’élimination rénale de l’isoniazide. De nombreux médicaments exposent à une insuffisance rénale. Parmi les plus utilisés, les diurétiques, les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), les inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC), les sartans et l’aliskirène exposent à une insuffisance rénale fonctionnelle par divers mécanismes. De très nombreux médicaments exposent à une insuffisance rénale organique. +Lire la fiche P4 “Rein et médicaments en bref”.

Mesure à prendre. L’utilisation de l’isoniazide justifie en elle-même une surveillance de la fonction rénale, et encore plus si elle est associée avec un médicament néphrotoxique. 11-2-3-9 Des médicaments diminuent les concentrations plasmatiques d’isoniazide Certains médicaments sont à l’origine d’interactions d’ordre pharmacocinétique et diminuent les concentrations plasmatiques d’isoniazide, de sorte que son efficacité est diminuée.

Antiacides : diminution des concentrations plasmatiques d’isoniazide. L’absorption digestive de l‘isoniazide est diminuée par les antiacides contenant des sels d’aluminium. Ces antiacides sont susceptibles d’être à l’origine d’une inefficacité du traitement antituberculeux et de l’apparition de bacilles résistants. + Lire la section 6-1-2 “Patients sous antiacide”.

Mesure à prendre. L’interaction est évitée si l‘isoniazide est pris à 2 ou 3 heures de distance de l’antiacide.



Patients tuberculeux 11-2 Alcool : diminution des concentrations

11-2-3-10 Les médicaments dont les concentrations plasmatiques sont augmentées par l’isoniazide

CYP 2E1 du cytochrome P450 est impliquée dans la formation du métabolite hépatotoxique du paracétamol) ; – un anticancéreux : la dacarbazine ; – un neuroleptique utilisé comme antiémétique : la dompéridone ; – un bronchodilatateur : la théophylline ; – des anesthésiques halogénés : l’halothane, le sévoflurane ; – un myorelaxant : la chlorzoxazone ; – etc. + Lire la fiche P1 “Le cytochrome P450 en bref”. À l’arrêt de l’isoniazide, le risque d’hépatotoxicité du paracétamol augmente. + Lire la section 11-2-3-4 “Addition d’effets indésirables hépatiques”.

Médicaments métabolisés par l’iso-

Effets des antivitamine K augmentés

plasmatiques d’isoniazide. L’alcool accélère le métabolisme de l’isoniazide, ce qui diminue son efficacité. S’ajoutent les effets hépatotoxiques.

Corticoïdes : diminution des concentrations plasmatiques d’isoniazide. Certains corticoïdes, dont la prednisolone, accélèrent le métabolisme de l’isoniazide, ce qui diminue son efficacité.

enzyme CYP 2C19 du cytochrome P450 : effets augmentés par l’insoniazide. L’isoniazide est un inhibiteur faible de l’isoenzyme CYP 2C19 du cytochrome P450. Il produit une accumulation des médicaments métabolisés par cette isoenzyme et une augmentation de leurs effets dosedépendants. Il cause une diminution des métabolites actifs de certains médicaments pour lesquels l’isoenzyme CYP 2C19 du cytochrome P450 joue un rôle dans leur transformation en métabolite actif. Les médicaments métabolisés par l’isoenzyme CYP 2C19 du cytochrome P450 sont principalement : – un antiépileptique : la phénytoïne ; – une benzodiazépine : le diazépam ; – des antidépresseurs : le citalopram, l’escitalopram, le moclobémide ; – un antiparkinsonien : la rotigotine ; – un médicament utilisé dans l’insomnie : la mélatonine ; – les inhibiteurs de la pompe à protons tels que l’oméprazole, l’ésoméprazole, le pantoprazole, le rabéprazole ; – un vasodilatateur : le cilostazol ; – un anticancéreux : l’axitinib ; – un antifongique : le voriconazole ; – des antiparasitaires : le proguanil, le praziquantel ; – des antirétroviraux : l’étravirine, le nelfinavir ; etc. Les médicaments qui sont transformés en métabolite actif par l’isoenzyme CYP 2C19 du cytochrome P450 sont principalement : des antiagrégants plaquettaires : le clopidogrel, le prasugrel ; le proguanil ; etc. + Lire la fiche P1 “Le cytochrome P450 en bref”.

Médicaments métabolisés par l’isoenzyme CYP 2E1 du cytochrome P450 : effets augmentés par l’isoniazide. L’isoniazide est un inhibiteur de l’isoenzyme CYP 2E1 du cytochrome P450. Il produit une accumulation des médicaments métabolisés par cette isoenzyme et une agumentation de leurs effets dose-dépendants. Les médicaments métabolisés par l’isoenzyme CYP 2E1 du cytochrome P450 sont principalement : – le paracétamol (en particulier, l’isoenzyme

par l’isoniazide. L’isoniazide, comme de nombreux antibiotiques, a été impliqué dans des interactions avec les antivitamine K, à l’origine de saignements.

Effets de la carbamazépine augmentés par l’isoniazide. Les concentrations plasmatiques de carbamazépine augmentent rapidement et de manière importante sous isoniazide. L’hépatotoxicité de l’isoniazide est accrue par l’effet inducteur de la carbamazépine.

Mesure à prendre. Mieux vaut éviter d’associer la carbamazépine avec l’isoniazide.

Effets de la phénytoïne augmentés par l’isoniazide. L’isoniazide augmente les concentrations plasmatiques de phénytoïne, avec signes de surdose, en particulier neurologiques, par inhibition du métabolisme de la phénytoïne. La rifampicine, par son effet inducteur enzymatique, diminue les concentrations plasmatiques de phénytoïne. Quand la rifampicine et l’isoniazide sont associés, les conséquences dépendent du statut d’acétyleur de l’isoniazide du patient. En général, chez les acétyleurs rapides, c’est une augmentation de la dose de phénytoïne, qui est justifiée, chez les acétyleurs, lents une réduction. Les conséquences cliniques sont largement imprévisibles, et surviennent dans les jours ou dans les semaines qui suivent l’introduction de l’association. Quand cette association est choisie malgré ses risques, la surveillance clinique et biologique doit être étroite pour adapter la posologie de phénytoïne.

Autres médicaments dont les effets sont augmentés par l’isoniazide. L’isoniazide inhibe le métabolisme hépatique d’autres médicaments et augmente leurs concentrations plasmatiques et leurs effets dose-dépendants. Le mécanisme n’est pas connu. Ces médicaments sont principalement : – des antiépileptiques : l’acide valproïque, l’éthosuximide, la primidone ;

– des benzodiazépines : le diazépam, le triazolam ; – un myorelaxant : la chlorzoxazone ; – certains corticoïdes dont la prednisolone ; – un bronchodilatateur : la théophylline ; – un médicament à effet antabuse : le disulfirame ; – des antivitamine K tels que la warfarine.

Mesure à prendre. Mieux vaut éviter de telles associations ou assurer une surveillance afin d’ajuster la posologie du médicament associé pour prévenir l’apparition de signes de surdose. 11-2-3-11 Les médicaments dont les concentrations plasmatiques sont diminuées par l’isoniazide

Lévodopa : concentrations plasmatiques diminuées par l’isoniazide. L’isoniazide est susceptible d’aggraver, en quelques semaines et de façon dosedépendante, les symptômes de la maladie de Parkinson chez les patients prenant de la lévodopa.

Kétoconazole : concentrations plasmatiques diminuées par l’isoniazide. L’isoniazide diminue les concentrations plasmatiques de kétoconazole.

Mesure à prendre. Mieux vaut espacer les prises d’isoniazide et de kétoconazole d’au moins 12 heures, surveiller les concentrations plasmatiques de kétoconazole et adapter la posologie si besoin. 11-2-3-12 Les interactions communes aux IMAO L’isoniazide a un effet inhibiteur de la monoamine oxydase (IMAO) et expose aux mêmes risques et interactions que les antidépresseurs inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO). + Lire le chapitre 19-3 “Patients déprimés”.

11-2-4 Patients sous pyrazinamide Le pyrazinamide est utilisé en première intention, durant les deux premiers mois de traitement antituberculeux, associé avec la rifampicine, avec l’isoniazide et avec l’éthambutol. Le pyrazinamide est un antibiotique actif sur Mycobacterium tuberculosis. Mais M. bovis et les mycobactéries atypiques lui résistent.


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11-2 Patients tuberculeux 11-2-4-1 Éléments du métabolisme du pyrazinamide Le pyrazinamide est transformé par hydrolyse dans le foie en un métabolite actif. Ce métabolite actif est ensuite hydroxylé par la xanthine oxydase puis éliminé principalement par les reins. Ce métabolite est en compétition avec l’acide urique pour cette élimination rénale.

11-2-4-2 Profil d’effets indésirables du pyrazinamide Le profil d’effets indésirables du pyrazinamide est principalement constitué de : – atteintes hépatiques dose-dépendantes : ictères, insuffisances hépatiques parfois fulminantes ; – hyperuricémies, crises de goutte, arthralgies ; – troubles digestifs : anorexies, nausées, vomissements, aggravations d’ulcère gastrique ; – troubles généraux : malaises, fièvres ; – atteintes hématologiques : anémies sidéroblastiques, thrombocytopénies ; – rares atteintes cutanées : photosensibilités, éruptions cutanées ; – carences en acide nicotinique (alias vitamine PP), pellagres ; – convulsions ; – crises de porphyrie.

11-2-4-3 Addition d’effets hyperuricémiants, à gérer sans allopurinol, fébuxostat ni probénécide Le principal métabolite du pyrazinamide interfère avec l’élimination rénale de l’acide urique et expose très fréquemment à une hyperuricémie, parfois à l’origine d’une crise de goutte. L’allopurinol est d’ordinaire un médicament de premier choix pour traiter l’hyperuricémie quand elle est symptomatique, mais l’allopurinol aggrave l’hyperuricémie liée au pyrazinamide : en inhibant la xanthine oxydase, il entraîne une accumulation du métabolite à l’origine de l’hyperuricémie. Le fébuxostat, autre inhibiteur de la xanthine oxydase, est malvenu aussi. Le probénécide aussi inhibe l’excrétion du pyrazinamide et majore l’effet hyperuricémiant. Le mécanisme d’interaction n’est pas établi. Les principaux médicaments hyperuricémiants sont : – les cytotoxiques, du fait de la lyse des cellules tumorales ; – des médicaments cardiovasculaires : l’ivabradine, l’aliskirène, l’acide nicotinique ; les diurétiques de l’anse tels que le furosémide, le bumétanide, le pirétanide ; les diurétiques thiazidiques tels que l’hydrochlorothiazide ; le triamtérène ;

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– un antiagrégant plaquettaire : le ticagrélor ; – l’hormone parathyroïdienne et le tériparatide ; – des antituberculeux : l’éthambutol ; – des antirétroviraux : le ritonavir, le lopinavir, la didanosine ; – un antifongique : l’amphotéricine B ; – un chélateur : l’acide édétique ; – un hyperglycémiant : le diazoxide ; – des immunodépresseurs : la ciclosporine et le tacrolimus ; – les enzymes pancréatiques ; – l’aspirine, même à faible dose, et autres salicylés ; – un bronchodilatateur : la théophylline ; – un antiparkinsonien : la lévodopa ; – les facteurs de croissance granulocytaire ; – etc. + Lire la fiche B1 “Hyperuricémies médicamenteuses en bref”. + Lire la section 11-2-11 “Association d’antituberculeux”.

Mesure à prendre. Le pyrazinamide expose à des hyperuricémies à gérer sans allopurinol, fébuxostat ni probénécide qui exposent à des interactions avec le pyrazinamide. 11-2-4-4 Addition d’effets indésirables hépatiques

Isoniazide. Le pyrazinamide accroît l’hépatotoxicité de l’isoniazide. + Lire la section 11-2-11 “Association d’antituberculeux”. Mesure à prendre. Mieux vaut surveiller le bilan hépatique régulièrement au cours d’un traitement par le pyrazinamide, et encore davantage en cas d’association avec l’isoniazide.

Autres médicaments hépatotoxiques. De très nombreux médicaments sont susceptibles de causer une atteinte hépatique. L’association de plusieurs médicaments hépatotoxiques majore ce risque. + Lire la fiche E6a “Hépatites aiguës médicamenteuses en bref”.

11-2-4-5 Addition d’effets photosensibilisants Le pyrazinamide est photosensibilisant. L’association du pyrazinamide avec un autre médicament photosensibilisant majore ce risque. + Lire la fiche E3a “Photosensibilisations médicamenteuses en bref”.

11-2-4-6 Des médicaments diminuent l’élimination rénale du pyrazinamide Le pyrazinamide est éliminé par voie rénale. Une altération de la fonction rénale entraîne une accumulation de pyrazinamide et donc une augmentation de la fréquence des effets dose-dépendants. De nombreux médicaments exposent à une insuffisance rénale. Parmi les plus utilisés, les diurétiques, les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), les inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC), les sartans et l’aliskirène exposent à une insuffisance rénale fonctionnelle par divers mécanismes. De très nombreux médicaments exposent à une insuffisance rénale organique. + Lire la fiche P4 “Rein et médicaments en bref”.

Mesure à prendre. L’utilisation du pyrazinamide justifie en elle-même une surveillance de la fonction rénale, et encore plus quand il est associé avec un autre médicament néphrotoxique.

11-2-5 Patients sous éthambutol L’éthambutol est utilisé en première intention, durant les deux premiers mois du traitement antituberculeux, associé avec la rifampicine, l’isoniazide et le pyrazinamide.

11-2-5-1 Éléments du métabolisme de l’éthambutol L’éthambutol est partiellement transformé dans le foie en métabolites inactifs et éliminé principalement sous forme active dans les urines.

11-2-5-2 Profil d’effets indésirables de l’éthambutol Le profil d’effets indésirables de l’éthambutol est principalement constitué de : – atteintes oculaires : neuropathies optiques, diminutions de l’acuité visuelle, réductions du champ visuel, scotomes, défauts de perception du rouge/vert, dépendant de la dose et de la durée du traitement par éthambutol, généralement réversibles, rares hémorragies oculaires ; – réactions d’hypersensibilité rares avec urticaire, autres éruptions cutanées, prurit, fièvre, leucopénie, douleur articulaire, syndrome de Stevens-Johnson ; – troubles neuropsychiques : pertes de mémoire, désorientations, hallucinations, délires, malaises, sensations vertigineuses, céphalées, neuropathies périphériques ;



Patients tuberculeux 11-2 – atteintes hépatiques transitoires, ictères ; – thrombopénies ; – infiltrats pulmonaires, éosinophilies ; – troubles digestifs : nausées, vomissements, anorexies, douleurs abdominales ; – néphrites interstitielles ; – hyperuricémies.

11-2-5-3 Des médicaments diminuent l’élimination rénale de l’éthambutol L’éthambutol est éliminé par voie rénale. Une altération de la fonction rénale entraîne une accumulation de l’éthambutol et donc une augmentation de la fréquence de ses effets dose-dépendants. De nombreux médicaments exposent à une insuffisance rénale. Parmi les plus utilisés, les diurétiques, les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), les inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC), les sartans et l’aliskirène exposent à une insuffisance rénale fonctionnelle par divers mécanismes. De très nombreux médicaments exposent à une insuffisance rénale organique. + Lire la fiche P4 “Rein et médicaments en bref”.

Mesure à prendre. L’utilisation de l’éthambutol justifie en elle-même une surveillance de la fonction rénale, et encore plus quand il est associé avec un autre médicament néphrotoxique. 11-2-5-4 Addition d’effets indésirables

Addition de risques de neuropathie optique. L’éthambutol expose aux neuropathies optiques. Son association avec un autre médicament ayant cet effet majore le risque. Les médicaments qui exposent aux neuropathies optiques sont surtout : – des anticancéreux : le paclitaxel, le docétaxel, le cisplatine, le fluorouracil, la vincristine, le bortézomib ; – des immunodépresseurs : les anti-TNFalpha (l’étanercept, l’infliximab, l’adalimumab, le golimumab, le certolizumab) ; – des anti-infectieux : le chloramphénicol, le sulfaméthoxazole, le linézolide, le voriconazole, la quinine, l’éthambutol, l’isoniazide, la streptomycine, l’interféron alfa (pégylé ou non), la didanosine ; – les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) ; – un médicament cardiovasculaire : l’amiodarone ; – les diphosphonates ; – un médicament à effet antabuse : le disulfirame ; – un rétinoïde : l’isotrétinoïne ; – un inducteur de l’ovulation : le clomifène ; – un antiépileptique : la vigabatrine ; – des médicaments des troubles de l'érection : le sildénafil, le tadalafil, le vardénafil ; – etc.

Il en est de même pour l’alcool en prise chronique.

11-2-6 Patients sous rifabutine

Addition de risques de neuropathie périphérique. L’éthambutol expose aux neuropathies périphériques. L’association avec un autre médicament ayant cet effet majore le risque. + Lire la fiche E12b “Neuropathies médicamenteuses en bref”.

Addition d’effets hyperuricémiants. L’éthambutol expose aux hyperuricémies. L’association avec un autre médicament ayant cet effet majore le risque. Les principaux médicaments hyperuricémiants sont : – les cytotoxiques, du fait de la lyse des cellules tumorales ; – des médicaments cardiovasculaires : l’ivabradine, l’aliskirène, l’acide nicotinique ; les diurétiques de l’anse tels que le furosémide, le bumétanide, le pirétanide ; les diurétiques thiazidiques tels que l’hydrochlorothiazide ; le triamtérène ; – un antiagrégant plaquettaire : le ticagrélor ; – l’hormone parathyroïdienne et le tériparatide ; – des antituberculeux : l’éthambutol ; – des antirétroviraux : le ritonavir, le lopinavir, la didanosine ; – un antifongique : l’amphotéricine B ; – un chélateur : l’acide édétique ; – un hyperglycémiant : le diazoxide ; – des immunodépresseurs : la ciclosporine et le tacrolimus ; – les enzymes pancréatiques ; – l’aspirine, même à faible dose, et autres salicylés ; – un bronchodilatateur : la théophylline ; – un antiparkinsonien : la lévodopa ; – les facteurs de croissance granulocytaire ; – etc. + Lire la fiche B1 “Hyperuricémies médicamenteuses en bref”.

11-2-5-5 Diminution des concentrations plasmatiques de sulfasalazine La rifampicine et l’éthambutol associés exposent à une diminution des concentrations plasmatiques de la sulfasalazine, sans que le mécanisme ne soit connu, pas plus que les conséquences cliniques sur l’évolution des patients prenant cette association.

La rifabutine est un antibiotique du groupe des rifamycines, comme la rifampicine. Le groupe des rifamycines est homogène en ce qui concerne le spectre bactérien, la plupart des indications qui en découlent, le profil d’effets indésirables et les interactions médicamenteuses. La rifabutine est utilisée, en cure courte, à la place de la rifampicine chez certains patients infectés aussi par le HIV et traités par antirétroviraux car elle a un effet inducteur enzymatique moindre. Elle est active sur des mycobactéries non tuberculeuses.

11-2-6-1 Éléments du métabolisme de la rifabutine La rifabutine est assez absorbée par le tube digestif pour que le traitement habituel soit oral. La nourriture augmente son délai d’absorption. La rifabutine est rapidement métabolisée par l’isoenzyme CYP 3A4 du cytochrome P450. Environ la moitié de la dose ingérée est éliminée dans les urines principalement sous forme de métabolites actifs ou inactifs. Sa demi-vie d’élimination plasmatique est d’environ 40 heures. La rifabutine est un inducteur enzymatique.

11-2-6-2 Profil d’effets indésirables de la rifabutine La rifabutine partage le profil d’effets indésirables de la rifampicine, avec quelques particularités : – des neutropénies ; – des atteintes oculaires : des uvéites, des opacités de la cornée asymptomatiques apparaissant après une utilisation prolongée de rifabutine ; – des colorations rouge-orangées de la peau ; – des arthralgies.

11-2-6-3 Des médicaments augmentent les concentrations plasmatiques de rifabutine

Inhibiteurs de l’isoenzyme CYP 3A4 du cytochrome P450 : effets de la rifabutine augmentés. La rifabutine est métabolisée par l’isoenzyme CYP 3A4 du cytochrome P450. Les médicaments qui inhibent cette isoenzyme diminuent le métabolisme de la rifabutine et exposent au risque d’accumulation et d’augmentation des effets indésirables dose-dépendants notamment les uvéites.


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11-2 Patients tuberculeux Les inhibiteurs de l’isoenzyme CYP 3A4 du cytochrome P450 sont principalement : – des médicaments cardiovasculaires : l’amiodarone, la dronédarone, le diltiazem, le vérapamil, la ranolazine ; – des antibiotiques : la plupart des macrolides, dont la télithromycine, sauf la spiramycine ; l’association dalfopristine + quinupristine ; et probablement l’acide fusidique ; – des antifongiques azolés : le fluconazole, l’itraconazole, le kétoconazole, le miconazole, le posaconazole, le voriconazole ; – un antiparasitaire : le triclabendazole ; – des antirétroviraux : l’atazanavir, le darunavir, la délavirdine, le fosamprénavir, l’indinavir, le nelfinavir, le ritonavir, le tipranavir ; ainsi que des inhibiteurs enzymatiques parfois associés : le cobicistat ; – des antiviraux : le bocéprévir, le télaprévir ; – un antihistaminique H2 : la cimétidine ; – des anticancéreux : l’imatinib, le lapatinib, le nilotinib, le pazopanib et probablement l’éribuline ; – un antiandrogène non stéroïdien : le bicalutamide ; – un androgène : le danazol probablement ; – des antiémétiques : l’aprépitant, et son précurseur le fosaprépitant ; – des antiépileptiques : le stiripentol, le lacosamide ; – un antiagrégant plaquettaire : le ticagrélor ; – le jus de pamplemousse ; – et à un moindre degré, un antidépresseur : la fluoxétine ; – etc. + Lire la fiche P1 “Le cytochrome P450 en bref”.

Mesure à prendre. Lors de l’introduction d’un inhibiteur enzymatique, mieux vaut informer le patient et surveiller une éventuelle apparition d’uvéite, de neutropénie ou d’arthralgies. L’arrêt de l’inhibiteur enzymatique expose à une diminution de la concentration plasmatique de la rifabutine avec un risque d’apparition de résistances. En cas d’association déjà existante, mieux vaut ne pas interrompre brutalement la prise de l’inhibiteur, mais surveiller les concentrations plasmatiques de rifabutine et adapter la dose de la rifabutine.

Clarithromycine et autres macrolides : uvéites, etc. La clarithromycine augmente les concentrations plasmatiques de rifabutine et ses effets indésirables, notamment les uvéites. Peu de données sont disponibles avec les autres macrolides. D’autre part, l’effet inducteur enzymatique de la rifabutine diminue les concentrations plasmatiques de clarithromycine. Mesure à prendre. Mieux vaut ne pas associer la rifabutine avec un macrolide à risque important d’interactions. Mieux vaut choisir la spiramycine ou un autre antibiotique.

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Si cette association est néanmoins choisie, surtout dans le cas d’une infection à Mycobacterium avium, mieux vaut assurer une surveillance particulière.

Fluconazole, posaconazole et autres antifongiques azolés : uvéites. Les antifongiques azolés augmentent les concentrations plasmatiques de rifabutine et ses effets indésirables, notamment les uvéites. D’autre part, l’effet inducteur enzymatique de la rifabutine diminue les concentrations plasmatiques de la plupart des antifongiques azolés, mais n’affecte pas le fluconazole.

11-2-6-4 Des médicaments sensibles à l’effet inducteur enzymatique de la rifabutine La rifabutine est un inducteur enzymatique moins puissant que la rifampicine mais expose à des interactions pharmacocinétiques similaires. En pratique, la prudence conduit à envisager que les médicaments sensibles à l’effet inducteur de la rifabutine sont les mêmes que ceux sensibles à l’effet inducteur de la rifampicine. + Lire la section 11-2-2 “Patients sous rifampicine”.

Mesure à prendre. L’important est d’évaluer les conséquences cliniques d’une perte d’efficacité avant de décider d’une association avec un inducteur enzymatique. L’association est acceptable quand les conséquences sont prévisibles et maîtrisables, et quand une surveillance effective clinique ou biologique est possible. Il est préférable de ne pas associer un médicament sensible à l’effet inducteur quand les conséquences cliniques d’une perte d’efficacité sont potentiellement graves, et qu’il n’y a pas de moyens pratiques de prévoir et de surveiller l’efficacité du médicament. L’induction enzymatique s’établit lentement et peut mettre 2 à 3 semaines pour se développer totalement. Elle persiste pendant un laps de temps du même ordre quand l’inducteur enzymatique est arrêté. De ce fait, les conséquences cliniques des interactions médicamenteuses par induction enzymatique surviennent parfois à distance de la modification du traitement. L’arrêt de la rifabutine expose à une surdose. En cas d’association déjà existante, mieux vaut ne pas interrompre sans surveillance la prise de l’inducteur, mais adapter la posologie du médicament en assurant une surveillance clinique. + Lire la fiche P2 “Les inducteurs enzymatiques en bref”.

11-2-6-5 Interactions multiples avec les antirétroviraux L’utilisation de la rifabutine chez des patients infectés par le HIV est une situation fréquente et complexe car de nombreuses interactions existent. Certains antirétroviraux étant à la fois inhibiteurs et inducteurs enzymatiques entraînent des variations de la concentration plasmatique de la rifabutine difficilement prévisibles. D’autre part, la rifabutine entraîne des variations des concentrations plasmatiques des antirétroviraux. + Lire le chapitre 11-1 “Patients infectés par le HIV”.

Névirapine, éfavirenz, inhibiteurs de la protéase du HIV : concentrations plasmatiques de rifabutine augmentées. Névirapine, éfavirenz et inhibiteurs de la protéase du HIV diminuent le métabolisme de la rifabutine et exposent à l’accumulation et l’augmentation de ses effets dose-dépendants, notamment les uvéites. Éfavirenz, étravirine : concentrations plasmatiques de rifabutine diminuées. Ces antirétroviraux diminuent les concentrations plasmatiques de rifabutine et diminuent son efficacité. Étravirine, abacavir, inhibiteurs de la protéase du HIV, éfavirenz, névirapine : sensibles à l’effet inducteur de la rifabutine. Éfavirenz et étravirine sont sensibles à l’effet inducteur enzymatique de la rifabutine. Leur concentration plasmatique et leur efficacité diminuent en cas d’association avec la rifabutine.

11-2-7 Patients sous aminoside La streptomycine est un antibiotique de la famille des aminosides utilisé chez des patients atteints de méningite tuberculeuse à la place de l’éthambutol dans la phase initiale du traitement antituberculeux. La streptomycine est une option, au sein d’associations, en cas de résistance au traitement antituberculeux de référence ou en cas d’effets indésirables, notamment en cas d’atteinte hépatique causée par les antituberculeux. D’autres aminosides tels que l’amikacine, ou la kanamycine, sont utilisés dans le traitement de patients tuberculeux infectés par un bacille multirésistant. La streptomycine, comme les autres aminosides, est néphrotoxique et ototoxique. Elle est parfois à l’origine d’atteintes neurologiques : paresthésies buccales et péribuccales, neuropathies périphériques, neuropathies optiques, scotomes. Sur les interactions médicamenteuses avec les aminosides :



Patients tuberculeux 11-2

+ Lire le chapitre 22-2 “Patients ayant une infection urinaire”.

Mesure à prendre. Les risques de néphrotoxicité et d’ototoxicité des aminosides justifient une surveillance rénale, auditive et vestibulaire initiale et périodique. Les associations avec un autre médicament néphrotoxique sont à éviter.

11-2-8 Patients sous fluoroquinolone Les fluoroquinolones, notamment la ciprofloxacine, la lévofloxacine, l’ofloxacine, sont utilisées dans le traitement des patients tuberculeux infectés par un bacille résistant à l’isoniazide et à la rifampicine. Sur les interactions médicamenteuses avec la ciprofloxacine, la lévofloxacine, l’ofloxacine. + Lire le chapitre 22-2 “Patients ayant une infection urinaire”.

– des atteintes hépatiques ; – des atteintes des lignées sanguines ; – des troubles psychotiques ; – des hypothyroïdies et goitres à long terme ; – des cristalluries. + Lire le chapitre 5-1 “Patients traités par antalgique non spécifique”.

11-2-10

11-2-9-3 Médicaments néphrotoxiques : surdose d’acide paraaminosalicylique

11-2-10-1 Éléments du métabolisme de la cyclosérine

L’acide para-aminosalicylique est éliminé par voie rénale. Une altération de la fonction rénale entraîne une accumulation de l’acide para-aminosalicylique et donc une augmentation de la fréquence des effets indésirables dose-dépendants. De très nombreux médicaments ont des effets sur la fonction rénale qui exposent à une diminution de l’élimination rénale de l‘acide para-aminosalicylique. + Lire la fiche P4 “Rein et médicaments en bref”.

Mesure à prendre. L’utilisation d’acide para-aminosalicylique justifie en elle-même une surveillance de la fonction rénale, et encore plus quand il est associé avec un médicament néphrotoxique.

11-2-9 Patients sous acide para-aminosalicylique L’acide para-aminosalicylique est un antituberculeux de seconde ligne, utilisé chez les patients tuberculeux infectés par un bacille multirésistant. L’acide para-aminosalicylique est aussi utilisé par voie rectale dans le traitement des rectocolites hémorragiques.

11-2-9-1 Éléments du métabolisme de l’acide paraaminosalicylique L’acide para-aminosalicylique est métabolisé par acétylation puis excrété par le rein. L’élimination urinaire est rapide : au moins 80 % est éliminée en 24 heures dont la moitié sous forme acétylée. Sa demi-vie d’élimination plasmatique est d’environ une heure.

11-2-9-2 Profil d’effets indésirables de l’acide paraaminosalicylique Le profil d’effets indésirables de l’acide para-aminosalicylique est proche de celui de l’aspirine. Il s’y ajoute : – des troubles digestifs, nausées, vomissements et diarrhées assez sévères exposant à des malabsorptions de vitamine B12, folates et lipides ; – des réactions d’hypersensibilité qui touchent entre 5 % et 10 % des patients ;

11-2-9-4 Compétition pour l’excrétion tubulaire L’acide para-aminosalicylique subit une excrétion tubulaire. L’association avec un médicament excrété au niveau tubulaire expose à une accumulation d‘acide paraaminosalicylique. + Lire la fiche P4 “Rein et médicaments en bref”.

11-2-9-5 Concentrations plasmatiques d’isoniazide augmentées par l’acide para-aminosalicylique Quand l’isoniazide et l’acide para-aminosalicylique sont associés, les concentrations plasmatiques d’isoniazide augmentent, sans que le mécanisme en soit compris. + Lire la section 11-2-11 “Association d’antituberculeux”.

11-2-9-6 Azathioprine et mercaptopurine : toxicité augmentée par l’acide paraaminosalicylique La toxicité hématologique de l’azathioprine et de la mercaptopurine est augmentée par l’acide para-aminosalicylique.

Patients sous cyclosérine La cyclosérine est un antibiotique de seconde ligne utilisé chez des patients tuberculeux infectés par un bacille multirésistant.

La cyclosérine est excrétée largement sous forme inchangée par le rein par filtration glomérulaire.

11-2-10-2 Profil d’effets indésirables de la cyclosérine Le profil d’effets indésirables de la cyclosérine est principalement constitué de : – troubles psychiques : anxiétés, confusions, désorientations, dépressions, psychoses, tendances suicidaires possibles, agressivités, irritabilités et paranoïas ; – troubles neurologiques : sensations vertigineuses, céphalées, difficultés à parler, tremblements, convulsions, paresthésies, hyperréflexies, comas ; – réactions d’hypersensibilité ; – anémies mégaloblastiques et sidéroblastiques occasionnelles ; – insuffisances cardiaques à fortes doses ; – rarement photosensibilisations.

11-2-10-3 Des médicaments augmentent les concentrations plasmatiques de cyclosérine

Médicaments néphrotoxiques. La cyclosérine est éliminée par voie rénale. Une altération de la fonction rénale entraîne une accumulation de la cyclosérine et donc une augmentation de la fréquence des effets indésirables dose-dépendants. De très nombreux médicaments ont des effets sur la fonction rénale qui exposent à une diminution de l’élimination rénale de la cyclosérine. De nombreux médicaments exposent à une insuffisance rénale. Parmi les plus utilisés, les diurétiques, les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), les inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC), les sartans et l’aliskirène exposent à une insuffisance rénale fonctionnelle par divers mécanismes. De très nombreux médicaments exposent à une insuffisance rénale organique. + Lire la fiche P4 “Rein et médicaments en bref”.

Mesure à prendre. Les médicaments qui exposent à une insuffisance rénale justifient en eux-


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11-2 Patients tuberculeux mêmes, une surveillance de la fonction rénale, et encore plus particulièrement quand ils sont associés.

11-2-10-4 Addition d’effets indésirables neurologiques

Addition de risques de convulsion. La cyclosérine expose à un risque de convulsions. L’association avec un autre médicament ayant cet effet majore le risque. D’autre part, la cyclosérine s’oppose aux effets des traitements antiépileptiques. + Lire la fiche E12a “Médicaments qui abaissent le seuil de convulsion en bref”. Addition de risques de dépression. La cyclosérine expose à des dépressions. Son association avec un autre médicament ayant cet effet majore ce risque. + Lire le chapitre 19-3 “Patients déprimés”.

Isoniazide, éthionamide : addition d’effets indésirables neurologiques. Somnolences, vertiges et démarches instables semblent imputables à l’association de la cyclosérine avec l’isoniazide. Le mécanisme en cause est inconnu. L’association de la cyclosérine avec l’éthionamide expose aussi à une addition d’effets indésirables neurologiques.

11-2-10-5 Alcool : effets augmentés par la cyclosérine La cyclosérine augmente les concentrations plasmatiques d’alcool.

11-2-11 Associations d’antituberculeux Les associations d’antituberculeux exposent surtout à des additions d’effets indésirables tels que les atteintes hépatiques, neurologiques, oculaires, et l’hyperuricémie.

Addition d’effets indésirables hépatiques. L’isoniazide, le pyrazinamide et dans une moindre mesure la rifampicine sont hépatotoxiques. Des anomalies plasmatiques des enzymes hépatiques sont fréquentes au début d’un traitement antituberculeux. La plupart de ces anomalies régressent malgré la poursuite du traitement mais d’autres sont liées à des atteintes hépatiques graves. L’isoniazide et le pyrazinamide exposent à des cytolyses hépatiques dose-dépendantes. La rifampicine augmente la formation de métabolites hépatotoxiques de l’isoniazide par son effet inducteur enzymatique. Les patients acétyleurs lents, les patients

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alcooliques, les patients malnutris, les patients âgés, les femmes, les patients infectés aussi par le HIV ou le virus de l’hépatite B ou C ont plus de risques de troubles hépatiques.

Mesure à prendre. Mieux vaut effectuer un bilan hépatique au début du traitement par l’association de l’isoniazide avec la rifampicine et surveiller régulièrement de la fonction hépatique, surtout au cours des 2 premiers mois de traitement antituberculeux. Mieux vaut informer les patients des signes d’hépatite à surveiller : fièvres, malaises, vomissements, ictères, etc.

Addition de risques de neuropathie optique. L’éthambutol expose aux neuropathies optiques. C’est le cas aussi, plus rarement, de l’isoniazide et de la streptomycine. Les associations de ces médicaments majorent le risque de neuropathie optique, notamment quand l’isoniazide est associé avec l’éthambutol. Quand une neuropathie optique apparaît avec cette association médicamenteuse, elle régresse plus lentement. Les médicaments qui exposent aux neuropathies optiques sont surtout : – des anticancéreux : le paclitaxel, le docétaxel, le cisplatine, le fluorouracil, la vincristine, le bortézomib ; – des immunodépresseurs : les anti-TNFalpha (l’étanercept, l’infliximab, l’adalimumab, le golimumab, le certolizumab) ; – des anti-infectieux : le chloramphénicol, le sulfaméthoxazole, le linézolide, le voriconazole, la quinine, l’éthambutol, l’isoniazide, la streptomycine, l’interféron alfa (pégylé ou non), la didanosine ; – les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) ; – un médicament cardiovasculaire : l’amiodarone ; – les diphosphonates ; – un médicament à effet antabuse : le disulfirame ; – un rétinoïde : l’isotrétinoïne ; – un inducteur de l’ovulation : le clomifène ; – un antiépileptique : la vigabatrine ; – des médicaments des troubles de l'érection : le sildénafil, le tadalafil, le vardénafil ; – etc. Il en est de même pour l’alcool en prise chronique.

ment, surtout si l’éthambutol est maintenu plus de 2 mois. Mieux vaut ne pas utiliser l’éthambutol chez les patients atteints de neuropathie optique et l’utiliser avec beaucoup de précautions chez les patients ayant des troubles visuels, les patients âgés et les enfants chez qui l’évaluation des changements de l’acuité visuelle est difficile.

Addition d’effets hyperuricémiants. L’acide 5-hydroxypyrazinoïque, principal métabolite du pyrazinamide, interfère avec l’élimination rénale de l’acide urique et expose très souvent aux hyperuricémies, parfois à l’origine d’une crise de goutte. L’allopurinol est d’ordinaire un médicament de premier choix pour traiter l’hyperuricémie quand elle est symptomatique. Mais l’allopurinol, en inhibant la xanthine oxydase, s’oppose à la transformation de l’acide 5-hydroxypyrazinoïque et aggrave l’hyperuricémie. Le fébuxostat est malvenu pour la même raison. Le probénécide inhibe l’excrétion du pyrazinamide et majore son effet hyperuricémiant. Le mécanisme d’interaction n’est pas encore bien connu. L’éthambutol expose aussi à l’apparition d’une hyperuricémie, surtout quand il est associé avec le pyrazinamide.

Mesure à prendre. L’allopurinol, le fébuxostat et le probénécide aggravent l’hyperuricémie quand ils sont associés avec le pyrazinamide, et sont à éviter chez les patients traités par le pyrazinamide, surtout s’ils sont traités aussi par l’éthambutol.

Addition d’effets indésirables neurologiques. Une somnolence, des sensations vertigineuses, une démarche instable semblent imputables à l’association de la cyclosérine avec l’isoniazide.

Concentrations plasmatiques d’isoniazide augmentées par l’acide paraaminosalicylique. Quand l’isoniazide et l’acide para-aminosalicylique sont associés, les concentrations plasmatiques d’isoniazide augmentent sans que le mécanisme en soit compris.

Mesure à prendre. Mieux vaut effectuer un bilan ophtalmologique avant de démarrer un traitement antituberculeux comportant éthambutol et/ou isoniazide et/ou streptomycine et effectuer ensuite une surveillance ophtalmologique, surtout si le traitement est maintenu plus de 2 mois. Une mesure de la créatininémie permet d’estimer la clairance de la créatinine par la formule de Cockcroft et Gault, et d’ajuster les doses d’éthambutol, d’isoniazide et de streptomycine. Par la suite, la surveillance ophtalmologique et rénale est à poursuivre régulière-




Patients infectés par le virus de l’hépatite C 11-5

11


11-5 Patients infectés par le virus de l’hépatite C

11-5-1

Des médicaments aggravent ou exposent à une hépatite C

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Patients sous interféron alfa (pégylé ou non)

11-5-2-1 11-5-2-2 11-5-2-3 11-5-2-4 11-5-2-5 11-5-2-6 11-5-2-7 11-5-2-8 11-5-2-9 11-5-2-10 11-5-2-11 11-5-2-12 11-5-2-13

Éléments du métabolisme de l’interféron alfa (pégylé ou non) Profil d’effets indésirables de l’interféron alfa (pégylé ou non) L’interféron alfa (pégylé ou non) augmente l’effet d’autres médicaments Addition d’effets indésirables neuropsychiques Addition de risques hématologiques Addition d’effets indésirables cardiaques Addition d’effets indésirables métaboliques Addition d’effets indésirables rénaux Addition d’effets hypocalcémiants Addition de risques de pneumopathie interstitielle Addition de risques d’hypothyroïdie Addition de risques d’hyperthyroïdie Et aussi

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Patients sous ribavirine

11-5-3-1 11-5-3-2 11-5-3-3 11-5-3-4 11-5-3-5 11-5-3-6

Éléments du métabolisme de la ribavirine Profil d’effets indésirables de la ribavirine Des médicaments augmentent les effets de la ribavirine Addition d’effets indésirables La ribavirine augmente les effets indésirables d’autres médicaments La ribavirine diminue les effets d’autres médicaments

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Patients sous bocéprévir ou télaprévir

11-5-4-1 11-5-4-2 11-5-4-3 11-5-4-4 11-5-4-5 11-5-4-6 11-5-4-7 11-5-4-8

Éléments du métabolisme du bocéprévir et du télaprévir Profil d’effets indésirables du bocéprévir et du télaprévir Inducteurs enzymatiques : effets du bocéprévir et du télaprévir diminués Augmentation des effets de médicaments associés Contraception hormonale : effets diminués par le télaprévir Inhibiteurs de la protéase du HIV : effets diminués par le bocéprévir Effets du bocéprévir et du télaprévir augmentés Addition d’effets indésirables

L

a plupart des patients infectés par le virus de l’hépatite C (HCV) sont asymptomatiques. En moyenne 7 semaines après contamination, environ 15 % des patients infectés souffrent d’hépatite aiguë qui dure 2 à 12 semaines. Les décès par hépatite C aiguë fulminante sont rares. Une guérison spontanée survient parfois. Mais environ 80 % des patients infectés par le HCV sont atteints d’hépatite C chronique. Après 20 ans d’évolution, une cirrhose apparaît chez plus de 20 % des patients, et un cancer du foie chez environ 1 % à 5 %. Globalement, l’infection par le HCV diminue l’espérance de vie. Cette infection se transmet surtout par voie sanguine. Les transmissions sexuelles ou de la mère à l’enfant sont très rares. Les co-infections par le HCV et le virus de l’hépatite B ou le HIV sont fréquentes. La co-infection par les virus des hépatites B et C accroît le risque de cancer du foie. Le traitement d’une hépatite C chronique repose sur une bithérapie interféron alfa (pégylé ou non) + ribavirine, plus efficace que l’interféron seul. Ce traitement vise à arrêter la multiplication virale et à réduire le risque de complications. L’efficacité du traitement est variable selon le génotype du virus, elle est meilleure sur les génotypes 2 et 3. La durée du traitement est en général choisie selon le génotype du HCV et l’évolution de la charge virale sous traitement. Selon les génotypes, environ un quart à la moitié des patients sont en échec virologique avec un traitement par peginterféron alfa + ribavirine. L’ajout de bocéprévir ou de télaprévir chez les patients atteints d’hépatite C chronique causée par le génotype 1, non encore traités ou en échec de l’association peginterféron + ribavirine, augmente de façon tangible le taux de réponses virales prolongées, au prix d’effets indésirables accrus. Les effets indésirables du télaprévir sont moins gérables que ceux du bocéprévir.


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11-5 Patients infectés par le virus de l’hépatite C

11-5-1 Des médicaments aggravent ou exposent à une hépatite C Certains actes médicaux ou certains médicaments exposent à la transmission, l’aggravation ou la réactivation d’une hépatite. Le HCV est de moins en moins souvent transmis lors de gestes médicaux invasifs. Cependant, un risque résiduel persiste, attribuable à une absence de mesure efficace de désinfection : endoscopie, acte chirurgical, biopsie, utilisation incorrecte d’appareil auto-piqueur pour glycémie capillaire, soins dentaires, et aussi piercing, tatouage et injection de drogue, etc. Les médicaments dérivés du sang humain sont susceptibles de contenir le virus de l’hépatite C en l’absence de mesure spécifique. D’autre part, certains médicaments immunodépresseurs exposent à une multiplication du HCV, ce qui aggrave des troubles liés à l’hépatite C. Les médicaments qui ont un effet immunodépresseur sont surtout : – les anticancéreux cytotoxiques ; – d’autres anticancéreux : le thalidomide, le lénalidomide ; – des immunodépresseurs utilisés contre les rejets de greffe : la ciclosporine, le tacrolimus, l’azathioprine, l’acide mycophénolique, le sirolimus, l’évérolimus, les immunoglobulines antilymphocytes, le basiliximab, le daclizumab, le bélatacept, le muromonab-CD3 ; – les corticoïdes ; – un médicament utilisé dans la bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) : le roflumilast ; – un médicament utilisé dans la fibrose pulmonaire : la pirfénidone ; – les anti-TNF alpha : l’étanercept, l’infliximab, l’adalimumab, le golimumab, le certolizumab ; – d’autres antirhumatismaux ou médicaments du psoriasis : le léflunomide, l’anakinra, le méthotrexate, l’abatacept, le rituximab, le tocilizumab, l’ustékinumab ; – des immunodépresseurs utilisés dans la sclérose en plaques : le fingolimod, le natalizumab ; – un immunodépresseur utilisé dans le lupus érythémateux disséminé : le bélimumab ; – un immunodépresseur utilisé dans le syndrome hémolytique et urémique : l’éculizumab ; – des anticorps anti-interleukine 1 : le canakinumab et le rilonacept ; – etc. D’autres médicaments ont un effet immunodépresseur moins intense : – un médicament utilisé dans l’ostéoporose : le dénosumab ; – des hypoglycémiants : la sitagliptine, la vildagliptine, la saxagliptine, la linagliptine, avec lesquelles des augmentations d’in-

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fections sont apparues dans les essais cliniques ; – les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) ; – des immunodépresseurs faibles ayant une activité antipaludique : l’hydroxychloroquine, la chloroquine ; – etc. Les inhibiteurs de la pompe à protons exposent aux pneumopathies bactériennes. Les médicaments qui exposent aux agranulocytoses, exposent par ce mécanisme à une immunodépression. + Lire le chapitre 10-1 “Patients greffés”. + Lire le chapitre 20-1 “Patients ayant une polyarthrite rhumatoïde”. De très nombreux médicaments sont susceptibles de causer des atteintes hépatiques et d’aggraver les troubles liés au HCV. + Lire la fiche E6a “Hépatites aiguës médicamenteuses en bref”.

11-5-2 Patients sous interféron alfa (pégylé ou non) Les interférons alfa sont des médicaments de base du traitement de l’hépatite C. L’interféron alfa est une cytokine produite par les leucocytes infectés par des virus. Plusieurs interférons alfa synthétiques sont commercialisés. Ils diffèrent légèrement selon la séquence d’acides aminés, mais ils sont similaires en termes d’efficacité clinique. Ils ont des effets antiviraux, immunodépresseurs et antiprolifératifs.

11-5-2-1 Éléments du métabolisme de l’interféron alfa (pégylé ou non) L’interféron alfa est une protéine, hydrolysée comme d’autres protéines. La demi-vie d’élimination des formes pégylées d’interféron (alias peginterférons) est plus longue que celle des formes non pégylées, ce qui permet d’espacer les injections sous-cutanées, en prolongeant ses effets. Par ailleurs, l’interféron alfa est inhibiteur de plusieurs isoenzymes du cytochrome P450 dont l’isoenzyme CYP 1A2.

11-5-2-2 Profil d’effets indésirables de l’interféron alfa (pégylé ou non) Le profil d’effets indésirables de l’interféron alfa est principalement constitué de : – symptômes pseudogrippaux : fièvre, myalgies, arthralgies, frissons, asthénie, céphalées ; – troubles neuropsychiques : anxiétés, dépressions, tentatives de suicide, idées

d’homicides, insomnies, irritabilités, troubles du comportement, comportements violents, manies, symptômes psychotiques, confusions, désorientations, syndromes démentiels, sédations, comas, convulsions ; – troubles hématologiques dose-dépendants : neutropénies, thrombopénies, plus fréquentes avec les peginterférons ; hémolyses, rares anémies hémolytiques. Ces troubles sont plus fréquents chez les patients co-infectés HIV-HCV ; – dysthyroïdies ; – troubles cardiovasculaires : hypotensions artérielles, hypertensions artérielles, arythmies, tachycardies, blocs auriculoventriculaires, cardiomyopathies, infarctus du myocarde, insuffisances cardiaques congestives, morts subites ; – phénomènes de Raynaud ; – rétinopathies : hémorragies rétiniennes, nodules cotonneux, thromboses de l’artère ou de la veine rétinienne, neuropathies optiques, œdèmes papillaires, réductions ou pertes de vision, réversibles à l’arrêt ; – pertes auditives, unilatérales souvent ; – atteintes hépatiques dont des hépatites ; – maladies auto-immunes : purpuras thrombopéniques, psoriasis, polyarthrites rhumatoïdes, néphrites interstitielles, lupus, etc. ; – pneumopathies interstitielles ; – troubles digestifs : anorexie, nausées, vomissements, diarrhées, colites ulcéreuses et hémorragiques, colites ischémiques ; – hypertriglycéridémies, hyperglycémies ; – atteintes rénales rares : insuffisances rénales aiguës, syndromes néphrotiques, diabètes insipides ; – hypocalcémies ; – réactions d’hypersensibilité ; – alopécies ; – réactions au point d’injection, plus fréquentes avec le peginterféron ; – retards de croissance pendant le traitement. D’autres effets indésirables sont rapportés chez les patients co-infectés HIV-HCV, notamment des acidoses lactiques et une chute des CD4+ dans les 4 premières semaines de traitement par interféron, réversibles après réduction des doses ou arrêt du médicament.

11-5-2-3 L’interféron alfa (pégylé ou non) augmente l’effet d’autres médicaments Les conséquences de l’effet inhibiteur du cytochrome P450 de l’interféron alfa (pégylé ou non) sont mal connues. Quelques interactions d’ordre pharmacocinétique sont observées.

Théophylline : effets augmentés par l’interféron alfa. L’interféron alfa (pégylé ou non) inhibe le métabolisme de la théophylline par le cytochrome CYP 1A2. La théophylline est un médicament à marge thérapeutique étroite. Une augmentation



Patients infectés par le virus de l’hépatite C 11-5 de la théophyllinémie expose à des conséquences cliniques graves. + Lire la section 18 1-5 “Patients sous théophylline ou dérivé”.

Mesure à prendre. En présence d’interféron alfa (pégylé ou non), il existe un risque d’augmentation de la théophyllinémie, avec apparition de signes de surdose. Mieux vaut adapter la dose de théophylline en surveillant l’apparition d’une éventuelle surdose.

Fluorouracil : effets augmentés par l’interféron alfa. L’interféron alfa (pégylé ou non) diminue l’élimination du fluorouracil et expose à une augmentation de ses effets dose-dépendants.

Antivitamine K : effet augmenté par l’interféron alfa. L’interféron alfa (pégylé ou non) augmente l’effet des antivitamine K.

Mesure à prendre. Si l’interféron alfa est introduit chez un patient sous antivitamine K et déjà équilibré, il vaut mieux informer le patient. Une surveillance clinique et une surveillance rapprochée de l’INR permettent de guider une adaptation éventuelle des doses d’antivitamine K, à l’introduction et à l’arrêt de l’interféron alfa.

11-5-2-4 Addition d’effets indésirables neuropsychiques Les médicaments susceptibles d’additionner leurs effets indésirables neuropsychiques avec ceux de l’interféron alfa (pégylé ou non) sont nombreux, au premier rang desquels la ribavirine.

Addition de risques de dépression et d’idées suicidaires. L’interféron alfa (pégylé ou non) expose aux dépressions. L’association avec un autre médicament ayant cet effet majore ce risque. Les principaux médicaments qui exposent aux dépressions ou à des idées suicidaires sont surtout : – des médicaments utilisés en neuropsychiatrie : le piracétam ; les antiépileptiques ; les neuroleptiques ; le baclofène ; la tétrabénazine ; la rasagiline, la sélégiline ; les anticholinestérasiques tels que le donépézil, la rivastigmine, la galantamine ; l’indoramine, la flunarizine ; la varénicline ; l’atomoxétine ; l’interféron bêta ; – un médicament à effet antabuse : le disulfirame ; – des médicaments du maintien de l’abstinence alcoolique : l’acamprosate, la naltrexone ; – des médicaments anti-infectieux : les fluoroquinolones, la ribavirine, l’enfuvirtide, l’éfavirenz, la rilpivirine, et d’autres antirétroviraux, la méfloquine, la cyclosérine ; – un immunodépresseur faible ayant une activité antipaludique : la chloroquine ; – des antifongiques : la terbinafine, la griséofulvine ;

– des médicaments utilisés en urologie : le finastéride, le dutastéride, le flutamide, le nilutamide, le bicalutamide, le diéthylstilbestrol ; – des médicaments à visée cardiovasculaire : le disopyramide, le flécaïnide, des bêtabloquants, la nifédipine, le diltiazem, la clonidine, la moxonidine, la guanfacine, la rilménidine, la méthyldopa ; – des médicaments ayant un effet hormonal : des progestatifs, l’exémestane, la tibolone, le raloxifène, le tamoxifène ; – le tériparatide, l’hormone parathyroïdienne recombinante ; – un hypoglycémiant : la sitagliptine ; – des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) ; – les corticoïdes ; – un médicament utilisé dans l’asthme : le montélukast ; – un médicament de la bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) : le roflumilast ; – des rétinoïdes : l’isotrétinoïne, l’alitrétinoïne ; – un diurétique : l’acétazolamide ; – etc. Des comportements suicidaires ont été rapportés avec l’oséltamivir, le méthylphénidate, etc. Les antidépresseurs, y compris ceux utilisés dans des indications non psychiatriques tels que la duloxétine, exposent aux idées suicidaires notamment chez les enfants, les adolescents et les adultes jeunes. + Lire le chapitre 19-3 “Patients déprimés”.

Mesure à prendre. Mieux vaut surveiller l’apparition de signes de dépression sous interféron alfa (pégylé ou non), prévenir les patients et leur entourage de l’apparition possible d’une dépression et les inciter à le signaler immédiatement.

Addition de risques d’anxiété. Certains médicaments exposent, soit à une anxiété, soit à des symptômes physiques qui sont confondus avec une anxiété ou deviennent source d’anxiété. C’est le cas de l’interféron alfa (pégylé ou non). L’association avec un autre médicament ayant cet effet majore le risque. Les médicaments qui exposent aux anxiétés, ou à des symptômes physiques qui sont confondus avec une anxiété ou deviennent source d’anxiété, sont principalement : – les amphétaminiques et les sympathomimétiques, la sibutramine, la bupropione, la pseudoéphédrine ; – les antidépresseurs dont la duloxétine ; – le modafinil ; – les corticoïdes ; – un bronchodilatateur : la théophylline ; – un médicament utilisé dans la bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) : le roflumilast ; – des médicaments du sevrage tabagique : la varénicline, la nicotine ;

– un antiémétique : l’aprépitant ; – un médicament utilisé dans la maladie d’Alzheimer : la mémantine ; – un antiépileptique : le lévétiracétam ; – un médicament à effet antabuse : le disulfirame ; – un médicament du maintien de l’abstinence alcoolique, la naltrexone ; – la lévothyroxine et autres hormones thyroïdiennes ; – les inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5 : le sildénafil, le tadalafil, le vardénafil ; – un immunodépresseur faible ayant une activité antipaludique : la chloroquine ; – la caféine ; – un antifongique : la terbinafine ; – etc. + Lire le chapitre 19-6 “Patients anxieux”.

Addition de risques de convulsions. L’interféron alfa expose aux convulsions. L’association avec un autre médicament ayant cet effet augmente le risque. D’autre part, l’interféron alfa (pégylé ou non) s’oppose aux effets des médicaments antiépileptiques. Toute personne bien portante peut convulser dans certaines circonstances. La susceptibilité individuelle est variable. Le seuil de convulsion dépend de facteurs endogènes (notamment génétiques) et exogènes, tels que la fièvre, ou de nombreux médicaments. L’addition de facteurs qui abaissent le seuil de convulsion peut aboutir à une crise convulsive. Les médicaments qui abaissent le seuil de convulsion sont principalement des psychotropes : – les neuroleptiques ; – les antihistaminiques H1 sédatifs tels que la dexchlorphéniramine ; – les antidépresseurs imipraminiques et inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO) ; les antidépresseurs inhibiteurs dits sélectifs de la recapture de la sérotonine ; les antidépresseurs inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline : la venlafaxine, le milnacipran, la duloxétine ; et aussi : la miansérine, la mirtazapine ; – un anxiolytique : la buspirone ; – un “stabilisant” de l’humeur : le lithium ; – les sympathomimétiques ; le méthylphénidate ; – les opioïdes, tout particulièrement le tramadol et le dextropropoxyphène ; – des médicaments de la maladie d’Alzheimer : les anticholinestérasiques (le donépézil, la galantamine, la rivastigmine) et la mémantine ; – les atropiniques ; – un antalgique : le néfopam ; – des antispastiques : le baclofène (utilisé aussi dans l’alcoolodépendance), la fampridine ; – des aides au sevrage tabagique : la bupropione (alias amfébutamone), la varénicline, la nicotine en surdose ; – des antimigraineux : les triptans, des dérivés de l’ergot de seigle tels que l’ergotamine, etc. ;


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11-5 Patients infectés par le virus de l’hépatite C – certains antiépileptiques aggravent ou provoquent parfois des crises convulsives ; – un inhibiteur de la recapture de la noradrénaline utilisé dans les hyperactivités avec déficit de l’attention : l’atomoxétine. Il en est de même pour le sevrage brutal de benzodiazépine. D’autres médicaments qui ne sont pas des psychotropes mais ont des effets indésirables neurologiques centraux sont aussi impliqués : – des antipaludiques : la méfloquine, la quinine et rarement le proguanil ; – des immunodépresseurs faibles ayant une activité antipaludique : la chloroquine, l’hydroxychloroquine ; – des antibiotiques : les quinolones, les bêtalactamines à fortes doses, les carbapénèmes ; – un antirétroviral : l’éfavirenz ; – des antifongiques : l’amphotéricine B, la flucytosine ; – des bronchodilatateurs : la théophylline et l’aminophylline ; – certains anticancéreux tels que le busulfan, la carmustine, le chlorambucil, la chlorméthine, le cisplatine, la dacarbazine, l’hydroxycarbamide (alias hydroxyurée), l’ifosfamide, le méthotrexate, le paclitaxel, la procarbazine, la vinblastine, la vincristine, la vindésine ; – des antiémétiques : les sétrons ; – des immunodépresseurs tels que la ciclosporine et le tacrolimus ; – les anesthésiques locaux ; – des vasodilatateurs : le buflomédil, le naftidrofuryl ; – les inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5 : le sildénafil, le tadalafil, le vardénafil ; – un antiarythmique : le flécaïnide ; – des antihypertenseurs : l’aliskirène, la moxonidine, la clonidine ; – des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) tels que l’indométacine ; – les corticoïdes ; – un diphosphonate : l’acide pamidronique ; – des dérivés terpéniques : camphre, eucalyptol, menthol, niaouli en particulier chez les jeunes enfants ; – des produits de contraste tels que le gadopentétate de méglumine. L’alcool abaisse le seuil de convulsion, de même que son sevrage brutal. + Lire la fiche E12a “Médicaments qui abaissent le seuil de convulsion en bref”.

Addition de risques de neuropathie optique. Le linézolide expose à des neuropathies optiques. Son association avec un autre médicament ayant cet effet majore le risque. Les médicaments qui exposent aux neuropathies optiques sont surtout : – des anticancéreux : le paclitaxel, le docétaxel, le cisplatine, le fluorouracil, la vincristine, le bortézomib ; – des immunodépresseurs : les anti-TNFalpha (l’étanercept, l’infliximab, l’adalimumab, le golimumab, le certolizumab) ; – des anti-infectieux : le chloramphénicol,

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le sulfaméthoxazole, le linézolide, le voriconazole, la quinine, l’éthambutol, l’isoniazide, la streptomycine, l’interféron alfa (pégylé ou non), la didanosine ; – les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) ; – un médicament cardiovasculaire : l’amiodarone ; – les diphosphonates ; – un médicament à effet antabuse : le disulfirame ; – un rétinoïde : l’isotrétinoïne ; – un inducteur de l’ovulation : le clomifène ; – un antiépileptique : la vigabatrine ; – des médicaments des troubles de l'érection : le sildénafil, le tadalafil, le vardénafil ; – etc. Il en est de même pour l’alcool en prise chronique.

11-5-2-5 Addition de risques hématologiques

Addition de risques d’agranulocytose. L’interféron alfa (pégylé ou non) expose à des neutropénies. L’association avec un autre médicament ayant cet effet majore ce risque. Les médicaments qui exposent aux agranulocytoses sont surtout : – les cytotoxiques ; – des antibiotiques : le chloramphénicol, l’association sulfaméthoxazole + triméthoprime (alias cotrimoxazole), la vancomycine, la téicoplanine, le linézolide ; – des antifongiques : la terbinafine, la griséofulvine, le posaconazole, la flucytosine ; – un antiparasitaire : la pyriméthamine ; – des immunodépresseurs faibles ayant une activité antipaludique : la chloroquine, l’hydroxychloroquine ; – divers immunodépresseurs : l’acide mycophénolique, l’azathioprine, le sirolimus, l’évérolimus, le méthotrexate, les anti-TNF alpha (l’étanercept, l’infliximab, l’adalimumab, le golimumab, le certolizumab), le léflunomide ; – d’autres médicaments utilisés notamment dans la polyarthrite rhumatoïde ou les colites inflammatoires : l’anakinra, la pénicillamine, les sels d’or, la sulfasalazine, l’olsalazine, la mésalazine ; – les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), la noramidopyrine ; – des psychotropes : la carbamazépine, la clozapine, la miansérine ; – des médicaments de la goutte : la colchicine, l’allopurinol ; – des chélateurs : la défériprone, le déférasirox ; – les antithyroïdiens ; – un antiagrégant plaquettaire : la ticlopidine ; – un antirétroviral : la zidovudine ; – les inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC), rarement ; – etc.

11-5-2-6 Addition d’effets indésirables cardiaques

Addition de risques d’insuffisance cardiaque. L’interféron alfa (pégylé ou non) expose à un risque d’insuffisance cardiaque. L’association avec un autre médicament ayant cet effet majore ce risque. Ces médicaments sont ceux qui diminuent la contractilité ou altèrent le muscle cardiaque quel que soit le mécanisme, mais aussi ceux qui augmentent le travail cardiaque : ceux qui causent une rétention hydrosodée, une tachycardie ou une hypertension artérielle. Les médicaments qui causent ou aggravent une insuffisance cardiaque sont rangés en plusieurs groupes selon leur mode d’action néfaste au coeur. Rétention hydrosodée. Certains médicaments causent une rétention d’eau et de sodium. Ce sont notamment : – des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), dont l’aspirine à forte dose ; – des corticoïdes : le tétracosactide ; – des hypoglycémiants : la rosiglitazone et la pioglitazone ; – des antiandrogènes : le flutamide, le bicalutamide, le nilutamide, l’abiratérone ; – des cytotoxiques : l’estramustine, le docétaxel, l’imatinib ; – un médicament utilisé dans la thrombocytémie : l’anagrélide ; – un vasodilatateur : le minoxidil ; – les inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5 : le sildénafil, le tadalafil, le vardénafil ; – etc. D’autre part, certains médicaments contiennent des quantités de sodium dont il faut tenir compte dans le régime hyposodé, notamment les formes effervescentes. Par exemple, un comprimé d’Efferalgan° 500 mg (à base de paracétamol) contient 412 mg de sodium, un sachet de Spagulax° poudre effervescente (à base d’ispaghul) contient 120 mg de sodium. Diminution de la contractilité du muscle cardiaque. Les médicaments inotropes négatifs qui augmentent le risque d’insuffisance cardiaque sont principalement : – des antiarythmiques : la cibenzoline, le disopyramide, la propafénone, la mexilétine, l’hydroquinidine, la quinidine, le flécaïnide ; – le bépridil ; – les anesthésiques locaux ; – les bêtabloquants ; – des inhibiteurs calciques : le diltiazem, le vérapamil ; – etc. L’arrêt de ces médicaments est en général suivi d’une disparition de l’effet inotrope négatif avec restauration de la contractilité myocardique. Altération du muscle cardiaque. Certains médicaments altèrent la fonction cardiaque par divers mécanismes, notamment :



Patients infectés par le virus de l’hépatite C 11-5 – des antiarythmiques : l’amiodarone, la dronédarone ; – des anticancéreux : les anthracyclines dont la mitoxantrone, le cyclophosphamide, l’ifosfamide, le paclitaxel, la gemcitabine, le fluorouracil, la capécitabine, le trastuzumab, le lapatinib, le rituximab, le bévacizumab, l’imatinib, le dasatinib, le nilotinib, le sorafénib ; – les hormones thyroïdiennes ; – un neuroleptique : la clozapine ; – un antiépileptique : la prégabaline ; – un médicament utilisé dans la maladie d’Alzheimer : la mémantine ; – un antiparkinsonien et antiviral proche de la mémantine : l’amantadine ; – l’interleukine 2 ; – un antifongique : l’itraconazole ; – les immunodépresseurs anti-TNF alpha : l’étanercept, l’infliximab, l’adalimumab, le golimumab, le certolizumab ; – etc. L’arrêt de ces médicaments est suivi en général d’une restauration lente, parfois incomplète, de la fonction cardiaque. + Lire le chapitre 2-2 “Patients insuffisants cardiaques”. Pour certains médicaments tels que le pramipexole, le mécanisme n’est pas connu. D’autres médicaments augmentent le travail du muscle cardiaque, tels que les médicaments tachycardisants ou ceux qui exposent à l’augmentation de la pression artérielle.

Addition d’effets dépresseurs de la conduction intracardiaque. L’interféron alfa (pégylé ou non) ralentit la conduction, ce qui est défavorable en cas de troubles de la conduction intracardiaque. La survenue de blocs auriculoventriculaires, éventuellement sources de malaise, est à prévoir. L’association avec un autre médicament exposant à ce risque majore ce risque. Les médicaments qui ralentissent la conduction intracardiaque, allongent l’intervalle PR de l’électrocardiogramme ou provoquent ou aggravent des blocs auriculoventriculaires sont principalement : – des antiarythmiques tels que le disopyramide, le flécaïnide, l’hydroquinidine, la cibenzoline, la mexilétine, la phénytoïne intraveineuse, la propafénone, la quinidine, la quinine, l’adénosine, le bépridil, l’amiodarone, la dronédarone, le sotalol, l’ibutilide, le vernakalant ; – des antihypertenseurs centraux tels que la moxonidine, la clonidine ; – les bêtabloquants ; – des vasodilatateurs : le buflomédil, le naftidrofuryl ; – la digoxine ; – des inhibiteurs calciques : le diltiazem, le vérapamil ; – un antiangoreux : l’ivabradine ; – un antiagrégant plaquettaire apparenté à l’adénosine : le ticagrélor ; – des inhibiteurs de la cholinestérase tels que le donépézil, la galantamine, la rivastigmine ; – des antiépileptiques : la carbamazépine,

l’oxcarbazépine, l’eslicarbazépine, le lacosamide ; – des antidépresseurs imipraminiques ; – un “stabilisant” de l’humeur : le lithium ; – le cisapride ; – un hypoglycémiant : la vildagliptine ; – la lidocaïne ; – des antirétroviraux : l’atazanavir, le lopinavir, le saquinavir ; ainsi que des inhibiteurs enzymatiques parfois associés : le ritonavir, le cobicistat ; – un antipaludique : la méfloquine ; – un immunodépresseur faible ayant une activité antipaludique : la chloroquine ; – un immunodépresseur : le fingolimod ; – les sels de magnésium ; – etc.

– un antiagrégant plaquettaire : le dipyridamole ; – l’adénosine ; – les anesthésiques généraux ; – l’aldesleukine, le cabazitaxel ; – un médicament utilisé dans la xérostomie postradique : l’amifostine. L’alcool en prise aiguë, les poppers abaissent la pression artérielle. + Lire le chapitre 2-1 “Patients hypertendus”.

Addition d’effets hypotenseurs. L’in-

L’interféron alfa (pégylé ou non) augmente la glycémie. L’association avec un autre médicament hyperglycémiant expose à un risque accru d’hyperglycémie. Il s’oppose à l’effet des médicaments hypoglycémiants. Les médicaments qui exposent aux hyperglycémies sont principalement : – les corticoïdes et le tétracosactide ; – les neuroleptiques ; – la lévothyroxine et autres hormones thyroïdiennes ; – les inhibiteurs nucléosidiques ou nucléotidiques de la transcriptase inverse du HIV, les inhibiteurs de la protéase du HIV ; – les diurétiques thiazidiques et apparentés, les diurétiques de l’anse ; – une statine : la rosuvastatine ; – un hypernatrémiant : le tolvaptan ; – des immunodépresseurs : la ciclosporine et le tacrolimus, le sirolimus, l’évérolimus ; – le danazol ; – l’hormone de croissance : la somatropine ; – les agonistes et les antagonistes de la gonadoréline ; – un estrogène de synthèse : le diéthylstilbestrol ; – un agoniste de la vasopressine hyperglycémiant : le diazoxide ; – des anticancéreux : le trioxyde d’arsenic, le temsirolimus ; – les bêta-2 stimulants : de courte durée d’action, tels que le salbutamol, la terbutaline et le fénotérol, et ceux d’action prolongée, tels que le salmétérol, le formotérol, l’indacatérol ; ainsi que le bambutérol et la ritodrine ; – l’acide nicotinique ; – un antituberculeux : l’isoniazide ; – un médicament du sevrage tabagique : la varénicline. Certains médicaments exposent selon les circonstances aux hypoglycémies ou aux hyperglycémies : – des antibiotiques : les fluoroquinolones ; – un antiparasitaire : la pentamidine ; – des analogues de la somatostatine : le lanréotide et l’octréotide ; – les antihypertenseurs d’action centrale : la clonidine, etc. ; – un myorelaxant, utilisé aussi dans l’alcoolodépendance : le baclofène ; – un cytotoxique : le cyclophosphamide. + Lire le chapitre 4-1 “Patients diabétiques”.

terféron alfa (pégylé ou non) expose à des hypotensions artérielles. L’association avec un autre médicament ayant cet effet majore ce risque. Les médicaments qui diminuent par euxmêmes la pression artérielle, entraînent une majoration de l’effet hypotenseur des médicaments antihypertenseurs, et exposent à une hypotension orthostatique. Certains de ces médicaments sont utilisés pour le traitement de l’hypertension artérielle. Pour d’autres médicaments, l’hypotension est un effet indésirable : – les alphabloquants tels que le moxisylyte ou ceux utilisés dans l’hypertrophie bénigne de la prostate : l’alfuzosine, la doxazosine, la prazosine, la silodosine, la tamsulosine, la térazosine ; – les dérivés nitrés ; – un antiarythmique : le vernakalant ; – les antidépresseurs imipraminiques ; – un myorelaxant, utilisé aussi dans l’alcoolodépendance : le baclofène ; – la lévodopa et les agonistes dopaminergiques : l’apomorphine, la bromocriptine, la cabergoline, le lisuride, le pergolide, le pramipexole, le ropinirole, la rotigotine ; des inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO) B : la sélégiline, la rasagiline ; – un hypoglycémiant : la dapagliflozine de par son effet hypovolémiant ; – un hyperglycémiant : le diazoxide ; – les neuroleptiques de par leur effet alphabloquant ; – des médicaments des troubles de l’érection, vasodilatateurs : des inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5 : le sildénafil, le tadalafil, le vardénafil ; une prostaglandine : l’alprostadil ; – un inhibiteur dit sélectif de la recapture de la sérotonine utilisé dans l’éjaculation prématurée : la dapoxétine ; – des dérivés des prostaglandines : l’iloprost, l’époprosténol, le tréprostinil ; – des vasodilatateurs : le bosentan, le sitaxentan, l’ambrisentan ; – des antiémétiques : les sétrons ; – les opioïdes ; – la nicotine ; – un antiglaucomateux alpha-2 stimulant : la brimonidine ;

11-5-2-7 Addition d’effets indésirables métaboliques

Addition d’effets hyperglycémiants


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11-5 Patients infectés par le virus de l’hépatite C Addition de risques d’hyperlipidémie. L‘interféron alfa (pégylé ou non) expose aux hyperlipidémies. L’association avec un autre médicament ayant cet effet majore le risque. Les médicaments qui exposent aux dyslipidémies sont surtout : – les androgènes ; certains antiestrogènes tels que le tamoxifène, le torémifène, le fulvestrant ; les contraceptifs estroprogestatifs ; les traitements hormonaux substitutifs de la ménopause ; les agonistes de la gonadoréline ; – des rétinoïdes : l’isotrétinoïne, l’alitrétinoïne ; – des anticancéreux : le bexarotène, le mitotane, la capécitabine, le temsirolimus ; – des immunodépresseurs tels que la ciclosporine, le tacrolimus, le sirolimus, l’évérolimus, les corticoïdes, le tocilizumab, le dénosumab, un médicament utilisé dans l’ostéoporose ; – des antirétroviraux : les inhibiteurs nucléosidiques ou nucléotidiques de la transcriptase inverse du HIV, les inhibiteurs de la protéase du HIV ; – un antifongique : le fluconazole ; – des neuroleptiques, notamment certains neuroleptiques dits atypiques tels que l’olanzapine ; – des hypoglycémiants : la pioglitazone, la rosiglitazone ; – etc. + Lire le chapitre 2-6 “Patients ayant une hyperlipidémie”.

11-5-2-8 Addition d’effets indésirables rénaux L’interféron alfa (pégylé ou non) expose aux insuffisances rénales. L’association avec un autre médicament ayant cet effet majore ce risque.

Insuffisance rénale fonctionnelle. Certains médicaments exposent à une insuffisance rénale fonctionnelle. Les diurétiques, les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), les inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC), les sartans et l’aliskirène exposent à une insuffisance rénale fonctionnelle par divers mécanismes. Les diurétiques provoquent une natriurèse élevée qui expose à une hypovolémie et ainsi à une insuffisance rénale fonctionnelle. Les AINS, par leur effet inhibiteur de la synthèse des prostaglandines, diminuent la perfusion rénale chez les personnes dont la perfusion glomérulaire est dépendante de l’effet vasodilatateur des prostaglandines : en cas par exemple d’hypovolémie, de déshydratation, d’insuffisance cardiaque, de sténose de l’artère rénale. Les IEC, les sartans et l’aliskirène inhibent la régulation de la perfusion glomérulaire.

Insuffisance rénale organique. De très nombreux médicaments exposent à une insuffisance rénale organique, dont surtout :

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– des anti-infectieux : les aminosides, la vancomycine, la téicoplanine, la céfalotine, les polymyxines telles que la colistine, les fluoroquinolones, l’amphotéricine B, l’aciclovir, le valaciclovir, le ténofovir, la rilpivirine, l’adéfovir, le ganciclovir, le cidofovir, la pentamidine, le foscarnet, le voriconazole ; – des anticancéreux : le méthotrexate, le carboplatine, le cisplatine, l’oxaliplatine, l’ifosfamide, le raltitrexed, le sorafénib, l’éribuline, le cabazitaxel, l’aldesleukine ; – des immunodépresseurs : la ciclosporine, le tacrolimus, le sirolimus, l’évérolimus ; – les immunoglobulines intraveineuses ; – des chélateurs : le déférasirox, la déféroxamine ; – un agent osmotique : le mannitol ; – un “stabilisant” de l’humeur : le lithium ; – les produits de contraste iodés ; – un antiagrégant plaquettaire : le ticagrélor ; – des hypolipidémiants : les fibrates ; – des hypoglycémiants : l’exénatide, le liraglutide ; – etc. + Lire la fiche P4 “Rein et médicaments en bref”.

Mesure à prendre. Les médicaments à risque d’insuffisance rénale justifient en eux-mêmes et encore plus particulièrement s’ils sont associés, une surveillance de la fonction rénale, notamment chez les patients déjà insuffisants rénaux chroniques et les patients âgés. 11-5-2-9 Addition d’effets hypocalcémiants L’interféron alfa (pégylé ou non) expose aux hypocalcémies. L’association avec un autre médicament ayant cet effet majore le risque. Les médicaments hypocalcémiants sont principalement : – les diphosphonates ; – les diurétiques de l’anse : le furosémide, le bumétanide, le pirétanide ; – des antibiotiques : les aminosides, l’acide fusidique ; – des cytotoxiques : la dactinomycine, le cisplatine, l’alemtuzumab, le rituximab, le cétuximab, le panitumumab, le vandétanib, la capécitabine ; – un antiparasitaire : la pentamidine ; – un antiviral : le foscarnet ; – les laxatifs à base de phosphate de sodium ; – le charbon activé ; – les benzoates ; – etc.

11-5-2-10 Addition de risques de pneumopathie interstitielle La possibilité d’addition d’effets indésirables et les conséquences cliniques des pneumopathies interstitielles conduisent, par prudence, à éviter d’associer l’interféron alfa (pégylé ou non) avec un autre médicament qui expose aussi à un risque de pneumopathie interstitielle. Les médicaments qui exposent aux pneumopathies interstitielles évoluant parfois vers une fibrose pulmonaire sont principalement : – des médicaments à visée cardiovasculaire : l’amiodarone (évolution chronique, lente et insidieuse, parfois fibrosante) et la dronédarone ; – des médicaments utilisés en cancérologie tels le méthotrexate (évolution aiguë parfois fibrosante), la bléomycine (dose-dépendant et cumulatif), le busulfan (pneumopathies insidieuses parfois fibrosantes souvent plusieurs années après le traitement, le risque augmentant avec la durée du traitement), le crizotinib ; – des facteurs de croissance granulocytaire : le filgrastim et le lénograstim ; – des dérivés de l’ergot de seigle antimigraineux, tels que l’ergotamine, la dihydroergotamine, le méthysergide ; des agonistes dopaminergiques utilisés dans la maladie de Parkinson, tels que la bromocriptine, le lisuride ; et aussi la dihydroergotoxine ; – un antagoniste opioïde : la naltrexone ; – des antiandrogènes non stéroïdiens tels le bicalutamide, le flutamide, le nilutamide ; – des antibiotiques : la nitrofurantoïne, la minocycline ; – la paraffine orale en cas de fausse route (pneumopathies huileuses) ; – la radiothérapie ; – etc. Et aussi : – des médicaments à visée cardiovasculaire : le flécaïnide, des inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC), des bêtabloquants, des statines ; – des médicaments antiagrégants plaquettaires : le clopidogrel, le prasugrel et la ticlopidine ; – des médicaments utilisés en cancérologie tels que la carmustine, le cétuximab, le chlorambucil, le cisplatine, le cyclophosphamide, l’erlotinib, la gemcitabine, le géfitinib, l’imatinib, l’irinotécan, le lapatinib, le melphalan, la mitomycine, le paclitaxel, le docétaxel, l’éribuline, la procarbazine, l’oxaliplatine, le panitumumab, le topotécane, le temsirolimus, le sorafénib, le vandétanib ; – des antiestrogènes : le tamoxifène, le torémifène et le fulvestrant ; – des antidépresseurs : des inhibiteurs dits sélectifs de la recapture de la sérotonine (IRS) tels que la fluoxétine ; des imipraminiques ; la venlafaxine ; – un amphétaminique : la bupropione (alias amfébutamone) ;



Patients infectés par le virus de l’hépatite C 11-5 – un antiépileptique : la carbamazépine ; – un antipaludique : la méfloquine ; – un hypo-uricémiant : l’allopurinol ; – des immunodépresseurs : le sirolimus, l’évérolimus, l’acide mycophénolique ; – des médicaments utilisés notamment en rhumatologie : la pénicillamine, les sels d’or, des anti-TNF alpha (l’étanercept, l’infliximab, l’adalimumab, le golimumab et le certolizumab), le léflunomide, le rituximab, la sulfasalazine, la mésalazine et l’olsalazine ; – un rétinoïde : l’isotrétinoïne ; – etc.

11-5-2-11 Addition de risques d’hypothyroïdie L’interféron alfa (pégylé ou non) expose aux hypothyroïdies. Son association avec un autre médicament ayant cet effet majore ce risque. L’hypothyroïdie est parfois la conséquence d’un manque ou d’un excès d’iode. Un excès d’iode peut être lié à une prise d’iode sous la forme d’un sel iodé, ou d’un médicament contenant de l’iode, tel que l’amiodarone. D’autres médicaments exposent à une hypothyroïdie : – un “stabilisant” de l’humeur : le lithium ; – l’interleukine-2 ; – des antiviraux : le bocéprévir, le télaprévir ; – des cytotoxiques : l’imatinib, le sorafénib, le sunitinib, l’axitinib, le vandétanib ; – une hormone de croissance recombinante : la somatropine ; – des analogues de la somatostatine : l’octréotide, le lanréotide, le pasiréotide ; – la duloxétine ; – un hypo-uricémiant : le fébuxostat ; – les antithyroïdiens utilisés dans le traitement de l’hyperthyroïdie. + Lire le chapitre 4-2 “Patients hypothyroïdiens”.

11-5-2-12 Addition de risques d’hyperthyroïdie L’interféron alfa (pégylé ou non) expose aux hyperthyroïdies. Son association avec un autre médicament ayant cet effet majore ce risque. Les médicaments qui causent ou aggravent des hyperthyroïdies sont principalement : – un antiarythmique : l’amiodarone ; – un “stabilisant” de l’humeur : le lithium ; – la lévothyroxine et autres hormones thyroïdiennes ; – etc.

11-5-2-13 Et aussi

Telbivudine : neuropathies périphériques. L’association d’interféron alfa (pégylé ou non) avec la telbivudine augmente la fréquence des neuropathies périphériques liées à la telbivudine.

Mesure à prendre. Mieux vaut ne pas associer la telbivudine avec l’interféron alfa.

Alcool : effets des interférons diminués. Une consommation d’alcool réduit fortement l’efficacité clinique des interférons dans le traitement de l’hépatite C. Le mécanisme n’est pas connu.

11-5-3 Patients sous ribavirine La ribavirine est un analogue structurel nucléosidique proche de la guanine, utilisé comme antiviral. En association avec l’interféron alfa (pégylé ou non), elle augmente l’efficacité de l’interféron en diminuant la charge virale de virus de l’hépatite C.

11-5-3-1 Éléments du métabolisme de la ribavirine La ribavirine est rapidement absorbée par voie orale. Elle est métabolisée par phosphorylation, déribosylation et hydrolyse, sans intervention du cytochrome P450. La ribavirine est éliminée en grande partie dans les urines sous forme inchangée et sous forme de métabolites.

11-5-3-2 Profil d’effets indésirables de la ribavirine La ribavirine est utilisée en association avec l’interféron alfa (pégylé ou non). Parmi les effets indésirables graves, l’hémolyse est l’un des effets indésirables fréquent et préoccupant de cette association. Le profil d’effets indésirables de cette association est celui de l’interféron alfa auquel s’ajoutent des : – hémolyses, neutropénies, thrombopénies, rares anémies non régénératives ; – éruptions cutanées dont des syndromes de Stevens-Johnson et de Lyell, éclaircissement de la peau, photosensibilités, psoriasis ; – troubles neuropsychiques : rêves anormaux, ataxies, dysphonies, neuropathies périphériques, comportements violents ; – lymphadénopathies ; – troubles digestifs : constipations, flatulences, stomatites, glossites, ulcères gastriques, troubles du goût, gingivites, douleurs abdominales ;

– pancréatites ; – accidents cardiovasculaires : embolies pulmonaires, syncopes, œdèmes périphériques ; – atteintes dentaires ; – troubles menstruels, baisses de la libido, prostatites, troubles de la miction ; – hyperuricémies ; – lupus érythémateux. La ribavirine est à l’origine d’anomalies du sperme, elle est tératogène. Sa demivie d'élimination plasmatique est longue, jusqu'à 12 jours, et elle persiste environ 6 mois dans les compartiments extra-plasmatiques, comme les globules rouges.

Mesure à prendre. Mieux vaut évoquer avec les patients éventuellement amenés à prendre de la ribavirine qu'un projet de grossesse conduit à choisir entre ce projet et le traitement. Les patients qui prennent de la ribavirine ont intérêt à utiliser de manière systématique un préservatif en cas de rapport hétérosexuel, et à inviter leur partenaire à utiliser une contraception efficace, durant tout le traitement et plusieurs mois après son arrêt. 11-5-3-3 Des médicaments augmentent les effets de la ribavirine La ribavirine est éliminée par voie rénale. Une diminution de la fonction rénale produit une accumulation de la ribavirine et donc une augmentation de la fréquence de ses effets dose-dépendants. De nombreux médicaments exposent à une insuffisance rénale. Parmi les plus utilisés, les diurétiques, les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), les inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC), les sartans et l’aliskirène exposent à une insuffisance rénale fonctionnelle par divers mécanismes. De très nombreux médicaments exposent à une insuffisance rénale organique. + Lire la fiche P4 “Rein et médicaments en bref”.

Mesure à prendre. Les médicaments à risque d’insuffisance rénale justifient en eux-mêmes et encore plus particulièrement s’ils sont associés, une surveillance de la fonction rénale, notamment chez les patients déjà insuffisants rénaux chroniques et les patients âgés.


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11-5 Patients infectés par le virus de l’hépatite C 11-5-3-4 Addition d’effets indésirables

Addition d’effets indésirables hématologiques. La ribavirine expose aux anémies, aux neutropénies et aux thrombopénies. L’association avec un autre médicament ayant un de ces effets majore ce risque. C’est le cas notamment du ganciclovir, de l’interféron alfa, de la zidovudine, de l’amphotéricine B par voie intraveineuse, du sulfaméthoxazole + triméthoprime (alias cotrimoxazole), de la pyriméthamine, de la dapsone, de la flucytosine, de l’azathioprine.

Mesure à prendre. Mieux vaut surveiller l’hémogramme des patients à la recherche d’une anémie ou d’une neutropénie en cas de traitement par la ribavirine avec un de ces médicaments, notamment l’interféron alfa.

Addition de risques de neuropathie périphérique. La ribavirine expose aux neuropathies périphériques. L’association avec un autre médicament ayant cet effet majore le risque. Les médicaments qui exposent aux neuropathies périphériques sont principalement : – des anticancéreux : le thalidomide, le lénalidomide, le bortézomib, le cisplatine, l’oxaliplatine, le docétaxel, le paclitaxel, le cabazitaxel, l’éribuline, l’ixabépilone, la vinorelbine, la vindésine, la vincristine, la vinflunine, la tasonermine, la cladribine, la nélarabine, la capécitabine, le sorafénib, le bévacizumab, la brentuximab védotine, le trioxyde d’arsenic, le crizotinib ; – des anti-infectieux : la dapsone, la nitrofurantoïne, les fluoroquinolones, le métronidazole, la pentamidine, le linézolide, l’isoniazide, l’éthambutol, l’association sulfaméthoxazole + triméthoprime (alias cotrimoxazole), l’itraconazole, la griséofulvine, l’amphotéricine B, la flucytosine, la telbivudine ; – des antirétroviraux : les inhibiteurs nucléosidiques ou nucléotidiques de la transcriptase inverse du HIV notamment la stavudine, des inhibiteurs de la protéase du HIV, l’étravirine, l’enfuvirtide ; – l’interféron alfa (pégylé ou non) ; – des médicaments à visée cardiovasculaire : le flécaïnide, l’amiodarone, les statines ; – des médicaments utilisés dans certaines inflammations : le léflunomide, les sels d’or, la sulfasalazine, la mésalazine, l’olsalazine ; des médicaments utilisés dans la goutte : la colchicine, l’allopurinol ; – des immunodépresseurs faibles ayant une activité antipaludique : la chloroquine, l’hydroxychloroquine ; – des immunodépresseurs : la ciclosporine, le tacrolimus ; – un hypoglycémiant : la metformine, car elle cause une carence en vitamine B12 ; – la vitamine B6 (alias pyridoxine) à fortes doses ; – l’almitrine ; – un médicament à effet antabuse : le disulfirame ;

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– un médicament utilisé dans la maladie de Gaucher : le miglustat ; – les crèmes adhésives dentaires contenant du zinc ; – etc. Il en est de même avec l’alcool en prise chronique. + Lire la fiche E12b “Neuropathies médicamenteuses en bref”.

Addition d’effets photosensibilisants. La ribavirine est photosensibilisante. L’association avec un autre médicament ayant cet effet majore le risque. Les médicaments photosensibilisants sont principalement : – les psoralènes ; – des agents photosensibilisants utilisés pour le traitement de certains cancers : la témoporfine et le porfimère ; – un agent utilisé pour majorer l’effet du laser dans certaines dégénérescences maculaires liées à l’âge : la vertéporfine ; – des antibiotiques : les cyclines et les fluoroquinolones notamment, et aussi les sulfamides ; – des antifongiques : la griséofulvine, la terbinafine, le voriconazole ; – des antiviraux : le tipranavir ; – des médicaments de la lèpre : la clofazimine, la dapsone ; – un antihelminthique : le pyrvinium ; – des antituberculeux : le pyrazinamide, l’isoniazide ; – des médicaments à visée cardiovasculaire : l’amiodarone, la quinidine, le furosémide, l’hydrochlorothiazide, le triamtérène, l’acétazolamide notamment ; et aussi : les inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC) et certains sartans ; la nifédipine, le diltiazem ; le nicorandil ; le flécaïnide ; le bézafibrate, le fénofibrate ; le ticagrélor ; – un médicament utilisé dans la fibrose pulmonaire : la pirfénidone ; – des psychotropes : les phénothiazines, le millepertuis notamment ; et aussi des antidépresseurs : la fluoxétine, la venlafaxine ; des antiépileptiques : la carbamazépine, la lamotrigine ; – des médicaments utilisés en cancérologie : le méthotrexate notamment, et aussi le fluorouracil, le flutamide, le vandétanib, le vémurafénib ; – des antiémétiques : l’aprépitant, et son précurseur le fosaprépitant ; – des médicaments utilisés en rhumatologie : des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) par voie orale, ou en application cutanée, notamment le kétoprofène, les sels d’or ; – des médicaments des colites inflammatoires : la sulfasalazine, la mésalazine, l’olsalazine ; – un antipaludique : la quinine ; – des immunodépresseurs faibles ayant une activité antipaludique, utilisés aussi dans les lucites : la chloroquine, l’hydroxychloroquine ; – des antiacnéiques : le peroxyde de benzoyle, l’acide azélaïque ;

– les rétinoïdes : l’isotrétinoïne, l’adapalène, la trétinoïne, l’alitrétinoïne, le tazarotène ; – des médicaments utilisés en urologie : le vardénafil, la duloxétine ; – etc. + Lire la fiche E3a “Photosensibilisations médicamenteuses en bref”.

Addition d’effets hyperuricémiants. La ribavirine expose aux hyperuricémies. L’association avec un autre médicament ayant cet effet majore ce risque. Les principaux médicaments hyperuricémiants sont : – les cytotoxiques, du fait de la lyse des cellules tumorales ; – des médicaments cardiovasculaires : l’ivabradine, l’aliskirène, l’acide nicotinique ; les diurétiques de l’anse tels que le furosémide, le bumétanide, le pirétanide ; les diurétiques thiazidiques tels que l’hydrochlorothiazide ; le triamtérène ; – un antiagrégant plaquettaire : le ticagrélor ; – l’hormone parathyroïdienne et le tériparatide ; – des antituberculeux : l’éthambutol, le pyrazinamide ; – des antirétroviraux : le ritonavir, le lopinavir, la didanosine ; – un antifongique : l’amphotéricine B ; – un chélateur : l’acide édétique ; – un hyperglycémiant : le diazoxide ; – des immunodépresseurs : la ciclosporine et le tacrolimus ; – les enzymes pancréatiques ; – l’aspirine, même à faible dose, et autres salicylés ; – un bronchodilatateur : la théophylline ; – un antiparkinsonien : la lévodopa ; – les facteurs de croissance granulocytaire ; – etc. + Lire la fiche B1 “Hyperuricémies médicamenteuses en bref”. 11-5-3-5 La ribavirine augmente les effets indésirables d’autres médicaments

Didanosine : augmentation des effets indésirables de la didanosine. L’association de didanosine et de ribavirine expose à une augmentation des effets indésirables de la didanosine, notamment de sa toxicité mitochondriale avec des hyperlactatémies, des atteintes hépatiques, des neuropathies périphériques, des pancréatites.


Mesure à prendre. Mieux vaut éviter d’associer la didanosine avec la ribavirine.


Patients infectés par le virus de l’hépatite C 11-5 11-5-3-6 La ribavirine diminue les effets d’autres médicaments

inhibiteurs des isoenzymes CYP 3A4 et CYP 3A5 du cytochrome P450.

11-5-4-4 Augmentation des effets de médicaments associés

Stavudine, lamivudine : diminution de

11-5-4-2


l’efficacité de la stavudine et de la lamivudine. La ribavirine inhibe l’activation de la stavudine et de la lamivudine, et diminuent leurs effets. La ribavirine est à l’origine d’un antagonisme compétitif de la réaction de phosphorylation de la stavudine et de la lamivudine qui permet la formation de leurs métabolites actifs.

Zidovudine : diminution de l’efficacité de la zidovudine. La ribavirine inhibe l’activation de la zidovudine et diminue son effet. La ribavirine est à l’origine d’un antagonisme compétitif de la réaction de phosphorylation de la zidovudine qui permet la formation de ses métabolites actifs. D’autre part, l’association de la zidovudine avec la ribavirine expose à un risque accru d’anémie.

11-5-4 Patients sous bocéprévir ou télaprévir Le bocéprévir et le télaprévir inhibent la protéase sérine NS3/4A, une enzyme virale essentielle dans la réplication du virus de l’hépatite C. Chez les patients atteints d’hépatite C chronique causée par un virus de génotype 1, non encore traités ou en échec de l’association interféron + ribavirine, le bocéprévir, ou le télaprévir, en association avec interféron + ribavirine, augmentent de façon tangible le taux de réponses virales prolongées. Le profil d’effets indésirables du télaprévir apparaît plus lourd que celui du bocéprévir, en particulier les troubles cutanés.

11-5-4-1 Éléments du métabolisme du bocéprévir et du télaprévir L’absorption digestive du bocéprévir et du télaprévir est diminuée quand l’estomac est vide. Le bocéprévir a une demi-vie d’élimination d’environ 3 à 4 heures. Le télaprévir a une demi-vie d’élimination d’environ 9 à 11 heures. Le télaprévir est métabolisé par hydrolyse, oxydation et réduction en de nombreux métabolites. Le bocéprévir est métabolisé par une aldo-kéto réductase en des métabolites inactifs. Le bocéprévir et le télaprévir sont métabolisés en partie par les isoenzymes CYP 3A4 et CYP 3A5 du cytochrome P450. Ce sont des substrats et des inhibiteurs de la glycoprotéine P. Le bocéprévir et le télaprévir sont des

Profil d’effets indésirables du bocéprévir et du télaprévir Le profil d’effets indésirables du bocéprévir et du télaprévir est encore mal connu et principalement constitué de : – fatigues, céphalées ; – troubles du goût, nausées : – anémies ; – neutropénies ; – éruptions cutanées et réactions d’hypersensibilité multiorganiques avec le télaprévir ; – hypokaliémies ; – troubles du rythme cardiaque, allongement de l’intervalle QT de l’électrocardiogramme ; – hypothyroïdies ; – troubles anorectaux : prurits anaux et fissures, hémorroïdes, saignements rectaux et proctalgies avec le télaprévir.

11-5-4-3 Inducteurs enzymatiques : effets du bocéprévir et du télaprévir diminués Le bocéprévir et le télaprévir sont métabolisés par les isoenzymes CYP 3A4 et CYP 3A5 du cytochrome P450. Le bocéprévir et le télaprévir sont sensibles aux inducteurs enzymatiques, avec une diminution de leurs effets pendant l’association avec un inducteur enzymatique et une augmentation de leurs effets après l’arrêt de l’inducteur. Les médicaments inducteurs enzymatiques sont principalement : – des antiépileptiques : la carbamazépine, la fosphénytoïne, le phénobarbital, la phénytoïne, la primidone, le rufinamide ; – des antibactériens : la rifabutine, la rifampicine ; – des antirétroviraux, y compris quelquesuns qui ont aussi un effet inhibiteur de certaines isoenzymes du cytochrome P450 : l’éfavirenz, l’étravirine, le lopinavir, le nelfinavir, la névirapine, le ritonavir ; l’elvitégravir est un inducteur faible du CYP 2C9 ; – un antidépresseur : le millepertuis ; – un vasodilatateur : le bosentan. Et à un moindre degré : – des antiépileptiques : l’oxcarbazépine, l’eslicarbazépine, le lacosamide ; – un psychostimulant : le modafinil ; – un sédatif : le méprobamate ; – un anticancéreux : le vémurafénib (induisant notamment l’isoenzyme CYP 3A4) ; – un antifongique : la griséofulvine ; – des antiémétiques : l’aprépitant et son précurseur le fosaprépitant ; – etc. Le tabac est un inducteur enzymatique. Il induit notamment l’isoenzyme CYP 1A2 du cytochrome P450. L’alcool en prise chronique est inducteur enzymatique. + Lire la fiche P2 “Les inducteurs enzymatiques en bref”.

enzyme CYP 3A4 du cytochrome P450 : effets augmentés par le bocéprévir et le télaprévir. Le bocéprévir et le télaprévir sont des inhibiteurs puissants de l’isoenzyme 3A4 du cytochrome P450. Ils exposent à une accumulation des médicaments métabolisés par cette isoenzyme et à une augmentation de leurs effets dosedépendants. De très nombreux médicaments sont métabolisés par l’isoenzyme CYP 3A4 du cytochrome P450. Les conséquences cliniques d’une augmentation de leurs concentrations plasmatiques sont variables. Elles sont majeures pour les médicaments à marge thérapeutique étroite. Les médicaments métabolisés par l’isoenzyme CYP 3A4 du cytochrome P450 sont principalement : – des anticancéreux : le bortézomib, le cyclophosphamide, le docétaxel, le paclitaxel, le cabazitaxel, l’imatinib, l’erlotinib, le nilotinib, le géfitinib, le lapatinib, le sorafénib, le sunitinib, l’axitinib, le crizotinib, le dasatinib, le pazopanib, l’irinotécan, la vindésine, la vinorelbine, la vincristine, la vinblastine, la vinflunine, l’étoposide, l’ixabépilone, le temsirolimus, la trabectédine ; – des antiestrogènes : le tamoxifène, le torémifène, l’anastrozole, l’exémestane ; – un antiandrogène : le bicalutamide ; – des antiarythmiques : l’amiodarone, la dronédarone, le disopyramide, l’hydroquinidine, la quinidine, la mexilétine, la lidocaïne ; – des inhibiteurs calciques : le diltiazem, la félodipine, l’isradipine, la lercanidipine, la nifédipine, la nimodipine, le vérapamil et probablement la manidipine ; – des antiangoreux : l’ivabradine, la ranolazine ; – un sartan : le losartan ; – des statines : l’atorvastatine, la simvastatine ; – un diurétique : l’éplérénone ; – un antihypertenseur inhibiteur de la rénine : l’aliskirène ; – des vasodilatateurs : le bosentan, le sitaxentan, le cilostazol ; – des anticoagulants : le rivaroxaban, l’apixaban ; – des antiagrégants plaquettaires : le ticagrélor, le prasugrel, transformé en métabolite actif ; – un inhibiteur de la synthèse des androgènes : l’abiratérone ; – des hypoglycémiants : le répaglinide, la pioglitazone, la sitagliptine, la saxagliptine, la linagliptine ; – un anorexigène : la sibutramine ; – des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) : l’étoricoxib, le parécoxib ; – des opioïdes : l’alfentanil, la buprénorphine, le fentanyl, le lopéramide, la méthadone, l’oxycodone, le tramadol, le dextropropoxyphène, etc. ;


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11-5 Patients infectés par le virus de l’hépatite C – des médicaments utilisés en gastro-entérologie : l’aprépitant, le cisapride, la dompéridone, et dans une certaine mesure l’oméprazole et les autres inhibiteurs de la pompe à protons ; un agoniste des récepteurs de la sérotonine 5-HT4 utilisé dans la constipation : le prucalopride ; – les progestatifs notamment la drospirénone ; l’ulipristal ; – des immunodépresseurs : la ciclosporine, le tacrolimus, le sirolimus, l’évérolimus ; – des antiépileptiques : la carbamazépine, le zonisamide ; – des antimigraineux : l’ergotamine, la dihydroergotamine, l’élétriptan, et dans une moindre mesure l’almotriptan ; – des médicaments de la maladie d’Alzheimer : le donépézil, la galantamine ; – des agonistes dopaminergiques dérivés de l’ergot de seigle : la bromocriptine, le lisuride ; – des neuroleptiques : l’aripiprazole, l’halopéridol, le pimozide, le sertindole, la quétiapine, le dropéridol ; – des benzodiazépines et apparentés : l’alprazolam, le clorazépam, le diazépam, l’estazolam, le flurazépam, le midazolam, le triazolam, le zolpidem, la zopiclone ; – un anxiolytique : la buspirone ; – des antidépresseurs : l’amitriptyline, l’imipramine ; la sertraline ; la venlafaxine ; la mirtazapine ; – un psychostimulant non amphétaminique : le modafinil ; – un médicament utilisé dans la goutte : la colchicine ; – des bêta-2 stimulants : le salmétérol et l’indacatérol ; – des corticoïdes : le budésonide, la dexaméthasone, la fluticasone, la méthylprednisolone, la prednisone ; – un médicament utilisé dans la bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) : le roflumilast ; – un rétinoïde : l’alitrétinoïne ; – des antihistaminiques H1 : la loratadine, la mizolastine, l’ébastine, la rupatadine ; – des inhibiteurs de la 5 alpha-réductase : le dutastéride et le finastéride ; – des médicaments des troubles de l’érection : le sildénafil, le tadalafil, le vardénafil ; – un inhibiteur dit sélectif de la recapture de la sérotonine utilisé dans l’éjaculation prématurée : la dapoxétine ; – des atropiniques : l’oxybutynine, la toltérodine, la fésotérodine, la solifénacine ; – des alphabloquants : l’alfuzosine, la doxazosine, la silodosine, la tamsulosine ; – un calcimimétique pour le traitement de l’hyperparathyroïdie secondaire de l’insuffisance rénale : le cinacalcet ; – des antirétroviraux : le lopinavir, l’atazanavir, le fosamprénavir, l’indinavir, le saquinavir, le tipranavir, l’éfavirenz, la névirapine, l’étravirine, la rilpivirine, le maraviroc, l’elvitégravir ; – les inhibiteurs enzymatiques parfois associés avec des antirétroviraux : le ritonavir et le cobicistat, mais dont l’effet inhibiteur de l’isoenzyme CYP 3A4 est si intense qu’il est prévisible que leur association avec

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un autre inhibiteur de cette isoenzyme n’a guère de conséquence perceptible ; – des antibiotiques : la rifabutine, la télithromycine, la clarithromycine, l’érythromycine : – des antifongiques azolés tels que l’itraconazole, le voriconazole, le kétoconazole, etc. ; – un antagoniste de la vasopressine hypernatrémiant : le tolvaptan ; – des antiparasitaires : la méfloquine, l’halofantrine, l’artéméther, la luméfantrine, le praziquantel, le triclabendazole, la quinine, l’albendazole ; – un médicament utilisé dans la mucoviscidose : l’ivacaftor ; – etc. + Lire la fiche P1 “Le cytochrome P450 en bref”.

Médicaments métabolisés par l’isoenzyme CYP 3A5 du cytochrome P450 : effets augmentés par le bocéprévir et le télaprévir. Le bocéprévir et le télaprévir sont des inhibiteurs puissants de l’isoenzyme CYP 3A5 du cytochrome P450. Ils exposent à une accumulation des médicaments métabolisés par cette isoenzyme et à une augmentation de leurs effets dosedépendants. Les médicaments métabolisés par l’isoenzyme CYP 3A5 du cytochrome P450 sont principalement : – des cytotoxiques : la vincristine, le lapatinib, le cabazitaxel, l’axitinib, le crizotinib ; – des antiestrogènes : le torémifène, l’anastrozole ; – un inhibiteur calcique : le vérapamil ; – un anticoagulant : l’apixaban ; – des antiagrégants plaquettaires : le clopidogrel, le ticagrélor ; – un hypoglycémiant : la saxagliptine ; – un psychostimulant : le modafinil ; – un opioïde : l’alfentanil ; – des immunodépresseurs : la ciclosporine, le tacrolimus, le sirolimus ; – un inhibiteur de la 5-alpha-réductase : le dutastéride ; – un médicament utilisé dans les troubles de l’érection : le vardénafil ; – un antiparasitaire : la quinine ; – un médicament utilisé dans la mucoviscidose : l’ivacaftor ; – etc. + Lire la fiche P1 “Le cytochrome P450 en bref”.

Médicaments substrats de la glycoprotéine P : effets augmentés par le bocéprévir et le télaprévir. Le bocéprévir et le télaprévir sont des inhibiteurs de la glycoprotéine P. Ils produisent une accumulation des médicaments substrats de la glycoprotéine P et une augmentation de leurs effets dose-dépendants. Les médicaments substrats de la glycoprotéine P sont surtout : – des anticancéreux : la daunorubicine, la doxorubicine, l’étoposide, le paclitaxel, la vinblastine, la vincristine, l’erlotinib, le nilotinib, le lapatinib, le pazopanib, la trabec-

tédine, l’éribuline, le vémurafénib, le crizotinib ; – un antibiotique : la fidaxomicine ; – des immunodépresseurs : la ciclosporine, le tacrolimus, le sirolimus, l’évérolimus ; – un médicament utilisé dans la goutte : la colchicine ; – des hypoglycémiants : la sitagliptine, la saxagliptine, la linagliptine ; – des médicaments cardiovasculaires : la digoxine, le rivaroxaban, le dabigatran, le ticagrélor, la ranolazine, l’aliskirène, l’apixaban ; – des antirétroviraux : le ritonavir, le saquinavir, le maraviroc ; – un alphabloquant : la silodosine ; – des antihistaminiques H1 : la fexofénadine, la bilastine ; – un antifongique : le posaconazole ; – un bêta-2 stimulant : l’indacatérol ; – un opioïde : le lopéramide ; – un neuroleptique : la palipéridone ; – un agoniste des récepteurs de la sérotonine 5-HT4 utilisé dans la constipation : le prucalopride. Beaucoup de médicaments substrats de l’isoenzyme CYP 3A4 du cytochrome P450 sont aussi des substrats de la glycoprotéine P. + Lire la fiche P5 “La glycoprotéine P en bref”.

11-5-4-5 Contraception hormonale : effets diminués par le télaprévir

Contraceptifs hormonaux : effets diminués par le télaprévir. Le télaprévir expose à une diminution des effets des contraceptifs hormonaux.

Mesure à prendre. Mieux vaut recourir à un moyen de contraception non hormonal pendant le traitement par le télaprévir et jusqu’à 2 mois après son arrêt ou choisir le bocéprévir. Cependant le bocéprévir augmente l’exposition à la drospirénone et le risque d’hyperkaliémie. 11-5-4-6 Inhibiteurs de la protéase du HIV : effets diminués par le bocéprévir Le bocéprévir diminue la biodisponibilité des inhibiteurs de la protéase du HIV de près de la moitié : atazanavir, darunavir et lopinavir et expose à une moindre efficacité antirétrovirale. D’autre part, le lopinavir et le darunavir diminuent la biodisponibilité du bocéprévir, avec diminution de l’efficacité antivirale.



Patients infectés par le virus de l’hépatite C 11-5 11-5-4-7 Effets du bocéprévir et du télaprévir augmentés

Médicaments inhibiteurs de l’isoenzyme CYP 3A4 du cytochrome P450 : effets du bocéprévir et du télaprévir augmentés. Le bocéprévir et le télaprévir sont métabolisés en partie par l’isoenzyme CYP 3A4 du cytochrome P450. Les médicaments qui inhibent l’isoenzyme CYP 3A4 du cytochrome P450 diminuent le métabolisme du bocéprévir et du télaprévir et exposent à leur accumulation et à l’augmentation de leurs effets dose-dépendants. Les inhibiteurs de l’isoenzyme CYP 3A4 du cytochrome P450 sont principalement : – des médicaments cardiovasculaires : l’amiodarone, la dronédarone, le diltiazem, le vérapamil, la ranolazine ; – des antibiotiques : la plupart des macrolides, dont la télithromycine, sauf la spiramycine ; l’association dalfopristine + quinupristine ; et probablement l’acide fusidique ; – des antifongiques azolés : le fluconazole, l’itraconazole, le kétoconazole, le miconazole, le posaconazole, le voriconazole ; – un antiparasitaire : le triclabendazole ; – des antirétroviraux : l’atazanavir, le darunavir, la délavirdine, le fosamprénavir, l’indinavir, le nelfinavir, le ritonavir, le tipranavir ; ainsi que des inhibiteurs enzymatiques parfois associés : le cobicistat ; – un antihistaminique H2 : la cimétidine ; – des anticancéreux : l’imatinib, le lapatinib, le nilotinib, le pazopanib et probablement l’éribuline ; – un antiandrogène non stéroïdien : le bicalutamide ; – un androgène : le danazol probablement ; – des antiémétiques : l’aprépitant, et son précurseur le fosaprépitant ; – des antiépileptiques : le stiripentol, le lacosamide ; – un antiagrégant plaquettaire : le ticagrélor ; – le jus de pamplemousse ; – et à un moindre degré, un antidépresseur : la fluoxétine ; – etc. + Lire la fiche P1 “Le cytochrome P450 en bref”.

Médicaments inhibiteurs de l’isoenzyme CYP 3A5 du cytochrome P450 : effets du bocéprévir et du télaprévir augmentés. Le bocéprévir et le télaprévir sont métabolisés en partie par l’isoenzyme CYP 3A5 du cytochrome P450. Les médicaments qui inhibent l’isoenzyme CYP 3A5 du cytochrome P450 diminuent le métabolisme du bocéprévir et du télaprévir et exposent à leur accumulation et à l’augmentation de leurs effets dose-dépendants. Les inhibiteurs de l’isoenzyme CYP 3A5 du cytochrome P450 sont principalement : – un antibiotique : l’érythromycine ; – un antifongique azolé : le kétoconazole ; – etc. + Lire la fiche P1 “Le cytochrome P450 en bref”.

Médicaments inhibiteurs de la glycoprotéine P : effets du bocéprévir et du télaprévir augmentés. Le bocéprévir et le télaprévir sont des substrats de la glycoprotéine P, ce qui fait prévoir une accumulation quand ils sont associés avec un inhibiteur de la glycoprotéine P. Les inhibiteurs de la glycoprotéine P sont principalement : – des inhibiteurs calciques : le diltiazem, le vérapamil, la nicardipine, le bépridil ; – des antiarythmiques : l’amiodarone, la dronédarone, l’hydroquinidine, la quinidine, la propafénone ; – une statine : l’atorvastatine ; – des antiagrégants plaquettaires : le dipyridamole, le ticagrélor ; – un antiangoreux : la ranolazine ; – des antibiotiques macrolides : la clarithromycine, l’érythromycine, la fidaxomicine ; – des antifongiques azolés : l’itraconazole, le kétoconazole ; – des antirétroviraux : le ritonavir, le saquinavir, la rilpivirine ; ainsi qu’un inhibiteur enzymatique parfois associé avec des antirétroviraux, le cobicistat ; – un immunodépresseur : la ciclosporine ; – des anticancéreux : le lapatinib, l’éribuline, le vandétanib, le vémurafénib, l’axitinib, le crizotinib ; – un antiépileptique : la rétigabine ; – un médicament utilisé dans la mucoviscidose : l’ivacaftor. La plupart des inhibiteurs de l’isoenzyme CYP 3A4 du cytochrome P450 sont des inhibiteurs de la glycoprotéine P. + Lire la fiche P1a “Inhibiteurs et substrats de l’isoenzyme CYP 3A4 du cytochrome P450”. + Lire la fiche P5 “La glycoprotéine P en bref”.

Antivitamine K et dabigatran : effets modifiés. Le bocéprévir et le télaprévir modifient les effets des antivitamine K et du dabigatran. Le télaprévir modifie les effets du dabigatran. Le recul est faible avec le bocéprévir.


Addition de risques d’anémie. Le bocéprévir et le télaprévir exposent aux anémies. L’association avec un autre médicament ayant cet effet majore ce risque. C’est le cas notamment de l’interféron alfa et de la ribavirine. Les médicaments anémiants sont principalement des médicaments qui diminuent la production des hématies, ou qui augmentent la destruction des hématies, ou qui exposent aux hémorragies. Baisse de production des hématies. Les médicaments diminuent la production des hématies par atteinte de la moelle osseuse (myélotoxicité), ou par diminution

de l’absorption du fer, ou par diminution de l’absorption de la vitamine B12, ou par effet antifolique ou par diminution de la production d’érythropoïétine, ou par effet antiandrogène. Les médicaments myélotoxiques sont principalement : – la plupart des cytotoxiques utilisés en cancérologie ; – des immunodépresseurs : la ciclosporine, le tacrolimus, l’azathioprine, l’acide mycophénolique, le sirolimus, l’évérolimus, le bélatacept ; – des médicaments utilisés en rhumatologie : le méthotrexate, les anti-TNF alpha ; – des médicaments de la goutte : la colchicine, l’allopurinol ; – un inhibiteur nucléosidique de la transcriptase inverse : la zidovudine ; – un antiviral : la ribavirine ; – un antifongique : la flucytosine. Les médicaments qui diminuent l’absorption du fer sont principalement : – les inhibiteurs de la pompe à protons. Les médicaments qui diminuent l’absorption de la vitamine B12 sont principalement : – les inhibiteurs de la pompe à protons ; – un hypoglycémiant : la metformine ; – un gaz anesthésique : le protoxyde d’azote. Les médicaments qui ont un effet antifolique sont principalement : – un cytotoxique immunodépresseur : le méthotrexate ; – des anti-infectieux : le triméthoprime, la pyriméthamine, le proguanil, la dapsone ; – un anti-inflammatoire : la sulfasalazine ; – des cytotoxiques : le raltitrexed, le pémétrexed ; – un diurétique : le triamtérène ; – un hypolipidémiant : la colestyramine ; – de nombreux antiépileptiques : la carbamazépine, la phénytoïne, la lamotrigine, la primidone, l’acide valproïque, le phénobarbital ; – un gaz anesthésique : le protoxyde d’azote. Les médicaments qui diminuent la production d’érythropoïétine sont principalement : – des antihypertenseurs : les inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC), les sartans et l’aliskirène chez les patients insuffisants rénaux chroniques ; – un antifongique : l’amphotéricine B par voie IV. Les médicaments qui exposent à l’anémie par effet antiandrogène sont principalement : – des antiandrogènes non stéroïdiens : le flutamide, le nilutamide, le bicalutamide ; – un progestatif avec un effet antiandrogène : la cyprotérone. Destruction des hématies. Les médicaments qui augmentent la destruction des hématies sont principalement : – des antiarythmiques de classe III : l’amiodarone, la dronédarone ; – la trimétazidine ; – des anti-infectieux : les céphalosporines, les cyclines, le sulfaméthoxazole + trimé-


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11-5 Patients infectés par le virus de l’hépatite C thoprime (alias cotrimoxazole), la rifampicine, la dapsone, la quinine ; – des inhibiteurs de la protéase du HIV : le lopinavir, l’indinavir ; – un antiviral : la ribavirine ; – l’interféron alfa (pégylé ou non) ; – des médicaments utilisés en rhumatologie : la pénicillamine, la tiopronine ; – des médicaments de la goutte : l’allopurinol, le probénécide, la rasburicase. Hémorragies. Des médicaments utilisés dans diverses indications exposent aux hémorragies. Ce sont principalement : – les anticoagulants et antiagrégants plaquettaires ; les antivitamine K, le rivaroxaban, l’apixaban, le dabigatran, les héparines, les dérivés de l’hirudine, le clopidogrel, le prasugrel, la ticlopidine, le dipyridamole, l’abciximab, l’eptifibatide, le tirofiban, le ticagrélor, les thrombolytiques ; – l’aspirine, les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) ; – certaines prostaglandines : le béraprost, l’époprosténol, l’iloprost, le tréprostinil ; – la pénicilline à forte dose, les céphalosporines ; – un antiépileptique : l’acide valproïque ; – certains produits de contraste iodés ; – le dextran ; – l’asparaginase ; – la drotrécogine alfa ; – les cytotoxiques, notamment le bévacizumab, le géfitinib, l’erlotinib, le vandétanib ; – les acides gras oméga-3 polyinsaturés ; – les antidépresseurs inhibiteurs dits sélectifs de la recapture de la sérotonine ; ainsi que la venlafaxine, la duloxétine, le milnacipran ; – un amphétaminique : la sibutramine ; – un antirétroviral : le tipranavir ; – un chélateur du fer : le déférasirox ; – un immunodépresseur : le tocilizumab ; – le laropiprant ; – un diurétique : la spironolactone ; – un médicament utilisé dans la thrombocytémie : l’anagrélide qui a un effet antiagrégant plaquettaire ; – etc. Et aussi. Enfin, d’autres médicaments exposent aux anémies, par divers mécanismes : – des hypoglycémiants du groupe des glitazones, par hémodilution : la rosiglitazone, la pioglitazone ; – des hypolipidémiants : les fibrates ; – l’hydroxyde d’aluminium à fortes doses comme chélateur des phosphates chez les patients insuffisants rénaux chroniques ; – des antiépileptiques : la phénytoïne, la fosphénytoïne : – des antibiotiques : le linézolide, l’acide fusidique ; – des antituberculeux : l’isoniazide, le pyrazinamide, la cyclosérine ; – l’interféron bêta ; – etc. + Lire la fiche B6 “Anémies médicamenteuses en bref”.

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Mesure à prendre. Mieux vaut surveiller l’hémogramme des patients traités par le bocéprévir ou le télaprévir à la recherche d’une anémie.

Addition de risques de neutropénie. Le bocéprévir et le télaprévir exposent aux neutropénies. L’association avec un autre médicament ayant ces effets majore ce risque. C’est le cas notamment de l’interféron alfa, de la ribavirine. Les médicaments qui exposent aux agranulocytoses sont surtout : – les cytotoxiques ; – des antibiotiques : le chloramphénicol, l’association sulfaméthoxazole + triméthoprime (alias cotrimoxazole), la vancomycine, la téicoplanine, le linézolide ; – des antifongiques : la terbinafine, la griséofulvine, le posaconazole, la flucytosine ; – un antiparasitaire : la pyriméthamine ; – des immunodépresseurs faibles ayant une activité antipaludique : la chloroquine, l’hydroxychloroquine ; – divers immunodépresseurs : l’acide mycophénolique, l’azathioprine, le sirolimus, l’évérolimus, le méthotrexate, les anti-TNF alpha (l’étanercept, l’infliximab, l’adalimumab, le golimumab, le certolizumab), le léflunomide ; – d’autres médicaments utilisés notamment dans la polyarthrite rhumatoïde ou les colites inflammatoires : l’anakinra, la pénicillamine, les sels d’or, la sulfasalazine, l’olsalazine, la mésalazine ; – les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), la noramidopyrine ; – des psychotropes : la carbamazépine, la clozapine, la miansérine ; – des médicaments de la goutte : la colchicine, l’allopurinol ; – des chélateurs : la défériprone, le déférasirox ; – les antithyroïdiens ; – un antiagrégant plaquettaire : la ticlopidine ; – un antirétroviral : la zidovudine ; – les inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC), rarement ; – etc.

Mesure à prendre. Mieux vaut surveiller l’hémogramme des patients traités par le bocéprévir ou le télaprévir à la recherche d’une neutropénie.

Addition de risques de troubles du rythme cardiaque. Le bocéprévir et le télaprévir allongent l’intervalle QT de l’électrocardiogramme, et exposent à un risque de troubles du rythme cardiaque. L’association avec un autre médicament ayant cet effet majore ce risque. Les médicaments qui allongent l’intervalle QT de l’électrocardiogramme et exposent aux torsades de pointes sont principalement : – des antiarythmiques de diverses classes ; classe I : la cibenzoline, le disopyramide, le flécaïnide, l’hydroquinidine, la quinidine ;

classe III : l’amiodarone, la dronédarone, le dofétilide, l’ibutilide, le sotalol ; le bépridil ; et aussi : l’adénosine ; le vernakalant ; – un antiangoreux : la ranolazine ; – des vasodilatateurs : le cilostazol, la kétansérine ; – les neuroleptiques, y compris la dompéridone, le cisapride, le dropéridol, le sertindole ; – des fluoroquinolones, particulièrement la moxifloxacine ; – des macrolides, notamment par voie intraveineuse, y compris la spiramycine ; – l’association antibiotique dalfopristine + quinupristine, la clindamycine peut-être ; – des antirétroviraux : l’atazanavir, le darunavir, le saquinavir, le lopinavir, la rilpivirine ; – des antihistaminiques H1, notamment les phénothiazines, tels que la méquitazine, la mizolastine et l’ébastine, et peut-être la rupatadine ; – des antipaludiques : l’halofantrine, la méfloquine, la quinine, l’artéméther + luméfantrine, l’arténimol + pipéraquine ; – des immunodépresseurs faibles ayant une activité antipaludique : la chloroquine, l’hydroxychloroquine ; – des antiparasitaires : la pentamidine, le triclabendazole ; – des antifongiques : le fluconazole, le posaconazole, le voriconazole ; – des atropiniques utilisés : dans l’incontinence urinaire tels que le trospium, la toltérodine, la fésotérodine, la solifénacine ; ou dans les bradycardies des nourrissons : le diphémanil ; – des médicaments des troubles de l’érection : le sildénafil, le tadalafil, le vardénafil ; – un chélateur du phosphore : le lanthane ; – des opioïdes, en particulier la méthadone ; – des antiépileptiques : le rufinamide, la rétigabine ; – des antidépresseurs : la venlafaxine, le citalopram, l’escitalopram, des antidépresseurs imipraminiques ; – un “stabilisant” de l’humeur : le lithium ; – un inhibiteur de la recapture de la noradrénaline utilisé dans les hyperactivités avec déficit de l’attention : l’atomoxétine ; – les bêta-2 stimulants : de courte durée d’action tels que le salbutamol, la terbutaline et le fénotérol, et ceux d’action prolongée tels que le salmétérol, le formotérol, l’indacatérol ; ainsi que le bambutérol et la ritodrine ; – un antitussif d’action centrale : la pentoxyvérine ; – des antiémétiques : l’ondansétron, le dolasétron, le granisétron, le palonosétron, le tropisétron ; – des anticancéreux : le sunitinib, le sorafénib, le dasatinib, le nilotinib, le lapatinib, le pazopanib, le vandétanib, le vémurafénib, le crizotinib, le trioxyde d’arsenic, la vinflunine, l’éribuline, le torémifène ; – un stimulant respiratoire utilisé chez le nouveau-né : le doxapram ; – des produits de contraste pour l’imagerie par résonance magnétique tels que le gadobutrol ;



Patients infectés par le virus de l’hépatite C 11-5 – un agoniste des récepteurs de la sérotonine 5-HT4 autorisé dans la constipation : le prucalopride ; – un médicament utilisé dans la maladie de Cushing : le pasiréotide ; – etc. + Lire la fiche E2d “Torsades de pointes médicamenteuses en bref”.


Addition d’effets hypokaliémiants. Le bocéprévir et le télaprévir exposent aux hypokaliémies. L’association avec un autre médicament ayant cet effet majore le risque. Les médicaments hypokaliémiants sont principalement : • des médicaments qui augmentent les pertes urinaires de potassium : – les diurétiques hypokaliémiants tels que les diurétiques de l’anse, les thiazidiques et apparentés, l’acétazolamide ; – un antifongique : l’amphotéricine B intraveineuse ; – les corticoïdes, le tétracosactide ; – certains antibiotiques tels que les aminosides ; – un inhibiteur de la synthèse des androgènes : l’abiratérone, par hyperaldostéronisme ; • des médicaments qui augmentent les pertes digestives de potassium : les laxatifs, notamment les laxatifs stimulants, les cytotoxiques émétisants ; • des médicaments qui font entrer le potassium dans les cellules : – des immunodépresseurs : le sirolimus, l’évérolimus, le temsirolimus, le léflunomide, le bélatacept ; – les bêta-2 stimulants : de courte durée d’action, tels que le salbutamol, la terbutaline et le fénotérol, et ceux d’action prolongée, tels que le salmétérol, le formotérol, l’indacatérol, ainsi que le bambutérol et la ritodrine ; – un bronchodilatateur : la théophylline ; – la caféine ; – l’insuline ; – etc. ; • et d’autres, par un mécanisme peu ou pas connu : – les antifongiques azolés ; les échinocandines : la caspofungine, l’anidulafungine, la micafungine ; la flucytosine ; – un anticancéreux : l’éribuline. La réglisse et l’alcool sont hypokaliémiants. + Lire la fiche B3 “Hypokaliémies médicamenteuses en bref”.






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Voyageurs sous chimioprophylaxie du paludisme 11-7

11


11-7 Voyageurs sous chimioprophylaxie du paludisme

11-7-1

Patients sous atovaquone

11-7-1-1 11-7-1-2 11-7-1-3

Éléments du métabolisme de l’atovaquone Profil d’effets indésirables de l’atovaquone Interactions d’ordre pharmacocinétique

11-7-2

Patients sous proguanil

11-7-2-1 11-7-2-2 11-7-2-3 11-7-2-4

Éléments du métabolisme du proguanil Profil d’effets indésirables du proguanil Addition d’effets indésirables Interactions d’ordre pharmacocinétique

11-7-3

Patients sous méfloquine

11-7-3-1 11-7-3-2 11-7-3-3 11-7-3-4

Éléments du métabolisme de la méfloquine Profil d’effets indésirables de la méfloquine Addition d’effets indésirables Interactions d’ordre pharmacocinétique

11-7-4

Patients sous chloroquine

11-7-4-1 11-7-4-2 11-7-4-3 11-7-4-4

Éléments du métabolisme de la chloroquine Profil d’effets indésirables de la chloroquine Addition d’effets indésirables Interactions d’ordre pharmacocinétique

11-7-5

Patients sous doxycycline

11-7-6

Associations des médicaments de la prévention du paludisme

L

e paludisme est une infection causée par un parasite, du genre Plasmodium, transmis à l’espèce humaine par les piqûres des femelles de diverses espèces de moustiques anophèles. Il existe plusieurs espèces pathogènes de Plasmodium. P. falciparum est à l’origine des formes les plus graves de paludisme, parfois mortelles. Les autres espèces sont à l’origine de paludismes qualifiés de “bénins ”. Il peut s’écouler plusieurs semaines entre l’inoculation de P. falciparum par le moustique et l’apparition des symptômes de l’accès paludique. Ces symptômes sont peu spécifiques : fièvres, fatigues, céphalées, myalgies, sueurs. Dans certains cas apparaissent une anémie et une thrombopénie. L’accès paludique se complique parfois d’une insuffisance rénale aiguë, d’un œdème pulmonaire et de troubles neurologiques centraux. Risque variable selon les situations. Les régions d’endémie paludique (alias régions impaludées) sont surtout tropicales et subtropicales. Les personnes qui ne vivent pas en zone d’endémie paludique n’ont pas d’immunité antipaludique. Parmi les personnes qui vivent constamment en zone impaludée, le risque de paludisme grave concerne surtout les jeunes enfants et les femmes enceintes. Les personnes originaires des régions impaludées mais vivant habituellement dans les régions sans paludisme perdent leur immunité. La prévention du paludisme repose tout d’abord sur des mesures visant à réduire le risque de piqûre de moustique, particulièrement au crépuscule et après la tombée de la nuit : le port de vêtements recouvrant tout le corps ; l’utilisation de répulsifs, d’insecticides, de moustiquaires imprégnées d’insecticides. En zone de forte endémicité paludique, ces mesures sont insuffisantes et il est recommandé aux voyageurs sans immunité contre le paludisme de prendre un traitement médicamenteux préventif durant le séjour et les quelques semaines qui suivent ce séjour.


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11-7 Voyageurs sous chimioprophylaxie du paludisme Choix à réviser selon l’évolution des données. Le choix du médicament dépend surtout des résistances connues dans la région visitée, de la durée du séjour, des risques particuliers (effets indésirables, interactions médicamenteuses, grossesse, HIV, etc.). Des recommandations françaises pour la prévention du paludisme chez le voyageur sont publiées dans le Bulletin épidémiologique hebdomadaire. Des données de l’Organisation mondiale de la santé (OMS) sont accessibles via internet aussi. Un traitement préventif du paludisme à P. falciparum par chloroquine seule est à proposer en cas de voyage dans les rares zones sans chloroquinorésistance. Dans la plupart des régions d’endémie paludique, il existe une chloroquinorésistance ; les traitements préventifs proposés sont alors : l’association chloroquine + proguanil là où le niveau de chloroquinorésistance de P. falciparum est modéré ; la méfloquine ou l’association atovaquone + proguanil là où le niveau de chloroquinorésistance est élevé. La doxycycline est une option en cas d’insuffisance ou d’inconvénients excessifs des autres antipaludiques (effets indésirables, interactions médicamenteuses, etc.).

11-7-1 Patients sous atovaquone L’association atovaquone + proguanil est une option, quand il existe une forte chloroquinorésistance et en cas d’insuffisance ou d’inconvénients excessifs de la méfloquine (effets indésirables, interactions médicamenteuses, etc.).

11-7-1-1 Éléments du métabolisme de l’atovaquone L’atovaquone est hautement lipophile, peu soluble dans l’eau. Sa biodisponibilité par voie orale varie beaucoup d’une personne à l’autre. Elle est meilleure avec la forme liquide qu’avec les comprimés, et augmentée par la prise concomitante d’aliments, particulièrement ceux riches en lipides. L’atovaquone est faiblement métabolisée, notamment par glucuroconjugaison. Chez les adultes, sa demi-vie d’élimination plasmatique est d’environ 2 jours à 3 jours et de 1 jour à 2 jours chez les enfants. L’atovaquone est éliminée en presque totalité dans les fèces sous forme inchangée.

biteur de la protéase du HIV”. Une diminution des concentrations plasmatiques d’atovaquone + proguanil a été observée aussi en association avec l’éfavirenz.

Mesure à prendre. Mieux vaut éviter l’association atovaquone + proguanil en chimioprophylaxie du paludisme chez des patients traités par un inhibiteur de la protéase du HIV ou par l’éfavirenz.

Zidovudine : effets de la zidovudine augmentés. L’atovaquone inhibe le métabolisme de la zidovudine (glucuroconjugaison). Une augmentation des concentrations de zidovudine est observée avec augmentation des effets indésirables dose-dépendants, notamment la néphrotoxicité et la toxicité hématologique. + Lire la section 11-1-3 “Patients sous inhibiteur nucléosidique ou nucléotidique de la transcriptase inverse”.

Mesure à prendre. Renforcer la surveillance de l’hémogramme des patients à la recherche d’une anémie lors de l’association de la zidovudine avec l’atovaquone.

Rifampicine, rifabutine : effets de l’ato-

11-7-1-2 Profil d’effets indésirables de l’atovaquone Le profil d’effets indésirables de l’atovaquone est principalement constitué de : – nausées, diarrhées, vomissements ; – neutropénies ; – éruptions, prurits, syndromes de Stevens-Johnson ; – insomnies, céphalées. Le profil d’effets indésirables de l’atovaquone associée avec le proguanil est principalement constitué de : – douleurs abdominales, nausées, vomissements, diarrhées, plus rarement stomatites ; – céphalées, sensations vertigineuses, insomnies, rêves anormaux, dépressions, anxiétés, hallucinations, anorexies, fièvres ; – éruptions, prurits ; – hépatites, cholestases ; – toux ; – plus rarement : troubles hématologiques, hyponatrémies, palpitations, tachycardies, convulsions, et pertes de cheveux, vascularites, ulcérations buccales et syndromes de Stevens-Johnson.

11-7-1-3 Interactions d’ordre pharmacocinétique

Inhibiteurs de la protéase du HIV : effets de l’association atovaquone + proguanil diminués. Les inhibiteurs de la protéase du HIV diminuent les concentrations plasmatiques d’atovaquone + proguanil.

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+ Lire la section 11-1-4 “Patients sous inhi-

vaquone diminués, effets de la rifampicine augmentés. La prise concomitante d’atovaquone et de rifampicine ou de rifabutine, des inducteurs enzymatiques, entraîne une diminution des concentrations plasmatiques d’atovaquone avec une moindre efficacité du traitement préventif du paludisme. D’autre part, l‘atovaquone augmente les concentrations plasmatiques de rifampicine.

Métoclopramide, aciclovir, benzodiazépines, opioïdes, paracétamol, etc. : effets de l’atovaquone diminués. De nombreux médicaments diminuent les concentrations plasmatiques d’atovaquone : le métoclopramide, l’aciclovir, les médicaments antidiarrhéiques, les benzodiazépines, les céphalosporines, les laxatifs, les opioïdes, le paracétamol.

Cyclines : variations des concentrations plasmatiques d’atovaquone. La tétracycline expose à une diminution des concentrations plasmatiques de l’atovaquone et à une diminution de son efficacité. Mais, la doxycycline est susceptible d’augmenter les concentrations de l’atovaquone. Concernant les autres cyclines, les informations manquent. + Lire la section 3-1-6 “Patients sous cycline”.

Étoposide : augmentation des concentrations du métabolite étoposide catéchol. Lors d’une utilisation d’atovaquone et d’étoposide, une augmentation des concentrations du métabolite étoposide catéchol a été constatée. L’atovaquone



Voyageurs sous chimioprophylaxie du paludisme 11-7 affecte le métabolisme de l’étoposide via l’isoenzyme CYP 3A4 du cytochrome P450 ou son transport par la glycoprotéine P.

Et aussi : les associations d’antipaludiques.

+ Lire la section 11-7-6 “Associations des médicaments de la prévention du paludisme”.

11-7-2 Patients sous proguanil L’association chloroquine + proguanil est proposée pour les régions où le niveau de chloroquinorésistance de P. falciparum est modéré. L’association atovaquone + proguanil est une option en cas de forte chloroquinorésistance et d’insuffisance ou d’inconvénients excessifs de la méfloquine (effets indésirables, interactions médicamenteuses, etc.).

11-7-2-1 Éléments du métabolisme du proguanil Le proguanil a un faible effet antipaludique. Il est métabolisé au niveau du foie en un métabolite actif antipaludique, le cycloguanil, vraisemblablement via l’isoenzyme CYP 2C19 du cytochrome P450. La demi-vie d’élimination plasmatique du proguanil et du cycloguanil est d’environ 20 heures. Environ 40 % à 60 % du proguanil sont éliminés dans les urines, dont 60 % sous forme inchangée. Le cycloguanil est un inhibiteur de la folate réductase et a des effets antifoliques.

11-7-2-2 Profil d’effets indésirables du proguanil Le profil d’effets indésirables du proguanil est principalement constitué de : – diarrhées, ulcérations aphteuses ; – rares réactions d’hypersensibilité : urticaires, angiœdèmes ; – rares convulsions, troubles psychotiques ; – troubles hématologiques liés à un effet antifolique : pancytopénies, anémies mégaloblastiques ; – en cas de surdose : vomissements, atteintes rénales conduisant à une hématurie. Compte tenu de l’effet antifolique du cycloguanil, pendant la grossesse, une supplémentation en acide folique est justifiée en cas de prise de proguanil.


Addition d’effets antifoliques. Le cycloguanil, métabolite actif du proguanil, a un effet antifolique. L’association avec un autre médicament ayant cet effet majore ce risque. Les médicaments qui ont un effet antifolique sont principalement : – un cytotoxique immunodépresseur : le méthotrexate ; – des anti-infectieux : le triméthoprime, la pyriméthamine, le proguanil, la dapsone ; – un anti-inflammatoire : la sulfasalazine ; – des cytotoxiques : le raltitrexed, le pémétrexed ; – un diurétique : le triamtérène ; – un hypolipidémiant : la colestyramine ; – de nombreux antiépileptiques : la carbamazépine, la phénytoïne, la lamotrigine, la primidone, l’acide valproïque, le phénobarbital ; – un gaz anesthésique : le protoxyde d’azote. Chloroquine : ulcérations aphteuses. L’association de la chloroquine avec le proguanil augmente le risque d’ulcérations aphteuses.


Inhibiteurs de l’isoenzyme CYP 2C19 : inefficacité du proguanil. Le proguanil a un effet antipaludique. Il est métabolisé en cycloguanil, un métabolite actif, par l’isoenzyme CYP 2C19 du cytochrome P450. Les médicaments qui inhibent l’isoenzyme CYP 2C19 du cytochrome P450 diminuent le métabolisme du proguanil et exposent à une inefficacité. Les inhibiteurs de l’isoenzyme CYP 2C19 du cytochrome P450 sont principalement : – un antiagrégant plaquettaire : la ticlopidine ; – des antidépresseurs : la fluoxétine, la fluvoxamine, le moclobémide ; – des inhibiteurs de la pompe à protons tels que l’oméprazole, l’ésoméprazole, le lansoprazole ; – un antihistaminique H2 : la cimétidine ; – un antituberculeux : l’isoniazide ; – des antifongiques : le fluconazole, le voriconazole ; – des antirétroviraux : le fosamprénavir, l’étravirine ; – un antibiotique : la ciprofloxacine ; – un anticancéreux : le sorafénib ; – des antiépileptiques : l’oxcarbazépine, l’eslicarbazépine, le stiripentol ; – etc. + Lire la fiche P1 “Le cytochrome P450 en bref”.

Inducteurs enzymatiques : effets du proguanil augmentés. Le proguanil a un faible effet antipaludique. Il est métabolisé en son métabolite actif par l’isoenzyme CYP 2C19 du cytochrome P450. Les induc-

teurs enzymatiques augmentent cette transformation et le risque d’effets indésirables dose-dépendants. Les médicaments inducteurs enzymatiques sont principalement : – des antiépileptiques : la carbamazépine, la fosphénytoïne, le phénobarbital, la phénytoïne, la primidone, le rufinamide ; – des antibactériens : la rifabutine, la rifampicine ; – des antirétroviraux, y compris quelquesuns qui ont aussi un effet inhibiteur de certaines isoenzymes du cytochrome P450 : l’éfavirenz, l’étravirine, le lopinavir, le nelfinavir, la névirapine, le ritonavir ; l’elvitégravir est un inducteur faible du CYP 2C9 ; – un antidépresseur : le millepertuis ; – un vasodilatateur : le bosentan. Et à un moindre degré : – des antiépileptiques : l’oxcarbazépine, l’eslicarbazépine, le lacosamide ; – un psychostimulant : le modafinil ; – un sédatif : le méprobamate ; – un anticancéreux : le vémurafénib (induisant notamment l’isoenzyme CYP 3A4) ; – un antifongique : la griséofulvine ; – des antiémétiques : l’aprépitant et son précurseur le fosaprépitant ; – etc. Le tabac est un inducteur enzymatique. Il induit notamment l’isoenzyme CYP 1A2 du cytochrome P450. L’alcool en prise chronique est inducteur enzymatique. + Lire la fiche P2 “Les inducteurs enzymatiques en bref”.

Médicaments néphrotoxiques : effets indésirables hématologiques du proguanil augmentés. Le proguanil et son métabolite actif sont éliminés par le rein. L’insuffisance rénale expose à une augmentation de ses effets dose-dépendants. Des troubles hématologiques, dont des anémies mégaloblastiques et des pancytopénies, ont été observés en cas d’insuffisances rénales sévères. De nombreux médicaments exposent à une insuffisance rénale. Parmi les plus utilisés, les diurétiques, les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), les inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC), les sartans et l’aliskirène exposent à une insuffisance rénale fonctionnelle par divers mécanismes. De très nombreux médicaments exposent à une insuffisance rénale organique. + Lire la fiche P4 “Rein et médicaments en bref”.

Mesure à prendre. En cas d’insuffisance rénale avancée mieux vaut éviter l’association proguanil + atovaquone.

Cloxacilline : baisse des concentrations plasmatiques de cloxacilline. Les concentrations plasmatiques de cloxacilline sont réduites de moitié par le proguanil. Les conséquences cliniques ne sont pas connues, mais ceci fait prévoir une moindre efficacité du traitement antibiotique.


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11-7 Voyageurs sous chimioprophylaxie du paludisme Oméprazole, cimétidine : interaction peu prévisible. La cimétidine et l’oméprazole augmentent le pH gastrique, et augmentent l’absorption du proguanil. Mais ils inhibent le métabolisme du proguanil par un effet inhibiteur de l’isoenzyme CYP 2C19 du cytochrome P450, et donc diminuent la formation du métabolite actif. La portée clinique de cette interaction n’est pas connue.

Antivitamine K : hémorragies. Une observation de potentialisation de l’effet anticoagulant des antivitamine K, avec hémorragies, a été rapportée chez un patient sous proguanil. Le mécanisme n’est pas connu. Mesure à prendre. Les voyageurs traités par antivitamine K ont intérêt à prévoir une planification étroite du traitement anticoagulant et de sa surveillance, afin de limiter l’impact du changement d’alimentation, et du décalage horaire. Quand une chimioprophylaxie contre le paludisme est justifiée, mieux vaut essayer de choisir un autre traitement que le proguanil. Si le proguanil est néanmoins choisi, chez un patient traité par antivitamine K, une surveillance rapprochée de l’INR est à organiser à l’instauration de la chimioprophylaxie et à son arrêt.

Hormones thyroïdiennes : efficacité réduite du traitement thyroïdien. Une moindre efficacité du traitement par hormones thyroïdiennes a été rapportée chez un patient sous chloroquine + proguanil. Le mécanisme n’est pas connu et les conséquences cliniques sont incertaines.



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11-7-3 Patients sous méfloquine La méfloquine est un antipaludique apparenté à la quinine. Elle est proposée dans les régions où le niveau de chloroquinorésistance est élevé.

11-7-3-1 Éléments du métabolisme de la méfloquine La méfloquine est absorbée au niveau intestinal, avec de grandes variations interindividuelles. La méfloquine a une demi-vie d’élimination plasmatique d’environ 21 jours. Elle est décelée dans le sang durant quelques mois après l’arrêt de la prise. La méfloquine est métabolisée, vraisemblablement via l’isoenzyme CYP 3A4 du cytochrome P450. Une petite proportion de la dose est éliminée dans les urines.

11-7-3-2 Profil d’effets indésirables de la méfloquine Le profil d’effets indésirables de la méfloquine est principalement constitué de : – diarrhées, vomissements, douleurs abdominales, nausées, ulcérations œsophagiennes ; – troubles du sommeil avec insomnies et rêves anormaux, agressions, agitations, attaques de panique, dépressions et idées suicidaires, troubles psychotiques, hallucinations ; – convulsions, tremblements, ataxies, confusions ; – troubles visuels, acouphènes, pertes d’audition ; – éruptions cutanées, syndromes de Stevens-Johnson et de Lyell, réactions anaphylactiques ; – faiblesses musculaires, myalgies ; – hypotensions artérielles, hypertensions artérielles, tachycardies, bradycardies, allongements de l’intervalle QT de l’électrocardiogramme et troubles du rythme ventriculaire à type de torsades de pointes, troubles de la conduction intracardiaque avec blocs auriculoventriculaires ; – pneumopathies interstitielles ; – thrombopénies et leucopénies ; – troubles hépatiques ; – etc. La méfloquine est tératogène chez l’Animal et à éviter lors du premier trimestre de la grossesse.


Addition de risques de dépression ou d’idées suicidaires. La méfloquine expose à des dépressions. L’association avec un autre médicament ayant cet effet majore ce risque. Les principaux médicaments qui exposent aux dépressions ou à des idées suicidaires sont surtout : – des médicaments utilisés en neuropsychiatrie : le piracétam ; les antiépileptiques ; les neuroleptiques ; le baclofène ; la tétrabénazine ; la rasagiline, la sélégiline ; les anticholinestérasiques tels que le donépézil, la rivastigmine, la galantamine ; l’indoramine, la flunarizine ; la varénicline ; l’atomoxétine ; l’interféron bêta ; – un médicament à effet antabuse : le disulfirame ; – des médicaments du maintien de l’abstinence alcoolique : l’acamprosate, la naltrexone ; – des médicaments anti-infectieux : les fluoroquinolones, l’interféron alfa (pégylé ou non), la ribavirine, l’enfuvirtide, l’éfavirenz, la rilpivirine, et d’autres antirétroviraux, la cyclosérine ; – un immunodépresseur faible ayant une activité antipaludique : la chloroquine ; – des antifongiques : la terbinafine, la griséofulvine ; – des médicaments utilisés en urologie : le finastéride, le dutastéride, le flutamide, le nilutamide, le bicalutamide, le diéthylstilbestrol ; – des médicaments à visée cardiovasculaire : le disopyramide, le flécaïnide, des bêtabloquants, la nifédipine, le diltiazem, la clonidine, la moxonidine, la guanfacine, la rilménidine, la méthyldopa ; – des médicaments ayant un effet hormonal : des progestatifs, l’exémestane, la tibolone, le raloxifène, le tamoxifène ; – le tériparatide, l’hormone parathyroïdienne recombinante ; – un hypoglycémiant : la sitagliptine ; – des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) ; – les corticoïdes ; – un médicament utilisé dans l’asthme : le montélukast ; – un médicament de la bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) : le roflumilast ; – des rétinoïdes : l’isotrétinoïne, l’alitrétinoïne ; – un diurétique : l’acétazolamide ; – etc. Des comportements suicidaires ont été rapportés avec l’oséltamivir, le méthylphénidate, etc. Les antidépresseurs, y compris ceux utilisés dans des indications non psychiatriques tels que la duloxétine, exposent aux idées suicidaires notamment chez les enfants, les adolescents et les adultes jeunes. + Lire le chapitre 19-3 “Patients déprimés”.



Voyageurs sous chimioprophylaxie du paludisme 11-7 Addition de risques de comporte-

+ Lire la fiche M1 “Le syndrome atropinique

ments violents. La méfloquine expose à des comportements violents. L’association avec un autre médicament ayant cet effet majore ce risque. Les médicaments qui causent ou aggravent des comportements violents sont principalement : – les antidépresseurs ; – les médicaments dopaminergiques : la lévodopa, les agonistes dopaminergiques ; – des benzodiazépines, dans le cadre des troubles paradoxaux ; – un médicament du sevrage tabagique : la varénicline ; – un antiépileptique : le topiramate ; – un médicament utilisé dans la maladie d’Alzheimer : la mémantine ; – des amphétaminiques : la bupropione, le benfluorex ; – des anti-infectieux : l’éfavirenz, l’atazanavir, la ribavirine, l’interféron alfa (pégylé ou non), etc. ; – un médicament utilisé dans l’asthme : le montélukast ; – les corticoïdes ; – un rétinoïde utilisé dans l’acné : l’isotrétinoïne ; – les atropiniques. Les médicaments dont l’effet atropinique est exploité en thérapeutique, sont principalement : – l’atropine et la scopolamine ; – certains antiparkinsoniens atropiniques, tels que le bipéridène, le trihexyphénidyle, la tropatépine, et dans une moindre mesure l’amantadine ; – les antispasmodiques atropiniques utilisés dans diverses douleurs tels que le tiémonium, le clidinium ; – les antispasmodiques atropiniques utilisés dans les incontinences urinaires par impériosité, tels que l’oxybutynine, le flavoxate, la solifénacine, la toltérodine, la fésotérodine, le trospium ; – des bronchodilatateurs tels que l’ipratropium, le tiotropium ; – des antitussifs antihistaminiques H1 : l’alimémazine, la chlorphénamine, l’oxomémazine, le piméthixène, la prométhazine ; – des mydriatiques en collyre : l’atropine, le cyclopentolate ; – etc. Les médicaments dont les effets atropiniques sont non désirés et gênants appartiennent à des classes thérapeutiques variées. Ce sont : – les antidépresseurs imipraminiques ; – la plupart des antihistaminiques H1 sédatifs ; – un antiarythmique : le disopyramide ; – un antalgique : le néfopam ; – des antiémétiques neuroleptiques ou antihistaminiques H1 ; – de nombreux neuroleptiques, notamment la plupart des phénothiazines et la clozapine, la loxapine, le pimozide (par contre, l’halopéridol a un effet atropinique faible) ; – un médicament utilisé dans la maladie d’Alzheimer : la mémantine ; – etc.

en bref”.

Addition de risques d’hallucinations. La méfloquine expose à des hallucinations. L’association avec un autre médicament ayant cet effet majore ce risque. Les médicaments qui causent ou aggravent des troubles psychotiques dont des hallucinations sont principalement : – des médicaments cardiovasculaires : les bêtabloquants, la digoxine en surdose, le flécaïnide, la propafénone ; – des anti-infectieux : les fluoroquinolones, l’éfavirenz, et rarement le proguanil, la flucytosine ; – des antiépileptiques : le lévétiracétam, le zonisamide, la rétigabine ; – des antiparkinsoniens : les agonistes dopaminergiques, la lévodopa, la sélégiline, la rasagiline ; – des médicaments de la maladie d’Alzheimer : les anticholinestérasiques et la mémantine ; – les opioïdes ; les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) ; – un médicament du sevrage tabagique : la varénicline ; – un médicament à effet antabuse : le disulfirame ; – un myorelaxant, utilisé dans l’alcoolodépendance : le baclofène ; – les inhibiteurs de la pompe à protons ; etc. Sympathomimétiques. S’y ajoutent les nombreux médicaments sympathomimétiques. Les sympathomimétiques alpha (ayant des effets agonistes bêta ou non) sont principalement : – la phényléphrine (alias néosynéphrine), l’oxymétazoline, la naphazoline, le tuaminoheptane surtout utilisés pour leurs effets vasoconstricteurs comme décongestionnants nasaux. La phényléphrine est utilisée en ophtalmologie comme mydriatique ; – la pseudoéphédrine et l’éphédrine, des sympathomimétiques directs et indirects, agonistes des récepteurs alpha et bêta et ayant un effet stimulant du système nerveux central ; – l’adrénaline, un agoniste puissant des récepteurs alpha et bêta, utilisé surtout dans les chocs anaphylactiques ; – la noradrénaline, un agoniste puissant des récepteurs alpha et bêta-1 adrénergiques, avec peu d’effet sur les récepteurs bêta-2 adrénergiques, utilisé dans les collapsus ; – la midodrine, un sympathomimétique direct avec une activité agoniste alpha sélective, utilisé dans les hypotensions artérielles sévères ; – les amphétaminiques tels que le méthylphénidate, la bupropione (alias amfébutamone), la sibutramine, le benfluorex sont des sympathomimétiques indirects. + Lire la fiche M2 “Les sympathomimétiques en bref”.

Atropiniques. S’y ajoutent aussi les nombreux médicaments atropiniques. Les médicaments dont l’effet atropinique est exploité en thérapeutique, sont principalement : – l’atropine et la scopolamine ; – certains antiparkinsoniens atropiniques, tels que le bipéridène, le trihexyphénidyle, la tropatépine, et dans une moindre mesure l’amantadine ; – les antispasmodiques atropiniques utilisés dans diverses douleurs tels que le tiémonium, le clidinium ; – les antispasmodiques atropiniques utilisés dans les incontinences urinaires par impériosité, tels que l’oxybutynine, le flavoxate, la solifénacine, la toltérodine, la fésotérodine, le trospium ; – des bronchodilatateurs tels que l’ipratropium, le tiotropium ; – des antitussifs antihistaminiques H1 : l’alimémazine, la chlorphénamine, l’oxomémazine, le piméthixène, la prométhazine ; – des mydriatiques en collyre : l’atropine, le cyclopentolate ; – etc. Les médicaments dont les effets atropiniques sont non désirés et gênants appartiennent à des classes thérapeutiques variées. Ce sont : – les antidépresseurs imipraminiques ; – la plupart des antihistaminiques H1 sédatifs ; – un antiarythmique : le disopyramide ; – un antalgique : le néfopam ; – des antiémétiques neuroleptiques ou antihistaminiques H1 ; – de nombreux neuroleptiques, notamment la plupart des phénothiazines et la clozapine, la loxapine, le pimozide (par contre, l’halopéridol a un effet atropinique faible) ; – un médicament utilisé dans la maladie d’Alzheimer : la mémantine ; – etc. + Lire la fiche M1 “Le syndrome atropinique en bref”.

Addition d’effets bradycardisants. La méfloquine est bradycardisante. Le risque est majoré en cas d’association avec un autre médicament ayant cet effet. Les médicaments bradycardisants sont principalement : – des antiarythmiques de diverses classes ; classe I : la cibenzoline, le disopyramide, le flécaïnide, la lidocaïne, la mexilétine, la propafénone, l’hydroquinidine, la quinidine ; classe III : l’amiodarone, la dronédarone, le dofétilide, l’ibutilide, le sotalol ; et aussi l’adénosine ; le vernakalant ; – un antiagrégant plaquettaire : le ticagrélor ; – la digoxine ; – les bêtabloquants ; – des antiangoreux : l’ivabradine, la ranolazine ; – des inhibiteurs calciques bradycardisants : le diltiazem, le vérapamil, le bépridil ; – des antihypertenseurs : la clonidine, la moxonidine, la méthyldopa, la guanfacine,


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11-7 Voyageurs sous chimioprophylaxie du paludisme la rilménidine, la réserpine ; – un antiglaucomateux : la brimonidine, un alpha-2 stimulant proche de la clonidine ; – un “stabilisant”de l’humeur : le lithium ; – des opioïdes : la méthadone, le fentanyl ; – les anticholinestérasiques utilisés dans la maladie d’Alzheimer tels que le donépézil, la galantamine, la rivastigmine, ou utilisés dans la myasthénie tels que l’ambénonium, la néostigmine, la pyridostigmine ; – des cholinergiques : l’acétylcholine, la pilocarpine ; – un antiépileptique : la fosphénytoïne ; – un dérivé de l’ergot de seigle : la dihydroergotoxine ; – des médicaments utilisés en cancérologie : le thalidomide, l’aprépitant ; – un immunodépresseur : le fingolimod ; – les sels de magnésium ; – un médicament utilisé dans la maladie de Cushing : le pasiréotide ; – etc. + Lire la fiche E2e “Bradycardies médicamenteuses en bref”.

Addition d’effets dépresseurs de la conduction intracardiaque. La méfloquine ralentit la conduction intracardiaque et expose à des blocs auriculoventriculaires. Le risque est majoré en cas d’association avec un autre médicament ayant cet effet. Les médicaments qui ralentissent la conduction intracardiaque, allongent l’intervalle PR de l’électrocardiogramme ou provoquent ou aggravent des blocs auriculoventriculaires sont principalement : – des antiarythmiques tels que le disopyramide, le flécaïnide, l’hydroquinidine, la cibenzoline, la mexilétine, la phénytoïne intraveineuse, la propafénone, la quinidine, la quinine, l’adénosine, le bépridil, l’amiodarone, la dronédarone, le sotalol, l’ibutilide, le vernakalant ; – des antihypertenseurs centraux tels que la moxonidine, la clonidine ; – les bêtabloquants ; – des vasodilatateurs : le buflomédil, le naftidrofuryl ; – la digoxine ; – des inhibiteurs calciques : le diltiazem, le vérapamil ; – un antiangoreux : l’ivabradine ; – un antiagrégant plaquettaire apparenté à l’adénosine : le ticagrélor ; – des inhibiteurs de la cholinestérase tels que le donépézil, la galantamine, la rivastigmine ; – des antiépileptiques : la carbamazépine, l’oxcarbazépine, l’eslicarbazépine, le lacosamide ; – des antidépresseurs imipraminiques ; – un “stabilisant” de l’humeur : le lithium ; – le cisapride ; – un hypoglycémiant : la vildagliptine ; – la lidocaïne ; – des antirétroviraux : l’atazanavir, le lopinavir, le saquinavir ; ainsi que des inhibiteurs enzymatiques parfois associés : le ritonavir, le cobicistat ; – un immunodépresseur faible ayant une activité antipaludique : la chloroquine ;

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– un immunodépresseur : le fingolimod ; – les sels de magnésium ; – etc.

Addition de risques de torsades de pointes. La méfloquine allonge l’intervalle QT de l’électrocardiogramme. Le risque est majoré en cas d’association avec un autre médicament ayant cet effet. La méfloquine a un effet bradycardisant. La bradycardie en elle-même est un facteur exposant aux torsades de pointes, particulièrement quand d’autres facteurs exposant aux torsades de pointes sont présents : un intervalle QT long congénital ou acquis ; une association de médicaments dont chacun expose à des torsades de pointes, une hypokaliémie (ou un médicament associé hypokaliémiant). Les médicaments qui allongent l’intervalle QT de l’électrocardiogramme et exposent aux torsades de pointes sont principalement : – des antiarythmiques de diverses classes ; classe I : la cibenzoline, le disopyramide, le flécaïnide, l’hydroquinidine, la quinidine ; classe III : l’amiodarone, la dronédarone, le dofétilide, l’ibutilide, le sotalol ; le bépridil ; et aussi : l’adénosine ; le vernakalant ; – un antiangoreux : la ranolazine ; – des vasodilatateurs : le cilostazol, la kétansérine ; – les neuroleptiques, y compris la dompéridone, le cisapride, le dropéridol, le sertindole ; – des fluoroquinolones, particulièrement la moxifloxacine ; – des macrolides, notamment par voie intraveineuse, y compris la spiramycine ; – l’association antibiotique dalfopristine + quinupristine, la clindamycine peut-être ; – des antirétroviraux : l’atazanavir, le darunavir, le saquinavir, le lopinavir, la rilpivirine ; – des antiviraux : le bocéprévir, le télaprévir ; – des antihistaminiques H1, notamment les phénothiazines, tels que la méquitazine, la mizolastine et l’ébastine, et peut-être la rupatadine ; – des antipaludiques : l’halofantrine, la quinine, l’artéméther + luméfantrine, l’arténimol + pipéraquine ; – des immunodépresseurs faibles ayant une activité antipaludique : la chloroquine, l’hydroxychloroquine ; – des antiparasitaires : la pentamidine, le triclabendazole ; – des antifongiques : le fluconazole, le posaconazole, le voriconazole ; – des atropiniques utilisés : dans l’incontinence urinaire tels que le trospium, la toltérodine, la fésotérodine, la solifénacine ; ou dans les bradycardies des nourrissons : le diphémanil ; – des médicaments des troubles de l’érection : le sildénafil, le tadalafil, le vardénafil ; – un chélateur du phosphore : le lanthane ; – des opioïdes, en particulier la méthadone ; – des antiépileptiques : le rufinamide, la rétigabine ;

– des antidépresseurs : la venlafaxine, le citalopram, l’escitalopram, des antidépresseurs imipraminiques ; – un “stabilisant” de l’humeur : le lithium ; – un inhibiteur de la recapture de la noradrénaline utilisé dans les hyperactivités avec déficit de l’attention : l’atomoxétine ; – les bêta-2 stimulants : de courte durée d’action tels que le salbutamol, la terbutaline et le fénotérol, et ceux d’action prolongée tels que le salmétérol, le formotérol, l’indacatérol ; ainsi que le bambutérol et la ritodrine ; – un antitussif d’action centrale : la pentoxyvérine ; – des antiémétiques : l’ondansétron, le dolasétron, le granisétron, le palonosétron, le tropisétron ; – des anticancéreux : le sunitinib, le sorafénib, le dasatinib, le nilotinib, le lapatinib, le pazopanib, le vandétanib, le vémurafénib, le crizotinib, le trioxyde d’arsenic, la vinflunine, l’éribuline, le torémifène ; – un stimulant respiratoire utilisé chez le nouveau-né : le doxapram ; – des produits de contraste pour l’imagerie par résonance magnétique tels que le gadobutrol ; – un agoniste des récepteurs de la sérotonine 5-HT4 autorisé dans la constipation : le prucalopride ; – un médicament utilisé dans la maladie de Cushing : le pasiréotide ; – etc. + Lire la fiche E2d “Torsades de pointes médicamenteuses en bref”.

Addition d’effets convulsivants. La méfloquine abaisse le seuil de convulsion. Toute personne bien portante est susceptible de convulser dans certaines circonstances. La susceptibilité individuelle est variable. Le seuil de convulsion dépend de facteurs endogènes (notamment génétiques) et exogènes, tels que la fièvre, ou de nombreux médicaments. L’addition de facteurs qui abaissent le seuil de convulsion peut aboutir à une crise convulsive. Les médicaments qui abaissent le seuil de convulsion sont principalement des psychotropes : – les neuroleptiques ; – les antihistaminiques H1 sédatifs tels que la dexchlorphéniramine ; – les antidépresseurs imipraminiques et inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO) ; les antidépresseurs inhibiteurs dits sélectifs de la recapture de la sérotonine ; les antidépresseurs inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline : la venlafaxine, le milnacipran, la duloxétine ; et aussi : la miansérine, la mirtazapine ; – un anxiolytique : la buspirone ; – un “stabilisant” de l’humeur : le lithium ; – les sympathomimétiques ; le méthylphénidate ; – les opioïdes, tout particulièrement le tramadol et le dextropropoxyphène ; – des médicaments de la maladie d’Alzheimer : les anticholinestérasiques (le doné-



Voyageurs sous chimioprophylaxie du paludisme 11-7 pézil, la galantamine, la rivastigmine) et la mémantine ; – les atropiniques ; – un antalgique : le néfopam ; – des antispastiques : le baclofène (utilisé aussi dans l’alcoolodépendance), la fampridine ; – des aides au sevrage tabagique : la bupropione (alias amfébutamone), la varénicline, la nicotine en surdose ; – des antimigraineux : les triptans, des dérivés de l’ergot de seigle tels que l’ergotamine, etc. ; – certains antiépileptiques aggravent ou provoquent parfois des crises convulsives ; – un inhibiteur de la recapture de la noradrénaline utilisé dans les hyperactivités avec déficit de l’attention : l’atomoxétine. Il en est de même pour le sevrage brutal de benzodiazépine. D’autres médicaments qui ne sont pas des psychotropes mais ont des effets indésirables neurologiques centraux sont aussi impliqués : – des antipaludiques : la quinine et rarement le proguanil ; – des immunodépresseurs faibles ayant une activité antipaludique : la chloroquine, l’hydroxychloroquine ; – des antibiotiques : les quinolones, les bêtalactamines à fortes doses, les carbapénèmes ; – un antirétroviral : l’éfavirenz ; – les interférons ; – des antifongiques : l’amphotéricine B, la flucytosine ; – des bronchodilatateurs : la théophylline et l’aminophylline ; – certains anticancéreux tels que le busulfan, la carmustine, le chlorambucil, la chlorméthine, le cisplatine, la dacarbazine, l’hydroxycarbamide (alias hydroxyurée), l’ifosfamide, le méthotrexate, le paclitaxel, la procarbazine, la vinblastine, la vincristine, la vindésine ; – des antiémétiques : les sétrons ; – des immunodépresseurs tels que la ciclosporine et le tacrolimus ; – les anesthésiques locaux ; – des vasodilatateurs : le buflomédil, le naftidrofuryl ; – les inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5 : le sildénafil, le tadalafil, le vardénafil ; – un antiarythmique : le flécaïnide ; – des antihypertenseurs : l’aliskirène, la moxonidine, la clonidine ; – des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) tels que l’indométacine ; – les corticoïdes ; – un diphosphonate : l’acide pamidronique ; – des dérivés terpéniques : camphre, eucalyptol, menthol, niaouli en particulier chez les jeunes enfants ; – des produits de contraste tels que le gadopentétate de méglumine. L’alcool abaisse le seuil de convulsion, de même que son sevrage brutal. + Lire la fiche E12a “Médicaments qui abaissent le seuil de convulsion en bref”.

Mesure à prendre. Chez des patients épileptiques, la méfloquine est à éviter. Mieux vaut choisir, si possible, l’association atovaquone + proguanil, voire la doxycycline mais son métabolisme peut être influencé par les antiépileptiques.

Addition de risques de pneumopathie interstitielle. La méfloquine expose à des pneumopathies interstitielles. La possibilité d’addition d’effets indésirables et les conséquences cliniques des pneumopathies interstitielles conduisent, par prudence, à éviter d’associer la méfloquine avec un autre médicament qui a cet effet. Les médicaments qui exposent aux pneumopathies interstitielles évoluant parfois vers une fibrose pulmonaire sont principalement : – des médicaments à visée cardiovasculaire : l’amiodarone (évolution chronique, lente et insidieuse, parfois fibrosante) et la dronédarone ; – des médicaments utilisés en cancérologie tels le méthotrexate (évolution aiguë parfois fibrosante), la bléomycine (dose-dépendant et cumulatif), le busulfan (pneumopathies insidieuses parfois fibrosantes souvent plusieurs années après le traitement, le risque augmentant avec la durée du traitement), le crizotinib ; – des facteurs de croissance granulocytaire : le filgrastim et le lénograstim ; – des dérivés de l’ergot de seigle antimigraineux, tels que l’ergotamine, la dihydroergotamine, le méthysergide ; des agonistes dopaminergiques utilisés dans la maladie de Parkinson, tels que la bromocriptine, le lisuride ; et aussi la dihydroergotoxine ; – un antagoniste opioïde : la naltrexone ; – des antiandrogènes non stéroïdiens tels le bicalutamide, le flutamide, le nilutamide ; – des antibiotiques : la nitrofurantoïne, la minocycline ; – la paraffine orale en cas de fausse route (pneumopathies huileuses) ; – la radiothérapie ; – etc. Et aussi : – des médicaments à visée cardiovasculaire : le flécaïnide, des inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC), des bêtabloquants, des statines ; – des médicaments antiagrégants plaquettaires : le clopidogrel, le prasugrel et la ticlopidine ; – des médicaments utilisés en cancérologie tels que la carmustine, le cétuximab, le chlorambucil, le cisplatine, le cyclophosphamide, l’erlotinib, la gemcitabine, le géfitinib, l’imatinib, l’irinotécan, le lapatinib, le melphalan, la mitomycine, le paclitaxel, le docétaxel, l’éribuline, la procarbazine, l’oxaliplatine, le panitumumab, le topotécane, le temsirolimus, le sorafénib, le vandétanib ; – des antiestrogènes : le tamoxifène, le torémifène et le fulvestrant ; – des antidépresseurs : des inhibiteurs dits sélectifs de la recapture de la sérotonine (IRS) tels que la fluoxétine ; des imipraminiques ; la venlafaxine ;

– un amphétaminique : la bupropione (alias amfébutamone) ; – un antiépileptique : la carbamazépine ; – un hypo-uricémiant : l’allopurinol ; – des immunodépresseurs : le sirolimus, l’évérolimus, l’acide mycophénolique ; – des interférons ; – des médicaments utilisés notamment en rhumatologie : la pénicillamine, les sels d’or, des anti-TNF alpha (l’étanercept, l’infliximab, l’adalimumab, le golimumab et le certolizumab), le léflunomide, le rituximab, la sulfasalazine, la mésalazine et l’olsalazine ; – un rétinoïde : l’isotrétinoïne ; – etc.


Inhibiteurs de l’isoenzyme CYP 3A4 : effets de la méfloquine augmentés. La méfloquine est vraisemblablement métabolisée par l’isoenzyme CYP 3A4 du cytochrome P450. Les médicaments qui inhibent l’isoenzyme CYP 3A4 du cytochrome P450 exposent probablement à une accumulation avec augmentation de ses effets dose-dépendants. Les inhibiteurs de l’isoenzyme CYP 3A4 du cytochrome P450 sont principalement : – des médicaments cardiovasculaires : l’amiodarone, la dronédarone, le diltiazem, le vérapamil, la ranolazine ; – des antibiotiques : la plupart des macrolides, dont la télithromycine, sauf la spiramycine ; l’association dalfopristine + quinupristine ; et probablement l’acide fusidique ; – des antifongiques azolés : le fluconazole, l’itraconazole, le kétoconazole, le miconazole, le posaconazole, le voriconazole ; – un antiparasitaire : le triclabendazole ; – des antirétroviraux : l’atazanavir, le darunavir, la délavirdine, le fosamprénavir, l’indinavir, le nelfinavir, le ritonavir, le tipranavir ; ainsi que des inhibiteurs enzymatiques parfois associés : le cobicistat ; – des antiviraux : le bocéprévir, le télaprévir ; – un antihistaminique H2 : la cimétidine ; – des anticancéreux : l’imatinib, le lapatinib, le nilotinib, le pazopanib et probablement l’éribuline ; – un antiandrogène non stéroïdien : le bicalutamide ; – un androgène : le danazol probablement ; – des antiémétiques : l’aprépitant, et son précurseur le fosaprépitant ; – des antiépileptiques : le stiripentol, le lacosamide ; – un antiagrégant plaquettaire : le ticagrélor ; – le jus de pamplemousse ; – et à un moindre degré, un antidépresseur : la fluoxétine ; – etc. + Lire la fiche P1 “Le cytochrome P450 en bref”.


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11-7 Voyageurs sous chimioprophylaxie du paludisme Inducteurs enzymatiques : effets de la méfloquine diminués. La méfloquine est vraisemblablement métabolisée par l’isoenzyme CYP 3A4 du cytochrome P450. Les inducteurs enzymatiques augmentent son métabolisme et exposent à une inefficacité de la méfloquine et au risque d’une résistance plus fréquente du P. falciparum à la méfloquine. L’arrêt de l’inducteur expose à une surdose. Les médicaments inducteurs enzymatiques sont principalement : – des antiépileptiques : la carbamazépine, la fosphénytoïne, le phénobarbital, la phénytoïne, la primidone, le rufinamide ; – des antibactériens : la rifabutine, la rifampicine ; – des antirétroviraux, y compris quelquesuns qui ont aussi un effet inhibiteur de certaines isoenzymes du cytochrome P450 : l’éfavirenz, l’étravirine, le lopinavir, le nelfinavir, la névirapine, le ritonavir ; l’elvitégravir est un inducteur faible du CYP 2C9 ; – un antidépresseur : le millepertuis ; – un vasodilatateur : le bosentan. Et à un moindre degré : – des antiépileptiques : l’oxcarbazépine, l’eslicarbazépine, le lacosamide ; – un psychostimulant : le modafinil ; – un sédatif : le méprobamate ; – un anticancéreux : le vémurafénib (induisant notamment l’isoenzyme CYP 3A4) ; – un antifongique : la griséofulvine ; – des antiémétiques : l’aprépitant et son précurseur le fosaprépitant ; – etc. Le tabac est un inducteur enzymatique. Il induit notamment l’isoenzyme CYP 1A2 du cytochrome P450. L’alcool en prise chronique est inducteur enzymatique. + Lire la fiche P2 “Les inducteurs enzymatiques en bref”.

Les mécanismes évoqués sont une diminution de la production de bile ou l’induction de la glycoprotéine P, entraînant une moindre absorption intestinale du ritonavir.



11-7-4 Patients sous chloroquine Les zones où la chloroquine seule est justifiée en prévention du paludisme à P. falciparum ont été nombreuses, mais sont devenues rares.

11-7-4-1 Éléments du métabolisme de la chloroquine La chloroquine prise par voie orale est presque entièrement absorbée au niveau intestinal. La chloroquine est métabolisée par le foie. Elle est éliminée dans les urines pour moitié sous forme inchangée. La demi-vie d’élimination plasmatique de la chloroquine va de quelques jours à 2 mois. La chloroquine persiste dans les tissus plusieurs mois, voire années, après l’arrêt du traitement. L’hydroxychloroquine est parfois utilisée en chimioprophylaxie du paludisme, alors qu’elle est moins éprouvée que la chloroquine dans cette situation. + Lire le chapitre 20-1-8 “Patients sous hydroxychloroquine”.

Cimétidine : surdose de méfloquine. La cimétidine augmente les concentrations plasmatiques de méfloquine et donc ses effets indésirables dose-dépendants.

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Tétracycline : surdose de méfloquine.

Le profil d’effets indésirables de la chloroquine est principalement constitué de : – céphalées, anxiétés, agitations, insomnies, dépressions, épisodes psychotiques, hallucinations, délires ; – convulsions, neuropathies périphériques, polynévrites, syndromes extrapyramidaux, mouvements involontaires ; – troubles digestifs : nausées, vomissements, diarrhées ; – troubles visuels surtout en cas de fortes doses prises pendant longtemps : visions des couleurs modifiées, visions troubles, difficultés d’accommodation, atteintes de la cornée avec dépôts cornéens en général réversibles à l’arrêt du traitement, rétinopathies avec troubles visuels sévères parfois irréversibles, restrictions du champ visuel ; – acouphènes, troubles de l’audition ; – éruptions, prurits, pigmentations bleunoir de la peau et des muqueuses, dépigmentations et pertes des cheveux, photo-

Les concentrations de méfloquine sont augmentées par la prise de tétracycline. Le mécanisme évoqué est la diminution de l’élimination de la méfloquine via la bile, par compétition entre la méfloquine et la tétracycline pour leur excrétion biliaire.

Acide valproïque : effets de l’acide valproïque diminués. Outre l’effet convulsivant de la méfloquine qui s’oppose aux effets de l’acide valproïque, la méfloquine augmente le métabolisme de l’acide valproïque et diminue ses effets.

Mesure à prendre. Mieux vaut informer les patients et éviter la méfloquine chez les patients épileptiques, surtout ceux prenant de l’acide valproïque.

Ritonavir : effets du ritonavir diminués. Les concentrations plasmatiques du ritonavir sont diminuées par la méfloquine.

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Profil d’effets indésirables de la chloroquine

sensibilités, angiœdèmes, syndromes de Stevens Johnson et de Lyell ; – myopathies et neuromyopathies, faiblesses musculaires, atrophies de la racine des membres ; – cardiomyopathies, troubles de la conduction intracardiaque, troubles du rythme ventriculaire, allongements de l’intervalle QT de l’électrocardiogramme ; – rares troubles hématologiques : pancytopénies, aplasies, agranulocytoses, thrombopénies, neutropénies ; – rares atteintes hépatiques ; – immunodépressions ; – aggravations de myasthénie. Les effets indésirables de la chloroquine aux doses utilisées dans le traitement ou la prévention du paludisme sont moins fréquents et moins sévères que ceux associés aux fortes doses utilisées de façon prolongée dans la polyarthrite rhumatoïde. Une surdose de chloroquine expose à des effets indésirables mortels dans les 2 ou 3 heures qui suivent l’ingestion : troubles cardiaques avec hypotensions artérielles et troubles du rythme, collapsus cardiovasculaires, convulsions, hypokaliémies, arrêts cardiovasculaires, comas, morts.


Addition de risques de manifestations d’anxiété. La chloroquine expose à des anxiétés. Son association avec un autre médicament ayant cet effet majore le risque. Les médicaments qui exposent aux anxiétés, ou à des symptômes physiques qui sont confondus avec une anxiété ou deviennent source d’anxiété, sont principalement : – les amphétaminiques et les sympathomimétiques, la sibutramine, la bupropione, la pseudoéphédrine ; – les antidépresseurs dont la duloxétine ; – le modafinil ; – les corticoïdes ; – un bronchodilatateur : la théophylline ; – un médicament utilisé dans la bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) : le roflumilast ; – des médicaments du sevrage tabagique : la varénicline, la nicotine ; – un antiémétique : l’aprépitant ; – un médicament utilisé dans la maladie d’Alzheimer : la mémantine ; – un antiépileptique : le lévétiracétam ; – un médicament à effet antabuse : le disulfirame ; – un médicament du maintien de l’abstinence alcoolique, la naltrexone ; – les interférons ; – la lévothyroxine et autres hormones thyroïdiennes ; – les inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5 : le sildénafil, le tadalafil, le vardénafil ; – la caféine ; – un antifongique : la terbinafine ; – etc. + Lire le chapitre 19-6 “Patients anxieux”.



Voyageurs sous chimioprophylaxie du paludisme 11-7 Addition de risques de dépression ou d’idées suicidaires. La chloroquine expose à des dépressions. Son association avec un autre médicament ayant cet effet majore le risque. + Lire le chapitre 19-3 “Patients déprimés”.

Addition d’effets convulsivants. La chloroquine abaisse le seuil de convulsion. Son association avec un autre médicament ayant cet effet majore le risque. Toute personne bien portante est susceptible de convulser dans certaines circonstances. La susceptibilité individuelle est variable. Le seuil de convulsion dépend de facteurs endogènes (notamment génétiques) et exogènes, tels que la fièvre ou de nombreux médicaments. L’addition de facteurs peut aboutir à une crise convulsive. + Lire la fiche E12a “Médicaments qui abaissent le seuil de convulsion en bref”. Mesure à prendre. Chez des patients épileptiques, la chloroquine est à éviter. Mieux vaut choisir, si possible l’association atovaquone + proguanil, voire la doxycycline mais son métabolisme peut être influencé par les antiépileptiques.

Addition de risques de neuropathie périphérique. Le risque de neuropathie périphérique de la chloroquine est majoré en cas d’association avec un autre médicament ayant aussi cet effet. Les médicaments qui exposent aux neuropathies périphériques sont principalement : – des anticancéreux : le thalidomide, le lénalidomide, le bortézomib, le cisplatine, l’oxaliplatine, le docétaxel, le paclitaxel, le cabazitaxel, l’éribuline, l’ixabépilone, la vinorelbine, la vindésine, la vincristine, la vinflunine, la tasonermine, la cladribine, la nélarabine, la capécitabine, le sorafénib, le bévacizumab, la brentuximab védotine, le trioxyde d’arsenic, le crizotinib ; – des anti-infectieux : la dapsone, la nitrofurantoïne, les fluoroquinolones, le métronidazole, la pentamidine, le linézolide, l’isoniazide, l’éthambutol, l’association sulfaméthoxazole + triméthoprime (alias cotrimoxazole), l’itraconazole, la griséofulvine, l’amphotéricine B, la flucytosine, la telbivudine ; – des antirétroviraux : les inhibiteurs nucléosidiques ou nucléotidiques de la transcriptase inverse du HIV notamment la stavudine, des inhibiteurs de la protéase du HIV, l’étravirine, l’enfuvirtide ; – l’interféron alfa (pégylé ou non) ; – des médicaments à visée cardiovasculaire : le flécaïnide, l’amiodarone, les statines ; – des médicaments utilisés dans certaines inflammations : le léflunomide, les sels d’or, la sulfasalazine, la mésalazine, l’olsalazine ; des médicaments utilisés dans la goutte : la colchicine, l’allopurinol ; – des immunodépresseurs faibles ayant une activité antipaludique : l’hydroxychloroquine ; – des immunodépresseurs : la ciclosporine, le tacrolimus ;

– un hypoglycémiant : la metformine, car elle cause une carence en vitamine B12 ; – la vitamine B6 (alias pyridoxine) à fortes doses ; – l’almitrine ; – un médicament à effet antabuse : le disulfirame ; – un médicament utilisé dans la maladie de Gaucher : le miglustat ; – les crèmes adhésives dentaires contenant du zinc ; – etc. Il en est de même avec l’alcool en prise chronique. + Lire la fiche E12b “Neuropathies médicamenteuses en bref”.

Addition d’effets extrapyramidaux. La chloroquine expose à des effets indésirables extrapyramidaux. Son association avec un autre médicament ayant cet effet majore le risque. Les médicaments qui causent ou aggravent des troubles extrapyramidaux sont principalement : – les neuroleptiques antipsychotiques ; – les neuroleptiques “cachés” proposés comme antiallergiques tels que l’alimémazine, la prométhazine, comme traitement des migraines tels que la flunarizine, comme traitement des troubles du sommeil tels que l’acéprométazine ; – les neuroleptiques antiémétiques tels que le métoclopramide, l’alizapride et la métopimazine ; – des antiémétiques : les sétrons ; – certains antidépresseurs notamment les inhibiteurs dits sélectifs de la recapture de la sérotonine (IRS) ; – un anxiolytique : la buspirone ; – la trimétazidine ; – les anticholinestérasiques utilisés dans la maladie d’Alzheimer ; – des inhibiteurs calciques notamment le diltiazem, le vérapamil, l’amlodipine ; – un antiépileptique : l’acide valproïque ; – etc.

Addition de risques de torsades de pointes. La chloroquine expose à des troubles du rythme ventriculaire graves lors d’un usage prolongé ou lors d’une surdose. Une association avec un médicament tel que la moxifloxacine, l’amiodarone ou le dropéridol a été identifiée comme particulièrement à risque sur le plan cardiaque. L’association avec un autre médicament qui allonge l’intervalle QT de l’électrocardiogramme majore ce risque. + Lire la fiche E2d “Torsades de pointes médicamenteuses en bref”.

Mesure à prendre. La gravité potentielle des torsades de pointes justifie des mesures préventives lors de la prise de chloroquine. Mieux vaut examiner avec le patient ses antécédents et l’ensemble des traitements à la recherche d’autres facteurs qui exposent aux torsades de pointes.

Addition de risques de troubles de la conduction intracardiaque. La chloroquine expose à des troubles de la conduction intracardiaque dont des blocs auriculoventriculaires. Son association avec un autre médicament ayant cet effet majore le risque. Les médicaments qui ralentissent la conduction intracardiaque, allongent l’intervalle PR de l’électrocardiogramme ou provoquent ou aggravent des blocs auriculoventriculaires sont principalement : – des antiarythmiques tels que le disopyramide, le flécaïnide, l’hydroquinidine, la cibenzoline, la mexilétine, la phénytoïne intraveineuse, la propafénone, la quinidine, la quinine, l’adénosine, le bépridil, l’amiodarone, la dronédarone, le sotalol, l’ibutilide, le vernakalant ; – des antihypertenseurs centraux tels que la moxonidine, la clonidine ; – les bêtabloquants ; – des vasodilatateurs : le buflomédil, le naftidrofuryl ; – la digoxine ; – des inhibiteurs calciques : le diltiazem, le vérapamil ; – un antiangoreux : l’ivabradine ; – un antiagrégant plaquettaire apparenté à l’adénosine : le ticagrélor ; – des inhibiteurs de la cholinestérase tels que le donépézil, la galantamine, la rivastigmine ; – des antiépileptiques : la carbamazépine, l’oxcarbazépine, l’eslicarbazépine, le lacosamide ; – des antidépresseurs imipraminiques ; – un “stabilisant” de l’humeur : le lithium ; – le cisapride ; – un hypoglycémiant : la vildagliptine ; – la lidocaïne ; – des antirétroviraux : l’atazanavir, le lopinavir, le saquinavir ; ainsi que des inhibiteurs enzymatiques parfois associés : le ritonavir, le cobicistat ; – un antipaludique : la méfloquine ; – un immunodépresseur : le fingolimod ; – les sels de magnésium ; – etc.

Addition d’effets indésirables musculaires. La chloroquine expose à des effets indésirables musculaires. Son association avec un autre médicament ayant cet effet majore le risque. Les médicaments qui exposent aux atteintes musculaires sont principalement : les médicaments qui exposent aux rhabdomyolyses (c'est-à-dire aux destructions des cellules musculaires), ou à des myopathies, ou aux crampes, ou qui bloquent la plaque neuromusculaire, où l'influx nerveux stimule le muscle. Certains médicaments se trouvent dans plusieurs de ces groupes. Les médicaments qui exposent aux rhabdomyolyses sont principalement : – des hypolipidémiants : les statines avec un effet dose-dépendant, les fibrates, l’ézétimibe, l’acide nicotinique ; – les neuroleptiques ; notamment lors d’un syndrome malin, mais aussi parfois de manière isolée ;


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11-7 Voyageurs sous chimioprophylaxie du paludisme – un anesthésique : le propofol ; – un curarisant dépolarisant utilisé en anesthésie : le suxaméthonium ; – des anticancéreux : l’imatinib, le sunitinib, le dasatinib, la trabectédine ; la nélarabine ; Et aussi : – des médicaments cardiovasculaires : la nifédipine, le losartan, l’oxprénolol, la streptokinase ; – des rétinoïdes : l’isotrétinoïne, l’acitrétine ; – un antalgique ; le ziconotide ; – un antagoniste morphinique : la naltrexone ; – les inhibiteurs de la pompe à protons ; – des immunodépresseurs : la ciclosporine, le tacrolimus ; – des antibiotiques : les fluoroquinolones, la daptomycine, le linézolide ; – divers antirétroviraux, en particulier les inhibiteurs nucléosidiques ou nucléotidiques de la transcriptase inverse, les inhibiteurs de la protéase du HIV, les inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse, le raltégravir, le maraviroc ; – les interférons ; – un antiparasitaire : la pentamidine ; – un antifongique : la terbinafine ; – des antiépileptiques : la gabapentine, la prégabaline, la lamotrigine, le zonisamide ; – les antiparkinsoniens inhibiteurs de la catéchol-O-méthyl-transférase (COMT) périphérique : l’entacapone, la tolcapone ; – des amphétaminiques : la dexamfétamine, la métamfétamine ; la phénylpropanolamine, la bupropione alias amfébutamone ; – des antidépresseurs : l’amoxapine, la venlafaxine, l’agomélatine ; – des antihistaminiques H1 : la doxylamine, la diphenhydramine ; – un médicament utilisé dans la goutte : la colchicine ; – un hypo-uricémiant : le fébuxostat ; – un bêta-2 stimulant : la ritodrine ; – un bronchodilatateur : la théophylline ; – un chélateur du cuivre : la trientine ; – certains compléments alimentaires comme les préparations à base de levure de riz rouge ; – etc. Ainsi que les médicaments qui induisent des comas ou des convulsions prolongées tels que les benzodiazépines, les opioïdes, la théophylline, etc. Une consommation élevée d’alcool est un facteur d’atteinte musculaire chez les patients prenant une statine. Myopathies. Les médicaments qui exposent aux myopathies sont principalement : – un médicament utilisé dans la goutte : la colchicine ; – des immunodépresseurs faibles ayant un effet antipaludique : l'hydroxychloroquine ; – les corticoïdes ; – un immunodépresseur : la ciclosporine ; – des rétinoïdes : l'isotrétinoïne, l'acitrétine ; – des antibiotiques : la daptomycine, la rifampicine, le linézolide ; – un antiviral : la telbivudine ; – un antiparkinsonien : la sélégiline ; – les inhibiteurs de la pompe à protons ; – un antithyroïdien : le carbimazole ;

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– un “stabilisant de l'humeur” : l'amiodarone ; – un médicament cardiovasculaire : le lithium ; – etc. Crampes. Les médicaments qui exposent aux crampes par perturbation hydroélectrolytique sont : – les diurétiques, notamment les thiazidiques ou de l’anse du fait de l’hyponatrémie ; – des laxatifs ; – les corticoïdes. Certains médicaments induisent des crampes parfois symptômes de rhabdomyolyses. + Lire la fiche E12c “Crampes médicamenteuses en bref”. Les médicaments qui exposent aux crampes par divers autres mécanismes sont : – les hormones thyroïdiennes telles la lévothyroxine, généralement en cas de surdose car les crampes sont un symptôme de l’hyperthyroïdie ; – le tériparatide et l’hormone parathyroïdienne recombinante ; – des médicaments de l’asthme et de la bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) : les sympathomimétiques bêta-adrénergiques (alias bêta-2 agonistes), qu’ils soient de demi-vie courte tels le salbutamol, la terbutaline et le fénotérol, ou de demi-vie longue tels le salmétérol, le formotérol, l’indacatérol, le bambutérol et la ritodrine ; – des médicaments cardiovasculaires : les bêtabloquants, les inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC) et les sartans, l’ivabradine ; – des dérivés vasoconstricteurs de l’ergot de seigle : la bromocriptine, le méthysergide ; – des antiestrogènes : le tamoxifène, le torémifène, le fulvestrant ; – des médicaments de l’ostéoporose : les agonistes/antagonistes des estrogènes tels le raloxifène, le bazédoxifène et le lasofoxifène ; le strontium ; – un antibiotique : la télithromycine ; – des anticancéreux : le raltitrexed, le nilotinib, le lénalidomide, le bortézomib, l’oxaliplatine ; – des anticholinestérasiques utilisés dans la myasthénie telle la néostigmine en cas de surdose, ou dans la maladie d’Alzheimer tel le donépézil ; – un antihistaminique H1 : le pizotifène ; – un “stabilisant de l’humeur” : le lithium ; – un inhibiteur de la monoamine oxydase (IMAO) B antiparkinsonien : la sélégiline ; – un antagoniste des récepteurs de l’endothéline : le bosentan ; – un médicament utilisé dans la maladie de Gaucher : le miglustat ; – l’oxybate de sodium ; – la toxine botulique ; – des hypoglycémiants : les glitazones ; – etc.

Blocage neuromusculaire. Certains médicaments entraînent un blocage de la plaque neuromusculaire. Ce sont principalement : – les curarisants tels que le suxaméthonium, le rocuronium ; – les inhibiteurs calciques ; – les antibiotiques aminosides ; – les sels de magnésium ; – des antiarythmiques : la propafénone, la cibenzoline ; la quinidine et l’hydroquinidine ; – la toxine botulique ; – etc.

Addition d’effets photosensibilisants. La chloroquine est photosensibilisante. Son association avec un autre médicament ayant cet effet majore le risque. Les médicaments photosensibilisants sont principalement : – les psoralènes ; – des agents photosensibilisants utilisés pour le traitement de certains cancers : la témoporfine et le porfimère ; – un agent utilisé pour majorer l’effet du laser dans certaines dégénérescences maculaires liées à l’âge : la vertéporfine ; – des antibiotiques : les cyclines et les fluoroquinolones notamment, et aussi les sulfamides ; – des antifongiques : la griséofulvine, la terbinafine, le voriconazole ; – des antiviraux : la ribavirine, le tipranavir ; – des médicaments de la lèpre : la clofazimine, la dapsone ; – un antihelminthique : le pyrvinium ; – des antituberculeux : le pyrazinamide, l’isoniazide ; – des médicaments à visée cardiovasculaire : l’amiodarone, la quinidine, le furosémide, l’hydrochlorothiazide, le triamtérène, l’acétazolamide notamment ; et aussi : les inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC) et certains sartans ; la nifédipine, le diltiazem ; le nicorandil ; le flécaïnide ; le bézafibrate, le fénofibrate ; le ticagrélor ; – un médicament utilisé dans la fibrose pulmonaire : la pirfénidone ; – des psychotropes : les phénothiazines, le millepertuis notamment ; et aussi des antidépresseurs : la fluoxétine, la venlafaxine ; des antiépileptiques : la carbamazépine, la lamotrigine ; – des médicaments utilisés en cancérologie : le méthotrexate notamment, et aussi le fluorouracil, le flutamide, le vandétanib, le vémurafénib ; – des antiémétiques : l’aprépitant, et son précurseur le fosaprépitant ; – des médicaments utilisés en rhumatologie : des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) par voie orale, ou en application cutanée, notamment le kétoprofène, les sels d’or ; – des médicaments des colites inflammatoires : la sulfasalazine, la mésalazine, l’olsalazine ; – un antipaludique : la quinine ; – des immunodépresseurs faibles ayant une activité antipaludique, utilisés aussi dans les lucites : l’hydroxychloroquine ;



Voyageurs sous chimioprophylaxie du paludisme 11-7 – des antiacnéiques : le peroxyde de benzoyle, l’acide azélaïque ; – les rétinoïdes : l’isotrétinoïne, l’adapalène, la trétinoïne, l’alitrétinoïne, le tazarotène ; – des médicaments utilisés en urologie : le vardénafil, la duloxétine ; – etc. + Lire la fiche E3a “Photosensibilisations médicamenteuses en bref”.

Addition de risques d’agranulocytose. La possibilité d’addition d’effets indésirables hématologiques et les conséquences cliniques des agranulocytoses conduisent, par prudence, à éviter d’associer la chloroquine avec un médicament qui a des effets indésirables hématologiques analogues. Les médicaments qui exposent aux agranulocytoses sont surtout : – les cytotoxiques ; – des antibiotiques : le chloramphénicol, l’association sulfaméthoxazole + triméthoprime (alias cotrimoxazole), la vancomycine, la téicoplanine, le linézolide ; – des antifongiques : la terbinafine, la griséofulvine, le posaconazole, la flucytosine ; – un antiparasitaire : la pyriméthamine ; – des immunodépresseurs faibles ayant une activité antipaludique : l’hydroxychloroquine ; – divers immunodépresseurs : l’acide mycophénolique, l’azathioprine, le sirolimus, l’évérolimus, le méthotrexate, les anti-TNF alpha (l’étanercept, l’infliximab, l’adalimumab, le golimumab, le certolizumab), le léflunomide ; – d’autres médicaments utilisés notamment dans la polyarthrite rhumatoïde ou les colites inflammatoires : l’anakinra, la pénicillamine, les sels d’or, la sulfasalazine, l’olsalazine, la mésalazine ; – les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), la noramidopyrine ; – des psychotropes : la carbamazépine, la clozapine, la miansérine ; – des médicaments de la goutte : la colchicine, l’allopurinol ; – des chélateurs : la défériprone, le déférasirox ; – les antithyroïdiens ; – un antiagrégant plaquettaire : la ticlopidine ; – un antirétroviral : la zidovudine ; – les inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC), rarement ; – etc.

Addition d’effets immunodépresseurs. La chloroquine expose à une immunodépression. Son association avec un autre médicament ayant cet effet majore le risque. Les médicaments qui ont un effet immunodépresseur sont surtout : – les anticancéreux cytotoxiques ; – d’autres anticancéreux : le thalidomide, le lénalidomide ; – des immunodépresseurs utilisés contre les rejets de greffe : la ciclosporine, le tacrolimus, l’azathioprine, l’acide mycophénolique, le sirolimus, l’évérolimus, les immunoglobulines antilymphocytes, le basi-

liximab, le daclizumab, le bélatacept, le muromonab-CD3 ; – les corticoïdes ; – un médicament utilisé dans la bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) : le roflumilast ; – un médicament utilisé dans la fibrose pulmonaire : la pirfénidone ; – les anti-TNF alpha : l’étanercept, l’infliximab, l’adalimumab, le golimumab, le certolizumab ; – d’autres antirhumatismaux ou médicaments du psoriasis : le léflunomide, l’anakinra, le méthotrexate, l’abatacept, le rituximab, le tocilizumab, l’ustékinumab ; – des immunodépresseurs utilisés dans la sclérose en plaques : le fingolimod, le natalizumab ; – un immunodépresseur utilisé dans le lupus érythémateux disséminé : le bélimumab ; – un immunodépresseur utilisé dans le syndrome hémolytique et urémique : l’éculizumab ; – des anticorps anti-interleukine 1 : le canakinumab et le rilonacept ; – etc. D’autres médicaments ont un effet immunodépresseur moins intense : – un médicament utilisé dans l’ostéoporose : le dénosumab ; – des hypoglycémiants : la sitagliptine, la vildagliptine, la saxagliptine, la linagliptine, avec lesquelles des augmentations d’infections sont apparues dans les essais cliniques ; – les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) ; – des immunodépresseurs faibles ayant une activité antipaludique : l’hydroxychloroquine ; – etc. Les inhibiteurs de la pompe à protons exposent aux pneumopathies bactériennes. Les médicaments qui exposent aux agranulocytoses, exposent par ce mécanisme à une immunodépression. + Lire le chapitre 10-1 “Patients greffés”. + Lire le chapitre 20-1 “Patients ayant une polyarthrite rhumatoïde”.


Médicaments néphrotoxiques : surdoses de chloroquine. La chloroquine et ses métabolites sont éliminés par le rein. Une insuffisance rénale expose à une accumulation de la chloroquine et de ses métabolites, avec augmentation des effets dosedépendants. De nombreux médicaments exposent à une insuffisance rénale. Parmi les plus utilisés, les diurétiques, les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), les inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC), les sartans et l’aliskirène exposent à une insuffisance rénale fonctionnelle par divers mécanismes. De très nombreux médicaments exposent à une insuffisance rénale organique. + Lire la fiche P4 “Rein et médicaments en bref”.

Ciclosporine : surdose de ciclosporine. Chez des patients greffés, des augmentations des concentrations plasmatiques en ciclosporine ont été observées lors de la prise concomitante de chloroquine, avec survenue des effets indésirables dose-dépendants de la ciclosporine, dont l’insuffisance rénale. Le mécanisme n’est pas connu.

Mesure à prendre. Chez les patients greffés traités par ciclosporine, mieux vaut éviter la chloroquine.

Pénicillamine : addition de troubles hématologiques et rénaux. L’association de pénicillamine avec la chloroquine ou l’hydroxychloroquine expose à une addition d’effets indésirables hématologiques et rénaux.

Mesure à prendre. Mieux vaut informer les patients et éviter l’association de la pénicillamine avec la chloroquine ou l’hydroxychloroquine.

Digoxine : surdose de digoxine. Une augmentation de la digoxinémie est observée lors de l’association avec la chloroquine ou l’hydroxychloroquine.

Cimétidine : surdose de chloroquine. La cimétidine ralentit l’élimination de la chloroquine, et expose à des surdoses et à une augmentation des effets dosedépendants.

Agalsidase : effets diminués. La chloroquine inhibe l’activité de l’alpha-galactosidase intracellulaire et s’oppose aux effets de l’agalsidase (alpha ou bêta).

Hormones thyroïdiennes : efficacité réduite par la chloroquine? Une moindre efficacité des hormones thyroïdiennes a été rapportée chez un patient sous chloroquine + proguanil. Le mécanisme n’est pas


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11-7 Voyageurs sous chimioprophylaxie du paludisme connu et les conséquences cliniques sont incertaines.



11-7-5 Patients sous doxycycline La doxycycline est un traitement préventif du paludisme notamment en cas d’effets indésirables excessifs ou de résistance à la méfloquine. Sur le profil d’effets indésirables et les interactions médicamenteuses des cyclines : + Lire la section 3-1-6 “Patients sous cycline”.

11-7-6 Associations des médicaments de la prévention du paludisme Certaines associations d’antipaludiques sont couramment proposées en chimioprophylaxie du paludisme. Il s’agit de : chloroquine + proguanil, une association qui augmente le risque d’ulcérations aphteuses provoquées par le proguanil ; atovaquone + proguanil, association pour laquelle aucune interaction pharmacocinétique cliniquement importante n’est connue entre les 2 principes actifs. D’autres sont à éviter. La chloroquine, la méfloquine, la quinine, l’halofantrine, et l’artéméther + luméfantrine exposent à une addition de risques d’allongement de l’intervalle QT de l’électrocardiogramme et de troubles du rythme cardiaque. Leur association majore le risque. La méfloquine, la chloroquine et la quinine exposent aux convulsions. Leur association majore le risque. L’efficacité de la chloroquine est parfois altérée quand elle est associée avec un autre antipaludique : la quinine et la chloroquine utilisées ensemble sont antagonistes ; on observe un antagonisme vis-àvis du P. falciparum en cas d’association de la chloroquine avec la méfloquine, l’amodiaquine ou l’association pyriméthamine + sulfadoxine. Synthèse élaborée collectivement par la Rédaction, sans aucun conflit d’intérêts ©Prescrire

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Patients atteints de mycose superficielle 11-8

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11-8 Patients atteints de mycose superficielle

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11-8-10 Patients sous griséofulvine

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Patients sous ciclopirox

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Éléments du métabolisme de la terbinafine Profil d’effets indésirables de la terbinafine Additions d’effets indésirables Médicaments dont la concentration plasmatique est augmentée par la terbinafine Ciclosporine : effets de la ciclosporine diminués Médicaments modifiant la concentration plasmatique de la terbinafine

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L

es mycoses superficielles sont des infections fongiques de la peau, des ongles et des muqueuses. Les mycoses cutanées les plus fréquentes sont des dermatophytoses, des pityriasis versicolor et des candidoses. Les onychomycoses, alias mycoses unguéales, et les mycoses du cuir chevelu sont en général causées par des dermatophytes. Les mycoses des muqueuses, dont les muqueuses digestive et vaginale, sont en général des candidoses. Dermatophytoses. Les dermatophytoses sont des infections cutanées causées par des dermatophytes. Ces champignons filamenteux se développent en présence de chaleur et d’humidité et se transmettent par contact direct avec la peau infectée d’une autre personne, ou par contact indirect, via un objet souillé. Les dermatophytoses sont surtout localisées au niveau des espaces interorteils (intertrigo interorteil, alias ”pied d’athlète”), et des grands plis, notamment les plis inguinaux. Les intertrigos interorteils sont parfois la porte d’entrée d’une infection

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Éléments du métabolisme de la griséofulvine Profil d’effets indésirables de la griséofulvine Diminution des effets de médicaments associés Inducteurs enzymatiques : effets de la griséofulvine diminués Des médicaments augmentent les concentrations plasmatiques de la griséofulvine Addition d’effets indésirables

bactérienne profonde, notamment chez les patients immunodéprimés et les patients diabétiques. L’infection est souvent chronique avec des symptômes intermittents et spontanément limités. Les mycoses cutanées modérées et localisées répondent le plus souvent aux médicaments antifongiques locaux : les antifongiques azolés, le ciclopirox et la terbinafine. Un médicament par voie générale est à envisager seulement quand les traitements locaux ont échoué, quand de nombreux sites sont affectés, ou quand les sites d’infection sont difficiles à traiter dans des zones très fortement kératinisées. Le choix se porte le plus souvent sur les antifongiques azolés par voie orale. La terbinafine orale est une option mais elle expose encore plus à des effets indésirables graves. Onychomycoses. Les onychomycoses, alias mycoses unguéales, sont des infections bénignes des ongles, surtout à l’origine d’inconfort esthétique et plus rarement de gêne fonctionnelle. Les dermatophytes, surtout

Trichophytum rubrum, sont les principaux agents fongiques en cause. Les onychomycoses à Candida sont moins fréquentes. L’amorolfine ou le ciclopirox sont les antifongiques en application locale (en solution filmogène) de premier choix pour les onychomycoses de l’extrémité distale de l’ongle sans atteinte matricielle, associés au limage ou au meulage des ongles. Le traitement dure plusieurs mois, de l’ordre de 3 à 6 mois pour les ongles des mains, 6 à 9 mois pour les ongles des pieds, pour tenir compte de la lenteur de la poussée des ongles. L’application locale d’un antifongique azolé par voie locale est peut-être aussi efficace que les solutions filmogènes. Les antifongiques par voie générale sont à réserver aux atteintes multiples, aux atteintes matricielles, ou celles qui ne guérissent pas après plusieurs traitements locaux. La terbinafine par voie orale a une certaine efficacité mais elle expose à des effets indésirables graves. Les antifongiques azolés par voie orale sont surtout efficaces pour traiter les onychomycoses proximales à Candida.


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11-8 Patients atteints de mycose superficielle Le meulage, la destruction chimique de l’ongle ou son avulsion chirurgicale sont des options. Pityriasis versicolor. Le pityriasis versicolor est une mycose cutanée fréquente causée par Malassezia furfur (alias Pityrosporum orbiculare). Elle se localise surtout au niveau du tronc et de la racine des membres, provoquant des hypo- et des hyperpigmentations de la peau, le plus souvent sans autres symptômes, parfois avec un léger prurit. Le traitement d’un pityriasis versicolor est local, à base de kétoconazole, de terbinafine ou de sélénium. Candidoses. Les levures du genre Candida sont souvent d’origine endogène, car elles font partie notamment de la flore digestive et génitale. Elles deviennent pathogènes dans certaines circonstances, notamment quand les mécanismes de défense de l’organisme sont défaillants. Les facteurs prédisposant aux candidoses sont les médicaments antibiotiques, le diabète, les immunodépressions, notamment médicamenteuses. Dans les infections à Candida albicans de la peau, des muqueuses, dont les muqueuses digestive et vaginale, les antifongiques azolés par voie locale ou le fluconazole par voie orale sont généralement efficaces. Dans certaines formes résistantes, l’itraconazole par voie orale est une option. Les candidoses oropharyngées sont traitées avec des antifongiques locaux (des azolés, la nystatine), ou par voie orale avec l’amphotéricine B ou le fluconazole. L’itraconazole par voie orale est utilisé en cas de résistance au fluconazole. Chez les patients immunodéprimés, quand un traitement local n’est pas approprié, un antifongique azolé par voie orale est le médicament de premier choix. Teignes. Les teignes sont des mycoses du cuir chevelu, souvent chez les jeunes enfants, liées à des dermatophytes (Trichophytum tonsurans), aboutissant notamment à une alopécie passagère ou définitive, avec des croûtes voire des suppurations. La griséofulvine orale est le médicament de premier choix dans les teignes du cuir chevelu.

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11-8-1 Des médicaments entraînent ou aggravent des mycoses Les médicaments qui modifient la flore microbienne commensale, c’est-à-dire les antibiotiques, favorisent les mycoses. Les médicaments qui ont un effet immunodépresseur acrroissent le risque de mycose. L’intensité de l’immunodépression dépend de la posologie et du nombre d’immunodépresseurs. Les médicaments qui ont un effet immunodépresseur sont surtout : – les anticancéreux cytotoxiques ; – d’autres anticancéreux : le thalidomide, le lénalidomide ; – des immunodépresseurs utilisés contre les rejets de greffe : la ciclosporine, le tacrolimus, l’azathioprine, l’acide mycophénolique, le sirolimus, l’évérolimus, les immunoglobulines antilymphocytes, le basiliximab, le daclizumab, le bélatacept, le muromonab-CD3 ; – les corticoïdes ; – un médicament utilisé dans la bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) : le roflumilast ; – un médicament utilisé dans la fibrose pulmonaire : la pirfénidone ; – les anti-TNF alpha : l’étanercept, l’infliximab, l’adalimumab, le golimumab, le certolizumab ; – d’autres antirhumatismaux ou médicaments du psoriasis : le léflunomide, l’anakinra, le méthotrexate, l’abatacept, le rituximab, le tocilizumab, l’ustékinumab ; – des immunodépresseurs utilisés dans la sclérose en plaques : le fingolimod, le natalizumab ; – un immunodépresseur utilisé dans le lupus érythémateux disséminé : le bélimumab ; – un immunodépresseur utilisé dans le syndrome hémolytique et urémique : l’éculizumab ; – des anticorps anti-interleukine 1 : le canakinumab et le rilonacept ; – etc. D’autres médicaments ont un effet immunodépresseur moins intense : – un médicament utilisé dans l’ostéoporose : le dénosumab ; – des hypoglycémiants : la sitagliptine, la vildagliptine, la saxagliptine, la linagliptine, avec lesquelles des augmentations d’infections sont apparues dans les essais cliniques ; – les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) ; – des immunodépresseurs faibles ayant une activité antipaludique : l’hydroxychloroquine, la chloroquine ; – etc. Les inhibiteurs de la pompe à protons exposent aux pneumopathies bactériennes. Les médicaments qui exposent aux agranulocytoses, exposent par ce mécanisme à une immunodépression.

+ Lire le chapitre 10-1 “Patients greffés”. + Lire le chapitre 20-1 “Patients ayant une polyarthrite rhumatoïde”.

11-8-2 Patients sous antifongique azolé Les antifongiques azolés utilisés sous forme topique en France sont principalement : le bifonazole, le clotrimazole, l’éconazole, le fenticonazole, l’isoconazole, le kétoconazole, le miconazole, l’omoconazole, l’oxiconazole, le sertaconazole et le tioconazole. Les antifongiques azolés utilisés par voie orale sont : le fluconazole, l’itraconazole, le miconazole, et le posaconazole. Les antifongiques azolés sont utilisés par voie locale dans le traitement des mycoses de la peau et des muqueuses dues à Candida albicans, à des dermatophytes (dont l’intertrigo interorteil), et le traitement de pityriasis versicolor. La voie orale est utilisée dans les mycoses superficielles des muqueuses digestive ou vaginale, et aussi dans des mycoses de la peau, quand les traitements locaux ont échoué. Les effets indésirables sont locaux et constitués surtout d’érythèmes, de prurits, de sensations de brûlure, et de douleurs au site d’administration. L’administration de médicaments à visée locale est suivie d’une absorption et diffusion par voie sanguine avec une grande variabilité interindividuelle, et selon les conditions de l’application. Cela expose à des effets indésirables à distance, de fréquence variable selon les patients et les situations. Par voie digestive, le fluconazole, l’itraconazole et le posaconazole sont absorbés et diffusent par voie sanguine. L’absorption du miconazole est importante y compris en application locale sur la muqueuse buccale. Sur les effets indésirables et les nombreuses interactions après diffusion sanguine des antifongiques azolés : + Lire la section 11-9-2 “Patients sous antifongique azolé”.

11-8-3 Patients sous ciclopirox Le ciclopirox est utilisé par voie locale dans le traitement des mycoses de la peau et des ongles, dont les candidoses cutanées, les dermatophytoses, les pityriasis versicolor, et les dermatites séborrhéiques. Les effets indésirables sont rares et constitués surtout de prurits, d’irritations cutanées, et de dermatites de contact. Il n’y a pas d’interaction médicamenteuse décrite avec le ciclopirox.




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L’amorolfine est utilisée par voie locale dans le traitement des mycoses des ongles. Après application locale, son absorption systémique est quasi nulle. Les effets indésirables de l’amorolfine sont des irritations cutanées avec un prurit, un érythème et des sensations de brûlure et rarement des réactions cutanées graves. Il n’y a pas d’interaction médicamenteuse décrite avec l’amorolfine. Son profil d’effets indésirables n’en fait pas prévoir au-delà d’une addition d’effets.

L’amphotéricine B par voie orale est utilisée dans les candidoses digestives. L’amphotéricine B par voie orale n’est pas absorbée, ainsi elle n’expose que très peu à des effets indésirables à distance, et à des interactions médicamenteuses. + Lire la section 11-9-3 “Patients sous amphotéricine B injectable”. Une modification du transit intestinal, ou les pansements gastro-intestinaux, peuvent modifier l’activité antifongique locale de l’amphotéricine B.

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Le sulfure de sélénium est utilisé pour son activité antifongique et antiséborrhéique dans le traitement des pellicules (pityriasis capitis), dans le pityriasis versicolor, dans la dermatite séborrhéique, souvent sous forme de shampoing. Le sulfure de sélénium est peu absorbé par la peau saine mais une absorption se produit en cas de peau lésée ou inflammatoire ; des troubles digestifs et neurologiques ont été décrits. Les effets indésirables sont des irritations du cuir chevelu (avec parfois des troubles de la pigmentation) et de la peau lors d’application cutanée. Il n’y a pas d’interaction médicamenteuse décrite avec le sulfure de sélénium. Son profil d’effets indésirables n’en fait pas prévoir au-delà d’une addition d’effets.

La nystatine est utilisée dans les candidoses de la peau et des muqueuses digestives et vaginales. Elle n’est pas efficace dans les dermatophytoses. La nystatine est peu absorbée par la peau et les muqueuses. Lors d’administration orale, elle est éliminée sous forme inchangée dans les selles. Le profil d’effets indésirables de la nystatine est principalement constitué de : – troubles digestifs : nausées, vomissements, diarrhées ; – rares réactions d’irritation locale ou d’hypersensibilité. De rares observations d’augmentation de l’INR et de saignements chez des patients sous antivitamine K ont été rapportées avec la nystatine par voie orale. Certaines préparations à usage vaginal exposent à une baisse d’efficacité des préservatifs en latex.

11-8-9-1 Éléments du métabolisme de la terbinafine La terbinafine est métabolisée en métabolites inactifs, éliminés ensuite principalement dans les urines. La terbinafine est un inhibiteur de l’isoenzyme CYP 2D6 du cytochrome P450.

11-8-9-2 Profil d’effets indésirables de la terbinafine Par voie locale, les effets indésirables de la terbinafine sont rares et constitués surtout d’érythèmes, de démangeaisons, de sensations de picotement, et de sécheresses de la peau. L’administration de médicaments à visée locale est suivie d’une absorption avec une grande variabilité interindividuelle et selon les conditions de l’application. Cela expose à des effets indésirables à distance, de fréquence variable selon les patients et les situations. Par voie orale, ou par voie locale quand la terbinafine est absorbée et diffuse par voie sanguine, le profil d’effets indésirables de la terbinafine est principalement constitué de : – rares hypersensibilités multiorganiques : hépatites ; arthralgies, myalgies ; neutropénies, thrombopénies, agranulocytoses ; urticaires, syndromes de Stevens-Johnson, syndromes de Lyell, angiœdèmes ; – troubles du goût et de l’odorat avec pertes de poids ; – troubles neuropsychiques : céphalées, dépressions, anxiétés, vertiges ; – troubles digestifs : nausées, diarrhées, douleurs abdominales ; – photosensibilités.

11-8-9-3 Additions d’effets indésirables

Addition de risques d’agranulocytose.

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L’acide undécylénique est utilisé par voie locale dans le traitement des dermatophytoses. Les effets indésirables de l’acide undécylénique sont rares et constitués d’irritations cutanées. Il n’y a pas d’interaction médicamenteuse décrite avec l’acide undécylénique. Son profil d’effets indésirables n’en fait pas prévoir au-delà d’une addition d’effets.

La terbinafine est utilisée par voie locale dans les mycoses de la peau et des muqueuses dues à Candida albicans, à des dermatophytes, et pour le traitement du pityriasis versicolor. La terbinafine orale est utilisée dans les dermatophytoses quand de nombreux sites sont affectés, ou quand les sites d’infection sont difficiles à traiter, tels que les atteintes unguéales matricielles et les candidoses cutanées. Son utilisation est à limiter aux rares situations justifiant l’exposition à ses effets indésirables graves.

La terbinafine expose à des agranulocytoses. L’association avec un autre médicament ayant cet effet majore le risque. Les médicaments qui exposent aux agranulocytoses sont surtout : – les cytotoxiques ; – des antibiotiques : le chloramphénicol, l’association sulfaméthoxazole + triméthoprime (alias cotrimoxazole), la vancomycine, la téicoplanine, le linézolide ; – des antifongiques : la griséofulvine, le posaconazole, la flucytosine ; – un antiparasitaire : la pyriméthamine ; – des immunodépresseurs faibles ayant une activité antipaludique : la chloroquine, l’hydroxychloroquine ; – divers immunodépresseurs : l’acide mycophénolique, l’azathioprine, le sirolimus, l’évérolimus, le méthotrexate, les anti-TNF alpha (l’étanercept, l’infliximab, l’adalimumab, le golimumab, le certolizumab), le léflunomide ; – d’autres médicaments utilisés notamment dans la polyarthrite rhumatoïde ou les


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11-8 Patients atteints de mycose superficielle colites inflammatoires : l’anakinra, la pénicillamine, les sels d’or, la sulfasalazine, l’olsalazine, la mésalazine ; – les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), la noramidopyrine ; – des psychotropes : la carbamazépine, la clozapine, la miansérine ; – des médicaments de la goutte : la colchicine, l’allopurinol ; – des chélateurs : la défériprone, le déférasirox ; – les antithyroïdiens ; – un antiagrégant plaquettaire : la ticlopidine ; – un antirétroviral : la zidovudine ; – les inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC), rarement ; – etc.

Mesure à prendre. Mieux vaut informer les patients et éviter l’association de la terbinafine avec un médicament exposant à des agranulocytoses, particulièrement ceux pour lesquels cet effet est important. C’est le cas notamment des cytotoxiques, de divers immunodépresseurs, de la colchicine.

Addition d’effets indésirables hépatiques. La terbinafine expose à des atteintes hépatiques graves. De très nombreux médicaments exposent à une atteinte hépatique. L’association avec un autre médicament hépatotoxique majore le risque. + Lire la fiche E6a “Hépatites aiguës médicamenteuses en bref”.

Addition d’effets photosensibilisants. La terbinafine est photosensibilisante. L’association avec un autre médicament ayant cet effet majore ce risque. Les médicaments photosensibilisants sont nombreux. + Lire la fiche E3a “Photosensibilisations médicamenteuses en bref”.

Mesure à prendre. Mieux vaut informer les patients et éviter l’association de la terbinafine avec un médicament photosensibilisant, particulièrement les psoralènes, les cyclines, les fluoroquinolones, l’amiodarone, les phénothiazines neuroleptiques et antihistaminiques H1, le millepertuis, la carbamazépine, les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), le méthotrexate, etc.

més en métabolite actif par l’isoenzyme CYP 2D6 du cytochrome P450. Les médicaments métabolisés par l’isoenzyme CYP 2D6 du cytochrome P450 sont principalement : – un anticancéreux : le bortézomib ; – des antiarythmiques : le flécaïnide, la propafénone, la mexilétine, le vernakalant ; – des bêtabloquants : le métoprolol, le carvédilol, le nébivolol, le propranolol ; – un vasodilatateur : le buflomédil ; – des antihistaminiques H1 : la loratadine, la méquitazine ; – des opioïdes : la codéine, la dihydrocodéine, l’oxycodone, le tramadol, le dextrométhorphane ; – un antimigraineux : l’almotriptan ; – des antidépresseurs : l’amitriptyline, la nortriptyline ; la venlafaxine ; la mirtazapine ; la duloxétine ; le moclobémide ; – un inhibiteur de la recapture de la noradrénaline utilisé dans l’hyperactivité avec déficit de l’attention : l’atomoxétine ; – des neuroleptiques : l’aripiprazole, la perphénazine, le pimozide, la rispéridone, le sertindole, la thioridazine, l’halopéridol ; – des médicaments de la maladie d’Alzheimer : le donépézil, la galantamine ; – un alphabloquant utilisé en urologie : la tamsulosine ; – un antipaludique : la luméfantrine ; – un psychotrope utilisé en urologie et en neuropsychiatrie : la duloxétine ; – des atropiniques utilisés dans l'incontinence urinaire : la toltérodine, la fésotérodine ; – un inhibiteur dit sélectif de la recapture de la sérotonine utilisé dans l’éjaculation prématurée : la dapoxétine ; – etc. Le tamoxifène est métabolisé en un métabolite actif par l’isoenzyme CYP 2D6 du cytochrome P450. La rispéridone est métabolisée en palipéridone, un métabolite actif, par l’isoenzyme CYP 2D6 du cytochrome P450. + Lire la fiche P1 “Le cytochrome P450 en bref”.

11-8-9-4 Médicaments dont la concentration plasmatique est augmentée par la terbinafine

Mesure à prendre. Mieux vaut informer les patients et éviter l’association de la terbinafine avec un médicament dont le métabolisme dépend fortement de l’isoenzyme CYP 2D6 du cytochrome P450, particulièrement en cas de marge thérapeutique étroite ou quand ils exposent à des effets indésirables dosedépendants graves. C’est le cas notamment de nombreux antiarythmiques, bêtabloquants, psychotropes, opioïdes, médicaments utilisés en urologie, etc.


Théophylline : augmentation des

enzyme CYP 2D6 du cytochrome P450. La terbinafine est un inhibiteur de l’isoenzyme CYP 2D6 du cytochrome P450. Elle entraîne une accumulation des médicaments métabolisés par cette isoenzyme, à une augmentation de leurs effets dosedépendants, et à une diminution de l’efficacité des médicaments qui sont transfor-

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concentrations plasmatiques par la terbinafine. La terbinafine augmente les concentrations plasmatiques de la théophylline, par inhibition de son métabolisme.

11-8-9-5 Ciclosporine : effets de la ciclosporine diminués La terbinafine diminue chez certains patients les concentrations plasmatiques de la ciclosporine.

11-8-9-6 Médicaments modifiant la concentration plasmatique de la terbinafine

Inducteurs enzymatiques : effets de la terbinafine diminués. Les médicaments inducteurs enzymatiques augmentent le métabolisme de la terbinafine et diminuent ses effets. L’arrêt de l’inducteur enzymatique expose à une surdose du médicament associé. Les médicaments inducteurs enzymatiques sont principalement : – des antiépileptiques : la carbamazépine, la fosphénytoïne, le phénobarbital, la phénytoïne, la primidone, le rufinamide ; – des antibactériens : la rifabutine, la rifampicine ; – des antirétroviraux, y compris quelquesuns qui ont aussi un effet inhibiteur de certaines isoenzymes du cytochrome P450 : l’éfavirenz, l’étravirine, le lopinavir, le nelfinavir, la névirapine, le ritonavir ; l’elvitégravir est un inducteur faible du CYP 2C9 ; – un antidépresseur : le millepertuis ; – un vasodilatateur : le bosentan. Et à un moindre degré : – des antiépileptiques : l’oxcarbazépine, l’eslicarbazépine, le lacosamide ; – un psychostimulant : le modafinil ; – un sédatif : le méprobamate ; – un anticancéreux : le vémurafénib (induisant notamment l’isoenzyme CYP 3A4) ; – un antifongique : la griséofulvine ; – des antiémétiques : l’aprépitant et son précurseur le fosaprépitant ; – etc. Le tabac est un inducteur enzymatique. Il induit notamment l’isoenzyme CYP 1A2 du cytochrome P450. L’alcool en prise chronique est inducteur enzymatique. + Lire la fiche P2 “Les inducteurs enzymatiques en bref”.

Mesure à prendre. Mieux vaut informer les patients et éviter l’association de la terbinafine avec un médicament inducteur enzymatique, particulièrement ceux dont l’effet inducteur est important. C’est le cas notamment : de la plupart des antiépileptiques ; de la rifampicine et de la rifabutine ; d’antirétroviraux ; du millepertuis ; du bosentan. Le tabac et l’alcool en prise régulière sont des inducteurs enzymatiques. + Lire la fiche P2 “Les inducteurs enzymatiques en bref”.

Cimétidine : surdose de terbinafine. La cimétidine augmente les concentrations plasmatiques de la terbinafine.




11-8-10 Patients sous griséofulvine La griséofulvine est utilisée dans le traitement des teignes du cuir chevelu, des dermatophytoses quand de nombreux sites sont affectés, ou quand les sites d’infection sont difficiles à traiter, tels que les atteintes unguéales matricielles. La durée de traitement est plus longue qu’avec la terbinafine. Son utilisation est à limiter aux rares situations justifiant ses effets indésirables graves et son activité inductrice enzymatique.

11-8-10-1 Éléments du métabolisme de la griséofulvine La griséofulvine est éliminée en grande partie dans les selles. Une faible partie est métabolisée par glucuroconjugaison, puis éliminée dans les urines. La demi-vie d’élimination plasmatique de la griséofulvine est de 9 à 24 heures. La griséofulvine est un inducteur enzymatique.

11-8-10-2 Profil d’effets indésirables de la griséofulvine Le profil d’effets indésirables de la griséofulvine est principalement constitué de : – tératogénicité en cas de prise au cours du premier trimestre de grossesse ; – effet antabuse ; – rares hypersensibilités multiorganiques : urticaires ; syndromes de Lyell ; leucopénies, neutropénies, anémies ; lupus érythémateux ; hépatites ; – neuropathies périphériques, troubles auditifs. Et aussi : – troubles digestifs : nausées, diarrhées, troubles du goût, bouches sèches ; – céphalées, dépressions, confusions, sensations vertigineuses, troubles de la coordination, insomnies ; – photosensibilisations.

11-8-10-3 Diminution des effets de médicaments associés Les médicaments métabolisés par des systèmes enzymatiques, notamment par les isoenzymes du cytochrome P450, sont sensibles à l’effet inducteur de la griséofulvine, qui accélère leur élimination. La griséofulvine diminue ainsi l’effet : – des contraceptifs hormonaux, avec risque de grossesse ; – de certains cytotoxiques ; – des antivitamine K, avec risque de thrombose ;

– – – – – – –

des inhibiteurs de la protéase du HIV ; de certains inhibiteurs calciques ; de certains corticoïdes ; de la méthadone ; de certains antiépileptiques ; de la théophylline ; etc. + Lire la fiche P2 “Les inducteurs enzymatiques en bref”. À l’inverse, l’arrêt de la griséofulvine expose à une surdose du médicament associé. + Lire la fiche P2 “Les inducteurs enzymatiques en bref”.

Mesure à prendre. Mieux vaut éviter d’associer la griséofulvine avec un autre médicament. 11-8-10-4 Inducteurs enzymatiques : effets de la griséofulvine diminués La griséofulvine est sensible aux inducteurs enzymatiques, avec une diminution de ses effets pendant l’association avec un inducteur enzymatique et une augmentation de ses effets après arrêt de l’inducteur enzymatique.

Mesure à prendre. Mieux vaut informer les patients et éviter l’association de la griséofulvine avec un médicament inducteur enzymatique, particulièrement ceux dont l’effet inducteur est important. C’est le cas notamment : de la plupart des antiépileptiques ; de la rifampicine et de la rifabutine ; d’antirétroviraux ; du millepertuis ; du bosentan. Le tabac et l’alcool en prise régulière sont des inducteurs enzymatiques. + Lire la fiche P2 “Les inducteurs enzymatiques en bref”. 11-8-10-5 Des médicaments augmentent les concentrations plasmatiques de la griséofulvine L’étape de glucuroconjugaison de la griséofulvine est ralentie par des médicaments inhibiteurs de l’UDP-glucuronyltransférase et par des médicaments substrats entrant en compétition. Les conséquences sont une accumulation de la griséofulvine dont la glucuroconjugaison est inhibée, et une augmentation de ses effets. Les médicaments inhibiteurs des UDPglucuronyltransférases sont principalement : des antibiotiques macrolides ; des antifongiques azolés ; des hypolipidémiants ; le naproxène ; l’atovaquone ; etc. + Lire la fiche P7 “Glucuroconjugaison des médicaments en bref”.


Addition de risques d’agranulocytose. La griséofulvine expose à des leucopénies, des neutropénies. L’association avec un autre médicament ayant cet effet majore le risque.

Mesure à prendre. Mieux vaut informer les patients et éviter l’association de la griséofulvine avec un médicament exposant à des agranulocytoses, particulièrement ceux dont cet effet est important : cytotoxiques, immunodépresseurs, colchicine.

Addition d’effets antabuses avec l’alcool. La griséofulvine expose à une réaction très désagréable (effet antabuse) quand elle est associée avec de l’alcool, même quand il est pris en petite quantité, y compris dans des médicaments sous forme d’excipient, ou dans certains produits de toilette (après-rasage, parfum, etc.). L’association avec un autre médicament ayant cet effet majore le risque. Les médicaments qui ont un effet antabuse (c’est-à-dire qui produisent une réaction très désagréable lors de l’ingestion d’alcool, faite de bouffées vasomotrices, céphalées, nausées, etc.) sont principalement : – un médicament à effet antabuse : le disulfirame ; – les nitro-imidazolés antibiotiques et antiparasitaires : le métronidazole, le secnidazole, l’ornidazole, le tinidazole ; – les céphalosporines ayant une chaine Nméthylthiotétrazole : le céfamandole, le cefménoxime, la céfopérazone, le céfotetan, la céfazoline, le latamoxef, des céphalosporines ou apparentées et aussi la céfalexine, le céfadroxil, la céfradine ; – des antifongiques imidazolés, y compris par voie locale tels que le kétoconazole ; – un immunodépresseur : le tacrolimus en application cutanée ; Et aussi : – un sulfamide : l’association sulfaméthoxazole + triméthoprime (alias cotrimoxazole) ; – un acaricide utilisé dans la gale : le sulfiram ; – un antiparasitaire : la mépacrine ; – les sulfamides hypoglycémiants : le glibenclamide, le glipizide, le tolbutamide ; – un antihelminthique et immunodépresseur : le lévamisole ; – un cytotoxique : la procarbazine ; – la vitamine B3 alias vitamine PP : l’acide nicotinique ; – un sédatif : l’hydrate de chloral ; – etc. + Lire le chapitre 19-7 “Personnes qui consomment de l’alcool et patients alcoolodépendants”.

Mesure à prendre. Mieux vaut informer les patients des symptômes liés à la prise d’alcool ou de médicaments contenant de l’alcool associée avec la griséofulvine, afin qu’ils évitent cette association.


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11-8 Patients atteints de mycose superficielle Médicaments qui exposent aux neuropathies périphériques. La griséofulvine expose à des neuropathies périphériques. L’association avec un autre médicament ayant cet effet majore le risque. Les médicaments qui exposent aux neuropathies périphériques sont nombreux, notamment : des anticancéreux ; des antibiotiques ; l’itraconazole ; des antirétroviraux ; etc. La consommation d’alcool aussi. + Lire la fiche E12b “Neuropathies médicamenteuses en bref”.

Addition d’effets photosensibilisants. La griséofulvine est photosensibilisante. L’association de la griséofulvine avec un autre médicament ayant cet effet majore le risque. Les médicaments photosensibilisants sont nombreux. + Lire la fiche E3a “Photosensibilisations médicamenteuses en bref”.

Addition d’effets indésirables hépatiques. De très nombreux médicaments exposent à une atteinte hépatique. L’association avec un autre médicament ayant cet effet majore ce risque. + Lire la fiche E6a “Hépatites aiguës médicamenteuses en bref”. Synthèse élaborée collectivement par la Rédaction, sans aucun conflit d’intérêts ©Prescrire

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Patients atteints de mycose invasive 11-9

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11-9 Patients atteints de mycose invasive

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Éléments du métabolisme des antifongiques azolés Profil d’effets indésirables des antifongiques azolés Médicaments aux effets augmentés par des antifongiques azolés Des médicaments augmentent les concentrations plasmatiques de certains antifongiques azolés Des médicaments diminuent les concentrations plasmatiques de certains antifongiques azolés Médicaments néphrotoxiques : surdose de fluconazole Addition d’effets indésirables Et aussi Attention toute particulière aux médicaments avec effets indésirables graves

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Patients sous amphotéricine B injectable

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Éléments du métabolisme de l’amphotéricine B injectable Profil d’effets indésirables de l’amphotéricine B injectable Addition d’effets néphrotoxiques Addition d’effets hypokaliémiants Addition d’effets convulsivants Addition de risques de neuropathie périphérique Addition de risques d’anémie Antifongiques azolés : antagonisme d’action Micafungine : effets de l’amphotéricine B augmentés

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Patients sous échinocandine

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Éléments du métabolisme des échinocandines Profil d’effets indésirables des échinocandines Addition d’effets indésirables Modification des concentrations plasmatiques de la caspofungine Tacrolimus : effets diminués par la caspofungine Médicaments aux effets augmentés par la micafungine

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Patients sous flucytosine

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Éléments du métabolisme de la flucytosine Profil d’effets indésirables de la flucytosine Médicaments qui diminuent la fonction rénale : effets de la flucytosine augmentés Addition d’effets indésirables Cytarabine : effets de la flucytosine diminués

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Patients sous association d’antifongiques

L

e plus souvent, les mycoses, infections par un champignon, alias fongiques, sont superficielles, atteignant la peau, les phanères ou les muqueuses. Plus rarement, certaines mycoses sont dites invasives. Il s’agit d’infections opportunistes, graves, qui surviennent surtout chez des patients immunodéprimés. Elles sont causées par des champignons, essentiellement Candida et Aspergillus et plus rarement à d’autres champignons, détectés dans la circulation sanguine ou dans un organe normalement stérile. Candidoses. Les levures du genre Candida sont souvent d’origine endogène, car elles font partie notamment de la flore digestive et génitale. Elles deviennent pathogènes quand les mécanismes de défense de l’organisme sont défaillants. Le spectre clinique des candidoses est vaste. Les candidoses invasives peuvent atteindre tous les organes et se manifester, dans les formes les plus graves, comme une septicémie. Les facteurs prédisposant aux candidoses sont une antibiothérapie à large spectre, le diabète, les immunodépressions dont les agranulocytoses, les infections par le HIV, des traitements immunodépresseurs, des soins invasifs (chirurgie en particulier digestive, cathéters centraux, ventilation mécanique, hémodialyse, etc.). Les facteurs prédisposant aux candidoses invasives sont surtout l'immunodépression (hémopathies malignes, transplantations d'organes, greffes de cellules souches) et les situations cliniques requérant des soins intensifs. Pour les candidoses invasives ou disséminées, une échinocandine, la caspofungine, est le traitement de premier choix. L’anidulafungine et la micafungine sont d’autres échinocandines. Le fluconazole est une alternative chez les patients cliniquement stables n’ayant pas reçu récemment d’antifongique azolé. L’amphotéricine B par voie intraveineuse est une autre option ; elle est le traitement de premier choix des candidoses du système nerveux cen-


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11-9 Patients atteints de mycose invasive tral. Dans les formes réfractaires, on utilise le voriconazole, ou la flucytosine associée avec l’amphotéricine B en perfusion intraveineuse. Aspergilloses. Les aspergilloses sont des mycoses respiratoires graves dues à un champignon filamenteux cosmopolite du genre Aspergillus. La transmission se fait par voie aérienne, via l’inhalation des spores, ou par contact. Les manifestations cliniques débutent par une toux, une dyspnée, des douleurs thoraciques. Des hémoptysies et une fièvre apparaissent ensuite. Chez les patients immunodéprimés, dont ceux traités par immunodépresseur, la dissémination sanguine de l’infection aboutit à une forme invasive, avec atteinte du cœur, du cerveau, de la peau, etc. D’autres sites d’infections sont les yeux, après un traumatisme ou après une intervention de la cataracte. Le voriconazole est le traitement de premier choix dans l’aspergillose pulmonaire. L’amphotéricine B liposomale est une alternative quand le voriconazole est inefficace ou à éviter. La caspofungine, l’itraconazole et le posaconazole sont d’autres options. Cryptococcoses. Les cryptococcoses sont des mycoses causées par l’inhalation de Cryptococcus neoformans. Cette maladie opportuniste touche surtout les patients immunodéprimés infectés par le HIV ou traités par des immunodépresseurs. Chez les patients infectés par le HIV, la méningite est la cryptococcose la plus fréquente. L’amphotéricine B injectable est le traitement de premier choix associé à la flucytosine en perfusion intraveineuse, qui sera suivi d’un traitement de consolidation avec le fluconazole par voie orale. Histoplasmoses. Les histoplasmoses sont endémiques dans certaines régions d’Amérique et d’Afrique. Elles sont causées par l’inhalation de spores d’Histoplasma. Elles sont en général asymptomatiques, mais elles évoluent chez certains patients en une infection pulmonaire aiguë. L’histoplasmose pulmonaire chronique entraîne une fibrose pulmonaire. L’itraconazole est le traitement de premier choix chez les patients atteints d’histoplasmose non guérie spontanément. L’amphotéricine B par voie intraveineuse est utilisée pour les histoplasmoses fulminantes ou graves. Patients immunodéprimés. Certains patients immunodéprimés sont particulièrement sensibles aux mycoses, ce qui motive des traitements préventifs. Un antifongique azolé oral est le traitement de choix, notamment

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le fluconazole. L’itraconazole est choisi dans la prévention d’une aspergillose invasive.

11-9-1 Des médicaments entraînent ou aggravent des mycoses Les médicaments qui modifient la flore microbienne commensale, c’est-à-dire les antibiotiques, exposent aux mycoses. Les médicaments qui ont un effet immunodépresseur exposent à un risque accru de mycose. L’intensité de l’immunodépression et son type dépendent de la posologie, du nombre et du type d’immunodépresseurs. Les médicaments qui ont un effet immunodépresseur sont surtout : – les anticancéreux cytotoxiques ; – d’autres anticancéreux : le thalidomide, le lénalidomide ; – des immunodépresseurs utilisés contre les rejets de greffe : la ciclosporine, le tacrolimus, l’azathioprine, l’acide mycophénolique, le sirolimus, l’évérolimus, les immunoglobulines antilymphocytes, le basiliximab, le daclizumab, le bélatacept, le muromonab-CD3 ; – les corticoïdes ; – un médicament utilisé dans la bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) : le roflumilast ; – un médicament utilisé dans la fibrose pulmonaire : la pirfénidone ; – les anti-TNF alpha : l’étanercept, l’infliximab, l’adalimumab, le golimumab, le certolizumab ; – d’autres antirhumatismaux ou médicaments du psoriasis : le léflunomide, l’anakinra, le méthotrexate, l’abatacept, le rituximab, le tocilizumab, l’ustékinumab ; – des immunodépresseurs utilisés dans la sclérose en plaques : le fingolimod, le natalizumab ; – un immunodépresseur utilisé dans le lupus érythémateux disséminé : le bélimumab ; – un immunodépresseur utilisé dans le syndrome hémolytique et urémique : l’éculizumab ; – des anticorps anti-interleukine 1 : le canakinumab et le rilonacept ; – etc. D’autres médicaments ont un effet immunodépresseur moins intense : – un médicament utilisé dans l’ostéoporose : le dénosumab ; – des hypoglycémiants : la sitagliptine, la vildagliptine, la saxagliptine, la linagliptine, avec lesquelles des augmentations d’infections sont apparues dans les essais cliniques ; – les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) ; – des immunodépresseurs faibles ayant une activité antipaludique : l’hydroxychloroquine, la chloroquine ; – etc.

Les inhibiteurs de la pompe à protons exposent aux pneumopathies bactériennes. Les médicaments qui exposent aux agranulocytoses, exposent par ce mécanisme à une immunodépression. + Lire le chapitre 10-1 “Patients greffés”. + Lire le chapitre 20-1 “Patients ayant une polyarthrite rhumatoïde”.

11-9-2 Patients sous antifongique azolé Les antifongiques azolés utilisés dans les mycoses invasives sont, par ordre de spectre d’activité antifongique croissante : le fluconazole, l’itraconazole, le posaconazole et le voriconazole. Le miconazole et le kétoconazole sont surtout utilisés en applications locales dans les mycoses cutanées ou des muqueuses.

11-9-2-1 Éléments du métabolisme des antifongiques azolés Les antifongiques azolés par voie orale sont largement absorbés et diffusent dans tous les tissus. Le fluconazole est en grande partie éliminé par le rein sous forme inchangée. Le fluconazole est un inhibiteur des isoenzymes CYP 3A4, CYP 2C9 et CYP 2C19 du cytochrome P450. L’itraconazole est métabolisé par l’isoenzyme CYP 3A4 du cytochrome P450. Il est un inhibiteur de l’isoenzyme CYP 3A4 du cytochrome P450 et de la glycoprotéine P. Le posaconazole est métabolisé par glucuronidation (UDP UGT1A4). Il est un inhibiteur de l’isoenzyme CYP 3A4 du cytochrome P450. Le voriconazole est métabolisé par les isoenzymes CYP 2C19, CYP 2C9 et CYP 3A4 du cytochrome P450. Il est un inhibiteur des isoenzymes CYP 3A4, CYP 2C9 et CYP 2C19 du cytochrome P450. Le miconazole est un inhibiteur des isoenzymes CYP 3A4 et CYP 2C9 du cytochrome P450. Le kétoconazole est métabolisé par le foie, en métabolites inactifs. C’est un inhibiteur de l’isoenzyme CPY 3A4 du cytochrome P450 et la glycoprotéine P.

11-9-2-2 Profil d’effets indésirables des antifongiques azolés Le profil d’effets indésirables des antifongiques azolés est surtout constitué de : – tératogénicité en cas d’administration pendant le premier trimestre de la grossesse ; – troubles digestifs : nausées, vomisse-



Patients atteints de mycose invasive 11-9 ments, diarrhées, constipations, douleurs abdominales ; – allongements de l’intervalle QT de l’électrocardiogramme, torsades de pointes ; – hypokaliémies ; – atteintes hépatiques ; – hypersensibilité dont des syndromes de Stevens-Johnson et des syndromes de Lyell ; – hyperlipidémies avec le fluconazole ; – insuffisances cardiaques avec l’itraconazole ; – neuropathies périphériques avec l’itraconazole ; – leucopénies, neutropénies avec le posaconazole, thrombopénies avec le fluconazole et l’itraconazole ; – fibrillations auriculaires avec le voriconazole ; – insuffisances rénales avec le voriconazole ; – photosensibilités avec le voriconazole ; – troubles visuels, neuropathies optiques avec le voriconazole ; – fluoroses osseuses avec le voriconazole ; – etc.

11-9-2-3 Médicaments aux effets augmentés par des antifongiques azolés Les antifongiques azolés exposent à de très nombreuses interactions d’ordre pharmacocinétique.

Médicaments métabolisés par l’isoenzyme CYP 3A4 : effets augmentés par les antifongiques azolés oraux. Le fluconazole, l’itraconazole, le kétoconazole, le miconazole, le posaconazole et le voriconazole sont des inhibiteurs de l’isoenzyme CYP 3A4 du cytochrome P450. Ils exposent à l’accumulation de médicaments métabolisés par cette isoenzyme et à une augmentation de leurs effets indésirables.

Mesure à prendre. Les médicaments métabolisés par l’isoenzyme CYP 3A4 du cytochrome P450 sont très nombreux, notamment : de nombreux anticancéreux ; de nombreux médicaments à visée cardiovasculaire ; l’atorvastatine et la simvastatine ; des hypoglycémiants ; des immunodépresseurs ; de nombreux antirétroviraux ; etc. Certains ont une marge thérapeutique étroite et exposent à des effets indésirables graves : des vasoconstricteurs tels les dérivés de l’ergot de seigle, des médicaments qui exposent à des troubles du rythme cardiaque par allongement de l’intervalle QT de l’électrocardiogramme (l’halofantrine, la luméfantrine, la mizolastine, la quinidine, le pimozide, le sertindole), des sédatifs tels que le midazolam ou des opioïdes, des médicaments qui exposent aux agranulocytoses tels que la colchicine. Le grand nombre d’interactions auxquelles exposent les médicaments inhibiteurs de l’isoenzyme CYP 3A4 du cyto-

chrome P450, justifie d’étudier soigneusement toute prise médicamenteuse associée. + Lire la fiche P1a “Inhibiteurs et substrats de l’isoenzyme CYP 3A4 du cytochrome P450”.

Médicaments métabolisés par l’isoenzyme CYP 2C9 : effets augmentés par le fluconazole, le miconazole et le voriconazole. Le fluconazole, le miconazole et le voriconazole sont des inhibiteurs de l’isoenzyme CYP 2C9 du cytochrome P450. Ils exposent à l’accumulation de médicaments métabolisés par cette isoenzyme et à une augmentation de leurs effets indésirables. Les médicaments métabolisés par l’isoenzyme CYP 2C9 du cytochrome P450 sont principalement : – des médicaments cardiovasculaires : le losartan, l’irbésartan, la fluvastatine, le bosentan, le sitaxentan ; – les antivitamine K ; – la plupart des sulfamides hypoglycémiants ; – un antiépileptique : la phénytoïne ; – un antidépresseur : l’amitriptyline ; – des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) : le parécoxib, le célécoxib, le diclofénac, l’ibuprofène, le flurbiprofène ; – un antirétroviral : l’étravirine ; – un hypo-uricémiant : le fébuxostat ; – des médicaments de l’insuffisance érectile : le sildénafil, le vardénafil ; – etc. + Lire la fiche P1 “Le cytochrome P450 en bref”.

Mesure à prendre. Mieux vaut éviter l’association du fluconazole, du miconazole et du voriconazole avec un médicament dont le métabolisme dépend fortement de l’isoenzyme CYP 2C9 du cytochrome P450, particulièrement les médicaments à marge thérapeutique étroite ou qui exposent à des effets indésirables dose-dépendants graves. C’est le cas notamment des antivitamine K, des sulfamides hypoglycémiants et de certains médicaments cardiovasculaires.

Médicaments métabolisés par l’isoenzyme CYP 2C19 : effets augmentés par le fluconazole et le voriconazole. Le fluconazole et le voriconazole sont des inhibiteurs de l’isoenzyme CYP 2C19 du cytochrome P450. Ils exposent à l’accumulation de médicaments métabolisés par cette isoenzyme et à une augmentation de leurs effets indésirables. Les médicaments métabolisés par l’isoenzyme CYP 2C19 du cytochrome P450 sont principalement : – un antiépileptique : la phénytoïne ; – une benzodiazépine : le diazépam ; – des antidépresseurs : le citalopram, l’escitalopram, le moclobémide ; – un antiparkinsonien : la rotigotine ; – un médicament utilisé dans l’insomnie : la mélatonine ;

– les inhibiteurs de la pompe à protons tels que l’oméprazole, l’ésoméprazole, le pantoprazole, le rabéprazole ; – un vasodilatateur : le cilostazol ; – un anticancéreux : l’axitinib ; – un antifongique : le voriconazole ; – des antiparasitaires : le proguanil, le praziquantel ; – des antirétroviraux : l’étravirine, le nelfinavir ; etc. Les médicaments qui sont transformés en métabolite actif par l’isoenzyme CYP 2C19 du cytochrome P450 sont principalement : des antiagrégants plaquettaires : le clopidogrel, le prasugrel ; le proguanil ; etc. + Lire la fiche P1 “Le cytochrome P450 en bref”.

Mesure à prendre. Mieux vaut éviter l’association du fluconazole et du voriconazole avec un médicament dont le métabolisme dépend fortement de l’isoenzyme CYP 2C19 du cytochrome P450, particulièrement les médicaments à marge thérapeutique étroite ou qui exposent à des effets indésirables dose-dépendants graves. C’est le cas notamment de la phénytoïne et de la rotigotine.

Médicaments substrats de la glycoprotéine P : effets augmentés par l’itraconazole et le kétoconazole. L’itraconazole et le kétoconazole sont des inhibiteurs de la glycoprotéine P. Ils exposent à l’accumulation de médicaments substrats de la glycoprotéine P et à une augmentation de leurs effets indésirables par augmentation de l’absorption intestinale ou diminution de l’élimination rénale ou hépatique. Les médicaments substrats de la glycoprotéine P sont surtout : – des anticancéreux : la daunorubicine, la doxorubicine, l’étoposide, le paclitaxel, la vinblastine, la vincristine, l’erlotinib, le nilotinib, le lapatinib, le pazopanib, la trabectédine, l’éribuline, le vémurafénib, le crizotinib ; – un antibiotique : la fidaxomicine ; – des immunodépresseurs : la ciclosporine, le tacrolimus, le sirolimus, l’évérolimus ; – un médicament utilisé dans la goutte : la colchicine ; – des hypoglycémiants : la sitagliptine, la saxagliptine, la linagliptine ; – des médicaments cardiovasculaires : la digoxine, le rivaroxaban, le dabigatran, le ticagrélor, la ranolazine, l’aliskirène, l’apixaban ; – des antirétroviraux : le ritonavir, le saquinavir, le maraviroc ; – des antiviraux : le bocéprévir, le télaprévir ; – un alphabloquant : la silodosine ; – des antihistaminiques H1 : la fexofénadine, la bilastine ; – un antifongique : le posaconazole ; – un bêta-2 stimulant : l’indacatérol ; – un opioïde : le lopéramide ; – un neuroleptique : la palipéridone ;


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11-9 Patients atteints de mycose invasive – un agoniste des récepteurs de la sérotonine 5-HT4 utilisé dans la constipation : le prucalopride. Beaucoup de médicaments substrats de l’isoenzyme CYP 3A4 du cytochrome P450 sont aussi des substrats de la glycoprotéine P. + Lire la fiche P5 “La glycoprotéine P en bref”.

Mesure à prendre. Mieux vaut informer les patients et étudier soigneusement toute association de l’itraconazole avec un médicament dont le transport dépend fortement de la glycoprotéine P, particulièrement en cas de marge thérapeutique étroite ou quand il expose à des effets indésirables dosedépendants graves. C’est le cas notamment de nombreux anticancéreux, d’immunodépresseurs tels que la ciclosporine, le tacrolimus, le sirolimus et l’évérolimus, d’un antigoutteux la colchicine, d’hypoglycémiants, de médicaments cardiovasculaires, etc. 11-9-2-4 Des médicaments augmentent les concentrations plasmatiques de certains antifongiques azolés

Inhibiteurs de l’isoenzyme CYP 3A4 : effets de l’itraconazole, du kétoconazole et du voriconazole augmentés. L’itraconazole, le kétoconazole et le voriconazole sont métabolisés par l’isoenzyme CYP 3A4 du cytochrome P450. Les médicaments qui inhibent cette isoenzyme diminuent le métabolisme de l’itraconazole, du kétoconazole et du voriconazole, et exposent à l’accumulation et l’augmentation des effets dose-dépendants. Les inhibiteurs de l’isoenzyme CYP 3A4 du cytochrome P450 sont principalement : – des médicaments cardiovasculaires : l’amiodarone, la dronédarone, le diltiazem, le vérapamil, la ranolazine ; – des antibiotiques : la plupart des macrolides, dont la télithromycine, sauf la spiramycine ; l’association dalfopristine + quinupristine ; et probablement l’acide fusidique ; – des antifongiques azolés : le fluconazole, l’itraconazole, le kétoconazole, le miconazole, le posaconazole, le voriconazole ; – un antiparasitaire : le triclabendazole ; – des antirétroviraux : l’atazanavir, le darunavir, la délavirdine, le fosamprénavir, l’indinavir, le nelfinavir, le ritonavir, le tipranavir ; ainsi que des inhibiteurs enzymatiques parfois associés : le cobicistat ; – des antiviraux : le bocéprévir, le télaprévir ; – un antihistaminique H2 : la cimétidine ; – des anticancéreux : l’imatinib, le lapatinib, le nilotinib, le pazopanib et probablement l’éribuline ; – un antiandrogène non stéroïdien : le bicalutamide ; – un androgène : le danazol probablement ; – des antiémétiques : l’aprépitant, et son précurseur le fosaprépitant ;

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– des antiépileptiques : le stiripentol, le lacosamide ; – un antiagrégant plaquettaire : le ticagrélor ; – le jus de pamplemousse ; – et à un moindre degré, un antidépresseur : la fluoxétine ; – etc. + Lire la fiche P1 “Le cytochrome P450 en bref”.

Mesure à prendre. Les médicaments inhibiteurs de l’isoenzyme CYP 3A4 du cytochrome P450 sont très nombreux, notamment : des médicaments cardiovasculaires, la plupart des macrolides sauf la spiramycine, des antirétroviraux, des antifongiques azolés, le jus de pamplemousse. Le grand nombre d’interactions auxquelles exposent les médicaments inhibiteurs de l’isoenzyme CYP 3A4 du cytochrome P450 justifie d’étudier soigneusement leur association avec l’itraconazole, le kétoconazole ou le voriconazole. + Lire la fiche P1a “Inhibiteurs et substrats de l’isoenzyme CYP 3A4 du cytochrome P450”.

Inhibiteurs des isoenzymes CYP 2C9 et CYP 2C19 : effets du voriconazole augmentés. Le voriconazole est métabolisé par les isoenzymes CYP 2C9 et CYP 2C19 du cytochrome P450. Les médicaments qui inhibent ces isoenzymes diminuent le métabolisme du voriconazole, et exposent à l’accumulation et l’augmentation des effets dose-dépendants. Les inhibiteurs de l’isoenzyme CYP 2C9 du cytochrome P450 sont principalement : – un antihistaminique H2 : la cimétidine ; – des antifongiques : le fluconazole, le voriconazole, le miconazole ; – des antidépresseurs : la fluoxétine, la fluvoxamine ; – un antiparkinsonien : l’entacapone ; – des médicaments cardiovasculaires : le clopidogrel, le sitaxentan ; – des anticancéreux : l’imatinib, le sorafénib ; – des antirétroviraux : le ritonavir, l’étravirine ; – un antiparasitaire : le triclabendazole ; – un médicament utilisé dans les troubles de l’érection : le sildénafil ; – un immunodépresseur : le léflunomide ; – un médicament utilisé dans la mucoviscidose : l’ivacaftor ; – etc. + Lire la fiche P1 “Le cytochrome P450 en bref”. Les inhibiteurs de l’isoenzyme CYP 2C19 du cytochrome P450 sont principalement : – un antiagrégant plaquettaire : la ticlopidine ; – des antidépresseurs : la fluoxétine, la fluvoxamine, le moclobémide ; – des inhibiteurs de la pompe à protons tels que l’oméprazole, l’ésoméprazole, le lansoprazole ; – un antihistaminique H2 : la cimétidine ;

– un antituberculeux : l’isoniazide ; – des antifongiques : le fluconazole, le voriconazole ; – des antirétroviraux : le fosamprénavir, l’étravirine ; – un antibiotique : la ciprofloxacine ; – un anticancéreux : le sorafénib ; – des antiépileptiques : l’oxcarbazépine, l’eslicarbazépine, le stiripentol ; – etc. + Lire la fiche P1 “Le cytochrome P450 en bref”.

Inhibiteurs de la glycoprotéine P : effets du posaconazole augmentés. Le posaconazole est un substrat de la glycoprotéine P. Les médicaments qui inhibent la glycoprotéine P diminuent le métabolisme du posaconazole, et exposent à l’accumulation et l’augmentation des effets dosedépendants, par augmentation de l’absorption intestinale ou diminution de l’élimination rénale ou hépatique. Les inhibiteurs de la glycoprotéine P sont principalement : – des inhibiteurs calciques : le diltiazem, le vérapamil, la nicardipine, le bépridil ; – des antiarythmiques : l’amiodarone, la dronédarone, l’hydroquinidine, la quinidine, la propafénone ; – une statine : l’atorvastatine ; – des antiagrégants plaquettaires : le dipyridamole, le ticagrélor ; – un antiangoreux : la ranolazine ; – des antibiotiques macrolides : la clarithromycine, l’érythromycine, la fidaxomicine ; – des antifongiques azolés : l’itraconazole, le kétoconazole ; – des antirétroviraux : le ritonavir, le saquinavir, la rilpivirine ; ainsi qu’un inhibiteur enzymatique parfois associé avec des antirétroviraux, le cobicistat ; – des antiviraux : le télaprévir, le bocéprévir ; – un immunodépresseur : la ciclosporine ; – des anticancéreux : le lapatinib, l’éribuline, le vandétanib, le vémurafénib, l’axitinib, le crizotinib ; – un antiépileptique : la rétigabine ; – un médicament utilisé dans la mucoviscidose : l’ivacaftor. La plupart des inhibiteurs de l’isoenzyme CYP 3A4 du cytochrome P450 sont des inhibiteurs de la glycoprotéine P. + Lire la fiche P1a “Inhibiteurs et substrats de l’isoenzyme CYP 3A4 du cytochrome P450”. + Lire la fiche P5 “La glycoprotéine P en bref”.

Inhibiteurs des UDP-glucuronyl-transférases : effets du posaconazole augmentés. Le posaconazole est glucuroconjugué (UDP UGT1A4). Les médicaments qui inhibent la glucuroconjugaison exposent à une augmentation des effets dosedépendants du posaconazole. Les médicaments inhibiteurs des UDPglucuronyltransférases sont principalement : – un immunodépresseur : le tacrolimus ;



Patients atteints de mycose invasive 11-9 – des antibiotiques macrolides : l’érythromycine, la clarithromycine ; – un médicament utilisé dans la goutte : le probénécide ; – des anticancéreux : le dasatinib, l’imatinib, l’erlotinib, le lapatinib, le nilotinib, le sorafénib ; – des antifongiques azolés : le kétoconazole, le fluconazole ; – des hypolipidémiants : le gemfibrozil, l’ézétimibe ; – des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) : le naproxène, l’indométacine, l’acide méfénamique, l’acide niflumique ; – un antiparasitaire : l’atovaquone ; – etc. + Lire la fiche P7 “Glucuroconjugaison des médicaments en bref”.

11-9-2-5 Des médicaments diminuent les concentrations plasmatiques de certains antifongiques azolés

Inducteurs enzymatiques : diminution des concentrations plasmatiques de l’itraconazole, du posaconazole, du voriconazole. Les médicaments inducteurs enzymatiques augmentent le métabolisme de l’itraconazole, du posaconazole et du voriconazole et diminuent leurs effets. Les médicaments inducteurs enzymatiques sont principalement : – des antiépileptiques : la carbamazépine, la fosphénytoïne, le phénobarbital, la phénytoïne, la primidone, le rufinamide ; – des antibactériens : la rifabutine, la rifampicine ; – des antirétroviraux, y compris quelquesuns qui ont aussi un effet inhibiteur de certaines isoenzymes du cytochrome P450 : l’éfavirenz, l’étravirine, le lopinavir, le nelfinavir, la névirapine, le ritonavir ; l’elvitégravir est un inducteur faible du CYP 2C9 ; – un antidépresseur : le millepertuis ; – un vasodilatateur : le bosentan. Et à un moindre degré : – des antiépileptiques : l’oxcarbazépine, l’eslicarbazépine, le lacosamide ; – un psychostimulant : le modafinil ; – un sédatif : le méprobamate ; – un anticancéreux : le vémurafénib (induisant notamment l’isoenzyme CYP 3A4) ; – un antifongique : la griséofulvine ; – des antiémétiques : l’aprépitant et son précurseur le fosaprépitant ; – etc. Le tabac est un inducteur enzymatique. Il induit notamment l’isoenzyme CYP 1A2 du cytochrome P450. L’alcool en prise chronique est inducteur enzymatique. + Lire la fiche P2 “Les inducteurs enzymatiques en bref”.

Antihistaminiques H2, inhibiteurs de la pompe à protons : diminution de l’absorption digestive des antifongiques azolés. Les médicaments qui augmentent le pH gastrique, tels les antihistami-

niques H2 et les inhibiteurs de la pompe à protons, diminuent l’absorption digestive des antifongiques azolés : l’itraconazole et le posaconazole. D’autre part, les antifongiques azolés augmentent les concentrations plasmatiques des inhibiteurs de la pompe à protons.

11-9-2-6 Médicaments néphrotoxiques : surdose de fluconazole Le fluconazole est éliminé en grande partie sous forme inchangée par voie rénale. Une diminution de la fonction rénale entraîne une accumulation de fluconazole, et ainsi une augmentation du risque d’effets dose-dépendants. De nombreux médicaments exposent à une insuffisance rénale. Parmi les plus utilisés, les diurétiques, les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), les inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC), les sartans et l’aliskirène exposent à une insuffisance rénale fonctionnelle par divers mécanismes. De très nombreux médicaments exposent à une insuffisance rénale organique. + Lire la fiche P4 “Rein et médicaments en bref”.


Addition de risques de torsades de pointes. Les antifongiques azolés exposent aux allongements de l’intervalle QT de l’électrocardiogramme, facteur de risque de troubles du rythme ventriculaire graves notamment des torsades de pointes. L’association avec un autre médicament ayant cet effet majore le risque. Les médicaments qui allongent l’intervalle QT de l’électrocardiogramme et exposent aux torsades de pointes sont principalement : – des antiarythmiques de diverses classes ; classe I : la cibenzoline, le disopyramide, le flécaïnide, l’hydroquinidine, la quinidine ; classe III : l’amiodarone, la dronédarone, le dofétilide, l’ibutilide, le sotalol ; le bépridil ; et aussi : l’adénosine ; le vernakalant ; – un antiangoreux : la ranolazine ; – des vasodilatateurs : le cilostazol, la kétansérine ; – les neuroleptiques, y compris la dompéridone, le cisapride, le dropéridol, le sertindole ; – des fluoroquinolones, particulièrement la moxifloxacine ; – des macrolides, notamment par voie intraveineuse, y compris la spiramycine ; – l’association antibiotique dalfopristine + quinupristine, la clindamycine peut-être ; – des antirétroviraux : l’atazanavir, le darunavir, le saquinavir, le lopinavir, la rilpivirine ; – des antiviraux : le bocéprévir, le télaprévir ;

– des antihistaminiques H1, notamment les phénothiazines, tels que la méquitazine, la mizolastine et l’ébastine, et peut-être la rupatadine ; – des antipaludiques : l’halofantrine, la méfloquine, la quinine, l’artéméther + luméfantrine, l’arténimol + pipéraquine ; – des immunodépresseurs faibles ayant une activité antipaludique : la chloroquine, l’hydroxychloroquine ; – des antiparasitaires : la pentamidine, le triclabendazole ; – des antifongiques : le fluconazole, le posaconazole, le voriconazole ; – des atropiniques utilisés : dans l’incontinence urinaire tels que le trospium, la toltérodine, la fésotérodine, la solifénacine ; ou dans les bradycardies des nourrissons : le diphémanil ; – des médicaments des troubles de l’érection : le sildénafil, le tadalafil, le vardénafil ; – un chélateur du phosphore : le lanthane ; – des opioïdes, en particulier la méthadone ; – des antiépileptiques : le rufinamide, la rétigabine ; – des antidépresseurs : la venlafaxine, le citalopram, l’escitalopram, des antidépresseurs imipraminiques ; – un “stabilisant” de l’humeur : le lithium ; – un inhibiteur de la recapture de la noradrénaline utilisé dans les hyperactivités avec déficit de l’attention : l’atomoxétine ; – les bêta-2 stimulants : de courte durée d’action tels que le salbutamol, la terbutaline et le fénotérol, et ceux d’action prolongée tels que le salmétérol, le formotérol, l’indacatérol ; ainsi que le bambutérol et la ritodrine ; – un antitussif d’action centrale : la pentoxyvérine ; – des antiémétiques : l’ondansétron, le dolasétron, le granisétron, le palonosétron, le tropisétron ; – des anticancéreux : le sunitinib, le sorafénib, le dasatinib, le nilotinib, le lapatinib, le pazopanib, le vandétanib, le vémurafénib, le crizotinib, le trioxyde d’arsenic, la vinflunine, l’éribuline, le torémifène ; – un stimulant respiratoire utilisé chez le nouveau-né : le doxapram ; – des produits de contraste pour l’imagerie par résonance magnétique tels que le gadobutrol ; – un agoniste des récepteurs de la sérotonine 5-HT4 autorisé dans la constipation : le prucalopride ; – un médicament utilisé dans la maladie de Cushing : le pasiréotide ; – etc. + Lire la fiche E2d “Torsades de pointes médicamenteuses en bref”.

Addition d’effets hypokaliémiants. Les antifongiques azolés exposent aux hypokaliémies. L’association avec un autre médicament ayant cet effet majore le risque. Les médicaments hypokaliémiants sont principalement : • des médicaments qui augmentent les pertes urinaires de potassium : – les diurétiques hypokaliémiants tels que


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11-9 Patients atteints de mycose invasive les diurétiques de l’anse, les thiazidiques et apparentés, l’acétazolamide ; – un antifongique : l’amphotéricine B intraveineuse ; – les corticoïdes, le tétracosactide ; – certains antibiotiques tels que les aminosides ; – un inhibiteur de la synthèse des androgènes : l’abiratérone, par hyperaldostéronisme ; • des médicaments qui augmentent les pertes digestives de potassium : les laxatifs, notamment les laxatifs stimulants, les cytotoxiques émétisants ; • des médicaments qui font entrer le potassium dans les cellules : – des immunodépresseurs : le sirolimus, l’évérolimus, le temsirolimus, le léflunomide, le bélatacept ; – les bêta-2 stimulants : de courte durée d’action, tels que le salbutamol, la terbutaline et le fénotérol, et ceux d’action prolongée, tels que le salmétérol, le formotérol, l’indacatérol, ainsi que le bambutérol et la ritodrine ; – un bronchodilatateur : la théophylline ; – la caféine ; – l’insuline ; – etc. ; • et d’autres, par un mécanisme peu ou pas connu : – des antiviraux : le bocéprévir, le télaprévir ; – les échinocandines : la caspofungine, l’anidulafungine, la micafungine ; la flucytosine ; – un anticancéreux : l’éribuline. La réglisse et l’alcool sont hypokaliémiants. + Lire la fiche B3 “Hypokaliémies médicamenteuses en bref”.

Itraconazole : addition de risques d’insuffisance cardiaque. L’itraconazole expose à des insuffisances cardiaques. L’association avec un autre médicament ayant cet effet majore le risque. Les médicaments qui causent ou aggravent une insuffisance cardiaque sont rangés en plusieurs groupes selon leur mode d’action néfaste au coeur. Rétention hydrosodée. Certains médicaments causent une rétention d’eau et de sodium. Ce sont notamment : – des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), dont l’aspirine à forte dose ; – des corticoïdes : le tétracosactide ; – des hypoglycémiants : la rosiglitazone et la pioglitazone ; – des antiandrogènes : le flutamide, le bicalutamide, le nilutamide, l’abiratérone ; – des cytotoxiques : l’estramustine, le docétaxel, l’imatinib ; – un médicament utilisé dans la thrombocytémie : l’anagrélide ; – un vasodilatateur : le minoxidil ; – les inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5 : le sildénafil, le tadalafil, le vardénafil ; – etc.

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D’autre part, certains médicaments contiennent des quantités de sodium dont il faut tenir compte dans le régime hyposodé, notamment les formes effervescentes. Par exemple, un comprimé d’Efferalgan° 500 mg (à base de paracétamol) contient 412 mg de sodium, un sachet de Spagulax° poudre effervescente (à base d’ispaghul) contient 120 mg de sodium. Diminution de la contractilité du muscle cardiaque. Les médicaments inotropes négatifs qui augmentent le risque d’insuffisance cardiaque sont principalement : – des antiarythmiques : la cibenzoline, le disopyramide, la propafénone, la mexilétine, l’hydroquinidine, la quinidine, le flécaïnide ; – le bépridil ; – les anesthésiques locaux ; – les bêtabloquants ; – des inhibiteurs calciques : le diltiazem, le vérapamil ; – etc. L’arrêt de ces médicaments est en général suivi d’une disparition de l’effet inotrope négatif avec restauration de la contractilité myocardique. Altération du muscle cardiaque. Certains médicaments altèrent la fonction cardiaque par divers mécanismes, notamment : – les interférons ; – des antiarythmiques : l’amiodarone, la dronédarone ; – des anticancéreux : les anthracyclines dont la mitoxantrone, le cyclophosphamide, l’ifosfamide, le paclitaxel, la gemcitabine, le fluorouracil, la capécitabine, le trastuzumab, le lapatinib, le rituximab, le bévacizumab, l’imatinib, le dasatinib, le nilotinib, le sorafénib ; – les hormones thyroïdiennes ; – un neuroleptique : la clozapine ; – un antiépileptique : la prégabaline ; – un médicament utilisé dans la maladie d’Alzheimer : la mémantine ; – un antiparkinsonien et antiviral proche de la mémantine : l’amantadine ; – l’interleukine 2 ; – un antifongique : l’itraconazole ; – les immunodépresseurs anti-TNF alpha : l’étanercept, l’infliximab, l’adalimumab, le golimumab, le certolizumab ; – etc. L’arrêt de ces médicaments est suivi en général d’une restauration lente, parfois incomplète, de la fonction cardiaque. + Lire le chapitre 2-2 “Patients insuffisants cardiaques”. Pour certains médicaments tels que le pramipexole, le mécanisme n’est pas connu. D’autres médicaments augmentent le travail du muscle cardiaque, tels que les médicaments tachycardisants ou ceux qui exposent à l’augmentation de la pression artérielle.

Voriconazole : addition de risques de fibrillation auriculaire. Le voriconazole expose à des fibrillations auriculaires. L’association avec un autre médicament ayant cet effet majore le risque. Les médicaments qui exposent à la survenue de fibrillations auriculaires sont principalement : – un psychotrope : la bupropione (alias amfébutamone) ; – des agents utilisés en photothérapie avec un laser : la vertéporfine, le porfimère ; – des médicaments de l’ostéoporose : les diphosphonates, de façon plausible, le dénosumab ; – la mexilétine ; – des antidépresseurs : la miansérine, la mirtazapine ; – le sumatriptan et les autres triptans ; – les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) ; – les corticoïdes ; – certains décongestionnants ORL ; – un antiangoreux : l’ivabradine ; – les bêta-2 stimulants : de courte durée d’action tels que le salbutamol, la terbutaline et le fénotérol, et ceux d’action prolongée tels que le salmétérol, le formotérol, l’indacatérol, ainsi que le bambutérol et la ritodrine ; – un vasodilatateur : le cilostazol ; – la lévodopa ; – des anticancéreux : le lénalidomide, le thalidomide, le cabazitaxel, le vémurafénib ; – un inhibiteur de la synthèse des androgènes : l’abiratérone ; – la lévothyroxine et autres hormones thyroïdiennes : – un antiviral : l’oséltamivir ; – un médicament du sevrage tabagique : la varénicline ; – la nicotine en surdose ; – etc. + Lire la section 2-4-1 ”Fibrillation auriculaire”.

Itraconazole : addition de risques de neuropathie périphérique. L’itraconazole expose à des neuropathies périphériques. L’association avec un autre médicament ayant cet effet majore le risque. Les médicaments qui exposent aux neuropathies périphériques sont principalement : – des anticancéreux : le thalidomide, le lénalidomide, le bortézomib, le cisplatine, l’oxaliplatine, le docétaxel, le paclitaxel, le cabazitaxel, l’éribuline, l’ixabépilone, la vinorelbine, la vindésine, la vincristine, la vinflunine, la tasonermine, la cladribine, la nélarabine, la capécitabine, le sorafénib, le bévacizumab, la brentuximab védotine, le trioxyde d’arsenic, le crizotinib ; – des anti-infectieux : la dapsone, la nitrofurantoïne, les fluoroquinolones, le métronidazole, la pentamidine, le linézolide, l’isoniazide, l’éthambutol, l’association sulfaméthoxazole + triméthoprime (alias cotrimoxazole), la griséofulvine, l’amphotéricine B, la flucytosine, la telbivudine ;



Patients atteints de mycose invasive 11-9 – des antirétroviraux : les inhibiteurs nucléosidiques ou nucléotidiques de la transcriptase inverse du HIV notamment la stavudine, des inhibiteurs de la protéase du HIV, l’étravirine, l’enfuvirtide ; – l’interféron alfa (pégylé ou non) ; – des médicaments à visée cardiovasculaire : le flécaïnide, l’amiodarone, les statines ; – des médicaments utilisés dans certaines inflammations : le léflunomide, les sels d’or, la sulfasalazine, la mésalazine, l’olsalazine ; des médicaments utilisés dans la goutte : la colchicine, l’allopurinol ; – des immunodépresseurs faibles ayant une activité antipaludique : la chloroquine, l’hydroxychloroquine ; – des immunodépresseurs : la ciclosporine, le tacrolimus ; – un hypoglycémiant : la metformine, car elle cause une carence en vitamine B12 ; – la vitamine B6 (alias pyridoxine) à fortes doses ; – l’almitrine ; – un médicament à effet antabuse : le disulfirame ; – un médicament utilisé dans la maladie de Gaucher : le miglustat ; – les crèmes adhésives dentaires contenant du zinc ; – etc. Il en est de même avec l’alcool en prise chronique. + Lire la fiche E12b “Neuropathies médicamenteuses en bref”.

Voriconazole : addition de risques de neuropathie optique. Le voriconazole expose à des neuropathies optiques. L’association avec un autre médicament ayant cet effet majore le risque. Les médicaments qui exposent aux neuropathies optiques sont surtout : – des anticancéreux : le paclitaxel, le docétaxel, le cisplatine, le fluorouracil, la vincristine, le bortézomib ; – des immunodépresseurs : les anti-TNFalpha (l’étanercept, l’infliximab, l’adalimumab, le golimumab, le certolizumab) ; – des anti-infectieux : le chloramphénicol, le sulfaméthoxazole, le linézolide, le voriconazole, la quinine, l’éthambutol, l’isoniazide, la streptomycine, l’interféron alfa (pégylé ou non), la didanosine ; – les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) ; – un médicament cardiovasculaire : l’amiodarone ; – les diphosphonates ; – un médicament à effet antabuse : le disulfirame ; – un rétinoïde : l’isotrétinoïne ; – un inducteur de l’ovulation : le clomifène ; – un antiépileptique : la vigabatrine ; – des médicaments des troubles de l'érection : le sildénafil, le tadalafil, le vardénafil ; – etc. Il en est de même pour l’alcool en prise chronique.

Voriconazole : addition d’effets photosensibilisants. Le voriconazole est photosensibilisant. L’association avec un autre médicament ayant cet effet majore le risque. Les médicaments photosensibilisants sont principalement : – les psoralènes ; – des agents photosensibilisants utilisés pour le traitement de certains cancers : la témoporfine et le porfimère ; – un agent utilisé pour majorer l’effet du laser dans certaines dégénérescences maculaires liées à l’âge : la vertéporfine ; – des antibiotiques : les cyclines et les fluoroquinolones notamment, et aussi les sulfamides ; – des antifongiques : la griséofulvine, la terbinafine ; – des antiviraux : la ribavirine, le tipranavir ; – des médicaments de la lèpre : la clofazimine, la dapsone ; – un antihelminthique : le pyrvinium ; – des antituberculeux : le pyrazinamide, l’isoniazide ; – des médicaments à visée cardiovasculaire : l’amiodarone, la quinidine, le furosémide, l’hydrochlorothiazide, le triamtérène, l’acétazolamide notamment ; et aussi : les inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC) et certains sartans ; la nifédipine, le diltiazem ; le nicorandil ; le flécaïnide ; le bézafibrate, le fénofibrate ; le ticagrélor ; – un médicament utilisé dans la fibrose pulmonaire : la pirfénidone ; – des psychotropes : les phénothiazines, le millepertuis notamment ; et aussi des antidépresseurs : la fluoxétine, la venlafaxine ; des antiépileptiques : la carbamazépine, la lamotrigine ; – des médicaments utilisés en cancérologie : le méthotrexate notamment, et aussi le fluorouracil, le flutamide, le vandétanib, le vémurafénib ; – des antiémétiques : l’aprépitant, et son précurseur le fosaprépitant ; – des médicaments utilisés en rhumatologie : des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) par voie orale, ou en application cutanée, notamment le kétoprofène, les sels d’or ; – des médicaments des colites inflammatoires : la sulfasalazine, la mésalazine, l’olsalazine ; – un antipaludique : la quinine ; – des immunodépresseurs faibles ayant une activité antipaludique, utilisés aussi dans les lucites : la chloroquine, l’hydroxychloroquine ; – des antiacnéiques : le peroxyde de benzoyle, l’acide azélaïque ; – les rétinoïdes : l’isotrétinoïne, l’adapalène, la trétinoïne, l’alitrétinoïne, le tazarotène ; – des médicaments utilisés en urologie : le vardénafil, la duloxétine ; – etc. + Lire la fiche E3a “Photosensibilisations médicamenteuses en bref”.

11-9-2-8 Et aussi

Clopidogrel : effets diminués par le fluconazole, l’itraconazole et le voriconazole. Le fluconazole, l’itraconazole, et le voriconazole diminuent les concentrations plasmatiques du métabolite actif du clopidogrel et diminuent son activité antiagrégante plaquettaire. + Lire la section 2-5-9-7 ”Kétoconazole, fluconazole, itraconazole, voriconazole : effets du clopidogrel diminués”.

Digoxine : digoxinémie augmentée par l’itraconazole ou le posaconazole. Une augmentation de la digoxinémie est observée avec l’itraconazole ou le posaconazole. + Lire la section 2-2-5-6 “Autres médicaments augmentant la digoxinémie”.

Contraceptifs oraux : diminution de l’activité contraceptive. Le fluconazole augmente ou diminue les concentrations plasmatiques des estroprogestatifs, et ainsi diminue l’activité contraceptive des estroprogestatifs.

11-9-2-9 Attention toute particulière aux médicaments avec effets indésirables graves Certaines associations médicamenteuses avec un antifongique azolé sont plus particulièrement à risque du fait d’une marge thérapeutique étroite, d’effets indésirables graves, de fréquence d’utilisation, etc.

Médicaments qui allongent l’intervalle QT : torsades de pointes. L’association d’un antifongique azolé avec un médicament qui allonge l’intervalle QT de l’électrocardiogramme expose tout particulièrement à des troubles du rythme ventriculaire dont des torsades de pointes. À cette addition d’effet indésirable s’ajoute, pour nombre de ces médicaments, une inhibition de leur métabolisme et leur accumulation.

Sulfamides hypoglycémiants : hypoglycémies. L’association d’un sulfamide hypoglycémiant avec un antifongique azolé, quelle que soit la voie d’administration, tels le fluconazole, l’itraconazole, le miconazole, le kétoconazole, le posaconazole ou le voriconazole, expose à des hypoglycémies.

Antivitamine K, dabigatran : saignements. L’association d’un antivitamine K ou du dabigatran avec un antifongique azolé expose à des saignements.

Phénytoïne, carbamazépine : surdose de phénytoïne ou de carbamazépine. L’association de la phénytoïne ou de la carbamazépine avec un antifongique azolé expose à une augmentation des concen-


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11-9 Patients atteints de mycose invasive trations plasmatiques de phénytoïne ou de carbamazépine et à une augmentation de leurs effets dose-dépendants.

à une diminution des concentrations plasmatiques de l’antifongique azolé et à une diminution de son efficacité.

Ciclosporine, tacrolimus, sirolimus,

Amphotéricine B : antagonisme d’ac-

évérolimus : insuffisances rénales. L’association de la ciclosporine, du tacrolimus, du sirolimus ou de l’évérolimus avec un antifongique azolé expose à une augmentation des concentrations plasmatiques de ciclosporine, de tacrolimus, de sirolimus ou d’évérolimus et à une augmentation de leurs effets dose-dépendants, notamment à une insuffisance rénale.

tion. Les antifongiques azolés s’opposent à l’action de l’amphotéricine B.

Micafungine : effets de l’itraconazole augmentés. La micafungine augmente les concentrations plasmatiques de l’itraconazole et ses effets dose-dépendants.

Théophylline : troubles cardiaques et

11-9-3

convulsions. L’association de la théophylline avec un antifongique azolé expose à une augmentation des concentrations plasmatiques de théophylline et à une augmentation de ses effets dose-dépendants, notamment les troubles cardiaques, et les convulsions.

Patients sous amphotéricine B injectable L’amphotéricine B injectable est un antifongique décisif dans certaines situations de mycose profonde grave.

Rifabutine : uvéites. L’association de la rifabutine avec un antifongique azolé expose à une augmentation des concentrations plasmatiques de rifabutine et à une augmentation de ses effets dose-dépendants, notamment les uvéites.

Colchicine : aplasies médullaires. L’association de la colchicine avec un antifongique azolé expose à une augmentation des concentrations plasmatiques de colchicine et à une augmentation de ses effets dose-dépendants, notamment les aplasies médullaires.

Inhibiteurs calciques : surdose de l’inhibiteur calcique. L’association de certains inhibiteurs calciques avec un antifongique azolé expose à une augmentation des concentrations plasmatiques de l’inhibiteur calcique et à une augmentation de leurs effets indésirables dose-dépendants, notamment cardiaques : l’amlodipine, le diltiazem, la félodipine, l’isradipine, la lercanidipine, la nifédipine, la nimodipine, le vérapamil, et probablement la manidipine.

Fentanyl, méthadone : dépressions respiratoires. L’association du fentanyl ou de la méthadone avec un antifongique azolé expose à une augmentation des concentrations plasmatiques de fentanyl ou de méthadone et à une augmentation de ses effets dose-dépendants, notamment les dépressions respiratoires.

Statine : rhabdomyolyses. L’association d’une statine, notamment l’atorvastatine et la simvastatine, avec un antifongique azolé expose à une augmentation des concentrations plasmatiques de la statine et à une augmentation de ses effets dose-dépendants, notamment les rhabdomyolyses.

Rifampicine : effets de l’antifongique azolé diminués. L’association de la rifampicine avec un antifongique azolé expose

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11-9-3-1 Éléments du métabolisme de l’amphotéricine B injectable L’amphotéricine B injectable est lentement éliminée. La voie urinaire est une voie mineure d’élimination. La demi-vie d’élimination plasmatique est d’environ 24 heures. Mais elle atteint parfois 15 jours en cas d’utilisation à long terme.

11-9-3-2 Profil d’effets indésirables de l’amphotéricine B injectable Le profil d’effets indésirables de l’amphotéricine B injectable est principalement constitué de : – néphrotoxicités chez la plupart des patients ; – troubles digestifs : nausées, vomissements, anorexies, diarrhées ; – réactions à la perfusion : fièvres, frissons ; – troubles cardiovasculaires : troubles du rythme cardiaque, dont des fibrillations ventriculaires ; hypertensions et hypotensions artérielles ; – hypokaliémies, hypomagnésémies, hyperuricémies, néphrocalcinoses ; – troubles neurologiques : convulsions, troubles de la vision, baisses de l’audition, neuropathies périphériques ; – anémies ; – etc. L’amphotéricine B est un antifongique à marge thérapeutique étroite, c’est-à-dire que l’écart est faible entre les doses thérapeutiques et les doses toxiques. Deux formes lipidiques d’amphotéricine B sont moins néphrotoxiques que l’amphotéricine B conventionnelle (commercialisée sous le nom de Fungizone°), ce qui expose

de manière plausible à moins d’interactions médicamenteuses : un complexe phospholipidique d’amphotéricine B commercialisé sous le nom de Abelcet° et des liposomes d’amphotéricine B commercialisés sous le nom de Ambisome°. Mais leurs posologies sont différentes ce qui expose à des erreurs aux conséquences graves.

11-9-3-3 Addition d’effets néphrotoxiques L’amphotéricine B injectable est néphrotoxique. L’association avec un autre médicament ayant cet effet majore le risque. Certains médicaments exposent à une insuffisance rénale fonctionnelle. Les diurétiques, les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), les inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC), les sartans et l’aliskirène exposent à une insuffisance rénale fonctionnelle par divers mécanismes. Les diurétiques provoquent une natriurèse élevée qui expose à une hypovolémie et ainsi à une insuffisance rénale fonctionnelle. Les AINS, par leur effet inhibiteur de la synthèse des prostaglandines, diminuent la perfusion rénale chez les personnes dont la perfusion glomérulaire est dépendante de l’effet vasodilatateur des prostaglandines : en cas par exemple d’hypovolémie, de déshydratation, d’insuffisance cardiaque, de sténose de l’artère rénale. Les IEC, les sartans et l’aliskirène inhibent la régulation de la perfusion glomérulaire. De très nombreux médicaments exposent à une insuffisance rénale organique, dont surtout : – des anti-infectieux : les aminosides, la vancomycine, la téicoplanine, la céfalotine, les polymyxines telles que la colistine, les fluoroquinolones, l’aciclovir, le valaciclovir, le ténofovir, la rilpivirine, l’adéfovir, le ganciclovir, le cidofovir, la pentamidine, le foscarnet, le voriconazole ; – des anticancéreux : le méthotrexate, le carboplatine, le cisplatine, l’oxaliplatine, l’ifosfamide, le raltitrexed, le sorafénib, l’éribuline, le cabazitaxel, l’aldesleukine ; – des immunodépresseurs : la ciclosporine, le tacrolimus, le sirolimus, l’évérolimus ; – les immunoglobulines intraveineuses ; – des chélateurs : le déférasirox, la déféroxamine ; – un agent osmotique : le mannitol ; – un “stabilisant” de l’humeur : le lithium ; – les produits de contraste iodés ; – un antiagrégant plaquettaire : le ticagrélor ; – des hypolipidémiants : les fibrates ; – des hypoglycémiants : l’exénatide, le liraglutide ; – etc. + Lire la fiche P4 “Rein et médicaments en bref”.



Patients atteints de mycose invasive 11-9 11-9-3-4 Addition d’effets hypokaliémiants L’amphotéricine B injectable expose aux hypokaliémies. L’association avec un autre médicament ayant cet effet majore le risque. Les médicaments hypokaliémiants sont principalement : • des médicaments qui augmentent les pertes urinaires de potassium : – les diurétiques hypokaliémiants tels que les diurétiques de l’anse, les thiazidiques et apparentés, l’acétazolamide ; – les corticoïdes, le tétracosactide ; – certains antibiotiques tels que les aminosides ; – un inhibiteur de la synthèse des androgènes : l’abiratérone, par hyperaldostéronisme ; • des médicaments qui augmentent les pertes digestives de potassium : les laxatifs, notamment les laxatifs stimulants, les cytotoxiques émétisants ; • des médicaments qui font entrer le potassium dans les cellules : – des immunodépresseurs : le sirolimus, l’évérolimus, le temsirolimus, le léflunomide, le bélatacept ; – les bêta-2 stimulants : de courte durée d’action, tels que le salbutamol, la terbutaline et le fénotérol, et ceux d’action prolongée, tels que le salmétérol, le formotérol, l’indacatérol, ainsi que le bambutérol et la ritodrine ; – un bronchodilatateur : la théophylline ; – la caféine ; – l’insuline ; – etc. ; • et d’autres, par un mécanisme peu ou pas connu : – des antiviraux : le bocéprévir, le télaprévir ; – les antifongiques azolés ; les échinocandines : la caspofungine, l’anidulafungine, la micafungine ; la flucytosine ; – un anticancéreux : l’éribuline. La réglisse et l’alcool sont hypokaliémiants. + Lire la fiche B3 “Hypokaliémies médicamenteuses en bref”.

11-9-3-5 Addition d’effets convulsivants L’amphotéricine B injectable expose aux convulsions. L’association avec un autre médicament ayant cet effet majore ce risque. Toute personne bien portante peut convulser dans certaines circonstances. La susceptibilité individuelle est variable. Le seuil de convulsion dépend de facteurs endogènes (notamment génétiques) et exogènes, tels que la fièvre, ou de nombreux médicaments. L’addition de facteurs qui abaissent le seuil de convulsion aboutit parfois à une crise convulsive. Les médicaments qui abaissent le seuil de convulsion sont principalement des psychotropes : – les neuroleptiques ;

– les antihistaminiques H1 sédatifs tels que la dexchlorphéniramine ; – les antidépresseurs imipraminiques et inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO) ; les antidépresseurs inhibiteurs dits sélectifs de la recapture de la sérotonine ; les antidépresseurs inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline : la venlafaxine, le milnacipran, la duloxétine ; et aussi : la miansérine, la mirtazapine ; – un anxiolytique : la buspirone ; – un “stabilisant” de l’humeur : le lithium ; – les sympathomimétiques ; le méthylphénidate ; – les opioïdes, tout particulièrement le tramadol et le dextropropoxyphène ; – des médicaments de la maladie d’Alzheimer : les anticholinestérasiques (le donépézil, la galantamine, la rivastigmine) et la mémantine ; – les atropiniques ; – un antalgique : le néfopam ; – des antispastiques : le baclofène (utilisé aussi dans l’alcoolodépendance), la fampridine ; – des aides au sevrage tabagique : la bupropione (alias amfébutamone), la varénicline, la nicotine en surdose ; – des antimigraineux : les triptans, des dérivés de l’ergot de seigle tels que l’ergotamine, etc. ; – certains antiépileptiques aggravent ou provoquent parfois des crises convulsives ; – un inhibiteur de la recapture de la noradrénaline utilisé dans les hyperactivités avec déficit de l’attention : l’atomoxétine. Il en est de même pour le sevrage brutal de benzodiazépine. D’autres médicaments qui ne sont pas des psychotropes mais ont des effets indésirables neurologiques centraux sont aussi impliqués : – des antipaludiques : la méfloquine, la quinine et rarement le proguanil ; – des immunodépresseurs faibles ayant une activité antipaludique : la chloroquine, l’hydroxychloroquine ; – des antibiotiques : les quinolones, les bêtalactamines à fortes doses, les carbapénèmes ; – un antirétroviral : l’éfavirenz ; – les interférons ; – des antifongiques : la flucytosine ; – des bronchodilatateurs : la théophylline et l’aminophylline ; – certains anticancéreux tels que le busulfan, la carmustine, le chlorambucil, la chlorméthine, le cisplatine, la dacarbazine, l’hydroxycarbamide (alias hydroxyurée), l’ifosfamide, le méthotrexate, le paclitaxel, la procarbazine, la vinblastine, la vincristine, la vindésine ; – des antiémétiques : les sétrons ; – des immunodépresseurs tels que la ciclosporine et le tacrolimus ; – les anesthésiques locaux ; – des vasodilatateurs : le buflomédil, le naftidrofuryl ; – les inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5 : le sildénafil, le tadalafil, le vardénafil ;

– un antiarythmique : le flécaïnide ; – des antihypertenseurs : l’aliskirène, la moxonidine, la clonidine ; – des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) tels que l’indométacine ; – les corticoïdes ; – un diphosphonate : l’acide pamidronique ; – des dérivés terpéniques : camphre, eucalyptol, menthol, niaouli en particulier chez les jeunes enfants ; – des produits de contraste tels que le gadopentétate de méglumine. L’alcool abaisse le seuil de convulsion, de même que son sevrage brutal. + Lire la fiche E12a “Médicaments qui abaissent le seuil de convulsion en bref”.

11-9-3-6 Addition de risques de neuropathie périphérique L’amphotéricine B expose à des neuropathies périphériques. L’association avec un autre médicament ayant cet effet majore le risque. Les médicaments qui exposent aux neuropathies périphériques sont principalement : – des anticancéreux : le thalidomide, le lénalidomide, le bortézomib, le cisplatine, l’oxaliplatine, le docétaxel, le paclitaxel, le cabazitaxel, l’éribuline, l’ixabépilone, la vinorelbine, la vindésine, la vincristine, la vinflunine, la tasonermine, la cladribine, la nélarabine, la capécitabine, le sorafénib, le bévacizumab, la brentuximab védotine, le trioxyde d’arsenic, le crizotinib ; – des anti-infectieux : la dapsone, la nitrofurantoïne, les fluoroquinolones, le métronidazole, la pentamidine, le linézolide, l’isoniazide, l’éthambutol, l’association sulfaméthoxazole + triméthoprime (alias cotrimoxazole), l’itraconazole, la griséofulvine, la flucytosine, la telbivudine ; – des antirétroviraux : les inhibiteurs nucléosidiques ou nucléotidiques de la transcriptase inverse du HIV notamment la stavudine, des inhibiteurs de la protéase du HIV, l’étravirine, l’enfuvirtide ; – l’interféron alfa (pégylé ou non) ; – des médicaments à visée cardiovasculaire : le flécaïnide, l’amiodarone, les statines ; – des médicaments utilisés dans certaines inflammations : le léflunomide, les sels d’or, la sulfasalazine, la mésalazine, l’olsalazine ; des médicaments utilisés dans la goutte : la colchicine, l’allopurinol ; – des immunodépresseurs faibles ayant une activité antipaludique : la chloroquine, l’hydroxychloroquine ; – des immunodépresseurs : la ciclosporine, le tacrolimus ; – un hypoglycémiant : la metformine, car elle cause une carence en vitamine B12 ; – la vitamine B6 (alias pyridoxine) à fortes doses ; – l’almitrine ; – un médicament à effet antabuse : le disulfirame ;


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11-9 Patients atteints de mycose invasive – un médicament utilisé dans la maladie de Gaucher : le miglustat ; – les crèmes adhésives dentaires contenant du zinc ; – etc. Il en est de même avec l’alcool en prise chronique. + Lire la fiche E12b “Neuropathies médicamenteuses en bref”.

11-9-3-7 Addition de risques d’anémie L’amphotéricine B expose à des anémies par diminution de la production d’érythropoiétine. L’association avec un autre médicament ayant cet effet majore le risque. Les médicaments anémiants sont principalement des médicaments qui diminuent la production des hématies, ou qui augmentent la destruction des hématies, ou qui exposent aux hémorragies. Baisse de production des hématies. Les médicaments diminuent la production des hématies par atteinte de la moelle osseuse (myélotoxicité), ou par diminution de l’absorption du fer, ou par diminution de l’absorption de la vitamine B12, ou par effet antifolique ou par diminution de la production d’érythropoïétine, ou par effet antiandrogène. Les médicaments myélotoxiques sont principalement : – la plupart des cytotoxiques utilisés en cancérologie ; – des immunodépresseurs : la ciclosporine, le tacrolimus, l’azathioprine, l’acide mycophénolique, le sirolimus, l’évérolimus, le bélatacept ; – des médicaments utilisés en rhumatologie : le méthotrexate, les anti-TNF alpha ; – des médicaments de la goutte : la colchicine, l’allopurinol ; – un inhibiteur nucléosidique de la transcriptase inverse : la zidovudine ; – un antiviral : la ribavirine ; – un antifongique : la flucytosine. Les médicaments qui diminuent l’absorption du fer sont principalement : – les inhibiteurs de la pompe à protons. Les médicaments qui diminuent l’absorption de la vitamine B12 sont principalement : – les inhibiteurs de la pompe à protons ; – un hypoglycémiant : la metformine ; – un gaz anesthésique : le protoxyde d’azote. Les médicaments qui ont un effet antifolique sont principalement : – un cytotoxique immunodépresseur : le méthotrexate ; – des anti-infectieux : le triméthoprime, la pyriméthamine, le proguanil, la dapsone ; – un anti-inflammatoire : la sulfasalazine ; – des cytotoxiques : le raltitrexed, le pémétrexed ; – un diurétique : le triamtérène ; – un hypolipidémiant : la colestyramine ; – de nombreux antiépileptiques : la carbamazépine, la phénytoïne, la lamotrigine, la

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primidone, l’acide valproïque, le phénobarbital ; – un gaz anesthésique : le protoxyde d’azote. Les médicaments qui diminuent la production d’érythropoïétine sont principalement : – des antihypertenseurs : les inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC), les sartans et l’aliskirène chez les patients insuffisants rénaux chroniques. Les médicaments qui exposent à l’anémie par effet antiandrogène sont principalement : – des antiandrogènes non stéroïdiens : le flutamide, le nilutamide, le bicalutamide ; – un progestatif avec un effet antiandrogène : la cyprotérone. Destruction des hématies. Les médicaments qui augmentent la destruction des hématies sont principalement : – des antiarythmiques de classe III : l’amiodarone, la dronédarone ; – la trimétazidine ; – des anti-infectieux : les céphalosporines, les cyclines, le sulfaméthoxazole + triméthoprime (alias cotrimoxazole), la rifampicine, la dapsone, la quinine ; – des inhibiteurs de la protéase du HIV : le lopinavir, l’indinavir ; – un antiviral : la ribavirine ; – l’interféron alfa (pégylé ou non) ; – des médicaments utilisés en rhumatologie : la pénicillamine, la tiopronine ; – des médicaments de la goutte : l’allopurinol, le probénécide, la rasburicase. Hémorragies. Des médicaments utilisés dans diverses indications exposent aux hémorragies. Ce sont principalement : – les anticoagulants et antiagrégants plaquettaires ; les antivitamine K, le rivaroxaban, l’apixaban, le dabigatran, les héparines, les dérivés de l’hirudine, le clopidogrel, le prasugrel, la ticlopidine, le dipyridamole, l’abciximab, l’eptifibatide, le tirofiban, le ticagrélor, les thrombolytiques ; – l’aspirine, les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) ; – certaines prostaglandines : le béraprost, l’époprosténol, l’iloprost, le tréprostinil ; – la pénicilline à forte dose, les céphalosporines ; – un antiépileptique : l’acide valproïque ; – certains produits de contraste iodés ; – le dextran ; – l’asparaginase ; – la drotrécogine alfa ; – les cytotoxiques, notamment le bévacizumab, le géfitinib, l’erlotinib, le vandétanib ; – les acides gras oméga-3 polyinsaturés ; – les antidépresseurs inhibiteurs dits sélectifs de la recapture de la sérotonine ; ainsi que la venlafaxine, la duloxétine, le milnacipran ; – un amphétaminique : la sibutramine ; – un antirétroviral : le tipranavir ; – un chélateur du fer : le déférasirox ; – un immunodépresseur : le tocilizumab ;

– le laropiprant ; – un diurétique : la spironolactone ; – un médicament utilisé dans la thrombocytémie : l’anagrélide qui a un effet antiagrégant plaquettaire ; – etc. Et aussi. Enfin, d’autres médicaments exposent aux anémies, par divers mécanismes : – des hypoglycémiants du groupe des glitazones, par hémodilution : la rosiglitazone, la pioglitazone ; – des hypolipidémiants : les fibrates ; – l’hydroxyde d’aluminium à fortes doses comme chélateur des phosphates chez les patients insuffisants rénaux chroniques ; – des antiépileptiques : la phénytoïne, la fosphénytoïne : – des antibiotiques : le linézolide, l’acide fusidique ; – des antituberculeux : l’isoniazide, le pyrazinamide, la cyclosérine ; – des antiviraux : le bocéprévir, le télaprévir ; – l’interféron bêta ; – etc. + Lire la fiche B6 “Anémies médicamenteuses en bref”.

11-9-3-8 Antifongiques azolés : antagonisme d’action Les antifongiques azolés s’opposent à l’effet de l’amphotéricine B.

11-9-3-9 Micafungine : effets de l’amphotéricine B augmentés La micafungine augmente les concentrations plasmatiques de l’amphotéricine B et expose à une augmentation des effets indésirables.

11-9-4 Patients sous échinocandine La caspofungine est l’échinocandine de premier choix dans les candidoses invasives. Les autres échinocandines commercialisées sont : l’anidulafungine et la micafungine. En raison de son hépatotoxicité parfois mortelle et de l’absence de supériorité d’efficacité, la micafungine est à éviter.

11-9-4-1 Éléments du métabolisme des échinocandines La caspofungine est lentement métabolisée par hydrolyse pepditique et N-acétylation. Elle persiste très longtemps dans l’organisme, avec une demi-vie d’élimination plasmatique de 40 à 50 heures.



Patients atteints de mycose invasive 11-9 L’anidulafungine est lentement métabolisée par hydrolyse pepditique. Elle persiste très longtemps dans l’organisme avec une demi-vie d’élimination plasmatique de 40 à 50 heures. La micafungine est métabolisée par la COMT (catéchol-O-méthyltransférase) et par des isoenzymes du cytochrome P450.

11-9-4-2 Profil d’effets indésirables des échinocandines Le profil d’effets indésirables des échinocandines est surtout constitué de : – troubles digestifs : diarrhées, nausées et vomissements ; – céphalées, fièvres ; – éruptions cutanées, œdèmes du visage, angioœdèmes liés à un effet histaminolibérateur ; – neutropénies, anémies ; et avec la micafungine : anémies hémolytiques ; – hypokaliémies ; – réactions anaphylactiques ; – atteintes hépatiques, notamment avec la micafungine, dont l’hépatotoxicité est parfois mortelle.

11-9-4-5 Tacrolimus : effets diminués par la caspofungine La caspofungine diminue les concentrations plasmatiques du tacrolimus.

11-9-4-6 Médicaments aux effets augmentés par la micafungine La micafungine augmente les concentrations plasmatiques de la nifédipine, de la ciclosporine, du sirolimus, de l’itraconazole et de l’amphotéricine B, et leurs effets dose-dépendants.

11-9-5 Patients sous flucytosine La flucytosine par voie orale ou injectable est utilisée en association avec l’amphotéricine B ou le fluconazole dans des infections fongiques invasives.

11-9-5-1 Éléments du métabolisme de la flucytosine


Addition d’effets hypokaliémiants. Les échinocandines exposent aux hypokaliémies. L’association avec un autre médicament ayant cet effet majore le risque. + Lire la fiche B3 “Hypokaliémies médicamenteuses en bref”. Addition d’effets indésirables hépatiques. La micafungine expose à des atteintes hépatiques graves. De très nombreux médicaments et l’alcool exposent à une atteinte hépatique. L’association avec un autre médicament ayant cet effet majore le risque. + Lire la fiche E6a “Hépatites aiguës médicamenteuses en bref”.

11-9-4-4 Modification des concentrations plasmatiques de la caspofungine

Caspofungine : sensible à certains inducteurs enzymatiques. Les inducteurs enzymatiques diminuent les concentrations plasmatiques de la caspofungine. + Lire la fiche P2 “Les inducteurs enzymatiques en bref”.

Ciclosporine : effets de la caspofungine augmentés. La ciclosporine augmente les concentrations plasmatiques de la caspofungine, et donc ses effets.

La flucytosine est éliminée sous forme inchangée par voie urinaire par filtration glomérulaire. Une faible partie est métabolisée en fluorouracil. Sa demi-vie d’élimination plasmatique est de 2 à 6 heures et dépend de la fonction rénale.

11-9-5-2 Profil d’effets indésirables de la flucytosine Le profil d’effets indésirables de la flucytosine comporte surtout : – troubles digestifs : nausées, vomissements et diarrhées ; – réactions allergiques : rashs cutanés, allergies, syndromes de Lyell ; – toxicité hématologique dose-dépendante : agranulocytoses, thrombopénies, anémies ; – hépatites dose-dépendantes ; – troubles neuropsychiques : hallucinations, confusions, convulsions, sédations et vertiges ; – troubles cardiaques, notamment ischémiques ; – hypokaliémies ; – neuropathies périphériques.

11-9-5-3 Médicaments qui diminuent la fonction rénale : effets de la flucytosine augmentés La flucytosine est éliminée par voie rénale sous forme inchangée. Une diminution de la fonction rénale entraîne une accumulation de la flucytosine et une augmentation de ses effets dose-dépendants notamment hématologiques et hépatiques. De nombreux médicaments exposent à une insuffisance rénale. Parmi les plus utilisés, les diurétiques, les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), les inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC), les sartans et l’aliskirène exposent à une insuffisance rénale fonctionnelle par divers mécanismes. De très nombreux médicaments exposent à une insuffisance rénale organique. + Lire la fiche P4 “Rein et médicaments en bref”.


Addition de toxicité hématologique. La flucytosine expose à des agranulocytoses, des thrombopénies, et des anémies. L’association avec un autre médicament ayant cet effet majore le risque. Les médicaments qui exposent aux agranulocytoses sont surtout : – les cytotoxiques ; – des antibiotiques : le chloramphénicol, l’association sulfaméthoxazole + triméthoprime (alias cotrimoxazole), la vancomycine, la téicoplanine, le linézolide ; – des antifongiques : la terbinafine, la griséofulvine, le posaconazole ; – un antiparasitaire : la pyriméthamine ; – des immunodépresseurs faibles ayant une activité antipaludique : la chloroquine, l’hydroxychloroquine ; – divers immunodépresseurs : l’acide mycophénolique, l’azathioprine, le sirolimus, l’évérolimus, le méthotrexate, les anti-TNF alpha (l’étanercept, l’infliximab, l’adalimumab, le golimumab, le certolizumab), le léflunomide ; – d’autres médicaments utilisés notamment dans la polyarthrite rhumatoïde ou les colites inflammatoires : l’anakinra, la pénicillamine, les sels d’or, la sulfasalazine, l’olsalazine, la mésalazine ; – les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), la noramidopyrine ; – des psychotropes : la carbamazépine, la clozapine, la miansérine ; – des médicaments de la goutte : la colchicine, l’allopurinol ; – des chélateurs : la défériprone, le déférasirox ; – les antithyroïdiens ; – un antiagrégant plaquettaire : la ticlopidine ; – un antirétroviral : la zidovudine ; – les inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC), rarement ; – etc.


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11-9 Patients atteints de mycose invasive Les médicaments anémiants sont principalement des médicaments qui diminuent la production des hématies, ou qui augmentent la destruction des hématies, ou qui exposent aux hémorragies. + Lire la fiche B6 “Anémies médicamenteuses en bref”.

Mesure à prendre. Mieux vaut surveiller l’hémogramme des patients en cas d’association de la flucytosine avec ces médicaments. C’est le cas notamment avec le ganciclovir, la ribavirine, l’interféron alfa, l’amphotéricine B par voie intraveineuse, le sulfaméthoxazole + triméthoprime (alias cotrimoxazole), la pyriméthamine, la zidovudine et la dapsone.

Addition d’effets indésirables hépatiques. La flucytosine expose à des atteintes hépatiques graves. De très nombreux médicaments et l’alcool exposent à une atteinte hépatique. L’association avec un autre médicament hépatotoxique majore le risque. + Lire la fiche E6a “Hépatites aiguës médicamenteuses en bref”.

Addition d’effets convulsivants. La flucytosine expose aux convulsions. L’association avec un autre médicament ayant cet effet majore ce risque. Toute personne bien portante peut convulser dans certaines circonstances. La susceptibilité individuelle est variable. Le seuil de convulsion dépend de facteurs endogènes (notamment génétiques) et exogènes, tels que la fièvre, ou de nombreux médicaments. L’addition de facteurs qui abaissent le seuil de convulsion peut aboutir à une crise convulsive. Les médicaments qui diminuent le seuil de convulsion sont très nombreux, principalement des psychotropes. L’alcool éthylique abaisse le seuil de convulsion, de même que son sevrage brutal. + Lire la fiche E12a “Médicaments qui abaissent le seuil de convulsion en bref”. Addition d’effets hypokaliémiants. La flucytosine expose à des hypokaliémies. L’association avec un autre médicament ayant cet effet majore le risque. L’hypokaliémie est un facteur de troubles du rythme ventriculaire, dont les torsades de pointes. + Lire la fiche B3 “Hypokaliémies médicamenteuses en bref”.

11-9-5-5 Cytarabine : effets de la flucytosine diminués La cytarabine diminue les concentrations plasmatiques de la flucytosine et s’oppose à son activité antifongique. D’autre part, l’association de la flucytosine avec la cytarabine expose à un risque accru de toxicité médullaire.

11-9-6 Patients sous association d'antifongiques Association d’antifongiques azolés : interactions mal connues. L’association d’antifongiques azolés entre eux ou avec un autre antifongique expose à des interactions mal connues du fait de leur lien avec de nombreux systèmes enzymatiques.

Voriconazole et antifongique azolé : surdose de voriconazole. L’association de voriconazole avec un antifongique azolé expose à une augmentation des concentrations plasmatiques de voriconazole et à une augmentation de ses effets dosedépendants. + Lire la section 11-9-2 “Patients sous antifongique azolé”.

Antifongiques azolés et amphotéricine B : antagonisme d’action. Les antifongiques azolés s’opposent à l’effet de l’amphotéricine B.

Micafungine et itraconazole : effets de l’itraconazole augmentés. La micafungine augmente les concentrations plasmatiques d’itraconazole, et ainsi le risque d’effets indésirables.

Micafungine et amphotéricine B : effets de l’amphotéricine B augmentés. La micafungine augmente les concentrations plasmatiques de l’amphotéricine B et expose à un risque d’augmentation des effets indésirables. Synthèse élaborée collectivement par la Rédaction, sans aucun conflit d’intérêts ©Prescrire

Médicaments qui exposent aux neuropathies périphériques. La flucytosine expose à des neuropathies périphériques. L’association avec un autre médicament ayant cet effet majore le risque. + Lire la fiche E12b “Neuropathies médicamenteuses en bref”.

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Patients épileptiques 12-1

12

Neurologie

12-1 Patients épileptiques

12-1-1

Des médicaments abaissent le seuil de convulsion

12-1-8-6

12-1-9


12-1-2

Certains antiépileptiques sont inducteurs enzymatiques

12-1-3

Effets indésirables communs aux antiépileptiques

12-1-9-1 12-1-9-2 12-1-9-3

Éléments du métabolisme de la lamotrigine Profil d’effets indésirables de la lamotrigine Contraceptifs hormonaux : effets de la lamotrigine diminués Addition d’effets indésirables neuropsychiques Inducteurs enzymatiques : effets de la lamotrigine diminués Et aussi

12-1-4

12-1-9-4 12-1-9-5

Et aussi

Des médicaments modifient l’absorption digestive des antiépileptiques

12-1-9-6

12-1-5


12-1-10 Patients sous topiramate ou zonisamide

12-1-5-1 12-1-5-2 12-1-5-3

12-1-5-6 12-1-5-7

Éléments du métabolisme de la carbamazépine Profil d’effets indésirables de la carbamazépine Des médicaments augmentent les concentrations plasmatiques de carbamazépine Des médicaments diminuent les concentrations plasmatiques de carbamazépine Des médicaments sensibles à l’effet inducteur enzymatique de la carbamazépine Addition d’effets indésirables Et aussi

12-1-10-1 12-1-10-2 12-1-10-3 12-1-10-4 12-1-10-5 12-1-10-6 12-1-10-7 12-1-10-8

12-1-6


12-1-6-1 12-1-6-2 12-1-6-3 12-1-6-4 12-1-6-5

12-1-6-8

Éléments du métabolisme de l’acide valproïque Profil d’effets indésirables de l’acide valproïque Augmentation du risque hépatique de l’acide valproïque Addition d’effets indésirables Augmentation des concentrations plasmatiques d'acide valproïque Diminution de l’efficacité de l’acide valproïque Médicaments dont les concentrations plasmatiques augmentent avec l’acide valproïque Et aussi

12-1-7

Patients sous phénytoïne ou fosphénytoïne

12-1-7-1

Éléments du métabolisme de la phénytoïne et de la fosphénytoïne Profil d’effets indésirables de la phénytoïne et de la fosphénytoïne Des médicaments augmentent les concentrations plasmatiques de phénytoïne Des médicaments diminuent les concentrations plasmatiques de phénytoïne Médicaments dont la phénytoïne diminue l’efficacité Médicaments dont les interactions avec la phénytoïne ont des résultats variables Addition d’effets indésirables Et aussi

12-1-5-4 12-1-5-5

12-1-6-6 12-1-6-7

12-1-7-2 12-1-7-3 12-1-7-4 12-1-7-5 12-1-7-6 12-1-7-7 12-1-7-8

12-1-8

Patients sous phénobarbital ou primidone

12-1-8-1

Éléments du métabolisme du phénobarbital et de la primidone Profil d’effets indésirables du phénobarbital et de la primidone Des médicaments diminuent l’efficacité du phénobarbital et de la primidone Des médicaments sensibles à l’effet inducteur enzymatique du phénobarbital ou de la primidone Addition d’effets indésirables

12-1-8-2 12-1-8-3 12-1-8-4 12-1-8-5

12-1-10-9

Éléments du métabolisme du topiramate et du zonisamide Profil d’effets indésirables du topiramate et du zonisamide Effets de médicaments diminués par le topiramate Effets de médicaments augmentés par le topiramate Addition d’effets indésirables neuropsychiques Addition de risques de calcul urinaire Inducteurs enzymatiques : effets du topiramate diminués Inhibiteurs de l’isoenzyme CYP 3A4 et inducteurs enzymatiques : effets du zonisamide modifiés Et aussi

12-1-11 Patients sous gabapentine ou prégabaline 12-1-11-1 12-1-11-2 12-1-11-3 12-1-11-4 12-1-11-5

Éléments du métabolisme de la gabapentine et de la prégabaline Profil d’effets indésirables de la gabapentine et de la prégabaline Addition d’effets indésirables neuropsychiques Surdose en cas d’insuffisance rénale Et aussi

12-1-12 Patients sous lévétiracétam 12-1-12-1 12-1-12-2 12-1-12-3 12-1-12-4 12-1-12-5

Éléments du métabolisme du lévétiracétam Profil d’effets indésirables du lévétiracétam Médicaments néphrotoxiques : surdose de lévétiracétam Addition d’effets indésirables neuropsychiques, dont des dépressions Et aussi

12-1-13 Patients sous oxcarbazépine ou eslicarbazépine 12-1-14 Patients sous éthosuximide 12-1-15 Patients sous felbamate 12-1-16 Patients sous tiagabine 12-1-17 Patients sous vigabatrine 12-1-18 Patients sous clonazépam, clobazam, ou diazépam 12-1-19 Patients sous stiripentol 12-1-20 Patients sous rufinamide 12-1-21 Patients sous lacosamide 12-1-22 Patients sous rétigabine 12-1-23 Patients sous corticoïde 12-1-24 Associations d’antiépileptiques


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L

es crises épileptiques sont définies comme des décharges neuronales cérébrales accompagnées de phénomènes cliniques apparents. L’épilepsie se définit par la récurrence de crises. Les crises généralisées impliquent l’activation hypersynchrone de neurones de l’ensemble du cerveau sans qu’un point de départ puisse être identifié. Les absences surviennent chez des enfants, avec altération de conscience, sans autre signe, à l’exception de myoclonies palpébrales. Les crises tonicocloniques se déroulent en 3 phases : une phase tonique de 10 à 20 secondes, une phase clonique d’une trentaine de secondes puis reprise progressive de la conscience. Les crises myocloniques sont des secousses musculaires brèves, bilatérales, sans perte de conscience. Les crises atoniques sont des pertes du tonus postural. Les crises partielles intéressent au départ des groupes de neurones bien localisés. On distingue les épilepsies partielles simples sans perte de conscience, les épilepsies partielles complexes avec altération de la conscience et les épilepsies partielles évoluant vers une crise généralisée. Les symptômes sont très divers selon la zone cérébrale touchée. Les patients traités par antiépileptique sont exposés à un risque élevé d’interactions avec de très nombreux médicaments. Les conséquences cliniques de ces interactions sont parfois graves. Les patients ont intérêt à être bien informés de ces risques. Il est rarement justifié de déséquilibrer un traitement antiépileptique satisfaisant en introduisant un médicament à risque d’interaction ; un tel médicament est le plus souvent remplaçable par un autre médicament de la même classe thérapeutique mais à moindre risque d’interaction médicamenteuse ; cela concerne en particulier les traitements courts, par exemple un antibiotique banal. Si néanmoins un médicament à risque est introduit, notamment un traitement au long cours, il faut adapter les doses de l’antiépileptique ou du traitement associé selon l’évolution clinique, ou parfois en s’aidant des dosages plasmatiques, pour rechercher un nouvel équilibre.

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12-1-1 Des médicaments abaissent le seuil de convulsion Certains médicaments exposent aux crises d’épilepsie du fait de leurs effets indésirables propres. Ils interagissent davantage avec la pathologie épileptique qu’avec les antiépileptiques. La conséquence clinique de l’association d’un médicament qui abaisse le seuil de convulsion avec un traitement antiépileptique en cours est une diminution de l’efficacité antiépileptique, avec réapparition ou augmentation de la fréquence des crises d’épilepsie.

Les médicaments qui abaissent le seuil de convulsion. Toute personne bien portante peut convulser dans certaines circonstances. La susceptibilité individuelle est variable. Le seuil de convulsion dépend de facteurs endogènes (notamment génétiques) et exogènes, tels que la fièvre ou de nombreux médicaments. L’addition de facteurs peut aboutir à une crise convulsive. Les médicaments qui abaissent le seuil de convulsion sont principalement des psychotropes : – les neuroleptiques ; – les antihistaminiques H1 sédatifs tels que la dexchlorphéniramine ; – les antidépresseurs imipraminiques et inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO) ; les antidépresseurs inhibiteurs dits sélectifs de la recapture de la sérotonine ; les antidépresseurs inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline : la venlafaxine, le milnacipran, la duloxétine ; et aussi : la miansérine, la mirtazapine ; – un anxiolytique : la buspirone ; – un “stabilisant” de l’humeur : le lithium ; – les sympathomimétiques ; le méthylphénidate ; – les opioïdes, tout particulièrement le tramadol et le dextropropoxyphène ; – des médicaments de la maladie d’Alzheimer : les anticholinestérasiques (le donépézil, la galantamine, la rivastigmine) et la mémantine ; – les atropiniques ; – un antalgique : le néfopam ; – des antispastiques : le baclofène (utilisé aussi dans l’alcoolodépendance), la fampridine ; – des aides au sevrage tabagique : la bupropione (alias amfébutamone), la varénicline, la nicotine en surdose ; – des antimigraineux : les triptans, des dérivés de l’ergot de seigle tels que l’ergotamine, etc. ; – certains antiépileptiques aggravent ou provoquent parfois des crises convulsives ; – un inhibiteur de la recapture de la noradrénaline utilisé dans les hyperactivités avec déficit de l’attention : l’atomoxétine. Il en est de même pour le sevrage brutal de benzodiazépine.

D’autres médicaments qui ne sont pas des psychotropes mais ont des effets indésirables neurologiques centraux sont aussi impliqués : – des antipaludiques : la méfloquine, la quinine et rarement le proguanil ; – des immunodépresseurs faibles ayant une activité antipaludique : la chloroquine, l’hydroxychloroquine ; – des antibiotiques : les quinolones, les bêtalactamines à fortes doses, les carbapénèmes ; – un antirétroviral : l’éfavirenz ; – les interférons ; – des antifongiques : l’amphotéricine B, la flucytosine ; – des bronchodilatateurs : la théophylline et l’aminophylline ; – certains anticancéreux tels que le busulfan, la carmustine, le chlorambucil, la chlorméthine, le cisplatine, la dacarbazine, l’hydroxycarbamide (alias hydroxyurée), l’ifosfamide, le méthotrexate, le paclitaxel, la procarbazine, la vinblastine, la vincristine, la vindésine ; – des antiémétiques : les sétrons ; – des immunodépresseurs tels que la ciclosporine et le tacrolimus ; – les anesthésiques locaux ; – des vasodilatateurs : le buflomédil, le naftidrofuryl ; – les inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5 : le sildénafil, le tadalafil, le vardénafil ; – un antiarythmique : le flécaïnide ; – des antihypertenseurs : l’aliskirène, la moxonidine, la clonidine ; – des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) tels que l’indométacine ; – les corticoïdes ; – un diphosphonate : l’acide pamidronique ; – des dérivés terpéniques : camphre, eucalyptol, menthol, niaouli en particulier chez les jeunes enfants ; – des produits de contraste tels que le gadopentétate de méglumine. L’alcool abaisse le seuil de convulsion, de même que son sevrage brutal. + Lire la fiche E12a “Médicaments qui abaissent le seuil de convulsion en bref”.

Mesure à prendre. Il est rarement justifié de déséquilibrer un traitement antiépileptique satisfaisant en ajoutant un médicament qui abaisse le seuil de convulsion. Le plus souvent, il vaut mieux le remplacer par un autre médicament d’efficacité voisine mais n’abaissant pas le seuil de convulsion. La résurgence de crises d’épilepsie doit faire notamment rechercher l’introduction récente d’un médicament qui abaisse le seuil de convulsion. Si néanmoins un médicament abaissant le seuil de convulsion est introduit, une surveillance et une adaptation du traitement antiépileptique sont à envisager.



Patients épileptiques 12-1

12-1-2 Certains antiépileptiques sont inducteurs enzymatiques Les antiépileptiques inducteurs enzymatiques sont principalement la carbamazépine, l’oxcarbazépine, la phénytoïne, la fosphénytoïne, le phénobarbital, la primidone. Ils activent de très nombreux systèmes enzymatiques, dont l’ensemble des enzymes du cytochrome P450.

Diminution de l’efficacité du médicament associé sous l’effet de l’inducteur. Les conséquences cliniques sont une diminution de l’efficacité du médicament associé avec l’antiépileptique inducteur enzymatique. Les médicaments métabolisés notamment par les enzymes du cytochrome P450, sont sensibles à l’effet inducteur. Il en résulte un risque de moindre efficacité thérapeutique par accélération de l’élimination.

Attention à l’arrêt de l’inducteur. À l’inverse, lors de l’arrêt de l’inducteur, des signes de surdose peuvent survenir, l’élimination du médicament associé étant soudain ralentie. De très nombreux médicaments sensibles aux inducteurs enzymatiques. De très nombreux médicaments sont métabolisés totalement ou en partie par le système enzymatique du cytochrome P450. On peut citer notamment : les antivitamine K, les inhibiteurs calciques, les inhibiteurs de la protéase du HIV, la ciclosporine, le tacrolimus, le sirolimus, des corticoïdes, la doxycycline, les estroprogestatifs et les progestatifs, les hormones thyroïdiennes, l’hydroquinidine et la quinidine, le montélukast, la théophylline et l’aminophylline, le voriconazole, l’itraconazole, l’halopéridol, la méthadone, le tramadol. Les associations médicamenteuses impliquées sont nombreuses. + Lire la fiche P2 “Les inducteurs enzymatiques en bref”.

Mesure à prendre. L’important est d’évaluer les conséquences cliniques d’une perte d’efficacité avant de décider d’une association avec un inducteur enzymatique. L’association est acceptable quand les conséquences sont prévisibles et maîtrisables, et quand une surveillance effective clinique ou biologique est possible. Il est préférable de ne pas associer un médicament sensible à l’effet inducteur enzymatique quand les conséquences cliniques d’une perte d’efficacité sont potentiellement graves, et qu’il n’y a pas de moyen pratique de prévoir et surveiller l’efficacité du médicament. L’induction enzymatique se développe lentement et peut mettre 2 à 3 semaines pour se développer totalement. Elle persiste pendant un laps de temps du même ordre quand l’inducteur enzymatique est arrêté.

De ce fait, les conséquences cliniques des interactions médicamenteuses par induction enzymatique surviennent parfois à distance de la modification du traitement. Lors de l’arrêt de l’inducteur enzymatique, il existe un risque accru de surdose du médicament associé. En cas d’association déjà existante, il vaut mieux ne pas interrompre sans surveillance la prise de l’inducteur, mais adapter la posologie du médicament en assurant une surveillance clinique. + Lire la fiche P2 “Les inducteurs enzymatiques en bref”.

Paracétamol : augmentation de l’hépatotoxicité sous l’effet de l’inducteur. Le métabolisme du paracétamol est accéléré par les inducteurs enzymatiques. La quantité de métabolite toxique du paracétamol produite augmente et des atteintes hépatiques ont été observées pour des doses inférieures au seuil habituellement admis.

12-1-3 Effets indésirables communs aux antiépileptiques Augmentation du risque de suicide. Une augmentation du risque de suicide a été mise en évidence chez les patients sous antiépileptiques. L’association d’un antiépileptique avec un autre médicament qui expose aux dépressions ou aux idées suicidaires majore ce risque. Les principaux médicaments qui exposent aux dépressions ou à des idées suicidaires sont surtout : – des médicaments utilisés en neuropsychiatrie : le piracétam ; les antiépileptiques ; les neuroleptiques ; le baclofène ; la tétrabénazine ; la rasagiline, la sélégiline ; les anticholinestérasiques tels que le donépézil, la rivastigmine, la galantamine ; l’indoramine, la flunarizine ; la varénicline ; l’atomoxétine ; l’interféron bêta ; – un médicament antabuse : le disulfirame ; – des médicaments du maintien de l’abstinence alcoolique : l’acamprosate, la naltrexone ; – des médicaments anti-infectieux : les fluoroquinolones, l’interféron alfa (pégylé ou non), la ribavirine, l’enfuvirtide, l’éfavirenz, la rilpivirine, et d’autres antirétroviraux, la méfloquine, la cyclosérine ; – un immunodépresseur faible ayant une activité antipaludique : la chloroquine ; – des antifongiques : la terbinafine, la griséofulvine ; – des médicaments utilisés en urologie : le finastéride, le dutastéride, le flutamide, le nilutamide, le bicalutamide, le diéthylstilbestrol ; – des médicaments à visée cardiovasculaire : le disopyramide, le flécaïnide, des bêtabloquants, la nifédipine, le diltiazem, la clonidine, la moxonidine, la guanfacine, la rilménidine, la méthyldopa ;

– des médicaments ayant un effet hormonal : des progestatifs, l’exémestane, la tibolone, le raloxifène, le tamoxifène ; – le tériparatide, l’hormone parathyroïdienne recombinante ; – un hypoglycémiant : la sitagliptine ; – des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) ; – les corticoïdes ; – un médicament utilisé dans l’asthme : le montélukast ; – un médicament de la bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) : le roflumilast ; – des rétinoïdes : l’isotrétinoïne, l’alitrétinoïne ; – un diurétique : l’acétazolamide ; – etc. Des comportements suicidaires ont été rapportés avec l’oséltamivir, le méthylphénidate, etc. Les antidépresseurs, y compris ceux utilisés dans des indications non psychiatriques tels que la duloxétine, exposent à des idées suicidaires notamment chez les enfants, les adolescents et les adultes jeunes. + Lire le chapitre 19-3 “Patients déprimés”.

Augmentation des fractures osseuses. Les antiépileptiques exposent à une ostéoporose et une augmentation des fractures osseuses. Leur association avec un autre médicament ayant cet effet majore ce risque. De plus, les antiépileptiques exposent à des effets indésirables neuropsychiques dont des sensations vertigineuses causes de chutes. Certains médicaments exposent à une ostéoporose, principalement : les corticoïdes, les inhibiteurs de l'aromatase : l'anastrozole, l'exémestane et le létrozole ; les agonistes et antagonistes de la gonadoréline : buséréline, goséréline, leuproréline, triptoréline ; un antiandrogène : l’abiratérone ; le méthotrexate ; et les héparines. Et dans une moindre mesure : les hormones thyroïdiennes, les antiépileptiques, les antidépresseurs inhibiteurs dits sélectifs de la recapture de la sérotonine, les neuroleptiques, les inhibiteurs de la pompe à protons. Il en est de même pour l’alcool. La rosiglitazone et la pioglitazone augmentent le risque de fractures distales des membres chez les femmes. Un risque accru de fractures osseuses est vraisemblable sous saxagliptine. L’orlistat augmente le risque de fractures chez les adolescents. Les diphosphonates exposent à des fractures atypiques. La dapagliflozine semble exposer à un excès de fractures. + Lire le chapitre 20-2 “Patients ayant une ostéoporose”. Certains médicaments exposent aux chutes : – des psychotropes aux effets sédatifs ou qui exposent aux vertiges, tels que les benzodiazépines et apparentés, les antihistaminiques H1 sédatifs, les antidépresseurs,


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12-1 Patients épileptiques les neuroleptiques, des antiépileptiques, la varénicline ; – des médicaments qui exposent à des malaises et à des pertes de connaissance de diverses origines, dont des troubles du rythme cardiaque, des hypotensions artérielles, des troubles du système nerveux autonome ; – etc. Il en est de même pour l’alcool.

De nombreux antiépileptiques ont un effet antifolique. De nombreux antiépileptiques ont un effet antifolique : la carbamazépine, la phénytoïne, la lamotrigine, la primidone, l’acide valproïque, le phénobarbital. Leur association avec un autre médicament ayant cet effet majore le risque de troubles hématologiques et d’anomalies de fermeture du tube neural des fœtus en cas d’exposition pendant la grossesse. Les médicaments qui ont un effet antifolique sont principalement : – un cytotoxique immunodépresseur : le méthotrexate ; – des anti-infectieux : le triméthoprime, la pyriméthamine, le proguanil, la dapsone ; – un anti-inflammatoire : la sulfasalazine ; – des cytotoxiques : le raltitrexed, le pémétrexed ; – un diurétique : le triamtérène ; – un hypolipidémiant : la colestyramine ; – de nombreux antiépileptiques : la carbamazépine, la phénytoïne, la lamotrigine, la primidone, l’acide valproïque, le phénobarbital ; – un gaz anesthésique : le protoxyde d’azote.

12-1-4 Des médicaments modifient l’absorption digestive des antiépileptiques Les variations de l’absorption digestive des antiépileptiques causent des diminutions de leur efficacité ou l’apparition d’effets dose-dépendants. C’est le cas par exemple de médicaments qui provoquent des modifications du transit tels que l’orlistat, de médicaments qui entraînent des fixations de substances et formations de complexes tels que la colestyramine, de médicaments qui provoquent des modifications de la muqueuse digestive tels que les cytotoxiques, etc.

12-1-5 Patients sous carbamazépine La carbamazépine est le traitement de premier choix des épilepsies partielles. Elle est utilisée aussi dans certaines épilepsies généralisées. Elle aggrave parfois les absences généralisées.

12-1-5-1 Éléments du métabolisme de la carbamazépine La carbamazépine est métabolisée par le foie par le système enzymatique du cytochrome P450. Son principal métabolite est la 10,11 époxycarbamazépine qui est pharmacologiquement active.

La carbamazépine est métabolisée par l’isoenzyme CYP 3A4 du cytochrome P450. L’isoenzyme CYP 3A4 du cytochrome P450 est le principal système enzymatique à l’origine de la formation du métabolite actif de la carbamazépine, ce qui explique de nombreuses interactions d’ordre pharmacocinétique avec des médicaments inducteurs ou inhibiteurs des cytochromes et notamment de l’isoenzyme CYP 3A4. Ils diminuent ou augmentent les concentrations plasmatiques de la carbamazépine ou de son métabolite actif. La carbamazépine est ensuite éliminée, principalement dans les urines, sous forme hydroxylée et conjuguée.

La carbamazépine est aussi un inducteur enzymatique. La carbamazépine est un inducteur enzymatique. Elle accélère le métabolisme de nombreux médicaments, et diminue donc leurs concentrations plasmatiques et leur efficacité. Elle induit son propre métabolisme, ce qui allonge le délai pour stabiliser les concentrations plasmatiques lors de l’introduction de la carbamazépine. Ces caractéristiques pharmacocinétiques de la carbamazépine font prévoir de nombreuses interactions médicamenteuses d’ordre pharmacocinétique.

Surveiller les concentrations plasmatiques. Les concentrations plasmatiques de carbamazépine habituellement visées chez les adultes épileptiques sont situées entre 4 microg/ml et 12 microg/ml.

12-1-5-2 Profil d’effets indésirables de la carbamazépine Le profil d’effets indésirables de la carbamazépine est principalement constitué de : – effets indésirables neuropsychiques : somnolences, fatigues, céphalées, agitations, confusions ; troubles cérébelleux et oculomoteurs tels que sensations vertigi-

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neuses, ataxies, nystagmus et diplopies fréquents en début de traitement ou lors d’une augmentation de la dose ; – troubles digestifs moins fréquents, notamment des nausées ; – photosensibilisations ; – troubles cardiovasculaires tels que des troubles du rythme ou de la conduction ; – hyponatrémies ; – effets indésirables graves pour lesquels un mécanisme d’hypersensibilité est évoqué. Il peut s’agir d’une association de fièvre, éosinophilie et d’une atteinte de divers organes, isolée ou associée : la peau, avec des atteintes parfois graves telles qu’un syndrome de Lyell ; le système hématologique, avec un risque d’agranulocytose, de thrombopénie, d’aplasie médullaire ; le foie, avec un risque d’hépatite ; le rein ; le poumon ; etc. ; – effets indésirables rares tels que méningites aseptiques, syndromes lupiques ; – exacerbations paradoxales d’épilepsie. Les symptômes de surdose sont principalement d’ordre neurologique.

12-1-5-3 Des médicaments augmentent les concentrations plasmatiques de carbamazépine Les médicaments qui augmentent la concentration plasmatique de carbamazépine augmentent ses effets dose-dépendants, notamment neuropsychiques.

Mesure à prendre. Il est rarement justifié d’ajouter un médicament qui risque d’augmenter la concentration plasmatique de carbamazépine. Le plus souvent, mieux vaut le remplacer par un autre médicament d’efficacité voisine mais avec moins de risques d’interaction. Si cette association est néanmoins effectuée, le patient informé des effets indésirables peut repérer des signes de surdose de carbamazépine dès leur apparition. Si un médicament à risque d’interaction est choisi malgré tout, patients et soignants ont intérêt à être particulièrement vigilants. Lors de l’introduction et de l’arrêt d’un médicament qui augmente les effets de la carbamazépine, une surveillance clinique et une surveillance des concentrations plasmatiques de la carbamazépine permettent de guider l’adaptation de la posologie de carbamazépine.

Inhibiteurs de l’isoenzyme CYP 3A4 : effets de la carbamazépine augmentés. Les inhibiteurs de l’isoenzyme CYP 3A4 du cytochrome P450 sont principalement : – des médicaments cardiovasculaires : l’amiodarone, la dronédarone, le diltiazem, le vérapamil, la ranolazine ; – des antibiotiques : la plupart des macrolides, dont la télithromycine, sauf la spiramycine ; l’association dalfopristine + quinupristine ; et probablement l’acide fusidique ; – des antifongiques azolés : le fluconazole,



Patients épileptiques 12-1 l’itraconazole, le kétoconazole, le miconazole, le posaconazole, le voriconazole ; – un antiparasitaire : le triclabendazole ; – des antirétroviraux : l’atazanavir, le darunavir, la délavirdine, le fosamprénavir, l’indinavir, le nelfinavir, le ritonavir, le tipranavir ; ainsi que des inhibiteurs enzymatiques parfois associés : le cobicistat ; – des antiviraux : le bocéprévir, le télaprévir ; – un antihistaminique H2 : la cimétidine ; – des anticancéreux : l’imatinib, le lapatinib, le nilotinib, le pazopanib et probablement l’éribuline ; – un antiandrogène non stéroïdien : le bicalutamide ; – un androgène : le danazol probablement ; – des antiémétiques : l’aprépitant, et son précurseur le fosaprépitant ; – des antiépileptiques : le stiripentol, le lacosamide ; – un antiagrégant plaquettaire : le ticagrélor ; – le jus de pamplemousse ; – et à un moindre degré, un antidépresseur : la fluoxétine ; – etc. + Lire la fiche P1 “Le cytochrome P450 en bref”.

Acétazolamide : effets de la carbamazépine augmentés. Chez des enfants traités par carbamazépine, avec laquelle l’acétazolamide a été associé du fait de ses effets antiépileptiques, une augmentation des concentrations plasmatiques de carbamazépine a été souvent observée.

Antidépresseurs inhibiteurs dits sélectifs de la recapture de la sérotonine (IRS) : effets de la carbamazépine augmentés. Les données sont limitées à quelques observations. La fluoxétine et la fluvoxamine augmentent les concentrations plasmatiques de carbamazépine. La sertraline semble avoir parfois un effet similaire. Les antidépresseurs IRS abaissent le seuil de convulsion.

Danazol : effets de la carbamazépine augmentés. La concentration plasmatique de carbamazépine augmente lors de l’association avec le danazol, avec apparition d’effets indésirables.

Dextropropoxyphène : effets de la carbamazépine augmentés. Le risque de surdose de carbamazépine sous dextropropoxyphène est bien établi, avec des conséquences cliniques.

Mesure à prendre. Parmi les opioïdes faibles, la codéine a une balance bénéfices-risques globalement plus favorable que celle du dextropropoxyphène et expose à moins de risques d’interaction avec la carbamazépine. Si l’association avec le dextropropoxyphène est néanmoins choisie, mieux vaut informer le patient, et assurer une surveillance clinique et de la concentration plasmatique

de carbamazépine, pour ajuster la posologie.

Isoniazide : effets de la carbamazépine augmentés. Les concentrations plasmatiques de carbamazépine augmentent rapidement et de manière importante sous isoniazide. L’hépatotoxicité de l’isoniazide est accrue par l’effet inducteur de la carbamazépine.

Alcool : effets de la carbamazépine augmentés. La consommation d’alcool en prise aiguë augmente les concentrations plasmatiques de carbamazépine et certains de ses effets neuropsychiques. Cependant, l’alcool consommé régulièrement en grande quantité est inducteur enzymatique.

12-1-5-4 Des médicaments diminuent les concentrations plasmatiques de carbamazépine

Carbamazépine : sensible aux inducteurs enzymatiques. Les inducteurs enzymatiques augmentent le métabolisme de la carbamazépine, ce qui accélère son élimination et expose au risque de crise épileptique. Les médicaments inducteurs enzymatiques sont principalement : – des antiépileptiques : la carbamazépine, la fosphénytoïne, le phénobarbital, la phénytoïne, la primidone, le rufinamide ; – des antibactériens : la rifabutine, la rifampicine ; – des antirétroviraux, y compris quelquesuns qui ont aussi un effet inhibiteur de certaines isoenzymes du cytochrome P450 : l’éfavirenz, l’étravirine, le lopinavir, le nelfinavir, la névirapine, le ritonavir ; l’elvitégravir est un inducteur faible du CYP 2C9 ; – un antidépresseur : le millepertuis ; – un vasodilatateur : le bosentan. Et à un moindre degré : – des antiépileptiques : l’oxcarbazépine, l’eslicarbazépine, le lacosamide ; – un psychostimulant : le modafinil ; – un sédatif : le méprobamate ; – un anticancéreux : le vémurafénib (induisant notamment l’isoenzyme CYP 3A4) ; – un antifongique : la griséofulvine ; – des antiémétiques : l’aprépitant et son précurseur le fosaprépitant ; – etc. Le tabac est un inducteur enzymatique. Il induit notamment l’isoenzyme CYP 1A2 du cytochrome P450. L’alcool en prise chronique est inducteur enzymatique. + Lire la fiche P2 “Les inducteurs enzymatiques en bref”.

Isotrétinoïne : effets de la carbamazépine diminués. L’isotrétinoïne diminue les concentrations plasmatiques de carbamazépine.

12-1-5-5 Des médicaments sensibles à l’effet inducteur enzymatique de la carbamazépine

Des médicaments dont les concentrations plasmatiques diminuent sous carbamazépine. Les médicaments sensibles à un effet inducteur et dont l’efficacité diminue en cas d’association avec la carbamazépine sont nombreux. Ce sont entre autres les médicaments métabolisés par le cytochrome P450. On peut citer notamment : les antivitamine K, les estroprogestatifs et les progestatifs, les inhibiteurs calciques, les inhibiteurs de la protéase du HIV, la ciclosporine, le tacrolimus, le sirolimus, des corticoïdes, la doxycycline, les hormones thyroïdiennes, l’hydroquinidine et la quinidine, le praziquantel, le montélukast, la théophylline, le voriconazole, l’itraconazole, l’halopéridol, la méthadone, le tramadol. + Lire la fiche P1 “Le cytochrome P450 en bref”. L’élimination rénale de la palipéridone est augmentée du fait d’une induction de la protéine transporteuse, la glycoprotéine P, par la carbamazépine. L’efficacité de certains anticancéreux cytotoxiques diminue par augmentation du métabolisme hépatique du cytotoxique par la carbamazépine. Il vaut mieux ne pas utiliser la carbamazépine en prophylaxie de l’effet convulsivant des anticancéreux. En cas de traitement antérieur par la carbamazépine, l’adaptation de la posologie de l’anticancéreux est difficile. + Lire le chapitre 1-1 “Patients sous anticancéreux (généralités)”.

Mesure à prendre. L’important est d’évaluer les conséquences cliniques d’une perte d’efficacité avant de décider d’une association avec un inducteur enzymatique. L’association est acceptable quand les conséquences sont prévisibles et maîtrisables, et quand une surveillance effective clinique ou biologique est possible. Il est préférable de ne pas associer un médicament sensible à l’effet inducteur enzymatique quand les conséquences cliniques d’une perte d’efficacité sont potentiellement graves, et qu’il n’y a pas de moyen pratique de prévoir et surveiller l’efficacité. L’induction enzymatique se développe lentement et peut mettre 2 à 3 semaines pour se développer totalement. Elle persiste pendant un laps de temps du même ordre quand l’inducteur enzymatique est arrêté. C’est pourquoi les conséquences cliniques des interactions médicamenteuses par induction enzymatique surviennent parfois à distance de la modification du traitement. Lors de l’arrêt de l’inducteur enzymatique, il existe un risque de surdose de carbamazépine. En cas d’association déjà existante, il vaut mieux ne pas interrompre sans surveillance la prise de l’inducteur, mais adapter la posologie de la carbamazépine en assurant une surveillance clinique.


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+ Lire la fiche P2 “Les inducteurs enzymatiques en bref”.

Procarbazine : effets indésirables augmentés par la carbamazépine. Il est décrit une augmentation du risque de réactions d’hypersensibilité (éruption, hyperéosinophilie) lors de l’association de procarbazine avec la carbamazépine, du fait de l’augmentation du métabolisme de la procarbazine par l’inducteur.

12-1-5-6 Addition d’effets indésirables L’association de plusieurs médicaments ayant les mêmes effets indésirables expose à une addition des risques. C’est le cas des troubles neuropsychiques, des hyponatrémies, etc.

Addition d’effets indésirables neuropsychiques. Les médicaments susceptibles d’additionner leurs effets indésirables neuropsychiques avec ceux de la carbamazépine sont nombreux, avec au premier rang, les autres antiépileptiques et d’autres psychotropes. L’association avec le lithium expose à une neurotoxicité se manifestant par des troubles cérébelleux, une confusion, une somnolence, une ataxie, alors que la lithémie et les concentrations plasmatiques de carbamazépine sont situées dans la zone recherchée. Par ailleurs, une hyponatrémie est un effet indésirable de la carbamazépine, qui expose à une surdose de lithium.

Addition d’effets hyponatrémiants. Le risque d’hyponatrémie est particulièrement à prendre en compte chez les patients âgés et lors de l’association de plusieurs médicaments connus pour exposer à ce trouble. Les médicaments hyponatrémiants sont principalement : – les diurétiques thiazidiques et apparentés, y compris l’indapamide ; les diurétiques de l’anse ; les diurétiques hyperkaliémiants ; – un analogue de l’hormone antidiurétique : la desmopressine ; – les antidépresseurs inhibiteurs dits sélectifs de la recapture de la sérotonine : le citalopram, l’escitalopram, la fluoxétine, la fluvoxamine, la paroxétine, la sertraline ; – les antidépresseurs inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline non imipraminiques : la venlafaxine, le milnacipran, la duloxétine ; – des antiépileptiques tels que la carbamazépine, l’oxcarbazépine, l’eslicarbazépine et la lamotrigine ; – les sulfamides hypoglycémiants. Sont plus rarement cités : – des anticancéreux tels que le cyclophosphamide, la vinblastine et la vincristine ; – des antidépresseurs imipraminiques ; – des neuroleptiques ; – des inhibiteurs de la pompe à protons ;

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– des inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC) ; – des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) ; – un antiépileptique : l’acide valproïque ; – un bronchodilatateur : la théophylline ; – etc. + Lire la fiche B4 “Hyponatrémies médicamenteuses en bref”.

Mesure à prendre. Une hyponatrémie est un effet indésirable d’installation progressive, facilement décelable par un dosage biologique simple. L’association de médicaments hyponatrémiants justifiés par ailleurs est acceptable, après avoir informé le patient, en surveillant la natrémie, même si le rythme optimal de cette surveillance n’est pas établi.

Addition d’effets indésirables hématologiques. Il semble que l’association de la carbamazépine avec la clozapine, deux médicaments ayant des effets indésirables hématologiques, en particulier leucopénie, expose à un risque augmenté d’atteinte des lignées sanguines. Il en est de même pour l’association avec l’olanzapine.

Addition d’effets dépresseurs de la conduction intracardiaque. La carbamazépine ralentit la conduction intracardiaque, ce qui est défavorable en cas de troubles de la conduction tels qu’un bloc auriculoventriculaire. Elle expose à une addition d’effets en cas d’association avec un autre médicament qui ralentit la conduction. Les médicaments qui ralentissent la conduction intracardiaque, allongent l’intervalle PR de l’électrocardiogramme ou provoquent ou aggravent des blocs auriculoventriculaires sont principalement : – des antiarythmiques tels que le disopyramide, le flécaïnide, l’hydroquinidine, la cibenzoline, la mexilétine, la phénytoïne intraveineuse, la propafénone, la quinidine, la quinine, l’adénosine, le bépridil, l’amiodarone, la dronédarone, le sotalol, l’ibutilide, le vernakalant ; – des antihypertenseurs centraux tels que la moxonidine, la clonidine ; – les bêtabloquants ; – des vasodilatateurs : le buflomédil, le naftidrofuryl ; – la digoxine ; – des inhibiteurs calciques : le diltiazem, le vérapamil ; – un antiangoreux : l’ivabradine ; – un antiagrégant plaquettaire apparenté à l’adénosine : le ticagrélor ; – des inhibiteurs de la cholinestérase tels que le donépézil, la galantamine, la rivastigmine ; – des antiépileptiques : la carbamazépine, l’oxcarbazépine, l’eslicarbazépine, le lacosamide ; – des antidépresseurs imipraminiques ; – un “stabilisant” de l’humeur : le lithium ; – le cisapride ; – un hypoglycémiant : la vildagliptine ; – la lidocaïne ;

– des antirétroviraux : l’atazanavir, le lopinavir, le saquinavir ; ainsi que des inhibiteurs enzymatiques parfois associés : le ritonavir, le cobicistat ; – un antipaludique : la méfloquine ; – un immunodépresseur faible ayant une activité antipaludique : la chloroquine ; – un immunodépresseur : le fingolimod ; – les sels de magnésium ; – etc.

Addition d’effets photosensibilisants. La carbamazépine cause des photosensibilisations. L’association avec un autre médicament photosensibilisant augmente ce risque. Les médicaments photosensibilisants sont principalement : – les psoralènes ; – des agents photosensibilisants utilisés pour le traitement de certains cancers : la témoporfine et le porfimère ; – un agent utilisé pour majorer l’effet du laser dans certaines dégénérescences maculaires liées à l’âge : la vertéporfine ; – des antibiotiques : les cyclines et les fluoroquinolones notamment, et aussi les sulfamides ; – des antifongiques : la griséofulvine, la terbinafine, le voriconazole ; – des antiviraux : la ribavirine, le tipranavir ; – des médicaments de la lèpre : la clofazimine, la dapsone ; – un antihelminthique : le pyrvinium ; – des antituberculeux : le pyrazinamide, l’isoniazide ; – des médicaments à visée cardiovasculaire : l’amiodarone, la quinidine, le furosémide, l’hydrochlorothiazide, le triamtérène, l’acétazolamide notamment ; et aussi : les inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC) et certains sartans ; la nifédipine, le diltiazem ; le nicorandil ; le flécaïnide ; le bézafibrate, le fénofibrate ; le ticagrélor ; – un médicament utilisé dans la fibrose pulmonaire : la pirfénidone ; – des psychotropes : les phénothiazines, le millepertuis notamment ; et aussi des antidépresseurs : la fluoxétine, la venlafaxine ; des antiépileptiques : la carbamazépine, la lamotrigine ; – des médicaments utilisés en cancérologie : le méthotrexate notamment, et aussi le fluorouracil, le flutamide, le vandétanib, le vémurafénib ; – des antiémétiques : l’aprépitant, et son précurseur le fosaprépitant ; – des médicaments utilisés en rhumatologie : des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) par voie orale, ou en application cutanée, notamment le kétoprofène, les sels d’or ; – des médicaments des colites inflammatoires : la sulfasalazine, la mésalazine, l’olsalazine ; – un antipaludique : la quinine ; – des immunodépresseurs faibles ayant une activité antipaludique, utilisés aussi dans les lucites : la chloroquine, l’hydroxychloroquine ;



Patients épileptiques 12-1 – des antiacnéiques : le peroxyde de benzoyle, l’acide azélaïque ; – les rétinoïdes : l’isotrétinoïne, l’adapalène, la trétinoïne, l’alitrétinoïne, le tazarotène ; – des médicaments utilisés en urologie : le vardénafil, la duloxétine ; – etc. + Lire la fiche E3a “Photosensibilisations médicamenteuses en bref”.

12-1-5-7 Et aussi

Les associations d’antiépileptiques.

+ Lire

la section 12-1-24 “Associations d’antiépileptiques”.

Les médicaments qui abaissent le seuil de convulsion.

+ Lire la section 12-1-1 “Des médicaments abaissent le seuil de convulsion”.

Les médicaments qui modifient l’absorption digestive des antiépileptiques.


modifient l’absorption digestive des antiépileptiques”.

12-1-6 Patients sous acide valproïque L’acide valproïque est un antiépileptique de premier choix dans les épilepsies généralisées, notamment les crises tonicocloniques, les absences et les crises myocloniques. C’est un antiépileptique de second choix, après la carbamazépine, dans les épilepsies partielles.

– thrombopénies ; – troubles de l’hémostase ; – hyperammoniémies associées à un état stuporeux ou à un coma ; – prises de poids et augmentations de l’appétit, aménorrhées, irrégularités menstruelles, œdèmes ; – acnés ; – énurésies nocturnes chez les enfants ; – atteintes hépatiques d’évolution sévère, parfois mortelles : les patients les plus exposés à ce risque sont les nourrissons et les enfants de moins de 3 ans. Les atteintes hépatiques surviennent dans la plupart des cas dans les 6 premiers mois de traitement ; – pancréatites ; – rares hyponatrémies ; – rares atteintes hématologiques (autres que les thrombopénies), cutanées et rénales, anomalies des cheveux. L’incidence des malformations chez des enfants exposés in utero à l’acide valproïque est plus élevée que celle observée avec la carbamazépine, le phénobarbital ou la lamotrigine en monothérapie. L’exposition in utero à l’acide valproïque expose à des troubles du développement psychomoteur dans l’enfance.

12-1-6-3 Augmentation du risque hépatique de l’acide valproïque Parmi les facteurs de risque d’atteintes hépatiques sévères liées à la prise d’acide valproïque, on trouve divers médicaments, en particulier les antiépileptiques. Les dérivés salicylés doivent être arrêtés en cas d’atteinte hépatique, par précaution. Ils utilisent la même voie métabolique que l’acide valproïque.

12-1-6-1 Éléments du métabolisme de l’acide valproïque L’acide valproïque est éliminé dans les urines après métabolisation par glucuroconjugaison ou bêta-oxydation. Il n’est pas un inducteur enzymatique. Les concentrations plasmatiques totales en acide valproïque habituellement visées chez les adultes épileptiques sont situées entre 40 microg/ml et 100 microg/ml.

12-1-6-2 Profil d’effets indésirables de l’acide valproïque Le profil d’effets indésirables de l’acide valproïque est principalement constitué de : – troubles digestifs fréquents, notamment des nausées ; – effets indésirables neuropsychiques : somnolences, tremblements, ataxies. Et aussi : syndromes parkinsoniens, pseudodémences, états confusionnels associés ou non à une recrudescence des crises ;


Addition d’effets indésirables neuropsychiques. Les médicaments susceptibles d’additionner leurs effets indésirables neuropsychiques avec ceux de l’acide valproïque et ses dérivés sont nombreux, avec au premier rang, les autres antiépileptiques et d’autres psychotropes.

Benzodiazépines : sédation. Outre l’addition d’effets sédatifs, il semble exister une interaction d’ordre pharmacocinétique entre les benzodiazépines et l’acide valproïque avec une augmentation des accumulations plasmatiques de certaines benzodiazépines et une augmentation de la sédation, voir un coma. Addition d’effets hyponatrémiants. L’acide valproïque expose à une hyponatrémie. L’association avec un autre médicament qui expose aux hyponatrémies augmente ce risque. Les médicaments hyponatrémiants sont principalement :

– les diurétiques thiazidiques et apparentés, y compris l’indapamide ; les diurétiques de l’anse ; les diurétiques hyperkaliémiants ; – un analogue de l’hormone antidiurétique : la desmopressine ; – les antidépresseurs inhibiteurs dits sélectifs de la recapture de la sérotonine : le citalopram, l’escitalopram, la fluoxétine, la fluvoxamine, la paroxétine, la sertraline ; – les antidépresseurs inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline non imipraminiques : la venlafaxine, le milnacipran, la duloxétine ; – des antiépileptiques tels que la carbamazépine, l’oxcarbazépine, l’eslicarbazépine et la lamotrigine ; – les sulfamides hypoglycémiants. Sont plus rarement cités : – des anticancéreux tels que le cyclophosphamide, la vinblastine et la vincristine ; – des antidépresseurs imipraminiques ; – des neuroleptiques ; – des inhibiteurs de la pompe à protons ; – des inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC) ; – des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) ; – un antiépileptique : l’acide valproïque ; – un bronchodilatateur : la théophylline ; – etc. + Lire la fiche B4 “Hyponatrémies médicamenteuses en bref”.

Addition de risques hémorragiques. L‘acide valproïque expose à un risque d’hémorragie. L’association avec un autre médicament qui expose aux saignements augmente ce risque. Des médicaments utilisés dans diverses situations exposent aux hémorragies. Ce sont principalement : – les anticoagulants et antiagrégants plaquettaires : les antivitamine K, le rivaroxaban, l’apixaban, le dabigatran, les héparines, les dérivés de l’hirudine, le clopidogrel, le prasugrel, la ticlopidine, le dipyridamole, l’abciximab, l’eptifibatide, le tirofiban, le ticagrélor ; les thrombolytiques ; – l’aspirine, les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) ; – certaines prostaglandines : le béraprost, l’époprosténol, l’iloprost, le tréprostinil ; – la pénicilline à forte dose, des céphalosporines ; – un antiépileptique : l’acide valproïque ; – certains produits de contraste iodés ; – le dextran ; – l’asparaginase ; – la drotrécogine alfa ; – les cytotoxiques, notamment le bévacizumab, le géfitinib, l’erlotinib, le vandétanib ; – les acides gras oméga-3 polyinsaturés ; – les antidépresseurs inhibiteurs dits sélectifs de la recapture de la sérotonine ; ainsi que la venlafaxine, la duloxétine, le milnacipran ; – un amphétaminique : la sibutramine ; – un antirétroviral : le tipranavir ; – un chélateur du fer : le déférasirox ; – un immunodépresseur : le tocilizumab ;


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12-1 Patients épileptiques – le laropiprant ; – un diurétique : la spironolactone ; – un médicament utilisé dans la thrombocytémie : l’anagrélide, qui a un effet antiagrégant plaquettaire ; – etc.

Addition de risques de pancréatite. L’acide valproïque expose à des pancréatites. L’association avec un autre médicament qui expose aussi à des pancréatites majore ce risque. De nombreux médicaments exposent aux pancréatites, parmi lesquels principalement : – un hypolipidémiant : l’ézétimibe ; – des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) ; – les corticoïdes ; – des hypoglycémiants : l’exénatide, le liraglutide, la sitagliptine, la saxagliptine, la vildagliptine, la linagliptine ; – un médicament utilisé dans l’obésité : l’orlistat ; – un antiépileptique : l’acide valproïque ; – un antiviral : la ribavirine ; – des antirétroviraux : les inhibiteurs nucléosidiques ou nucléotidiques de la transcriptase inverse du HIV, les inhibiteurs de la protéase du HIV ; – un antiparasitaire : la pentamidine ; – des antibiotiques : les cyclines ; – un médicament utilisé dans l’ostéoporose : le dénosumab ; – etc.

Addition de risques d’éruption acnéiforme. L’acide valproïque expose au risque d’acné. L’association avec un autre médicament qui cause ou aggrave une acné majore ce risque. Certains médicaments causent des éruptions acnéiformes ou aggravent des acnés, surtout : – les androgènes dont la testostérone, le danazol, la prastérone (alias déhydroépiandrostérone (DHEA)), les contraceptifs hormonaux contenant des progestatifs ayant des propriétés androgéniques tels que la noréthistérone, le lévonorgestrel, le lynestrénol, le diénogest, le norgestrel ; les agonistes et les antagonistes de la gonadoréline ; l’ulipristal ; les gonadotrophines humaines ménopausiques telles que la ménotropine ; – les corticoïdes dont les dermocorticoïdes, le tétracosactide ; – des anticancéreux : le cétuximab, le panitumumab, le géfitinib, le sorafénib, la dactinomycine, le méthotrexate ; – des immunodépresseurs : le tacrolimus, l’acide mycophénolique, le sirolimus, l’évérolimus ; – certains antiépileptiques : les barbituriques, la phénytoïne, l’acide valproïque ; – l’isotrétinoïne en début de traitement ; – un antirétroviral : le lopinavir ; – un antituberculeux : l’isoniazide ; – un “stabilisant’ de l’humeur : le lithium ; – la tianeptine ; – les bromures ;

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– le dantrolène ; – le méthoxsalène ; – les antithyroïdiens ; – un inhibiteur calcique : le diltiazem ; – les produits iodés ; – la vitamine B12 ; – etc. Certains produits et médicaments exposent aux acnés ou à des éruptions acnéiformes après contact local. Ce sont principalement : les goudrons, les huiles de graissage, les produits chlorés, certains cosmétiques gras, les dermocorticoïdes. + Lire le chapitre 3-1 “Patients ayant une acné”.

tapénem, l’imipénem et le méropénem diminuent les concentrations plasmatiques d’acide valproïque. D’autre part, les carbapénèmes abaissent le seuil de convulsion.

Addition d’effets extrapyramidaux.

+ Lire la section 4-1-5 “Patients sous acar-

L’acide valproïque expose à des troubles extrapyramidaux. L’association avec un autre médicament ayant cet effet majore le risque. Les médicaments qui causent ou aggravent des troubles extrapyramidaux sont principalement : – les neuroleptiques antipsychotiques ; – les neuroleptiques “cachés” proposés comme antiallergiques tels que l’alimémazine, la prométhazine, comme traitement des migraines tels que la flunarizine, comme traitement des troubles du sommeil tels que l’acéprométazine ; – les neuroleptiques antiémétiques tels que le métoclopramide, l’alizapride et la métopimazine ; – des antiémétiques : les sétrons ; – certains antidépresseurs notamment les inhibiteurs dits sélectifs de la recapture de la sérotonine (IRS) ; – un anxiolytique : la buspirone ; – la trimétazidine ; – les anticholinestérasiques utilisés dans la maladie d’Alzheimer ; – des inhibiteurs calciques notamment le diltiazem, le vérapamil, l’amlodipine ; – un antiépileptique : l’acide valproïque ; – un immunodépresseur faible ayant une activité antipaludique : la chloroquine ; – etc.

12-1-6-5 Augmentation des concentrations plasmatiques d'acide valproïque

Aspirine : surdose d'acide valproïque. L’aspirine augmente les concentrations plasmatiques d’acide valproïque et ses effets dose-dépendants.

Clobazam : surdose d’acide valproïque. Le clobazam augmente les concentrations plasmatiques d’acide valproïque et ses effets dose-dépendants.

Mesure à prendre. Mieux vaut choisir d’autres antibiotiques si possible, et sinon assurer une surveillance clinique, un dosage plasmatique et une adaptation éventuelle de la posologie de l’acide valproïque pendant le traitement antibiotique et à son arrêt.

Acarbose : effets de l’acide valproïque diminués.

bose ou miglitol”.

Éthinylestradiol : effets de l’acide valproïque diminués. le chapitre 8-1 “Patientes sous contraceptif hormonal”.

+ Lire

Méfloquine : effets de l’acide valproïque diminués. le chapitre 11-7 “Voyageurs sous chimioprophylaxie du paludisme”.

+ Lire

12-1-6-7 Médicaments dont les concentrations plasmatiques augmentent avec l’acide valproïque

Nimodipine : effets augmentés par l’acide valproïque. Une augmentation de l’effet hypotenseur de la nimodipine a été observée, en rapport avec une augmentation des concentrations plasmatiques par diminution du métabolisme de la nimodipine par l’acide valproïque.

Zidovudine : effets augmentés par l’acide valproïque. Une augmentation des effets indésirables hématologiques de la zidovudine a été observée en rapport avec une augmentation des concentrations plasmatiques de zidovudine, par diminution de son métabolisme par l’acide valproïque.

Mesure à prendre. Mieux vaut surveiller l’hémogramme des patients à la recherche d’une anémie en cas d’association de la zidovudine avec l’acide valproïque. 12-1-6-8 Et aussi


+ Lire


Les médicaments qui abaissent le 12-1-6-6 Diminution de l’efficacité de l’acide valproïque

seuil de convulsion.


Antibiotiques carbapénèmes et monobactames : effets de l’acide valproïque diminués. L’aztréonam, le doripénem, l’er-



Patients épileptiques 12-1 Les médicaments qui modifient l’absorption digestive des antiépileptiques. + Lire la section 12-1-4 “Des médicaments modifient l’absorption digestive des antiépileptiques”.

12-1-7 Patients sous phénytoïne ou fosphénytoïne La phénytoïne est un second choix pour les crises partielles avec ou sans généralisation secondaire, et pour les crises tonicocloniques généralisées. Elle aggrave parfois les absences. La phénytoïne a une marge thérapeutique étroite et la relation entre la dose prise et les concentrations plasmatiques n’est pas linéaire. La surveillance des concentrations plasmatiques est nécessaire pour équilibrer le traitement. Quelques oublis ou une variation de l’absorption entraînent de grandes modifications des concentrations plasmatiques. La fosphénytoïne est une prodrogue injectable de la phénytoïne, qui a l’avantage d’être plus facile à administrer que la phénytoïne injectable.

12-1-7-1 Éléments du métabolisme de la phénytoïne et de la fosphénytoïne La fosphénytoïne est un précurseur métabolique de la phénytoïne. Elle est rapidement et complètement hydrolysée en phénytoïne. Ses interactions sont identiques à celles de la phénytoïne. La phénytoïne est métabolisée au niveau du foie notamment par l’isoenzyme CYP 2C19 du cytochrome P450 et probablement par l’isoenzyme CYP 2C9. Ce métabolisme est saturable. Un accroissement modéré des doses peut entraîner une augmentation importante des concentrations plasmatiques, ce qui majore le risque d’interactions d’ordre pharmacocinétique. Elle est sensible aux inducteurs enzymatiques du cytochrome P450, qui diminuent sa concentration plasmatique. Elle est elle-même un inducteur enzymatique du système enzymatique du cytochrome P450. Elle accélère le métabolisme de nombreux médicaments. Ces caractéristiques pharmacocinétiques font prévoir un risque important d’interactions médicamenteuses d’ordre pharmacocinétique avec la phénytoïne et la fosphénytoïne. Les concentrations plasmatiques de phénytoïne habituellement visées chez les adultes épileptiques sont situées entre 10 microg/ml et 20 microg/ml.

12-1-7-2 Profil d’effets indésirables de la phénytoïne et de la fosphénytoïne Le profil d’effets indésirables de la phénytoïne et de la fosphénytoïne est principalement constitué de : – troubles digestifs, notamment des nausées ; – troubles neuropsychiques dose-dépendants : sensations vertigineuses, troubles neuropsychiques, ataxies, syndromes cérébelleux, confusions ; – effets indésirables buccaux, notamment des hyperplasies gingivales ; – réactions d’hypersensibilité ; – atteintes hématologiques : thrombopénies, agranulocytoses, pancytopénies, anémies mégaloblastiques, adénopathies pseudolymphomateuses ; – atteintes cutanées dans le cadre d’une hypersensibilité, urticaires, érythèmes polymorphes ou non, pigmentations des régions découvertes ; – durcissements des traits du visage, hirsutismes, acnés ; – rares atteintes hépatiques ; – aggravations des crises d’épilepsie. Les symptômes de surdose sont : des troubles digestifs, un nystagmus, une ataxie, une dysarthrie, voire un coma, une hypotension, une défaillance respiratoire. Une injection intraveineuse trop rapide de phénytoïne ou de fosphénytoïne expose à des hypotensions artérielles, des troubles du rythme cardiaque et des troubles de la conduction. La solution injectable de phénytoïne est très alcaline et cause des douleurs au niveau du site d’injection. Chez une patiente désirant une grossesse, l’utilisation de phénytoïne ou fosphénytoïne requiert une supplémentation en acide folique, en prévention des anomalies de fermeture du tube neural.

12-1-7-3 Des médicaments augmentent les concentrations plasmatiques de phénytoïne La phénytoïne est largement métabolisée et sensible à de nombreuses interactions d’ordre pharmacocinétique, avec augmentation des concentrations plasmatiques de phénytoïne et augmentation de ses effets indésirables.

Mesure à prendre. Il est rarement justifié d’ajouter un médicament qui risque d’augmenter la concentration plasmatique de phénytoïne. Le plus souvent, il vaut mieux le remplacer par un autre médicament d’efficacité voisine mais avec moins de risques d’interactions. Si un médicament qui augmente les effets de la phénytoïne est choisi malgré tout, mieux vaut informer le patient et assurer, lors de l’introduction du médicament et à son arrêt, une surveillance clinique,

notamment à la recherche d’effets indésirables neurologiques, et une surveillance des concentrations plasmatiques de la phénytoïne, pour guider l’adaptation de la posologie de phénytoïne.

Amiodarone : effets de la phénytoïne augmentés. L’amiodarone expose à une augmentation des concentrations plasmatiques de la phénytoïne avec signes de surdose, en particulier neurologiques, par diminution du métabolisme hépatique de la phénytoïne. Du fait de sa longue demi-vie d’élimination plasmatique, de l’ordre de 50 jours, la stabilisation des concentrations plasmatiques de l’amiodarone se fait sur plusieurs mois. Et lors de son arrêt, il faut plusieurs mois pour que l’amiodarone disparaisse de l’organisme. Les variations des concentrations plasmatiques de phénytoïne évoluent donc sur plusieurs mois lors de l’introduction de l’amiodarone et après son arrêt.

Nifédipine et diltiazem : effets de la phénytoïne augmentés. Une augmentation des concentrations plasmatiques de phénytoïne, avec signes de surdose, en particulier neurologiques, a été rapportée sous nifédipine ou diltiazem. Le mécanisme évoqué est un déplacement de la fixation plasmatique et une inhibition du métabolisme de la phénytoïne.

Clopidogrel, ticlopidine : effets de la phénytoïne augmentés. Une augmentation des concentrations plasmatiques de phénytoïne avec signes de surdose a été observée chez quelques patients sous ticlopidine. Le clopidogrel expose à un risque similaire.

Sulfamides, triméthoprime, clarithromycine, chloramphénicol : effets de la phénytoïne augmentés. Des signes de surdose, en particulier neurologiques, par inhibition du métabolisme de la phénytoïne ont été parfois observés lors de l’association de la phénytoïne avec le sulfaméthoxazole + triméthoprime (alias cotrimoxazole), le sulfaméthizol, la sulfadiazine, et aussi avec le triméthoprime, antibactérien généralement associé avec un sulfamide. Une augmentation des concentrations plasmatiques de phénytoïne a été observée sous clarithromycine et sous chloramphénicol.

Fluconazole, miconazole : effets de la phénytoïne augmentés. Une augmentation rapide et importante des concentrations plasmatiques de phénytoïne, avec risque de surdose, par inhibition de son métabolisme hépatique est prévisible avec le fluconazole et avec le miconazole. La phénytoïne modifie le métabolisme du fluconazole de façon variable.

Isoniazide : effets de la phénytoïne augmentés. L’isoniazide augmente les


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12-1 Patients épileptiques concentrations plasmatiques de phénytoïne, avec signes de surdose, en particulier neurologiques, par inhibition du métabolisme de la phénytoïne. La rifampicine, par son effet inducteur enzymatique, diminue les concentrations plasmatiques de phénytoïne. Quand la rifampicine et l’isoniazide sont associés, les conséquences dépendent du statut d’acétyleur de l’isoniazide du patient. Chez les acétyleurs rapides une augmentation de la dose de phénytoïne est souvent justifiée, chez les acétyleurs lents une réduction est à prévoir.

Mesure à prendre. Les conséquences cliniques sont imprévisibles, et surviennent dans les jours ou dans les semaines qui suivent l’introduction de l’association. Quand cette association est choisie malgré ses risques, la surveillance clinique et biologique doit être étroite pour adapter la posologie de phénytoïne.

Allopurinol : effets de la phénytoïne augmentés. L’allopurinol expose à un risque de surdose de phénytoïne avec augmentation de ses effets indésirables.

Disulfirame : effets de la phénytoïne augmentés. Le risque d’augmentation importante et rapide des concentrations plasmatiques de phénytoïne par le disulfirame, avec des signes de surdose, en particulier neurologiques, est bien établi.

Mesure à prendre. L’interaction est de grande amplitude, rapide et se développe chez la plupart des patients exposés à l’association. Mieux vaut ne jamais associer la phénytoïne avec le disulfirame.

Fluoxétine, fluvoxamine, sertraline :

nytoïne et inhibe son métabolisme, ce qui diminue puis augmente les concentrations plasmatiques de la phénytoïne, avec signes de surdose, en particulier neurologiques.

Mesure à prendre. Mieux vaut informer le patient et, le plus souvent, utiliser un autre anti-inflammatoire non stéroïdien (AINS) avec moins de risques d’interactions que la phénylbutazone.

Acétazolamide : effets de la phénytoïne augmentés. L’acétazolamide augmente les concentrations plasmatiques de phénytoïne.

Fluorouracil et ses dérivés : effets de la phénytoïne augmentés. Le fluorouracil et ses dérivés (capécitabine, tégafur uracil) augmentent la toxicité de la phénytoïne.

Et d’autres inhibiteurs de l’isoenzyme CYP 2C19 et CYP 2C9 du cytochrome P450. + Lire la fiche P1 “Le cytochrome P450 en bref”. C’est le cas d’inhibiteurs de la pompe à protons tels que l’oméprazole et l’ésoméprazole ; le stiripentol.

12-1-7-4 Des médicaments diminuent les concentrations plasmatiques de phénytoïne

Acide folique ou acide folinique : effets de la phénytoïne diminués. Une diminution des concentrations plasmatiques de phénytoïne par l’acide folique ou l’acide folinique est bien documentée et cliniquement importante. Le mécanisme est une augmentation du métabolisme de la phénytoïne dont l’acide folique est un des cofacteurs.

effets de la phénytoïne augmentés. Une augmentation des concentrations plasmatiques de phénytoïne, avec signes de surdose, en particulier neurologiques, par inhibition du métabolisme de la phénytoïne, a été observée lors de l’association avec la fluoxétine, et dans quelques cas lors de l’association avec la fluvoxamine ou avec la sertraline. Par ailleurs, les antidépresseurs IRS abaissent le seuil de convulsion.

plémentation en acide folique est ajoutée à la phénytoïne, particulièrement dans le cadre de la prévention des anomalies de fermeture du tube neural au cours de la grossesse, mieux vaut assurer une surveillance clinique et des concentrations plasmatiques de la phénytoïne.

Cimétidine : effets de la phénytoïne

Théophylline : interactions complexes

augmentés. La cimétidine augmente les concentrations plasmatiques de phénytoïne, avec possibilité d’apparition de signes de surdose.

Mesure à prendre. Mieux vaut choisir un autre antihistaminique H2 tel que la ranitidine ou certains inhibiteurs de la pompe à protons, avec lesquels l’interaction a été évoquée mais ne paraît pas confirmée.

Phénylbutazone : effets de la phénytoïne augmentés. La phénylbutazone modifie la fixation plasmatique de la phé-

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Mesure à prendre. Si une sup-

avec la phénytoïne. L’association de théophylline diminue les concentrations plasmatiques de phénytoïne, et abaisse le seuil de convulsion. Mais la phénytoïne entraîne une diminution importante des concentrations plasmatiques de théophylline, par son effet inducteur enzymatique.

Mesure à prendre. Les interactions entre phénytoïne et théophylline sont multiples, les conséquences non prévisibles. Mieux vaut informer le patient et le plus souvent utiliser un autre médicament d’efficacité voisine mais avec moins de risques d’interactions.

Phénytoïne : sensible aux inducteurs enzymatiques. Les inducteurs enzymatiques diminuent les concentrations plasmatiques de phénytoïne en augmentant son métabolisme, en particulier la rifampicine ; l’arrêt de l’inducteur expose à une surdose. + Lire la fiche P2 “Les inducteurs enzymatiques en bref”.

Mesure à prendre. Mieux vaut informer le patient et le plus souvent, utiliser un autre médicament d’efficacité voisine mais avec moins de risques d’interactions. Si une association avec un inducteur est néanmoins réalisée, mieux vaut assurer une surveillance clinique et des concentrations plasmatiques de la phénytoïne, y compris à l’arrêt de l’inducteur.

Alcool, vitamine B6 : effets de la phénytoïne diminués. L’alcool consommé à forte dose et de façon chronique diminue les concentrations plasmatiques de phénytoïne. La vitamine B6 diminue les concentrations plasmatiques de phénytoïne.

Cytotoxiques : effets de la phénytoïne diminués. Un risque de convulsions par diminution des concentrations plasmatiques de la phénytoïne est décrit pour l’azathioprine, la bléomycine, le carboplatine, la carmustine, le cisplatine, la daunorubicine, la doxorubicine, le méthotrexate, la vinblastine, la vincristine. Un mécanisme plausible est une diminution de l’absorption intestinale de phénytoïne liée à l’effet des cytotoxiques sur la muqueuse intestinale. + Lire le chapitre 1-1 “Patients sous anticancéreux (généralités)”.

Mesure à prendre. Mieux vaut ne pas utiliser la phénytoïne pour la prophylaxie de l’effet convulsivant des anticancéreux. En cas de traitement antiépileptique antérieur à la chimiothérapie, il paraît plus prudent d’ajouter temporairement une benzodiazépine.

12-1-7-5 Médicaments dont la phénytoïne diminue l’efficacité

Digoxine : effets diminués par la phénytoïne. La phénytoïne entraîne une diminution des concentrations plasmatiques de digoxine. + Lire la section 2-2-5 “Patients sous digoxine”.

Furosémide : effets diminués par la phénytoïne. La phénytoïne diminue l’effet diurétique, jusqu’à 50 % pour le furosémide.

Mesure à prendre. Si une telle association est réalisée, mieux vaut informer le patient, utiliser éventuellement des doses plus élevées de diurétique, et en surveiller les effets.



Patients épileptiques 12-1 Mexilétine : effets diminués par la phé-

Métyrapone : risque de faux négatif.

Addition de risques d’éruption acnéi-

nytoïne. La phénytoïne diminue l’activité antiarythmique, avec baisse des concentrations plasmatiques d’environ 50 % de mexilétine et diminution de la demi-vie d’élimination plasmatique par accélération de son métabolisme hépatique.

La phénytoïne diminue les concentrations plasmatiques de la métyrapone, avec risque de faux négatif du test à la métyrapone (qui est utilisé pour évaluer la sécrétion d’hormone corticotrope hypophysaire) par augmentation de son métabolisme hépatique.

forme. L’association de la phénytoïne avec un autre médicament qui cause ou aggrave une acné majore ce risque. + Lire le chapitre 3-1 “Patients ayant une acné”.

Mesure à prendre. L’utilisation justifiée de la mexilétine est rare. Si l’association avec la phénytoïne est cependant choisie, mieux vaut adapter la posologie de la mexilétine en fonction de la clinique et de l’électrocardiogramme.

Cytotoxiques : effets diminués par la phénytoïne. Une diminution d’efficacité du fait de l’augmentation du métabolisme hépatique de l’étoposide et du busulfan par la phénytoïne a été décrite. Une étude rétrospective qui a suivi des enfants traités pour une leucémie aiguë lymphoblastique a montré que l’utilisation d’antiépileptiques a augmenté l’élimination de divers anticancéreux et a diminué l’efficacité du traitement. + Lire le chapitre 1-1 “Patients sous anticancéreux (généralités)”.

Mesure à prendre. Mieux vaut ne pas utiliser la phénytoïne en prophylaxie de l’effet convulsivant des anticancéreux. En cas de traitement antérieur par la phénytoïne, les modalités de l’adaptation de la posologie de l’anticancéreux ne sont pas connues. Il paraît plus prudent d’ajouter temporairement une benzodiazépine.

Lévodopa : effets diminués par la phé-

Tacrolimus : la phénytoïne diminue les concentrations plasmatiques de tacrolimus.

Antivitamine K : effets variables de la


phénytoïne. L’activité des antivitamine K peut augmenter ou diminuer sous phénytoïne selon les cas.


Benzodiazépines : effets variables sur la phénytoïne. Les benzodiazépines augmentent ou diminuent parfois les concentrations plasmatiques de phénytoïne. De plus, la phénytoïne diminue parfois les concentrations plasmatiques de certaines benzodiazépines : clonazépam, diazépam, midazolam, oxazépam.

Zidovudine : effets variables sur la phénytoïne. La zidovudine entraîne des variations des concentrations plasmatiques de la phénytoïne.

Inhibiteurs de la protéase du HIV : effets variables sur la phénytoïne. Les inhibiteurs de la protéase du HIV entraînent des variations des concentrations plasmatiques de la phénytoïne.

nytoïne.

+ Lire la section 12-4-3 “Patients sous lévodopa”.


Des médicaments sensibles à l’effet

Addition d’effets indésirables neuro-

inducteur enzymatique de la phénytoïne. Pour de nombreux médicaments sensibles à l’effet inducteur enzymatique de la phénytoïne, cette induction enzymatique expose à une diminution de l’efficacité. Les principaux médicaments dont l’efficacité diminue sont notamment : les inhibiteurs calciques, les inhibiteurs de la protéase du HIV, la ciclosporine, le tacrolimus, le sirolimus, des corticoïdes, la doxycycline, les estroprogestatifs et les progestatifs, les hormones thyroïdiennes, l’hydroquinidine et la quinidine, le praziquantel, le montélukast, la théophylline et l’aminophylline, le voriconazole, l’itraconazole, certains neuroleptiques, la méthadone, le tramadol. + Lire la fiche P2 “Les inducteurs enzymatiques en bref”. Pour d’autres médicaments, l’induction enzymatique augmente les risques d’effets indésirables. C’est le cas de la procarbazine : il est décrit une augmentation du risque de réactions d’hypersensibilité (éruptions, hyperéosinophilies) lors de l’association de procarbazine avec la phénytoïne du fait de l’augmentation du métabolisme de la procarbazine par l’inducteur.

12-1-7-8 Et aussi

12-1-7-6 Médicaments dont les interactions avec la phénytoïne ont des résultats variables

psychiques. Les médicaments susceptibles d’additionner leurs effets indésirables neuropsychiques avec la phénytoïne sont nombreux, avec au premier rang les autres antiépileptiques et divers autres psychotropes.

Majoration de la neurotoxicité de cytotoxiques (busulfan, ifosfamide). La phénytoïne expose à une neurotoxicité accrue de certains cytotoxiques.

Mesure à prendre. Mieux vaut ne pas utiliser la phénytoïne pour la prophylaxie de l’effet convulsivant des anticancéreux. Pour le busulfan, qui est convulsivant, il paraît plus prudent d’associer temporairement une benzodiazépine.

Addition de risques d’hyperplasie gingivale. Les médicaments qui exposent à une hyperplasie gingivale sont principalement : la phénytoïne ; la ciclosporine, l’acide mycophénolique ; les inhibiteurs calciques, en particulier la nifédipine ; etc.

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12-1-8 Patients sous phénobarbital ou primidone Le phénobarbital et la primidone sont un recours dans les épilepsies partielles, les épilepsies généralisées tonicocloniques, les crises toniques et atoniques. Leur utilisation est limitée par la sédation, des troubles du comportement chez les enfants, une tolérance et des rebonds à l’arrêt.

12-1-8-1 Éléments du métabolisme du phénobarbital et de la primidone Le phénobarbital est métabolisé par le foie en un dérivé hydroxylé inactif, qui est ensuite glucuro ou sulfoconjugué. Une partie est excrétée par le rein sous forme inchangée. La primidone est en partie métabolisée en phénobarbital. Elle a probablement aussi une activité antiépileptique propre. Tous deux sont des inducteurs enzymatiques du système enzymatique du cytochrome P450. Ils diminuent ainsi les concentrations plasmatiques et l’efficacité de nombreux médicaments.

12-1-8-2 Profil d’effets indésirables du phénobarbital et de la primidone Le profil d’effets indésirables du phénobarbital et de la primidone est principalement constitué de :


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12-1 Patients épileptiques – effets indésirables neuropsychiques, au premier rang desquels les somnolences ; ainsi que des troubles de la coordination et de l’équilibre, des sensations vertigineuses, des céphalées ; – excitations paradoxales, nervosités, confusions chez les patients âgés et irritabilités et hyperactivités chez les enfants ; – réactions d’hypersensibilité, avec fièvres, atteintes cutanées (dont l’expression la plus grave est le syndrome de Lyell), éosinophilies, atteintes hépatiques ; – acnés ; – arthralgies ; – anémies mégaloblastiques, par carences en acide folique ; – syndromes de dépendance ; – rares atteintes hépatiques. Les symptômes de surdose sont des nausées, des vomissements, des céphalées, une obnubilation, une confusion voire un coma, une hypotension artérielle, une dépression respiratoire et cardiovasculaire. Chez une patiente désirant une grossesse, l’utilisation de phénobarbital ou primidone requiert une supplémentation en acide folique en prévention des anomalies de fermeture du tube neural.

12-1-8-3 Des médicaments diminuent l’efficacité du phénobarbital et de la primidone

Acide folique et acide folinique : effets du phénobarbital et de la primidone diminués. L’acide folique et l’acide folinique diminuent les concentrations plasmatiques de phénobarbital et de primidone par augmentation de leur métabolisme dont l’acide folique est un des cofacteurs.

Mesure à prendre. Quand de l’acide folique est ajouté au phénobarbital ou à la primidone, en particulier dans le cadre de la grossesse en prévention des anomalies de fermeture du tube neural, mieux vaut informer la patiente, assurer une surveillance clinique, éventuellement un dosage des concentrations plasmatiques du phénobarbital ou de la primidone, et une adaptation éventuelle de leur posologie pendant le traitement et à l’arrêt du traitement.

Acétazolamide : effets de la primidone diminués. Associer l’acétazolamide avec la primidone expose à une diminution de l’absorption de la primidone avec diminution de ses effets.

Phénobarbital : effets diminués par la vitamine B6. La vitamine B6, alias pyridoxine, diminue les concentrations plasmatiques de phénobarbital.

12-1-8-4 Des médicaments sensibles à l’effet inducteur enzymatique du phénobarbital ou de la primidone De très nombreux médicaments sont métabolisés par divers systèmes enzymatiques, dont celui du cytochrome P450, et sont sensibles à l’effet d’un inducteur enzymatique. Il vaut mieux informer le patient traité par phénobarbital ou primidone du risque fréquent d’interactions médicamenteuses.

Médicaments dont l’efficacité diminue sous l’effet d’induction enzymatique. Parmi les principaux médicaments dont l’efficacité diminue, on peut citer notamment : les antivitamine K, les inhibiteurs calciques, les inhibiteurs de la protéase du HIV, la ciclosporine, le tacrolimus, le sirolimus, des corticoïdes, la doxycycline, les estroprogestatifs et les progestatifs, les hormones thyroïdiennes, l’hydroquinidine et la quinidine, le montélukast, la théophylline et l’aminophylline, le voriconazole, l’itraconazole, l’halopéridol, la méthadone, le tramadol. + Lire la fiche P2 “Les inducteurs enzymatiques en bref”.

Cytotoxiques : effets diminués par le phénobarbital. L’efficacité de certains cytotoxiques, tels que l’étoposide et la doxorubicine, est diminuée par augmentation du métabolisme hépatique du cytotoxique par le phénobarbital.

Mesure à prendre. Il vaut mieux ne pas utiliser le phénobarbital en prophylaxie de l’effet convulsivant des anticancéreux. En cas de traitement antérieur par le phénobarbital, les modalités de l’adaptation de la posologie de l’anticancéreux ne sont pas connues. Il paraît plus prudent d’ajouter temporairement une benzodiazépine. + Lire le chapitre 1-1 “Patients sous anticancéreux (généralités)”.

Ifosfamide, procarbazine : effets indésirables augmentés par le phénobarbital. Il existe un risque de majoration de la neurotoxicité par augmentation du métabolisme hépatique de l’ifosfamide par le phénobarbital. De même, il est décrit une augmentation du risque de réactions d’hypersensibilité (éruptions, hyperéosinophilies) lors de l’association de procarbazine avec le phénobarbital ou la primidone du fait de l’augmentation du métabolisme de la procarbazine par l’inducteur.

Addition d’effets indésirables neuropsychiques. Les médicaments susceptibles d’additionner leurs effets indésirables neuropsychiques avec le phénobarbital ou la primidone sont nombreux, avec au premier rang les autres antiépileptiques et d’autres psychotropes.

Méthotrexate : toxicité hématologique du méthotrexate augmentée. Le phénobarbital et la primidone exposent à une augmentation de la toxicité hématologique du méthotrexate par inhibition additive de la dihydrofolate réductase.

Addition de risques d’acné. Le phénobarbital et la primidone exposent à l’acné. L’association avec un autre médicament qui cause ou aggrave une acné majore ce risque. + Lire le chapitre 3-1 “Patients ayant une acné”.

12-1-8-6 Et aussi

Les associations d’antiépileptiques. 12-1-8-5 Addition d’effets indésirables

Addition d’effets sédatifs. De nombreux médicaments sédatifs majorent la sédation et la somnolence liées au phénobarbital ou à la primidone. L’altération de la vigilance

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peut rendre dangereuses certaines activités, dont l’utilisation de machines et la conduite de véhicules. L’altération de la vigilance augmente le risque de chute des personnes âgées, et le risque de troubles cognitifs. Les médicaments sédatifs sont principalement : – les opioïdes (antalgiques, antitussifs et traitements de substitution) ; – les antiépileptiques ; – les neuroleptiques, dont l’indoramine ; – les hypnotiques, les benzodiazépines et apparentés, le rameltéon ; – les anxiolytiques non benzodiazépines, tels que les carbamates, la buspirone ; – les antidépresseurs et plus particulièrement ceux qui ont des effets sédatifs marqués : l’amitriptyline, la clomipramine, la doxépine, la maprotiline, la miansérine, la mirtazapine, la trimipramine, mais aussi les inhibiteurs dits sélectifs de la recapture de la sérotonine ; – les antihistaminiques H1 sédatifs, dont le pizotifène ; – les antihypertenseurs centraux, tels que la clonidine, la guanfacine, la méthyldopa, la moxonidine ; – des myorelaxants : le dantrolène, la tizanidine, le méthocarbamol, le baclofène (utilisé aussi dans l’alcoolodépendance) ; – un anticancéreux : le thalidomide ; – etc. Il en est de même pour l’alcool. De plus, opioïdes, benzodiazépines, oxybate de sodium, exposent aux dépressions respiratoires.

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Patients épileptiques 12-1 Les médicaments qui modifient l’absorption digestive des antiépileptiques. + Lire la section 12-1-4 “Des médicaments modifient l’absorption digestive des antiépileptiques”.

avec en conséquence un risque de crise d’épilepsie. Par ailleurs, des augmentations des concentrations plasmatiques de lamotrigine ont été observées lors d’une association avec une contraception progestative non associée avec un estrogène.

Mesure à prendre. La surveillance

12-1-9 Patients sous lamotrigine La lamotrigine est un antiépileptique utilisé en monothérapie et en association pour les épilepsies partielles, les crises tonicocloniques généralisées. C’est un antiépileptique de second choix dans les absences, les crises myocloniques. Certaines formes de myoclonie sont aggravées par la lamotrigine. La lamotrigine a pour principal effet indésirable une atteinte cutanée grave, en particulier en cas d’augmentation trop rapide des doses ou en cas d’association avec l’acide valproïque.

clinique conduit à des ajustements considérables des doses de la lamotrigine pour certaines patientes : doublement lors de l’instauration de la contraception ; réduction de moitié lors de l’arrêt de la contraception. Une alternative est de choisir, avec la patiente informée, une contraception non hormonale sous lamotrigine.

12-1-9-4 Addition d’effets indésirables neuropsychiques Les médicaments susceptibles d’additionner leurs effets indésirables neuropsychiques avec la lamotrigine sont nombreux, en particulier les autres antiépileptiques et d’autres psychotropes.

12-1-9-1 Éléments du métabolisme de la lamotrigine La lamotrigine est métabolisée principalement par glucuroconjugaison. Elle n’est pas un inducteur enzymatique du système enzymatique du cytochrome P450. Elle est faiblement sensible aux inducteurs enzymatiques du cytochrome P450, qui diminuent sa concentration plasmatique.

12-1-9-5 Inducteurs enzymatiques : effets de la lamotrigine diminués Les inducteurs enzymatiques augmentent faiblement le métabolisme de la lamotrigine et en diminuent les concentrations plasmatiques. + Lire la fiche P2 “Les inducteurs enzymatiques en bref”.

12-1-9-2 Profil d’effets indésirables de la lamotrigine Le profil d’effets indésirables de la lamotrigine est principalement constitué de : – effets indésirables cutanés graves, qui motivent une introduction à doses très progressivement croissantes ; – réactions d’hypersensibilité, rares atteintes hématologiques, hépatiques, compliquées parfois de défaillances multiviscérales et de coagulations intravasculaires disséminées ; – troubles digestifs, notamment des nausées ; – effets indésirables neuropsychiques : somnolences, insomnies, fatigues, céphalées, sensations vertigineuses, tremblements, ataxies, troubles psychiques, troubles visuels, méningites aseptiques ; – hyponatrémies.

12-1-9-3 Contraceptifs hormonaux : effets de la lamotrigine diminués L’association éthinylestradiol + lévonorgestrel réduit de moitié en moyenne les concentrations plasmatiques de lamotrigine,

12-1-9-6 Et aussi


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Addition d’effets hyponatrémiants.

+ Lire la fiche B4 “Hyponatrémies médicamenteuses en bref”.




12-1-10 Patients sous topiramate ou zonisamide Le topiramate est un antiépileptique de second choix en monothérapie et en association pour les épilepsies partielles et les crises tonicocloniques généralisées. Le zonisamide est un recours dans les épilepsies partielles. Le topiramate et le zonisamide ont une structure chimique proche de celle d’un sulfamide, et ont un effet inhibiteur de l’anhydrase carbonique comme l’acétazolamide.

12-1-10-1 Éléments du métabolisme du topiramate et du zonisamide Le topiramate est très peu métabolisé, ce qui explique qu’il expose peu à des risques d’interactions d’ordre pharmacocinétique. Le topiramate est cependant faiblement sensible aux inducteurs enzymatiques du cytochrome P450, lesquels diminuent sa concentration plasmatique. Le potentiel inducteur enzymatique du topiramate n’est pas bien connu. Le topiramate n’est pas considéré comme inducteur ni inhibiteur enzymatique du système enzymatique du cytochrome P450, cependant il diminue l’efficacité des contraceptifs hormonaux. Le topiramate est éliminé principalement par voie rénale. Le zonisamide est métabolisé par l’isoenzyme CYP 3A4 du cytochrome P450.

12-1-10-2 Profil d’effets indésirables du topiramate et du zonisamide Le profil d’effets indésirables du topiramate et du zonisamide est principalement constitué de : – effets indésirables neuropsychiques fréquents : sensations vertigineuses, ataxies, troubles de l’équilibre, troubles de l’élocution, ralentissements psychomoteurs, paresthésies, nystagmus, fatigues, somnolences, troubles psychiques (éventuellement d’allure psychotique ou conduisant à des comportements violents) ; – troubles digestifs notamment des nausées, anorexies, pertes de poids ; – myopies aiguës et glaucomes aigus à angle étroit secondaires au déplacement du cristallin et de l’iris vers l’avant pour le topiramate. + Lire le chapitre 15-2 “Patients ayant un angle iridocornéen étroit”. – acidoses métaboliques ; – diminutions de la transpiration et hyperthermies ; – calculs des voies urinaires ;


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12-1 Patients épileptiques – rares atteintes hépatiques ; – éruptions cutanées dont des syndromes de Lyell avec le zonisamide. L’exposition in utero au topiramate augmente la fréquence des fentes palatines.

12-1-10-3 Effets de médicaments diminués par le topiramate

Contraceptifs hormonaux : effets diminués par le topiramate. Il existe un risque de diminution de l’efficacité contraceptive du fait de la diminution des concentrations en estrogènes.

Mesure à prendre. Sous topiramate, mieux vaut choisir, avec la patiente informée, une méthode contraceptive non hormonale.

Glibenclamide : effets diminués par le topiramate. Le topiramate diminue les concentrations plasmatiques de glibenclamide avec diminution de ses effets hypoglycémiants.

12-1-10-4 Effets de médicaments augmentés par le topiramate

Lithium : effets augmentés par le topiramate. En ajoutant du topiramate au traitement d’un patient sous lithium, il existe un risque de surdose de lithium avec ses conséquences cliniques graves. + Lire le chapitre 19-2 “Patients bipolaires”.

Hydroquinidine, flécaïnide, mexilétine, quinidine : effets augmentés par le topiramate. + Lire le chapitre 2-4 “Patients en arythmie cardiaque”.

Metformine : effets augmentés par le topiramate. Le topiramate augmente les concentrations plasmatiques de metformine.

12-1-10-5 Addition d’effets indésirables neuropsychiques Les médicaments susceptibles d’additionner leurs effets indésirables neuropsychiques avec le topiramate sont nombreux, avec au premier rang, d’autres antiépileptiques et d’autres psychotropes.

12-1-10-6 Addition de risques de calcul urinaire Le topiramate et le zonisamide exposent à la formation de calculs des voies urinaires. L’association avec un autre médicament ayant cet effet majore le risque. Certains médicaments exposent à la formation de calculs de phosphate de calcium

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en modifiant la composition des urines. Ce sont notamment : des inhibiteurs de l’anhydrase carbonique, qui augmentent le pH de l’urine et exposent à la précipitation du phosphate de calcium, tels que l’acétazolamide, le dorzolamide, le topiramate, le zonisamide ; les médicaments hypercalcémiants tels que le calcium et la vitamine D ; etc. D’autres médicaments exposent à la formation de calculs d’acide urique : ce sont les uricosuriques tels que le probénécide, et les médicaments qui causent des hyperuricémies. + Lire le chapitre 20-3 “Patients goutteux”. Certains médicaments entrent euxmêmes dans la composition de calculs urinaires. Ce sont principalement : l’atazanavir, l’indinavir, la sulfadiazine, le triamtérène, des antiacides, l’allopurinol, la ceftriaxone, la rétigabine, etc. La rilpivirine expose à une cristallurie et une lithiase rénale.

12-1-10-7 Inducteurs enzymatiques : effets du topiramate diminués Le topiramate est sensible aux inducteurs enzymatiques qui diminuent les concentrations plasmatiques de topiramate. + Lire la fiche P2 “Les inducteurs enzymatiques en bref”.

12-1-10-8 Inhibiteurs de l’isoenzyme CYP 3A4 et inducteurs enzymatiques : effets du zonisamide modifiés Le zonisamide est en partie métabolisé par l’isoenzyme CYP 3A4 du cytochrome P450. Les inhibiteurs de cette isoenzyme augmentent les concentrations plasmatiques du zonisamide. + Lire la fiche P1 “Le cytochrome P450 en bref”. Les inducteurs enzymatiques diminuent les concentrations plasmatiques de zonisamide. L’arrêt de l’inducteur expose à une surdose. + Lire la fiche P2 “Les inducteurs enzymatiques en bref”.

12-1-10-9 Et aussi


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12-1-11 Patients sous gabapentine ou prégabaline La gabapentine, un analogue du GABA, est un antiépileptique de second choix dans les épilepsies partielles. Elle aggrave parfois les absences. La prégabaline est très proche de la gabapentine.

12-1-11-1 Éléments du métabolisme de la gabapentine et de la prégabaline La gabapentine et la prégabaline ne sont pas métabolisées, et ne sont ni inducteurs ni inhibiteurs enzymatiques du système enzymatique du cytochrome P450. Elles ne modifient pas la pharmacocinétique d’autres médicaments. Ceci laisse prévoir assez peu d’interactions d’ordre pharmacocinétique. Elles sont éliminées par voie rénale, sous forme inchangée.

12-1-11-2 Profil d’effets indésirables de la gabapentine et de la prégabaline Les profils d’effets indésirables de la gabapentine et de la prégabaline sont principalement constitués de : – troubles neuropsychiques : somnolences, ataxies, sensations vertigineuses, nervosités, diplopies, nystagmus, paresthésies, céphalées, troubles du comportement, bégaiements, agressivités, idées suicidaires ; – abus et dépendances ; – troubles digestifs, notamment des nausées ; – prises de poids, œdèmes ; et insuffisances cardiaques avec la prégabaline ; – éruptions cutanées et réactions d’hypersensibilité avec la prégabaline ; – atteintes hépatiques. Des atteintes du champ visuel ont été décrites avec la prégabaline.

12-1-11-3 Addition d’effets indésirables neuropsychiques Les médicaments susceptibles d’additionner leurs effets indésirables neuropsychiques avec ceux de la gabapentine ou la prégabaline sont nombreux, en particulier d’autres antiépileptiques.

abaissent le seuil de convulsion”.

sorption digestive des antiépileptiques.

12-1-11-4 Surdose en cas d’insuffisance rénale


Un médicament qui provoque une insuffisance rénale, tel qu’un diurétique ou un

Les médicaments qui modifient l’ab-




Patients épileptiques 12-1 anti-inflammatoire non stéroïdien, diminue l’élimination de la gabapentine ou de la prégabaline, avec risque d’accumulation et d’augmentation des effets dosedépendants. + Lire la fiche P4 “Rein et médicaments en bref”.

12-1-11-5 Et aussi

Absorption digestive de la gabapentine et de la prégabaline diminuée par la bétaïne. La bétaïne, un médicament de l’homocystinurie, in vitro, réagit avec la gabapentine ou la prégabaline, d’où un intervalle préconisé de 30 minutes entre les prises.

Morphine : effets de la gabapentine augmentés. La morphine augmente la biodisponibilité de la gabapentine et ses effets dose-dépendants.


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12-1-12-2 Profil d’effets indésirables du lévétiracétam Le profil d’effets indésirables du lévétiracétam est principalement constitué de : – somnolences, fatigues, sensations vertigineuses, ataxies, céphalées, insomnies, nervosités, tremblements, diplopies, paresthésies ; – dépressions, idées suicidaires ; – labilités émotionnelles, comportements inhabituels, agressivités, colères, anxiétés, hallucinations, confusions, troubles psychotiques (ces effets indésirables sont plus fréquents chez les enfants que chez les adultes) ; – anorexies, diarrhées, nausées, modifications du poids ; – éruptions cutanées, alopécies ; – atteintes hépatiques ; – pancréatites ; – atteintes hématologiques des 3 lignées.

12-1-12-3 Médicaments néphrotoxiques : surdose de lévétiracétam Le lévétiracétam est éliminé en grande partie sous forme inchangée par voie rénale. Une diminution de la fonction rénale entraîne une accumulation de lévétiracétam, et donc expose à une augmentation des effets dose-dépendants. Les médicaments néphrotoxiques exposent aux surdoses de lévétiracétam. + Lire la fiche P4 “Rein et médicaments en bref”.

Des médicaments exposent à une

12-1-12 Patients sous lévétiracétam Le lévétiracétam, un analogue du piracétam, est un médicament de seconde ligne dans certaines épilepsies partielles et généralisées, et une alternative bienvenue dans les crises myocloniques.

12-1-12-1 Éléments du métabolisme du lévétiracétam Le métabolisme hépatique du lévétiracétam est limité et ne dépend pas du cytochrome P450. 25 % environ de la dose sont hydroxylés en métabolites inactifs. Environ 95 % de la dose sont éliminés dans les urines sous forme active ou inactive. La demi-vie d’élimination plasmatique du lévétiracétam est d’environ 7 heures chez les adultes et plus courte chez les jeunes enfants.

insuffisance rénale fonctionnelle (diurétiques, AINS, IEC, sartans et aliskirène). Certains médicaments exposent à une insuffisance rénale fonctionnelle. Les diurétiques, les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), les inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC), les sartans et l’aliskirène exposent à une insuffisance rénale fonctionnelle par divers mécanismes. Les diurétiques provoquent une natriurèse élevée qui entraîne une hypovolémie et ainsi une insuffisance rénale fonctionnelle. Les AINS, par leur effet inhibiteur de la synthèse des prostaglandines, diminuent la perfusion rénale chez les personnes dont la perfusion glomérulaire est dépendante de l’effet vasodilatateur des prostaglandines : en cas par exemple d’hypovolémie, de déshydratation, d’insuffisance cardiaque, de sténose de l’artère rénale. Les IEC, les sartans et l’aliskirène inhibent la régulation de la perfusion glomérulaire.

– des anti-infectieux : les aminosides, la vancomycine, la téicoplanine, la céfalotine, les polymyxines telles que la colistine, les fluoroquinolones, l’amphotéricine B, l’aciclovir, le valaciclovir, le ténofovir, la rilpivirine, l’adéfovir, le ganciclovir, le cidofovir, la pentamidine, le foscarnet, le voriconazole ; – des anticancéreux : le méthotrexate, le carboplatine, le cisplatine, l’oxaliplatine, l’ifosfamide, le raltitrexed, le sorafénib, l’éribuline, le cabazitaxel, l’aldesleukine ; – des immunodépresseurs : la ciclosporine, le tacrolimus, le sirolimus, l’évérolimus ; – les immunoglobulines intraveineuses ; – des chélateurs : le déférasirox, la déféroxamine ; – un agent osmotique : le mannitol ; – un “stabilisant” de l’humeur : le lithium ; – les produits de contraste iodés ; – un antiagrégant plaquettaire : le ticagrélor ; – des hypolipidémiants : les fibrates ; – des hypoglycémiants : l’exénatide, le liraglutide ; – etc. + Lire la fiche P4 “Rein et médicaments en bref”.

12-1-12-4 Addition d’effets indésirables neuropsychiques, dont des dépressions Les médicaments susceptibles d’additionner leurs effets indésirables neuropsychiques avec ceux du lévétiracétam sont nombreux, avec au premier rang les autres antiépileptiques et d’autres psychotropes. En particulier, le lévétiracétam expose aux dépressions. L’association avec un autre médicament ayant cet effet majore le risque. + Lire la section 19-3-1 “Des médicaments exposent aux dépressions ou aux idées suicidaires”.

12-1-12-5 Et aussi


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D’autres médicaments exposent à une insuffisance rénale organique. De très nombreux médicaments exposent à une insuffisance rénale organique, dont surtout :


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12-1-13 Patients sous oxcarbazépine ou eslicarbazépine

12-1-13-3 Médicaments dont les concentrations plasmatiques diminuent sous oxcarbazépine ou eslicarbazépine

L’oxcarbazépine est un dérivé de la carbamazépine, dont le recul d’utilisation est bien moindre que celui de la carbamazépine. L’oxcarbazépine est un médicament de seconde ligne dans les épilepsies partielles. L’oxcarbazépine aggrave parfois les absences. L’eslicarbazépine est proche de l’oxcarbazépine. Ses métabolites actifs sont ceux de l’oxcarbazépine.

L’oxcarbazépine et l’eslicarbazépine ont des effets inducteurs sur certaines isoenzymes du cytochrome P450, avec une augmentation de l’élimination entre autres des inhibiteurs calciques du groupe des dihydropyridines, des estroprogestatifs et des progestatifs. Dans des études de l’oxcarbazépine et de l’eslicarbazépine avec l’éthinylestradiol + lévonorgestrel, la biodisponibilité de l’estrogène et du progestatif a été diminuée environ de moitié.

12-1-13-1 Éléments du métabolisme de l’oxcarbazépine et de l’eslicarbazépine

Mesure à prendre. Mieux vaut informer la patiente qu’un traitement par l’oxcarbazépine ou l’eslicarbazépine peut être la cause d’une diminution d’efficacité de nombreux médicaments métabolisés par le cytochrome P450 dont les contraceptifs hormonaux, et choisir avec elle un autre moyen de contraception ou envisager un autre antiépileptique.

L’oxcarbazépine est métabolisée au niveau hépatique en un métabolite principal, le MHD (10-monohydroxy derivative), qui semble en grande partie la source de son activité pharmacologique. L’oxcarbazépine a des effets inducteurs modérés sur certaines isoenzymes du cytochrome P450, et un effet inhibiteur de l’isoenzyme CYP 2C19 du cytochrome P450. Le potentiel d’interactions médicamenteuses de l’oxcarbazépine paraît inférieur à celui de la carbamazépine, mais le recul d’utilisation est moindre. L’eslicarbazépine est principalement éliminée après glucuroconjugaison par voie rénale. L’eslicarbazépine est un inducteur modéré de l’isoenzyme CYP 3A4 du cytochrome P450 et des glucuronyltransférases, et un inhibiteur de l’isoenzyme CYP 2C19 du cytochrome P450.

12-1-13-2 Profil d’effets indésirables de l’oxcarbazépine et de l’eslicarbazépine Le profil d’effets indésirables de l’oxcarbazépine est voisin de celui de la carbamazépine. Les risques de réactions d’hypersensibilité cutanée semblent plutôt moins fréquents avec l’oxcarbazépine, qui semble provoquer plus d’hyponatrémies. Le profil d’effets indésirables de l’eslicarbazépine est voisin de celui de l’oxcarbazépine. Les données disponibles invitent à surveiller en particulier les hyponatrémies et les troubles de la conduction intracardiaque.

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12-1-13-4 Médicaments dont les concentrations plasmatiques augmentent sous oxcarbazépine ou eslicarbazépine L’oxcarbazépine et l’eslicarbazépine sont des inhibiteurs de l’isoenzyme CYP 2C19 du cytochrome P450, ce qui fait prévoir une accumulation des médicaments métabolisés par cette isoenzyme. Les médicaments métabolisés par l’isoenzyme CYP 2C19 du cytochrome P450 sont principalement : – un antiépileptique : la phénytoïne ; – une benzodiazépine : le diazépam ; – des antidépresseurs : le citalopram, l’escitalopram, le moclobémide ; – un antiparkinsonien : la rotigotine ; – un médicament utilisé dans l’insomnie : la mélatonine ; – les inhibiteurs de la pompe à protons tels que l’oméprazole, l’ésoméprazole, le pantoprazole, le rabéprazole ; – un vasodilatateur : le cilostazol ; – un anticancéreux : l’axitinib ; – un antifongique : le voriconazole ; – des antiparasitaires : le proguanil, le praziquantel ; – des antirétroviraux : l’étravirine, le nelfinavir ; etc. Les médicaments qui sont transformés en métabolite actif par l’isoenzyme CYP 2C19 du cytochrome P450 sont principalement : des antiagrégants plaquettaires : le clopidogrel, le prasugrel ; le proguanil ; etc. + Lire la fiche P1 “Le cytochrome P450 en bref”.


Addition d’effets indésirables neuropsychiques. Les médicaments susceptibles d’additionner leurs effets indésirables neuropsychiques avec ceux de l’oxcarbazépine et de l’eslicarbazépine sont nombreux, avec au premier rang les autres antiépileptiques et d’autres psychotropes.

Addition d’effets hyponatrémiants. Le risque d’hyponatrémie lié à l’oxcarbazépine et à l’eslicarbazépine est particulièrement à prendre en compte chez les patients âgés et lors de l’association de plusieurs médicaments connus pour exposer à ce trouble. Les médicaments hyponatrémiants sont principalement : – les diurétiques thiazidiques et apparentés, y compris l’indapamide ; les diurétiques de l’anse ; les diurétiques hyperkaliémiants ; – un analogue de l’hormone antidiurétique : la desmopressine ; – les antidépresseurs inhibiteurs dits sélectifs de la recapture de la sérotonine : le citalopram, l’escitalopram, la fluoxétine, la fluvoxamine, la paroxétine, la sertraline ; – les antidépresseurs inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline non imipraminiques : la venlafaxine, le milnacipran, la duloxétine ; – des antiépileptiques tels que la carbamazépine, l’oxcarbazépine, l’eslicarbazépine et la lamotrigine ; – les sulfamides hypoglycémiants. Sont plus rarement cités : – des anticancéreux tels que le cyclophosphamide, la vinblastine et la vincristine ; – des antidépresseurs imipraminiques ; – des neuroleptiques ; – des inhibiteurs de la pompe à protons ; – des inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC) ; – des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) ; – un antiépileptique : l’acide valproïque ; – un bronchodilatateur : la théophylline ; – etc. + Lire la fiche B4 “Hyponatrémies médicamenteuses en bref”. Mesure à prendre. Une hyponatrémie est un effet indésirable d’installation progressive, facilement décelable par un dosage biologique simple. L’association de médicaments hyponatrémiants justifiés par ailleurs est acceptable, après avoir informé le patient, en surveillant la natrémie, même si le rythme optimal de cette surveillance n’est pas établi.

Addition d’effets dépresseurs de la conduction intracardiaque. L’oxcarbazépine et l’eslicarbazépine ralentissent la conduction intracardiaque, ce qui est défavorable en cas de troubles de la conduction préexistants tels qu’un bloc auriculoventriculaire. L’association avec un autre médicament ayant cet effet majore le risque.



Patients épileptiques 12-1 Les médicaments qui ralentissent la conduction intracardiaque, allongent l’intervalle PR de l’électrocardiogramme ou provoquent ou aggravent des blocs auriculoventriculaires sont principalement : – des antiarythmiques tels que le disopyramide, le flécaïnide, l’hydroquinidine, la cibenzoline, la mexilétine, la phénytoïne intraveineuse, la propafénone, la quinidine, la quinine, l’adénosine, le bépridil, l’amiodarone, la dronédarone, le sotalol, l’ibutilide, le vernakalant ; – des antihypertenseurs centraux tels que la moxonidine, la clonidine ; – les bêtabloquants ; – des vasodilatateurs : le buflomédil, le naftidrofuryl ; – la digoxine ; – des inhibiteurs calciques : le diltiazem, le vérapamil ; – un antiangoreux : l’ivabradine ; – un antiagrégant plaquettaire apparenté à l’adénosine : le ticagrélor ; – des inhibiteurs de la cholinestérase tels que le donépézil, la galantamine, la rivastigmine ; – des antiépileptiques : la carbamazépine, l’oxcarbazépine, l’eslicarbazépine, le lacosamide ; – des antidépresseurs imipraminiques ; – un “stabilisant” de l’humeur : le lithium ; – le cisapride ; – un hypoglycémiant : la vildagliptine ; – la lidocaïne ; – des antirétroviraux : l’atazanavir, le lopinavir, le saquinavir ; ainsi que des inhibiteurs enzymatiques parfois associés : le ritonavir, le cobicistat ; – un antipaludique : la méfloquine ; – un immunodépresseur faible ayant une activité antipaludique : la chloroquine ; – un immunodépresseur : le fingolimod ; – les sels de magnésium ; – etc.

12-1-13-6 Et aussi


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Patients sous éthosuximide

Patients sous felbamate

L’éthosuximide est un médicament de choix dans les absences, et un recours dans les crises myocloniques et atoniques.

Le felbamate est un carbamate structurellement proche du méprobamate. Il a des effets indésirables graves, notamment hématologiques, hépatiques et d’hypersensibilité. Il s’agit d’un médicament réservé à des situations où les autres options ne sont vraiment pas satisfaisantes. Même alors, ses risques doivent être soigneusement mis en balance avec ceux de l’absence d’un traitement médical approprié avant de décider de son utilisation.

12-1-14-1 Éléments du métabolisme de l’éthosuximide L’éthosuximide est éliminé dans les urines après métabolisation, probablement par le cytochrome P450. L’éthosuximide n’est pas un inducteur enzymatique du système enzymatique du cytochrome P450.

12-1-14-2 Profil d’effets indésirables de l’éthosuximide Le profil d’effets indésirables de l’éthosuximide est principalement constitué de : – troubles digestifs, notamment des nausées ; – effets indésirables neuropsychiques : somnolences, céphalées, sensations vertigineuses, fatigues, hoquets, ataxies, troubles psychiques ; – rares atteintes hématologiques, cutanées, syndromes lupiques.

12-1-14-3 Interactions d’ordre pharmacodynamique de l’éthosuximide

Addition d’effets indésirables neuropsychiques. Les médicaments susceptibles d’additionner leurs effets indésirables neuropsychiques avec ceux de l’éthosuximide sont nombreux, avec au premier rang les autres antiépileptiques et d’autres psychotropes.

+ Lire




Les médicaments qui modifient l’absorption digestive des antiépileptiques. + Lire la section 12-1-4 “Des médicaments modifient l’absorption digestive des antiépileptiques”.

12-1-14-4 Et aussi


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12-1-15-1 Éléments du métabolisme du felbamate Le felbamate est éliminé principalement par voie rénale. Le felbamate semble avoir des effets inducteurs et inhibiteurs modérés sur certaines isoenzymes du système enzymatique du cytochrome P450. La possibilité d’interactions n’est pas bien explorée.

12-1-15-2 Profil d’effets indésirables du felbamate Le profil d’effets indésirables du felbamate est principalement constitué de : – effets indésirables hématologiques (aplasies médullaires) et hépatiques graves, et de réactions d’hypersensibilité qui limitent l’utilisation de ce traitement à des situations où les autres traitements ne sont pas satisfaisants ; – troubles digestifs, notamment des nausées ; – effets indésirables neuropsychiques : somnolences, céphalées, sensations vertigineuses, irritabilités, fatigues, ataxies, troubles psychiques.

12-1-15-3 Contraceptifs hormonaux : efficacité altérée par le felbamate L’efficacité des contraceptifs hormonaux peut être altérée du fait d’une diminution modérée des paramètres pharmacocinétiques de certains estrogènes et progestatifs sous felbamate.

Mesure à prendre. Mieux vaut informer la patiente qu’un traitement par felbamate peut être la cause d’un échec de la contraception hormonale, et choisir avec elle une autre méthode contraceptive, si le felbamate semble irremplaçable.


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12-1 Patients épileptiques 12-1-15-4 Addition d’effets indésirables neuropsychiques

12-1-16-2 Profil d’effets indésirables de la tiagabine

12-1-17-1 Éléments du métabolisme de la vigabatrine

Les médicaments susceptibles d’additionner leurs effets indésirables neuropsychiques avec le felbamate sont nombreux, avec au premier rang les autres antiépileptiques et d’autres psychotropes.

Le profil d’effets indésirables de la tiagabine est principalement constitué de : – troubles digestifs, notamment des diarrhées ; – effets indésirables neuropsychiques : fatigues, sensations vertigineuses, tremblements, somnolences, troubles de l’humeur, troubles psychotiques et convulsions ; – leucopénies, troubles de la coagulation. – rares altérations du champ visuel.

La vigabatrine n’est ni métabolisée, ni liée aux protéines. Par ailleurs, elle n’a pas d’effet ni inducteur, ni inhibiteur enzymatique. Il y a peu de risques d’interactions d’ordre pharmacocinétique.

12-1-15-5 Surdose en cas d’insuffisance rénale Un médicament qui provoque une insuffisance rénale, qu’elle soit fonctionnelle ou organique, diminue l’élimination du felbamate avec un risque d’accumulation et d’augmentation de sa toxicité. + Lire la fiche P4 “Rein et médicaments en bref”.

12-1-15-6 Et aussi


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12-1-16-3 Inducteurs enzymatiques : effets de la tiagabine diminués Les inducteurs enzymatiques diminuent les concentrations plasmatiques de tiagabine. L’arrêt de l’inducteur expose à une surdose. + Lire la fiche P2 “Les inducteurs enzymatiques en bref”.

12-1-16-4 Addition d’effets indésirables neuropsychiques Les médicaments susceptibles d’additionner leurs effets indésirables neuropsychiques avec la tiagabine sont nombreux, avec au premier rang les autres antiépileptiques ou d’autres psychotropes.


Augmentations de l’effet des antivitamine K.

+ Lire la section 2-5-3 “Patients sous antivitamine K”.

12-1-16-5 Et aussi

Patients sous tiagabine La tiagabine est un recours pour le traitement d’épilepsies partielles avec ou sans crises secondairement généralisées. La tiagabine aggrave parfois les épilepsies tonicocloniques.

12-1-16-1 Éléments du métabolisme de la tiagabine La tiagabine est métabolisée. Elle n’est ni un inducteur enzymatique, ni un inhibiteur enzymatique du système enzymatique du cytochrome P450. Elle ne modifie pas la pharmacocinétique d’autres médicaments.

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Le profil d’effets indésirables de la vigabatrine est principalement constitué de : – restrictions concentriques du champ visuel irréversibles, survenant chez environ un tiers des patients, neuropathies optiques ; – troubles digestifs ; – troubles neuropsychiques ; – prises de poids, œdèmes, alopécies ; – atteintes cutanées ; – rares atteintes hépatiques et hématologiques ; – rares accroissements gingivaux ; – aggravations des crises d’épilepsie.

12-1-17-3 Addition d’effets indésirables neuropsychiques Les médicaments susceptibles d’additionner leurs effets indésirables neuropsychiques avec la vigabatrine sont nombreux, avec au premier rang les autres antiépileptiques ou d’autres psychotropes.


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Les médicaments qui abaissent le

12-1-16

12-1-17-2 Profil d’effets indésirables de la vigabatrine

seuil de convulsion.





12-1-17 Patients sous vigabatrine La vigabatrine a un effet indésirable grave particulier, à type de restriction concentrique du champ visuel. Il s’agit d’un médicament réservé à des situations où les autres options thérapeutiques ne sont vraiment pas satisfaisantes. La vigabatrine aggrave parfois les épilepsies généralisées tonicocloniques.

12-1-17-4 Addition de risques de neuropathie optique La vigabatrine expose à des neuropathies optiques. Son association avec un autre médicament ayant cet effet majore le risque. Les médicaments qui exposent aux neuropathies optiques sont surtout : – des anticancéreux : le paclitaxel, le docétaxel, le cisplatine, le fluorouracil, la vincristine, le bortézomib ; – des immunodépresseurs : les anti-TNFalpha (l’étanercept, l’infliximab, l’adalimumab, le golimumab, le certolizumab) ; – des anti-infectieux : le chloramphénicol, le sulfaméthoxazole, le linézolide, le voriconazole, la quinine, l’éthambutol, l’isoniazide, la streptomycine, l’interféron alfa (pégylé ou non), la didanosine ; – les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) ; – un médicament cardiovasculaire : l’amiodarone ; – les diphosphonates ; – un antabuse : le disulfirame ; – un rétinoïde : l’isotrétinoïne ;



Patients épileptiques 12-1 – un inducteur de l’ovulation : le clomifène ; – un antiépileptique : la vigabatrine ; – des médicaments des troubles de l'érection : le sildénafil, le tadalafil, le vardénafil ; – etc. Il en est de même pour l’alcool en prise chronique.

12-1-17-5 Et aussi

Bétaïne : diminution de l’absorption digestive. La bétaïne, un médicament de l’homocystinurie, in vitro, réagit avec la vigabatrine, d’où un intervalle préconisé de 30 minutes entre les prises.

D’autres médicaments qui modifient l’absorption digestive des antiépileptiques. + Lire la section 12-1-4 “Des médicaments modifient l’absorption digestive des antiépileptiques”.



un risque important d’interactions médicamenteuses. + Lire la fiche P1 “Le cytochrome P450 en bref”. Le recul clinique avec le stiripentol est limité. Il augmente les concentrations plasmatiques de diazépam.

12-1-20 Patients sous rufinamide Le rufinamide est un antiépileptique proche de la carbamazépine, commercialisé en traitement adjuvant dans le syndrome de Lennox-Gastaut. Son efficacité, ses effets indésirables et ses interactions sont mal connus. Le rufinamide est un inducteur enzymatique. Il diminue l’efficacité des contraceptifs hormonaux, entre autres. L’acide valproïque augmente ses concentrations plasmatiques. Le rufinamide augmente les concentrations plasmatiques de la phénytoïne.

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Patients sous lacosamide

Patients sous clonazépam, clobazam ou diazépam Le clonazépam et le clobazam sont des benzodiazépines utilisées occasionnellement dans les épilepsies. Leur utilisation est limitée par la sédation qu’ils provoquent et une tolérance rapide en quelques semaines. Le diazépam et le clonazépam sont utilisés dans les états de mal épileptique. Ils exposent à une dépression respiratoire et une hypotension artérielle. En ce qui concerne les interactions des benzodiazépines : + Lire la section 19-4-2 “Patients sous benzodiazépine ou apparenté”.

12-1-19 Patients sous stiripentol Le stiripentol est destiné à être ajouté à l’association acide valproïque + clobazam dans l’épilepsie myoclonique sévère du nourrisson, quand le traitement est jugé insuffisamment efficace. Son profil d’effets indésirables est principalement constitué de troubles neuropsychiques dont des insomnies, somnolences, agressivités, de troubles digestifs dont des anorexies et pertes de poids et de rares troubles psychotiques. Il est fortement métabolisé. Il inhibe les isoenzymes CYP 3A4, CYP 1A2 et CYP 2C19 du cytochrome P450. Cela fait prévoir

Le lacosamide est un antiépileptique destiné aux patients ayant une épilepsie partielle, pour être ajouté au traitement en cours en cas de situation d’échec. Le profil d’effets indésirables du lacosamide est principalement constitué de troubles digestifs et neuropsychiques comme tous les antiépileptiques. Il s’y ajoute des troubles de la conduction intracardiaque auriculoventriculaire, des blocs auriculoventriculaires. Le lacosamide est un inhibiteur et un inducteur faible de l’isoenzyme CYP 3A4 du cytochrome P450. Ceci fait prévoir de nombreuses interactions d’ordre pharmacocinétique, encore mal connues du fait du faible recul d’utilisation. + Lire la fiche P1 “Le cytochrome P450 en bref”. Le lacosamide est sensible aux inducteurs enzymatiques qui diminuent ses concentrations plasmatiques. + Lire la fiche P2 “Les inducteurs enzymatiques en bref”. S’y ajoutent des interactions d’ordre pharmacodynamique avec d’autres médicaments qui ralentissent la conduction intracardiaque. + Lire la section 2-4-5 “Interactions liées aux troubles de la conduction induits par les antiarythmiques”.

12-1-22 Patients sous rétigabine La rétigabine est proposée dans les épilepsies partielles, avec ou sans généralisation, mal contrôlées par les monothérapies successives. Ce n’est pas un progrès en termes d’efficacité ni d’effets indésirables. Elle expose à peu d’interactions. La rétigabine a un effet gabaergique. D’autre part, un mécanisme d’action spécifique lui est attribué : l’ouverture de certains canaux potassiques au niveau de la membrane des neurones.

12-1-22-1 Éléments du métabolisme de la rétigabine La rétigabine est fortement métabolisée, glucuroconjuguée et N-acétylée. La rétigabine et ses métabolites sont éliminés principalement par voie urinaire. Un métabolite de la rétigabine est un inhibiteur de la glycoprotéine P. Elle n’a pas d’effet connu sur les isoenzymes du cytochrome P450. Sa demi-vie d’élimination plasmatique est de 6 à 10 heures.

12-1-22-2 Profil d’effets indésirables de la rétigabine Le profil d’effets indésirables de la rétigabine est principalement constitué de : – rétentions urinaires, dysuries, cristalluries, lithiases ; – allongements de l’intervalle QT de l’électrocardiogramme ; – troubles psychiques tels des confusions, troubles psychotiques, hallucinations, sensations vertigineuses, somnolence, troubles de la coordination, diplopies, aphasies, etc. ; – prises de poids dose-dépendantes ; – pigmentation bleutée ; – troubles rétiniens ; – etc.

12-1-22-3 Addition de risques d’allongement de l’intervalle QT La rétigabine allonge l’intervalle QT de l’électrocardiogramme et expose à des troubles du rythme ventriculaire graves, notamment des torsades de pointes. L’association avec un autre médicament ayant cet effet majore ce risque. Les médicaments qui allongent l’intervalle QT de l’électrocardiogramme et exposent aux torsades de pointes sont principalement : – des antiarythmiques de diverses classes ; classe I : la cibenzoline, le disopyramide, le flécaïnide, l’hydroquinidine, la quinidine ;


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12-1 Patients épileptiques classe III : l’amiodarone, la dronédarone, le dofétilide, l’ibutilide, le sotalol ; le bépridil ; et aussi : l’adénosine ; le vernakalant ; – un antiangoreux : la ranolazine ; – des vasodilatateurs : le cilostazol, la kétansérine ; – les neuroleptiques, y compris la dompéridone, le cisapride, le dropéridol, le sertindole ; – des fluoroquinolones, particulièrement la moxifloxacine ; – des macrolides, notamment par voie intraveineuse, y compris la spiramycine ; – l’association antibiotique dalfopristine + quinupristine, la clindamycine peut-être ; – des antirétroviraux : l’atazanavir, le darunavir, le saquinavir, le lopinavir, la rilpivirine ; – des antiviraux : le bocéprévir, le télaprévir ; – des antihistaminiques H1, notamment les phénothiazines, tels que la méquitazine, la mizolastine et l’ébastine, et peut-être la rupatadine ; – des antipaludiques : l’halofantrine, la méfloquine, la quinine, l’artéméther + luméfantrine, l’arténimol + pipéraquine ; – des immunodépresseurs faibles ayant une activité antipaludique : la chloroquine, l’hydroxychloroquine ; – des antiparasitaires : la pentamidine, le triclabendazole ; – des antifongiques : le fluconazole, le posaconazole, le voriconazole ; – des atropiniques utilisés : dans l’incontinence urinaire tels que le trospium, la toltérodine, la fésotérodine, la solifénacine ; ou dans les bradycardies des nourrissons : le diphémanil ; – des médicaments des troubles de l’érection : le sildénafil, le tadalafil, le vardénafil ; – un chélateur du phosphore : le lanthane ; – des opioïdes, en particulier la méthadone ; – des antiépileptiques : le rufinamide, la rétigabine ; – des antidépresseurs : la venlafaxine, le citalopram, l’escitalopram, des antidépresseurs imipraminiques ; – un “stabilisant” de l’humeur : le lithium ; – un inhibiteur de la recapture de la noradrénaline utilisé dans les hyperactivités avec déficit de l’attention : l’atomoxétine ; – les bêta-2 stimulants : de courte durée d’action tels que le salbutamol, la terbutaline et le fénotérol, et ceux d’action prolongée tels que le salmétérol, le formotérol, l’indacatérol ; ainsi que le bambutérol et la ritodrine ; – un antitussif d’action centrale : la pentoxyvérine ; – des antiémétiques : l’ondansétron, le dolasétron, le granisétron, le palonosétron, le tropisétron ; – des anticancéreux : le sunitinib, le sorafénib, le dasatinib, le nilotinib, le lapatinib, le pazopanib, le vandétanib, le vémurafénib, le crizotinib, le trioxyde d’arsenic, la vinflunine, l’éribuline, le torémifène ; – un stimulant respiratoire utilisé chez le nouveau-né : le doxapram ;

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– des produits de contraste pour l’imagerie par résonance magnétique tels que le gadobutrol ; – un agoniste des récepteurs de la sérotonine 5-HT4 autorisé dans la constipation : le prucalopride ; – un médicament utilisé dans la maladie de Cushing : le pasiréotide ; – etc. + Lire la fiche E2d “Torsades de pointes médicamenteuses en bref”.

sodé, notamment les formes effervescentes. Par exemple, un comprimé d’Efferalgan° 500 mg (à base de paracétamol) contient 412 mg de sodium, un sachet de Spagulax° poudre effervescente (à base d’ispaghul) contient 120 mg de sodium. + Lire le chapitre 13-1 “Patients obèses”.

12-1-22-4 Addition de risques de prise de poids

La rétigabine expose à des dysuries et des rétentions d’urine. L’association avec un autre médicament ayant cet effet majore ce risque. + Lire la fiche E22a “Rétentions d’urine médicamenteuses en bref”.

La rétigabine expose à des prises de poids. L’association avec un autre médicament ayant cet effet majore le risque. Les médicaments qui exposent aux prises de poids sont surtout : – des hypoglycémiants : l’insuline, les glitazones, et dans une moindre mesure les sulfamides hypoglycémiants ; – les neuroleptiques, notamment certains neuroleptiques dits atypiques ; – les antidépresseurs, la duloxétine ; – les benzodiazépines ; – un “stabilisant” de l’humeur : le lithium ; – des antiépileptiques dont l’acide valproïque, la gabapentine, la prégabaline, le lévétiracétam, la rétigabine ; – le piracétam ; – certains antihistaminiques H1 : la cyproheptadine, le pizotifène, le kétotifène, la flunarizine, la cinnarizine ; – un antagoniste de l’hormone de croissance : le pegvisomant ; – un dérivé de l’ergot de seigle utilisé dans la migraine : le méthysergide ; – les corticoïdes ; – le raloxifène, la progestérone, la cyprotérone, le mégestrol, la tibolone, le danazol, les agonistes et antagonistes de la gonadoréline, le diéthylstilbestrol ; – etc. Divers médicaments exposent aux prises de poids par rétention hydrosodée. Certains médicaments causent une rétention d’eau et de sodium. Ce sont notamment : – des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), dont l’aspirine à forte dose ; – des corticoïdes : le tétracosactide ; – des hypoglycémiants : la rosiglitazone et la pioglitazone ; – des antiandrogènes : le flutamide, le bicalutamide, le nilutamide, l’abiratérone ; – des cytotoxiques : l’estramustine, le docétaxel, l’imatinib ; – un médicament utilisé dans la thrombocytémie : l’anagrélide ; – un vasodilatateur : le minoxidil ; – les inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5 : le sildénafil, le tadalafil, le vardénafil ; – etc. D’autre part, certains médicaments contiennent des quantités de sodium dont il faut tenir compte dans le régime hypo-

12-1-22-5 Addition de risques de rétention d’urine

12-1-22-6 Addition de risques de calcul urinaire La rétigabine expose à des calculs urinaires. L’association avec un autre médicament ayant cet effet majore ce risque. Certains médicaments exposent à la formation de calculs de phosphate de calcium en modifiant la composition des urines. Ce sont notamment : des inhibiteurs de l’anhydrase carbonique, qui augmentent le pH de l’urine et exposent à la précipitation du phosphate de calcium, tels que l’acétazolamide, le dorzolamide, le topiramate, le zonisamide ; les médicaments hypercalcémiants tels que le calcium et la vitamine D ; etc. D’autres médicaments exposent à la formation de calculs d’acide urique : ce sont les uricosuriques tels que le probénécide, et les médicaments qui causent des hyperuricémies. + Lire le chapitre 20-3 “Patients goutteux”. Certains médicaments entrent euxmêmes dans la composition de calculs urinaires. Ce sont principalement : l’atazanavir, l’indinavir, la sulfadiazine, le triamtérène, des antiacides, l’allopurinol, la ceftriaxone, la rétigabine, etc. La rilpivirine expose à une cristallurie et une lithiase rénale.

12-1-22-7 Médicaments néphrotoxiques : surdose de rétigabine La rétigabine est éliminée par voie rénale. Une diminution de la fonction rénale entraîne son accumulation et une augmentation de la fréquence de ses effets dosedépendants. Certains médicaments exposent à une insuffisance rénale fonctionnelle. Les diurétiques, les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), les inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC), les sartans et l’aliskirène exposent à une insuffisance rénale fonctionnelle par divers mécanismes.



Patients épileptiques 12-1 Les diurétiques provoquent une natriurèse élevée qui entraîne une hypovolémie et ainsi une insuffisance rénale fonctionnelle. Les AINS, par leur effet inhibiteur de la synthèse des prostaglandines, diminuent la perfusion rénale chez les personnes dont la perfusion glomérulaire est dépendante de l’effet vasodilatateur des prostaglandines : en cas par exemple d’hypovolémie, de déshydratation, d’insuffisance cardiaque, de sténose de l’artère rénale. Les IEC, les sartans et l’aliskirène inhibent la régulation de la perfusion glomérulaire. De très nombreux médicaments exposent à une insuffisance rénale organique, dont surtout : – des anti-infectieux : les aminosides, la vancomycine, la téicoplanine, la céfalotine, les polymyxines telles que la colistine, les fluoroquinolones, l’amphotéricine B, l’aciclovir, le valaciclovir, le ténofovir, la rilpivirine, l’adéfovir, le ganciclovir, le cidofovir, la pentamidine, le foscarnet, le voriconazole ; – des anticancéreux : le méthotrexate, le carboplatine, le cisplatine, l’oxaliplatine, l’ifosfamide, le raltitrexed, le sorafénib, l’éribuline, le cabazitaxel, l’aldesleukine ; – des immunodépresseurs : la ciclosporine, le tacrolimus, le sirolimus, l’évérolimus ; – les immunoglobulines intraveineuses ; – des chélateurs : le déférasirox, la déféroxamine ; – un agent osmotique : le mannitol ; – un “stabilisant” de l’humeur : le lithium ; – les produits de contraste iodés ; – un antiagrégant plaquettaire : le ticagrélor ; – des hypolipidémiants : les fibrates ; – des hypoglycémiants : l’exénatide, le liraglutide ; – etc. + Lire la fiche P4 “Rein et médicaments en bref”.

12-1-22-8 Inhibiteurs de la glucuroconjugaison : accumulation de rétigabine La rétigabine est métabolisée par glucuroconjugaison. Les inhibiteurs de la glucuroconjugaison entraînent son accumulation et une augmentation de ses effets dose-dépendants. Les médicaments inhibiteurs des UDPglucuronyltransférases sont principalement : – un immunodépresseur : le tacrolimus ; – des antibiotiques macrolides : l’érythromycine, la clarithromycine ; – un médicament utilisé dans la goutte : le probénécide ; – des anticancéreux : le dasatinib, l’imatinib, l’erlotinib, le lapatinib, le nilotinib, le sorafénib ; – des antifongiques azolés : le kétoconazole, le fluconazole ; – des hypolipidémiants : le gemfibrozil, l’ézétimibe ;

– des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) : le naproxène, l’indométacine, l’acide méfénamique, l’acide niflumique ; – un antiparasitaire : l’atovaquone ; – etc. + Lire la fiche P7 “Glucuroconjugaison des médicaments en bref”.

12-1-22-10 Et aussi

12-1-22-9 Accumulation des substrats de la glycoprotéine P



+ Lire



Un métabolite de la rétigabine est un inhibiteur de la glycoprotéine P. Il expose à une accumulation des médicaments substrat de la glycoprotéine P et à une augmentation de leurs effets dose-dépendants. Les médicaments substrats de la glycoprotéine P sont surtout : – des anticancéreux : la daunorubicine, la doxorubicine, l’étoposide, le paclitaxel, la vinblastine, la vincristine, l’erlotinib, le nilotinib, le lapatinib, le pazopanib, la trabectédine, l’éribuline, le vémurafénib, le crizotinib ; – un antibiotique : la fidaxomicine ; – des immunodépresseurs : la ciclosporine, le tacrolimus, le sirolimus, l’évérolimus ; – un médicament utilisé dans la goutte : la colchicine ; – des hypoglycémiants : la sitagliptine, la saxagliptine, la linagliptine ; – des médicaments cardiovasculaires : la digoxine, le rivaroxaban, le dabigatran, le ticagrélor, la ranolazine, l’aliskirène, l’apixaban ; – des antirétroviraux : le ritonavir, le saquinavir, le maraviroc ; – des antiviraux : le bocéprévir, le télaprévir ; – un alphabloquant : la silodosine ; – des antihistaminiques H1 : la fexofénadine, la bilastine ; – un antifongique : le posaconazole ; – un bêta-2 stimulant : l’indacatérol ; – un opioïde : le lopéramide ; – un neuroleptique : la palipéridone ; – un agoniste des récepteurs de la sérotonine 5-HT4 utilisé dans la constipation : le prucalopride. Beaucoup de médicaments substrats de l’isoenzyme CYP 3A4 du cytochrome P450 sont aussi des substrats de la glycoprotéine P. + Lire la fiche P5 “La glycoprotéine P en bref”.

abaissent le seuil de convulsion”.




12-1-23 Patients sous corticoïde Les corticoïdes sont parfois utilisés dans le traitement de spasmes infantiles. + Lire la section 18-1-3 “Patients sous corticoïde”.

12-1-24 Associations d’antiépileptiques Il existe de nombreuses interactions médicamenteuses entre les antiépileptiques dans le cadre des polythérapies antiépileptiques. La plupart sont d’ordre pharmacocinétique. Les associations acide valproïque + lamotrigine et acide valproïque + topiramate ont des conséquences cliniques graves.

Acide valproïque + lamotrigine : risque cutané augmenté. Le risque d’effets indésirables cutanés graves (syndrome de Stevens-Johnson et syndrome de Lyell) ainsi que celui d’autres manifestations d’hypersensibilité, notamment hématologiques et hépatiques, liés à la lamotrigine sont majorés en présence d’acide valproïque. Une augmentation des concentrations plasmatiques de la lamotrigine est liée à une diminution de son métabolisme hépatique par l’acide valproïque.

Mesure à prendre. Mieux vaut éviter cette association. Si elle est choisie malgré les risques et après l’information du patient, la prévention du risque d’atteinte cutanée grave est basée sur une surveillance clinique très attentive, et une introduction à doses très progressives de la lamotrigine.

Acide valproïque + topiramate : risque d’encéphalopathie augmenté. L’association de topiramate avec l’acide valproïque augmente le risque de survenue


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12-1 Patients épileptiques d’une encéphalopathie ou d’une hyperammoniémie généralement attribuées à l’acide valproïque. Dans plusieurs observations, des symptômes neurologiques et une hyperammoniémie sont apparus lors de l’adjonction de topiramate à l’acide valproïque jusquelà bien toléré. Le mécanisme n’est pas connu. Cependant le topiramate étant un inhibiteur de l’anhydrase carbonique comme l’acétazolamide, il est possible qu’une accumulation d’ammoniaque se produise par diminution de son excrétion urinaire.

Carbamazépine + acide valproïque ou

Mesure à prendre. Mieux vaut

de surdose de carbamazépine. Une augmentation des concentrations plasmatiques du métabolite actif de la carbamazépine est observée.

éviter l’association acide valproïque + topiramate. Si elle est choisie malgré les risques et après l’information du patient, une surveillance clinique et des dosages de l’ammoniémie doit être assurée en début de traitement et en cas de symptômes évocateurs.

Acide valproïque + autre antiépileptique : risque hépatique augmenté. L’association d’un antiépileptique, quel qu’il soit, avec l’acide valproïque expose à une atteinte hépatique liée à l’acide valproïque.

Acide valproïque + phénobarbital ou primidone : risque de surdose de phénobarbital ou de primidone. L’association de l’acide valproïque avec le phénobarbital ou la primidone expose à une augmentation des concentrations plasmatiques de phénobarbital ou de primidone, avec signes de surdose par inhibition du métabolisme hépatique par l’acide valproïque.

Acide valproïque + phénytoïne : fluctuation de l’effet de la phénytoïne. En cas d’association avec l’acide valproïque, les concentrations plasmatiques de phénytoïne varient, avec souvent une diminution initiale puis une augmentation, et parfois des effets indésirables cliniques.

Acide valproïque + rufinamide : effets du rufinamide augmentés. Une augmentation des concentrations plasmatiques de rufinamide est observée.

Gare aux associations antiépileptique inducteur enzymatique + antiépileptique sensible aux inducteurs. Les antiépileptiques inducteurs enzymatiques sont surtout : la carbamazépine, l’oxcarbazépine, l’eslicarbazépine, la fosphénytoïne, le phénobarbital et la primidone. Les antiépileptiques sensibles aux inducteurs enzymatiques sont la carbamazépine, la phénytoïne, la fosphénytoïne, le topiramate, l’eslicarbazépine, le zonisamide, le clonazépam, la tiagabine, et dans une faible mesure l’acide valproïque, la lamotrigine. Ils sont plus vite métabolisés lors de l’introduction d’un inducteur et leur efficacité diminue. À l’inverse, l’arrêt de l’inducteur expose à une surdose.

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valpromide : risque de surdose de carbamazépine. Une augmentation des concentrations plasmatiques du métabolite actif de la carbamazépine est observée avec des signes de surdose, notamment neuropsychiques.

En cas de traitement antérieur par le phénobarbital ou la primidone, l’adjonction de phénytoïne expose à une augmentation des concentrations plasmatiques de phénobarbital ou de primidone et de leurs effets indésirables. Les conséquences sont peu prévisibles.

Carbamazépine + clonazépam : risque

Phénytoïne + topiramate : risque de

de surdose de carbamazépine. Une augmentation des concentrations plasmatiques de la carbamazépine est observée.

surdose de phénytoïne. Le topiramate augmente les concentrations plasmatiques de phénytoïne.

Carbamazépine + felbamate : risque

Phénytoïne + benzodiazépine : résul-

Carbamazépine + lamotrigine : risque de surdose de carbamazépine. Une augmentation des effets neurologiques de la carbamazépine est observée lors de l’introduction de la lamotrigine. Le mécanisme évoqué est une augmentation de la concentration plasmatique du métabolite actif de la carbamazépine, ou une interaction pharmacodynamique. La carbamazépine diminue les concentrations plasmatiques de lamotrigine.

Carbamazépine + phénytoïne : résul-

tats imprévisibles. Les observations ne sont pas homogènes, avec des modifications imprévisibles de l’évolution des concentrations plasmatiques de phénytoïne. L’association est couramment utilisée mais sous surveillance rapprochée.

Éthosuximide : des interactions d’ordre pharmacocinétique mal évaluées. Le phénobarbital et l’acide valproïque peuvent augmenter les concentrations plasmatiques d’éthosuximide. La carbamazépine diminue les concentrations plasmatiques d’éthosuximide. Des signes de surdose de phénytoïne, avec des concentrations plasmatiques élevées, ont été rapportés lors de l’association avec l’éthosuximide.

tats imprévisibles. Des observations aux conséquences contradictoires sont rapportées en cas d’association de la carbamazépine avec la phénytoïne. Certaines décrivent une augmentation des concentrations plasmatiques de phénytoïne, d’autres une diminution des concentrations plasmatiques de la phénytoïne et de la carbamazépine ; souvent sans modification apparente de l’efficacité antiépileptique. Les conséquences sont imprévisibles.

Felbamate : risque de surdose avec

Carbamazépine + lévétiracétam : aug-

dre pharmacocinétique connue. La gabapentine n’affecte pas le métabolisme des autres antiépileptiques.

mentation des effets indésirables. Une augmentation des effets indésirables de la carbamazépine est observée lors de l’introduction de lévétiracétam. Le mécanisme évoqué est d’ordre pharmacodynamique, car les concentrations plasmatiques de carbamazépine ne paraissent pas affectées.

Phénytoïne + phénobarbital ou primidone : résultats imprévisibles. En cas de traitement antérieur par la phénytoïne et adjonction de phénobarbital ou de primidone, les variations sont imprévisibles. Les concentrations plasmatiques de phénytoïne sont le plus souvent diminuées (augmentation du métabolisme) sans affecter l’activité anticonvulsivante, mais avec, lors de l’arrêt du phénobarbital ou de la primidone, possibilité d’effets indésirables de la phénytoïne. Quelquefois, les concentrations plasmatiques de la phénytoïne sont augmentées par inhibition de son métabolisme.

certains autres antiépileptiques. Le felbamate augmente les concentrations plasmatiques de phénytoïne, d’acide valproïque, de phénobarbital et de primidone. Le felbamate modifie modérément les paramètres pharmacocinétiques du clonazépam, de la lamotrigine et de la vigabatrine. Le felbamate augmente les effets indésirables de l’oxcarbazépine.

Gabapentine : pas d’interaction d’or-

Oxcarbazépine + autres antiépileptiques. En cas de dose quotidienne élevée (plus de 1 200 mg par jour), l’oxcarbazépine augmente d’environ 40 % les concentrations plasmatiques de phénytoïne ; et une diminution des doses de celle-ci s’avère quelquefois préférable. L’arrêt d’un antiépileptique inducteur enzymatique expose à un risque d’augmentation du métabolite actif de l’oxcarbazépine.




12

Patients migraineux 12-2

Neurologie

12-2 Patients migraineux

12-2-1

Des médicaments déclenchent des crises migraineuses ou entretiennent des céphalées

12-2-2


12-2-3

Patients sous aspirine ou autre AINS

12-2-5-4 12-2-5-5

Profil d’effets indésirables des dérivés vasoconstricteurs de l’ergot de seigle Des médicaments augmentent les concentrations plasmatiques des dérivés vasoconstricteurs de l’ergot de seigle Addition d’effets indésirables Et aussi

12-2-4

Patients sous triptan

12-2-6


12-2-4-1 12-2-4-2 12-2-4-3

Éléments du métabolisme des triptans Profil d’effets indésirables des triptans Des médicaments augmentent les concentrations plasmatiques de triptans Addition d’effets indésirables Les triptans s’opposent à l’action des antiangoreux et des antihypertenseurs Et aussi

12-2-7


12-2-8


12-2-9

Patients sous flunarizine, oxétorone, indoramine ou pizotifène

12-2-4-4 12-2-4-5 12-2-4-6

12-2-5

Patients sous dérivé vasoconstricteur de l’ergot de seigle

12-2-5-1

Éléments du métabolisme des dérivés vasoconstricteurs de l’ergot de seigle

L

a migraine est caractérisée par des crises récurrentes de céphalées, qui durent de 4 à 72 heures environ. La céphalée est en général unilatérale et pulsatile, accompagnée de nausées, vomissements, photophobie et phonophobie. Elle est parfois précédée d’une aura, faite par exemple de symptômes visuels ou sensoriels, durant moins d’une heure. La migraine est considérée en général comme un trouble neurovasculaire, une vasoconstriction étant à l’origine de l’aura, et une vasodilatation à l’origine de la céphalée. La migraine n’expose pas à des complications mettant en jeu le pronostic vital. Traitement de la crise. En traitement des crises, certains moyens non médicamenteux permettent parfois de soulager : repos au lit dans une atmosphère sombre et silencieuse ; sommeil de quelques heures. Cependant, souvent, les symptômes motivent un traitement médicamenteux. Le traitement médicamenteux de la crise de migraine repose d’abord sur des antalgiques non spécifiques (paracétamol, anti-inflammatoire non stéroïdien (AINS), dont le premier choix est l’ibuprofène). Il est souvent préférable

12-2-5-2 12-2-5-3

12-2-10 Patients sous antiémétique 12-2-11 Associations d’antimigraineux

d’éviter les opioïdes faibles, tels que la codéine, du fait des nausées, et du risque de dépendance, en particulier quand les crises sont fréquentes. Le tramadol qui n’a pas une balance bénéfices-risques plus favorable que la codéine et expose au syndrome sérotoninergique en cas d’association avec un triptan ; l’aspirine expose plus souvent à des effets indésirables que l’ibuprofène, sans gain d’efficacité ; la caféine expose à des troubles du sommeil, des manifestations d’anxiété, des tachycardies et n’a pas d’efficacité démontrée. Quand les antalgiques non spécifiques ne sont pas suffisamment efficaces, le sumatriptan, un antalgique spécifique des migraines, est une option dont la balance bénéficesrisques est plus favorable que celle des dérivés vasoconstricteurs de l’ergot de seigle. Le soulagement des nausées-vomissements associés à une crise de migraine fait parfois appel à des neuroleptiques, stimulants de la motricité gastro-intestinale, tel que le métoclopramide. La dompéridone, un autre neuroleptique, est à écarter en raison d’une balance bénéfices-risques défavorable.

Traitement préventif des crises. Le traitement préventif vise à espacer les crises migraineuses. Il fait appel d’abord aux bêtabloquants, en particulier le propranolol. L’acide valproïque est une alternative ainsi que l’amitriptyline, un antidépresseur imipraminique. Il n’est pas démontré que le topiramate soit aussi efficace que le propranolol, alors que ses effets indésirables sont plus fréquents. Les dérivés de l’ergot de seigle, méthysergide et dihydroergotamine, sont à éviter car ils exposent à des effets indésirables graves, notamment des fibroses. D’autres traitements préventifs des crises de migraine ont une efficacité non démontrée ou une balance bénéfices-risques mal connue ou défavorable : l’oxétorone et le pizotifène, des antihistaminiques H1 ; l’indoramine et la flunarizine, des neuroleptiques.


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12-2 Patients migraineux

12-2-1 Des médicaments déclenchent des crises migraineuses ou entretiennent des céphalées Des dizaines de médicaments exposent aux céphalées. Parmi eux, quelques-uns sont connus pour être susceptibles de déclencher une crise de migraine : notamment les contraceptifs hormonaux et les dérivés nitrés. D’autre part, chez certains patients migraineux, un usage continu d’antalgiques est parfois la cause d’un syndrome céphalalgique auto-entretenu, surajouté à la symptomatologie initiale.

12-2-2 Patients sous paracétamol Le traitement médicamenteux de la crise de migraine fait d’abord appel au paracétamol, qui a la meilleure balance bénéfices-risques. + Lire la section 5-1-2 “Patients sous paracétamol”.

12-2-3 Patients sous aspirine ou autre AINS En cas d’effet insuffisant du paracétamol, le recours à certains anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), utilisés comme antalgiques, est à proposer avant les antalgiques dits spécifiques. Le choix se porte de préférence sur l’ibuprofène, en commençant par 200 mg par prise, dose souvent suffisante. + Lire la section 5-1-3 “Patients sous AINS, dont l’aspirine”.

12-2-4 Patients sous triptan Les triptans sont des agonistes sérotoninergiques vasoconstricteurs. Les triptans commercialisés en France pour le traitement symptomatique de la crise de migraine sont l’almotriptan, l’élétriptan, le frovatriptan, le naratriptan, le rizatriptan, le sumatriptan, le zolmitriptan. Le sumatriptan par voie orale est la référence. Le frovatriptan est moins efficace que le sumatriptan et expose à davantage d’effets indésirables.

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12-2-4-1 Éléments du métabolisme des triptans Le sumatriptan est métabolisé au niveau du foie par la monoamine oxydase A (MAO A). Les métabolites sont inactifs, principalement éliminés dans les urines. L’almotriptan est métabolisé surtout par la MAO A, et, dans une moindre mesure, par les isoenzymes CYP 3A4 et CYP 2D6 du cytochrome P450. Le zolmitriptan est métabolisé par l’isoenzyme CYP 1A2, puis par la MAO A. Le frovatriptan est principalement métabolisé par l’isoenzyme CYP 1A2. L’élétriptan est principalement métabolisé par l’isoenzyme CYP 3A4, d’où un risque de nombreuses interactions d’ordre pharmaceutique. Le naratriptan est éliminé pour moitié environ sous forme inchangée dans les urines, et pour moitié après un métabolisme hépatique par diverses isoenzymes du cytochrome P450. Du fait du nombre des voies métaboliques, les unes compensant d’éventuelles perturbations des autres, des interactions d’ordre pharmacocinétique ayant des conséquences cliniques notables sont peu probables. Le rizatriptan est métabolisé par la MAO A.

12-2-4-2 Profil d’effets indésirables des triptans Le profil d’effets indésirables des triptans est principalement constitué de : – troubles digestifs, notamment des nausées ; – douleurs, fourmillements, chaleurs, lourdeurs, pressions et oppressions qui peuvent toucher n’importe quelle partie du corps y compris la poitrine ou la gorge ; – bouffées de chaleur, sensations vertigineuses, sensations de faiblesse, fatigues et somnolences ; – augmentations transitoires de la pression artérielle, tachycardies, arythmies cardiaques, dont des fibrillations auriculaires ; – symptômes liés à une vasoconstriction, quel que soit le territoire : signes ischémiques transitoires à l’électrocardiogramme (ECG), spasmes des artères coronaires, infarctus du myocarde, phénomènes de Raynaud, colites ischémiques ; – hémorragies cérébrales, hémorragies sous-arachnoïdiennes et accidents vasculaires cérébraux ischémiques ; – convulsions ; – troubles visuels ; – céphalées auto-entretenues en cas d’usage fréquent. En outre, l’almotriptan, le naratriptan et le sumatriptan ont une structure chimique proche des sulfamides, ce qui fait prévoir des phénomènes d’hypersensibilité.

12-2-4-3 Des médicaments augmentent les concentrations plasmatiques de triptans Le principal risque d’une surdose de triptan est une hypertension artérielle, et une vasoconstriction artérielle avec ischémie coronarienne, cérébrale, colique, etc.

IMAO sélectifs ou non sélectifs : effets des triptans augmentés. Outre le risque de syndrome sérotoninergique avec tous les triptans, il existe un risque d’interactions avec les inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO), lors de leur association avec l’almotriptan, le rizatriptan, le sumatriptan ou le zolmitriptan, car la MAO A participe à leur métabolisme. Cela ne semble pas être le cas pour l’élétriptan et le naratriptan sur la base d’études in vitro, mais des évaluations cliniques n’ont pas été menées, ce qui justifie les mêmes précautions visà-vis des IMAO. La prudence est de mise aussi avec le frovatriptan. L’ensemble des IMAO est concerné : non sélectifs tels que l’iproniazide, un antidépresseur, ou le linézolide, un antibiotique ; sélectifs A tels que le moclobémide ; sélectifs B tels que la sélégiline ou la rasagiline.

Mesure à prendre. Mieux vaut informer le patient des risques d’interactions liées à son traitement. Il n’est pas justifié d’augmenter le risque d’hypertension artérielle ou de vasoconstriction artérielle, qui sont potentiellement graves, pour atténuer une crise de migraine. Chez un patient traité par un IMAO, il vaut mieux ne pas utiliser de triptan. Chez un patient migraineux traité par un triptan, les médicaments IMAO sont remplaçables par des médicaments ayant une efficacité thérapeutique dans le même domaine mais n’ayant pas d’effet inhibiteur de la MAO.

Inhibiteurs de l’isoenzyme CYP 3A4 : effets de l’élétriptan augmentés. L’élétriptan est le seul triptan commercialisé pour lequel des interactions cliniquement significatives sont prévisibles avec des inhibiteurs de l’isoenzyme CYP 3A4 du cytochrome P450. Les inhibiteurs de l’isoenzyme CYP 3A4 du cytochrome P450 sont principalement : – des médicaments cardiovasculaires : l’amiodarone, la dronédarone, le diltiazem, le vérapamil, la ranolazine ; – des antibiotiques : la plupart des macrolides, dont la télithromycine, sauf la spiramycine ; l’association dalfopristine + quinupristine ; et probablement l’acide fusidique ; – des antifongiques azolés : le fluconazole, l’itraconazole, le kétoconazole, le miconazole, le posaconazole, le voriconazole ; – un antiparasitaire : le triclabendazole ; – des antirétroviraux : l’atazanavir, le darunavir, la délavirdine, le fosamprénavir, l’indinavir, le nelfinavir, le ritonavir, le tipranavir ; ainsi que des inhibiteurs enzymatiques parfois associés : le cobicistat ;



– des antiviraux : le bocéprévir, le télaprévir ; – un antihistaminique H2 : la cimétidine ; – des anticancéreux : l’imatinib, le lapatinib, le nilotinib, le pazopanib et probablement l’éribuline ; – un antiandrogène non stéroïdien : le bicalutamide ; – un androgène : le danazol probablement ; – des antiémétiques : l’aprépitant, et son précurseur le fosaprépitant ; – des antiépileptiques : le stiripentol, le lacosamide ; – un antiagrégant plaquettaire : le ticagrélor ; – le jus de pamplemousse ; – et à un moindre degré, un antidépresseur : la fluoxétine ; – etc. + Lire la fiche P1 “Le cytochrome P450 en bref”.

Mesure à prendre. Mieux vaut informer le patient des risques d’interactions liées à son traitement. Il n’est pas justifié de prendre un risque d’hypertension artérielle ou de vasoconstriction artérielle grave alors que l’élétriptan est facilement remplaçable par un triptan non métabolisé par l’isoenzyme CYP 3A4.

Inhibiteurs de l’isoenzyme CYP 1A2 : effets du frovatriptan et du zolmitriptan augmentés. Le frovatriptan et le zolmitriptan sont métabolisés par l’isoenzyme CYP 1A2 du cytochrome P450. Les inhibiteurs de l’isoenzyme CYP 1A2 du cytochrome P450 sont principalement : – un antihistaminique H2 : la cimétidine ; – des fluoroquinolones telles que la ciprofloxacine, la norfloxacine, l’énoxacine, l’ofloxacine, la péfloxacine ; – la plupart des macrolides ; – un antiparasitaire : le triclabendazole ; – un antiépileptique : le stiripentol ; – un antidépresseur : la fluvoxamine ; – des anticancéreux : le vémurafénib, l’axitinib ; – etc. + Lire la fiche P1 “Le cytochrome P450 en bref”.

Mesure à prendre. Mieux vaut informer le patient des risques d’interactions liées à son traitement. Il n’est pas justifié de prendre un risque d’hypertension artérielle ou de vasoconstriction artérielle grave alors que le frovatriptan et le zolmitriptan sont facilement remplaçables par un triptan non métabolisé par l’isoenzyme CYP 1A2. 12-2-4-4 Addition d’effets indésirables

Médicaments ayant une activité sérotoninergique : syndrome sérotoninergique. Les triptans ont des effets indésirables sérotoninergiques. De nombreux médicaments ayant une activité sérotoninergique additionnent leurs effets indési-

rables de ce type à ceux des triptans, et exposent aux syndromes sérotoninergiques. Les inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO) sont au premier plan du risque de syndrome sérotoninergique avec des conséquences cliniques graves, qu’ils soient non sélectifs (l’iproniazide, un antidépresseur ; et le linézolide, un antibiotique) ou sélectifs de type A (le moclobémide, un antidépresseur) ou sélectifs de type B (la sélégiline et la rasagiline, utilisés comme antiparkinsoniens). Le syndrome sérotoninergique a aussi été décrit chez des patients traités par : – des antidépresseurs imipraminiques inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline : l’amitriptyline, l’amoxapine, la clomipramine, la désipramine, la dosulépine, l’imipramine ; – les antidépresseurs inhibiteurs dits sélectifs de la recapture de la sérotonine : le citalopram, l’escitalopram, la fluoxétine, la fluvoxamine, la paroxétine, la sertraline ; – des antidépresseurs inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline non imipraminiques : le milnacipran, la venlafaxine, la duloxétine ; – d’autres antidépresseurs : la miansérine, la mirtazapine, le millepertuis ; – certains opioïdes : le dextrométhorphane, le fentanyl, l’hydromorphone, l’oxycodone, la péthidine, le tramadol ; – un “stabilisant” de l’humeur : le lithium ; – des antimigraineux : l’almotriptan, l’élétriptan, le frovatriptan, le naratriptan, le rizatriptan, le sumatriptan, le zolmitriptan, la dihydroergotamine ; – un anxiolytique : la buspirone ; – un anorexigène amphétaminique : la sibutramine ; – un amphétaminique utilisé dans le sevrage tabagique : la bupropione (alias amfébutamone) ; – un acide aminé : le tryptophane ; – un inhibiteur de la recapture de la noradrénaline utilisé dans les hyperactivités avec déficit de l’attention : l’atomoxétine ; – le bleu de méthylène ; – des antiémétiques : les sétrons ; – un inhibiteur dit sélectif de la recapture de la sérotonine utilisé dans l’éjaculation prématurée : la dapoxétine. + Lire la fiche M3 “Le syndrome sérotoninergique en bref”.

Mesure à prendre. Mieux vaut ne pas exposer un patient à une majoration des effets indésirables sérotoninergiques et au risque de syndrome sérotoninergique en associant un triptan avec un autre médicament ayant un effet sérotoninergique ; un triptan est souvent facilement remplaçable par un antalgique non spécifique. Si cette association est néanmoins choisie, le patient informé des effets indésirables doit arrêter la prise de triptan dès leur apparition. En ce qui concerne les IMAO, le risque de vasoconstriction artérielle et de crise hypertensive justifie de ne pas réaliser cette association.


Médicaments vasoconstricteurs : spasme vasculaire et hypertension artérielle. Pour l’interaction avec les vasoconstricteurs dérivés de l’ergot de seigle : + Lire la section 12-2-11 “Associations d’antimigraineux”.

Addition d’effets hypertenseurs. Les triptans exposent à des augmentations de la pression artérielle (et s’opposent à l’effet des médicaments antihypertenseurs). En cas d’association avec un autre médicament qui augmente la pression artérielle, le risque d’hypertension artérielle est majoré. Les médicaments qui augmentent la pression artérielle, selon divers mécanismes, sont surtout : – les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), y compris les coxibs et l’aspirine à forte dose, les corticoïdes, le tétracosactide entraînent une rétention hydrosodée. D’autre part, les AINS s’opposent aux prostaglandines qui ont des effets vasodilatateurs ; – des psychotropes : la venlafaxine, le milnacipran, la duloxétine ; des amphétaminiques tels que la sibutramine, la bupropione (alias amfébutamone), le méthylphénidate ; la buspirone ; les antidépresseurs inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO) ; l’atomoxétine ; – les époétines ; – la lévothyroxine et autres hormones thyroïdiennes ; – les antiandrogènes non stéroïdiens : le flutamide, le bicalutamide, le nilutamide ; – un inhibiteur de la synthèse des androgènes : l’abiratérone ; – un estrogène de synthèse : le diéthylstilbestrol ; – des immunodépresseurs : la ciclosporine, le tacrolimus, l’évérolimus, le léflunomide, le bélatacept ; – la nicotine ; – des anticancéreux : le sorafénib, le sunitinib, l’axitinib, le bévacizumab, le pazopanib, etc. ; – ainsi que les médicaments vasoconstricteurs et ceux qui induisent une rétention hydrosodée. Les médicaments vasoconstricteurs sont surtout : – les triptans ; – certains dérivés de l’ergot de seigle vasoconstricteurs : l’ergotamine, la dihydroergotamine ; – des agonistes dopaminergiques tels que la bromocriptine ; – les sympathomimétiques vasoconstricteurs utilisés comme décongestionnants tels que la pseudoéphédrine, l’oxymétazoline, l’éphédrine, le tuaminoheptane, la naphazoline, la phényléphrine ; – un sympathomimétique alpha : la midodrine ; – la desmopressine, la vasopressine ; – etc. Certains médicaments causent une rétention d’eau et de sodium. Ce sont notamment : – des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), dont l’aspirine à forte dose ;


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12-2 Patients migraineux – des corticoïdes : le tétracosactide ; – des hypoglycémiants : la rosiglitazone et la pioglitazone ; – des antiandrogènes : le flutamide, le bicalutamide, le nilutamide, l’abiratérone : – des cytotoxiques : l’estramustine, le docétaxel, l’imatinib : – un médicament utilisé dans la thrombocytémie : l’anagrélide ; – un vasodilatateur : le minoxidil ; – les inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5 : le sildénafil, le tadalafil, le vardénafil ; – etc. D’autre part, certains médicaments contiennent des quantités de sodium dont il faut tenir compte dans le régime hyposodé, notamment les formes effervescentes. Par exemple, un comprimé d’Efferalgan° 500 mg (à base de paracétamol) contient 412 mg de sodium, un sachet de Spagulax° poudre effervescente (à base d’ispaghul) contient 120 mg de sodium. L’alcool en prise chronique et l’acide glycyrrhizique contenu dans la réglisse entraînent des hypertensions artérielles. + Lire le chapitre 2-1 “Patients hypertendus”.

Les médicaments qui abaissent le seuil de convulsion. Les triptans exposent aux convulsions. L’association avec un autre médicament qui abaisse le seuil de convulsion augmente le risque de convulsion. + Lire la section 12-1-1 “Des médicaments abaissent le seuil de convulsion”.

12-2-4-5 Les triptans s’opposent à l’action des antiangoreux et des antihypertenseurs Les triptans ont des effets vasoconstricteurs, non limités aux vaisseaux cérébraux. Des troubles coronariens ont été observés. Mieux vaut ne pas utiliser des triptans chez les patients coronariens. Les triptans s’opposent aux médicaments antiangoreux. D’autre part, une augmentation transitoire de la pression artérielle est observée après la prise d’un triptan, ce qui s’oppose à l’effet des médicaments antihypertenseurs.

12-2-4-6 Et aussi

Les associations d’antimigraineux.

+ Lire

la section 12-2-11 “Associations d’antimigraineux”.

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12-2-5 Patients sous dérivé vasoconstricteur de l’ergot de seigle Les dérivés vasoconstricteurs de l’ergot de seigle commercialisés en France pour le traitement symptomatique de la crise de migraine sont : l’ergotamine et la dihydroergotamine. Ils sont à éviter du fait d’effets indésirables excessifs. La dihydroergotamine et le méthysergide sont à éviter dans le traitement de fond visant à prévenir les crises en raison d’effets indésirables excessifs en regard de leur efficacité modeste.

12-2-5-1 Éléments du métabolisme des dérivés vasoconstricteurs de l’ergot de seigle La dihydroergotamine et l’ergotamine sont métabolisées dans le foie, en partie par l’isoenzyme CYP 3A4 du cytochrome P450, et certains métabolites sont actifs. La plus grande partie est éliminée dans la bile. Le méthysergide subit un premier passage hépatique important, avec transformation en méthylergométrine. Le méthysergide et ses métabolites sont éliminés dans les urines.

12-2-5-2 Profil d’effets indésirables des dérivés vasoconstricteurs de l’ergot de seigle Le profil d’effets indésirables des dérivés vasoconstricteurs de l’ergot de seigle est principalement constitué de : – manifestations liées à une vasoconstriction périphérique : paresthésies, cyanoses, douleurs des extrémités, douleurs thoraciques ; – troubles digestifs, notamment des douleurs abdominales, des nausées ; – céphalées auto-entretenues en cas d’usage fréquent ; – convulsions ; – rares prises de poids, avec le méthysergide ; – rares fibroses rétropéritonéales, pleuropulmonaires, péricardiques lors d’une utilisation au long cours, et atteintes valvulaires cardiaques. Les symptômes de surdose sont liés à des vasoconstrictions, alias ergotisme, quel que soit le territoire : ischémies des extrémités des membres pouvant aboutir à des nécroses, hypertension artérielle. Les signes d’alerte sont des fourmillements, des douleurs, des cyanoses, des pouls périphériques diminués ou absents, tous signes faisant évoquer une vasoconstriction.

Mesure à prendre. Du fait des risques de conséquences cliniques graves, dont des nécroses des extrémités avec séquelles, il n’est pas justifié d’introduire un médicament à risque d’interactions par diminution de l’élimination du dérivé de l’ergot de seigle ou par addition d’effets vasoconstricteurs. Les dérivés de l’ergot de seigle sont le plus souvent remplaçables par un autre médicament d’un autre groupe pharmacologique et ayant le même effet thérapeutique. 12-2-5-3 Des médicaments augmentent les concentrations plasmatiques des dérivés vasoconstricteurs de l’ergot de seigle Le principal risque d’une surdose de dérivés de l’ergot de seigle est l’ergotisme, caractérisé par une vasoconstriction artérielle avec risque d’ischémie des extrémités avec séquelles.

Inhibiteurs de l’isoenzyme CYP 3A4 : ergotisme. Les médicaments ayant un effet inhibiteur de l’isoenzyme CYP 3A4 du cytochrome P450 entraînent une augmentation des concentrations plasmatiques de l’ergotamine et de la dihydroergotamine, et exposent à un risque de surdose et d’ergotisme. + Lire la fiche P1 “Le cytochrome P450 en bref”.

Éfavirenz : ergotisme. L’éfavirenz diminue l’élimination des dérivés de l’ergot de seigle, et expose à une surdose avec ergotisme.

Cycline : ergotisme. L’association d’une cycline avec un dérivé de l’ergot de seigle vasoconstricteur tel que l’ergotamine ou le méthysergide expose à l’ergotisme. 12-2-5-4 Addition d’effets indésirables

Bromocriptine, cabergoline, lisuride, pergolide : vasoconstriction et poussée hypertensive. L’association d’un agoniste dopaminergique dérivé de l’ergot de seigle avec un antimigraineux dérivé de l’ergot de seigle expose à un risque de vasoconstriction ou de poussée hypertensive par addition d’effets indésirables. + Lire la section 12-4-4 “Patients sous agoniste dopaminergique”.

Bêtabloquants : spasme artériel.

+ Lire


Adrénaline, éphédrine et apparentés (phényléphrine, pseudoéphédrine) : vasoconstriction et poussée hypertensive. L’adrénaline, l’éphédrine et ses dérivés (phényléphrine, pseudoéphédrine) ont un effet vasoconstricteur et exposent à des effets indésirables tels que des accidents



vasculaires cérébraux, des infarctus du myocarde et des colites ischémiques. + Lire la fiche M2 “Les sympathomimétiques en bref”. Ils exposent aux poussées hypertensives et de vasoconstriction en cas d’association avec un dérivé vasoconstricteur de l’ergot de seigle, dont ceux utilisés dans la migraine : l’ergotamine, la dihydroergotamine et le méthysergide.

Mesure à prendre. Mieux vaut ne pas associer un dérivé de l’ergot de seigle avec l’éphédrine ou un de ses dérivés. Prendre ce risque n’est pas justifié dans la mesure où l’éphédrine et ses dérivés ont une balance bénéficesrisques défavorable.

12-2-5-5 Et aussi

Les associations d’antimigraineux.

+ Lire


12-2-9 Patients sous flunarizine, oxétorone, indoramine ou pizotifène D’autres médicaments sont proposés dans la migraine, sans efficacité démontrée ou avec une balance bénéfices-risques mal connue ou défavorable. L’indoramine, la flunarizine et l’oxétorone partagent les effets indésirables des neuroleptiques, et leurs risques d’interactions. + Lire le chapitre 19-1 “Patients psychotiques”. L’oxétorone et le pizotifène sont des antihistaminiques H1. + Lire la section 24-1-2 “Patients sous antihistaminique H1”.

12-2-10 Patients sous antiémétique


et une vasoconstriction artérielle, notamment coronarienne, à l’origine d’ischémies par addition d’effets indésirables.

Mesure à prendre. Le délai à respecter entre l’utilisation d’un triptan et un médicament dérivé vasoconstricteur de l’ergot de seigle (ergotamine, dihydroergotamine, méthysergide) pour éviter tout risque d’interaction n’est pas connu. Sur la base des données de pharmacocinétique de ces médicaments, la prudence est d’attendre au moins 24 heures après l’arrêt du dérivé de l’ergot de seigle, avant l’administration du triptan. Après l’utilisation d’un triptan, le délai avant l’administration d’un dérivé de l’ergot de seigle est de 6 à 24 heures selon la demi-vie d’élimination du triptan.

Méthysergide + ergotamine : addition d’effets vasoconstricteurs. L’association méthysergide + ergotamine expose à une vasoconstriction artérielle, notamment coronarienne, par addition d’effets indésirables.

Bêtabloquant + dérivé de l’ergot de

12-2-6 Patients sous bêtabloquant Les bêtabloquants, notamment le propranolol, constituent le traitement de fond de choix pour la prévention des crises de migraine. Pour leurs interactions médicamenteuses : + Lire la section 2-1-5 “Patients sous bêtabloquant”. Pour les associations d’antimigraineux : + Lire la section 12-2-11 “Associations d’antimigraineux”.

12-2-7 Patients sous acide valproïque L’acide valproïque est une alternative au propranolol en traitement de fond de la migraine. Pour ses interactions médicamenteuses : + Lire la section 12-1-6 “Patients sous acide valproïque”.

Outre les antalgiques, le traitement de la crise de migraine fait parfois appel aux antiémétiques, notamment le métoclopramide. La balance bénéfices-risques de la dompéridone est défavorable. Ce sont des neuroleptiques. + Lire la section 6-1-5 “Patients sous modificateur de la motricité”. + Lire le chapitre 19-1 “Patients psychotiques”.

12-2-11 Associations d’antimigraineux Diverses situations amènent parfois à envisager la possibilité d’une association de plusieurs médicaments antimigraineux : un traitement de la crise chez un patient ayant un traitement de fond, un deuxième traitement de la crise quand cette crise est trop peu soulagée par un premier traitement. Les problèmes se posent surtout autour des dérivés de l’ergot de seigle.

Triptan + tramadol : syndrome sérotoninergique. Les associations antalgique spécifique de la migraine + antalgique non spécifique ne posent guère de problèmes d’interactions médicamenteuses, sauf l’association triptan + tramadol qui expose au syndrome sérotoninergique.

12-2-8 Patients sous topiramate Il n’est pas démontré que le topiramate soit aussi efficace que le propranolol dans le traitement de fond de la migraine, alors que ses effets indésirables sont plus fréquents. Sur les interactions médicamenteuses avec le topiramate : + Lire la section 12-1-10 “Patients sous topiramate ou zonisamide”.

Triptan + dérivé de l’ergot de seigle :

seigle : spasme artériel. Les bêtabloquants, notamment le propranolol, constituent le traitement de fond de choix pour la prévention des crises de migraine. Quelques cas de spasmes artériels avec ischémie des extrémités ont été observés en association avec un dérivé vasoconstricteur de l’ergot de seigle, par addition d’effets vasculaires.

Mesure à prendre. Quand le bêtabloquant est par ailleurs justifié, mieux vaut éviter les dérivés de l’ergot de seigle. Si un dérivé de l’ergot est néanmoins utilisé en traitement de la crise, mieux vaut informer le patient et assurer une surveillance clinique renforcée, à la recherche de signes d’ischémie des extrémités.

Bêtabloquants + triptans. Chez les patients traités par bêtabloquant pour une migraine, les triptans paraissent en général acceptables.

Mesure à prendre. Mieux vaut informer le patient, et surveiller les signes d’ischémie et la pression artérielle. Cependant, le propranolol augmente les effets du rizatriptan. Mieux vaut éviter cette association. Si elle est choisie malgré tout, mieux vaut espacer les prises de ces 2 médicaments de plusieurs heures et réduire de moitié la posologie du rizatriptan. Synthèse élaborée collectivement par la Rédaction, sans aucun conflit d’intérêts ©Prescrire

addition d’effets vasoconstricteurs. L’ergotamine, la dihydroergotamine, le méthysergide sont des dérivés de l’ergot de seigle utilisés dans la migraine pour leurs propriétés vasoconstrictrices. L’association avec un autre vasoconstricteur, tels qu’un triptan, expose à une hypertension artérielle


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Patients parkinsoniens 12-4

12

Neurologie

12-4 Patients parkinsoniens

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Des médicaments exposent aux troubles extrapyramidaux

12-4-1-1

Les neuroleptiques exposent aux syndromes parkinsoniens Certains antidépresseurs exposent aux syndromes parkinsoniens Des inhibiteurs calciques exposent aux syndromes parkinsoniens La trimétazidine expose aux syndromes parkinsoniens Les anticholinestérasiques exposent aux syndromes parkinsoniens

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Patients sous entacapone ou tolcapone

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Éléments du métabolisme de l’entacapone ou de la tolcapone Profil d’effets indésirables de l’entacapone et de la tolcapone Interactions de l’entacapone et de la tolcapone

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Patients sous atropinique

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Patients sous sélégiline ou rasagiline

12-4-3

Patients sous lévodopa

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Éléments du métabolisme de la lévodopa Profil d’effets indésirables de la lévodopa Des médicaments augmentent l’effet de la lévodopa Des médicaments diminuent l’effet de la lévodopa Addition d’effets indésirables Et aussi

12-4-9-2

12-4-4

Patients sous agoniste dopaminergique

12-4-4-1

Éléments du métabolisme des agonistes dopaminergiques Profil d’effets indésirables des agonistes dopaminergiques Les interactions des agonistes dopaminergiques dérivés de l’ergot de seigle : bromocriptine, pergolide, lisuride Les interactions du pramipexole Les interactions du ropinirole Les interactions de la rotigotine Les interactions du piribédil Et aussi

Éléments du métabolisme de la sélégiline et de la rasagiline Profil d’effets indésirables de la sélégiline et de la rasagiline Des médicaments exposent à des syndromes sérotoninergiques et à des crises hypertensives Inhibiteurs de l’isoenzyme CYP 1A2 : effets de la rasagiline augmentés Inducteurs enzymatiques : effets de la rasagiline diminués Et aussi

12-4-4-2 12-4-4-3 12-4-4-4 12-4-4-5 12-4-4-6 12-4-4-7 12-4-4-8

L

a maladie de Parkinson idiopathique est une affection dégénérative qui touche initialement les neurones dopaminergiques du “locus niger” (un des noyaux gris centraux) et atteint environ 1,5 % de la population âgée de plus de 65 ans. La maladie de Parkinson idiopathique est de cause inconnue. Mais on connaît des syndromes parkinsoniens secondaires : d’origine médicamenteuses, environnementales, postencéphalitiques, iatrogéniques, etc. Les patients parkinsoniens souffrent principalement de symptômes neurologiques : tremblements, rigidité, bradykinésie, akinésie, perte des réflexes posturaux. L’équilibre physiologique entre les neurones dopaminergiques (utilisant la dopamine comme neurotransmet-

12-4-9-3 12-4-9-4 12-4-9-5 12-4-9-6

12-4-10 Associations d’antiparkinsoniens

teur) et les neurones cholinergiques (utilisant l’acétylcholine comme neurotransmetteur) est rompu. Les neurones cholinergiques deviennent prédominants. Le traitement vise à rétablir cet équilibre : surtout en augmentant l’activité dopaminergique (par apport de dopamine sous forme de lévodopa (un précurseur de la dopamine) ou par agonistes dopaminergiques, ou en inhibant les enzymes impliquées physiologiquement dans la destruction de la dopamine (monoamine oxydase, catéchol-O-méthyltransférase) ; ou bien en limitant l’activité cholinergique par les médicaments atropiniques. Au cours de l’évolution de la maladie de Parkinson, certaines situations fréquentes sont à l’origine d’associa-

tions de médicaments particulièrement à risque d’interactions : l’association d’antiparkinsoniens chez des patients pour lesquels la lévodopa ne suffit plus ; l’utilisation de neuroleptiques chez les patients qui ont des troubles psychotiques (hallucinations en particulier) ; l’utilisation d’antidépresseurs chez les patients parkinsoniens déprimés.


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12-4 Patients parkinsoniens

12-4-1 Des médicaments exposent aux troubles extrapyramidaux Des médicaments interagissent avec la pathologie parkinsonienne plus qu’avec les médicaments antiparkinsoniens euxmêmes. La conséquence clinique de l’association d’un médicament qui aggrave les symptômes de la maladie de Parkinson avec le traitement antiparkinsonien est une diminution apparente de l’efficacité du traitement antiparkinsonien. Par ailleurs, certains médicaments causent ou aggravent des syndromes parkinsoniens, en particulier les troubles extrapyramidaux. Les médicaments qui causent ou aggravent des troubles extrapyramidaux sont principalement : – les neuroleptiques antipsychotiques ; – les neuroleptiques “cachés” proposés comme antiallergiques tels que l’alimémazine, la prométhazine, comme traitement des migraines tels que la flunarizine, comme traitement des troubles du sommeil tels que l’acéprométazine ; – les neuroleptiques antiémétiques tels que le métoclopramide, l’alizapride et la métopimazine ; – des antiémétiques : les sétrons ; – certains antidépresseurs notamment les inhibiteurs dits sélectifs de la recapture de la sérotonine (IRS) ; – un anxiolytique : la buspirone ; – la trimétazidine ; – les anticholinestérasiques utilisés dans la maladie d’Alzheimer ; – des inhibiteurs calciques notamment le diltiazem, le vérapamil, l’amlodipine ; – un antiépileptique : l’acide valproïque ; – un immunodépresseur faible ayant une activité antipaludique : la chloroquine ; – etc.

12-4-1-1 Les neuroleptiques exposent aux syndromes parkinsoniens Les neuroleptiques ont des propriétés antidopaminergiques, qui sont à l’origine d’une part de l’effet antipsychotique recherché en thérapeutique, et d’autre part d’effets indésirables extrapyramidaux (syndrome extrapyramidal, dyskinésies). Ils provoquent ou aggravent les syndromes parkinsoniens. + Lire le chapitre 19-1 “Patients psychotiques”. Deux situations fréquentes posent des problèmes complexes d’interactions à conséquences cliniquement importantes : – un syndrome parkinsonien préexistant peut être aggravé par un neuroleptique. La question de l’utilisation d’un neuroleptique se pose néanmoins en pratique chez les parkinsoniens dans deux situations : dans le cas des nausées provoquées par les dopaminergiques ; dans le cas de troubles

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psychotiques provoqués ou aggravés par les dopaminergiques ; – le syndrome parkinsonien est parfois un effet indésirable du traitement neuroleptique. Si l’utilisation du neuroleptique est justifiée, l’utilisation d’un antiparkinsonien atropinique donne plus de chance de faire diminuer le syndrome parkinsonien. Les antiparkinsoniens dopaminergiques sont des antagonistes réciproques des neuroleptiques, chacun des deux médicaments s’oppose à l’effet de l’autre ; les médicaments dopaminergiques ne sont pas efficaces pour traiter le syndrome parkinsonien causé par les neuroleptiques.

Neuroleptiques antipsychotiques. Des troubles psychotiques surviennent souvent au cours de l’évolution de la maladie de Parkinson. Le traitement antiparkinsonien dopaminergique peut provoquer ou aggraver des troubles psychotiques que l’on cherche à traiter par un neuroleptique. Mesure à prendre. Mieux vaut informer le patient, et éventuellement son entourage. Le traitement consiste d’abord à réduire progressivement les doses d’antiparkinsoniens, afin de trouver le meilleur compromis entre la réduction des troubles psychotiques et le contrôle des symptômes parkinsoniens (l’arrêt brutal du dopaminergique expose à un risque de syndrome malin des neuroleptiques). La réduction de dose des médicaments dopaminergiques reste souvent insuffisante. La clozapine est le neuroleptique dont l’évaluation dans cette situation est la moins réduite et la plus favorable.

Neuroleptiques antiémétiques. Les médicaments dopaminergiques provoquent des nausées-vomissements, et nombre d’antiémétiques sont des neuroleptiques cachés.

Mesure à prendre. Mieux vaut informer le patient de ne pas utiliser un antiémétique ayant des propriétés neuroleptiques marquées tels que le métoclopramide, l’alizapride ou la métopimazine. Si on veut un antiémétique, d’autres substances ont moins d’actions antidopaminergiques centrales (notamment des antihistaminiques). La dompéridone est un neuroleptique proche du métoclopramide mais qui semble avoir moins d’effets centraux aux doses habituelles. Elle est couramment utilisée comme antiémétique, pour s’opposer aux effets indésirables digestifs de la lévodopa et des agonistes dopaminergiques chez les patients parkinsoniens.

Ils sont utilisés : comme antiallergiques, tels que l’alimémazine, la prométhazine ; ou comme traitement des migraines, tels que la flunarizine. L’amoxapine est classée parmi les antidépresseurs imipraminiques, cependant sa structure est très proche de la loxapine, et elle a des propriétés neuroleptiques.

Mesure à prendre. Tous les neuroleptiques “cachés” peuvent être arrêtés ou remplacés sans dommage, voire avec profit, après information du patient du risque d’aggravation des symptômes extrapyramidaux auquel ils exposent.

Tétrabénazine. La tétrabénazine appauvrit le système nerveux central en dopamine et ses effets indésirables sont qualitativement similaires à ceux des neuroleptiques. 12-4-1-2 Certains antidépresseurs exposent aux syndromes parkinsoniens Les antidépresseurs inhibiteurs dits sélectifs de la recapture de la sérotonine (IRS) exposent à des effets indésirables extrapyramidaux, dont des syndromes parkinsoniens. Quelques observations ont aussi été rapportées aux antidépresseurs imipraminiques.

Mesure à prendre. Chez les patients parkinsoniens, les antidépresseurs inhibiteurs dits sélectifs de la recapture de la sérotonine (IRS) constituent une alternative aux imipraminiques, du fait de leur profil d’effets indésirables différent. Mais l’aggravation des symptômes extrapyramidaux fait évoquer le rôle de l’antidépresseur. 12-4-1-3 Des inhibiteurs calciques exposent aux syndromes parkinsoniens Les observations de syndrome parkinsonien lié à un inhibiteur calcique sont rares. Quelques cas ont été rapportés au diltiazem, au vérapamil ou à l’amlodipine.

Mesure à prendre. Chez un patient suivi pour un syndrome parkinsonien, quand un inhibiteur calcique figure parmi les médicaments pris, mieux vaut envisager son rôle aggravant éventuel et son arrêt ou son remplacement, les alternatives ne manquent pas.

Neuroleptiques “cachés”. De nombreux autres médicaments utilisés dans des situations variées sont des neuroleptiques. Ils ont les propriétés antidopaminergiques des neuroleptiques, et exposent aux mêmes risques d’interactions médicamenteuses que les neuroleptiques.



Patients parkinsoniens 12-4 12-4-1-4 La trimétazidine expose aux syndromes parkinsoniens La trimétazidine a été impliquée dans la survenue ou l’aggravation de syndromes parkinsoniens, réversibles à son arrêt.

– un anticancéreux : le thalidomide ; – etc. Il en est de même pour l’alcool. De plus, opioïdes, benzodiazépines, oxybate de sodium, exposent aux dépressions respiratoires.

Mesure à prendre. L’absence d’efficacité spécifique démontrée de la trimétazidine ne justifie pas de prendre le moindre risque de troubles parkinsoniens.

12-4-1-5 Les anticholinestérasiques exposent aux syndromes parkinsoniens Les anticholinestérasiques utilisés dans la maladie d’Alzheimer causent des symptômes extrapyramidaux et aggravent les troubles qui gênent les patients atteints de maladie de Parkinson. + Lire la section 12-5-2 “Patients sous anticholinestérasique”.

12-4-2 Addition d’effets sédatifs La maladie de Parkinson en elle-même et la plupart des médicaments antiparkinsoniens sont associés à des troubles du sommeil et des troubles de la vigilance diurne (somnolence et accès soudains de sommeil). L’association de médicaments sédatifs aggrave la somnolence diurne. L’altération de la vigilance peut rendre dangereuses certaines activités, dont l’utilisation de machines et la conduite de véhicules. Elle augmente le risque de chute des personnes âgées, et de troubles cognitifs. Les médicaments sédatifs sont principalement : – les opioïdes (antalgiques, antitussifs et traitements de substitution) ; – les antiépileptiques ; – les neuroleptiques, dont l’indoramine ; – les hypnotiques, les benzodiazépines et apparentés, le rameltéon ; – les anxiolytiques non benzodiazépines, tels que les carbamates, la buspirone ; – les antidépresseurs et plus particulièrement ceux qui ont des effets sédatifs marqués : l’amitriptyline, la clomipramine, la doxépine, la maprotiline, la miansérine, la mirtazapine, la trimipramine, mais aussi les inhibiteurs dits sélectifs de la recapture de la sérotonine ; – les antihistaminiques H1 sédatifs, dont le pizotifène ; – les antihypertenseurs centraux, tels que la clonidine, la guanfacine, la méthyldopa, la moxonidine ; – des myorelaxants : le dantrolène, la tizanidine, le méthocarbamol, le baclofène (utilisé aussi dans l’alcoolodépendance) ;

12-4-3

– hémorragies digestives hautes ; – pseudosyndromes malins des neuroleptiques à l’arrêt brutal ; – colorations brun noir des urines, et de la salive ; – constipations ; – diminution, peu à peu, de l’efficacité avec l’aggravation de la maladie : chaque dose a un effet plus fugace et des akinésies de fin de dose apparaissent.

Patients sous lévodopa La lévodopa, associée avec un inhibiteur de la dopadécarboxylase périphérique (carbidopa ou bensérazide), est le traitement de référence de la maladie de Parkinson.

12-4-3-1 Éléments du métabolisme de la lévodopa La lévodopa est un acide aminé. Elle est transformée en dopamine par la dopadécarboxylase périphérique. Les métabolites de la dopamine sont éliminés par le rein. Une faible proportion de lévodopa franchit la barrière hémato-encéphalique, et est transformée par la dopadécarboxylase cérébrale en dopamine. La carbidopa et le bensérazide sont des inhibiteurs de la dopadécarboxylase qui ne passent pas la barrière hémato-encéphalique. Ils sont utilisés pour diminuer la transformation de la lévodopa en dopamine avant qu’elle ne pénètre dans le système nerveux central. Cela diminue les effets indésirables digestifs et cardiaques de la dopamine : des tachycardies, des extrasystoles, des palpitations, des hypotensions orthostatiques, des nausées-vomissements. De plus, cela augmente la quantité de lévodopa disponible au niveau cérébral.

12-4-3-2 Profil d’effets indésirables de la lévodopa Le profil d’effets indésirables de la lévodopa est principalement constitué de : – troubles digestifs notamment des nausées ; – hypotensions artérielles, hypotensions orthostatiques, rares troubles du rythme cardiaque dont des fibrillations auriculaires et rares hypertensions artérielles ; – troubles psychiques (confusions, hallucinations, délires, excitations psychomotrices, jeux pathologiques, hypersexualités, dépendances) ; – somnolences excessives et accès soudains de sommeil dans la journée ; – mouvements anormaux, notamment des dyskinésies et des dystonies, conséquences d’une variation de sensibilité des récepteurs dopaminergiques ; – mydriases et glaucomes par fermeture de l’angle ;

12-4-3-3 Des médicaments augmentent l’effet de la lévodopa

Méthyldopa : effets de la lévodopa augmentés. La méthyldopa augmente les effets de la lévodopa, désirables ou non. La lévodopa majore l’effet antihypertenseur de la méthyldopa, et les risques d’hypotension artérielle. Un antagonisme d’effet a aussi été observé.

Mesure à prendre. La méthyldopa est facilement remplaçable par des médicaments mieux évalués sur des critères de morbimortalité et à moindre risque d’interaction avec la lévodopa : diurétique thiazidique, etc.

12-4-3-4 Des médicaments diminuent l’effet de la lévodopa

Spiramycine : effets de la lévodopa + carbidopa diminués. L’effet thérapeutique de la lévodopa diminue lors de l’association avec la spiramycine, et les besoins en lévodopa augmentent. Le mécanisme évoqué est une inhibition de l’absorption de la carbidopa, avec diminution des concentrations plasmatiques de la lévodopa, davantage dégradée avant de pénétrer dans le système nerveux central. On ne dispose pas d’observations similaires avec le bensérazide.

Mesure à prendre. Mieux vaut informer le patient et choisir l’association lévodopa + bensérazide chez les patients chez lesquels l’emploi d’un macrolide paraît souvent prévisible (allergie à la pénicilline par exemple). Les autres macrolides exposent, eux, aux risques d’interaction d’ordre pharmacocinétique avec les agonistes dopaminergiques dérivés de l’ergot de seigle. En pratique, il paraît plus simple d’éviter les macrolides chez les patients parkinsoniens.

Phénytoïne, fosphénytoïne : effets de la lévodopa diminués. Le mécanisme n’est pas connu.

Mesure à prendre. Mieux vaut choisir un autre antiépileptique que la phénytoïne, sinon adapter la posologie de lévodopa.


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12-4 Patients parkinsoniens Sels de fer : effets de la lévodopa diminués. Les sels de fer se complexent avec la lévodopa dans le tube digestif, ce qui diminue sa biodisponibilité.

Mesure à prendre. Si l’association lévodopa + sels de fer est choisie, mieux vaut informer le patient et espacer les prises de plus de 2 heures.

Réserpine : effets de la lévodopa diminués. La réserpine épuise les réserves des neurones en monoamines, dont la dopamine, et s’oppose à la lévodopa.

Mesure à prendre. La réserpine est remplaçable par de meilleurs antihypertenseurs.

Benzodiazépines : effets de la lévodopa rarement diminués. Il est rare qu’une benzodiazépine diminue l’effet de la lévodopa.

Isoniazide : effets de la lévodopa diminués. L’isoniazide est susceptible d’aggraver en quelques semaines les symptômes de la maladie de Parkinson de façon dosedépendante chez les patients prenant de la lévodopa. Le mécanisme évoqué est une inhibition de la dopadécarboxylase.

Vitamine B6 (alias pyridoxine) : effets de la lévodopa diminués. La vitamine B6 augmente l’activité de l’enzyme qui catalyse la décarboxylation de la lévodopa. Elle augmente la destruction périphérique de la lévodopa et diminue ses effets. Cette interaction est annulée en cas d’association avec un inhibiteur de la dopadécarboxylase périphérique.

L’association de la lévodopa avec le moclobémide, un IMAO sélectif A, expose à une augmentation de la fréquence des effets indésirables. Le linézolide, un antibiotique, a un effet IMAO non sélectif.

Bupropione : troubles neuropsychiques. L’association de lévodopa et de bupropione (alias amfébutamone) expose à une fréquence élevée d’effets indésirables, notamment neuropsychiques. + Lire la section 19-5-4 “Patients sous bupropione”.

Mesure à prendre. Chez les patients parkinsoniens aussi, la balance bénéfices-risques de la bupropione est défavorable. Mieux vaut informer le patient et choisir un autre traitement pour arrêter de fumer.

Baclofène : troubles neuropsychiques et digestifs. L’association du baclofène, un myorelaxant, avec la lévodopa est parfois à l’origine d’effets indésirables : confusions, hallucinations, nausées, céphalées.

Mesure à prendre. L’intérêt myorelaxant du baclofène paraît généralement modeste. Mieux vaut l’éviter sous lévodopa.

12-4-3-6 Et aussi

Antihypertenseurs, vasodilatateurs, dérivés nitrés : addition d’effets hypotenseurs. Les médicaments antihypertenseurs et les vasodilatateurs tels que les dérivés nitrés additionnent leurs effets hypotenseurs avec le risque d’hypotension orthostatique de la lévodopa.

Mesure à prendre. Si cette association est réalisée, il vaut mieux informer le patient des risques de malaise et de chute au lever, et surveiller une hypotension orthostatique.

Patients sous agoniste dopaminergique Les agonistes dopaminergiques sont utilisés en association avec la lévodopa chez les patients parkinsoniens à un stade avancé ayant des fluctuations motrices, et en monothérapie en traitement initial pour retarder la mise sous dopathérapie et ses complications, surtout si le patient est jeune. La bromocriptine a été le premier agoniste dopaminergique oral commercialisé. D’autres ont suivi : le lisuride, le pergolide, le ropinirole, le pramipexole, la rotigotine (sous forme de dispositif transdermique). Le ropinirole, le pramipexole et la rotigotine ne sont pas des dérivés de l’ergot de seigle, ils ne sont pas plus efficaces que la bromocriptine mais ils ont l’avantage de ne pas exposer à un risque connu de fibrose. Au stade précoce de la maladie de Parkinson, la rotigotine s’est avérée moins efficace que le ropinirole. Le ropinirole est l’agoniste dopaminergique de référence. L’intérêt du piribédil dans le traitement des patients parkinsoniens est mal cerné.

12-4-4-1 Éléments du métabolisme des agonistes dopaminergiques

Des médicaments exposent aux troubles extrapyramidaux.

+ Lire la section 12-4-1 “Des médicaments exposent aux troubles extrapyramidaux”.

Des médicaments sédatifs. 12-4-3-5 Addition d’effets indésirables

12-4-4

+ Lire la section 12-4-2 “Addition d’effets sédatifs”.

Associations d’antiparkinsoniens.

+ Lire

la section 12-4-10 “Associations d’antiparkinsoniens”.

Parmi les agonistes dopaminergiques, le ropinirole a la particularité d’être principalement métabolisé par l’isoenzyme CYP 1A2 du cytochrome P450, et d’être donc sensible aux inhibiteurs de cette isoenzyme. La bromocriptine et le lisuride sont métabolisés par l’isoenzyme CYP 3A4 du cytochrome P450. Le pramipexole est surtout éliminé par voie rénale sous forme inchangée. Il subit une excrétion tubulaire rénale active. C’est un substrat des transporteurs de cations organiques (OCT). La rotigotine est métabolisée par l’isoenzyme CYP 2C19 du cytochrome P450. L’effet de premier passage hépatique est important.

12-4-4-2 Profil d’effets indésirables des agonistes dopaminergiques

IMAO : crises hypertensives. L’association de la lévodopa avec un inhibiteur de la monoamine oxydase (IMAO) non sélectif, tel que l’iproniazide, potentialise les effets indésirables de la lévodopa, et notamment le risque de crise hypertensive, par inhibition du métabolisme de la dopamine formée en dehors du système nerveux central. L’association de la lévodopa avec un inhibiteur de la dopadécarboxylase (bensérazide, carbidopa) diminue le risque d’interaction en diminuant la formation de dopamine en périphérie.

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Le profil d’effets indésirables des agonistes dopaminergiques est principalement constitué de : – troubles digestifs, notamment des nausées, des constipations ; – hypotensions artérielles, notamment hypotensions orthostatiques ; – troubles psychiques : confusions, hallucinations, délires, excitations psychomotrices, troubles compulsifs : jeux patholo-



Patients parkinsoniens 12-4 giques, hypersexualités, boulimies, achats compulsifs ; – somnolences excessives et accès soudains de sommeil ; – fibroses rétropéritonéales et pleuropulmonaires, valvulopathies cardiaques, rapportées avec les dopaminergiques dérivés de l’ergot de seigle (bromocriptine, cabergoline, pergolide, lisuride) ; – vasoconstrictions avec, entre autres, aggravation de phénomènes de Raynaud avec les agonistes dopaminergiques dérivés de l’ergot de seigle ; rarement hypertensions artérielles, infarctus du myocarde, accidents vasculaires cérébraux ; – insuffisance cardiaque avec le pramipexole ; – pseudosyndromes malins des neuroleptiques à l’arrêt brutal ; – troubles oculaires avec le pramipexole ; – crampes avec la bromocriptine.

12-4-4-3 Les interactions des agonistes dopaminergiques dérivés de l’ergot de seigle : bromocriptine, pergolide, lisuride Les agonistes dopaminergiques dérivés de l’ergot de seigle ont en commun des caractéristiques à l’origine d’interactions médicamenteuses communes.

Autres dérivés de l’ergot de seigle vasoconstricteurs : vasoconstriction et crises hypertensives. L’ajout d’un agoniste dopaminergique dérivé de l’ergot de seigle à l’ergotamine, la dihydroergotamine ou la méthylergométrine expose à des vasoconstrictions et à des crises hypertensives.

Mesure à prendre. Mieux vaut informer le patient et ne pas associer un agoniste dopaminergique dérivé de l’ergot de seigle avec un dérivé de l’ergot de seigle vasoconstricteur tel que ceux commercialisés comme antimigraineux. Chez un patient traité par un agoniste dopaminergique, mieux vaut choisir un antimigraineux avec moins de risque d’interactions médicamenteuses.

Macrolides (sauf la spiramycine) : effets des agonistes dopaminergiques augmentés. L’interaction d’ordre pharmacocinétique, avec augmentation des concentrations plasmatiques des dérivés de l’ergot de seigle, est bien étayée entre les macrolides et les dérivés de l’ergot de seigle antimigraineux, en particulier l’ergotamine, la dihydroergotamine. Le risque d’interaction est moins bien étayé avec les dérivés de l’ergot de seigle dopaminergiques, dont les effets vasoconstricteurs exposent aux crises hypertensives et aux vasoconstrictions coronaires, en cas d’inhibition de leur métabolisme.

Mesure à prendre. Mieux vaut informer le patient et ne pas associer un agoniste dopaminergique dérivé

de l’ergot de seigle avec un macrolide. Si un macrolide est jugé incontournable, mieux vaut choisir la spiramycine. Cependant la spiramycine interagit avec l’association lévodopa + carbidopa. En pratique, il paraît plus simple d’éviter les macrolides chez les patients parkinsoniens. + Lire la section 12-4-3-4 “Des médicaments diminuent l’effet de la lévodopa”.

Adrénaline, éphédrine et apparentés (phényléphrine et pseudoéphédrine) : vasoconstriction et crises hypertensives. Avec l’éphédrine, la phényléphrine, et la pseudoéphédrine, le risque est une vasoconstriction et des crises hypertensives par addition d’effets vasoconstricteurs. + Lire la fiche M2 “Les sympathomimétiques en bref”.

Mesure à prendre. Mieux vaut informer le patient et ne pas associer un agoniste dopaminergique dérivé de l’ergot de seigle avec un sympathomimétique. La balance bénéfices-risques de l’éphédrine et ses dérivés est défavorable.

Alcool : effets de la bromocriptine augmentés. Quelques patients alcoolodépendants ont ressenti des effets indésirables avec de faibles doses de bromocriptine. Une augmentation de la sensibilité des récepteurs dopaminergiques par l’alcool a été évoquée.

12-4-4-4 Les interactions du pramipexole Le pramipexole est un agoniste dopaminergique non dérivé de l’ergot de seigle.

Médicaments inhibiteurs de l’excrétion tubulaire rénale : surdose de pramipexole. Les médicaments inhibiteurs des transporteurs de cations organiques (OCT) sont susceptibles de diminuer la clairance rénale du pramipexole. Les médicaments inhibiteurs des transporteurs de cations organiques (OCT) sont principalement : – un antihistaminique H2 : la cimétidine ; – un antibiotique : la céfalexine ; – un antiarythmique : la dronédarone ; – un cytotoxique : le vandétanib ; – un minéralocorticoïde : la corticostérone ; – etc. + Lire la fiche P6 “Des systèmes de transport d’anions ou de cations organiques en bref”.

Mesure à prendre. En cas d’association avec un tel médicament, mieux vaut réduire les doses de pramipexole afin d’éviter la survenue d’effets indésirables dose-dépendants. Mais dans la plupart des cas, des options exposant à moins d’interactions sont disponibles.

12-4-4-5 Les interactions du ropinirole Le ropinirole est un agoniste dopaminergique non dérivé de l’ergot de seigle.

Inhibiteurs de l’isoenzyme CYP 1A2 : effets du ropinirole augmentés. Le ropinirole est principalement métabolisé par l’isoenzyme CYP 1A2 du cytochrome P450. Les principaux risques d’interactions médicamenteuses du ropinirole sont liés à une association avec un médicament inhibiteur de cette isoenzyme. Les inhibiteurs de l’isoenzyme CYP 1A2 du cytochrome P450 sont principalement : – un antihistaminique H2 : la cimétidine ; – des fluoroquinolones telles que la ciprofloxacine, la norfloxacine, l’énoxacine, l’ofloxacine, la péfloxacine ; – la plupart des macrolides ; – un antiparasitaire : le triclabendazole ; – un antiépileptique : le stiripentol ; – un antidépresseur : la fluvoxamine ; – des anticancéreux : le vémurafénib, l’axitinib ; – etc. + Lire la fiche P1 “Le cytochrome P450 en bref”.

Mesure à prendre. Mieux vaut informer le patient, et le plus souvent utiliser un autre médicament d’efficacité voisine mais avec moins de risques d’interaction. Si cette association est néanmoins réalisée, ajuster la dose de ropinirole et assurer une surveillance clinique rapprochée.

Estrogènes : effets du ropinirole augmentés. Les estrogènes augmentent les concentrations plasmatiques de ropinirole.

Mesure à prendre. Si l’association estrogène + ropinirole est réalisée, il vaut mieux informer la patiente et assurer une surveillance pour adapter la dose de ropinirole en cas d’introduction ou d’arrêt d’un traitement hormonal substitutif de la ménopause (ou d’une contraception estroprogestative). Une augmentation des symptômes parkinsoniens au moment de l’arrêt de l’hormonothérapie substitutive de la ménopause peut être liée à une diminution des concentrations plasmatiques de ropinirole, et non à une aggravation de la maladie.

Ropinirole : effets des antivitamine K augmentés. Le ropinirole augmente les effets des antivitamine K et les risques de saignements.

12-4-4-6 Les interactions de la rotigotine

Inhibiteurs de l’isoenzyme CYP 2C19 : effets de la rotigotine augmentés. La rotigotine est métabolisée par l’isoenzyme CYP 2C19 du cytochrome P450. Les médicaments qui inhibent l’isoenzyme CYP 2C19 du cytochrome P450 diminuent le


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12-4 Patients parkinsoniens métabolisme de la rotigotine avec un risque d’accumulation et d’augmentation des effets dose-dépendants. Les inhibiteurs de l’isoenzyme CYP 2C19 du cytochrome P450 sont principalement : – un antiagrégant plaquettaire : la ticlopidine ; – des antidépresseurs : la fluoxétine, la fluvoxamine, le moclobémide ; – des inhibiteurs de la pompe à protons tels que l’oméprazole, l’ésoméprazole, le lansoprazole ; – un antihistaminique H2 : la cimétidine ; – un antituberculeux : l’isoniazide ; – des antifongiques : le fluconazole, le voriconazole ; – des antirétroviraux : le fosamprénavir, l’étravirine ; – un antibiotique : la ciprofloxacine ; – un anticancéreux : le sorafénib ; – des antiépileptiques : l’oxcarbazépine, l’eslicarbazépine, le stiripentol ; – etc. + Lire la fiche P1 “Le cytochrome P450 en bref”.

12-4-4-7 Les interactions du piribédil Le piribédil est rangé parmi les agonistes dopaminergiques, mais son intérêt thérapeutique n’est pas démontré. Aucune interaction spécifique n’est décrite avec le piribédil, un médicament utilisé dans très peu de pays à pharmacovigilance active.

12-4-4-8 Et aussi

Des médicaments exposent aux troubles extrapyramidaux.


Des médicaments sédatifs.



+ Lire


Mémantine : addition d’effets dopaminergiques. + Lire la section 12-5-3 “Patients sous mémantine”.

12-4-5

12-4-6



L’amantadine est un agoniste dopaminergique faible ayant un effet atropinique. Son activité antiparkinsonienne est faible. Elle est principalement éliminée sous forme inchangée dans les urines par filtration glomérulaire et excrétion tubulaire (via un transporteur de cations organisques). Ses effets indésirables sont principalement dose-dépendants et liés à son activité atropinique et à son activité dopaminergique. Un livedo reticularis et des œdèmes des membres inférieurs sont liés à un effet vasodilatateur de l’amantadine. Des convulsions sont aussi rapportées. + Lire la fiche M1 “Le syndrome atropinique en bref”. + Lire la section 12-4-4 “Patients sous agoniste dopaminergique”.

L’apomorphine a une similitude structurelle avec la dopamine. Dans la maladie de Parkinson, l’apomorphine est utilisée par voie sous-cutanée pour les fluctuations motrices sévères. L’apomorphine est métabolisée au niveau hépatique. Il ne semble pas y avoir d’intervention du cytochrome P450. Ses effets indésirables sont principalement dose-dépendants, et sont liés à son activité dopaminergique. Les principales interactions médicamenteuses avec l’apomorphine sont liées d’une part aux médicaments qui aggravent les troubles extrapyramidaux et d’autre part à l’addition des effets hypotenseurs avec les médicaments du traitement de l’hypertension artérielle ou les vasodilatateurs tels que les dérivés nitrés. + Lire la section 12-4-1 “Des médicaments exposent aux troubles extrapyramidaux”. Sur l’addition d’effets sédatifs : + Lire la section 12-4-2 “Addition d’effets sédatifs”. Sur les associations d’antiparkinsoniens : + Lire la section 12-4-10 “Associations d’antiparkinsoniens”.

Addition d’effets atropiniques. Il y a addition d’effets atropiniques, lors de l’association de l’amantadine avec un autre médicament atropinique. + Lire la fiche M1 “Le syndrome atropinique en bref”.

Addition

d’effets convulsivants. L’amantadine expose à un risque de convulsions. L’association avec un autre médicament qui abaisse le seuil de convulsion augmente ce risque. + Lire la fiche E12a “Médicaments qui abaissent le seuil de convulsion, en bref”.

Mémantine : addition d’effets neuropsychiques. La mémantine (commercialisée pour la maladie d’Alzheimer), un dérivé de l’amantadine, semble susceptible d’augmenter le risque d’effets indésirables de l’amantadine.

Médicaments néphrotoxiques, médicaments éliminés par excrétion tubulaire : diminution de l’élimination rénale de l’amantadine. De très nombreux médicaments ont des effets sur la fonction rénale qui exposent à une diminution de l’excrétion rénale de l’amantadine. + Lire la fiche P4 “Rein et médicaments en bref”.

12-4-7 Patients sous entacapone ou tolcapone L’entacapone et la tolcapone sont des inhibiteurs de la catéchol-O-méthyl-transférase (COMT) périphérique. Elles diminuent la transformation de la lévodopa en 3-O-méthyldopa, ce qui conduit à une augmentation de la quantité de lévodopa disponible au niveau du système nerveux central. L’entacapone et la tolcapone s’utilisent toujours en association avec la lévodopa. La tolcapone n’est proposée qu’en cas d’échec ou d’intolérance d’une association lévodopa + entacapone.

12-4-7-1 Éléments du métabolisme de l’entacapone ou de la tolcapone

Et aussi Des médicaments exposent aux troubles extrapyramidaux. + Lire la section 12-4-1 “Des médicaments exposent aux troubles extrapyramidaux”.

L’élimination de l’entacapone se fait principalement par voie métabolique non rénale. Des données d’études in vitro indiquent que l’entacapone inhibe l’isoenzyme CYP 2C9 du cytochrome P450.

Addition d’effets sédatifs.

+ Lire la section 12-4-2 “Addition d’effets sédatifs”. Associations d’antiparkinsoniens. la section 12-4-10 “Associations d’antiparkinsoniens”.

+ Lire

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Patients parkinsoniens 12-4 12-4-7-2 Profil d’effets indésirables de l’entacapone et de la tolcapone Les effets indésirables de l’entacapone et de la tolcapone sont liés principalement à l’augmentation de l’activité dopaminergique de la lévodopa. + Lire la section 12-4-3 “Patients sous lévodopa”. Il s’y ajoute : – des troubles digestifs (dont des diarrhées chroniques, des colites) ; – des rhabdomyolyses ; – une modification de coloration des urines sans conséquence clinique (à ne pas confondre avec une coloration liée à une atteinte hépatique). De rares atteintes hépatiques sont rapportées à l’entacapone alors que des hépatites fulminantes mortelles ont été notifiées sous tolcapone. Il existe un doute sur une augmentation de la fréquence des cancers de la prostate sous entacapone. La tolcapone expose aux crampes. Du fait de ses effets indésirables hépatiques graves, la tolcapone a une balance bénéfices-risques défavorable. L’entacapone est un médicament avec lequel le recul clinique est relativement modeste.

12-4-7-3 Interactions de l’entacapone et de la tolcapone

IMAO, catécholamines : risque de crise hypertensive. La mono-amine oxydase (MAO) et la COMT sont les deux principaux systèmes enzymatiques qui métabolisent les catécholamines. L’association de l’entacapone ou de la tolcapone (inhibiteurs de la COMT) avec un IMAO provoque une inhibition du métabolisme des catécholamines qui expose à des crises hypertensives. Le linézolide, un antibiotique, a un effet inhibiteur de la monoamine oxydase (IMAO) non sélectif.

Mesure à prendre. Du fait de l’expérience limitée, mieux vaut éviter l’association avec un IMAO non sélectif, un IMAO sélectif A, tel que le moclobémide, et avec un IMAO B tel que la sélégiline ou la rasagiline, un antidépresseur imipraminique, un médicament ayant un effet inhibiteur de la recapture de la noradrénaline, tel que la venlafaxine, la duloxétine et le milnacipran, ou un médicament qui est métabolisé par la COMT, tel que la dopamine, la paroxétine, l’adrénaline, la noradrénaline, la dobutamine, l’isoprénaline, l’apomorphine, la méthyldopa. Si l’association est choisie malgré les risques et après information du patient, une surveillance clinique rapprochée est à organiser.

Antivitamine K : effet anticoagulant augmenté. Les antivitamine K sont métabolisés par l’isoenzyme CYP 2C9 du cytochrome P450. L’association avec l’entacapone augmente le risque hémorragique.

Mesure à prendre. Il vaut mieux informer le patient, et le plus souvent utiliser un autre médicament antiparkinsonien d’efficacité voisine mais avec moins de risques d’interaction avec les antivitamine K. Si cette association avec l’entacapone est néanmoins réalisée, mieux vaut surveiller de près l’INR quand un traitement par l’entacapone est instauré et à son arrêt.

Médicaments métabolisés par l’isoenzyme CYP 2C9 du cytochrome P450. L’entacapone est un inhibiteur de l’isoenzyme CYP 2C9 du cytochrome P450. L’entacapone expose à l’accumulation de médicaments métabolisés par cette isoenzyme. Les médicaments métabolisés par l’isoenzyme CYP 2C9 du cytochrome P450 sont principalement : – des médicaments cardiovasculaires : le losartan, l’irbésartan, la fluvastatine, le bosentan, le sitaxentan ; – les antivitamine K ; – la plupart des sulfamides hypoglycémiants ; – un antiépileptique : la phénytoïne ; – un antidépresseur : l’amitriptyline ; – des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) : le parécoxib, le célécoxib, le diclofénac, l’ibuprofène, le flurbiprofène ; – un antirétroviral : l’étravirine ; – un hypo-uricémiant : le fébuxostat ; – des médicaments de l’insuffisance érectile : le sildénafil, le vardénafil ; – etc. + Lire la fiche P1 “Le cytochrome P450 en bref”.

Sels de fer : effets de l’entacapone diminués. La prise concomitante de sels de fer et d’entacapone expose à la diminution de l’absorption intestinale des sels de fer et de l’entacapone par formation de complexes.

Mesure à prendre. Quand l’association aux sels de fer est réalisée, mieux vaut en informer le patient et prendre les sels de fer à distance de l’entacapone, à plus de 2 heures d’écart.

Et aussi Des médicaments exposent aux troubles extrapyramidaux. + Lire la section 12-4-1 “Des médicaments exposent aux troubles extrapyramidaux”. Associations d’antiparkinsoniens. la section 12-4-10 “Associations d’antiparkinsoniens”.

+ Lire

12-4-8 Patients sous atropinique Les médicaments atropiniques (alias anticholinergiques) commercialisés en France pour la maladie de Parkinson et les syndromes extrapyramidaux causés par les neuroleptiques sont le bipéridène, le trihexyphénidyle et la tropatépine. Ces médicaments ont un effet antiparkinsonien faible comparé à celui de la lévodopa. Ils agissent surtout sur le tremblement et l’hypertonie, peu sur l’akinésie. Ces médicaments ont des effets atropiniques centraux et périphériques, ce qui limite leur utilisation.

Addition d’effets atropiniques. Cette utilisation est limitée aussi par le risque d’interaction avec un autre médicament ayant un effet atropinique. Les médicaments dont l’effet atropinique est exploité en thérapeutique, sont principalement : – l’atropine et la scopolamine ; – certains antiparkinsoniens atropiniques, tels que le bipéridène, le trihexyphénidyle, la tropatépine, et dans une moindre mesure l’amantadine ; – les antispasmodiques atropiniques utilisés dans diverses douleurs tels que le tiémonium, le clidinium ; – les antispasmodiques atropiniques utilisés dans les incontinences urinaires par impériosité, tels que l’oxybutynine, le flavoxate, la solifénacine, la toltérodine, la fésotérodine, le trospium ; – des bronchodilatateurs tels que l’ipratropium, le tiotropium ; – des antitussifs antihistaminiques H1 : l’alimémazine, la chlorphénamine, l’oxomémazine, le piméthixène, la prométhazine ; – des mydriatiques en collyre : l’atropine, le cyclopentolate ; – etc. Les médicaments dont les effets atropiniques sont non désirés et gênants se trouvent dans diverses classes thérapeutiques. Ce sont : – les antidépresseurs imipraminiques ; – la plupart des antihistaminiques H1 sédatifs ; – un antiarythmique : le disopyramide ; – un antalgique : le néfopam ; – des antiémétiques neuroleptiques ou antihistaminiques H1 ; – de nombreux neuroleptiques, notamment la plupart des phénothiazines et la clozapine, la loxapine, le pimozide (par contre, l’halopéridol a un effet atropinique faible) ; – un médicament utilisé dans la maladie d’Alzheimer : la mémantine ; – etc. + Lire la fiche M1 “Le syndrome atropinique en bref”. L’association de ces médicaments entre eux entraîne une addition d’effets indésirables : des mydriases, des visions troubles, des bouches sèches, des nausées, des constipations, des difficultés à uriner, des


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12-4 Patients parkinsoniens sérotonine, qu’il soit dit sélectif (IRS), ou non sélectif tels que les antidépresseurs imipraminiques inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline, ou la venlafaxine, la duloxétine, ainsi que le milnacipran, de mécanisme d’action identique. + Lire la fiche M3 “Le syndrome sérotoninergique en bref”.

diminutions de la sudation, des bradycardies transitoires suivies de tachycardies. Les conséquences cliniques les plus graves sont des rétentions urinaires, des iléus paralytiques, des glaucomes aigus par fermeture de l’angle, des pseudodémences avec confusion, désorientation, troubles de la mémoire, des troubles du comportement, des hallucinations visuelles, des agitations, des irritabilités, des délires. Des toxicomanies ont été observées. Certains patients sont davantage sensibles aux effets atropiniques. Les patients âgés sont plus sensibles aux effets indésirables centraux des atropiniques. Les patients ayant une cause de rétention urinaire telle qu’un adénome de la prostate, ceux ayant des troubles du transit intestinal, ceux ayant un glaucome chronique à angle étroit, risquent de voir leur trouble aggravé par le médicament.

12-4-9-2

Mesure à prendre. Mieux vaut informer le patient et rechercher dans les antécédents des pathologies exposant à des risques de complications en cas d’exposition à un atropinique. Mieux vaut ensuite débuter par des doses faibles avec une surveillance clinique, sinon envisager d’autres alternatives thérapeutiques avec un risque moindre d’effet atropinique.

12-4-9-3 Des médicaments exposent à des syndromes sérotoninergiques et à des crises hypertensives

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Mesure à prendre. Mieux vaut informer les patients et ne pas associer la sélégiline ni la rasagiline avec la péthidine ni le tramadol.

monoamine oxydase et linézolide. La sélégiline et la rasagiline sont des inhibiteurs irréversibles de la monoamine oxydase (IMAO) B, une enzyme impliquée dans la dégradation de la dopamine au niveau du système nerveux central ; cependant la sélectivité n’est pas complète, particulièrement à forte dose, où il apparaît un effet IMAO A. Le linézolide est un antibiotique qui a des effets IMAO non sélectifs et partage les interactions des IMAO. L’association de la sélégiline ou de la rasagiline avec un IMAO non sélectif expose à un risque d’addition d’effets indésirables. L’association de la sélégiline ou de la rasagiline (des IMAO B) avec le moclobémide (un IMAO sélectif A) aboutit à une inhibition de la MAO semblable à celle des IMAO non sélectifs.

Triptans : vasoconstriction et hyper-

Éphédrine et apparentés (phénylé-

Patients sous sélégiline ou rasagiline La sélégiline et la rasagiline sont des inhibiteurs irréversibles de la monoamine oxydase (IMAO) dits sélectifs de type B, aux doses recommandées. À haute dose, cette sélectivité disparaît.

Mesure à prendre. La sélégiline a une balance bénéfices-risques défavorable, avec un bénéfice au mieux modeste, et expose à trop de risques pour être utilisée dans la maladie de Parkinson.

12-4-9-1 Éléments du métabolisme de la sélégiline et de la rasagiline La sélégiline est fortement métabolisée au niveau du foie. Une partie est métabolisée en L-amphétamine. La rasagiline est métabolisée par l’isoenzyme CYP 1A2 du cytochrome P450.

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Profil d’effets indésirables de la sélégiline et de la rasagiline Le profil d’effets indésirables de la sélégiline et de la rasagiline est principalement constitué de : – troubles digestifs ; – troubles neuropsychiques, tels que insomnies, rêves perturbants, céphalées, tremblements, vertiges, agitations, hallucinations, confusions, etc. ; – hypotensions, troubles du rythme cardiaque, accidents vasculaires cérébraux et infarctus du myocarde. Quelques cas de mélanomes ont été rapportés sous rasagiline. La forme sublinguale de sélégiline expose aux ulcérations buccales et aux stomatites.

Péthidine, tramadol : syndrome sérotoninergique. L’association de la sélégiline ou la rasagiline avec la péthidine ou le tramadol expose à des manifestations d’excitation centrale évoquant un syndrome sérotoninergique, avec des conséquences cliniques sévères.

tension artérielle. La sélégiline et la rasagiline exposent à un risque d’hypertension artérielle et de vasoconstriction coronaire en association avec l’almotriptan, le rizatriptan, le sumatriptan, le zolmitriptan, et peut-être dans une moindre mesure avec l’élétriptan, le frovatriptan, le naratriptan. + Lire la section 12-2-4 “Patients sous triptan”.

Mesure à prendre. Mieux vaut informer les patients et ne pas associer la sélégiline ou la rasagiline avec un triptan.

Antidépresseurs inhibiteurs de la recapture de la sérotonine sélectifs ou non : troubles cardiovasculaires et syndrome sérotoninergique. Un petit nombre d’observations d’hypertension artérielle paroxystique, de vasoconstrictions périphériques et de troubles neurologiques ont été publiées, rapportées à l’association de la sélégiline avec la fluoxétine. Quelques cas sont rapportés avec d’autres antidépresseurs inhibiteurs dits sélectifs de la recapture de la sérotonine (IRS). Il existe un risque de syndrome sérotoninergique en cas d’association de la sélégiline ou la rasagiline avec un antidépresseur inhibiteur de la recapture de la

Bupropione : crises hypertensives. La sélégiline et la rasagiline exposent aux crises hypertensives en association avec la bupropione (alias amfébutamone), médicament qu’il vaut mieux éviter de toute façon. Antidépresseurs inhibiteurs de la

phrine et pseudoéphédrine) : vasoconstriction et crises hypertensives. Avec l’éphédrine, la phényléphrine et la pseudoéphédrine, le risque est une vasoconstriction et des crises hypertensives par addition d’effets vasoconstricteurs. + Lire la fiche M2 “Les sympathomimétiques en bref”.

Mesure à prendre. Mieux vaut informer le patient et ne pas associer la sélégiline ni la rasagiline avec un sympathomimétique. La balance bénéficesrisques de l’éphédrine et de ses dérivés est défavorable. 12-4-9-4 Inhibiteurs de l’isoenzyme CYP 1A2 : effets de la rasagiline augmentés La rasagiline est métabolisée par l’isoenzyme CYP 1A2 du cytochrome P450. Les inhibiteurs de cette isoenzyme produisent une accumulation de rasagiline et augmentent ses effets indésirables dose-dépendants. + Lire la fiche P1 “Le cytochrome P450 en bref”.



Patients parkinsoniens 12-4 12-4-9-5 Inducteurs enzymatiques : effets de la rasagiline diminués

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Les médicaments inducteurs enzymatiques augmentent le métabolisme de la rasagiline et diminuent ses effets. L’arrêt de l’inducteur expose à une surdose. Les médicaments inducteurs enzymatiques sont principalement : – des antiépileptiques : la carbamazépine, la fosphénytoïne, le phénobarbital, la phénytoïne, la primidone, le rufinamide ; – des antibactériens : la rifabutine, la rifampicine ; – des antirétroviraux, y compris quelquesuns qui ont aussi un effet inhibiteur de certaines isoenzymes du cytochrome P450 : l’éfavirenz, l’étravirine, le lopinavir, le nelfinavir, la névirapine, le ritonavir ; l’elvitégravir est un inducteur faible du CYP 2C9 ; – un antidépresseur : le millepertuis ; – un vasodilatateur : le bosentan. Et à un moindre degré : – des antiépileptiques : l’oxcarbazépine, l’eslicarbazépine, le lacosamide ; – un psychostimulant : le modafinil ; – un sédatif : le méprobamate ; – un anticancéreux : le vémurafénib (induisant notamment l’isoenzyme CYP 3A4) ; – un antifongique : la griséofulvine ; – des antiémétiques : l’aprépitant et son précurseur le fosaprépitant ; – etc. Le tabac est un inducteur enzymatique. Il induit notamment l’isoenzyme CYP 1A2 du cytochrome P450. L’alcool en prise chronique est inducteur enzymatique. + Lire la fiche P2 “Les inducteurs enzymatiques en bref”.


Associations d’antiparkinsoniens Après quelques années d’utilisation, l’efficacité de la lévodopa diminue au long de la journée. Des akinésies de fin de dose apparaissent. Des phases de blocage de la motricité (périodes “off”) peuvent apparaître. L’alternance parfois brutale de phases d’amélioration motrice (périodes “on”) et de blocage aboutit à l’effet dit “on-off”. Parmi les autres complications neurologiques de la dopathérapie, des dyskinésies et des dystonies douloureuses peuvent survenir. Pour lutter contre ces problèmes, diverses modifications du schéma de prise de la lévodopa peuvent être tentées, mais souvent sans grand succès.

Mesure à prendre. Au cours de l’évolution de la maladie de Parkinson, les associations d’antiparkinsoniens deviennent inévitables. Les diverses associations d’antiparkinsoniens posent le problème d’addition d’effets dopaminergiques avec nécessité d’ajuster les doses lors de l’ajout d’un nouveau médicament et d’addition d’effets indésirables notamment sédation, hypotension orthostatique, etc. La gestion de ce problème est délicate. Elle repose sur l’information du patient et une surveillance clinique particulière lors du changement de thérapeutique, à la recherche d’un compromis acceptable. Synthèse élaborée collectivement par la Rédaction, sans aucun conflit d’intérêts ©Prescrire

12-4-9-6 Et aussi

Estroprogestatifs : effets de la sélégiline augmentés. Les estroprogestatifs exposent à une augmentation des concentrations plasmatiques de sélégiline avec une augmentation de ses effets indésirables dose-dépendants.

Mémantine : effets indésirables de la sélégiline et de la rasagiline augmentés. La mémantine, dérivée de l’amantadine, augmente les effets indésirables de la sélégiline et de la rasagiline.




Des médicaments qui aggravent les troubles extrapyramidaux.



+ Lire



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Patients ayant une maladie d’Alzheimer 12-5

12

Neurologie

12-5 Patients ayant une maladie d’Alzheimer

12-5-1 12-5-1-1 12-5-1-2

Des médicaments aggravent les troubles cognitifs Des médicaments aggravent les troubles cognitifs Des médicaments entraînent des pseudodémences

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Patients sous anticholinestérasique

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Éléments du métabolisme des anticholinestérasiques Profil d’effets indésirables des anticholinestérasiques Médicaments atropiniques : antagonisme d’effets Addition d’effets cardiaques Addition d’effets convulsivants Addition de risques de crampes Neuroleptiques : surmortalité, addition d’effets extrapyramidaux et de risques d’accident vasculaire Addition de troubles extrapyramidaux Interactions d’ordre pharmacocinétique de la galantamine et du donépézil Et aussi

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L

a maladie d’Alzheimer est une maladie neurologique dégénérative progressive qui touche surtout les adultes de plus de 60 ans. Une démence se développe avec détérioration des processus cognitifs et des capacités intellectuelles incluant la mémoire, le jugement, le langage, la communication et la pensée abstraite. Des troubles du comportement et des modifications de personnalité surviennent. La perte des capacités conduit à une dépendance complète. La maladie d’Alzheimer représente environ la moitié des démences (environ un tiers sont liées à des maladies vasculaires). Sa prévalence en France est estimée entre 300 000 et 600 000 patients. Il s’agit d’une pathologie lourde en raison de l’invalidité créée, du poids pour l’entourage, des difficultés du maintien à domicile au-delà d’un certain stade. Le traitement médicamenteux vise à contrôler les troubles du comportement et à améliorer ou stabiliser les fonctions cognitives.

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Patients sous mémantine

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Éléments du métabolisme de la mémantine Profil d’effets indésirables de la mémantine Addition d’effets atropiniques Addition d’effets dopaminergiques Addition d’effets convulsivants Addition d’effets neuropsychiques Médicaments qui entraînent ou aggravent l’insuffisance cardiaque Médicaments néphrotoxiques : accumulation de mémantine Et aussi

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Patients sous Ginkgo biloba

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Patients sous neuroleptique

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Les anticholinestérasiques, donépézil, galantamine, rivastigmine ont une efficacité très modeste et transitoire, chez une petite minorité de patients, et nulle pour la plupart des patients. La mémantine est un antagoniste des récepteurs NMDA du glutamate. Son évaluation est médiocre et son intérêt incertain dans la maladie d’Alzheimer. L’extrait de Ginkgo biloba n’a pas d’efficacité démontrée dans le traitement ni la prévention de la maladie d’Alzheimer. Les neuroleptiques apparaissent modérément efficaces pour contrôler les troubles du comportement alors qu’ils exposent à de nombreux effets indésirables parfois graves, et à une augmentation de la mortalité. Les benzodiazépines sont généralement peu utilisées du fait de dépendances, d’effets désinhibiteurs, d’aggravations des troubles de la mémoire, des fonctions cognitives et des performances psychomotrices, et des risques de chute.

12-5-1 Des médicaments aggravent les troubles cognitifs Des médicaments interagissent avec la pathologie plus qu’avec les médicaments eux-mêmes. La conséquence clinique est une aggravation des troubles cognitifs. Par ailleurs, certains médicaments provoquent des pseudodémences.

12-5-1-1 Des médicaments aggravent les troubles cognitifs De nombreux médicaments sont susceptibles d’aggraver les troubles cognitifs chez les patients ayant une maladie d’Alzheimer.

Psychotropes. De nombreux psychotropes aggravent les troubles cognitifs notamment les benzodiazépines, les neuroleptiques, etc.

Médicaments atropiniques. Les effets atropiniques (alias anticholinergiques) centraux associent une confusion, une désorientation, des hallucinations visuelles, une agitation, une irritabilité, un délire, des troubles mnésiques, une agressivité, et aggravent les symptômes de démence.


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12-5 Patients ayant une maladie d’Alzheimer Les patients âgés sont plus sensibles aux effets indésirables centraux des atropiniques. Les patients atteints de démence sont particulièrement exposés à un risque d’aggravation de leur trouble, d’autant plus que dans la maladie d’Alzheimer il existe un déficit en acétylcholine au niveau du système nerveux central. Les médicaments dont l’effet atropinique est exploité en thérapeutique, sont principalement : – l’atropine et la scopolamine ; – certains antiparkinsoniens atropiniques, tels que le bipéridène, le trihexyphénidyle, la tropatépine, et dans une moindre mesure l’amantadine ; – les antispasmodiques atropiniques utilisés dans diverses douleurs tels que le tiémonium, le clidinium ; – les antispasmodiques atropiniques utilisés dans les incontinences urinaires par impériosité, tels que l’oxybutynine, le flavoxate, la solifénacine, la toltérodine, la fésotérodine, le trospium ; – des bronchodilatateurs tels que l’ipratropium, le tiotropium ; – des antitussifs antihistaminiques H1 : l’alimémazine, la chlorphénamine, l’oxomémazine, le piméthixène, la prométhazine ; – des mydriatiques en collyre : l’atropine, le cyclopentolate ; – etc. Les médicaments dont les effets atropiniques sont non désirés et gênants se trouvent dans diverses classes thérapeutiques. Ce sont : – les antidépresseurs imipraminiques ; – la plupart des antihistaminiques H1 sédatifs ; – un antiarythmique : le disopyramide ; – un antalgique : le néfopam ; – des antiémétiques neuroleptiques ou antihistaminiques H1 ; – de nombreux neuroleptiques, notamment la plupart des phénothiazines et la clozapine, la loxapine, le pimozide (par contre, l’halopéridol a un effet atropinique faible) ; – un médicament utilisé dans la maladie d’Alzheimer : la mémantine ; – etc. + Lire la fiche M1 “Le syndrome atropinique en bref”.

12-5-1-2 Des médicaments entraînent des pseudodémences Mettre en cause le médicament devant un syndrome démentiel transforme parfois la vie du patient et de son entourage quand le médicament s’avère à l’origine de la démence et que le trouble disparaît à son arrêt. Des observations ont été décrites avec des médicaments très divers et selon des mécanismes divers. Par exemple, des syndromes démentiels liés à l’acide valproïque, et lentement réversibles à son arrêt, ont été observés, y compris chez des adultes jeunes. Des symptômes de démence ont aussi été observés

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chez des patients ayant un déficit en vitamine B12 lié à une prise au long cours de metformine. Une confusion ou une pseudodémence ont été observées liées à des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), à la digoxine, etc.

12-5-2 Patients sous anticholinestérasique Des déficits en de nombreux neurotransmetteurs ont été mis en évidence chez les patients ayant une maladie d’Alzheimer. Le déficit de l’activité choline acétyltransférase conduisant à une diminution de la synthèse d’acétylcholine est le plus constant, corrélé à la sévérité de la maladie. De ce fait, des tentatives pour augmenter les concentrations d’acétylcholine au niveau cérébral ont été faites, notamment avec des substances inhibitrices de la cholinestérase. Cependant, aucune ne remplace les neurones cholinergiques perdus, et aucune n’empêche la progression de la maladie. Le donépézil, la galantamine, la rivastigmine sont largement utilisés. L’efficacité du donépézil est très modeste et transitoire, et se manifeste seulement chez environ 10 % des patients, comme les autres anticholinestérasiques du marché. Les essais cliniques au long cours n’ont pas montré d’intérêt de ces médicaments chez les patients atteints de maladie d’Alzheimer.

12-5-2-1 Éléments du métabolisme des anticholinestérasiques Le donépézil et la galantamine sont métabolisés par les isoenzymes CYP 3A4 et CYP 2D6 du cytochrome P450, ce qui suggère un fort potentiel d’interactions d’ordre pharmacocinétique avec les inhibiteurs et les inducteurs de ces isoenzymes. La rivastigmine est métabolisée principalement par des cholinestérases, ce qui fait prévoir peu d’interactions d’ordre pharmacocinétique.

12-5-2-2 Profil d’effets indésirables des anticholinestérasiques Le profil d’effets indésirables des anticholinestérasiques est principalement constitué de : – troubles digestifs : nausées, vomissements, anorexies, diarrhées, douleurs abdominales, ulcères gastroduodénaux. Les vomissements parfois graves sont majorés en l’absence d’adaptation progressive des doses ; – troubles neurologiques : céphalées, somnolences, insomnies, confusions, et plus

rarement symptômes extrapyramidaux et convulsions ; – troubles psychiques : dépressions, hallucinations, agitations, comportements agressifs ; – troubles de la thermorégulation et déshydratation par hypersudation liés à l’effet cholinergique, particulièrement en situation de vague de chaleur ou de surdose ; – incontinences urinaires ; – troubles cardiaques : bradycardies, malaises et syncopes, troubles de la conduction ; – crampes. Une augmentation de la mortalité est apparue lors d’essais cliniques ayant évalué la galantamine versus placebo chez des patients âgés ayant une démence. Les causes de mort ont souvent été des accidents vasculaires cérébraux. Des morts plus fréquentes ont aussi été observées dans un essai au long cours ayant évalué le donépézil versus placebo.

12-5-2-3 Médicaments atropiniques : antagonisme d’effets

Incontinences urinaires, etc. Les anticholinestérasiques s’opposent aux effets atropiniques de certains médicaments exploités en thérapeutique : ceux utilisés dans les incontinences urinaires par impériosité, dans diverses douleurs ; des bronchodilatateurs ; des antitussifs ; certains antiparkinsoniens atropiniques ; des mydriatiques en collyre. + Lire la fiche M1 “Le syndrome atropinique en bref”. Troubles cognitifs, troubles du comportement. Les effets atropiniques centraux qui associent une confusion, une désorientation, des hallucinations visuelles, une agitation, une irritabilité, un délire, des troubles mnésiques, une agressivité, aggravent les symptômes de démence, troubles cognitifs et troubles du comportement, que l’on tente de traiter par un anticholinestérasique. Les patients âgés sont plus sensibles aux effets indésirables centraux des atropiniques. Les patients ayant une démence sont particulièrement exposés à un risque d’aggravation de leur trouble. + Lire la fiche M1 “Le syndrome atropinique en bref”.

Les médicaments atropiniques s’opposent aux effets des anticholinestérasiques. Les médicaments anticholinestérasiques inhibent les cholinestérases, enzymes qui sont à l’origine de la dégradation de l’acétylcholine. Cet effet est recherché dans la maladie d’Alzheimer car le déclin cognitif apparaît, en partie, parallèle au déclin de l’activité cholinergique cérébrale. L’association d’un médicament atropinique, alias anticholinergique, alias antimuscarinique, à un médicament anticholi-



Patients ayant une maladie d’Alzheimer 12-5 nestérasique, entraîne un antagonisme d’effets pharmacologiques. Cette association est illogique.

12-5-2-4 Addition d’effets cardiaques Les anticholinestérasiques sont bradycardisants, et exposent à des troubles de la conduction. L’association avec un autre médicament ayant cet effet majore le risque.

Addition d’effets bradycardisants. Les médicaments bradycardisants sont principalement : – des antiarythmiques de diverses classes ; classe I : la cibenzoline, le disopyramide, le flécaïnide, la lidocaïne, la mexilétine, la propafénone, l’hydroquinidine, la quinidine ; classe III : l’amiodarone, la dronédarone, le dofétilide, l’ibutilide, le sotalol ; et aussi l’adénosine ; le vernakalant ; – un antiagrégant plaquettaire : le ticagrélor ; – la digoxine ; – les bêtabloquants ; – des antiangoreux : l’ivabradine, la ranolazine ; – des inhibiteurs calciques bradycardisants : le diltiazem, le vérapamil, le bépridil ; – des antihypertenseurs : la clonidine, la moxonidine, la méthyldopa, la guanfacine, la rilménidine, la réserpine ; – un antiglaucomateux : la brimonidine, un alpha-2 stimulant proche de la clonidine ; – un antipaludique : la méfloquine ; – un “stabilisant”de l’humeur : le lithium ; – des opioïdes : la méthadone, le fentanyl ; – les anticholinestérasiques utilisés dans la maladie d’Alzheimer tels que le donépézil, la galantamine, la rivastigmine, ou utilisés dans la myasthénie tels que l’ambénonium, la néostigmine, la pyridostigmine ; – des cholinergiques : l’acétylcholine, la pilocarpine ; – un antiépileptique : la fosphénytoïne ; – un dérivé de l’ergot de seigle : la dihydroergotoxine ; – des médicaments utilisés en cancérologie : le thalidomide, l’aprépitant ; – un immunodépresseur : le fingolimod ; – les sels de magnésium ; – un médicament utilisé dans la maladie de Cushing : le pasiréotide ; – etc. + Lire la fiche E2e “Bradycardies médicamenteuses en bref”.

Addition d’effets dépresseurs de la conduction. Les médicaments qui ralentissent la conduction intracardiaque, allongent l’intervalle PR de l’électrocardiogramme ou provoquent ou aggravent des blocs auriculoventriculaires sont principalement : – des antiarythmiques tels que le disopyramide, le flécaïnide, l’hydroquinidine, la cibenzoline, la mexilétine, la phénytoïne intraveineuse, la propafénone, la quinidine,

la quinine, l’adénosine, le bépridil, l’amiodarone, la dronédarone, le sotalol, l’ibutilide, le vernakalant ; – des antihypertenseurs centraux tels que la moxonidine, la clonidine ; – les bêtabloquants ; – des vasodilatateurs : le buflomédil, le naftidrofuryl ; – la digoxine ; – des inhibiteurs calciques : le diltiazem, le vérapamil ; – un antiangoreux : l’ivabradine ; – un antiagrégant plaquettaire apparenté à l’adénosine : le ticagrélor ; – des inhibiteurs de la cholinestérase tels que le donépézil, la galantamine, la rivastigmine ; – des antiépileptiques : la carbamazépine, l’oxcarbazépine, l’eslicarbazépine, le lacosamide ; – des antidépresseurs imipraminiques ; – un “stabilisant” de l’humeur : le lithium ; – le cisapride ; – un hypoglycémiant : la vildagliptine ; – la lidocaïne ; – des antirétroviraux : l’atazanavir, le lopinavir, le saquinavir ; ainsi que des inhibiteurs enzymatiques parfois associés : le ritonavir, le cobicistat ; – un antipaludique : la méfloquine ; – un immunodépresseur faible ayant une activité antipaludique : la chloroquine ; – un immunodépresseur : le fingolimod ; – les sels de magnésium ; – etc.

Médicaments qui provoquent des torsades de pointes. Les anticholinestérasiques ont un effet bradycardisant. La bradycardie en elle-même est un facteur exposant aux torsades de pointes, particulièrement si d’autres facteurs exposant aux torsades de pointes sont présents : un intervalle QT de l’électrocardiogramme long congénital ou acquis ; une association de médicaments dont chacun est susceptible de provoquer des torsades de pointes, une hypokaliémie (ou un médicament associé hypokaliémiant). Les médicaments qui allongent l’intervalle QT de l’électrocardiogramme et exposent aux torsades de pointes sont principalement : – des antiarythmiques de diverses classes ; classe I : la cibenzoline, le disopyramide, le flécaïnide, l’hydroquinidine, la quinidine ; classe III : l’amiodarone, la dronédarone, le dofétilide, l’ibutilide, le sotalol ; le bépridil ; et aussi : l’adénosine ; le vernakalant ; – un antiangoreux : la ranolazine ; – des vasodilatateurs : le cilostazol, la kétansérine ; – les neuroleptiques, y compris la dompéridone, le cisapride, le dropéridol, le sertindole ; – des fluoroquinolones, particulièrement la moxifloxacine ; – des macrolides, notamment par voie intraveineuse, y compris la spiramycine ; – l’association antibiotique dalfopristine + quinupristine, la clindamycine peut-être ;

– des antirétroviraux : l’atazanavir, le darunavir, le saquinavir, le lopinavir, la rilpivirine ; – des antiviraux : le bocéprévir, le télaprévir ; – des antihistaminiques H1, notamment les phénothiazines, tels que la méquitazine, la mizolastine et l’ébastine, et peut-être la rupatadine ; – des antipaludiques : l’halofantrine, la méfloquine, la quinine, l’artéméther + luméfantrine, l’arténimol + pipéraquine ; – des immunodépresseurs faibles ayant une activité antipaludique : la chloroquine, l’hydroxychloroquine ; – des antiparasitaires : la pentamidine, le triclabendazole ; – des antifongiques : le fluconazole, le posaconazole, le voriconazole ; – des atropiniques utilisés : dans l’incontinence urinaire tels que le trospium, la toltérodine, la fésotérodine, la solifénacine ; ou dans les bradycardies des nourrissons : le diphémanil ; – des médicaments des troubles de l’érection : le sildénafil, le tadalafil, le vardénafil ; – un chélateur du phosphore : le lanthane ; – des opioïdes, en particulier la méthadone ; – des antiépileptiques : le rufinamide, la rétigabine ; – des antidépresseurs : la venlafaxine, le citalopram, l’escitalopram, des antidépresseurs imipraminiques ; – un “stabilisant” de l’humeur : le lithium ; – un inhibiteur de la recapture de la noradrénaline utilisé dans les hyperactivités avec déficit de l’attention : l’atomoxétine ; – les bêta-2 stimulants : de courte durée d’action tels que le salbutamol, la terbutaline et le fénotérol, et ceux d’action prolongée tels que le salmétérol, le formotérol, l’indacatérol ; ainsi que le bambutérol et la ritodrine ; – un antitussif d’action centrale : la pentoxyvérine ; – des antiémétiques : l’ondansétron, le dolasétron, le granisétron, le palonosétron, le tropisétron ; – des anticancéreux : le sunitinib, le sorafénib, le dasatinib, le nilotinib, le lapatinib, le pazopanib, le vandétanib, le vémurafénib, le crizotinib, le trioxyde d’arsenic, la vinflunine, l’éribuline, le torémifène ; – un stimulant respiratoire utilisé chez le nouveau-né : le doxapram ; – des produits de contraste pour l’imagerie par résonance magnétique tels que le gadobutrol ; – un agoniste des récepteurs de la sérotonine 5-HT4 autorisé dans la constipation : le prucalopride ; – un médicament utilisé dans la maladie de Cushing : le pasiréotide ; – etc. + Lire la fiche E2d “Torsades de pointes médicamenteuses en bref”.


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12-5 Patients ayant une maladie d’Alzheimer 12-5-2-5 Addition d’effets convulsivants Les anticholinestérasiques exposent aux convulsions. Toute personne bien portante peut convulser dans certaines circonstances. La susceptibilité individuelle est variable. Le seuil de convulsion dépend de facteurs endogènes (notamment génétiques) et exogènes, tels la fièvre ou de nombreux médicaments. L’addition de facteurs qui abaissent le seuil de convulsion peut aboutir à une crise convulsive. Les médicaments qui abaissent le seuil de convulsion sont principalement des psychotropes : – les neuroleptiques ; – les antihistaminiques H1 sédatifs tels que la dexchlorphéniramine ; – les antidépresseurs imipraminiques et inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO) ; les antidépresseurs inhibiteurs dits sélectifs de la recapture de la sérotonine ; les antidépresseurs inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline : la venlafaxine, le milnacipran, la duloxétine ; et aussi : la miansérine, la mirtazapine ; – un anxiolytique : la buspirone ; – un “stabilisant” de l’humeur : le lithium ; – les sympathomimétiques ; le méthylphénidate ; – les opioïdes, tout particulièrement le tramadol et le dextropropoxyphène ; – des médicaments de la maladie d’Alzheimer : les anticholinestérasiques (le donépézil, la galantamine, la rivastigmine) et la mémantine ; – les atropiniques ; – un antalgique : le néfopam ; – des antispastiques : le baclofène (utilisé aussi dans l’alcoolodépendance), la fampridine ; – des aides au sevrage tabagique : la bupropione (alias amfébutamone), la varénicline, la nicotine en surdose ; – des antimigraineux : les triptans, des dérivés de l’ergot de seigle tels que l’ergotamine, etc. ; – certains antiépileptiques aggravent ou provoquent parfois des crises convulsives ; – un inhibiteur de la recapture de la noradrénaline utilisé dans les hyperactivités avec déficit de l’attention : l’atomoxétine. Il en est de même pour le sevrage brutal de benzodiazépine. D’autres médicaments qui ne sont pas des psychotropes mais ont des effets indésirables neurologiques centraux sont aussi impliqués : – des antipaludiques : la méfloquine, la quinine et rarement le proguanil ; – des immunodépresseurs faibles ayant une activité antipaludique : la chloroquine, l’hydroxychloroquine ; – des antibiotiques : les quinolones, les bêtalactamines à fortes doses, les carbapénèmes ; – un antirétroviral : l’éfavirenz ; – les interférons ;

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– des antifongiques : l’amphotéricine B, la flucytosine ; – des bronchodilatateurs : la théophylline et l’aminophylline ; – certains anticancéreux tels que le busulfan, la carmustine, le chlorambucil, la chlorméthine, le cisplatine, la dacarbazine, l’hydroxycarbamide (alias hydroxyurée), l’ifosfamide, le méthotrexate, le paclitaxel, la procarbazine, la vinblastine, la vincristine, la vindésine ; – des antiémétiques : les sétrons ; – des immunodépresseurs tels que la ciclosporine et le tacrolimus ; – les anesthésiques locaux ; – des vasodilatateurs : le buflomédil, le naftidrofuryl ; – les inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5 : le sildénafil, le tadalafil, le vardénafil ; – un antiarythmique : le flécaïnide ; – des antihypertenseurs : l’aliskirène, la moxonidine, la clonidine ; – des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) tels que l’indométacine ; – les corticoïdes ; – un diphosphonate : l’acide pamidronique ; – des dérivés terpéniques : camphre, eucalyptol, menthol, niaouli en particulier chez les jeunes enfants ; – des produits de contraste tels que le gadopentétate de méglumine. L’alcool abaisse le seuil de convulsion, de même que son sevrage brutal. + Lire la fiche E12a “Médicaments qui abaissent le seuil de convulsion en bref”.

12-5-2-6 Addition de risques de crampes Les anticholinestérasiques exposent aux crampes. L’association avec un autre médicament ayant cet effet majore le risque. Les médicaments qui exposent aux crampes par perturbation hydroélectrolytique sont : – les diurétiques, notamment les thiazidiques et apparentés, et les diurétiques de l’anse, du fait de l’hyponatrémie ; – des laxatifs ; – les corticoïdes. Certains médicaments qui provoquent des crampes exposent à des rhabdomyolyses. + Lire la fiche E12d “Rhabdomyolyses en bref”. Les médicaments qui exposent aux crampes par divers autres mécanismes sont : – la lévothyroxine et autres hormones thyroïdiennes, généralement en cas de surdose, car les crampes sont un symptôme de l’hyperthyroïdie ; – le tériparatide et l’hormone parathyroïdienne recombinante ; – des médicaments de l’asthme et de la bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) : les sympathomimétiques bêta-adrénergiques (alias bêta-2 agonistes), qu’ils soient de demi-vie courte tels le sal-

butamol, la terbutaline et le fénotérol, ou de demi-vie longue tels le salmétérol, le formotérol, l’indacatérol, le bambutérol et la ritodrine ; – des médicaments cardiovasculaires : les bêtabloquants, les inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC) et les sartans, l’ivabradine ; – des dérivés vasoconstricteurs de l’ergot de seigle : la bromocriptine, le méthysergide ; – des antiestrogènes : le tamoxifène, le torémifène, le fulvestrant ; – des médicaments de l’ostéoporose : les agonistes/antagonistes des estrogènes tels le raloxifène, le bazédoxifène et le lasofoxifène ; le strontium ; – un antibiotique : la télithromycine ; – des anticancéreux : le raltitrexed, le nilotinib, le lénalidomide, le bortézomib, l’oxaliplatine ; – des anticholinestérasiques utilisés dans la myasthénie telle la néostigmine en cas de surdose, ou dans la maladie d’Alzheimer tel le donépézil ; – un antihistaminique H1 : le pizotifène ; – un “stabilisant” de l’humeur : le lithium ; – un inhibiteur de la monoamine oxydase (IMAO) B antiparkinsonien : la sélégiline ; – un antagoniste des récepteurs de l’endothéline : le bosentan ; – un médicament utilisé dans la maladie de Gaucher : le miglustat ; – l’oxybate de sodium ; – la toxine botulique ; – des hypoglycémiants : les glitazones ; – etc. +Lire la fiche E12c “Crampes médicamenteuses en bref”.

12-5-2-7 Neuroleptiques : surmortalité, addition d’effets extrapyramidaux et de risques d’accident vasculaire Les patients atteints de démence sont particulièrement sensibles aux effets extrapyramidaux des neuroleptiques. Par ailleurs, les anticholinestérasiques ont des effets extrapyramidaux rares, mais qui sont susceptibles de s’additionner aux effets indésirables extrapyramidaux des neuroleptiques. + Lire la section 12-4-1 “Des médicaments exposent aux troubles extrapyramidaux”. Une augmentation de la mortalité est apparue lors d’essais cliniques ayant évalué l’aripiprazole, l’olanzapine, la quétiapine ou la rispéridone versus placebo chez des patients âgés ayant une démence. Un excès d’accidents vasculaires a été mis en évidence. Des études épidémiologiques ont montré des risques similaires avec d’autres neuroleptiques. Un essai comparatif en double aveugle versus placebo a montré une diminution de mortalité à l’arrêt du neuroleptique (rispéridone ou halopéridol le plus souvent). Une augmentation de la mortalité a été mise en évidence dans plusieurs essais



Patients ayant une maladie d’Alzheimer 12-5 cliniques ayant évalué la galantamine, et la cause de surmortalité a souvent été un accident vasculaire cérébral. Un risque accru de survenue d’accident vasculaire cérébral lors d’une utilisation concomitante d’anticholinestérasique et de neuroleptique est à prévoir.

12-5-2-8 Addition de troubles extrapyramidaux Les anticholinestérasiques exposent (rarement) aux effets extrapyramidaux. L’association avec un autre médicament ayant cet effet majore le risque. Les médicaments qui causent ou aggravent des troubles extrapyramidaux sont principalement : – les neuroleptiques antipsychotiques ; – les neuroleptiques “cachés” proposés comme antiallergiques tels que l’alimémazine, la prométhazine, comme traitement des migraines tels que la flunarizine, comme traitement des troubles du sommeil tels que l’acéprométazine ; – les neuroleptiques antiémétiques tels que le métoclopramide, l’alizapride et la métopimazine ; – des antiémétiques : les sétrons ; – certains antidépresseurs notamment les inhibiteurs dits sélectifs de la recapture de la sérotonine (IRS) ; – un anxiolytique : la buspirone ; – la trimétazidine ; – les anticholinestérasiques utilisés dans la maladie d’Alzheimer ; – des inhibiteurs calciques notamment le diltiazem, le vérapamil, l’amlodipine ; – un antiépileptique : l’acide valproïque ; – un immunodépresseur faible ayant une activité antipaludique : la chloroquine ; – etc.

12-5-2-9 Interactions d’ordre pharmacocinétique de la galantamine et du donépézil Le donépézil et la galantamine sont métabolisés par les isoenzymes CYP 3A4 et CYP 2D6 du cytochrome P450, ce qui suggère un fort potentiel d’interactions d’ordre pharmacocinétique avec les inhibiteurs et les inducteurs de ces isoenzymes.

Inhibiteurs de l’isoenzyme CYP 3A4 du cytochrome P450 : effets du donépézil et de la galantamine augmentés. Le donépézil et la galantamine sont métabolisés par l’isoenzyme CYP 3A4 du cytochrome P450. Les médicaments qui inhibent l’isoenzyme CYP 3A4 du cytochrome diminuent le métabolisme du donépézil et de la galantamine, et exposent à l’accumulation et à l’augmentation des effets dose-dépendants. Les inhibiteurs de l’isoenzyme CYP 3A4 du cytochrome P450 sont principalement : – des médicaments cardiovasculaires :

l’amiodarone, la dronédarone, le diltiazem, le vérapamil, la ranolazine ; – des antibiotiques : la plupart des macrolides, dont la télithromycine, sauf la spiramycine ; l’association dalfopristine + quinupristine ; et probablement l’acide fusidique ; – des antifongiques azolés : le fluconazole, l’itraconazole, le kétoconazole, le miconazole, le posaconazole, le voriconazole ; – un antiparasitaire : le triclabendazole ; – des antirétroviraux : l’atazanavir, le darunavir, la délavirdine, le fosamprénavir, l’indinavir, le nelfinavir, le ritonavir, le tipranavir ; ainsi que des inhibiteurs enzymatiques parfois associés : le cobicistat ; – des antiviraux : le bocéprévir, le télaprévir ; – un antihistaminique H2 : la cimétidine ; – des anticancéreux : l’imatinib, le lapatinib, le nilotinib, le pazopanib et probablement l’éribuline ; – un antiandrogène non stéroïdien : le bicalutamide ; – un androgène : le danazol probablement ; – des antiémétiques : l’aprépitant, et son précurseur le fosaprépitant ; – des antiépileptiques : le stiripentol, le lacosamide ; – un antiagrégant plaquettaire : le ticagrélor ; – le jus de pamplemousse ; – et à un moindre degré, un antidépresseur : la fluoxétine ; – etc. + Lire la fiche P1 “Le cytochrome P450 en bref”.

Inhibiteurs de l’isoenzyme CYP 2D6 du cytochrome P450 : effets du donépézil et de la galantamine augmentés. Le donépézil et la galantamine sont métabolisés par l’isoenzyme CYP 2D6 du cytochrome P450. Les médicaments qui inhibent cette isoenzyme diminuent le métabolisme du donépézil et de la galantamine avec un risque d’accumulation et d’augmentation des effets dose-dépendants. Les inhibiteurs de l’isoenzyme CYP 2D6 du cytochrome P450 sont principalement : – un antihistaminique H2 : la cimétidine ; – des médicaments cardiovasculaires : l’amiodarone, la dronédarone, la propafénone, la quinidine, l’hydroquinidine, le vernakalant, la ranolazine, le ticagrélor ; – des antidépresseurs : le citalopram, l’escitalopram, la fluoxétine, la paroxétine, la sertraline, la venlafaxine, la duloxétine ; – un antimigraineux : le rizatriptan ; – un amphétaminique utilisé dans le sevrage tabagique : la bupropione (alias amfébutamone) ; – des neuroleptiques : l’halopéridol, l’asénapine ; – un antihistaminique H1 : la diphénhydramine ; – un antiépileptique : le stiripentol ; – un hypouricémiant : le fébuxostat ; – un calcimimétique pour le traitement de l’hyperparathyroïdie secondaire de l’insuffisance rénale : le cinacalcet ;

– des anti-infectieux : la quinine, la luméfantrine, la télithromycine, la terbinafine ; – les inhibiteurs enzymatiques parfois associés avec des antirétroviraux : le ritonavir, le cobicistat ; – un antiagrégant plaquettaire : la ticlopidine ; – des anticancéreux : le sorafénib, l’imatinib, le pazopanib ; – un inhibiteur de la synthèse des androgènes : l’abiratérone ; – un anti-inflammatoire non stéroïdien : le célécoxib ; – etc. + Lire la fiche P1 “Le cytochrome P450 en bref”.

Donépézil et galantamine : sensibles aux inducteurs enzymatiques. Les inducteurs enzymatiques augmentent le métabolisme de la galantamine et du donépézil accélèrent leur élimination et diminuent leurs effets. L’arrêt d’un inducteur enzymatique expose à une surdose. Les médicaments inducteurs enzymatiques sont principalement : – des antiépileptiques : la carbamazépine, la fosphénytoïne, le phénobarbital, la phénytoïne, la primidone, le rufinamide ; – des antibactériens : la rifabutine, la rifampicine ; – des antirétroviraux, y compris quelquesuns qui ont aussi un effet inhibiteur de certaines isoenzymes du cytochrome P450 : l’éfavirenz, l’étravirine, le lopinavir, le nelfinavir, la névirapine, le ritonavir ; l’elvitégravir est un inducteur faible du CYP 2C9 ; – un antidépresseur : le millepertuis ; – un vasodilatateur : le bosentan. Et à un moindre degré : – des antiépileptiques : l’oxcarbazépine, l’eslicarbazépine, le lacosamide ; – un psychostimulant : le modafinil ; – un sédatif : le méprobamate ; – un anticancéreux : le vémurafénib (induisant notamment l’isoenzyme CYP 3A4) ; – un antifongique : la griséofulvine ; – des antiémétiques : l’aprépitant et son précurseur le fosaprépitant ; – etc. Le tabac est un inducteur enzymatique. Il induit notamment l’isoenzyme CYP 1A2 du cytochrome P450. L’alcool en prise chronique est inducteur enzymatique. + Lire la fiche P2 “Les inducteurs enzymatiques en bref”.

12-5-2-10 Et aussi Les anticholinestérasiques s’opposent à l’effet des curarisants de façon compétitive. Ils inhibent le métabolisme du suxaméthonium, alias succinylcholine, exposant à la survenue d’une surdose et d’une prolongation de son action. D’autres anticholinestérasiques sont commercialisés pour les patients ayant une myasthénie. Ce sont l’ambénonium, la pyridostigmine, la néostigmine. L’association avec


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12-5 Patients ayant une maladie d’Alzheimer le donépézil, la galantamine ou la rivastigmine expose à une addition d’effets cholinergiques, notamment les troubles digestifs.

12-5-3 Patients sous mémantine La mémantine est un antagoniste des récepteurs NMDA du glutamate. Son évaluation est médiocre et son intérêt incertain dans la maladie d’Alzheimer. Les interactions médicamenteuses de la mémantine ont été peu étudiées. Son profil d’interactions est surtout déduit de ses effets pharmacodynamiques et de ses caractéristiques pharmacocinétiques connus.

12-5-3-1 Éléments du métabolisme de la mémantine La mémantine est éliminée principalement par voie rénale, sous forme inchangée, par un mécanisme d’excrétion tubulaire, avec une demi-vie d’élimination plasmatique de 60 à 100 heures. On manque de données de pharmacocinétique chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère. L’augmentation du pH de l’urine diminue l’élimination rénale et expose à une accumulation de mémantine.

12-5-3-2 Profil d’effets indésirables de la mémantine Le profil d’effets indésirables de la mémantine est principalement constitué de : – troubles neuropsychiques tels qu’hallucinations, confusions, vertiges, céphalées, conduisant parfois à des comportements violents, etc. ; – effets indésirables liés à un effet dopaminergique faible et à un effet atropinique proche de celui de l’amantadine ; – convulsions ; – hypertensions artérielles ; – insuffisances cardiaques.

12-5-3-3 Addition d’effets atropiniques La mémantine expose à des effets indésirables atropiniques, majorés lors de l’association avec un autre médicament atropinique. + Lire la fiche M1 “Le syndrome atropinique en bref”.

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12-5-3-4 Addition d’effets dopaminergiques La mémantine expose à des effets dopaminergiques, majorés lors de l’association avec un autre médicament dopaminergique : lévodopa, agonistes dopaminergiques ou autres.

12-5-3-5 Addition d’effets convulsivants La mémantine expose à des convulsions. L’association avec un autre médicament ayant cet effet majore ce risque. + Lire la fiche E12a “Médicaments qui abaissent le seuil de convulsion en bref”.

12-5-3-6 Addition d’effets neuropsychiques L’association de la mémantine avec l’amantadine, le dextrométhorphane ou la kétamine expose à une augmentation de l’incidence et de la sévérité des effets indésirables, notamment neuropsychiques. Ces médicaments partagent un même effet antagoniste des récepteurs NMDA du glutamate.

12-5-3-7 Médicaments qui entraînent ou aggravent l’insuffisance cardiaque La mémantine expose à un risque d’insuffisance cardiaque. L’association avec un autre médicament ayant cet effet majore ce risque. Les médicaments qui causent ou aggravent une insuffisance cardiaque sont rangés en plusieurs groupes selon leur mode d’action néfaste au coeur. Rétention hydrosodée. Certains médicaments causent une rétention d’eau et de sodium. Ce sont notamment : – des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), dont l’aspirine à forte dose ; – des corticoïdes : le tétracosactide ; – des hypoglycémiants : la rosiglitazone et la pioglitazone ; – des antiandrogènes : le flutamide, le bicalutamide, le nilutamide, l’abiratérone ; – des cytotoxiques : l’estramustine, le docétaxel, l’imatinib ; – un médicament utilisé dans la thrombocytémie : l’anagrélide ; – un vasodilatateur : le minoxidil ; – les inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5 : le sildénafil, le tadalafil, le vardénafil ; – etc.

D’autre part, certains médicaments contiennent des quantités de sodium dont il faut tenir compte dans le régime hyposodé, notamment les formes effervescentes. Par exemple, un comprimé d’Efferalgan° 500 mg (à base de paracétamol) contient 412 mg de sodium, un sachet de Spagulax° poudre effervescente (à base d’ispaghul) contient 120 mg de sodium. Diminution de la contractilité du muscle cardiaque. Les médicaments inotropes négatifs qui augmentent le risque d’insuffisance cardiaque sont principalement : – des antiarythmiques : la cibenzoline, le disopyramide, la propafénone, la mexilétine, l’hydroquinidine, la quinidine, le flécaïnide ; – le bépridil ; – les anesthésiques locaux ; – les bêtabloquants ; – des inhibiteurs calciques : le diltiazem, le vérapamil ; – etc. L’arrêt de ces médicaments est en général suivi d’une disparition de l’effet inotrope négatif avec restauration de la contractilité myocardique. Altération du muscle cardiaque. Certains médicaments altèrent la fonction cardiaque par divers mécanismes, notamment : – les interférons ; – des antiarythmiques : l’amiodarone, la dronédarone ; – des anticancéreux : les anthracyclines dont la mitoxantrone, le cyclophosphamide, l’ifosfamide, le paclitaxel, la gemcitabine, le fluorouracil, la capécitabine, le trastuzumab, le lapatinib, le rituximab, le bévacizumab, l’imatinib, le dasatinib, le nilotinib, le sorafénib ; – les hormones thyroïdiennes ; – un neuroleptique : la clozapine ; – un antiépileptique : la prégabaline ; – un médicament utilisé dans la maladie d’Alzheimer : la mémantine ; – un antiparkinsonien et antiviral proche de la mémantine : l’amantadine ; – l’interleukine 2 ; – un antifongique : l’itraconazole ; – les immunodépresseurs anti-TNF alpha : l’étanercept, l’infliximab, l’adalimumab, le golimumab, le certolizumab ; – etc. L’arrêt de ces médicaments est suivi en général d’une restauration lente, parfois incomplète, de la fonction cardiaque. + Lire le chapitre 2-2 “Patients insuffisants cardiaques”. Pour certains médicaments tels que le pramipexole, le mécanisme n’est pas connu. D’autres médicaments augmentent le travail du muscle cardiaque, tels que les médicaments tachycardisants ou ceux qui exposent à l’augmentation de la pression artérielle.



Patients ayant une maladie d’Alzheimer 12-5 12-5-3-8 Médicaments néphrotoxiques : accumulation de mémantine

12-5-4 Patients sous Ginkgo biloba

L’élimination rénale de la mémantine est à l’origine de nombreuses interactions médicamenteuses.

Médicaments néphrotoxiques. De très nombreux médicaments ont des effets sur la fonction rénale et exposent à une insuffisance rénale fonctionnelle ou organique, qui provoque une diminution de l’excrétion rénale de la mémantine. Parmi les plus utilisés, les diurétiques, les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), les inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC), les sartans, et l’aliskirène, exposent à un risque d’insuffisance rénale fonctionnelle. D’autres médicaments exposent à un risque d’insuffisance rénale organique. + Lire la fiche P4 “Rein et médicaments en bref”.

Compétition pour l’excrétion tubulaire rénale. Les médicaments qui partagent le même mécanisme d’excrétion tubulaire que la mémantine sont potentiellement en situation de compétition dans leur élimination avec la mémantine. Ce sont l’amantadine, la cimétidine, le triamtérène. D’autres médicaments utilisent le même système de transport rénal cationique, et exposent à une compétition avec la mémantine dans leur élimination. Ce sont : la ranitidine, la quinidine, la quinine, la nicotine. D’autres médicaments subissent une excrétion tubulaire et leurs interactions avec la mémantine ne sont pas évaluées. + Lire la fiche P4 “Rein et médicaments en bref”.

Médicaments qui augmentent le pH urinaire. Les médicaments qui augmentent le pH de l’urine diminuent l’excrétion rénale et exposent à une accumulation de mémantine. Les médicaments qui augmentent le pH urinaire sont surtout : – le bicarbonate de sodium ; – les antiacides ; – les inhibiteurs de l’anhydrase carbonique : l’acétazolamide, le dorzolamide, le topiramate, le zonisamide ; – etc.

L’extrait de Ginkgo biloba n’a pas d’efficacité démontrée dans le traitement ni la prévention de la maladie d’Alzheimer. Son profil d’effets indésirables est principalement constitué de troubles digestifs et de réactions cutanées d’hypersensibilité. Quelques observations d’hémorragies incitent à la prudence, notamment en association avec un autre médicament qui expose aux saignements tels les anticoagulants ou les antiagrégants plaquettaires.

12-5-5 Patients sous neuroleptique Les neuroleptiques apparaissent modérément efficaces pour le traitement des troubles du comportement associés à la maladie d’Alzheimer. Les neuroleptiques contribuent parfois eux-mêmes à précipiter une confusion, ou aggraver une démence et accélérer le déclin cognitif, à augmenter le risque de chute, l’incontinence et les sensations vertigineuses, à aggraver la dégradation des performances motrices. Les patients atteints de démence sont plus particulièrement sensibles aux effets extrapyramidaux des neuroleptiques. Une augmentation de la mortalité est apparue lors d’essais cliniques et d’études épidémiologiques pour divers neuroleptiques. Un essai a montré une diminution de mortalité à l’arrêt du neuroleptique. + Lire la section 12-5-2-7 “Neuroleptiques : surmortalité, addition d’effets extrapyramidaux et de risques d’accident vasculaire”.

Mesure à prendre. Quand il est jugé préférable malgré ses risques, le traitement par neuroleptique est à débuter à très faible dose et à augmenter très progressivement selon l’efficacité et les effets indésirables. L’intérêt du neuroleptique est à réévaluer souvent et un arrêt à envisager dès qu’il semble acceptable, notamment par l’entourage. Synthèse élaborée collectivement par la Rédaction, sans aucun conflit d’intérêts ©Prescrire

12-5-3-9 Et aussi La mémantine altère les effets du baclofène et du dantrolène.


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Patients obèses 13-1

13

Nutrition-Obésité

13-1 Patients obèses

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Patients sous orlistat

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Éléments du métabolisme de l’orlistat Profil d’effets indésirables de l’orlistat Diminution de l’absorption de nombreux médicaments

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Patients sous sibutramine

13-1-4-1 13-1-4-2 13-1-4-3

Éléments du métabolisme de la sibutramine Profil d’effets indésirables de la sibutramine Inhibiteurs de l’isoenzyme CYP 3A4 : effets de la sibutramine augmentés

L’

obésité est un excès de masse grasse, dont le diagnostic repose sur le calcul de l’indice de masse corporelle (IMC), qui est le poids (exprimé en kg) divisé par la taille (exprimée en m) au carré. Par convention, on parle de surpoids pour un IMC de 25 kg/m2 à 30 kg/m2, et d’obésité pour un IMC supérieur à 30 kg/m2. Chez les adultes d’âge moyen, un IMC supérieur à 25 kg/m2 est associé à une augmentation progressive de la fréquence de nombreuses affections telles que : diabète de type 2, hypertension artérielle, divers cancers, lithiase biliaire, troubles respiratoires, arthrose du genou. L’obésité augmente la mortalité totale et probablement le risque d’accidents cardiovasculaires. Pour certaines affections associées statistiquement à l’obésité, on dispose d’éléments en faveur d’une amélioration de l’état de santé en cas de diminution du poids. Ces éléments incitent à favoriser une meilleure alimentation et plus d’activité physique pour la population générale, à encourager les patients à ne pas grossir au-delà de l’IMC de 25 kg/m2, à inciter les patients déjà en surpoids à ne pas aggraver la situation, et à inciter les patients obèses à maigrir. Les interventions non médicamenteuses testées chez les patients en surpoids ou obèses sont principalement des interventions diététiques et

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Addition d’effets sérotoninergiques Addition d’effets hypertenseurs Addition d’effets tachycardisants Autres médicaments sympathomimétiques alphaadrénergiques Médicaments du glaucome : antagonisme d’effets Addition de risques de rétention urinaire Antivitamine K, AINS, aspirine et autres antiagrégants plaquettaires : effets hémorragiques augmentés par la sibutramine

des interventions visant à augmenter l’activité physique. Il y a peu de preuves d’un bénéfice des interventions visant à maigrir chez les patients en simple surpoids et en bonne santé par ailleurs. Chez les patients obèses, surtout s’ils ont déjà une complication de l’obésité, un amaigrissement diminue la morbidité, et peut-être la mortalité, à plus ou moins long terme. Pour autant ces résultats favorables ne justifient pas de recourir à des régimes extrêmes, ni d’une manière générale à des interventions dont la balance bénéficesrisques devient vite défavorable. Le maintien à long terme d’une perte de poids nécessite une prise en charge prolongée. Les fluctuations pondérales semblent associées à une augmentation de la morbimortalité. De nombreux médicaments ont été proposés pour favoriser la perte de poids, mais leurs effets indésirables souvent graves sont un problème majeur, et bien peu restent commercialisés. La perte de poids s’estompe quand on arrête le médicament. Associé au régime, l’orlistat, un inhibiteur de lipases gastro-intestinales, favorise modérément la perte de poids (en moyenne, environ 3,5 kg de plus qu’avec un placebo en 12 à 24 mois). Son efficacité est trop modeste et temporaire pour justifier ses effets indésirables. La sibutramine est un amphétaminique à éviter du fait d’une balance

bénéfices-risques défavorable. Elle a été retirée du marché de l’Union européenne en 2010. Parmi les médicaments qui ont été utilisés dans l’obésité et qui exposent à des effets indésirables disproportionnés, des amphétaminiques, dont le benfluorex (retiré du marché européen en 2010), ont causé des hypertensions artérielles pulmonaires et des valvulopathies cardiaques. Le rimonabant, un antagoniste des récepteurs CB1 aux cannabinoïdes, a été retiré du marché en 2008 du fait de l’ampleur des troubles dépressifs avec idées suicidaires et suicides auxquels il expose. Les hormones thyroïdiennes exposent aux complications de l’hyperthyroïdie, telles que l’insuffisance cardiaque. Les diurétiques ne modifient pas la masse grasse mais exposent à des désordres hydroélectrolytiques. Divers psychotropes sont parfois utilisés pour atténuer certains effets indésirables des hormones thyroïdiennes ou des amphétaminiques. La metformine expose à des acidoses lactiques mortelles. + Lire la section 4-1-3 “Patients sous metformine”.


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13-1 Patients obèses

13-1-1

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Effets de la ciclosporine diminués.



L’orlistat diminue les concentrations plasmatiques de ciclosporine et expose à une diminution de son efficacité immunodépressive.

Les médicaments qui exposent aux prises de poids sont surtout : – des hypoglycémiants : l’insuline, les glitazones, et dans une moindre mesure les sulfamides hypoglycémiants ; – les neuroleptiques, notamment certains neuroleptiques dits atypiques ; – les antidépresseurs, la duloxétine ; – les benzodiazépines ; – un “stabilisant” de l’humeur : le lithium ; – des antiépileptiques dont l’acide valproïque, la gabapentine, la prégabaline, le lévétiracétam, la rétigabine ; – le piracétam ; – certains antihistaminiques H1 : la cyproheptadine, le pizotifène, le kétotifène, la flunarizine, la cinnarizine ; – un antagoniste de l’hormone de croissance : le pegvisomant ; – un dérivé de l’ergot de seigle utilisé dans la migraine : le méthysergide ; – les corticoïdes ; – le raloxifène, la progestérone, la cyprotérone, le mégestrol, la tibolone, le danazol, les agonistes et antagonistes de la gonadoréline, le diéthylstilbestrol ; – etc. Divers médicaments exposent aux prises de poids par rétention hydrosodée. Certains médicaments causent une rétention d’eau et de sodium. Ce sont notamment : – des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), dont l’aspirine à forte dose ; – des corticoïdes : le tétracosactide ; – des hypoglycémiants : la rosiglitazone et la pioglitazone ; – des antiandrogènes : le flutamide, le bicalutamide, le nilutamide, l’abiratérone ; – des cytotoxiques : l’estramustine, le docétaxel, l’imatinib ; – un médicament utilisé dans la thrombocytémie : l’anagrélide ; – un vasodilatateur : le minoxidil ; – les inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5 : le sildénafil, le tadalafil, le vardénafil ; – etc. D’autre part, certains médicaments contiennent des quantités de sodium dont il faut tenir compte dans le régime hyposodé, notamment les formes effervescentes. Par exemple, un comprimé d’Efferalgan° 500 mg (à base de paracétamol) contient 412 mg de sodium, un sachet de Spagulax° poudre effervescente (à base d’ispaghul) contient 120 mg de sodium. + Lire le chapitre 13-1 “Patients obèses”.

Les patients en cours de traitement et régime amaigrissant, du fait de la perte de poids, ont une amélioration du contrôle de leur glycémie s’ils étaient diabétiques, une amélioration du contrôle de leur pression artérielle s’ils étaient hypertendus. Une réévaluation régulière des effets des médicaments hypoglycémiants et antihypertenseurs permet d’adapter les doses.

Du fait de son mécanisme d’action, l’orlistat diminue l’absorption des vitamines liposolubles. Une augmentation de la fréquence des fractures a été observée chez des adolescents, dans un essai versus placebo, et un mécanisme évoqué est une carence en vitamine D.

Antivitamine K. L’association d’orlistat

13-1-3 Patients sous orlistat L’orlistat est un inhibiteur de lipases gastro-intestinales. Sous son action, des lipides ne sont ni digérés, ni absorbés, et sont émis dans les selles. Associé au régime, l’orlistat augmente modérément la perte de poids : en moyenne, environ 3,5 kg de plus qu’avec un placebo en 12 à 24 mois. Son efficacité est trop modeste pour justifier ses effets indésirables.

13-1-3-1 Éléments du métabolisme de l’orlistat L’orlistat est peu absorbé. Il est éliminé par voie fécale, principalement sous forme inchangée.

13-1-3-2 Profil d’effets indésirables de l’orlistat Le profil d’effets indésirables de l’orlistat est principalement constitué de : – troubles digestifs dont des impériosités et des incontinences fécales, flatulences, selles graisseuses et pertes anales ; – diminution de l’absorption des vitamines liposolubles A, D, E et K ; – atteintes hépatiques ; – pancréatites ; – augmentation des fractures osseuses chez des adolescents traités par l’orlistat ; – hyperoxaluries et néphropathies à l’oxalate.

13-1-3-3 Diminution de l’absorption de nombreux médicaments

Contraception orale : risque de grossesse. L’orlistat réduit indirectement la biodisponibilité des contraceptifs oraux en cas de diarrhée sévère, et expose alors au risque de grossesse.

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Vitamines liposolubles A, D, E et K.

avec un antivitamine K expose à des variations de l’absorption digestive de l’antivitamine K et de son effet, exposant à un risque hémorragique ou thrombotique.

Et aussi. Du fait de son mécanisme d’action, l’orlistat diminue l’absorption de nombreux médicaments tels que des antiarythmiques : l’amiodarone, la propafénone ; la lévothyroxine ; certains antiépileptiques.

13-1-4 Patients sous sibutramine La sibutramine est chimiquement proche des amphétaminiques. Selon des études de pharmacologie animale, la sibutramine et ses métabolites actifs inhibent la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline. En tant que traitement de l’obésité, la balance bénéfices-risques de la sibutramine est défavorable, et mieux vaut éviter ce médicament. La sibutramine a été retirée du marché de l’Union européenne en 2010.

13-1-4-1 Éléments du métabolisme de la sibutramine La sibutramine est notamment métabolisée par l’isoenzyme CYP 3A4 du cytochrome P450.

13-1-4-2 Profil d’effets indésirables de la sibutramine Le profil d’effets indésirables de la sibutramine est principalement constitué de : – troubles neuropsychiques : céphalées, insomnies, paresthésies, sensations vertigineuses, nervosités, dépressions et idées suicidaires ; – troubles digestifs : sécheresses buccales, constipations, nausées ; – troubles cardiaques : hypertensions artérielles, palpitations, troubles du rythme cardiaque ;



Patients obèses 13-1 – angiœdèmes, réactions anaphylactiques ; – rétentions urinaires ; – troubles sexuels et du cycle menstruel ; – augmentations de la pression intraoculaire consécutives à la mydriase ; – risques d’usage abusif. Ce sont surtout des effets indésirables amphétaminiques, c’est-à-dire sympathomimétiques alpha. + Lire la fiche M2 “Les sympathomimétiques en bref”.

13-1-4-3 Inhibiteurs de l’isoenzyme CYP 3A4 : effets de la sibutramine augmentés La sibutramine est métabolisée par l’isoenzyme CYP 3A4 du cytochrome P450. Les médicaments qui inhibent cette isoenzyme diminuent le métabolisme de la sibutramine, et exposent au risque d’accumulation et d’augmentation des effets dose-dépendants. Les inhibiteurs de l’isoenzyme CYP 3A4 du cytochrome P450 sont principalement : – des médicaments cardiovasculaires : l’amiodarone, la dronédarone, le diltiazem, le vérapamil, la ranolazine ; – des antibiotiques : la plupart des macrolides, dont la télithromycine, sauf la spiramycine ; l’association dalfopristine + quinupristine ; et probablement l’acide fusidique ; – des antifongiques azolés : le fluconazole, l’itraconazole, le kétoconazole, le miconazole, le posaconazole, le voriconazole ; – un antiparasitaire : le triclabendazole ; – des antirétroviraux : l’atazanavir, le darunavir, la délavirdine, le fosamprénavir, l’indinavir, le nelfinavir, le ritonavir, le tipranavir ; ainsi que des inhibiteurs enzymatiques parfois associés : le cobicistat ; – des antiviraux : le bocéprévir, le télaprévir ; – un antihistaminique H2 : la cimétidine ; – des anticancéreux : l’imatinib, le lapatinib, le nilotinib, le pazopanib et probablement l’éribuline ; – un antiandrogène non stéroïdien : le bicalutamide ; – un androgène : le danazol probablement ; – des antiémétiques : l’aprépitant, et son précurseur le fosaprépitant ; – des antiépileptiques : le stiripentol, le lacosamide ; – un antiagrégant plaquettaire : le ticagrélor ; – le jus de pamplemousse ; – et à un moindre degré, un antidépresseur : la fluoxétine ; – etc. + Lire la fiche P1 “Le cytochrome P450 en bref”.

13-1-4-4 Addition d’effets sérotoninergiques

13-1-4-5 Addition d’effets hypertenseurs

La sibutramine a un effet sérotoninergique. L’association de médicaments ayant un effet sérotoninergique expose à l’apparition d’un syndrome sérotoninergique. La liste des médicaments ayant une activité sérotoninergique est longue. Il s’agit le plus souvent de psychotropes. Les inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO) sont au premier plan du risque de syndrome sérotoninergique avec des conséquences cliniques graves, qu’ils soient non sélectifs (l’iproniazide, un antidépresseur ; et le linézolide, un antibiotique) ou sélectifs de type A (le moclobémide, un antidépresseur) ou sélectifs de type B (la sélégiline et la rasagiline, utilisés comme antiparkinsoniens). Le syndrome sérotoninergique a aussi été décrit chez des patients traités par : – des antidépresseurs imipraminiques inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline : l’amitriptyline, l’amoxapine, la clomipramine, la désipramine, la dosulépine, l’imipramine ; – les antidépresseurs inhibiteurs dits sélectifs de la recapture de la sérotonine : le citalopram, l’escitalopram, la fluoxétine, la fluvoxamine, la paroxétine, la sertraline ; – des antidépresseurs inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline non imipraminiques : le milnacipran, la venlafaxine, la duloxétine ; – d’autres antidépresseurs : la miansérine, la mirtazapine, le millepertuis ; – certains opioïdes : le dextrométhorphane, le fentanyl, l’hydromorphone, l’oxycodone, la péthidine, le tramadol ; – un “stabilisant” de l’humeur : le lithium ; – des antimigraineux : l’almotriptan, l’élétriptan, le frovatriptan, le naratriptan, le rizatriptan, le sumatriptan, le zolmitriptan, la dihydroergotamine ; – un anxiolytique : la buspirone ; – un anorexigène amphétaminique : la sibutramine ; – un amphétaminique utilisé dans le sevrage tabagique : la bupropione (alias amfébutamone) ; – un acide aminé : le tryptophane ; – un inhibiteur de la recapture de la noradrénaline utilisé dans les hyperactivités avec déficit de l’attention : l’atomoxétine ; – le bleu de méthylène ; – des antiémétiques : les sétrons ; – un inhibiteur dit sélectif de la recapture de la sérotonine utilisé dans l’éjaculation prématurée : la dapoxétine. + Lire la fiche M3 “Le syndrome sérotoninergique en bref”.

La sibutramine expose à des augmentations de la pression artérielle et aux hypertensions artérielles. L’association avec un autre médicament ayant cet effet majore ce risque. Les médicaments qui augmentent la pression artérielle, selon divers mécanismes, sont surtout : – les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), y compris les coxibs et l’aspirine à forte dose, les corticoïdes, le tétracosactide entraînent une rétention hydrosodée. D’autre part, les AINS s’opposent aux prostaglandines qui ont des effets vasodilatateurs ; – des psychotropes : la venlafaxine, le milnacipran, la duloxétine ; des amphétaminiques tels que la sibutramine, la bupropione (alias amfébutamone), le méthylphénidate ; la buspirone ; les antidépresseurs inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO) ; l’atomoxétine ; – les époétines ; – la lévothyroxine et autres hormones thyroïdiennes ; – les antiandrogènes non stéroïdiens : le flutamide, le bicalutamide, le nilutamide ; – un inhibiteur de la synthèse des androgènes : l’abiratérone ; – un estrogène de synthèse : le diéthylstilbestrol ; – des immunodépresseurs : la ciclosporine, le tacrolimus, l’évérolimus, le léflunomide, le bélatacept ; – la nicotine ; – des anticancéreux : le sorafénib, le sunitinib, l’axitinib, le bévacizumab, le pazopanib, etc. ; – ainsi que les médicaments vasoconstricteurs et ceux qui induisent une rétention hydrosodée. Les médicaments vasoconstricteurs sont surtout : – les triptans ; – certains dérivés de l’ergot de seigle vasoconstricteurs : l’ergotamine, la dihydroergotamine ; – des agonistes dopaminergiques tels que la bromocriptine ; – les sympathomimétiques vasoconstricteurs utilisés comme décongestionnants tels que la pseudoéphédrine, l’oxymétazoline, l’éphédrine, le tuaminoheptane, la naphazoline, la phényléphrine ; – un sympathomimétique alpha : la midodrine ; – la desmopressine, la vasopressine ; – etc. Certains médicaments causent une rétention d’eau et de sodium. Ce sont notamment : – des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), dont l’aspirine à forte dose ; – des corticoïdes : le tétracosactide ; – des hypoglycémiants : la rosiglitazone et la pioglitazone ; – des antiandrogènes : le flutamide, le bicalutamide, le nilutamide, l’abiratérone :

Mesure à prendre. Il n’est pas justifié d’associer la sibutramine avec un autre médicament sérotoninergique. Il vaut mieux informer le patient, et réévaluer le traitement de l’obésité à proposer au patient.


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13-1 Patients obèses – des cytotoxiques : l’estramustine, le docétaxel, l’imatinib : – un médicament utilisé dans la thrombocytémie : l’anagrélide ; – un vasodilatateur : le minoxidil ; – les inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5 : le sildénafil, le tadalafil, le vardénafil ; – etc. D’autre part, certains médicaments contiennent des quantités de sodium dont il faut tenir compte dans le régime hyposodé, notamment les formes effervescentes. Par exemple, un comprimé d’Efferalgan° 500 mg (à base de paracétamol) contient 412 mg de sodium, un sachet de Spagulax° poudre effervescente (à base d’ispaghul) contient 120 mg de sodium. L’alcool en prise chronique et l’acide glycyrrhizique contenu dans la réglisse entraînent des hypertensions artérielles. + Lire le chapitre 2-1 “Patients hypertendus”. La sibutramine diminue l’effet des médicaments antihypertenseurs.

13-1-4-6 Addition d’effets tachycardisants La sibutramine augmente la fréquence cardiaque et expose aux tachycardies. L’association avec un autre médicament ayant cet effet majore ce risque. Les médicaments qui augmentent la fréquence cardiaque et augmentent le travail du muscle cardiaque sont principalement : – un bronchodilatateur : la théophylline ; – la caféine ; – les sympathomimétiques bêta-adrénergiques (alias bêta-2 stimulants) de courte durée d’action tels que le salbutamol, la terbutaline et le fénotérol, et ceux d’action prolongée, tels que le salmétérol, le formotérol, l’indacatérol, ainsi que le bambutérol et la ritodrine ; – les sympathomimétiques vasoconstricteurs utilisés comme décongestionnants tels que la pseudoéphédrine, l’oxymétazoline, l’éphédrine, le tuaminoheptane, la naphazoline ; – l’adrénaline ; – les atropiniques ; – des vasodilatateurs : le buflomédil, le cilostazol, le minoxidil ; – les inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5 : le sildénafil, le tadalafil, le vardénafil ; – un hyperglycémiant : le diazoxide ; – le dipyridamole ; – la lévothyroxine et autres hormones thyroïdiennes ; – un antifongique : la caspofungine ; – des immunodépresseurs : le tacrolimus, le sirolimus, le basiliximab, le daclizumab, les immunoglobulines antilymphocytes ; – des anticancéreux : le rituximab, le paclitaxel, le docétaxel, le cabazitaxel, le bévacizumab, le bortézomib, l’imatinib, la clofarabine ;

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– un inhibiteur de la synthèse des androgènes : l’abiratérone ; – un inhibiteur de la recapture de la noradrénaline utilisé dans les hyperactivités avec déficit de l’attention : l’atomoxétine ; – un psychostimulant : le modafinil ; – un sédatif : le méprobamate ; – les amphétaminiques tels que la bupropione (alias amfébutamone), la sibutramine ; – la venlafaxine, les antidépresseurs imipraminiques ; – la buspirone ; – un antalgique : le néfopam ; – le fenspiride ; – le glatiramère ; – la varénicline ; – un médicament utilisé dans la thrombocytémie : l’anagrélide ; – etc. L’alcool aussi expose aux tachycardies.

13-1-4-7 Autres médicaments sympathomimétiques alpha-adrénergiques La sibutramine est un sympathomimétique. L’association de médicaments sympathomimétiques expose à une addition de leurs effets indésirables, notamment cardiovasculaires (hypertensions artérielles, tachycardies), rétention d’urine, hypertension intraoculaire. Les sympathomimétiques alpha (ayant des effets agonistes bêta ou non) sont principalement : – la phényléphrine (alias néosynéphrine), l’oxymétazoline, la naphazoline, le tuaminoheptane surtout utilisés pour leurs effets vasoconstricteurs comme décongestionnants nasaux. La phényléphrine est utilisée en ophtalmologie comme mydriatique ; – la pseudoéphédrine et l’éphédrine, des sympathomimétiques directs et indirects, agonistes des récepteurs alpha et bêta et ayant un effet stimulant du système nerveux central ; – l’adrénaline, un agoniste puissant des récepteurs alpha et bêta, utilisé surtout dans les chocs anaphylactiques ; – la noradrénaline, un agoniste puissant des récepteurs alpha et bêta-1 adrénergiques, avec peu d’effet sur les récepteurs bêta-2 adrénergiques, utilisé dans les collapsus ; – la midodrine, un sympathomimétique direct avec une activité agoniste alpha sélective, utilisé dans les hypotensions artérielles sévères ; – les amphétaminiques tels que le méthylphénidate, la bupropione (alias amfébutamone), la sibutramine, le benfluorex qui sont des sympathomimétiques indirects. + Lire la fiche M2 “Les sympathomimétiques en bref”.

métique. Il vaut mieux informer le patient, et le rendre vigilant à reconnaître les médicaments sympathomimétiques, dont certains sont accessibles sans prescription.

13-1-4-8 Médicaments du glaucome : antagonisme d’effets La sibutramine augmente la pression intraoculaire, et s’oppose donc aux effets des médicaments utilisés pour traiter l’hypertension intraoculaire et le glaucome à angle ouvert. + Lire le chapitre 15-1 “Patients ayant un glaucome à angle ouvert”.

13-1-4-9 Addition de risques de rétention urinaire La sibutramine expose à des rétentions urinaires. L’association avec un autre médicament ayant cet effet majore ce risque. Les principaux médicaments qui provoquent des rétentions d’urine sont les atropiniques et les sympathomimétiques. + Lire la fiche E22a “Rétentions d’urine médicamenteuses en bref”. + Lire la fiche M1 “Le syndrome atropinique en bref”.

13-1-4-10 Antivitamine K, AINS, aspirine et autres antiagrégants plaquettaires : effets hémorragiques augmentés par la sibutramine Comme avec d’autres inhibiteurs de la recapture de la sérotonine, il existe un risque de saignements chez les patients prenant de la sibutramine. Cet effet peut s’additionner à l’effet antiagrégant de l’aspirine, des AINS, ou d’autres antiagrégants plaquettaires, et à l’effet anticoagulant des antivitamine K. + Lire la section 2-5-2 “Des médicaments augmentent le risque hémorragique”.

Mesure à prendre. Il n’est pas justifié d’associer la sibutramine avec un autre médicament sympathomi-




Patients ayant un glaucome à angle ouvert 15-1

15

Ophtalmologie

15-1 Patients ayant un glaucome à angle ouvert

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Des médicaments augmentent la pression intraoculaire

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Patients sous collyre à base de bêtabloquant

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Patients sous collyre à base de latanoprost, travoprost, bimatoprost ou tafluprost

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Éléments du métabolisme des analogues de la prostaglandine Profil d’effets indésirables des analogues de la prostaglandine

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Patients sous collyre à base de dorzolamide ou brinzolamide

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Patients sous brimonidine

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Patients sous dipivéfrine

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L

e glaucome chronique à angle ouvert est une atrophie progressive du nerf optique, avec altération du champ visuel, s’aggravant vers la cécité. L’augmentation de la pression oculaire est un facteur d’atrophie progressive du nerf optique. Une hypertension intraoculaire est définie, à la suite d’analyses statistiques sur la population générale, par une pression intraoculaire supérieure à 21 mm Hg. Cependant, on ne connaît pas de niveau de pression mettant parfaitement à l’abri de tout dommage du nerf optique. L’objectif du traitement d’une hypertension intraoculaire et du glaucome chronique à angle ouvert est de prévenir ou de ralentir l’atteinte du champ visuel. Le traitement est en général médicamenteux, par voie locale, au moyen de collyres. Les médicaments commercialisés en France pour l’hypertension intraoculaire réduisent la pression intraoculaire, mais leur efficacité en termes de prévention ou de ralentissement de l’altération du champ visuel n’est pas connue et ils diffèrent en termes d’effets indésirables. Les collyres ou gels ophtalmiques à base de bêtabloquant en monothérapie

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Éléments du métabolisme de l’acétazolamide Profil d’effets indésirables de l’acétazolamide Addition d’effets hypokaliémiants Addition d’effets hyperglycémiants Addition d’effets hyponatrémiants Addition de risques de dépression Addition de risques de calcul urinaire Quinidine, hydroquinidine, flécaïnide, mexilétine : effets augmentés par l’acétazolamide Carbamazépine, phénytoïne, ciclosporine : effets augmentés par l’acétazolamide Acide valproïque : encéphalopathie Diminution de la lithémie Effets de la primidone diminués Effets du méthotrexate diminués Salicylés et acétazolamide : surdoses

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Patients sous apraclonidine

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constituent le traitement médicamenteux de première ligne du glaucome chronique à angle ouvert. Pour les cas où ils sont mal tolérés, trop risqués, ou ont un effet insuffisant, on dispose de plusieurs autres collyres, de seconde ligne : le latanoprost, le travoprost, le bimatoprost et le tafluprost qui sont des analogues de la prostaglandine F2alpha ; puis de troisième ligne : le dorzolamide, le brinzolamide, la brimonidine, la dipivéfrine. La pilocarpine, un parasympathomimétique, est moins utilisée en raison des troubles visuels auxquels elle expose, notamment des troubles de l’accommodation. En cas de réduction de la pression intraoculaire jugée insatisfaisante, on associe, en général, deux médicaments en collyre, voire trois appartenant à des classes pharmacologiques différentes, et on adjoint au besoin l’acétazolamide par voie orale. Un traitement par laser (trabéculoplastie) ou chirurgical (trabéculectomie) est un recours en cas de résistance au traitement médicamenteux. L’apraclonidine est utilisée uniquement en attente d’un traitement chirurgical.

15-1-1 Des médicaments augmentent la pression intraoculaire Les médicaments qui exposent à une augmentation de la pression intraoculaire chez des patients ayant un angle iridocornéen ouvert sont peu nombreux. On peut citer les corticoïdes, le ranibizumab, la sibutramine, les antidépresseurs inhibiteurs dits sélectifs de la recapture de la sérotonine et la venlafaxine, et probablement tous les médicaments ayant un effet sérotoninergique, y compris la duloxétine et le milnacipran.

15-1-2 Patients sous collyre à base de bêtabloquant Les collyres à base de bêtabloquant en monothérapie constituent le traitement médicamenteux de première ligne du glaucome chronique à angle ouvert. Les collyres à base de bêtabloquant commercialisés en France sous divers noms de spécialités ont des balances bénéfices-


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15-1 Patients ayant un glaucome à angle ouvert risques voisines. Le timolol peut être considéré comme la référence. L’administration d’un médicament sous forme collyre est suivie d’une absorption et expose à des effets indésirables à distance. Les bêtabloquants exposent aux mêmes effets indésirables et interactions médicamenteuses en collyre que par la voie orale. Pour ce qui concerne les interactions médicamenteuses des bêtabloquants : + Lire la section 2-1-5 “Patients sous bêtabloquant”.

Mesure à prendre. Du fait des risques d’effets indésirables à distance, mieux vaut prendre des précautions similaires à celles prises lors de l’utilisation d’un bêtabloquant par voie orale.

15-1-3 Patients sous collyre à base de latanoprost, travoprost, bimatoprost ou tafluprost Le latanoprost, le travoprost, le bimatoprost et le tafluprost sont des analogues du dinoprost, alias prostaglandine F2alpha. Si le timolol a une efficacité jugée insuffisante après quelques semaines de traitement bien conduit, ou s’il a trop d’effets indésirables, le latanoprost ou le travoprost sont des collyres de deuxième ligne. Ils sont apparus un peu plus efficaces que le timolol pour diminuer la pression intraoculaire, mais ont plus d’effets indésirables locaux. Le bimatoprost n’est pas plus efficace que le latanoprost et semble provoquer plus souvent des effets indésirables locaux. Il en est de même du tafluprost.

15-1-3-1 Éléments du métabolisme des analogues de la prostaglandine L’administration d’un médicament sous forme de collyre est suivie d’une absorption et expose à des effets indésirables à distance.

15-1-3-2 Profil d’effets indésirables des analogues de la prostaglandine Le profil d’effets indésirables des collyres à base d’analogues de prostaglandine F2alpha est principalement constitué de troubles locaux : – assombrissements de l’iris ; – allongements des cils ; – assombrissements des paupières ; – auxquels s’ajoutent des irritations oculaires, des uvéites, et de rares œdèmes maculaires.

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Les propriétés pharmacologiques des prostaglandines sont multiples et incluent : – un effet sur la musculature lisse des vaisseaux, des bronches (bronchoconstriction), de l’utérus (induction de contractions utérines) et du tube digestif (diarrhées, douleurs abdominales) ; – une inhibition de la sécrétion acide gastrique ; – des effets inhibiteurs de l’agrégation plaquettaire ; – des effets cardiaques : tachycardies, hypertensions artérielles ou hypotensions, spasmes coronariens, troubles du rythme cardiaque ; – des effets sur divers systèmes endocriniens et métaboliques. Des effets indésirables généraux ont été rapportés aux collyres à base d’analogues de prostaglandine F2alpha : – hypertensions artérielles ; – crises d’asthme ; – tachycardies ; – douleurs angineuses. Des interactions par addition d’effets indésirables sont théoriquement possibles. Le bimatoprost semble provoquer plus souvent des effets indésirables locaux que le latanoprost ou le travoprost. Le tafluprost semble causer plus souvent des hyperhémies oculaires et conjonctivales que le latanoprost.

15-1-4 Patients sous collyre à base de dorzolamide ou brinzolamide Le dorzolamide et le brinzolamide sont des inhibiteurs de l’anhydrase carbonique comme l’acétazolamide. L’anhydrase carbonique est une enzyme qui intervient dans la sécrétion de l’humeur aqueuse par le corps ciliaire. Les collyres à base de dorzolamide ou de brinzolamide exposent à des effets indésirables locaux tels que irritations oculaires, kératites, etc., et aux mêmes effets indésirables généraux et aux mêmes interactions médicamenteuses que l’acétazolamide. Le brinzolamide et le dorzolamide sont des dérivés sulfamidés. + Lire la section 15-1-8 “Patients sous acétazolamide”. Les inhibiteurs de l’anhydrase carbonique (brinzolamide, dorzolamide) sont des collyres de troisième ligne.

15-1-5

Les collyres à base de brimonidine exposent à des effets indésirables locaux tels que irritations oculaires, larmoiements, etc., et aux mêmes effets indésirables généraux et aux mêmes interactions médicamenteuses que la clonidine, dont des somnolences. + Lire la section 2-1-7 “Patients sous moxonidine, clonidine ou autre antihypertenseur central”. Les interactions médicamenteuses sont dominées par les additions d’effets hypotenseurs et les additions d’effets sédatifs.

15-1-6 Patients sous dipivéfrine La dipivéfrine est un sympathomimétique utilisé en troisième ligne. Elle expose aux mêmes effets indésirables généraux que l’adrénaline, notamment des tachycardies, troubles du rythme cardiaque et douleurs angineuses, aux mêmes effets indésirables oculaires, notamment des mydriases avec risque de glaucome aigu par fermeture d’un angle étroit et aux mêmes interactions médicamenteuses, notamment avec les antidépresseurs imipraminiques ou IMAO. + Lire la fiche M2 “Les sympathomimétiques en bref”.

15-1-7 Patients sous pilocarpine La pilocarpine est un parasympathomimétique, alias cholinergique, qui est moins utilisé, en raison des troubles visuels auxquels elle expose, tels que des troubles de l’accommodation et des myosis. + Lire le chapitre 12-5 “Patients ayant une maladie d’Alzheimer”.

15-1-8 Patients sous acétazolamide L’acétazolamide est un diurétique inhibiteur de l’anhydrase carbonique. L’anhydrase carbonique est une enzyme qui intervient notamment dans la sécrétion de l’humeur aqueuse par le corps ciliaire. L’acétazolamide a un certain effet antiépileptique et est proche du topiramate et du zonisamide, des antiépileptiques ayant aussi un effet inhibiteur de l’anhydrase carbonique.

Patients sous brimonidine La brimonidine est un alpha-2 stimulant comme la clonidine et la moxonidine. La brimonidine est un collyre de troisième ligne.



Patients ayant un glaucome à angle ouvert 15-1 15-1-8-1 Éléments du métabolisme de l’acétazolamide La demi-vie d’élimination plasmatique de l’acétazolamide est d’environ 3 à 6 heures. Il est éliminé par voie rénale sous forme inchangée.

15-1-8-2 Profil d’effets indésirables de l’acétazolamide Le profil d’effets indésirables de l’acétazolamide est principalement constitué de : – effets indésirables neuropsychiques : fatigues, dépressions, somnolences, ataxies, paresthésies de la face et des extrémités ; – troubles digestifs, pertes de poids, troubles du goût ; – hyperglycémies ; – acidoses métaboliques, hypokaliémies, hyponatrémies ; – perturbations du métabolisme de l’ammoniaque, comas hépatiques chez les patients cirrhotiques ; – lithiases rénales, cristalluries (par modification du pH urinaire qui expose à la précipitation de phosphate de calcium) ; – myopies transitoires ; – acouphènes et troubles auditifs ; – rares réactions d’hypersensibilité : éruptions cutanées, atteintes hématologiques. L’acétazolamide est un dérivé sulfamidé.

15-1-8-3 Addition d’effets hypokaliémiants L’utilisation d’acétazolamide expose aux hypokaliémies. L’association avec un autre médicament ayant cet effet majore ce risque. L’hypokaliémie est un facteur de risque majeur de troubles du rythme ventriculaire, dont des torsades de pointes. Les médicaments hypokaliémiants sont principalement : • des médicaments qui augmentent les pertes urinaires de potassium : – les diurétiques hypokaliémiants tels que les diurétiques de l’anse, les thiazidiques et apparentés, l’acétazolamide ; – un antifongique : l’amphotéricine B intraveineuse ; – les corticoïdes, le tétracosactide ; – certains antibiotiques tels que les aminosides ; – un inhibiteur de la synthèse des androgènes : l’abiratérone, par hyperaldostéronisme ; • des médicaments qui augmentent les pertes digestives de potassium : les laxatifs, notamment les laxatifs stimulants, les cytotoxiques émétisants ; • des médicaments qui font entrer le potassium dans les cellules : – des immunodépresseurs : le sirolimus, l’évérolimus, le temsirolimus, le léflunomide, le bélatacept ;

– les bêta-2 stimulants : de courte durée d’action, tels que le salbutamol, la terbutaline et le fénotérol, et ceux d’action prolongée, tels que le salmétérol, le formotérol, l’indacatérol, ainsi que le bambutérol et la ritodrine ; – un bronchodilatateur : la théophylline ; – la caféine ; – l’insuline ; – etc. ; • et d’autres, par un mécanisme peu ou pas connu : – des antiviraux : le bocéprévir, le télaprévir ; – les antifongiques azolés ; les échinocandines : la caspofungine, l’anidulafungine, la micafungine ; la flucytosine ; – un anticancéreux : l’éribuline. La réglisse et l’alcool sont hypokaliémiants. + Lire la fiche B3 “Hypokaliémies médicamenteuses en bref”.

15-1-8-4 Addition d’effets hyperglycémiants L’acétazolamide augmente la glycémie. L’association avec un autre médicament ayant cet effet majore le risque. Il s’oppose à l’effet des médicaments hypoglycémiants. Les médicaments qui exposent aux hyperglycémies sont principalement : – les corticoïdes et le tétracosactide ; – les neuroleptiques ; – la lévothyroxine et autres hormones thyroïdiennes ; – les inhibiteurs nucléosidiques ou nucléotidiques de la transcriptase inverse du HIV, les inhibiteurs de la protéase du HIV ; – les diurétiques thiazidiques et apparentés, les diurétiques de l’anse ; – une statine : la rosuvastatine ; – un hypernatrémiant : le tolvaptan ; – des immunodépresseurs : la ciclosporine et le tacrolimus, le sirolimus, l’évérolimus ; – le danazol ; – l’hormone de croissance : la somatropine ; – les agonistes et les antagonistes de la gonadoréline ; – un estrogène de synthèse : le diéthylstilbestrol ; – un agoniste de la vasopressine hyperglycémiant : le diazoxide ; – l’interféron alfa (pégylé ou non) ; – des anticancéreux : le trioxyde d’arsenic, le temsirolimus ; – les bêta-2 stimulants : de courte durée d’action, tels que le salbutamol, la terbutaline et le fénotérol, et ceux d’action prolongée, tels que le salmétérol, le formotérol, l’indacatérol ; ainsi que le bambutérol et la ritodrine ; – l’acide nicotinique ; – un antituberculeux : l’isoniazide ; – un médicament du sevrage tabagique : la varénicline. Certains médicaments exposent selon les circonstances aux hypoglycémies ou aux hyperglycémies :

– des antibiotiques : les fluoroquinolones ; – un antiparasitaire : la pentamidine ; – des analogues de la somatostatine : le lanréotide et l’octréotide ; – les antihypertenseurs d’action centrale : la clonidine, etc. ; – un myorelaxant, utilisé aussi dans l’alcoolodépendance : le baclofène ; – un cytotoxique : le cyclophosphamide. + Lire le chapitre 4-1 “Patients diabétiques”.

15-1-8-5 Addition d’effets hyponatrémiants Le risque d’hyponatrémie est à prendre en compte, en particulier chez les patients âgés. Son association avec un autre médicament ayant cet effet majore le risque. Les médicaments hyponatrémiants sont principalement : – les diurétiques thiazidiques et apparentés, y compris l’indapamide ; les diurétiques de l’anse ; les diurétiques hyperkaliémiants ; – un analogue de l’hormone antidiurétique : la desmopressine ; – les antidépresseurs inhibiteurs dits sélectifs de la recapture de la sérotonine : le citalopram, l’escitalopram, la fluoxétine, la fluvoxamine, la paroxétine, la sertraline ; – les antidépresseurs inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline non imipraminiques : la venlafaxine, le milnacipran, la duloxétine ; – des antiépileptiques tels que la carbamazépine, l’oxcarbazépine, l’eslicarbazépine et la lamotrigine ; – les sulfamides hypoglycémiants. Sont plus rarement cités : – des anticancéreux tels que le cyclophosphamide, la vinblastine et la vincristine ; – des antidépresseurs imipraminiques ; – des neuroleptiques ; – des inhibiteurs de la pompe à protons ; – des inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC) ; – des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) ; – un antiépileptique : l’acide valproïque ; – un bronchodilatateur : la théophylline ; – etc. + Lire la fiche B4 “Hyponatrémies médicamenteuses en bref”.

15-1-8-6 Addition de risques de dépression L’acétazolamide expose à des dépressions. Son association avec un autre médicament ayant cet effet majore le risque. Les principaux médicaments qui exposent aux dépressions ou à des idées suicidaires sont surtout : – des médicaments utilisés en neuropsychiatrie : le piracétam ; les antiépileptiques ; les neuroleptiques ; le baclofène ; la tétrabénazine ; la rasagiline, la sélégiline ; les anticholinestérasiques tels que le donépézil, la rivastigmine, la galantamine ; l’indoramine, la flunarizine ; la varénicline ; l’atomoxétine ; l’interféron bêta ;


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15-1 Patients ayant un glaucome à angle ouvert – un médicament antabuse : le disulfirame ; – des médicaments du maintien de l’abstinence alcoolique : l’acamprosate, la naltrexone ; – des médicaments anti-infectieux : les fluoroquinolones, l’interféron alfa (pégylé ou non), la ribavirine, l’enfuvirtide, l’éfavirenz, la rilpivirine, et d’autres antirétroviraux, la méfloquine, la cyclosérine ; – un immunodépresseur faible ayant une activité antipaludique : la chloroquine ; – des antifongiques : la terbinafine, la griséofulvine ; – des médicaments utilisés en urologie : le finastéride, le dutastéride, le flutamide, le nilutamide, le bicalutamide, le diéthylstilbestrol ; – des médicaments à visée cardiovasculaire : le disopyramide, le flécaïnide, des bêtabloquants, la nifédipine, le diltiazem, la clonidine, la moxonidine, la guanfacine, la rilménidine, la méthyldopa ; – des médicaments ayant un effet hormonal : des progestatifs, l’exémestane, la tibolone, le raloxifène, le tamoxifène ; – le tériparatide, l’hormone parathyroïdienne recombinante ; – un hypoglycémiant : la sitagliptine ; – des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) ; – les corticoïdes ; – un médicament utilisé dans l’asthme : le montélukast ; – un médicament de la bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) : le roflumilast ; – des rétinoïdes : l’isotrétinoïne, l’alitrétinoïne ; – un diurétique : l’acétazolamide ; – etc. Des comportements suicidaires ont été rapportés avec l’oséltamivir, le méthylphénidate, etc. Les antidépresseurs, y compris ceux utilisés dans des indications non psychiatriques tels que la duloxétine, exposent à des idées suicidaires notamment chez les enfants, les adolescents et les adultes jeunes. + Lire le chapitre 19-3 “Patients déprimés”.

15-1-8-7 Addition de risques de calcul urinaire L’acétazolamide entraîne la formation de calculs urinaires. Son association avec un autre médicament ayant cet effet majore le risque. Certains médicaments exposent à la formation de calculs de phosphate de calcium en modifiant la composition des urines. Ce sont notamment : des inhibiteurs de l’anhydrase carbonique, qui augmentent le pH de l’urine et exposent à la précipitation du phosphate de calcium, tels que l’acétazolamide, le dorzolamide, le topiramate, le zonisamide ; les médicaments hypercalcémiants tels que le calcium et la vitamine D ; etc.

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D’autres médicaments exposent à la formation de calculs d’acide urique : ce sont les uricosuriques tels que le probénécide, et les médicaments qui causent des hyperuricémies. + Lire le chapitre 20-3 “Patients goutteux”. Certains médicaments entrent euxmêmes dans la composition de calculs urinaires. Ce sont principalement : l’atazanavir, l’indinavir, la sulfadiazine, le triamtérène, des antiacides, l’allopurinol, la ceftriaxone, la rétigabine, etc. La rilpivirine expose à une cristallurie et une lithiase rénale.

15-1-8-8 Quinidine, hydroquinidine, flécaïnide, mexilétine : effets augmentés par l’acétazolamide L’acétazolamide augmente le pH urinaire et entraîne une augmentation des concentrations plasmatiques de certains médicaments. Les médicaments dont l’élimination diminue lorsque le pH urinaire augmente, avec augmentation de leurs effets, sont principalement : – des antiarythmiques : la quinidine, l’hydroxyquinidine, le flécaïnide, la mexilétine ; – un antipaludique : la quinine ; – un médicament utilisé dans la maladie d’Alzheimer : la mémantine ; – etc. + Lire la fiche P4 “Rein et médicaments en bref”.

Mesure à prendre. Mieux vaut éviter d’associer quinidine ou hydroquinidine ou flécaïnide ou mexilétine avec un médicament qui augmente leurs effets tel l’acétazolamide, étant donné l’augmentation des risques d’effets indésirables dose-dépendants, et choisir une alternative.

L’acétazolamide est un inhibiteur de l’anhydrase carbonique comme le topiramate et des perturbations du métabolisme de l’ammoniaque et des comas hépatiques chez les patients cirrhotiques ont été observés liés à l’acétazolamide. La prudence est de considérer que l’acétazolamide expose comme le topiramate à un risque de surdose d’acide valproïque.

15-1-8-11 Diminution de la lithémie L’association de l’acétazolamide avec le lithium expose à une augmentation de l’élimination du lithium, avec un risque de diminution de ses effets.

15-1-8-12 Effets de la primidone diminués L’association de l’acétazolamide avec la primidone expose à une diminution de l’absorption de la primidone, avec diminution de ses effets.

15-1-8-13 Effets du méthotrexate diminués L’association de l’acétazolamide avec le méthotrexate expose à une augmentation de l’élimination rénale du méthotrexate, du fait de l’alcalinisation des urines, avec diminution de ses effets.

15-1-8-14 Salicylés et acétazolamide : surdoses L’association de l’acétazolamide avec un salicylé à forte dose expose à une surdose de salicylé ou d’acétazolamide.

Mesure à prendre. Mieux vaut éviter d’associer l’acétazolamide avec un salicylé à forte dose.

15-1-8-9 Carbamazépine, phénytoïne, ciclosporine : effets augmentés par l’acétazolamide Chez des enfants traités par carbamazépine, avec laquelle l’acétazolamide a été associé du fait de ses effets antiépileptiques, une augmentation des concentrations plasmatiques de carbamazépine a été souvent observée. L’acétazolamide augmente les concentrations plasmatiques de phénytoïne. L’acétazolamide expose à des augmentations très rapides des concentrations plasmatiques de ciclosporine.

15-1-8-10 Acide valproïque : encéphalopathie

15-1-9 Patients sous apraclonidine L’apraclonidine est un alpha-2 stimulant, comme la brimonidine, utilisé seulement en cures courtes, en attente d’un traitement chirurgical, du fait d’un échappement rapide à son effet sur la pression intraoculaire. Sur les interactions médicamenteuses de l’apraclonidine : + Lire la section 15-1-5 “Patients sous brimonidine”.

L’association de topiramate avec l’acide valproïque augmente le risque de survenue d’une encéphalopathie ou d’une hyperammoniémie, en général attribuées à l’acide valproïque.




Patients ayant un angle iridocornéen étroit 15-2

15

Ophtalmologie

15-2 Patients ayant un angle iridocornéen étroit

15-2-1

Des médicaments entraînent des crises de glaucome aigu

15-2-2


15-2-3


L

es patients ayant un angle iridocornéen étroit sont exposés à un risque de glaucome aigu, par fermeture totale de l’angle. L’étroitesse de cet angle est une prédisposition anatomique. Elle expose à un blocage brutal de l’évacuation de l’humeur aqueuse, engendrant l’hypertonie aiguë caractéristique de la crise de glaucome. L’obstacle à l’évacuation est l’iris. Pendant une mydriase modérée (c’est-à-dire quand la pupille est plutôt dilatée), le tissu iridien est poussé vers l’avant par l’humeur aqueuse qui l’amène à s’accoler à la face postérieure de la cornée. L’angle iridocornéen est alors fermé. La pression intraoculaire augmente rapidement en quelques heures. La douleur est péri-orbitaire, très vive, irradiant à l’hémiface. Elle s’accompagne souvent de nausées et de vomissements. Le patient ne voit plus (ou très mal) de l’œil douloureux et est gêné par la lumière. L’œil est rouge, la cornée dépolie, et la pupille dilatée n’a plus de réflexe photomoteur. La vascularisation de la papille optique est menacée par l’hypertonie intraoculaire et le patient risque de perdre définitivement la vision de cet œil. Le traitement repose sur l’acétazolamide par voie générale et un myotique tel que la pilocarpine en collyre, en attendant un drainage chirurgical ou par laser de l’humeur aqueuse.

15-2-1 Des médicaments entraînent des crises de glaucome aigu De très nombreux médicaments exposent à un glaucome aigu chez les patients ayant un angle iridocornéen étroit. Ne pas précipiter une crise de glaucome aigu par un médicament est une préoccupation constante de ces patients et leurs soignants. Les médicaments à éviter sont surtout ceux qui exposent à une mydriase : les atropiniques et les sympathomimétiques alpha.

Atropiniques. Les médicaments dont l’effet atropinique est exploité en thérapeutique, sont principalement : – l’atropine et la scopolamine ; – certains antiparkinsoniens atropiniques, tels que le bipéridène, le trihexyphénidyle, la tropatépine, et dans une moindre mesure l’amantadine ; – les antispasmodiques atropiniques utilisés dans diverses douleurs tels que le tiémonium, le clidinium ; – les antispasmodiques atropiniques utilisés dans les incontinences urinaires par impériosité, tels que l’oxybutynine, le flavoxate, la solifénacine, la toltérodine, la fésotérodine, le trospium ; – des bronchodilatateurs tels que l’ipratropium, le tiotropium ; – des antitussifs antihistaminiques H1 : l’alimémazine, la chlorphénamine, l’oxomémazine, le piméthixène, la prométhazine ; – des mydriatiques en collyre : l’atropine, le cyclopentolate ; – etc. Les médicaments dont les effets atropiniques sont non désirés et gênants se trouvent dans diverses classes thérapeutiques. Ce sont : – les antidépresseurs imipraminiques ; – la plupart des antihistaminiques H1 sédatifs ;

– un antiarythmique : le disopyramide ; – un antalgique : le néfopam ; – des antiémétiques neuroleptiques ou antihistaminiques H1 ; – de nombreux neuroleptiques, notamment la plupart des phénothiazines et la clozapine, la loxapine, le pimozide (par contre, l’halopéridol a un effet atropinique faible) ; – un médicament utilisé dans la maladie d’Alzheimer : la mémantine ; – etc. + Lire la fiche M1 “Le syndrome atropinique en bref”.

Sympathomimétiques alpha. Les sympathomimétiques alpha (ayant des effets agonistes bêta ou non) sont principalement : – la phényléphrine (alias néosynéphrine), l’oxymétazoline, la naphazoline, le tuaminoheptane surtout utilisés pour leurs effets vasoconstricteurs comme décongestionnants nasaux. La phényléphrine est utilisée en ophtalmologie comme mydriatique ; – la pseudoéphédrine et l’éphédrine, des sympathomimétiques directs et indirects, agonistes des récepteurs alpha et bêta et ayant un effet stimulant du système nerveux central ; – l’adrénaline, un agoniste puissant des récepteurs alpha et bêta, utilisé surtout dans les chocs anaphylactiques ; – la noradrénaline, un agoniste puissant des récepteurs alpha et bêta-1 adrénergiques, avec peu d’effet sur les récepteurs bêta-2 adrénergiques, utilisé dans les collapsus ; – la midodrine, un sympathomimétique direct avec une activité agoniste alpha sélective, utilisé dans les hypotensions artérielles sévères ; – les amphétaminiques tels que le méthylphénidate, la bupropione (alias amfébutamone), la sibutramine, le benfluorex qui sont des sympathomimétiques indirects. + Lire la fiche M2 “Les sympathomimétiques en bref”.

Lévodopa. La lévodopa expose à un risque de mydriase, et, de ce fait, à un risque de glaucome par fermeture de l’angle.

Topiramate. Dans de rares observations, chez des patients qui n’avaient pas d’angle étroit préexistant, le topiramate, un anti-


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15-2 Patients ayant un angle iridocornéen étroit épileptique, a causé une myopie aiguë, une diminution de la profondeur de la chambre antérieure de l’œil, avec augmentation de la pression intraoculaire. Le mécanisme est un épanchement supraciliaire qui déplace le cristallin et l’iris vers l’avant, avec un glaucome secondaire par fermeture de l’angle.

15-2-2 Patients sous acétazolamide L’acétazolamide est un diurétique inhibiteur de l’anhydrase carbonique, enzyme qui intervient dans la sécrétion de l’humeur aqueuse par le corps ciliaire. Pour ses interactions médicamenteuses : + Lire la section 15-1-8 “Patients sous acétazolamide”.

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15-2-3 Patients sous pilocarpine Sur les interactions liées à la pilocarpine, un cholinergique : + Lire le chapitre 15-1 “Patients ayant un glaucome à angle ouvert”. + Lire le chapitre 12-5 “Patients ayant une maladie d’Alzheimer”. Synthèse élaborée collectivement par la Rédaction, sans aucun conflit d’intérêts ©Prescrire



Patients ayant une infection ORL courante 16-1

16

ORL

16-1 Patients ayant une infection ORL courante

16-1-1

Patients sous antalgique non spécifique

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Patients sous vasoconstricteur décongestionnant

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Profil d’effets indésirables des sympathomimétiques vasoconstricteurs Addition d’effets indésirables Antagonisme d’effets

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16-1-4

Patients prenant des antiseptiques locaux

16-1-5

Patients prenant des anesthésiques locaux

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Patients prenant des dérivés terpéniques

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Patients sous expectorant mucolytique

16-1-8

Patients sous antitussif

16-1-9


16-1-9-1 16-1-9-2 16-1-9-3

Éléments du métabolisme de l’amoxicilline Profil d’effets indésirables de l’amoxicilline De rares interactions médicamenteuses

16-1-10 Patients sous pénicilline V 16-1-10-1 16-1-10-2 16-1-10-3

Éléments du métabolisme de la pénicilline V Profil d’effets indésirables de la pénicilline V De rares interactions médicamenteuses

16-1-11 Patients sous macrolide 16-1-11-1 16-1-11-2 16-1-11-3 16-1-11-4 16-1-11-5 16-1-11-6 16-1-11-7 16-1-11-8 16-1-11-9

Éléments du métabolisme des macrolides Profil d’effets indésirables des macrolides Augmentation des concentrations plasmatiques de médicaments métabolisés par les isoenzymes CYP 3A4 et CYP 3A5 Augmentation des concentrations plasmatiques d’autres médicaments Addition d’effets indésirables Lévodopa : concentrations plasmatiques diminuées par la spiramycine Clarithromycine : diminution des effets de la zidovudine Inducteurs enzymatiques : effets de la clarithromycine et de l’érythromycine diminués Télithromycine : particularités

16-1-12 Patients sous sulfaméthoxazole + triméthoprime 16-1-12-1 16-1-12-2 16-1-12-3 16-1-12-4 16-1-12-5 16-1-12-6 16-1-12-7 16-1-12-8 16-1-12-9

Éléments du métabolisme du sulfaméthoxazole + triméthoprime Profil d’effets indésirables du sulfaméthoxazole + triméthoprime Addition d’effets hyperkaliémiants Addition d’effets antifoliques Addition de risques d’agranulocytose Addition de risques de neuropathie périphérique ou de neuropathie optique Addition d’effets hypoglycémiants Des médicaments diminuent l’élimination rénale de sulfaméthoxazole + triméthoprime Et aussi

L

es infections ORL les plus fréquentes sont les rhinopharyngites, les otites moyennes aiguës, les angines, les sinusites. La toux est un symptôme fréquent de certaines de ces infections. La toux. La toux est une expulsion forcée et bruyante d’air à travers la glotte rétrécie. Une toux grasse signale la présence de sécrétions muqueuses ou mucopurulentes sur le trajet de l’air expiré, sans présager de l’origine exacte de ces sécrétions. En l’absence de sécrétion, la toux est dite sèche. La toux est souvent causée par une infection virale respiratoire. En général, la toux est bénigne et guérit spontanément en quelques jours, voire en quelques semaines surtout quand une autre cause d’irritation est en jeu, telle la fumée du tabac. D’autres causes de toux sont : l’inhalation de poussières ou de substances irritantes ; une allergie respiratoire ou un asthme ; une fausse-route (c’est-à-dire le passage du contenu buccal dans les voies respiratoires). Des toux nocturnes sont provoquées par des régurgitations gastro-œsophagiennes. Des boissons sucrées ou des confiseries aident souvent à soulager temporairement la toux et ont l’avantage d’avoir peu d’effets indésirables. L’humidification de l’air est parfois préconisée dans des milieux particulièrement secs. Mieux vaut éviter les facteurs irritants, notamment le tabac. Quand la toux aggrave un mal de tête ou un mal de gorge, voire cause des courbatures au thorax ou à l'abdomen, les antalgiques sont utiles, le paracétamol en premier. Des médicaments utilisés comme antitussifs dérivés opioïdes, la codéine et le dextrométhorphane ont une efficacité faible, alors qu’ils exposent aux effets indésirables des opioïdes. Pour une toux sans gravité qui ne justifie pas d’examen clinique, ni les médicaments utilisés comme antitussifs, ni les expectorants mucolytiques n’ont une balance bénéfices-risques favorable.


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16-1 Patients ayant une infection ORL courante Rhinopharyngite. La rhinopharyngite, alias rhume, est une affection d’origine virale bénigne, spontanément résolutive en quelques jours. Les symptômes sont un écoulement et une obstruction nasale, des éternuements, un mal de gorge, et une toux avec ou sans fièvre. On n’en connaît pas de traitement curatif : les antibiotiques et les antiviraux disponibles n’apportent pas de bénéfice tangible. Le traitement symptomatique utilise des antalgiques-antipyrétiques, notamment le paracétamol. L’application locale de sérum physiologique est utilisée sans preuve d’efficacité, mais sans effets indésirables notables. Les antihistaminiques H1 sont peu utiles. Les vasoconstricteurs décongestionnants et les dérivés terpéniques exposent à des effets indésirables disproportionnés compte tenu du caractère bénin et spontanément résolutif de la rhinopharyngite. De très nombreuses substances ont été proposées, sans efficacité démontrée : la vitamine C, les échinacées par exemple. Otite moyenne. L’otite moyenne aiguë est principalement observée chez les enfants et survient le plus souvent au décours d’une infection virale. Un virus peut être la seule cause de l’inflammation, mais une surinfection bactérienne est fréquente : le pneumocoque et Haemophilus influenzae sont les bactéries les plus souvent détectées. L’évolution habituelle de l’otite moyenne aiguë est rapidement et spontanément favorable. Le paracétamol est le traitement symptomatique antalgique de référence. Aucun anti-inflammatoire non stéroïdien (AINS) n’a une efficacité démontrée supérieure à celle du paracétamol, pour lequel on dispose d’un vaste recul d’utilisation. En cas d’effet insuffisant ou trop fugace du paracétamol, ou en cas de contre-indication, l’ibuprofène est l’AINS pour lequel on dispose du plus grand recul d’utilisation. Cependant, en cas d’infection (en particulier en cas de varicelle), il semble que les fasciites nécrosantes et les infections du derme soient moins rares en cas de traitement par un AINS qu’en l’absence d’un tel traitement ou qu’en cas de traitement par le paracétamol. Il paraît prudent de ne pas utiliser les AINS de manière systématique. Aucune donnée publiée ne permet de justifier l’utilisation des corticoïdes par voie générale comme traitement adjuvant de l’otite moyenne aiguë. Aucun traitement à visée décongestionnante, ni aucun antihistami-

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nique H1, ni leur association, n’apporte un bénéfice clinique supérieur à celui d’un placebo. Les situations où une antibiothérapie paraît justifiée sont relativement bien cernées : absence d’évolution favorable après quelques jours, terrain particulier exposant aux complications infectieuses, nourrissons de moins de 6 mois, intensité majeure des symptômes, aspect de l’enfant évoquant une infection sévère. Le choix de l’antibiotique doit tenir compte de l’évaluation de l’efficacité clinique des antibiotiques, de leurs effets indésirables et de considérations bactériologiques. L’amoxicilline apparaît comme le meilleur choix en première ligne. Les céphalosporines en première ligne n’ont pas une meilleure balance bénéfices-risques que l’amoxicilline et exposent à des allergies croisées. En cas d’allergie aux bêtalactamines, un macrolide ou le sulfaméthoxazole + triméthoprime, alias cotrimoxazole, sont des options.

ble. Dans ce cas, l’antibiotique le mieux approprié est la pénicilline V. Les macrolides sont une option en cas d’allergie aux bêtalactamines. La pristinamycine n'a pas d'avantage sur les macrolides. Sinusite aiguë. La sinusite aiguë est principalement observée chez les adultes et survient le plus souvent au décours d’une infection virale. Elle est liée à un virus, une bactérie ou un champignon. Pneumocoque et Haemophilus influenzae sont les bactéries les plus souvent détectées. L’évolution de la sinusite aiguë est en général favorable. Quand une antibiothérapie est décidée, l’amoxicilline apparaît comme le meilleur choix en première intention. Les céphalosporines en première ligne n’ont pas une meilleure balance bénéfices-risques que l’amoxicilline et exposent à des allergies croisées. En cas d’allergie aux bêtalactamines, un macrolide ou le sulfaméthoxazole + triméthoprime, alias cotrimoxazole, sont des options.

Angine. L’angine aiguë est généralement une maladie bénigne qui guérit pratiquement toujours spontanément en une semaine environ. Elle est le plus souvent d’origine virale, et parfois d’origine bactérienne, surtout due au streptocoque bêtahémolytique du groupe A, alias streptocoque A. Les confiseries et les boissons procurent un effet apaisant de courte durée par l’humidification de la muqueuse et la stimulation de la sécrétion salivaire. Le paracétamol est l’antalgique et antipyrétique de première ligne dans le traitement des angines. Les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), tel l’ibuprofène, ont des effets indésirables plus fréquents et plus graves que le paracétamol. Dans ce contexte infectieux, les quelques aggravations d’infections signalées avec un AINS sont une raison forte pour éviter autant que possible leur utilisation. Dans les rares cas où un AINS apparaît justifié, l’ibuprofène est préférable aux autres AINS. Les corticoïdes n’ont pas de place dans l’angine aiguë. Un anesthésique local est parfois ponctuellement utile mais les autres médicaments destinés à une action locale ont une balance bénéficesrisques défavorable (flurbiprofène, antiseptiques locaux) ou ont été insuffisamment évalués. Que l’angine soit virale ou à streptocoque A, une antibiothérapie n’apporte pas de bénéfice clinique quand la symptomatologie est peu marquée. Quand la symptomatologie est sévère, l’origine streptococcique A est proba-



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16-1-1 Patients sous antalgique non spécifique Le paracétamol est l’antalgique de référence. En cas d’effet insuffisant ou trop fugace du paracétamol, ou en cas de contre-indication, l’ibuprofène est l’anti-inflammatoire non stéroïdien (AINS) pour lequel on dispose du plus grand recul d’utilisation. Cependant, un doute persiste sur les risques de l’utilisation des AINS dans un contexte infectieux. + Lire la section 5-1-2 “Patients sous paracétamol”. + Lire la section 5-1-3 “Patients sous AINS, dont l’aspirine”.

16-1-2 Patients sous vasoconstricteur décongestionnant Les décongestionnants utilisés en ORL sont des sympathomimétiques vasoconstricteurs. Leur efficacité, par voie générale, n’est pas démontrée. Ils sont utilisés aussi par voie nasale. Ils ont des effets indésirables graves. Les enfants y sont particulièrement sensibles. Améliorer temporairement quelques symptômes d’un rhume, passagers et sans complications, ne justifie sûrement pas de prendre un risque d’accident grave. Les principaux décongestionnants vasoconstricteurs sont la phényléphrine (alias néosynéphrine), la naphazoline, l’oxymétazoline, l’éphédrine, la pseudoéphédrine, le tuaminoheptane, etc. Des associations par voie orale à visée décongestionnante contiennent, à côté d’un vasoconstricteur, encore 3 voire 4 substances : un antihistaminique H1, du paracétamol, un anti-inflammatoire non-stéroïdien, de la vitamine C, de la caféine ou un atropinique. Elles sont sans efficacité clinique tangible démontrée mais cumulent les effets indésirables et interactions médicamenteuses des divers composants. Leur balance bénéfices-risques est globalement défavorable.

16-1-2-1 Profil d’effets indésirables des sympathomimétiques vasoconstricteurs Le profil d’effets indésirables des sympathomimétiques vasoconstricteurs est principalement constitué de : – rebonds de congestion à l’arrêt des vasoconstricteurs par voie nasale ; – convulsions ; – poussées hypertensives, accidents vasculaires cérébraux, infarctus du myocarde

liés à l’effet vasoconstricteur alpha adrénergique ; – tachycardies, angors, arythmies cardiaques liés à l’effet bêta adrénergique, dont des fibrillations auriculaires ; – troubles psychiatriques, hallucinations, anxiétés, agitations, tremblements, insomnies liés aux effets stimulants centraux ; Et aussi : – céphalées ; – sudations ; – rétentions urinaires liées à l’effet alpha 1 adrénergique ; – hypokaliémies liées à l’effet bêta adrénergique ; – crises de glaucome par fermeture de l’angle liée à l’effet alpha-adrénergique ; – hyperglycémies liées à l’effet alpha-2 et bêta adrénergique. Un effet tératogène est suspecté avec la pseudoéphédrine (laparoschisis). Les vasoconstricteurs décongestionnants sont utilisés aussi par voie nasale. Ces formes ne mettent pas à l’abri des effets indésirables à distance.


Autres sympathomimétiques alpha : risques neurologiques, psychiatriques et cardiovasculaires. Les effets indésirables sympathomimétiques des décongestionnants s’additionnent avec ceux d’autres médicaments sympathomimétiques. Les sympathomimétiques alpha (ayant des effets agonistes bêta ou non) sont principalement : – la phényléphrine (alias néosynéphrine), l’oxymétazoline, la naphazoline, le tuaminoheptane surtout utilisés pour leurs effets vasoconstricteurs comme décongestionnants nasaux. La phényléphrine est utilisée en ophtalmologie comme mydriatique ; – la pseudoéphédrine et l’éphédrine, des sympathomimétiques directs et indirects, agonistes des récepteurs alpha et bêta et ayant un effet stimulant du système nerveux central ; – l’adrénaline, un agoniste puissant des récepteurs alpha et bêta, utilisé surtout dans les chocs anaphylactiques ; – la noradrénaline, un agoniste puissant des récepteurs alpha et bêta-1 adrénergiques, avec peu d’effet sur les récepteurs bêta-2 adrénergiques, utilisé dans les collapsus ; – la midodrine, un sympathomimétique direct avec une activité agoniste alpha sélective, utilisé dans les hypotensions artérielles sévères ; – les amphétaminiques tels que le méthylphénidate, la bupropione (alias amfébutamone), la sibutramine, le benfluorex qui sont des sympathomimétiques indirects. + Lire la fiche M2 “Les sympathomimétiques en bref”.

Mesure à prendre. Mieux vaut ne pas associer un décongestionnant avec un médicament sympathomi-

métique car cette association expose à des accidents vasculaires graves.

IMAO : crises hypertensives, hyperthermie. L’association d’un sympathomimétique avec un inhibiteur de la monoamine oxydase (IMAO) expose à des crises hypertensives et d’hyperthermie. Les IMAO sont l’iproniazide (un antidépresseur IMAO non sélectif, non réversible), le moclobémide (un antidépresseur IMAO A réversible), la sélégiline et la rasagiline (des antiparkinsoniens IMAO B), le linézolide (un antibiotique IMAO non sélectif, réversible).

Mesure à prendre. Mieux vaut ne pas associer un décongestionnant avec un médicament inhibiteur de la monoamine oxydase (IMAO) car cette association expose à des accidents graves.

Autres vasoconstricteurs : accidents vasculaires. D’autres médicaments exposent à une addition d’effets indésirables liés à la vasoconstriction, dont des accidents vasculaires cérébraux, des infarctus du myocarde, des pics hypertensifs. Ce sont principalement les dérivés de l’ergot de seigle vasoconstricteurs : la bromocriptine, le lisuride, la cabergoline, l’ergotamine, la dihydroergotamine, le méthysergide ; et un ocytocique : l’oxytocine.

Mesure à prendre. Mieux vaut ne pas associer un décongestionnant avec un médicament vasoconstricteur car cette association expose à des accidents cardiovasculaires graves.

Médicaments qui abaissent le seuil de convulsion. L’addition de facteurs qui abaissent le seuil de convulsion peut aboutir à une crise convulsive. Toute personne bien portante peut convulser dans certaines circonstances. La susceptibilité individuelle est variable. Le seuil de convulsion dépend de facteurs endogènes (notamment génétiques) et exogènes, tels que la fièvre, ou de nombreux médicaments. L’addition de facteurs qui abaissent le seuil de convulsion peut aboutir à une crise convulsive. Les patients ayant des antécédents épileptiques ont un seuil de convulsion bas. Les médicaments qui diminuent le seuil de convulsion sont principalement des psychotropes. D’autres médicaments qui ont des effets indésirables neurologiques centraux sont impliqués aussi. + Lire la fiche E12a “Médicaments qui abaissent le seuil de convulsion en bref”.

Mesure à prendre. Mieux vaut ne pas associer un décongestionnant avec un médicament qui abaisse le seuil de convulsion car cette association expose à des convulsions.

Anesthésiques halogénés tels que le sévoflurane : troubles du rythme cardiaque. L’association d’un sympathomimé-


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16-1 Patients ayant une infection ORL courante tique avec un anesthésique halogéné expose à des troubles du rythme cardiaque.


Alphabloquants : diminution de l’efficacité. L’association d’un sympathomimétique vasoconstricteur avec un alphabloquant diminue l’effet hypotenseur de l’alphabloquant et diminue son effet sur les troubles urinaires en cas d’hypertrophie bénigne de la prostate.

Antiépileptiques : diminution de l’efficacité. La prise d’un médicament qui abaisse le seuil de convulsion par un patient épileptique expose à une inefficacité du traitement antiépileptique.

16-1-3 Patients sous antihistaminique H1 Les antihistaminiques H1 sont peu utiles en cas d’infection ORL. Ils ont un effet antiallergique modeste et ne sont pas utiles en cas d'infection ORL. Ils sont souvent sédatifs et atropiniques. + Lire la section 24-1-2 “Patients sous antihistaminiques H1”.

16-1-4 Patients prenant des antiseptiques locaux Des antiseptiques tels le benzododécinium, le cétylpyridium, la chlorhexidine, l’hexamidine, l’hexétidine, sont utilisés par voie locale pour le traitement des rhinopharyngites (pulvérisation nasale) ou des angines (pastilles à sucer, collutoires). Ils n’ont pas d’efficacité démontrée et ils exposent à des irritations nasales et à des allergies, parfois graves.

16-1-5 Patients prenant des anesthésiques locaux Pour soulager le mal de gorge, certains médicaments contiennent un anesthésique local, la lidocaïne ou la tétracaïne, à sucer ou à pulvériser. Les anesthésiques locaux n’ont pas une balance bénéfices-risques plus favorable que celle des traitements non médicamenteux, ni que celle du paracétamol.

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16-1-6 Patients prenant des dérivés terpéniques Divers produits avec des formes pharmaceutiques différentes (pommades, inhalation, suppositoires, etc.) contiennent un ou plusieurs dérivés terpéniques utilisés comme substance active ou comme excipient, tels le camphre, le menthol, le thymol, l’huile essentielle de pin, d’eucalyptus, etc. Les dérivés terpéniques n’ont pas une balance bénéfices-risques favorable dans les infections ORL aiguës bénignes. Ils exposent les enfants notamment à des troubles neurologiques, en particulier des convulsions.

16-1-7 Patients sous expectorant mucolytique Les mucolytiques utilisés dans le but de faciliter l’expectoration n’ont pas d’efficacité clinique tangible démontrée. Ce sont principalement l’acétylcystéine et la carbocistéine, la guaïfénésine, la bromhexine, l’ambroxol. La bromhexine, l’ambroxol, l’acétylcystéine, la carbocistéine exposent aux réactions d’hypersensibilité. Des calculs urinaires contenant de la guaïfénésine ont été observés chez des patients consommant de grandes quantités de guaïfénésine. Les mucolytiques étant susceptibles d’agir au niveau de la barrière de protection de la muqueuse gastrique, il vaut mieux être prudent chez les patients qui ont un antécédent d’ulcère gastroduodénal, et en cas d’association avec un médicament qui expose aux ulcères gastroduodénaux. Les médicaments qui exposent aux ulcères gastroduodénaux sont principalement : – les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) ; – les diphosphonates ; – l’acide nicotinique ; – les anticholinestérasiques ; – un myorelaxant, utilisé aussi dans l’alcoolodépendance : le baclofène ; – et probablement les mucolytiques. Il en est de même pour le tabac et l’alcool. La réalité d’un risque accru d’ulcérations gastroduodénales sous corticoïdes a été discutée ; s’il existe, ce risque est faible, et le risque d’hémorragie digestive haute lié aux corticoïdes est faible aussi. Dans les affections bronchiques aiguës, chez les enfants, le risque d’effets indésirables graves n’est pas justifié dans la mesure où aucune efficacité spécifique n’est démontrée. Les mucolytiques causent un surencom-

brement bronchique chez les nourrissons avec aggravation de troubles respiratoires.

16-1-8 Patients sous antitussif La toux est un réflexe physiologique protecteur du tractus respiratoire. Supprimer la toux est délétère dans de nombreuses affections au cours desquelles un encombrement bronchique peut survenir : asthme, bronchite chronique, bronchiectasies, cancer, mucoviscidose. Les antitussifs sont inappropriés en cas de toux productive. La toux non productive ne nécessite pas forcément un traitement.

Antitussifs opioïdes. Les médicaments utilisés comme antitussifs sont surtout à base de dérivés opioïdes : la codéine, la codéthyline, la pholcodine, le dextrométhorphane, la noscapine. Ils entraînent une dépression du réflexe de toux au niveau central. Leur efficacité antitussive est modeste. Les effets indésirables et les risques d’interactions médicamenteuses sont d’abord ceux des morphiniques. + Lire la section 5-1-4 “Patients sous opioïde”. De plus, le dextrométhorphane a un effet sérotoninergique qui expose à un syndrome sérotoninergique en association avec un autre médicament sérotoninergique. + Lire la fiche M3 “Le syndrome sérotoninergique en bref”. Le dextrométhorphane est métabolisé par l’isoenzyme CYP 2D6 du cytochrome P450. Les médicaments qui inhibent cette isoenzyme diminuent le métabolisme du dextrométhorphane avec un risque d’accumulation et d’augmentation de ses effets dose-dépendants. La codéine est transformée pour être active en morphine par l’isoenzyme CYP 2D6 du cytochrome P450. Les inhibiteurs de l’isoenzyme CYP 2D6 diminuent l’efficacité de la codéine. Les inhibiteurs de l’isoenzyme CYP 2D6 du cytochrome P450 sont principalement : – un antihistaminique H2 : la cimétidine ; – des médicaments cardiovasculaires : l’amiodarone, la dronédarone, la propafénone, la quinidine, l’hydroquinidine, le vernakalant, la ranolazine, le ticagrélor ; – des antidépresseurs : le citalopram, l’escitalopram, la fluoxétine, la paroxétine, la sertraline, la venlafaxine, la duloxétine ; – un antimigraineux : le rizatriptan ; – un amphétaminique utilisé dans le sevrage tabagique : la bupropione (alias amfébutamone) ; – des neuroleptiques : l’halopéridol, l’asénapine ; – un antihistaminique H1 : la diphénhydramine ; – un antiépileptique : le stiripentol ; – un hypouricémiant : le fébuxostat ;



Patients ayant une infection ORL courante 16-1 – un calcimimétique pour le traitement de l’hyperparathyroïdie secondaire de l’insuffisance rénale : le cinacalcet ; – des anti-infectieux : la quinine, la luméfantrine, la télithromycine, la terbinafine ; – les inhibiteurs enzymatiques parfois associés avec des antirétroviraux : le ritonavir, le cobicistat ; – un antiagrégant plaquettaire : la ticlopidine ; – des anticancéreux : le sorafénib, l’imatinib, le pazopanib ; – un inhibiteur de la synthèse des androgènes : l’abiratérone ; – un anti-inflammatoire non stéroïdien : le célécoxib ; – etc. + Lire la fiche P1 “Le cytochrome P450 en bref”. La pholcodine augmente le risque de chocs anaphylactiques aux curares en cours d’anesthésie, chez des patients qui n’avaient pas été sensibilisés aux curares auparavant. Le mécanisme évoqué est un site allergénique commun. La gravité de cet effet indésirable justifie de ne pas exposer les patients à la pholcodine. La noscapine augmente les effets des antivitamine K, avec augmentation de l’INR et hémorragies.

Pentoxyvérine. La pentoxyvérine est un antitussif d’action centrale qui expose à un risque d’arythmies et d’allongements d’intervalle QT de l’électrocardiogramme.

Antitussifs antihistaminiques. Les antihistaminiques n’ont pas d’intérêt démontré dans la toux et ils exposent à de nombreux effets indésirables (sédation, effets atropiniques dont des troubles neuropsychiques, etc.). Leur balance bénéfices-risques est défavorable. + Lire la section 24-1-2 “Patients sous antihistaminiques H1”.

Fenspiride. Le fenspiride est une substance à visée bronchodilatatrice et antiinflammatoire. Il n’a pas d’activité clinique spécifique démontrée. Il expose à des tachycardies.

Hélicidine. L’hélicidine n’a pas d’activité clinique spécifique démontrée. Elle expose à des allergies et des troubles respiratoires chez les nourrissons.

16-1-9 Patients sous amoxicilline L’amoxicilline est une bêtalactamine, une pénicilline A proche de l’ampicilline. L’amoxicilline est l’antibiotique de choix quand une antibiothérapie est justifiée dans les otites moyennes et les sinusites. L'association avec l'acide clavulanique, inhibiteur des bêtalactamases, réduit le risque de résistance mais augmente le risque de diarrhée.

16-1-9-1 Éléments du métabolisme de l’amoxicilline L’amoxicilline est surtout éliminée par le rein, sous forme active par filtration glomérulaire et par excrétion tubulaire. Une faible partie est métabolisée.

Mesure à prendre. En pratique, quand un patient prend du méthotrexate, il vaut mieux ne pas associer l’amoxicilline et choisir un autre antibiotique. Quand une pénicilline est jugée nécessaire, l’arrêt momentané du méthotrexate est à envisager.

Allopurinol : augmentation de la fréquence des éruptions cutanées. L’association amoxicilline (ou ampicilline) + allopurinol expose à une fréquence 2 à 3 fois plus élevée d’éruptions cutanées que sous amoxicilline seule ou sous allopurinol seul. Le mécanisme n’est pas connu. On ne sait pas si cette interaction existe avec d’autres pénicillines.

Mesure à prendre. Mieux vaut arrêter momentanément l’allopurinol, quand un traitement par l’amoxicilline est introduit, de façon à éviter d’imputer à tort une éruption éventuelle à une allergie à l’amoxicilline.

Antivitamine K : augmentation de

16-1-9-2 Profil d’effets indésirables de l’amoxicilline Le profil d’effets indésirables de l’amoxicilline est principalement constitué de : – diarrhées, dont certaines liées à des colites pseudomembraneuses et à des candidoses, qui sont des effets indésirables communs aux antibiotiques ; – réactions d’hypersensibilité, notamment des urticaires et autres éruptions cutanées, dont de rares éruptions bulleuses, et aussi des œdèmes de Quincke et des chocs anaphylactiques ; – éruptions cutanées maculopapuleuses dont le mécanisme n’est pas forcément immunoallergique, et plus fréquentes en cas de mononucléose infectieuse ; – nausées, vomissements ; – rares néphrites interstitielles, atteintes hématologiques et hépatiques. Les pénicillines à forte dose allongent le temps de saignement et diminuent l’agrégation plaquettaire, d’où un risque d’hémorragie ; à très forte dose, elles causent des troubles neurologiques centraux, dont des convulsions. L'acide clavulanique expose à des cholestases et à des hépatites ce qui fait restreindre son utilisation à des infections probablement résistantes à l'amoxicilline et pour une durée de moins de deux semaines.

16-1-9-3 De rares interactions médicamenteuses

Méthotrexate : accumulation, et effets augmentés par l’amoxicilline. L’amoxicilline entraîne une diminution de l’excrétion rénale du méthotrexate. L’accumulation du méthotrexate expose à une augmentation de ses effets indésirables graves, notamment hématologiques.

l’INR. De nombreux antibiotiques ont été impliqués dans des saignements en association avec un antivitamine K. + Lire la section 2-5-3 “Patients sous antivitamine K”.

Mesure à prendre. Toute modification des conditions cliniques, maladie intercurrente, introduction d’un nouveau médicament et arrêt d’un médicament chez un patient traité par antivitamine K justifient une surveillance particulière de l’INR.

Des médicaments qui diminuent l’élimination rénale d’amoxicilline. Les interactions médicamenteuses aboutissant à une augmentation des concentrations plasmatiques d’amoxicilline ont en général des conséquences cliniques mineures, du fait de la grande marge thérapeutique de l’amoxicilline, cependant les troubles neurologiques et digestifs sont dose-dépendants. Les médicaments impliqués sont ceux qui exposent à une diminution de la fonction rénale, et ceux qui interfèrent au niveau de l’excrétion tubulaire rénale de l’amoxicilline, tels que le probénécide. + Lire la fiche P4 “Rein et médicaments en bref”.

Contraceptifs estroprogestatifs : un faux problème. Des modifications de la flore bactérienne intestinale sont théoriquement susceptibles de réduire l’efficacité contraceptive des estroprogestatifs. L’effet des antibiotiques à large spectre est mal étayé. Les quelques études disponibles n’ont pas mis en évidence d’échec contraceptif attribuable à un antibiotique. Une recommandation de prudence paraît excessive. + Lire la section 8-1 “Patientes sous contraceptif hormonal”.


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16-1-10 Patients sous pénicilline V La pénicilline V, alias phénoxyméthylpénicilline, est une bêtalactamine. Quand l’origine streptococcique A d’une angine est probable, l’antibiotique de choix est la pénicilline V.

16-1-10-1 Éléments du métabolisme de la pénicilline V La pénicilline V est métabolisée au niveau du foie. Elle est éliminée par le rein sous forme active et métabolisée.

16-1-10-2 Profil d’effets indésirables de la pénicilline V Le profil d’effets indésirables de la pénicilline V est voisin de celui de l’amoxicilline. + Lire la section 16-1-9 ”Patients sous amoxicilline”.

16-1-10-3 De rares interactions médicamenteuses

Méthotrexate : augmentation des effets du méthotrexate. La pénicilline V entraîne une diminution de l’excrétion rénale du méthotrexate. L’accumulation du méthotrexate expose à une augmentation de ses effets indésirables graves notamment hématologiques.

Mesure à prendre. En pratique, si un patient prend du méthotrexate, il vaut mieux ne pas associer la pénicilline V et choisir un autre antibiotique. Quand une pénicilline est jugée nécessaire, l’arrêt momentané du méthotrexate est à envisager.

Antivitamine K : augmentation de l’INR. De nombreux antibiotiques ont été impliqués dans des interactions avec les antivitamine K, à l’origine de saignements. + Lire la section 2-5-3 “Patients sous antivitamine K”.

Mesure à prendre. Toute modification des conditions cliniques, maladie intercurrente, introduction d’un nouveau médicament et arrêt d’un médicament chez un patient traité par antivitamine K, justifient une surveillance particulière de l’INR.

Allopurinol. On ne sait pas si l’association pénicilline V + allopurinol expose à une fréquence plus élevée d’éruptions cutanées comme avec l’amoxicilline. Contraceptifs estroprogestatifs : un faux problème. Des modifications de la

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flore bactérienne intestinale sont théoriquement susceptibles de réduire l’efficacité contraceptive des estroprogestatifs. Cependant, les quelques études disponibles n’ont pas mis en évidence d’échec contraceptif attribuable à un antibiotique. Une recommandation de prudence paraît excessive. + Lire la section 8-1 “Patientes sous contraceptif hormonal”.

isoenzymes CYP 3A4 et CYP 2D6 du cytochrome P450. L’azithromycine et la dirithromycine semblent avoir un effet inhibiteur enzymatique plus faible. La spiramycine n’est pas inhibiteur enzymatique. Les macrolides (sauf la spiramycine) sont des inhibiteurs de la glycoprotéine P. Le métabolisme de la pristinamycine n’est pas connu.

16-1-11 Patients sous macrolide Les principaux macrolides antibiotiques utilisés sont : l’azithromycine, la clarithromycine, la dirithromycine, l’érythromycine, la josamycine, la midécamycine, la roxithromycine, la spiramycine et la télithromycine. L’érythromycine est le macrolide pour lequel on dispose du plus long recul d’utilisation. Le groupe des macrolides est à peu près homogène en ce qui concerne le spectre antibactérien et la plupart des indications qui en découlent. Les macrolides sont une alternative aux bêtalactamines en cas d’allergie dans les otites moyennes, les angines, les sinusites. Les macrolides se distinguent surtout par : un profil d’interactions de la spiramycine plus favorable qu’avec les autres macrolides ; un nombre de prises de l’azithromycine réduit en raison d’une longue durée d’action ; les effets indésirables graves (cardiaques, hépatiques et visuels) de la télithromycine. La pristinamycine est une synergistine, qui associe un macrolide et un depsipeptide. Elle est commercialisée depuis la fin des années 1980 en France mais peu étudiée. Un essai clinique défavorable dans les angines a conduit à restreindre son utilisation aux sinusites aiguës, aux exacerbations aiguës de bronchites chroniques, à certaines pneumonies communautaires et aux infections de la peau et des tissus mous.

16-1-11-1 Éléments du métabolisme des macrolides La demi-vie d’élimination plasmatique de la plupart des macrolides est de quelques heures. Mais, celle de l’azithromycine est particulièrement longue, de l’ordre de 70 heures. La clarithromycine et l’érythromycine sont métabolisées par l’isoenzyme CYP 3A4 du cytochrome P450. Par ailleurs, l’érythromycine est un inhibiteur des isoenzymes CYP 3A4, CYP 3A5 et CYP 1A2 du cytochrome P450, comme la plupart des autres macrolides, elle inhibe aussi les transporteurs d’anions organiques. La télithromycine est un inhibiteur des

16-1-11-2 Profil d’effets indésirables des macrolides Le profil d’effets indésirables de l’érythromycine est principalement constitué de : – troubles digestifs dose-dépendants, liés à une augmentation de la motricité intestinale : nausées, vomissements, gastralgies, diarrhées ; – rares colites pseudomembraneuses ; – ototoxicités réversibles et dose-dépendantes ; – allongements de l’intervalle QT de l’électrocardiogramme et troubles du rythme cardiaque, surtout à forte dose par voie intraveineuse ; Et aussi : – rares pancréatites ; – rares éruptions cutanées ; – troubles neuropsychiques ; – rares atteintes hépatiques ; – sténoses du pylore en cas d’exposition en fin de grossesse ou durant les premiers jours de vie. Les autres macrolides sont plutôt moins bien connus et semblent partager ce profil d’effets indésirables avec quelques particularités. La télithromycine expose ainsi à : – des allongements de l’intervalle QT de l’électrocardiogramme aux doses usuelles par voie orale ; – des atteintes hépatiques sévères ; – des troubles du goût et de l’odorat ; – des aggravations de myasthénie ; – des troubles visuels liés à des troubles de l’accommodation ; – des pertes de connaissance. La pristinamycine expose à des troubles cutanés dont des syndromes de Lyell et des pustuloses exanthématiques aiguës généralisées, et à des hypersensibilités dont des chocs anaphylactiques.

16-1-11-3 Augmentation des concentrations plasmatiques de médicaments métabolisés par les isoenzymes CYP 3A4 et CYP 3A5 Les macrolides, sauf la spiramycine, sont des inhibiteurs des isoenzymes CYP 3A4 et CYP 3A5 du cytochrome P450 et diminuent ainsi l’élimination de nombreux médicaments. Les interactions de la pristinamycine sont mal connues. Les augmentations des effets



Patients ayant une infection ORL courante 16-1 indésirables de la colchicine, de certains immunodépresseurs, et les augmentations de l’INR chez les patients sous antivitamine K sont établis. De très nombreux médicaments sont métabolisés par les isoenzymes CYP 3A4 et CYP 3A5 du cytochrome P450. Les conséquences cliniques d’une augmentation de leurs concentrations plasmatiques sont variables. Les conséquences cliniques sont majeures pour les médicaments à marge thérapeutique étroite. + Lire la fiche P1 “Le cytochrome P450 en bref”.

Mesure à prendre. Il est rarement justifié d’ajouter un médicament qui risque d’augmenter la concentration plasmatique des médicaments déjà en cours. Il vaut mieux choisir la spiramycine, parmi les macrolides, ou un autre antibiotique. Quelques autres interactions médicamenteuses ont des conséquences cliniques notables.

Divers inhibiteurs calciques : surdose. Une augmentation des concentrations plasmatiques de vérapamil, nifédipine, félodipine, lercanidipine ou diltiazem expose à leurs effets dose-dépendants. + Lire la section 2-1-4 “Patients sous inhibiteur calcique”.

Disopyramide : hypoglycémies, troubles cardiaques, etc. Une augmentation des concentrations plasmatiques de disopyramide expose à ses effets dosedépendants notamment : hypoglycémies, troubles du rythme cardiaque et effets atropiniques. + Lire la section 2-4-10 “Patients sous disopyramide”.

Atorvastatine, simvastatine : rhabdomyolyse. Une augmentation des concentrations plasmatiques des statines métabolisées par l’isoenzyme CYP 3A4 du cytochrome P450 entraînée par des macrolides expose à une rhabdomyolyse. + Lire la section 2-6-2 “Patients sous statine”.

Répaglinide : hypoglycémies. Le répaglinide est métabolisé par l’isoenzyme CYP 3A4 du cytochrome P450. Une interaction avec les macrolides inhibiteurs de l’isoenzyme CYP 3A4 du cytochrome P450 est probable. Les données cliniques sont très limitées. + Lire la section 4-1-8 “Patients sous répaglinide”. Mesure à prendre. Mieux vaut éviter l’association du répaglinide avec un des macrolides à risque important d’interactions et choisir la spiramycine (ou un antibiotique d’une autre classe) ou un autre hypoglycémiant oral. Si l’association est choisie malgré les risques et après information du patient, mieux vaut assurer une surveillance particulière, clinique et de la glycémie.

Alfentanil, buprénorphine, fentanyl, méthadone, oxycodone, tramadol : dépression respiratoire, etc. Une augmentation des concentrations plasmatiques de ces opioïdes métabolisés par l’isoenzyme CYP 3A4 du cytochrome P450 expose à une dépression respiratoire. + Lire la section 5-1-4 “Patients sous opioïde”.

est en partie métabolisé par l’isoenzyme CYP 3A4 du cytochrome P450. Une augmentation des concentrations plasmatiques d’élétriptan expose à ses effets dose-dépendants notamment des hypertensions artérielles ou des vasoconstrictions artérielles. + Lire la section 12-2-4 “Patients sous triptan”.

Cisapride : torsades de pointes. Une

Agonistes dopaminergiques dérivés

augmentation des concentrations plasmatiques de cisapride expose à ses effets dose-dépendants, notamment des torsades de pointes liées à l’allongement de l’intervalle QT de l’électrocardiogramme. Les macrolides, y compris la spiramycine, exposent aussi à un risque d’allongement de l’intervalle QT de l’électrocardiogramme, notamment par voie intraveineuse.

de l’ergot de seigle (bromocriptine, lisuride, pergolide) : vasoconstriction, nécroses, etc. Une augmentation des concentrations plasmatiques de bromocriptine, lisuride ou pergolide expose à leurs effets dose-dépendants, notamment des ischémies liées à une vasoconstriction. + Lire la section 12-4-4 “Patients sous agoniste dopaminergique”.

Mesure à prendre. Mieux vaut bannir le cisapride, dont la balance bénéfices-risques est défavorable. Si toutefois le cisapride est utilisé, mieux vaut ne pas y associer un macrolide et choisir une autre famille d’antibiotiques.


insuffisance rénale, etc. Une augmentation des concentrations plasmatiques de ciclosporine, de sirolimus ou de tacrolimus expose à leurs effets dose-dépendants dont des atteintes rénales.

pas associer un agoniste dopaminergique dérivé de l’ergot de seigle (bromocriptine, lisuride, pergolide) avec un macrolide à risque d’interaction. Il vaut mieux choisir la spiramycine ou une autre famille d’antibiotiques ; cependant la spiramycine expose à une diminution des effets de la lévodopa associée à la carbidopa, association parfois utilisée avec un dopaminergique antiparkinsonien. + Lire la section 12-4-3 “Patients sous lévodopa”.

Colchicine : diarrhées, pancytopénies.

Pimozide : sédation, allongement de

Ciclosporine, sirolimus, tacrolimus :

Une augmentation des concentrations plasmatiques de la colchicine expose à une augmentation des effets indésirables, notamment hématologiques.

Mesure à prendre. Mieux vaut ne pas associer la colchicine avec un macrolide à risque important d’interactions. Il vaut mieux choisir la spiramycine, ou un autre antibiotique.

Carbamazépine : symptômes neurologiques, etc. Une augmentation des concentrations plasmatiques de carbamazépine expose à ses effets indésirables dose-dépendants de la carbamazépine. + Lire la section 12-1-5 “Patients sous carbamazépine”.

Ergotamine, dihydroergotamine : vasoconstriction, nécroses, etc. Une augmentation des concentrations plasmatiques d’ergotamine ou de dihydroergotamine expose à leurs effets dose-dépendants, notamment des ischémies liées à une vasoconstriction. + Lire la section 12-2-5 “Patients sous dérivé vasoconstricteur de l’ergot de seigle”.

Élétriptan, almotriptan : effets augmentés. L’élétriptan est le seul des triptans commercialisés pour lequel des interactions cliniquement significatives sont prévisibles avec des inhibiteurs de l’isoenzyme CYP 3A4 du cytochrome P450. L’almotriptan

l’intervalle QT de l’électrocardiogramme. Une augmentation des concentrations plasmatiques de pimozide, un neuroleptique, expose à ses effets dose-dépendants, notamment des allongements de l’intervalle QT de l’électrocardiogramme et des troubles du rythme cardiaque. + Lire le chapitre 19-1 “Patients psychotiques”.

Buspirone : sédation. Une augmentation des concentrations plasmatiques de buspirone expose à une augmentation de la sédation. + Lire la section 19-6-3 “Patients sous buspirone”. Midazolam, triazolam : sédation. Une augmentation des concentrations plasmatiques du midazolam et du triazolam expose à une sédation accrue.

Sildénafil, tadalafil, vardénafil : hypotension artérielle, etc. Une augmentation des concentrations plasmatiques de l’inhibiteur de la phosphodiestérase de type 5 expose à leurs effets dose-dépendants, notamment des hypotensions artérielles.

Toltérodine : syndrome atropinique. Une augmentation des concentrations plasmatiques de toltérodine expose à des effets indésirables atropiniques dose-dépendants. + Lire la fiche M1 “Le syndrome atropinique en bref”.


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16-1 Patients ayant une infection ORL courante Drospirérone : hyperkaliémie. Les progestatifs sont métabolisés par l’isoenzyme CYP 3A4 du cytochrome P450. Une augmentation des concentrations plasmatiques de drospirénone notamment expose à des hyperkaliémies. + Lire la fiche B2 “Hyperkaliémies médicamenteuses en bref”. 16-1-11-4 Augmentation des concentrations plasmatiques d’autres médicaments Les mécanismes d’autres interactions avec les macrolides (sauf la spiramycine) sont divers, notamment par une inhibition de l’isoenzyme CYP 1A2 du cytochrome P450 et de la glycoprotéine P. D’autres ne sont pas toujours connus. Les médicaments métabolisés par l’isoenzyme CYP 1A2 du cytochrome P450 sont principalement : – des anticancéreux : le bortézomib, l’erlotinib, l’axitinib ; – des médicaments cardiovasculaires : la mexilétine, le propranolol ; – des antiparkinsoniens : le ropinirole, la rasagiline ; – des antimigraineux : le frovatriptan, le zolmitriptan ; – un médicament utilisé dans la sclérose latérale amyotrophique : le riluzole ; – des neuroleptiques : la clozapine, l’olanzapine, le dropéridol, l’asénapine, la dompéridone ; – un bronchodilatateur : la théophylline ; – un médicament utilisé dans la bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) : le roflumilast ; – des agonistes de la mélatonine : l’agomélatine, le rameltéon ; – un psychotrope utilisé en urologie, et en neuropsychiatrie : la duloxétine ; – un médicament utilisé dans la thrombocytémie : l’anagrélide ; – un calcimimétique pour le traitement de l’hyperparathyroïdie secondaire de l’insuffisance rénale : le cinacalcet ; – un hypouricémiant, le fébuxostat ; – un antiparasitaire : le praziquantel ; – un agoniste de la thrombopoïétine utilisé dans les thrombopénies : l’eltrombopag ; – un anesthésique local : la ropivacaïne ; – etc. + Lire la fiche P1 “Le cytochrome P450 en bref”. Les médicaments substrats de la glycoprotéine P sont surtout : – des anticancéreux : la daunorubicine, la doxorubicine, l’étoposide, le paclitaxel, la vinblastine, la vincristine, l’erlotinib, le nilotinib, le lapatinib, le pazopanib, la trabectédine, l’éribuline, le vémurafénib, le crizotinib ; – un antibiotique : la fidaxomicine ; – des immunodépresseurs : la ciclosporine, le tacrolimus, le sirolimus, l’évérolimus ; – un médicament utilisé dans la goutte : la colchicine ; – des hypoglycémiants : la sitagliptine, la saxagliptine, la linagliptine ;

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– des médicaments cardiovasculaires : la digoxine, le rivaroxaban, le dabigatran, le ticagrélor, la ranolazine, l’aliskirène, l’apixaban ; – des antirétroviraux : le ritonavir, le saquinavir, le maraviroc ; – des antiviraux : le bocéprévir, le télaprévir ; – un alphabloquant : la silodosine ; – des antihistaminiques H1 : la fexofénadine, la bilastine ; – un antifongique : le posaconazole ; – un bêta-2 stimulant : l’indacatérol ; – un opioïde : le lopéramide ; – un neuroleptique : la palipéridone ; – un agoniste des récepteurs de la sérotonine 5-HT4 utilisé dans la constipation : le prucalopride. Beaucoup de médicaments substrats de l’isoenzyme CYP 3A4 du cytochrome P450 sont aussi des substrats de la glycoprotéine P. + Lire la fiche P5 “La glycoprotéine P en bref”.

Digoxine : surdose. Les macrolides, sauf la spiramycine, sont des inhibiteurs de la glycoprotéine P qui interfère dans le transport de la digoxine. + Lire la fiche P5 “La glycoprotéine P, en bref”. Une augmentation des concentrations plasmatiques de digoxine est observée en particulier avec : l’azithromycine, la clarithromycine, l’érythromycine, la josamycine, la roxithromycine et la télithromycine. + Lire la section 2-2-5 “Patients sous digoxine”.

Mesure à prendre. Mieux vaut ne pas associer la digoxine avec un macrolide. Si cette association est néanmoins choisie, une surveillance de la digoxinémie est justifiée pendant le traitement et après son arrêt.

Phénytoïne : effets de la phénytoïne augmentés. Une augmentation des concentrations plasmatiques de phénytoïne a été observée sous clarithromycine.

Théophylline : troubles cardiaques, convulsions, etc. Une augmentation des concentrations plasmatiques de la théophylline expose à une augmentation de ses effets indésirables. Les macrolides impliqués sont l’azithromycine, la clarithromycine, l’érythromycine, la josamycine, la roxithromycine. Le mécanisme est d’ordre pharmacocinétique.

Mesure à prendre. Mieux vaut ne pas associer la théophylline avec un macrolide à risque important d’interactions. Il vaut mieux choisir la spiramycine, ou une autre famille d’antibiotiques.

Rifabutine : uvéites, etc. Une augmentation des concentrations plasmatiques de la rifabutine a été observée en cas d’association avec la clarithromycine, et expose à une augmentation des effets indésirables, notamment des uvéites. Peu de données sont disponibles avec les autres macrolides.

Mesure à prendre. Mieux vaut ne pas associer la rifabutine avec un macrolide à risque important d’interactions. Il vaut mieux choisir la spiramycine ou une autre famille d’antibiotiques.

Antivitamine K : saignements. De nombreux antibiotiques ont été impliqués dans des interactions avec les antivitamine K, à l’origine de saignements. + Lire la section 2-5-3 “Patients sous antivitamine K”. Les macrolides interagissent probablement en diminuant le métabolisme hépatique des antivitamine K.

Mesure à prendre. Toute modification des conditions cliniques, maladie intercurrente, introduction d’un nouveau médicament et arrêt d’un médicament chez un patient traité par antivitamine K justifient une surveillance particulière de l’INR.

Mesure à prendre. Mieux vaut ne pas associer la phénytoïne avec un macrolide à risque important d’interactions. Il vaut mieux choisir la spiramycine, ou une autre famille d’antibiotiques.

Sulfamides hypoglycémiants : effets augmentés par les macrolides. L’association d’un macrolide avec un sulfamide hypoglycémiant, glibenclamide ou glimépiride, augmente parfois le risque d’hypoglycémie.

Linézolide : effets du linézolide augmentés. La clarithromycine augmente les concentrations plasmatiques de linézolide et ses effets dose-dépendants.

16-1-11-5 Addition d’effets indésirables L’addition d’effets indésirables des macrolides aux conséquences les plus graves concerne ceux liés à l’allongement de l’intervalle QT de l’électrocardiogramme.

Médicaments qui exposent aux torsades de pointes. Les macrolides, notamment administrés par voie intraveineuse, dont la spiramycine, entraînent un allongement de l’intervalle QT, et exposent à des troubles du rythme ventriculaire graves, notamment des torsades de pointes. L’association avec un autre médicament ayant cet effet majore ce risque. Les médicaments qui allongent l’intervalle QT de l’électrocardiogramme et exposent aux torsades de pointes sont principalement : – des antiarythmiques de diverses classes ; classe I : la cibenzoline, le disopyramide, le flécaïnide, l’hydroquinidine, la quinidine ; classe III : l’amiodarone, la dronédarone, le dofétilide, l’ibutilide, le sotalol ; le bépridil ; et aussi : l’adénosine ; le vernakalant ;



Patients ayant une infection ORL courante 16-1 – un antiangoreux : la ranolazine ; – des vasodilatateurs : le cilostazol, la kétansérine ; – les neuroleptiques, y compris la dompéridone, le cisapride, le dropéridol, le sertindole ; – des fluoroquinolones, particulièrement la moxifloxacine ; – des macrolides, notamment par voie intraveineuse, y compris la spiramycine ; – l’association antibiotique dalfopristine + quinupristine, la clindamycine peut-être ; – des antirétroviraux : l’atazanavir, le darunavir, le saquinavir, le lopinavir, la rilpivirine ; – des antiviraux : le bocéprévir, le télaprévir ; – des antihistaminiques H1, notamment les phénothiazines, tels que la méquitazine, la mizolastine et l’ébastine, et peut-être la rupatadine ; – des antipaludiques : l’halofantrine, la méfloquine, la quinine, l’artéméther + luméfantrine, l’arténimol + pipéraquine ; – des immunodépresseurs faibles ayant une activité antipaludique : la chloroquine, l’hydroxychloroquine ; – des antiparasitaires : la pentamidine, le triclabendazole ; – des antifongiques : le fluconazole, le posaconazole, le voriconazole ; – des atropiniques utilisés : dans l’incontinence urinaire tels que le trospium, la toltérodine, la fésotérodine, la solifénacine ; ou dans les bradycardies des nourrissons : le diphémanil ; – des médicaments des troubles de l’érection : le sildénafil, le tadalafil, le vardénafil ; – un chélateur du phosphore : le lanthane ; – des opioïdes, en particulier la méthadone ; – des antiépileptiques : le rufinamide, la rétigabine ; – des antidépresseurs : la venlafaxine, le citalopram, l’escitalopram, des antidépresseurs imipraminiques ; – un “stabilisant” de l’humeur : le lithium ; – un inhibiteur de la recapture de la noradrénaline utilisé dans les hyperactivités avec déficit de l’attention : l’atomoxétine ; – les bêta-2 stimulants : de courte durée d’action tels que le salbutamol, la terbutaline et le fénotérol, et ceux d’action prolongée tels que le salmétérol, le formotérol, l’indacatérol ; ainsi que le bambutérol et la ritodrine ; – un antitussif d’action centrale : la pentoxyvérine ; – des antiémétiques : l’ondansétron, le dolasétron, le granisétron, le palonosétron, le tropisétron ; – des anticancéreux : le sunitinib, le sorafénib, le dasatinib, le nilotinib, le lapatinib, le pazopanib, le vandétanib, le vémurafénib, le crizotinib, le trioxyde d’arsenic, la vinflunine, l’éribuline, le torémifène ; – un stimulant respiratoire utilisé chez le nouveau-né : le doxapram ; – des produits de contraste pour l’imagerie par résonance magnétique tels que le gadobutrol ;

– un agoniste des récepteurs de la sérotonine 5-HT4 autorisé dans la constipation : le prucalopride ; – un médicament utilisé dans la maladie de Cushing : le pasiréotide ; – etc. + Lire la fiche E2d “Torsades de pointes médicamenteuses en bref”.

Mesure à prendre. Mieux vaut ne pas associer un médicament à risque de torsades de pointes avec un macrolide. Il vaut mieux choisir un autre antibiotique sans effet sur l’intervalle QT de l’électrocardiogramme, l’amoxicilline par exemple.

Clarithromycine + éfavirenz : éruptions cutanées fréquentes. L’association de clarithromycine avec l’éfavirenz expose à une fréquence d’éruptions cutanées élevée.

16-1-11-6 Lévodopa : concentrations plasmatiques diminuées par la spiramycine La spiramycine n’est pas un inhibiteur enzymatique. Elle expose à peu d’interactions médicamenteuses d’ordre pharmacocinétique. En dehors d’une addition d’effets sur la repolarisation exposant à des torsades de pointes (interaction d’ordre pharmacodynamique), la seule interaction connue est une diminution des concentrations plasmatiques de lévodopa. Le mécanisme évoqué est une diminution de l’absorption de carbidopa et une quantité de carbidopa insuffisante pour freiner le métabolisme et l’élimination de la lévodopa. On ne sait pas si cette interaction existe quand la spiramycine est associée au bensérazide.

Mesure à prendre. Mieux vaut ne pas associer la spiramycine avec la lévodopa, et choisir un autre antibiotique.

16-1-11-7 Clarithromycine : diminution des effets de la zidovudine La clarithromycine en comprimés diminue l’absorption digestive de zidovudine.

Mesure à prendre. Mieux vaut informer les patients et espacer les prises de clarithromycine et de zidovudine d’au moins 2 heures.

16-1-11-8 Inducteurs enzymatiques : effets de la clarithromycine et de l’érythromycine diminués La clarithromycine et l’érythromycine sont sensibles aux inducteurs enzymatiques qui diminuent leurs effets. Les médicaments inducteurs enzymatiques sont principalement : – des antiépileptiques : la carbamazépine, la fosphénytoïne, le phénobarbital, la phénytoïne, la primidone, le rufinamide ; – des antibactériens : la rifabutine, la rifampicine ; – des antirétroviraux, y compris quelquesuns qui ont aussi un effet inhibiteur de certaines isoenzymes du cytochrome P450 : l’éfavirenz, l’étravirine, le lopinavir, le nelfinavir, la névirapine, le ritonavir ; l’elvitégravir est un inducteur faible du CYP 2C9 ; – un antidépresseur : le millepertuis ; – un vasodilatateur : le bosentan. Et à un moindre degré : – des antiépileptiques : l’oxcarbazépine, l’eslicarbazépine, le lacosamide ; – un psychostimulant : le modafinil ; – un sédatif : le méprobamate ; – un anticancéreux : le vémurafénib (induisant notamment l’isoenzyme CYP 3A4) ; – un antifongique : la griséofulvine ; – des antiémétiques : l’aprépitant et son précurseur le fosaprépitant ; – etc. Le tabac est un inducteur enzymatique. Il induit notamment l’isoenzyme CYP 1A2 du cytochrome P450. L’alcool en prise chronique est inducteur enzymatique. + Lire la fiche P2 “Les inducteurs enzymatiques en bref”.

16-1-11-9 Télithromycine : particularités La rifampicine, un inducteur enzymatique, diminue les concentrations plasmatiques de télithromycine. La télithromycine est un inhibiteur de l’isoenzyme CYP 2D6 du cytochrome P450 ce qui fait prévoir des interactions d’ordre pharmacocinétique. + Lire la fiche P1 “Le cytochrome P450 en bref”.

Mesure à prendre. Mieux vaut éviter la télithromycine, en général, étant donné sa balance bénéficesrisques défavorable et en particulier en présence de rifampicine, mieux vaut et préférer par exemple la spiramycine.


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16-1-12 Patients sous sulfaméthoxazole + triméthoprime Le sulfaméthoxazole + triméthoprime, alias cotrimoxazole, est l’association d’un sulfamide et de triméthoprime, un antifolique. Ses effets indésirables cutanés, hépatiques et hématologiques, rares mais graves, le font réserver à des situations où il y a de bonnes raisons de le préférer à d’autres antibiotiques.

16-1-12-1 Éléments du métabolisme du sulfaméthoxazole + triméthoprime Le sulfaméthoxazole et le triméthoprime sont principalement éliminés par le rein sous forme active et métabolisée. L’élimination du sulfaméthoxazole dépend du pH urinaire. Le triméthoprime est éliminé par filtration glomérulaire et excrétion tubulaire. Le triméthoprime est un inhibiteur modéré de l’isoenzyme CYP 2C8 du cytochrome P450.

16-1-12-2 Profil d’effets indésirables du sulfaméthoxazole + triméthoprime Le profil d’effets indésirables du sulfaméthoxazole + triméthoprime est principalement constitué de : – réactions d’hypersensibilité : chocs anaphylactiques, éruptions cutanées dont des syndromes de Lyell ; – thrombopénies, agranulocytoses, aplasies médullaires, anémies hémolytiques de mécanisme immunoallergique ; – troubles digestifs : nausées, vomissements, diarrhées dont des colites pseudomembraneuses, rares pancréatites ; – atteintes hépatiques ; – anémies mégaloblastiques et cytopénie par carence en acide folique liées au triméthoprime ; – insuffisances rénales, néphropathies interstitielles, cristalluries ; – neuropathies périphériques, neuropathies optiques, méningites aseptiques, ataxies, vertiges ; – hyperkaliémies, hyponatrémies ; – hypoglycémies.

16-1-12-3 Addition d’effets hyperkaliémiants L’utilisation du sulfaméthoxazole + triméthoprime expose à une hyperkaliémie. L’association avec un autre médicament ayant cet effet majore ce risque.

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Les médicaments hyperkaliémiants sont principalement : – les sels de potassium ; – les diurétiques hyperkaliémiants : l’amiloride, la spironolactone, l’éplérénone, la canrénone, le triamtérène ; – les inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC), les antagonistes de l’angiotensine II alias sartans, l’aliskirène, la digoxine, en cas de surdose surtout ; – des immunodépresseurs : la ciclosporine, le tacrolimus, les immunoglobulines antilymphocytes, le bélatacept ; – les héparines ; – les époétines ; – les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) ; – un progestatif : la drospirénone ; – un antibiotique : le triméthoprime ; – un antiparasitaire : la pentamidine ; – certains médicaments contiennent du potassium dans les excipients, notamment les formes effervescentes. Par exemple, Transilane° poudre pour suspension buvable, un laxatif de lest à base de psyllium, contient 272 mg de potassium par sachet ; un comprimé effervescent de Veinobiase°, un “veinotonique”, contient 391 mg de potassium soit 10 mmol ; – etc. + Lire la fiche B2 “Hyperkaliémies médicamenteuses en bref”.

16-1-12-4 Addition d’effets antifoliques L’utilisation du sulfaméthoxazole + triméthoprime expose à des anémies mégaloblastiques et des cytopénies liées à un effet antifolique du triméthoprime. L’association avec un autre médicament ayant cet effet majore ce risque. Les médicaments qui ont un effet antifolique sont principalement : – un cytotoxique immunodépresseur : le méthotrexate ; – des anti-infectieux : le triméthoprime, la pyriméthamine, le proguanil, la dapsone ; – un anti-inflammatoire : la sulfasalazine ; – des cytotoxiques : le raltitrexed, le pémétrexed ; – un diurétique : le triamtérène ; – un hypolipidémiant : la colestyramine ; – de nombreux antiépileptiques : la carbamazépine, la phénytoïne, la lamotrigine, la primidone, l’acide valproïque, le phénobarbital ; – un gaz anesthésique : le protoxyde d’azote.

Méthotrexate : surdose sous l’effet du triméthoprime. L’association de méthotrexate et de sulfaméthoxazole + triméthoprime expose à des atteintes hématologiques liées au méthotrexate par divers mécanismes : diminution de l’élimination rénale du méthotrexate et addition d’effets antifoliques.

Mesure à prendre. Chez un patient traité par le méthotrexate, mieux vaut ne pas associer le sulfaméthoxazole + triméthoprime et choisir un autre antibiotique. Quand un traitement par le sulfaméthoxazole + triméthoprime est jugé nécessaire, l’arrêt momentané du méthotrexate est à envisager. 16-1-12-5 Addition de risques d'agranulocytose Le sulfaméthoxazole + triméthoprime expose à des agranulocytoses. Son association avec un autre médicament ayant cet effet majore le risque.

Azathioprine et mercaptopurine : atteintes hématologiques. L’association d’azathioprine ou de mercaptopurine et de sulfaméthoxazole + triméthoprime expose à des atteintes hématologiques, notamment des agranulocytoses.

Autres médicaments qui exposent aux agranulocytoses. Les médicaments qui exposent aux agranulocytoses sont surtout : – les cytotoxiques ; – des antibiotiques : le chloramphénicol, l’association sulfaméthoxazole + triméthoprime (alias cotrimoxazole), la vancomycine, la téicoplanine, le linézolide ; – des antifongiques : la terbinafine, la griséofulvine, le posaconazole, la flucytosine ; – un antiparasitaire : la pyriméthamine ; – des immunodépresseurs faibles ayant une activité antipaludique : la chloroquine, l’hydroxychloroquine ; – divers immunodépresseurs : l’acide mycophénolique, l’azathioprine, le sirolimus, l’évérolimus, le méthotrexate, les anti-TNF alpha (l’étanercept, l’infliximab, l’adalimumab, le golimumab, le certolizumab), le léflunomide ; – d’autres médicaments utilisés notamment dans la polyarthrite rhumatoïde ou les colites inflammatoires : l’anakinra, la pénicillamine, les sels d’or, la sulfasalazine, l’olsalazine, la mésalazine ; – les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), la noramidopyrine ; – des psychotropes : la carbamazépine, la clozapine, la miansérine ; – des médicaments de la goutte : la colchicine, l’allopurinol ; – des chélateurs : la défériprone, le déférasirox ; – les antithyroïdiens ; – un antiagrégant plaquettaire : la ticlopidine ; – un antirétroviral : la zidovudine ; – les inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC), rarement ; – etc.



Patients ayant une infection ORL courante 16-1 16-1-12-6 Addition de risques de neuropathie périphérique ou de neuropathie optique Le sulfaméthoxazole + triméthoprime expose à des neuropathies périphériques et des neuropathies optiques. Son association avec un autre médicament ayant cet effet majore le risque. Les médicaments qui exposent aux neuropathies périphériques sont principalement : – des anticancéreux : le thalidomide, le lénalidomide, le bortézomib, le cisplatine, l’oxaliplatine, le docétaxel, le paclitaxel, le cabazitaxel, l’éribuline, l’ixabépilone, la vinorelbine, la vindésine, la vincristine, la vinflunine, la tasonermine, la cladribine, la nélarabine, la capécitabine, le sorafénib, le bévacizumab, la brentuximab védotine, le trioxyde d’arsenic, le crizotinib ; – des anti-infectieux : la dapsone, la nitrofurantoïne, les fluoroquinolones, le métronidazole, la pentamidine, le linézolide, l’isoniazide, l’éthambutol, l’association sulfaméthoxazole + triméthoprime (alias cotrimoxazole), l’itraconazole, la griséofulvine, l’amphotéricine B, la flucytosine, la telbivudine ; – des antirétroviraux : les inhibiteurs nucléosidiques ou nucléotidiques de la transcriptase inverse du HIV notamment la stavudine, des inhibiteurs de la protéase du HIV, l’étravirine, l’enfuvirtide ; – l’interféron alfa (pégylé ou non) ; – des médicaments à visée cardiovasculaire : le flécaïnide, l’amiodarone, les statines ; – des médicaments utilisés dans certaines inflammations : le léflunomide, les sels d’or, la sulfasalazine, la mésalazine, l’olsalazine ; des médicaments utilisés dans la goutte : la colchicine, l’allopurinol ; – des immunodépresseurs faibles ayant une activité antipaludique : la chloroquine, l’hydroxychloroquine ; – des immunodépresseurs : la ciclosporine, le tacrolimus ; – un hypoglycémiant : la metformine, car elle cause une carence en vitamine B12 ; – la vitamine B6 (alias pyridoxine) à fortes doses ; – l’almitrine ; – un antabuse : le disulfirame ; – un médicament utilisé dans la maladie de Gaucher : le miglustat ; – les crèmes adhésives dentaires contenant du zinc ; – etc. Il en est de même avec l’alcool en prise chronique. + Lire la fiche E12b “Neuropathies médicamenteuses en bref”. Les médicaments qui exposent aux neuropathies optiques sont surtout : – des anticancéreux : le paclitaxel, le docétaxel, le cisplatine, le fluorouracil, la vincristine, le bortézomib ; – des immunodépresseurs : les anti-TNFalpha (l’étanercept, l’infliximab, l’adalimumab, le golimumab, le certolizumab) ;

– des anti-infectieux : le chloramphénicol, le sulfaméthoxazole, le linézolide, le voriconazole, la quinine, l’éthambutol, l’isoniazide, la streptomycine, l’interféron alfa (pégylé ou non), la didanosine ; – les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) ; – un médicament cardiovasculaire : l’amiodarone ; – les diphosphonates ; – un antabuse : le disulfirame ; – un rétinoïde : l’isotrétinoïne ; – un inducteur de l’ovulation : le clomifène ; – un antiépileptique : la vigabatrine ; – des médicaments des troubles de l'érection : le sildénafil, le tadalafil, le vardénafil ; – etc. Il en est de même pour l’alcool en prise chronique.

16-1-12-7 Addition d’effets hypoglycémiants Le sulfaméthoxazole expose à des hypoglycémies. Ce risque s’additionne avec celui d’autres médicaments hypoglycémiants. L’association avec un autre médicament ayant cet effet majore le risque. Des hypoglycémies ont ainsi été observées en cas d’association avec un sulfamide hypoglycémiant utilisé dans le diabète. Les médicaments hypoglycémiants sont principalement : – les médicaments du diabète ; – l’acide acétylsalicylique à forte dose ; – les inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC) ; – des antiarythmiques tels que la cibenzoline, le disopyramide, l’hydroquinidine et la quinidine ; – la quinine ; – des opioïdes faibles : le tramadol, le dextropropoxyphène ; – les fibrates ; – les antidépresseurs IMAO non sélectifs ; – la testostérone ; – des sulfamides ; – des fluoroquinolones ; – la mécasermine ; – etc. Il en est de même pour l’alcool. Certains médicaments exposent selon les circonstances aux hypoglycémies ou aux hyperglycémies : – des antibiotiques : les fluoroquinolones ; – un antiparasitaire : la pentamidine ; – des analogues de la somatostatine : le lanréotide et l’octréotide ; – un antihypertenseur d’action centrale : la clonidine ; – un myorelaxant, utilisé aussi dans l’alcoolodépendance : le baclofène ; – un cytotoxique : le cyclophosphamide. + Lire le chapitre 4-1 “Patients diabétiques”.

16-1-12-8 Des médicaments diminuent l’élimination rénale de sulfaméthoxazole + triméthoprime De très nombreux médicaments ont des effets sur la fonction rénale qui exposent à une diminution de l’excrétion rénale de sulfaméthoxazole + triméthoprime, avec surdose, ou une addition d’effets indésirables rénaux. De nombreux médicaments exposent à une insuffisance rénale. Parmi les plus utilisés, les diurétiques, les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), les inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC), les sartans et l’aliskirène exposent à une insuffisance rénale fonctionnelle par divers mécanismes. De très nombreux médicaments exposent à une insuffisance rénale organique. + Lire la fiche P4 “Rein et médicaments en bref”.

Zidovudine : atteintes hématologiques. L’association de zidovudine et de sulfaméthoxazole + triméthoprime expose à des atteintes hématologiques notamment des anémies et des neutropénies. Le triméthoprime diminue l’excrétion rénale de la zidovudine. + Lire la fiche P4 “Rein et médicaments en bref”.

16-1-12-9 Et aussi

Surdose de phénytoïne. L’association de la phénytoïne avec le sulfaméthoxazole + triméthoprime expose à une surdose de phénytoïne du fait d’une diminution de son métabolisme.

Mesure à prendre. Chez un patient prenant de la phénytoïne, mieux vaut ne pas ajouter de sulfaméthoxazole + triméthoprime, et choisir un autre antibiotique. Si l’association est néanmoins réalisée, une surveillance rapprochée des concentrations plasmatiques de phénytoïne permet d’adapter les doses.

Diminution des effets de la ciclosporine. L’association de la ciclosporine avec le sulfaméthoxazole + triméthoprime expose à une diminution des concentrations plasmatiques de ciclosporine et une diminution de son effet immunodépresseur.

Répaglinide : hypoglycémies. La prise concomitante de répaglinide et de triméthoprime, un inhibiteur modéré de l’isoenzyme CYP 2C8, a conduit à une augmentation des concentrations plasmatiques de répaglinide.


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16-1 Patients ayant une infection ORL courante Antivitamine K : saignements. De nombreux antibiotiques ont été impliqués dans des interactions avec les antivitamine K, à l’origine de saignements. + Lire la section 2-5-3 “Patients sous antivitamine K”. Mesure à prendre. Toute modification des conditions cliniques, maladie intercurrente, introduction d’un nouveau médicament et arrêt d’un médicament chez un patient traité par antivitamine K justifient une surveillance particulière de l’INR. Synthèse élaborée collectivement par la Rédaction, sans aucun conflit d’intérêts ©Prescrire

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Patients asthmatiques ou bronchitiques chroniques 18-1

18

Pneumologie

18-1 Patients asthmatiques ou bronchitiques chroniques

18-1-1 18-1-1-1 18-1-1-2 18-1-1-3

Des médicaments provoquent des bronchospasmes Bêtabloquants : risques majeurs de bronchospasme D’autres médicaments peuvent induire des bronchospasmes Les antitussifs

18-1-2

Patients sous bêta-2 stimulant

18-1-2-1 18-1-2-2 18-1-2-3 18-1-2-4 18-1-2-5 18-1-2-6 18-1-2-7

Éléments du métabolisme des bêta-2 stimulants Profil d’effets indésirables des bêta-2 stimulants L’efficacité de certains médicaments associés diminue La concentration plasmatique de certains médicaments associés augmente Additions d’effets indésirables Quelques interactions d’ordre pharmacocinétique Et aussi

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18-1-3-1 18-1-3-2 18-1-3-3 18-1-3-4

18-1-3-8

Éléments du métabolisme des corticoïdes Profil d’effets indésirables des corticoïdes Additions d’effets indésirables Des médicaments dont l’action est diminuée par le corticoïde Des médicaments augmentent les concentrations plasmatiques du corticoïde Inducteurs enzymatiques : effets de certains corticoïdes diminués Des médicaments dont la concentration plasmatique diminue avec un corticoïde Et aussi

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Patients sous bronchodilatateur atropinique

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L

es patients asthmatiques souffrent d’épisodes d’obstruction des voies respiratoires réversibles, au moins partiellement, liés à une hyperréactivité bronchique. Asthme. Le traitement au long cours de l’asthme est en général gradué en paliers successifs selon l’intensité du trouble et les résultats du traitement : – utilisation occasionnelle d’un bêta2 stimulant de courte durée d’action ; – ajout d’un traitement régulier à base de corticoïde inhalé, ou d’une cromone tel le le cromoglycate de sodium ; – bêta-2 stimulant d’action prolongée inhalé toujours associé avec un corticoïde inhalé surtout en cas d’asthme nocturne ; – corticoïde inhalé à forte dose, voire théophylline, un antileucotriène tel le

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Patients sous théophylline ou dérivé

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Éléments du métabolisme de la théophylline Profil d’effets indésirables de la théophylline Des médicaments augmentent la théophyllinémie Des médicaments diminuent la théophyllinémie Additions d’effets indésirables La théophylline diminue l’effet d’autres médicaments Et aussi

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Patients sous cromone

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Patients sous montélukast

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Éléments du métabolisme du montélukast Profil d’effets indésirables du montélukast Interactions mal connues

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Patients sous omalizumab

18-1-10 Patients sous almitrine 18-1-11 Patients sous roflumilast 18-1-12 Associations de médicaments antiasthmatiques 18-1-12-1 18-1-12-2 18-1-12-3 18-1-12-4

Le risque d’hypokaliémie et de troubles du rythme cardiaque augmente avec la lourdeur du traitement Corticoïde + bêta-2 stimulant : hyperglycémies Bêta-2 stimulant d’action prolongée + bêta-2 stimulant d’action courte : pas de restriction particulière Roflumilast : effets augmentés par la théophylline

montélukast, ou un bêta-2 stimulant d’action prolongée par voie orale ; – corticoïde par voie orale. L’omalizumab a une efficacité trop incertaine au regard de ses effets indésirables. Sa balance bénéfices-risques est défavorable. Le traitement de la crise repose sur un bêta-2 stimulant inhalé de courte durée d’action. En complément, viennent ensuite, gradués selon l’intensité de la crise et les résultats des traitements entrepris : – un corticoïde par voie orale ; – un bêta-2 stimulant inhalé puis injecté, un corticoïde injecté ; – un atropinique (alias anticholinergique) inhalé est une option en cas de crise d’asthme grave. La théophylline et l’aminophylline par voie intraveineuse sont controversées.

Bronchopneumopathie chronique obstructive. La bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) est une altération en partie irréversible des débits aériens, à l’origine d’une difficulté à respirer qui s’aggrave progressivement en insuffisance respiratoire chronique émaillée d’exacerbations. Le principal traitement efficace de la BPCO est l’arrêt de l’exposition à l’agent toxique inhalé causal, le plus souvent la fumée de tabac. Le traitement “de fond” médicamenteux n’a en réalité qu’un effet symptomatique modeste. Il fait surtout appel à des médicaments utilisés dans le traitement de l’asthme : bêta-2 stimulant inhalé ; atropinique inhalé ; corticoïde inhalé, quand les épisodes d’exacerbation se multiplient. Il n’est pas démontré qu’il ralentisse l’évolution


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18-1 Patients asthmatiques ou bronchitiques chroniques de la maladie. Les bronchodilatateurs dits de longue durée d’action n’ont pas d’autre intérêt que la durée de leur effet symptomatique. L’utilisation de la théophylline par voie orale est délicate, en raison de sa marge thérapeutique étroite avec un risque important d’effets indésirables et d’interactions médicamenteuses. Les corticoïdes par voie orale et les antibiotiques sont efficaces lors des exacerbations. Les mucolytiques ont une efficacité faible. L’almitrine, la morphine et les antitussifs ne sont pas efficaces. Le roflumilast a une balance bénéficesrisques défavorable.

18-1-1 Des médicaments provoquent des bronchospasmes Diverses interactions médicamenteuses sont liées à une interférence du médicament avec la pathologie elle-même.

18-1-1-1 Bêtabloquants : risques majeurs de bronchospasme Les patients asthmatiques ou atteints d’un syndrome obstructif sont exposés à des bronchospasmes sévères, parfois mortels, en cas de prise d’un bêtabloquant. Des bronchospasmes peuvent survenir quelle que soit la voie d’administration, y compris oculaire. La “cardiosélectivité” ne met pas à l’abri de la survenue d’un bronchospasme, particulièrement aux fortes doses. Le céliprolol est un bêtabloquant particulier qui semble exposer davantage à une bronchodilatation qu’une bronchoconstriction, mais cet effet n’est pas démontré en clinique. Pour les bêtabloquants en général : + Lire la section 2-1-5 “Patients sous bêtabloquant”.

18-1-1-2 D’autres médicaments peuvent induire des bronchospasmes De très nombreux médicaments peuvent provoquer des bronchospasmes, même par voie locale, et même en l’absence d’antécédents notables. Le plus souvent, le mécanisme évoqué est une hypersensibilité, une allergie. La plupart des médicaments ou leurs excipients, des médicaments de phytothérapie, peuvent déclencher une allergie chez quelques personnes, certains plus souvent que d’autres. Le bronchospasme survient alors de façon brutale et imprévisible ; il est parfois mortel. Les patients qui ont une hyperréactivité bronchique sont davantage exposés à un risque de bronchospasme en cas de réaction d’hypersensibilité à un médicament. Il est prudent de rechercher des signes fugaces d’hypersensibilité lors de la prise antérieure de médicaments, de façon à ne pas les réintroduire. Dans le cas des anti-inflammatoires non stéroïdiens et des salicylés, certains patients asthmatiques ont une sensibilité particulière qui les expose à des bronchospasmes graves. Pour certains médicaments, le mécanisme est pharmacodynamique. C’est le cas, outre des bêtabloquants, du ticagrélor (un antiagrégant plaquettaire) et de l’adénosine, un antiarythmique à laquelle il est apparenté, des analogues de la prosta-

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glandine F2alpha, tels que le latanoprost, utilisés dans l’hypertension intraoculaire. + Lire la section 15-1-3 “Patients sous collyre à base de latanoprost, travoprost, bimatoprost ou tafluprost”.

18-1-1-3 Les antitussifs Les antitussifs sont inappropriés, voire néfastes, en cas d’asthme. + Lire la section 16-1-8 “Patients sous antitussif”.

18-1-2 Patients sous bêta-2 stimulant Les bêta-2 stimulants sont utilisés pour leurs propriétés bronchodilatatrices dans l’asthme et la BPCO, en inhalation, par voie orale ou en injection. En pneumologie, les bêta-2 stimulants de courte durée d’action sont le salbutamol, la terbutaline et le fénotérol. Les bêta-2 stimulants d’action prolongée sont le salmétérol et le formotérol, l’indacatérol, ainsi que le bambutérol. Les bêta-2 stimulants d’action prolongée doivent toujours être associés avec un corticoïde inhalé. Une surmortalité a été observée chez des patients traités par un bêta-2 stimulant d’action prolongée ; surtout en l’absence de corticoïde inhalé associé. L’association bêta-2 stimulant d’action prolongée + corticoïde a un effet modeste chez les patients atteints de BPCO, sans effet sur la survie.

18-1-2-1 Éléments du métabolisme des bêta-2 stimulants Les métabolites principaux du salbutamol et du fénotérol sont des composés sulfoconjugués, dépourvus d’effet bêtamimétique. Ceux de la terbutaline sont des composés sulfoconjugués et glucuroconjugués. Le formotérol est glucuronidé et déméthylé. Sa demi-vie d’élimination terminale est d’environ 10 heures. Le bambutérol est un précurseur de la terbutaline. Il est lentement métabolisé par des cholinestérases plasmatiques en terbutaline. Le salmétérol et l’indacatérol sont métabolisés par l’isoenzyme CYP 3A4 du cytochrome P450. L’indacatérol est un substrat de la glycoprotéine P.



Patients asthmatiques ou bronchitiques chroniques 18-1 18-1-2-2 Profil d’effets indésirables des bêta-2 stimulants Le profil d’effets indésirables des bêta-2 stimulants est principalement constitué de : – troubles du rythme cardiaque : tachycardies sinusales, ventriculaires, et supraventriculaires, allongements de l’intervalle QT de l’électrocardiogramme, fibrillations auriculaires ; – troubles digestifs, notamment des nausées ; – tremblements des extrémités, crampes, céphalées, agitation, sensations vertigineuses ; – hypokaliémies ; – hyperglycémies. Aux doses inhalées, ces effets indésirables sont plus rarement observés que par voie orale ou après injection. Les symptômes de surdose sont : des tremblements, une tachycardie, une hypokaliémie, une hyperglycémie.

18-1-2-3 L’efficacité de certains médicaments associés diminue

Hypoglycémiants du diabète : effets diminués par les bêta-2 stimulants. L’effet bêta-2 stimulant augmente la glycémie, et diminue l’effet des médicaments hypoglycémiants utilisés dans le diabète. + Lire la section 4-1-1 “Des médicaments modifient la glycémie”.

18-1-2-4 La concentration plasmatique de certains médicaments associés augmente

Suxaméthonium : effet augmenté par le bambutérol. Le bambutérol est métabolisé en terbutaline. Cette étape entraîne une diminution de l’activité des cholinestérases plasmatiques. Le suxaméthonium (alias succinylcholine), un curare, est aussi métabolisé par cette même enzyme. Le bambutérol diminue le métabolisme du suxaméthonium.


Médicaments hypokaliémiants. L’utilisation d’un bêta-2 stimulant expose à une hypokaliémie. L’associer avec un autre médicament ayant cet effet majore ce risque. La réglisse aussi est hypokaliémiante. + Lire la fiche B3 “Hypokaliémies médicamenteuses en bref”.

Mesure à prendre. L’asthme sévère est une situation à risque particulièrement élevé d’hypokaliémie car plusieurs facteurs aggravant sont le plus souvent associés : un bêta-2 stimulant, la théophylline ou ses dérivés, un cor-

Antidépresseurs IMAO, linézolide : risque d’hypertension. L’association d’un antidépresseur IMAO ou du linézolide (un antibiotique qui a un effet inhibiteur de la monoamine oxydase, IMAO), avec les sympathomimétiques directs ou indirects, y compris les bêta-2 stimulants, expose à une hypertension artérielle. + Lire la section 19-3-11 “Patients sous antidépresseur IMAO”.

de demi-vie longue tels le salmétérol, le formotérol, l’indacatérol, le bambutérol et la ritodrine ; – des médicaments cardiovasculaires : les bêtabloquants, les inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC) et les sartans, l’ivabradine ; – des dérivés vasoconstricteurs de l’ergot de seigle : la bromocriptine, le méthysergide ; – des antiestrogènes : le tamoxifène, le torémifène, le fulvestrant ; – des médicaments de l’ostéoporose : les agonistes/antagonistes des estrogènes tels le raloxifène, le bazédoxifène et le lasofoxifène ; le strontium ; – un antibiotique : la télithromycine ; – des anticancéreux : le raltitrexed, le nilotinib, le lénalidomide, le bortézomib, l’oxaliplatine ; – des anticholinestérasiques utilisés dans la myasthénie telle la néostigmine en cas de surdose, ou dans la maladie d’Alzheimer tel le donépézil ; – un antihistaminique H1 : le pizotifène ; – un “stabilisant” de l’humeur : le lithium ; – un inhibiteur de la monoamine oxydase (IMAO) B antiparkinsonien : la sélégiline ; – un antagoniste des récepteurs de l’endothéline : le bosentan ; – un médicament utilisé dans la maladie de Gaucher : le miglustat ; – l’oxybate de sodium ; – la toxine botulique ; – des hypoglycémiants : les glitazones ; – etc. +Lire la fiche E12c “Crampes médicamenteuses en bref”.

Addition de risques de crampes. Les

Addition de risques de fibrillation auri-

bêta-2 stimulants exposent aux crampes. Leur association avec un autre médicament ayant cet effet majore le risque. Les médicaments qui exposent aux crampes par perturbation hydroélectrolytique sont : – les diurétiques, notamment les thiazidiques et apparentés, et les diurétiques de l’anse, du fait de l’hyponatrémie ; – des laxatifs ; – les corticoïdes. Certains médicaments qui provoquent des crampes exposent à des rhabdomyolyses. + Lire la fiche E12d “Rhabdomyolyses en bref”. Les médicaments qui exposent aux crampes par divers autres mécanismes sont : – la lévothyroxine et autres hormones thyroïdiennes, généralement en cas de surdose, car les crampes sont un symptôme de l’hyperthyroïdie ; – le tériparatide et l’hormone parathyroïdienne recombinante ; – des médicaments de l’asthme et de la bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) : les sympathomimétiques bêta-adrénergiques (alias bêta-2 agonistes), qu’ils soient de demi-vie courte tels le salbutamol, la terbutaline et le fénotérol, ou

culaire. Les bêta-2 stimulants exposent aux fibrillations auriculaires. Leur association avec un autre médicament ayant cet effet majore le risque. Les médicaments qui exposent à la survenue de fibrillations auriculaires sont principalement : – un psychotrope : la bupropione (alias amfébutamone) ; – des agents utilisés en photothérapie avec un laser : la vertéporfine, le porfimère ; – un antifongique : le voriconazole ; – des médicaments de l’ostéoporose : les diphosphonates, de façon plausible, le dénosumab ; – la mexilétine ; – des antidépresseurs : la miansérine, la mirtazapine ; – le sumatriptan et les autres triptans ; – les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) ; – les corticoïdes ; – certains décongestionnants ORL ; – un antiangoreux : l’ivabradine ; – les bêta-2 stimulants : de courte durée d’action tels que le salbutamol, la terbutaline et le fénotérol, et ceux d’action prolongée tels que le salmétérol, le formotérol, l’indacatérol, ainsi que le bambutérol et la ritodrine ; – un vasodilatateur : le cilostazol ;

ticoïde, éventuellement un diurétique, et l’hypoxie. Mieux vaut surveiller de près la kaliémie, et traiter une éventuelle hypokaliémie ; particulièrement en cas de traitement digitalique associé, de médicament allongeant l’intervalle QT de l’électrocardiogramme ou de bradycardisant, ces effets indésirables cardiaques étant potentialisés par une hypokaliémie.

Médicaments qui exposent aux torsades de pointes. Les bêta-2 stimulants exposent aux allongements de l’intervalle QT de l’électrocardiogramme, et donc aux torsades de pointes. Leur association avec un autre médicament ayant cet effet majore le risque. + Lire la fiche E2d “Torsades de pointes médicamenteuses en bref”.

Médicaments hyperglycémiants. Les bêta-2 stimulants, particulièrement par voie intraveineuse, exposent aux hyperglycémies. Leur association avec un autre médicament ayant cet effet majore le risque. + Lire la section 4-1-1 “Des médicaments modifient la glycémie”.


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18-1 Patients asthmatiques ou bronchitiques chroniques – la lévodopa ; – des anticancéreux : le lénalidomide, le thalidomide, le cabazitaxel, le vémurafénib ; – un inhibiteur de la synthèse des androgènes : l’abiratérone ; – la lévothyroxine et autres hormones thyroïdiennes : – un antiviral : l’oséltamivir ; – un médicament du sevrage tabagique : la varénicline ; – la nicotine en surdose ; etc. + Lire la section 2-4-1 ”Fibrillation auriculaire”.

Halothane : risque cardiaque. L’halothane expose à des troubles du rythme ventriculaire graves en association avec les bêta-2 stimulants.

18-1-2-6 Quelques interactions d’ordre pharmacocinétique

Salmétérol, indacatérol : effets augmentés par les inhibiteurs de l’isoenzyme CYP 3A4 du cytochrome P450. Le salmétérol et l’indacatérol sont métabolisés par l’isoenzyme CYP 3A4 du cytochrome P450. Les inhibiteurs de cette isoenzyme exposent à leur accumulation avec augmentation de leurs effets. Les inhibiteurs de l’isoenzyme CYP 3A4 du cytochrome P450 sont principalement : – des médicaments cardiovasculaires : l’amiodarone, la dronédarone, le diltiazem, le vérapamil, la ranolazine ; – des antibiotiques : la plupart des macrolides, dont la télithromycine, sauf la spiramycine ; l’association dalfopristine + quinupristine ; et probablement l’acide fusidique ; – des antifongiques azolés : le fluconazole, l’itraconazole, le kétoconazole, le miconazole, le posaconazole, le voriconazole ; – un antiparasitaire : le triclabendazole ; – des antirétroviraux : l’atazanavir, le darunavir, la délavirdine, le fosamprénavir, l’indinavir, le nelfinavir, le ritonavir, le tipranavir ; ainsi que des inhibiteurs enzymatiques parfois associés : le cobicistat ; – des antiviraux : le bocéprévir, le télaprévir ; – un antihistaminique H2 : la cimétidine ; – des anticancéreux : l’imatinib, le lapatinib, le nilotinib, le pazopanib et probablement l’éribuline ; – un antiandrogène non stéroïdien : le bicalutamide ; – un androgène : le danazol probablement ; – des antiémétiques : l’aprépitant, et son précurseur le fosaprépitant ; – des antiépileptiques : le stiripentol, le lacosamide ; – un antiagrégant plaquettaire : le ticagrélor ; – le jus de pamplemousse ; – et à un moindre degré, un antidépresseur : la fluoxétine ; etc. + Lire la fiche P1 “Le cytochrome P450 en bref”.

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Indacatérol : effets augmentés par les inhibiteurs de la glycoprotéine P. L’indacatérol est un substrat de la glycoprotéine P. Les inhibiteurs de la glycoprotéine P exposent à son accumulation avec augmentation de ses effets. Les inhibiteurs de la glycoprotéine P sont principalement : – des inhibiteurs calciques : le diltiazem, le vérapamil, la nicardipine, le bépridil ; – des antiarythmiques : l’amiodarone, la dronédarone, l’hydroquinidine, la quinidine, la propafénone ; – une statine : l’atorvastatine ; – des antiagrégants plaquettaires : le dipyridamole, le ticagrélor ; – un antiangoreux : la ranolazine ; – des antibiotiques macrolides : la clarithromycine, l’érythromycine, la fidaxomicine ; – des antifongiques azolés : l’itraconazole, le kétoconazole ; – des antirétroviraux : le ritonavir, le saquinavir, la rilpivirine ; ainsi qu’un inhibiteur enzymatique parfois associé avec des antirétroviraux, le cobicistat ; – des antiviraux : le télaprévir, le bocéprévir ; – un immunodépresseur : la ciclosporine ; – des anticancéreux : le lapatinib, l’éribuline, le vandétanib, le vémurafénib, l’axitinib, le crizotinib ; – un antiépileptique : la rétigabine ; – un médicament utilisé dans la mucoviscidose : l’ivacaftor. La plupart des inhibiteurs de l’isoenzyme CYP 3A4 du cytochrome P450 sont des inhibiteurs de la glycoprotéine P. + Lire la fiche P1a “Inhibiteurs et substrats de l’isoenzyme CYP 3A4 du cytochrome P450”. + Lire la fiche P5 “La glycoprotéine P en bref”.

18-1-2-7 Et aussi

Les associations d’antiasthmatiques.

+ Lire la section 18-1-12 “Associations de médicaments antiasthmatiques”.

Des médicaments qui interagissent avec la pathologie bronchique.

+ Lire la section 18-1-1 “Des médicaments provoquent des bronchospasmes”.

18-1-3 Patients sous corticoïde Dans l’asthme, les corticoïdes sont principalement utilisés en inhalation au moyen d’un aérosol-doseur quand la gêne respiratoire justifie un traitement prolongé d’un asthme chronique. Un corticoïde par voie orale est parfois utilisé dans l’asthme très sévère. Dans la BPCO, les corticoïdes inhalés au long cours diminuent modérément la fréquence des exacerbations sans effet démontré sur l’évolution de la BPCO. Les corticoïdes oraux ont une place restreinte dans la BPCO : seulement durant les premiers jours d’exacerbation modérée ou sévère. Les corticoïdes inhalés sont les antiinflammatoires de référence dans l’asthme. Les 3 corticoïdes les mieux évalués sont la béclométasone (pour laquelle on dispose de plus de recul), le budésonide et la fluticasone (qui semble plus souvent en cause dans les insuffisances surrénaliennes dues aux corticoïdes inhalés). Les effets indésirables généraux des corticoïdes et leurs risques d’interactions médicamenteuses dépendent de la posologie. Ils sont croissants au fur et à mesure que l’on passe des formes inhalées à faible dose aux formes inhalées à forte dose, puis aux formes orales, puis aux formes injectables.

18-1-3-1 Éléments du métabolisme des corticoïdes Le métabolisme de la plupart des corticoïdes n’est pas connu. Ce sont des médicaments anciens peu étudiés de ce point de vue, au moins in vitro, dans le dossier pharmacologique initial. Pour quelques corticoïdes, souvent du fait d’observations cliniques troublantes, faisant évoquer une interaction médicamenteuse, des études in vitro ont été réalisées pour l’une ou l’autre des isoenzymes du cytochrome P450. Ainsi semblent métabolisés par l’isoenzyme CYP 3A4 du cytochrome P450 : le budésonide, la dexaméthasone, la fluticasone, la méthylprednisolone, la prednisone.

Diminution de la digoxinémie sous salbutamol. la section 2-2-5 “Patients sous digoxine”.

+ Lire



Patients asthmatiques ou bronchitiques chroniques 18-1 18-1-3-2 Profil d’effets indésirables des corticoïdes Le profil d’effets indésirables des corticoïdes est principalement constitué de : – troubles hydroélectrolytiques : hypokaliémies, alcaloses métaboliques, rétentions hydrosodées ; – prises de poids ; – insuffisances cardiaques congestives, du fait de la rétention hydrosodée ; hypertensions artérielles ; fibrillations auriculaires ; – hypercorticismes ; – insuffisances surrénaliennes ; – diabètes, hyperglycémies, hypercholestérolémies ; – troubles neuropsychiques : euphories, insomnies, excitations, confusions, manies, dépressions, convulsions ; – myopathies, atrophies musculaires ; – dysphonies avec les corticoïdes inhalés, en l’absence de candidose oropharyngée, liées à des modifications des cordes vocales (myopathies locales ou modifications muqueuses) ; – ostéoporoses, ostéonécroses aseptiques des têtes fémorales, ostéonécroses de la mâchoire ; – troubles cutanés : acnés, purpuras, ecchymoses, hypertrichoses, retards de cicatrisation, vergetures, atrophies ; – modifications de la répartition corporelle des graisses ; – troubles oculaires : glaucomes à angle ouvert et cataractes (postérieures) ; – immunodépressions exposant aux infections bactériennes (dont la tuberculose), virales, parasitaires ou mycosiques (candidoses locales pour les corticoïdes inhalés par exemple) ; – irrégularités menstruelles ; – troubles thromboemboliques ; – pancréatites ; – troubles de la croissance des enfants ; – hypertensions intracrâniennes bénignes ; – rares réactions d’hypersensibilité. La réalité d’un risque accru d’ulcérations gastroduodénales sous corticoïdes a été discutée ; s’il existe, ce risque est faible, et le risque d’hémorragie digestive haute lié aux corticoïdes aussi. Les corticoïdes inhalés, administrés par voie nasale, ou appliqués sur la peau, etc., exposent à un passage systémique moindre, mais ils ne mettent pas à l’abri des effets indésirables classiques des corticoïdes. Des insuffisances surrénaliennes ont été rapportées avec des corticoïdes inhalés. La fluticasone inhalée semble plus souvent en cause que d’autres corticoïdes inhalés dans des effets indésirables locaux et des insuffisances surrénaliennes. La fluticasone inhalée a été associée à un surcroît de pneumopathies chez des patients atteints de BPCO.

18-1-3-3 Additions d’effets indésirables De nombreux médicaments additionnent leurs effets indésirables avec ceux des corticoïdes.

Médicaments hypokaliémiants. Les corticoïdes exposent aux hypokaliémies. L’association avec un autre médicament ayant cet effet majore ce risque. Les médicaments hypokaliémiants sont principalement : • des médicaments qui augmentent les pertes urinaires de potassium : – les diurétiques hypokaliémiants tels que les diurétiques de l’anse, les thiazidiques et apparentés, l’acétazolamide ; – un antifongique : l’amphotéricine B intraveineuse ; – les corticoïdes, le tétracosactide ; – certains antibiotiques tels que les aminosides ; – un inhibiteur de la synthèse des androgènes : l’abiratérone, par hyperaldostéronisme ; • des médicaments qui augmentent les pertes digestives de potassium : les laxatifs, notamment les laxatifs stimulants, les cytotoxiques émétisants ; • des médicaments qui font entrer le potassium dans les cellules : – des immunodépresseurs : le sirolimus, l’évérolimus, le temsirolimus, le léflunomide, le bélatacept ; – les bêta-2 stimulants : de courte durée d’action, tels que le salbutamol, la terbutaline et le fénotérol, et ceux d’action prolongée, tels que le salmétérol, le formotérol, l’indacatérol, ainsi que le bambutérol et la ritodrine ; – un bronchodilatateur : la théophylline ; – la caféine ; – l’insuline ; – etc. ; • et d’autres, par un mécanisme peu ou pas connu : – des antiviraux : le bocéprévir, le télaprévir ; – les antifongiques azolés ; les échinocandines : la caspofungine, l’anidulafungine, la micafungine ; la flucytosine ; – un anticancéreux : l’éribuline. La réglisse et l’alcool sont hypokaliémiants. + Lire la fiche B3 “Hypokaliémies médicamenteuses en bref”.

Mesure à prendre. L’asthme sévère est une situation à risque particulièrement élevé d’hypokaliémie car plusieurs facteurs aggravants sont le plus souvent associés : un bêta-2 stimulant, la théophylline ou un dérivé, un corticoïde, un diurétique et l’hypoxie. En pratique, mieux vaut surveiller de près la kaliémie, et traiter une éventuelle hypokaliémie ; particulièrement en cas de traitement digitalique associé, de médicament allongeant l’intervalle QT de l’élec-

trocardiogramme ou de bradycardisant, ces effets indésirables cardiaques étant potentialisés par une hypokaliémie.

Médicaments qui exposent aux torsades de pointes. Les corticoïdes exposent aux hypokaliémies. L’hypokaliémie est un facteur de risque de torsades de pointes : + Lire la fiche E2d “Torsades de pointes médicamenteuses en bref”. Les médicaments qui allongent l’intervalle QT de l’électrocardiogramme et exposent aux torsades de pointes sont principalement : – des antiarythmiques de diverses classes ; classe I : la cibenzoline, le disopyramide, le flécaïnide, l’hydroquinidine, la quinidine ; classe III : l’amiodarone, la dronédarone, le dofétilide, l’ibutilide, le sotalol ; le bépridil ; et aussi : l’adénosine ; le vernakalant ; – un antiangoreux : la ranolazine ; – des vasodilatateurs : le cilostazol, la kétansérine ; – les neuroleptiques, y compris la dompéridone, le cisapride, le dropéridol, le sertindole ; – des fluoroquinolones, particulièrement la moxifloxacine ; – des macrolides, notamment par voie intraveineuse, y compris la spiramycine ; – l’association antibiotique dalfopristine + quinupristine, la clindamycine peut-être ; – des antirétroviraux : l’atazanavir, le darunavir, le saquinavir, le lopinavir, la rilpivirine ; – des antiviraux : le bocéprévir, le télaprévir ; – des antihistaminiques H1, notamment les phénothiazines, tels que la méquitazine, la mizolastine et l’ébastine, et peut-être la rupatadine ; – des antipaludiques : l’halofantrine, la méfloquine, la quinine, l’artéméther + luméfantrine, l’arténimol + pipéraquine ; – des immunodépresseurs faibles ayant une activité antipaludique : la chloroquine, l’hydroxychloroquine ; – des antiparasitaires : la pentamidine, le triclabendazole ; – des antifongiques : le fluconazole, le posaconazole, le voriconazole ; – des atropiniques utilisés : dans l’incontinence urinaire tels que le trospium, la toltérodine, la fésotérodine, la solifénacine ; ou dans les bradycardies des nourrissons : le diphémanil ; – des médicaments des troubles de l’érection : le sildénafil, le tadalafil, le vardénafil ; – un chélateur du phosphore : le lanthane ; – des opioïdes, en particulier la méthadone ; – des antiépileptiques : le rufinamide, la rétigabine ; – des antidépresseurs : la venlafaxine, le citalopram, l’escitalopram, des antidépresseurs imipraminiques ; – un “stabilisant” de l’humeur : le lithium ; – un inhibiteur de la recapture de la noradrénaline utilisé dans les hyperactivités avec déficit de l’attention : l’atomoxétine ;


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18-1 Patients asthmatiques ou bronchitiques chroniques – les bêta-2 stimulants : de courte durée d’action tels que le salbutamol, la terbutaline et le fénotérol, et ceux d’action prolongée tels que le salmétérol, le formotérol, l’indacatérol ; ainsi que le bambutérol et la ritodrine ; – un antitussif d’action centrale : la pentoxyvérine ; – des antiémétiques : l’ondansétron, le dolasétron, le granisétron, le palonosétron, le tropisétron ; – des anticancéreux : le sunitinib, le sorafénib, le dasatinib, le nilotinib, le lapatinib, le pazopanib, le vandétanib, le vémurafénib, le crizotinib, le trioxyde d’arsenic, la vinflunine, l’éribuline, le torémifène ; – un stimulant respiratoire utilisé chez le nouveau-né : le doxapram ; – des produits de contraste pour l’imagerie par résonance magnétique tels que le gadobutrol ; – un agoniste des récepteurs de la sérotonine 5-HT4 autorisé dans la constipation : le prucalopride ; – un médicament utilisé dans la maladie de Cushing : le pasiréotide ; – etc. + Lire la fiche E2d “Torsades de pointes médicamenteuses en bref”.

Anti-inflammatoires non stéroïdiens : risque digestif. L’association d’un corticoïde et d’un anti-inflammatoire non stéroïdien (AINS) ou d’aspirine augmente le risque d’ulcération gastroduodénale et d’hémorragie digestive. Les médicaments qui exposent aux ulcères gastroduodénaux sont principalement : – les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) ; – les diphosphonates ; – l’acide nicotinique ; – les anticholinestérasiques ; – un myorelaxant, utilisé aussi dans l’alcoolodépendance : le baclofène ; – et probablement les mucolytiques. Il en est de même pour le tabac et l’alcool. La réalité d’un risque accru d’ulcérations gastroduodénales sous corticoïdes a été discutée ; s’il existe, ce risque est faible, et le risque d’hémorragie digestive haute lié aux corticoïdes est faible aussi.

Fluoroquinolones : tendinites. La fréquence des tendinopathies causées par les fluoroquinolones est augmentée chez les patients qui reçoivent aussi un corticoïde (y compris inhalé).

Mesure à prendre. Mieux vaut informer le patient des risques tendineux de l’association fluoroquinolone + corticoïde, et conseiller l’arrêt de la fluoroquinolone dès l’apparition de signes de tendinopathie.

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Médicaments qui augmentent la gly-

Addition de risques de rétention

cémie. Les corticoïdes exposent aux hyperglycémies et diabètes. Toutes les voies d’administration exposent à ces risques, plus particulièrement les voies orale et injectable. L’association avec un autre médicament ayant cet effet majore ce risque. + Lire la section 4-1-1 “Des médicaments modifient la glycémie”. Les médicaments qui exposent aux hyperglycémies sont principalement : – les corticoïdes et le tétracosactide ; – les neuroleptiques ; – la lévothyroxine et autres hormones thyroïdiennes ; – les inhibiteurs nucléosidiques ou nucléotidiques de la transcriptase inverse du HIV, les inhibiteurs de la protéase du HIV ; – les diurétiques thiazidiques et apparentés, les diurétiques de l’anse ; – une statine : la rosuvastatine ; – un hypernatrémiant : le tolvaptan ; – des immunodépresseurs : la ciclosporine et le tacrolimus, le sirolimus, l’évérolimus ; – le danazol ; – l’hormone de croissance : la somatropine ; – les agonistes et les antagonistes de la gonadoréline ; – un estrogène de synthèse : le diéthylstilbestrol ; – un agoniste de la vasopressine hyperglycémiant : le diazoxide ; – l’interféron alfa (pégylé ou non) ; – des anticancéreux : le trioxyde d’arsenic, le temsirolimus ; – les bêta-2 stimulants : de courte durée d’action, tels que le salbutamol, la terbutaline et le fénotérol, et ceux d’action prolongée, tels que le salmétérol, le formotérol, l’indacatérol ; ainsi que le bambutérol et la ritodrine ; – l’acide nicotinique ; – un antituberculeux : l’isoniazide ; – un médicament du sevrage tabagique : la varénicline. Certains médicaments exposent selon les circonstances aux hypoglycémies ou aux hyperglycémies : – des antibiotiques : les fluoroquinolones ; – un antiparasitaire : la pentamidine ; – des analogues de la somatostatine : le lanréotide et l’octréotide ; – les antihypertenseurs d’action centrale : la clonidine, etc. ; – un myorelaxant, utilisé aussi dans l’alcoolodépendance : le baclofène ; – un cytotoxique : le cyclophosphamide. + Lire le chapitre 4-1 “Patients diabétiques”.

hydrosodée. Les corticoïdes comme les AINS et la rosiglitazone ou la pioglitazone entraînent une rétention hydrosodée et augmentent les risques d’œdème et d’insuffisance cardiaque. + Lire la fiche E2a “Insuffisances cardiaques médicamenteuses en bref”. Le montélukast a aussi été mis en cause. + Lire la section 18-1-7 “Patients sous montélukast”.

Mesure à prendre. L’association de médicaments hyperglycémiants est acceptable à condition d’informer le patient et de surveiller la glycémie.

Autres médicaments ayant un effet corticoïde. Le mégestrol est susceptible de causer des manifestations cliniques d’hypercorticisme, et des insuffisances surrénaliennes à son arrêt.

Antivitamine K : variations d’effet anticoagulant. Les corticoïdes exposent aux complications thromboemboliques. Des augmentations ou des diminutions de l’INR ont été observées, associées à de fortes doses de corticoïde. L’interaction est moins bien étayée pour les doses faibles ou modérées.

Vaccins vivants atténués : virulence augmentée. En cas d’administration d’un vaccin vivant atténué, les corticoïdes à dose susceptible de causer une immunodépression, exposent à un risque de maladie invasive, éventuellement mortelle. Ce risque est majoré chez les patients déjà immunodéprimés par ailleurs.

Addition d’effets immunodépresseurs. Les corticoïdes ont un effet immunodépresseur. Leur association avec un autre médicament ayant cet effet majore le risque. Les médicaments qui ont un effet immunodépresseur sont surtout : – les anticancéreux cytotoxiques ; – d’autres anticancéreux : le thalidomide, le lénalidomide ; – des immunodépresseurs utilisés contre les rejets de greffe : la ciclosporine, le tacrolimus, l’azathioprine, l’acide mycophénolique, le sirolimus, l’évérolimus, les immunoglobulines antilymphocytes, le basiliximab, le daclizumab, le bélatacept, le muromonab-CD3 ; – les corticoïdes ; – un médicament utilisé dans la bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) : le roflumilast ; – un médicament utilisé dans la fibrose pulmonaire : la pirfénidone ; – les anti-TNF alpha : l’étanercept, l’infliximab, l’adalimumab, le golimumab, le certolizumab ; – d’autres antirhumatismaux ou médicaments du psoriasis : le léflunomide, l’anakinra, le méthotrexate, l’abatacept, le rituximab, le tocilizumab, l’ustékinumab ; – des immunodépresseurs utilisés dans la sclérose en plaques : le fingolimod, le natalizumab ; – un immunodépresseur utilisé dans le lupus érythémateux disséminé : le bélimumab ; – un immunodépresseur utilisé dans le syndrome hémolytique et urémique : l’éculizumab ; – des anticorps anti-interleukine 1 : le canakinumab et le rilonacept ; – etc.



Patients asthmatiques ou bronchitiques chroniques 18-1 D’autres médicaments ont un effet immunodépresseur moins intense : – un médicament utilisé dans l’ostéoporose : le dénosumab ; – des hypoglycémiants : la sitagliptine, la vildagliptine, la saxagliptine, la linagliptine, avec lesquelles des augmentations d’infections sont apparues dans les essais cliniques ; – les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) ; – des immunodépresseurs faibles ayant une activité antipaludique : l’hydroxychloroquine, la chloroquine ; – etc. Les inhibiteurs de la pompe à protons exposent aux pneumopathies bactériennes. Les médicaments qui exposent aux agranulocytoses, exposent par ce mécanisme à une immunodépression. + Lire le chapitre 10-1 “Patients greffés”. + Lire le chapitre 20-1 “Patients ayant une polyarthrite rhumatoïde”.

Addition de risques de pancréatite. Les corticoïdes exposent aux pancréatites. L’association avec un autre médicament ayant cet effet majore ce risque. De nombreux médicaments exposent aux pancréatites, parmi lesquels principalement : – un hypolipidémiant : l’ézétimibe ; – des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) ; – les corticoïdes ; – des hypoglycémiants : l’exénatide, le liraglutide, la sitagliptine, la saxagliptine, la vildagliptine, la linagliptine ; – un médicament utilisé dans l’obésité : l’orlistat ; – un antiépileptique : l’acide valproïque ; – un antiviral : la ribavirine ; – des antirétroviraux : les inhibiteurs nucléosidiques ou nucléotidiques de la transcriptase inverse du HIV, les inhibiteurs de la protéase du HIV ; – un antiparasitaire : la pentamidine ; – des antibiotiques : les cyclines ; – un médicament utilisé dans l’ostéoporose : le dénosumab ; – etc.

Addition de risques de troubles de la cicatrisation. Les corticoïdes gênent les processus de cicatrisation. L’association avec un autre médicament ayant cet effet majore le risque. Les médicaments qui interfèrent avec les processus de cicatrisation sont principalement : – les cytotoxiques ; – des immunodépresseurs ; – la pénicillamine ; – les corticoïdes ; – les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) ; – les anesthésiques locaux ; – les anticoagulants ; – les diphosphonates ; – etc.

18-1-3-4 Des médicaments dont l’action est diminuée par le corticoïde L’effet de divers médicaments est diminué en présence d’un corticoïde.

Antihypertenseurs, médicaments de l’insuffisance cardiaque : effets diminués par les corticoïdes. Les corticoïdes entraînent une rétention hydrosodée, qui aggrave l’hypertension artérielle et l’insuffisance cardiaque, s’opposant ainsi à leur traitement.

Mesure à prendre. Mieux vaut informer le patient traité pour hypertension artérielle ou pour insuffisance cardiaque des risques d’aggravation sous corticoïdes, en vue d’assurer une surveillance clinique attentive.

Hypoglycémiants utilisés dans le diabète : effets diminués par les corticoïdes. L’effet hyperglycémiant des corticoïdes a des conséquences cliniques. Outre l’apparition d’une hyperglycémie voire d’un diabète chez des patients traités par corticoïde, il existe un risque d’élévation de la glycémie chez les patients diabétiques traités, avec parfois apparition d’une cétose par diminution de la tolérance aux glucides due au corticoïde.

Mesure à prendre. Les corticoïdes sont irremplaçables dans certaines circonstances. Mieux vaut informer le patient diabétique des risques d’hyperglycémie, en vue d’assurer une surveillance de la glycémie, de façon rapprochée, pour ajuster le traitement du diabète.

Traitement du glaucome : effets diminués par les corticoïdes. L’hypertension intraoculaire est un effet indésirable des corticoïdes, qui s’opposent à l’effet des traitements utilisés pour réduire la pression intraoculaire.

Anti-infectieux : effets diminués par les corticoïdes. Les corticoïdes ont un effet immunodépresseur qui expose aux infections bactériennes (dont la tuberculose), les infections virales, parasitaires et mycosiques.

Mesure à prendre. Du fait de cet effet immunodépresseur, mieux vaut informer le patient et s’assurer de l’efficacité du traitement anti-infectieux associé.

Mifamurtide : effets diminués. Le mifamurtide est un immunostimulant utilisé dans les ostéosarcomes de haut grade. Un médicament immunodépresseur, tel qu’un corticoïde, diminue les effets anticancéreux du mifamurtide.

18-1-3-5 Des médicaments augmentent les concentrations plasmatiques du corticoïde

Ciclosporine : effets du corticoïde augmentés. L’association de la ciclosporine avec un corticoïde, telle que réalisée dans les transplantations d’organe, est source d’interactions d’ordre pharmacocinétique multiples et diverses selon les patients. + Lire la section 10-1-3 “Patients sous ciclosporine ou tacrolimus”.

Inhibiteurs de l’isoenzyme CYP 3A4 : surdose de corticoïde. L’hypercorticisme est un effet indésirable des corticoïdes quelle que soit la voie d’administration. Des observations ont été rapportées, liées à des corticoïdes par voie nasale ou inhalés par voie buccale. Dans certains cas, une accumulation du corticoïde a été évoquée en rapport avec une diminution de son métabolisme liée à une interaction médicamenteuse. C’est le cas de la fluticasone, ainsi que de la dexaméthasone, du budésonide, de la méthylprednisolone, de la prednisone. La prednisolone ne semble pas concernée. Pour les autres corticoïdes, l’information manque. Les inhibiteurs de l’isoenzyme CYP 3A4 du cytochrome P450 sont principalement : – des médicaments cardiovasculaires : l’amiodarone, la dronédarone, le diltiazem, le vérapamil, la ranolazine ; – des antibiotiques : la plupart des macrolides, dont la télithromycine, sauf la spiramycine ; l’association dalfopristine + quinupristine ; et probablement l’acide fusidique ; – des antifongiques azolés : le fluconazole, l’itraconazole, le kétoconazole, le miconazole, le posaconazole, le voriconazole ; – un antiparasitaire : le triclabendazole ; – des antirétroviraux : l’atazanavir, le darunavir, la délavirdine, le fosamprénavir, l’indinavir, le nelfinavir, le ritonavir, le tipranavir ; ainsi que des inhibiteurs enzymatiques parfois associés : le cobicistat ; – des antiviraux : le bocéprévir, le télaprévir ; – un antihistaminique H2 : la cimétidine ; – des anticancéreux : l’imatinib, le lapatinib, le nilotinib, le pazopanib et probablement l’éribuline ; – un antiandrogène non stéroïdien : le bicalutamide ; – un androgène : le danazol probablement ; – des antiémétiques : l’aprépitant, et son précurseur le fosaprépitant ; – des antiépileptiques : le stiripentol, le lacosamide ; – un antiagrégant plaquettaire : le ticagrélor ; – le jus de pamplemousse ; – et à un moindre degré, un antidépresseur : la fluoxétine ; – etc. + Lire la fiche P1 “Le cytochrome P450 en bref”.


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18-1 Patients asthmatiques ou bronchitiques chroniques Mesure à prendre. Mieux vaut informer le patient d’un risque d’hypercorticisme en cas d’association de certains corticoïdes avec un inhibiteur de l’isoenzyme CYP 3A4 du cytochrome P450 et choisir une alternative moins risquée. Sinon, mieux vaut assurer une surveillance clinique et biologique (dont le rythme optimal n’est pas établi). 18-1-3-6 Inducteurs enzymatiques : effets de certains corticoïdes diminués Les médicaments métabolisés par les enzymes du cytochrome P450 sont sensibles à l’effet d’induction enzymatique. Il en résulte un risque de moindre efficacité thérapeutique du fait de l’accélération de l’élimination. Les conséquences sont particulièrement importantes chez les patients insuffisants surrénaliens ou chez les patients transplantés. À l’inverse, l’arrêt de l’inducteur expose à une surdose. La cortisone, la dexaméthasone, la fludrocortisone, l’hydrocortisone, la méthylprednisolone, la mométasone, la prednisolone, la prednisone, sont sensibles à des inducteurs enzymatiques. Les médicaments inducteurs enzymatiques sont principalement : – des antiépileptiques : la carbamazépine, la fosphénytoïne, le phénobarbital, la phénytoïne, la primidone, le rufinamide ; – des antibactériens : la rifabutine, la rifampicine ; – des antirétroviraux, y compris quelquesuns qui ont aussi un effet inhibiteur de certaines isoenzymes du cytochrome P450 : l’éfavirenz, l’étravirine, le lopinavir, le nelfinavir, la névirapine, le ritonavir ; l’elvitégravir est un inducteur faible du CYP 2C9 ; – un antidépresseur : le millepertuis ; – un vasodilatateur : le bosentan. Et à un moindre degré : – des antiépileptiques : l’oxcarbazépine, l’eslicarbazépine, le lacosamide ; – un psychostimulant : le modafinil ; – un sédatif : le méprobamate ; – un anticancéreux : le vémurafénib (induisant notamment l’isoenzyme CYP 3A4) ; – un antifongique : la griséofulvine ; – des antiémétiques : l’aprépitant et son précurseur le fosaprépitant ; – etc. Le tabac est un inducteur enzymatique. Il induit notamment l’isoenzyme CYP 1A2 du cytochrome P450. L’alcool en prise chronique est inducteur enzymatique. + Lire la fiche P2 “Les inducteurs enzymatiques en bref”.

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Le test de freination de la sécrétion de la surrénale avec la dexaméthasone peut être perturbé en présence d’un inducteur enzymatique, ce qui peut fausser l’interprétation du test.

Mesure à prendre. Mieux vaut informer le patient des perturbations de la corticothérapie sous l’effet d’un inducteur associé, en vue d’assurer une surveillance clinique, et éventuellement biologique, et d’ajuster la posologie. L’effet inducteur peut prendre 2 à 3 semaines pour se développer totalement, ce qui importe pour l’augmentation de la corticothérapie à prévoir. L’arrêt de l’inducteur expose pendant quelques semaines aussi à une surdose de corticoïde, à prévoir et à prévenir par l’ajustement de la posologie. 18-1-3-7 Des médicaments dont la concentration plasmatique diminue avec un corticoïde La concentration plasmatique de certains médicaments diminue parfois lorsqu’un corticoïde est introduit, et augmente lors de l’arrêt du corticoïde. Il en est ainsi pour l’acide acétylsalicylique (alias aspirine), l’isoniazide, le praziquantel et la caspofungine.

Inhibiteurs de la protéase du HIV. Certains corticoïdes, en particulier la dexaméthasone, semblent induire le métabolisme des inhibiteurs de la protéase du HIV et diminuer leur efficacité. 18-1-3-8 Et aussi



Des médicaments provoquent des bronchospasmes.


18-1-4 Patients sous bronchodilatateur atropinique Les bronchodilatateurs atropiniques (alias anticholinergiques) utilisés, en inhalation, pour le traitement de l’asthme et de la BPCO, sont l’ipratropium et le tiotropium. L’ipratropium est partiellement métabolisé. L’ipratropium et ses métabolites sont éliminés dans les urines et les fèces. Le tiotropium est principalement éliminé sous forme inchangée dans les urines. Il est en partie métabolisé par des voies non enzymatiques et par les isoenzymes CYP 2D6 et CYP 3A4 du cytochrome P450. Ces données font prévoir une absence d’interaction d’ordre pharmacocinétique ayant des conséquences cliniques. Leurs effets indésirables sont ceux des substances atropiniques et les risques d’interactions médicamenteuses sont surtout liés à l’addition d’effets atropiniques de médicaments ayant ces effets. Les médicaments dont l’effet atropinique est exploité en thérapeutique, sont principalement : – l’atropine et la scopolamine ; – certains antiparkinsoniens atropiniques, tels que le bipéridène, le trihexyphénidyle, la tropatépine, et dans une moindre mesure l’amantadine ; – les antispasmodiques atropiniques utilisés dans diverses douleurs tels que le tiémonium, le clidinium ; – les antispasmodiques atropiniques utilisés dans les incontinences urinaires par impériosité, tels que l’oxybutynine, le flavoxate, la solifénacine, la toltérodine, la fésotérodine, le trospium ; – des bronchodilatateurs tels que l’ipratropium, le tiotropium ; – des antitussifs antihistaminiques H1 : l’alimémazine, la chlorphénamine, l’oxomémazine, le piméthixène, la prométhazine ; – des mydriatiques en collyre : l’atropine, le cyclopentolate ; – etc. Les médicaments dont les effets atropiniques sont non désirés et gênants se trouvent dans diverses classes thérapeutiques. Ce sont : – les antidépresseurs imipraminiques ; – la plupart des antihistaminiques H1 sédatifs ; – un antiarythmique : le disopyramide ; – un antalgique : le néfopam ; – des antiémétiques neuroleptiques ou antihistaminiques H1 ; – de nombreux neuroleptiques, notamment la plupart des phénothiazines et la clozapine, la loxapine, le pimozide (par contre, l’halopéridol a un effet atropinique faible) ; – un médicament utilisé dans la maladie d’Alzheimer : la mémantine ; – etc. + Lire la fiche M1 “Le syndrome atropinique en bref”.



Patients asthmatiques ou bronchitiques chroniques 18-1 Une méta-analyse d’essais cliniques a montré un surcroît d’accidents vasculaires cérébraux, d’infarctus du myocarde et de morts chez des patients traités par ipratropium ou tiotropium par rapport au placebo.

Et aussi



Des médicaments provoquent des bronchospasmes.


18-1-5 Patients sous théophylline ou dérivé La théophylline, une xanthine, a des propriétés bronchodilatatrices. Sa marge thérapeutique est étroite, avec apparition d’effets indésirables parfois graves pour une augmentation de faible amplitude de la théophyllinémie. La théophylline est un médicament ancien, bien connu, mais de moins en moins utilisé, compte tenu des autres antiasthmatiques maintenant disponibles. La théophylline est souvent utilisée dans des situations difficiles à gérer, où les risques d’interactions sont particulièrement importants, chez des patients dont l’état est mal stabilisé, du fait de l’exacerbation d’une BPCO, ou d’une crise d’asthme sévère recevant déjà de nombreux médicaments, parfois en urgence. L’aminophylline et la bamifylline, des dérivés de la théophylline, partagent les mêmes interactions.

18-1-5-1 Éléments du métabolisme de la théophylline Le métabolisme de la théophylline est principalement hépatique. Il varie beaucoup d’un patient à un autre. Il en est donc de même pour la demi-vie d’élimination plasmatique. Ce métabolisme dépend du cytochrome P450, surtout des isoenzymes CYP 1A2 et 2E1, ce qui fait prévoir des interactions d’ordre pharmacocinétique. L’adaptation des doses de théophylline est individuelle, guidée par les effets indésirables et éventuellement la théophyllinémie.

18-1-5-2 Profil d’effets indésirables de la théophylline Le profil d’effets indésirables de la théophylline est principalement constitué de : – troubles digestifs, notamment des nausées, des vomissements, des douleurs abdominales ; – troubles neuropsychiques : insomnies, excitation, tremblements, céphalées, convulsions ; – troubles cardiaques : tachycardies ; – effets diurétiques ; – hypokaliémies, hyponatrémies ; – hyperuricémies. Les symptômes de surdose de théophylline sont : une agitation, une confusion, des vomissements, une tachycardie, une hyperthermie, des crises convulsives, des rhabdomyolyses et des troubles du rythme cardiaque graves, une acidose métabolique, une hypercalcémie. L’apparition de convulsions est parfois le premier signe d’intoxication. La mortalité en cas d’intoxication aiguë est élevée.

18-1-5-3 Des médicaments augmentent la théophyllinémie La théophylline est un médicament à marge thérapeutique étroite. Une augmentation de la théophyllinémie peut avoir des conséquences cliniques graves. Les médicaments qui augmentent la théophyllinémie sont surtout des inhibiteurs des isoenzymes CYP 1A2 et CYP 2E1 du cytochrome P450. + Lire la fiche P1 “Le cytochrome P450 en bref”. Les autres médicaments qui tendent à augmenter la théophyllinémie sont : l’allopurinol, le fébuxostat, les contraceptifs hormonaux, le disulfirame, l’interféron alfa (pégylé ou non), l’isoniazide, le fluconazole, la terbinafine, la mexilétine, la pentoxifylline, la propafénone, le ritonavir, l’aciclovir, le tiabendazol, la ticlopidine, le diltiazem, le vérapamil, le méthotrexate, l’acide pipémidique.

18-1-5-4 Des médicaments diminuent la théophyllinémie Les médicaments qui diminuent les concentrations plasmatiques de théophylline et en diminuent ainsi l’activité sont principalement les médicaments inducteurs enzymatiques.

Théophylline : sensible aux inducteurs enzymatiques. Les inducteurs enzymatiques augmentent le métabolisme de la théophylline et diminuent ses effets. L’arrêt de l’inducteur enzymatique expose à une surdose :

+ Lire la fiche P2 “Les inducteurs enzymatiques en bref”. Pour l’interaction (complexe) avec la phénytoïne : + Lire la section 12-1-7 “Patients sous phénytoïne ou fosphénytoïne”.

Mesure à prendre. Pour la théophylline, le principal risque se situe à l’arrêt de l’inducteur enzymatique. Il existe alors pour quelques semaines, un risque d’augmentation de la théophyllinémie, avec surdose. En cas d’association déjà en place, mieux vaut ne pas interrompre brutalement l’inducteur, et adapter la dose de théophylline en surveillant l’apparition d’une surdose.


Les médicaments qui abaissent le seuil de convulsion. L’addition de facteurs qui abaissent le seuil de convulsion, dont de nombreux médicaments, telle la théophylline, peut aboutir à une crise convulsive. Les médicaments qui abaissent le seuil de convulsion sont principalement des psychotropes : – les neuroleptiques ; – les antihistaminiques H1 sédatifs tels que la dexchlorphéniramine ; – les antidépresseurs imipraminiques et inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO) ; les antidépresseurs inhibiteurs dits sélectifs de la recapture de la sérotonine ; les antidépresseurs inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline : la venlafaxine, le milnacipran, la duloxétine ; et aussi : la miansérine, la mirtazapine ; – un anxiolytique : la buspirone ; – un “stabilisant” de l’humeur : le lithium ; – les sympathomimétiques ; le méthylphénidate ; – les opioïdes, tout particulièrement le tramadol et le dextropropoxyphène ; – des médicaments de la maladie d’Alzheimer : les anticholinestérasiques (le donépézil, la galantamine, la rivastigmine) et la mémantine ; – les atropiniques ; – un antalgique : le néfopam ; – des antispastiques : le baclofène (utilisé aussi dans l’alcoolodépendance), la fampridine ; – des aides au sevrage tabagique : la bupropione (alias amfébutamone), la varénicline, la nicotine en surdose ; – des antimigraineux : les triptans, des dérivés de l’ergot de seigle tels que l’ergotamine, etc. ; – certains antiépileptiques aggravent ou provoquent parfois des crises convulsives ; – un inhibiteur de la recapture de la noradrénaline utilisé dans les hyperactivités avec déficit de l’attention : l’atomoxétine. Il en est de même pour le sevrage brutal de benzodiazépine. D’autres médicaments qui ne sont pas des psychotropes mais ont des effets indé-


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18-1 Patients asthmatiques ou bronchitiques chroniques sirables neurologiques centraux sont aussi impliqués : – des antipaludiques : la méfloquine, la quinine et rarement le proguanil ; – des immunodépresseurs faibles ayant une activité antipaludique : la chloroquine, l’hydroxychloroquine ; – des antibiotiques : les quinolones, les bêtalactamines à fortes doses, les carbapénèmes ; – un antirétroviral : l’éfavirenz ; – les interférons ; – des antifongiques : l’amphotéricine B, la flucytosine ; – des bronchodilatateurs : la théophylline et l’aminophylline ; – certains anticancéreux tels que le busulfan, la carmustine, le chlorambucil, la chlorméthine, le cisplatine, la dacarbazine, l’hydroxycarbamide (alias hydroxyurée), l’ifosfamide, le méthotrexate, le paclitaxel, la procarbazine, la vinblastine, la vincristine, la vindésine ; – des antiémétiques : les sétrons ; – des immunodépresseurs tels que la ciclosporine et le tacrolimus ; – les anesthésiques locaux ; – des vasodilatateurs : le buflomédil, le naftidrofuryl ; – les inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5 : le sildénafil, le tadalafil, le vardénafil ; – un antiarythmique : le flécaïnide ; – des antihypertenseurs : l’aliskirène, la moxonidine, la clonidine ; – des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) tels que l’indométacine ; – les corticoïdes ; – un diphosphonate : l’acide pamidronique ; – des dérivés terpéniques : camphre, eucalyptol, menthol, niaouli en particulier chez les jeunes enfants ; – des produits de contraste tels que le gadopentétate de méglumine. L’alcool abaisse le seuil de convulsion, de même que son sevrage brutal. + Lire la fiche E12a “Médicaments qui abaissent le seuil de convulsion en bref”.

Addition d’effets hypokaliémiants. La théophylline expose des hypokaliémies. Son association avec un autre médicament ayant cet effet majore le risque. + Lire la fiche B3 “Hypokaliémies médicamenteuses en bref”.

Mesure à prendre. L’asthme sévère est une situation à risque particulièrement élevé d’hypokaliémie car plusieurs facteurs aggravants sont le plus souvent associés : un bêta-2 stimulant, la théophylline ou un dérivé, un corticoïde, un diurétique et l’hypoxie. En pratique, mieux vaut surveiller la kaliémie, et traiter une éventuelle hypokaliémie ; particulièrement en cas de traitement digitalique associé, de médicament allongeant l’intervalle QT de l’électrocardiogramme ou de bradycardisant, dont les effets indésirables cardiaques sont potentialisés par une hypokaliémie.

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Médicaments qui exposent aux torsades de pointes. La théophylline expose à des hypokaliémies, qui est un facteur de torsades de pointes. + Lire la fiche E2d “Torsades de pointes médicamenteuses en bref”. Addition d’effets hyponatrémiants. Le risque d’hyponatrémie de la théophylline est à prendre en compte, en particulier chez les patients âgés. Son association avec un autre médicament ayant cet effet majore le risque. + Lire la fiche B4 “Hyponatrémies médicamenteuses en bref”. Mesure à prendre. L’hyponatrémie est prévisible et d’installation progressive : l’association de médicaments hyponatrémiants est acceptable, quand ils sont justifiés par ailleurs, à condition d’informer le patient et de surveiller la natrémie, même si le rythme optimal de cette surveillance n’est pas établi.

Addition d’effets hyperuricémiants. La théophylline expose à des hyperuricémies. Son association avec un autre médicament majore le risque. Les principaux médicaments hyperuricémiants sont : – les cytotoxiques, du fait de la lyse des cellules tumorales ; – des médicaments cardiovasculaires : l’ivabradine, l’aliskirène, l’acide nicotinique ; les diurétiques de l’anse tels que le furosémide, le bumétanide, le pirétanide ; les diurétiques thiazidiques tels que l’hydrochlorothiazide ; le triamtérène ; – un antiagrégant plaquettaire : le ticagrélor ; – l’hormone parathyroïdienne et le tériparatide ; – des antituberculeux : l’éthambutol, le pyrazinamide ; – des antirétroviraux : le ritonavir, le lopinavir, la didanosine ; – un antifongique : l’amphotéricine B ; – un chélateur : l’acide édétique ; – un hyperglycémiant : le diazoxide ; – des immunodépresseurs : la ciclosporine et le tacrolimus ; – les enzymes pancréatiques ; – l’aspirine, même à faible dose, et autres salicylés ; – un bronchodilatateur : la théophylline ; – un antiparkinsonien : la lévodopa ; – les facteurs de croissance granulocytaire ; – etc. + Lire la fiche B1 “Hyperuricémies médicamenteuses en bref”.

Halothane : troubles cardiaques. L’association de l’halothane avec la théophylline expose particulièrement à des troubles du rythme cardiaque ventriculaire graves.

Kétamine : convulsions, tachycardies. Le risque de crise convulsive et de tachycardie lié à la kétamine est augmenté par lé théophylline. Doxapram : agitations. L’association de doxapram avec la théophylline expose à une addition d’effets stimulants du système nerveux central, avec agitation. 18-1-5-6 La théophylline diminue l’effet d’autres médicaments

Adénosine : effets diminués par la théophylline. La théophylline est un antagoniste compétitif de l’adénosine. + Lire la section 2-4-21 “Patients sous adénosine”. Mesure à prendre. Mieux vaut arrêter la théophylline 1 à 2 jours avant un examen cardiologique utilisant l’adénosine.

Lithium : effets diminués par la théophylline. La théophylline diminue modérément la lithémie. Antiépileptiques : effets diminués par la théophylline. La théophylline abaisse le seuil de convulsion et diminue l’efficacité des antiépileptiques. Elle interagit de façon complexe avec la phénytoïne. + Lire la section 12-1-7 “Patients sous phénytoïne ou fosphénytoïne”. 18-1-5-7 Et aussi



Des médicaments qui interagissent avec la pathologie bronchique. + Lire la section 18-1-1 “Des médicaments provoquent des bronchospasmes”.



Patients asthmatiques ou bronchitiques chroniques 18-1 18-1-7-3 Interactions mal connues

18-1-6 Patients sous cromone Les cromones (cromoglicate de sodium, nédocromil) sont utilisées dans le traitement de fond de l’asthme, avec une efficacité modeste. Les effets indésirables sont rares et constitués surtout d’hypersensibilités dont des chocs anaphylactiques et des angiœdèmes, de toux, de congestions nasales, d’irritations de la gorge et plus rarement de douleurs et gonflements articulaires. Aucune interaction médicamenteuse n’est décrite avec les cromones, en dehors des interactions dues aux médicaments qui interagissent avec l’asthme traitée par cromone. Sur les médicaments qui interagissent avec la pathologie bronchique : + Lire la section 18-1-1 “Des médicaments provoquent des bronchospasmes”.

Le métabolisme important du montélukast fait prévoir des interactions médicamenteuses d’ordre pharmacocinétique nombreuses, mais elles ne sont pas bien explorées.

Inducteurs enzymatiques. Les inducteurs enzymatiques augmentent le métabolisme du montélukast et diminuent ses effets. L’arrêt de l’inducteur enzymatique expose à une surdose. + Lire la fiche P2 “Les inducteurs enzymatiques en bref”. Addition de risques de dépression. De nombreux médicaments exposent aux dépressions. + Lire la section 19-3-1 “Des médicaments exposent aux dépressions ou aux idées suicidaires”.

Prednisone : rétention hydrosodée. Une observation d’œdème lors d’une association du montélukast avec la prednisone a fait évoquer une addition de risques de rétention hydrosodée.

18-1-7 Patients sous montélukast Le montélukast, un antileucotriène utilisé dans l’asthme par voie orale, est moins efficace que les corticoïdes inhalés.

18-1-8

18-1-7-1

Le kétotifène est un antihistaminique H1. Les antihistaminiques H1 n’ont pas d’efficacité démontrée dans l’asthme. Ils n’ont pas de place dans son traitement. Le kétotifène est sédatif et cet effet s’additionne avec celui d’autres dépresseurs du système nerveux central. + Lire la section 24-1-2 “Patients sous antihistaminique H1”.

Éléments du métabolisme du montélukast Le montélukast est métabolisé par les isoenzymes CYP 3A4, CYP 2A6 et CYP 2C9 du cytochrome P450, puis éliminé dans les fèces.


18-1-7-2 Profil d’effets indésirables du montélukast Le profil d’effets indésirables du montélukast est principalement constitué de : – œdèmes ; – céphalées, agitations, nervosités, agressivités, tremblements, cauchemars, sensations vertigineuses, troubles de l’humeur et du comportement, dépressions, suicides ; – allergies : anaphylaxies, angiœdèmes, urticaires ; – douleurs thoraciques ; – troubles digestifs ; – bouches sèches ; – infections des voies respiratoires chez les patients âgés ; – arthralgies, myalgies ; – rares hépatites, atteintes hématologiques et des infiltrats pulmonaires avec éosinophilie et cardiomyopathie (syndromes de Churg-Strauss).

18-1-9-1 Éléments du métabolisme de l'omalizumab L'omalizumab n'est pas métabolisé par des systèmes enzymatiques saturables ce qui fait prévoir un risque faible d'interactions médicamenteuses d'ordre pharmacocinétique. La demi-vie moyenne d'élimination plasmatique de l'omalizumab est de 26 jours.

18-1-9-2 Profil d'effets indésirables de l'omalizumab Le profil d'effets indésirables de l'omalizumab est principalement constitué de : – hypersensibilités, anaphylaxies ; – maladies sériques ; – syndromes de Churg-Strauss (vascularite et hyperéosinophilie) ; – augmentations des infestations par les helminthes ; – thrombopénies ; – thromboembolies artérielles cardiaques et cérébrovasculaires ; – doutes quant à des risques accrus de cancers et d'infections.

18-1-9-3 Antiparasitaires : antagonisme d'action Les IgE sont impliquées dans la réponse immunitaire contre certaines infections parasitaires notamment helminthiques. L'omalizumab augmente le risque d'infestation et s'oppose à l'effet des antiparasitaires.

18-1-10 Patients sous almitrine

18-1-9 Patients sous omalizumab L’omalizumab est un anticorps recombinant anti-IgE commercialisé pour le traitement de l’asthme sévère d’origine allergique avec un taux sanguin d’IgE élevé, en ajout au traitement antérieur jugé pas assez efficace. Il s’administre par voie souscutanée, toutes les 2 à 4 semaines. L’omalizumab a une efficacité trop incertaine au regard de ses effets indésirables. Sa balance bénéfices-risques est défavorable.

L’almitrine est utilisée dans la bronchite chronique sans efficacité démontrée, mais elle expose à des effets indésirables parfois graves, notamment des neuropathies périphériques, des pertes de poids, des dyspnées, des urticaires, des douleurs thoraciques, des nausées, des vomissements, des diarrhées et des céphalées. Son évaluation est médiocre et on ne connaît pas ses interactions d’ordre pharmacocinétique. Des additions d’effets indésirables sont prévisibles notamment en termes de neuropathies périphériques.


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18-1 Patients asthmatiques ou bronchitiques chroniques

18-1-11 Patients sous roflumilast Le roflumilast est un anti-inflammatoire non stéroïdien inhibiteur de la phosphodiestérase de type 4. Dans la bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO), il n’a pas d’efficacité démontrée et expose à des effets indésirables fréquents parfois graves. Sa balance bénéficesrisques est défavorable.

18-1-11-1 Éléments du métabolisme du roflumilast Le roflumilast est métabolisé en son principal métabolite actif par les isoenzymes CYP 3A4 et CYP 1A2 du cytochrome P450. Ce métabolite actif est ensuite métabolisé par les isoenzymes CYP 3A4, CYP 2C19, et CYP 1A1. La demi-vie d’élimination plasmatique du roflumilast est d’environ 17 heures, celle de son principal métabolite actif d’environ 30 heures. Environ 70 % du roflumilast sont éliminés dans les urines sous forme de métabolite inactif.

18-1-11-2 Profil d’effets indésirables du roflumilast Le profil d’effets indésirables du roflumilast est principalement constitué de : – troubles digestifs : diarrhées, nausées, anorexies ; – pertes de poids ; – insomnies, anxiétés, dépressions, idées suicidaires, suicides ; – effets immunodépresseurs. Des doutes existent quant au potentiel cancérogène du roflumilast.


Addition de risques de perte de poids. Le roflumilast expose à des pertes de poids. Son association avec un autre médicament ayant cet effet majore ce risque. Les médicaments qui exposent aux pertes de poids sont principalement : – les anticancéreux cytotoxiques ; – des hypoglycémiants : la metformine, l’exénatide, le liraglutide ; – la lévothyroxine et autres hormones thyroïdiennes ; – un antirétroviral : l’enfuvirtide ; – des antiépileptiques : des inhibiteurs de l’anhydrase carbonique : le topiramate, le zonisamide ; le stiripentol ; – un diurétique inhibiteur de l’anhydrase carbonique : l’acétazolamide ; – des médicaments de l’obésité : l’orlistat, la sibutramine ;

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– un médicament utilisé dans la bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) : le roflumilast ; – l’almitrine ; – un amphétaminique utilisé dans le sevrage tabagique : la bupropione ; – un médicament utilisé dans la polyarthrite rhumatoïde : le léflunomide.

Addition de risques de dépression et idées suicidaires. Le roflumilast expose à des dépressions et des idées suicidaires. Son association avec un autre médicament ayant cet effet majore ce risque. Les principaux médicaments qui exposent aux dépressions ou à des idées suicidaires sont surtout : – des médicaments utilisés en neuropsychiatrie : le piracétam ; les antiépileptiques ; les neuroleptiques ; le baclofène ; la tétrabénazine ; la rasagiline, la sélégiline ; les anticholinestérasiques tels que le donépézil, la rivastigmine, la galantamine ; l’indoramine, la flunarizine ; la varénicline ; l’atomoxétine ; l’interféron bêta ; – un médicament antabuse : le disulfirame ; – des médicaments du maintien de l’abstinence alcoolique : l’acamprosate, la naltrexone ; – des médicaments anti-infectieux : les fluoroquinolones, l’interféron alfa (pégylé ou non), la ribavirine, l’enfuvirtide, l’éfavirenz, la rilpivirine, et d’autres antirétroviraux, la méfloquine, la cyclosérine ; – un immunodépresseur faible ayant une activité antipaludique : la chloroquine ; – des antifongiques : la terbinafine, la griséofulvine ; – des médicaments utilisés en urologie : le finastéride, le dutastéride, le flutamide, le nilutamide, le bicalutamide, le diéthylstilbestrol ; – des médicaments à visée cardiovasculaire : le disopyramide, le flécaïnide, des bêtabloquants, la nifédipine, le diltiazem, la clonidine, la moxonidine, la guanfacine, la rilménidine, la méthyldopa ; – des médicaments ayant un effet hormonal : des progestatifs, l’exémestane, la tibolone, le raloxifène, le tamoxifène ; – le tériparatide, l’hormone parathyroïdienne recombinante ; – un hypoglycémiant : la sitagliptine ; – des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) ; – les corticoïdes ; – un médicament utilisé dans l’asthme : le montélukast ; – un médicament de la bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) : le roflumilast ; – des rétinoïdes : l’isotrétinoïne, l’alitrétinoïne ; – un diurétique : l’acétazolamide ; – etc. Des comportements suicidaires ont été rapportés avec l’oséltamivir, le méthylphénidate, etc. Les antidépresseurs, y compris ceux utilisés dans des indications non psychiatriques tels que la duloxétine, exposent à

des idées suicidaires notamment chez les enfants, les adolescents et les adultes jeunes. + Lire le chapitre 19-3 “Patients déprimés”.

Addition de risques d’anxiété. Le roflumilast expose à des anxiétés. Son association avec un autre médicament ayant cet effet majore ce risque. Les médicaments qui exposent aux anxiétés, ou à des symptômes physiques qui sont confondus avec une anxiété ou deviennent source d’anxiété, sont principalement : – les amphétaminiques et les sympathomimétiques, la sibutramine, la bupropione, la pseudoéphédrine ; – les antidépresseurs dont la duloxétine ; – le modafinil ; – les corticoïdes ; – un bronchodilatateur : la théophylline ; – un médicament utilisé dans la bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) : le roflumilast ; – des médicaments du sevrage tabagique : la varénicline, la nicotine ; – un antiémétique : l’aprépitant ; – un médicament utilisé dans la maladie d’Alzheimer : la mémantine ; – un antiépileptique : le lévétiracétam ; – un médicament antabuse : le disulfirame ; – un médicament du maintien de l’abstinence alcoolique, la naltrexone ; – les interférons ; – la lévothyroxine et autres hormones thyroïdiennes ; – les inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5 : le sildénafil, le tadalafil, le vardénafil ; – un immunodépresseur faible ayant une activité antipaludique : la chloroquine ; – la caféine ; – un antifongique : la terbinafine ; – etc. + Lire le chapitre 19-6 “Patients anxieux”.

Addition d’effets immunodépresseurs. Le roflumilast a un effet immunodépresseur. Son association avec un autre médicament ayant cet effet majore ce risque. Les médicaments qui ont un effet immunodépresseur sont surtout : – les anticancéreux cytotoxiques ; – d’autres anticancéreux : le thalidomide, le lénalidomide ; – des immunodépresseurs utilisés contre les rejets de greffe : la ciclosporine, le tacrolimus, l’azathioprine, l’acide mycophénolique, le sirolimus, l’évérolimus, les immunoglobulines antilymphocytes, le basiliximab, le daclizumab, le bélatacept, le muromonab-CD3 ; – les corticoïdes ; – un médicament utilisé dans la bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) : le roflumilast ; – un médicament utilisé dans la fibrose pulmonaire : la pirfénidone ; – les anti-TNF alpha : l’étanercept, l’infliximab, l’adalimumab, le golimumab, le certolizumab ; – d’autres antirhumatismaux ou médica-



Patients asthmatiques ou bronchitiques chroniques 18-1 ments du psoriasis : le léflunomide, l’anakinra, le méthotrexate, l’abatacept, le rituximab, le tocilizumab, l’ustékinumab ; – des immunodépresseurs utilisés dans la sclérose en plaques : le fingolimod, le natalizumab ; – un immunodépresseur utilisé dans le lupus érythémateux disséminé : le bélimumab ; – un immunodépresseur utilisé dans le syndrome hémolytique et urémique : l’éculizumab ; – des anticorps anti-interleukine 1 : le canakinumab et le rilonacept ; – etc. D’autres médicaments ont un effet immunodépresseur moins intense : – un médicament utilisé dans l’ostéoporose : le dénosumab ; – des hypoglycémiants : la sitagliptine, la vildagliptine, la saxagliptine, la linagliptine, avec lesquelles des augmentations d’infections sont apparues dans les essais cliniques ; – les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) ; – des immunodépresseurs faibles ayant une activité antipaludique : l’hydroxychloroquine, la chloroquine ; – etc. Les inhibiteurs de la pompe à protons exposent aux pneumopathies bactériennes. Les médicaments qui exposent aux agranulocytoses, exposent par ce mécanisme à une immunodépression. + Lire le chapitre 10-1 “Patients greffés”. + Lire le chapitre 20-1 “Patients ayant une polyarthrite rhumatoïde”.

18-1-11-4 Interactions d’ordre pharmacocinétique Le roflumilast est métabolisé par divers isoenzymes du cytochrome P450 en métabolites actifs et inactifs. Il expose à de nombreuses interactions d’ordre pharmacocinétiques encore mal connues. Les inhibiteurs des isoenzymes CYP 1A2 et CYP 3A4 semblent augmenter ses effets indésirables dose-dépendants. Les inhibiteurs de l’isoenzyme CYP 1A2 du cytochrome P450 sont principalement : – un antihistaminique H2 : la cimétidine ; – des fluoroquinolones telles que la ciprofloxacine, la norfloxacine, l’énoxacine, l’ofloxacine, la péfloxacine ; – la plupart des macrolides ; – un antiparasitaire : le triclabendazole ; – un antiépileptique : le stiripentol ; – un antidépresseur : la fluvoxamine ; – des anticancéreux : le vémurafénib, l’axitinib ; – etc. + Lire la fiche P1 “Le cytochrome P450 en bref”.

Les inhibiteurs de l’isoenzyme CYP 3A4 du cytochrome P450 sont principalement : – des médicaments cardiovasculaires : l’amiodarone, la dronédarone, le diltiazem, le vérapamil, la ranolazine ; – des antibiotiques : la plupart des macrolides, dont la télithromycine, sauf la spiramycine ; l’association dalfopristine + quinupristine ; et probablement l’acide fusidique ; – des antifongiques azolés : le fluconazole, l’itraconazole, le kétoconazole, le miconazole, le posaconazole, le voriconazole ; – un antiparasitaire : le triclabendazole ; – des antirétroviraux : l’atazanavir, le darunavir, la délavirdine, le fosamprénavir, l’indinavir, le nelfinavir, le ritonavir, le tipranavir ; ainsi que des inhibiteurs enzymatiques parfois associés : le cobicistat ; – des antiviraux : le bocéprévir, le télaprévir ; – un antihistaminique H2 : la cimétidine ; – des anticancéreux : l’imatinib, le lapatinib, le nilotinib, le pazopanib et probablement l’éribuline ; – un antiandrogène non stéroïdien : le bicalutamide ; – un androgène : le danazol probablement ; – des antiémétiques : l’aprépitant, et son précurseur le fosaprépitant ; – des antiépileptiques : le stiripentol, le lacosamide ; – un antiagrégant plaquettaire : le ticagrélor ; – le jus de pamplemousse ; – et à un moindre degré, un antidépresseur : la fluoxétine ; – etc. + Lire la fiche P1 “Le cytochrome P450 en bref”.

18-1-11-5 Estroprogestatifs : effets du roflumilast augmentés L’association de roflumilast avec un contraceptif contenant gestodène et éthinylestradiol a entraîné une augmentation de l’inhibition de la phosphodiestérase de type 4.

18-1-12 Associations de médicaments antiasthmatiques Généralement, plus l’asthme ou la BPCO s’aggravent, plus le nombre de médicaments prescrits augmente. Les conséquences de l’hypoxie et les effets indésirables des médicaments s’ajoutent. Le risque d’interactions augmente.

18-1-12-1 Le risque d’hypokaliémie et de troubles du rythme cardiaque augmente avec la lourdeur du traitement Une prudence particulière est nécessaire notamment dans le cas d’un asthme sévère où le risque d’hypokaliémie augmente du fait de l’association de théophylline ou un de ses dérivés, d’un corticoïde, d’un bêta2 stimulant, d’un diurétique hypokaliémiant et du rôle propre de l’alcalose respiratoire. Tous ces médicaments entraînent des hypokaliémies. + Lire la fiche B3 “Hypokaliémies médicamenteuses en bref”.

18-1-12-2 Corticoïde + bêta-2 stimulant : hyperglycémies L’association d’un corticoïde avec un bêta-2 stimulant est courante, souvent à faible dose et par voie inhalée. L’augmentation des doses quand l’affection s’aggrave, ainsi que le passage à une voie générale, augmentent le risque d’apparition d’une hyperglycémie et de ses complications. + Lire la section 18-1-3-3 “Additions d’effets indésirables”.

18-1-12-3 Bêta-2 stimulant d’action prolongée + bêta-2 stimulant d’action courte : pas de restriction particulière Les patients traités par le formotérol ou le salmétérol, des bêta-2 stimulants d’action prolongée, utilisent, en plus, un bêta-2 stimulant d’action courte pour contrôler la survenue d’une crise d’asthme. Une étude a montré des effets additifs, une autre étude une diminution de l’efficacité du salbutamol chez des patients traités par salmétérol.

18-1-12-4 Roflumilast : effets augmentés par la théophylline L’association du roflumilast avec la théophylline expose à une augmentation de l’inhibition de la phosphodiestérase de type 4. Synthèse élaborée collectivement par la Rédaction, sans aucun conflit d’intérêts ©Prescrire


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Patients ayant une pneumopathie bactérienne 18-2

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Pneumologie

18-2 Patients ayant une pneumopathie bactérienne

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Des médicaments entraînent ou aggravent des pneumopathies bactériennes

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Patients sous macrolide

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Patients sous céphalosporine

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Éléments du métabolisme des céphalosporines Profil d’effets indésirables des céphalosporines Médicaments néphrotoxiques Compétition pour l’excrétion tubulaire rénale Anticoagulants : saignements Ceftriaxone + calcium : précipitation Ceftriaxone : addition de risques de lithiase rénale

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L

es pneumopathies infectieuses sont en général bactériennes ou virales, et parfois fongiques chez les patients immunodéprimés. Les étiologies des pneumopathies bactériennes, et donc le choix du traitement, diffèrent selon que la pneumopathie a été contractée en ambulatoire ou à l’hôpital, et selon l’état de santé du patient : notamment une maladie pulmonaire préexistante, son âge, sa situation immunitaire ou une situation qui expose à une fausse route et à l’inhalation du contenu des voies digestives. Différentes bactéries à envisager selon la situation. Les pneumopathies bactériennes contractées en ambulatoire (alias communautaires) chez les adultes et chez les enfants, sont le plus souvent liées au pneumocoque (Streptococcus pneumoniae) chez les patients préalablement en bonne santé. Mycoplasma pneumoniae est aussi une cause importante de pneumopathies chez les adultes et chez les enfants. Haemophilus influenzae est fréquent chez les jeunes enfants. H. influenzae et Moraxella catarrhalis sont à évoquer particulièrement chez les adultes ayant

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Patients sous vancomycine ou téicoplanine

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Éléments du métabolisme de la vancomycine et de la téicoplanine Profil d’effets indésirables de la vancomycine et de la téicoplanine Addition d’effets néphrotoxiques Addition d’effets ototoxiques Addition de risques d’agranulocytose

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Patients sous cycline

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Patients sous linézolide

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Éléments du métabolisme du linézolide Profil d’effets indésirables du linézolide Interactions médicamenteuses des inhibiteurs de la monoamine oxydase Addition de risques d’agranulocytose Addition de risques de neuropathie périphérique Addition de risques de neuropathie optique Addition d’effets convulsivants Interactions pharmacocinétiques

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une pathologie pulmonaire préexistante. Les autres bactéries en cause plus rarement sont Chlamydia pneumoniae et, exceptionnellement, Staphylococcus aureus, après une grippe, une rougeole, etc. La legionellose est liée à une bactérie à Gram négatif transmise surtout dans les systèmes d’air conditionné et la distribution d’eau, Legionella pneumophila, à évoquer notamment en cas de pneumopathie sévère. Les pneumopathies à Pseudomonas aeruginosa surviennent sur des pathologies préexistantes, notamment la mucoviscidose. La psittacose (ornithose) est liée à Chlamydia psittaci, transmise à l’homme par contact avec un oiseau infecté. La fièvre Q, une rickettsiose, est liée à Coxiella burnetti. C’est une zoonose répandue dans le monde transmise par les bovins et les ovins, par inhalation de poussières infectées. La pneumopathie par fausse route est la conséquence de l’irruption dans les poumons d’organismes présents dans les voies respiratoires hautes, souvent suite à une perte de connaissance ou un trouble de la déglutition. Les germes les plus fréquents sont les

anaérobies, des bacilles à Gram négatif et Staphylococcus aureus. Antibiothérapie probabiliste. Le traitement antibiotique probabiliste de première ligne en cas de pneumopathie contractée en ambulatoire est l’amoxicilline. Un macrolide est à envisager en cas d’allergie à la pénicilline ou chez les enfants de plus de 5 ans du fait de la fréquence de M. pneumoniae ou lors d’une épidémie de M. pneumoniae ou de suspicion de légionellose. Une cycline est une alternative. Une fluoroquinolone est à envisager dans certains cas. Pour les patients hospitalisés pour une pneumopathie sévère contractée en ambulatoire, le choix se porte vers une antibiothérapie parentérale prenant en compte l’éventualité d’une légionellose et l’éventualité d’un germe résistant à une bêtalactamine banale. On associe par exemple un macrolide à amoxicilline + acide clavulanique ou à une céphalosporine dite de seconde ou troisième génération (céfuroxime, céfotaxime ou ceftriaxone). Une fluoroquinolone est une autre alternative. Les cyclines sont les antibiotiques de premier choix en cas de psittacose ou de fièvre Q.


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18-2 Patients ayant une pneumopathie bactérienne En cas de suspicion de staphylocoque, la rifampicine, la téicoplanine ou la vancomycine sont utilisées en cas de staphylocoque multirésistant. L’émergence de souches de pneumocoques à sensibilité diminuée visà-vis de l’ensemble des bêtalactamines et souvent à d’autres familles d’antibiotiques (macrolides, cyclines, sulfaméthoxazole + triméthoprime (alias cotrimoxazole)) pose des problèmes particuliers et conduit à utiliser des doses plus élevées d’amoxicilline, des céphalosporines de “troisième génération” par voie injectable, une fluoroquinolone chez les adultes ou éventuellement la vancomycine. Un aminoside est parfois associé en cas de pathologie grave ou de suspicion d’infection par P. aeruginosa. Les pneumopathies nosocomiales, acquises en milieu hospitalier, sont le plus souvent liées à des enterobactéries Gram négatif, ou à S. aureus ou à S. pneumoniae et posent des problèmes particuliers qui conduisent à utiliser des céphalosporines de “troisième génération”, des fluoroquinolones, des carbapénèmes, des aminosides, la vancomycine, le linézolide, etc.

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18-2-1 Des médicaments entraînent ou aggravent des pneumopathies bactériennes Des médicaments interagissent avec la maladie infectieuse plus qu'avec les antibiotiques eux-mêmes. Les conséquences cliniques de l'association d'un médicament qui aggrave une pneumopathie bactérienne avec le traitement antibiotique est une diminution de son efficacité. Par ailleurs certains médicaments augmentent la fréquence des pneumopathies bactériennes. Les médicaments qui exposent à des pneumopathies bactériennes sont principalement : – les inhibiteurs de la pompe à protons ; – les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), car ils masquent les symptômes ou retardent le traitement ; – les benzodiazépines ; –des immunodépresseurs. Les médicaments qui ont un effet immunodépresseur sont surtout : – les anticancéreux cytotoxiques ; – d’autres anticancéreux : le thalidomide, le lénalidomide ; – des immunodépresseurs utilisés contre les rejets de greffe : la ciclosporine, le tacrolimus, l’azathioprine, l’acide mycophénolique, le sirolimus, l’évérolimus, les immunoglobulines antilymphocytes, le basiliximab, le daclizumab, le muromonab-CD3 ; – les corticoïdes ; – un médicament utilisé dans la bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) : le roflumilast ; – un médicament utilisé dans la fibrose pulmonaire : la pirfénidone : – les anti-TNF alpha : l’étanercept, l’infliximab, l’adalimumab, le golimumab, le certolizumab : – d’autres antirhumatismaux ou médicaments du psoriasis : le léflunomide, l’anakinra, le méthotrexate, l’abatacept, le rituximab, le tocilizumab, l’ustékinumab ; – des immunodépresseurs utilisés dans la sclérose en plaques : le fingolimod, le natalizumab ; – un immunodépresseur utilisé dans le lupus érythémateux disséminé : le bélimumab ; – des anticorps anti-interleukine 1 : le canakinumab et le rilonacept ; – un immunodépresseur utilisé dans le syndrome hémolytique urémique : l’éculizumab ; – etc.

D’autres médicaments ont un effet immunodépresseur moins intense : – un médicament utilisé dans l’ostéoporose : le dénosumab ; – des hypoglycémiants : la sitagliptine, la vildagliptine, la saxagliptine, avec lesquelles des augmentations des infections des voies respiratoires hautes sont apparues dans les essais cliniques ; – les anti-inflammatoires non stéroïdiens ; – des immunodépresseurs faibles ayant une activité antipaludique : l’hydroxychloroquine, la chloroquine ; – etc. Les inhibiteurs de la pompe à protons exposent aussi aux pneumopathies bactériennes. Les médicaments qui exposent aux agranulocytoses, exposent par ce mécanisme à une immunodépression. + Lire le chapitre 10-1 “Patients greffés”. + Lire le chapitre 20-1 “Patients ayant une polyarthrite rhumatoïde”.

18-2-2 Patients sous amoxicilline L’amoxicilline est une bêtalactamine du groupe des aminopénicillines, proche de l’ampicilline. L’amoxicilline est le traitement antibiotique probabiliste de première intention en cas de pneumopathie contractée en ambulatoire, particulièrement chez les enfants de moins de 5 ans. + Lire la section 16-1-9 “Patients sous amoxicilline”.

18-2-3 Patients sous macrolide Un macrolide est une alternative à l’amoxicilline en première ligne en cas de pneumopathie contractée en ambulatoire en cas d’allergie à la pénicilline, ou chez les enfants de plus de 5 ans du fait de la fréquence de Mycoplasma pneumoniae ou en cas de suspicion de légionellose. En cas de pneumopathie sévère, une antibiothérapie parentérale associe parfois macrolide et bêtalactamine. + Lire la section 16-1-11 “Patients sous macrolide”.



Patients ayant une pneumopathie bactérienne 18-2

18-2-4 Patients sous céphalosporine Les céphalosporines sont des antibiotiques du groupe des bêtalactamines dont le spectre d'activité antibactérien est plus large que celui des pénicillines. Elles sont classées le plus souvent en générations selon leur ordre d’apparition et une activité croissante contre des bactéries à Gram négatif. Ce classement n’est pas toujours consensuel. “Première génération”. Les céphalosporines dites de première génération ont une activité contre les bactéries à Gram positif y compris celles produisant une pénicillinase. Néanmoins, elles ne sont pas actives sur les staphylocoques résistants à la méticilline ni les entérocoques. La céfradine, le céfadroxil, la céfatrizine, la céfalexine sont utilisés par voie orale. La céfalotine, la céfazoline et la céfradine sont utilisées par voie injectable. Le céfaclor est parfois considéré comme une céphalosporine de “deuxième génération” du fait d’une plus grande activité sur les bactéries à Gram négatif en particulier Haemophilus influenzae. “Deuxième génération”. Les céphalosporines dites de deuxième génération ont une activité un peu supérieure à celle de la “première génération” contre les bactéries à Gram négatif qui produisent des bêtalactamases, telles que les entérobactéries, et contre H. influenzae. Ce sont le céfamandole et le céfuroxime. Le céfuroxime sous forme de céfuroxime axétil est disponible par voie orale. “Troisième génération”. Les céphalosporines dites de troisième génération ne sont pas des antibiotiques de première ligne. Elles sont à réserver à des germes non sensibles à d’autres bêtalactamines : il s’agit de limiter le développement de résistance à des antibiotiques particulièrement utiles en situations graves. Elles sont plus actives que les céphalosporines de “deuxième génération” contre les bactéries à Gram négatif qui produisent des bêtalactamases telles que les entérobactéries et contre H. influenzae. Elles sont dites moins actives que celles de “première génération” sur les bactéries à Gram positif mais elles sont très actives contre les streptocoques. Le céfotaxime, le ceftizoxime, la ceftriaxone et le cefménoxime sont utilisés par voie parentérale. Le céfixime, le céfotiam et le cefpodoxime sont disponibles pour la voie orale. Ils sont peu actifs contre Pseudomonas aeruginosa (alias bacille pyocyanique). Le ceftazidime est disponible par voie injectable. Il est souvent actif contre P. aeruginosa. La cefsulodine est particulièrement adaptée dans les infections à P. aeruginosa. Le céfépime et le cefpirome sont consi-

dérés comme des céphalosporines de “quatrième génération”. Ils sont efficaces contre des bactéries à Gram négatif productrices de céphalosporinases telles que Serratia et Enterobacter. Le latamoxef a une structure chimique un peu différente des céphalosporines. Il a une activité proche de celle du céfotaxime, mais il est actif contre Bacteroides fragilis.

18-2-4-1 Éléments du métabolisme des céphalosporines De nombreuses céphalosporines sont peu absorbées au niveau digestif et sont utilisées par voie injectable uniquement. Les céphalosporines sont peu métabolisées. La plupart des céphalosporines sont éliminées par le rein et subissent une excrétion tubulaire.

18-2-4-2 Profil d’effets indésirables des céphalosporines Le profil d’effets indésirables des céphalosporines est similaire à celui des pénicillines et est principalement constitué de : – réactions d’hypersensibilité : 10 % à 20 % des patients ayant une hypersensibilité aux pénicillines ont une hypersensibilité aux céphalosporines ; – neutropénies, anémies hémolytiques ; – maladies sériques liées au céfaclor, surtout chez les enfants ; – saignements liés à une hypoprothrombinémie ou à des altérations plaquettaires liées aux céphalosporines ayant une chaîne N-méthylthiotétrazole : le céfamandole, la cefbupérazone, le cefménoxime, le cefmétazole, le céfonicide, la céfopérazone, le céforanide, le céfotétan, le cefpiramide, le latamoxef ; ainsi que la céfazoline, le céfixime, et la ceftriaxone dont la structure chimique est un peu différente ; – atteintes rénales notamment avec la céfalotine ; – atteintes hépatiques ; – convulsions et autres troubles neurologiques en cas de fortes doses ; – troubles digestifs, diarrhées, nausées, vomissements, colites pseudomembraneuses ; – effet antabuse lié aux céphalosporines ayant une chaine N-méthylthiotétrazole ; – lithiases biliaires liées à la ceftriaxone, qui a une élimination biliaire particulièrement importante, et lithiases rénales, liées à la ceftriaxone ; – précipitation de la ceftriaxone lors d’association avec du calcium ou des médicaments contenant du calcium ; – hyperbilirubinémies liées à la ceftriaxone, qui déplace la bilirubine liée à l’albumine ; – arythmies liées au céfotaxime notamment quand l’injection est trop rapide ;

– surmortalité liée au céfépime, de cause non élucidée.

18-2-4-3 Médicaments néphrotoxiques La plupart des céphalosporines sont éliminées par voie rénale. Une diminution de la fonction rénale entraîne une accumulation de la céphalosporine et donc une augmentation de la fréquence des effets indésirables dose-dépendants. De très nombreux médicaments ont des effets sur la fonction rénale qui exposent à une diminution de l’élimination rénale des céphalosporines.

Des médicaments exposent à une insuffisance rénale fonctionnelle (diurétiques, AINS, IEC, sartans et aliskirène). Certains médicaments exposent à une insuffisance rénale fonctionnelle. Les diurétiques, les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), les inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC), les sartans et l’aliskirène exposent à une insuffisance rénale fonctionnelle par divers mécanismes. Les diurétiques provoquent une natriurèse élevée qui entraîne une hypovolémie et ainsi une insuffisance rénale fonctionnelle. Les AINS, par leur effet inhibiteur de la synthèse des prostaglandines, diminuent la perfusion rénale chez les personnes dont la perfusion glomérulaire est dépendante de l’effet vasodilatateur des prostaglandines : en cas par exemple d’hypovolémie, de déshydratation, d’insuffisance cardiaque, de sténose de l’artère rénale. Les IEC, les sartans et l’aliskirène inhibent la régulation de la perfusion glomérulaire.

D’autres médicaments exposent à une insuffisance rénale organique. De très nombreux médicaments exposent à une insuffisance rénale organique, dont surtout : – des anti-infectieux : les aminosides, la vancomycine, la téicoplanine, la céfalotine, les polymyxines telles que la colistine, les fluoroquinolones, l’amphotéricine B, l’aciclovir, le valaciclovir, le ténofovir, la rilpivirine, l’adéfovir, le ganciclovir, le cidofovir, la pentamidine, le foscarnet, le voriconazole ; – des anticancéreux : le méthotrexate, le carboplatine, le cisplatine, l’oxaliplatine, l’ifosfamide, le raltitrexed, le sorafénib, l’éribuline, le cabazitaxel, l’aldesleukine ; – des immunodépresseurs : la ciclosporine, le tacrolimus, le sirolimus, l’évérolimus ; – les immunoglobulines intraveineuses ; – des chélateurs : le déférasirox, la déféroxamine ; – un agent osmotique : le mannitol ; – un “stabilisant” de l’humeur : le lithium ; – les produits de contraste iodés ; – un antiagrégant plaquettaire : le ticagrélor ;


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18-2 Patients ayant une pneumopathie bactérienne – des hypolipidémiants : les fibrates ; – des hypoglycémiants : l’exénatide, le liraglutide ; – etc. + Lire la fiche P4 “Rein et médicaments en bref”.

18-2-4-4 Compétition pour l’excrétion tubulaire rénale La plupart des céphalosporines subissent une excrétion tubulaire, sauf le ceftazidime, la céfopérazone. Ce sont des substrats des transporteurs des anions organiques (OAT). Leur association avec un médicament inhibiteur des OAT expose à une augmentation de leurs concentrations plasmatiques et de leurs effets dose-dépendants. Les conséquences cliniques de cette compétition ne sont en général pas bien connues. Les médicaments inhibiteurs des transporteurs d’anions organiques (OAT et OATP) sont surtout : – un médicament utilisé dans la goutte : le probénécide ; – un médicament cardiovasculaire : la dronédarone ; – un agoniste de la thrombopoïétine : l’eltrombopag ; – un antibiotique macrolide : l’érythromycine ; – un dérivé de l’ergot de seigle : la dihydroergotoxine ; – un immunodépresseur : la ciclosporine ; – un antituberculeux : la rifampicine ; – un inhibiteur enzymatique parfois associé avec des antirétroviraux : le cobicistat ; – un médicament utilisé dans les troubles de l’érection : le sildénafil ; – etc. Le jus de pamplemousse exerce un effet inhibiteur des OAT. + Lire la fiche P6 “Des systèmes de transport d’anions ou de cations organiques en bref”. Le probénécide est parfois utilisé en association avec des pénicillines et certaines céphalosporines (sauf le céforanide, le ceftazidime, la ceftriaxone et le latamoxef) pour augmenter leur concentration plasmatique et donc leurs effets antibactériens.

18-2-4-5 Anticoagulants : saignements Certaines céphalosporines exposent à des saignements par hypoprothrombinémie ou dysfonction plaquettaire. Ce sont les céphalosporines ayant une chaîne Nméthylthiotétrazole : le céfamandole, la cefbupérazone, le cefménoxime, le cefmétazole, le céfonicide, la céfopérazone, le céforanide, le céfotétan, le cefpiramide, le latamoxef ; ainsi que la céfazoline, le céfixime, et la ceftriaxone dont la structure chimique est un peu différente. Ce risque s’ajoute à l’effet des anticoagulants et expose à des saignements.

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D’autres part de nombreux antibiotiques ont été impliqués dans des saignements en association avec un antivitamine K. + Lire la section 2-5-2 “Des médicaments augmentent le risque hémorragique”. + Lire la section 2-5-3 “Patients sous antivitamine K”.

18-2-4-6 Ceftriaxone + calcium : précipitation La ceftriaxone se lie au calcium. Des observations de décès chez des nouveaunés ont été associées à la précipitation de complexes de ceftriaxone et de calcium dans les poumons et les reins. Dans certains cas, le médicament contenant du calcium avait été injecté par une voie d’abord différente de la ceftriaxone et à des moments différents. + Lire la fiche P3 “Fixation de substances et formation de complexes en bref”.

Mesure à prendre. Mieux vaut administrer seule la ceftriaxone, ou ne la mélanger qu’aux substances et solutions citées dans le résumé des caractéristiques (RCP). Chez les nouveaunés à terme, jusqu’à 28 jours de vie, mieux vaut ne pas utiliser la ceftriaxone en cas d’apports calciques, du fait du risque de précipitation. 18-2-4-7 Ceftriaxone : addition de risques de lithiase rénale La ceftriaxone expose aux lithiases rénales. L’association avec un autre médicament ayant cet effet majore le risque. Certains médicaments exposent à la formation de calculs de phosphate de calcium en modifiant la composition des urines. Ce sont notamment : des inhibiteurs de l’anhydrase carbonique, qui augmentent le pH de l’urine et exposent à la précipitation du phosphate de calcium, tels que l’acétazolamide, le dorzolamide, le topiramate, le zonisamide ; les médicaments hypercalcémiants tels que le calcium et la vitamine D ; etc. D’autres médicaments exposent à la formation de calculs d’acide urique : ce sont les uricosuriques tels que le probénécide, et les médicaments qui causent des hyperuricémies. + Lire le chapitre 20-3 “Patients goutteux”. Certains médicaments entrent euxmêmes dans la composition de calculs urinaires. Ce sont principalement : l’atazanavir, l’indinavir, la sulfadiazine, le triamtérène, des antiacides, l’allopurinol, la ceftriaxone, la rétigabine, etc. La rilpivirine expose à une cristallurie et une lithiase rénale.

18-2-5 Patients sous fluoroquinolone Une fluoroquinolone est utilisée en seconde ligne en cas de pneumopathie sévère. Sur les interactions des fluoroquinolones : + Lire la section 22-2-2 “Patients sous fluoroquinolone”.

18-2-6 Patients sous aminoside Un aminoside est un recours en cas de pneumopathie grave ou de suspicion d’infection par Pseudomonas aeruginosa en association avec un autre antibiotique. Sur les interactions des aminosides : + Lire la section 22-2-9 “Patients sous gentamicine ou autre aminoside”.

18-2-7 Patients sous vancomycine ou téicoplanine La vancomycine et la téicoplanine sont des antibiotiques glycopeptidiques actifs sur les bactéries aérobies et anaérobies à Gram positif dont les staphylocoques multirésistants. Ces antibiotiques sont réservés en recours pour des pneumopathies graves.

18-2-7-1 Éléments du métabolisme de la vancomycine et de la téicoplanine La vancomycine et la téicoplanine sont peu absorbées par voie digestive et sont administrées par voie injectable. La vancomycine et la téicoplanine sont utilisées par voie intraveineuse. La téicoplanine, à la différence de la vancomycine, n’entraîne pas de nécrose tissulaire, ce qui permet une administration intramusculaire. Elles sont peu ou pas métabolisées, et éliminées sous forme inchangée par voie rénale.

18-2-7-2 Profil d’effets indésirables de la vancomycine et de la téicoplanine Le profil d’effets indésirables de la vancomycine et de la téicoplanine est principalement constitué de : – insuffisances rénales ; – ototoxicités ; – atteintes hématologiques touchant les 3 lignées ; – hypersensibilités dont des anaphylaxies ;



Patients ayant une pneumopathie bactérienne 18-2 – atteintes cutanées dont des syndromes de Stevens-Johnson et des syndromes de Lyell ; – érythèmes de la face et de la partie supérieure du tronc, parfois associés à une hypotension ou un choc, moins fréquents avec la téicoplanine ; – irritations veineuses au site de perfusion de la vancomycine.

18-2-7-3 Addition d’effets néphrotoxiques La vancomycine et la téicoplanine sont éliminées sous forme inchangée par voie rénale. Une diminution de la fonction rénale entraîne une accumulation de vancomycine ou de téicoplanine, et donc expose à une augmentation des effets dose-dépendants, notamment l’ototoxicité. La vancomycine et la téicoplanine sont néphrotoxiques. L’association à un autre médicament ayant cet effet majore le risque.

Des médicaments exposent à une insuffisance rénale fonctionnelle (diurétiques, AINS, IEC, sartans et aliskirène). Certains médicaments exposent à une insuffisance rénale fonctionnelle. Les diurétiques, les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), les inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC), les sartans et l’aliskirène exposent à une insuffisance rénale fonctionnelle par divers mécanismes. Les diurétiques provoquent une natriurèse élevée qui entraîne une hypovolémie et ainsi une insuffisance rénale fonctionnelle. Les AINS, par leur effet inhibiteur de la synthèse des prostaglandines, diminuent la perfusion rénale chez les personnes dont la perfusion glomérulaire est dépendante de l’effet vasodilatateur des prostaglandines : en cas par exemple d’hypovolémie, de déshydratation, d’insuffisance cardiaque, de sténose de l’artère rénale. Les IEC, les sartans et l’aliskirène inhibent la régulation de la perfusion glomérulaire.

D’autres médicaments exposent à une insuffisance rénale organique. De très nombreux médicaments exposent à une insuffisance rénale organique, dont surtout : – des anti-infectieux : les aminosides, la vancomycine, la téicoplanine, la céfalotine, les polymyxines telles que la colistine, les fluoroquinolones, l’amphotéricine B, l’aciclovir, le valaciclovir, le ténofovir, la rilpivirine, l’adéfovir, le ganciclovir, le cidofovir, la pentamidine, le foscarnet, le voriconazole ; – des anticancéreux : le méthotrexate, le carboplatine, le cisplatine, l’oxaliplatine, l’ifosfamide, le raltitrexed, le sorafénib, l’éribuline, le cabazitaxel, l’aldesleukine ; – des immunodépresseurs : la ciclosporine, le tacrolimus, le sirolimus, l’évérolimus ; – les immunoglobulines intraveineuses ;

– des chélateurs : le déférasirox, la déféroxamine ; – un agent osmotique : le mannitol ; – un “stabilisant” de l’humeur : le lithium ; – les produits de contraste iodés ; – un antiagrégant plaquettaire : le ticagrélor ; – des hypolipidémiants : les fibrates ; – des hypoglycémiants : l’exénatide, le liraglutide ; – etc. + Lire la fiche P4 “Rein et médicaments en bref”.

18-2-7-4 Addition d’effets ototoxiques Le risque d’ototoxicité de la vancomycine et de la téicoplanine est majoré en cas d’insuffisance rénale ou d’association avec un autre médicament ototoxique. Les médicaments ototoxiques sont principalement : – des antibiotiques : les aminosides ; le céfuroxime, la vancomycine, la téicoplanine ; – des antifongiques : l’amphotéricine B, la griséofulvine ; – les diurétiques de l’anse ; – les cytotoxiques dérivés du platine, le docétaxel, la vinblastine, la vindésine et la vinorelbine ; – un anticancéreux : le thalidomide ; – etc. Les inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5 utilisés dans les troubles de l’érection tels que le sildénafil, le tadalafil et le vardénafil exposent aux surdités brutales. Les lésions sont parfois irréversibles.

18-2-7-5 Addition de risques d’agranulocytose La possibilité d’addition d’effets indésirables hématologiques et les conséquences cliniques des agranulocytoses conduisent, par prudence, à éviter d’associer la vancomycine ou la téicoplanine avec un autre médicament ayant ces effets. Les médicaments qui exposent aux agranulocytoses sont surtout : – les cytotoxiques ; – des antibiotiques : le chloramphénicol, l’association sulfaméthoxazole + triméthoprime (alias cotrimoxazole), la vancomycine, la téicoplanine, le linézolide ; – des antifongiques : la terbinafine, la griséofulvine, le posaconazole, la flucytosine ; – un antiparasitaire : la pyriméthamine ; – des immunodépresseurs faibles ayant une activité antipaludique : la chloroquine, l’hydroxychloroquine ; – divers immunodépresseurs : l’acide mycophénolique, l’azathioprine, le sirolimus, l’évérolimus, le méthotrexate, les anti-TNF alpha (l’étanercept, l’infliximab, l’adalimumab, le golimumab, le certolizumab), le léflunomide ;

– d’autres médicaments utilisés notamment dans la polyarthrite rhumatoïde ou les colites inflammatoires : l’anakinra, la pénicillamine, les sels d’or, la sulfasalazine, l’olsalazine, la mésalazine ; – les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), la noramidopyrine ; – des psychotropes : la carbamazépine, la clozapine, la miansérine ; – des médicaments de la goutte : la colchicine, l’allopurinol ; – des chélateurs : la défériprone, le déférasirox ; – les antithyroïdiens ; – un antiagrégant plaquettaire : la ticlopidine ; – un antirétroviral : la zidovudine ; – les inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC), rarement ; – etc.

18-2-8 Patients sous cycline Sur les interactions médicamenteuses des cyclines : + Lire la section 3-1-6 “Patients sous cycline”.

18-2-9 Patients sous linézolide Le linézolide appartient à la famille des oxazolidinones. Il est actif sur les germes à Gram positif, et généralement réservé aux infections graves en dernière intention. Une augmentation de mortalité a été observée chez des patients infectés ou co-infectés par des bactéries à Gram négatif traités par le linézolide en monothérapie car il n’est pas efficace contre les germes à Gram négatif.

18-2-9-1 Éléments du métabolisme du linézolide Le linézolide est métabolisé et éliminé sous forme de métabolites inactifs. Le métabolisme ne semble pas emprunter de voie saturable, et des interactions médicamenteuses d’ordre pharmacocinétique ne sont pas rapportées. Cependant, les effets des métabolites du linézolide qui s’accumulent en cas d’insuffisance rénale ne sont pas connus.


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18-2 Patients ayant une pneumopathie bactérienne 18-2-9-2 Profil d’effets indésirables du linézolide Le profil d’effets indésirables du linézolide est principalement constitué de : – troubles digestifs : diarrhées, nausées, vomissements, troubles du goût ; – atteintes hématologiques touchant les 3 lignées ; – acidoses lactiques ; – convulsions ; – neuropathies périphériques et optiques surtout en cas de traitements prolongés ; – atteintes cutanées dont des syndromes de Stevens-Johnson ; – atteintes hépatiques.

18-2-9-3 Interactions médicamenteuses des inhibiteurs de la monoamine oxydase Le linézolide est un inhibiteur de la monoamine oxydase (IMAO) réversible non sélectif. L’association avec un médicament sérotoninergique ou adrénergique expose à des crises hypertensives et des syndromes sérotoninergiques. Sur les interactions médicamenteuses des inhibiteurs de la monoamine oxydase : + Lire la section 19-3-11 “Patients sous antidépresseur IMAO”. + Lire la fiche M3 “Le syndrome sérotoninergique en bref”.

18-2-9-4 Addition de risques d’agranulocytose La possibilité d’addition d’effets indésirables hématologiques et les conséquences cliniques des agranulocytoses conduisent, par prudence, à éviter d’associer le linézolide avec un autre médicament ayant ces effets. + Lire la section 18-2-7-5 “Addition de risques d’agranulocytose”.

18-2-9-5 Addition de risques de neuropathie périphérique Le linézolide expose à des neuropathies périphériques. L’association avec un autre médicament ayant cet effet majore ce risque. Les médicaments qui exposent aux neuropathies périphériques sont principalement : – des anticancéreux : le thalidomide, le lénalidomide, le bortézomib, le cisplatine, l’oxaliplatine, le docétaxel, le paclitaxel, le cabazitaxel, l’éribuline, l’ixabépilone, la vinorelbine, la vindésine, la vincristine, la vinflunine, la tasonermine, la cladribine, la nélarabine, la capécitabine, le sorafénib, le bévacizumab, la brentuximab védotine, le trioxyde d’arsenic, le crizotinib ;

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– des anti-infectieux : la dapsone, la nitrofurantoïne, les fluoroquinolones, le métronidazole, la pentamidine, le linézolide, l’isoniazide, l’éthambutol, l’association sulfaméthoxazole + triméthoprime (alias cotrimoxazole), l’itraconazole, la griséofulvine, l’amphotéricine B, la flucytosine, la telbivudine ; – des antirétroviraux : les inhibiteurs nucléosidiques ou nucléotidiques de la transcriptase inverse du HIV notamment la stavudine, des inhibiteurs de la protéase du HIV, l’étravirine, l’enfuvirtide ; – l’interféron alfa (pégylé ou non) ; – des médicaments à visée cardiovasculaire : le flécaïnide, l’amiodarone, les statines ; – des médicaments utilisés dans certaines inflammations : le léflunomide, les sels d’or, la sulfasalazine, la mésalazine, l’olsalazine ; des médicaments utilisés dans la goutte : la colchicine, l’allopurinol ; – des immunodépresseurs faibles ayant une activité antipaludique : la chloroquine, l’hydroxychloroquine ; – des immunodépresseurs : la ciclosporine, le tacrolimus ; – un hypoglycémiant : la metformine, car elle cause une carence en vitamine B12 ; – la vitamine B6 (alias pyridoxine) à fortes doses ; – l’almitrine ; – un antabuse : le disulfirame ; – un médicament utilisé dans la maladie de Gaucher : le miglustat ; – les crèmes adhésives dentaires contenant du zinc ; – etc. Il en est de même avec l’alcool en prise chronique. + Lire la fiche E12b “Neuropathies médicamenteuses en bref”.

– un inducteur de l’ovulation : le clomifène ; – un antiépileptique : la vigabatrine ; – des médicaments des troubles de l'érection : le sildénafil, le tadalafil, le vardénafil ; – etc. Il en est de même pour l’alcool en prise chronique.

18-2-9-7 Addition d’effets convulsivants Le linézolide expose à des convulsions. L’addition de facteurs qui abaissent le seuil de convulsion, dont de nombreux médicaments, peut aboutir à une crise convulsive. + Lire la fiche E12a “Médicaments qui abaissent le seuil de convulsion en bref”.

18-2-9-8 Interactions pharmacocinétiques

Rifampicine : effets du linézolide diminués. La rifampicine diminue les concentrations plasmatiques de linézolide et expose à une diminution de son efficacité. Les effets des autres inducteurs enzymatiques ne sont pas cernés.

Clarithromycine : effets du linézolide augmentés. La clarithromycine augmente les concentrations plasmatiques de linézolide et ses effets indésirables dose-dépendants.

18-2-9-6 Addition de risques de neuropathie optique Le linézolide expose à des neuropathies optiques. Son association avec un autre médicament ayant cet effet majore le risque. Les médicaments qui exposent aux neuropathies optiques sont surtout : – des anticancéreux : le paclitaxel, le docétaxel, le cisplatine, le fluorouracil, la vincristine, le bortézomib ; – des immunodépresseurs : les anti-TNFalpha (l’étanercept, l’infliximab, l’adalimumab, le golimumab, le certolizumab) ; – des anti-infectieux : le chloramphénicol, le sulfaméthoxazole, le linézolide, le voriconazole, la quinine, l’éthambutol, l’isoniazide, la streptomycine, l’interféron alfa (pégylé ou non), la didanosine ; – les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) ; – un médicament cardiovasculaire : l’amiodarone ; – les diphosphonates ; – un antabuse : le disulfirame ; – un rétinoïde : l’isotrétinoïne ;




Patients psychotiques 19-1

19

Psychiatrie et troubles psychiques

19-1 Patients psychotiques

19-1-1

Des médicaments induisent ou aggravent des troubles psychotiques

19-1-2

Éléments du métabolisme des neuroleptiques

19-1-3

Profil d’effets indésirables des neuroleptiques

19-1-4

Addition d’effets indésirables neuropsychiques

19-1-4-1 19-1-4-2 19-1-4-3 19-1-4-4

Addition d’effets convulsivants Addition d’effets sédatifs Addition d’effets extrapyramidaux Et aussi

19-1-5

Addition d’effets indésirables cardiovasculaires

19-1-5-1 19-1-5-2 19-1-5-3 19-1-5-4

Addition de risques de torsades de pointes Addition d’effets hyperlipidémiants Addition d’effets hypotenseurs Addition de risques de thrombose

19-1-6

Addition de risques de constipation et d'iléus

L

es psychoses et les troubles psychotiques sont des troubles psychiatriques sévères au cours desquels les patients ont des désordres de la pensée et perdent le contact avec la réalité du fait de délires ou d’hallucinations. Les neuroleptiques sont largement utilisés en neuropsychiatrie, dans des troubles graves tels que la schizophrénie et autres psychoses, mais aussi dans d’autres troubles beaucoup moins préoccupants. Les propriétés à l’origine de l’utilisation des neuroleptiques en psychiatrie sont : la création d’une indifférence psychomotrice, la sédation des états d’agitation, une action hallucinolytique et antidélirante, un effet antidéficitaire. Le mécanisme d’action attribué aux neuroleptiques est un blocage des récepteurs dopaminergiques D2, propriété commune aux neuroleptiques classiques. L’action antipsychotique des neuroleptiques plus récents, souvent dits “neuroleptiques atypiques”, a fait évoquer des mécanismes plus complexes sur d’autres neurotransmetteurs.

19-1-7

Addition d’autres effets indésirables

19-1-7-1 19-1-7-2 19-1-7-3 19-1-7-4 19-1-7-5 19-1-7-6

Addition d’effets hyperglycémiants Addition d’effets atropiniques Addition de risques de gynécomastie Addition de risques d’agranulocytose avec la clozapine Addition de risques de photosensibilisation avec des phénothiazines Et aussi

19-1-8

Antagonisme d’effets

19-1-9

Quelques interactions d’ordre pharmacocinétique

19-1-10 Associations de neuroleptiques

Neuroleptiques : profil commun d’effets indésirables. Les neuroleptiques appartiennent à une classe homogène. Ils partagent globalement les mêmes effets indésirables, et se différencient par la fréquence ou l’intensité à une dose donnée de chacun de ces effets indésirables. Leurs effets indésirables sédatifs, atropiniques, extrapyramidaux, endocriniens, cardiaques sont plus ou moins marqués. Par rapport aux neuroleptiques classiques, les neuroleptiques “atypiques” (amisulpride, aripiprazole, clozapine, olanzapine, palipéridone, quétiapine, rispéridone, sertindole) exposent moins aux effets indésirables extrapyramidaux à court terme aux doses testées dans les essais cliniques, mais ils exposent plus souvent à des prises de poids, des hyperglycémies et des diabètes. On connaît mal l’amplitude de ces différences en pratique quotidienne. La différence de fréquence des effets indésirables extrapyramidaux entre les neuroleptiques est moins marquée que la différence de susceptibilité individuelle. Lors d’une utilisation au long cours, les effets sédatifs s’estompent.

Groupes chimiques des neuroleptiques. Les neuroleptiques sont classés selon leur structure chimique, mais cette classification n’est pas superposable à leurs effets cliniques. Les principaux neuroleptiques phénothiaziniques sont : la chlorpromazine, la cyamémazine, la fluphénazine, la lévomépromazine, la perphénazine, la pipotiazine, la propériciazine. La thioridazine a été retirée du marché en 2005. Les principaux neuroleptiques du groupe des butyrophénones sont : le dropéridol, l’halopéridol, la pipampérone. Les neuroleptiques du groupe des benzamides sont : l’amisulpride, le sulpiride, le sultopride, le tiapride. Les diazépines, oxazépines et dibenzothiazépines sont : la clozapine, la loxapine, l’olanzapine, la quétiapine. Les thioxanthènes sont le flupentixol et le zuclopenthixol. L’aripiprazole, le pimozide, le sertindole, la rispéridone et l’asénapine n’appartiennent pas à ces groupes chimiques. La palipéridone est un métabolite de la rispéridone.


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19-1 Patients psychotiques Neuroleptiques “cachés”. D’autres neuroleptiques sont “cachés”, commercialisés comme antiémétiques, antihistaminiques H1, etc. Ils exposent aux interactions médicamenteuses des neuroleptiques. Sont utilisés comme antiémétiques : l’alizapride, la dompéridone, le métoclopramide, la métopimazine ; comme antihistaminiques H1 : l’alimémazine, la prométhazine ; comme traitement des migraines : la flunarizine ; comme traitement des troubles du sommeil : l’acéprométazine. Le cisapride a été commercialisé comme antiémétique, puis retiré du marché du fait de troubles du rythme cardiaque mortels. Cas particulier, l’amoxapine est classée parmi les antidépresseurs imipraminiques, cependant sa structure est très proche de celle de la loxapine, et elle a des propriétés neuroleptiques.

19-1-1 Des médicaments induisent ou aggravent des troubles psychotiques Des médicaments interagissent avec la pathologie psychotique plus qu’avec les médicaments neuroleptiques eux-mêmes. La conséquence clinique de l’association d’un médicament qui aggrave les symptômes psychotiques est une diminution apparente de leur efficacité. Par ailleurs, certains médicaments exposent à des troubles psychotiques. Principaux médicaments exposant à des troubles psychotiques. Les médicaments qui causent ou aggravent des troubles psychotiques dont des hallucinations sont principalement : – des médicaments cardiovasculaires : les bêtabloquants, la digoxine en surdose, le flécaïnide, la propafénone ; – des anti-infectieux : les fluoroquinolones, l’éfavirenz, la méfloquine et rarement le proguanil, la flucytosine ; – des antiépileptiques : le lévétiracétam, le zonisamide, la rétigabine ; – des antiparkinsoniens : les agonistes dopaminergiques, la lévodopa, la sélégiline, la rasagiline ; – des médicaments de la maladie d’Alzheimer : les anticholinestérasiques et la mémantine ; – les opioïdes ; les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) ; – un médicament du sevrage tabagique : la varénicline ; – un médicament antabuse : le disulfirame ; – un myorelaxant, utilisé dans l’alcoolodépendance : le baclofène ; – les inhibiteurs de la pompe à protons ; etc. Sympathomimétiques. S’y ajoutent les nombreux médicaments sympathomimétiques. Les sympathomimétiques alpha (ayant des effets agonistes bêta ou non) sont principalement : – la phényléphrine (alias néosynéphrine), l’oxymétazoline, la naphazoline, le tuaminoheptane surtout utilisés pour leurs effets vasoconstricteurs comme décongestionnants nasaux. La phényléphrine est utilisée en ophtalmologie comme mydriatique ; – la pseudoéphédrine et l’éphédrine, des sympathomimétiques directs et indirects, agonistes des récepteurs alpha et bêta et ayant un effet stimulant du système nerveux central ; – l’adrénaline, un agoniste puissant des récepteurs alpha et bêta, utilisé surtout dans les chocs anaphylactiques ; – la noradrénaline, un agoniste puissant des récepteurs alpha et bêta-1 adrénergiques, avec peu d’effet sur les récepteurs bêta-2 adrénergiques, utilisé dans les collapsus ;

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– la midodrine, un sympathomimétique direct avec une activité agoniste alpha sélective, utilisé dans les hypotensions artérielles sévères ; – les amphétaminiques tels que le méthylphénidate, la bupropione (alias amfébutamone), la sibutramine, le benfluorex sont des sympathomimétiques indirects. + Lire la fiche M2 “Les sympathomimétiques en bref”. Atropiniques. S’y ajoutent aussi les nombreux médicaments atropiniques. Les médicaments dont l’effet atropinique est exploité en thérapeutique, sont principalement : – l’atropine et la scopolamine ; – certains antiparkinsoniens atropiniques, tels que le bipéridène, le trihexyphénidyle, la tropatépine, et dans une moindre mesure l’amantadine ; – les antispasmodiques atropiniques utilisés dans diverses douleurs tels que le tiémonium, le clidinium ; – les antispasmodiques atropiniques utilisés dans les incontinences urinaires par impériosité, tels que l’oxybutynine, le flavoxate, la solifénacine, la toltérodine, la fésotérodine, le trospium ; – des bronchodilatateurs tels que l’ipratropium, le tiotropium ; – des antitussifs antihistaminiques H1 : l’alimémazine, la chlorphénamine, l’oxomémazine, le piméthixène, la prométhazine ; – des mydriatiques en collyre : l’atropine, le cyclopentolate ; – etc. Les médicaments dont les effets atropiniques sont non désirés et gênants appartiennent à des classes thérapeutiques variées. Ce sont : – les antidépresseurs imipraminiques ; – la plupart des antihistaminiques H1 sédatifs ; – un antiarythmique : le disopyramide ; – un antalgique : le néfopam ; – des antiémétiques neuroleptiques ou antihistaminiques H1 ; – de nombreux neuroleptiques, notamment la plupart des phénothiazines et la clozapine, la loxapine, le pimozide (par contre, l’halopéridol a un effet atropinique faible) ; – un médicament utilisé dans la maladie d’Alzheimer : la mémantine ; – etc. + Lire la fiche M1 “Le syndrome atropinique en bref”.



Patients psychotiques 19-1

19-1-2 Éléments du métabolisme des neuroleptiques Le métabolisme de nombreux neuroleptiques est mal connu, parfois du fait d’une commercialisation ancienne, à une époque où les voies métaboliques via le cytochrome P450 n’étaient pas étudiées systématiquement. La perphénazine est métabolisée par l’isoenzyme CYP 2D6 du cytochrome P450. La rispéridone est métabolisée par l’isoenzyme CYP 2D6 en un métabolite actif, la palipéridone. La palipéridone est éliminée en grande partie par le rein et est substrat de la glycoprotéine P. La clozapine et l’olanzapine sont métabolisées par l’isoenzyme CYP 1A2 du cytochrome P450. L’halopéridol, l’aripiprazole, le sertindole et le pimozide sont métabolisés par les isoenzymes CYP 2D6 et CYP 3A4 du cytochrome P450. La thioridazine est métabolisée par l’isoenzyme CYP 2D6 du cytochrome P450. La quétiapine est métabolisée par l’isoenzyme CYP 3A4 du cytochrome P450. L’halopéridol est un inhibiteur de l’isoenzyme CYP 2D6 du cytochrome P450. L’asénapine est métabolisée par l’isoenzyme CYP 1A2 du cytochrome P450 et glucuroconjuguée. C’est un inhibiteur de l’isoenzyme CYP 2D6 du cytochrome P450. Le dropéridol est métabolisé par les isoenzymes CYP 3A4 et CYP 1A2 du cytochrome P450.

19-1-3 Profil d’effets indésirables des neuroleptiques Le profil d’effets indésirables des neuroleptiques est principalement constitué de : – effets sédatifs : particulièrement intenses pour certaines phénothiazines telles que la chlorpromazine ou la lévomépromazine ; moins marqués pour d’autres phénothiazines telles que la fluphénazine, la perphénazine, les butyrophénones, les benzamides ; – effets extrapyramidaux : dystonies et dyskinésies, syndromes parkinsoniens, akathisies, dyskinésies tardives ; rares syndromes malins des neuroleptiques ; – symptômes atropiniques d’intensité variable selon les neuroleptiques, dont des constipations, iléus et perforations digestives, nécroses intestinales ; – atteintes musculaires, rhabdomyolyses ; – hypotensions artérielles (par effet alphabloquant) : à l’origine de syncopes lors d’une utilisation par voie injectable chez des patients agités ; – troubles de la régulation thermique, avec

hypothermie lors d’exposition au froid, et hyperthermie en cas d’exposition à la chaleur ; – convulsions ; – hyperprolactinémies, gynécomasties et galactorrhées, troubles menstruels ; une augmentation de la fréquence des cancers du sein a été envisagée ; – troubles sexuels dont des priapismes ; – chez les enfants : troubles de la croissance staturopondérale, troubles pubertaires ; – allongements de l’intervalle QT de l’électrocardiogramme et troubles du rythme cardiaque ventriculaire graves, dont des torsades de pointes ; – myocardites, liées à la clozapine, l'olanzapine, la quétiapine notamment ; – troubles thromboemboliques veineux ; – idées et comportements suicidaires ; – apathies, sensations vertigineuses ; – prises de poids, hyperlipidémies, hyperglycémies et diabètes, particulièrement marqués pour les neuroleptiques dits atypiques tels l’olanzapine, l’amisulpride, la quétiapine, etc ; – incontinences urinaires, énurésies nocturnes ; – troubles de la déglutition exposant à des fausses routes, des pneumonies, des pertes de poids ; – agranulocytoses, relativement fréquentes avec la clozapine, qui motivent une surveillance hématologique particulière ; – photosensibilisations et pigmentations cutanées pour certaines phénothiazines ; – cataractes et hypothyroïdies pour la quétiapine ; – réactions d’hypersensibilité graves, lésions de la muqueuse buccale (ulcérations, vésicules et inflammations) et hypoesthésies orales pour l’asénapine. Les intoxications aiguës semblent plus graves avec la quétiapine qu’avec d’autres neuroleptiques. Des essais et des études épidémiologiques ont montré que la mortalité de patients âgés déments est augmentée sous neuroleptique ; un essai a montré une diminution de mortalité après arrêt du neuroleptique. Chez les personnes âgées atteintes de démence, le risque d’accident vasculaire cérébral est augmenté par les neuroleptiques.

19-1-4 Addition d’effets indésirables neuropsychiques Les effets indésirables nombreux et variés des neuroleptiques exposent à de nombreuses interactions par addition d’effets indésirables.

19-1-4-1 Addition d’effets convulsivants Toute personne bien portante peut convulser dans certaines circonstances. La susceptibilité individuelle est variable. Le seuil de convulsion dépend de facteurs endogènes (notamment génétiques) et exogènes, tels que la fièvre, ou de nombreux médicaments. L’addition de facteurs qui abaissent le seuil de convulsion peut aboutir à une crise de convulsion. Les neuroleptiques comptent parmi les nombreux médicaments qui diminuent le seuil de convulsion. Les médicaments qui abaissent le seuil de convulsion sont principalement des psychotropes : – les neuroleptiques ; – les antihistaminiques H1 sédatifs tels que la dexchlorphéniramine ; – les antidépresseurs imipraminiques et inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO) ; les antidépresseurs inhibiteurs dits sélectifs de la recapture de la sérotonine ; les antidépresseurs inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline : la venlafaxine, le milnacipran, la duloxétine ; et aussi : la miansérine, la mirtazapine ; – un anxiolytique : la buspirone ; – un “stabilisant” de l’humeur : le lithium ; – les sympathomimétiques ; le méthylphénidate ; – les opioïdes, tout particulièrement le tramadol et le dextropropoxyphène ; – des médicaments de la maladie d’Alzheimer : les anticholinestérasiques (le donépézil, la galantamine, la rivastigmine) et la mémantine ; – les atropiniques ; – un antalgique : le néfopam ; – des antispastiques : le baclofène (utilisé aussi dans l’alcoolodépendance), la fampridine ; – des aides au sevrage tabagique : la bupropione (alias amfébutamone), la varénicline, la nicotine en surdose ; – des antimigraineux : les triptans, des dérivés de l’ergot de seigle tels que l’ergotamine, etc. ; – certains antiépileptiques aggravent ou provoquent parfois des crises convulsives ; – un inhibiteur de la recapture de la noradrénaline utilisé dans les hyperactivités avec déficit de l’attention : l’atomoxétine. Il en est de même pour le sevrage brutal de benzodiazépine.


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19-1 Patients psychotiques D’autres médicaments qui ne sont pas des psychotropes mais ont des effets indésirables neurologiques centraux sont aussi impliqués : – des antipaludiques : la méfloquine, la quinine et rarement le proguanil ; – des immunodépresseurs faibles ayant une activité antipaludique : la chloroquine, l’hydroxychloroquine ; – des antibiotiques : les quinolones, les bêtalactamines à fortes doses, les carbapénèmes ; – un antirétroviral : l’éfavirenz ; – les interférons ; – des antifongiques : l’amphotéricine B, la flucytosine ; – des bronchodilatateurs : la théophylline et l’aminophylline ; – certains anticancéreux tels que le busulfan, la carmustine, le chlorambucil, la chlorméthine, le cisplatine, la dacarbazine, l’hydroxycarbamide (alias hydroxyurée), l’ifosfamide, le méthotrexate, le paclitaxel, la procarbazine, la vinblastine, la vincristine, la vindésine ; – des antiémétiques : les sétrons ; – des immunodépresseurs tels que la ciclosporine et le tacrolimus ; – les anesthésiques locaux ; – des vasodilatateurs : le buflomédil, le naftidrofuryl ; – les inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5 : le sildénafil, le tadalafil, le vardénafil ; – un antiarythmique : le flécaïnide ; – des antihypertenseurs : l’aliskirène, la moxonidine, la clonidine ; – des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) tels que l’indométacine ; – les corticoïdes ; – un diphosphonate : l’acide pamidronique ; – des dérivés terpéniques : camphre, eucalyptol, menthol, niaouli en particulier chez les jeunes enfants ; – des produits de contraste tels que le gadopentétate de méglumine. L’alcool abaisse le seuil de convulsion, de même que son sevrage brutal. + Lire la fiche E12a “Médicaments qui abaissent le seuil de convulsion en bref”.

Mesure à prendre. Chez un patient sans antécédent d’épilepsie, des précautions particulières ne sont pas nécessaires. Cependant l’addition de médicaments convulsivants aboutit parfois à des convulsions. Chez un patient épileptique connu, il est rarement justifié de déséquilibrer un traitement antiépileptique satisfaisant en ajoutant un de ces médicaments au traitement antiépileptique en cours. Le plus souvent, il vaut mieux le remplacer par un autre médicament d’efficacité voisine et n’abaissant pas le seuil de convulsion. La résurgence de crises d’épilepsie doit faire notamment rechercher l’introduction récente d’un de ces médicaments qui abaissent le seuil de convulsion. Si néanmoins un de ces médicaments abaissant le seuil de convulsion est introduit,

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une adaptation du traitement antiépileptique est à envisager.

19-1-4-2 Addition d’effets sédatifs Les neuroleptiques sont sédatifs. L’altération de la vigilance peut rendre dangereuses certaines activités, dont l’utilisation de machines et la conduite de véhicules. Elle augmente les risques de chute des personnes âgées, et le risque de troubles cognitifs. L’association avec un autre médicament sédatif majore le risque. Les médicaments sédatifs sont principalement : – les opioïdes (antalgiques, antitussifs et traitements de substitution) ; – les antiépileptiques ; – les neuroleptiques, dont l’indoramine ; – les hypnotiques, les benzodiazépines et apparentés, le rameltéon ; – les anxiolytiques non benzodiazépines, tels que les carbamates, la buspirone ; – les antidépresseurs et plus particulièrement ceux qui ont des effets sédatifs marqués : l’amitriptyline, la clomipramine, la doxépine, la maprotiline, la miansérine, la mirtazapine, la trimipramine, mais aussi les inhibiteurs dits sélectifs de la recapture de la sérotonine ; – les antihistaminiques H1 sédatifs, dont le pizotifène ; – les antihypertenseurs centraux, tels que la clonidine, la guanfacine, la méthyldopa, la moxonidine ; – des myorelaxants : le dantrolène, la tizanidine, le méthocarbamol, le baclofène (utilisé aussi dans l’alcoolodépendance) ; – un anticancéreux : le thalidomide ; – etc. Il en est de même pour l’alcool. De plus, opioïdes, benzodiazépines, oxybate de sodium, exposent aux dépressions respiratoires.

Mesure à prendre. Mieux vaut choisir, de ce point de vue, un neuroleptique ayant un effet sédatif faible, tel que l’halopéridol. 19-1-4-3 Addition d’effets extrapyramidaux Les neuroleptiques exposent à des troubles extrapyramidaux. L’association avec un autre médicament ayant cet effet majore ce risque. Les médicaments qui causent ou aggravent des troubles extrapyramidaux sont principalement : – les neuroleptiques antipsychotiques ; – les neuroleptiques “cachés” proposés comme antiallergiques tels que l’alimémazine, la prométhazine, comme traitement des migraines tels que la flunarizine, comme traitement des troubles du sommeil tels que l’acéprométazine ; – les neuroleptiques antiémétiques tels que

le métoclopramide, l’alizapride et la métopimazine ; – des antiémétiques : les sétrons ; – certains antidépresseurs notamment les inhibiteurs dits sélectifs de la recapture de la sérotonine (IRS) ; – un anxiolytique : la buspirone ; – la trimétazidine ; – les anticholinestérasiques utilisés dans la maladie d’Alzheimer ; – des inhibiteurs calciques notamment le diltiazem, le vérapamil, l’amlodipine ; – un antiépileptique : l’acide valproïque ; – un immunodépresseur faible ayant une activité antipaludique : la chloroquine ; – etc.

Addition de troubles neurologiques avec le lithium. Des syndromes confusionnels, des hypertonies, des hyperréflexies surviennent parfois lors de l’ajout d’un neuroleptique à un traitement au long cours par le lithium. Des augmentations de la lithémie sont parfois observées.

19-1-4-4 Et aussi

Méthylphénidate. Chez des enfants, l’arrêt brutal de rispéridone pour être remplacée par le méthylphénidate a été suivi d’une agitation sévère. La rispéridone a généré une hypersensibilité des récepteurs dopaminergiques par son effet bloqueur de ces récepteurs. Le méthylphénidate est un agoniste dopaminergique indirect. Les effets du méthylphénidate ont été exagérés car la dopamine libérée s’est fixée sur des récepteurs devenus ultrasensibles. Effets indésirables augmentés par certains antidépresseurs IRS.

+ Lire la section 19-3-5 “Patients sous antidépresseur inhibiteur dit sélectif de la recapture de la sérotonine (IRS)”.

19-1-5 Addition d’effets indésirables cardiovasculaires Les neuroleptiques entraînent un allongement de l’intervalle QT de l’électrocardiogramme, dose-dépendant et exposent à des troubles du rythme ventriculaire graves, notamment des torsades de pointes. L’association avec un autre médicament ayant cet effet majore ce risque. Le risque augmente en cas de bradycardie et d’hypokaliémie.



Patients psychotiques 19-1 19-1-5-1 Addition de risques de torsades de pointes

Médicaments qui exposent aux torsades de pointes. Les médicaments qui allongent l’intervalle QT de l’électrocardiogramme et exposent aux torsades de pointes sont principalement : – des antiarythmiques de diverses classes ; classe I : la cibenzoline, le disopyramide, le flécaïnide, l’hydroquinidine, la quinidine ; classe III : l’amiodarone, la dronédarone, le dofétilide, l’ibutilide, le sotalol ; le bépridil ; et aussi : l’adénosine ; le vernakalant ; – un antiangoreux : la ranolazine ; – des vasodilatateurs : le cilostazol, la kétansérine ; – les neuroleptiques, y compris la dompéridone, le cisapride, le dropéridol, le sertindole ; – des fluoroquinolones, particulièrement la moxifloxacine ; – des macrolides, notamment par voie intraveineuse, y compris la spiramycine ; – l’association antibiotique dalfopristine + quinupristine, la clindamycine peut-être ; – des antirétroviraux : l’atazanavir, le darunavir, le saquinavir, le lopinavir, la rilpivirine ; – des antiviraux : le bocéprévir, le télaprévir ; – des antihistaminiques H1, notamment les phénothiazines, tels que la méquitazine, la mizolastine et l’ébastine, et peut-être la rupatadine ; – des antipaludiques : l’halofantrine, la méfloquine, la quinine, l’artéméther + luméfantrine, l’arténimol + pipéraquine ; – des immunodépresseurs faibles ayant une activité antipaludique : la chloroquine, l’hydroxychloroquine ; – des antiparasitaires : la pentamidine, le triclabendazole ; – des antifongiques : le fluconazole, le posaconazole, le voriconazole ; – des atropiniques utilisés : dans l’incontinence urinaire tels que le trospium, la toltérodine, la fésotérodine, la solifénacine ; ou dans les bradycardies des nourrissons : le diphémanil ; – des médicaments des troubles de l’érection : le sildénafil, le tadalafil, le vardénafil ; – un chélateur du phosphore : le lanthane ; – des opioïdes, en particulier la méthadone ; – des antiépileptiques : le rufinamide, la rétigabine ; – des antidépresseurs : la venlafaxine, le citalopram, l’escitalopram, des antidépresseurs imipraminiques ; – un “stabilisant” de l’humeur : le lithium ; – un inhibiteur de la recapture de la noradrénaline utilisé dans les hyperactivités avec déficit de l’attention : l’atomoxétine ; – les bêta-2 stimulants : de courte durée d’action tels que le salbutamol, la terbutaline et le fénotérol, et ceux d’action prolongée tels que le salmétérol, le formotérol, l’indacatérol ; ainsi que le bambutérol et la ritodrine ;

– un antitussif d’action centrale : la pentoxyvérine ; – des antiémétiques : l’ondansétron, le dolasétron, le granisétron, le palonosétron, le tropisétron ; – des anticancéreux : le sunitinib, le sorafénib, le dasatinib, le nilotinib, le lapatinib, le pazopanib, le vandétanib, le vémurafénib, le crizotinib, le trioxyde d’arsenic, la vinflunine, l’éribuline, le torémifène ; – un stimulant respiratoire utilisé chez le nouveau-né : le doxapram ; – des produits de contraste pour l’imagerie par résonance magnétique tels que le gadobutrol ; – un agoniste des récepteurs de la sérotonine 5-HT4 autorisé dans la constipation : le prucalopride ; – un médicament utilisé dans la maladie de Cushing : le pasiréotide ; – etc. + Lire la fiche E2d “Torsades de pointes médicamenteuses en bref”.

Mesure à prendre. La gravité potentielle des torsades de pointes justifie des mesures préventives pour l’ensemble des neuroleptiques. Mieux vaut rechercher les autres facteurs de risques de torsades de pointes, afin de réduire ce risque autant que possible. Le choix parmi les neuroleptiques disponibles est difficile. L’halopéridol semble moins à risque que d’autres. Une association avec une benzodiazépine telle que le diazépam permet éventuellement d’éviter les fortes doses de neuroleptique. Cette association expose à des hypotensions artérielles sévères. + Lire la section 19-1-5-3 “Addition d’effets hypotenseurs”.

Médicaments bradycardisants. La bradycardie expose aux torsades de pointes. Les médicaments bradycardisants sont principalement : – des antiarythmiques de diverses classes ; classe I : la cibenzoline, le disopyramide, le flécaïnide, la lidocaïne, la mexilétine, la propafénone, l’hydroquinidine, la quinidine ; classe III : l’amiodarone, la dronédarone, le dofétilide, l’ibutilide, le sotalol ; et aussi l’adénosine ; le vernakalant ; – un antiagrégant plaquettaire : le ticagrélor ; – la digoxine ; – les bêtabloquants ; – des antiangoreux : l’ivabradine, la ranolazine ; – des inhibiteurs calciques bradycardisants : le diltiazem, le vérapamil, le bépridil ; – des antihypertenseurs : la clonidine, la moxonidine, la méthyldopa, la guanfacine, la rilménidine, la réserpine ; – un antiglaucomateux : la brimonidine, un alpha-2 stimulant proche de la clonidine ; – un antipaludique : la méfloquine ; – un “stabilisant”de l’humeur : le lithium ; – des opioïdes : la méthadone, le fentanyl ; – les anticholinestérasiques utilisés dans la maladie d’Alzheimer tels que le donépézil,

la galantamine, la rivastigmine, ou utilisés dans la myasthénie tels que l’ambénonium, la néostigmine, la pyridostigmine ; – des cholinergiques : l’acétylcholine, la pilocarpine ; – un antiépileptique : la fosphénytoïne ; – un dérivé de l’ergot de seigle : la dihydroergotoxine ; – des médicaments utilisés en cancérologie : le thalidomide, l’aprépitant ; – un immunodépresseur : le fingolimod ; – les sels de magnésium ; – un médicament utilisé dans la maladie de Cushing : le pasiréotide ; – etc. + Lire la fiche E2e “Bradycardies médicamenteuses en bref”.

Médicaments hypokaliémiants. Les neuroleptiques exposent aux torsades de pointes. L’hypokaliémie est un facteur de troubles du rythme ventriculaire, dont les torsades de pointes. Les médicaments hypokaliémiants sont principalement : • des médicaments qui augmentent les pertes urinaires de potassium : – les diurétiques hypokaliémiants tels que les diurétiques de l’anse, les thiazidiques et apparentés, l’acétazolamide ; – un antifongique : l’amphotéricine B intraveineuse ; – les corticoïdes, le tétracosactide ; – certains antibiotiques tels que les aminosides ; – un inhibiteur de la synthèse des androgènes : l’abiratérone, par hyperaldostéronisme ; • des médicaments qui augmentent les pertes digestives de potassium : les laxatifs, notamment les laxatifs stimulants, les cytotoxiques émétisants ; • des médicaments qui font entrer le potassium dans les cellules : – des immunodépresseurs : le sirolimus, l’évérolimus, le temsirolimus, le léflunomide, le bélatacept ; – les bêta-2 stimulants : de courte durée d’action, tels que le salbutamol, la terbutaline et le fénotérol, et ceux d’action prolongée, tels que le salmétérol, le formotérol, l’indacatérol, ainsi que le bambutérol et la ritodrine ; – un bronchodilatateur : la théophylline ; – la caféine ; – l’insuline ; – etc. ; • et d’autres, par un mécanisme peu ou pas connu : – des antiviraux : le bocéprévir, le télaprévir ; – les antifongiques azolés ; les échinocandines : la caspofungine, l’anidulafungine, la micafungine ; la flucytosine ; – un anticancéreux : l’éribuline. La réglisse et l’alcool sont hypokaliémiants. + Lire la fiche B3 “Hypokaliémies médicamenteuses en bref”.


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19-1 Patients psychotiques Mesure à prendre. Mieux vaut surveiller la kaliémie, particulièrement en présence d’autres facteurs d’hypokaliémie, même si le rythme optimal de surveillance n’est pas établi. 19-1-5-2 Addition d’effets hyperlipidémiants Les neuroleptiques exposent aux hyperlipidémies, particulièrement les neuroleptiques “atypiques”. Leur association avec un autre médicament ayant cet effet majore le risque. Les médicaments qui exposent aux dyslipidémies sont surtout : – les androgènes ; certains antiestrogènes tels que le tamoxifène, le torémifène, le fulvestrant ; les contraceptifs estroprogestatifs ; les traitements hormonaux substitutifs de la ménopause ; les agonistes de la gonadoréline ; – des rétinoïdes : l’isotrétinoïne, l’alitrétinoïne ; – des anticancéreux : le bexarotène, le mitotane, la capécitabine, le temsirolimus ; – l’interféron alfa (pégylé ou non) : – des immunodépresseurs tels que la ciclosporine, le tacrolimus, le sirolimus, l’évérolimus, les corticoïdes, le tocilizumab, le dénosumab, un médicament utilisé dans l’ostéoporose ; – des antirétroviraux : les inhibiteurs nucléosidiques ou nucléotidiques de la transcriptase inverse du HIV, les inhibiteurs de la protéase du HIV ; – un antifongique : le fluconazole ; – des neuroleptiques, notamment certains neuroleptiques dits atypiques tels que l’olanzapine ; – des hypoglycémiants : la pioglitazone, la rosiglitazone ; – etc. + Lire le chapitre 2-6 “Patients ayant une hyperlipidémie”.

19-1-5-3 Addition d’effets hypotenseurs

Antihypertenseurs et alphabloquants utilisés dans l’hypertrophie bénigne de la prostate. Les neuroleptiques exposent aux hypotensions artérielles, notamment orthostatiques. Cet effet s’ajoute à l’effet hypotenseur des antihypertenseurs et des alphabloquants utilisés dans l’hypertrophie bénigne de la prostate.

Mesure à prendre. Mieux vaut surveiller la pression artérielle, particulièrement lors du lever, informer le patient du risque de malaise et préférer un neuroleptique ayant un effet hypotenseur faible, tel que l’halopéridol.

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Benzodiazépines. L’instauration d’un traitement par la clozapine chez un patient prenant une benzodiazépine expose à un collapsus circulatoire qui, dans de rares cas, est sévère et conduit à un arrêt cardiaque et/ou respiratoire. L’association d’olanzapine par voie intramusculaire et d’une benzodiazépine par voie parentérale expose à des sédations excessives, des hypotensions artérielles, des bradycardies, des dépressions respiratoires.

19-1-5-4 Addition de risques de thrombose Les neuroleptiques exposent à des troubles thromboemboliques veineux. L’association avec un autre médicament ayant cet effet majore le risque. Les médicaments qui augmentent le risque de thromboses sont principalement : – les contraceptifs hormonaux et l’hormonothérapie substitutive de la ménopause ; le danazol ; certains antiestrogènes tels que le raloxifène, le bazédoxifène, le lasofoxifène, le tamoxifène, le torémifène et le fulvestrant ; les inhibiteurs de l’aromatase : l’exémestane, le létrozole et l’anastrozole ; le diéthylstilbestrol ; – les cytotoxiques, le thalidomide, le lénalidomide ; – les époétines ; – les neuroleptiques ; – le strontium ; – des immunodépresseurs : le sirolimus, l’évérolimus ; – la desmopressine ; – les corticoïdes ; – les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) coxibs et certains AINS classiques, mais l’aspirine a un effet antiagrégant plaquettaire ; – l’eltrombopag ; – un hypoglycémiant : la dapagliflozine (lié à une hypovolémie) ; – les immunoglobulines intraveineuses ; – un immunodépresseur, utilisé dans l’asthme : l’omalizumab ; – un antifibrinolytique : l’acide tranexamique ; – etc. + Lire la fiche E2c “Thromboses et embolies médicamenteuses en bref”.

19-1-6 Addition de risques de constipation et d'iléus Les neuroleptiques, notamment ceux ayant des effets atropiniques marqués, exposent aux constipations et iléus voire à des perforations intestinales. Leur association avec un autre médicament ayant cet effet majore le risque. Les médicaments qui aggravent une constipation voire exposent à une occlusion ou un iléus sont principalement : les médi-

caments qui ralentissent le péristaltisme intestinal, ceux qui entraînent une altération de l’innervation intestinale, ceux qui exposent à une obstruction du tube digestif et ceux qui exposent à une déshydratation.


Atropiniques. Les médicaments atropiniques, alias anticholinergiques, ralentissent le péristaltisme intestinal. Les médicaments dont l’effet atropinique est exploité en thérapeutique, sont principalement : – l’atropine et la scopolamine ; – certains antiparkinsoniens atropiniques, tels que le bipéridène, le trihexyphénidyle, la tropatépine, et dans une moindre mesure l’amantadine ; – les antispasmodiques atropiniques utilisés dans diverses douleurs tels que le tiémonium, le clidinium ; – les antispasmodiques atropiniques utilisés dans les incontinences urinaires par impériosité, tels que l’oxybutynine, le flavoxate, la solifénacine, la toltérodine, la fésotérodine, le trospium ; – des bronchodilatateurs tels que l’ipratropium, le tiotropium ; – des antitussifs antihistaminiques H1 : l’alimémazine, la chlorphénamine, l’oxomémazine, le piméthixène, la prométhazine ; – des mydriatiques en collyre : l’atropine, le cyclopentolate ; – etc. Les médicaments dont les effets atropiniques sont non désirés et gênants appartiennent à des classes thérapeutiques variées. Ce sont : – les antidépresseurs imipraminiques ; – la plupart des antihistaminiques H1 sédatifs ; – un antiarythmique : le disopyramide ; – un antalgique : le néfopam ; – des antiémétiques neuroleptiques ou antihistaminiques H1 ; – de nombreux neuroleptiques, notamment la plupart des phénothiazines et la cloza-



Patients psychotiques 19-1 pine, la loxapine, le pimozide (par contre, l’halopéridol a un effet atropinique faible) ; – un médicament utilisé dans la maladie d’Alzheimer : la mémantine ; – etc. + Lire la fiche M1 “Le syndrome atropinique en bref”.

– des laxatifs de lest tels que le son de blé, l’ispaghul, le psyllium, le sterculia ; – un hypolipidémiant : la colestyramine ; – des fixateurs des phosphates : le sévélamer, le lanthane ; – un fixateur du potassium : le polystyrène sulfonate de calcium ou de sodium.

Altération de l’innervation intestinale.


Certains médicaments exposent à une altération de l’innervation intestinale. Les médicaments qui entraînent des neuropathies périphériques sont principalement : – des anticancéreux : le thalidomide, le lénalidomide, le bortézomib, le cisplatine, l’oxaliplatine, le docétaxel, le paclitaxel, le cabazitaxel, l’éribuline, l’ixabépilone, la vinorelbine, la vindésine, la vincristine, la vinflunine, la tasonermine, la cladribine, la nélarabine, la capécitabine, le sorafénib, le bévacizumab, la brentuximab védotine, le trioxyde d’arsenic, le crizotinib ; – des anti-infectieux : la dapsone, la nitrofurantoïne, les fluoroquinolones, le métronidazole, la pentamidine, le linézolide, l’isoniazide, l’éthambutol, l’association sulfaméthoxazole + triméthoprime (alias cotrimoxazole), l’itraconazole, la griséofulvine, l’amphotéricine B, la flucytosine, la telbivudine ; – des antirétroviraux : les inhibiteurs nucléosidiques ou nucléotidiques de la transcriptase inverse du HIV notamment la stavudine, des inhibiteurs de la protéase du HIV, l’étravirine, l’enfuvirtide ; – l’interféron alfa (pégylé ou non) ; – des médicaments à visée cardiovasculaire : le flécaïnide, l’amiodarone, les statines ; – des médicaments utilisés en rhumatologie : le léflunomide, les sels d’or, la sulfasalazine, la mésalazine, l’olsalazine ; des médicaments utilisés dans la goutte : la colchicine, l’allopurinol ; – des immunodépresseurs faibles ayant une activité antipaludique : la chloroquine, l’hydroxychloroquine ; – des immunodépresseurs : la ciclosporine, le tacrolimus ; – un hypoglycémiant : la metformine, car elle induit une carence en vitamine B12 ; – la vitamine B6 (alias pyridoxine) à fortes doses ; – l’almitrine ; – un antabuse : le disulfirame ; – un médicament utilisé dans la maladie de Gaucher : le miglustat ; – les crèmes adhésives dentaires contenant du zinc ; – etc. Il en est de même avec l’alcool en prise chronique. + Lire la fiche E12b “Neuropathies médicamenteuses en bref”.

Obstruction intestinale. Certains médicaments exposent aux obstructions du tube digestif du fait de leur volume. Ce sont principalement :

Hypokaliémie. L’hypokaliémie expose à des iléus. Les médicaments hypokaliémiants sont principalement : • des médicaments qui augmentent les pertes urinaires de potassium : – les diurétiques hypokaliémiants tels que les diurétiques de l’anse, les thiazidiques et apparentés, l’acétazolamide ; – l’amphotéricine B intraveineuse ; – les corticoïdes, le tétracosactide ; – certains antibiotiques tels que les aminosides ; – un antiandrogène : l’abiratérone, par hyperaldostéronisme ; • des médicaments qui augmentent les pertes digestives de potassium : les laxatifs, notamment les laxatifs stimulants, les cytotoxiques émétisants ; • des médicaments qui font entrer le potassium dans les cellules : – des immunodépresseurs : le sirolimus, l’évérolimus, le temsirolimus, le léflunomide, le bélatacept ; – les bêta-2 stimulants : de courte durée d’action, tels que le salbutamol, la terbutaline et le fénotérol, et ceux d’action prolongée, tels que le salmétérol, le formotérol, l’indacatérol, ainsi que le bambutérol et la ritodrine ; – un bronchodilatateur : la théophylline ; – la caféine ; – l’insuline ; – etc ; • et d’autres, par un mécanisme peu ou pas connu : – des antiviraux : le bocéprévir, le télaprévir ; – les antifongiques azolés ; les échinocandines : la caspofungine, l’anidulafungine, la micafungine ; la flucytosine ; – un anticancéreux : l’éribuline. La réglisse et l’alcool sont hypokaliémiants. + Lire la fiche B3 “Hypokaliémies médicamenteuses en bref”.

Et aussi : – le sucralfate ; – les sels et l’hydroxyde d’aluminium ; – les sels de fer, les sels de calcium ; – les sels de magnésium en surdose (le magnésium cause des diarrhées à dose usuelle) ;

– les antiparkinsoniens : la lévodopa et les agonistes dopaminergiques tels que la bromocriptine, le lisuride, le pergolide, le pramipexole, le ropinirole, la rotigotine ; – des antispasmodiques : l’alvérine, la mébévérine ; – un hypoglycémiant : l’acarbose ; – un médicament utilisé dans l’ostéoporose : le dénosumab ; – etc. + Lire le chapitre 6-2 “Patients constipés”.

19-1-7 Addition d’autres effets indésirables

19-1-7-1 Addition d’effets hyperglycémiants Les neuroleptiques exposent aux hyperglycémies et aux diabètes, particulièrement les neuroleptiques dits atypiques et les phénothiazines. L’association avec un autre médicament ayant cet effet majore le risque, y compris celui d’acidocétose. + Lire la section 4-1-1 “Des médicaments modifient la glycémie”.

Mesure à prendre. Par rapport aux neuroleptiques classiques, notamment l’halopéridol, les neuroleptiques dits atypiques (l’amisulpride, la clozapine, l’olanzapine, la rispéridone, etc.) et les phénothiazines exposent plus souvent à des prises de poids, des hyperglycémies et des diabètes. Mieux vaut, de ce point de vue, préférer l’halopéridol. Sinon, mieux vaut informer le patient, lui fournir des conseils nutritionnels, et surveiller de près le poids et la glycémie. 19-1-7-2 Addition d’effets atropiniques La plupart des neuroleptiques ont des effets atropiniques, surtout marqués pour la plupart des phénothiazines, et la clozapine. L’association avec un autre médicament atropinique majore le risque. Les patients âgés sont plus sensibles aux effets indésirables centraux des atropiniques (pseudodémences avec confusion, désorientations, troubles de la mémoire et troubles du comportement). Les patients ayant une cause de rétention urinaire telle qu’un adénome de la prostate, ceux ayant des troubles du transit intestinal, ceux ayant un angle iridocornéen étroit sont exposés au risque d’aggraver leur trouble. + Lire la fiche M1 “Le syndrome atropinique en bref”.

Mesure à prendre. Mieux vaut, de ce point de vue, choisir un neuroleptique ayant un effet atropinique faible, tel que l’halopéridol.


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19-1 Patients psychotiques 19-1-7-3 Addition de risques de gynécomastie Les neuroleptiques exposent aux hyperprolactinémies, aux gynécomasties, aux galactorrhées. L’association avec un autre médicament ayant cet effet majore le risque. Certains médicaments exposent aux gynécomasties : – la digoxine ; – les inhibiteurs calciques ; – les neuroleptiques ; – les antiandrogènes non stéroïdiens : le flutamide, le bicalutamide, le nilutamide ; – les inhibiteurs de la 5-alpha-réductase : le finastéride, le dutastéride ; – les agonistes et les antagonistes de la gonadoréline ; – un antiandrogène : la cyprotérone ; – l’estramustine, le diéthylstilbestrol ; – des inhibiteurs de la pompe à protons tels que l’oméprazole, l’ésoméprazole, le lansoprazole : – un antihistaminique H2 : la cimétidine ; – des diurétiques épargneurs de potassium : la spironolactone, l’éplérénone ; – un antituberculeux : l’isoniazide ; – un vasodilatateur : le minoxidil ; – un antiagrégant plaquettaire : le ticagrélor ; – etc. De même, l’alcool expose aux gynécomasties.

19-1-7-4 Addition de risques d’agranulocytose avec la clozapine La possibilité d’addition d’effets indésirables hématologiques et les conséquences cliniques des agranulocytoses conduisent, par prudence, à éviter d’associer la clozapine avec un médicament ayant des effets indésirables hématologiques analogues. Les médicaments qui exposent aux agranulocytoses sont surtout : – les cytotoxiques ; – des antibiotiques : le chloramphénicol, l’association sulfaméthoxazole + triméthoprime (alias cotrimoxazole), la vancomycine, la téicoplanine, le linézolide ; – des antifongiques : la terbinafine, la griséofulvine, le posaconazole, la flucytosine ; – un antiparasitaire : la pyriméthamine ; – des immunodépresseurs faibles ayant une activité antipaludique : la chloroquine, l’hydroxychloroquine ; – divers immunodépresseurs : l’acide mycophénolique, l’azathioprine, le sirolimus, l’évérolimus, le méthotrexate, les anti-TNF alpha (l’étanercept, l’infliximab, l’adalimumab, le golimumab, le certolizumab), le léflunomide ; – d’autres médicaments utilisés notamment dans la polyarthrite rhumatoïde ou les colites inflammatoires : l’anakinra, la pénicillamine, les sels d’or, la sulfasalazine, l’olsalazine, la mésalazine ;

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– les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), la noramidopyrine ; – des psychotropes : la carbamazépine, la clozapine, la miansérine ; – des médicaments de la goutte : la colchicine, l’allopurinol ; – des chélateurs : la défériprone, le déférasirox ; – les antithyroïdiens ; – un antiagrégant plaquettaire : la ticlopidine ; – un antirétroviral : la zidovudine ; – les inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC), rarement ; – etc.

19-1-7-5 Addition de risques de photosensibilisation avec des phénothiazines Les phénothiazines exposent aux photosensibilisations. L’association avec un autre médicament photosensibilisant majore ce risque. Les médicaments photosensibilisants sont principalement : – les psoralènes ; – des agents photosensibilisants utilisés pour le traitement de certains cancers : la témoporfine et le porfimère ; – un agent utilisé pour majorer l’effet du laser dans certaines dégénérescences maculaires liées à l’âge : la vertéporfine ; – des antibiotiques : les cyclines et les fluoroquinolones notamment, et aussi les sulfamides ; – des antifongiques : la griséofulvine, la terbinafine, le voriconazole ; – des antiviraux : la ribavirine, le tipranavir ; – des médicaments de la lèpre : la clofazimine, la dapsone ; – un antihelminthique : le pyrvinium ; – des antituberculeux : le pyrazinamide, l’isoniazide ; – des médicaments à visée cardiovasculaire : l’amiodarone, la quinidine, le furosémide, l’hydrochlorothiazide, le triamtérène, l’acétazolamide notamment ; et aussi : les inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC) et certains sartans ; la nifédipine, le diltiazem ; le nicorandil ; le flécaïnide ; le bézafibrate, le fénofibrate ; le ticagrélor ; – un médicament utilisé dans la fibrose pulmonaire : la pirfénidone ; – des psychotropes : les phénothiazines, le millepertuis notamment ; et aussi des antidépresseurs : la fluoxétine, la venlafaxine ; des antiépileptiques : la carbamazépine, la lamotrigine ; – des médicaments utilisés en cancérologie : le méthotrexate notamment, et aussi le fluorouracil, le flutamide, le vandétanib, le vémurafénib ; – des antiémétiques : l’aprépitant, et son précurseur le fosaprépitant ; – des médicaments utilisés en rhumatologie : des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) par voie orale, ou en application

cutanée, notamment le kétoprofène, les sels d’or ; – des médicaments des colites inflammatoires : la sulfasalazine, la mésalazine, l’olsalazine ; – un antipaludique : la quinine ; – des immunodépresseurs faibles ayant une activité antipaludique, utilisés aussi dans les lucites : la chloroquine, l’hydroxychloroquine ; – des antiacnéiques : le peroxyde de benzoyle, l’acide azélaïque ; – les rétinoïdes : l’isotrétinoïne, l’adapalène, la trétinoïne, l’alitrétinoïne, le tazarotène ; – des médicaments utilisés en urologie : le vardénafil, la duloxétine ; – etc. + Lire la fiche E3a “Photosensibilisations médicamenteuses en bref”.

19-1-7-6 Et aussi

Olanzapine + acide valproïque : neutropénies. L’association de l’olanzapine avec l’acide valproïque semble exposer à un risque majoré de neutropénies.

Phénothiazines + IMAO : syndromes malins. L’association d’une phénothiazine avec un inhibiteur de la monoamine oxydase (IMAO) expose à un syndrome malin des neuroleptiques et une hyperpyrexie.

19-1-8 Antagonisme d’effets Les neuroleptiques exposent à un antagonisme d’effet avec les médicaments dopaminergiques, et les hypoglycémiants utilisés dans le diabète.

Agonistes dopaminergiques et lévodopa. Les neuroleptiques provoquent ou aggravent les syndromes parkinsoniens. + Lire la section 12-4-1 “Des médicaments exposent aux troubles extrapyramidaux”. Quand l’utilisation du neuroleptique est justifiée, un antiparkinsonien atropinique donne plus de chance de faire diminuer le syndrome parkinsonien ; les médicaments dopaminergiques ne sont pas efficaces pour traiter le syndrome parkinsonien causé par les neuroleptiques. Le traitement antiparkinsonien dopaminergique peut provoquer ou aggraver les troubles psychotiques que l’on cherche à traiter par un neuroleptique. La clozapine est le neuroleptique dont l’évaluation dans cette situation est la moins réduite et la plus favorable. En cas de galactorrhée ou d’hyperprolactinémie induite par un neuroleptique, un agoniste dopaminergique s’oppose à cet effet indésirable mais surtout à l’effet du neuroleptique sur le trouble psychotique.



Patients psychotiques 19-1 Hypoglycémiants. Les neuroleptiques pris au long cours sont parfois à l’origine de l’apparition d’un diabète ou du déséquilibre d’un diabète préexistant, avec risque d’acidocétose. Ils s’opposent à l’effet des hypoglycémiants. + Lire la section 4-1-1 “Des médicaments modifient la glycémie”.

Mesure à prendre. Surveiller la glycémie est justifié, surtout quand le neuroleptique a causé une prise de poids, que le patient soit diabétique ou non, même si le rythme optimal de la surveillance n’est pas établi.

– des anti-infectieux : la quinine, la luméfantrine, la télithromycine, la terbinafine ; – les inhibiteurs enzymatiques parfois associés avec des antirétroviraux : le ritonavir, le cobicistat ; – un antiagrégant plaquettaire : la ticlopidine ; – des anticancéreux : le sorafénib, l’imatinib, le pazopanib ; – un inhibiteur de la synthèse des androgènes : l’abiratérone ; – un anti-inflammatoire non stéroïdien : le célécoxib ; – etc. + Lire la fiche P1 “Le cytochrome P450 en bref”.

Aripiprazole, halopéridol, pimozide,

19-1-9 Quelques interactions d’ordre pharmacocinétique Le métabolisme de nombreux neuroleptiques, notamment les plus anciens, est dans l’ensemble mal connu. Il en est de même pour les risques d’interactions d’ordre pharmacocinétique. La mise en évidence des interactions pharmacocinétiques du pimozide est par exemple récente, alors que ce neuroleptique est commercialisé de longue date. L’effet indésirable dose-dépendant le plus préoccupant des neuroleptiques est la survenue de torsades de pointes.

Aripiprazole, halopéridol, perphénazine, pimozide, sertindole, rispéridone : effets augmentés par les inhibiteurs de l’isoenzyme CYP 2D6. L’aripiprazole, l’halopéridol, la perphénazine, le pimozide, la rispéridone, et le sertindole sont métabolisés par l’isoenzyme CYP 2D6 du cytochrome P450. Les inhibiteurs de l’isoenzyme CYP 2D6 diminuent le métabolisme de ces neuroleptiques et entraînent leur accumulation et l’augmentation de leurs effets indésirables. Les inhibiteurs de l’isoenzyme CYP 2D6 du cytochrome P450 sont principalement : – un antihistaminique H2 : la cimétidine ; – des médicaments cardiovasculaires : l’amiodarone, la dronédarone, la propafénone, la quinidine, l’hydroquinidine, le vernakalant, la ranolazine, le ticagrélor ; – des antidépresseurs : le citalopram, l’escitalopram, la fluoxétine, la paroxétine, la sertraline, la venlafaxine, la duloxétine ; – un antimigraineux : le rizatriptan ; – un amphétaminique utilisé dans le sevrage tabagique : la bupropione (alias amfébutamone) ; – des neuroleptiques : l’halopéridol, l’asénapine ; – un antihistaminique H1 : la diphénhydramine ; – un antiépileptique : le stiripentol ; – un hypouricémiant : le fébuxostat ; – un calcimimétique pour le traitement de l’hyperparathyroïdie secondaire de l’insuffisance rénale : le cinacalcet ;

sertindole, dropéridol, quétiapine : effets augmentés par les inhibiteurs de l’isoenzyme CYP 3A4. L’aripiprazole, l’halopéridol, le pimozide, le sertindole, le dropéridol et la quétiapine sont métabolisés par l’isoenzyme CYP 3A4 du cytochrome P450. Les médicaments qui inhibent l’isoenzyme CYP 3A4 exposent à une accumulation et à une augmentation des effets indésirables dose-dépendants. Les inhibiteurs de l’isoenzyme CYP 3A4 du cytochrome P450 sont principalement : – des médicaments cardiovasculaires : l’amiodarone, la dronédarone, le diltiazem, le vérapamil, la ranolazine ; – des antibiotiques : la plupart des macrolides, dont la télithromycine, sauf la spiramycine ; l’association dalfopristine + quinupristine ; et probablement l’acide fusidique ; – des antifongiques azolés : le fluconazole, l’itraconazole, le kétoconazole, le miconazole, le posaconazole, le voriconazole ; – un antiparasitaire : le triclabendazole ; – des antirétroviraux : l’atazanavir, le darunavir, la délavirdine, le fosamprénavir, l’indinavir, le nelfinavir, le ritonavir, le tipranavir ; ainsi que des inhibiteurs enzymatiques parfois associés : le cobicistat ; – des antiviraux : le bocéprévir, le télaprévir ; – un antihistaminique H2 : la cimétidine ; – des anticancéreux : l’imatinib, le lapatinib, le nilotinib, le pazopanib et probablement l’éribuline ; – un antiandrogène non stéroïdien : le bicalutamide ; – un androgène : le danazol probablement ; – des antiémétiques : l’aprépitant, et son précurseur le fosaprépitant ; – des antiépileptiques : le stiripentol, le lacosamide ; – un antiagrégant plaquettaire : le ticagrélor ; – le jus de pamplemousse ; – et à un moindre degré, un antidépresseur : la fluoxétine ; – etc. + Lire la fiche P1 “Le cytochrome P450 en bref”.

Clozapine, olanzapine, asénapine, dropéridol : effets augmentés par les inhibiteurs de l’isoenzyme CYP 1A2. La clozapine, le dropéridol, l’olanzapine et l’asénapine sont métabolisées par l’isoenzyme CYP 1A2 du cytochrome P450. Les médicaments qui inhibent l’isoenzyme CYP 1A2 du cytochrome P450 diminuent le métabolisme de la clozapine, de l’olanzapine et de l’asénapine, avec un risque d’accumulation et d’augmentation des effets dose-dépendants. Les inhibiteurs de l’isoenzyme CYP 1A2 du cytochrome P450 sont principalement : – un antihistaminique H2 : la cimétidine ; – des fluoroquinolones telles que la ciprofloxacine, la norfloxacine, l’énoxacine, l’ofloxacine, la péfloxacine ; – la plupart des macrolides ; – un antiparasitaire : le triclabendazole ; – un antiépileptique : le stiripentol ; – un antidépresseur : la fluvoxamine ; – des anticancéreux : le vémurafénib, l’axitinib ; – etc. + Lire la fiche P1 “Le cytochrome P450 en bref”.

Clozapine : effets diminués par l’oméprazole. L’oméprazole diminue les concentrations plasmatiques de la clozapine.

Palipéridone : effets augmentés par les médicaments néphrotoxiques. La palipéridone est éliminée en grande partie par voie rénale. Une diminution de la fonction rénale entraîne une accumulation de palipéridone, et donc un risque accru d’effets dose-dépendants. + Lire la fiche P4 “Rein et médicaments en bref”.

Asénapine, rispéridone : effets augmentés par les inhibiteurs des UDP-glucuronyltransférases. L’asénapine et la rispéridone sont glucuroconjuguées. Les inhibiteurs des UDP-glucuronyltransférases entraînent leur accumulation. Les médicaments inhibiteurs des UDPglucuronyltransférases sont principalement : – un immunodépresseur : le tacrolimus ; – des antibiotiques macrolides : l’érythromycine, la clarithromycine ; – un médicament utilisé dans la goutte : le probénécide ; – des anticancéreux : le dasatinib, l’imatinib, l’erlotinib, le lapatinib, le nilotinib, le sorafénib ; – des antifongiques azolés : le kétoconazole, le fluconazole ; – des hypolipidémiants : le gemfibrozil, l’ézétimibe ; – des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) : le naproxène, l’indométacine, l’acide méfénamique, l’acide niflumique ; – un antiparasitaire : l’atovaquone ; – etc. + Lire la fiche P7 “Glucuroconjugaison des médicaments en bref”.


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19-1 Patients psychotiques Certains neuroleptiques sensibles aux inducteurs enzymatiques. Les inducteurs enzymatiques accélèrent le métabolisme, et diminuent la concentration plasmatique des neuroleptiques métabolisés, en particulier : l’aripiprazole, la clozapine, l’halopéridol, l’olanzapine, la perphénazine, le pimozide, le sertindole, la thioridazine, la quétiapine. L’arrêt de l’inducteur expose à une surdose. Les inducteurs enzymatiques augmentent l’élimination rénale de la palipéridone via la glycoprotéine P. Les médicaments inducteurs enzymatiques sont principalement : – des antiépileptiques : la carbamazépine, la fosphénytoïne, le phénobarbital, la phénytoïne, la primidone, le rufinamide ; – des antibactériens : la rifabutine, la rifampicine ; – des antirétroviraux, y compris quelquesuns qui ont aussi un effet inhibiteur de certaines isoenzymes du cytochrome P450 : l’éfavirenz, l’étravirine, le lopinavir, le nelfinavir, la névirapine, le ritonavir ; l’elvitégravir est un inducteur faible du CYP 2C9 ; – un antidépresseur : le millepertuis ; – un vasodilatateur : le bosentan. Et à un moindre degré : – des antiépileptiques : l’oxcarbazépine, l’eslicarbazépine, le lacosamide ; – un psychostimulant : le modafinil ; – un sédatif : le méprobamate ; – un anticancéreux : le vémurafénib (induisant notamment l’isoenzyme CYP 3A4) ; – un antifongique : la griséofulvine ; – des antiémétiques : l’aprépitant et son précurseur le fosaprépitant ; – etc. Le tabac est un inducteur enzymatique. Il induit notamment l’isoenzyme CYP 1A2 du cytochrome P450. L’alcool en prise chronique est inducteur enzymatique. + Lire la fiche P2 “Les inducteurs enzymatiques en bref”.

Phénothiazine + propranolol : accumulation mutuelle. L’association de chlorpromazine et de propranolol entraîne une accumulation de la phénothiazine et du bêtabloquant, et une augmentation de leurs effets dose-dépendants. L’interaction est probablement similaire avec la thioridazine. Par ailleurs, les neuroleptiques et les bêtabloquants exposent aux hypotensions artérielles. Leurs effets s’additionnent. + Lire la section 19-1-5-3 “Addition d’effets hypotenseurs”.

Médicaments métabolisés par l’isoenzyme CYP 2D6 du cytochrome P450 : effets augmentés par l’halopéridol, la thioridazine et l’asénapine. L’halopéridol, la thioridazine et l’asénapine sont des inhibiteurs de l’isoenzyme CYP 2D6 du cytochrome P450. Ils entraînent une accumulation et une augmentation des effets indésirables des médicaments métabolisés par cette isoenzyme. Ils exposent à une diminution de l’efficacité des médicaments

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qui sont transformés en métabolite actif par l’isoenzyme CYP 2D6 du cytochrome P450. Les médicaments métabolisés par l’isoenzyme CYP 2D6 du cytochrome P450 sont principalement : – un anticancéreux : le bortézomib ; – des antiarythmiques : le flécaïnide, la propafénone, la mexilétine, le vernakalant ; – des bêtabloquants : le métoprolol, le carvédilol, le nébivolol, le propranolol ; – un vasodilatateur : le buflomédil ; – des antihistaminiques H1 : la loratadine, la méquitazine ; – des opioïdes : la codéine, la dihydrocodéine, l’oxycodone, le tramadol, le dextrométhorphane ; – un antimigraineux : l’almotriptan ; – des antidépresseurs : l’amitriptyline, la nortriptyline ; la venlafaxine ; la mirtazapine ; la duloxétine ; le moclobémide ; – un inhibiteur de la recapture de la noradrénaline utilisé dans l’hyperactivité avec déficit de l’attention : l’atomoxétine ; – des neuroleptiques : l’aripiprazole, la perphénazine, le pimozide, la rispéridone, le sertindole, la thioridazine, l’halopéridol ; – des médicaments de la maladie d’Alzheimer : le donépézil, la galantamine ; – un alphabloquant utilisé en urologie : la tamsulosine ; – un antipaludique : la luméfantrine ; – un psychotrope utilisé en urologie et en neuropsychiatrie : la duloxétine ; – des atropiniques utilisés dans l'incontinence urinaire : la toltérodine, la fésotérodine ; – un inhibiteur dit sélectif de la recapture de la sérotonine utilisé dans l’éjaculation prématurée : la dapoxétine ; – etc. Le tamoxifène est métabolisé en un métabolite actif par l’isoenzyme CYP 2D6 du cytochrome P450. La rispéridone est métabolisée en palipéridone, un métabolite actif, par l’isoenzyme CYP 2D6 du cytochrome P450. + Lire la fiche P1 “Le cytochrome P450 en bref”.

19-1-10 Associations de neuroleptiques Les associations de neuroleptiques exposent à une addition d’effets indésirables. Il n’y a pas d’essai clinique comparatif démontrant un intérêt à associer deux neuroleptiques. Synthèse élaborée collectivement par la Rédaction, sans aucun conflit d’intérêts ©Prescrire



Patients bipolaires 19-2

19


19-2 Patients bipolaires

19-2-1

Des médicaments induisent ou aggravent des manies ou des dépressions

19-2-2

Patients sous lithium

19-2-2-1 19-2-2-2 19-2-2-3

Éléments du métabolisme du lithium Profil d’effets indésirables du lithium Des médicaments diminuent l’élimination rénale du lithium avec risque de surdose Addition d’effets indésirables neurologiques et psychiques Addition d’effets indésirables sérotoninergiques Addition d’effets indésirables thyroïdiens

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L

e trouble bipolaire est un trouble de l’humeur caractérisé par l’alternance chez un même patient d’épisodes maniaques et d’épisodes dépressifs. Les épisodes s’installent en quelques jours et durent habituellement quelques semaines à quelques mois. Les principales caractéristiques d’un épisode maniaque sont une humeur euphorique, un niveau d’énergie excessif, un besoin moindre de sommeil, une augmentation de l’estime de soi. Le discours est souvent bruyant et la pensée est caractérisée par une distractivité et le passage rapide d’un sujet à l’autre (fuite des idées). La personne s’implique souvent de manière excessive dans des activités multiples ou présente un comportement impulsif et irréfléchi, par exemple dans les domaines sexuel ou financier. Dans les formes sévères, des troubles psychotiques paranoïdes avec hallucinations, agressivité et agitation, s’ajoutent à ces symptômes maniaques. Le traitement du trouble bipolaire repose sur des médicaments dits stabilisants de l’humeur, la référence étant le lithium. Le traitement des épisodes maniaques a pour objectif de contrôler la manie en situation de crise, de maintenir cette réponse et de prévenir de nouveaux accès. Le lithium est efficace pour contrôler l’accès maniaque, mais un délai de quelques jours est habituel avant d’obtenir une réponse. De ce fait, il est utile d’adjoindre temporairement un neuroleptique éprouvé, notamment l’halopéridol, pour obtenir

19-2-2-7 19-2-2-8 19-2-2-9

Addition d’effets hypercalcémiants Addition de risques cardiaques Diminution des concentrations plasmatiques de lithium : sodium, caféine, etc.

19-2-3

Patients sous acide valproïque ou dérivé

19-2-4


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un effet sédatif des manifestations psychotiques, de l’agitation et des troubles du comportement. Une benzodiazépine permet de diminuer la dose de neuroleptique utile pour obtenir une sédation, et donc diminuer l’ampleur des effets indésirables dosedépendants des neuroleptiques. Une fois la phase aiguë surmontée, le traitement par “stabilisant de l’humeur” est poursuivi tant que le risque de récidive maniaque persiste. Le traitement par le lithium en prévention d’épisodes récurrents est souvent prolongé avec surveillance régulière de la lithémie. Le traitement des accès dépressifs n’est pas différent du traitement de la dépression en général, mais une précaution supplémentaire est nécessaire car le traitement antidépresseur risque de précipiter un accès maniaque. Les alternatives au lithium sont certains antiépileptiques, notamment l’acide valproïque et ses dérivés, le divalproate de sodium et le valpromide. La carbamazépine vient en troisième ligne. La lamotrigine est une option. Les neuroleptiques commercialisés pour la prévention des accès maniaques, l’aripiprazole, l’olanzapine et la quétiapine n’apportent pas de progrès thérapeutique par rapport au lithium, ni de l’halopéridol. Une association de plusieurs “stabilisants de l’humeur” est parfois utilisée.

19-2-1 Des médicaments induisent ou aggravent des manies ou des dépressions Des médicaments interagissent avec le trouble bipolaire plus qu’avec les médicaments “stabilisant de l’humeur” eux-mêmes. Les conséquences cliniques de l’association avec un médicament qui cause ou aggrave une manie ou une dépression sont une diminution apparente de l’efficacité du “stabilisant de l’humeur”.

Médicaments exposant aux épisodes maniaques. Certains médicaments causent ou aggravent des épisodes maniaques, notamment : – les antidépresseurs ; – les médicaments dopaminergiques : la lévodopa, les agonistes dopaminergiques, l’amantadine, la mémantine, l’entacapone, la tolcapone, la sélégiline, la rasagiline ; – le méthylphénidate, la bupropione ; – des anti-infectieux : les fluoroquinolones, les macrolides, l’éfavirenz, l’interféron alfa (pégylé ou non) : – les corticoïdes ; – la propafénone ; – les médicaments sérotoninergiques. + Lire la fiche M3 “Le syndrome sérotoninergique en bref”.

Médicaments exposant aux dépressions. Les principaux médicaments qui exposent aux dépressions ou à des idées suicidaires sont surtout : – des médicaments utilisés en neuropsychiatrie : le piracétam ; les antiépilep-


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19-2 Patients bipolaires tiques ; les neuroleptiques ; le baclofène ; la tétrabénazine ; la rasagiline, la sélégiline ; les anticholinestérasiques tels que le donépézil, la rivastigmine, la galantamine ; l’indoramine, la flunarizine ; la varénicline ; l’atomoxétine ; l’interféron bêta ; – un médicament antabuse : le disulfirame ; – des médicaments du maintien de l’abstinence alcoolique : l’acamprosate, la naltrexone ; – des médicaments anti-infectieux : les fluoroquinolones, l’interféron alfa (pégylé ou non), la ribavirine, l’enfuvirtide, l’éfavirenz, la rilpivirine, et d’autres antirétroviraux, la méfloquine, la cyclosérine ; – un immunodépresseur faible ayant une activité antipaludique : la chloroquine ; – des antifongiques : la terbinafine, la griséofulvine ; – des médicaments utilisés en urologie : le finastéride, le dutastéride, le flutamide, le nilutamide, le bicalutamide, le diéthylstilbestrol ; – des médicaments à visée cardiovasculaire : le disopyramide, le flécaïnide, des bêtabloquants, la nifédipine, le diltiazem, la clonidine, la moxonidine, la guanfacine, la rilménidine, la méthyldopa ; – des médicaments ayant un effet hormonal : des progestatifs, l’exémestane, la tibolone, le raloxifène, le tamoxifène ; – le tériparatide, l’hormone parathyroïdienne recombinante ; – un hypoglycémiant : la sitagliptine ; – des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) ; – les corticoïdes ; – un médicament utilisé dans l’asthme : le montélukast ; – un médicament de la bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) : le roflumilast ; – des rétinoïdes : l’isotrétinoïne, l’alitrétinoïne ; – un diurétique : l’acétazolamide ; – etc. Des comportements suicidaires ont été rapportés avec l’oséltamivir, le méthylphénidate, etc. Les antidépresseurs, y compris ceux utilisés dans des indications non psychiatriques tels que la duloxétine, exposent à des idées suicidaires notamment chez les enfants, les adolescents et les adultes jeunes. + Lire le chapitre 19-3 “Patients déprimés”.

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19-2-2 Patients sous lithium Le lithium est le “stabilisant de l’humeur” de référence. Le lithium est un médicament à marge thérapeutique étroite. Une augmentation de la lithémie a parfois des conséquences cliniques graves.

19-2-2-1 Éléments du métabolisme du lithium La lithémie habituellement visée chez les adultes est située entre 0,4 mEq/l et 0,8 mEq/l, voire 1 mEq/l. Il existe une grande variabilité interindividuelle des concentrations plasmatiques obtenues avec une dose donnée de lithium. Pour chaque patient, la lithémie doit être adaptée à la recherche d’une réponse clinique pour le minimum d’effets indésirables. Le lithium est principalement éliminé par voie rénale sous forme inchangée. Il existe une compétition entre les ions lithium et les ions sodium lors de la réabsorption au niveau du tubule proximal. La lithémie augmente lors d’une diminution des apports de sodium ou d’une augmentation des pertes de sodium lors de vomissements, de diarrhées, de sudations importantes, etc. La demi-vie d’élimination plasmatique est d’environ 20 à 24 heures, jusqu’à 36 heures chez certains patients. Un équilibre des concentrations plasmatiques apparaît au bout de 5 demi-vies, et est donc atteint en 4 à 5 jours, jusqu’à 7 jours après le début du traitement ou un changement de dose. La demi-vie d’élimination plasmatique augmente chez les patients âgés et chez les insuffisants rénaux.

19-2-2-2 Profil d’effets indésirables du lithium Le profil d’effets indésirables du lithium est principalement constitué de : – troubles digestifs : nausées, diarrhées, anorexies, troubles du goût ; – troubles neurologiques et psychiques : tremblements fins des extrémités et de la mâchoire, sensations vertigineuses, faiblesses musculaires et sensations étranges, convulsions, léthargies, ataxies, troubles de la coordination, acouphènes, visions troubles, hyperexcitabilités musculaires, mouvements choréoathétosiques, dysarthries, confusions ; – symptômes sérotoninergiques ; – prises de poids et œdèmes ; – hypercalcémies, hypermagnésémies ; – hyperleucocytoses ; – aggravations de troubles cutanés tels que acnés, psoriasis, éruptions ; – hypothyroïdies, ou plus rarement hyperthyroïdies, hyperparathyroïdies ;

– soifs, polyuries, polydipsies, diabètes insipides, diminution progressive de la capacité de concentrer les urines notamment chez des patients ayant des antécédents d’intoxication au lithium, néphropathies et insuffisances rénales rares chez les patients sans antécédents d’intoxication au lithium ; – troubles de la repolarisation, troubles de la conduction, bradycardies, allongements de l’intervalle QT de l’électrocardiogramme. La plupart des effets indésirables du lithium sont dose-dépendants et sont fréquents lorsque la lithémie dépasse 1,5 mEq/l. Mais ils apparaissent parfois pour des concentrations plasmatiques moins élevées. En cas de surdose, avec lithémie supérieure à 2 mEq/l, apparaissent : syndromes cérébelleux, hyperréflexies, hyperextensions des membres, syncopes, psychoses toxiques, convulsions, polyuries, insuffisances rénales, troubles électrolytiques, déshydratations, insuffisances circulatoires, comas et décès. Le lithium est tératogène. L’effet malformatif touche surtout le cœur et les gros vaisseaux.

19-2-2-3 Des médicaments diminuent l’élimination rénale du lithium avec risque de surdose Les médicaments qui augmentent la lithémie augmentent les effets indésirables du lithium, qui sont pour la plupart dose-dépendants, avec un risque de surdose grave. Toute insuffisance rénale, qu’elle soit fonctionnelle ou organique, expose à une augmentation de la lithémie et à des symptômes de surdose de lithium. Toute déplétion sodée favorise la réabsorption tubulaire de sodium et de lithium, et de ce fait augmente la lithémie. Une déplétion sodée peut s’observer lors d’une diminution des apports de sodium (régime sans sel), en cas de pertes digestives (vomissements, diarrhée), lors d’une sudation excessive (fièvre, canicule, etc.) ou lors d’une augmentation des pertes rénales.

AINS, diurétiques, IEC, sartans et aliskirène : surdose de lithium. Les antiinflammatoires non stéroïdiens (AINS), les inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (IEC), les antagonistes de l’angiotensine II, alias sartans, et l’aliskirène exposent par divers mécanismes à une insuffisance rénale fonctionnelle, qui ellemême cause une augmentation de la lithémie. Les diurétiques provoquent une natriurèse élevée qui entraîne une hypovolémie et ainsi une insuffisance rénale fonctionnelle. Par ailleurs, du fait de la compétition entre les ions lithium et les ions sodium lors de la réabsorption au niveau du tubule proximal, l’augmentation de l’élimination du sodium entraîne une rétention du lithium (sauf avec l’acétazolamide).



Patients bipolaires 19-2

+ Lire la section 19-2-2-9 “Diminution des

Alcalinisants urinaires : diminution de

concentrations plasmatiques de lithium : sodium, caféine, etc.”. Les AINS, de par leur effet inhibiteur de la synthèse des prostaglandines, diminuent la perfusion rénale chez les personnes dont la perfusion glomérulaire est dépendante de l’effet vasodilatateur des prostaglandines : c’est le cas par exemple en cas d’hypovolémie, de déshydratation, d’insuffisance cardiaque, de sténose de l’artère rénale. Les AINS augmentent la lithémie mais il existe une grande variabilité entre les divers AINS et aussi entre les personnes. Il semble que l’aspirine et les autres salicylés n’exposent pas à cette interaction. Les IEC, les sartans et l’aliskirène inhibent la régulation de la perfusion glomérulaire.

la lithémie. L’alcalinisation des urines augmente l’élimination urinaire du lithium. Les médicaments qui augmentent le pH urinaire sont surtout : – le bicarbonate de sodium ; – les antiacides ; – les inhibiteurs de l’anhydrase carbonique : l’acétazolamide, le dorzolamide, le topiramate, le zonisamide ; – etc.

Mesure à prendre. Mieux vaut ne pas associer le lithium avec les diurétiques, les AINS, les IEC ou les sartans étant donné le risque de surdose grave de lithium. Pour les patients sous lithium, mieux vaut choisir un autre médicament dans le domaine cardiovasculaire, tel que les bêtabloquants, ou un autre antalgique tel que le paracétamol, sans risque d’interaction. Il vaut mieux informer les patients prenant du lithium des premiers symptômes de surdose et des risques d’interactions, notamment avec des médicaments en vente sans prescription tels que des AINS. Médicaments néphrotoxiques : surdose de lithium. De très nombreux médicaments exposent à une insuffisance rénale organique, dont surtout : – des anti-infectieux : les aminosides, la vancomycine, la téicoplanine, la céfalotine, les polymyxines telles que la colistine, les fluoroquinolones, l’amphotéricine B, l’aciclovir, le valaciclovir, le ténofovir, la rilpivirine, l’adéfovir, le ganciclovir, le cidofovir, la pentamidine, le foscarnet, le voriconazole ; – des anticancéreux : le méthotrexate, le carboplatine, le cisplatine, l’oxaliplatine, l’ifosfamide, le raltitrexed, le sorafénib, l’éribuline, le cabazitaxel, l’aldesleukine ; – des immunodépresseurs : la ciclosporine, le tacrolimus, le sirolimus, l’évérolimus ; – les immunoglobulines intraveineuses ; – des chélateurs : le déférasirox, la déféroxamine ; – un agent osmotique : le mannitol ; – un “stabilisant” de l’humeur : le lithium ; – les produits de contraste iodés ; – un antiagrégant plaquettaire : le ticagrélor ; – des hypolipidémiants : les fibrates ; – des hypoglycémiants : l’exénatide, le liraglutide ; – etc. + Lire la fiche P4 “Rein et médicaments en bref”.

Topiramate : surdose de lithium. Ajouter du topiramate au traitement d’un patient sous lithium, expose à une surdose grave en lithium.

Métronidazole : surdose de lithium. Le métronidazole augmente les concentrations plasmatiques de lithium et ses effets dose-dépendants.

19-2-2-4 Addition d’effets indésirables neurologiques et psychiques Des médicaments ont des effets indésirables neuropsychiques susceptibles de s’additionner à ceux du lithium. Cette neurotoxicité s’observe souvent sans modification de la lithémie.

Neuroleptiques. L’association d’un neuroleptique, notamment à forte dose, avec le lithium expose à une neurotoxicité avec notamment syndromes confusionnels, hypertonies, hyperréflexies. Une augmentation du risque de syndrome extrapyramidal a été décrite avec les neuroleptiques, dont le métoclopramide utilisé comme antiémétique.

Mesure à prendre. Chez un patient atteint de trouble bipolaire, en cas d’agressivité ou de troubles psychotiques sévères, certains utilisent d’abord un neuroleptique en monothérapie durant quelques jours, puis diminuent la dose de neuroleptique tout en introduisant le lithium. D’autres considèrent que les conséquences cliniques de cette interaction sont suffisamment rares pour introduire d’emblée l’association neuroleptique + lithium. Il vaut mieux associer une benzodiazépine dont l’effet sédatif permet de diminuer la dose de neuroleptique.

Carbamazépine. L’association de la carbamazépine avec le lithium expose à une neurotoxicité se manifestant notamment par des troubles cérébelleux, une confusion, une somnolence, une ataxie, alors que la lithémie et les concentrations plasmatiques de carbamazépine sont situées dans la zone recherchée. Par ailleurs, une hyponatrémie est un effet indésirable de la carbamazépine, qui peut causer une surdose de lithium. + Lire la section 12-1-5 “Patients sous carbamazépine”.

Vérapamil et diltiazem. L’association de vérapamil avec le lithium expose à l’apparition de symptômes neuropsychiques. La lithémie est modifiée ou non. Quelques observations ont aussi été rapportées avec le diltiazem. + Lire la section 2-1-4 “Patients sous inhibiteur calcique”. Et aussi : addition d’effets indésirables neuropsychiques lors de l’association du lithium avec le baclofène, la méthyldopa, la phénytoïne.

19-2-2-5 Addition d’effets indésirables sérotoninergiques L’association de médicaments ayant une activité sérotoninergique expose à la survenue d’un syndrome sérotoninergique. Ces médicaments sont nombreux. Il s’agit surtout de psychotropes. Les inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO) sont au premier plan du risque de syndrome sérotoninergique avec des conséquences cliniques graves, qu’ils soient non sélectifs (l’iproniazide, un antidépresseur ; et le linézolide, un antibiotique) ou sélectifs de type A (le moclobémide, un antidépresseur) ou sélectifs de type B (la sélégiline et la rasagiline, utilisés comme antiparkinsoniens). Le syndrome sérotoninergique a aussi été décrit chez des patients traités par : – des antidépresseurs imipraminiques inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline : l’amitriptyline, l’amoxapine, la clomipramine, la désipramine, la dosulépine, l’imipramine ; – les antidépresseurs inhibiteurs dits sélectifs de la recapture de la sérotonine : le citalopram, l’escitalopram, la fluoxétine, la fluvoxamine, la paroxétine, la sertraline ; – des antidépresseurs inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline non imipraminiques : le milnacipran, la venlafaxine, la duloxétine ; – d’autres antidépresseurs : la miansérine, la mirtazapine, le millepertuis ; – certains opioïdes : le dextrométhorphane, le fentanyl, l’hydromorphone, l’oxycodone, la péthidine, le tramadol ; – un “stabilisant” de l’humeur : le lithium ; – des antimigraineux : l’almotriptan, l’élétriptan, le frovatriptan, le naratriptan, le rizatriptan, le sumatriptan, le zolmitriptan, la dihydroergotamine ; – un anxiolytique : la buspirone ; – un anorexigène amphétaminique : la sibutramine ; – un amphétaminique utilisé dans le sevrage tabagique : la bupropione (alias amfébutamone) ; – un acide aminé : le tryptophane ; – un inhibiteur de la recapture de la noradrénaline utilisé dans les hyperactivités avec déficit de l’attention : l’atomoxétine ; – le bleu de méthylène ; – des antiémétiques : les sétrons ;


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19-2 Patients bipolaires – un inhibiteur dit sélectif de la recapture de la sérotonine utilisé dans l’éjaculation prématurée : la dapoxétine. + Lire la fiche M3 “Le syndrome sérotoninergique en bref”.

19-2-2-6 Addition d’effets indésirables thyroïdiens Le lithium expose à des hypothyroïdies et plus rarement à des hyperthyroïdies. L’association avec un autre médicament ayant cet effet majore le risque. L’hypothyroïdie est parfois la conséquence d’un manque ou d’un excès d’iode. Un excès d’iode peut être lié à une prise d’iode sous la forme d’un sel iodé, ou d’un médicament contenant de l’iode, tel que l’amiodarone. D’autres médicaments exposent à une hypothyroïdie : – un “stabilisant” de l’humeur : le lithium ; – l’interleukine-2 ; – l’interféron alfa (pégylé ou non) ; – des antiviraux : le bocéprévir, le télaprévir ; – des cytotoxiques : l’imatinib, le sorafénib, le sunitinib, l’axitinib, le vandétanib ; – une hormone de croissance recombinante : la somatropine ; – des analogues de la somatostatine : l’octréotide, le lanréotide, le pasiréotide ; – la duloxétine ; – un hypo-uricémiant : le fébuxostat ; – les antithyroïdiens utilisés dans le traitement de l’hyperthyroïdie. + Lire le chapitre 4-2 “Patients hypothyroïdiens”. Les médicaments qui causent ou aggravent des hyperthyroïdies sont principalement : – un antiarythmique : l’amiodarone ; – un “stabilisant” de l’humeur : le lithium ; – la lévothyroxine et autres hormones thyroïdiennes ; – un antiviral : l’interféron alfa (pégylé ou non) ; – etc.

19-2-2-7 Addition d’effets hypercalcémiants Le lithium expose à des hypercalcémies. L’association avec un autre médicament ayant cet effet majore le risque. Les médicaments hypercalcémiants sont principalement : • des médicaments qui augmentent le taux d’hormone parathyroïdienne : – le tériparatide et l’hormone parathyroïdienne recombinante ; – un “stabilisant” de l’humeur : le lithium ; • des médicaments qui augmentent l’absorption intestinale du calcium : – la vitamine D et ses dérivés : le calcipotriol, le calcitriol, le tacalcitol ; • des médicaments qui apportent du calcium : – le calcium ;

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– les antiacides à base de carbonate de calcium ; – une résine échangeuse d’ions : le polystyrène sulfonate de calcium ; • des médicaments qui diminuent la phosphatémie : – des chélateurs du phosphore : le lanthane (carbonate), l’acétate de calcium ; • des médicaments qui augmentent la résorption osseuse : – la vitamine A et les rétinoïdes ; • des médicaments qui diminuent l’élimination urinaire du calcium : – les diurétiques thiazidiques et apparentés ; • et aussi : – des anticancéreux : l’estramustine, la capécitabine ; – un bronchodilatateur : la théophylline en surdose ; – la testostérone et autres androgènes ; – les agonistes de la gonadoréline en cas de métastase, le diéthylstilbestrol, le tamoxifène, le torémifène, etc. + Lire la fiche B5 “Hypercalcémies médicamenteuses en bref”.

19-2-2-8 Addition de risques cardiaques Le lithium expose a des troubles du rythme cardiaque. Son association avec un autre médicament ayant cet effet majore le risque. Les médicaments qui allongent l’intervalle QT de l’électrocardiogramme et exposent aux torsades de pointes sont principalement : – des antiarythmiques de diverses classes ; classe I : la cibenzoline, le disopyramide, le flécaïnide, l’hydroquinidine, la quinidine ; classe III : l’amiodarone, la dronédarone, le dofétilide, l’ibutilide, le sotalol ; le bépridil ; et aussi : l’adénosine ; le vernakalant ; – un antiangoreux : la ranolazine ; – des vasodilatateurs : le cilostazol, la kétansérine ; – les neuroleptiques, y compris la dompéridone, le cisapride, le dropéridol, le sertindole ; – des fluoroquinolones, particulièrement la moxifloxacine ; – des macrolides, notamment par voie intraveineuse, y compris la spiramycine ; – l’association antibiotique dalfopristine + quinupristine, la clindamycine peut-être ; – des antirétroviraux : l’atazanavir, le darunavir, le saquinavir, le lopinavir, la rilpivirine ; – des antiviraux : le bocéprévir, le télaprévir ; – des antihistaminiques H1, notamment les phénothiazines, tels que la méquitazine, la mizolastine et l’ébastine, et peut-être la rupatadine ; – des antipaludiques : l’halofantrine, la méfloquine, la quinine, l’artéméther + luméfantrine, l’arténimol + pipéraquine ; – des immunodépresseurs faibles ayant une activité antipaludique : la chloroquine, l’hydroxychloroquine ;

– des antiparasitaires : la pentamidine, le triclabendazole ; – des antifongiques : le fluconazole, le posaconazole, le voriconazole ; – des atropiniques utilisés : dans l’incontinence urinaire tels que le trospium, la toltérodine, la fésotérodine, la solifénacine ; ou dans les bradycardies des nourrissons : le diphémanil ; – des médicaments des troubles de l’érection : le sildénafil, le tadalafil, le vardénafil ; – un chélateur du phosphore : le lanthane ; – des opioïdes, en particulier la méthadone ; – des antiépileptiques : le rufinamide, la rétigabine ; – des antidépresseurs : la venlafaxine, le citalopram, l’escitalopram, des antidépresseurs imipraminiques ; – un “stabilisant” de l’humeur : le lithium ; – un inhibiteur de la recapture de la noradrénaline utilisé dans les hyperactivités avec déficit de l’attention : l’atomoxétine ; – les bêta-2 stimulants : de courte durée d’action tels que le salbutamol, la terbutaline et le fénotérol, et ceux d’action prolongée tels que le salmétérol, le formotérol, l’indacatérol ; ainsi que le bambutérol et la ritodrine ; – un antitussif d’action centrale : la pentoxyvérine ; – des antiémétiques : l’ondansétron, le dolasétron, le granisétron, le palonosétron, le tropisétron ; – des anticancéreux : le sunitinib, le sorafénib, le dasatinib, le nilotinib, le lapatinib, le pazopanib, le vandétanib, le vémurafénib, le crizotinib, le trioxyde d’arsenic, la vinflunine, l’éribuline, le torémifène ; – un stimulant respiratoire utilisé chez le nouveau-né : le doxapram ; – des produits de contraste pour l’imagerie par résonance magnétique tels que le gadobutrol ; – un agoniste des récepteurs de la sérotonine 5-HT4 autorisé dans la constipation : le prucalopride ; – un médicament utilisé dans la maladie de Cushing : le pasiréotide ; – etc. + Lire la fiche E2d “Torsades de pointes médicamenteuses en bref”. Les médicaments bradycardisants sont principalement : – des antiarythmiques de diverses classes ; classe I : la cibenzoline, le disopyramide, le flécaïnide, la lidocaïne, la mexilétine, la propafénone, l’hydroquinidine, la quinidine ; classe III : l’amiodarone, la dronédarone, le dofétilide, l’ibutilide, le sotalol ; et aussi l’adénosine ; le vernakalant ; – un antiagrégant plaquettaire : le ticagrélor ; – la digoxine ; – les bêtabloquants ; – des antiangoreux : l’ivabradine, la ranolazine ; – des inhibiteurs calciques bradycardisants : le diltiazem, le vérapamil, le bépridil ; – des antihypertenseurs : la clonidine, la



Patients bipolaires 19-2 moxonidine, la méthyldopa, la guanfacine, la rilménidine, la réserpine ; – un antiglaucomateux : la brimonidine, un alpha-2 stimulant proche de la clonidine ; – un antipaludique : la méfloquine ; – un “stabilisant”de l’humeur : le lithium ; – des opioïdes : la méthadone, le fentanyl ; – les anticholinestérasiques utilisés dans la maladie d’Alzheimer tels que le donépézil, la galantamine, la rivastigmine, ou utilisés dans la myasthénie tels que l’ambénonium, la néostigmine, la pyridostigmine ; – des cholinergiques : l’acétylcholine, la pilocarpine ; – un antiépileptique : la fosphénytoïne ; – un dérivé de l’ergot de seigle : la dihydroergotoxine ; – des médicaments utilisés en cancérologie : le thalidomide, l’aprépitant ; – un immunodépresseur : le fingolimod ; – les sels de magnésium ; – un médicament utilisé dans la maladie de Cushing : le pasiréotide ; – etc. + Lire la fiche E2e “Bradycardies médicamenteuses en bref”. Les médicaments qui ralentissent la conduction intracardiaque, allongent l’intervalle PR de l’électrocardiogramme ou provoquent ou aggravent des blocs auriculoventriculaires sont principalement : – des antiarythmiques tels que le disopyramide, le flécaïnide, l’hydroquinidine, la cibenzoline, la mexilétine, la phénytoïne intraveineuse, la propafénone, la quinidine, la quinine, l’adénosine, le bépridil, l’amiodarone, la dronédarone, le sotalol, l’ibutilide, le vernakalant ; – des antihypertenseurs centraux tels que la moxonidine, la clonidine ; – les bêtabloquants ; – des vasodilatateurs : le buflomédil, le naftidrofuryl ; – la digoxine ; – des inhibiteurs calciques : le diltiazem, le vérapamil ; – un antiangoreux : l’ivabradine ; – un antiagrégant plaquettaire apparenté à l’adénosine : le ticagrélor ; – des inhibiteurs de la cholinestérase tels que le donépézil, la galantamine, la rivastigmine ; – des antiépileptiques : la carbamazépine, l’oxcarbazépine, l’eslicarbazépine, le lacosamide ; – des antidépresseurs imipraminiques ; – un “stabilisant” de l’humeur : le lithium ; – le cisapride ; – un hypoglycémiant : la vildagliptine ; – la lidocaïne ; – des antirétroviraux : l’atazanavir, le lopinavir, le saquinavir ; ainsi que des inhibiteurs enzymatiques parfois associés : le ritonavir, le cobicistat ; – un antipaludique : la méfloquine ; – un immunodépresseur faible ayant une activité antipaludique : la chloroquine ; – un immunodépresseur : le fingolimod ; – les sels de magnésium ; – etc.

19-2-2-9 Diminution des concentrations plasmatiques de lithium : sodium, caféine, etc.

19-2-5

Les apports de sodium diminuent les concentrations plasmatiques de lithium. Il existe une compétition entre les ions lithium et les ions sodium lors de la réabsorption au niveau du tubule proximal du rein. La lithémie diminue lors d’une augmentation des apports de sodium. C’est le cas lors de l’apport de chlorure de sodium mais aussi de bicarbonate de sodium. La forte consommation de caféine diminue la lithémie. Quand un patient sous lithium supprime le café de son alimentation, une augmentation de lithémie peut survenir. Il en est de même pour la théophylline. Associer l’acétazolamide avec le lithium expose à une augmentation de l’excrétion de lithium avec un risque de diminution de ses effets. + Lire la section 15-1-8 “Patients sous acétazolamide”. Le mannitol entraîne une diurèse osmotique et diminue la lithémie. L’ajout de calcitonine au traitement d’un patient sous lithium diminue la lithémie et expose à une diminution de ses effets. Des laxatifs de lest comme le son et l’ispaghul diminuent parfois l’absorption digestive du lithium.

La lamotrigine est aussi une option comme “stabilisant de l’humeur”. + Lire la section 12-1-9 “Patients sous lamotrigine”.

19-2-3 Patients sous acide valproïque ou dérivé En second choix après le lithium en cas d’inefficacité ou d’effets indésirables du lithium, l’acide valproïque ou un de ses dérivés, le divalproate de sodium et le valpromide, sont utiles comme “stabilisant de l’humeur” dans les troubles bipolaires. + Lire la section 12-1-6 “Patients sous acide valproïque”.

19-2-4 Patients sous carbamazépine La carbamazépine est un “stabilisant de l’humeur” de troisième ligne. + Lire la section 12-1-5 “Patients sous carbamazépine”.








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Patients déprimés 19-3

19


19-3 Patients déprimés

19-3-1

Des médicaments exposent aux dépressions ou aux idées suicidaires

19-3-8 19-3-9

Patients sous miansérine ou mirtazapine

19-3-2

Addition d’effets sérotoninergiques : syndrome sérotoninergique

19-3-9-1

19-3-3


19-3-4


19-3-4-1

Éléments du métabolisme des antidépresseurs imipraminiques Profil d’effets indésirables des antidépresseurs imipraminiques Addition d’effets indésirables Antagonisme d’effets Des interactions d’ordre pharmacocinétique Clonidine : crises hypertensives Et aussi

Éléments du métabolisme de la miansérine et de la mirtazapine Profil d’effets indésirables de la miansérine et de la mirtazapine Des interactions d’ordre pharmacodynamique Des interactions d’ordre pharmacocinétique

19-3-4-2 19-3-4-3 19-3-4-4 19-3-4-5 19-3-4-6 19-3-4-7

19-3-5

Patients sous antidépresseur inhibiteur dit sélectif de la recapture de la sérotonine (IRS)

19-3-5-1 19-3-5-2 19-3-5-3 19-3-5-4 19-3-5-5

Éléments du métabolisme des IRS Profil d’effets indésirables des IRS Addition d’effets convulsivants Addition d’effets hyponatrémiants Addition de risques de torsades de pointes avec le citalopram et l’escitalopram Des médicaments dont les effets sont augmentés par les IRS Des médicaments dont les effets sont diminués par les IRS Et aussi

19-3-5-6 19-3-5-7 19-3-5-8

19-3-6

Patients sous venlafaxine

19-3-6-1 19-3-6-2 19-3-6-3 19-3-6-4 19-3-6-5

Éléments du métabolisme de la venlafaxine Profil d’effets indésirables de la venlafaxine Des interactions d’ordre pharmacodynamique Addition d’effets indésirables Et aussi

19-3-7

Patients sous milnacipran

19-3-7-1 19-3-7-2 19-3-7-3 19-3-7-4

Éléments du métabolisme du milnacipran Profil d’effets indésirables du milnacipran Des interactions d’ordre pharmacodynamique Des interactions d’ordre pharmacocinétique

19-3-9-2 19-3-9-3 19-3-9-4


19-3-10 Patients sous tianeptine 19-3-11 Patients sous antidépresseur IMAO 19-3-11-1 19-3-11-2 19-3-11-3 19-3-11-4 19-3-11-5 19-3-11-6

Éléments du métabolisme des IMAO Profil d’effets indésirables des IMAO Une période de risque prolongée avec les inhibiteurs non réversibles Des interactions d’ordre pharmacodynamique Des interactions d’ordre pharmacocinétique du moclobémide Et aussi

19-3-12 Patients sous millepertuis 19-3-12-1 19-3-12-2 19-3-12-3 19-3-12-4 19-3-12-5

Éléments du métabolisme du millepertuis Profil d’effets indésirables du millepertuis Le millepertuis est inducteur enzymatique Addition d’effets photosensibilisants Et aussi

19-3-13 Patients sous agomélatine 19-3-14 Associations et successions d’antidépresseurs


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L’

effet des médicaments commercialisés comme antidépresseurs est actuellement attribué à leur action sur certains neurotransmetteurs, principalement une augmentation de l’activité de la sérotonine et de la noradrénaline. Les antidépresseurs ont des actions prédominant sur l’un ou l’autre des neurotransmetteurs, sans sélectivité parfaite. Les premiers antidépresseurs, tels que l’iproniazide, ont été des inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO), qui dégrade les monoamines, notamment la noradrénaline, la sérotonine, et la dopamine. D’autres antidépresseurs sont dits imipraminiques car proches de l’imipramine, tels que l’amitriptyline, l’amoxapine, la clomipramine, la dosulépine, la doxépine, la maprotiline, la trimipramine. La plupart des imipraminiques sont inhibiteurs de la recapture de la noradrénaline et de la sérotonine, d’autres ont une action principalement noradrénergique. Certains antidépresseurs sont dits sélectifs de l’inhibition de la recapture de la sérotonine (IRS). Ce sont le citalopram, l’escitalopram, la fluoxétine, la fluvoxamine, la paroxétine, la sertraline. D’autres antidépresseurs non imipraminiques sont inhibiteurs de la recapture de la noradrénaline et de la sérotonine, tels que le milnacipran, la venlafaxine, la duloxétine. Pour certains antidépresseurs, les mécanismes ne sont pas bien dégagés : la miansérine, la mirtazapine, la tianeptine. L’agomélatine est présentée comme un agoniste des récepteurs de la mélatonine, et, à un moindre degré, un antagoniste de certains récepteurs sérotoninergiques. On n’observe guère de corrélation entre mécanismes d’action supposés et efficacité clinique. Mais on constate que les profils d’effets indésirables et d’interactions diffèrent en partie en fonction de ces mécanismes d’action supposés. Le millepertuis est une plante traditionnellement utilisée dans les manifestations dépressives légères et transitoires.

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19-3-1 Des médicaments exposent aux dépressions ou aux idées suicidaires Des médicaments interagissent avec la dépression plus qu’avec les médicaments antidépresseurs eux-mêmes. La conséquence clinique de l’association avec un médicament qui aggrave la dépression est une diminution apparente de l’efficacité de l’antidépresseur. Par ailleurs, certains médicaments exposent aux dépressions. Les principaux médicaments qui exposent aux dépressions ou à des idées suicidaires sont surtout : – des médicaments utilisés en neuropsychiatrie : le piracétam ; les antiépileptiques ; les neuroleptiques ; le baclofène ; la tétrabénazine ; la rasagiline, la sélégiline ; les anticholinestérasiques tels que le donépézil, la rivastigmine, la galantamine ; l’indoramine, la flunarizine ; la varénicline ; l’atomoxétine ; l’interféron bêta ; – un médicament antabuse : le disulfirame ; – des médicaments du maintien de l’abstinence alcoolique : l’acamprosate, la naltrexone ; – des médicaments anti-infectieux : les fluoroquinolones, l’interféron alfa (pégylé ou non), la ribavirine, l’enfuvirtide, l’éfavirenz, la rilpivirine, et d’autres antirétroviraux, la méfloquine, la cyclosérine ; – un immunodépresseur faible ayant une activité antipaludique : la chloroquine ; – des antifongiques : la terbinafine, la griséofulvine ; – des médicaments utilisés en urologie : le finastéride, le dutastéride, le flutamide, le nilutamide, le bicalutamide, le diéthylstilbestrol ; – des médicaments à visée cardiovasculaire : le disopyramide, le flécaïnide, des bêtabloquants, la nifédipine, le diltiazem, la clonidine, la moxonidine, la guanfacine, la rilménidine, la méthyldopa ; – des médicaments ayant un effet hormonal : des progestatifs, l’exémestane, la tibolone, le raloxifène, le tamoxifène ; – le tériparatide, l’hormone parathyroïdienne recombinante ; – un hypoglycémiant : la sitagliptine ; – des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) ; – les corticoïdes ; – un médicament utilisé dans l’asthme : le montélukast ; – un médicament de la bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) : le roflumilast ; – des rétinoïdes : l’isotrétinoïne, l’alitrétinoïne ; – un diurétique : l’acétazolamide ; – etc. Des comportements suicidaires ont été rapportés avec l’oséltamivir, le méthylphénidate, etc.

Les antidépresseurs, y compris ceux utilisés dans des indications non psychiatriques tels que la duloxétine, exposent à des idées suicidaires notamment chez les enfants, les adolescents et les adultes jeunes.

19-3-2 Addition d’effets sérotoninergiques : syndrome sérotoninergique Il n’existe pas de définition consensuelle précise, ni de description typique du syndrome sérotoninergique, mais une série de symptômes diversement associés d’un patient à un autre. En pratique, on s’accorde en général à parler de syndrome sérotoninergique en présence d’au moins 3 des symptômes suivants : confusion ou hypomanie, agitation, myoclonies, hyperréflexie, sudation, frissons, tremblements, diarrhée, incoordination, hyperthermie ; coïncidant avec le début d’un traitement ou une augmentation récente des doses d’un médicament sérotoninergique ; en l’absence d’une autre cause expliquant l’apparition de ces symptômes ; et dans la mesure où il n’y a pas eu adjonction ou augmentation des doses d’un neuroleptique. La liste des médicaments impliqués est longue. Il s’agit le plus souvent de psychotropes. Les inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO) sont au premier plan du risque de syndrome sérotoninergique avec des conséquences cliniques graves, qu’ils soient non sélectifs (l’iproniazide, un antidépresseur ; et le linézolide, un antibiotique) ou sélectifs de type A (le moclobémide, un antidépresseur) ou sélectifs de type B (la sélégiline et la rasagiline, utilisés comme antiparkinsoniens). Le syndrome sérotoninergique a aussi été décrit chez des patients traités par : – des antidépresseurs imipraminiques inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline : l’amitriptyline, l’amoxapine, la clomipramine, la désipramine, la dosulépine, l’imipramine ; – les antidépresseurs inhibiteurs dits sélectifs de la recapture de la sérotonine : le citalopram, l’escitalopram, la fluoxétine, la fluvoxamine, la paroxétine, la sertraline ; – des antidépresseurs inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline non imipraminiques : le milnacipran, la venlafaxine, la duloxétine ; – d’autres antidépresseurs : la miansérine, la mirtazapine, le millepertuis ; – certains opioïdes : le dextrométhorphane, le fentanyl, l’hydromorphone, l’oxycodone, la péthidine, le tramadol ; – un “stabilisant” de l’humeur : le lithium ; – des antimigraineux : l’almotriptan, l’élétriptan, le frovatriptan, le naratriptan, le



Patients déprimés 19-3 rizatriptan, le sumatriptan, le zolmitriptan, la dihydroergotamine ; – un anxiolytique : la buspirone ; – un anorexigène amphétaminique : la sibutramine ; – un amphétaminique utilisé dans le sevrage tabagique : la bupropione (alias amfébutamone) ; – un acide aminé : le tryptophane ; – un inhibiteur de la recapture de la noradrénaline utilisé dans les hyperactivités avec déficit de l’attention : l’atomoxétine ; – le bleu de méthylène ; – des antiémétiques : les sétrons ; – un inhibiteur dit sélectif de la recapture de la sérotonine utilisé dans l’éjaculation prématurée : la dapoxétine. + Lire la fiche M3 “Le syndrome sérotoninergique en bref”.

19-3-3

19-3-4 Patients sous antidépresseur imipraminique Plusieurs antidépresseurs sont dits imipraminiques car proches de l’imipramine, tels que l’amitriptyline, l’amoxapine, la clomipramine, la dosulépine, la doxépine, la maprotiline, la trimipramine. La plupart des imipraminiques sont inhibiteurs de la recapture de la noradrénaline et de la sérotonine, d’autres ont une action principalement noradrénergique. L’amoxapine est classée parmi les antidépresseurs imipraminiques, cependant sa structure est très proche de celle de la loxapine, et elle a aussi des propriétés neuroleptiques. + Lire le chapitre 19-1 “Patients psychotiques”. Les imipraminiques ont aussi des effets atropiniques marqués, et des effets antihistaminiques H1 sédatifs.

Addition d’effets sédatifs Les antidépresseurs sont sédatifs. L’altération de la vigilance peut rendre dangereuses certaines activités, dont l’utilisation de machines et la conduite de véhicules. Elle augmente le risque de chute des personnes âgées, et le risque de troubles cognitifs. L’association avec un autre médicament ayant cet effet majore le risque. Les médicaments sédatifs sont principalement : – les opioïdes (antalgiques, antitussifs et traitements de substitution) ; – les antiépileptiques ; – les neuroleptiques, dont l’indoramine ; – les hypnotiques, les benzodiazépines et apparentés, le rameltéon ; – les anxiolytiques non benzodiazépines, tels que les carbamates, la buspirone ; – les antidépresseurs et plus particulièrement ceux qui ont des effets sédatifs marqués : l’amitriptyline, la clomipramine, la doxépine, la maprotiline, la miansérine, la mirtazapine, la trimipramine, mais aussi les inhibiteurs dits sélectifs de la recapture de la sérotonine ; – les antihistaminiques H1 sédatifs, dont le pizotifène ; – les antihypertenseurs centraux, tels que la clonidine, la guanfacine, la méthyldopa, la moxonidine ; – des myorelaxants : le dantrolène, la tizanidine, le méthocarbamol, le baclofène (utilisé aussi dans l’alcoolodépendance) ; – un anticancéreux : le thalidomide ; – etc. Il en est de même pour l’alcool. De plus, opioïdes, benzodiazépines, oxybate de sodium, exposent aux dépressions respiratoires.

19-3-4-1 Éléments du métabolisme des antidépresseurs imipraminiques L’amitriptyline est métabolisée au niveau hépatique par les isoenzymes CYP 3A4, CYP 2C9, et CYP 2D6 du cytochrome P450, ce qui expose à des interactions d’ordre pharmacocinétique. L’amoxapine, la clomipramine, la dosulépine, la doxépine, la maprotiline, la trimipramine sont métabolisées au niveau hépatique. Le rôle du cytochrome P450 dans leur métabolisme n’est pas bien connu. Néanmoins, on constate que les médicaments qui inhibent l’isoenzyme CYP 2D6 du cytochrome P450 augmentent les concentrations plasmatiques des antidépresseurs imipraminiques.

19-3-4-2 Profil d’effets indésirables des antidépresseurs imipraminiques Le profil d’effets indésirables des antidépresseurs imipraminiques est principalement constitué de : – troubles atropiniques tels que : bouches sèches, constipations, troubles urinaires, voire rétentions urinaires, visions troubles et troubles de l’accommodation, hyperthermies, iléus paralytiques, glaucomes aigus à angle fermé, pseudodémences avec confusions, désorientations, troubles de la mémoire et troubles du comportement (dont parfois des comportements violents). + Lire la fiche M1 “Le syndrome atropinique en bref”. – somnolences ; – céphalées, tremblements, ataxies, acouphènes, dysarthries, neuropathies périphé-

riques, convulsions, rares symptômes extrapyramidaux ; – troubles digestifs, notamment des nausées ; – hypotensions orthostatiques, tachycardies, arythmies, troubles de la conduction, allongements de l’intervalle QT de l’électrocardiogramme notamment en cas de surdose ; – troubles sexuels ; – hyponatrémies. Les surdoses ont des conséquences cliniques graves, mortelles parfois : coma, convulsions, hypotensions artérielles, acidoses métaboliques, dépressions cardiaques et respiratoires, troubles du rythme cardiaque, effets atropiniques.

19-3-4-3 Addition d’effets indésirables Les effets indésirables nombreux des antidépresseurs imipraminiques exposent à de nombreuses interactions médicamenteuses par addition d’effets indésirables.

Addition d’effets atropiniques. Les antidépresseurs imipraminiques ont des effets atropiniques (alias anticholinergiques). L’association avec un autre médicament ayant ces effets majore le risque. Les patients âgés sont plus sensibles aux effets indésirables centraux des atropiniques. Les patients ayant une cause de rétention urinaire telle qu’une hypertrophie de la prostate, ceux ayant des troubles du transit intestinal, ceux ayant un angle iridocornéen étroit sont davantage exposés aux effets indésirables atropiniques. Les médicaments dont l’effet atropinique est exploité en thérapeutique, sont principalement : – l’atropine et la scopolamine ; – certains antiparkinsoniens atropiniques, tels que le bipéridène, le trihexyphénidyle, la tropatépine, et dans une moindre mesure l’amantadine ; – les antispasmodiques atropiniques utilisés dans diverses douleurs tels que le tiémonium, le clidinium ; – les antispasmodiques atropiniques utilisés dans les incontinences urinaires par impériosité, tels que l’oxybutynine, le flavoxate, la solifénacine, la toltérodine, la fésotérodine, le trospium ; – des bronchodilatateurs tels que l’ipratropium, le tiotropium ; – des antitussifs antihistaminiques H1 : l’alimémazine, la chlorphénamine, l’oxomémazine, le piméthixène, la prométhazine ; – des mydriatiques en collyre : l’atropine, le cyclopentolate ; – etc. Les médicaments dont les effets atropiniques sont non désirés et gênants se trouvent dans diverses classes thérapeutiques. Ce sont : – les antidépresseurs imipraminiques ; – la plupart des antihistaminiques H1 sédatifs ;


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19-3 Patients déprimés – un antiarythmique : le disopyramide ; – un antalgique : le néfopam ; – des antiémétiques neuroleptiques ou antihistaminiques H1 ; – de nombreux neuroleptiques, notamment la plupart des phénothiazines et la clozapine, la loxapine, le pimozide (par contre, l’halopéridol a un effet atropinique faible) ; – un médicament utilisé dans la maladie d’Alzheimer : la mémantine ; – etc. + Lire la fiche M1 “Le syndrome atropinique en bref”.

Addition d’effets convulsivants. Les antidépresseurs imipraminiques exposent à un abaissement du seuil de convulsion. L'association avec un autre médicament ayant cet effet majore le risque. Toute personne bien portante peut convulser dans certaines circonstances. La susceptibilité individuelle est variable. Le seuil de convulsion dépend de facteurs endogènes (notamment génétiques) et exogènes, tels que la fièvre, ou de nombreux médicaments. L’addition de facteurs qui abaissent le seuil de convulsion peut aboutir à une crise convulsive. Les patients ayant des antécédents épileptiques ont un seuil de convulsion bas. Les médicaments qui diminuent le seuil de convulsion sont principalement des psychotropes. D’autres médicaments qui ont des effets indésirables neurologiques centraux sont impliqués aussi. + Lire la fiche E12a “Médicaments qui abaissent le seuil de convulsion en bref”. Les antidépresseurs qui diminuent le seuil de convulsion sont surtout les imipraminiques, les inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO), les antidépresseurs inhibiteurs dits sélectifs de la recapture de la sérotonine (IRS), la miansérine, la mirtazapine, la venlafaxine, le milnacipran, la duloxétine.

Mesure à prendre. Chez un patient sans antécédent d’épilepsie, des précautions particulières ne sont pas nécessaires. Cependant l’addition de médicaments convulsivants aboutit parfois à des convulsions. Chez un patient épileptique connu, il est rarement justifié de déséquilibrer un traitement antiépileptique satisfaisant en ajoutant un de ces médicaments. La résurgence de crises d’épilepsie doit faire notamment rechercher l’introduction récente d’un de ces médicaments qui abaissent le seuil de convulsion. Si néanmoins un de ces médicaments abaissant le seuil de convulsion est introduit, mieux vaut informer le patient et assurer une surveillance particulière, et prévoir l’éventualité d’une adaptation du traitement antiépileptique.

Addition d’effets hyponatrémiants. Le risque d’hyponatrémie des antidépresseurs imipraminiques est à prendre en compte, en particulier chez les patients âgés. Leur

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association avec un autre médicament ayant cet effet majore le risque. Les médicaments hyponatrémiants sont principalement : – les diurétiques thiazidiques et apparentés, y compris l’indapamide ; les diurétiques de l’anse ; les diurétiques hyperkaliémiants ; – un analogue de l’hormone antidiurétique : la desmopressine ; – les antidépresseurs inhibiteurs dits sélectifs de la recapture de la sérotonine : le citalopram, l’escitalopram, la fluoxétine, la fluvoxamine, la paroxétine, la sertraline ; – les antidépresseurs inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline non imipraminiques : la venlafaxine, le milnacipran, la duloxétine ; – des antiépileptiques tels que la carbamazépine, l’oxcarbazépine, l’eslicarbazépine et la lamotrigine ; – les sulfamides hypoglycémiants. Sont plus rarement cités : – des anticancéreux tels que le cyclophosphamide, la vinblastine et la vincristine ; – des antidépresseurs imipraminiques ; – des neuroleptiques ; – des inhibiteurs de la pompe à protons ; – des inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC) ; – des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) ; – un antiépileptique : l’acide valproïque ; – un bronchodilatateur : la théophylline ; – etc. + Lire la fiche B4 “Hyponatrémies médicamenteuses en bref”.

Mesure à prendre. Une hyponatrémie est un effet indésirable d’installation progressive, facilement décelable par un dosage biologique simple. Mieux vaut informer le patient, et n’associer les médicaments à risque d’hyponatrémie que s’ils sont justifiés par ailleurs, en surveillant la natrémie, même si le rythme optimal de cette surveillance n’est pas établi.

Médicaments qui exposent aux torsades de pointes. Les antidépresseurs imipraminiques exposent à un allongement de l’intervalle QT de l’électrocardiogramme, et exposent à des troubles du rythme ventriculaire graves, notamment des torsades de pointes. L’association avec un autre médicament qui allonge l’intervalle QT de l’électrocardiogramme majore ce risque, ainsi qu’avec un médicament bradycardisant ou hypokaliémiant. Les médicaments qui allongent l’intervalle QT de l’électrocardiogramme et exposent aux torsades de pointes sont principalement : – des antiarythmiques de diverses classes ; classe I : la cibenzoline, le disopyramide, le flécaïnide, l’hydroquinidine, la quinidine ; classe III : l’amiodarone, la dronédarone, le dofétilide, l’ibutilide, le sotalol ; le bépridil ; et aussi : l’adénosine ; le vernakalant ;

– un antiangoreux : la ranolazine ; – des vasodilatateurs : le cilostazol, la kétansérine ; – les neuroleptiques, y compris la dompéridone, le cisapride, le dropéridol, le sertindole ; – des fluoroquinolones, particulièrement la moxifloxacine ; – des macrolides, notamment par voie intraveineuse, y compris la spiramycine ; – l’association antibiotique dalfopristine + quinupristine, la clindamycine peut-être ; – des antirétroviraux : l’atazanavir, le darunavir, le saquinavir, le lopinavir, la rilpivirine ; – des antiviraux : le bocéprévir, le télaprévir ; – des antihistaminiques H1, notamment les phénothiazines, tels que la méquitazine, la mizolastine et l’ébastine, et peut-être la rupatadine ; – des antipaludiques : l’halofantrine, la méfloquine, la quinine, l’artéméther + luméfantrine, l’arténimol + pipéraquine ; – des immunodépresseurs faibles ayant une activité antipaludique : la chloroquine, l’hydroxychloroquine ; – des antiparasitaires : la pentamidine, le triclabendazole ; – des antifongiques : le fluconazole, le posaconazole, le voriconazole ; – des atropiniques utilisés : dans l’incontinence urinaire tels que le trospium, la toltérodine, la fésotérodine, la solifénacine ; ou dans les bradycardies des nourrissons : le diphémanil ; – des médicaments des troubles de l’érection : le sildénafil, le tadalafil, le vardénafil ; – un chélateur du phosphore : le lanthane ; – des opioïdes, en particulier la méthadone ; – des antiépileptiques : le rufinamide, la rétigabine ; – des antidépresseurs : la venlafaxine, le citalopram, l’escitalopram, des antidépresseurs imipraminiques ; – un “stabilisant” de l’humeur : le lithium ; – un inhibiteur de la recapture de la noradrénaline utilisé dans les hyperactivités avec déficit de l’attention : l’atomoxétine ; – les bêta-2 stimulants : de courte durée d’action tels que le salbutamol, la terbutaline et le fénotérol, et ceux d’action prolongée tels que le salmétérol, le formotérol, l’indacatérol ; ainsi que le bambutérol et la ritodrine ; – un antitussif d’action centrale : la pentoxyvérine ; – des antiémétiques : l’ondansétron, le dolasétron, le granisétron, le palonosétron, le tropisétron ; – des anticancéreux : le sunitinib, le sorafénib, le dasatinib, le nilotinib, le lapatinib, le pazopanib, le vandétanib, le vémurafénib, le crizotinib, le trioxyde d’arsenic, la vinflunine, l’éribuline, le torémifène ; – un stimulant respiratoire utilisé chez le nouveau-né : le doxapram ; – des produits de contraste pour l’imagerie par résonance magnétique tels que le gadobutrol ;



Patients déprimés 19-3 – un agoniste des récepteurs de la sérotonine 5-HT4 autorisé dans la constipation : le prucalopride ; – un médicament utilisé dans la maladie de Cushing : le pasiréotide ; – etc. + Lire la fiche E2d “Torsades de pointes médicamenteuses en bref”.

Sympathomimétiques alpha et bêta (adrénaline, noradrénaline et dopamine) : effets augmentés par les imipraminiques. Les antidépresseurs imipraminiques inhibent la recapture de la noradrénaline. De ce fait, un risque d’interaction médicamenteuse existe en cas d’association avec un sympathomimétique alpha et bêta (adrénaline, noradrénaline et dopamine). + Lire la fiche M2 “Les sympathomimétiques en bref”. Le risque est celui d’une hypertension avec possibilité de troubles du rythme cardiaque (inhibition de l’entrée de l’amine dans la fibre sympathique). Cela étant, l’adrénaline est le traitement de base des chocs anaphylactiques, y compris chez les patients déprimés traités par antidépresseurs. Par voie gingivale, pour des soins dentaires, aux doses utilisées couramment, aucune observation d’effet indésirable n’a été décrite en association avec un antidépresseur.

Antivitamine K : effets modifiés. De rares observations de saignements ont été rapportées lors de l’association d’un antivitamine K avec un antidépresseur imipraminique mais aussi des augmentations de l’INR.

un risque d’accumulation et d’augmentation des effets dose-dépendants. Les inhibiteurs de l’isoenzyme CYP 2D6 du cytochrome P450 sont principalement : – un antihistaminique H2 : la cimétidine ; – des médicaments cardiovasculaires : l’amiodarone, la dronédarone, la propafénone, la quinidine, l’hydroquinidine, le vernakalant, la ranolazine, le ticagrélor ; – des antidépresseurs : le citalopram, l’escitalopram, la fluoxétine, la paroxétine, la sertraline, la venlafaxine, la duloxétine ; – un antimigraineux : le rizatriptan ; – un amphétaminique utilisé dans le sevrage tabagique : la bupropione (alias amfébutamone) ; – des neuroleptiques : l’halopéridol, l’asénapine ; – un antihistaminique H1 : la diphénhydramine ; – un antiépileptique : le stiripentol ; – un hypouricémiant : le fébuxostat ; – un calcimimétique pour le traitement de l’hyperparathyroïdie secondaire de l’insuffisance rénale : le cinacalcet ; – des anti-infectieux : la quinine, la luméfantrine, la télithromycine, la terbinafine ; – les inhibiteurs enzymatiques parfois associés avec des antirétroviraux : le ritonavir, le cobicistat ; – un antiagrégant plaquettaire : la ticlopidine ; – des anticancéreux : le sorafénib, l’imatinib, le pazopanib ; – un inhibiteur de la synthèse des androgènes : l’abiratérone ; – un anti-inflammatoire non stéroïdien : le célécoxib ; – etc. + Lire la fiche P1 “Le cytochrome P450 en bref”.

Imipraminiques : sensibles aux induc-


Antiépileptiques : effets diminués par les imipraminiques. Les antidépresseurs imipraminiques exposent à la survenue de convulsions. Ils s’opposent de ce fait à l’effet des antiépileptiques. + Lire la section 12-1-1 “Des médicaments abaissent le seuil de convulsion”.

Moxonidine et autres antihypertenseurs centraux : effets diminués par les imipraminiques. Les antidépresseurs imipraminiques exposent à une diminution de l’effet hypotenseur des antihypertenseurs centraux : la moxonidine, la clonidine, la rilménidine, la guanfacine, la méthyldopa.

19-3-4-5 Des interactions d’ordre pharmacocinétique

Inhibiteurs de l’isoenzyme CYP 2D6 : effets des imipraminiques augmentés. Les médicaments qui inhibent l’isoenzyme CYP 2D6 du cytochrome P450 diminuent le métabolisme des imipraminiques, avec

teurs enzymatiques. Tous les antidépresseurs imipraminiques sont métabolisés et sont sensibles à l’effet des inducteurs enzymatiques, qui diminuent les effets des imipraminiques. L’arrêt de l’inducteur expose à une surdose. Les médicaments inducteurs enzymatiques sont principalement : – des antiépileptiques : la carbamazépine, la fosphénytoïne, le phénobarbital, la phénytoïne, la primidone, le rufinamide ; – des antibactériens : la rifabutine, la rifampicine ; – des antirétroviraux, y compris quelquesuns qui ont aussi un effet inhibiteur de certaines isoenzymes du cytochrome P450 : l’éfavirenz, l’étravirine, le lopinavir, le nelfinavir, la névirapine, le ritonavir ; l’elvitégravir est un inducteur faible du CYP 2C9 ; – un antidépresseur : le millepertuis ; – un vasodilatateur : le bosentan. Et à un moindre degré : – des antiépileptiques : l’oxcarbazépine, l’eslicarbazépine, le lacosamide ; – un psychostimulant : le modafinil ; – un sédatif : le méprobamate ; – un anticancéreux : le vémurafénib (induisant notamment l’isoenzyme CYP 3A4) ;

– un antifongique : la griséofulvine ; – des antiémétiques : l’aprépitant et son précurseur le fosaprépitant ; – etc. Le tabac est un inducteur enzymatique. Il induit notamment l’isoenzyme CYP 1A2 du cytochrome P450. L’alcool en prise chronique est inducteur enzymatique. + Lire la fiche P2 “Les inducteurs enzymatiques en bref”.

Nombreuses autres interactions mal connues. De nombreux médicaments entraînent probablement des variations des concentrations plasmatiques des antidépresseurs imipraminiques. Ces médicaments sont anciens et leur métabolisme est mal connu. Les interactions d’ordre pharmacocinétique sont donc difficiles à prévoir et n’ont pas été étudiées spécifiquement.

Mesure à prendre. En pratique, la dose d’antidépresseur est ajustée en prenant en compte l’efficacité et les effets indésirables. Une augmentation des effets indésirables d’un imipraminique doit faire évoquer, entre autres, une interaction médicamenteuse.

Disulfirame : effets des imipraminiques augmentés. Le disulfirame, un médicament à effet antabuse, inhibe le métabolisme des antidépresseurs imipraminiques et expose à une augmentation de leurs effets indésirables. L’amitriptyline augmente l’effet antabuse du disulfirame.

19-3-4-6 Clonidine : crises hypertensives L’association d’un antidépresseur imipraminique avec la clonidine expose à des crises hypertensives, probablement liées à leur effet alpha 2 bloquant.

19-3-4-7 Et aussi

Addition d’effets sérotoninergiques.

+ Lire la fiche M3 “Le syndrome sérotoninergique en bref”.



Effets augmentés par les IRS.

+ Lire

la section 19-3-5-6 “Des médicaments dont les effets sont augmentés par les IRS”.


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19-3-5 Patients sous antidépresseur inhibiteur dit sélectif de la recapture de la sérotonine (IRS) Les antidépresseurs inhibiteurs dits sélectifs de la recapture de la sérotonine (IRS) sont : le citalopram, l’escitalopram, la fluoxétine, la fluvoxamine, la paroxétine, la sertraline. L’escitalopram est un isomère du citalopram. Les patients qui ont pris du citalopram ont déjà pris de l’escitalopram (et du R citalopram son autre isomère). L’escitalopram n’a pas d’avantage démontré sur le citalopram.

19-3-5-1 Éléments du métabolisme des IRS Les antidépresseurs IRS sont métabolisés au niveau du foie par diverses isoenzymes du cytochrome P450. Les antidépresseurs IRS sont inhibiteurs de diverses isoenzymes du cytochrome P450. L’escitalopram et le citalopram sont métabolisés par l’isoenzyme CYP 2C19 du cytochrome P450. La sertraline est métabolisée par l’isoenzyme CYP 3A4 du cytochrome P450. La paroxétine est métabolisée par la catéchol-o-méthyltranstérase (COMT). Les médicaments métabolisés sont sensibles aux inducteurs enzymatiques. Ils n’inhibent pas tous les mêmes isoenzymes et pas tous au même degré. Par exemple, la fluoxétine est un inhibiteur des isoenzymes CYP 2D6, 2C9 et 2C19. La fluvoxamine est un inhibiteur des isoenzymes CYP 1A2, 2C9 et 2C19. La paroxétine, la sertraline, le citalopram et l’escitalopram sont des inhibiteurs de l’isoenzyme CYP 2D6. Ces caractéristiques font prévoir de nombreuses interactions d’ordre pharmacocinétique.

19-3-5-2 Profil d’effets indésirables des IRS Le profil d’effets indésirables des IRS est homogène et principalement constitué de : – troubles digestifs, notamment diarrhées, nausées, hémorragies digestives ; – troubles neuropsychiques : troubles du sommeil, anxiétés particulièrement en début de traitement, tremblements, sensations vertigineuses, céphalées, anorexies, mouvements anormaux, agitations, idées suicidaires, suicides, hostilités et violences, réactions maniaques, convulsions, etc. ; – troubles végétatifs rares à doses usuelles (hypo- ou hypertensions artérielles, hyperthermies, frissons, sueurs, tachycardies).

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Les troubles digestifs, neuropsychiques et végétatifs entrent dans le cadre du syndrome sérotoninergique. + Lire la fiche M3 “Le syndrome sérotoninergique en bref”. – troubles sexuels, gynécomasties, hyperprolactinémies ; – troubles mictionnels ; – hyponatrémies ; – saignements, notamment digestifs, et hémorragies cérébrales (la sérotonine est impliquée dans l'agrégation plaquettaire) ; – troubles extrapyramidaux, dont des akathisies, bruxisme ; – augmentations de la pression intraoculaire ; – syndromes de sevrage à l’arrêt ; – allongements de l’intervalle QT de l’électrocardiogramme et torsades de pointes avec le citalopram et l’escitalopram ; – pneumopathies interstitielles ; – des effets indésirables atropiniques faibles, variables selon l’IRS. Chez les enfants, le risque suicidaire lié aux antidépresseurs IRS est plus marqué que chez les adultes. D’autre part, les IRS provoquent un retard staturopondéral chez l’Animal. On ne peut exclure des perturbations endocriniennes alors que des études chez des animaux ont montré notamment un retard du développement sexuel aussi bien chez les mâles que chez les femelles et une diminution de la fécondité. Pendant la grossesse, les IRS augmentent le risque de malformations cardiaques en cas d’exposition pendant le premier trimestre. En fin de grossesse, ils exposent le nouveau-né à des hypertensions artérielles pulmonaires persistantes, à des symptômes neurologiques liés à une accumulation de l’IRS ou à un syndrome de sevrage et à des hyponatrémies. Il existe un doute sur des troubles du développement psychomoteur des enfants exposés in utero.

19-3-5-3 Addition d’effets convulsivants Tout personne bien portante peut convulser dans certaines circonstances. La susceptibilité individuelle est variable. Le seuil de convulsion dépend de facteurs endogènes (notamment génétiques) et exogènes, tels que la fièvre, ou de nombreux médicaments. L’addition de facteurs qui abaissent le seuil de convulsion peut aboutir à une crise convulsive. Les antidépresseurs IRS comptent parmi les médicaments qui abaissent le seuil de convulsion. + Lire la fiche E12a “Médicaments qui abaissent le seuil de convulsion en bref”.

Mesure à prendre. Chez un patient sans antécédent d’épilepsie, des précautions particulières ne sont pas nécessaires. Cependant l’addition de médicaments convulsivants aboutit parfois à des convulsions.

Chez un patient épileptique connu, il est rarement justifié de déséquilibrer un traitement antiépileptique satisfaisant en ajoutant un de ces médicaments au traitement antiépileptique en cours. La résurgence de crises d’épilepsie doit faire notamment rechercher l’introduction récente d’un de ces médicaments qui abaissent le seuil de convulsion. Si néanmoins un de ces médicaments abaissant le seuil de convulsion est introduit, mieux vaut informer le patient et assurer une surveillance particulière, et prévoir l’éventualité d’une adaptation du traitement antiépileptique.

19-3-5-4 Addition d’effets hyponatrémiants Le risque d’hyponatrémie lié aux antidépresseurs IRS est à prendre en compte, en particulier chez les patients âgés. Leur association avec un autre médicament ayant cet effet majore le risque. Les médicaments hyponatrémiants sont principalement : – les diurétiques thiazidiques et apparentés, y compris l’indapamide ; les diurétiques de l’anse ; les diurétiques hyperkaliémiants ; – un analogue de l’hormone antidiurétique : la desmopressine ; – les antidépresseurs inhibiteurs dits sélectifs de la recapture de la sérotonine : le citalopram, l’escitalopram, la fluoxétine, la fluvoxamine, la paroxétine, la sertraline ; – les antidépresseurs inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline non imipraminiques : la venlafaxine, le milnacipran, la duloxétine ; – des antiépileptiques tels que la carbamazépine, l’oxcarbazépine, l’eslicarbazépine et la lamotrigine ; – les sulfamides hypoglycémiants. Sont plus rarement cités : – des anticancéreux tels que le cyclophosphamide, la vinblastine et la vincristine ; – des antidépresseurs imipraminiques ; – des neuroleptiques ; – des inhibiteurs de la pompe à protons ; – des inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC) ; – des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) ; – un antiépileptique : l’acide valproïque ; – un bronchodilatateur : la théophylline ; – etc. + Lire la fiche B4 “Hyponatrémies médicamenteuses en bref”.

Mesure à prendre. Une hyponatrémie est un effet indésirable d’installation progressive, facilement décelable par un dosage biologique simple. Mieux vaut informer le patient, et n’associer les médicaments à risque d’hyponatrémie que s’ils sont justifiés par ailleurs, en surveillant la natrémie, même si le rythme optimal de cette surveillance n’est pas établi.



Patients déprimés 19-3 19-3-5-5 Addition de risques de torsades de pointes avec le citalopram et l’escitalopram Des troubles du rythme cardiaque, des allongements de l’intervalle QT de l’électrocardiogramme, sont observés avec le citalopram et l’escitalopram. L’association avec un autre médicament qui allonge l’intervalle QT de l’électrocardiogramme ou expose à des bradycardies ou à des hypokaliémies augmente ce risque. Les médicaments qui allongent l’intervalle QT de l’électrocardiogramme et exposent aux torsades de pointes sont principalement : – des antiarythmiques de diverses classes ; classe I : la cibenzoline, le disopyramide, le flécaïnide, l’hydroquinidine, la quinidine ; classe III : l’amiodarone, la dronédarone, le dofétilide, l’ibutilide, le sotalol ; le bépridil ; et aussi : l’adénosine ; le vernakalant ; – un antiangoreux : la ranolazine ; – des vasodilatateurs : le cilostazol, la kétansérine ; – les neuroleptiques, y compris la dompéridone, le cisapride, le dropéridol, le sertindole ; – des fluoroquinolones, particulièrement la moxifloxacine ; – des macrolides, notamment par voie intraveineuse, y compris la spiramycine ; – l’association antibiotique dalfopristine + quinupristine, la clindamycine peut-être ; – des antirétroviraux : l’atazanavir, le darunavir, le saquinavir, le lopinavir, la rilpivirine ; – des antiviraux : le bocéprévir, le télaprévir ; – des antihistaminiques H1, notamment les phénothiazines, tels que la méquitazine, la mizolastine et l’ébastine, et peut-être la rupatadine ; – des antipaludiques : l’halofantrine, la méfloquine, la quinine, l’artéméther + luméfantrine, l’arténimol + pipéraquine ; – des immunodépresseurs faibles ayant une activité antipaludique : la chloroquine, l’hydroxychloroquine ; – des antiparasitaires : la pentamidine, le triclabendazole ; – des antifongiques : le fluconazole, le posaconazole, le voriconazole ; – des atropiniques utilisés : dans l’incontinence urinaire tels que le trospium, la toltérodine, la fésotérodine, la solifénacine ; ou dans les bradycardies des nourrissons : le diphémanil ; – des médicaments des troubles de l’érection : le sildénafil, le tadalafil, le vardénafil ; – un chélateur du phosphore : le lanthane ; – des opioïdes, en particulier la méthadone ; – des antiépileptiques : le rufinamide, la rétigabine ; – des antidépresseurs : la venlafaxine, le citalopram, l’escitalopram, des antidépresseurs imipraminiques ; – un “stabilisant” de l’humeur : le lithium ;

– un inhibiteur de la recapture de la noradrénaline utilisé dans les hyperactivités avec déficit de l’attention : l’atomoxétine ; – les bêta-2 stimulants : de courte durée d’action tels que le salbutamol, la terbutaline et le fénotérol, et ceux d’action prolongée tels que le salmétérol, le formotérol, l’indacatérol ; ainsi que le bambutérol et la ritodrine ; – un antitussif d’action centrale : la pentoxyvérine ; – des antiémétiques : l’ondansétron, le dolasétron, le granisétron, le palonosétron, le tropisétron ; – des anticancéreux : le sunitinib, le sorafénib, le dasatinib, le nilotinib, le lapatinib, le pazopanib, le vandétanib, le vémurafénib, le crizotinib, le trioxyde d’arsenic, la vinflunine, l’éribuline, le torémifène ; – un stimulant respiratoire utilisé chez le nouveau-né : le doxapram ; – des produits de contraste pour l’imagerie par résonance magnétique tels que le gadobutrol ; – un agoniste des récepteurs de la sérotonine 5-HT4 autorisé dans la constipation : le prucalopride ; – un médicament utilisé dans la maladie de Cushing : le pasiréotide ; – etc. + Lire la fiche E2d “Torsades de pointes médicamenteuses en bref”.

19-3-5-6 Des médicaments dont les effets sont augmentés par les IRS Les antidépresseurs IRS sont métabolisés par diverses isoenzymes du cytochrome P450. Ils ont aussi un effet inhibiteur sur plusieurs de ces isoenzymes. Les interactions d’ordre pharmacocinétique qui en résultent sont nombreuses. Des interactions décrites pour certains IRS sont probablement à étendre à d’autres IRS.

Médicaments métabolisés par l’isoenzyme CYP 2D6 : effets augmentés par la fluoxétine, la paroxétine, la sertraline, le citalopram et l’escitalopram. La fluoxétine, la paroxétine, la sertraline, le citalopram et l’escitalopram sont des inhibiteurs de l’isoenzyme CYP 2D6 du cytochrome P450. Ils exposent à l’accumulation de médicaments métabolisés par cette isoenzyme et à une augmentation de leurs effets indésirables. + Lire la fiche P1 “Le cytochrome P450 en bref”. + Lire la fiche P1b “Inhibiteurs et substrats de l’isoenzyme CYP 2D6 du cytochrome P450”.

Médicaments métabolisés par l’isoenzyme CYP 2C9 : effets augmentés par la fluoxétine, la fluvoxamine. La fluoxétine, la fluvoxamine sont des inhibiteurs de l’isoenzyme CYP 2C9 du cytochrome P450. Elles exposent à une accumulation de médi-

caments métabolisés par cette isoenzyme et à une augmentation de leurs effets indésirables. + Lire la fiche P1 “Le cytochrome P450 en bref”. + Lire la fiche P1d “Inhibiteurs et substrats de l’isoenzyme CYP 2C9 du cytochrome P450”.

Médicaments métabolisés par l’isoenzyme CYP 2C19 : effets augmentés par la fluoxétine, la fluvoxamine. La fluoxétine, la fluvoxamine sont des inhibiteurs de l’isoenzyme CYP 2C19 du cytochrome P450. Elles exposent à une accumulation de médicaments métabolisés par cette isoenzyme et à une augmentation de leurs effets indésirables. + Lire la fiche P1 “Le cytochrome P450 en bref”. + Lire la fiche P1e “Inhibiteurs et substrats de l’isoenzyme CYP 2C19 du cytochrome P450”.

Anticoagulants, AINS, aspirine et autres antiagrégants plaquettaires : effet hémorragique augmenté par les IRS. Des saignements ont été observés chez des patients traités par un antidépresseur IRS sans autre facteur de risque. Le mécanisme évoqué est un trouble fonctionnel plaquettaire produit par l’IRS. Cet effet peut s’additionner à l’effet antiagrégant de l’aspirine, des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) ou d’autres antiagrégants plaquettaires et à l’effet des anticoagulants. Des augmentations de l’INR ont été rapportées lors de l’association d’un antivitamine K et d’un antidépresseur IRS. Dans certaines observations, des saignements sont survenus alors que l’INR n’était pas modifié. + Lire la section 2-5-2 “Des médicaments augmentent le risque hémorragique”. + Lire la section 2-5-3 “Patients sous antivitamine K”.

Mesure à prendre. Le risque hémorragique a parfois des conséquences graves. Mieux vaut informer le patient, et, si cette association est néanmoins choisie, assurer une surveillance clinique et un contrôle plus fréquent de l’INR (en sachant que l’interaction ne modifie pas toujours l’INR), en vue d’adapter éventuellement les doses de l’antivitamine K, pendant le traitement par antidépresseur et après son arrêt.

Antidépresseurs imipraminiques : effets augmentés par les IRS. Une augmentation notable des concentrations plasmatiques de plusieurs antidépresseurs imipraminiques, notamment l’amitriptyline, la clomipramine, l’imipramine, la maprotiline, la nortriptyline, la trimipramine a été observée lors de l’association avec certains IRS. Cette augmentation expose à une majoration des effets indésirables de l’imipraminique.


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19-3 Patients déprimés Pour l’addition d’effets sérotoninergiques :

+ Lire la fiche M3 “Le syndrome sérotoninergique en bref”.

Mesure à prendre. Les bénéfices de l’association d’antidépresseurs ne sont pas démontrés, alors que les risques se conjuguent. Il est plus prudent d’éviter ces associations.

Alprazolam, diazépam, midazolam, triazolam : effets augmentés par la fluvoxamine. La fluvoxamine augmente les concentrations plasmatiques de certaines benzodiazépines telles que l’alprazolam, le diazépam, le midazolam, le triazolam et augmente leurs effets.

Carbamazépine : effets augmentés par certains IRS. Les antidépresseurs IRS modifient probablement l’élimination de la carbamazépine. Les données sont limitées à quelques observations isolées, pas toujours cohérentes, concernant la fluoxétine et la fluvoxamine, et parfois la sertraline. + Lire la section 12-1-5 “Patients sous carbamazépine”. Par ailleurs, les IRS abaissent le seuil de convulsion.

Mesure à prendre. Il est rarement justifié d’ajouter un médicament qui risque d’augmenter la concentration plasmatique de la carbamazépine. Le plus souvent, il vaut mieux le remplacer par un autre médicament d’efficacité voisine mais avec moins de risques d’interaction. Si cette association est néanmoins réalisée, le patient informé des risques d’effets indésirables peut repérer des signes de surdose de carbamazépine dès leur apparition. Lors de l’introduction et de l’arrêt d’un médicament qui augmente les effets de la carbamazépine, mieux vaut assurer une surveillance clinique à la recherche d’effets indésirables notamment neurologiques et une surveillance des concentrations plasmatiques de la carbamazépine, pour guider l’adaptation de la dose de carbamazépine.

Phénytoïne : effets augmentés par

le métoclopramide, expose à une augmentation des effets indésirables du neuroleptique. Le mécanisme de l’interaction n’est pas éclairci. Les effets indésirables pourraient être liés à une addition d’effets indésirables dans la mesure où les IRS seuls exposent à des effets indésirables extrapyramidaux. Des effets indésirables cardiaques ont aussi été observés lors de l’association d’un IRS avec le pimozide ou le dropéridol. De nombreuses interactions d’ordre pharmacocinétique lors de l’association d’un neuroleptique avec un IRS augmentent les concentrations plasmatiques de neuroleptiques tels l’aripiprazole, la clozapine, l’halopéridol, l’olanzapine, la rispéridone, le sertindole.

Hypoglycémiants utilisés dans le diabète : effets augmentés par les IRS. Une augmentation de l’effet des hypoglycémiants et des hypoglycémies ont été observées chez des patients diabétiques traités par un antidépresseur IRS.

Buflomédil, flécaïnide, métoprolol, propranolol, propafénone, mexilétine : effets augmentés par certains IRS. Une surdose de ces médicaments cardiovasculaires est à prévoir avec certains IRS.

Théophylline : effets augmentés par certains IRS. La fluvoxamine, particulièrement, expose à une augmentation de la théophyllinémie.

Oméprazole, lansoprazole, rabéprazole : effets augmentés par la fluvoxamine. La fluvoxamine augmente la biodisponibilité de ces inhibiteurs de la pompe à protons.

Mélatonine : effets augmentés par la fluvoxamine. La fluvoxamine augmente les concentrations plasmatiques de mélatonine et ses effets indésirables.

19-3-5-7 Des médicaments dont les effets sont diminués par les IRS

certains IRS. Une augmentation des concentrations plasmatiques de la phénytoïne a été observée chez des patients traités par la fluoxétine, la fluvoxamine, et avec d’autres IRS. + Lire la section 12-1-7 “Patients sous phénytoïne et sous fosphénytoïne”.

Antiépileptiques : effets diminués par

Méthadone : effets augmentés par cer-

Tamoxifène : effets diminués par la

tains IRS. Une augmentation des concentrations plasmatiques de la méthadone a été observée chez des patients traités par la fluvoxamine, la sertraline. + Lire la section 5-1-4 “Patients sous opioïde”.

Neuroleptiques : effets augmentés par certains IRS. L’association d’un antidépresseur IRS avec un neuroleptique, dont

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les IRS. Les antidépresseurs IRS exposent aux convulsions. Ils s’opposent de ce fait à l’effet des antiépileptiques. + Lire la section 12-1-1 “Des médicaments abaissent le seuil de convulsion”.

paroxétine. Les inhibiteurs de l’isoenzyme CYP 2D6 du cytochrome P450 diminuent la transformation du tamoxifène en un de ses métabolites actifs. La paroxétine est un inhibiteur puissant de l’isoenzyme CYP 2D6 du cytochrome P450. Le citalopram, l’escitalopram, la fluoxétine, la sertraline, la venlafaxine sont aussi inhibiteurs de l’isoenzyme CYP 2D6 du cytochrome P450.

Mesure à prendre. Mieux vaut ne pas associer avec le tamoxifène un inhibiteur de l’isoenzyme CYP 2D6 du cytochrome P450, notamment la paroxétine.

19-3-5-8 Et aussi

Les IRS sont sensibles aux inducteurs enzymatiques. Les IRS sont sensibles aux inducteurs enzymatiques qui exposent à une diminution de leurs effets. L’arrêt de l’inducteur expose à une surdose. + Lire la fiche P2 “Les inducteurs enzymatiques en bref”.

Cyproheptadine et carbinoxamine : effets des IRS diminués. La cyproheptadine et la carbinoxamine, des antihistaminiques H1, ont un effet antagoniste sur les récepteurs sérotoninergiques, et exposent à une moindre efficacité de l’IRS.

Éfavirenz, névirapine, étravirine : diminution de l’effet de la sertraline. Les antirétroviraux éfavirenz, névirapine et étravirine diminuent les effets de la sertraline.

Inhibiteurs de l’isoenzyme CYP 2C19 du cytochrome P450 : surdose de citalopram et d’escitalopram. Le citalopram et l’escitalopram sont métabolisés par l’isoenzyme CYP 2C19 du cytochrome P450, ce qui fait prévoir des surdoses de citalopram et d’escitalopram en cas d’association avec un inhibiteur de cette isoenzyme. Les inhibiteurs de l’isoenzyme CYP 2C19 du cytochrome P450 sont principalement : – un antiagrégant plaquettaire : la ticlopidine ; – des antidépresseurs : la fluoxétine, la fluvoxamine, le moclobémide ; – des inhibiteurs de la pompe à protons tels que l’oméprazole, l’ésoméprazole, le lansoprazole ; – un antihistaminique H2 : la cimétidine ; – un antituberculeux : l’isoniazide ; – des antifongiques : le fluconazole, le voriconazole ; – des antirétroviraux : le fosamprénavir, l’étravirine ; – un antibiotique : la ciprofloxacine ; – un anticancéreux : le sorafénib ; – des antiépileptiques : l’oxcarbazépine, l’eslicarbazépine, le stiripentol ; – etc. + Lire la fiche P1 “Le cytochrome P450 en bref”.


+ Lire la section 19-3-2 “Addition d’effets sérotoninergiques : syndrome sérotoninergique”.





Patients déprimés 19-3 Entacapone + paroxétine : crise hypertensive. + Lire la section 12-4-7 “Patients sous entacapone ou tolcapone”.

Jus de pamplemousse : effets des IRS augmentés. Les IRS sont métabolisés par le cytochrome P450. L’association de jus de pamplemousse, inhibiteur de ces isoenzymes, entraîne une accumulation des IRS.

Mesure à prendre. Mieux vaut éviter d’associer du jus de pamplemousse avec un IRS.

19-3-6 Patients sous venlafaxine


19-3-6-5 Et aussi

Sympathomimétiques alpha et bêta

+ Lire la section 19-3-2 “Addition d’effets

(adrénaline, noradrénaline et dopamine) : effets augmentés par la venlafaxine. La venlafaxine a un effet inhibiteur de la recapture de la noradrénaline. De ce fait un risque d’interaction médicamenteuse existe en association avec un sympathomimétique alpha et bêta (adrénaline, noradrénaline et dopamine). Le risque est celui d’une hypertension paroxystique avec troubles du rythme cardiaque (inhibition de l’entrée de l’amine dans la fibre sympathique). + Lire la fiche M2 “Les sympathomimétiques en bref”.

Mesure à prendre. Cela étant, La venlafaxine est un antidépresseur non imipraminique, non IRS, non IMAO, ayant une activité sérotoninergique et une activité noradrénergique.

19-3-6-1 Éléments du métabolisme de la venlafaxine La venlafaxine est métabolisée au niveau hépatique par l’isoenzyme CYP 2D6 du cytochrome P450 en un métabolite actif, puis est excrétée par voie urinaire. Elle est métabolisée aussi par l’isoenzyme CYP 3A4. La venlafaxine est faiblement inhibiteur de certaines isoenzymes du cytochrome P450, notamment l’isoenzyme CYP 2D6.

19-3-6-2 Profil d’effets indésirables de la venlafaxine Le profil d’effets indésirables de la venlafaxine est principalement constitué de : – effets indésirables des antidépresseurs IRS + Lire la section 19-3-5-2 “Profil d’effets indésirables des IRS”. auxquels s’ajoutent : – effets indésirables cardiovasculaires, en particulier augmentations de la pression artérielle, tachycardies, allongements de l’intervalle QT de l’électrocardiogramme, troubles du rythme. Sa surdose a des conséquences cliniques graves, mortelles parfois. Pendant la grossesse, la venlafaxine expose à des hypertensions artérielles gravidiques, des prééclampsies, des éclampsies.

l’adrénaline est le traitement de base des chocs anaphylactiques y compris chez les patients déprimés traités par antidépresseurs. Par voie gingivale, pour des soins dentaires, aux doses utilisées couramment, aucune observation d’effet indésirable n’a été décrite en association avec la venlafaxine.

Addition d’effets hyponatrémiants. Le risque d’hyponatrémie de la venlafaxine est à prendre en compte, en particulier chez les patients âgés. Son association avec un autre médicament ayant cet effet majore le risque. + Lire la fiche B4 “Hyponatrémies médicamenteuses en bref”. Mesure à prendre. Une hyponatrémie est un effet indésirable d’installation progressive, facilement décelable par un dosage biologique simple. Mieux vaut informer le patient, et n’associer les médicaments à risque d’hyponatrémie que s’ils sont justifiés par ailleurs, en surveillant de la natrémie, même si le rythme optimal de cette surveillance n’est pas établi.


Addition d’effets convulsivants. La venlafaxine expose à des convulsions. L’association avec un autre médicament qui abaisse le seuil de convulsion majore ce risque. + Lire la fiche E12a “Médicaments qui abaissent le seuil de convulsion en bref”.

Addition de risques de torsades de pointes. Des troubles du rythme cardiaque dont des allongements de l’intervalle QT de l’électrocardiogramme sont observés sous venlafaxine. L’association avec un autre médicament ayant cet effet majore ce risque. + Lire la fiche E2d “Torsades de pointes médicamenteuses en bref”.


sérotoninergiques : syndrome sérotoninergique”.



Addition de risques hémorragiques.

+ Lire la section 2-5-2 “Des médicaments augmentent le risque hémorragique”.

Entacapone et tolcapone : risque de crise hypertensive.

+ Lire la section 12-4-7 “Patients sous entacapone ou tolcapone”.

19-3-7 Patients sous milnacipran Le milnacipran est un antidépresseur non imipraminique, non IRS, non IMAO, ayant une activité sérotoninergique et une activité noradrénergique.

19-3-7-1 Éléments du métabolisme du milnacipran Le milnacipran est principalement glucuroconjugué. L’élimination se fait surtout par voie rénale avec une excrétion tubulaire de milnacipran inchangé.

19-3-7-2 Profil d’effets indésirables du milnacipran Le profil d’effets indésirables du milnacipran est principalement constitué des effets indésirables de la venlafaxine, avec des effets indésirables urinaires plus fréquents. + Lire la section 19-3-6 “Patients sous venlafaxine”.


Sympathomimétiques alpha et bêta (adrénaline, noradrénaline, dopamine). Le milnacipran a un effet inhibiteur de la recapture de la noradrénaline. De ce fait un risque d’interaction médicamenteuse existe en association avec un sympathomimétique alpha et bêta (adrénaline, noradrénaline et dopamine).


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19-3 Patients déprimés Le risque est celui d’une hypertension paroxystique avec possibilité de troubles du rythme cardiaque (inhibition de l’entrée de l’amine dans la fibre sympathique). + Lire la fiche M2 “Les sympathomimétiques en bref”.

Mesure à prendre. L’adrénaline est le traitement de base des chocs anaphylactiques y compris chez les patients déprimés traités par antidépresseurs. Par voie gingivale, pour des soins dentaires, aux doses utilisées couramment, aucune observation d’effet indésirable n’a été décrite en association avec un antidépresseur.

Clonidine, moxonidine : antagonisme avec le milnacipran. Avec le milnacipran, une inhibition de l’effet antihypertenseur de la clonidine et la moxonidine est à envisager du fait d’un antagonisme au niveau des récepteurs adrénergiques.

Digoxine : effets potentialisés par le milnacipran. Le milnacipran expose à une potentialisation des effets hémodynamiques de la digoxine.




19-3-8 Patients sous duloxétine La duloxétine est un inhibiteur de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline, comme la venlafaxine et le milnacipran. Son efficacité est incertaine et ses effets indésirables sont très nombreux. Sa balance bénéfices-risques n’est pas favorable dans la dépression. Pour ses interactions : + Lire la section 22-1-3 “Patients sous duloxétine”.

19-3-9 Patients sous miansérine ou mirtazapine La miansérine et la mirtazapine sont chimiquement proches. Elles exposent à des interactions selon des mécanismes d’action mal connus, probablement davantage en tant que bloqueurs de récepteurs qu’inhibiteurs de la recapture de monoamines. Elles sont particulièrement sédatives. Elles ont des effets alphabloquants.

19-3-9-1 Éléments du métabolisme de la miansérine et de la mirtazapine

sédatifs”.

crise hypertensive. + Lire la section 12-4-7 “Patients sous entacapone ou tolcapone”.

19-3-7-4 Des interactions d’ordre pharmacocinétique Le milnacipran est éliminé par voie rénale. Une diminution de la fonction rénale entraîne son accumulation et une augmentation de ses effets doses-dépendants. De nombreux médicaments exposent à une insuffisance rénale. Parmi les plus utilisés, les diurétiques, les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), les inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC), les sartans et l’aliskirène exposent à une insuffisance rénale fonctionnelle par divers mécanismes. De très nombreux médicaments exposent à une insuffisance rénale organique. + Lire la fiche P4 “Rein et médicaments en bref”.

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Addition d’effets convulsivants.

+ Lire la section 12-1-1 “Médicaments qui abaissent le seuil de convulsion”





+ Lire la section 19-3-3 “Addition d’effets Entacapone et tolcapone : risque de


La miansérine est métabolisée au niveau hépatique mais ses interactions d’ordre pharmacocinétique n’ont pas été largement étudiées. Elle est sensible aux inducteurs enzymatiques. La mirtazapine est métabolisée par divers systèmes enzymatiques dont celui du cytochrome P450 et particulièrement l’isoenzyme CYP 3A4, ce qui suggère des interactions d’ordre pharmacocinétique, qui restent mal connues.

19-3-9-2 Profil d’effets indésirables de la miansérine et de la mirtazapine Le profil d’effets indésirables de la miansérine et de la mirtazapine est principalement constitué de : – somnolences ; – prises de poids ; – arthralgies ; – convulsions ; – rares agranulocytoses ; – fibrillations auriculaires ; – rares atteintes hépatiques. La miansérine et la mirtazapine ont peu ou pas d’effet atropinique.

19-3-9-4 Des interactions d’ordre pharmacocinétique

L’association de mirtazapine et d’inhibiteurs de l’isoenzyme CYP 3A4 du cytochrome P450 expose à une augmentation des concentrations plasmatiques de mirtazapine et de ses effets dose-dépendants. + Lire la fiche P1a “Inhibiteurs et substrats de l’isoenzyme CYP 3A4 du cytochrome P450”. La miansérine est sensible aux inducteurs enzymatiques qui exposent à une diminution ses effets avec, à l’inverse, surdose à l’arrêt de l’inducteur. + Lire la fiche P2 “Les inducteurs enzymatiques en bref”. Il en est de même pour la mirtazapine.

19-3-10 Patients sous tianeptine La tianeptine est un psychotrope commercialisé comme antidépresseur. Elle est chimiquement proche de l’amineptine, qui a été retirée du marché du fait d’atteintes hépatiques et de toxicomanies accompagnées d’acné sévère. Ses effets pharmacologiques, ses effets indésirables et ses interactions médicamenteuses ne sont pas bien connus. Son profil d’effets indésirables est principalement constitué de dépendances, de toxicomanies, de cauchemars, de convulsions, de mouvements involontaires, de troubles extrapyramidaux, suicides, confusions, agitations, hallucinations, d’hépatites, d’hyponatrémies, de troubles cardiovasculaires, de thrombopénies et agranulocytoses, d’éruptions cutanées dont des acnés et des éruptions bulleuses parfois mortelles.



Patients déprimés 19-3 Les interactions rapportées concernent l’association avec un inhibiteur de la monoamine oxydase (IMAO) et des additions d’effets indésirables, en particulier sédatifs. + Lire la section 19-3-11 “Patients sous antidépresseur IMAO”. + Lire la section 19-3-3 “Addition d’effets sédatifs”.

19-3-11 Patients sous antidépresseur IMAO Les antidépresseurs dits IMAO inhibent la monoamine oxydase (MAO), soit de façon irréversible et non sélective avec inhibition de la MAO A et de la MAO B (l’iproniazide), soit de façon réversible et relativement sélective de la MAO A (le moclobémide). Cette inhibition se traduit par une augmentation de la concentration des médiateurs monoaminergiques cérébraux par diminution du catabolisme de la noradrénaline, de la sérotonine et à un moindre degré de la dopamine. Les interactions médicamenteuses des IMAO non sélectifs et sélectifs A sont les mêmes. Mais elles ont des conséquences plus graves dans le cas des IMAO non sélectifs et irréversibles.

19-3-11-1 Éléments du métabolisme des IMAO Le moclobémide est métabolisé par les isoenzymes CYP 2C19 et CYP 2D6 du cytochrome P450. Le moclobémide est un inhibiteur de l’isoenzyme CYP 2C19 du cytochrome P450. Ces caractéristiques exposent à des interactions d’ordre pharmacocinétique.

19-3-11-2 Profil d’effets indésirables des IMAO Le profil d’effets indésirables des IMAO est principalement constitué des symptômes liés à l’accumulation des monoamines : sérotonine, noradrénaline et dopamine. L’accumulation de sérotonine expose au syndrome sérotoninergique. + Lire la fiche M3 “Le syndrome sérotoninergique en bref”. L’accumulation de noradrénaline expose à des crises hypertensives graves, les IMAO inhibent le métabolisme de la tyramine, une amine présente dans de nombreux aliments et des boissons alcoolisées, et à l’origine de crises hypertensives en cas d’accumulation. L’excès de dopamine expose à des effets indésirables neurologiques dont des hallucinations.

Les IMAO inhibent aussi d’autres enzymes du métabolisme d’autres médicaments, à l’origine d’autres effets indésirables.

19-3-11-3 Une période de risque prolongée avec les inhibiteurs non réversibles Dans le cas d’une inhibition non réversible telle que celle de l’iproniazide, le risque d’interaction médicamenteuse dépend de la vitesse de régénération de l’enzyme, et peut subsister pendant 2 semaines environ après l’arrêt de l’IMAO non réversible. Dans le cas d’une inhibition réversible telle que celle exercée par le moclobémide, la durée de l’inhibition dépend de la demivie d’élimination de l’inhibiteur, qui est de quelques heures en général.

Mesure à prendre. Les risques de syndrome sérotoninergique et de crises hypertensives justifient de ne pas réaliser d’association à risque avec un IMAO non sélectif, car les conséquences cliniques auxquelles ces associations exposent sont sévères. Mieux vaut respecter un délai de deux semaines entre l’arrêt de l’IMAO non sélectif et le début du traitement par un médicament qui expose à des interactions d’ordre pharmacodynamique, tel qu’un antidépresseur IRS. Mieux vaut respecter un délai d’au moins une semaine entre l’arrêt de ces médicaments et le début du traitement par l’IMAO (par exemple, le délai pour la paroxétine et la sertraline est de 2 semaines ; pour la fluoxétine, il est de 5 semaines du fait de sa demi-vie longue ; pour la clomipramine et l’imipramine, il est de 3 semaines). Mieux vaut éviter ces associations avec un IMAO sélectif A. Si, exceptionnellement, l’association est jugée justifiée, la surveillance clinique doit être très étroite, et mieux vaut débuter l’association aux posologies minimales recommandées. 19-3-11-4 Des interactions d’ordre pharmacodynamique

Sympathomimétiques : crises hypertensives. Des médicaments ayant un effet sympathomimétique indirect tels que des amphétaminiques (la sibutramine, la bupropione (alias amfébutamone), le benfluorex, les dérivés de l’éphédrine, le méthylphénidate) exposent à des crises hypertensives sévères en association avec un IMAO. Il en est de même avec les sympathomimétiques alpha qui exposent à une hypertension. Ce sont : la midodrine, la naphazoline, l’oxymétazoline, la phényléphrine (alias néosynéphrine), par voie orale ou locale. + Lire la fiche M2 “Les sympathomimétiques en bref”.

Dopaminergiques : crises hypertensives. Des crises hypertensives sévères sont la conséquence d’une association avec la dopamine, la lévodopa, l’amantadine, l’entacapone, la tolcapone. + Lire le chapitre 12-4 “Patients parkinsoniens”.

Adrénaline : crises hypertensives. En cas d’association avec l’adrénaline, le risque est celui d’une hypertension paroxystique avec possibilité de troubles du rythme cardiaque. Cela étant, l’adrénaline est le traitement de base des chocs anaphylactiques y compris chez les patients déprimés traités par antidépresseurs. Par voie gingivale, pour des soins dentaires, aux doses utilisées couramment, aucune observation d’effets indésirables n’a été décrite en association avec un antidépresseur.

Tétrabénazine : crises hypertensives. L’association de tétrabénazine, un neuroleptique, avec un IMAO expose à des crises hypertensives.

Antihypertenseurs : pression artérielle instable. Des réactions hypotensives et hypertensives ont été observées sous antihypertenseurs, chez des patients traités par IMAO. Si l’association est choisie malgré les risques, la prudence est justifiée, ainsi qu’une surveillance rapprochée.

Triptans : risque de vasoconstriction. Certains triptans sont métabolisés par la monoamine oxydase. Le risque d’accumulation du triptan et d’effets vasoconstricteurs justifie de ne pas associer un IMAO avec un triptan. + Lire la section 12-2-4 "Patients sous triptan”.

Addition d’effets sérotoninergiques. Les IMAO sont les psychotropes qui exposent le plus au syndrome sérotoninergique avec des conséquences cliniques graves, qu’ils soient non sélectifs (l’iproniazide) ou sélectifs de type A (le moclobémide) ou sélectifs de type B (la sélégiline et la rasagiline). Un antibiotique, le linézolide, est aussi un IMAO non sélectif. Le syndrome sérotoninergique a aussi été décrit chez des patients traités par de nombreux médicaments. + Lire la fiche M3 “Le syndrome sérotoninergique en bref”.

Phénothiazine : syndromes malins. L’association d’une phénothiazine avec un IMAO expose à des syndromes malins et des hyperthermies malignes.


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19-3 Patients déprimés 19-3-11-5 Des interactions d’ordre pharmacocinétique du moclobémide

Inhibiteurs de l’isoenzyme CYP 2C19 : accumulation de moclobémide. Le moclobémide est métabolisé par l’isoenzyme CYP 2C19 du cytochrome P450, ce qui fait prévoir son accumulation et une augmentation de ses effets dose-dépendants lors d’une association avec un inhibiteur de cette isoenzyme. Les inhibiteurs de l’isoenzyme CYP 2C19 du cytochrome P450 sont principalement : – un antiagrégant plaquettaire : la ticlopidine ; – des antidépresseurs : la fluoxétine, la fluvoxamine, le moclobémide ; – des inhibiteurs de la pompe à protons tels que l’oméprazole, l’ésoméprazole, le lansoprazole ; – un antihistaminique H2 : la cimétidine ; – un antituberculeux : l’isoniazide ; – des antifongiques : le fluconazole, le voriconazole ; – des antirétroviraux : le fosamprénavir, l’étravirine ; – un antibiotique : la ciprofloxacine ; – un anticancéreux : le sorafénib ; – des antiépileptiques : l’oxcarbazépine, l’eslicarbazépine, le stiripentol ; – etc. + Lire la fiche P1 “Le cytochrome P450 en bref”.

Inhibiteurs de l’isoenzyme CYP 2D6 : accumulation de moclobémide. Le moclobémide est métabolisé par l’isoenzyme CYP 2D6 du cytochrome P450. Les inhibiteurs de cette isoenzyme exposent à son accumulation avec augmentation de ses effets dose-dépendants. Les inhibiteurs de l’isoenzyme CYP 2D6 du cytochrome P450 sont principalement : – un antihistaminique H2 : la cimétidine ; – des médicaments cardiovasculaires : l’amiodarone, la dronédarone, la propafénone, la quinidine, l’hydroquinidine, le vernakalant, la ranolazine, le ticagrélor ; – des antidépresseurs : le citalopram, l’escitalopram, la fluoxétine, la paroxétine, la sertraline, la venlafaxine, la duloxétine ; – un antimigraineux : le rizatriptan ; – un amphétaminique utilisé dans le sevrage tabagique : la bupropione (alias amfébutamone) ; – des neuroleptiques : l’halopéridol, l’asénapine ; – un antihistaminique H1 : la diphénhydramine ; – un antiépileptique : le stiripentol ; – un hypouricémiant : le fébuxostat ; – un calcimimétique pour le traitement de l’hyperparathyroïdie secondaire de l’insuffisance rénale : le cinacalcet ; – des anti-infectieux : la quinine, la luméfantrine, la télithromycine, la terbinafine ; – les inhibiteurs enzymatiques parfois associés avec des antirétroviraux : le ritonavir, le cobicistat ;

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– un antiagrégant plaquettaire : la ticlopidine ; – des anticancéreux : le sorafénib, l’imatinib, le pazopanib ; – un inhibiteur de la synthèse des androgènes : l’abiratérone ; – un anti-inflammatoire non stéroïdien : le célécoxib ; – etc. + Lire la fiche P1 “Le cytochrome P450 en bref”.

Accumulation des médicaments métabolisés par l’isoenzyme CYP 2C19. Le moclobémide est un inhibiteur de l’isoenzyme CYP 2C19 du cytochrome P450, ce qui fait prévoir une accumulation des médicaments métabolisés par cette isoenzyme. Les médicaments métabolisés par l’isoenzyme CYP 2C19 du cytochrome P450 sont principalement : – un antiépileptique : la phénytoïne ; – une benzodiazépine : le diazépam ; – des antidépresseurs : le citalopram, l’escitalopram, le moclobémide ; – un antiparkinsonien : la rotigotine ; – un médicament utilisé dans l’insomnie : la mélatonine ; – les inhibiteurs de la pompe à protons tels que l’oméprazole, l’ésoméprazole, le pantoprazole, le rabéprazole ; – un vasodilatateur : le cilostazol ; – un anticancéreux : l’axitinib ; – un antifongique : le voriconazole ; – des antiparasitaires : le proguanil, le praziquantel ; – des antirétroviraux : l’étravirine, le nelfinavir ; etc. Les médicaments qui sont transformés en métabolite actif par l’isoenzyme CYP 2C19 du cytochrome P450 sont principalement : des antiagrégants plaquettaires : le clopidogrel, le prasugrel ; le proguanil ; etc. + Lire la fiche P1 “Le cytochrome P450 en bref”.

19-3-11-6 Et aussi



Risques d’hypoglycémie chez les

19-3-12 Patients sous millepertuis Le millepertuis est une option acceptable à court terme pour des manifestations dépressives légères et transitoires, mais inappropriée aux dépressions sévères. Il expose à des interactions aux conséquences cliniques importantes.

19-3-12-1 Éléments du métabolisme du millepertuis Certains composants du millepertuis ont un effet inducteur enzymatique et accélèrent le métabolisme de nombreux médicaments métabolisés par le système enzymatique du cytochrome P450.

19-3-12-2 Profil d’effets indésirables du millepertuis Le profil d’effets indésirables du millepertuis est principalement constitué de : – rares syndromes sérotoninergiques ; – photosensibilisations.

19-3-12-3 Le millepertuis est inducteur enzymatique

Diminution de l’efficacité du médicament associé. Les médicaments métabolisés, notamment par les enzymes du cytochrome P450, sont sensibles à l’effet inducteur du millepertuis, qui accélère leur élimination. Les inducteurs enzymatiques tels que le millepertuis peuvent ainsi diminuer l’efficacité de médicaments comme des immunodépresseurs avec risque de rejet de greffe, les contraceptifs hormonaux avec risque de grossesse, les antivitamine K avec risque de thrombose, les inhibiteurs de la protéase du HIV, des inhibiteurs calciques, des corticoïdes, la méthadone, des antiépileptiques, la théophylline, etc. + Lire la fiche P2 “Les inducteurs enzymatiques en bref”.

patients diabétiques.

Surdose à l’arrêt de l’inducteur. À l’in-

modifient la glycémie”.

verse, lors de l’arrêt de l’inducteur, des signes de surdose surviennent parfois, l’élimination du médicament associé étant soudain ralentie.




Patients déprimés 19-3 19-3-12-4 Addition d’effets photosensibilisants

19-3-12-5 Et aussi

Le millepertuis expose à des photosensibilisations. L’association avec un autre médicament ayant cet effet majore le risque. Les médicaments photosensibilisants sont principalement : – les psoralènes ; – des agents photosensibilisants utilisés pour le traitement de certains cancers : la témoporfine et le porfimère ; – un agent utilisé pour majorer l’effet du laser dans certaines dégénérescences maculaires liées à l’âge : la vertéporfine ; – des antibiotiques : les cyclines et les fluoroquinolones notamment, et aussi les sulfamides ; – des antifongiques : la griséofulvine, la terbinafine, le voriconazole ; – des antiviraux : la ribavirine, le tipranavir ; – des médicaments de la lèpre : la clofazimine, la dapsone ; – un antihelminthique : le pyrvinium ; – des antituberculeux : le pyrazinamide, l’isoniazide ; – des médicaments à visée cardiovasculaire : l’amiodarone, la quinidine, le furosémide, l’hydrochlorothiazide, le triamtérène, l’acétazolamide notamment ; et aussi : les inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC) et certains sartans ; la nifédipine, le diltiazem ; le nicorandil ; le flécaïnide ; le bézafibrate, le fénofibrate ; le ticagrélor ; – un médicament utilisé dans la fibrose pulmonaire : la pirfénidone ; – des psychotropes : les phénothiazines, le millepertuis notamment ; et aussi des antidépresseurs : la fluoxétine, la venlafaxine ; des antiépileptiques : la carbamazépine, la lamotrigine ; – des médicaments utilisés en cancérologie : le méthotrexate notamment, et aussi le fluorouracil, le flutamide, le vandétanib, le vémurafénib ; – des antiémétiques : l’aprépitant, et son précurseur le fosaprépitant ; – des médicaments utilisés en rhumatologie : des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) par voie orale, ou en application cutanée, notamment le kétoprofène, les sels d’or ; – des médicaments des colites inflammatoires : la sulfasalazine, la mésalazine, l’olsalazine ; – un antipaludique : la quinine ; – des immunodépresseurs faibles ayant une activité antipaludique, utilisés aussi dans les lucites : la chloroquine, l’hydroxychloroquine ; – des antiacnéiques : le peroxyde de benzoyle, l’acide azélaïque ; – les rétinoïdes : l’isotrétinoïne, l’adapalène, la trétinoïne, l’alitrétinoïne, le tazarotène ; – des médicaments utilisés en urologie : le vardénafil, la duloxétine ; – etc. + Lire la fiche E3a “Photosensibilisations médicamenteuses en bref”.

+ Lire la section 19-3-2 “Addition d’effets


sérotoninergiques : syndrome sérotoninergique”.

Diminution de la digoxinémie par le millepertuis. la section 2-2-5 “Patients sous digoxine”.

+ Lire

19-3-13 Patients sous agomélatine L’agomélatine est un agoniste des récepteurs de la mélatonine, et dans une moindre mesure, un antagoniste de certains récepteurs de la sérotonine, sans efficacité clinique démontrée dans la dépression. Son profil d’effets indésirables est constitué principalement de : – hépatites et pancréatites ; – suicides, agressions, irritabilités, cauchemars ; – convulsions, acouphènes, tremblements, syndrome des jambes sans repos ; – rhabdomyolyses, crampes, myalgies ; – réactions cutanées graves dont des syndromes de Stevens-Johnson ; – hyponatrémies ; – troubles du rythme cardiaque et allongements de l’intervalle QT. Des cancers ont été mis en évidence chez des animaux. L’agomélatine est métabolisée par l’isoenzyme CYP 1A2 du cytochrome P450. Les inhibiteurs de l’isoenzyme CYP 1A2 du cytochrome P450 exposent à une accumulation d’agomélatine et une augmentation de ses effets dose-dépendants. Les inhibiteurs de l’isoenzyme CYP 1A2 du cytochrome P450 sont principalement : – un antihistaminique H2 : la cimétidine ; – des fluoroquinolones telles que la ciprofloxacine, la norfloxacine, l’énoxacine, l’ofloxacine, la péfloxacine ; – la plupart des macrolides ; – un antiparasitaire : le triclabendazole ; – un antiépileptique : le stiripentol ; – un antidépresseur : la fluvoxamine ; – des anticancéreux : le vémurafénib, l’axitinib ; – etc. + Lire la fiche P1 “Le cytochrome P450 en bref”.

19-3-14 Associations et successions d’antidépresseurs Les associations d’antidépresseurs sont controversées du fait du risque d’addition d’effets indésirables, notamment de syndrome sérotoninergique grave, alors qu’aucun gain d’efficacité n’est démontré.

Respecter un délai sans traitement pour passer d’un antidépresseur à un autre. Pour le passage d’un antidépresseur à un autre, un temps sans traitement doit être respecté, y compris entre deux médicaments du même groupe. Un délai insuffisant expose à une interaction médicamenteuse du fait de la persistance dans l’organisme du premier médicament pendant un temps qui dépend de sa demi-vie d’élimination plasmatique, particulière à chaque antidépresseur. C’est le cas lors du passage d’un imipraminique à un IRS et inversement, ou d’un IRS à un autre antidépresseur. Ainsi, la fluoxétine a une demi-vie d’élimination plasmatique longue (4 jours à 6 jours pour la fluoxétine, 4 jours à 16 jours pour la norfluoxétine, un métabolite actif) et persiste longtemps dans l’organisme. Pour commencer un IMAO, le délai à respecter est d’au moins 1 semaine après l’arrêt d’un médicament sérotoninergique (imipraminique, IRS, ou autre) ; le délai à respecter avec la paroxétine, la sertraline et la venlafaxine est de 2 semaines ; avec la fluoxétine, il est de 5 semaines du fait de sa demi-vie longue ; avec la clomipramine et l’imipramine, il est de 3 semaines. Inversement, un délai de 2 semaines est préférable entre l’arrêt de l’IMAO non réversible et le début du traitement par un médicament sérotoninergique (antidépresseur imipraminique, IRS, ou autre). Dans le cas d’un IMAO A réversible tel que le moclobémide, il ne semble pas y avoir d’arguments pour recommander un tel intervalle sans traitement. Synthèse élaborée collectivement par la Rédaction, sans aucun conflit d’intérêts ©Prescrire


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Patients insomniaques 19-4

19


19-4 Patients insomniaques

19-4-1

Des médicaments gênent le sommeil

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19-4-2

Patients sous benzodiazépine ou apparenté

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Patients sous mélatonine ou rameltéon

19-4-2-1

Éléments du métabolisme des benzodiazépines et apparentés Profil d’effets indésirables des benzodiazépines et apparentés Addition d’effets sédatifs Antagonisme d’effets Clozapine, olanzapine : collapsus Quelques particularités pharmacocinétiques

19-4-2-2 19-4-2-3 19-4-2-4 19-4-2-5 19-4-2-6

L

es patients se plaignant d’insomnie décrivent des difficultés d’endormissement, des éveils nocturnes fréquents ou prolongés, ou un éveil matinal précoce ou un sommeil non réparateur. Une insomnie transitoire ou épisodique survient chez des patients qui dorment bien d’ordinaire et est associée avec une altération des conditions du sommeil : bruit, modification des horaires, voyage, etc. Une insomnie récente est parfois liée à des problèmes émotionnels ou un trouble physique aigu, douleur, etc. Une insomnie chronique est liée à l’anxiété, la dépression, l’abus de café, d’alcool ou de drogue, certains médicaments. Des siestes dans la journée y contribuent parfois. L’insomnie peut être liée aussi à des troubles physiques. La prise en charge de la plainte d’insomnie commence par une recherche de ce qui contribue à l’insomnie (facteurs environnementaux, psychiques et physiques) afin d’envisager des modifications de vie et des traitements spécifiques. Parmi les conseils d’hygiène du sommeil, un “contrôle par le stimulus” est à proposer pour renforcer un conditionnement entre chambre à coucher et sommeil et réguler le cycle veille-sommeil. Les benzodiazépines sont les hypnotiques les plus utilisés. Leur usage prolongé est associé à une diminution de leur efficacité, à des dépendances et à des symptômes désagréables, dont des rebonds d’insomnie à l’arrêt. Mieux vaut utiliser une benzodiazépine sur une courte durée, pour sou-

19-4-5

Patients sous méprobamate

19-4-5-1 19-4-5-2 19-4-5-3 19-4-5-4

Éléments du métabolisme du méprobamate Profil d’effets indésirables du méprobamate Addition d’effets sédatifs Le méprobamate est inducteur enzymatique

19-4-6

Patients sous barbiturique

lager une insomnie transitoire de cause identifiée et si possible de façon intermittente. Les antihistaminiques H1 sédatifs sont une alternative ponctuelle aux benzodiazépines. Ils n’exposent pas au même risque de dépendance que les benzodiazépines. La doxylamine est une option, mais elle a des effets atropiniques et expose à un risque d’accumulation en cas d’insuffisance rénale chez les patients âgés. Mieux vaut éviter les dérivés des phénothiazines qui sont des neuroleptiques. La mélatonine et le rameltéon, agonistes des récepteurs de la mélatonine, n’ont pas d’efficacité tangible. De nombreuses plantes sont “traditionnellement utilisées” en cas de troubles mineurs du sommeil. Le tilleul, la verveine, la mélisse et l’oranger n’ont pas d’efficacité démontrée, mais pas non plus d’effets indésirables mis en évidence. Il en est de même pour l’aubépine et la passiflore. La valériane semble avoir une efficacité modeste, sans effet indésirable sous réserve qu’il s’agisse d’extraits aqueux ou hydroalcooliques de titre faible. Le méprobamate et les barbituriques ont une balance bénéfices-risques défavorable.

19-4-1 Des médicaments gênent le sommeil Divers médicaments interfèrent avec le sommeil et exposent aux insomnies. Certains exposent à des rêves désagréables. Les médicaments qui perturbent le sommeil sont principalement : – les amphétaminiques tels que la sibutramine, la bupropione (alias amfébutamone) ; – les antidépresseurs ; – les antiparkinsoniens ; – les bêtabloquants ; – un antiviral : l’oséltamivir ; – les corticoïdes ; – un bronchodilatateur : la théophylline ; – des médicaments du sevrage tabagique : la varénicline, la nicotine ; – certains antirétroviraux : l’emtricitabine, la stavudine ; – un antifongique : la griséofulvine ; – un antiparasitaire : l’atovaquone ; – les inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5 : le sildénafil, le tadalafil, le vardénafil ; – etc. La vitamine C, souvent incriminée par les patients, ne semble pas avoir d’activité sur le sommeil.


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19-4 Patients insomniaques

19-4-2 Patients sous benzodiazépine ou apparenté Les benzodiazépines sont les hypnotiques les plus couramment utilisés. Leur usage prolongé est associé à une diminution de l’efficacité, à des dépendances et à des symptômes désagréables dont des rebonds d’insomnie à l’arrêt. C’est la raison pour laquelle elles sont à réserver à des utilisations de courte durée, pour soulager une insomnie transitoire, quand la cause est identifiée et si possible de façon intermittente. Une vingtaine de benzodiazépines et médicaments apparentés sont utilisés en France dans les troubles du sommeil ou l’anxiété surtout, et aussi comme anticonvulsivants, ou myorelaxants : l’alprazolam, le bromazépam, le chlordiazépoxide, le clobazam, le clonazépam, le clorazépate, le clotiazépam, le diazépam, l’estazolam, le flunitrazépam, le loprazolam, le lorazépam, le lormétazépam, le midazolam, le nitrazépam, le nordazépam, l’oxazépam, le prazépam, le témazépam, le tétrazépam, le triazolam ; ainsi que le zolpidem et la zopiclone. C’est une classe homogène en ce qui concerne l’activité pharmacologique.

19-4-2-1 Éléments du métabolisme des benzodiazépines et apparentés Les benzodiazépines et apparentés diffèrent par leur demi-vie d’élimination plasmatique et leur mode d’élimination de l’organisme. Le choix d’une benzodiazépine est orienté par sa demi-vie d’élimination plasmatique, en prenant en compte celle d’éventuels métabolites actifs. En cas de difficulté d’endormissement, mieux vaut une benzodiazépine de demi-vie intermédiaire et sans métabolite actif telle que l’oxazépam ou le témazépam. En cas d’anxiété associée, une benzodiazépine de demi-vie plus longue est envisageable telle que le diazépam ou le nitrazépam. Le risque d’accumulation est augmenté chez certains patients. Toutes les benzodiazépines n’empruntent pas les mêmes voies de métabolisation. Les benzodiazépines, telles que le diazépam, qui sont métabolisées par une oxydation hépatique sont davantage la source d’interactions d’ordre pharmacocinétique que celles éliminées par glucuroconjugaison. Pour de nombreuses benzodiazépines, anciennes, le métabolisme est mal connu. L’alprazolam, le triazolam, le midazolam, le zolpidem, la zopiclone, entre autres, sont métabolisés par l’isoenzyme CYP 3A4 du cytochrome P450. Le diazépam est métabolisé par les isoenzymes CYP 2C19 et

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CYP 3A4 du cytochrome P450. L’oxazépam et le témazépam sont des métabolites actifs du diazépam.

19-4-2-2 Profil d’effets indésirables des benzodiazépines et apparentés Le profil d’effets indésirables des benzodiazépines est principalement constitué de : – somnolences, baisses de la capacité à la conduite de véhicules, troubles de la concentration et de la mémoire, troubles cognitifs persistants à distance de l’arrêt de la benzodiazépine ; – confusions, ataxies et chutes, surtout chez les patients âgés ; – sensations vertigineuses, dysarthries, tremblements, dépressions ; – dépressions respiratoires ; – faiblesses musculaires avec divers symptômes dont des troubles de la motilité oculaire, troubles urinaires ; – troubles de la déglutition et stases salivaires, fausses routes, pneumopathies infectieuses ; – effets paradoxaux avec désinhibition, augmentations de l’hostilité et de l’agressivité, comportements délictueux, conduites automatiques et amnésies ; – diminutions de l’efficacité thérapeutique (alias tolérances) qui s’installent en 2 à 4 semaines d’usage quotidien ; – dépendances et syndromes de sevrage : l’arrêt brutal cause insomnies, anxiétés, tremblements, perceptions anormales, confusions, convulsions. Ces syndromes sont plus fréquents avec les benzodiazépines à demi-vie courte ; – usages toxicomaniaques par voie intraveineuse à la recherche d’effets euphorisants. Une surdose cause coma, hypotension artérielle et dépression respiratoire. Les décès sont rares en l’absence de surdose de substance associée.

19-4-2-3 Addition d’effets sédatifs Les sédatifs majorent la somnolence diurne liée aux benzodiazépines. L’altération de la vigilance rend dangereuses certaines activités, dont l’utilisation de machines et de véhicules ; augmente les risques de chute des patients âgés ; augmente les troubles cognitifs. Les médicaments sédatifs sont principalement : – les opioïdes (antalgiques, antitussifs et traitements de substitution) ; – les antiépileptiques ; – les neuroleptiques, dont l’indoramine ; – les hypnotiques, les benzodiazépines et apparentés, le rameltéon ; – les anxiolytiques non benzodiazépines, tels que les carbamates, la buspirone ; – les antidépresseurs et plus particulière-

ment ceux qui ont des effets sédatifs marqués : l’amitriptyline, la clomipramine, la doxépine, la maprotiline, la miansérine, la mirtazapine, la trimipramine, mais aussi les inhibiteurs dits sélectifs de la recapture de la sérotonine ; – les antihistaminiques H1 sédatifs, dont le pizotifène ; – les antihypertenseurs centraux, tels que la clonidine, la guanfacine, la méthyldopa, la moxonidine ; – des myorelaxants : le dantrolène, la tizanidine, le méthocarbamol, le baclofène (utilisé aussi dans l’alcoolodépendance) ; – un anticancéreux : le thalidomide ; – etc. Il en est de même pour l’alcool. De plus, opioïdes, benzodiazépines, oxybate de sodium, exposent aux dépressions respiratoires.

19-4-2-4 Antagonisme d’effets Les benzodiazépines aggravent les troubles cognitifs des patients âgés. Elles s’opposent aux médicaments de la maladie d’Alzheimer, anticholinestérasiques et mémantine. + Lire le chapitre 12-5 “Patients ayant une maladie d’Alzheimer”. Dans de rares cas, l’effet de la lévodopa est diminué par une benzodiazépine.

19-4-2-5 Clozapine, olanzapine : collapsus L’instauration d’un traitement par la clozapine chez un patient prenant une benzodiazépine expose à un collapsus circulatoire. Dans de rares cas, ce collapsus est sévère et conduit à un arrêt cardiaque et/ou respiratoire. L’association de l’olanzapine par voie intramusculaire avec une benzodiazépine par voie parentérale expose à des sédations excessives, des hypotensions artérielles, des bradycardies, des dépressions respiratoires.

19-4-2-6 Quelques particularités pharmacocinétiques Certaines benzodiazépines et substances apparentées ont des particularités pharmacocinétiques qui sont à l’origine d’interactions d’ordre pharmacocinétique.

Le zolpidem, la zopiclone, l’alprazolam, le triazolam, le diazépam, le midazolam sont sensibles aux inhibiteurs de l’isoenzyme CYP 3A4 du cytochrome P450 et aux inducteurs enzymatiques. Le zolpidem et la zopiclone sont métabolisés par l’isoenzyme CYP 3A4 du cytochrome P450. Il en est de même pour l’alprazolam, le triazolam, le diazépam, le midazolam, entre autres, car le métabo-



Patients insomniaques 19-4 lisme des benzodiazépines les plus anciennes est mal connu. Les inhibiteurs de cette isoenzyme diminuent le métabolisme de ces benzodiazépines, et exposent à leur accumulation avec augmentation de leurs effets dose-dépendants. Les inhibiteurs de l’isoenzyme CYP 3A4 du cytochrome P450 sont principalement : – des médicaments cardiovasculaires : l’amiodarone, la dronédarone, le diltiazem, le vérapamil, la ranolazine ; – des antibiotiques : la plupart des macrolides, dont la télithromycine, sauf la spiramycine ; l’association dalfopristine + quinupristine ; et probablement l’acide fusidique ; – des antifongiques azolés : le fluconazole, l’itraconazole, le kétoconazole, le miconazole, le posaconazole, le voriconazole ; – un antiparasitaire : le triclabendazole ; – des antirétroviraux : l’atazanavir, le darunavir, la délavirdine, le fosamprénavir, l’indinavir, le nelfinavir, le ritonavir, le tipranavir ; ainsi que des inhibiteurs enzymatiques parfois associés : le cobicistat ; – des antiviraux : le bocéprévir, le télaprévir ; – un antihistaminique H2 : la cimétidine ; – des anticancéreux : l’imatinib, le lapatinib, le nilotinib, le pazopanib et probablement l’éribuline ; – un antiandrogène non stéroïdien : le bicalutamide ; – un androgène : le danazol probablement ; – des antiémétiques : l’aprépitant, et son précurseur le fosaprépitant ; – des antiépileptiques : le stiripentol, le lacosamide ; – un antiagrégant plaquettaire : le ticagrélor ; – le jus de pamplemousse ; – et à un moindre degré, un antidépresseur : la fluoxétine ; – etc. + Lire la fiche P1 “Le cytochrome P450 en bref”.

Le diazépam est sensible aux inhibiteurs de l’isoenzyme CYP 2C19 du cytochrome P450. Le diazépam est métabolisé par l’isoenzyme CYP 2C19 du cytochrome P450. Les inhibiteurs de cette isoenzyme diminuent le métabolisme du diazépam, et exposent à son accumulation avec augmentation des effets indésirables dosedépendants. Les inhibiteurs de l’isoenzyme CYP 2C19 du cytochrome P450 sont principalement : – un antiagrégant plaquettaire : la ticlopidine ; – des antidépresseurs : la fluoxétine, la fluvoxamine, le moclobémide ; – des inhibiteurs de la pompe à protons tels que l’oméprazole, l’ésoméprazole, le lansoprazole ; – un antihistaminique H2 : la cimétidine ; – un antituberculeux : l’isoniazide ; – des antifongiques : le fluconazole, le voriconazole ;

– des antirétroviraux : le fosamprénavir, l’étravirine ; – un antibiotique : la ciprofloxacine ; – un anticancéreux : le sorafénib ; – des antiépileptiques : l’oxcarbazépine, l’eslicarbazépine, le stiripentol ; – etc. + Lire la fiche P1 “Le cytochrome P450 en bref”.

Plusieurs benzodiazépines sont sensibles aux inducteurs enzymatiques. Les inducteurs enzymatiques augmentent le métabolisme et diminuent les effets de nombreuses benzodiazépines, notamment l’alprazolam, le clonazépam, le diazépam, le triazolam, le midazolam, le zolpidem, la zopiclone. L’arrêt de l’inducteur enzymatique expose à leur surdose. Les médicaments inducteurs enzymatiques sont principalement : – des antiépileptiques : la carbamazépine, la fosphénytoïne, le phénobarbital, la phénytoïne, la primidone, le rufinamide ; – des antibactériens : la rifabutine, la rifampicine ; – des antirétroviraux, y compris quelquesuns qui ont aussi un effet inhibiteur de certaines isoenzymes du cytochrome P450 : l’éfavirenz, l’étravirine, le lopinavir, le nelfinavir, la névirapine, le ritonavir ; l’elvitégravir est un inducteur faible du CYP 2C9 ; – un antidépresseur : le millepertuis ; – un vasodilatateur : le bosentan. Et à un moindre degré : – des antiépileptiques : l’oxcarbazépine, l’eslicarbazépine, le lacosamide ; – un psychostimulant : le modafinil ; – un sédatif : le méprobamate ; – un anticancéreux : le vémurafénib (induisant notamment l’isoenzyme CYP 3A4) ; – un antifongique : la griséofulvine ; – des antiémétiques : l’aprépitant et son précurseur le fosaprépitant ; – etc. Le tabac est un inducteur enzymatique. Il induit notamment l’isoenzyme CYP 1A2 du cytochrome P450. L’alcool en prise chronique est inducteur enzymatique. + Lire la fiche P2 “Les inducteurs enzymatiques en bref”.

Plusieurs benzodiazépines sont sensibles aux inhibiteurs de la glucuroconjugaison. Le lorazépam, le lormétazépam, l’oxazépam et le témazépam sont glucuroconjugués. Un inhibiteur de la glucuroconjugaison expose à leur accumulation et une augmentation des effets dose-dépendants. Les médicaments inhibiteurs des UDP-glucuronyltransférases sont principalement : – un immunodépresseur : le tacrolimus ; – des antibiotiques macrolides : l’érythromycine, la clarithromycine ; – un médicament utilisé dans la goutte : le probénécide ; – des anticancéreux : le dasatinib, l’imatinib, l’erlotinib, le lapatinib, le nilotinib, le sorafénib ;

– des antifongiques azolés : le kétoconazole, le fluconazole ; – des hypolipidémiants : le gemfibrozil, l’ézétimibe ; – des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) : le naproxène, l’indométacine, l’acide méfénamique, l’acide niflumique ; – un antiparasitaire : l’atovaquone ; – etc. + Lire la fiche P7 “Glucuroconjugaison des médicaments en bref”.

Alprazolam : augmentation des digoxinémies. L’alprazolam augmente les concentrations plasmatiques de digoxine.

Midazolam : effets augmentés par le fentanyl. Le fentanyl inhibe le métabolisme du midazolam et augmente ses concentrations plasmatiques.

Mesure à prendre. En cas d’association, mieux vaut assurer une surveillance clinique du patient, et parfois adapter la posologie.

Alprazolam, diazépam, midazolam, triazolam : effets augmentés par la fluvoxamine. La fluvoxamine augmente les concentrations plasmatiques de certaines benzodiazépines telles que l’alprazolam, le diazépam, le midazolam, le triazolam, et augmente leurs effets.

Clobazam : effets augmentés par le stiripentol et la cimétidine. Le stiripentol, un antiépileptique, augmente les concentrations plasmatiques du clobazam, avec risque de surdose, par inhibition de son métabolisme hépatique. La cimétidine augmente les concentrations plasmatiques de clobazam.

Mesure à prendre. Quand l’association est jugée préférable malgré les risques (la cimétidine étant avantageusement remplaçable, notamment par la ranitidine), mieux vaut assurer une surveillance clinique du patient et des dosages plasmatiques de la benzodiazépine pour adapter sa posologie.

Clonazépam, clobazam : attention aux antiépileptiques. Le clonazépam augmente les concentrations plasmatiques du métabolite actif de la carbamazépine. Les inducteurs enzymatiques tels que la carbamazépine, la phénytoïne, le phénobarbital, etc., diminuent les concentrations plasmatiques du clonazépam. Le clobazam augmente les concentrations plasmatiques d’acide valproïque et ses effets dose-dépendants.

Mesure à prendre. En cas d’association, mieux vaut assurer une surveillance clinique du patient, des dosages plasmatiques et une adaptation éventuelle des posologies des antiépileptiques associés.


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19-4 Patients insomniaques Chlordiazépoxide : effets augmentés

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par la cimétidine. La cimétidine augmente les concentrations plasmatiques du chlordiazépoxide.


La surdose expose à une somnolence, un coma, une défaillance respiratoire, une insuffisance circulatoire. Elle est parfois mortelle.

Le méprobamate est sédatif, hypnotique, relaxant musculaire. Sa balance bénéfices-risques est défavorable du fait de son profil d’effets indésirables.

19-4-5-3 Addition d’effets sédatifs

Diazépam : attention à la phénytoïne. Le diazépam entraîne des variations des concentrations plasmatiques de la phénytoïne.

19-4-3 Patients sous antihistaminique H1 Les antihistaminiques H1 sédatifs sont une alternative ponctuelle aux benzodiazépines dans l’insomnie, d’autant qu’ils n’exposent pas à une dépendance. La doxylamine est ainsi envisageable. Elle expose cependant à des effets indésirables atropiniques et à une accumulation en cas d’insuffisance rénale et chez les patients âgés. Il est préférable d’éviter les dérivés des phénothiazines qui sont des neuroleptiques. + Lire la section 24-1-2 “Patients sous antihistaminique H1”.

19-4-4 Patients sous mélatonine ou rameltéon Le rameltéon, un agoniste des récepteurs de la mélatonine, n’a pas d’efficacité tangible chez les patients se plaignant d’insomnie. Il provoque des hyperprolactinémies, et des effets cancérogènes ont été mis en évidence lors d’études animales. Sa balance bénéfices-risques est défavorable et sa mise sur le marché de l’Union européenne a été refusée. La mélatonine n’a pas d’efficacité clinique prouvée non plus. Elle est métabolisée par le cytochrome P450. Ses concentrations plasmatiques sont augmentées par la fluvoxamine.

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19-4-5-1 Éléments du métabolisme du méprobamate Le méprobamate est métabolisé dans le foie par hydroxylation et glucuroconjugaison et éliminé dans les urines sous forme inactive. Sa demi-vie d’élimination plasmatique varie largement d’un patient à l’autre, allant de 6 à 17 heures, et plus encore en cas d’utilisation chronique, ce qui en limite l’intérêt.

19-4-5-2 Profil d’effets indésirables du méprobamate Le profil d’effets indésirables du méprobamate est principalement constitué de : – somnolences, faiblesses, céphalées, excitations paradoxales, sensations vertigineuses, ataxies, troubles de la vision ; – troubles digestifs : nausées, vomissements, diarrhées ; – troubles cardiovasculaires : hypotensions artérielles, tachycardies, troubles du rythme cardiaque ; – réactions d’hypersensibilité : urticaires, angiœdèmes, bronchospasmes, syndromes de Stevens-Johnson et de Lyell ; – atteintes hématologiques : agranulocytoses, éosinophilies, thrombopénies, aplasies médullaires ; – syndromes de sevrage : troubles digestifs, tremblements, convulsions ou désorientations temporospatiales.

Les sédatifs majorent la somnolence liée au méprobamate. L’altération de la vigilance rend dangereuses certaines activités, dont l’utilisation de machines et de véhicules ; elle augmente les risques de chute des patients âgés, et les troubles cognitifs. + Lire la section 19-4-2-3 “Addition d’effets sédatifs”.

19-4-5-4 Le méprobamate est inducteur enzymatique Le méprobamate est un inducteur enzymatique. Il augmente le métabolisme de nombreux médicaments et diminue leurs effets. Son arrêt expose à une surdose du médicament associé. + Lire la fiche P2 “Les inducteurs enzymatiques en bref”

19-4-6 Patients sous barbiturique Les barbituriques ont une balance bénéfices-risques défavorable en traitement de l’insomnie. Ils ne sont plus commercialisés en France pour cette utilisation. + Lire la section 12-1-8 “Patients sous phénobarbital ou primidone”.




Patients en cours de sevrage tabagique 19-5

19


19-5 Patients en cours de sevrage tabagique

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Patients encore tabagiques

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Patients sous nicotine

19-5-2-1 19-5-2-2 19-5-2-3

Éléments du métabolisme de la nicotine Profil d’effets indésirables de la nicotine Peu d’interactions médicamenteuses

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Patients sous varénicline

19-5-3-1 19-5-3-2 19-5-3-3

Éléments du métabolisme de la varénicline Profil d’effets indésirables de la varénicline Nicotine : augmentation des effets indésirables de la varénicline Diminution de l’élimination rénale de la varénicline Addition de risques de dépression et d’idées suicidaires Addition d’effets convulsivants Addition de risques de trouble psychotique notamment d’hallucinations Addition d’effets hyperglycémiants

19-5-3-4 19-5-3-5 19-5-3-6 19-5-3-7 19-5-3-8

L

a consommation de tabac est une cause majeure de mortalité et de morbidité. Les patients fumeurs sont exposés aux complications du tabagisme, notamment les maladies cardiovasculaires, respiratoires et cancéreuses. Le tabac augmente aussi la fréquence des ulcères gastroduodénaux, du reflux gastroœsophagien. La consommation de tabac pendant la grossesse est associée à un petit poids de naissance, et à une augmentation du risque d’avortement, de mort intra-utérine et néonatale. L’arrêt complet et définitif du tabac est difficile. Beaucoup de patients rechutent et font plusieurs tentatives avant d’aboutir. L’objectif principal de l’aide au sevrage tabagique est l’arrêt définitif du tabac, et non la consommation durable de substituts nicotiniques. Les médicaments ne représentent qu’une petite partie des aides à l’affranchissement de la dépendance tabagique. La motivation du patient ainsi que le soutien psychologique semblent jouer des rôles essentiels. Les méthodes

19-5-4

Patients sous bupropione

19-5-4-1 19-5-4-2 19-5-4-3

Éléments du métabolisme de la bupropione Profil d’effets indésirables de la bupropione Médicaments métabolisés par l’isoenzyme CYP 2D6 : accumulation sous l’effet de la bupropione Médicaments inhibiteurs de l’isoenzyme CYP 2B6 : surdose de bupropione Addition d’effets convulsivants Inducteurs enzymatiques : effets de la bupropione diminués Sympathomimétiques : addition d’effets indésirables Dopaminergiques : addition d’effets indésirables Addition d’effets sérotoninergiques Antidépresseurs IMAO : syndrome sérotoninergique Association de nicotine avec la bupropione : hypertension artérielle

19-5-4-4 19-5-4-5 19-5-4-6 19-5-4-7 19-5-4-8 19-5-4-9 19-5-4-10 19-5-4-11

non médicamenteuses vont du conseil simple mais répété à la psychothérapie comportementale. Le taux d’abstinence obtenu est proportionnel à l’intensité de l’intervention, même un bref conseil a une certaine efficacité. L’efficacité augmente quand une approche non médicamenteuse et une approche médicamenteuse sont combinées. Quand un médicament paraît souhaitable pour aider à réaliser un sevrage tabagique, la préférence va aux médicaments à base de nicotine, qui existent sous de multiples formes et dosages. Avec la nicotine, le taux de patients abstinents durant 1 an est d’environ 16 % versus 10 % avec le placebo. La varénicline, un agoniste partiel des récepteurs à l’acétylcholine, proche de la nicotine, a une balance bénéficesrisques défavorable. La bupropione, un amphétaminique, a une balance bénéfices-risques défavorable dans le sevrage tabagique. Les données relatives au rimonabant dans le sevrage tabagique ne sont pas probantes, et il a été retiré du marché en 2008.

19-5-1 Patients encore tabagiques Les patients en cours de sevrage tabagique sont plus ou moins abstinents de tabac.

Médicaments métabolisés par l’isoenzyme CYP 1A2 du cytochrome P450 : sensibles à l’effet inducteur du tabac. Le tabac est inducteur enzymatique. Il est particulièrement inducteur de l’isoenzyme CYP 1A2 du cytochrome P450. Les médicaments métabolisés par l’isoenzyme CYP 1A2 du cytochrome P450 sont sensibles à l’effet inducteur. Il en résulte un risque de moindre efficacité thérapeutique par accélération de leur élimination. À l’inverse, après l’arrêt de l’inducteur, des signes de surdose surviennent parfois, l’élimination du médicament étant ralentie. En période de sevrage, la consommation de tabac étant irrégulière, le risque de conséquence clinique de ces interactions d’ordre pharmacocinétique est particulièrement élevé. Les médicaments métabolisés par l’isoenzyme CYP 1A2 du cytochrome P450 sont principalement : – des anticancéreux : le bortézomib, l’erlotinib, l’axitinib ; – des médicaments cardiovasculaires : la mexilétine, le propranolol ;


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19-5 Patients en cours de sevrage tabagique – des antiparkinsoniens : le ropinirole, la rasagiline ; – des antimigraineux : le frovatriptan, le zolmitriptan ; – un médicament utilisé dans la sclérose latérale amyotrophique : le riluzole ; – des neuroleptiques : la clozapine, l’olanzapine, le dropéridol, l’asénapine, la dompéridone ; – un bronchodilatateur : la théophylline ; – un médicament utilisé dans la bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) : le roflumilast ; – des agonistes de la mélatonine : l’agomélatine, le rameltéon ; – un psychotrope utilisé en urologie, et en neuropsychiatrie : la duloxétine ; – un médicament utilisé dans la thrombocytémie : l’anagrélide ; – un calcimimétique pour le traitement de l’hyperparathyroïdie secondaire de l’insuffisance rénale : le cinacalcet ; – un hypouricémiant, le fébuxostat ; – un antiparasitaire : le praziquantel ; – un agoniste de la thrombopoïétine utilisé dans les thrombopénies : l’eltrombopag ; – un anesthésique local : la ropivacaïne ; – etc. + Lire la fiche P1 “Le cytochrome P450 en bref”.

Hypoglycémiants utilisés dans le diabète : effets diminués par la tabac. Les patients diabétiques qui fument ont besoin de davantage d’insuline que les nonfumeurs. Fumer et, dans une moindre mesure, la nicotine, augmentent la résistance à l’insuline ; arrêter de fumer peut améliorer le contrôle de la glycémie des patients diabétiques de type 1 et de type 2.

19-5-2 Patients sous nicotine La dépendance à la nicotine, associée au tabagisme, est un obstacle au sevrage tabagique. Elle est caractérisée par un fort désir de continuer à fumer, un besoin psychologique et physique de consommer, et un syndrome d’abstinence caractéristique : irritabilité, anxiété, dépression, agitation, troubles de la concentration, augmentation de l’appétit et prise de poids, insomnie. Un substitut nicotinique est utilisé dans le but d’éviter les symptômes de sevrage au moment de l’arrêt du tabagisme. Si un médicament paraît souhaitable pour aider à réaliser un sevrage tabagique, la préférence va aux médicaments à base de nicotine, qui existent sous de multiples formes et dosages.

19-5-2-1 Éléments du métabolisme de la nicotine La nicotine est très rapidement absorbée à travers les muqueuses et la peau. Elle est largement distribuée y compris au niveau du système nerveux central, du fœtus et dans le lait maternel. Sa demi-vie d’élimination plasmatique n’est que d’environ 1 à 2 heures. Elle est métabolisée surtout par l’isoenzyme CYP 2A6 du cytochrome P450.

la nicotine. La nicotine augmente la résistance à l’insuline, mais dans une moindre mesure que fumer.

Médicaments cardiovasculaires : pas de donnée inquiétante. Bien que le tabagisme soit un facteur de risque cardiovasculaire, il n’y a pas de donnée inquiétante quant à un excès de risque cardiovasculaire associé à la consommation de substitut nicotinique.

Bupropione : hypertension artérielle. 19-5-2-2 Profil d’effets indésirables de la nicotine Le profil d’effets indésirables de la nicotine est principalement constitué de : – sensations vertigineuses, céphalées, insomnies, cauchemars, anxiétés, irritabilités, somnolences ; – syndromes pseudogrippaux, myalgies ; – douleurs thoraciques, modifications de la pression artérielle ; – palpitations, fibrillations auriculaires ; bien que le tabagisme soit un facteur de risque cardiovasculaire, il n’y a pas de données inquiétantes quant à un excès de risque cardiovasculaire associé à la consommation de substitut nicotinique. Une surveillance renforcée est néanmoins justifiée en cas de maladie cardiovasculaire sévère ou instable et par prudence il est préférable de ne pas utiliser la nicotine en cas d’accident cardiovasculaire ou cérébrovasculaire récent ; – troubles liés à la voie d’administration : réactions cutanées aux dispositifs transdermiques (alias patchs), irritations nasales, épistaxis, larmoiements et sensations désagréables dans les oreilles avec le nébuliseur nasal, irritations de la gorge, goûts désagréables et hoquets parfois avec les formes buccales, hypersalivations et œdèmes de la langue avec les gommes à mâcher ; toux, rhinites, sinusites, stomatites et bouches sèche avec l’inhaleur ; – symptômes d’abstinence lors de l’arrêt de la prise de nicotine. La nicotine est une substance très toxique en cas de surdose : la mort peut survenir en quelques minutes, liée à la paralysie des muscles respiratoires. Par voie orale, la dose mortelle de nicotine chez les adultes est de 40 mg à 60 mg.

L’utilisation concomitante de bupropione (alias amfébutamone) et de nicotine expose à une augmentation de la pression artérielle.

Varénicline : augmentation des effets indésirables. L’incidence des nausées, des céphalées, des vomissements, des sensations vertigineuses, des dyspepsies, des asthénies, est plus élevée lors de l’association varénicline + nicotine qu’avec la nicotine seule. La varénicline est un agoniste partiel des récepteurs à l’acétylcholine, et la nicotine un agoniste complet. Leurs effets pharmacologiques se chevauchent.

19-5-3 Patients sous varénicline La varénicline est un agoniste partiel des récepteurs à l’acétylcholine, ce qui est théoriquement séduisant : on peut espérer obtenir les effets bénéfiques d’un agoniste complet tel que la nicotine, tout en ayant moins d’effets indésirables. Mais, en pratique, sa balance bénéficesrisques est défavorable.

19-5-3-1 Éléments du métabolisme de la varénicline La varénicline est éliminée presque exclusivement par voie rénale sous forme non métabolisée. Les études in vitro n’ont pas montré d’effet notable de la varénicline sur les isoenzymes du cytochrome P450.

19-5-2-3 Peu d’interactions médicamenteuses

19-5-3-2

La nicotine expose à peu d’interactions médicamenteuses.

Le profil d’effets indésirables de la varénicline est principalement constitué de : – troubles digestifs : nausées, vomissements, constipations, douleurs abdominales, flatulences ; – insomnies, céphalées, perturbations des rêves, hallucinations, agressions, idées

Antiacides : antagonisme d’effets. La nicotine expose à des ulcères et des reflux gastro-œsophagiens, ce qui s’oppose aux traitements de ces affections.

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Hypoglycémiants : effets diminués par

Profil d’effets indésirables de la varénicline



Patients en cours de sevrage tabagique 19-5 d’homicide, convulsions, dépressions et suicides ; – chutes et blessures accidentelles ; – angors et infarctus du myocarde, tachycardies, troubles du rythme cardiaque, dont des fibrillations auriculaires ; – diabètes ; – éruptions cutanées dont des syndromes de Stevens-Johnson ; – réactions d’hypersensibilité, angiœdèmes ; – symptômes de sevrage : irritabilités, troubles du sommeil ; – etc.

19-5-3-3 Nicotine : augmentation des effets indésirables de la varénicline L’incidence des nausées, des céphalées, des vomissements, des sensations vertigineuses, des dyspepsies, des asthénies, est plus élevée lors de l’association varénicline + nicotine qu’avec la varénicline seule. La varénicline est un agoniste partiel des récepteurs à l’acétylcholine, et la nicotine un agoniste complet. Leurs effets pharmacologiques se chevauchent.

19-5-3-4 Diminution de l’élimination rénale de la varénicline La varénicline est éliminée sous forme inchangée par voie rénale. Une diminution de la fonction rénale entraîne une accumulation de varénicline, et donc un risque accru d’effets indésirables. Certains médicaments exposent à une insuffisance rénale fonctionnelle. Les diurétiques, les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), les inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC), les sartans et l’aliskirène exposent à une insuffisance rénale fonctionnelle par divers mécanismes. Les diurétiques provoquent une natriurèse élevée qui entraîne une hypovolémie et ainsi une insuffisance rénale fonctionnelle. Les AINS, par leur effet inhibiteur de la synthèse des prostaglandines, diminuent la perfusion rénale chez les personnes dont la perfusion glomérulaire est dépendante de l’effet vasodilatateur des prostaglandines : en cas par exemple d’hypovolémie, de déshydratation, d’insuffisance cardiaque, de sténose de l’artère rénale. Les IEC, les sartans et l’aliskirène inhibent la régulation de la perfusion glomérulaire. De très nombreux médicaments exposent à une insuffisance rénale organique, dont surtout : – des anti-infectieux : les aminosides, la vancomycine, la téicoplanine, la céfalotine, les polymyxines telles que la colistine, les fluoroquinolones, l’amphotéricine B, l’aciclovir, le valaciclovir, le ténofovir, la rilpivirine, l’adéfovir, le ganciclovir, le cidofovir,

la pentamidine, le foscarnet, le voriconazole ; – des anticancéreux : le méthotrexate, le carboplatine, le cisplatine, l’oxaliplatine, l’ifosfamide, le raltitrexed, le sorafénib, l’éribuline, le cabazitaxel, l’aldesleukine ; – des immunodépresseurs : la ciclosporine, le tacrolimus, le sirolimus, l’évérolimus ; – les immunoglobulines intraveineuses ; – des chélateurs : le déférasirox, la déféroxamine ; – un agent osmotique : le mannitol ; – un “stabilisant” de l’humeur : le lithium ; – les produits de contraste iodés ; – un antiagrégant plaquettaire : le ticagrélor ; – des hypolipidémiants : les fibrates ; – des hypoglycémiants : l’exénatide, le liraglutide ; – etc. + Lire la fiche P4 “Rein et médicaments en bref”.

– des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) ; – les corticoïdes ; – un médicament utilisé dans l’asthme : le montélukast ; – un médicament de la bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) : le roflumilast ; – des rétinoïdes : l’isotrétinoïne, l’alitrétinoïne ; – un diurétique : l’acétazolamide ; – etc. Des comportements suicidaires ont été rapportés avec l’oséltamivir, le méthylphénidate, etc. Les antidépresseurs, y compris ceux utilisés dans des indications non psychiatriques tels que la duloxétine, exposent à des idées suicidaires notamment chez les enfants, les adolescents et les adultes jeunes. + Lire le chapitre 19-3 “Patients déprimés”.

19-5-3-5 Addition de risques de dépression et d’idées suicidaires

19-5-3-6 Addition d’effets convulsivants

La varénicline expose à des dépressions. L’association avec un autre médicament ayant cet effet majore le risque. Les principaux médicaments qui exposent aux dépressions ou à des idées suicidaires sont surtout : – des médicaments utilisés en neuropsychiatrie : le piracétam ; les antiépileptiques ; les neuroleptiques ; le baclofène ; la tétrabénazine ; la rasagiline, la sélégiline ; les anticholinestérasiques tels que le donépézil, la rivastigmine, la galantamine ; l’indoramine, la flunarizine ; la varénicline ; l’atomoxétine ; l’interféron bêta ; – un médicament antabuse : le disulfirame ; – des médicaments du maintien de l’abstinence alcoolique : l’acamprosate, la naltrexone ; – des médicaments anti-infectieux : les fluoroquinolones, l’interféron alfa (pégylé ou non), la ribavirine, l’enfuvirtide, l’éfavirenz, la rilpivirine, et d’autres antirétroviraux, la méfloquine, la cyclosérine ; – un immunodépresseur faible ayant une activité antipaludique : la chloroquine ; – des antifongiques : la terbinafine, la griséofulvine ; – des médicaments utilisés en urologie : le finastéride, le dutastéride, le flutamide, le nilutamide, le bicalutamide, le diéthylstilbestrol ; – des médicaments à visée cardiovasculaire : le disopyramide, le flécaïnide, des bêtabloquants, la nifédipine, le diltiazem, la clonidine, la moxonidine, la guanfacine, la rilménidine, la méthyldopa ; – des médicaments ayant un effet hormonal : des progestatifs, l’exémestane, la tibolone, le raloxifène, le tamoxifène ; – le tériparatide, l’hormone parathyroïdienne recombinante ; – un hypoglycémiant : la sitagliptine ;

La varénicline expose à des convulsions. Son association avec un autre médicament ayant cet effet majore le risque. Toute personne bien portante peut convulser dans certaines circonstances. La susceptibilité individuelle est variable. Le seuil de convulsion dépend de facteurs endogènes (notamment génétiques) et exogènes, tels que la fièvre, ou de nombreux médicaments. L’addition de facteurs qui abaissent le seuil de convulsion, dont de nombreux médicaments, peut aboutir à une crise convulsive. D’autre part, la varénicline s’oppose aux traitements antiépileptiques. Les médicaments qui abaissent le seuil de convulsion sont principalement des psychotropes : – les neuroleptiques ; – les antihistaminiques H1 sédatifs tels que la dexchlorphéniramine ; – les antidépresseurs imipraminiques et inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO) ; les antidépresseurs inhibiteurs dits sélectifs de la recapture de la sérotonine ; les antidépresseurs inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline : la venlafaxine, le milnacipran, la duloxétine ; et aussi : la miansérine, la mirtazapine ; – un anxiolytique : la buspirone ; – un “stabilisant” de l’humeur : le lithium ; – les sympathomimétiques ; le méthylphénidate ; – les opioïdes, tout particulièrement le tramadol et le dextropropoxyphène ; – des médicaments de la maladie d’Alzheimer : les anticholinestérasiques (le donépézil, la galantamine, la rivastigmine) et la mémantine ; – les atropiniques ; – un antalgique : le néfopam ;


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19-5 Patients en cours de sevrage tabagique – des antispastiques : le baclofène (utilisé aussi dans l’alcoolodépendance), la fampridine ; – des aides au sevrage tabagique : la bupropione (alias amfébutamone), la varénicline, la nicotine en surdose ; – des antimigraineux : les triptans, des dérivés de l’ergot de seigle tels que l’ergotamine, etc. ; – certains antiépileptiques aggravent ou provoquent parfois des crises convulsives ; – un inhibiteur de la recapture de la noradrénaline utilisé dans les hyperactivités avec déficit de l’attention : l’atomoxétine. Il en est de même pour le sevrage brutal de benzodiazépine. D’autres médicaments qui ne sont pas des psychotropes mais ont des effets indésirables neurologiques centraux sont aussi impliqués : – des antipaludiques : la méfloquine, la quinine et rarement le proguanil ; – des immunodépresseurs faibles ayant une activité antipaludique : la chloroquine, l’hydroxychloroquine ; – des antibiotiques : les quinolones, les bêtalactamines à fortes doses, les carbapénèmes ; – un antirétroviral : l’éfavirenz ; – les interférons ; – des antifongiques : l’amphotéricine B, la flucytosine ; – des bronchodilatateurs : la théophylline et l’aminophylline ; – certains anticancéreux tels que le busulfan, la carmustine, le chlorambucil, la chlorméthine, le cisplatine, la dacarbazine, l’hydroxycarbamide (alias hydroxyurée), l’ifosfamide, le méthotrexate, le paclitaxel, la procarbazine, la vinblastine, la vincristine, la vindésine ; – des antiémétiques : les sétrons ; – des immunodépresseurs tels que la ciclosporine et le tacrolimus ; – les anesthésiques locaux ; – des vasodilatateurs : le buflomédil, le naftidrofuryl ; – les inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5 : le sildénafil, le tadalafil, le vardénafil ; – un antiarythmique : le flécaïnide ; – des antihypertenseurs : l’aliskirène, la moxonidine, la clonidine ; – des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) tels que l’indométacine ; – les corticoïdes ; – un diphosphonate : l’acide pamidronique ; – des dérivés terpéniques : camphre, eucalyptol, menthol, niaouli en particulier chez les jeunes enfants ; – des produits de contraste tels que le gadopentétate de méglumine. L’alcool abaisse le seuil de convulsion, de même que son sevrage brutal. + Lire la fiche E12a “Médicaments qui abaissent le seuil de convulsion en bref”.

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Mesure à prendre. Chez un patient sans antécédent d’épilepsie, des précautions particulières ne sont pas nécessaires. Cependant l’addition de médicaments convulsivants aboutit parfois à des convulsions. Chez un patient épileptique connu, il est rarement justifié de déséquilibrer un traitement antiépileptique satisfaisant en ajoutant un médicament qui abaisse le seuil de convulsion au traitement antiépileptique en cours. C’est particulièrement le cas de la varénicline dont la balance bénéficesrisques est défavorable dans le sevrage tabagique. Il vaut mieux la remplacer par la nicotine, qui n’abaisse pas le seuil de convulsion. La résurgence de crises d’épilepsie doit faire notamment rechercher l’introduction récente d’un de ces médicaments qui abaissent le seuil de convulsion. 19-5-3-7 Addition de risques de trouble psychotique notamment d’hallucinations La varénicline expose à des hallucinations. L’association avec un médicament ayant cet effet majore ce risque. Ces médicaments sont nombreux, notamment les sympathomimétiques et les atropiniques. + Lire la section 19-1-1 “Des médicaments induisent ou aggravent des troubles psychotiques”.

19-5-3-8 Addition d’effets hyperglycémiants La varénicline augmente la glycémie. L’association avec un autre médicament ayant cet effet majore le risque. La varénicline s’oppose à l’effet des médicaments hypoglycémiants. Les médicaments qui exposent aux hyperglycémies sont principalement : – les corticoïdes et le tétracosactide ; – les neuroleptiques ; – la lévothyroxine et autres hormones thyroïdiennes ; – les inhibiteurs nucléosidiques ou nucléotidiques de la transcriptase inverse du HIV, les inhibiteurs de la protéase du HIV ; – les diurétiques thiazidiques et apparentés, les diurétiques de l’anse ; – une statine : la rosuvastatine ; – un hypernatrémiant : le tolvaptan ; – des immunodépresseurs : la ciclosporine et le tacrolimus, le sirolimus, l’évérolimus ; – le danazol ; – l’hormone de croissance : la somatropine ; – les agonistes et les antagonistes de la gonadoréline ; – un estrogène de synthèse : le diéthylstilbestrol ; – un agoniste de la vasopressine hyperglycémiant : le diazoxide ;

– l’interféron alfa (pégylé ou non) ; – des anticancéreux : le trioxyde d’arsenic, le temsirolimus ; – les bêta-2 stimulants : de courte durée d’action, tels que le salbutamol, la terbutaline et le fénotérol, et ceux d’action prolongée, tels que le salmétérol, le formotérol, l’indacatérol ; ainsi que le bambutérol et la ritodrine ; – l’acide nicotinique ; – un antituberculeux : l’isoniazide ; – un médicament du sevrage tabagique : la varénicline. Certains médicaments exposent selon les circonstances aux hypoglycémies ou aux hyperglycémies : – des antibiotiques : les fluoroquinolones ; – un antiparasitaire : la pentamidine ; – des analogues de la somatostatine : le lanréotide et l’octréotide ; – les antihypertenseurs d’action centrale : la clonidine, etc. ; – un myorelaxant, utilisé aussi dans l’alcoolodépendance : le baclofène ; – un cytotoxique : le cyclophosphamide. + Lire le chapitre 4-1 “Patients diabétiques”.

19-5-4 Patients sous bupropione La bupropione, alias amfébutamone, est structurellement proche des psychostimulants amphétaminiques. Pour le sevrage tabagique, son efficacité est incertaine et au mieux modeste alors que des effets indésirables graves sont avérés. Sa balance bénéfices-risques est défavorable dans le sevrage tabagique.

19-5-4-1 Éléments du métabolisme de la bupropione La bupropione est métabolisée en son principal métabolite actif, l’hydroxybupropione, surtout par l’isoenzyme CYP 2B6 du cytochrome P450. Plusieurs métabolites sont actifs et ont des demi-vies plus longues que celle de la bupropione. La bupropione est un inhibiteur de l’isoenzyme CYP 2D6 du cytochrome P450.

19-5-4-2 Profil d’effets indésirables de la bupropione La bupropione est un inhibiteur de la recapture des catécholamines (noradrénaline et dopamine) et de la sérotonine, ce qui est à l’origine de nombreux effets indésirables. + Lire la fiche M3 “Le syndrome sérotoninergique en bref”. + Lire la fiche M2 “Les sympathomimétiques en bref”.



Patients en cours de sevrage tabagique 19-5 Le profil d’effets indésirables de la bupropione est principalement constitué de : – troubles digestifs, bouches sèches, troubles du goût ; – pertes de poids ; – troubles neuropsychiques : insomnies, agitations, irritabilités, agressivités, anxiétés, dépressions, ataxies, céphalées, tremblements, cauchemars, idées suicidaires, manies ; – convulsions ; – sueurs ; – troubles urinaires ; – réactions allergiques parfois graves : fièvres, urticaires, angiœdèmes, maladies sériques, syndromes de Stevens-Johnson ; – pneumopathies interstitielles ; – troubles cardiaques : douleurs thoraciques, tachycardies, fibrillations auriculaires, hypertensions artérielles. En cas d’exposition pendant la grossesse, des données suggèrent une augmentation des malformations cardiaques.

19-5-4-3 Médicaments métabolisés par l’isoenzyme CYP 2D6 : accumulation sous l’effet de la bupropione La bupropione est un inhibiteur de l’isoenzyme CYP 2D6 du cytochrome P450 qui est impliqué dans le métabolisme de nombreux médicaments. Elle entraîne une accumulation de ces médicaments et une augmentation de leurs effets indésirables dose-dépendants. Elle expose à une diminution de l’efficacité des médicaments qui sont transformés en métabolite actif par l’isoenzyme CYP 2D6 du cytochrome P450. Les médicaments métabolisés par l’isoenzyme CYP 2D6 du cytochrome P450 sont principalement : – un anticancéreux : le bortézomib ; – des antiarythmiques : le flécaïnide, la propafénone, la mexilétine, le vernakalant ; – des bêtabloquants : le métoprolol, le carvédilol, le nébivolol, le propranolol ; – un vasodilatateur : le buflomédil ; – des antihistaminiques H1 : la loratadine, la méquitazine ; – des opioïdes : la codéine, la dihydrocodéine, l’oxycodone, le tramadol, le dextrométhorphane ; – un antimigraineux : l’almotriptan ; – des antidépresseurs : l’amitriptyline, la nortriptyline ; la venlafaxine ; la mirtazapine ; la duloxétine ; le moclobémide ; – un inhibiteur de la recapture de la noradrénaline utilisé dans l’hyperactivité avec déficit de l’attention : l’atomoxétine ; – des neuroleptiques : l’aripiprazole, la perphénazine, le pimozide, la rispéridone, le sertindole, la thioridazine, l’halopéridol ; – des médicaments de la maladie d’Alzheimer : le donépézil, la galantamine ; – un alphabloquant utilisé en urologie : la tamsulosine ; – un antipaludique : la luméfantrine ; – un psychotrope utilisé en urologie et en neuropsychiatrie : la duloxétine ;

– des atropiniques utilisés dans l'incontinence urinaire : la toltérodine, la fésotérodine ; – un inhibiteur dit sélectif de la recapture de la sérotonine utilisé dans l’éjaculation prématurée : la dapoxétine ; – etc. Le tamoxifène est métabolisé en un métabolite actif par l’isoenzyme CYP 2D6 du cytochrome P450. La rispéridone est métabolisée en palipéridone, un métabolite actif, par l’isoenzyme CYP 2D6 du cytochrome P450. + Lire la fiche P1 “Le cytochrome P450 en bref”.

19-5-4-4 Médicaments inhibiteurs de l’isoenzyme CYP 2B6 : surdose de bupropione La bupropione est métabolisée en son principal métabolite actif, l’hydroxybupropione, surtout par l’isoenzyme CYP 2B6 du cytochrome P450. Les inhibiteurs de l’isoenzyme CYP 2B6 du cytochrome P450 exposent à une accumulation de la bupropione, avec une augmentation de ses effets indésirables et une diminution de son métabolite actif. Les inhibiteurs de l’isoenzyme CYP 2B6 du cytochrome P450 perturbent ce métabolisme. Les inhibiteurs de l’isoenzyme CYP 2B6 du cytochrome P450 sont principalement : – des antiagrégants plaquettaires : le clopidogrel, la ticlopidine, le prasugrel, un métabolite actif du ticagrélor ; – des anticancéreux : le sorafénib, le thiotépa ; – etc. + Lire la fiche P1 “Le cytochrome P450 en bref”.

19-5-4-5 Addition d’effets convulsivants La bupropione abaisse le seuil de convulsion. Son association avec un autre médicament ayant cet effet majore le risque. + Lire la fiche E12a “Médicaments qui abaissent le seuil de convulsion en bref”.

19-5-4-6 Inducteurs enzymatiques : effets de la bupropione diminués Les médicaments inducteurs enzymatiques augmentent le métabolisme de la bupropione et diminuent ses effets. L’arrêt de l’inducteur enzymatique expose à une surdose. + Lire la fiche P2 “Les inducteurs enzymatiques en bref”. Les médicaments inducteurs enzymatiques sont principalement : – des antiépileptiques : la carbamazépine, la fosphénytoïne, le phénobarbital, la phénytoïne, la primidone, le rufinamide ;

– des antibactériens : la rifabutine, la rifampicine ; – des antirétroviraux, y compris quelquesuns qui ont aussi un effet inhibiteur de certaines isoenzymes du cytochrome P450 : l’éfavirenz, l’étravirine, le lopinavir, le nelfinavir, la névirapine, le ritonavir ; l’elvitégravir est un inducteur faible du CYP 2C9 ; – un antidépresseur : le millepertuis ; – un vasodilatateur : le bosentan. Et à un moindre degré : – des antiépileptiques : l’oxcarbazépine, l’eslicarbazépine, le lacosamide ; – un psychostimulant : le modafinil ; – un sédatif : le méprobamate ; – un anticancéreux : le vémurafénib (induisant notamment l’isoenzyme CYP 3A4) ; – un antifongique : la griséofulvine ; – des antiémétiques : l’aprépitant et son précurseur le fosaprépitant ; – etc. Le tabac est un inducteur enzymatique. Il induit notamment l’isoenzyme CYP 1A2 du cytochrome P450. L’alcool en prise chronique est inducteur enzymatique. + Lire la fiche P2 “Les inducteurs enzymatiques en bref”.

19-5-4-7 Sympathomimétiques : addition d’effets indésirables La bupropione est un inhibiteur de la recapture des catécholamines (noradrénaline et dopamine) ce qui est à l’origine de nombreux effets indésirables et s’ajoute à ceux d’autres sympathomimétiques en cas d’association. Les sympathomimétiques alpha (ayant des effets agonistes bêta ou non) sont principalement : – la phényléphrine (alias néosynéphrine), l’oxymétazoline, la naphazoline, le tuaminoheptane surtout utilisés pour leurs effets vasoconstricteurs comme décongestionnants nasaux. La phényléphrine est utilisée en ophtalmologie comme mydriatique ; – la pseudoéphédrine et l’éphédrine, des sympathomimétiques directs et indirects, agonistes des récepteurs alpha et bêta et ayant un effet stimulant du système nerveux central ; – l’adrénaline, un agoniste puissant des récepteurs alpha et bêta, utilisé surtout dans les chocs anaphylactiques ; – la noradrénaline, un agoniste puissant des récepteurs alpha et bêta-1 adrénergiques, avec peu d’effet sur les récepteurs bêta-2 adrénergiques, utilisé dans les collapsus ; – la midodrine, un sympathomimétique direct avec une activité agoniste alpha sélective, utilisé dans les hypotensions artérielles sévères ; – les amphétaminiques tels que le méthylphénidate, la bupropione (alias amfébutamone), la sibutramine, le benfluorex qui sont des sympathomimétiques indirects. + Lire la fiche M2 “Les sympathomimétiques en bref”.


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19-5 Patients en cours de sevrage tabagique 19-5-4-8 Dopaminergiques : addition d’effets indésirables La bupropione est un inhibiteur de la recapture de la dopamine ce qui est à l’origine de nombreux effets indésirables. + Lire la fiche M2 “Les sympathomimétiques en bref”. L’association de bupropione avec la lévodopa ou avec l’amantadine entraîne une augmentation de leurs effets indésirables : nausées, vomissements, et troubles neuropsychiques.

19-5-4-9 Addition d’effets sérotoninergiques La bupropione a une activité sérotoninergique. L’association avec un autre médicament sérotoninergique expose à un syndrome sérotoninergique. Il n’existe pas de définition consensuelle précise, ni de description typique du syndrome sérotoninergique, mais une série de symptômes diversement associés d’un patient à un autre. En pratique, on s’accorde en général à parler de syndrome sérotoninergique en présence d’au moins 3 des symptômes suivants : confusion ou hypomanie, agitation, myoclonies, hyperréflexie, sudation, frissons, tremblements, diarrhée, incoordination, hyperthermie ; coïncidant avec le début d’un traitement ou une augmentation récente des doses d’un médicament sérotoninergique ; en l’absence d’une autre cause expliquant l’apparition de ces symptômes ; et dans la mesure où il n’y a pas eu adjonction ou augmentation des doses d’un neuroleptique. Les inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO) sont au premier plan du risque de syndrome sérotoninergique avec des conséquences cliniques graves, qu’ils soient non sélectifs (l’iproniazide, un antidépresseur ; et le linézolide, un antibiotique) ou sélectifs de type A (le moclobémide, un antidépresseur) ou sélectifs de type B (la sélégiline et la rasagiline, utilisés comme antiparkinsoniens). Le syndrome sérotoninergique a aussi été décrit chez des patients traités par : – des antidépresseurs imipraminiques inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline : l’amitriptyline, l’amoxapine, la clomipramine, la désipramine, la dosulépine, l’imipramine ; – les antidépresseurs inhibiteurs dits sélectifs de la recapture de la sérotonine : le citalopram, l’escitalopram, la fluoxétine, la fluvoxamine, la paroxétine, la sertraline ; – des antidépresseurs inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline non imipraminiques : le milnacipran, la venlafaxine, la duloxétine ; – d’autres antidépresseurs : la miansérine, la mirtazapine, le millepertuis ; – certains opioïdes : le dextrométhorphane, le fentanyl, l’hydromorphone, l’oxycodone, la péthidine, le tramadol ;

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– un “stabilisant” de l’humeur : le lithium ; – des antimigraineux : l’almotriptan, l’élétriptan, le frovatriptan, le naratriptan, le rizatriptan, le sumatriptan, le zolmitriptan, la dihydroergotamine ; – un anxiolytique : la buspirone ; – un anorexigène amphétaminique : la sibutramine ; – un amphétaminique utilisé dans le sevrage tabagique : la bupropione (alias amfébutamone) ; – un acide aminé : le tryptophane ; – un inhibiteur de la recapture de la noradrénaline utilisé dans les hyperactivités avec déficit de l’attention : l’atomoxétine ; – le bleu de méthylène ; – des antiémétiques : les sétrons ; – un inhibiteur dit sélectif de la recapture de la sérotonine utilisé dans l’éjaculation prématurée : la dapoxétine. + Lire la fiche M3 “Le syndrome sérotoninergique en bref”. Le syndrome sérotoninergique est grave dans sa forme complète. Certains médicaments exposent plus particulièrement à des risques graves. C’est le cas tout particulièrement des IMAO non sélectifs. L’interaction entre la bupropione et un IMAO expose à la survenue d’hypertension artérielle ou de vasoconstriction artérielle potentiellement grave.

Mesure à prendre. Il est rarement justifié d’exposer un patient à un syndrome sérotoninergique. Dans le cas d’un IMAO les conséquences cliniques sont particulièrement graves et la balance bénéfices-risques de la bupropione dans le sevrage tabagique est défavorable.

19-5-4-10 Antidépresseurs IMAO : syndrome sérotoninergique Les inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO) inhibent le catabolisme des catécholamines par un mécanisme différent de celui de la bupropione. Les IMAO sont les psychotropes qui exposent le plus au syndrome sérotoninergique avec des conséquences cliniques graves. + Lire la section 19-5-4-9 “Addition d’effets sérotoninergiques”.

19-5-4-11 Association de nicotine avec la bupropione : hypertension artérielle L’utilisation concomitante de bupropione et de nicotine expose à une hypertension artérielle. Mieux vaut ne pas utiliser la bupropione, dont la balance bénéficesrisques est défavorable dans le sevrage tabagique. Synthèse élaborée collectivement par la Rédaction, sans aucun conflit d’intérêts ©Prescrire



Patients anxieux 19-6

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19-6 Patients anxieux

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Des médicaments entraînent des manifestations d’anxiété

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Patients sous benzodiazépine

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Patients sous buspirone

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Éléments du métabolisme de la buspirone Profil d’effets indésirables de la buspirone Addition d’effets convulsivants Addition d’effets sédatifs Addition d’effets sérotoninergiques Addition d’effets tachycardisants Addition d’effets hypertenseurs Addition d’effets extrapyramidaux Inhibiteurs de l’isoenzyme CYP 3A4 : effets de la buspirone augmentés Inducteurs enzymatiques : effets de la buspirone diminués Des médicaments diminuent l’élimination rénale de la buspirone avec risque de surdose

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L’

anxiété est une situation émotionnelle caractérisée par des sensations d’appréhension et de peur accompagnées de symptômes physiques tels que tachycardie, accélération de la respiration, sudation et tremblements. Il peut s’agir d’une émotion physiologique, en réaction à une épreuve, mais elle devient parfois disproportionnée, sévère et handicapante. Plusieurs classifications de l’anxiété ont été proposées. En général, on considère que l’anxiété aiguë est associée à un événement récent et pénible, et qu’elle s’améliore le plus souvent en quelques semaines.

Anxiété généralisée. On nomme communément anxiété généralisée une anxiété envahissante irrationnelle qui persiste 6 mois ou plus avec des conséquences sociales et/ou professionnelles. À l’anxiété s’associent de façon variable une agitation ou une sensation d’être survolté ou à bout, une hypervigilance, une fatigabilité, des difficultés de concentration ou des trous de mémoire, une irritabilité, une tension musculaire, des perturbations du sommeil. Les patients se plaignent souvent de manifestations physiques de l’anxiété : céphalées, douleurs thoraciques, fatigue, insomnie, inconfort abdominal.

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Patients sous antidépresseur

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Patients sous antiépileptique

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Patients sous neuroleptique

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19-6-10 Patients sous étifoxine ou captodiame

La prise en charge de l’anxiété généralisée vise d’abord à éliminer une cause précise pouvant être à l’origine de l’anxiété ou causer des symptômes qui peuvent être confondus avec une anxiété tels qu’une hyperthyroïdie, un trouble du rythme cardiaque, un syndrome sérotoninergique dont ceux consécutifs à une tumeur carcinoïde, etc. Une aide psychologique adaptée est une priorité dans le but d’éviter le recours aux médicaments. Quand un médicament est jugé opportun, la référence est une benzodiazépine. La buspirone est une alternative. Le propranolol, un bêtabloquant, limite les manifestations cardiaques et autonomiques dont les tremblements de l’anxiété. Des antidépresseurs sont de plus en plus utilisés, notamment les antidépresseurs inhibiteurs dits sélectifs de la recapture de la sérotonine (IRS). Des antiépileptiques et des neuroleptiques sont parfois proposés. Troubles phobiques. Les troubles phobiques sont des peurs exagérées et irrationnelles d’objets, d’activités ou de situations spécifiques produisant des conduites d’évitement. En général, les phobies spécifiques et simples répondent mal aux médi-

caments mais répondent mieux à un traitement comportemental. Les benzodiazépines et les antidépresseurs sont cependant beaucoup prescrits. La venlafaxine n’a pas d’avantage démontré sur les antidépresseurs dits sélectifs de la recapture de la sérotonine (IRS), et son profil d’effets indésirables n’est pas favorable du fait de ses effets indésirables cardiovasculaires. La phobie sociale est une peur persistante et intense d’une ou plusieurs situations sociales plus ou moins précises qui se manifeste par des symptômes somatiques d’anxiété. Dans la phobie sociale, le premier choix est une psychothérapie cognitivocomportementale. À défaut, ou en cas d’échec, les antidépresseurs apportent parfois une amélioration partielle, la paroxétine étant la mieux étudiée. La venlafaxine n’a pas d’avantage démontré et son profil d’effets indésirables n’est pas favorable. Les benzodiazépines et certains antiépileptiques sont aussi utilisés. Les bêtabloquants modèrent les symptômes physiques notamment palpitations et tremblements, en cas d’anxiété de performance en public. Les agoraphobies se traitent comme les troubles paniques.


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19-6 Patients anxieux Troubles paniques. Les troubles paniques sont caractérisés par des crises récurrentes d’anxiété sévères, soudaines, inattendues, avec une sensation de mort imminente et des symptômes physiques autonomes. Ce sont les attaques de panique. Les crises sont suivies d’une crainte persistante de nouvelles attaques et de leurs conséquences. Si les thérapies cognitives ou comportementales ne suffisent pas, un antidépresseur IRS est à envisager. Les autres choix, malgré une évaluation peu probante, sont les imipraminiques et l’acide valproïque. Troubles obsessionnels compulsifs. Les troubles obsessionnels compulsifs sont associés à des pensées obsessionnelles, récurrentes, intrusives et des comportements compulsifs répétitifs. Une association d’interventions psychocomportementales semble la plus bénéfique à long terme. En cas d’échec, les antidépresseurs apportent parfois un mieux partiel. Stress posttraumatique. Dans le syndrome de stress posttraumatique, l’anxiété est précipitée par un souvenir persistant pénible d’une expérience traumatique grave qui a été menaçante ou catastrophique. Les patients souffrent aussi parfois de symptômes négatifs tels que des conduites d’évitement, un retrait social. Il peut s’agir d’une émotion physiologique, en réaction à une situation éprouvante, mais elle devient parfois disproportionnée, sévère et handicapante. Le principal traitement est une psychothérapie. Les antidépresseurs, y compris les IRS, semblent peu efficaces. Les médicaments sont utilisés pour les symptômes éventuels d’anxiété ou de dépression.

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19-6-1 Des médicaments entraînent des manifestations d’anxiété Les médicaments qui exposent aux anxiétés, ou à des symptômes physiques qui sont confondus avec une anxiété ou deviennent source d’anxiété, sont principalement : – les amphétaminiques et les sympathomimétiques, la sibutramine, la bupropione, la pseudoéphédrine ; – les antidépresseurs dont la duloxétine ; – le modafinil ; – les corticoïdes ; – un bronchodilatateur : la théophylline ; – un médicament utilisé dans la bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) : le roflumilast ; – des médicaments du sevrage tabagique : la varénicline, la nicotine ; – un antiémétique : l’aprépitant ; – un médicament utilisé dans la maladie d’Alzheimer : la mémantine ; – un antiépileptique : le lévétiracétam ; – un médicament antabuse : le disulfirame ; – un médicament du maintien de l’abstinence alcoolique, la naltrexone ; – les interférons ; – la lévothyroxine et autres hormones thyroïdiennes ; – les inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5 : le sildénafil, le tadalafil, le vardénafil ; – un immunodépresseur faible ayant une activité antipaludique : la chloroquine ; – la caféine ; – un antifongique : la terbinafine ; – etc.

19-6-2 Patients sous benzodiazépine Les benzodiazépines sont les anxiolytiques les plus utilisés. Elles ont un effet rapide dès la première dose ce qui les rend appréciées dans l’anxiété aiguë. Cependant, leur utilisation dans des troubles chroniques tels que l’anxiété généralisée est limitée par des problèmes sérieux de dépendance et des symptômes de sevrage désagréables à l’arrêt. Une tolérance se développe parfois. Une vingtaine de benzodiazépines sont commercialisées en France. On manque de données comparatives permettant de classer l’efficacité anxiolytique des benzodiazépines et il n’est pas démontré qu’une benzodiazépine soit plus efficace qu’une autre de ce point de vue. Le choix repose sur des paramètres pharmacocinétiques. Il est orienté par leur demi-vie d’élimination plasmatique, en prenant en compte celle de leurs éventuels métabolites. En cas d’anxiété, le choix se porte sur une benzodiazépine à demi-vie longue telle que le diazépam, ou le nitrazépam.

Sur les interactions des benzodiazépines :

+ Lire la section 19-4-2 “Patients sous benzodiazépine ou apparenté”.

19-6-3 Patients sous buspirone La buspirone semble efficace sur l’anxiété, mais avec un début d’action lent de l’ordre de 2 semaines à 4 semaines. Elle cause moins de sédation et de dépendance que les benzodiazépines. La préférence des patients se porte souvent sur les benzodiazépines, du fait de l’intrication entre les effets favorables et défavorables des benzodiazépines, et particulièrement le fait que la buspirone a peu d’effet sédatif et myorelaxant par rapport aux benzodiazépines. La buspirone ne soulage pas les symptômes de sevrage des benzodiazépines. Les effets pharmacologiques de la buspirone sont multiples. Elle a des propriétés noradrénergiques et sérotoninergiques, dopaminergiques mais aussi antidopaminergiques. Ceci peut entraîner une stimulation de la sécrétion à la fois d’hormone de croissance et de prolactine.

19-6-3-1 Éléments du métabolisme de la buspirone La buspirone est métabolisée dans le foie par l’isoenzyme CYP 3A4 du cytochrome P450. La demi-vie d’élimination plasmatique de la buspirone est en général d’environ 2 à 4 heures, mais des demivies allant jusqu’à 11 heures ont été rapportées. La buspirone est excrétée sous forme de métabolites dans les urines et certains métabolites sont actifs. L’insuffisance rénale expose à une surdose de buspirone.

19-6-3-2 Profil d’effets indésirables de la buspirone Le profil d’effets indésirables de la buspirone est principalement constitué de : – sensations vertigineuses, somnolences, céphalées, nervosités, excitations, paresthésies, fatigues, sueurs, troubles du sommeil, acouphènes, confusions, convulsions ; – nausées, bouches sèches ; – congestions nasales et maux de gorge ; – douleurs thoraciques, tachycardies, palpitations, augmentations de la pression artérielle ; – symptômes extrapyramidaux. La buspirone expose à moins de sédation et moins de dépendance que les benzodiazépines.



Patients anxieux 19-6 19-6-3-3 Addition d’effets convulsivants

19-6-3-5 Addition d’effets sérotoninergiques

19-6-3-6 Addition d’effets tachycardisants

La buspirone abaisse le seuil de convulsion. L’addition de facteurs qui abaissent le seuil de convulsion peut aboutir à une crise convulsive. + Lire la fiche E12a “Médicaments qui abaissent le seuil de convulsion en bref”.

La liste des médicaments impliqués dans la survenue de syndromes sérotoninergiques est longue. Il s’agit le plus souvent de psychotropes. La buspirone en fait partie. Les inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO) sont au premier plan du risque de syndrome sérotoninergique avec des conséquences cliniques graves, qu’ils soient non sélectifs (l’iproniazide, un antidépresseur ; et le linézolide, un antibiotique) ou sélectifs de type A (le moclobémide, un antidépresseur) ou sélectifs de type B (la sélégiline et la rasagiline, utilisés comme antiparkinsoniens). Le syndrome sérotoninergique a aussi été décrit chez des patients traités par : – des antidépresseurs imipraminiques inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline : l’amitriptyline, l’amoxapine, la clomipramine, la désipramine, la dosulépine, l’imipramine ; – les antidépresseurs inhibiteurs dits sélectifs de la recapture de la sérotonine : le citalopram, l’escitalopram, la fluoxétine, la fluvoxamine, la paroxétine, la sertraline ; – des antidépresseurs inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline non imipraminiques : le milnacipran, la venlafaxine, la duloxétine ; – d’autres antidépresseurs : la miansérine, la mirtazapine, le millepertuis ; – certains opioïdes : le dextrométhorphane, le fentanyl, l’hydromorphone, l’oxycodone, la péthidine, le tramadol ; – un “stabilisant” de l’humeur : le lithium ; – des antimigraineux : l’almotriptan, l’élétriptan, le frovatriptan, le naratriptan, le rizatriptan, le sumatriptan, le zolmitriptan, la dihydroergotamine ; – un anxiolytique : la buspirone ; – un anorexigène amphétaminique : la sibutramine ; – un amphétaminique utilisé dans le sevrage tabagique : la bupropione (alias amfébutamone) ; – un acide aminé : le tryptophane ; – un inhibiteur de la recapture de la noradrénaline utilisé dans les hyperactivités avec déficit de l’attention : l’atomoxétine ; – le bleu de méthylène ; – des antiémétiques : les sétrons ; – un inhibiteur dit sélectif de la recapture de la sérotonine utilisé dans l’éjaculation prématurée : la dapoxétine. + Lire la fiche M3 “Le syndrome sérotoninergique en bref”.

La buspirone expose à des tachycardies. Son association avec un autre médicament tachycardisant majore le risque. Les médicaments qui augmentent la fréquence cardiaque et augmentent le travail du muscle cardiaque sont principalement : – un bronchodilatateur : la théophylline ; – la caféine ; – les sympathomimétiques bêta-adrénergiques (alias bêta-2 stimulants) de courte durée d’action tels que le salbutamol, la terbutaline et le fénotérol, et ceux d’action prolongée, tels que le salmétérol, le formotérol, l’indacatérol, ainsi que le bambutérol et la ritodrine ; – les sympathomimétiques vasoconstricteurs utilisés comme décongestionnants tels que la pseudoéphédrine, l’oxymétazoline, l’éphédrine, le tuaminoheptane, la naphazoline ; – l’adrénaline ; – les atropiniques ; – des vasodilatateurs : le buflomédil, le cilostazol, le minoxidil ; – les inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5 : le sildénafil, le tadalafil, le vardénafil ; – un hyperglycémiant : le diazoxide ; – le dipyridamole ; – la lévothyroxine et autres hormones thyroïdiennes ; – un antifongique : la caspofungine ; – des immunodépresseurs : le tacrolimus, le sirolimus, le basiliximab, le daclizumab, les immunoglobulines antilymphocytes ; – des anticancéreux : le rituximab, le paclitaxel, le docétaxel, le cabazitaxel, le bévacizumab, le bortézomib, l’imatinib, la clofarabine ; – un inhibiteur de la synthèse des androgènes : l’abiratérone ; – un inhibiteur de la recapture de la noradrénaline utilisé dans les hyperactivités avec déficit de l’attention : l’atomoxétine ; – un psychostimulant : le modafinil ; – un sédatif : le méprobamate ; – les amphétaminiques tels que la bupropione (alias amfébutamone), la sibutramine ; – la venlafaxine, les antidépresseurs imipraminiques ; – la buspirone ; – un antalgique : le néfopam ; – le fenspiride ; – le glatiramère ; – la varénicline ; – un médicament utilisé dans la thrombocytémie : l’anagrélide ; – etc. L’alcool aussi expose aux tachycardies.

19-6-3-4 Addition d’effets sédatifs Les médicaments sédatifs majorent la somnolence liée à la buspirone. L’altération de la vigilance peut rendre dangereuses certaines activités, dont l’utilisation de machines et véhicules, augmente les risques de chute des patients âgés, et les troubles cognitifs. L’association avec un autre médicament sédatif majore le risque. Les médicaments sédatifs sont principalement : – les opioïdes (antalgiques, antitussifs et traitements de substitution) ; – les antiépileptiques ; – les neuroleptiques, dont l’indoramine ; – les hypnotiques, les benzodiazépines et apparentés, le rameltéon ; – les anxiolytiques non benzodiazépines, tels que les carbamates, la buspirone ; – les antidépresseurs et plus particulièrement ceux qui ont des effets sédatifs marqués : l’amitriptyline, la clomipramine, la doxépine, la maprotiline, la miansérine, la mirtazapine, la trimipramine, mais aussi les inhibiteurs dits sélectifs de la recapture de la sérotonine ; – les antihistaminiques H1 sédatifs, dont le pizotifène ; – les antihypertenseurs centraux, tels que la clonidine, la guanfacine, la méthyldopa, la moxonidine ; – des myorelaxants : le dantrolène, la tizanidine, le méthocarbamol, le baclofène (utilisé aussi dans l’alcoolodépendance) ; – un anticancéreux : le thalidomide ; – etc. Il en est de même pour l’alcool. De plus, opioïdes, benzodiazépines, oxybate de sodium, exposent aux dépressions respiratoires.


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19-6 Patients anxieux 19-6-3-7 Addition d’effets hypertenseurs La buspirone expose à des augmentations de la pression artérielle et s’oppose à l’effet des médicaments antihypertenseurs. L’association avec un autre médicament qui augmente la pression artérielle majore le risque. Les médicaments qui augmentent la pression artérielle, selon divers mécanismes, sont surtout : – les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), y compris les coxibs et l’aspirine à forte dose, les corticoïdes, le tétracosactide entraînent une rétention hydrosodée. D’autre part, les AINS s’opposent aux prostaglandines qui ont des effets vasodilatateurs ; – des psychotropes : la venlafaxine, le milnacipran, la duloxétine ; des amphétaminiques tels que la sibutramine, la bupropione (alias amfébutamone), le méthylphénidate ; la buspirone ; les antidépresseurs inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO) ; l’atomoxétine ; – les époétines ; – la lévothyroxine et autres hormones thyroïdiennes ; – les antiandrogènes non stéroïdiens : le flutamide, le bicalutamide, le nilutamide ; – un inhibiteur de la synthèse des androgènes : l’abiratérone ; – un estrogène de synthèse : le diéthylstilbestrol ; – des immunodépresseurs : la ciclosporine, le tacrolimus, l’évérolimus, le léflunomide, le bélatacept ; – la nicotine ; – des anticancéreux : le sorafénib, le sunitinib, l’axitinib, le bévacizumab, le pazopanib, etc. ; – ainsi que les médicaments vasoconstricteurs et ceux qui induisent une rétention hydrosodée. Les médicaments vasoconstricteurs sont surtout : – les triptans ; – certains dérivés de l’ergot de seigle vasoconstricteurs : l’ergotamine, la dihydroergotamine ; – des agonistes dopaminergiques tels que la bromocriptine ; – les sympathomimétiques vasoconstricteurs utilisés comme décongestionnants tels que la pseudoéphédrine, l’oxymétazoline, l’éphédrine, le tuaminoheptane, la naphazoline, la phényléphrine ; – un sympathomimétique alpha : la midodrine ; – la desmopressine, la vasopressine ; – etc. Certains médicaments causent une rétention d’eau et de sodium. Ce sont notamment : – des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), dont l’aspirine à forte dose ; – des corticoïdes : le tétracosactide ; – des hypoglycémiants : la rosiglitazone et la pioglitazone ; – des antiandrogènes : le flutamide, le bicalutamide, le nilutamide, l’abiratérone :

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– des cytotoxiques : l’estramustine, le docétaxel, l’imatinib : – un médicament utilisé dans la thrombocytémie : l’anagrélide ; – un vasodilatateur : le minoxidil ; – les inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5 : le sildénafil, le tadalafil, le vardénafil ; – etc. D’autre part, certains médicaments contiennent des quantités de sodium dont il faut tenir compte dans le régime hyposodé, notamment les formes effervescentes. Par exemple, un comprimé d’Efferalgan° 500 mg (à base de paracétamol) contient 412 mg de sodium, un sachet de Spagulax° poudre effervescente (à base d’ispaghul) contient 120 mg de sodium. L’alcool en prise chronique et l’acide glycyrrhizique contenu dans la réglisse entraînent des hypertensions artérielles. + Lire le chapitre 2-1 “Patients hypertendus”.

19-6-3-8 Addition d’effets extrapyramidaux La buspirone expose à des effets indésirables extrapyramidaux. L’association avec un autre médicament ayant cet effet majore le risque. Les médicaments qui causent ou aggravent des troubles extrapyramidaux sont principalement : – les neuroleptiques antipsychotiques ; – les neuroleptiques “cachés” proposés comme antiallergiques tels que l’alimémazine, la prométhazine, comme traitement des migraines tels que la flunarizine, comme traitement des troubles du sommeil tels que l’acéprométazine ; – les neuroleptiques antiémétiques tels que le métoclopramide, l’alizapride et la métopimazine ; – des antiémétiques : les sétrons ; – certains antidépresseurs notamment les inhibiteurs dits sélectifs de la recapture de la sérotonine (IRS) ; – un anxiolytique : la buspirone ; – la trimétazidine ; – les anticholinestérasiques utilisés dans la maladie d’Alzheimer ; – des inhibiteurs calciques notamment le diltiazem, le vérapamil, l’amlodipine ; – un antiépileptique : l’acide valproïque ; – un immunodépresseur faible ayant une activité antipaludique : la chloroquine ; – etc.

19-6-3-9 Inhibiteurs de l’isoenzyme CYP 3A4 : effets de la buspirone augmentés La buspirone est métabolisée par l’isoenzyme CYP 3A4 du cytochrome P450. Les inhibiteurs de l’isoenzyme CYP 3A4 du cytochrome P450 diminuent le métabolisme de la buspirone, et exposent à une accumulation et à l’augmentation des effets dose-dépendants.

Les inhibiteurs de l’isoenzyme CYP 3A4 du cytochrome P450 sont principalement : – des médicaments cardiovasculaires : l’amiodarone, la dronédarone, le diltiazem, le vérapamil, la ranolazine ; – des antibiotiques : la plupart des macrolides, dont la télithromycine, sauf la spiramycine ; l’association dalfopristine + quinupristine ; et probablement l’acide fusidique ; – des antifongiques azolés : le fluconazole, l’itraconazole, le kétoconazole, le miconazole, le posaconazole, le voriconazole ; – un antiparasitaire : le triclabendazole ; – des antirétroviraux : l’atazanavir, le darunavir, la délavirdine, le fosamprénavir, l’indinavir, le nelfinavir, le ritonavir, le tipranavir ; ainsi que des inhibiteurs enzymatiques parfois associés : le cobicistat ; – des antiviraux : le bocéprévir, le télaprévir ; – un antihistaminique H2 : la cimétidine ; – des anticancéreux : l’imatinib, le lapatinib, le nilotinib, le pazopanib et probablement l’éribuline ; – un antiandrogène non stéroïdien : le bicalutamide ; – un androgène : le danazol probablement ; – des antiémétiques : l’aprépitant, et son précurseur le fosaprépitant ; – des antiépileptiques : le stiripentol, le lacosamide ; – un antiagrégant plaquettaire : le ticagrélor ; – le jus de pamplemousse ; – et à un moindre degré, un antidépresseur : la fluoxétine ; – etc. + Lire la fiche P1 “Le cytochrome P450 en bref”.

19-6-3-10 Inducteurs enzymatiques : effets de la buspirone diminués Les inducteurs enzymatiques augmentent le métabolisme de la buspirone et diminuent ses effets. L’arrêt de l’inducteur enzymatique expose à une surdose. Les médicaments inducteurs enzymatiques sont principalement : – des antiépileptiques : la carbamazépine, la fosphénytoïne, le phénobarbital, la phénytoïne, la primidone, le rufinamide ; – des antibactériens : la rifabutine, la rifampicine ; – des antirétroviraux, y compris quelquesuns qui ont aussi un effet inhibiteur de certaines isoenzymes du cytochrome P450 : l’éfavirenz, l’étravirine, le lopinavir, le nelfinavir, la névirapine, le ritonavir ; l’elvitégravir est un inducteur faible du CYP 2C9 ; – un antidépresseur : le millepertuis ; – un vasodilatateur : le bosentan. Et à un moindre degré : – des antiépileptiques : l’oxcarbazépine, l’eslicarbazépine, le lacosamide ; – un psychostimulant : le modafinil ; – un sédatif : le méprobamate ; – un anticancéreux : le vémurafénib (induisant notamment l’isoenzyme CYP 3A4) ;



Patients anxieux 19-6 – un antifongique : la griséofulvine ; – des antiémétiques : l’aprépitant et son précurseur le fosaprépitant ; – etc. Le tabac est un inducteur enzymatique. Il induit notamment l’isoenzyme CYP 1A2 du cytochrome P450. L’alcool en prise chronique est inducteur enzymatique. + Lire la fiche P2 “Les inducteurs enzymatiques en bref”.

19-6-3-11 Des médicaments diminuent l’élimination rénale de la buspirone avec risque de surdose De très nombreux médicaments ont des effets sur la fonction rénale qui exposent à une diminution de l’élimination rénale de la buspirone. Parmi les plus utilisés, les diurétiques, les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), les inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC), les sartans et l’aliskirène exposent à une insuffisance rénale fonctionnelle. D’autres médicaments exposent à une insuffisance rénale organique. + Lire la fiche P4 “Rein et médicaments en bref”.

19-6-4 Patients sous antidépresseur Les antidépresseurs sont beaucoup prescrits dans l’anxiété généralisée, et les autres troubles anxieux, apportant parfois une amélioration partielle sans résoudre le problème. Les effets apparaissent en quelques semaines ce qui conduit souvent à associer une benzodiazépine en début de traitement. Les antidépresseurs imipraminiques ont un effet démontré dans l’anxiété généralisée. Les antidépresseurs dits sélectifs de la recapture de la sérotonine (IRS) sont une option. Les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline tels que la venlafaxine sont aussi parfois utilisés. La venlafaxine n’a pas d’avantage démontré et son profil d’effets indésirables n’est pas favorable du fait des risques cardiaques. Les antidépresseurs, y compris les IRS, semblent peu efficaces dans le syndrome de stress posttraumatique. + Lire le chapitre 19-3 “Patients déprimés”.

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Patients sous antiépileptique

Patients sous étifoxine ou captodiame

Certains antiépileptiques sont proposés pour l’anxiété généralisée. La prégabaline, proche de la gabapentine, analogue du GABA, n’apporte qu’un bénéfice modeste. + Lire la section 12-1-11 “Patients sous gabapentine ou prégabaline”.

19-6-6 Patients sous bêtabloquant Des bêtabloquants sont parfois utiles pour contrôler les symptômes physiques de l’anxiété notamment les palpitations et les tremblements. + Lire la section 2-1-5 “Patients sous bêtabloquant”.

19-6-7 Patients sous neuroleptique Des neuroleptiques sont utilisés dans certaines anxiétés sévères pour leurs effets sédatifs. Cette utilisation à long terme est à éviter du fait notamment des risques de dyskinésies tardives. + Lire le chapitre 19-1 “Patients psychotiques”.

L’étifoxine et le captodiame sont des substances non apparentées à d’autres anxiolytiques. Ils sont commercialisés dans peu de pays, notamment peu de pays à pharmacovigilance active. Leurs dossiers d’évaluation clinique sont peu étoffés. Le profil d’effets indésirables de l’étifoxine est principalement constitué de : – atteintes hépatiques ; – hypersensibilités multiorganiques ; – syndromes de Lyell ; – vascularites et pseudomaladies sériques ; – chocs anaphylactiques ; – colites inflammatoires ; – thrombopénies. Plusieurs observations font évoquer une perte d'efficacité de médicaments associés, sans qu'un effet inducteur enzymatique soit établi : échecs de contraception hormonale et métrorragies, diminutions de l'INR sous antivitamine K, augmentations de TSH sous lévothyroxine, syndromes de sevrage sous méthadone. Synthèse élaborée collectivement par la Rédaction, sans aucun conflit d’intérêts ©Prescrire

19-6-8 Patients sous antihistaminique H1 Il y a peu de données pour étayer l’intérêt des antihistaminiques H1 tels que l’hydroxyzine chez les patients anxieux. Leur utilisation pour leurs effets sédatifs dans l’anxiété ne semble pas appropriée. + Lire la section 24-1-2 “Patients sous antihistaminique H1”.

19-6-9 Patients sous méprobamate Le méprobamate est sédatif, hypnotique et relaxant musculaire. C’est un inducteur enzymatique. Sa balance bénéfices-risques est défavorable du fait de son profil d’effets indésirables. + Lire la section 19-4-5 “Patients sous méprobamate”.


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Personnes qui consomment de l’alcool et patients alcoolodépendants 19-7

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19-7 Personnes qui consomment de l’alcool et patients alcoolodépendants

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Personnes qui consomment de l’alcool

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Patients sous naltrexone

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Éléments du métabolisme de l’alcool Profil d’effets indésirables de l’alcool Addition d’effets indésirables neuropsychiques Addition d’effets indésirables cardiovasculaires Addition d’effets indésirables hépatiques ou digestifs Addition d’effets indésirables métaboliques ou autres Certains médicaments ont un effet antabuse L’alcool augmente les effets de certains médicaments L’alcool diminue les effets de certains médicaments L’alcool modifie l’effet des antivitamine K Des médicaments augmentent l’alcoolémie

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Éléments du métabolisme de la naltrexone Profil d’effets indésirables de la naltrexone Médicaments néphrotoxiques : effets de la naltrexone augmentés Antagonisme d’effets des opioïdes Addition d’effets indésirables

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Patients en cours de sevrage alcoolique

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Interactions avec le sevrage alcoolique Patients sous benzodiazépine ou apparenté Patients sous antiépileptique Patients sous vitamine B1, alias thiamine Patients sous vitamine B6, alias pyridoxine Patients sous neuroleptique Patients sous bêtabloquant Patients sous clonidine

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Patients sous acamprosate

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Éléments du métabolisme de l’acamprosate Profil d’effets indésirables de l’acamprosate Addition d’effets indésirables Médicaments néphrotoxiques ; effets de l’acamprosate augmentés

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e nombreuses personnes boivent des produits alcoolisés. La consommation modérée d’alcool, c’est-à-dire de l’ordre d’un “verre standard” par jour, semble sans risque. Mais au-delà, une consommation d’alcool, c’est-à-dire l’alcool éthylique, comporte des risques pour la santé qui augmentent avec la quantité consommée. En grande quantité, absorbée rapidement (intoxication aiguë), la consommation d’alcool expose les personnes à des effets indésirables d’apparition rapide, graves, parfois mortels. La consommation chronique de grandes quantités d’alcool est une cause majeure de morbidité et de mortalité. Elle expose les personnes à de graves complications, notamment : des atteintes hépatiques, telles que hépatites alcooliques, cirrhoses alcooliques, carcinomes hépatocellulaires et leurs complications (hémorragies

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Patients sous disulfirame

19-7-5-1 19-7-5-2 19-7-5-3 19-7-5-4 19-7-5-5 19-7-5-6 19-7-5-7 19-7-5-8

Éléments du métabolisme du disulfirame Profil d’effets indésirables du disulfirame Association disulfirame et alcool : effet antabuse Addition d’effets indésirables Addition d’effets antabuses Aggravation de l’effet antabuse Accumulation de disulfirame Augmentation des concentrations plasmatiques d’autres médicaments

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Patients sous baclofène

19-7-7-1 19-7-7-2 19-7-7-3 19-7-7-4 19-7-7-5 19-7-7-6

Éléments du métabolisme du baclofène Profil d’effets indésirables du baclofène Addition d’effets neuropsychiques Addition d’autres effets indésirables Insuffisance rénale : effets du baclofène augmentés Et aussi

digestives par rupture de varices œsophagiennes, insuffisances hépatiques) ; des troubles neurologiques tels que neuropathies périphériques et encéphalopathies liées à un déficit en vitamine B1, alias thiamine ; des troubles digestifs ; des complications vasculaires et cardiaques parfois mortelles. Alcoolodépendance et syndrome de sevrage. Certaines personnes deviennent dépendantes de fortes consommations d’alcool. Chez ces patients alcoolodépendants, des troubles cliniques plus ou moins graves apparaissent à l’arrêt de la consommation d’alcool : anxiétés, agitations, tremblements, sudations excessives, convulsions, hallucinations, altérations de la conscience, voire deliriums tremens parfois mortels. Ce syndrome évolue, en général spontanément, vers la guérison en une semaine environ. Les benzodiazépines par voie orale sont les médicaments de premier choix

en prévention des formes sévères du syndrome de sevrage alcoolique, particulièrement du risque de convulsions. Les antiépileptiques sont moins efficaces que les benzodiazépines. Quand les benzodiazépines ne sont pas efficaces sur les hallucinations, l’halopéridol est une alternative. L’efficacité des bêtabloquants et de la clonidine est mal établie. Le méprobamate a une balance bénéfices-risques défavorable dans le sevrage alcoolique. L’administration préventive de vitamine B1, avec éventuelle rééquilibration hydroélectrolytique, est parfois justifiée : chez certains patients dont l’état général est altéré, en cas de béribéri (une défaillance cardiocirculatoire liée à une carence en vitamine B1) ; en cas d’encéphalopathie de GayetWernicke ; etc. Dans le cadre du sevrage alcoolique, l’évaluation de la vitamine B6, alias pyridoxine, est insuffisante, et son utilisation n’est pas justifiée.


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19-7 Personnes qui consomment de l’alcool et patients alcoolodépendants Alcoolodépendance et arrêt de la consommation d’alcool. L’arrêt complet et définitif de la consommation chronique d’alcool est difficile. Après sevrage, le projet thérapeutique habituel est d’aider les patients alcoolodépendants à maintenir une abstinence prolongée, voire un contrôle de leur consommation. Un soutien psychosocial régulier est à la base de l’accompagnement des patients alcoolodépendants. Les médicaments ne représentent qu’une partie des aides à l’affranchissement de la dépendance alcoolique. Quand un médicament paraît souhaitable pour aider à maintenir l’abstinence alcoolique, l’acamprosate est le médicament le plus étudié. L’acamprosate augmente d’environ 15 % à 20 % le taux de patients abstinents après un an. La naltrexone, un antagoniste des récepteurs morphiniques, est une autre option d’efficacité similaire. L’association acamprosate + naltrexone n’améliore pas le taux d’abstinence par rapport à la naltrexone ou l’acamprosate seuls. Le disulfirame diminue la consommation d’alcool mais expose à des effets indésirables graves. Le topiramate, un antiépileptique, a une balance bénéfices-risques défavorable dans le maintien de l’abstinence. Le baclofène, un myorelaxant, a eu des résultats intéressants dans quelques essais, qui justifient de poursuivre son évaluation dans cette situation.

19-7-1 Personnes qui consomment de l’alcool La consommation d’alcool expose à des interactions avec de nombreux médicaments, de façon variable selon l’ampleur et le rythme de consommation.

19-7-1-1 Éléments du métabolisme de l’alcool L’alcool est rapidement absorbé après une prise par voie orale. Il est principalement métabolisé par le foie en acétaldéhyde par les alcool déshydrogénases, puis oxydé en acétate par l’acétaldéhyde déshydrogénase. La quasitotalité de l’alcool est oxydée. Une infime partie est éliminée sous forme inchangée dans les urines, l’air expiré, la sueur, etc. Par ailleurs, une grande quantité d’alcool consommée rapidement (intoxication aiguë) est susceptible d’inhiber le métabolisme de divers médicaments et d’en augmenter les effets. L’alcool consommé régulièrement en grande quantité est inducteur enzymatique. Il augmente son propre métabolisme et celui de nombreux médicaments, dont il diminue les effets.

19-7-1-2 Profil d’effets indésirables de l’alcool Le profil d’effets indésirables d’une consommation d’alcool est à la fois dose-dépendant et soumis à une grande variabilité individuelle. Consommation aiguë. Le profil d’effets indésirables de la consommation aiguë d’alcool est principalement constitué de : – troubles neuropsychiques : lenteurs de réaction, somnolences, troubles de la coordination, ataxies, paroles inarticulées, labilités émotionnelles, altérations du jugement, trous de mémoire, troubles cérébelleux avec des troubles de l’équilibre ; troubles oculomoteurs : nystagmus, diplopies, visions troubles fréquentes même avec une faible consommation d’alcool, mydriases ; convulsions ; confusions, états d’hébétude, comas, dépressions respiratoires, morts ; – troubles digestifs : nausées, vomissements, avec en cas de coma éthylique, inhalations du contenu gastrique parfois mortelles ; – troubles hydroélectrolytiques : sueurs, déshydratations, hypokaliémies, hypomagnésémies ; – troubles métaboliques : acidoses, hypoglycémies ; – troubles cardiovasculaires : hypotensions artérielles ; tachycardies ; infarctus du myo-

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carde ; troubles du rythme cardiaque dont fibrillations auriculaires ; blocs auriculoventriculaires ; – incontinences ; – hypothermies ; – insuffisances de la fonction érectile. Consommation chronique. Lors d’une consommation régulière et importante d’alcool, le profil d’effets indésirables de l’alcool est principalement constitué de : – troubles hépatiques fréquents : élévations des gamma glutamyl transférases (gamma GT) liées à l’induction enzymatique, stéatoses, hépatites alcooliques, cirrhoses et leurs complications (hypertensions portales, hémorragies digestives parfois mortelles par rupture de varices œsophagiennes), cancers hépatiques ; – pancréatites, pseudokystes du pancréas évoluant vers une calcification du pancréas ; – troubles neuropsychiques : polyneuropathies et neuropathies optiques ; troubles cognitifs ; anxiétés ; insomnies ; dépressions ; encéphalopathies de GayetWernicke et syndromes de Korsakoff par déficit en vitamine B1, alias thiamine, souvent irréversibles avec amnésies antérogrades absolues, désorientations temporo-spatiales, affabulations, fausses reconnaissances ; troubles du comportement : violences familiales ; – troubles digestifs : reflux gastro-œsophagiens, ulcères gastroduodénaux, hémorragies digestives et perforations, gastrites ; – cancers des voies aérodigestives supérieures : bouche, pharynx, larynx, œsophage ; – anomalies érythrocytaires, macrocytoses ; – atteintes cardiovasculaires : hypertensions artérielles, coronaropathies, artériopathies des membres inférieurs, accidents vasculaires cérébraux avec notamment des hémorragies intracérébrales, insuffisances cardiaques, béribéri (défaillance cardiocirculatoire liée à une carence en vitamine B1), morts subites ; – gynécomasties ; – ostéoporoses ; – dépendances psychiques et physiques avec apparition de syndromes de sevrage à l’arrêt : tremblements des extrémités, moiteurs des paumes, sueurs, élévations de la pression artérielle, hypoglycémies, déshydratations, troubles hydroélectrolytiques, augmentations de la pression intracrânienne ; et pour les patients les plus fortement dépendants, convulsions, agitations, hallucinations, deliriums tremens parfois mortels. En cas de consommation régulière et importante au cours de la grossesse, l’alcool est tératogène. Il cause un syndrome d’alcoolisation fœtal : dysmorphie faciale, retard de croissance et retard mental.



Personnes qui consomment de l’alcool et patients alcoolodépendants 19-7 19-7-1-3 Addition d’effets indésirables neuropsychiques Les conséquences d’une consommation d’alcool associée avec une prise médicamenteuse sont variables selon les patients et les quantités d’alcool absorbées.

Addition d’effets sédatifs. L’alcool est sédatif. De nombreux médicaments sédatifs majorent la sédation et la somnolence liées à l’alcool. L’altération de la vigilance rend dangereuses certaines activités, dont l’utilisation de machines et la conduite de véhicules. L’altération de la vigilance expose aux chutes et aux troubles cognitifs. Les médicaments sédatifs sont principalement : – les opioïdes (antalgiques, antitussifs et traitements de substitution) ; – les antiépileptiques ; – les neuroleptiques, dont l’indoramine ; – les hypnotiques, les benzodiazépines et apparentés, le rameltéon ; – les anxiolytiques non benzodiazépines, tels que les carbamates, la buspirone ; – les antidépresseurs et plus particulièrement ceux qui ont des effets sédatifs marqués : l’amitriptyline, la clomipramine, la doxépine, la maprotiline, la miansérine, la mirtazapine, la trimipramine, mais aussi les inhibiteurs dits sélectifs de la recapture de la sérotonine ; – les antihistaminiques H1 sédatifs, dont le pizotifène ; – les antihypertenseurs centraux, tels que la clonidine, la guanfacine, la méthyldopa, la moxonidine ; – des myorelaxants : le dantrolène, la tizanidine, le méthocarbamol, le baclofène (utilisé aussi dans l’alcoolodépendance) ; – un anticancéreux : le thalidomide ; – etc. Il en est de même pour l’alcool. De plus, opioïdes, benzodiazépines, oxybate de sodium, exposent aux dépressions respiratoires.

Addition de risques de comportements violents. L’alcool expose à des violences envers autrui, en particulier à des violences familiales. L’association avec un autre médicament ayant cet effet majore ce risque. Les médicaments qui causent ou aggravent des comportements violents sont principalement : – les antidépresseurs ; – les médicaments dopaminergiques : la lévodopa, les agonistes dopaminergiques ; – des benzodiazépines, dans le cadre des troubles paradoxaux ; – un médicament du sevrage tabagique : la varénicline ; – un antiépileptique : le topiramate ; – un médicament utilisé dans la maladie d’Alzheimer : la mémantine ; – des amphétaminiques : la bupropione, le benfluorex ;

– des anti-infectieux : la méfloquine, l’éfavirenz, l’atazanavir, la ribavirine, l’interféron alfa (pégylé ou non), etc. ; – un médicament utilisé dans l’asthme : le montélukast ; – les corticoïdes ; – un rétinoïde utilisé dans l’acné : l’isotrétinoïne ; – les atropiniques. Les médicaments dont l’effet atropinique est exploité en thérapeutique, sont principalement : – l’atropine et la scopolamine ; – certains antiparkinsoniens atropiniques, tels que le bipéridène, le trihexyphénidyle, la tropatépine, et dans une moindre mesure l’amantadine ; – les antispasmodiques atropiniques utilisés dans diverses douleurs tels que le tiémonium, le clidinium ; – les antispasmodiques atropiniques utilisés dans les incontinences urinaires par impériosité, tels que l’oxybutynine, le flavoxate, la solifénacine, la toltérodine, la fésotérodine, le trospium ; – des bronchodilatateurs tels que l’ipratropium, le tiotropium ; – des antitussifs antihistaminiques H1 : l’alimémazine, la chlorphénamine, l’oxomémazine, le piméthixène, la prométhazine ; – des mydriatiques en collyre : l’atropine, le cyclopentolate ; – etc. Les médicaments dont les effets atropiniques sont non désirés et gênants appartiennent à des classes thérapeutiques variées. Ce sont : – les antidépresseurs imipraminiques ; – la plupart des antihistaminiques H1 sédatifs ; – un antiarythmique : le disopyramide ; – un antalgique : le néfopam ; – des antiémétiques neuroleptiques ou antihistaminiques H1 ; – de nombreux neuroleptiques, notamment la plupart des phénothiazines et la clozapine, la loxapine, le pimozide (par contre, l’halopéridol a un effet atropinique faible) ; – un médicament utilisé dans la maladie d’Alzheimer : la mémantine ; – etc. + Lire la fiche M1 “Le syndrome atropinique en bref”.

Addition de risques de convulsions. L’alcool abaisse le seuil de convulsion. Un sevrage brutal d’alcool aussi. L’association avec un médicament ayant cet effet majore le risque. L’alcool s’oppose au traitement antiépileptique. Toute personne bien portante peut convulser dans certaines circonstances. La susceptibilité individuelle est variable. Le seuil de convulsion dépend de facteurs endogènes (notamment génétiques) et exogènes, tels que la fièvre, ou de nombreux médicaments. L’addition de facteurs qui abaissent le seuil de convulsion augmente le risque de crise convulsive.

Les médicaments qui abaissent le seuil de convulsion sont principalement des psychotropes : – les neuroleptiques ; – les antihistaminiques H1 sédatifs tels que la dexchlorphéniramine ; – les antidépresseurs imipraminiques et inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO) ; les antidépresseurs inhibiteurs dits sélectifs de la recapture de la sérotonine ; les antidépresseurs inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline : la venlafaxine, le milnacipran, la duloxétine ; et aussi : la miansérine, la mirtazapine ; – un anxiolytique : la buspirone ; – un “stabilisant” de l’humeur : le lithium ; – les sympathomimétiques ; le méthylphénidate ; – les opioïdes, tout particulièrement le tramadol et le dextropropoxyphène ; – des médicaments de la maladie d’Alzheimer : les anticholinestérasiques (le donépézil, la galantamine, la rivastigmine) et la mémantine ; – les atropiniques ; – un antalgique : le néfopam ; – des antispastiques : le baclofène (utilisé aussi dans l’alcoolodépendance), la fampridine ; – des aides au sevrage tabagique : la bupropione (alias amfébutamone), la varénicline, la nicotine en surdose ; – des antimigraineux : les triptans, des dérivés de l’ergot de seigle tels que l’ergotamine, etc. ; – certains antiépileptiques aggravent ou provoquent parfois des crises convulsives ; – un inhibiteur de la recapture de la noradrénaline utilisé dans les hyperactivités avec déficit de l’attention : l’atomoxétine. Il en est de même pour le sevrage brutal de benzodiazépine. D’autres médicaments qui ne sont pas des psychotropes mais ont des effets indésirables neurologiques centraux sont aussi impliqués : – des antipaludiques : la méfloquine, la quinine et rarement le proguanil ; – des immunodépresseurs faibles ayant une activité antipaludique : la chloroquine, l’hydroxychloroquine ; – des antibiotiques : les quinolones, les bêtalactamines à fortes doses, les carbapénèmes ; – un antirétroviral : l’éfavirenz ; – les interférons ; – des antifongiques : l’amphotéricine B, la flucytosine ; – des bronchodilatateurs : la théophylline et l’aminophylline ; – certains anticancéreux tels que le busulfan, la carmustine, le chlorambucil, la chlorméthine, le cisplatine, la dacarbazine, l’hydroxycarbamide (alias hydroxyurée), l’ifosfamide, le méthotrexate, le paclitaxel, la procarbazine, la vinblastine, la vincristine, la vindésine ; – des antiémétiques : les sétrons ; – des immunodépresseurs tels que la ciclosporine et le tacrolimus ;


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19-7 Personnes qui consomment de l’alcool et patients alcoolodépendants – les anesthésiques locaux ; – des vasodilatateurs : le buflomédil, le naftidrofuryl ; – les inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5 : le sildénafil, le tadalafil, le vardénafil ; – un antiarythmique : le flécaïnide ; – des antihypertenseurs : l’aliskirène, la moxonidine, la clonidine ; – des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) tels que l’indométacine ; – les corticoïdes ; – un diphosphonate : l’acide pamidronique ; – des dérivés terpéniques : camphre, eucalyptol, menthol, niaouli en particulier chez les jeunes enfants ; – des produits de contraste tels que le gadopentétate de méglumine. L’alcool abaisse le seuil de convulsion, de même que son sevrage brutal. + Lire la fiche E12a “Médicaments qui abaissent le seuil de convulsion en bref”.

Addition de risques de dépression. La consommation d’alcool expose aux syndromes dépressifs. L’association avec un médicament ayant cet effet majore le risque. Les principaux médicaments qui exposent aux dépressions ou à des idées suicidaires sont surtout : – des médicaments utilisés en neuropsychiatrie : le piracétam ; les antiépileptiques ; les neuroleptiques ; le baclofène ; la tétrabénazine ; la rasagiline, la sélégiline ; les anticholinestérasiques tels que le donépézil, la rivastigmine, la galantamine ; l’indoramine, la flunarizine ; la varénicline ; l’atomoxétine ; l’interféron bêta ; – un médicament antabuse : le disulfirame ; – des médicaments du maintien de l’abstinence alcoolique : l’acamprosate, la naltrexone ; – des médicaments anti-infectieux : les fluoroquinolones, l’interféron alfa (pégylé ou non), la ribavirine, l’enfuvirtide, l’éfavirenz, la rilpivirine, et d’autres antirétroviraux, la méfloquine, la cyclosérine ; – un immunodépresseur faible ayant une activité antipaludique : la chloroquine ; – des antifongiques : la terbinafine, la griséofulvine ; – des médicaments utilisés en urologie : le finastéride, le dutastéride, le flutamide, le nilutamide, le bicalutamide, le diéthylstilbestrol ; – des médicaments à visée cardiovasculaire : le disopyramide, le flécaïnide, des bêtabloquants, la nifédipine, le diltiazem, la clonidine, la moxonidine, la guanfacine, la rilménidine, la méthyldopa ; – des médicaments ayant un effet hormonal : des progestatifs, l’exémestane, la tibolone, le raloxifène, le tamoxifène ; – le tériparatide, l’hormone parathyroïdienne recombinante ; – un hypoglycémiant : la sitagliptine ; – des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) ; – les corticoïdes ; – un médicament utilisé dans l’asthme : le montélukast ;

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– un médicament de la bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) : le roflumilast ; – des rétinoïdes : l’isotrétinoïne, l’alitrétinoïne ; – un diurétique : l’acétazolamide ; – etc. Des comportements suicidaires ont été rapportés avec l’oséltamivir, le méthylphénidate, etc. Les antidépresseurs, y compris ceux utilisés dans des indications non psychiatriques tels que la duloxétine, exposent à des idées suicidaires notamment chez les enfants, les adolescents et les adultes jeunes. + Lire le chapitre 19-3 “Patients déprimés”.

Addition de risques de neuropathie périphérique. L’alcool en prise chronique expose à des neuropathies périphériques. L’association avec un médicament ayant cet effet majore le risque. Les médicaments qui exposent aux neuropathies périphériques sont principalement : – des anticancéreux : le thalidomide, le lénalidomide, le bortézomib, le cisplatine, l’oxaliplatine, le docétaxel, le paclitaxel, le cabazitaxel, l’éribuline, l’ixabépilone, la vinorelbine, la vindésine, la vincristine, la vinflunine, la tasonermine, la cladribine, la nélarabine, la capécitabine, le sorafénib, le bévacizumab, la brentuximab védotine, le trioxyde d’arsenic, le crizotinib ; – des anti-infectieux : la dapsone, la nitrofurantoïne, les fluoroquinolones, le métronidazole, la pentamidine, le linézolide, l’isoniazide, l’éthambutol, l’association sulfaméthoxazole + triméthoprime (alias cotrimoxazole), l’itraconazole, la griséofulvine, l’amphotéricine B, la flucytosine, la telbivudine ; – des antirétroviraux : les inhibiteurs nucléosidiques ou nucléotidiques de la transcriptase inverse du HIV notamment la stavudine, des inhibiteurs de la protéase du HIV, l’étravirine, l’enfuvirtide ; – l’interféron alfa (pégylé ou non) ; – des médicaments à visée cardiovasculaire : le flécaïnide, l’amiodarone, les statines ; – des médicaments utilisés dans certaines inflammations : le léflunomide, les sels d’or, la sulfasalazine, la mésalazine, l’olsalazine ; des médicaments utilisés dans la goutte : la colchicine, l’allopurinol ; – des immunodépresseurs faibles ayant une activité antipaludique : la chloroquine, l’hydroxychloroquine ; – des immunodépresseurs : la ciclosporine, le tacrolimus ; – un hypoglycémiant : la metformine, car elle cause une carence en vitamine B12 ; – la vitamine B6 (alias pyridoxine) à fortes doses ; – l’almitrine ; – un antabuse : le disulfirame ; – un médicament utilisé dans la maladie de Gaucher : le miglustat ; – les crèmes adhésives dentaires contenant du zinc ; – etc.

Il en est de même avec l’alcool en prise chronique. + Lire la fiche E12b “Neuropathies médicamenteuses en bref”.

Addition de risques de neuropathie optique. L’alcool en prise chronique expose à des neuropathies optiques. L’association avec un médicament ayant cet effet majore le risque. Les médicaments qui exposent aux neuropathies optiques sont surtout : – des anticancéreux : le paclitaxel, le docétaxel, le cisplatine, le fluorouracil, la vincristine, le bortézomib ; – des immunodépresseurs : les anti-TNFalpha (l’étanercept, l’infliximab, l’adalimumab, le golimumab, le certolizumab) ; – des anti-infectieux : le chloramphénicol, le sulfaméthoxazole, le linézolide, le voriconazole, la quinine, l’éthambutol, l’isoniazide, la streptomycine, l’interféron alfa (pégylé ou non), la didanosine ; – les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) ; – un médicament cardiovasculaire : l’amiodarone ; – les diphosphonates ; – un antabuse : le disulfirame ; – un rétinoïde : l’isotrétinoïne ; – un inducteur de l’ovulation : le clomifène ; – un antiépileptique : la vigabatrine ; – des médicaments des troubles de l'érection : le sildénafil, le tadalafil, le vardénafil ; – etc. Il en est de même pour l’alcool en prise chronique.

Aggravation d’effets extrapyramidaux. Le risque de syndrome extrapyramidal des neuroleptiques, dont la chlorpromazine, la fluphénazine, l’halopéridol, la perphénazine et la trifluopérazine, semble augmenté chez les patients consommant de l’alcool. Plusieurs mécanismes sont évoqués, qui ne sont pas une addition d’effets indésirables.

19-7-1-4 Addition d’effets indésirables cardiovasculaires Les conséquences cardiovasculaires d’une consommation d’alcool associée avec une prise médicamenteuse sont variables selon les patients et les quantités d’alcool absorbées.

Addition d’effets hypotenseurs. L’alcool en prise aiguë abaisse la pression artérielle. L’association avec un médicament ayant cet effet majore le risque. Les médicaments qui diminuent par euxmêmes la pression artérielle, entraînent une majoration de l’effet hypotenseur des médicaments antihypertenseurs, et exposent à une hypotension orthostatique. Certains de ces médicaments sont utilisés pour le traitement de l’hypertension artérielle.



Personnes qui consomment de l’alcool et patients alcoolodépendants 19-7 Pour d’autres médicaments, l’hypotension est un effet indésirable : – les alphabloquants tels que le moxisylyte ou ceux utilisés dans l’hypertrophie bénigne de la prostate : l’alfuzosine, la doxazosine, la prazosine, la silodosine, la tamsulosine, la térazosine ; – les dérivés nitrés ; – un antiarythmique : le vernakalant ; – les antidépresseurs imipraminiques ; – un myorelaxant, utilisé aussi dans l’alcoolodépendance : le baclofène ; – la lévodopa et les agonistes dopaminergiques : l’apomorphine, la bromocriptine, la cabergoline, le lisuride, le pergolide, le pramipexole, le ropinirole, la rotigotine ; des inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO) B : la sélégiline, la rasagiline ; – un hypoglycémiant : la dapagliflozine de par son effet hypovolémiant ; – un hyperglycémiant : le diazoxide ; – les neuroleptiques de par leur effet alphabloquant ; – des médicaments des troubles de l’érection, vasodilatateurs : des inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5 : le sildénafil, le tadalafil, le vardénafil ; une prostaglandine : l’alprostadil ; – un inhibiteur dit sélectif de la recapture de la sérotonine utilisé dans l’éjaculation prématurée : la dapoxétine ; – des dérivés des prostaglandines : l’iloprost, l’époprosténol, le tréprostinil ; – des vasodilatateurs : le bosentan, le sitaxentan, l’ambrisentan ; – des antiémétiques : les sétrons ; – les opioïdes ; – la nicotine ; – un antiglaucomateux alpha-2 stimulant : la brimonidine ; – un antiagrégant plaquettaire : le dipyridamole ; – l’adénosine ; – les anesthésiques généraux ; – l’aldesleukine, le cabazitaxel ; – un médicament utilisé dans la xérostomie postradique : l’amifostine. L’alcool en prise aiguë, les poppers abaissent la pression artérielle. + Lire le chapitre 2-1 “Patients hypertendus”.

Addition d’effets hypertenseurs. L’alcool en prise chronique augmente la pression artérielle. L’association avec un médicament ayant cet effet majore le risque. Les médicaments qui augmentent la pression artérielle, selon divers mécanismes, sont surtout : – les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), y compris les coxibs et l’aspirine à forte dose, les corticoïdes, le tétracosactide entraînent une rétention hydrosodée. D’autre part, les AINS s’opposent aux prostaglandines, qui ont des effets vasodilatateurs ; – des psychotropes : la venlafaxine, le milnacipran, la duloxétine ; des amphétaminiques tels que la sibutramine, la bupropione (alias amfébutamone), le méthylphénidate ; la buspirone ; les anti-

dépresseurs inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO) ; l’atomoxétine ; – les époétines ; – la lévothyroxine et autres hormones thyroïdiennes ; – les antiandrogènes non stéroïdiens : le flutamide, le bicalutamide, le nilutamide ; – un inhibiteur de la synthèse des androgènes : l’abiratérone ; – un estrogène de synthèse : le diéthylstilbestrol ; – des immunodépresseurs : la ciclosporine, le tacrolimus, l’évérolimus, le léflunomide, le bélatacept ; – la nicotine ; – des anticancéreux : le sorafénib, le sunitinib, l’axitinib, le bévacizumab, le pazopanib, etc. ; – ainsi que les médicaments vasoconstricteurs et ceux qui causent une rétention hydrosodée.

Addition de risques d’insuffisance cardiaque. L’alcool en prise chronique expose à des hypertensions artérielles et des tachycardies, ce qui augmente le risque d’insuffisance cardiaque. Une carence en vitamine B1 expose les patients alcoolodépendants au béribéri, une défaillance cardiocirculatoire. Ce risque d’insuffisance cardiaque s’additionne avec celui de divers médicaments : ceux qui provoquent une rétention en eau et en sel, ceux qui contiennent du sel notamment les comprimés effervescents, ceux qui ont un effet inotrope négatif ou altèrent la fonction cardiaque par divers mécanismes. + Lire la fiche E2a “Insuffisances cardiaques médicamenteuses en bref”.

De très nombreux médicaments sont susceptibles de causer une atteinte hépatique. L’association de l’alcool avec un médicament hépatotoxique majore ce risque. + Lire la fiche E6a “Hépatites aiguës médicamenteuses en bref”.

Addition de toxicité pancréatique. La consommation chronique d’alcool expose à des pancréatites. L’association avec un médicament ayant cet effet majore le risque. De nombreux médicaments exposent aux pancréatites, parmi lesquels principalement : – un hypolipidémiant : l’ézétimibe ; – des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) ; – les corticoïdes ; – des hypoglycémiants : l’exénatide, le liraglutide, la sitagliptine, la saxagliptine, la vildagliptine, la linagliptine ; – un médicament utilisé dans l’obésité : l’orlistat ; – un antiépileptique : l’acide valproïque ; – un antiviral : la ribavirine ; – des antirétroviraux : les inhibiteurs nucléosidiques ou nucléotidiques de la transcriptase inverse du HIV, les inhibiteurs de la protéase du HIV ; – un antiparasitaire : la pentamidine ; – des antibiotiques : les cyclines ; – un médicament utilisé dans l’ostéoporose : le dénosumab ; – etc.

Addition de risques d’ulcère gastro-

Les conséquences hépatiques et digestives d’une consommation d’alcool varient selon les patients et les quantités d’alcool absorbées.

duodénal. L’alcool expose à des ulcères digestifs et s’oppose à leurs traitements. L’association avec un médicament ayant cet effet majore le risque. Les médicaments qui exposent aux ulcères gastroduodénaux sont principalement : – les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) ; – les diphosphonates ; – l’acide nicotinique ; – les anticholinestérasiques ; – un myorelaxant, utilisé aussi dans l’alcoolodépendance : le baclofène ; – et probablement les mucolytiques. Il en est de même pour le tabac et l’alcool. La réalité d’un risque accru d’ulcérations gastroduodénales sous corticoïdes a été discutée ; s’il existe, ce risque est faible, et le risque d’hémorragie digestive haute lié aux corticoïdes est faible aussi.

Addition d’effets hépatotoxiques. La

Addition de risques de reflux gastro-

Addition de risques d’angor. L’alcool en prise chronique expose à des hypertensions artérielles, des tachycardies ce qui augmente le risque d’angor. L’association avec un médicament ayant cet effet majore le risque. + Lire la fiche E2b “Angors médicamenteux en bref”.

19-7-1-5 Addition d’effets indésirables hépatiques ou digestifs

toxicité hépatique de l’alcool est augmentée chez certains patients, en cas d’affection hépatique, de malnutrition, de jeûne prolongé, de traitement par médicaments inducteurs enzymatiques, d’ingestions répétées de surdoses, même modérées, de paracétamol. Chez ces patients à risque accru de toxicité hépatique, mieux vaut éviter d’atteindre la dose maximale de paracétamol généralement fixée à 4 g par jour chez les adultes.

œsophagien. L’alcool expose à des reflux gastro-œsophagiens et s’oppose à leurs traitements. L’association avec un médicament ayant cet effet majore le risque. Les médicaments qui causent ou aggravent le reflux gastro-œsophagien sont principalement : – la théophylline ; – les inhibiteurs calciques ; – les dérivés nitrés ; – l’aliskirène ;


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19-7 Personnes qui consomment de l’alcool et patients alcoolodépendants – la nicotine ; – des hypoglycémiants : l’exénatide, le liraglutide ; – le tériparatide ; – les substances ayant un effet atropinique. Les médicaments dont l’effet atropinique est exploité en thérapeutique, sont principalement : – l’atropine et la scopolamine ; – certains antiparkinsoniens atropiniques, tels que le bipéridène, le trihexyphénidyle, la tropatépine, et dans une moindre mesure l’amantadine ; – les antispasmodiques atropiniques utilisés dans diverses douleurs tels que le tiémonium, le clidinium ; – les antispasmodiques atropiniques utilisés dans les incontinences urinaires par impériosité, tels que l’oxybutynine, le flavoxate, la solifénacine, la toltérodine, la fésotérodine, le trospium ; – des bronchodilatateurs tels que l’ipratropium, le tiotropium ; – des antitussifs antihistaminiques H1 : l’alimémazine, la chlorphénamine, l’oxomémazine, le piméthixène, la prométhazine ; – des mydriatiques en collyre : l’atropine, le cyclopentolate ; – etc. Les médicaments dont les effets atropiniques sont non désirés et gênants appartiennent à des classes thérapeutiques variées. Ce sont : – les antidépresseurs imipraminiques ; – la plupart des antihistaminiques H1 sédatifs ; – un antiarythmique : le disopyramide ; – un antalgique : le néfopam ; – des antiémétiques neuroleptiques ou antihistaminiques H1 ; – de nombreux neuroleptiques, notamment la plupart des phénothiazines et la clozapine, la loxapine, le pimozide (par contre, l’halopéridol a un effet atropinique faible) ; – un médicament utilisé dans la maladie d’Alzheimer : la mémantine ; – etc. + Lire la fiche M1 “Le syndrome atropinique en bref”. L’alcool aussi expose aux reflux gastro-œsophagiens. + Lire le chapitre 6-1 “Patients ayant un reflux gastro-œsophagien”.

bue à la survenue d’un coma hypoglycémique. Cependant, certaines boissons alcooliques ont une teneur en glucides notable. Les médicaments hypoglycémiants sont principalement : – les médicaments du diabète ; – l’acide acétylsalicylique à forte dose ; – les inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC) ; – des antiarythmiques tels que la cibenzoline, le disopyramide, l’hydroquinidine et la quinidine ; – la quinine ; – des opioïdes faibles : le tramadol, le dextropropoxyphène ; – les fibrates ; – les antidépresseurs IMAO non sélectifs ; – la testostérone ; – des sulfamides ; – des fluoroquinolones ; – la mécasermine ; – etc. Il en est de même pour l’alcool. Certains médicaments exposent selon les circonstances aux hypoglycémies ou aux hyperglycémies : – des antibiotiques : les fluoroquinolones ; – un antiparasitaire : la pentamidine ; – des analogues de la somatostatine : le lanréotide et l’octréotide ; – un antihypertenseur d’action centrale : la clonidine ; – un myorelaxant, utilisé aussi dans l’alcoolodépendance : le baclofène ; – un cytotoxique : le cyclophosphamide. + Lire le chapitre 4-1 “Patients diabétiques”.

Mesure à prendre. Mieux vaut informer les patients diabétiques, et en particulier ceux qui prennent un bêtabloquant, que l’alcool masque les signes d’hypoglycémie, et que le malaise hypoglycémique peut être soudain. En général, la prise modérée de boisson alcoolique, accompagnée d’aliments contenant des glucides, est sans danger notable.

Additions de risques d’acidose lactique. L’intoxication alcoolique aiguë augmente le risque d’acidose lactique. + Lire la section 4-1-3 “Patients sous metformine”.

Addition de risques de gynécomastie. 19-7-1-6 Addition d’effets indésirables métaboliques ou autres

Addition de risques d’hypoglycémie. L’alcool a un effet hypoglycémiant. En grande quantité absorbée rapidement (intoxication aiguë), il cause une hypoglycémie. En quantité modérée, il expose à des hypoglycémies chez les patients sous insuline ou hypoglycémiant oral. Cet effet est parfois retardé et l’hypoglycémie survient alors plusieurs heures après l’ingestion de l’alcool. L’alcool, en outre, masque les signes d’hypoglycémie et inhibe les réactions de compensation, ce qui contri-

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L’alcool expose à des gynécomasties. L’association avec un médicament ayant cet effet majore le risque. Certains médicaments exposent aux gynécomasties : – la digoxine ; – les inhibiteurs calciques ; – les neuroleptiques ; – les antiandrogènes non stéroïdiens : le flutamide, le bicalutamide, le nilutamide ; – les inhibiteurs de la 5-alpha-réductase : le finastéride, le dutastéride ; – les agonistes et les antagonistes de la gonadoréline ; – un antiandrogène : la cyprotérone ; – l’estramustine, le diéthylstilbestrol ;

– des inhibiteurs de la pompe à protons tels que l’oméprazole, l’ésoméprazole, le lansoprazole : – un antihistaminique H2 : la cimétidine ; – des diurétiques épargneurs de potassium : la spironolactone, l’éplérénone ; – un antituberculeux : l’isoniazide ; – un vasodilatateur : le minoxidil ; – un antiagrégant plaquettaire : le ticagrélor ; – etc. De même, l’alcool expose aux gynécomasties.

Addition de risques de fracture. Les patients qui consomment de l’alcool sont exposés à des chutes et à des accidents parfois à l’origine de fractures. D’autre part, la consommation chronique d’alcool augmente le risque d’ostéoporose. L’association avec un médicament ayant cet effet majore le risque. Certains médicaments exposent aux chutes : – des psychotropes aux effets sédatifs ou qui exposent aux vertiges, tels que les benzodiazépines et apparentés, les antihistaminiques H1 sédatifs, les antidépresseurs, les neuroleptiques, des antiépileptiques, la varénicline ; – des médicaments qui exposent à des malaises et à des pertes de connaissance de diverses origines, dont des troubles du rythme cardiaque, des hypotensions artérielles, des troubles du système nerveux autonome ; – etc. Il en est de même pour l’alcool. Certains médicaments exposent à une ostéoporose, principalement : les corticoïdes, les inhibiteurs de l'aromatase : l'anastrozole, l'exémestane et le létrozole ; les agonistes et antagonistes de la gonadoréline : buséréline, goséréline, leuproréline, triptoréline ; un antiandrogène : l’abiratérone ; le méthotrexate ; et les héparines. Et dans une moindre mesure : les hormones thyroïdiennes, les antiépileptiques, les antidépresseurs inhibiteurs dits sélectifs de la recapture de la sérotonine, les neuroleptiques, les inhibiteurs de la pompe à protons. Il en est de même pour l’alcool. La rosiglitazone et la pioglitazone augmentent le risque de fractures distales des membres chez les femmes. Un risque accru de fractures osseuses est vraisemblable sous saxagliptine. L’orlistat augmente le risque de fractures chez les adolescents. Les diphosphonates exposent à des fractures atypiques. La dapagliflozine semble exposer à un excès de fractures. + Lire le chapitre 20-2 “Patients ayant une ostéoporose”.

Addition de risques d’hémorragie. Certaines complications de la consommation chronique et importante d’alcool exposent à des hémorragies, tels les ulcères gastroduodénaux, les gastrites, les insuffisances



Personnes qui consomment de l’alcool et patients alcoolodépendants 19-7 hépatiques, les varices œsophagiennes. L’association avec un médicament exposant aux hémorragies majore ce risque. Des médicaments utilisés dans diverses situations exposent aux hémorragies. Ce sont principalement : – les anticoagulants et antiagrégants plaquettaires : les antivitamine K, le rivaroxaban, l’apixaban, le dabigatran, les héparines, les dérivés de l’hirudine, le clopidogrel, le prasugrel, la ticlopidine, le dipyridamole, l’abciximab, l’eptifibatide, le tirofiban, le ticagrélor ; les thrombolytiques ; – l’aspirine, les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) ; – certaines prostaglandines : le béraprost, l’époprosténol, l’iloprost, le tréprostinil ; – la pénicilline à forte dose, des céphalosporines ; – un antiépileptique : l’acide valproïque ; – certains produits de contraste iodés ; – le dextran ; – l’asparaginase ; – la drotrécogine alfa ; – les cytotoxiques, notamment le bévacizumab, le géfitinib, l’erlotinib, le vandétanib ; – les acides gras oméga-3 polyinsaturés ; – les antidépresseurs inhibiteurs dits sélectifs de la recapture de la sérotonine ; ainsi que la venlafaxine, la duloxétine, le milnacipran ; – un amphétaminique : la sibutramine ; – un antirétroviral : le tipranavir ; – un chélateur du fer : le déférasirox ; – un immunodépresseur : le tocilizumab ; – le laropiprant ; – un diurétique : la spironolactone ; – un médicament utilisé dans la thrombocytémie : l’anagrélide, qui a un effet antiagrégant plaquettaire ; – etc.

ménoxime, la céfopérazone, le céfotetan, la céfazoline, le latamoxef, des céphalosporines ou apparentées et aussi la céfalexine, le céfadroxil, la céfradine ; – des antifongiques imidazolés, y compris par voie locale tels que le kétoconazole ; – un autre antifongique : la griséofulvine ; – un immunodépresseur : le tacrolimus en application cutanée ; Et aussi : – un sulfamide : l’association sulfaméthoxazole + triméthoprime (alias cotrimoxazole) ; – un acaricide utilisé dans la gale : le sulfiram ; – un antiparasitaire : la mépacrine ; – les sulfamides hypoglycémiants : le glibenclamide, le glipizide, le tolbutamide ; – un antihelminthique et immunodépresseur : le lévamisole ; – un cytotoxique : la procarbazine ; – la vitamine B3 alias vitamine PP : l’acide nicotinique ; – un sédatif : l’hydrate de chloral ; – etc. + Lire le chapitre 19-7 “Personnes qui consomment de l’alcool et patients alcoolodépendants”.

Tacrolimus et pimécrolimus dermiques : érythèmes cutanés. Des érythèmes cutanés fugaces apparaissent parfois au niveau de la zone d’application cutanée du tacrolimus ou du pimécrolimus en cas d’ingestion d’alcool ou de médicaments contenant de l’alcool comme excipient. Le mécanisme de cet effet indésirable n’est pas connu.

19-7-1-8 L’alcool augmente les effets de certains médicaments

Méthylphénidate : effets augmentés 19-7-1-7 Certains médicaments ont un effet antabuse

par l’alcool. La consommation d’alcool augmente les concentrations plasmatiques de méthylphénidate et ses effets.

Certains médicaments provoquent une réaction très désagréable à l’alcool, même quand il est pris en petite quantité, y compris dans des médicaments sous forme d’excipient, dans certains topiques, certains produits de toilette (après-rasage, parfum, etc.). On parle d’effet antabuse. + Lire la section 19-7-5-3 “Association disulfirame et alcool : effet antabuse”.

Bromocriptine : effets augmentés par

Médicaments à effet antabuse. Les médicaments qui ont un effet antabuse (c’est-à-dire qui produisent une réaction très désagréable lors de l’ingestion d’alcool, faite de bouffées vasomotrices, céphalées, nausées, etc.) sont principalement : – un médicament utilisé pour son effet antabuse : le disulfirame ; – les nitro-imidazolés antibiotiques et antiparasitaires : le métronidazole, le secnidazole, l’ornidazole, le tinidazole ; – les céphalosporines ayant une chaine Nméthylthiotétrazole : le céfamandole, le cef-

d’alcool augmente la formation d’étrétinate chez les patients qui prennent de l’acitrétine, un rétinoïde. L’acitrétine a une demi-vie d’élimination d’environ 2 jours. Mais l’étrétinate a une très longue demi-vie et expose à un risque tératogène longtemps après l’arrêt de l’exposition. Des malformations ont été rapportées 2 ans après l’arrêt de l’acitrétine et 45 mois après arrêt de l’étrétinate.

Mesure à prendre. Mieux vaut informer les femmes de ces risques et leur conseiller de ne pas consommer d’alcool pendant le traitement par l’acitrétine et au moins pendant 2 ans après son arrêt pour éviter la formation d’étrétinate qui persiste dans l’organisme pendant plusieurs années. 19-7-1-9 L’alcool diminue les effets de certains médicaments L’alcool en prise chronique est inducteur enzymatique. Ainsi, l’alcool augmente le métabolisme de certains médicaments et diminue leurs effets. Son arrêt expose à une surdose. En période de sevrage, la consommation d’alcool étant irrégulière, le risque de conséquences cliniques de ces interactions d’ordre pharmacocinétique est particulièrement élevé. + Lire la fiche P2 “Les inducteurs enzymatiques en bref”.

Interférons : effets diminués par l’alcool. Une consommation d’alcool réduit fortement l’efficacité clinique des interférons dans le traitement de l’hépatite C. Le mécanisme en jeu n’est pas connu.

Thiopental, propofol, bupivacaïne : effets diminués par l’alcool. L’alcool en prise chronique diminue les effets du thiopenthal, du propofol et de la bupivacaïne utilisés en anesthésie. Le mécanisme n’est pas connu.

l’alcool. Quelques patients alcoolodépendants ont ressenti des effets indésirables de la bromocriptine dès la prise de faibles doses. Une augmentation de la sensibilité des récepteurs dopaminergiques par l’alcool a été évoquée.

Phénytoïne : effets diminués par l’al-

Carbamazépine : effets augmentés par

tiques d’isoniazide diminuées par l’alcool. L’alcool accélère le métabolisme de l’isoniazide, ce qui diminue son efficacité. S’ajoute une addition d’effets hépatotoxiques.

l’alcool. La consommation d’alcool augmente les concentrations plasmatiques de carbamazépine et certains de ses effets neuropsychiques.

cool. L’alcool consommé à forte dose et de façon chronique diminue les concentrations plasmatiques de phénytoïne.

Isoniazide : concentrations plasma-

Statines :

rhabdomyolyse. Une consommation élevée d’alcool est un facteur d’atteinte musculaire chez les patients prenant une statine. + Lire le chapitre 2-6 “Patients ayant une hyperlipidémie”.

Acitrétine : exposition à l’étrétinate augmentée par l’alcool. La consommation


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19-7 Personnes qui consomment de l’alcool et patients alcoolodépendants 19-7-1-10 L’alcool modifie l’effet des antivitamine K

Antivitamine K : effets modifiés. L’alcool expose à des modifications de l’effet des antivitamine K. Une consommation modérée d’alcool chez un patient dont la fonction hépatique est normale ne pose en général pas de problème. En cas de consommation élevée chronique, une baisse de l’effet anticoagulant est parfois observée, imputée à un effet inducteur enzymatique de l’alcool. En cas d’atteinte hépatique liée à l’alcool, le risque hémorragique est augmenté par diminution du métabolisme des antivitamine K. Une intoxication alcoolique aiguë augmente l’effet des antivitamine K. Certaines complications de la consommation chronique et importante d’alcool exposent à des hémorragies, tels les ulcères gastroduodénaux, les gastrites, les insuffisances hépatiques, les varices œsophagiennes. Ce risque est augmenté par les anticoagulants et antiagrégants plaquettaires. + Lire la section 19-7-1-6 “Addition d’effets indésirables ou autres”.

19-7-1-11 Des médicaments augmentent l’alcoolémie

Cyclosérine : alcoolémie parfois augmentée. La cyclosérine, un antituberculeux, augmente l’alcoolémie.

Antihistaminique H2 : alcoolémie parfois augmentée. La cimétidine augmente l’alcoolémie. La ranitidine parfois aussi.

tachycardies, hypertensions artérielles, sueurs, fièvres, hypoglycémies, hypokaliémies, anxiétés et dépressions. Il existe aussi des formes graves : crises convulsives généralisées, hallucinations, deliriums tremens parfois mortels, qui surviennent après l’arrêt brutal d’une consommation prolongée et importante.

– les opioïdes ; les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) ; – un médicament du sevrage tabagique : la varénicline ; – un médicament antabuse : le disulfirame ; – un myorelaxant, utilisé dans l’alcoolodépendance : le baclofène ; – les inhibiteurs de la pompe à protons ; etc.

19-7-2-1 Interactions avec le sevrage alcoolique

Sympathomimétiques. S’y ajoutent les nombreux médicaments sympathomimétiques. Les sympathomimétiques alpha (ayant des effets agonistes bêta ou non) sont principalement : – la phényléphrine (alias néosynéphrine), l’oxymétazoline, la naphazoline, le tuaminoheptane surtout utilisés pour leurs effets vasoconstricteurs comme décongestionnants nasaux. La phényléphrine est utilisée en ophtalmologie comme mydriatique ; – la pseudoéphédrine et l’éphédrine, des sympathomimétiques directs et indirects, agonistes des récepteurs alpha et bêta et ayant un effet stimulant du système nerveux central ; – l’adrénaline, un agoniste puissant des récepteurs alpha et bêta, utilisé surtout dans les chocs anaphylactiques ; – la noradrénaline, un agoniste puissant des récepteurs alpha et bêta-1 adrénergiques, avec peu d’effet sur les récepteurs bêta-2 adrénergiques, utilisé dans les collapsus ; – la midodrine, un sympathomimétique direct avec une activité agoniste alpha sélective, utilisé dans les hypotensions artérielles sévères ; – les amphétaminiques tels que le méthylphénidate, la bupropione (alias amfébutamone), la sibutramine, le benfluorex sont des sympathomimétiques indirects. + Lire la fiche M2 “Les sympathomimétiques en bref”.

Des médicaments contenant de l’alcool s’opposent au sevrage alcoolique et au maintien de l’abstinence. Les médicaments contenant de l’alcool s’opposent au sevrage alcoolique et au maintien de l’abstinence. De très nombreux médicaments contiennent de l’alcool parmi leurs excipients, surtout des solutions buvables ou injectables. Il s’agit principalement : – de cytotoxiques en solution injectable : le paclitaxel, le docétaxel, le temsirolimus ; – d’antirétroviraux en solution buvable : le tipranavir, l’association lopinavir + ritonavir ; – un antifongique : l’anidulafungine en solution injectable ; – certaines solutions buvables de vitamine D ; – de nombreux psychotropes en solution buvable (amitriptyline, chlorpromazine, etc.) ou injectable (diazépam, etc.) ; – certaines préparations à base de plantes ; – de nombreux sirops antitussifs et bains de bouche ; – etc.

Addition de risques de convulsions.

augmentée. Le métoclopramide augmente l’alcoolémie.

Le sevrage alcoolique expose aux convulsions. Le risque est majoré par l’association avec un médicament ayant cet effet. + Lire la fiche E12a “Médicaments qui abaissent le seuil de convulsion en bref”.

Vérapamil : alcoolémie parfois aug-

Addition de risques d’hallucinations.

Métoclopramide : alcoolémie parfois

mentée. Le vérapamil augmente l’alcoolémie.

19-7-2 Patients en cours de sevrage alcoolique Les patients en cours de sevrage alcoolique sont plus ou moins abstinents d’alcool. Chez les patients alcoolodépendants, le syndrome de sevrage alcoolique est la traduction clinique de la dépendance physique à l’alcool, qui s’observe lors de l’arrêt de la consommation d’alcool, alias sevrage. Celui-ci évolue en général spontanément vers la guérison en une semaine. Des symptômes d’hyperactivité sympathique s’observent fréquemment : tremblements,

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Divers médicaments provoquent des effets proches de ceux observés au cours d’un sevrage alcoolique, notamment des hallucinations. Leur prise pendant le sevrage majore le risque. Les médicaments qui causent ou aggravent des troubles psychotiques dont des hallucinations sont principalement : – des médicaments cardiovasculaires : les bêtabloquants, la digoxine en surdose, le flécaïnide, la propafénone ; – des anti-infectieux : les fluoroquinolones, l’éfavirenz, la méfloquine et rarement le proguanil, la flucytosine ; – des antiépileptiques : le lévétiracétam, le zonisamide, la rétigabine ; – des antiparkinsoniens : les agonistes dopaminergiques, la lévodopa, la sélégiline, la rasagiline ; – des médicaments de la maladie d’Alzheimer : les anticholinestérasiques et la mémantine ;

Atropiniques. S’y ajoutent aussi les nombreux médicaments atropiniques. Les médicaments dont l’effet atropinique est exploité en thérapeutique, sont principalement : – l’atropine et la scopolamine ; – certains antiparkinsoniens atropiniques, tels que le bipéridène, le trihexyphénidyle, la tropatépine, et dans une moindre mesure l’amantadine ; – les antispasmodiques atropiniques utilisés dans diverses douleurs tels que le tiémonium, le clidinium ; – les antispasmodiques atropiniques utilisés dans les incontinences urinaires par impériosité, tels que l’oxybutynine, le flavoxate, la solifénacine, la toltérodine, la fésotérodine, le trospium ; – des bronchodilatateurs tels que l’ipratropium, le tiotropium ; – des antitussifs antihistaminiques H1 : l’alimémazine, la chlorphénamine, l’oxomémazine, le piméthixène, la prométhazine ; – des mydriatiques en collyre : l’atropine, le cyclopentolate ; – etc.



Personnes qui consomment de l’alcool et patients alcoolodépendants 19-7 Les médicaments dont les effets atropiniques sont non désirés et gênants appartiennent à des classes thérapeutiques variées. Ce sont : – les antidépresseurs imipraminiques ; – la plupart des antihistaminiques H1 sédatifs ; – un antiarythmique : le disopyramide ; – un antalgique : le néfopam ; – des antiémétiques neuroleptiques ou antihistaminiques H1 ; – de nombreux neuroleptiques, notamment la plupart des phénothiazines et la clozapine, la loxapine, le pimozide (par contre, l’halopéridol a un effet atropinique faible) ; – un médicament utilisé dans la maladie d’Alzheimer : la mémantine ; – etc. + Lire la fiche M1 “Le syndrome atropinique en bref”.

Addition de risques d’hypokaliémie. Le sevrage alcoolique expose à une hypokaliémie. L’association avec un médicament ayant cet effet majore le risque. Les médicaments hypokaliémiants sont principalement : • des médicaments qui augmentent les pertes urinaires de potassium : – les diurétiques hypokaliémiants tels que les diurétiques de l’anse, les thiazidiques et apparentés, l’acétazolamide ; – un antifongique : l’amphotéricine B intraveineuse ; – les corticoïdes, le tétracosactide ; – certains antibiotiques tels que les aminosides ; – un inhibiteur de la synthèse des androgènes : l’abiratérone, par hyperaldostéronisme ; • des médicaments qui augmentent les pertes digestives de potassium : les laxatifs, notamment les laxatifs stimulants, les cytotoxiques émétisants ; • des médicaments qui font entrer le potassium dans les cellules : – des immunodépresseurs : le sirolimus, l’évérolimus, le temsirolimus, le léflunomide, le bélatacept ; – les bêta-2 stimulants : de courte durée d’action, tels que le salbutamol, la terbutaline et le fénotérol, et ceux d’action prolongée, tels que le salmétérol, le formotérol, l’indacatérol, ainsi que le bambutérol et la ritodrine ; – un bronchodilatateur : la théophylline ; – la caféine ; – l’insuline ; – etc. ; • et d’autres, par un mécanisme peu ou pas connu : – des antiviraux : le bocéprévir, le télaprévir ; – les antifongiques azolés ; les échinocandines : la caspofungine, l’anidulafungine, la micafungine ; la flucytosine ; – un anticancéreux : l’éribuline. La réglisse et l’alcool sont hypokaliémiants. + Lire la fiche B3 “Hypokaliémies médicamenteuses en bref”.

Addition de risques de tachycardie.

Addition de risques de dépression.

Le sevrage alcoolique provoque des tachycardies. L’association avec un médicament ayant cet effet majore le risque. Les médicaments qui augmentent la fréquence cardiaque et augmentent le travail du muscle cardiaque sont principalement : – un bronchodilatateur : la théophylline ; – la caféine ; – les sympathomimétiques bêta-adrénergiques (alias bêta-2 stimulants) de courte durée d’action tels que le salbutamol, la terbutaline et le fénotérol, et ceux d’action prolongée, tels que le salmétérol, le formotérol, l’indacatérol, ainsi que le bambutérol et la ritodrine ; – les sympathomimétiques vasoconstricteurs utilisés comme décongestionnants tels que la pseudoéphédrine, l’oxymétazoline, l’éphédrine, le tuaminoheptane, la naphazoline ; – l’adrénaline ; – les atropiniques ; – des vasodilatateurs : le buflomédil, le cilostazol, le minoxidil ; – les inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5 : le sildénafil, le tadalafil, le vardénafil ; – un hyperglycémiant : le diazoxide ; – le dipyridamole ; – la lévothyroxine et autres hormones thyroïdiennes ; – un antifongique : la caspofungine ; – des immunodépresseurs : le tacrolimus, le sirolimus, le basiliximab, le daclizumab, les immunoglobulines antilymphocytes ; – des anticancéreux : le rituximab, le paclitaxel, le docétaxel, le cabazitaxel, le bévacizumab, le bortézomib, l’imatinib, la clofarabine ; – un inhibiteur de la synthèse des androgènes : l’abiratérone ; – un inhibiteur de la recapture de la noradrénaline utilisé dans les hyperactivités avec déficit de l’attention : l’atomoxétine ; – un psychostimulant : le modafinil ; – un sédatif : le méprobamate ; – les amphétaminiques tels que la bupropione (alias amfébutamone), la sibutramine ; – la venlafaxine, les antidépresseurs imipraminiques ; – la buspirone ; – un antalgique : le néfopam ; – le fenspiride ; – le glatiramère ; – la varénicline ; – un médicament utilisé dans la thrombocytémie : l’anagrélide ; – etc. L’alcool aussi expose aux tachycardies.

Le sevrage alcoolique expose aux dépressions. L’association avec un autre médicament ayant cet effet majore le risque. + Lire le chapitre 19-3 “Patients déprimés”.

Addition de risque d’hypertension. Le sevrage alcoolique expose à une hypertension artérielle. L’association avec un médicament ayant cet effet majore le risque. + Lire le chapitre 2-1 “Patients hypertendus”.

Addition de risques d’anxiété. Le sevrage alcoolique est source d’anxiété. Le risque est majoré par la prise d’un médicament provoquant, soit une anxiété, soit des symptômes physiques qui sont confondus avec une anxiété ou deviennent source d’anxiété. + Lire le chapitre 19-6 “Patients anxieux”.

Addition de risques de tremblement. Le sevrage alcoolique provoque des tremblements. L’association avec un médicament ayant cet effet majore le risque. Les médicaments qui causent ou aggravent des tremblements sont principalement : les médicaments qui exposent aux troubles extrapyramidaux, les médicaments qui exposent au syndrome sérotoninergique. Les médicaments qui entraînent ou aggravent des troubles extrapyramidaux sont principalement : – les neuroleptiques antipsychotiques ; – les neuroleptiques “cachés” commercialisés comme antiallergiques tels que l’alimémazine, la prométhazine, comme traitement des migraines tels que la flunarizine, comme traitement des troubles du sommeil tels que l’acéprométazine ; – les neuroleptiques antiémétiques tels que le métoclopramide, l’alizapride et la métopimazine ; – les sétrons ; – certains antidépresseurs notamment les inhibiteurs dits sélectifs de la recapture de la sérotonine (IRS) ; – un anxiolytique : la buspirone ; – la trimétazidine ; – les anticholinestérasiques utilisés dans la maladie d’Alzheimer ; – des inhibiteurs calciques notamment le diltiazem, le vérapamil, l’amlodipine ; – un antiépileptique : l’acide valproïque ; – un immunodépresseur faible ayant une activité antipaludique : la chloroquine ; – etc. Les inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO) sont au premier plan du risque de syndrome sérotoninergique avec des conséquences cliniques graves, qu’ils soient non sélectifs (l’iproniazide, un antidépresseur ; et le linézolide, un antibiotique) ou sélectifs de type A (le moclobémide, un antidépresseur) ou sélectifs de type B (la sélégiline et la rasagiline, utilisés comme antiparkinsoniens). Le syndrome sérotoninergique a aussi été décrit chez des patients traités par : – des antidépresseurs imipraminiques inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline : l’amitriptyline, l’amoxapine, la clomipramine, la désipramine, la dosulépine, l’imipramine ; – les antidépresseurs inhibiteurs dits sélectifs de la recapture de la sérotonine : le


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19-7 Personnes qui consomment de l’alcool et patients alcoolodépendants citalopram, l’escitalopram, la fluoxétine, la fluvoxamine, la paroxétine, la sertraline ; – des antidépresseurs inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline non imipraminiques : le milnacipran, la venlafaxine, la duloxétine ; – d’autres antidépresseurs : la miansérine, la mirtazapine, le millepertuis ; – certains opioïdes : le dextrométhorphane, le fentanyl, l’hydromorphone, l’oxycodone, la péthidine, le tramadol ; – un “stabilisant” de l’humeur : le lithium ; – des antimigraineux : l’almotriptan, l’élétriptan, le frovatriptan, le naratriptan, le rizatriptan, le sumatriptan, le zolmitriptan, la dihydroergotamine ; – un anxiolytique : la buspirone ; – un anorexigène amphétaminique : la sibutramine ; – un amphétaminique utilisé dans le sevrage tabagique : la bupropione (alias amfébutamone) ; – un acide aminé : le tryptophane ; – un inhibiteur de la recapture de la noradrénaline utilisé dans les hyperactivités avec déficit de l’attention : l’atomoxétine ; – le bleu de méthylène ; – des antiémétiques : les sétrons ; – un antidépresseur inhibiteur dit sélectif de la recapture de la sérotonine utilisé dans l’éjaculation prématurée : la dapoxétine. + Lire la fiche M3 “Le syndrome sérotoninergique en bref”. Les autres médicaments qui exposent au tremblement sont principalement : – un médicament antabuse : le disulfirame ; – un myorelaxant, utilisé aussi dans l’alcoolodépendance : le baclofène ; – la lévothyroxine et autres hormones thyroïdiennes ; – des médicaments de l’asthme : la théophylline, le montélukast ; – des immunodépresseurs : le tacrolimus, la ciclosporine, l’acide mycophénolique, le muromonab-CD3 ; – etc.

19-7-2-2 Patients sous benzodiazépine ou apparenté Les benzodiazépines par voie orale sont les médicaments de premier choix en prévention des formes graves des syndromes de sevrage, particulièrement du risque de convulsions. Sur une période de quelques jours, les effets indésirables sont en général acceptables. Sur le profil d’effets indésirables et les interactions des benzodiazépines : + Lire la section 19-4-2 “Patients sous benzodiazépine ou apparenté”.

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19-7-2-3 Patients sous antiépileptique Les antiépileptiques autres que les benzodiazépines sont moins efficaces et provoquent plus d’effets indésirables et d’interactions que les benzodiazépines ou apparentés dans la prévention des syndromes de sevrage. Leur balance bénéfices-risques n’est pas favorable dans la prévention des complications du sevrage alcoolique. Sur le profil d’effets indésirables et les interactions des antiépileptiques : + Lire le chapitre 12-1 “Patients épileptiques”.

19-7-2-4 Patients sous vitamine B1, alias thiamine En raison d’une possible carence en vitamine B1, alias thiamine, chez les patients alcoolodépendants et de ses complications graves, et malgré l’absence d’évaluation comparative, un apport en vitamine B1 est largement réalisé par voie orale, à forte dose car elle est mal absorbée. Une administration par voie intraveineuse est préférée en cas d’état nutritionnel altéré, a fortiori en cas de complications à type d’encéphalopathies de Gayet-Wernicke, ou de béribéri, des urgences médicales. Le risque d’encéphalopathie de Gayet-Wernicke semble accru par le sevrage alcoolique. La vitamine B1 expose les patients à des accidents anaphylactiques graves parfois mortels, en particulier avec la voie parentérale.

Des médicaments aggravent des réactions d’hypersensibilité. La vitamine B1 expose à des réactions d’hypersensibilité. Certains médicaments aggravent cette réaction. Il s’agit par exemple des médicaments qui provoquent des angiœdèmes : les inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (IEC), les sartans (alias antagonistes de l’angiotensine II) et l’aliskirène. D’autres médicaments interfèrent avec les mécanismes de compensation lors d’un accident allergique et en aggravent les conséquences : ainsi les bêtabloquants diminuent les réactions cardiovasculaires en cas de choc anaphylactique ou d’hypotension artérielle.

19-7-2-5 Patients sous vitamine B6, alias pyridoxine La vitamine B6, alias pyridoxine, est parfois utilisée dans le cadre d’un sevrage alcoolique, bien qu’aucune évaluation probante ne le justifie. La vitamine B6 est rapidement absorbée par le tube digestif, puis transformée en plusieurs métabolites actifs. Après oxydation

hépatique, les métabolites sont éliminés dans les urines. La vitamine B6 expose les patients à des neuropathies périphériques dépendant de la dose et de la durée de traitement.

Addition de risques de neuropathie. La vitamine B6 expose à des neuropathies périphériques. L’association avec un autre médicament ayant cet effet majore le risque. + Lire la fiche E12b “Neuropathies médicamenteuses en bref”.

Lévodopa : effets diminués par la vitamine B6. La vitamine B6 augmente l’activité de l’enzyme qui catalyse la décarboxylation de la lévodopa. Elle augmente la destruction périphérique de la lévodopa et diminue ses effets. Cette interaction est annulée en cas d’association avec un inhibiteur de la dopa décarboxylase périphérique.

Phénobarbital, phénytoïne : effets par la vitamine B6 diminués. La vitamine B6 diminue les concentrations plasmatiques de phénobarbital et de phénytoïne.

19-7-2-6 Patients sous neuroleptique Les neuroleptiques n’ont pas d’efficacité démontrée en prévention de la survenue d’un delirium tremens. Ils augmentent le risque de convulsions. Leur balance bénéfices-risques est défavorable dans la prévention des syndromes de sevrage. Cependant, quand les benzodiazépines, traitement de première intention, ne sont pas efficaces sur les hallucinations, un neuroleptique tel que l’halopéridol, est une alternative habituelle, utilisée aussi en cas d’agitation difficilement contrôlable. Sur le profil d’effets indésirables et les interactions des neuroleptiques : + Lire le chapitre 19-1 “Patients psychotiques”.

19-7-2-7 Patients sous bêtabloquant Des bêtabloquants sont parfois utilisés pour contrôler certains symptômes physiques du sevrage alcoolique, sans efficacité démontrée. Ils augmentent le risque d’hallucinations et diminuent les signes cliniques signalant l’hypoglycémie. Pour le profil d’effets indésirables et les interactions des bêtabloquants : + Lire la section 2-1-5 “Patients sous bêtabloquant”.



Personnes qui consomment de l’alcool et patients alcoolodépendants 19-7 19-7-2-8 Patients sous clonidine


La clonidine est parfois utilisée pour contrôler certains symptômes physiques du sevrage alcoolique, sans efficacité démontrée. La clonidine augmente le risque de cauchemars et de sédation. Pour le profil d’effets indésirables et les interactions de la clonidine : + Lire la section 2-1-7 “Patients sous moxonidine, clonidine ou autre antihypertenseur central.

Addition de risques de dépression.

19-7-3 Patients sous acamprosate L’acamprosate est un analogue du GABA et de la taurine. Ce n’est pas un médicament de sevrage. Il est destiné à diminuer l’appétence pour l’alcool. C’est le médicament d’aide au maintien de l’abstinence le mieux évalué à long terme. Il augmente la proportion de patients abstinents.

19-7-3-1 Éléments du métabolisme de l’acamprosate L’acamprosate est lentement absorbé. Il n’est pas métabolisé. L’acamprosate est éliminé sous forme inchangée par voie rénale.

19-7-3-2 Profil d’effets indésirables de l’acamprosate Le profil d’effets indésirables de l’acamprosate est principalement constitué de : – troubles digestifs : diarrhées, nausées, vomissements, moins souvent, douleurs abdominales ; – troubles cutanés : prurits, rashs maculopapulaires, rarement éruptions bulleuses ; – troubles neuropsychiques : dépressions, troubles de la libido ; – réactions d’hypersensibilité rares dont des urticaires, angiœdèmes, anaphylaxies. Dans un essai, des décès par décompensation cirrhotique ont semblé plus fréquents dans le groupe traité par l’acamprosate. L’acamprosate est tératogène chez certains animaux.

L’acamprosate expose à des dépressions. L’association avec un autre médicament ayant cet effet majore ce risque. + Lire le chapitre 19-3 “Patients déprimés”.

Mesure à prendre. Chez les patients abstinents depuis peu, un soutien psychosocial est la base de l’accompagnement. Quand l’acamprosate est choisi comme moyen complémentaire d’aide à l’abstinence, mieux vaut porter une attention particulière à un risque de dépression et surveiller les changements d’humeur ou de comportement, d’autant plus qu’un autre médicament à effets dépressifs est utilisé.

Aggravation de cirrhose. Au cours d’un essai clinique évaluant l’acamprosate, des décompensations cirrhotiques mortelles ont été observées. De très nombreux médicaments sont susceptibles de causer une atteinte hépatique. L’association avec un autre médicament ayant cet effet majore ce risque. + Lire la fiche E6a “Hépatites aiguës médicamenteuses en bref”.

Mesure à prendre. Chez les patients cirrhotiques, en complément du soutien psychosocial, mieux vaut essayer une autre option que l’acamprosate. 19-7-3-4 Médicaments néphrotoxiques : effets de l’acamprosate augmentés

Diminution de l’élimination rénale de l’acamprosate. L’acamprosate est éliminé sous forme inchangée par le rein. De très nombreux médicaments ont des effets sur la fonction rénale, qui exposent à une diminution de l’élimination rénale, et une accumulation de l’acamprosate. Certains médicaments exposent à une insuffisance rénale fonctionnelle. Les diurétiques, les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), les inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC), les sartans et l’aliskirène exposent à une insuffisance rénale fonctionnelle par divers mécanismes. Les diurétiques provoquent une natriurèse élevée qui entraîne une hypovolémie et ainsi une insuffisance rénale fonctionnelle. Les AINS, par leur effet inhibiteur de la synthèse des prostaglandines, diminuent la perfusion rénale chez les personnes dont la perfusion glomérulaire est dépendante de l’effet vasodilatateur des prostaglandines : en cas par exemple d’hypovolémie, de déshydratation, d’insuffisance cardiaque, de sténose de l’artère rénale. Les IEC, les sartans et l’aliskirène inhibent la régulation de la perfusion glomérulaire.

De très nombreux médicaments exposent à une insuffisance rénale organique, dont surtout : – des anti-infectieux : les aminosides, la vancomycine, la téicoplanine, la céfalotine, les polymyxines telles que la colistine, les fluoroquinolones, l’amphotéricine B, l’aciclovir, le valaciclovir, le ténofovir, la rilpivirine, l’adéfovir, le ganciclovir, le cidofovir, la pentamidine, le foscarnet, le voriconazole ; – des anticancéreux : le méthotrexate, le carboplatine, le cisplatine, l’oxaliplatine, l’ifosfamide, le raltitrexed, le sorafénib, l’éribuline, le cabazitaxel, l’aldesleukine ; – des immunodépresseurs : la ciclosporine, le tacrolimus, le sirolimus, l’évérolimus ; – les immunoglobulines intraveineuses ; – des chélateurs : le déférasirox, la déféroxamine ; – un agent osmotique : le mannitol ; – un “stabilisant” de l’humeur : le lithium ; – les produits de contraste iodés ; – un antiagrégant plaquettaire : le ticagrélor ; – des hypolipidémiants : les fibrates ; – des hypoglycémiants : l’exénatide, le liraglutide ; – etc. + Lire la fiche P4 “Rein et médicaments en bref”.

19-7-4 Patients sous naltrexone La naltrexone est un antagoniste morphinique dont l’efficacité dans le maintien de l’abstinence n’est pas démontrée à long terme. Ce n’est pas un médicament de sevrage.

19-7-4-1 Éléments du métabolisme de la naltrexone La naltrexone est absorbée, puis métabolisée par le foie, en un métabolite, le 6-ß-naltrexol qui possède une faible activité antagoniste des récepteurs morphiniques. La demi-vie d’élimination plasmatique de la naltrexone est d’environ 4 à 13 heures. La naltrexone et son métabolite sont éliminés presque exclusivement par voie rénale.


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19-7 Personnes qui consomment de l’alcool et patients alcoolodépendants 19-7-4-2 Profil d’effets indésirables de la naltrexone Le profil d’effets indésirables de la naltrexone est principalement constitué de : – troubles digestifs : pertes d’appétit, douleurs abdominales, diarrhées, nausées, vomissements ; – douleurs dentaires ; – troubles neuropsychiques : somnolences, troubles du sommeil, sensations vertigineuses, céphalées, anxiétés, dépressions, idées suicidaires, hallucinations ; – infections : respiratoires, urinaires, gastro-intestinales ; – pneumopathies à éosinophiles ; – troubles ORL : congestions nasales, épistaxis, éternuements, enrouements, toux, myosis, acouphènes ; – atteintes hépatiques ; – réactions d’hypersensibilité avec urticaires, dyspnées, angiœdèmes, chocs anaphylactiques ; – rhabdomyolyses ; – rétentions urinaires, douleurs mictionnelles ; – troubles de l’éjaculation et insuffisances de la fonction érectile.

19-7-4-3 Médicaments néphrotoxiques : effets de la naltrexone augmentés La naltrexone est principalement éliminée par le rein. Une diminution de la fonction rénale produit une accumulation de la naltrexone et une augmentation de ses effets dose-dépendants. De nombreux médicaments exposent à une insuffisance rénale. Parmi les plus utilisés, les diurétiques, les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), les inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC), les sartans et l’aliskirène exposent à une insuffisance rénale fonctionnelle par divers mécanismes. De très nombreux médicaments exposent à une insuffisance rénale organique. + Lire la fiche P4 “Rein et médicaments en bref”.

19-7-4-4 Antagonisme d’effets des opioïdes La naltrexone est un antagoniste des récepteurs opioïdes. Chez les patients douloureux traités par un antalgique opioïde, la naltrexone provoque une réapparition de la douleur et chez les patients toxicomanes substitués, elle est à l’origine de syndromes de sevrage. Les agonistes purs sont l’alfentanil, la codéine, le dextropropoxyphène, la dihydrocodéine, le fentanyl, l’hydromorphone, la méthadone, la morphine, l’oxycodone, la péthidine, le rémifentanil, le sufentanil,le tramadol.

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Les agonistes-antagonistes des récepteurs aux opioïdes sont la buprénorphine, la nalbuphine, la pentazocine.

De plus, opioïdes, benzodiazépines, oxybate de sodium, exposent aux dépressions respiratoires.

Mesure à prendre. Chez les patients qui sont dépendants aux opioïdes, mieux vaut écarter la naltrexone pour le maintien de l’abstinence alcoolique, y compris quand ils sont en cours de sevrage aux opioïdes. Chez les patients douloureux traités par opioïde, la naltrexone est à écarter, d’autres options existent. Une augmentation des doses d’opioïde expose à des dépressions respiratoires. En cas de chirurgie nécessitant une analgésie par opioïde, arrêter le traitement par naltrexone quelques jours avant.

Addition de dépressions et d’idées


Addition d’effets indésirables hépatiques. La naltrexone est hépatotoxique. L’association avec un autre médicament ayant cet effet majore ce risque. + Lire la fiche E6a “Hépatites aiguës médicamenteuses en bref”.

Mesure à prendre. Mieux vaut éviter d’utiliser la naltrexone dans le maintien de l’abstinence chez les patients insuffisants hépatiques ou atteints d’hépatites aiguës. D’autres options existent.

Addition d’effets sédatifs. La naltrexone a des effets sédatifs. L’association avec un autre médicament ayant cet effet majore le risque. L’altération de la vigilance rend dangereuses certaines activités, dont l’utilisation de machines et véhicules. Les médicaments sédatifs sont principalement : – les opioïdes (antalgiques, antitussifs et traitements de substitution) ; – les antiépileptiques ; – les neuroleptiques, dont l’indoramine ; – les hypnotiques, les benzodiazépines et apparentés, le rameltéon ; – les anxiolytiques non benzodiazépines, tels que les carbamates, la buspirone ; – les antidépresseurs et plus particulièrement ceux qui ont des effets sédatifs marqués : l’amitriptyline, la clomipramine, la doxépine, la maprotiline, la miansérine, la mirtazapine, la trimipramine, mais aussi les inhibiteurs dits sélectifs de la recapture de la sérotonine ; – les antihistaminiques H1 sédatifs, dont le pizotifène ; – les antihypertenseurs centraux, tels que la clonidine, la guanfacine, la méthyldopa, la moxonidine ; – des myorelaxants : le dantrolène, la tizanidine, le méthocarbamol, le baclofène (utilisé aussi dans l’alcoolodépendance) ; – un anticancéreux : le thalidomide ; – etc. Il en est de même pour l’alcool.

suicidaires. La naltrexone expose aux dépressions. L’association de la naltrexone avec un autre médicament ayant cet effet majore ce risque. + Lire le chapitre 19-3 “Patients déprimés”.

Addition de risques de convulsions. La naltrexone abaisse le seuil de convulsion. L’association de naltrexone avec un autre médicament ayant cet effet majore le risque. Toute personne bien portante peut convulser dans certaines circonstances. La susceptibilité individuelle est variable. Le seuil de convulsion dépend de facteurs endogènes (notamment génétiques) et exogènes, tels que la fièvre, ou de nombreux médicaments. L’addition de facteurs qui abaissent le seuil de convulsion augmente le risque de crise convulsive. + Lire la fiche E12a “Médicaments qui abaissent le seuil de convulsion en bref”.

Addition d’effets indésirables musculaires. La naltrexone expose à des effets indésirables musculaires. L’association avec un autre médicament ayant cet effet majore le risque. Les médicaments qui exposent aux atteintes musculaires sont principalement : les médicaments qui exposent aux rhabdomyolyses (c'est-à-dire aux destructions des cellules musculaires), ou à des myopathies, ou aux crampes, ou qui bloquent la plaque neuromusculaire, où l'influx nerveux stimule le muscle. Certains médicaments se trouvent dans plusieurs de ces groupes. Les médicaments qui exposent aux rhabdomyolyses sont principalement : – des hypolipidémiants : les statines avec un effet dose-dépendant, les fibrates, l’ézétimibe, l’acide nicotinique ; – les neuroleptiques ; notamment lors d’un syndrome malin, mais aussi parfois de manière isolée ; – un anesthésique : le propofol ; – un curarisant dépolarisant utilisé en anesthésie : le suxaméthonium ; – des anticancéreux : l’imatinib, le sunitinib, le dasatinib, la trabectédine ; la nélarabine ; Et aussi : – des médicaments cardiovasculaires : la nifédipine, le losartan, l’oxprénolol, la streptokinase ; – des rétinoïdes : l’isotrétinoïne, l’acitrétine ; – un antalgique ; le ziconotide ; – un antagoniste morphinique : la naltrexone ; – les inhibiteurs de la pompe à protons ; – des immunodépresseurs : la ciclosporine, le tacrolimus ; – des antibiotiques : les fluoroquinolones, la daptomycine, le linézolide ; – divers antirétroviraux, en particulier les



Personnes qui consomment de l’alcool et patients alcoolodépendants 19-7 inhibiteurs nucléosidiques ou nucléotidiques de la transcriptase inverse, les inhibiteurs de la protéase du HIV, les inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse, le raltégravir, le maraviroc ; – les interférons ; – un antiparasitaire : la pentamidine ; – un antifongique : la terbinafine ; – des antiépileptiques : la gabapentine, la prégabaline, la lamotrigine, le zonisamide ; – les antiparkinsoniens inhibiteurs de la catéchol-O-méthyl-transférase (COMT) périphérique : l’entacapone, la tolcapone ; – des amphétaminiques : la dexamfétamine, la métamfétamine ; la phénylpropanolamine, la bupropione alias amfébutamone ; – des antidépresseurs : l’amoxapine, la venlafaxine, l’agomélatine ; – des antihistaminiques H1 : la doxylamine, la diphenhydramine ; – un médicament utilisé dans la goutte : la colchicine ; – un hypo-uricémiant : le fébuxostat ; – un bêta-2 stimulant : la ritodrine ; – un bronchodilatateur : la théophylline ; – un chélateur du cuivre : la trientine ; – certains compléments alimentaires comme les préparations à base de levure de riz rouge ; – etc. Ainsi que les médicaments qui induisent des comas ou des convulsions prolongées tels que les benzodiazépines, les opioïdes, la théophylline, etc. Une consommation élevée d’alcool est un facteur d’atteinte musculaire chez les patients prenant une statine. Myopathies. Les médicaments qui exposent à des myopathies sont principalement : – un médicament utilisé dans la goutte : la colchicine ; – des immunodépresseurs faibles ayant un effet antipaludique : l'hydroxychloroquine, la chloroquine ; – les corticoïdes ; – un immunodépresseur : la ciclosporine ; – des rétinoïdes : l'isotrétinoïne, l'acitrétine ; – des antibiotiques : la daptomycine, la rifampicine, le linézolide ; – un antiviral : la telbivudine ; – un antiparkinsonien : la sélégiline ; – les inhibiteurs de la pompe à protons ; – un antithyroïdien : le carbimazole ; – un “stabilisant de l'humeur” : l'amiodarone ; – un médicament cardiovasculaire : le lithium ; – etc. Crampes. Les médicaments qui exposent aux crampes par perturbation hydroélectrolytique sont : – les diurétiques, notamment les thiazidiques ou de l’anse du fait de l’hyponatrémie ; – des laxatifs ; – les corticoïdes.

Certains médicaments induisent des crampes parfois symptômes de rhabdomyolyses. + Lire la fiche E12c “Crampes musculaires médicamenteuses en bref”. Les médicaments qui exposent aux crampes par divers autres mécanismes sont : – les hormones thyroïdiennes telles la lévothyroxine, généralement en cas de surdose car les crampes sont un symptôme de l’hyperthyroïdie ; – le tériparatide et l’hormone parathyroïdienne recombinante ; – des médicaments de l’asthme et de la bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) : les sympathomimétiques bêtaadrénergiques (alias bêta-2 agonistes), qu’ils soient de demi-vie courte tels le salbutamol, la terbutaline et le fénotérol, ou de demi-vie longue tels le salmétérol, le formotérol, l’indacatérol, le bambutérol et la ritodrine ; – des médicaments cardiovasculaires : les bêtabloquants, les inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC) et les sartans, l’ivabradine ; – des dérivés vasoconstricteurs de l’ergot de seigle : la bromocriptine, le méthysergide ; – des antiestrogènes : le tamoxifène, le torémifène, le fulvestrant ; – des médicaments de l’ostéoporose : les agonistes/antagonistes des estrogènes tels le raloxifène, le bazédoxifène et le lasofoxifène ; le strontium ; – un antibiotique : la télithromycine ; – des anticancéreux : le raltitrexed, le nilotinib, le lénalidomide, le bortézomib, l’oxaliplatine ; – des anticholinestérasiques utilisés dans la myasthénie telle la néostigmine en cas de surdose, ou dans la maladie d’Alzheimer tel le donépézil ; – un antihistaminique H1 : le pizotifène ; – un “stabilisant de l’humeur” : le lithium ; – un inhibiteur de la monoamine oxydase (IMAO) B antiparkinsonien : la sélégiline ; – un antagoniste des récepteurs de l’endothéline : le bosentan ; – un médicament utilisé dans la maladie de Gaucher : le miglustat ; – l’oxybate de sodium ; – la toxine botulique ; – des hypoglycémiants : les glitazones ; – etc. Blocage neuromusculaire. Certains médicaments entraînent un blocage de la plaque neuromusculaire. Ce sont principalement : – les curarisants tels que le suxaméthonium, le rocuronium ; – les inhibiteurs calciques ; – les antibiotiques aminosides ; – les sels de magnésium ; – des antiarythmiques : la propafénone, la cibenzoline ; la quinidine et l’hydroquinidine ; – la toxine botulique ; – etc.

19-7-5 Patients sous disulfirame Le disulfirame est un inhibiteur de l’aldéhyde déshydrogénase, une enzyme qui métabolise l’acétaldéhyde, un métabolite de l’alcool. L’accumulation d’acétaldéhyde provoque des réactions désagréables. En cas de consommation d’alcool, les conséquences de cet effet dit antabuse sont parfois graves voire mortelles. Le disulfirame diminue la consommation d’alcool, surtout quand la prise effective est supervisée par l’entourage ou un soignant. Le disulfirame n’est pas un médicament de sevrage.

19-7-5-1 Éléments du métabolisme du disulfirame Le disulfirame est absorbé et rapidement métabolisé par la glutathion réductase en diéthyldithiocarbamate. Celuici est métabolisé par le foie, puis éliminé presque exclusivement par voie rénale. Une insuffisance rénale produit une accumulation de disulfirame. Par ailleurs, le disulfirame est un inhibiteur d’enzymes hépatiques, en particulier de l’isoenzyme CYP 2E1 du cytochrome P450. Il diminue le métabolisme de nombreux médicaments et augmente leurs effets.

19-7-5-2 Profil d’effets indésirables du disulfirame Le profil d’effets indésirables du disulfirame est principalement constitué de : – effets antabuses aux conséquences graves parfois mortelles ; + Lire la section 19-7-5-3 “Association disulfirame et alcool : effet antabuse”. – hépatites parfois mortelles ; – fatigues au début du traitement ; – effets indésirables neuropsychiques : encéphalopathies avec troubles de la concentration, troubles de la mémoire, somnolences, anxiétés, dépressions, confusions, désorientations, délires paranoïaques, hallucinations, ataxies, altérations de la motricité fine, paroles inarticulées, tremblements ; neuropathies périphériques, neuropathies optiques ; – troubles digestifs, troubles du goût ; – modifications de l’odeur de la sueur et de l’haleine ; – céphalées ; – insuffisances de la fonction érectile ; – bronchospasmes ; – réactions cutanées allergiques. Le disulfirame est tératogène.


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19-7 Personnes qui consomment de l’alcool et patients alcoolodépendants 19-7-5-3 Association disulfirame et alcool : effet antabuse L’association de disulfirame avec l’alcool produit un effet dit antabuse aux conséquences graves, parfois mortelles. Un effet antabuse peut survenir y compris quand l’alcool est présent sous forme d’excipient ou lors de l’utilisation de produits de toilette tels qu’après-rasages et parfums se traduisant par un flush du visage. L’intensité et la durée des symptômes sont variables. Ils surviennent parfois pour de petites doses d’alcool. L’effet antabuse est surtout constitué de : – troubles liés à la vasodilatation périphérique : flushs du visage, cou, tronc et membre, sueurs, soifs, céphalées pulsatiles, hypotensions artérielles, sensations vertigineuses, malaises, pertes de conscience, palpitations ; – troubles cardiaques : collapsus, arythmies cardiaques, angors, infarctus du myocarde, insuffisances cardiaques, morts subites ; – troubles neurologiques : visions troubles, convulsions ; – dépressions respiratoires, bronchospasmes ; – troubles digestifs : nausées, vomissements.

Mesure à prendre. Informer soigneusement les patients des risques liés à la prise d’alcool associé au disulfirame. Mieux vaut attendre au moins 24 heures entre la dernière consommation d’alcool et la première prise de disulfirame et 14 jours entre la fin d’un traitement par disulfirame et la consommation d’alcool. De très nombreux médicaments contiennent de l’alcool parmi leurs excipients, surtout des solutions buvables ou injectables. Il s’agit principalement : – de cytotoxiques en solution injectable : le paclitaxel, le docétaxel, le temsirolimus ; – d’antirétroviraux en solution buvable : le tipranavir, l’association lopinavir + ritonavir ; – un antifongique : l’anidulafungine en solution injectable ; – certaines solutions buvables de vitamine D ; – de nombreux psychotropes en solution buvable (amitriptyline, chlorpromazine, etc.) ou injectable (diazépam, etc.) ; – certaines préparations à base de plantes ; – de nombreux sirops antitussifs et bains de bouche ; – etc. 19-7-5-4 Addition d’effets indésirables

Médicaments hépatotoxiques. Le disulfirame expose à des hépatites mortelles. L’association avec une autre substance hépatotoxique majore ce risque. + Lire la fiche E6a “Hépatites aiguës médicamenteuses en bref”.

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Aggravation de troubles psychotiques. Le disulfirame expose aux hallucinations et aux réactions psychotiques. L’association avec un autre médicament ayant cet effet augmente ce risque. Ces médicaments sont nombreux, notamment les sympathomimétiques et les atropiniques ainsi que l’alcool. + Lire le chapitre 19-1 “Patients psychotiques”.

Addition de risques de dépression. Le disulfirame expose à des dépressions. L’association avec un autre médicament ayant cet effet majore ce risque. + Lire le chapitre 19-3 “Patients déprimés”.

Addition d’effets sédatifs. Le disulfirame a des effets sédatifs. Son association avec un autre médicament ayant cet effet majore le risque. L’altération de la vigilance rend dangereuses certaines activités, dont l’utilisation de machines et de véhicules. Les médicaments sédatifs sont principalement : – les opioïdes (antalgiques, antitussifs et traitements de substitution) ; – les antiépileptiques ; – les neuroleptiques, dont l’indoramine ; – les hypnotiques, les benzodiazépines et apparentés, le rameltéon ; – les anxiolytiques non benzodiazépines, tels que les carbamates, la buspirone ; – les antidépresseurs et plus particulièrement ceux qui ont des effets sédatifs marqués : l’amitriptyline, la clomipramine, la doxépine, la maprotiline, la miansérine, la mirtazapine, la trimipramine, mais aussi les inhibiteurs dits sélectifs de la recapture de la sérotonine ; – les antihistaminiques H1 sédatifs, dont le pizotifène ; – les antihypertenseurs centraux, tels que la clonidine, la guanfacine, la méthyldopa, la moxonidine ; – des myorelaxants : le dantrolène, la tizanidine, le méthocarbamol, le baclofène (utilisé aussi dans l’alcoolodépendance) ; – un anticancéreux : le thalidomide ; – etc. Il en est de même pour l’alcool. De plus, opioïdes, benzodiazépines, oxybate de sodium, exposent aux dépressions respiratoires. Des médicaments provoquent des bronchospasmes. Le disulfirame provoque des bronchospasmes. Son association avec un autre médicament ayant cet effet majore le risque. + Lire la section 18-1-1 “Des médicaments provoquent des bronchospasmes”.

Addition de risques de neuropathie périphérique. Le disulfirame expose à des neuropathies périphériques. L’association avec un autre médicament ayant cet effet majore ce risque. Les médicaments qui exposent aux neuropathies périphériques sont principalement :

– des anticancéreux : le thalidomide, le lénalidomide, le bortézomib, le cisplatine, l’oxaliplatine, le docétaxel, le paclitaxel, le cabazitaxel, l’éribuline, l’ixabépilone, la vinorelbine, la vindésine, la vincristine, la vinflunine, la tasonermine, la cladribine, la nélarabine, la capécitabine, le sorafénib, le bévacizumab, la brentuximab védotine, le trioxyde d’arsenic, le crizotinib ; – des anti-infectieux : la dapsone, la nitrofurantoïne, les fluoroquinolones, le métronidazole, la pentamidine, le linézolide, l’isoniazide, l’éthambutol, l’association sulfaméthoxazole + triméthoprime (alias cotrimoxazole), l’itraconazole, la griséofulvine, l’amphotéricine B, la flucytosine, la telbivudine ; – des antirétroviraux : les inhibiteurs nucléosidiques ou nucléotidiques de la transcriptase inverse du HIV notamment la stavudine, des inhibiteurs de la protéase du HIV, l’étravirine, l’enfuvirtide ; – l’interféron alfa (pégylé ou non) ; – des médicaments à visée cardiovasculaire : le flécaïnide, l’amiodarone, les statines ; – des médicaments utilisés dans certaines inflammations : le léflunomide, les sels d’or, la sulfasalazine, la mésalazine, l’olsalazine ; des médicaments utilisés dans la goutte : la colchicine, l’allopurinol ; – des immunodépresseurs faibles ayant une activité antipaludique : la chloroquine, l’hydroxychloroquine ; – des immunodépresseurs : la ciclosporine, le tacrolimus ; – un hypoglycémiant : la metformine, car elle cause une carence en vitamine B12 ; – la vitamine B6 (alias pyridoxine) à fortes doses ; – l’almitrine ; – un antabuse : le disulfirame ; – un médicament utilisé dans la maladie de Gaucher : le miglustat ; – les crèmes adhésives dentaires contenant du zinc ; – etc. Il en est de même avec l’alcool en prise chronique. + Lire la fiche E12b “Neuropathies médicamenteuses en bref”.

Addition de risques de neuropathie optique. Le disulfirame expose à des neuropathies optiques. L’association avec un autre médicament ayant cet effet majore ce risque. Les médicaments qui exposent aux neuropathies optiques sont surtout : – des anticancéreux : le paclitaxel, le docétaxel, le cisplatine, le fluorouracil, la vincristine, le bortézomib ; – des immunodépresseurs : les anti-TNFalpha (l’étanercept, l’infliximab, l’adalimumab, le golimumab, le certolizumab) ; – des anti-infectieux : le chloramphénicol, le sulfaméthoxazole, le linézolide, le voriconazole, la quinine, l’éthambutol, l’isoniazide, la streptomycine, l’interféron alfa (pégylé ou non), la didanosine ;



Personnes qui consomment de l’alcool et patients alcoolodépendants 19-7 – les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) ; – un médicament cardiovasculaire : l’amiodarone ; – les diphosphonates ; – un antabuse : le disulfirame ; – un rétinoïde : l’isotrétinoïne ; – un inducteur de l’ovulation : le clomifène ; – un antiépileptique : la vigabatrine ; – des médicaments des troubles de l'érection : le sildénafil, le tadalafil, le vardénafil ; – etc. Il en est de même pour l’alcool en prise chronique.

19-7-5-5 Addition d’effets antabuses L’effet antabuse est majoré par l’association de médicaments ayant cet effet. Les médicaments qui ont un effet antabuse (c’est-à-dire qui produisent une réaction très désagréable lors de l’ingestion d’alcool, faite de bouffées vasomotrices, céphalées, nausées, etc.) sont principalement : – un médicament utilisé pour son effet antabuse : le disulfirame ; – les nitro-imidazolés antibiotiques et antiparasitaires : le métronidazole, le secnidazole, l’ornidazole, le tinidazole ; – les céphalosporines ayant une chaine Nméthylthiotétrazole : le céfamandole, le cefménoxime, la céfopérazone, le céfotetan, la céfazoline, le latamoxef, des céphalosporines ou apparentées et aussi la céfalexine, le céfadroxil, la céfradine ; – des antifongiques imidazolés, y compris par voie locale tels que le kétoconazole ; – un autre antifongique : la griséofulvine ; – un immunodépresseur : le tacrolimus en application cutanée ; Et aussi : – un sulfamide : l’association sulfaméthoxazole + triméthoprime (alias cotrimoxazole) ; – un acaricide utilisé dans la gale : le sulfiram ; – un antiparasitaire : la mépacrine ; – les sulfamides hypoglycémiants : le glibenclamide, le glipizide, le tolbutamide ; – un antihelminthique et immunodépresseur : le lévamisole ; – un cytotoxique : la procarbazine ; – la vitamine B3 alias vitamine PP : l’acide nicotinique ; – un sédatif : l’hydrate de chloral ; – etc. + Lire le chapitre 19-7 “Personnes qui consomment de l’alcool et patients alcoolodépendants”.

19-7-5-6 Aggravation de l’effet antabuse Divers médicaments exposent à une aggravation d’une ou plusieurs conséquences cliniques de l’effet antabuse qui survient en cas de prise d’alcool sous disulfirame.

Augmentation du risque de troubles liés à la vasodilatation périphérique, d’hypotension artérielle, d’angor. L’effet antabuse expose aux troubles liés à la vasodilatation périphérique, aux hypotensions artérielles, aux crises d’angor. Le risque est majoré par l’association avec un autre médicament ayant ces effets. Les médicaments qui exposent aux crises d’angor sont principalement : les médicaments qui diminuent la pression artérielle ; les vasodilatateurs ; les vasoconstricteurs ; et ceux qui entraînent une tachycardie et augmentent le travail cardiaque. Hypotension artérielle. Les médicaments qui diminuent par eux-mêmes la pression artérielle, entraînent une majoration de l’effet hypotenseur des médicaments antihypertenseurs, et exposent à une hypotension orthostatique. Certains de ces médicaments sont utilisés pour le traitement de l’hypertension artérielle. Pour d’autres médicaments, l’hypotension est un effet indésirable : – les alphabloquants tels que le moxisylyte ou ceux utilisés dans l’hypertrophie bénigne de la prostate : l’alfuzosine, la doxazosine, la prazosine, la silodosine, la tamsulosine, la térazosine ; – les dérivés nitrés ; – un antiarythmique : le vernakalant ; – les antidépresseurs imipraminiques ; – un myorelaxant, utilisé aussi dans l’alcoolodépendance : le baclofène ; – la lévodopa et les agonistes dopaminergiques : l’apomorphine, la bromocriptine, la cabergoline, le lisuride, le pergolide, le pramipexole, le ropinirole, la rotigotine ; des inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO) B : la sélégiline, la rasagiline ; – un hypoglycémiant : la dapagliflozine de par son effet hypovolémiant ; – un hyperglycémiant : le diazoxide ; – les neuroleptiques de par leur effet alphabloquant ; – des médicaments des troubles de l’érection : des inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5 : le sildénafil, le tadalafil, le vardénafil ; une prostaglandine : l’alprostadil de par leur effet vasodilatateur ; – un inhibiteur de la recapture de la sérotonine utilisé dans l’éjaculation prématurée : la dapoxétine ; – des dérivés des prostaglandines : l’iloprost, l’époprosténol, le tréprostinil ; – des vasodilatateurs : le bosentan, le sitaxentan, l’ambrisentan ; – des antiémétiques : les sétrons ; – les opioïdes ; – la nicotine ; – un antiglaucomateux alpha-2 stimulant : la brimonidine ; – un antiagrégant plaquettaire : le dipyridamole ; – l’adénosine ; – les anesthésiques généraux ; – l’aldesleukine, le cabazitaxel ; – un médicament utilisé dans la xérostomie postradique : l’amifostine.

L’alcool en prise aiguë, les poppers abaissent la pression artérielle. + Lire le chapitre 2-1 “Patients hypertendus”. Vasodilatation. Les médicaments vasodilatateurs sont surtout : – les inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5 : le sildénafil, le tadalafil, le vardénafil ; – les dérivés nitrés tels que la trinitrine ; – un antiangoreux : le nicorandil ; – un antihypertenseur : le minoxidil ; – les prostaglandines telles que l’iloprost, l’époprosténol, le latanoprost, le bimatoprost, le travoprost ; – des antagonistes des récepteurs de l’endothéline : le bosentan, le sitaxentan, l’ambrisentan ; – un antabuse : le disulfirame ; – l’adénosine ; – la phentolamine ; – le moxisylyte ; – etc. Vasoconstriction. Les médicaments vasoconstricteurs sont surtout : – les triptans ; – certains dérivés de l’ergot de seigle vasoconstricteurs : l’ergotamine, la dihydroergotamine ; – des agonistes dopaminergiques tels que la bromocriptine ; – les sympathomimétiques vasoconstricteurs utilisés comme décongestionnants tels que la pseudoéphédrine, l’oxymétazoline, l’éphédrine, le tuaminoheptane, la naphazoline, la phényléphrine ; – un sympathomimétique alpha : la midodrine ; – la desmopressine, la vasopressine ; – etc. Tachycardie. Les médicaments qui augmentent la fréquence cardiaque et augmentent le travail du muscle cardiaque sont principalement : – un bronchodilatateur : la théophylline ; – la caféine ; – les sympathomimétiques bêta-adrénergiques (alias bêta-2 stimulants) qu’ils soient de courte durée d’action tels que le salbutamol, la terbutaline et le fénotérol, ou d’action prolongée, tels que le salmétérol, le formotérol, l’indacatérol, ainsi que le bambutérol et la ritodrine ; – les sympathomimétiques vasoconstricteurs utilisés comme décongestionnants tels que la pseudoéphédrine, l’oxymétazoline, l’éphédrine, le tuaminoheptane, la naphazoline ; – l’adrénaline ; – les atropiniques ; – des vasodilatateurs : le buflomédil, le cilostazol, le minoxidil ; – les inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5 : le sildénafil, le tadalafil, le vardénafil ; – un hyperglycémiant : le diazoxide ; – le dipyridamole ; – la lévothyroxine et autres hormones thyroïdiennes ;


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19-7 Personnes qui consomment de l’alcool et patients alcoolodépendants – un antifongique : la caspofungine ; – des immunodépresseurs : le tacrolimus, le sirolimus, le basiliximab, le daclizumab, les immunoglobulines antilymphocytes ; – des anticancéreux : le rituximab, le paclitaxel, le docétaxel, le cabazitaxel, le bévacizumab, le bortézomib, l’imatinib, la clofarabine ; – un inhibiteur de la synthèse des androgènes : l’abiratérone ; – un inhibiteur de la recapture de la noradrénaline utilisé dans les hyperactivités avec déficit de l’attention : l’atomoxétine ; – un psychostimulant : le modafinil ; – un sédatif : le méprobamate ; – les amphétaminiques tels que la bupropione (alias amfébutamone), la sibutramine ; – la venlafaxine, les antidépresseurs imipraminiques ; – la buspirone ; – un antalgique : le néfopam ; – le fenspiride ; – le glatiramère ; – la varénicline ; – un médicament utilisé dans la thrombocytémie : l’anagrélide ; – etc. L’alcool aussi expose aux tachycardies. Et aussi. S’y ajoutent : – le sevrage de bêtabloquant ; – des anticancéreux : le rituximab, le paclitaxel, le docétaxel, le bévacizumab, le pémétrexed, le bortézomib, l’imatinib ; – des hypoglycémiants : la rosiglitazone, la pioglitazone.

Mesure à prendre. Mieux vaut informer les patients prenant des médicaments vasodilatateurs ou hypotenseurs des risques auxquels ils s’exposent avec la prise concomitante de substances vasodilatatrices telles que le disulfirame et l’alcool.

Addition de risques de trouble du rythme cardiaque. L’effet antabuse expose à des troubles du rythme cardiaque. L’association avec un autre médicament ayant cet effet majore le risque. + Lire le chapitre 2-4 “Patients en arythmie cardiaque”.

Addition de risques de convulsions. L’effet antabuse expose aux convulsions. L’association avec un autre médicament ayant cet effet majore le risque. + Lire la fiche E12a “Médicaments qui abaissent le seuil de convulsion en bref”.

Amitriptyline : potentialisation de l’effet antabuse. L’amitriptyline aggrave les symptômes antabuse de l’association alcool + disulfirame.

Métronidazole : troubles psychotiques et confusions. L’association de métronidazole et de disulfirame expose à des confusions et des troubles psychotiques.

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Mesure à prendre. Mieux vaut éviter d'associer le disulfirame avec le métronidazole. 19-7-5-7 Accumulation de disulfirame

Médicaments néphrotoxiques : surdose de disulfirame. Le disulfirame est éliminé par voie rénale. Une diminution de la fonction rénale produit une accumulation du disulfirame et une augmentation des effets dose-dépendants, notamment les troubles neuropsychiques. De nombreux médicaments exposent à une insuffisance rénale. Parmi les plus utilisés, les diurétiques, les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), les inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC), les sartans et l’aliskirène exposent à une insuffisance rénale fonctionnelle par divers mécanismes. De très nombreux médicaments exposent à une insuffisance rénale organique. +Lire la fiche P4 “Rein et médicaments en bref”.

Isoniazide : augmentation des concentrations plasmatiques du disulfirame. Chez certains patients, l’association de disulfirame avec l’isoniazide expose à des troubles de coordination, des troubles neuropsychiques dont des troubles du comportement et des somnolences. Le mécanisme n’est pas connu.

Mesure à prendre. Mieux vaut éviter d’associer le disulfirame avec l’isoniazide. 19-7-5-8 Augmentation des concentrations plasmatiques d’autres médicaments Le disulfirame est un inhibiteur des enzymes hépatiques, il diminue le métabolisme de médicaments métabolisés par le foie avec un risque d’accumulation et de surdose.

Antivitamine K : effets augmentés par le disulfirame. Le disulfirame expose à une augmentation des effets anticoagulants des antivitamine K et à des hémorragies.

Phénytoïne : effets augmentés par le disulfirame. Le disulfirame augmente de façon importante et rapide les concentrations plasmatiques de phénytoïne, avec des signes de surdose, en particulier neurologiques.

Théophylline : augmentation de la théophyllinémie par le disulfirame. Le disulfirame augmente la théophyllinémie par inhibition du métabolisme de la théophylline.

Antidépresseurs imipraminiques : augmentation des concentrations plasmatiques par le disulfirame. Le disulfirame augmente les concentrations plasmatiques des antidépresseurs imipraminiques par inhibition de leur métabolisme, et expose à une augmentation de leurs effets indésirables.

Benzodiazépines : sédation augmentée par le disulfirame. Le disulfirame augmente les effets sédatifs des benzodiazépines, par inhibition de leur métabolisme.

Médicaments métabolisés par l’isoenzyme CYP 2E1 : augmentation des effets par le disulfirame. Le disulfirame inhibe le métabolisme des médicaments métabolisés par l’isoenzyme CYP 2E1 du cytochrome P450. Les médicaments métabolisés par l’isoenzyme CYP 2E1 du cytochrome P450 sont principalement : – le paracétamol (en particulier, l’isoenzyme CYP 2E1 du cytochrome P450 est impliquée dans la formation du métabolite hépatotoxique du paracétamol) ; – un anticancéreux : la dacarbazine ; – un neuroleptique utilisé comme antiémétique : la dompéridone ; – un bronchodilatateur : la théophylline ; – des anesthésiques halogénés : l’halothane, le sévoflurane ; – un myorelaxant : la chlorzoxazone ; – etc. + Lire la fiche P1 “Le cytochrome P450 en bref”.

19-7-6 Patients sous topiramate Le topiramate, un antiépileptique, a été évalué chez des patients alcoolodépendants versus placebo dans quelques essais à court terme seulement. Sa balance bénéfices-risques est défavorable. + Lire la section 12-1-10 “Patients sous topiramate ou zonisamide”.

Mesure à prendre. L’interaction est de grande ampleur et rapide chez la plupart des patients exposés à l’association. Mieux vaut ne pas associer la phénytoïne avec le disulfirame.



Personnes qui consomment de l’alcool et patients alcoolodépendants 19-7

19-7-7 Patients sous baclofène Le baclofène est un myorelaxant, analogue du GABA, utilisé en traitement de certaines spasticités musculaires. Les résultats encourageants chez des patients en cours de sevrage alcoolique, dans quelques essais sur de courtes durées, justifient de poursuivre l’évaluation de ce médicament. Les doses explorées, plus élevées que celles utilisées en tant que myorelaxant, incitent à surveiller les effets indésirables encore mal connus dans cette situation.

19-7-7-1 Éléments du métabolisme du baclofène Le baclofène est peu métabolisé. Il est principalement éliminé sous forme inchangée dans les urines.

19-7-7-2 Profil d’effets indésirables du baclofène Le profil d’effets indésirables du baclofène est principalement constitué de : – troubles neuropsychiques : convulsions, somnolences et sédations transitoires, insomnies, fatigues, sensations vertigineuses, confusions, céphalées, dépressions, euphories, hallucinations, paresthésies, ataxies, nystagmus, tremblements, syndromes des jambes sans repos, troubles visuels, acouphènes, ; – syndromes de sevrage à l’arrêt brutal du baclofène : hallucinations, paranoïas, anxiétés, confusions, agitations, convulsions ; – ulcères gastroduodénaux, nausées, vomissements, bouches sèches, altérations du goût, diarrhées, constipations ; – hypotensions artérielles ; – dépressions respiratoires ; – douleurs musculaires, faiblesses musculaires, hypotonies, spasticités ; – hyperglycémies ou hypoglycémies ; – réactions d’hypersensibilité : rashs, prurits ; – sueurs ; – hypothermies rares ; – troubles urinaires ; – atteintes hépatiques ; – dysfonctions érectiles. Les surdoses sont graves : dépressions respiratoires, convulsions, comas.

19-7-7-3 Addition d’effets neuropsychiques

Addition d’effets sédatifs. Le baclofène est sédatif. L’association avec un autre médicament ayant cet effet majore le risque. L’altération de la vigilance rend dangereuses certaines activités, dont l’utilisation de

machines et la conduite de véhicules. L’altération de la vigilance augmente le risque de chute des personnes âgées, et le risque de troubles cognitifs. Les médicaments sédatifs sont principalement : – les opioïdes (antalgiques, antitussifs et traitements de substitution) ; – les antiépileptiques ; – les neuroleptiques, dont l’indoramine ; – les hypnotiques, les benzodiazépines et apparentés, le rameltéon ; – les anxiolytiques non benzodiazépines, tels que les carbamates, la buspirone ; – les antidépresseurs et plus particulièrement ceux qui ont des effets sédatifs marqués : l’amitriptyline, la clomipramine, la doxépine, la maprotiline, la miansérine, la mirtazapine, la trimipramine, mais aussi les inhibiteurs dits sélectifs de la recapture de la sérotonine ; – les antihistaminiques H1 sédatifs, dont le pizotifène ; – les antihypertenseurs centraux, tels que la clonidine, la guanfacine, la méthyldopa, la moxonidine ; – des myorelaxants : le dantrolène, la tizanidine, le méthocarbamol, le baclofène (utilisé aussi dans l’alcoolodépendance) ; – un anticancéreux : le thalidomide ; – etc. Il en est de même pour l’alcool. De plus, opioïdes, benzodiazépines, oxybate de sodium, exposent aux dépressions respiratoires.

Addition d’effets convulsivants. Le baclofène expose à des convulsions. L’association avec un autre médicament ayant cet effet majore le risque. Les médicaments qui abaissent le seuil de convulsion sont principalement des psychotropes : – les neuroleptiques ; – les antihistaminiques H1 sédatifs tels que la dexchlorphéniramine ; – les antidépresseurs imipraminiques et inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO) ; les antidépresseurs inhibiteurs dits sélectifs de la recapture de la sérotonine ; les antidépresseurs inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline : la venlafaxine, le milnacipran, la duloxétine ; et aussi : la miansérine, la mirtazapine ; – un anxiolytique : la buspirone ; – un “stabilisant” de l’humeur : le lithium ; – les sympathomimétiques ; le méthylphénidate ; – les opioïdes, tout particulièrement le tramadol et le dextropropoxyphène ; – des médicaments de la maladie d’Alzheimer : les anticholinestérasiques (le donépézil, la galantamine, la rivastigmine) et la mémantine ; – les atropiniques ; – un antalgique : le néfopam ; – des antispastiques : le baclofène (utilisé aussi dans l’alcoolodépendance), la fampridine ;

– des aides au sevrage tabagique : la bupropione (alias amfébutamone), la varénicline, la nicotine en surdose ; – des antimigraineux : les triptans, des dérivés de l’ergot de seigle tels que l’ergotamine, etc. ; – certains antiépileptiques aggravent ou provoquent parfois des crises convulsives ; – un inhibiteur de la recapture de la noradrénaline utilisé dans les hyperactivités avec déficit de l’attention : l’atomoxétine. Il en est de même pour le sevrage brutal de benzodiazépine. D’autres médicaments qui ne sont pas des psychotropes mais ont des effets indésirables neurologiques centraux sont aussi impliqués : – des antipaludiques : la méfloquine, la quinine et rarement le proguanil ; – des immunodépresseurs faibles ayant une activité antipaludique : la chloroquine, l’hydroxychloroquine ; – des antibiotiques : les quinolones, les bêtalactamines à fortes doses, les carbapénèmes ; – un antirétroviral : l’éfavirenz ; – les interférons ; – des antifongiques : l’amphotéricine B, la flucytosine ; – des bronchodilatateurs : la théophylline et l’aminophylline ; – certains anticancéreux tels que le busulfan, la carmustine, le chlorambucil, la chlorméthine, le cisplatine, la dacarbazine, l’hydroxycarbamide (alias hydroxyurée), l’ifosfamide, le méthotrexate, le paclitaxel, la procarbazine, la vinblastine, la vincristine, la vindésine ; – des antiémétiques : les sétrons ; – des immunodépresseurs tels que la ciclosporine et le tacrolimus ; – les anesthésiques locaux ; – des vasodilatateurs : le buflomédil, le naftidrofuryl ; – les inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5 : le sildénafil, le tadalafil, le vardénafil ; – un antiarythmique : le flécaïnide ; – des antihypertenseurs : l’aliskirène, la moxonidine, la clonidine ; – des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) tels que l’indométacine ; – les corticoïdes ; – un diphosphonate : l’acide pamidronique ; – des dérivés terpéniques : camphre, eucalyptol, menthol, niaouli en particulier chez les jeunes enfants ; – des produits de contraste tels que le gadopentétate de méglumine. L’alcool abaisse le seuil de convulsion, de même que son sevrage brutal. + Lire la fiche E12a “Médicaments qui abaissent le seuil de convulsion en bref”.

Augmentation de risques de dépression. Le baclofène expose aux dépressions. Son association avec un autre médicament ayant cet effet majore ce risque. Les principaux médicaments qui exposent aux dépressions ou à des idées suicidaires sont surtout :


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19-7 Personnes qui consomment de l’alcool et patients alcoolodépendants – des médicaments utilisés en neuropsychiatrie : le piracétam ; les antiépileptiques ; les neuroleptiques ; le baclofène ; la tétrabénazine ; la rasagiline, la sélégiline ; les anticholinestérasiques tels que le donépézil, la rivastigmine, la galantamine ; l’indoramine, la flunarizine ; la varénicline ; l’atomoxétine ; l’interféron bêta ; – un médicament antabuse : le disulfirame ; – des médicaments du maintien de l’abstinence alcoolique : l’acamprosate, la naltrexone ; – des médicaments anti-infectieux : les fluoroquinolones, l’interféron alfa (pégylé ou non), la ribavirine, l’enfuvirtide, l’éfavirenz, la rilpivirine, et d’autres antirétroviraux, la méfloquine, la cyclosérine ; – un immunodépresseur faible ayant une activité antipaludique : la chloroquine ; – des antifongiques : la terbinafine, la griséofulvine ; – des médicaments utilisés en urologie : le finastéride, le dutastéride, le flutamide, le nilutamide, le bicalutamide, le diéthylstilbestrol ; – des médicaments à visée cardiovasculaire : le disopyramide, le flécaïnide, des bêtabloquants, la nifédipine, le diltiazem, la clonidine, la moxonidine, la guanfacine, la rilménidine, la méthyldopa ; – des médicaments ayant un effet hormonal : des progestatifs, l’exémestane, la tibolone, le raloxifène, le tamoxifène ; – le tériparatide, l’hormone parathyroïdienne recombinante ; – un hypoglycémiant : la sitagliptine ; – des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) ; – les corticoïdes ; – un médicament utilisé dans l’asthme : le montélukast ; – un médicament de la bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) : le roflumilast ; – des rétinoïdes : l’isotrétinoïne, l’alitrétinoïne ; – un diurétique : l’acétazolamide ; – etc. Des comportements suicidaires ont été rapportés avec l’oséltamivir, le méthylphénidate, etc. Les antidépresseurs, y compris ceux utilisés dans des indications non psychiatriques tels que la duloxétine, exposent à des idées suicidaires notamment chez les enfants, les adolescents et les adultes jeunes. + Lire le chapitre 19-3 “Patients déprimés”.


Augmentation de risques d’ulcère gastroduodénal. Le baclofène stimule la sécrétion acide de l’estomac. L’association avec un autre médicament exposant au risque d’ulcère gastroduodénal augmente ce risque. Les médicaments qui exposent aux ulcères gastroduodénaux sont principalement :

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– les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) ; – les diphosphonates ; – l’acide nicotinique ; – les anticholinestérasiques ; – un myorelaxant, utilisé aussi dans l’alcoolodépendance : le baclofène ; – et probablement les mucolytiques. Il en est de même pour le tabac et l’alcool. La réalité d’un risque accru d’ulcérations gastroduodénales sous corticoïdes a été discutée ; s’il existe, ce risque est faible, et le risque d’hémorragie digestive haute lié aux corticoïdes est faible aussi.

Addition d’effets hypotenseurs. Le baclofène expose à des hypotensions artérielles. L’association avec un autre médicament ayant cet effet majore le risque. + Lire le chapitre 2-1 “Patients hypertendus” 19-7-7-5 Insuffisance rénale : effets du baclofène augmentés L’élimination rénale du baclofène expose à une accumulation en cas d’insuffisance rénale. De nombreux médicaments exposent à une insuffisance rénale. Parmi les plus utilisés, les diurétiques, les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), les inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC), les sartans et l’aliskirène exposent à une insuffisance rénale fonctionnelle par divers mécanismes. De très nombreux médicaments exposent à une insuffisance rénale organique. +Lire la fiche P4 “Rein et médicaments en bref”.

19-7-7-6 Et aussi

Lévodopa : troubles neuropsychiques et digestifs. L’association de la lévodopa avec le baclofène expose à des confusions, des hallucinations, des nausées, des céphalées.

Lithium : hyperkinésies. Chez les patients prenant du baclofène, l’association avec le lithium expose à des hyperkinésies.

Mémantine : effets du baclofène modifiés. La mémantine altère les effets du baclofène. Synthèse élaborée collectivement par la Rédaction, sans aucun conflit d’intérêts ©Prescrire



Patients ayant une polyarthrite rhumatoïde 20-1

20

Rhumatologie

20-1 Patients ayant une polyarthrite rhumatoïde

20-1-1

Des médicaments entraînent des exacerbations de polyarthrite rhumatoïde

20-1-2


20-1-3

Patients sous anti-inflammatoire non stéroïdien

20-1-8

Patients sous hydroxychloroquine

20-1-4

Patients sous méthotrexate

20-1-4-1 20-1-4-2 20-1-4-3 20-1-4-4 20-1-4-5

Éléments du métabolisme de l’hydroxychloroquine Profil d’effets indésirables de l’hydroxychloroquine Addition d’effets convulsivants Addition de risques de trouble du rythme cardiaque Addition de risques de neuropathie périphérique Addition d’effets photosensibilisants Addition de risques d’atteinte musculaire Addition de risques d’agranulocytose Digoxine, ciclosporine : surdosées Agalsidase : effet diminué par l’hydroxychloroquine Cimétidine : effets de l’hydroxychloroquine augmentés

20-1-4-8 20-1-4-9 20-1-4-10 20-1-4-11 20-1-4-12 20-1-4-13 20-1-4-14 20-1-4-15

Éléments du métabolisme du méthotrexate Profil d’effets indésirables du méthotrexate Interactions communes aux cytotoxiques Insuffisance rénale : surdose de méthotrexate Des médicaments diminuent l’excrétion tubulaire rénale du méthotrexate : accumulation de méthotrexate Médicaments alcalinisants urinaires : méthotrexate éliminé plus vite Médicaments acidifants urinaires : accumulation de méthotrexate Addition d’effets antifoliques Addition d’effets photosensibilisants Médicaments par voie orale : moins absorbés Addition d’effets convulsivants Anti-infectieux : antagonisme d’action Acitrétine, étrétinate : hépatotoxicité Théophyllinémie augmentée Cisplatine : accumulation de méthotrexate

20-1-8-1 20-1-8-2 20-1-8-3 20-1-8-4 20-1-8-5 20-1-8-6 20-1-8-7 20-1-8-8 20-1-8-9 20-1-8-10 20-1-8-11

20-1-9

Patients sous sulfasalazine, mésalazine ou olsalazine

20-1-9-1

20-1-5

Patients sous anti-TNF alpha

20-1-5-1 20-1-5-2 20-1-5-3 20-1-5-4 20-1-5-5 20-1-5-6 20-1-5-7 20-1-5-8 20-1-5-9 20-1-5-10

Éléments du métabolisme des anti-TNF alpha Profil d’effets indésirables des anti-TNF alpha Vaccin vivant atténué : à éviter Addition d’effets immunodépresseurs Addition de risques d’agranulocytose Anakinra : addition d’effets indésirables Addition de risques de pneumopathie interstitielle Addition de risques de neuropathie optique Anti-infectieux : antagonisme d’action Médicaments de l’insuffisance cardiaque : antagonisme d’action

Éléments du métabolisme de : sulfasalazine, mésalazine, olsalazine Profil d’effets indésirables de : sulfasalazine, mésalazine, olsalazine Insuffisance rénale : risque de surdose de sulfasalazine, de mésalazine ou d’olsalazine Compétition pour l’excrétion tubulaire rénale Addition de risques d’agranulocytose Addition de risques de neuropathie périphérique Addition d’effets photosensibilisants Diminution de la digoxinémie Addition d’effets antifoliques Azathioprine et mercaptopurine : toxicité augmentée par la sulfasalazine, la mésalazine et l’olsalazine

20-1-4-6 20-1-4-7

20-1-7-8 20-1-7-9 20-1-7-10

20-1-9-2 20-1-9-3 20-1-9-4 20-1-9-5 20-1-9-6 20-1-9-7 20-1-9-8 20-1-9-9 20-1-9-10

Addition de risques de pneumopathie interstitielle Antivitamine K : hémorragies Médicaments métabolisés par l’isoenzyme CYP 2C9 : surdose sous l’effet du léflunomide

20-1-10 Patients sous abatacept 20-1-10-1 20-1-10-2 20-1-10-3

Éléments du métabolisme de l’abatacept Profil d’effets indésirables de l’abatacept Addition d’effets immunodépresseurs

20-1-6

Patients sous anakinra

20-1-11 Patients sous rituximab

20-1-6-1 20-1-6-2 20-1-6-3 20-1-6-4 20-1-6-5 20-1-6-6 20-1-6-7 20-1-6-8

Éléments du métabolisme de l’anakinra Profil d’effets indésirables de l’anakinra Vaccin vivant atténué : à éviter Addition d’effets immunodépresseurs Addition de risques d’agranulocytose Anti-TNF alpha : addition d’effets indésirables Anti-infectieux : antagonisme d’action Insuffisance rénale : surdose d’anakinra

20-1-11-1 20-1-11-2 20-1-11-3 20-1-11-4 20-1-11-5 20-1-11-6 20-1-11-7 20-1-11-8

20-1-7

Patients sous léflunomide

20-1-12 Patients sous tocilizumab

20-1-7-1 20-1-7-2 20-1-7-3 20-1-7-4 20-1-7-5 20-1-7-6 20-1-7-7

Éléments du métabolisme du léflunomide Profil d’effets indésirables du léflunomide Addition d’effets immunodépresseurs Addition de risques d’agranulocytose Addition de risques de neuropathie périphérique Addition d’effets hypokaliémiants Addition d’effets hypertenseurs

20-1-12-1 20-1-12-2 20-1-12-3

Éléments du métabolisme du rituximab Profil d’effets indésirables du rituximab Addition d’effets hypotenseurs Addition de risques de trouble du rythme cardiaque Addition de risques d’insuffisance cardiaque et d’angor Addition d’effets immunodépresseurs Adddition de risques d’agranulocytose Anti-infectieux : antagonisme d’action Éléments du métabolisme du tocilizumab Profil d’effets indésirables du tocilizumab Addition d’effets immunodépresseurs

20-1-13 Patients sous ciclosporine 20-1-14 Patients sous azathioprine


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20-1 Patients ayant une polyarthrite rhumatoïde 20-1-15 Patients sous cyclophosphamide 20-1-16 Patients sous pénicillamine ou tiopronine 20-1-16-1 20-1-16-2 20-1-16-3 20-1-16-4 20-1-16-5 20-1-16-6 20-1-16-7

Éléments du métabolisme de la pénicillamine Profil d’effets indésirables de la pénicillamine Addition d’effets néphrotoxiques Addition de risques d’agranulocytose Bêtalactamines : allergies croisées Des médicaments perturbent la cicatrisation Fer : formation de complexes

20-1-17 Patients sous sels d’or 20-1-17-1 20-1-17-2 20-1-17-3 20-1-17-4 20-1-17-5 20-1-17-6 20-1-17-7 20-1-17-8

Éléments du métabolisme des sels d’or Profil d’effets indésirables des sels d’or Addition d’effets néphrotoxiques Addition de risques d’agranulocytose Addition de risques de pneumopathie interstitielle Addition de risques de neuropathie périphérique Addition d’effets photosensibilisants Réactions vasomotrices accrues par les IEC

20-1-18 Associations de traitements antirhumatismaux

L

a polyarthrite rhumatoïde est une maladie inflammatoire chronique, considérée comme d’origine auto-immune, qui touche principalement les articulations des membres et cause des douleurs, une gêne fonctionnelle et des déformations. Évolution très variable. L’évolution de la polyarthrite rhumatoïde est très variable. Après 10 ans d’évolution, 10 % à 15 % des patients ont besoin de l’aide d’une tierce personne pour les actes de la vie quotidienne, alors que pour d’autres la gêne est minime. Des manifestations extra-articulaires surviennent progressivement au cours de l’évolution, sous forme de fatigue, perte de poids, fièvre, anémie, vascularite, péricardite, atteinte pleurale, fibrose interstitielle pulmonaire, neuropathies périphériques, nodules souscutanés et pulmonaires, sclérite et syndrome sec de Sjögren. Globalement, l’espérance de vie des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde est réduite de plusieurs années (3 ans à 10 ans selon les études) par rapport à la population générale. On ne connaît pas de traitement curatif de la polyarthrite rhumatoïde. Les traitements médicamenteux et non médicamenteux visent à réduire la douleur et l’inflammation, améliorer et maintenir les fonctions articulaires et compenser le handicap fonctionnel. À long terme, les traitements de fond par immunodépresseurs, souvent qualifiés d’antirhumatismaux d’action lente, visent à freiner l’évolution de la maladie vers des handicaps majeurs. Antalgiques. Le choix de l’antalgique dépend de l’intensité des symptômes. Le paracétamol, éventuellement associé avec la codéine, suffit à soulager des douleurs modérées, mais beaucoup de patients préfèrent un anti-inflammatoire non stéroïdien (AINS). Aucun effet des AINS sur l’évolution de la maladie ni sur les destructions articulaires n’a jamais été démontré. L’efficacité des divers AINS semble globalement similaire mais ils exposent à des effets indésirables parfois graves. L’ibuprofène et le naproxène exposent à moins d’effets indésirables que les autres AINS. Ils sont à utiliser à la dose la plus faible rendant les symptômes supportables. Traitement immunodépresseur. Le choix du médicament pour le traitement de fond de la polyarthrite rhumatoïde n’est pas consensuel. L’attitude généralement admise est d’introduire tôt le traitement de fond, avant l’apparition des lésions osseuses, sans qu’il soit démontré que cela diminue le handicap ou la mortalité.

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Le méthotrexate par voie orale en prise hebdomadaire est l’immunodépresseur dont l’efficacité est la mieux établie par un long recul d’utilisation dans la polyarthrite rhumatoïde. Il est souvent proposé en premier choix. L’hydroxychloroquine et la sulfasalazine sont d’efficacité moindre que le méthotrexate. La chloroquine est un peu plus efficace que l’hydroxychloroquine au prix d’un surcroît d’effets indésirables. La balance bénéfices-risques de l’étanercept, un immunodépresseur anti-TNF alpha, ne paraît globalement pas plus favorable que celle du méthotrexate. L’association étanercept + méthotrexate est une option dans les formes agressives, au prix d’effets indésirables à long terme mal connus. Les autres anti-TNF alpha (infliximab, adalimumab, et golimumab), un antagoniste de l’interleukine 1 (anakinra) et le léflunomide sont moins bien évalués que l’étanercept. En cas d’échec du méthotrexate et des anti-TNF alpha, ajouter l’abatacept ou le rituximab au méthotrexate est une option parfois efficace. Mais les effets indésirables sont importants à considérer et on manque de recul dans ce domaine. La balance bénéfices-risques du tocilizumab n’est pas meilleure que celle du rituximab. En raison de leurs effets indésirables, la ciclosporine, l’azathioprine, le cyclophosphamide, la D-pénicillamine et les sels d’or sont réservés aux échecs des autres antirhumatismaux dans des formes sévères. La place des corticoïdes dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde n’est pas consensuelle. Leur utilisation est à limiter en raison des effets indésirables.

20-1-1 Des médicaments entraînent des exacerbations de polyarthrite rhumatoïde Une réactivation de divers troubles inflammatoires dont la polyarthrite rhumatoïde a été observée après l’utilisation de facteurs de croissance granulocytaire tels que le filgrastim et le lénograstim. Les interférons causent ou aggravent parfois des maladies auto-immunes telles que la polyarthrite rhumatoïde.

20-1-2 Patients sous paracétamol

+ Lire la section 5-1-2 “Patients sous paracétamol”.



Patients ayant une polyarthrite rhumatoïde 20-1

20-1-3 Patients sous antiinflammatoire non stéroïdien

+ Lire la section 5-1-3 “Patients sous AINS, dont l’aspirine”.

20-1-4 Patients sous méthotrexate Le méthotrexate est un cytotoxique de base en cancérologie, du groupe des antimétabolites antifoliques. À dose faible, en prise hebdomadaire (et non quotidienne), le méthotrexate est un immunodépresseur utilisé dans diverses maladies auto-immunes. Le méthotrexate est généralement considéré comme le médicament de premier choix pour le traitement de fond de la polyarthrite rhumatoïde.

20-1-4-1 Éléments du métabolisme du méthotrexate Une faible part du méthotrexate est métabolisée par hydroxylation. Cette fraction augmente lorsque la dose administrée augmente. L’élimination du méthotrexate est surtout urinaire, après filtration glomérulaire et à un moindre degré par excrétion tubulaire. Ceci expose à une accumulation en cas d’insuffisance rénale.

20-1-4-2 Profil d’effets indésirables du méthotrexate Le profil d’effets indésirables du méthotrexate à faible dose est principalement constitué de : – stomatites ulcéreuses, nausées et douleurs abdominales (ulcérations buccales et diarrhées sont des signes de surdose) ; ulcérations digestives ; perforations intestinales ; – atteintes hématologiques : agranulocytoses, thrombopénies, anémies ; – atteintes hépatiques aiguës à forte dose ou chroniques à dose plus faible et au long cours, avec cirrhose et fibrose hépatique ; – diminutions de la résistance aux infections ; – insuffisances rénales, nécroses tubulaires ; – pneumopathies interstitielles ; – atteintes cutanées : acnés, ecchymoses, ulcérations, troubles de la cicatrisation ; – photosensibilisations ; – alopécies ; – irritations oculaires ; – convulsions ; – et aussi : anémies mégaloblastiques,

ostéoporoses, diabètes, arthralgies, nécroses des tissus mous et osseuses, anaphylaxies. Les cytotoxiques sont cancérogènes. Le méthotrexate est tératogène. La surdose de méthotrexate a des conséquences cliniques graves voire mortelles. Les symptômes sont des ulcérations buccales, des atteintes hématopoïétiques, des atteintes hépatiques, des insuffisances rénales, des troubles digestifs, cutanéomuqueux et pulmonaires. Une cause fréquente de surdose est la prise quotidienne de la dose prévue pour une prise par semaine. À forte dose utilisée en cancérologie, le méthotrexate expose aux effets indésirables généraux des cytotoxiques. + Lire le chapitre 1-1 “Patients sous anticancéreux (généralités)”. L’acide folique s’oppose à la toxicité immédiate du méthotrexate sur la moelle osseuse et constitue l’antidote en cas de surdose.

20-1-4-3 Interactions communes aux cytotoxiques Le méthotrexate est un cytotoxique et il partage certaines interactions avec les autres cytotoxiques.

Antivitamine K. Des observations d’augmentation de l’INR chez des patients sous antivitamine K ont été rapportées lors de diverses chimiothérapies anticancéreuses cytotoxiques. Le mécanisme n’est pas connu. Mesure à prendre. Pour les patients traités par cytotoxique et pour lesquels une anticoagulation est justifiée, mieux vaut choisir une héparine plutôt qu’un antivitamine K. Si un antivitamine K est néanmoins choisi, toute modification des conditions cliniques (maladie intercurrente, introduction ou arrêt d’un médicament, changement de régime alimentaire) chez un patient traité par antivitamine K justifie une surveillance rapprochée de l’INR.

Phénytoïne et fosphénytoïne : effets de la phénytoïne diminués. Un risque de convulsions par diminution des concentrations plasmatiques de la phénytoïne est décrit avec le méthotrexate. Un mécanisme plausible est une diminution de l’absorption intestinale de la phénytoïne liée à l’effet des anticancéreux cytotoxiques, dont le méthotrexate, sur la muqueuse intestinale. + Lire la section 12-1-7 “Patients sous phénytoïne ou fosphénytoïne”.

Mesure à prendre. Mieux vaut ne pas utiliser la phénytoïne pour prévenir l’effet convulsivant des anticancéreux. En cas de traitement antiépileptique antérieur à la chimiothérapie, il

paraît plus prudent d’informer le patient du risque de moindre efficacité de la phénytoïne et d’ajouter éventuellement une benzodiazépine.

Vaccin vivant atténué : à éviter. Les cytotoxiques causent une immunodépression et exposent à des maladies infectieuses invasives lors d’une vaccination avec un vaccin vivant atténué. Par ce même mécanisme d’immunodépression, les cytotoxiques sont susceptibles de réduire la réponse immunitaire aux vaccins quels qu’ils soient.

Mesure à prendre. Les vaccins vivants atténués sont à éviter en cas de traitement par le méthotrexate.

Addition d’effets immunodépresseurs. Le méthotrexate a un effet immunodépresseur. Les effets indésirables communs des immunodépresseurs sont liés à leurs effets sur le système immunitaire. Ils exposent à des infections. Ils s’opposent à l’effet des anti-infectieux. Chez les patientes immunodéprimées, le risque d’infections liées aux dispositifs intra-utérins est accru. Ils exposent à une augmentation de la fréquence des cancers, notamment des lymphomes. Le risque de cancer de la peau augmente lors de l’association d’autres facteurs de risque tels que la lumière solaire ou les ultraviolets. Les médicaments qui ont un effet immunodépresseur sont surtout : – les anticancéreux cytotoxiques ; – d’autres anticancéreux : le thalidomide, le lénalidomide ; – des immunodépresseurs utilisés contre les rejets de greffe : la ciclosporine, le tacrolimus, l’azathioprine, l’acide mycophénolique, le sirolimus, l’évérolimus, les immunoglobulines antilymphocytes, le basiliximab, le daclizumab, le bélatacept, le muromonab-CD3 ; – les corticoïdes ; – un médicament utilisé dans la bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) : le roflumilast ; – un médicament utilisé dans la fibrose pulmonaire : la pirfénidone ; – les anti-TNF alpha : l’étanercept, l’infliximab, l’adalimumab, le golimumab, le certolizumab ; – d’autres antirhumatismaux ou médicaments du psoriasis : le léflunomide, l’anakinra, le méthotrexate, l’abatacept, le rituximab, le tocilizumab, l’ustékinumab ; – des immunodépresseurs utilisés dans la sclérose en plaques : le fingolimod, le natalizumab ; – un immunodépresseur utilisé dans le lupus érythémateux disséminé : le bélimumab ; – un immunodépresseur utilisé dans le syndrome hémolytique et urémique : l’éculizumab ;


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20-1 Patients ayant une polyarthrite rhumatoïde – des anticorps anti-interleukine 1 : le canakinumab et le rilonacept ; – etc. D’autres médicaments ont un effet immunodépresseur moins intense : – un médicament utilisé dans l’ostéoporose : le dénosumab ; – des hypoglycémiants : la sitagliptine, la vildagliptine, la saxagliptine, la linagliptine, avec lesquelles des augmentations d’infections sont apparues dans les essais cliniques ; – les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) ; – des immunodépresseurs faibles ayant une activité antipaludique : l’hydroxychloroquine, la chloroquine ; – etc. Les inhibiteurs de la pompe à protons exposent aux pneumopathies bactériennes. Les médicaments qui exposent aux agranulocytoses, exposent par ce mécanisme à une immunodépression. + Lire le chapitre 10-1 “Patients greffés”. + Lire le chapitre 20-1 “Patients ayant une polyarthrite rhumatoïde”.

Addition de risques d’agranulocytose. Le méthotrexate est un cytotoxique qui expose à des agranulocytoses. Une addition d’effets indésirables hématologiques n’est pas exclue en cas d’association avec un autre médicament susceptible d’exposer à des troubles hématologiques à type de cytopénie. Les médicaments qui exposent aux agranulocytoses sont surtout : – les cytotoxiques ; – des antibiotiques : le chloramphénicol, l’association sulfaméthoxazole + triméthoprime (alias cotrimoxazole), la vancomycine, la téicoplanine, le linézolide ; – des antifongiques : la terbinafine, la griséofulvine, le posaconazole, la flucytosine ; – un antiparasitaire : la pyriméthamine ; – des immunodépresseurs faibles ayant une activité antipaludique : la chloroquine, l’hydroxychloroquine ; – divers immunodépresseurs : l’acide mycophénolique, l’azathioprine, le sirolimus, l’évérolimus, le méthotrexate, les anti-TNF alpha (l’étanercept, l’infliximab, l’adalimumab, le golimumab, le certolizumab), le léflunomide ; – d’autres médicaments utilisés notamment dans la polyarthrite rhumatoïde ou les colites inflammatoires : l’anakinra, la pénicillamine, les sels d’or, la sulfasalazine, l’olsalazine, la mésalazine ; – les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), la noramidopyrine ; – des psychotropes : la carbamazépine, la clozapine, la miansérine ; – des médicaments de la goutte : la colchicine, l’allopurinol ; – des chélateurs : la défériprone, le déférasirox ; – les antithyroïdiens ; – un antiagrégant plaquettaire : la ticlopidine ; – un antirétroviral : la zidovudine ;

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– les inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC), rarement ; – etc.

Mesure à prendre. Mieux vaut éviter d’associer les cytotoxiques avec un autre médicament ayant une toxicité hématologique. 20-1-4-4 Insuffisance rénale : surdose de méthotrexate Les médicaments qui diminuent l’élimination rénale du méthotrexate augmentent ses effets indésirables, pour la plupart dosedépendants, et le risque de surdose grave, les conséquences étant d’abord une atteinte hématologique.

Diurétique, AINS, salicylés, IEC, sartans et aliskirène : surdose de méthotrexate. Certains médicaments exposent à une insuffisance rénale fonctionnelle. Les diurétiques, les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), les inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC), les sartans et l’aliskirène exposent à une insuffisance rénale fonctionnelle par divers mécanismes. Les diurétiques provoquent une natriurèse élevée qui expose à une hypovolémie et ainsi à une insuffisance rénale fonctionnelle. Les AINS, par leur effet inhibiteur de la synthèse des prostaglandines, diminuent la perfusion rénale chez les personnes dont la perfusion glomérulaire est dépendante de l’effet vasodilatateur des prostaglandines : en cas par exemple d’hypovolémie, de déshydratation, d’insuffisance cardiaque, de sténose de l’artère rénale. Les IEC, les sartans et l’aliskirène inhibent la régulation de la perfusion glomérulaire.

Mesure à prendre. Compte tenu du risque, mieux vaut éviter d’associer le méthotrexate avec un AINS. Si cette association est choisie cependant, informer le patient des signes de surdose (ulcérations buccales, diarrhées) et assurer une surveillance clinique et biologique.

D’autres médicaments exposent à une insuffisance rénale organique. Le méthotrexate est néphrotoxique. L’association avec un autre médicament néphrotoxique majore le risque. De très nombreux médicaments exposent à une insuffisance rénale organique, dont surtout : – des anti-infectieux : les aminosides, la vancomycine, la téicoplanine, la céfalotine, les polymyxines telles que la colistine, les fluoroquinolones, l’amphotéricine B, l’aciclovir, le valaciclovir, le ténofovir, la rilpivirine, l’adéfovir, le ganciclovir, le cidofovir, la pentamidine, le foscarnet, le voriconazole ; – des anticancéreux : le méthotrexate, le carboplatine, le cisplatine, l’oxaliplatine,

l’ifosfamide, le raltitrexed, le sorafénib, l’éribuline, le cabazitaxel, l’aldesleukine ; – des immunodépresseurs : la ciclosporine, le tacrolimus, le sirolimus, l’évérolimus ; – les immunoglobulines intraveineuses ; – des chélateurs : le déférasirox, la déféroxamine ; – un agent osmotique : le mannitol ; – un “stabilisant” de l’humeur : le lithium ; – les produits de contraste iodés ; – un antiagrégant plaquettaire : le ticagrélor ; – des hypolipidémiants : les fibrates ; – des hypoglycémiants : l’exénatide, le liraglutide ; – etc. + Lire la fiche P4 “Rein et médicaments en bref”.

20-1-4-5 Des médicaments diminuent l’excrétion tubulaire rénale du méthotrexate : accumulation de méthotrexate Le méthotrexate subit une excrétion tubulaire. C’est un substrat des transporteurs d’anions organiques (OAT). Son association avec un inhibiteur de transporteurs d’anions organiques expose à une augmentation de ses concentrations plasmatiques et ses effets dose-dépendants.

Probénécide. Le probénécide expose à une surdose de méthotrexate. Le mécanisme évoqué est une inhibition de l’excrétion tubulaire rénale du méthotrexate.

Mesure à prendre. L’augmentation de la concentration de méthotrexate sous l’effet du probénécide est forte : ne pas associer le méthotrexate avec le probénécide.

Pénicillines. De nombreuses pénicillines diminuent la clairance rénale du méthotrexate avec risque de surdose de méthotrexate.

Mesure à prendre. Compte tenu du risque de surdose de méthotrexate, mieux vaut choisir un antibiotique autre qu’une pénicilline.

Ciprofloxacine. La ciprofloxacine diminue l’excrétion tubulaire rénale du méthotrexate avec un risque de surdose de méthotrexate. Ce risque existe probablement avec d’autres quinolones mais on manque de données.

Mesure à prendre. Compte tenu du risque, mieux vaut choisir un autre antibiotique que la ciprofloxacine.

Oméprazole : accumulation de méthotrexate. L’oméprazole augmente les concentrations plasmatiques de méthotrexate. Le mécanisme évoqué est une compétition au niveau de l’élimination rénale.



Patients ayant une polyarthrite rhumatoïde 20-1 Les données sont moins étayées pour les autres inhibiteurs de la pompe à protons, mais il est prudent de considérer que cette interaction s’étend à l’ensemble de la classe.

Sulfamides. De nombreux sulfamides diminuent la clairance rénale du méthotrexate avec risque de surdose.

20-1-4-7 Médicaments acidifiants urinaires : accumulation de méthotrexate Le méthotrexate est nettement moins soluble dans les liquides acides que dans les liquides alcalins. Les acidifiants urinaires diminuent l’élimination urinaire du méthotrexate et exposent à des surdoses de méthotrexate.

Et aussi. D’autres interactions par ce mécanisme sont à envisager. Les médicaments inhibiteurs des transporteurs d’anions organiques (OAT et OATP) sont surtout : – un médicament utilisé dans la goutte : le probénécide ; – un médicament cardiovasculaire : la dronédarone ; – un agoniste de la thrombopoïétine : l’eltrombopag ; – un antibiotique macrolide : l’érythromycine ; – un dérivé de l’ergot de seigle : la dihydroergotoxine ; – un immunodépresseur : la ciclosporine ; – un antituberculeux : la rifampicine ; – un inhibiteur enzymatique parfois associé avec des antirétroviraux : le cobicistat ; – un médicament utilisé dans les troubles de l’érection : le sildénafil ; – etc. Le jus de pamplemousse exerce un effet inhibiteur des OAT. + Lire la fiche P6 “Des systèmes de transport d’anions ou de cations organiques en bref”.

20-1-4-8 Addition d’effets antifoliques Le méthotrexate a un effet antifolique. L’association avec un autre médicament ayant cet effet majore le risque. Les médicaments qui ont un effet antifolique sont principalement : – un cytotoxique immunodépresseur : le méthotrexate ; – des anti-infectieux : le triméthoprime, la pyriméthamine, le proguanil, la dapsone ; – un anti-inflammatoire : la sulfasalazine ; – des cytotoxiques : le raltitrexed, le pémétrexed ; – un diurétique : le triamtérène ; – un hypolipidémiant : la colestyramine ; – de nombreux antiépileptiques : la carbamazépine, la phénytoïne, la lamotrigine, la primidone, l’acide valproïque, le phénobarbital ; – un gaz anesthésique : le protoxyde d’azote.

Mesure à prendre. Mieux vaut ne pas associer le méthotrexate avec un autre médicament antifolique.

20-1-4-6 Médicaments alcalinisants urinaires : méthotrexate éliminé plus vite Le méthotrexate est bien plus soluble dans les liquides alcalins qu’acides. Les alcalinisants urinaires tels que le bicarbonate, l’acétazolamide ou le topiramate, sont utilisés chez les patients qui ont reçu de fortes doses de méthotrexate pour éviter la précipitation de méthotrexate dans les tubules rénaux. Les alcalinisants urinaires augmentent l’élimination urinaire du méthotrexate qui est présent sous forme ionisée moins bien réabsorbée dans le tubule rénal quand les urines sont alcalines. Les médicaments qui augmentent le pH urinaire sont surtout : – le bicarbonate de sodium ; – les antiacides ; – les inhibiteurs de l’anhydrase carbonique : l’acétazolamide, le dorzolamide, le topiramate, le zonisamide ; – etc.

20-1-4-9 Addition d’effets photosensibilisants Le méthotrexate est photosensibilisant. L’association avec un autre médicament ayant cet effet majore le risque. Les médicaments photosensibilisants sont principalement : – les psoralènes ; – des agents photosensibilisants utilisés pour le traitement de certains cancers : la témoporfine et le porfimère ; – un agent utilisé pour majorer l’effet du laser dans certaines dégénérescences maculaires liées à l’âge : la vertéporfine ; – des antibiotiques : les cyclines et les fluoroquinolones notamment, et aussi les sulfamides ; – des antifongiques : la griséofulvine, la terbinafine, le voriconazole ; – des antiviraux : la ribavirine, le tipranavir ; – des médicaments de la lèpre : la clofazimine, la dapsone ; – un antihelminthique : le pyrvinium ; – des antituberculeux : le pyrazinamide, l’isoniazide ; – des médicaments à visée cardiovasculaire : l’amiodarone, la quinidine, le furosémide, l’hydrochlorothiazide, le triamtérène,

l’acétazolamide notamment ; et aussi : les inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC) et certains sartans ; la nifédipine, le diltiazem ; le nicorandil ; le flécaïnide ; le bézafibrate, le fénofibrate ; le ticagrélor ; – un médicament utilisé dans la fibrose pulmonaire : la pirfénidone ; – des psychotropes : les phénothiazines, le millepertuis notamment ; et aussi des antidépresseurs : la fluoxétine, la venlafaxine ; des antiépileptiques : la carbamazépine, la lamotrigine ; – des médicaments utilisés en cancérologie : le méthotrexate notamment, et aussi le fluorouracil, le flutamide, le vandétanib, le vémurafénib ; – des antiémétiques : l’aprépitant, et son précurseur le fosaprépitant ; – des médicaments utilisés en rhumatologie : des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) par voie orale, ou en application cutanée, notamment le kétoprofène, les sels d’or ; – des médicaments des colites inflammatoires : la sulfasalazine, la mésalazine, l’olsalazine ; – un antipaludique : la quinine ; – des immunodépresseurs faibles ayant une activité antipaludique, utilisés aussi dans les lucites : la chloroquine, l’hydroxychloroquine ; – des antiacnéiques : le peroxyde de benzoyle, l’acide azélaïque ; – les rétinoïdes : l’isotrétinoïne, l’adapalène, la trétinoïne, l’alitrétinoïne, le tazarotène ; – des médicaments utilisés en urologie : le vardénafil, la duloxétine ; – etc. + Lire la fiche E3a “Photosensibilisations médicamenteuses en bref”.

20-1-4-10 Médicaments par voie orale : moins absorbés Du fait de ses effets sur la muqueuse digestive, le méthotrexate à forte dose, comme tous les cytotoxiques, modifie l’absorption de médicaments pris par voie orale. C’est le cas par exemple de la digoxine en comprimé dont la biodisponibilité diminue.

20-1-4-11 Addition d’effets convulsivants Le méthotrexate expose aux convulsions. Les médicaments qui abaissent le seuil de convulsion sont principalement des psychotropes : – les neuroleptiques ; – les antihistaminiques H1 sédatifs tels que la dexchlorphéniramine ; – les antidépresseurs imipraminiques et inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO) ; les antidépresseurs inhibiteurs dits sélectifs de la recapture de la sérotonine ; les antidépresseurs inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline : la venlafaxine, le milnacipran,


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20-1 Patients ayant une polyarthrite rhumatoïde la duloxétine ; et aussi : la miansérine, la mirtazapine ; – un anxiolytique : la buspirone ; – un “stabilisant” de l’humeur : le lithium ; – les sympathomimétiques ; le méthylphénidate ; – les opioïdes, tout particulièrement le tramadol et le dextropropoxyphène ; – des médicaments de la maladie d’Alzheimer : les anticholinestérasiques (le donépézil, la galantamine, la rivastigmine) et la mémantine ; – les atropiniques ; – un antalgique : le néfopam ; – des antispastiques : le baclofène (utilisé aussi dans l’alcoolodépendance), la fampridine ; – des aides au sevrage tabagique : la bupropione (alias amfébutamone), la varénicline, la nicotine en surdose ; – des antimigraineux : les triptans, des dérivés de l’ergot de seigle tels que l’ergotamine, etc. ; – certains antiépileptiques aggravent ou provoquent parfois des crises convulsives ; – un inhibiteur de la recapture de la noradrénaline utilisé dans les hyperactivités avec déficit de l’attention : l’atomoxétine. Il en est de même pour le sevrage brutal de benzodiazépine. D’autres médicaments qui ne sont pas des psychotropes mais ont des effets indésirables neurologiques centraux sont aussi impliqués : – des antipaludiques : la méfloquine, la quinine et rarement le proguanil ; – des immunodépresseurs faibles ayant une activité antipaludique : la chloroquine, l’hydroxychloroquine ; – des antibiotiques : les quinolones, les bêtalactamines à fortes doses, les carbapénèmes ; – un antirétroviral : l’éfavirenz ; – les interférons ; – des antifongiques : l’amphotéricine B, la flucytosine ; – des bronchodilatateurs : la théophylline et l’aminophylline ; – certains anticancéreux tels que le busulfan, la carmustine, le chlorambucil, la chlorméthine, le cisplatine, la dacarbazine, l’hydroxycarbamide (alias hydroxyurée), l’ifosfamide, le méthotrexate, le paclitaxel, la procarbazine, la vinblastine, la vincristine, la vindésine ; – des antiémétiques : les sétrons ; – des immunodépresseurs tels que la ciclosporine et le tacrolimus ; – les anesthésiques locaux ; – des vasodilatateurs : le buflomédil, le naftidrofuryl ; – les inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5 : le sildénafil, le tadalafil, le vardénafil ; – un antiarythmique : le flécaïnide ; – des antihypertenseurs : l’aliskirène, la moxonidine, la clonidine ; – des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) tels que l’indométacine ; – les corticoïdes ; – un diphosphonate : l’acide pamidronique ;

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– des dérivés terpéniques : camphre, eucalyptol, menthol, niaouli en particulier chez les jeunes enfants ; – des produits de contraste tels que le gadopentétate de méglumine. L’alcool abaisse le seuil de convulsion, de même que son sevrage brutal. + Lire la fiche E12a “Médicaments qui abaissent le seuil de convulsion en bref”.

méthotrexate. L’association étanercept + méthotrexate est une option dans les formes agressives, au prix d’effets indésirables à long terme mal connus. L’infliximab, l’adalimumab, le golimumab et le certolizumab sont d’autres anti-TNF alpha moins bien évalués dans la polyarthrite rhumatoïde.

20-1-5-1 20-1-4-12 Anti-infectieux : antagonisme d’action Le méthotrexate est un immunodépresseur et expose aux infections que les antiinfectieux combattent.

20-1-4-13 Acitrétine, étrétinate : hépatotoxicité L’association de méthotrexate avec l’étrétinate (un rétinoïde) ou l’acitrétine (un métabolite de l’étrétinate) expose à une augmentation du risque des effets indésirables hépatiques du méthotrexate. Le mécanisme évoqué est une augmentation des concentrations plasmatiques de méthotrexate.

Mesure à prendre. Mieux vaut informer le patient et éviter l’association de méthotrexate avec l’acitrétine.

20-1-4-14 Théophyllinémie augmentée Le méthotrexate augmente les concentrations plasmatiques de théophylline.

20-1-4-15 Cisplatine : accumulation de méthotrexate Les patients qui ont reçu précédemment du cisplatine sont exposés à une augmentation des risques d’effets indésirables lors d’un traitement par le méthotrexate. Chez ces patients, la clairance du méthotrexate est diminuée et son accumulation augmente ses effets dose-dépendants.

Mesure à prendre. Quand il est justifié d’utiliser le méthotrexate chez un patient, qui a été précédemment traité par du cisplatine, mieux vaut surveiller le patient à la recherche d’effets indésirables et mesurer les concentrations plasmatiques de méthotrexate.

20-1-5 Patients sous anti-TNF alpha Dans la polyarthrite rhumatoïde, la balance bénéfices-risques de l’étanercept, un immunodépresseur anti-TNF alpha, ne paraît pas plus favorable que celle du

Éléments du métabolisme des anti-TNF alpha L’étanercept est éliminé lentement. Sa demi-vie d’élimination plasmatique est d’environ 70 heures. L’infliximab a une demi-vie d’élimination plasmatique d’environ 8 à 9,5 jours. L’adalimumab et le certolizumab ont une demi-vie d’élimination plasmatique d’environ 2 semaines.

20-1-5-2 Profil d’effets indésirables des anti-TNF alpha Le profil d’effets indésirables des anti-TNF alpha est principalement constitué de : – nausées, vomissements, douleurs abdominales, diarrhées, fatigues, sensations vertigineuses, céphalées et douleurs dorsales ; – diminutions de la résistance aux infections notamment pulmonaires et urinaires, infections opportunistes dont la tuberculose ; – atteintes hépatiques (infliximab) ; – atteintes hématologiques : agranulocytoses, thrombopénies, anémies, aplasies ; – aggravations de maladies démyélinisantes : sclérose en plaques, neuropathies optiques ; – insuffisances cardiaques ; – augmentations de la fréquence des lymphomes ; – maladies inflammatoires de l’intestin ; – troubles auto-immuns : anticorps antinucléaires et syndromes lupiques ; – syndromes de Stevens-Johnson et syndromes de Lyell ; – psoriasis ; – pneumopathies interstitielles ; – l’infliximab est administré par voie intraveineuse et cause des réactions aiguës : fièvres, frissons, prurits, urticaires, dyspnées, douleurs thoraciques, hypotensions ou hypertensions artérielles ; et réactions retardées 3 jours à 12 jours après la perfusion : myalgies, arthralgies, fièvres, éruptions cutanées ; des anticorps anti-infliximab apparaissent parfois et sont associés avec une augmentation de la fréquence des réactions d’hypersensibilité ; – réactions aux sites d’injections de l’étanercept ou de l’adalimumab : érythème, prurit, douleurs, œdèmes ; des réactions d’hypersensibilité ; des anticorps anti-étanercept ou anti-adalimumab ; – des syndromes inflammatoires de reconstitution immunitaire ont été observés après l’arrêt des anti-TNF alpha.



Patients ayant une polyarthrite rhumatoïde 20-1 20-1-5-3 Vaccin vivant atténué : à éviter Les anti-TNF alpha causent une immunodépression et exposent à des maladies infectieuses invasives lors d’une vaccination avec un vaccin vivant atténué. Par ce même mécanisme d’immunodépression, les antiTNF alpha sont susceptibles de réduire la réponse immunitaire aux vaccins quels qu’ils soient.

Mesure à prendre. Les vaccins vivants atténués sont à éviter chez les patients prenant un anti-TNF alpha.

20-1-5-4 Addition d’effets immunodépresseurs Les anti-TNF alpha ont un effet immunodépresseur. Les effets indésirables communs des immunodépresseurs sont liés à leurs effets sur le système immunitaire. Ils exposent à des infections. Ils s’opposent à l’effet des anti-infectieux. Chez les patientes immunodéprimées, le risque d’infections liées aux dispositifs intra-utérins est accru. Ils exposent à une augmentation de la fréquence des cancers, notamment des lymphomes. Le risque de cancer de la peau augmente lors de l’association d’autres facteurs tels que la lumière solaire ou les ultraviolets. L’association avec un autre médicament ayant cet effet majore ce risque. Les médicaments qui ont un effet immunodépresseur sont surtout : – les anticancéreux cytotoxiques ; – d’autres anticancéreux : le thalidomide, le lénalidomide ; – des immunodépresseurs utilisés contre les rejets de greffe : la ciclosporine, le tacrolimus, l’azathioprine, l’acide mycophénolique, le sirolimus, l’évérolimus, les immunoglobulines antilymphocytes, le basiliximab, le daclizumab, le bélatacept, le muromonab-CD3 ; – les corticoïdes ; – un médicament utilisé dans la bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) : le roflumilast ; – un médicament utilisé dans la fibrose pulmonaire : la pirfénidone ; – les anti-TNF alpha : l’étanercept, l’infliximab, l’adalimumab, le golimumab, le certolizumab ; – d’autres antirhumatismaux ou médicaments du psoriasis : le léflunomide, l’anakinra, le méthotrexate, l’abatacept, le rituximab, le tocilizumab, l’ustékinumab ; – des immunodépresseurs utilisés dans la sclérose en plaques : le fingolimod, le natalizumab ; – un immunodépresseur utilisé dans le lupus érythémateux disséminé : le bélimumab ; – un immunodépresseur utilisé dans le syndrome hémolytique et urémique : l’éculizumab ;

– des anticorps anti-interleukine 1 : le canakinumab et le rilonacept ; – etc. D’autres médicaments ont un effet immunodépresseur moins intense : – un médicament utilisé dans l’ostéoporose : le dénosumab ; – des hypoglycémiants : la sitagliptine, la vildagliptine, la saxagliptine, la linagliptine, avec lesquelles des augmentations d’infections sont apparues dans les essais cliniques ; – les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) ; – des immunodépresseurs faibles ayant une activité antipaludique : l’hydroxychloroquine, la chloroquine ; – etc. Les inhibiteurs de la pompe à protons exposent aux pneumopathies bactériennes. Les médicaments qui exposent aux agranulocytoses, exposent par ce mécanisme à une immunodépression. + Lire le chapitre 10-1 “Patients greffés”. + Lire le chapitre 20-1 “Patients ayant une polyarthrite rhumatoïde”.

20-1-5-5 Addition de risques d’agranulocytose Les anti-TNF alpha exposent à des agranulocytoses. Une addition d’effets indésirables hématologiques n’est pas exclue en cas d’association avec un autre médicament qui expose à des troubles hématologiques. Les médicaments qui exposent aux agranulocytoses sont surtout : – les cytotoxiques ; – des antibiotiques : le chloramphénicol, l’association sulfaméthoxazole + triméthoprime (alias cotrimoxazole), la vancomycine, la téicoplanine, le linézolide ; – des antifongiques : la terbinafine, la griséofulvine, le posaconazole, la flucytosine ; – un antiparasitaire : la pyriméthamine ; – des immunodépresseurs faibles ayant une activité antipaludique : la chloroquine, l’hydroxychloroquine ; – divers immunodépresseurs : l’acide mycophénolique, l’azathioprine, le sirolimus, l’évérolimus, le méthotrexate, les anti-TNF alpha (l’étanercept, l’infliximab, l’adalimumab, le golimumab, le certolizumab), le léflunomide ; – d’autres médicaments utilisés notamment dans la polyarthrite rhumatoïde ou les colites inflammatoires : l’anakinra, la pénicillamine, les sels d’or, la sulfasalazine, l’olsalazine, la mésalazine ; – les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), la noramidopyrine ; – des psychotropes : la carbamazépine, la clozapine, la miansérine ; – des médicaments de la goutte : la colchicine, l’allopurinol ; – des chélateurs : la défériprone, le déférasirox ; – les antithyroïdiens ; – un antiagrégant plaquettaire : la ticlopidine ;

– un antirétroviral : la zidovudine ; – les inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC), rarement ; – etc.

Mesure à prendre. Il vaut mieux éviter d’associer un anti-TNF alpha avec un autre médicament ayant une toxicité hématologique.

20-1-5-6 Anakinra : addition d’effets indésirables L’association d’un anti-TNF alpha avec l’anakinra expose davantage aux infections graves et aux neutropénies.

Mesure à prendre. Mieux vaut ne pas associer l’anakinra avec un antiTNF alpha.

20-1-5-7 Addition de risques de pneumopathie interstitielle Les anti-TNF alpha exposent à des pneumopathies interstitielles. L’association avec un autre médicament ayant cet effet majore le risque. Les médicaments qui exposent aux pneumopathies interstitielles évoluant parfois vers une fibrose pulmonaire sont principalement : – des médicaments à visée cardiovasculaire : l’amiodarone (évolution chronique, lente et insidieuse, parfois fibrosante) et la dronédarone ; – des médicaments utilisés en cancérologie tels le méthotrexate (évolution aiguë parfois fibrosante), la bléomycine (dose-dépendant et cumulatif), le busulfan (pneumopathies insidieuses parfois fibrosantes souvent plusieurs années après le traitement, le risque augmentant avec la durée du traitement), le crizotinib ; – des facteurs de croissance granulocytaire : le filgrastim et le lénograstim ; – des dérivés de l’ergot de seigle antimigraineux, tels que l’ergotamine, la dihydroergotamine, le méthysergide ; des agonistes dopaminergiques utilisés dans la maladie de Parkinson, tels que la bromocriptine, le lisuride ; et aussi la dihydroergotoxine ; – un antagoniste opioïde : la naltrexone ; – des antiandrogènes non stéroïdiens tels le bicalutamide, le flutamide, le nilutamide ; – des antibiotiques : la nitrofurantoïne, la minocycline ; – la paraffine orale en cas de fausse route (pneumopathies huileuses) ; – la radiothérapie ; – etc. Et aussi : – des médicaments à visée cardiovasculaire : le flécaïnide, des inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC), des bêtabloquants, des statines ; – des médicaments antiagrégants plaquettaires : le clopidogrel, le prasugrel et la ticlopidine ;


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20-1 Patients ayant une polyarthrite rhumatoïde – des médicaments utilisés en cancérologie tels que la carmustine, le cétuximab, le chlorambucil, le cisplatine, le cyclophosphamide, l’erlotinib, la gemcitabine, le géfitinib, l’imatinib, l’irinotécan, le lapatinib, le melphalan, la mitomycine, le paclitaxel, le docétaxel, l’éribuline, la procarbazine, l’oxaliplatine, le panitumumab, le topotécane, le temsirolimus, le sorafénib, le vandétanib ; – des antiestrogènes : le tamoxifène, le torémifène et le fulvestrant ; – des antidépresseurs : des inhibiteurs dits sélectifs de la recapture de la sérotonine (IRS) tels que la fluoxétine ; des imipraminiques ; la venlafaxine ; – un amphétaminique : la bupropione (alias amfébutamone) ; – un antiépileptique : la carbamazépine ; – un antipaludique : la méfloquine ; – un hypo-uricémiant : l’allopurinol ; – des immunodépresseurs : le sirolimus, l’évérolimus, l’acide mycophénolique ; – des interférons ; – des médicaments utilisés notamment en rhumatologie : la pénicillamine, les sels d’or, des anti-TNF alpha (l’étanercept, l’infliximab, l’adalimumab, le golimumab et le certolizumab), le léflunomide, le rituximab, la sulfasalazine, la mésalazine et l’olsalazine ; – un rétinoïde : l’isotrétinoïne ; – etc.

20-1-5-8 Addition de risques de neuropathie optique Les anti-TNF alpha exposent à des neuropathies optiques. L’association avec un autre médicament ayant cet effet majore le risque. Les médicaments qui exposent aux neuropathies optiques sont surtout : – des anticancéreux : le paclitaxel, le docétaxel, le cisplatine, le fluorouracil, la vincristine, le bortézomib ; – des immunodépresseurs : les anti-TNFalpha (l’étanercept, l’infliximab, l’adalimumab, le golimumab, le certolizumab) ; – des anti-infectieux : le chloramphénicol, le sulfaméthoxazole, le linézolide, le voriconazole, la quinine, l’éthambutol, l’isoniazide, la streptomycine, l’interféron alfa (pégylé ou non), la didanosine ; – les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) ; – un médicament cardiovasculaire : l’amiodarone ; – les diphosphonates ; – un antabuse : le disulfirame ; – un rétinoïde : l’isotrétinoïne ; – un inducteur de l’ovulation : le clomifène ; – un antiépileptique : la vigabatrine ; – des médicaments des troubles de l'érection : le sildénafil, le tadalafil, le vardénafil ; – etc. Il en est de même pour l’alcool en prise chronique.

20-1-5-9 Anti-infectieux : antagonisme d’action Les anti-TNF alpha sont des immunodépresseurs et exposent aux infections. Ils s’opposent aux effets des anti-infectieux.

20-1-5-10 Médicaments de l’insuffisance cardiaque : antagonisme d’action Les anti-TNF alpha exposent à une insuffisance cardiaque. L’association avec un autre médicament ayant cet effet majore le risque. Les médicaments qui causent ou aggravent une insuffisance cardiaque sont rangés en plusieurs groupes selon leur mode d’action néfaste au coeur. Rétention hydrosodée. Certains médicaments induisent une rétention d’eau et de sodium. Ce sont notamment : – des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), dont l’aspirine à forte dose ; – des corticoïdes : le tétracosactide ; – des hypoglycémiants : la rosiglitazone et la pioglitazone ; – des antiandrogènes : le flutamide, le bicalutamide, le nilutamide, l’abiratérone ; – des cytotoxiques : l’estramustine, le docétaxel, l’imatinib ; – un médicament utilisé dans la thrombocytémie : l’anagrélide ; – un vasodilatateur : le minoxidil ; – les inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5 : le sildénafil, le tadalafil, le vardénafil ; – etc. D’autre part, certains médicaments contiennent des quantités de sodium dont il faut tenir compte dans le régime hyposodé, notamment les formes effervescentes. Par exemple, un comprimé d’Efferalgan° 500 mg (à base de paracétamol) contient 412 mg de sodium, un sachet de Spagulax° poudre effervescente (à base d’ispaghul) contient 120 mg de sodium. Diminution de la contractilité du muscle cardiaque. Les médicaments inotropes négatifs qui augmentent le risque d’insuffisance cardiaque sont principalement : – des antiarythmiques : la cibenzoline, le disopyramide, la propafénone, la mexilétine, l’hydroquinidine, la quinidine, le flécaïnide ; – le bépridil ; – les anesthésiques locaux ; – les bêtabloquants ; – des inhibiteurs calciques : le diltiazem, le vérapamil ; – etc. L’arrêt de ces médicaments est en général suivi d’une disparition de l’effet inotrope négatif avec restauration de la contractilité myocardique. Altération du muscle cardiaque. Certains médicaments altèrent la fonction car-

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diaque par divers mécanismes, notamment : – les interférons ; – des antiarythmiques : l’amiodarone, la dronédarone ; – des anticancéreux : les anthracyclines dont la mitoxantrone, le cyclophosphamide, l’ifosfamide, le paclitaxel, la gemcitabine, le fluorouracil, la capécitabine, le trastuzumab, le lapatinib, le rituximab, le bévacizumab, l’imatinib, le dasatinib, le nilotinib, le sorafénib ; – les hormones thyroïdiennes ; – un neuroleptique : la clozapine ; – un antiépileptique : la prégabaline ; – un médicament utilisé dans la maladie d’Alzheimer : la mémantine ; – un antiparkinsonien et antiviral proche de la mémantine : l’amantadine ; – l’interleukine 2 ; – un antifongique : l’itraconazole ; – les immunodépresseurs anti-TNF alpha : l’étanercept, l’infliximab, l’adalimumab, le golimumab, le certolizumab ; – etc. L’arrêt de ces médicaments est suivi en général d’une restauration lente, parfois incomplète, de la fonction cardiaque. + Lire le chapitre 2-2 “Patients insuffisants cardiaques”. Pour certains médicaments tels que le pramipexole, le mécanisme n’est pas connu. D’autres médicaments augmentent le travail du muscle cardiaque, tels que les médicaments tachycardisants ou ceux qui exposent à l’augmentation de la pression artérielle.

20-1-6 Patients sous anakinra L’anakinra est un antagoniste de l’interleukine 1 utilisé dans la polyarthrite rhumatoïde et moins bien évalué que les antiTNF alpha.

20-1-6-1 Éléments du métabolisme de l’anakinra L’anakinra a une demi-vie d’élimination plasmatique de 4 à 6 heures. Il est surtout éliminé dans les urines.

20-1-6-2 Profil d’effets indésirables de l’anakinra Le profil d’effets indésirables de l’anakinra est principalement constitué de : – nausées, douleurs abdominales, diarrhées et céphalées ; – diminutions de la résistance aux infections ; – atteintes hématologiques : neutropénies ; – augmentations de la fréquence des lymphomes;



Patients ayant une polyarthrite rhumatoïde 20-1 – réactions aux sites d’injections de l’anakinra : érythèmes, ecchymoses, douleurs, œdèmes ; réactions d’hypersensibilité ; anticorps anti-anakinra.

20-1-6-3 Vaccin vivant atténué : à éviter L’anakinra cause une immunodépression et expose à des maladies infectieuses invasives lors d’une vaccination avec un vaccin vivant atténué. Par ce même mécanisme d’immunodépression, l’anakinra est susceptible de réduire la réponse immunitaire aux vaccins quels qu’ils soient.

Mesure à prendre. Mieux vaut éviter les vaccins vivants atténués chez les patients prenant de l’anakinra.

20-1-6-8 Insuffisance rénale : surdose d’anakinra

+ Lire la section 20-1-5-4 “Addition d’effets

Les médicaments qui diminuent l’élimination rénale de l’anakinra augmentent les effets indésirables de l’anakinra, qui sont pour la plupart dose-dépendants. + Lire la fiche P4 “Rein et médicaments en bref”.

20-1-7-4 Addition de risques d’agranulocytose

20-1-7 Patients sous léflunomide Le léflunomide est plutôt moins efficace que le méthotrexate dans la polyarthrite rhumatoïde.

20-1-6-4 Addition d’effets immunodépresseurs

20-1-7-1

L’anakinra a un effet immunodépresseur. Les effets indésirables communs des immunodépresseurs sont liés à leurs effets sur le système immunitaire. + Lire la section 20-1-5-5 “Addition de risques d’agranulocytose”.

Le léflunomide a une demivie d’élimination plasmatique d’environ 2 semaines. Un métabolite actif du léflunomide est un inhibiteur de l’isoenzyme CYP 2C9 du cytochrome P450.


20-1-7-2

L’anakinra expose à des neutropénies. Une addition d’effets indésirables hématologiques n’est pas exclue en cas d’association avec un autre médicament qui expose à des troubles hématologiques. + Lire la section 20-1-4-3 “Interactions communes aux cytotoxiques”.

Le profil d’effets indésirables du léflunomide est principalement constitué de : – hypertensions artérielles ; – troubles digestifs ; – pertes de poids ; – céphalées, sensations vertigineuses, asthénies, paresthésies ; – troubles articulaires et synovites ; – alopécies, eczémas, sécheresses cutanées ; – leucopénies ; – réactions d’hypersensibilité, syndromes de Stevens-Johnson, érythèmes multiformes, syndromes de Lyell, vascularites ; – troubles auto-immuns : lupus, psoriasis ; – atteintes hépatiques ; – neuropathies périphériques ; – hypokaliémies ; – pancréatites ; – pneumopathies interstitielles ; – infections sévères ; – agranulocytoses. Le léflunomide est tératogène chez l’animal.

Éléments du métabolisme du léflunomide

Profil d’effets indésirables du léflunomide

Mesure à prendre. Mieux vaut éviter d’associer l’anakinra avec un autre médicament ayant une toxicité hématologique. 20-1-6-6 Anti-TNF alpha : addition d’effets indésirables Associer l’anakinra avec un anti-TNF alpha expose à davantage aux infections graves et aux neutropénies.

Mesure à prendre. Mieux vaut ne pas associer l’anakinra avec un antiTNF alpha.

20-1-6-7 Anti-infectieux : antagonisme d’action

20-1-7-3 Addition d’effets immunodépresseurs

L’anakinra est un immunodépresseur et expose aux infections. Il s’oppose aux effets des anti-infectieux.

Le léflunomide a un effet immunodépresseur. L’association avec un autre médicament ayant cet effet majore le risque.

immunodépresseurs”.

Le léflunomide expose à des agranulocytoses. Une addition d’effets indésirables hématologiques n’est pas exclue en cas d’association avec un autre médicament qui expose à des troubles hématologiques. + Lire la section 20-1-4-3 “Interactions communes aux cytotoxiques”.

Mesure à prendre. Mieux vaut éviter d’associer le léflunomide avec un autre médicament ayant une toxicité hématologique. 20-1-7-5 Addition de risques de neuropathie périphérique Le léflunomide expose à des neuropathies périphériques. L’association avec un autre médicament ayant cet effet majore le risque. Les médicaments qui exposent aux neuropathies périphériques sont principalement : – des anticancéreux : le thalidomide, le lénalidomide, le bortézomib, le cisplatine, l’oxaliplatine, le docétaxel, le paclitaxel, le cabazitaxel, l’éribuline, l’ixabépilone, la vinorelbine, la vindésine, la vincristine, la vinflunine, la tasonermine, la cladribine, la nélarabine, la capécitabine, le sorafénib, le bévacizumab, la brentuximab védotine, le trioxyde d’arsenic, le crizotinib ; – des anti-infectieux : la dapsone, la nitrofurantoïne, les fluoroquinolones, le métronidazole, la pentamidine, le linézolide, l’isoniazide, l’éthambutol, l’association sulfaméthoxazole + triméthoprime (alias cotrimoxazole), l’itraconazole, la griséofulvine, l’amphotéricine B, la flucytosine, la telbivudine ; – des antirétroviraux : les inhibiteurs nucléosidiques ou nucléotidiques de la transcriptase inverse du HIV notamment la stavudine, des inhibiteurs de la protéase du HIV, l’étravirine, l’enfuvirtide ; – l’interféron alfa (pégylé ou non) ; – des médicaments à visée cardiovasculaire : le flécaïnide, l’amiodarone, les statines ; – des médicaments utilisés dans certaines inflammations : le léflunomide, les sels d’or, la sulfasalazine, la mésalazine, l’olsalazine ; des médicaments utilisés dans la goutte : la colchicine, l’allopurinol ; – des immunodépresseurs faibles ayant une activité antipaludique : la chloroquine, l’hydroxychloroquine ; – des immunodépresseurs : la ciclosporine, le tacrolimus ; – un hypoglycémiant : la metformine, car elle cause une carence en vitamine B12 ; – la vitamine B6 (alias pyridoxine) à fortes doses ; – l’almitrine ;


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20-1 Patients ayant une polyarthrite rhumatoïde – un antabuse : le disulfirame ; – un médicament utilisé dans la maladie de Gaucher : le miglustat ; – les crèmes adhésives dentaires contenant du zinc ; – etc. Il en est de même avec l’alcool en prise chronique. + Lire la fiche E12b “Neuropathies médicamenteuses en bref”.

20-1-7-6 Addition d’effets hypokaliémiants Le léflunomide expose aux hypokaliémies. L’association avec un autre médicament ayant cet effet majore le risque. L’hypokaliémie est un facteur de risque majeur des troubles du rythme ventriculaire dont des torsades de pointes. Les médicaments hypokaliémiants sont principalement : • des médicaments qui augmentent les pertes urinaires de potassium : – les diurétiques hypokaliémiants tels que les diurétiques de l’anse, les thiazidiques et apparentés, l’acétazolamide ; – un antifongique : l’amphotéricine B intraveineuse ; – les corticoïdes, le tétracosactide ; – certains antibiotiques tels que les aminosides ; – un inhibiteur de la synthèse des androgènes : l’abiratérone, par hyperaldostéronisme ; • des médicaments qui augmentent les pertes digestives de potassium : les laxatifs, notamment les laxatifs stimulants, les cytotoxiques émétisants ; • des médicaments qui font entrer le potassium dans les cellules : – des immunodépresseurs : le sirolimus, l’évérolimus, le temsirolimus, le léflunomide, le bélatacept ; – les bêta-2 stimulants : de courte durée d’action, tels que le salbutamol, la terbutaline et le fénotérol, et ceux d’action prolongée, tels que le salmétérol, le formotérol, l’indacatérol, ainsi que le bambutérol et la ritodrine ; – un bronchodilatateur : la théophylline ; – la caféine ; – l’insuline ; – etc. ; • et d’autres, par un mécanisme peu ou pas connu : – des antiviraux : le bocéprévir, le télaprévir ; – les antifongiques azolés ; les échinocandines : la caspofungine, l’anidulafungine, la micafungine ; la flucytosine ; – un anticancéreux : l’éribuline. La réglisse et l’alcool sont hypokaliémiants. + Lire la fiche B3 “Hypokaliémies médicamenteuses en bref”.

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20-1-7-7 Addition d’effets hypertenseurs Le léflunomide expose à des augmentations de la pression artérielle et s’oppose à l’effet des médicaments antihypertenseurs. L’association avec un autre médicament ayant cet effet majore le risque. Les médicaments qui augmentent la pression artérielle, selon divers mécanismes, sont surtout : – les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), y compris les coxibs et l’aspirine à forte dose, les corticoïdes, le tétracosactide entraînent une rétention hydrosodée. D’autre part, les AINS s’opposent aux prostaglandines qui ont des effets vasodilatateurs ; – des psychotropes : la venlafaxine, le milnacipran, la duloxétine ; des amphétaminiques tels que la sibutramine, la bupropione (alias amfébutamone), le méthylphénidate ; la buspirone ; les antidépresseurs inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO) ; l’atomoxétine ; – les époétines ; – la lévothyroxine et autres hormones thyroïdiennes ; – les antiandrogènes non stéroïdiens : le flutamide, le bicalutamide, le nilutamide ; – un inhibiteur de la synthèse des androgènes : l’abiratérone ; – un estrogène de synthèse : le diéthylstilbestrol ; – des immunodépresseurs : la ciclosporine, le tacrolimus, l’évérolimus, le léflunomide, le bélatacept ; – la nicotine ; – des anticancéreux : le sorafénib, le sunitinib, l’axitinib, le bévacizumab, le pazopanib, etc. ; – ainsi que les médicaments vasoconstricteurs et ceux qui induisent une rétention hydrosodée. Les médicaments vasoconstricteurs sont surtout : – les triptans ; – certains dérivés de l’ergot de seigle vasoconstricteurs : l’ergotamine, la dihydroergotamine ; – des agonistes dopaminergiques tels que la bromocriptine ; – les sympathomimétiques vasoconstricteurs utilisés comme décongestionnants tels que la pseudoéphédrine, l’oxymétazoline, l’éphédrine, le tuaminoheptane, la naphazoline, la phényléphrine ; – un sympathomimétique alpha : la midodrine ; – la desmopressine, la vasopressine ; – etc. Certains médicaments causent une rétention d’eau et de sodium. Ce sont notamment : – des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), dont l’aspirine à forte dose ; – des corticoïdes : le tétracosactide ; – des hypoglycémiants : la rosiglitazone et la pioglitazone ; – des antiandrogènes : le flutamide, le bicalutamide, le nilutamide, l’abiratérone : – des cytotoxiques : l’estramustine, le docétaxel, l’imatinib :

– un médicament utilisé dans la thrombocytémie : l’anagrélide ; – un vasodilatateur : le minoxidil ; – les inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5 : le sildénafil, le tadalafil, le vardénafil ; – etc. D’autre part, certains médicaments contiennent des quantités de sodium dont il faut tenir compte dans le régime hyposodé, notamment les formes effervescentes. Par exemple, un comprimé d’Efferalgan° 500 mg (à base de paracétamol) contient 412 mg de sodium, un sachet de Spagulax° poudre effervescente (à base d’ispaghul) contient 120 mg de sodium. L’alcool en prise chronique et l’acide glycyrrhizique contenu dans la réglisse entraînent des hypertensions artérielles. + Lire le chapitre 2-1 “Patients hypertendus”.

20-1-7-8 Addition de risques de pneumopathie interstitielle La possibilité d’addition d’effets indésirables et les conséquences cliniques des pneumopathies interstitielles conduisent, par prudence, à éviter d’associer le léflunomide avec un autre médicament ayant cet effet. Les médicaments qui exposent aux pneumopathies interstitielles évoluant parfois vers une fibrose pulmonaire sont principalement : – des médicaments à visée cardiovasculaire : l’amiodarone (évolution chronique, lente et insidieuse, parfois fibrosante) et la dronédarone ; – des médicaments utilisés en cancérologie tels le méthotrexate (évolution aiguë parfois fibrosante), la bléomycine (dose-dépendant et cumulatif), le busulfan (pneumopathies insidieuses parfois fibrosantes souvent plusieurs années après le traitement, le risque augmentant avec la durée du traitement), le crizotinib ; – des facteurs de croissance granulocytaire : le filgrastim et le lénograstim ; – des dérivés de l’ergot de seigle antimigraineux, tels que l’ergotamine, la dihydroergotamine, le méthysergide ; des agonistes dopaminergiques utilisés dans la maladie de Parkinson, tels que la bromocriptine, le lisuride ; et aussi la dihydroergotoxine ; – un antagoniste opioïde : la naltrexone ; – des antiandrogènes non stéroïdiens tels le bicalutamide, le flutamide, le nilutamide ; – des antibiotiques : la nitrofurantoïne, la minocycline ; – la paraffine orale en cas de fausse route (pneumopathies huileuses) ; – la radiothérapie ; – etc. Et aussi : – des médicaments à visée cardiovasculaire : le flécaïnide, des inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC), des bêtabloquants, des statines ;



Patients ayant une polyarthrite rhumatoïde 20-1 – des médicaments antiagrégants plaquettaires : le clopidogrel, le prasugrel et la ticlopidine ; – des médicaments utilisés en cancérologie tels que la carmustine, le cétuximab, le chlorambucil, le cisplatine, le cyclophosphamide, l’erlotinib, la gemcitabine, le géfitinib, l’imatinib, l’irinotécan, le lapatinib, le melphalan, la mitomycine, le paclitaxel, le docétaxel, l’éribuline, la procarbazine, l’oxaliplatine, le panitumumab, le topotécane, le temsirolimus, le sorafénib, le vandétanib ; – des antiestrogènes : le tamoxifène, le torémifène et le fulvestrant ; – des antidépresseurs : des inhibiteurs dits sélectifs de la recapture de la sérotonine (IRS) tels que la fluoxétine ; des imipraminiques ; la venlafaxine ; – un amphétaminique : la bupropione (alias amfébutamone) ; – un antiépileptique : la carbamazépine ; – un antipaludique : la méfloquine ; – un hypo-uricémiant : l’allopurinol ; – des immunodépresseurs : le sirolimus, l’évérolimus, l’acide mycophénolique ; – des interférons ; – des médicaments utilisés notamment en rhumatologie : la pénicillamine, les sels d’or, des anti-TNF alpha (l’étanercept, l’infliximab, l’adalimumab, le golimumab et le certolizumab), le léflunomide, le rituximab, la sulfasalazine, la mésalazine et l’olsalazine ; – un rétinoïde : l’isotrétinoïne ; – etc.

20-1-7-9 Antivitamine K : hémorragies Le léflunomide expose à l’augmentation de l’INR et à un saignement chez les patients traités par antivitamine K.

20-1-7-10 Médicaments métabolisés par l’isoenzyme CYP 2C9 : surdose sous l’effet du léflunomide Un métabolite actif du léflunomide est un inhibiteur de l’isoenzyme CYP 2C9 du cytochrome P450. Le léflunomide expose à l’accumulation de médicaments métabolisés par l’isoenzyme CYP 2C9. Les médicaments métabolisés par l’isoenzyme CYP 2C9 du cytochrome P450 sont principalement : – des médicaments cardiovasculaires : le losartan, l’irbésartan, la fluvastatine, le bosentan, le sitaxentan ; – les antivitamine K ; – la plupart des sulfamides hypoglycémiants ; – un antiépileptique : la phénytoïne ; – un antidépresseur : l’amitriptyline ; – des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) : le parécoxib, le célécoxib, le diclofénac, l’ibuprofène, le flurbiprofène ; – un antirétroviral : l’étravirine ; – un hypo-uricémiant : le fébuxostat ;

– des médicaments de l’insuffisance érectile : le sildénafil, le vardénafil ; – etc. + Lire la fiche P1 “Le cytochrome P450 en bref”.

20-1-8 Patients sous hydroxychloroquine L’hydroxychloroquine est un dérivé de la chloroquine, un antipaludique. Elle a un effet immunodépresseur faible et est proposée dans diverses maladies dites systémiques telles que la polyarthrite rhumatoïde ou le lupus érythémateux.

20-1-8-4 Addition de risques de trouble du rythme cardiaque L’hydroxychloroquine expose davantage aux troubles du rythme ventriculaire quand elle est associée avec un autre médicament arythmogène qui expose à des torsades de pointes ou des troubles de la conduction.

20-1-8-5 Addition de risques de neuropathie périphérique L’hydroxychloroquine expose à des neuropathies périphériques. L’association avec un autre médicament ayant cet effet majore le risque. + Lire la fiche E12b “Neuropathies médicamenteuses en bref”.

20-1-8-1 Éléments du métabolisme de l’hydroxychloroquine

20-1-8-6 Addition d’effets photosensibilisants

L’hydroxychloroquine a une demivie d’élimination plasmatique de plusieurs jours à 2 mois. L’hydroxychloroquine est métabolisée au niveau du foie puis éliminée par le rein.

L’hydroxychloroquine est photosensibilisante. L’association avec un autre médicament ayant cet effet majore le risque. + Lire la fiche E3a “Photosensibilisations médicamenteuses en bref”.

20-1-8-2

20-1-8-7 Addition de risques d’atteinte musculaire

Profil d’effets indésirables de l’hydroxychloroquine Le profil d’effets indésirables de l’hydroxychloroquine est principalement constitué de : – céphalées ; – éruptions cutanées, pigmentation bleue -noire de la peau et des muqueuses, photosensibilités, blanchiments des cheveux ; – troubles digestifs tels que nausées, vomissements, diarrhées ; – troubles psychiques : épisodes psychotiques, agitations ; – convulsions ; – troubles visuels : kératopathies, dépôts cornéens, troubles de l’accommodation, rétinopathies avec anomalies de la pigmentation rétinienne et amputation du champ visuel ; – neuropathies surtout motrices, myopathies ; – cardiomyopathies avec des troubles de la conduction ; – atteintes hématologiques exceptionnelles : agranulocytoses, aplasies, thrombopénies ; – acouphènes, diminutions de l’audition, vertiges.

20-1-8-3 Addition d’effets convulsivants L’hydroxychloroquine expose à des convulsions. L’addition de facteurs qui abaissent le seuil de convulsion aboutit parfois à une crise convulsive. + Lire la fiche E12a “Médicaments qui abaissent le seuil de convulsion en bref”.

L’hydroxychloroquine expose à des atteintes musculaires. L’association avec un autre médicament ayant cet effet majore le risque. Les médicaments qui exposent aux atteintes musculaires sont principalement : les médicaments qui exposent aux rhabdomyolyses (c'est-à-dire aux destructions des cellules musculaires), ou à des myopathies, ou aux crampes, ou qui bloquent la plaque neuromusculaire, où l'influx nerveux stimule le muscle. Certains médicaments se trouvent dans plusieurs de ces groupes. Les médicaments qui exposent aux rhabdomyolyses sont principalement : – des hypolipidémiants : les statines avec un effet dose-dépendant, les fibrates, l’ézétimibe, l’acide nicotinique ; – les neuroleptiques ; notamment lors d’un syndrome malin, mais aussi parfois de manière isolée ; – un anesthésique : le propofol ; – un curarisant dépolarisant utilisé en anesthésie : le suxaméthonium ; – des anticancéreux : l’imatinib, le sunitinib, le dasatinib, la trabectédine ; la nélarabine ; Et aussi : – des médicaments cardiovasculaires : la nifédipine, le losartan, l’oxprénolol, la streptokinase ; – des rétinoïdes : l’isotrétinoïne, l’acitrétine ; – un antalgique ; le ziconotide ; – un antagoniste morphinique : la naltrexone ;


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20-1 Patients ayant une polyarthrite rhumatoïde – les inhibiteurs de la pompe à protons ; – des immunodépresseurs : la ciclosporine, le tacrolimus ; – des antibiotiques : les fluoroquinolones, la daptomycine, le linézolide ; – divers antirétroviraux, en particulier les inhibiteurs nucléosidiques ou nucléotidiques de la transcriptase inverse, les inhibiteurs de la protéase du HIV, les inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse, le raltégravir, le maraviroc ; – les interférons ; – un antiparasitaire : la pentamidine ; – un antifongique : la terbinafine ; – des antiépileptiques : la gabapentine, la prégabaline, la lamotrigine, le zonisamide ; – les antiparkinsoniens inhibiteurs de la catéchol-O-méthyl-transférase (COMT) périphérique : l’entacapone, la tolcapone ; – des amphétaminiques : la dexamfétamine, la métamfétamine ; la phénylpropanolamine, la bupropione alias amfébutamone ; – des antidépresseurs : l’amoxapine, la venlafaxine, l’agomélatine ; – des antihistaminiques H1 : la doxylamine, la diphenhydramine ; – un médicament utilisé dans la goutte : la colchicine ; – un hypo-uricémiant : le fébuxostat ; – un bêta-2 stimulant : la ritodrine ; – un bronchodilatateur : la théophylline ; – un chélateur du cuivre : la trientine ; – certains compléments alimentaires comme les préparations à base de levure de riz rouge ; – etc. Ainsi que les médicaments qui induisent des comas ou des convulsions prolongées tels que les benzodiazépines, les opioïdes, la théophylline, etc. Une consommation élevée d’alcool est un facteur d’atteinte musculaire chez les patients prenant une statine. Myopathies. Les médicaments qui exposent à des myopathies sont principalement : – un médicament utilisé dans la goutte : la colchicine ; – des immunodépresseurs faibles ayant un effet antipaludique : l'hydroxychloroquine, la chloroquine ; – les corticoïdes ; – un immunodépresseur : la ciclosporine ; – des rétinoïdes : l'isotrétinoïne, l'acitrétine ; – des antibiotiques : la daptomycine, la rifampicine, le linézolide ; – un antiviral : la telbivudine ; – un antiparkinsonien : la sélégiline ; – les inhibiteurs de la pompe à protons ; – un antithyroïdien : le carbimazole ; – un “stabilisant de l'humeur” : l'amiodarone ; – un médicament cardiovasculaire : le lithium ; – etc. Crampes. Les médicaments qui exposent aux crampes par perturbation hydroélectrolytique sont :

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– les diurétiques, notamment les thiazidiques ou de l’anse du fait de l’hyponatrémie ; – des laxatifs ; – les corticoïdes. Certains médicaments induisent des crampes parfois symptômes de rhabdomyolyses. + Lire la fiche E12c “Crampes médicamenteuses en bref”. Les médicaments qui exposent aux crampes par divers autres mécanismes sont : – les hormones thyroïdiennes telles la lévothyroxine, généralement en cas de surdose car les crampes sont un symptôme de l’hyperthyroïdie ; – le tériparatide et l’hormone parathyroïdienne recombinante ; – des médicaments de l’asthme et de la bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) : les sympathomimétiques bêta-adrénergiques (alias bêta-2 agonistes), qu’ils soient de demi-vie courte tels le salbutamol, la terbutaline et le fénotérol, ou de demi-vie longue tels le salmétérol, le formotérol, l’indacatérol, le bambutérol et la ritodrine ; – des médicaments cardiovasculaires : les bêtabloquants, les inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC) et les sartans, l’ivabradine ; – des dérivés vasoconstricteurs de l’ergot de seigle : la bromocriptine, le méthysergide ; – des antiestrogènes : le tamoxifène, le torémifène, le fulvestrant ; – des médicaments de l’ostéoporose : les agonistes/antagonistes des estrogènes tels le raloxifène, le bazédoxifène et le lasofoxifène ; le strontium ; – un antibiotique : la télithromycine ; – des anticancéreux : le raltitrexed, le nilotinib, le lénalidomide, le bortézomib, l’oxaliplatine ; – des anticholinestérasiques utilisés dans la myasthénie telle la néostigmine en cas de surdose, ou dans la maladie d’Alzheimer tel le donépézil ; – un antihistaminique H1 : le pizotifène ; – un “stabilisant de l’humeur” : le lithium ; – un inhibiteur de la monoamine oxydase (IMAO) B antiparkinsonien : la sélégiline ; – un antagoniste des récepteurs de l’endothéline : le bosentan ; – un médicament utilisé dans la maladie de Gaucher : le miglustat ; – l’oxybate de sodium ; – la toxine botulique ; – des hypoglycémiants : les glitazones ; – etc. Blocage neuromusculaire. Certains médicaments entraînent un blocage de la plaque neuromusculaire. Ce sont principalement : – les curarisants tels que le suxaméthonium, le rocuronium ; – les inhibiteurs calciques ; – les antibiotiques aminosides ; – les sels de magnésium ;

– des antiarythmiques : la propafénone, la cibenzoline ; la quinidine et l’hydroquinidine ; – la toxine botulique ; – etc.

20-1-8-8 Addition de risques d’agranulocytose Une addition d’effets indésirables hématologiques n’est pas exclue en cas d’association avec un autre médicament qui expose à des troubles hématologiques. + Lire la section 20-1-5-5 “Addition de risques d’agranulocytose”.

20-1-8-9 Digoxine, ciclosporine : surdosées L’hydroxychloroquine expose à l’augmentation des concentrations plasmatiques de digoxine ou de ciclosporine et à l’apparition de leurs effets indésirables dose-dépendants.

20-1-8-10 Agalsidase : effet diminué par l’hydroxychloroquine La chloroquine et l’hydroxychloroquine inhibe l’activité de l’alpha-galactosidase intracellulaire et s’oppose à l’effet de l’agalsidase (alfa ou bêta).

20-1-8-11 Cimétidine : effets de l’hydroxychloroquine augmentés La cimétidine diminue l’élimination de l’hydroxychloroquine et augmente ses concentrations plasmatiques.

20-1-9 Patients sous sulfasalazine, mésalazine ou olsalazine La sulfasalazine est parfois proposée comme anti-inflammatoire de fond dans quelques maladies, dont la polyarthrite rhumatoïde. La mésalazine et l’olsalazine en sont très voisines.

20-1-9-1 Éléments du métabolisme de : sulfasalazine, mésalazine, olsalazine La sulfasalazine est métabolisée en sulfapyridine (un sulfamide) et acide 5-aminosalicylique (alias mésalazine). La sulfapyridine est métabolisée. Elle est ensuite éliminée par le rein. La mésalazine est partiellement métabolisée. Elle est ensuite éliminée par le



Patients ayant une polyarthrite rhumatoïde 20-1 rein. L’olsalazine est formée de 2 molécules de mésalazine.

20-1-9-2 Profil d’effets indésirables de : sulfasalazine, mésalazine, olsalazine Le profil d’effets indésirables de la sulfasalazine est principalement constitué de : – troubles digestifs : douleurs abdominales, nausées, rares colites pseudomembraneuses ; – céphalées, fièvres, pertes de l’appétit ; – acouphènes, vertiges, troubles du goût ; – exanthèmes, urticaires, rares syndromes de Lyell ; – photosensibilisations, alopécies ; – anémies macrocytaires par carence en folate ; – syndromes d’hypersensibilité : éruptions cutanées, fièvres, hépatites, néphrites, pneumopathies, arthralgies, myalgies ; – agranulocytoses ; – atteintes hépatiques ; – pancréatites ; – syndromes néphrotiques, protéinuries, hématuries, cristalluries, néphrites tubulointerstitielles ; – alvéolites fibrosantes ; – péricardites ; – neuropathies périphériques, méningites aseptiques ; – inductions d’auto-anticorps, lupus ; – oligospermies réversibles à l’arrêt du médicament. Beaucoup des effets indésirables de la sulfasalazine sont attribués à sa partie sulfamidée. De nombreux patients qui ont eu des effets indésirables de la sulfasalazine utilisent ensuite la mésalazine ou l’olsalazine sans réapparition de ces effets indésirables. Cependant certains patients sous mésalazine ou olsalazine souffrent d’effets indésirables qui sont similaires à ceux de la sulfasalazine.

20-1-9-3 Insuffisance rénale : risque de surdose de sulfasalazine, de mésalazine ou d’olsalazine Les médicaments qui diminuent l’élimination rénale de la sulfasalazine, de la mésalazine ou de l’olsalazine augmentent leurs effets indésirables pour la plupart dose-dépendants, et le risque de surdose grave, les conséquences étant d’abord une atteinte hématologique. + Lire la section 20-1-4-4 “Insuffisance rénale : surdose de méthotrexate”.

20-1-9-4 Compétition pour l’excrétion tubulaire rénale Divers médicaments subissent une excrétion tubulaire. Leur association expose à une compétition avec augmentation de

leurs concentrations plasmatiques et leurs effets dose-dépendants. Les conséquences cliniques ne sont souvent pas bien connues. + Lire la fiche P4 “Rein et médicaments en bref”.

20-1-9-5 Addition de risques d’agranulocytose La possibilité d’addition d’effets indésirables hématologiques et les conséquences cliniques des agranulocytoses conduisent, par prudence, à éviter d’associer la sulfasalazine, l’olsalazine, la mésalazine, avec un médicament ayant des effets indésirables hématologiques analogues. + Lire la section 20-1-5-5 “Addition de risques d’agranulocytose”.

– de nombreux antiépileptiques : la carbamazépine, la phénytoïne, la lamotrigine, la primidone, l’acide valproïque, le phénobarbital ; – un gaz anesthésique : le protoxyde d’azote.

20-1-9-10 Azathioprine et mercaptopurine : toxicité augmentée par la sulfasalazine, la mésalazine et l’olsalazine La toxicité hématologique de l’azathioprine et de la mercaptopurine est augmentée par la sulfasalazine, la mésalazine et l’olsalazine.

20-1-10 20-1-9-6 Addition de risques de neuropathie périphérique La sulfasalazine, la mésalazine et l’olsalazine exposent aux neuropathies périphériques. L’association avec un autre médicament ayant cet effet majore le risque. + Lire la fiche E12b “Neuropathies médicamenteuses en bref”.

20-1-9-7 Addition d’effets photosensibilisants La sulfasalazine, la mésalazine et l’olsalazine ont un effet photosensibilisant. Leur association avec un autre médicament ayant cet effet majore le risque. + Lire la fiche E3a “Photosensibilisations médicamenteuses en bref”.

20-1-9-8 Diminution de la digoxinémie La sulfasalazine, la mésalazine et l’olsalazine exposent à une diminution des concentrations plasmatiques de digoxine avec diminution de ses effets.

20-1-9-9 Addition d’effets antifoliques La sulfasalazine réduit l’absorption de l’acide folique et expose à une anémie par carence en folate. L’associer avec un autre médicament ayant cet effet majore le risque. Les médicaments qui ont un effet antifolique sont principalement : – un cytotoxique immunodépresseur : le méthotrexate ; – des anti-infectieux : le triméthoprime, la pyriméthamine, le proguanil, la dapsone ; – un anti-inflammatoire : la sulfasalazine ; – des cytotoxiques : le raltitrexed, le pémétrexed ; – un diurétique : le triamtérène ; – un hypolipidémiant : la colestyramine ;

Patients sous abatacept L’abatacept est un immunodépresseur qui bloque l’activation des lymphocytes T. En cas d’échec du méthotrexate et des anti-TNF alpha, ajouter l’abatacept au méthotrexate est parfois une option efficace dans la polyarthrite rhumatoïde. Mais les effets indésirables sont importants à considérer et on manque de recul dans ce domaine.

20-1-10-1 Éléments du métabolisme de l’abatacept L’abatacept est une protéine. Il est métabolisé comme les autres protéines par hydrolyse peptidique, peu susceptible de donner lieu à des interactions médicamenteuses.

20-1-10-2 Profil d’effets indésirables de l’abatacept Le profil d’effets indésirables de l’abatacept est principalement constitué de : – kératoconjonctivites ; – psoriasis ; – vascularites ; – infections sévères ; – risques accrus de cancer ; – hypersensibilités ; – réactions à la perfusion.

20-1-10-3 Addition d’effets immunodépresseurs L’abatacept a un effet immunodépresseur. L’association avec un autre médicament ayant cet effet majore le risque. + Lire la section 20-1-5-4 “Addition d’effets immunodépresseurs”.


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20-1 Patients ayant une polyarthrite rhumatoïde

20-1-11 Patients sous rituximab Le rituximab est un anticorps monoclonal dirigé contre l’antigène CD20 présent à la surface des lymphocytes B. En cas d’échec du méthotrexate et des anti-TNF alpha, ajouter le rituximab au méthotrexate est parfois une option efficace dans la polyarthrite rhumatoïde. Mais les effets indésirables sont importants à considérer et on manque de recul dans ce domaine.

20-1-11-1 Éléments du métabolisme du rituximab La demi-vie d’élimination plasmatique du rituximab est d’environ 20 jours. Cependant, le rituximab est lié aux lymphocytes B et il est détectable dans le corps pendant environ 3 mois à 6 mois après l’administration.

20-1-11-2 Profil d’effets indésirables du rituximab Le profil d’effets indésirables du rituximab est principalement constitué de : – réactions d’hypersensibilité liées à la perfusion qui conduisent à associer un corticoïde, troubles mucocutanés dont des syndromes de Lyell et des pseudomaladies sériques ; – hypotensions artérielles lors de la perfusion ; – troubles cardiaques : angors, fibrillations auriculaires, insuffisances cardiaques, infarctus du myocarde ; – moindre résistance aux infections, réactivations d’hépatite B, leucoencéphalites multifocales progressives ; – atteintes hématologiques, neutropénies parfois tardives, thrombopénies, anémies ; – pneumopathies interstitielles ; – hyperphosphatémies ; – des perforations digestives sont survenues chez des patients traités par du rituximab pour un lymphome. Les cytotoxiques immunodépresseurs exposent à des cancers ; ce risque n’est pas évalué pour le rituximab.

20-1-11-3 Addition d’effets hypotenseurs La perfusion de rituximab expose aux hypotensions artérielles. L’association avec un autre médicament ayant cet effet majore le risque. Les médicaments qui diminuent par eux-mêmes la pression artérielle, entraînent une majoration de l’effet hypotenseur des médicaments antihypertenseurs, et exposent à une hypotension orthostatique.

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Certains de ces médicaments sont utilisés pour le traitement de l’hypertension artérielle. Pour d’autres médicaments, l’hypotension est un effet indésirable : – les alphabloquants tels que le moxisylyte ou ceux utilisés dans l’hypertrophie bénigne de la prostate : l’alfuzosine, la doxazosine, la prazosine, la silodosine, la tamsulosine, la térazosine ; – les dérivés nitrés ; – un antiarythmique : le vernakalant ; – les antidépresseurs imipraminiques ; – un myorelaxant, utilisé aussi dans l’alcoolodépendance : le baclofène ; – la lévodopa et les agonistes dopaminergiques : l’apomorphine, la bromocriptine, la cabergoline, le lisuride, le pergolide, le pramipexole, le ropinirole, la rotigotine ; des inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO) B : la sélégiline, la rasagiline ; – un hypoglycémiant : la dapagliflozine de par son effet hypovolémiant ; – un hyperglycémiant : le diazoxide ; – les neuroleptiques de par leur effet alphabloquant ; – des médicaments des troubles de l’érection, vasodilatateurs : des inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5 : le sildénafil, le tadalafil, le vardénafil ; une prostaglandine : l’alprostadil ; – un inhibiteur dit sélectif de la recapture de la sérotonine utilisé dans l’éjaculation prématurée : la dapoxétine ; – des dérivés des prostaglandines : l’iloprost, l’époprosténol, le tréprostinil ; – des vasodilatateurs : le bosentan, le sitaxentan, l’ambrisentan ; – des antiémétiques : les sétrons ; – les opioïdes ; – la nicotine ; – un antiglaucomateux alpha-2 stimulant : la brimonidine ; – un antiagrégant plaquettaire : le dipyridamole ; – l’adénosine ; – les anesthésiques généraux ; – l’aldesleukine, le cabazitaxel ; – un médicament utilisé dans la xérostomie postradique : l’amifostine. L’alcool en prise aiguë, les poppers abaissent la pression artérielle. + Lire le chapitre 2-1 “Patients hypertendus”.

Mesure à prendre. Mieux vaut arrêter les médicaments antihypertenseurs le jour précédent la perfusion de rituximab et assurer une surveillance de la pression artérielle. 20-1-11-4 Addition de risques de trouble du rythme cardiaque

20-1-11-5 Addition de risques d’insuffisance cardiaque et d’angor Le rituximab expose aux insuffisances cardiaques et aux angors. L’association avec un autre médicament ayant ces effets majore le risque. + Lire la fiche E2a “Insuffisances cardiaques médicamenteuses en bref”. + Lire la fiche E2b “Angors médicamenteux en bref”.

20-1-11-6 Addition d’effets immunodépresseurs Le rituximab a un effet immunodépresseur. Son association avec un autre médicament ayant cet effet majore le risque. + Lire la section 20-1-5-4 “Addition d’effets immunodépresseurs”.

20-1-11-7 Addition de risques d’agranulocytose Le rituximab expose à des neutropénies. Une addition d’effets indésirables hématologiques n’est pas exclue en cas d’association avec un autre médicament qui expose à des troubles hématologiques. + Lire la section 20-1-5-5 “Addition de risques d’agranulocytose”.

Mesure à prendre. Mieux vaut éviter d’associer le rituximab avec un autre médicament ayant une toxicité hématologique. 20-1-11-8 Anti-infectieux : antagonisme d’action Le rituximab est un immunodépresseur et expose aux infections. Il s’oppose aux effets des anti-infectieux.

20-1-12 Patients sous tocilizumab Le tocilizumab est un anticorps monoclonal, inhibiteur des récepteurs de l’interleukine 6, une cytokine impliquée dans les phénomènes inflammatoires. Il n’est pas démontré que, dans la polyarthrite rhumatoïde, le tocilizumab ait une meilleure balance bénéfices-risques que le rituximab en association avec le méthotrexate en cas d’échec du méthotrexate et des anti-TNF alpha.

Le rituximab expose à des troubles du rythme cardiaque. L’associer avec un autre médicament ayant cet effet majore le risque.



Patients ayant une polyarthrite rhumatoïde 20-1 20-1-12-1 Éléments du métabolisme du tocilizumab Le tocilizumab n’est pas métabolisé par les isoenzymes du cytochrome P450 et son transport n’est pas dépendant de la glycoprotéine P. Cependant, le tocilizumab augmente l’activité des isoenzymes du cytochrome P450, en s’opposant à l’activité de l’interleukine 6.

20-1-12-2 Profil d’effets indésirables du tocilizumab Le profil d’effets indésirables du tocilizumab est principalement constitué de : – réactions d’hypersensibilité ; – infections sévères ; – neutropénies, thrombopénies ; – hémorragies digestives ; – perforations digestives ; – augmentations des transaminases ; – hypercholestérolémies ; – augmentation de la fréquence des cancers ; – affections démyélinisantes.

20-1-12-3 Addition d’effets immunodépresseurs Le tocilizumab est immunodépresseur. L’associer avec un autre médicament ayant cet effet majore le risque. + Lire la section 20-1-5-4 “Addition d’effets immunodépresseurs”.

20-1-13

20-1-15 Patients sous cyclophosphamide En raison de ses effets indésirables, le cyclophosphamide n’est utilisé dans la polyarthrite rhumatoïde qu’en cas d’échec des principaux antirhumatismaux d’action lente, dans des formes sévères. Sur ses interactions : + Lire la section 1-2-2 “Patientes sous cyclophosphamide”.

20-1-16 Patients sous pénicillamine ou tiopronine

20-1-14 Patients sous azathioprine En raison de ses effets indésirables, l’azathioprine n’est utilisée dans la polyarthrite rhumatoïde qu’en cas d’échec des principaux antirhumatismaux d’action lente, dans des formes sévères. Sur ses interactions : + Lire la section 10-1-5 “Patients sous azathioprine”.

20-1-16-3 Addition d’effets néphrotoxiques La pénicillamine et la tiopronine sont néphrotoxiques. L’association avec un autre médicament ayant cet effet majore le risque. + Lire la fiche P4 “Rein et médicaments en bref”.

Mesure à prendre. L’emploi des

En raison de ses effets indésirables, la pénicillamine est utilisée en cas d’échec des principaux antirhumatismaux d’action lente, dans des formes sévères. La tiopronine est proche de la pénicillamine.

diurétiques, des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), des inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC), des sartans ou de l’aliskirène risque d’altérer la fonction rénale. Ils justifient en eux-mêmes et encore plus particulièrement s’ils sont associés, une surveillance de la fonction rénale.

20-1-16-1 Éléments du métabolisme de la pénicillamine et de la troponine


La pénicillamine est partiellement métabolisée dans le foie et éliminée dans les urines. Sa demi-vie d’élimination est biphasique avec une demi-vie d’élimination initiale de 1 à 3 heures, suivie d’une phase plus lente suggérant une libération progressive à partir des tissus. La pénicillamine et la tiopronine fixent le fer, le cuivre et d’autres métaux pour former des complexes.

Patients sous ciclosporine En raison de ses effets indésirables, la ciclosporine n’est utilisée dans la polyarthrite rhumatoïde qu’en cas d’échec des principaux antirhumatismaux d’action lente, dans des formes sévères. Sur ses interactions : + Lire la section 10-1-3 “Patients sous ciclosporine ou tacrolimus”.

– bronchiolites oblitérantes, pneumopathies interstitielles ; – cholestases intrahépatiques ; – troubles auto-immuns : collagénoses, lupus, myasthénies, polymyosites ; – gynécomasties chez les femmes et les hommes ; – pancréatites ; – malabsorption de fer, autres métaux, nutriments, etc.

20-1-16-2 Profil d’effets indésirables de la pénicillamine et de la troponine Le profil d’effets indésirables de la pénicillamine et de la tiopronine est principalement constitué de : – troubles digestifs : anorexies, nausées, vomissements ; – ulcérations buccales et stomatites, gingivites, troubles du goût ; – réactions d’hypersensibilité, éruptions cutanées, syndromes de Stevens-Johnson et syndromes de Lyell ; – fragilités cutanées par interférence avec la production d’élastine et de collagène, troubles de la cicatrisation ; – fièvres ; – thrombopénies, leucopénies, agranulocytoses, aplasies médullaires, anémies hémolytiques ; – protéinuries, glomérulonéphrites, syndromes néphrotiques ; – syndromes de Goodpasture ;

La possibilité d’addition d’effets indésirables hématologiques et les conséquences cliniques des agranulocytoses conduisent, par prudence, à éviter d’associer la pénicillamine ou la tiopronine avec un médicament ayant des effets indésirables hématologiques analogues. + Lire la section 20-1-5-5 “Addition de risques d’agranulocytose”.

20-1-16-5 Bêtalactamines : allergies croisées La pénicillamine est un produit de dégradation de la pénicilline. Les patients allergiques à la pénicilline ou aux céphalosporines ont rarement une allergie croisée avec la pénicillamine.

20-1-16-6 Des médicaments perturbent la cicatrisation La pénicillamine expose à des troubles de la cicatrisation. L’association avec un autre médicament affectant la cicatrisation majore ce risque. Les médicaments qui interfèrent avec les processus de cicatrisation sont principalement : – les cytotoxiques ; – des immunodépresseurs ; – la pénicillamine ; – les corticoïdes ; – les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) ;


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20-1 Patients ayant une polyarthrite rhumatoïde – les anesthésiques locaux ; – les anticoagulants ; – les diphosphonates ; – etc.

– photosensibilisations ; – pigmentation cutanée irréversible par dépôt d’or ; – bouffées vasomotrices.

20-1-16-7 Fer : formation de complexes


La pénicillamine et la tiopronine se lient au fer, au cuivre et autres métaux pour former des complexes. La prise de fer associée avec celle de pénicillamine ou de tiopronine aboutit à la formation de complexes non absorbés, avec sous-dose de pénicillamine ou de tiopronine.

Les sels d’or sont néphrotoxiques. L’association avec un autre médicament ayant cet effet majore le risque. + Lire la fiche P4 “Rein et médicaments en bref”.

Mesure à prendre. Mieux vaut prendre la pénicillamine ou la tiopronine l’estomac vide. En cas de prise concomitante de fer, mieux vaut espacer les prises de 2 heures.

20-1-17 Patients sous sels d’or En raison de leurs effets indésirables, les sels d’or sont utilisés en cas d’échec des principaux antirhumatismaux d’action lente, dans des formes sévères. L’auranofine est utilisée par voie orale. Elle expose à moins d’effets indésirables mais aussi à une moindre efficacité par rapport aux sels d’or par voie intramusculaire. L’aurothiopropanolsulfonate est utilisé par voie intramusculaire.

20-1-17-1 Éléments du métabolisme des sels d’or Les sels d’or sont incomplètement absorbés dans le tube digestif. Une grande partie est éliminée dans les selles. 60 % des sels d’or absorbés sont éliminés dans les urines.

20-1-17-2 Profil d’effets indésirables des sels d’or Le profil d’effets indésirables des sels d’or est principalement constitué de : – prurits, éruptions, lichens, érythrodermies ; – stomatites ; – goût métallique ; – néphropathies avec protéinurie ; – thrombopénies, agranulocytoses, aplasies médullaires, éosinophilies ; – hépatites cholestatiques ; – pneumopathies interstitielles, fibroses pulmonaires ; – dépôts cornéens d’or ; – troubles neurologiques : neuropathies périphériques, polyradiculonévrites, encéphalites, psychoses ; – troubles digestifs dont des entérocolites ;

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Mesure à prendre. L’emploi des diurétiques, des AINS, des IEC, des sartans ou de l’aliskirène risquent d’altérer la fonction rénale. Ils justifient en eux-mêmes et encore plus particulièrement quand ils sont associés, une surveillance de la fonction rénale.

20-1-17-4 Addition de risques d’agranulocytose La possibilité d’addition d’effets indésirables hématologiques et les conséquences cliniques des agranulocytoses conduisent, par prudence, à éviter d’associer les sels d’or avec un médicament ayant des effets indésirables hématologiques analogues. + Lire la section 20-1-5-5 “Addition de risques d’agranulocytose”.

20-1-17-5 Addition de risques de pneumopathie interstitielle La possibilité d’addition d’effets indésirables et les conséquences cliniques des pneumopathies interstitielles conduisent, par prudence, à éviter d’associer les sels d’or avec un autre médicament qui expose aux pneumopathies interstitielles. Les médicaments qui augmentent le risque de pneumopathie interstitielle sont très divers. + Lire la fiche E18a “Pneumopathies interstitielles médicamenteuses en bref”.

20-1-17-7 Addition d’effets photosensibilisants Les sels d’or sont photosensibilisants. L’association de sels d’or avec un autre médicament ayant cet effet majore le risque. + Lire la fiche E3a “Photosensibilisations médicamenteuses en bref”.

20-1-17-8 Réactions vasomotrices accrues par les IEC Les réactions vasomotrices avec nausées, sensations vertigineuses, hypotensions, semblent plus fréquentes lors de l’ajout d’un inhibiteur de l’enzyme de conversion (IEC) chez un patient traité par sels d’or.

20-1-18 Associations de traitements antirhumatismaux Pénicillamine : éviter les associations. Le risque d’addition d’effets indésirables hématologiques et rénaux conduit à éviter d’associer la pénicillamine avec les sels d’or, l’hydroxychloroquine et les immunodépresseurs.

Abatacept : pas avec un anti-TNF alpha. Un risque élevé d’infections sévères conduit à éviter d’associer l’abatacept avec un anti-TNF alpha.

Anakinra : pas avec un anti-TNF alpha. L’association d’un anti-TNF alpha avec l’anakinra expose davantage aux infections graves et aux neutropénies.

20-1-17-6 Addition de risques de neuropathie périphérique Les sels d’or exposent à des neuropathies périphériques. Leur association avec un autre médicament ayant cet effet majore le risque. + Lire la fiche E12b “Neuropathies médicamenteuses en bref”.




Patients ayant une ostéoporose 20-2

20

Rhumatologie

20-2 Patients ayant une ostéoporose

20-2-1


20-2-2


20-2-2-1 20-2-2-2 20-2-2-3 20-2-2-4

Éléments du métabolisme de la vitamine D Profil d’effets indésirables de la vitamine D Addition d’effets hypercalcémiants Aggravation des troubles du rythme cardiaque dus à la digoxine Addition de risques de calculs urinaires Diminution de l’absorption de la vitamine D Vitamine D : sensible aux inducteurs enzymatiques

20-2-2-5 20-2-2-6 20-2-2-7

20-2-3

Patients sous calcium

20-2-3-1 20-2-3-2 20-2-3-3 20-2-3-4

Éléments du métabolisme du calcium Profil d’effets indésirables du calcium Addition d’effets hypercalcémiants Aggravation des troubles du rythme cardiaque dus à la digoxine Addition de risques de calculs urinaires Médicaments dont l’absorption digestive est diminuée par le calcium Médicaments néphrotoxiques : surdose de calcium avec risque d’hypercalcémie Phosphate de sodium : calcifications tissulaires Et aussi

20-2-3-5 20-2-3-6 20-2-3-7 20-2-3-8 20-2-3-9

20-2-4

Patients sous diphosphonate

20-2-4-1 20-2-4-2 20-2-4-3

Éléments du métabolisme des diphosphonates Profil d’effets indésirables des diphosphonates Médicaments qui diminuent l’absorption des diphosphonates Médicaments néphrotoxiques : surdose de diphosphonates Addition d’effets hypocalcémiants Addition de risques de neuropathie optique Addition de risques de fibrillation auriculaire Addition de risques d’ostéonécrose de la mâchoire Addition de risques d’ulcère gastroduodénal Effets de l’estramustine augmentés

20-2-4-4 20-2-4-5 20-2-4-6 20-2-4-7 20-2-4-8 20-2-4-9 20-2-4-10

20-2-5

Patientes sous raloxifène, bazédoxifène ou lasofoxifène

20-2-5-1

Éléments du métabolisme du raloxifène, du basédoxifène et du lasofoxifène Profil d’effets indésirables du raloxifène, du basédoxifène et du lasofoxifène Addition de risques de thrombose Effets des antivitamine K augmentés Addition de risques de prise de poids Addition de risques de dépression Addition de risques de crampes Augmentation du besoin en lévothyroxine

20-2-5-2 20-2-5-3 20-2-5-4 20-2-5-5 20-2-5-6 20-2-5-7 20-2-5-8

20-2-6

Patients sous tériparatide ou hormone parathyroïdienne recombinante

20-2-6-1

Éléments du métabolisme de : tériparatide, hormone parathyroïdienne recombinante Profil d’effets indésirables de : tériparatide, hormone parathyroïdienne recombinante Addition d’effets hypercalcémiants Aggravation des troubles du rythme cardiaque dus à la digoxine Addition d’effets hyperuricémiants Addition de risques de calculs urinaires Médicaments néphrotoxiques : surdose de tériparatide ou de l’hormone parathyroïdienne Addition de risques de reflux gastro-œsophagien

20-2-6-2 20-2-6-3 20-2-6-4 20-2-6-5 20-2-6-6 20-2-6-7 20-2-6-8

20-2-7

Patients sous strontium

20-2-7-1 20-2-7-2 20-2-7-3 20-2-7-4

Éléments du métabolisme du strontium Profil d’effets indésirables du strontium Médicaments qui diminuent l’absorption du strontium Médicaments dont l’absorption digestive est diminuée par le strontium Addition de risques de thrombose Addition de risques d’atteinte musculaire Addition d’effets convulsivants

20-2-7-5 20-2-7-6 20-2-7-7

20-2-8


20-2-9

Patients sous calcitonine

20-2-10 Patients sous dénosumab 20-2-10-1 20-2-10-2 20-2-10-3 20-2-10-4 20-2-10-5

Éléments du métabolisme du dénosumab Profil d’effets indésirables du dénosumab Addition d’effets immunodépresseurs Addition de risques d’ostéonécrose de la mâchoire Addition d’effets hypocalcémiants


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20-2 Patients ayant une ostéoporose

L’

ostéoporose est caractérisée par une perte de masse osseuse et une modification de l’architecture de l’os conduisant à une fragilité osseuse. Quand elle est importante, elle contribue à la survenue de fractures, particulièrement du poignet, du col du fémur et des vertèbres. Les patients sont généralement asymptomatiques avant que survienne une fracture. L’ostéoporose est définie par une densité osseuse mesurée par ostéodensitométrie inférieure d’au moins 2,5 déviations standard à la moyenne des adultes jeunes. Chez les femmes ménopausées, une densité osseuse basse et un antécédent de fracture liée à un traumatisme léger définissent une ostéoporose sévère. L’ostéoporose physiologique est liée à l’âge. Les femmes sont davantage exposées après la ménopause. Les autres facteurs de risques sont la consommation d’alcool, de tabac ou de caféine, un faible poids corporel, l’inactivité physique, une ménopause précoce. Les fractures ostéoporotiques sont deux fois moins fréquentes chez les hommes que chez les femmes. L’ostéoporose est parfois secondaire à des troubles métaboliques ou endocriniens tels que l’hyperparathyroïdie, l’hyperthyroïdie, le diabète, l’hypercorticisme, des troubles diminuant les apports ou l’absorption de vitamine D ou de calcium, la polyarthrite rhumatoïde, les insuffisances rénales chroniques, le myélome multiple, une immobilisation prolongée, etc. Éviter les fractures symptomatiques. La prévention et le traitement de l’ostéoporose visent à prévenir les fractures symptomatiques. Cependant, la plupart des fractures chez les femmes ménopausées surviennent en l’absence d’ostéoporose. Les mesures non pharmacologiques sont : un apport en calcium par des laitages et en vitamine D adéquat (un apport médicamenteux est parfois nécessaire) ; une activité physique régulière ; une limitation de la consommation de tabac, d’alcool et de caféine ; des mesures pour éviter les chutes et leurs conséquences. Il n’y a pas d’intérêt démontré du dépistage systématique par ostéodensitométrie chez toutes les femmes ménopausées. L’intérêt d’un traite-

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ment en termes de prévention primaire de fractures n’est pas démontré. Efficacité modeste des médicaments. L’apport de calcium et de vitamine D augmente la densité osseuse. Les résultats des essais ayant évalué les effets sur le risque de fracture sont contradictoires. La vitamine D associée au calcium a une efficacité démontrée uniquement chez les personnes au moins septuagénaires vivant en institution. Un usage indiscriminé de l’association vitamine D + calcium n’a qu’une efficacité minime. Chez les femmes ménopausées qui ont une ostéoporose sévère, en prévention des récidives de fractures non vertébrales, notamment des fractures du col du fémur ou du poignet, l’acide alendronique et l’acide risédronique ont une efficacité modeste mais prouvée. Cette efficacité n’est pas établie pour les autres diphosphonates, ni pour le raloxifène, le tériparatide, l’hormone parathyroïdienne recombinante, le strontium. Chez les femmes ménopausées qui ont une ostéoporose sévère, en prévention des récidives des fractures vertébrales, symptomatiques ou asymptomatiques, des diphosphonates, le raloxifène et le strontium ont une efficacité modeste mais prouvée ; le tériparatide et l’hormone parathyroïdienne recombinante ont une efficacité modeste seulement en prévention des fractures vertébrales asymptomatiques. Chez ces femmes, l’acide alendronique est le médicament le mieux évalué : il évite environ 3 fractures symptomatiques vertébrales et 1 fracture du col du fémur pour 100 patientes traitées durant 3 ans. Un essai clinique versus placebo a montré trop peu de bénéfice clinique au-delà de 5 ans de traitement pour justifier les risques d’effets indésirables. Pour la prévention de la première fracture symptomatique chez les femmes ménopausées ayant une ostéoporose, l’efficacité du raloxifène, du tériparatide et du strontium n’est pas établie. Chez les femmes ménopausées qui n’ont encore jamais eu de fracture consécutive à un traumatisme léger, les données concernant l’efficacité de l’acide alendronique et du raloxifène sont trop fragiles pour justifier l’exposition d’une large proportion de femmes aux effets indésirables de ces médicaments.

En pratique, les diphosphonates sont le premier choix en prévention secondaire des récidives de fracture, quand un médicament est envisagé. Le raloxifène, un agoniste/antagoniste des récepteurs estrogéniques, qui ne soulage pas les symptômes de la ménopause, est une alternative en prévention secondaire des récidives de fractures chez les femmes qui ne peuvent pas ou ne souhaitent pas prendre de diphosphonate. Le basédoxifène et le lasofoxifène n’apportent rien de nouveau. L’hormonothérapie substitutive de la ménopause a une efficacité très modeste en termes de fractures face à des effets indésirables cardiovasculaires et des cancers du sein qui pèsent lourd dans la balance bénéficesrisques. La calcitonine n’a pas d’intérêt dans l’ostéoporose. Le strontium et le dénosumab ont une balance bénéfices-risques défavorable. L’évaluation des médicaments de l’ostéoporose est de faible niveau de preuves chez les hommes. Aucun médicament n’a d’efficacité démontrée de manière tangible, que ce soit en prévention primaire ou secondaire.



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Certains médicaments exposent à une ostéoporose, principalement : les corticoïdes, les inhibiteurs de l'aromatase : l'anastrozole, l'exémestane et le létrozole ; les agonistes et antagonistes de la gonadoréline : buséréline, goséréline, leuproréline, triptoréline ; un antiandrogène : l’abiratérone ; le méthotrexate ; et les héparines. Et dans une moindre mesure : les hormones thyroïdiennes, les antiépileptiques, les antidépresseurs inhibiteurs dits sélectifs de la recapture de la sérotonine, les neuroleptiques, les inhibiteurs de la pompe à protons. Il en est de même pour l’alcool. La rosiglitazone et la pioglitazone augmentent le risque de fractures distales des membres chez les femmes. Un risque accru de fractures osseuses est vraisemblable sous saxagliptine. L’orlistat augmente le risque de fractures chez les adolescents. Les diphosphonates exposent à des fractures atypiques. La dapagliflozine semble exposer à un excès de fractures. + Lire le chapitre 20-2 “Patients ayant une ostéoporose”. Certains médicaments exposent aux chutes : – des psychotropes aux effets sédatifs ou qui exposent aux vertiges, tels que les benzodiazépines et apparentés, les antihistaminiques H1 sédatifs, les antidépresseurs, les neuroleptiques, des antiépileptiques, la varénicline ; – des médicaments qui exposent à des malaises et à des pertes de connaissance de diverses origines, dont des troubles du rythme cardiaque, des hypotensions artérielles, des troubles du système nerveux autonome ; – etc. Il en est de même pour l’alcool.

Un apport alimentaire en calcium adéquat, et une exposition solaire adaptée assurant un apport adéquat en vitamine D, sont des mesures non pharmacologiques de base pour la prévention de l’ostéoporose. Une très faible part de la vitamine D nécessaire est apportée par l’alimentation. En prévention primaire des fractures, chez les femmes ménopausées, l’apport de vitamine D associée à du calcium n’a pas d’efficacité prouvée. L’apport de calcium et de vitamine D augmente la densité osseuse. Les essais ayant évalué les effets sur le risque de fracture sont contradictoires. Chez les personnes au moins septuagénaires, l’efficacité de la vitamine D associée au calcium est démontrée. Elle évite 1 fracture pour environ 110 patients traités pendant 3 ans.

20-2-2-1 Éléments du métabolisme de la vitamine D L’apport physiologique de vitamine D se fait principalement par synthèse au niveau de la peau, dépendant de l’exposition au soleil. La vitamine D est une vitamine liposoluble absorbée dans l’intestin grêle. Elle est transportée par une alpha-globuline spécifique jusqu’au foie où le colécalciférol et l’ergocalciférol sont transformés en 25 hydroxyvitamine D. Dans le rein, elle est transformée en sa forme active, la 1,25 dihydroxyvitamine D. La 25 hydroxyvitamine D liée à sa protéine porteuse est la forme majeure de réserve. Sa demi-vie est de 15 jours à 45 jours. La vitamine D est aussi stockée dans les tissus adipeux et les muscles pour de très longues périodes de temps. La vitamine D et ses métabolites sont excrétés principalement dans la bile et les selles. Un apport quotidien de 200 à 400 unités de vitamine D est généralement considéré adéquat chez un adulte jeune. Les besoins augmentent chez les enfants, pendant la grossesse et l’allaitement, et en cas d’exposition solaire insuffisante. Chez les personnes âgées, une dose de 800 unités par jour est proposée en prévention primaire, associée à un apport de 1 g par jour de calcium, sous réserve de surveiller la calcémie. Le rôle essentiel de la vitamine D s’exerce surtout à deux niveaux. Elle augmente les capacités de l’intestin à absorber le calcium et les phosphates. Elle favorise la minéralisation des os.

20-2-2-2 Profil d’effets indésirables de la vitamine D Une surdose de vitamine D expose à une hypercalcémie et à une hyperphosphatémie. Les symptômes de surdose sont des : – anorexies ; – nausées et vomissements ; – diarrhées ou constipations ; – polyuries, nocturies ; – sueurs ; – céphalées ; – soifs ; – somnolences ; – sensations vertigineuses. Les principales conséquences de l’hypercalcémie sont des : – hypercalciuries ; – calcifications tissulaires en particulier rénales et vasculaires ; – lithiases rénales calciques et néphrocalcinoses ; – insuffisances rénales. + Lire la fiche B5 “Hypercalcémies médicamenteuses en bref”.

20-2-2-3 Addition d’effets hypercalcémiants La vitamine D est hypercalcémiante. L’association de vitamine D avec un autre médicament ayant cet effet majore ce risque. Les médicaments hypercalcémiants sont principalement : • des médicaments qui augmentent le taux d’hormone parathyroïdienne : – le tériparatide et l’hormone parathyroïdienne recombinante ; – un “stabilisant” de l’humeur : le lithium ; • des médicaments qui augmentent l’absorption intestinale du calcium : – la vitamine D et ses dérivés : le calcipotriol, le calcitriol, le tacalcitol ; • des médicaments qui apportent du calcium : – le calcium ; – les antiacides à base de carbonate de calcium ; – une résine échangeuse d’ions : le polystyrène sulfonate de calcium ; • des médicaments qui diminuent la phosphatémie : – des chélateurs du phosphore : le lanthane (carbonate), l’acétate de calcium ; • des médicaments qui augmentent la résorption osseuse : – la vitamine A et les rétinoïdes ; • des médicaments qui diminuent l’élimination urinaire du calcium : – les diurétiques thiazidiques et apparentés ;


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20-2 Patients ayant une ostéoporose • et aussi : – des anticancéreux : l’estramustine, la capécitabine ; – un bronchodilatateur : la théophylline en surdose ; – la testostérone et autres androgènes ; – les agonistes de la gonadoréline en cas de métastase, le diéthylstilbestrol, le tamoxifène, le torémifène, etc. + Lire la fiche B5 “Hypercalcémies médicamenteuses en bref”.

20-2-2-4 Aggravation des troubles du rythme cardiaque dus à la digoxine

20-2-2-6 Diminution de l’absorption de la vitamine D

Orlistat. Du fait de son mécanisme d’action, l’orlistat diminue l’absorption digestive des vitamines liposolubles, dont la vitamine D. Une augmentation de la fréquence de fractures a été observée chez des adolescents, dans un essai versus placebo ; un mécanisme évoqué est une carence en vitamine D. + Lire la section 13-1-3 “Patients sous orlistat”.

Laxatifs lubrifiants à base de paraffine.

La vitamine D a un effet hypercalcémiant. L’hypercalcémie augmente la toxicité cardiaque de la digoxine. + Lire la section 2-2-5 “Patients sous digoxine”.

En cas d’administration prolongée de laxatifs lubrifiants, une réduction de l’absorption des vitamines liposolubles, dont la vitamine D, est rapportée. + Lire la section 6-2-5 “Patients sous laxatif lubrifiant”.

20-2-2-5 Addition de risques de calculs urinaires

20-2-2-7 Vitamine D : sensible aux inducteurs enzymatiques

La vitamine D expose à des hypercalcémies, sources de lithiase rénale calcique. L’association avec un autre médicament ayant cet effet majore le risque. Certains médicaments exposent à la formation de calculs de phosphate de calcium en modifiant la composition des urines. Ce sont notamment : des inhibiteurs de l’anhydrase carbonique, qui augmentent le pH de l’urine et exposent à la précipitation du phosphate de calcium, tels que l’acétazolamide, le dorzolamide, le topiramate, le zonisamide ; les médicaments hypercalcémiants tels que le calcium et la vitamine D ; etc. D’autres médicaments exposent à la formation de calculs d’acide urique : ce sont les uricosuriques tels que le probénécide, et les médicaments qui causent des hyperuricémies. + Lire le chapitre 20-3 “Patients goutteux”. Certains médicaments entrent euxmêmes dans la composition de calculs urinaires. Ce sont principalement : l’atazanavir, l’indinavir, la sulfadiazine, le triamtérène, des antiacides, l’allopurinol, la ceftriaxone, la rétigabine, etc. La rilpivirine expose à une cristallurie et une lithiase rénale.

Les inducteurs enzymatiques diminuent les concentrations plasmatiques de vitamine D et ses effets. L’arrêt de l’inducteur expose à une surdose. Les médicaments inducteurs enzymatiques sont principalement : – des antiépileptiques : la carbamazépine, la fosphénytoïne, le phénobarbital, la phénytoïne, la primidone, le rufinamide ; – des antibactériens : la rifabutine, la rifampicine ; – des antirétroviraux, y compris quelquesuns qui ont aussi un effet inhibiteur de certaines isoenzymes du cytochrome P450 : l’éfavirenz, l’étravirine, le lopinavir, le nelfinavir, la névirapine, le ritonavir ; l’elvitégravir est un inducteur faible du CYP 2C9 ; – un antidépresseur : le millepertuis ; – un vasodilatateur : le bosentan. Et à un moindre degré : – des antiépileptiques : l’oxcarbazépine, l’eslicarbazépine, le lacosamide ; – un psychostimulant : le modafinil ; – un sédatif : le méprobamate ; – un anticancéreux : le vémurafénib (induisant notamment l’isoenzyme CYP 3A4) ; – un antifongique : la griséofulvine ; – des antiémétiques : l’aprépitant et son précurseur le fosaprépitant ; – etc. Le tabac est un inducteur enzymatique. Il induit notamment l’isoenzyme CYP 1A2 du cytochrome P450. L’alcool en prise chronique est inducteur enzymatique. + Lire la fiche P2 “Les inducteurs enzymatiques en bref”.

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20-2-3 Patients sous calcium Un apport alimentaire en calcium adéquat est une mesure non pharmacologique de base pour la prévention de l’ostéoporose. L’apport médicamenteux en calcium est utile uniquement quand l’apport alimentaire est insuffisant. C’est seulement chez les personnes au moins septuagénaires vivant en institution que l’efficacité antifracturaire de la vitamine D associée au calcium est démontrée. Elle réduit d’environ un quart les fractures du col du fémur et autres fractures non vertébrales.

20-2-3-1 Éléments du métabolisme du calcium Environ un tiers du calcium ingéré est absorbé au niveau de l’intestin grêle. L’excès de calcium est éliminé principalement dans les urines.

20-2-3-2 Profil d’effets indésirables du calcium Une surdose de calcium expose à une hypercalcémie. Les symptômes de surdose sont des anorexies, des nausées et vomissements, des diarrhées ou constipations, des polyuries, des nocturies, des sueurs, des céphalées, des soifs, des somnolences, des sensations vertigineuses, des faiblesses musculaires, des confusions. Une hypercalcémie sévère provoque un raccourcissement de l’intervalle QT de l’électrocardiogramme et parfois des troubles du rythme cardiaque, le coma et la mort par arrêt cardiaque. Les conséquences de l’hypercalcémie chronique sont des hypercalciuries, des calcifications tissulaires en particulier rénales et vasculaires, des lithiases rénales calciques et néphrocalcinoses, des insuffisances rénales. Une méta-analyse d’essais cliniques a suggéré que les sels de calcium par voie orale, non associés à la vitamine D, sont associés à une augmentation des infarctus du myocarde. On manque de données probantes pour l’association vitamine D + calcium.

20-2-3-3 Addition d’effets hypercalcémiants Le calcium est hypercalcémiant. L’association de calcium avec un autre médicament hypercalcémiant majore le risque. Les médicaments hypercalcémiants sont principalement : • des médicaments qui augmentent le taux d’hormone parathyroïdienne :



Patients ayant une ostéoporose 20-2 – le tériparatide et l’hormone parathyroïdienne recombinante ; – un “stabilisant” de l’humeur : le lithium ; • des médicaments qui augmentent l’absorption intestinale du calcium : – la vitamine D et ses dérivés : le calcipotriol, le calcitriol, le tacalcitol ; • des médicaments qui apportent du calcium : – le calcium ; – les antiacides à base de carbonate de calcium ; – une résine échangeuse d’ions : le polystyrène sulfonate de calcium ; • des médicaments qui diminuent la phosphatémie : – des chélateurs du phosphore : le lanthane (carbonate), l’acétate de calcium ; • des médicaments qui augmentent la résorption osseuse : – la vitamine A et les rétinoïdes ; • des médicaments qui diminuent l’élimination urinaire du calcium : – les diurétiques thiazidiques et apparentés ; • et aussi : – des anticancéreux : l’estramustine, la capécitabine ; – un bronchodilatateur : la théophylline en surdose ; – la testostérone et autres androgènes ; – les agonistes de la gonadoréline en cas de métastase, le diéthylstilbestrol, le tamoxifène, le torémifène, etc. + Lire la fiche B5 “Hypercalcémies médicamenteuses en bref”.

20-2-3-4 Aggravation des troubles du rythme cardiaque dus à la digoxine Le calcium a un effet hypercalcémiant. L’hypercalcémie augmente la toxicité cardiaque de la digoxine. + Lire la section 2-2-5 “Patients sous digoxine”.

Certains médicaments entrent euxmêmes dans la composition de calculs urinaires. Ce sont principalement : l’atazanavir, l’indinavir, la sulfadiazine, le triamtérène, des antiacides, l’allopurinol, la ceftriaxone, la rétigabine, etc. La rilpivirine expose à une cristallurie et une lithiase rénale.

20-2-3-6 Médicaments dont l’absorption digestive est diminuée par le calcium Le calcium diminue l’absorption digestive de nombreux autres médicaments dont les diphosphonates, le strontium, le fluor, l’estramustine, les cyclines et des fluoroquinolones.

Mesure à prendre. Mieux vaut informer les patients et espacer les prises de calcium et de ces médicaments d’au moins 2 heures. 20-2-3-7 Médicaments néphrotoxiques : surdose de calcium avec risque d’hypercalcémie De très nombreux médicaments ont des effets sur la fonction rénale qui exposent à une diminution de l’élimination rénale du calcium. Parmi les plus utilisés, les diurétiques, les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), les inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC), les sartans et l’aliskirène exposent à une insuffisance rénale fonctionnelle. D’autres médicaments exposent à une insuffisance rénale organique. + Lire la fiche P4 “Rein et médicaments en bref”.

20-2-3-8 Phosphate de sodium : calcifications tissulaires

20-2-3-5 Addition de risques de calculs urinaires Le calcium expose à la lithiase rénale calcique. L'association avec un autre médicament ayant cet effet majore le risque. Certains médicaments exposent à la formation de calculs de phosphate de calcium en modifiant la composition des urines. Ce sont notamment : des inhibiteurs de l’anhydrase carbonique, qui augmentent le pH de l’urine et exposent à la précipitation du phosphate de calcium, tels que l’acétazolamide, le dorzolamide, le topiramate, le zonisamide ; les médicaments hypercalcémiants tels que le calcium et la vitamine D ; etc. D’autres médicaments exposent à la formation de calculs d’acide urique : ce sont les uricosuriques tels que le probénécide, et les médicaments qui causent des hyperuricémies. + Lire le chapitre 20-3 “Patients goutteux”.

L’association de laxatifs à base de phosphate de sodium avec des sels de calcium est susceptible d’augmenter le risque de calcifications dans les tissus.

20-2-3-9 Et aussi Des décès ont été rapportés chez des prématurés ou des nouveau-nés à terme ayant reçu de la ceftriaxone et des sels de calcium par voie intraveineuse. Des précipitations de sels calciques de ceftriaxone ont été retrouvées au niveau du parenchyme rénal et pulmonaire. + Lire la section 18-2-4-6 “Ceftriaxone + calcium : précipitation”.

20-2-4 Patients sous diphosphonate Les diphosphonates sont le premier choix en prévention des récidives de fracture. Associé à un apport suffisant en calcium et vitamine D, l’acide alendronique est le diphosphonate de référence. L’acide alendronique et l’acide risédronique ont un effet modeste mais démontré sur les récidives de fractures non vertébrales chez les femmes ménopausées ayant une ostéoporose sévère. Chez des femmes ménopausées ayant une densité osseuse basse et un antécédent de fracture, l’acide alendronique évite environ 3 fractures symptomatiques vertébrales et 1 fracture du col du fémur pour 100 patientes traitées pendant 3 ans. Les bénéfices des diphosphonates en prévention de la première fracture ne sont pas solidement étayés. Chez des femmes ménopausées ayant une densité osseuse basse, l’acide alendronique a réduit de moitié environ la fréquence des fractures vertébrales asymptomatiques diagnostiquées par radiographie : soit environ 2 fractures vertébrales asymptomatiques évitées pour 100 patientes traitées durant 3 ans à 4 ans. Les diphosphonates inhibent la résorption osseuse et ont un effet hypocalcémiant.

20-2-4-1 Éléments du métabolisme des diphosphonates Les diphosphonates sont peu absorbés après prise par voie orale. Cette absorption est diminuée par la nourriture, particulièrement les aliments contenant du calcium ou d’autres cations. Elle est négligeable quand le diphosphonate est pris dans les 2 heures qui suivent un repas. Les diphosphonates ne semblent pas métabolisés. Environ la moitié de la quantité absorbée se retrouve dans les urines. L’autre moitié est séquestrée dans l’os pendant une période prolongée.

20-2-4-2 Profil d’effets indésirables des diphosphonates Le profil d’effets indésirables des diphosphonates est principalement constitué de : – troubles digestifs : douleurs abdominales, dyspepsies, diarrhées ou constipations ; – dysphagies, brûlures rétrosternales, douleurs à la déglutition, œsophagites, érosions et sténoses motivant des précautions pour avaler les comprimés avec une quantité d’eau suffisante et en position assise ou debout. Un risque de cancer de l’œsophage est évoqué ; – ulcères gastriques, duodénaux, ou intestinaux ;


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20-2 Patients ayant une ostéoporose – stomatites, ulcérations buccales si le comprimé séjourne dans la bouche ; – hypocalcémies et hypophosphatémies ; – douleurs ostéomusculaires ; – ostéonécroses des mâchoires ; – sclérites et uvéites, neuropathies optiques ; – insuffisances rénales particulièrement après administration intraveineuse ; – fractures atypiques de l’extrémité proximale de la diaphyse fémorale d’apparence caractéristique avec un épaississement cortical à la radiographie. Les fractures sont précédées de douleurs aux cuisses ; elles sont souvent bilatérales, consécutives à des traumatismes minimes ; – fibrillations auriculaires, semble-t-il, avec certains diphosphonates par voie intraveineuse notamment ; – syndromes pseudogrippaux avec les formes intraveineuses.

20-2-4-3 Médicaments qui diminuent l’absorption des diphosphonates Les diphosphonates sont peu absorbés après prise par voie orale. L’absorption est diminuée par de nombreux médicaments, particulièrement ceux contenant de l’aluminium, du calcium, du fer, du magnésium, dont les antiacides, les compléments alimentaires contenant des minéraux, et certains laxatifs osmotiques.

Mesure à prendre. Mieux vaut informer les patients de prendre le diphosphonate dans un estomac vide, le matin, au moins une demi-heure avant absorption des premiers aliments, boissons ou médicaments. 20-2-4-4 Médicaments néphrotoxiques : surdose de diphosphonates De très nombreux médicaments ont des effets sur la fonction rénale qui exposent à une diminution de l’élimination rénale des diphosphonates. Ils exposent à une augmentation des effets dose-dépendants, particulièrement l’hypocalcémie. Parmi les plus utilisés, les diurétiques, les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), les inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC), les sartans et l’aliskirène exposent à une insuffisance rénale fonctionnelle. D’autres exposent à une insuffisance rénale organique. + Lire la fiche P4 “Rein et médicaments en bref”.

20-2-4-5 Addition d’effets hypocalcémiants Les diphosphonates exposent à une hypocalcémie. L'association avec un autre médicament ayant cet effet majore le risque. Les médicaments hypocalcémiants sont principalement : – les diphosphonates ; – les diurétiques de l’anse : le furosémide, le bumétanide, le pirétanide ; – des antibiotiques : les aminosides, l’acide fusidique ; – des cytotoxiques : la dactinomycine, le cisplatine, l’alemtuzumab, le rituximab, le cétuximab, le panitumumab, le vandétanib, la capécitabine ; – un antiparasitaire : la pentamidine ; – un antiviral : le foscarnet ; – les laxatifs à base de phosphate de sodium ; – le charbon activé ; – les benzoates ; – etc.

20-2-4-6 Addition de risques de neuropathie optique Les disphosphonates exposent à des neuropathies optiques. Leur association avec un autre médicament ayant cet effet majore le risque. Les médicaments qui exposent aux neuropathies optiques sont surtout : – des anticancéreux : le paclitaxel, le docétaxel, le cisplatine, le fluorouracil, la vincristine, le bortézomib ; – des immunodépresseurs : les anti-TNFalpha (l’étanercept, l’infliximab, l’adalimumab, le golimumab, le certolizumab) ; – des anti-infectieux : le chloramphénicol, le sulfaméthoxazole, le linézolide, le voriconazole, la quinine, l’éthambutol, l’isoniazide, la streptomycine, l’interféron alfa (pégylé ou non), la didanosine ; – les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) ; – un médicament cardiovasculaire : l’amiodarone ; – les diphosphonates ; – un antabuse : le disulfirame ; – un rétinoïde : l’isotrétinoïne ; – un inducteur de l’ovulation : le clomifène ; – un antiépileptique : la vigabatrine ; – des médicaments des troubles de l'érection : le sildénafil, le tadalafil, le vardénafil ; – etc. Il en est de même pour l’alcool en prise chronique.

20-2-4-7 Addition de risques de fibrillation auriculaire Des données issues d’essais cliniques font suspecter une augmentation de la fréquence des fibrillations auriculaires chez les patients recevant un diphosphonate intraveineux. Le diphosphonate pourrait

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s’opposer aux effets des antiarythmiques utilisés dans les fibrillations auriculaires. Leur association avec un autre médicament ayant cet effet majore le risque. Les médicaments qui exposent à la survenue de fibrillations auriculaires sont principalement : – un psychotrope : la bupropione (alias amfébutamone) ; – des agents utilisés en photothérapie avec un laser : la vertéporfine, le porfimère ; – un antifongique : le voriconazole ; – des médicaments de l’ostéoporose : les diphosphonates, de façon plausible, le dénosumab ; – la mexilétine ; – des antidépresseurs : la miansérine, la mirtazapine ; – le sumatriptan et les autres triptans ; – les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) ; – les corticoïdes ; – certains décongestionnants ORL ; – un antiangoreux : l’ivabradine ; – les bêta-2 stimulants : de courte durée d’action tels que le salbutamol, la terbutaline et le fénotérol, et ceux d’action prolongée tels que le salmétérol, le formotérol, l’indacatérol, ainsi que le bambutérol et la ritodrine ; – un vasodilatateur : le cilostazol ; – la lévodopa ; – des anticancéreux : le lénalidomide, le thalidomide, le cabazitaxel, le vémurafénib ; – un inhibiteur de la synthèse des androgènes : l’abiratérone ; – la lévothyroxine et autres hormones thyroïdiennes : – un antiviral : l’oséltamivir ; – un médicament du sevrage tabagique : la varénicline ; – la nicotine en surdose ; – etc. + Lire la section 2-4-1 ”Fibrillation auriculaire”.

20-2-4-8 Addition de risques d’ostéonécrose de la mâchoire Les diphosphonates exposent à des ostéonécroses de la mâchoire. Leur association avec un autre médicament ayant cet effet majore le risque. Les médicaments qui exposent aux ostéonécroses de la mâchoire sont principalement : – les anticancéreux cytotoxiques, notamment les inhibiteurs de l’angiogenèse tels que le bévacizumab, le sunitinib ; – les corticoïdes ; – les diphosphonates ; – un médicament utilisé dans l’ostéoporose : le dénosumab ; – etc.



Patients ayant une ostéoporose 20-2 20-2-4-9 Addition de risques d’ulcère gastroduodénal

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Les diphosphonates exposent à des ulcères gastroduodénaux. L’association avec un autre médicament ayant cet effet majore ce risque. Les médicaments qui exposent aux ulcères gastroduodénaux sont principalement : – les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) ; – les diphosphonates ; – l’acide nicotinique ; – les anticholinestérasiques ; – un myorelaxant, utilisé aussi dans l’alcoolodépendance : le baclofène ; – et probablement les mucolytiques. Il en est de même pour le tabac et l’alcool. La réalité d’un risque accru d’ulcérations gastroduodénales sous corticoïdes a été discutée ; s’il existe, ce risque est faible, et le risque d’hémorragie digestive haute lié aux corticoïdes est faible aussi.

20-2-4-10 Effets de l’estramustine augmentés L’acide clodronique augmente les concentrations plasmatiques d’estramustine. + Lire la section 1-5-10 “Patients sous estramustine”.

20-2-5 Patientes sous raloxifène, bazédoxifène ou lasofoxifène Le raloxifène est un agoniste/antagoniste des récepteurs estrogéniques, qui ne soulage pas les symptômes de la ménopause. Le raloxifène a les effets des estrogènes sur l’os et le système cardiovasculaire, sans les effets stimulants sur l’endomètre et les seins. Chez des femmes ménopausées ayant une densité osseuse basse, le raloxifène a réduit de moitié environ la fréquence des fractures vertébrales asymptomatiques diagnostiquées par radiographie : soit environ 2 fractures vertébrales asymptomatiques évitées pour 100 patientes traitées durant 3 ans à 4 ans. Le raloxifène réduit le risque fracturaire vertébral en prévention secondaire. Le risque de fractures non vertébrales n’est pas modifié. Les bénéfices éventuels du raloxifène en prévention primaire ne sont pas solidement étayés. Le bazédoxifène et le lasofoxifène sont d’autres agonistes-antagonistes des récepteurs estrogéniques qui n’apportent pas de progrès par rapport au raloxifène.

Éléments du métabolisme du : raloxifène, bazédoxifène, lasofoxifène Le raloxifène est métabolisé au niveau du foie principalement par conjugaison. La demi-vie d’élimination plasmatique est d’environ 27 heures. Il est éliminé dans les selles. Le lasofoxifène est métabolisé par les isoenzymes CYP 3A4 et CYP 2D6 du cytochrome P450 et par glucuroconjugaison, ce qui fait prévoir des interactions d’ordre pharmacocinétique mal connues du fait du faible recul d’utilisation. Le bazédoxifène est glucuroconjugué.

20-2-5-2 Profil d’effets indésirables du : raloxifène, bazédoxifène, lasofoxifène Le profil d’effets indésirables du raloxifène est principalement constitué de : – bouffées de chaleurs ; – thromboses veineuses et effets indésirables cardiovasculaires semblables à ceux de l’hormonothérapie substitutive de la ménopause ; – prises de poids ; – œdèmes périphériques ; – crampes des membres inférieurs ; – dépressions ; – hypertriglycéridémies, hyperglycémies. Les profils d’effets indésirables du bazédoxifène et du lasofoxifène sont moins bien connus que celui du raloxifène.

20-2-5-3 Addition de risques de thrombose Le raloxifène, le lasofoxifène et le bazédoxifène augmentent le risque de thrombose. Les associer avec un autre médicament ayant cet effet augmente le risque. Les médicaments qui augmentent le risque de thromboses sont principalement : – les contraceptifs hormonaux et l’hormonothérapie substitutive de la ménopause ; le danazol ; certains antiestrogènes tels que le raloxifène, le bazédoxifène, le lasofoxifène, le tamoxifène, le torémifène et le fulvestrant ; les inhibiteurs de l’aromatase : l’exémestane, le létrozole et l’anastrozole ; le diéthylstilbestrol ; – les cytotoxiques, le thalidomide, le lénalidomide ; – les époétines ; – les neuroleptiques ; – le strontium ; – des immunodépresseurs : le sirolimus, l’évérolimus ; – la desmopressine ; – les corticoïdes ; – les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) coxibs et certains AINS classiques, mais l’aspirine a un effet antiagrégant plaquettaire ; – l’eltrombopag ;

– un hypoglycémiant : la dapagliflozine (lié à une hypovolémie) ; – les immunoglobulines intraveineuses ; – un immunodépresseur, utilisé dans l’asthme : l’omalizumab ; – un antifibrinolytique : l’acide tranexamique ; – etc. + Lire la fiche E2c “Thromboses et embolies médicamenteuses en bref”.

20-2-5-4 Effets des antivitamine K augmentés Le raloxifène augmente le risque hémorragique des antivitamine K.

Mesure à prendre. Mieux vaut surveiller l’INR de près lors de l’association du raloxifène avec un antivitamine K. 20-2-5-5 Addition de risques de prise de poids Le raloxifène expose à des prises de poids. L'association avec un autre médicament ayant cet effet majore le risque. Les médicaments qui exposent aux prises de poids sont surtout : – des hypoglycémiants : l’insuline, les glitazones, et dans une moindre mesure les sulfamides hypoglycémiants ; – les neuroleptiques, notamment certains neuroleptiques dits atypiques ; – les antidépresseurs, la duloxétine ; – les benzodiazépines ; – un “stabilisant” de l’humeur : le lithium ; – des antiépileptiques dont l’acide valproïque, la gabapentine, la prégabaline, le lévétiracétam, la rétigabine ; – le piracétam ; – certains antihistaminiques H1 : la cyproheptadine, le pizotifène, le kétotifène, la flunarizine, la cinnarizine ; – un antagoniste de l’hormone de croissance : le pegvisomant ; – un dérivé de l’ergot de seigle utilisé dans la migraine : le méthysergide ; – les corticoïdes ; – le raloxifène, la progestérone, la cyprotérone, le mégestrol, la tibolone, le danazol, les agonistes et antagonistes de la gonadoréline, le diéthylstilbestrol ; – etc. Divers médicaments exposent aux prises de poids par rétention hydrosodée. Certains médicaments causent une rétention d’eau et de sodium. Ce sont notamment : – des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), dont l’aspirine à forte dose ; – des corticoïdes : le tétracosactide ; – des hypoglycémiants : la rosiglitazone et la pioglitazone ; – des antiandrogènes : le flutamide, le bicalutamide, le nilutamide, l’abiratérone ; – des cytotoxiques : l’estramustine, le docétaxel, l’imatinib ;


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20-2 Patients ayant une ostéoporose – un médicament utilisé dans la thrombocytémie : l’anagrélide ; – un vasodilatateur : le minoxidil ; – les inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5 : le sildénafil, le tadalafil, le vardénafil ; – etc. D’autre part, certains médicaments contiennent des quantités de sodium dont il faut tenir compte dans le régime hyposodé, notamment les formes effervescentes. Par exemple, un comprimé d’Efferalgan° 500 mg (à base de paracétamol) contient 412 mg de sodium, un sachet de Spagulax° poudre effervescente (à base d’ispaghul) contient 120 mg de sodium. + Lire le chapitre 13-1 “Patients obèses”.

– des rétinoïdes : l’isotrétinoïne, l’alitrétinoïne ; – un diurétique : l’acétazolamide ; – etc. Des comportements suicidaires ont été rapportés avec l’oséltamivir, le méthylphénidate, etc. Les antidépresseurs, y compris ceux utilisés dans des indications non psychiatriques tels que la duloxétine, exposent à des idées suicidaires notamment chez les enfants, les adolescents et les adultes jeunes. + Lire le chapitre 19-3 “Patients déprimés”

20-2-5-6 Addition de risques de dépression

Le raloxifène, le bazédoxifène et le lasofoxifène exposent à des crampes. Leur association avec un autre médicament ayant cet effet majore ce risque. Les médicaments qui exposent aux crampes par perturbation hydroélectrolytique sont : – les diurétiques, notamment les thiazidiques et apparentés, et les diurétiques de l’anse, du fait de l’hyponatrémie ; – des laxatifs ; – les corticoïdes. Certains médicaments qui provoquent des crampes exposent à des rhabdomyolyses. + Lire la fiche E12d “Rhabdomyolyses en bref”. Les médicaments qui exposent aux crampes par divers autres mécanismes sont : – la lévothyroxine et autres hormones thyroïdiennes, généralement en cas de surdose, car les crampes sont un symptôme de l’hyperthyroïdie ; – le tériparatide et l’hormone parathyroïdienne recombinante ; – des médicaments de l’asthme et de la bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) : les sympathomimétiques bêta-adrénergiques (alias bêta-2 agonistes), qu’ils soient de demi-vie courte tels le salbutamol, la terbutaline et le fénotérol, ou de demi-vie longue tels le salmétérol, le formotérol, l’indacatérol, le bambutérol et la ritodrine ; – des médicaments cardiovasculaires : les bêtabloquants, les inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC) et les sartans, l’ivabradine ; – des dérivés vasoconstricteurs de l’ergot de seigle : la bromocriptine, le méthysergide ; – des antiestrogènes : le tamoxifène, le torémifène, le fulvestrant ; – des médicaments de l’ostéoporose : les agonistes/antagonistes des estrogènes tels le raloxifène, le bazédoxifène et le lasofoxifène ; le strontium ; – un antibiotique : la télithromycine ; – des anticancéreux : le raltitrexed, le nilotinib, le lénalidomide, le bortézomib, l’oxaliplatine ;

Le raloxifène expose aux dépressions. L’associer avec un autre médicament ayant cet effet augmente le risque. Les principaux médicaments qui exposent aux dépressions ou à des idées suicidaires sont surtout : – des médicaments utilisés en neuropsychiatrie : le piracétam ; les antiépileptiques ; les neuroleptiques ; le baclofène ; la tétrabénazine ; la rasagiline, la sélégiline ; les anticholinestérasiques tels que le donépézil, la rivastigmine, la galantamine ; l’indoramine, la flunarizine ; la varénicline ; l’atomoxétine ; l’interféron bêta ; – un médicament antabuse : le disulfirame ; – des médicaments du maintien de l’abstinence alcoolique : l’acamprosate, la naltrexone ; – des médicaments anti-infectieux : les fluoroquinolones, l’interféron alfa (pégylé ou non), la ribavirine, l’enfuvirtide, l’éfavirenz, la rilpivirine, et d’autres antirétroviraux, la méfloquine, la cyclosérine ; – un immunodépresseur faible ayant une activité antipaludique : la chloroquine ; – des antifongiques : la terbinafine, la griséofulvine ; – des médicaments utilisés en urologie : le finastéride, le dutastéride, le flutamide, le nilutamide, le bicalutamide, le diéthylstilbestrol ; – des médicaments à visée cardiovasculaire : le disopyramide, le flécaïnide, des bêtabloquants, la nifédipine, le diltiazem, la clonidine, la moxonidine, la guanfacine, la rilménidine, la méthyldopa ; – des médicaments ayant un effet hormonal : des progestatifs, l’exémestane, la tibolone, le raloxifène, le tamoxifène ; – le tériparatide, l’hormone parathyroïdienne recombinante ; – un hypoglycémiant : la sitagliptine ; – des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) ; – les corticoïdes ; – un médicament utilisé dans l’asthme : le montélukast ; – un médicament de la bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) : le roflumilast ;

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20-2-5-7 Addition de risques de crampes

– des anticholinestérasiques utilisés dans la myasthénie telle la néostigmine en cas de surdose, ou dans la maladie d’Alzheimer tel le donépézil ; – un antihistaminique H1 : le pizotifène ; – un “stabilisant” de l’humeur : le lithium ; – un inhibiteur de la monoamine oxydase (IMAO) B antiparkinsonien : la sélégiline ; – un antagoniste des récepteurs de l’endothéline : le bosentan ; – un médicament utilisé dans la maladie de Gaucher : le miglustat ; – l’oxybate de sodium ; – la toxine botulique ; – des hypoglycémiants : les glitazones ; – etc. + Lire la fiche E12c “Crampes médicamenteuses en bref”.

20-2-5-8 Augmentation du besoin en lévothyroxine Le raloxifène augmente les besoins en lévothyroxine, et une augmentation des doses est parfois justifiée par les résultats du dosage de la TSH.

20-2-6 Patients sous tériparatide ou hormone parathyroïdienne recombinante Le tériparatide, obtenu par biotechnique, reproduit la séquence des 34 acides aminés N terminaux de l’hormone parathyroïdienne. Il n’apporte pas de bénéfice démontré en prévention primaire des fractures. Chez les femmes ménopausées qui ont une ostéoporose sévère, le tériparatide et l’hormone parathyroïdienne recombinante ont une efficacité modeste, seulement en prévention des récidives des fractures vertébrales asymptomatiques. Chez les femmes ménopausées qui ont une ostéoporose sévère, ils n’ont pas d’efficacité prouvée en prévention des récidives de fractures non vertébrales, notamment du col du fémur.

20-2-6-1 Éléments du métabolisme de : tériparatide, hormone parathyroïdienne recombinante Le tériparatide et l’hormone parathyroïdienne recombinante sont administrés par voie sous-cutanée. La demi-vie d’élimination plasmatique est d’une heure environ après injection sous-cutanée, ce qui reflète surtout le temps d’absorption à partir du site d’injection car une fois dans le plasma, la demivie d’élimination est courte.



Patients ayant une ostéoporose 20-2 On ne connaît pas le métabolisme du tériparatide. Il semble que l’hormone parathyroïdienne recombinante soit métabolisée au niveau du foie et éliminée par le rein.

20-2-6-2 Profil d’effets indésirables de : tériparatide, hormone parathyroïdienne recombinante Le profil d’effets indésirables du tériparatide et de l’hormone parathyroïdienne recombinante est principalement constitué de : – troubles digestifs dont des nausées, des reflux gastro-œsophagiens, des hémorroïdes ; – sensations vertigineuses ; – syncopes secondaires à des hypotensions orthostatiques notamment en début de traitement ; – hypercalcémies ; – hyperuricémies ; – lithiase rénale ; – dépressions ; – goût métallique. Des ostéosarcomes observés chez des rats font craindre un risque de tumeurs osseuses dans l’espèce humaine. Il s’agit de peptides, ce qui fait prévoir un risque d’hypersensibilité.

20-2-6-3 Addition d’effets hypercalcémiants Le tériparatide et l’hormone parathyroïdienne recombinante exposent à des hypercalcémies. L'association avec un autre médicament ayant cet effet majore le risque. Les médicaments hypercalcémiants sont principalement : • des médicaments qui augmentent le taux d’hormone parathyroïdienne : – le tériparatide et l’hormone parathyroïdienne recombinante ; – un “stabilisant” de l’humeur : le lithium ; • des médicaments qui augmentent l’absorption intestinale du calcium : – la vitamine D et ses dérivés : le calcipotriol, le calcitriol, le tacalcitol ; • des médicaments qui apportent du calcium : – le calcium ; – les antiacides à base de carbonate de calcium ; – une résine échangeuse d’ions : le polystyrène sulfonate de calcium ; • des médicaments qui diminuent la phosphatémie : – des chélateurs du phosphore : le lanthane (carbonate), l’acétate de calcium ; • des médicaments qui augmentent la résorption osseuse : – la vitamine A et les rétinoïdes ; • des médicaments qui diminuent l’élimination urinaire du calcium : – les diurétiques thiazidiques et apparentés ;

• et aussi : – des anticancéreux : l’estramustine, la capécitabine ; – un bronchodilatateur : la théophylline en surdose ; – la testostérone et autres androgènes ; – les agonistes de la gonadoréline en cas de métastase, le diéthylstilbestrol, le tamoxifène, le torémifène, etc. + Lire la fiche B5 “Hypercalcémies médicamenteuses en bref”.

20-2-6-4 Aggravation des troubles du rythme cardiaque dus à la digoxine Le tériparatide a un effet hypercalcémiant. L’hypercalcémie augmente la toxicité cardiaque de la digoxine.

20-2-6-5 Addition d’effets hyperuricémiants Le tériparatide expose à des hyperuricémies. L’association avec un autre médicament ayant cet effet majore le risque. Les principaux médicaments hyperuricémiants sont : – les cytotoxiques, du fait de la lyse des cellules tumorales ; – des médicaments cardiovasculaires : l’ivabradine, l’aliskirène, l’acide nicotinique ; les diurétiques de l’anse tels que le furosémide, le bumétanide, le pirétanide ; les diurétiques thiazidiques tels que l’hydrochlorothiazide ; le triamtérène ; – un antiagrégant plaquettaire : le ticagrélor ; – l’hormone parathyroïdienne et le tériparatide ; – des antituberculeux : l’éthambutol, le pyrazinamide ; – des antirétroviraux : le ritonavir, le lopinavir, la didanosine ; – un antifongique : l’amphotéricine B ; – un chélateur : l’acide édétique ; – un hyperglycémiant : le diazoxide ; – des immunodépresseurs : la ciclosporine et le tacrolimus ; – les enzymes pancréatiques ; – l’aspirine, même à faible dose, et autres salicylés ; – un bronchodilatateur : la théophylline ; – un antiparkinsonien : la lévodopa ; – les facteurs de croissance granulocytaire ; – etc. + Lire la fiche B1 “Hyperuricémies médicamenteuses en bref”.

20-2-6-6 Addition de risques de calculs urinaires Le tériparatide expose à des lithiases rénales calciques. L’association avec un autre médicament ayant cet effet majore le risque. Certains médicaments exposent à la for-

mation de calculs de phosphate de calcium en modifiant la composition des urines. Ce sont notamment : des inhibiteurs de l’anhydrase carbonique, qui augmentent le pH de l’urine et exposent à la précipitation du phosphate de calcium, tels que l’acétazolamide, le dorzolamide, le topiramate, le zonisamide ; les médicaments hypercalcémiants tels que le calcium et la vitamine D ; etc. D’autres médicaments exposent à la formation de calculs d’acide urique : ce sont les uricosuriques tels que le probénécide, et les médicaments qui causent des hyperuricémies. + Lire le chapitre 20-3 “Patients goutteux”. Certains médicaments entrent euxmêmes dans la composition de calculs urinaires. Ce sont principalement : l’atazanavir, l’indinavir, la sulfadiazine, le triamtérène, des antiacides, l’allopurinol, la ceftriaxone, la rétigabine, etc. La rilpivirine expose à une cristallurie et une lithiase rénale.

20-2-6-7 Médicaments néphrotoxiques : surdose de tériparatide ou de l’hormone parathyroïdienne De très nombreux médicaments ont des effets sur la fonction rénale qui exposent vraisemblablement à une diminution de l’élimination rénale du tériparatide et de l’hormone parathyroïdienne recombinante. Parmi les plus utilisés, les diurétiques, les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), les inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC), les sartans et l’aliskirène exposent à une insuffisance rénale fonctionnelle. D’autres médicaments exposent à une insuffisance rénale organique. + Lire la fiche P4 “Rein et médicaments en bref”.

20-2-6-8 Addition de risques de reflux gastro-œsophagien Le tériparatide expose à des reflux gastro-œsophagiens. L’associer avec un médicament ayant cet effet majore le risque. Les médicaments qui causent ou aggravent le reflux gastro-œsophagien sont principalement : – la théophylline ; – les inhibiteurs calciques ; – les dérivés nitrés ; – l’aliskirène ; – la nicotine ; – des hypoglycémiants : l’exénatide, le liraglutide ; – le tériparatide ; – les substances ayant un effet atropinique. Les médicaments dont l’effet atropinique est exploité en thérapeutique, sont principalement : – l’atropine et la scopolamine ;


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20-2 Patients ayant une ostéoporose – certains antiparkinsoniens atropiniques, tels que le bipéridène, le trihexyphénidyle, la tropatépine, et dans une moindre mesure l’amantadine ; – les antispasmodiques atropiniques utilisés dans diverses douleurs tels que le tiémonium, le clidinium ; – les antispasmodiques atropiniques utilisés dans les incontinences urinaires par impériosité, tels que l’oxybutynine, le flavoxate, la solifénacine, la toltérodine, la fésotérodine, le trospium ; – des bronchodilatateurs tels que l’ipratropium, le tiotropium ; – des antitussifs antihistaminiques H1 : l’alimémazine, la chlorphénamine, l’oxomémazine, le piméthixène, la prométhazine ; – des mydriatiques en collyre : l’atropine, le cyclopentolate ; – etc. Les médicaments dont les effets atropiniques sont non désirés et gênants appartiennent à des classes thérapeutiques variées. Ce sont : – les antidépresseurs imipraminiques ; – la plupart des antihistaminiques H1 sédatifs ; – un antiarythmique : le disopyramide ; – un antalgique : le néfopam ; – des antiémétiques neuroleptiques ou antihistaminiques H1 ; – de nombreux neuroleptiques, notamment la plupart des phénothiazines et la clozapine, la loxapine, le pimozide (par contre, l’halopéridol a un effet atropinique faible) ; – un médicament utilisé dans la maladie d’Alzheimer : la mémantine ; – etc. + Lire la fiche M1 “Le syndrome atropinique en bref”. L’alcool aussi expose aux reflux gastro-œsophagiens. + Lire le chapitre 6-1 “Patients ayant un reflux gastro-œsophagien”.

20-2-7 Patients sous strontium Le strontium est un cation proche du calcium. Son éventuel intérêt en prévention primaire des fractures n’est pas démontré. Chez les femmes ménopausées qui ont une ostéoporose sévère, le strontium a une efficacité modeste mais prouvée en prévention des récidives des fractures vertébrales, symptomatiques ou asymptomatiques. En prévention des récidives de fractures non vertébrales, notamment des fractures du col du fémur ou du poignet, il n’a pas d’efficacité établie. La balance bénéfices-risques du strontium est défavorable.

20-2-7-1 Éléments du métabolisme du strontium Le strontium a une biodisponibilité d’environ 25 % après une prise orale. Le calcium et la nourriture diminuent cette biodisponibilité. Le strontium n’est pas métabolisé. Il est éliminé par le rein et dans les selles. Sa demi-vie d’élimination plasmatique est d’environ 60 heures.

20-2-7-2 Profil d’effets indésirables du strontium Le profil d’effets indésirables du strontium est principalement constitué de : – troubles digestifs ; – atteintes musculaires et augmentations de l’activité créatine kinase, crampes ; – confusions et hallucinations, troubles de la conscience, troubles de la mémoire et convulsions notamment chez des patients âgés ou insuffisants rénaux ; – thromboses veineuses et embolies pulmonaires, infarctus du myocarde, excès de décès d’origine cardiovasculaire ; – hypersensibilités : éruptions cutanées dont des syndromes de Lyell, fièvres, hyperleucocytoses, adénopathies, atteintes hépatiques, pulmonaires ou rénales, bronchospasmes ; – à forte dose, le strontium trouble la minéralisation osseuse faisant craindre des fractures pathologiques.

20-2-7-3 Médicaments qui diminuent l’absorption du strontium Le strontium est peu absorbé après prise par voie orale. L’absorption est diminuée par de nombreux médicaments, particulièrement ceux contenant de l’aluminium, du calcium, du magnésium, dont les antiacides, les compléments alimentaires contenant des minéraux.

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20-2-7-4 Médicaments dont l’absorption digestive est diminuée par le strontium Le risque de formation de complexes avec le strontium fait craindre une diminution de l’absorption digestive de nombreux médicaments, dont les cyclines et des fluoroquinolones.

Mesure à prendre. Mieux vaut informer les patients et espacer les prises de strontium et de ces médicaments d’au moins 2 heures. 20-2-7-5 Addition de risques de thrombose Le strontium expose à des thromboses. L’associer avec un autre médicament ayant cet effet majore le risque. Les médicaments qui augmentent le risque de thromboses sont principalement : – les contraceptifs hormonaux et l’hormonothérapie substitutive de la ménopause ; le danazol ; certains antiestrogènes tels que le raloxifène, le bazédoxifène, le lasofoxifène, le tamoxifène, le torémifène et le fulvestrant ; les inhibiteurs de l’aromatase : l’exémestane, le létrozole et l’anastrozole ; le diéthylstilbestrol ; – les cytotoxiques, le thalidomide, le lénalidomide ; – les époétines ; – les neuroleptiques ; – le strontium ; – des immunodépresseurs : le sirolimus, l’évérolimus ; – la desmopressine ; – les corticoïdes ; – les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) coxibs et certains AINS classiques, mais l’aspirine a un effet antiagrégant plaquettaire ; – l’eltrombopag ; – un hypoglycémiant : la dapagliflozine (lié à une hypovolémie) ; – les immunoglobulines intraveineuses ; – un immunodépresseur, utilisé dans l’asthme : l’omalizumab ; – un antifibrinolytique : l’acide tranexamique ; – etc. + Lire la fiche E2c “Thromboses et embolies médicamenteuses en bref”.

20-2-7-6 Addition de risques d’atteinte musculaire Le strontium expose à des atteintes musculaires. L’association de strontium avec un autre médicament ayant cet effet majore le risque. Les médicaments qui exposent aux atteintes musculaires sont principalement : les médicaments qui exposent aux rhabdomyolyses (c'est-à-dire aux destructions des cellules musculaires), ou à des myopathies, ou aux crampes, ou qui bloquent



Patients ayant une ostéoporose 20-2 la plaque neuromusculaire, où l'influx nerveux stimule le muscle. Certains médicaments se trouvent dans plusieurs de ces groupes. Les médicaments qui exposent aux rhabdomyolyses sont principalement : – des hypolipidémiants : les statines avec un effet dose-dépendant, les fibrates, l’ézétimibe, l’acide nicotinique ; – les neuroleptiques ; notamment lors d’un syndrome malin, mais aussi parfois de manière isolée ; – un anesthésique : le propofol ; – un curarisant dépolarisant utilisé en anesthésie : le suxaméthonium ; – des anticancéreux : l’imatinib, le sunitinib, le dasatinib, la trabectédine ; la nélarabine ; Et aussi : – des médicaments cardiovasculaires : la nifédipine, le losartan, l’oxprénolol, la streptokinase ; – des rétinoïdes : l’isotrétinoïne, l’acitrétine ; – un antalgique ; le ziconotide ; – un antagoniste morphinique : la naltrexone ; – les inhibiteurs de la pompe à protons ; – des immunodépresseurs : la ciclosporine, le tacrolimus ; – des antibiotiques : les fluoroquinolones, la daptomycine, le linézolide ; – divers antirétroviraux, en particulier les inhibiteurs nucléosidiques ou nucléotidiques de la transcriptase inverse, les inhibiteurs de la protéase du HIV, les inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse, le raltégravir, le maraviroc ; – les interférons ; – un antiparasitaire : la pentamidine ; – un antifongique : la terbinafine ; – des antiépileptiques : la gabapentine, la prégabaline, la lamotrigine, le zonisamide ; – les antiparkinsoniens inhibiteurs de la catéchol-O-méthyl-transférase (COMT) périphérique : l’entacapone, la tolcapone ; – des amphétaminiques : la dexamfétamine, la métamfétamine ; la phénylpropanolamine, la bupropione alias amfébutamone ; – des antidépresseurs : l’amoxapine, la venlafaxine, l’agomélatine ; – des antihistaminiques H1 : la doxylamine, la diphenhydramine ; – un médicament utilisé dans la goutte : la colchicine ; – un hypo-uricémiant : le fébuxostat ; – un bêta-2 stimulant : la ritodrine ; – un bronchodilatateur : la théophylline ; – un chélateur du cuivre : la trientine ; – certains compléments alimentaires comme les préparations à base de levure de riz rouge ; – etc. Ainsi que les médicaments qui induisent des comas ou des convulsions prolongées tels que les benzodiazépines, les opioïdes, la théophylline, etc. Une consommation élevée d’alcool est un facteur d’atteinte musculaire chez les patients prenant une statine.

Myopathies. Les médicaments qui exposent à des myopathies sont principalement : – un médicament utilisé dans la goutte : la colchicine ; – des immunodépresseurs faibles ayant un effet antipaludique : l'hydroxychloroquine, la chloroquine ; – les corticoïdes ; – un immunodépresseur : la ciclosporine ; – des rétinoïdes : l'isotrétinoïne, l'acitrétine ; – des antibiotiques : la daptomycine, la rifampicine, le linézolide ; – un antiviral : la telbivudine ; – un antiparkinsonien : la sélégiline ; – les inhibiteurs de la pompe à protons ; – un antithyroïdien : le carbimazole ; – un “stabilisant de l'humeur” : l'amiodarone ; – un médicament cardiovasculaire : le lithium ; – etc. Crampes. Les médicaments qui exposent aux crampes par perturbation hydroélectrolytique sont : – les diurétiques, notamment les thiazidiques ou de l’anse du fait de l’hyponatrémie ; – des laxatifs ; – les corticoïdes. Certains médicaments induisent des crampes parfois symptômes de rhabdomyolyses. + Lire la fiche E12c “Crampes médicamenteuses en bref”. Les médicaments qui exposent aux crampes par divers autres mécanismes sont : – les hormones thyroïdiennes telles la lévothyroxine, généralement en cas de surdose car les crampes sont un symptôme de l’hyperthyroïdie ; – le tériparatide et l’hormone parathyroïdienne recombinante ; – des médicaments de l’asthme et de la bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) : les sympathomimétiques bêta-adrénergiques (alias bêta-2 agonistes), qu’ils soient de demi-vie courte tels le salbutamol, la terbutaline et le fénotérol, ou de demi-vie longue tels le salmétérol, le formotérol, l’indacatérol, le bambutérol et la ritodrine ; – des médicaments cardiovasculaires : les bêtabloquants, les inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC) et les sartans, l’ivabradine ; – des dérivés vasoconstricteurs de l’ergot de seigle : la bromocriptine, le méthysergide ; – des antiestrogènes : le tamoxifène, le torémifène, le fulvestrant ; – des médicaments de l’ostéoporose : les agonistes/antagonistes des estrogènes tels le raloxifène, le bazédoxifène et le lasofoxifène ; le strontium ; – un antibiotique : la télithromycine ; – des anticancéreux : le raltitrexed, le nilotinib, le lénalidomide, le bortézomib, l’oxaliplatine ;

– des anticholinestérasiques utilisés dans la myasthénie telle la néostigmine en cas de surdose, ou dans la maladie d’Alzheimer tel le donépézil ; – un antihistaminique H1 : le pizotifène ; – un “stabilisant de l’humeur” : le lithium ; – un inhibiteur de la monoamine oxydase (IMAO) B antiparkinsonien : la sélégiline ; – un antagoniste des récepteurs de l’endothéline : le bosentan ; – un médicament utilisé dans la maladie de Gaucher : le miglustat ; – l’oxybate de sodium ; – la toxine botulique ; – des hypoglycémiants : les glitazones ; – etc. Blocage neuromusculaire. Certains médicaments entraînent un blocage de la plaque neuromusculaire. Ce sont principalement : – les curarisants tels que le suxaméthonium, le rocuronium ; – les inhibiteurs calciques ; – les antibiotiques aminosides ; – les sels de magnésium ; – des antiarythmiques : la propafénone, la cibenzoline ; la quinidine et l’hydroquinidine ; – la toxine botulique ; – etc.

20-2-7-7 Addition d’effets convulsivants Le strontium est parfois à l’origine de convulsions. Toute personne bien portante peut convulser dans certaines circonstances. La susceptibilité individuelle est variable. Le seuil de convulsion dépend de facteurs endogènes (notamment génétiques) et exogènes, tels que la fièvre, ou de nombreux médicaments. L’addition de facteurs qui abaissent le seuil de convulsion peut aboutir à une crise convulsive. Les médicaments qui abaissent le seuil de convulsion sont principalement des psychotropes : – les neuroleptiques ; – les antihistaminiques H1 sédatifs tels que la dexchlorphéniramine ; – les antidépresseurs imipraminiques et inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO) ; les antidépresseurs inhibiteurs dits sélectifs de la recapture de la sérotonine ; les antidépresseurs inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline : la venlafaxine, le milnacipran, la duloxétine ; et aussi : la miansérine, la mirtazapine ; – un anxiolytique : la buspirone ; – un “stabilisant” de l’humeur : le lithium ; – les sympathomimétiques ; le méthylphénidate ; – les opioïdes, tout particulièrement le tramadol et le dextropropoxyphène ; – des médicaments de la maladie d’Alzheimer : les anticholinestérasiques (le donépézil, la galantamine, la rivastigmine) et la mémantine ;


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20-2 Patients ayant une ostéoporose – les atropiniques ; – un antalgique : le néfopam ; – des antispastiques : le baclofène (utilisé aussi dans l’alcoolodépendance), la fampridine ; – des aides au sevrage tabagique : la bupropione (alias amfébutamone), la varénicline, la nicotine en surdose ; – des antimigraineux : les triptans, des dérivés de l’ergot de seigle tels que l’ergotamine, etc. ; – certains antiépileptiques aggravent ou provoquent parfois des crises convulsives ; – un inhibiteur de la recapture de la noradrénaline utilisé dans les hyperactivités avec déficit de l’attention : l’atomoxétine. Il en est de même pour le sevrage brutal de benzodiazépine. D’autres médicaments qui ne sont pas des psychotropes mais ont des effets indésirables neurologiques centraux sont aussi impliqués : – des antipaludiques : la méfloquine, la quinine et rarement le proguanil ; – des immunodépresseurs faibles ayant une activité antipaludique : la chloroquine, l’hydroxychloroquine ; – des antibiotiques : les quinolones, les bêtalactamines à fortes doses, les carbapénèmes ; – un antirétroviral : l’éfavirenz ; – les interférons ; – des antifongiques : l’amphotéricine B, la flucytosine ; – des bronchodilatateurs : la théophylline et l’aminophylline ; – certains anticancéreux tels que le busulfan, la carmustine, le chlorambucil, la chlorméthine, le cisplatine, la dacarbazine, l’hydroxycarbamide (alias hydroxyurée), l’ifosfamide, le méthotrexate, le paclitaxel, la procarbazine, la vinblastine, la vincristine, la vindésine ; – des antiémétiques : les sétrons ; – des immunodépresseurs tels que la ciclosporine et le tacrolimus ; – les anesthésiques locaux ; – des vasodilatateurs : le buflomédil, le naftidrofuryl ; – les inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5 : le sildénafil, le tadalafil, le vardénafil ; – un antiarythmique : le flécaïnide ; – des antihypertenseurs : l’aliskirène, la moxonidine, la clonidine ; – des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) tels que l’indométacine ; – les corticoïdes ; – un diphosphonate : l’acide pamidronique ; – des dérivés terpéniques : camphre, eucalyptol, menthol, niaouli en particulier chez les jeunes enfants ; – des produits de contraste tels que le gadopentétate de méglumine. L’alcool abaisse le seuil de convulsion, de même que son sevrage brutal. + Lire la fiche E12a “Médicaments qui abaissent le seuil de convulsion en bref”.

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20-2-8 Patientes sous hormonothérapie substitutive de la ménopause L’hormonothérapie substitutive de la ménopause a une efficacité très modeste, de l’ordre de 3 fractures évitées pour 1 000 femmes traitées quelques années en prévention primaire, à mettre en balance avec les effets indésirables cardiovasculaires et les cancers du sein. Dans l’essai WHI, chez des femmes ménopausées en prévention de l’ostéoporose, sans dépistage par ostéodensitométrie, le traitement estroprogestatif pendant 5 ans a évité 5 fractures de hanches chaque année pour 10 000 femmes traitées. + Lire le chapitre 8-2 “Patientes ménopausées”.

20-2-9 Patients sous calcitonine La calcitonine n’a pas d’efficacité démontrée dans l’ostéoporose. Elle est cancérogène.

20-2-10 Patients sous dénosumab Le dénosumab est un anticorps monoclonal humain qui inhibe une cytokine dénommée Rankl (Receptor activator of nuclear factor kappa B ligand). Cette cytokine stimule la formation, l’activité et la différenciation des ostéoclastes. Elle stimule aussi la maturation et la différenciation des lymphocytes B et T. Ce mécanisme fait prévoir que le dénosumab diminue la résorption osseuse et a un effet immunodépresseur. L’efficacité du dénosumab en prévention des fractures est probablement inférieure à celle de l’acide alendronique, trop faible en regard des risques établis ou potentiels pour justifier son utilisation.

20-2-10-1 Éléments du métabolisme du dénosumab Le dénosumab est de nature protéique. Il est dégradé en des peptides plus petits et des acides aminés.

20-2-10-2 Profil d’effets indésirables du dénosumab Le profil d’effets indésirables du dénosumab est encore mal connu du fait du faible recul d’utilisation. Il en est de même pour ses interactions médicamenteuses. Le profil d’effets indésirables du dénosumab est principalement constitué de : – douleurs dorsales, douleurs musculosquelettiques ; – troubles digestifs, dont des constipations ; – hypercholestérolémies ; – cystites infectieuses ; – infections profondes : endocardites ; – infections cutanées ; – cancers ; – hypersensibilités ; – pancréatites ; – hypocalcémies, rares ; – ostéonécroses de la mâchoire ; – vraisemblablement, à long terme : troubles osseux, fractures atypiques et retards de consolidation de fractures ; – cataractes ; – troubles cardiovasculaires tels que angors et fibrillations auriculaires, et peut-être, à long terme, augmentations du risque cardiovasculaire.

20-2-10-3 Addition d’effets immunodépresseurs Le dénosumab a un effet immunodépresseur. L’association avec un autre médicament ayant cet effet majore le risque. Les effets indésirables communs des immunodépresseurs sont liés à leurs effets sur le système immunitaire. Ils exposent à des infections. Ils s’opposent à l’effet des anti-infectieux. Ils exposent à une augmentation de la fréquence des cancers. Les médicaments qui ont un effet immunodépresseur sont surtout : – les anticancéreux cytotoxiques ; – d’autres anticancéreux : le thalidomide, le lénalidomide ; – des immunodépresseurs utilisés contre les rejets de greffe : la ciclosporine, le tacrolimus, l’azathioprine, l’acide mycophénolique, le sirolimus, l’évérolimus, les immunoglobulines antilymphocytes, le basiliximab, le daclizumab, le bélatacept, le muromonab-CD3 ; – les corticoïdes ; – un médicament utilisé dans la bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) : le roflumilast ; – un médicament utilisé dans la fibrose pulmonaire : la pirfénidone ; – les anti-TNF alpha : l’étanercept, l’infliximab, l’adalimumab, le golimumab, le certolizumab ; – d’autres antirhumatismaux ou médicaments du psoriasis : le léflunomide, l’anakinra, le méthotrexate, l’abatacept, le rituximab, le tocilizumab, l’ustékinumab ;



Patients ayant une ostéoporose 20-2 – des immunodépresseurs utilisés dans la sclérose en plaques : le fingolimod, le natalizumab ; – un immunodépresseur utilisé dans le lupus érythémateux disséminé : le bélimumab ; – un immunodépresseur utilisé dans le syndrome hémolytique et urémique : l’éculizumab ; – des anticorps anti-interleukine 1 : le canakinumab et le rilonacept ; – etc. D’autres médicaments ont un effet immunodépresseur moins intense : – un médicament utilisé dans l’ostéoporose : le dénosumab ; – des hypoglycémiants : la sitagliptine, la vildagliptine, la saxagliptine, la linagliptine, avec lesquelles des augmentations d’infections sont apparues dans les essais cliniques ; – les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) ; – des immunodépresseurs faibles ayant une activité antipaludique : l’hydroxychloroquine, la chloroquine ; – etc. Les inhibiteurs de la pompe à protons exposent aux pneumopathies bactériennes. Les médicaments qui exposent aux agranulocytoses, exposent par ce mécanisme à une immunodépression. + Lire le chapitre 10-1 “Patients greffés”. + Lire le chapitre 20-1 “Patients ayant une polyarthrite rhumatoïde”.

20-2-10-4 Addition de risques d’ostéonécrose de la mâchoire Le dénosumab expose à des ostéonécroses de la mâchoire. L’association avec un autre médicament ayant cet effet majore le risque. Les médicaments qui exposent aux ostéonécroses de la mâchoire sont principalement : – les anticancéreux cytotoxiques, notamment les inhibiteurs de l’angiogenèse tels que le bévacizumab, le sunitinib ; – les corticoïdes ;

– les diphosphonates ; – un médicament utilisé dans l’ostéoporose : le dénosumab ; – etc.


20-2-10-5 Addition d’effets hypocalcémiants Le dénosumab expose à des hypocalcémies. L’association avec un autre médicament ayant cet effet majore le risque. Les médicaments hypocalcémiants sont principalement : – les diphosphonates ; – les diurétiques de l’anse : le furosémide, le bumétanide, le pirétanide ; – des antibiotiques : les aminosides, l’acide fusidique ; – des cytotoxiques : la dactinomycine, le cisplatine, l’alemtuzumab, le rituximab, le cétuximab, le panitumumab, le vandétanib, la capécitabine ; – un antiparasitaire : la pentamidine ; – un antiviral : le foscarnet ; – les laxatifs à base de phosphate de sodium ; – le charbon activé ; – les benzoates ; – etc. Synthèse élaborée collectivement par la Rédaction, sans aucun conflit d’intérêts ©Prescrire





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Patients goutteux 20-3

20

Rhumatologie

20-3 Patients goutteux

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Des médicaments entraînent une hyperuricémie

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Patients sous AINS

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Patients sous colchicine

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Éléments du métabolisme de la colchicine Profil d’effets indésirables de la colchicine Lopéramide ou autre opioïde : masque la diarrhée et retarde l’alerte Addition de risques d’agranulocytose Addition de risques de neuropathie périphérique Addition de risques d’atteinte musculaire Inhibiteurs de l’isoenzyme CYP 3A4 et inhibiteurs de la glycoprotéine P : surdose de colchicine Médicaments néphrotoxiques : surdose de colchicine Antivitamine K : hémorragies Digoxine : surdose de colchicine

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Éléments du métabolisme de l’allopurinol Profil d’effets indésirables de l’allopurinol Médicaments néphrotoxiques : surdose d’allopurinol Azathioprine, mercaptopurine : aplasies médullaires Vidarabine : troubles neurologiques Amoxicilline, ampicilline : éruptions cutanées plus fréquentes Augmentation des concentrations de divers médicaments Antivitamine K : hémorragies IEC et diurétiques thiazidiques : surdose d’allopurinol Fluorouracil et cytotoxiques voisins : efficacité réduite par l’allopurinol Addition de risques d’agranulocytose Pyrazinamide : aggravation de l'hyperuricémie

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Patients sous fébuxostat

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Éléments du métabolisme du fébuxostat Profil d’effets indésirables du fébuxostat Azathioprine, mercaptopurine : aplasies médullaires Théophylline : surdose sous l’effet du fébuxostat Inhibiteurs de la glucuroconjugaison : effets du fébuxostat augmentés Inducteurs enzymatiques : effets du fébuxostat diminués Médicaments métabolisés par l'isoenzyme CYP 2D6 : effets augmentés par le fébuxostat Pyrazinamide : aggravation de l’hyperuricémie

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Patients sous probénécide

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Éléments du métabolisme du probénécide Profil d’effets indésirables du probénécide Méthotrexate : surdose sous l’effet du probénécide Augmentation des concentrations plasmatiques de nombreux médicaments Aspirine : antagonisme d’effet Effets du pyrazinamide augmentés par le probénécide

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Éléments du métabolisme de la rasburicase Profil d’effets indésirables de la rasburicase

L

a goutte est une affection liée à l’accumulation de cristaux d’acide urique au niveau articulaire. La crise de goutte se manifeste par une inflammation articulaire aiguë avec douleur, rougeur, chaleur, et œdème, généralement à la base du gros orteil. En général, la crise cède en une semaine environ. La répétition des crises est associée parfois à des dépôts visibles et palpables de cristaux, les tophi, autour des articulations affectées. La répétition des crises altère peu à peu l’articulation. Les reins sont parfois détériorés par des dépôts tissulaires d’acide urique, ce qui conduit à une néphropathie goutteuse, ou par des calculs d’acide urique dans les voies urinaires. Hyperuricémie. La goutte est une conséquence d’une hyperuricémie, mais la plupart des hyperuricémies ne se manifestent pas par la goutte. Une hyperuricémie est généralement définie par une concentration plasmatique en acide urique supérieure à 0,42 mmol/litre (7 mg/100 ml) chez les hommes et 0,36 mmol/litre (6 mg/ 100 ml) chez les femmes. L’hyperuricémie est la conséquence d’une surproduction d’acide urique ou d’une diminution de son élimination rénale. Une augmentation de la production d’acide urique est liée à un excès d’apport de purine dans l’alimentation, à certains cancers et leurs traitements, et plus rarement à un défaut d’une enzyme du métabolisme des purines. Une diminution de l’élimination urinaire est liée à une maladie rénale ou à certains médicaments. Goutte. Dans la crise de goutte, la glace appliquée localement apporte un début de soulagement. Le paracétamol est souvent insuffisant. Le médicament de premier choix dans la crise de goutte est un antiinflammatoire non stéroïdien (AINS) dès les premiers symptômes, à l’exclusion de l’aspirine et autres salicylés qui diminuent l’élimination rénale d’acide urique. Le choix se porte sur l’ibuprofène ou le naproxène, dont la balance bénéfices-risques est la plus


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20-3 Patients goutteux favorable. La colchicine, d’utilisation plus délicate en raison de sa marge thérapeutique étroite, est utilisée quand les AINS sont inefficaces ou trop dangereux (antécédent d’allergie, ulcère gastroduodénal évolutif, etc.). Un corticoïde par voie générale est une alternative. Hypo-uricémiants. Un régime adapté pauvre en protéines diminue l’uricémie. Si le patient souffre de crises de goutte répétées, développe des tophi ou a des complications rénales de l’hyperuricémie, un médicament hypouricémiant à long terme est à envisager. Ce type de médicament ne doit pas être débuté à l’occasion d’une crise de goutte car il pourrait prolonger la crise. En cas d’hyperuricémie par surproduction d’acide urique, le choix se porte sur l’allopurinol. En cas d’hyperuricémie liée à une diminution de l’élimination d’acide urique, le choix se porte soit sur l’allopurinol, soit sur un uricosurique tel que le probénécide. Le fébuxostat n’a pas une balance bénéfices-risques plus favorable que l’allopurinol. La diminution de l’uricémie en début de traitement hypo-uricémiant expose à des crises de goutte du fait de la mobilisation des cristaux autour de l’articulation. Une prévention des crises de goutte est généralement utilisée pendant les premières semaines par un AINS, ou la colchicine à faible dose, avec hydratation abondante. Lyse tumorale. L’hyperuricémie est une composante du syndrome de lyse tumorale au cours des traitements de cancers, à côté de divers troubles hydroélectrolytiques dont l’hyperkaliémie. Elle résulte de la destruction d’une grande quantité de cellules tumorales. Elle expose à une insuffisance rénale aiguë, par précipitation de cristaux dans les tubules rénaux. Le traitement repose sur une hyperhydratation et l’alcalinisation des urines, qui augmente l’élimination d’acide urique. L’allopurinol est utilisé en prévention, et la rasburicase est une autre option.

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Des médicaments entraînent une hyperuricémie

Patients sous colchicine

Certains médicaments causent ou aggravent une hyperuricémie. Les principaux médicaments hyperuricémiants sont : – les cytotoxiques, du fait de la lyse des cellules tumorales ; – des médicaments cardiovasculaires : l’ivabradine, l’aliskirène, l’acide nicotinique ; les diurétiques de l’anse tels que le furosémide, le bumétanide, le pirétanide ; les diurétiques thiazidiques tels que l’hydrochlorothiazide ; le triamtérène ; – un antiagrégant plaquettaire : le ticagrélor ; – l’hormone parathyroïdienne et le tériparatide ; – des antituberculeux : l’éthambutol, le pyrazinamide ; – des antirétroviraux : le ritonavir, le lopinavir, la didanosine ; – un antifongique : l’amphotéricine B ; – un chélateur : l’acide édétique ; – un hyperglycémiant : le diazoxide ; – des immunodépresseurs : la ciclosporine et le tacrolimus ; – les enzymes pancréatiques ; – l’aspirine, même à faible dose, et autres salicylés ; – un bronchodilatateur : la théophylline ; – un antiparkinsonien : la lévodopa ; – les facteurs de croissance granulocytaire ; – etc. + Lire la fiche B1 “Hyperuricémies médicamenteuses en bref”. Les médicaments hypo-uricémiants, tels que l’allopurinol, le fébuxostat, le probénécide, provoquent des crises de goutte pendant les premiers mois de traitement.

20-3-2 Patients sous AINS Les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) sont les médicaments de premier choix dans la crise de goutte. Les AINS sont utilisés aussi pour la prévention des crises de goutte dans les premières semaines d’un traitement hypo-uricémiant. Le choix se porte d’abord sur l’ibuprofène ou le naproxène. Sur les interactions des AINS : + Lire la section 5-1-3 “Patients sous AINS, dont l'aspirine”.

La colchicine est un antimitotique utilisé dans la crise de goutte en alternative aux AINS. La colchicine est utilisée, de même, pour la prévention des crises de goutte dans les premières semaines d’un traitement hypo-uricémiant. Elle réduit la réaction inflammatoire aux cristaux d’urate par différents mécanismes, la diminution de l’afflux leucocytaire notamment. Ses effets indésirables graves font qu’on lui préfère les AINS.

20-3-3-1 Éléments du métabolisme de la colchicine La colchicine est éliminée dans les selles et dans les urines. Une insuffisance rénale produit son accumulation. Le métabolisme de la colchicine est mal connu. Elle semble métabolisée par l’isoenzyme CYP 3A4 du cytochrome P450. La colchicine est un substrat de la glycoprotéine P. Ces caractéristiques font prévoir de nombreuses interactions médicamenteuses, dont très peu ont été étudiées méthodiquement.

20-3-3-2 Profil d’effets indésirables de la colchicine Le profil d’effets indésirables de la colchicine est principalement constitué de : – diarrhées, premier signe d’alerte d’une surdose avant l’apparition de troubles graves ; – atteintes des lignées sanguines : agranulocytoses parfois mortelles, thrombopénies, anémies ; – neuromyopathies, myopathies, rhabdomyolyses ; – azoospermies. Ces effets indésirables sont dose-dépendants.

Mesure à prendre. En cas de crise de goutte, mieux vaut n’utiliser la colchicine qu’après échec du traitement symptomatique par application de glace et prise de paracétamol, voire d’un AINS aux effets indésirables bien connus, tel que l’ibuprofène ou le naproxène. Si la colchicine est néanmoins utilisée, le risque de surdose lié à sa marge thérapeutique étroite justifie de choisir la posologie la plus faible acceptable et d’assurer une surveillance clinique renforcée des symptômes annonçant des effets indésirables, notamment la diarrhée, en particulier chez les patients insuffisants rénaux et les patients âgés.



Patients goutteux 20-3 20-3-3-3 Lopéramide ou autre opioïde : masque la diarrhée et retarde l’alerte

20-3-3-5 Addition de risques de neuropathie périphérique

20-3-3-6 Addition de risques d’atteinte musculaire

La diarrhée est un signe précoce de surdose de colchicine, une alerte avant l’apparition d’effets indésirables graves dosedépendants tels que les agranulocytoses. Ce signal doit conduire à arrêter la colchicine. Associer le lopéramide ou un autre opioïde avec la colchicine masque la diarrhée, et retarde l’alerte.

La colchicine expose à des neuropathies périphériques. L'association avec un autre médicament ayant cet effet majore le risque. Les médicaments qui exposent aux neuropathies périphériques sont principalement : – des anticancéreux : le thalidomide, le lénalidomide, le bortézomib, le cisplatine, l’oxaliplatine, le docétaxel, le paclitaxel, le cabazitaxel, l’éribuline, l’ixabépilone, la vinorelbine, la vindésine, la vincristine, la vinflunine, la tasonermine, la cladribine, la nélarabine, la capécitabine, le sorafénib, le bévacizumab, la brentuximab védotine, le trioxyde d’arsenic, le crizotinib ; – des anti-infectieux : la dapsone, la nitrofurantoïne, les fluoroquinolones, le métronidazole, la pentamidine, le linézolide, l’isoniazide, l’éthambutol, l’association sulfaméthoxazole + triméthoprime (alias cotrimoxazole), l’itraconazole, la griséofulvine, l’amphotéricine B, la flucytosine, la telbivudine ; – des antirétroviraux : les inhibiteurs nucléosidiques ou nucléotidiques de la transcriptase inverse du HIV notamment la stavudine, des inhibiteurs de la protéase du HIV, l’étravirine, l’enfuvirtide ; – l’interféron alfa (pégylé ou non) ; – des médicaments à visée cardiovasculaire : le flécaïnide, l’amiodarone, les statines ; – des médicaments utilisés dans certaines inflammations : le léflunomide, les sels d’or, la sulfasalazine, la mésalazine, l’olsalazine ; des médicaments utilisés dans la goutte : la colchicine, l’allopurinol ; – des immunodépresseurs faibles ayant une activité antipaludique : la chloroquine, l’hydroxychloroquine ; – des immunodépresseurs : la ciclosporine, le tacrolimus ; – un hypoglycémiant : la metformine, car elle cause une carence en vitamine B12 ; – la vitamine B6 (alias pyridoxine) à fortes doses ; – l’almitrine ; – un antabuse : le disulfirame ; – un médicament utilisé dans la maladie de Gaucher : le miglustat ; – les crèmes adhésives dentaires contenant du zinc ; – etc. Il en est de même avec l’alcool en prise chronique. + Lire la fiche E12b “Neuropathies médicamenteuses en bref”.

La colchicine expose à des atteintes musculaires. L'association avec un autre médicament ayant cet effet majore le risque. Les médicaments qui exposent aux atteintes musculaires sont principalement : les médicaments qui exposent aux rhabdomyolyses (c'est-à-dire aux destructions des cellules musculaires), ou à des myopathies, ou aux crampes, ou qui bloquent la plaque neuromusculaire, où l'influx nerveux stimule le muscle. Certains médicaments se trouvent dans plusieurs de ces groupes. Les médicaments qui exposent aux rhabdomyolyses sont principalement : – des hypolipidémiants : les statines avec un effet dose-dépendant, les fibrates, l’ézétimibe, l’acide nicotinique ; – les neuroleptiques ; notamment lors d’un syndrome malin, mais aussi parfois de manière isolée ; – un anesthésique : le propofol ; – un curarisant dépolarisant utilisé en anesthésie : le suxaméthonium ; – des anticancéreux : l’imatinib, le sunitinib, le dasatinib, la trabectédine ; la nélarabine ; Et aussi : – des médicaments cardiovasculaires : la nifédipine, le losartan, l’oxprénolol, la streptokinase ; – des rétinoïdes : l’isotrétinoïne, l’acitrétine ; – un antalgique ; le ziconotide ; – un antagoniste morphinique : la naltrexone ; – les inhibiteurs de la pompe à protons ; – des immunodépresseurs : la ciclosporine, le tacrolimus ; – des antibiotiques : les fluoroquinolones, la daptomycine, le linézolide ; – divers antirétroviraux, en particulier les inhibiteurs nucléosidiques ou nucléotidiques de la transcriptase inverse, les inhibiteurs de la protéase du HIV, les inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse, le raltégravir, le maraviroc ; – les interférons ; – un antiparasitaire : la pentamidine ; – un antifongique : la terbinafine ; – des antiépileptiques : la gabapentine, la prégabaline, la lamotrigine, le zonisamide ; – les antiparkinsoniens inhibiteurs de la catéchol-O-méthyl-transférase (COMT) périphérique : l’entacapone, la tolcapone ; – des amphétaminiques : la dexamfétamine, la métamfétamine ; la phénylpropanolamine, la bupropione alias amfébutamone ; – des antidépresseurs : l’amoxapine, la venlafaxine, l’agomélatine ; – des antihistaminiques H1 : la doxylamine, la diphenhydramine ; – un médicament utilisé dans la goutte : la colchicine ; – un hypo-uricémiant : le fébuxostat ; – un bêta-2 stimulant : la ritodrine ; – un bronchodilatateur : la théophylline ;

Mesure à prendre. Mieux vaut ne pas associer le lopéramide avec la colchicine, et surveiller le transit intestinal.

20-3-3-4 Addition de risques d’agranulocytose La prudence conduit à éviter d’associer la colchicine avec un autre médicament ayant des effets indésirables hématologiques analogues. Les médicaments qui exposent aux agranulocytoses sont surtout : – les cytotoxiques ; – des antibiotiques : le chloramphénicol, l’association sulfaméthoxazole + triméthoprime (alias cotrimoxazole), la vancomycine, la téicoplanine, le linézolide ; – des antifongiques : la terbinafine, la griséofulvine, le posaconazole, la flucytosine ; – un antiparasitaire : la pyriméthamine ; – des immunodépresseurs faibles ayant une activité antipaludique : la chloroquine, l’hydroxychloroquine ; – divers immunodépresseurs : l’acide mycophénolique, l’azathioprine, le sirolimus, l’évérolimus, le méthotrexate, les anti-TNF alpha (l’étanercept, l’infliximab, l’adalimumab, le golimumab, le certolizumab), le léflunomide ; – d’autres médicaments utilisés notamment dans la polyarthrite rhumatoïde ou les colites inflammatoires : l’anakinra, la pénicillamine, les sels d’or, la sulfasalazine, l’olsalazine, la mésalazine ; – les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), la noramidopyrine ; – des psychotropes : la carbamazépine, la clozapine, la miansérine ; – des médicaments de la goutte : la colchicine, l’allopurinol ; – des chélateurs : la défériprone, le déférasirox ; – les antithyroïdiens ; – un antiagrégant plaquettaire : la ticlopidine ; – un antirétroviral : la zidovudine ; – les inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC), rarement ; – etc.


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20-3 Patients goutteux – un chélateur du cuivre : la trientine ; – certains compléments alimentaires comme les préparations à base de levure de riz rouge ; – etc. Ainsi que les médicaments qui induisent des comas ou des convulsions prolongées tels que les benzodiazépines, les opioïdes, la théophylline, etc. Une consommation élevée d’alcool est un facteur d’atteinte musculaire chez les patients prenant une statine. Myopathies. Les médicaments qui exposent à des myopathies sont principalement : – un médicament utilisé dans la goutte : la colchicine ; – des immunodépresseurs faibles ayant un effet antipaludique : l'hydroxychloroquine, la chloroquine ; – les corticoïdes ; – un immunodépresseur : la ciclosporine ; – des rétinoïdes : l'isotrétinoïne, l'acitrétine ; – des antibiotiques : la daptomycine, la rifampicine, le linézolide ; – un antiviral : la telbivudine ; – un antiparkinsonien : la sélégiline ; – les inhibiteurs de la pompe à protons ; – un antithyroïdien : le carbimazole ; – un “stabilisant de l'humeur” : l'amiodarone ; – un médicament cardiovasculaire : le lithium ; – etc. Crampes. Les médicaments qui exposent aux crampes par perturbation hydroélectrolytique sont : – les diurétiques, notamment les thiazidiques ou de l’anse du fait de l’hyponatrémie ; – des laxatifs ; – les corticoïdes. Certains médicaments induisent des crampes parfois symptômes de rhabdomyolyses. + Lire la fiche E12c “Crampes médicamenteuses en bref”. Les médicaments qui exposent aux crampes par divers autres mécanismes sont : – les hormones thyroïdiennes telles la lévothyroxine, généralement en cas de surdose car les crampes sont un symptôme de l’hyperthyroïdie ; – le tériparatide et l’hormone parathyroïdienne recombinante ; – des médicaments de l’asthme et de la bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) : les sympathomimétiques bêtaadrénergiques (alias bêta-2 agonistes), qu’ils soient de demi-vie courte tels le salbutamol, la terbutaline et le fénotérol, ou de demi-vie longue tels le salmétérol, le formotérol, l’indacatérol, le bambutérol et la ritodrine ; – des médicaments cardiovasculaires : les bêtabloquants, les inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC) et les sartans, l’ivabradine ;

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– des dérivés vasoconstricteurs de l’ergot de seigle : la bromocriptine, le méthysergide ; – des antiestrogènes : le tamoxifène, le torémifène, le fulvestrant ; – des médicaments de l’ostéoporose : les agonistes/antagonistes des estrogènes tels le raloxifène, le bazédoxifène et le lasofoxifène ; le strontium ; – un antibiotique : la télithromycine ; – des anticancéreux : le raltitrexed, le nilotinib, le lénalidomide, le bortézomib, l’oxaliplatine ; – des anticholinestérasiques utilisés dans la myasthénie telle la néostigmine en cas de surdose, ou dans la maladie d’Alzheimer tel le donépézil ; – un antihistaminique H1 : le pizotifène ; – un “stabilisant de l’humeur” : le lithium ; – un inhibiteur de la monoamine oxydase (IMAO) B antiparkinsonien : la sélégiline ; – un antagoniste des récepteurs de l’endothéline : le bosentan ; – un médicament utilisé dans la maladie de Gaucher : le miglustat ; – l’oxybate de sodium ; – la toxine botulique ; – des hypoglycémiants : les glitazones ; – etc. Blocage neuromusculaire. Certains médicaments entraînent un blocage de la plaque neuromusculaire. Ce sont principalement : – les curarisants tels que le suxaméthonium, le rocuronium ; – les inhibiteurs calciques ; – les antibiotiques aminosides ; – les sels de magnésium ; – des antiarythmiques : la propafénone, la cibenzoline ; la quinidine et l’hydroquinidine ; – la toxine botulique ; – etc. Le risque d’atteintes musculaires de la colchicine est majoré aussi par l’association avec la digoxine.

20-3-3-7 Inhibiteurs de l’isoenzyme CYP 3A4 et inhibiteurs de la glycoprotéine P : surdose de colchicine Le métabolisme de la colchicine est mal connu. Elle semble métabolisée par l’isoenzyme CYP 3A4 du cytochrome P450. Elle est un substrat de la glycoprotéine P. Ces caractéristiques font prévoir de nombreuses interactions médicamenteuses, dont très peu ont été étudiées méthodiquement. Les inhibiteurs de l’isoenzyme CYP 3A4 du cytochrome P450 sont principalement : – des médicaments cardiovasculaires : l’amiodarone, la dronédarone, le diltiazem, le vérapamil, la ranolazine ; – des antibiotiques : la plupart des macrolides, dont la télithromycine, sauf la spiramycine ; l’association dalfopristine + quinupristine ; et probablement l’acide fusidique ;

– des antifongiques azolés : le fluconazole, l’itraconazole, le kétoconazole, le miconazole, le posaconazole, le voriconazole ; – un antiparasitaire : le triclabendazole ; – des antirétroviraux : l’atazanavir, le darunavir, la délavirdine, le fosamprénavir, l’indinavir, le nelfinavir, le ritonavir, le tipranavir ; ainsi que des inhibiteurs enzymatiques parfois associés : le cobicistat ; – des antiviraux : le bocéprévir, le télaprévir ; – un antihistaminique H2 : la cimétidine ; – des anticancéreux : l’imatinib, le lapatinib, le nilotinib, le pazopanib et probablement l’éribuline ; – un antiandrogène non stéroïdien : le bicalutamide ; – un androgène : le danazol probablement ; – des antiémétiques : l’aprépitant, et son précurseur le fosaprépitant ; – des antiépileptiques : le stiripentol, le lacosamide ; – un antiagrégant plaquettaire : le ticagrélor ; – le jus de pamplemousse ; – et à un moindre degré, un antidépresseur : la fluoxétine ; – etc. + Lire la fiche P1 “Le cytochrome P450 en bref”. Les inhibiteurs de la glycoprotéine P sont principalement : – des inhibiteurs calciques : le diltiazem, le vérapamil, la nicardipine, le bépridil ; – des antiarythmiques : l’amiodarone, la dronédarone, l’hydroquinidine, la quinidine, la propafénone ; – une statine : l’atorvastatine ; – des antiagrégants plaquettaires : le dipyridamole, le ticagrélor ; – un antiangoreux : la ranolazine ; – des antibiotiques macrolides : la clarithromycine, l’érythromycine, la fidaxomicine ; – des antifongiques azolés : l’itraconazole, le kétoconazole ; – des antirétroviraux : le ritonavir, le saquinavir, la rilpivirine ; ainsi qu’un inhibiteur enzymatique parfois associé avec des antirétroviraux, le cobicistat ; – des antiviraux : le télaprévir, le bocéprévir ; – un immunodépresseur : la ciclosporine ; – des anticancéreux : le lapatinib, l’éribuline, le vandétanib, le vémurafénib, l’axitinib, le crizotinib ; – un antiépileptique : la rétigabine ; – un médicament utilisé dans la mucoviscidose : l’ivacaftor. La plupart des inhibiteurs de l’isoenzyme CYP 3A4 du cytochrome P450 sont des inhibiteurs de la glycoprotéine P. + Lire la fiche P1a “Inhibiteurs et substrats de l’isoenzyme CYP 3A4 du cytochrome P450”. + Lire la fiche P5 “La glycoprotéine P en bref”.



Patients goutteux 20-3 Mesure à prendre. Du fait des effets indésirables graves dosedépendants de la colchicine, mieux vaut informer les patients et éviter l’association de la colchicine avec un inhibiteur de l’isoenzyme CYP 3A4 du cytochrome P450 ou un inhibiteur de la glycoprotéine P. C’est particulièrement le cas avec le vérapamil, la ciclosporine et la plupart des macrolides dont la pristinamycine.

traitement hypo-uricémiant est à l’origine de crises de goutte du fait de la mobilisation des cristaux autour de l’articulation. Une prévention de ces crises est en général utilisée pendant les premières semaines par un AINS, ou la colchicine.

20-3-3-8 Médicaments néphrotoxiques : surdose de colchicine

La demi-vie d’élimination plasmatique de l’allopurinol est d’environ 1 à 2 heures. Son principal métabolite est l’oxipurinol, qui est aussi un inhibiteur de la xanthine oxydase et dont la demi-vie d’élimination est d’environ 15 heures voire plus, surtout en cas d’insuffisance rénale. L’élimination de l’allopurinol et de l’oxipurinol se fait dans les urines. Il existe une réabsorption tubulaire de l’oxipurinol.

La colchicine est éliminée par voie rénale. Une diminution de la fonction rénale produit une accumulation de colchicine, et donc expose à une augmentation des effets dosedépendants, notamment des agranulocytoses : + Lire la fiche P4 “Rein et médicaments en bref”.

20-3-5-1 Éléments du métabolisme de l’allopurinol

20-3-5-2 Profil d’effets indésirables de l’allopurinol

20-3-3-9 Antivitamine K : hémorragies L’association de la colchicine avec un antivitamine K expose à une hémorragie.

20-3-3-10 Digoxine : surdose de colchicine L’association de la digoxine avec la colchicine augmente le risque de myopathies et de rhabdomyolyses liées à la colchicine.

20-3-4 Patients sous corticoïde Un corticoïde par voie générale est envisageable pour soulager une crise de goutte en cas d’inefficacité des AINS ou de la colchicine. Sur les interactions médicamenteuses des corticoïdes : + Lire la section 18-1-3 “Patients sous corticoïde”.

20-3-5

Le profil d’effets indésirables de l’allopurinol est principalement constitué de : – éruptions cutanées dont des syndromes de Stevens-Johnson et des syndromes de Lyell ; – autres manifestations d’hypersensibilité telles que fièvres, adénopathies, leucopénies, éosinophilies, arthralgies, vascularites à l’origine de troubles hépatiques et rénaux, pneumopathies interstitielles ; – atteintes hépatiques ; – atteintes des lignées sanguines : thrombopénies, aplasies, agranulocytoses et anémies hémolytiques ; – crises de goutte en début de traitement ; – rares paresthésies, neuropathies périphériques, alopécies, gynécomasties, hypertensions artérielles, troubles du goût, nausées, vomissements, douleurs abdominales, diarrhées, céphalées, malaises, sensations vertigineuses, troubles visuels ; – dépôts urinaires de xanthine en cas de production d'acide urique très importante en cas de traitement par cytotoxique par exemple.


20-3-5-3 Médicaments néphrotoxiques : surdose d’allopurinol

L’allopurinol est un médicament de premier choix pour traiter l’hyperuricémie quand elle est symptomatique. L’allopurinol est un analogue des bases puriques. C’est un inhibiteur de la xanthine oxydase, une enzyme de la dégradation des purines. Il diminue la formation d’acide urique et donc la concentration d’acide urique dans le plasma et les urines. L’allopurinol entraîne la mobilisation et l’élimination des dépôts d’urate. La diminution de l’uricémie en début de

L’allopurinol est éliminé par voie rénale. Une diminution de la fonction rénale produit une accumulation d’allopurinol et de son métabolite actif l’oxypurinol avec augmentation des effets indésirables. Certains médicaments exposent à une insuffisance rénale fonctionnelle. Les diurétiques, les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), les inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC), les sartans et l’aliskirène exposent à une insuffisance rénale fonctionnelle par divers mécanismes.

Les diurétiques provoquent une natriurèse élevée qui expose à une hypovolémie et ainsi à une insuffisance rénale fonctionnelle. Les AINS, par leur effet inhibiteur de la synthèse des prostaglandines, diminuent la perfusion rénale chez les personnes dont la perfusion glomérulaire est dépendante de l’effet vasodilatateur des prostaglandines : en cas par exemple d’hypovolémie, de déshydratation, d’insuffisance cardiaque, de sténose de l’artère rénale. Les IEC, les sartans et l’aliskirène inhibent la régulation de la perfusion glomérulaire. De très nombreux médicaments exposent à une insuffisance rénale organique, dont surtout : – des anti-infectieux : les aminosides, la vancomycine, la téicoplanine, la céfalotine, les polymyxines telles que la colistine, les fluoroquinolones, l’amphotéricine B, l’aciclovir, le valaciclovir, le ténofovir, la rilpivirine, l’adéfovir, le ganciclovir, le cidofovir, la pentamidine, le foscarnet, le voriconazole ; – des anticancéreux : le méthotrexate, le carboplatine, le cisplatine, l’oxaliplatine, l’ifosfamide, le raltitrexed, le sorafénib, l’éribuline, le cabazitaxel, l’aldesleukine ; – des immunodépresseurs : la ciclosporine, le tacrolimus, le sirolimus, l’évérolimus ; – les immunoglobulines intraveineuses ; – des chélateurs : le déférasirox, la déféroxamine ; – un agent osmotique : le mannitol ; – un “stabilisant” de l’humeur : le lithium ; – les produits de contraste iodés ; – un antiagrégant plaquettaire : le ticagrélor ; – des hypolipidémiants : les fibrates ; – des hypoglycémiants : l’exénatide, le liraglutide ; – etc. + Lire la fiche P4 “Rein et médicaments en bref”.

20-3-5-4 Azathioprine, mercaptopurine : aplasies médullaires Le métabolisme de l’azathioprine et de la mercaptopurine passe par une xanthine oxydase inhibée par l’allopurinol. L’accumulation d’azathioprine et de mercaptopurine expose à des effets indésirables dosedépendants mortels, notamment des aplasies médullaires.

Mesure à prendre. Mieux vaut ne pas associer l’allopurinol avec l’azathioprine ou la mercaptopurine. Quand cette association est néanmoins réalisée, une diminution des doses du cytotoxique et une surveillance hématologique soigneuse sont à assurer.


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20-3 Patients goutteux 20-3-5-5 Vidarabine : troubles neurologiques L’allopurinol inhibe la xanthine oxydase qui métabolise la vidarabine. L’association de l’allopurinol avec la vidarabine expose à des effets indésirables neurologiques, tremblements, confusions, par diminution du métabolisme de la vidarabine.

Mesure à prendre. Mieux vaut éviter d’associer la vidarabine avec l’allopurinol. 20-3-5-6 Amoxicilline, ampicilline : éruptions cutanées plus fréquentes L’association de l’allopurinol avec l’amoxicilline ou l’ampicilline expose à une fréquence 2 à 3 fois plus élevée d’éruptions cutanées que sous amoxicilline seule ou sous allopurinol seul. Le mécanisme n’est pas connu. On ne sait pas si cette interaction existe avec d’autres pénicillines.

Mesure à prendre. Mieux vaut ne pas associer l’allopurinol avec l’amoxicilline ni avec l’ampicilline. Si le traitement antibiotique est justifié, il est préférable d’arrêter momentanément l’allopurinol. Quand une éruption survient avec l’association allopurinol + amoxicilline ou ampicilline, il est difficile de discerner quel médicament est à l’origine de l’éruption et de décider lequel réintroduire ensuite.

20-3-5-9 IEC et diurétiques thiazidiques : surdose d’allopurinol

20-3-6-2

Les IEC et les diurétiques thiazidiques augmentent le risque de réactions d’hypersensibilité, et peut-être d’autres effets indésirables liés à l’allopurinol, en particulier en cas d’insuffisance rénale. + Lire la section 20-3-5-3 “Médicaments néphrotoxiques : surdose d’allopurinol”.

Le profil d'effets indésirables du fébuxostat est principalement constitué de : – crises de goutte en début de traitement ; – infarctus du myocarde et accidents vasculaires cérébraux qui semblent plus fréquents qu'avec l'allopurinol ; – hypersensibilités dont des chocs anaphylactiques et des syndromes de StevenJohnson ; – atteintes hépatiques ; – hypothyroïdies ; – troubles de l'érection ; – dépôts urinaires de xanthine en cas de production d'acide urique très importante, du fait d’un traitement par cytotoxique par exemple.

20-3-5-10 Fluorouracil et cytotoxiques voisins : efficacité réduite par l’allopurinol Une diminution de l’efficacité du fluorouracil et de la capécitabine a été observée avec l’allopurinol.

Mesure à prendre. Mieux vaut éviter d’associer l’allopurinol avec le fluorouracil ou la capécitabine. 20-3-5-11 Addition de risques d’agranulocytose Les conséquences cliniques des agranulocytoses conduisent, par prudence, à éviter d’associer l’allopurinol avec un médicament ayant des effets indésirables hématologiques analogues : + Lire la section 20-3-3-4 “Addition de risques d’agranulocytose”.

20-3-5-7 Augmentation des concentrations de divers médicaments

20-3-5-12 Pyrazinamide : aggravation de l'hyperuricémie

L’allopurinol augmente les concentrations plasmatiques de divers médicaments et expose à l’apparition de leurs effets indésirables dose-dépendants, notamment : la didanosine, la ciclosporine, la théophylline, la phénytoïne.

L'allopurinol aggrave l'hyperuricémie causée par le pyrazinamide. En inhibant la xanthine oxydase, il produit une accumulation du métabolite à l'origine de l'hyperuricémie.

Mesure à prendre. Mieux vaut éviter d’associer l’allopurinol avec un de ces médicaments, dont les effets indésirables dose-dépendants sont souvent sévères. Quand cette association est néanmoins réalisée, une surveillance étroite est à assurer. 20-3-5-8 Antivitamine K : hémorragies L’association de l’allopurinol avec un antivitamine K expose à des saignements.

20-3-6

20-3-6-3 Azathioprine, mercaptopurine : aplasies médullaires Le métabolisme de l'azathioprine et de la mercaptopurine passe par une xanthine oxydase inhibée par le fébuxostat. L'accumulation d'azathioprine et de mercaptopurine expose à des effets indésirables dosedépendants mortels, notamment des aplasies médullaires.

Mesure à prendre. Mieux vaut ne pas associer le fébuxostat avec l'azathioprine ou la mercaptopurine. Quand cette association est néanmoins réalisée, une diminution des doses du cytotoxique et une surveillance hématologique soigneuse sont à assurer.

20-3-6-4 Théophylline : surdose sous l’effet du fébuxostat Le métabolisme de la théophylline passe par une xanthine oxydase inhibée par le fébuxostat. L'accumulation de la théophylline expose à une augmentation de ses effets dose-dépendants.


Patients sous fébuxostat Le fébuxostat est un inhibiteur de la xanthine oxydase. Sa structure chimique n’est pas apparentée à une base purique.

20-3-6-1 Éléments du métabolisme du fébuxostat Le fébuxostat est métabolisé par les isoenzymes CYP 1A1, 1A2, 2C8, 2C9 du cytochrome P450 et glucuroconjugué puis éliminé pour moitié dans les urines. La demi-vie d'élimination moyenne du fébuxostat est d’environ 5 à 8 heures.

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Profil d'effets indésirables du fébuxostat

pas associer le fébuxostat avec la théophylline.

20-3-6-5 Inhibiteurs de la glucuroconjugaison : effets du fébuxostat augmentés Le fébuxostat est glucuroconjugué. L'associer avec un inhibiteur de la glucuroconjugaison expose à une accumulation de fébuxostat et à une augmentation de ses effets dose-dépendants. Les médicaments inhibiteurs des UDPglucuronyltransférases sont principalement : – un immunodépresseur : le tacrolimus ; – des antibiotiques macrolides : l’érythromycine, la clarithromycine ;



Patients goutteux 20-3 – un médicament utilisé dans la goutte : le probénécide ; – des anticancéreux : le dasatinib, l’imatinib, l’erlotinib, le lapatinib, le nilotinib, le sorafénib ; – des antifongiques azolés : le kétoconazole, le fluconazole ; – des hypolipidémiants : le gemfibrozil, l’ézétimibe ; – des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) : le naproxène, l’indométacine, l’acide méfénamique, l’acide niflumique ; – un antiparasitaire : l’atovaquone ; – etc. + Lire la fiche P7 “Glucuroconjugaison des médicaments en bref”.

20-3-6-6 Inducteurs enzymatiques : effets du fébuxostat diminués Le fébuxostat est sensible aux inducteurs enzymatiques avec une diminution de ses effets pendant l'association avec un inducteur enzymatique, et une augmentation de ses effets après l'arrêt de l'inducteur. Les médicaments inducteurs enzymatiques sont principalement : – des antiépileptiques : la carbamazépine, la fosphénytoïne, le phénobarbital, la phénytoïne, la primidone, le rufinamide ; – des antibactériens : la rifabutine, la rifampicine ; – des antirétroviraux, y compris quelquesuns qui ont aussi un effet inhibiteur de certaines isoenzymes du cytochrome P450 : l’éfavirenz, l’étravirine, le lopinavir, le nelfinavir, la névirapine, le ritonavir ; l’elvitégravir est un inducteur faible du CYP 2C9 ; – un antidépresseur : le millepertuis ; – un vasodilatateur : le bosentan. Et à un moindre degré : – des antiépileptiques : l’oxcarbazépine, l’eslicarbazépine, le lacosamide ; – un psychostimulant : le modafinil ; – un sédatif : le méprobamate ; – un anticancéreux : le vémurafénib (induisant notamment l’isoenzyme CYP 3A4) ; – un antifongique : la griséofulvine ; – des antiémétiques : l’aprépitant et son précurseur le fosaprépitant ; – etc. Le tabac est un inducteur enzymatique. Il induit notamment l’isoenzyme CYP 1A2 du cytochrome P450. L’alcool en prise chronique est inducteur enzymatique. + Lire la fiche P2 “Les inducteurs enzymatiques en bref”.

20-3-6-7 Médicaments métabolisés par l'isoenzyme CYP 2D6 : effets augmentés par le fébuxostat

des médicaments qui sont transformés en métabolite actif par l”isoenzyme CYP 2D6 du cytochrome P450. Les médicaments métabolisés par l’isoenzyme CYP 2D6 du cytochrome P450 sont principalement : – un anticancéreux : le bortézomib ; – des antiarythmiques : le flécaïnide, la propafénone, la mexilétine, le vernakalant ; – des bêtabloquants : le métoprolol, le carvédilol, le nébivolol, le propranolol ; – un vasodilatateur : le buflomédil ; – des antihistaminiques H1 : la loratadine, la méquitazine ; – des opioïdes : la codéine, la dihydrocodéine, l’oxycodone, le tramadol, le dextrométhorphane ; – un antimigraineux : l’almotriptan ; – des antidépresseurs : l’amitriptyline, la nortriptyline ; la venlafaxine ; la mirtazapine ; la duloxétine ; le moclobémide ; – un inhibiteur de la recapture de la noradrénaline utilisé dans l’hyperactivité avec déficit de l’attention : l’atomoxétine ; – des neuroleptiques : l’aripiprazole, la perphénazine, le pimozide, la rispéridone, le sertindole, la thioridazine, l’halopéridol ; – des médicaments de la maladie d’Alzheimer : le donépézil, la galantamine ; – un alphabloquant utilisé en urologie : la tamsulosine ; – un antipaludique : la luméfantrine ; – un psychotrope utilisé en urologie et en neuropsychiatrie : la duloxétine ; – des atropiniques utilisés dans l'incontinence urinaire : la toltérodine, la fésotérodine ; – un inhibiteur dit sélectif de la recapture de la sérotonine utilisé dans l’éjaculation prématurée : la dapoxétine ; – etc. Le tamoxifène est métabolisé en un métabolite actif par l’isoenzyme CYP 2D6 du cytochrome P450. La rispéridone est métabolisée en palipéridone, un métabolite actif, par l’isoenzyme CYP 2D6 du cytochrome P450. + Lire la fiche P1 “Le cytochrome P450 en bref”.

20-3-6-8 Pyrazinamide : aggravation de l'hyperuricémie Le fébuxostat aggrave l'hyperuricémie causée par le pyrazinamide. En inhibant la xanthine oxydase, il produit une accumulation du métabolite à l'origine de l'hyperuricémie.

20-3-7 Patients sous probénécide Le probénécide est un uricosurique utilisé dans l’hyperuricémie par diminution de l’élimination urinaire d’acide urique, c’est-àdire sans hyperuraturie et associée à une goutte. Il inhibe la réabsorption tubulaire rénale d’acide urique. Il est parfois proposé en cas d’échec ou d’effets indésirables excessifs de l’allopurinol. Son utilisation est rendue délicate par sa pharmacocinétique dose-dépendante et ses multiples interactions, par inhibition de la réabsorption tubulaire de nombreux médicaments.

20-3-7-1 Éléments du métabolisme du probénécide Le probénécide est métabolisé dans le foie, puis éliminé dans les urines par excrétion tubulaire. Sa demi-vie d’élimination plasmatique dépend de la dose et est d’au moins 5 heures.

20-3-7-2 Profil d’effets indésirables du probénécide Le profil d’effets indésirables du probénécide est principalement constitué de : – nausées, vomissements, anorexies, gingivites ; – céphalées, sensations vertigineuses ; – alopécies ; – mictions fréquentes ; – lithiases rénales d’acide urique ; – crises de goutte en début de traitement ; – réactions d’hypersensibilité avec fièvres, réactions cutanées, urticaires, anaphylaxies et syndromes de Stevens-Johnson ; – leucopénies, aplasies médullaires ; – nécroses hépatiques ; – syndromes néphrotiques ; – anémies hémolytiques, en particulier en cas de déficit en glucose-6-phosphate-deshydrogénase (G6PD) ; – convulsions en cas de surdose.

20-3-7-3 Méthotrexate : surdose sous l’effet du probénécide Le probénécide inhibe l’excrétion tubulaire rénale du méthotrexate, avec augmentation des effets dose-dépendants du méthotrexate.


Le fébuxostat est un inhibiteur de l'isoenzyme CYP 2D6 du cytochrome P450. Il augmente les concentrations plasmatiques des médicaments métabolisés par cette isoenzyme et leurs effets dose-dépendants. Il expose à une diminution de l’efficacité

pas associer le méthotrexate avec le probénécide. De nombreuses autres options sont disponibles.


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20-3 Patients goutteux 20-3-7-4 Augmentation des concentrations plasmatiques de nombreux médicaments

20-3-8

Le probénécide diminue l’élimination rénale de divers médicaments qui subissent une excrétion tubulaire, et augmente leurs concentrations plasmatiques et leurs effets dose-dépendants. C’est un inhibiteur des transporteurs d’anions organiques (OAT). Les substrats des transporteurs d’anions organiques (OAT et OATP) sont principalement : – des cytotoxiques : le pémétrexed, le méthotrexate ; – le paracétamol ; – des hypolipidémiants : les statines ; – des médicaments cardiovasculaires : les digitaliques, l’ambrisentan, le bosentan, l’aliskirène ; – un antiagrégant plaquettaire : la ticlopidine ; – des hypoglycémiants : la sitagliptine, le répaglinide, le natéglinide ; – des antihistaminiques H1 : la fexofénadine, la bilastine ; – des antihistaminiques H2 : la cimétidine, la famotidine ; – des antibiotiques : la plupart des céphalosporines, la benzylpénicilline, la nitrofurantoïne ; – un antituberculeux : la rifampicine ; – des antiviraux : l’adéfovir, le cidofovir, le ténofovir, l’oséltamivir, l’aciclovir, le valaciclovir ; – les sels biliaires ; – des hormones : stéroïdiennes et thyroïdiennes ; – un agoniste dopaminergique : la bromocriptine ; – la théophylline ; – etc. + Lire la fiche P6 “Des systèmes de transport d’anions ou de cations organiques en bref”.

La rasburicase est une urate oxydase recombinante. Cette enzyme dégrade l’acide urique en allantoïne, et produit du peroxyde d’hydrogène, ce qui expose à une anémie hémolytique, notamment chez les patients déficients en G6PD. Elle est utilisée dans l’hyperuricémie sévère liée aux traitements des cancers.

20-3-7-5 Aspirine : antagonisme d’effet L’aspirine et autres salicylés s’opposent aux effets du probénécide au niveau tubulaire rénal, sans que le mécanisme en soit compris.


20-3-8-1 Éléments du métabolisme de la rasburicase La rasburicase est une protéine. Elle est métabolisée comme les autres protéines par hydrolyse peptidique, peu susceptible de donner lieu à des interactions médicamenteuses d’ordre pharmacocinétique. Des interactions d’ordre pharmacodynamique sont à prévoir à partir de son profil d’effets indésirables.

20-3-8-2 Profil d’effets indésirables de la rasburicase Le profil d’effets indésirables de la rasburicase est principalement constitué de : – réactions d’hypersensibilité dont des anaphylaxies, des éruptions cutanées, des bronchospasmes, des rhinites ; – hémolyses et méthémoglobinémies ; – nausées, vomissements, douleurs abdominales, constipations, diarrhées ; – céphalées ; – fièvres ; – détresses respiratoires ; – neutropénies ; – mucites. Synthèse élaborée collectivement par la Rédaction, sans aucun conflit d’intérêts ©Prescrire

Mesure à prendre. Mieux vaut éviter d’associer l’aspirine avec le probénécide. 20-3-7-6 Effets du pyrazinamide augmentés par le probénécide Le probénécide inhibe l’excrétion du pyrazinamide et majore l’effet hyperuricémiant. Le mécanisme d’interaction n’est pas établi.

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Patients ayant une incontinence d’urine 22-1

22

Uro-néphrologie

22-1 Patients ayant une incontinence d’urine

22-1-1

Des médicaments entraînent ou aggravent les incontinences d’urine

22-1-1-1

Alphabloquants, neuroleptiques, antidépresseurs imipraminiques Parasympathomimétiques (alias cholinergiques) Hormonothérapie substitutive de la ménopause

22-1-1-2 22-1-1-3

22-1-2


22-1-2-1

Éléments du métabolisme des médicaments atropiniques de l’incontinence d’urine Profil d’effets indésirables des médicaments atropiniques de l’incontinence d’urine

22-1-2-2

L’

incontinence d’urine est une perte d’urine involontaire. Les conséquences concernent l’hygiène, et la tolérance sociale. Les principaux types d’incontinence d’urine sont : – l’incontinence d’effort, qui est liée à une insuffisance du sphincter urétral. Elle survient en cas d’hyperpression abdominale, en cas d’effort physique, de toux, d’éternuement, etc. ; – l’incontinence par impériosité, qui est liée à une contraction inopinée du muscle détrusor de la vessie sans symptôme annonciateur et que le patient ne peut réprimer. C’est la forme d’incontinence la plus fréquente chez les patients âgés. Sa cause est en général inconnue. Elle survient parfois dans le cadre d’une maladie neurologique et on parle alors d’hyperréflexie du détrusor ; – des incontinences mixtes, avec association des circonstances de survenue des mictions involontaires ; – les mictions par regorgement, conséquence des rétentions d’urine ; – l’incontinence conséquence de troubles des fonctions mentales, les démences par exemple.

22-1-2-3 22-1-2-4 22-1-2-5

Interactions d’ordre pharmacodynamique Trospium, toltérodine, fésotérodine : addition de risques de torsades de pointes Interactions d’ordre pharmacocinétique

22-1-3


22-1-3-1 22-1-3-2 22-1-3-3 22-1-3-4

Éléments du métabolisme de la duloxétine Profil d’effets indésirables de la duloxétine Addition d’effets indésirables Interactions d’ordre pharmacocinétique

Le traitement dépend du type d’incontinence et de sa cause. Le traitement des incontinences d’effort repose sur des techniques locales non invasives ; la rééducation des muscles pelviens constitue le premier choix. L’option chirurgicale est à réserver dans un deuxième temps. Il n’y a pas de place pour les médicaments. La duloxétine proposée pour les patientes ayant une incontinence d’effort a une efficacité symptomatique incertaine mais des effets indésirables établis et parfois graves. Pour les patients qui ont une incontinence par impériosité, de nombreux médicaments sont commercialisés, mais leur efficacité est modérée. Ce sont principalement des atropiniques. On utilise le sondage vésical en cas de rétention d’urine. Dans tous les cas, le port de protections rend service à titre de précaution et en cas d’échec du médicament.

22-1-1 Des médicaments entraînent ou aggravent les incontinences d’urine Certains médicaments causent ou aggravent des incontinences d’urine.

22-1-1-1 Alphabloquants, neuroleptiques, antidépresseurs imipraminiques La stimulation des récepteurs alpha-1 provoque une contraction de divers muscles lisses, y compris les sphincters urinaires, avec difficultés mictionnelles voire rétention d’urine. Des incontinences d’urine sont observées chez des patients prenant des médicaments alphabloquants. Le mécanisme est probablement lié à une réduction de la pression urétrale par le blocage alpha.

Antihypertenseurs alphabloquants. Certains alphabloquants sont utilisés pour leur effet antihypertenseur, c’est le cas de la prazosine et de l’urapidil.

Alphabloquants utilisés dans les troubles prostatiques. Certains alphabloquants


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22-1 Patients ayant une incontinence d’urine sont utilisés chez les patients ayant des symptômes liés à une hypertrophie bénigne de la prostate. Ce sont l’alfuzosine, la doxazosine, la prazosine, la silodosine, la tamsulosine, la térazosine.

22-1-2

Neuroleptiques. Les neuroleptiques ont

Les médicaments atropiniques commercialisés en France pour les patients ayant une incontinence d’urine par impériosité sont le trospium, le flavoxate, l’oxybutynine, la solifénacine, la toltérodine et le fésotérodine. Leur efficacité est modérée.

des effets alphabloquants modérés à l’origine d’hypotensions orthostatiques et d’incontinences d’urine. Ils ont aussi, à des degrés divers, des effets atropiniques causes de rétentions d’urine. + Lire le chapitre 19-1 “Patients psychotiques”.

Antidépresseurs imipraminiques. Les antidépresseurs imipraminiques ont des effets alphabloquants modérés à l’origine d’hypotensions orthostatiques et d’incontinences d’urine. Ils ont aussi, à des degrés divers, des effets atropiniques causes de rétentions d’urine. + Lire la section 19-3-4 “Patients sous antidépresseur imipraminique”.


22-1-2-1 Éléments du métabolisme des médicaments atropiniques de l’incontinence d’urine

nestérasiques utilisés pour la maladie d’Alzheimer tels que le donépézil, la galantamine et la rivastigmine sont des parasympathomimétiques, alias cholinergiques. L’incontinence d’urine est un de leurs effets indésirables. + Lire la section 12-5-2 “Patients sous anticholinestérasique”.

Quelques atropiniques sont métabolisés et exposent à des interactions d’ordre pharmacocinétique. Le flavoxate est métabolisé par des voies indépendantes du cytochrome P450. L’oxybutynine, la solifénacine sont métabolisées par l’isoenzyme CYP 3A4 du cytochrome P450. La toltérodine est métabolisée par les isoenzymes CYP 3A4 et 2D6 du cytochrome P450. Le trospium est excrété sous forme inchangée par voie urinaire. La fésotérodine est hydrolysée en un métabolite actif identique à celui de la toltérodine qui est ensuite métabolisé par les isoenzymes CYP 2D6 et CYP 3A4 du cytochrome P450. Les métabolites sont ensuite éliminés par voie rénale.

Autres cholinergiques. D’autres para-

22-1-2-2

22-1-1-2 Parasympathomimétiques (alias cholinergiques)

Anticholinestérasiques. Les anticholi-

sympathomimétiques sont utilisés dans diverses situations : la pilocarpine, la néostigmine, etc.

22-1-1-3 Hormonothérapie substitutive de la ménopause Chez les femmes ménopausées sous traitement hormonal substitutif, par une association estroprogestative ou un estrogène non associé, le risque d’apparition ou d’aggravation d’une incontinence d’urine est augmenté.

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Profil d’effets indésirables des médicaments atropiniques de l’incontinence d’urine Le profil d’effets indésirables des médicaments atropiniques de l’incontinence d’urine est principalement constitué de ceux des substances atropiniques. Leurs effets périphériques sont des mydriases, des visions troubles liées à un trouble de l’accommodation, des bouches sèches, des constipations, des difficultés à uriner, des diminutions de la transpiration, des tachycardies, et parfois des crises d’un glaucome aigu par fermeture de l’angle. Les effets atropiniques centraux sont des confusions, des désorientations, des hallucinations visuelles, des agitations, des irritabilités, des délires, des troubles mnésiques, des agressivités. Le trospium, la fésotérodine et la toltérodine allongent l’intervalle QT de l’électrocardiogramme. La fésotérodine expose à des élévations des enzymes hépatiques.

22-1-2-3 Interactions d’ordre pharmacodynamique

Addition d’effets atropiniques. L’effet des atropiniques utilisés dans l’incontinence urinaire s’additionne avec celui d’autres atropiniques utilisés dans d’autres domaines. Les médicaments dont l’effet atropinique est exploité en thérapeutique, sont principalement : – l’atropine et la scopolamine ; – certains antiparkinsoniens atropiniques, tels que le bipéridène, le trihexyphénidyle, la tropatépine, et dans une moindre mesure l’amantadine ; – les antispasmodiques atropiniques utilisés dans diverses douleurs tels que le tiémonium, le clidinium ; – les antispasmodiques atropiniques utilisés dans les incontinences urinaires par impériosité, tels que l’oxybutynine, le flavoxate, la solifénacine, la toltérodine, la fésotérodine, le trospium ; – des bronchodilatateurs tels que l’ipratropium, le tiotropium ; – des antitussifs antihistaminiques H1 : l’alimémazine, la chlorphénamine, l’oxomémazine, le piméthixène, la prométhazine ; – des mydriatiques en collyre : l’atropine, le cyclopentolate ; – etc. Les médicaments dont les effets atropiniques sont non désirés et gênants se trouvent dans diverses classes thérapeutiques. Ce sont : – les antidépresseurs imipraminiques ; – la plupart des antihistaminiques H1 sédatifs ; – un antiarythmique : le disopyramide ; – un antalgique : le néfopam ; – des antiémétiques neuroleptiques ou antihistaminiques H1 ; – de nombreux neuroleptiques, notamment la plupart des phénothiazines et la clozapine, la loxapine, le pimozide (par contre, l’halopéridol a un effet atropinique faible) ; – un médicament utilisé dans la maladie d’Alzheimer : la mémantine ; – etc. + Lire la fiche M1 “Le syndrome atropinique en bref”. D’autre part, les atropiniques ont des effets sur de nombreux organes, ce qui expose à une addition d’effets avec d’autres médicaments : addition d’effets tachycardisants avec les bêta-2 stimulants ; addition d’effets constipants ; addition d’effets avec d’autres médicaments exposant à des risques de coup de chaleur ; etc.

Antagonisme d’effets. Les atropiniques aggravent les troubles cognitifs des patients déments, et les associer avec un inhibiteur de la cholinestérase est illogique. Ils ralentissent le transit intestinal et s’opposent aux traitements de la constipation, etc.



Patients ayant une incontinence d’urine 22-1 22-1-2-4 Trospium, toltérodine, fésotérodine : addition de risques de torsades de pointes Le trospium, la fésotérodine et la toltérodine allongent l’intervalle QT de l’électrocardiogramme, et exposent à des troubles du rythme ventriculaire graves, notamment des torsades de pointes. L’association avec un autre médicament ayant cet effet majore le risque. Les médicaments qui allongent l’intervalle QT de l’électrocardiogramme et exposent aux torsades de pointes sont principalement : – des antiarythmiques de diverses classes ; classe I : la cibenzoline, le disopyramide, le flécaïnide, l’hydroquinidine, la quinidine ; classe III : l’amiodarone, la dronédarone, le dofétilide, l’ibutilide, le sotalol ; le bépridil ; et aussi : l’adénosine ; le vernakalant ; – un antiangoreux : la ranolazine ; – des vasodilatateurs : le cilostazol, la kétansérine ; – les neuroleptiques, y compris la dompéridone, le cisapride, le dropéridol, le sertindole ; – des fluoroquinolones, particulièrement la moxifloxacine ; – des macrolides, notamment par voie intraveineuse, y compris la spiramycine ; – l’association antibiotique dalfopristine + quinupristine, la clindamycine peut-être ; – des antirétroviraux : l’atazanavir, le darunavir, le saquinavir, le lopinavir, la rilpivirine ; – des antiviraux : le bocéprévir, le télaprévir ; – des antihistaminiques H1, notamment les phénothiazines, tels que la méquitazine, la mizolastine et l’ébastine, et peut-être la rupatadine ; – des antipaludiques : l’halofantrine, la méfloquine, la quinine, l’artéméther + luméfantrine, l’arténimol + pipéraquine ; – des immunodépresseurs faibles ayant une activité antipaludique : la chloroquine, l’hydroxychloroquine ; – des antiparasitaires : la pentamidine, le triclabendazole ; – des antifongiques : le fluconazole, le posaconazole, le voriconazole ; – des atropiniques utilisés : dans l’incontinence urinaire tels que le trospium, la toltérodine, la fésotérodine, la solifénacine ; ou dans les bradycardies des nourrissons : le diphémanil ; – des médicaments des troubles de l’érection : le sildénafil, le tadalafil, le vardénafil ; – un chélateur du phosphore : le lanthane ; – des opioïdes, en particulier la méthadone ; – des antiépileptiques : le rufinamide, la rétigabine ; – des antidépresseurs : la venlafaxine, le citalopram, l’escitalopram, des antidépresseurs imipraminiques ; – un “stabilisant” de l’humeur : le lithium ; – un inhibiteur de la recapture de la noradrénaline utilisé dans les hyperactivités

avec déficit de l’attention : l’atomoxétine ; – les bêta-2 stimulants : de courte durée d’action tels que le salbutamol, la terbutaline et le fénotérol, et ceux d’action prolongée tels que le salmétérol, le formotérol, l’indacatérol ; ainsi que le bambutérol et la ritodrine ; – un antitussif d’action centrale : la pentoxyvérine ; – des antiémétiques : l’ondansétron, le dolasétron, le granisétron, le palonosétron, le tropisétron ; – des anticancéreux : le sunitinib, le sorafénib, le dasatinib, le nilotinib, le lapatinib, le pazopanib, le vandétanib, le vémurafénib, le crizotinib, le trioxyde d’arsenic, la vinflunine, l’éribuline, le torémifène ; – un stimulant respiratoire utilisé chez le nouveau-né : le doxapram ; – des produits de contraste pour l’imagerie par résonance magnétique tels que le gadobutrol ; – un agoniste des récepteurs de la sérotonine 5-HT4 autorisé dans la constipation : le prucalopride ; – un médicament utilisé dans la maladie de Cushing : le pasiréotide ; – etc. + Lire la fiche E2d “Torsades de pointes médicamenteuses en bref”.

expose à son accumulation et à une augmentation de ses effets indésirables. De nombreux médicaments exposent à une insuffisance rénale. Parmi les plus utilisés, les diurétiques, les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), les inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC), les sartans et l’aliskirène exposent à une insuffisance rénale fonctionnelle par divers mécanismes. De très nombreux médicaments exposent à une insuffisance rénale organique. + Lire la fiche P4 “Rein et médicaments en bref”.

22-1-3 Patients sous duloxétine La duloxétine est un inhibiteur de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline, comme la venlafaxine et le milnacipran, proposé notamment pour les femmes ayant une incontinence d’urine d’effort (et, d’autre part, dans la dépression). Son efficacité est incertaine, mais ses effets indésirables sont nombreux et parfois graves.

22-1-3-1 22-1-2-5 Interactions d’ordre pharmacocinétique

Inhibiteurs de l’isoenzyme CYP 3A4 du cytochrome P450 : surdose d’oxybutinine, de solifénacine et de toltérodine. Les inhibiteurs de l’isoenzyme CYP 3A4 du cytochrome P450 s’opposent au métabolisme de l’oxybutynine, de la solifénacine, de la fésotérodine et de la toltérodine, et exposent à une accumulation avec majoration des effets atropiniques. Sur les principaux inhibiteurs de cette isoenzyme : + Lire la fiche P1 “Le cytochrome P450 en bref”. + Lire la fiche P1a “Inhibiteurs et substrats de l’isoenzyme CYP 3A4 du cytochrome P450”.

Inhibiteurs de l’isoenzyme CYP 2D6 du cytochrome P450 : surdose de toltérodine et de fésotérodine. Les inhibiteurs de l’isoenzyme CYP 2D6 du cytochrome P450 s’opposent au métabolisme de la toltérodine et de la fésotérodine et exposent à une accumulation avec majoration des effets atropiniques. + Lire la fiche P1 “Le cytochrome P450 en bref”. + Lire la fiche P1b “Inhibiteurs et substrats de l’isoenzyme CYP2D6 du cytochrome P450”.

Médicaments néphrotoxiques : effets de la fésotérodine augmentés. La fésotérodine est éliminée par voie rénale. L’associer avec un médicament néphrotoxique

Éléments du métabolisme de la duloxétine La duloxétine est métabolisée par les isoenzymes CYP 1A2 et CYP 2D6 du cytochrome P450. Elle est elle-même un inhibiteur de l’isoenzyme CYP 2D6.

22-1-3-2 Profil d’effets indésirables de la duloxétine Le profil d’effets indésirables de la duloxétine est proche de celui de la venlafaxine ou du milnacipran. Il associe des effets indésirables sérotoninergiques comme les antidépresseurs inhibiteurs dits sélectifs de la recapture de la sérotonine (IRS) ; des effets indésirables noradrénergiques notamment cardiaques ; et quelques particularités telles que les atteintes hépatiques et les hypersensibilités. Il est surtout constitué de : – troubles neuropsychiques : céphalées, insomnies, rêves anormaux, fatigues, somnolences, sensations vertigineuses, anxiétés, troubles visuels, tremblements, paresthésies, manies, hallucinations, convulsions, suicides, syndromes de sevrage ; – troubles digestifs, nausées, anorexies, constipations, diarrhées, bouches sèches ; – syndromes sérotoninergiques associant des troubles digestifs, neuropsychiques et végétatifs ; – variations de poids ; – troubles sexuels ; – bouffées de chaleur, hypersudations ; – troubles mictionnels ;


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22-1 Patients ayant une incontinence d’urine – saignements ; – hyponatrémies ; – glaucomes aigus par fermeture de l’angle et glaucomes à angle ouvert ; – augmentations dose-dépendantes de la pression artérielle, tachycardies ; – atteintes hépatiques ; – photosensibilisations ; – hypersensibilités dont des syndromes de Stevens-Johnson ; – hypothyroïdies ; – hyperglycémies.

Addition de risques de dépression et


Médicaments inhibiteurs de l’isoen-

Addition d’effets convulsivants. La duloxétine expose à des convulsions. L’association avec un autre médicament ayant cet effet majore le risque. + Lire la fiche E12a “Médicaments qui abaissent le seuil de convulsion en bref”.

Addition d’effets hypertenseurs. La duloxétine expose à des hypertensions artérielles. L’association avec un autre médicament ayant cet effet majore le risque. + Lire la section 2-1-1 “Des médicaments modifient la pression artérielle”. Addition d’effets hyponatrémiants. La duloxétine expose à des hyponatrémies. L’association avec un autre médicament ayant cet effet majore le risque. + Lire la fiche B4 “Hyponatrémies médicamenteuses en bref”. Addition d’effets hémorragiques. La duloxétine expose à des saignements. L’association avec un autre médicament ayant cet effet majore le risque. + Lire la section 2-5-2 “Des médicaments augmentent le risque hémorragique”. De plus des augmentations de l’INR ont été rapportées en association avec un antivitamine K.

Addition d’effets sédatifs. La duloxétine expose à des somnolences. L’association avec un autre médicament ayant cet effet majore le risque. + Lire le chapitre 19-4 “Patients insomniaques”. Sympathomimétiques alpha et bêta : effets augmentés par la duloxétine. La duloxétine inhibe la recapture de la noradrénaline. Avec les sympathomimétiques alpha et bêta, le risque est celui d’une hypertension paroxystique avec possibilité de troubles du rythme cardiaque. + Lire la fiche M2 “Les sympathomimétiques en bref”.

Addition de risques de prises de poids. La duloxétine expose à des prises de poids. L’association avec un autre médicament ayant cet effet majore le risque. + Lire la section 13-1-1 “Des médicaments entraînent des prises de poids”.

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d’idées suicidaires. La duloxétine expose à des dépressions et à des idées suicidaires. L’association avec un autre médicament ayant cet effet majore le risque. + Lire la section 19-3-1 “Des médicaments exposent aux dépressions ou aux idées suicidaires”

22-1-3-4 Interactions d’ordre pharmacocinétique zyme CYP 1A2 et CYP 2D6 du cytochrome P450 : surdose de duloxétine. Les médicaments qui inhibent l’isoenzyme CYP 1A2 du cytochrome P450 et ceux qui inhibent l’isoenzyme 2D6 du cytochrome P450 diminuent le métabolisme de la duloxétine, avec un risque d’accumulation et d’augmentation de ses effets dosedépendants. Les inhibiteurs de l’isoenzyme CYP 1A2 du cytochrome P450 sont principalement : – un antihistaminique H2 : la cimétidine ; – des fluoroquinolones telles que la ciprofloxacine, la norfloxacine, l’énoxacine, l’ofloxacine, la péfloxacine ; – la plupart des macrolides ; – un antiparasitaire : le triclabendazole ; – un antiépileptique : le stiripentol ; – un antidépresseur : la fluvoxamine ; – des anticancéreux : le vémurafénib, l’axitinib ; – etc. + Lire la fiche P1 “Le cytochrome P450 en bref”. Pour les inhibiteurs de l’isoenzyme CYP 2D6 du cytochrome P450 : + Lire la fiche P1b “Inhibiteurs et substrats de l’isoenzyme CYP 2D6 du cytochrome P450”.

Mesure à prendre. Mieux vaut informer les patients et éviter d’associer ces médicaments et d’exposer les patients à des effets indésirables dose-dépendants parfois graves.

Médicaments métabolisés par l’isoenzyme CYP 2D6 du cytochrome P450 : surdose sous l’effet de la duloxétine. La duloxétine est un inhibiteur modéré de l’isoenzyme CYP 2D6 du cytochrome P450, ce qui fait prévoir une accumulation des médicaments métabolisés par cette isoenzyme, avec augmentation de leurs effets dose-dépendants, particulièrement pour les médicaments à marge thérapeutique étroite. + Lire la fiche P1 “Le cytochrome P450 en bref”. Synthèse élaborée collectivement par la Rédaction, sans aucun conflit d’intérêts ©Prescrire



Patients ayant une infection urinaire 22-2

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Uro-néphrologie

22-2 Patients ayant une infection urinaire

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Des médicaments exposent aux cystites non infectieuses ou aux infections urinaires

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22-2-2-1 22-2-2-2 22-2-2-3 22-2-2-4

Éléments du métabolisme des fluoroquinolones Profil d’effets indésirables des fluoroquinolones Addition d’effets indésirables Des médicaments diminuent l’élimination rénale des fluoroquinolones Augmentation des concentrations plasmatiques de médicaments métabolisés par l’isoenzyme CYP 1A2 Diminution d’effet des fluoroquinolones Antivitamine K : augmentation de l’INR Acide mycophénolique : effets diminués par la norfloxacine

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Patients sous sulfaméthoxazole + triméthoprime


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Patients sous nitrofurantoïne

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Éléments du métabolisme de la nitrofurantoïne Profil d’effets indésirables de la nitrofurantoïne Quinolones et nitrofurantoïne : antagonisme d’action Addition de risques de neuropathie périphérique Addition de risques de pneumopathie interstitielle Compétition pour l’excrétion tubulaire rénale

L

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Médicaments néphrotoxiques : diminution de l'élimination rénale de nitrofurantoïne Antivitamine K : augmentation de l’INR

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Patients sous acide pipémidique ou fluméquine

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Éléments du métabolisme de l’acide pipémidique et de la fluméquine Profil d’effets indésirables de l’acide pipémidique et de la fluméquine Médicaments néphrotoxiques : diminution de l’élimination rénale de l’acide pipémidique et de la fluméquine Antivitamine K : augmentation de l’INR Strontium : effets de l’acide pipémidique diminués Addition d’effets photosensibilisants Caféine, théophylline : effets augmentés par l’acide pipémidique

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Patients sous sulfaméthizol

e diagnostic d’une infection urinaire est évoqué en cas de brûlures ou de douleurs en urinant. Parfois la fièvre est au premier plan. L’infection est confirmée par la présence d’une bactériurie supérieure ou égale à 105 par ml (ou 103 par ml quand les bactéries en cause sont Escherichia coli ou Staphylococcus saprophyticus) avec une leucocyturie au moins égale à 104 par ml. Les germes en cause sont le plus souvent des entérobactéries à Gram négatif, notamment E. coli. On rencontre parfois aussi S. saprophyticus, chez les femmes, des entérocoques et des Pseudomonas. Le pronostic et les complications éventuelles d’une infection urinaire sont très différents selon les situations cliniques (âge, sexe, antécédents, etc.).

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Patients sous bêtalactamine

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Patients sous gentamicine ou autre aminoside

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Éléments du métabolisme des aminosides Profil d’effets indésirables des aminosides Addition d’effets néphrotoxiques Addition d’effets ototoxiques Addition d’effets neuromusculaires Antivitamine K : augmentation de l’INR Médicaments à élimination rénale : surdose sous l’effet des aminosides

22-2-10 Patients sous jus de cranberry

Chez les femmes en dehors de la grossesse. L’infection urinaire est fréquente chez les femmes jeunes. Le diagnostic est en général fondé sur l’association de brûlures ou de douleurs en urinant (alias dysurie) et d’une fréquence accentuée des mictions (alias pollakiurie). Une absence de pertes vaginales et une absence de prurit vaginal confortent le diagnostic. La plupart sont des infections urinaires basses non compliquées, c’est-à-dire sans fièvre, non associées à une malformation urinaire ni à une maladie notamment un diabète, et en l’absence d’infection urinaire au cours des trois derniers mois. Le risque de complication est faible. Un traitement court est envisageable, c’est-à-dire en dose unique ou sur 3 jours. L’efficacité de la fosfomycine trométamol orale en dose unique, avec des effets indésirables modérés comparés aux autres options, en fait l’antibiotique de premier choix.

Les autres options en dose unique sont : certaines fluoroquinolones (notamment ciprofloxacine, ofloxacine), et le sulfaméthoxazole + triméthoprime (alias cotrimoxazole). En cas de récidives, de malformation urinaire ou de pathologie sous-jacente, le risque d’atteinte rénale conduit à des traitements plus longs : par fluoroquinolone ou cotrimoxazole. Les entérobactéries impliquées dans les infections urinaires sont souvent résistantes à l’ampicilline et l’amoxicilline. L’association avec l’acide clavulanique réduit le risque de résistance mais augmente le risque de diarrhée. La nitrofurantoïne est à réserver aux cas de résistance aux autres antibiotiques, du fait de ses effets indésirables graves. Les céphalosporines par voie orale dites de première génération (le céfaclor, la céfalexine et le céfadroxil) n‘ont pas une activité suffisante sur les bactéries Gram négatif à l’origine d’infec-


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22-2 Patients ayant une infection urinaire tions urinaires. Les céphalosporines dites de deuxième génération, dont le céfuroxime, ont une activité un peu plus stable sur les entérobactéries Gram négatif que celles dites de première génération. Les céphalosporines dites de troisième génération, injectables, sont des bêtalactamines à large spectre d’activité antibactérienne, souvent actives sur les entérobactéries Gram négatif résistantes aux autres bêtalactamines. Mieux vaut en réserver l’utilisation afin de limiter le développement de résistances à des antibiotiques particulièrement utiles dans les situations graves. Pour réduire les récidives d’infection urinaire, il est conseillé, sans preuve d’efficacité, de boire abondamment, d’uriner régulièrement dans la journée, d’uriner après un rapport sexuel. Le jus de cranberry (alias canneberge) a une efficacité préventive partielle, sans efficacité curative Pyélonéphrite aiguë. En cas de pyélonéphrite aiguë, l’administration d’antibiotique est souvent débutée par voie intraveineuse : une céphalosporine dite de troisième génération ou une fluoroquinolone sont les antibiotiques de référence. Le choix se porte sur la ceftriaxone, le céfotaxime, ou la ciprofloxacine, selon notamment la sévérité de l’infection, la fréquence des résistances aux antibiotiques et les résultats de l’antibiogramme. Un aminoside, tel que la gentamicine, est parfois associé en cas d’infection sévère pendant 1 jour à 3 jours. Dès que l’état clinique est stabilisé et l’antibiogramme effectué, le traitement est continué par voie orale pendant 10 jours à 14 jours. Chez les femmes enceintes. La grossesse augmente le risque d’infections urinaires, qui sont facteurs de prématurité et d’hypotrophie fœtale. Les changements anatomiques des voies urinaires prédisposent aux pyélonéphrites. De plus, la grossesse s’accompagne d’un certain degré d’immunodépression. Les antibiotiques de premier choix (fosfomycine trométamol, fluoroquinolones, cotrimoxazole) dans les infections non compliquées en dehors de la grossesse ne sont pas appropriés en cas de grossesse, en raison des risques auxquels ils exposent l’enfant à naître. Mieux vaut effectuer un examen cytobactériologique des urines avant de débuter une antibiothérapie probabiliste, puis l’adapter selon les résultats de l’antibiogramme. Les choix acceptables en cas de grossesse sont l’association amoxicilline + acide clavulanique ou le céfuroxime, quel qu’en soit le terme. Le traitement antibiotique, éventuellement modifié d’après les

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résultats de l’antibiogramme, dure en général de l’ordre de 7 jours par voie orale. En cas d’allergie aux bêtalactamines, le choix de l’antibiothérapie est délicat. La norfloxacine est une option, en évitant le dernier trimestre de la grossesse et l’approche de la naissance. La nitrofurantoïne est une option au deuxième et au début du troisième trimestre de la grossesse en évitant le premier trimestre, et l’approche de l’accouchement. Le cotrimoxazole est une option au deuxième trimestre. En cas de pyélonéphrite, la grossesse ne change rien au choix de l’antibiothérapie : d’abord une céphalosporine dite de troisième génération céfotaxime ou ceftriaxone. La gravité de l’infection justifie parfois le recours à la ciprofloxacine ou à un antibiotique à spectre large peu éprouvé dans la grossesse. Chez les hommes. Les infections urinaires sont rares chez les hommes, surtout avant 50 ans. En cas d’affection fébrile, une pyélonéphrite ou une prostatite sont à évoquer. Dans un premier temps l’antibiothérapie est probabiliste. Faute d’évaluation clinique comparative, le choix se fait, parmi les antibiotiques qui diffusent dans la prostate, sur des arguments bactériologiques et par extrapolation des données obtenues dans les infections urinaires chez les femmes : d’abord une fluoroquinolone, telle que la ciprofloxacine. Le choix est ensuite adapté selon l’antibiogramme. Quand la clinique fait évoquer une infection grave, une céphalosporine dite de troisième génération, telle que la ceftriaxone, est proposée, en raison d’un large spectre antibactérien.

22-2-1 Des médicaments exposent aux cystites non infectieuses ou aux infections urinaires Les cystites sont en général d’origine infectieuse. Il arrive cependant que la persistance des signes cliniques (pollakiurie, mictions impérieuses, brûlures mictionnelles, douleurs hypogastriques, et parfois hématurie) contraste avec des examens cytobactériologiques des urines montrant une leucocyturie mais pas de germe. Une cause médicamenteuse est alors à envisager, entre autres. Les médicaments impliqués dans des cystites non infectieuses sont surtout : – certains anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), notamment l’acide tiaprofénique ; – certains cytotoxiques, notamment le cyclophosphamide et l’ifosfamide.

22-2-2 Patients sous fluoroquinolone Les fluoroquinolones forment un groupe relativement homogène d’antibiotiques à large spectre, plus large que celui des quinolones de “première génération” et avec une pharmacocinétique permettant en général une utilisation efficace dans des infections systémiques. Les fluoroquinolones sont des antibiotiques généralement efficaces dans les infections urinaires des adultes. Des effets indésirables graves tels que des syndromes de Lyell, des torsades de pointes et des hépatites fulminantes rendent la balance bénéfices-risques de la moxifloxacine défavorable.

22-2-2-1 Éléments du métabolisme des fluoroquinolones La plupart des fluoroquinolones sont éliminées par voie rénale. Certaines fluoroquinolones telles que l’énoxacine, la ciprofloxacine, et aussi la norfloxacine, l’ofloxacine, la péfloxacine, sont des inhibiteurs de l’isoenzyme CYP 1A2 du cytochrome P450.

22-2-2-2 Profil d’effets indésirables des fluoroquinolones Le profil d’effets indésirables des fluoroquinolones est principalement constitué de : – effets indésirables neuropsychiques : céphalées, sensations vertigineuses, convulsions, confusions, hallucinations, diplopies ; – neuropathies périphériques ; – photosensibilisations ; – tendinopathies avec ruptures tendineuses ; – allongements de l’intervalle QT de l’électrocardiogramme et torsades de pointes, malaises, syncopes et morts subites par fibrillation ventriculaire particulièrement avec la moxifloxacine ; – hypoglycémies et hyperglycémies ; – lésions articulaires observées chez des animaux en période de croissance, qui ont conduit par prudence à restreindre l’utilisation chez les enfants, les adolescents et pendant la grossesse et l’allaitement ; – insuffisances rénales ; – cristalluries en cas d’urine à pH neutre ou alcalin (ciprofloxacine) ; – atteintes hépatiques et réactions cutanées bulleuses pour la moxifloxacine ; – colites pseudomembraneuses ; Un risque de décollement de rétine est évoqué.



Patients ayant une infection urinaire 22-2 22-2-2-3 Addition d’effets indésirables Addition d’effets indésirables neuropsychiques. Une augmentation de l’incidence des effets indésirables neuropsychiques des fluoroquinolones a été observée lors de l’association avec certains anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS).

Addition de risques de convulsion. Toute personne bien portante peut convulser dans certaines circonstances. La susceptibilité individuelle est variable. Le seuil de convulsion dépend de facteurs endogènes (notamment génétiques) et exogènes, tels que la fièvre, ou de nombreux médicaments, dont les fluoroquinolones. L’addition de facteurs qui abaissent le seuil de convulsion peut aboutir à une crise convulsive. Les médicaments qui abaissent le seuil de convulsion sont principalement des psychotropes : – les neuroleptiques ; – les antihistaminiques H1 sédatifs tels que la dexchlorphéniramine ; – les antidépresseurs imipraminiques et inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO) ; les antidépresseurs inhibiteurs dits sélectifs de la recapture de la sérotonine ; les antidépresseurs inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline : la venlafaxine, le milnacipran, la duloxétine ; et aussi : la miansérine, la mirtazapine ; – un anxiolytique : la buspirone ; – un “stabilisant” de l’humeur : le lithium ; – les sympathomimétiques ; le méthylphénidate ; – les opioïdes, tout particulièrement le tramadol et le dextropropoxyphène ; – des médicaments de la maladie d’Alzheimer : les anticholinestérasiques (le donépézil, la galantamine, la rivastigmine) et la mémantine ; – les atropiniques ; – un antalgique : le néfopam ; – des antispastiques : le baclofène (utilisé aussi dans l’alcoolodépendance), la fampridine ; – des aides au sevrage tabagique : la bupropione (alias amfébutamone), la varénicline, la nicotine en surdose ; – des antimigraineux : les triptans, des dérivés de l’ergot de seigle tels que l’ergotamine, etc. ; – certains antiépileptiques aggravent ou provoquent parfois des crises convulsives ; – un inhibiteur de la recapture de la noradrénaline utilisé dans les hyperactivités avec déficit de l’attention : l’atomoxétine. Il en est de même pour le sevrage brutal de benzodiazépine. D’autres médicaments qui ne sont pas des psychotropes mais ont des effets indésirables neurologiques centraux sont aussi impliqués : – des antipaludiques : la méfloquine, la quinine et rarement le proguanil ; – des immunodépresseurs faibles ayant

une activité antipaludique : la chloroquine, l’hydroxychloroquine ; – des antibiotiques : les quinolones, les bêtalactamines à fortes doses, les carbapénèmes ; – un antirétroviral : l’éfavirenz ; – les interférons ; – des antifongiques : l’amphotéricine B, la flucytosine ; – des bronchodilatateurs : la théophylline et l’aminophylline ; – certains anticancéreux tels que le busulfan, la carmustine, le chlorambucil, la chlorméthine, le cisplatine, la dacarbazine, l’hydroxycarbamide (alias hydroxyurée), l’ifosfamide, le méthotrexate, le paclitaxel, la procarbazine, la vinblastine, la vincristine, la vindésine ; – des antiémétiques : les sétrons ; – des immunodépresseurs tels que la ciclosporine et le tacrolimus ; – les anesthésiques locaux ; – des vasodilatateurs : le buflomédil, le naftidrofuryl ; – les inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5 : le sildénafil, le tadalafil, le vardénafil ; – un antiarythmique : le flécaïnide ; – des antihypertenseurs : l’aliskirène, la moxonidine, la clonidine ; – des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) tels que l’indométacine ; – les corticoïdes ; – un diphosphonate : l’acide pamidronique ; – des dérivés terpéniques : camphre, eucalyptol, menthol, niaouli en particulier chez les jeunes enfants ; – des produits de contraste tels que le gadopentétate de méglumine. L’alcool abaisse le seuil de convulsion, de même que son sevrage brutal. + Lire la fiche E12a “Médicaments qui abaissent le seuil de convulsion en bref”.

Mesure à prendre. Chez un patient sans antécédent d’épilepsie, des précautions particulières ne sont pas nécessaires. Cependant, l’addition de médicaments abaissant le seuil de convulsion aboutit parfois à des convulsions. Chez un patient épileptique connu, il est préférable de ne pas déséquilibrer un traitement antiépileptique satisfaisant par l’ajout d’un médicament qui abaisse le seuil de convulsion. Le plus souvent, il vaut mieux choisir un médicament d’efficacité voisine et n’abaissant pas le seuil de convulsion. Quand néanmoins un médicament abaissant le seuil de convulsion est introduit, une surveillance et une adaptation du traitement antiépileptique sont à envisager. La résurgence de crises d’épilepsie doit faire notamment rechercher l’introduction récente d’un médicament qui abaisse le seuil de convulsion. Addition de risques de neuropathie périphérique. L’association avec un autre médicament ayant cet effet majore le risque. + Lire la fiche E12b “Neuropathies médicamenteuses en bref”.

Addition d’effets photosensibilisants. Les fluoroquinolones sont photosensibilisantes. L’association avec un autre médicament ayant cet effet majore le risque. Les médicaments photosensibilisants sont principalement : – les psoralènes ; – des agents photosensibilisants utilisés pour le traitement de certains cancers : la témoporfine et le porfimère ; – un agent utilisé pour majorer l’effet du laser dans certaines dégénérescences maculaires liées à l’âge : la vertéporfine ; – des antibiotiques : les cyclines et les fluoroquinolones notamment, et aussi les sulfamides ; – des antifongiques : la griséofulvine, la terbinafine, le voriconazole ; – des antiviraux : la ribavirine, le tipranavir ; – des médicaments de la lèpre : la clofazimine, la dapsone ; – un antihelminthique : le pyrvinium ; – des antituberculeux : le pyrazinamide, l’isoniazide ; – des médicaments à visée cardiovasculaire : l’amiodarone, la quinidine, le furosémide, l’hydrochlorothiazide, le triamtérène, l’acétazolamide notamment ; et aussi : les inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC) et certains sartans ; la nifédipine, le diltiazem ; le nicorandil ; le flécaïnide ; le bézafibrate, le fénofibrate ; le ticagrélor ; – un médicament utilisé dans la fibrose pulmonaire : la pirfénidone ; – des psychotropes : les phénothiazines, le millepertuis notamment ; et aussi des antidépresseurs : la fluoxétine, la venlafaxine ; des antiépileptiques : la carbamazépine, la lamotrigine ; – des médicaments utilisés en cancérologie : le méthotrexate notamment, et aussi le fluorouracil, le flutamide, le vandétanib, le vémurafénib ; – des antiémétiques : l’aprépitant, et son précurseur le fosaprépitant ; – des médicaments utilisés en rhumatologie : des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) par voie orale, ou en application cutanée, notamment le kétoprofène, les sels d’or ; – des médicaments des colites inflammatoires : la sulfasalazine, la mésalazine, l’olsalazine ; – un antipaludique : la quinine ; – des immunodépresseurs faibles ayant une activité antipaludique, utilisés aussi dans les lucites : la chloroquine, l’hydroxychloroquine ; – des antiacnéiques : le peroxyde de benzoyle, l’acide azélaïque ; – les rétinoïdes : l’isotrétinoïne, l’adapalène, la trétinoïne, l’alitrétinoïne, le tazarotène ; – des médicaments utilisés en urologie : le vardénafil, la duloxétine ; – etc. + Lire la fiche E3a “Photosensibilisations médicamenteuses en bref”.


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22-2 Patients ayant une infection urinaire Addition de risques de torsades de pointes. Des fluoroquinolones, surtout la moxifloxacine, exposent à un allongement de l’intervalle QT de l’électrocardiogramme, et exposent à des troubles du rythme ventriculaire graves, notamment des torsades de pointes. L’association avec un autre médicament ayant cet effet majore ce risque. Les médicaments qui allongent l’intervalle QT de l’électrocardiogramme et exposent aux torsades de pointes sont principalement : – des antiarythmiques de diverses classes ; classe I : la cibenzoline, le disopyramide, le flécaïnide, l’hydroquinidine, la quinidine ; classe III : l’amiodarone, la dronédarone, le dofétilide, l’ibutilide, le sotalol ; le bépridil ; et aussi : l’adénosine ; le vernakalant ; – un antiangoreux : la ranolazine ; – des vasodilatateurs : le cilostazol, la kétansérine ; – les neuroleptiques, y compris la dompéridone, le cisapride, le dropéridol, le sertindole ; – des fluoroquinolones, particulièrement la moxifloxacine ; – des macrolides, notamment par voie intraveineuse, y compris la spiramycine ; – l’association antibiotique dalfopristine + quinupristine, la clindamycine peut-être ; – des antirétroviraux : l’atazanavir, le darunavir, le saquinavir, le lopinavir, la rilpivirine ; – des antiviraux : le bocéprévir, le télaprévir ; – des antihistaminiques H1, notamment les phénothiazines, tels que la méquitazine, la mizolastine et l’ébastine, et peut-être la rupatadine ; – des antipaludiques : l’halofantrine, la méfloquine, la quinine, l’artéméther + luméfantrine, l’arténimol + pipéraquine ; – des immunodépresseurs faibles ayant une activité antipaludique : la chloroquine, l’hydroxychloroquine ; – des antiparasitaires : la pentamidine, le triclabendazole ; – des antifongiques : le fluconazole, le posaconazole, le voriconazole ; – des atropiniques utilisés : dans l’incontinence urinaire tels que le trospium, la toltérodine, la fésotérodine, la solifénacine ; ou dans les bradycardies des nourrissons : le diphémanil ; – des médicaments des troubles de l’érection : le sildénafil, le tadalafil, le vardénafil ; – un chélateur du phosphore : le lanthane ; – des opioïdes, en particulier la méthadone ; – des antiépileptiques : le rufinamide, la rétigabine ; – des antidépresseurs : la venlafaxine, le citalopram, l’escitalopram, des antidépresseurs imipraminiques ; – un “stabilisant” de l’humeur : le lithium ; – un inhibiteur de la recapture de la noradrénaline utilisé dans les hyperactivités avec déficit de l’attention : l’atomoxétine ; – les bêta-2 stimulants : de courte durée d’action tels que le salbutamol, la terbutaline et le fénotérol, et ceux d’action prolongée

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tels que le salmétérol, le formotérol, l’indacatérol ; ainsi que le bambutérol et la ritodrine ; – un antitussif d’action centrale : la pentoxyvérine ; – des antiémétiques : l’ondansétron, le dolasétron, le granisétron, le palonosétron, le tropisétron ; – des anticancéreux : le sunitinib, le sorafénib, le dasatinib, le nilotinib, le lapatinib, le pazopanib, le vandétanib, le vémurafénib, le crizotinib, le trioxyde d’arsenic, la vinflunine, l’éribuline, le torémifène ; – un stimulant respiratoire utilisé chez le nouveau-né : le doxapram ; – des produits de contraste pour l’imagerie par résonance magnétique tels que le gadobutrol ; – un agoniste des récepteurs de la sérotonine 5-HT4 autorisé dans la constipation : le prucalopride ; – un médicament utilisé dans la maladie de Cushing : le pasiréotide ; – etc. + Lire la fiche E2d “Torsades de pointes médicamenteuses en bref”.

Mesure à prendre. La moxifloxacine est un antibiotique à écarter des soins. Pour les autres fluoroquinolones, la gravité des torsades de pointes justifie des mesures préventives. Mieux vaut rechercher les autres facteurs de risques de torsades de pointes (hypokaliémie, bradycardie, médicaments, etc.) afin de réduire ce risque autant que possible.

Corticoïdes : aggravations de tendinopathies. Une corticothérapie, y compris inhalée, augmente le risque d’atteintes tendineuses liées aux fluoroquinolones.

Hypoglycémiants : hypoglycémies. Les fluoroquinolones exposent à des hypoglycémies, ce qui majore l’effet des hypoglycémiants utilisés dans le diabète. L’effet hypoglycémiant du glibenclamide est parfois augmenté par la ciprofloxacine et la norfloxacine.

Ciclosporine : néphrotoxicité augmentée par les fluoroquinolones. L’association d’une fluoroquinolone avec la ciclosporine augmente le risque de toxicité rénale de la ciclosporine.

22-2-2-4 Des médicaments diminuent l’élimination rénale des fluoroquinolones

Des médicaments diminuent la fonction rénale. La plupart des fluoroquinolones sont éliminées sous forme inchangée par voie rénale. Une altération de la fonction rénale produit une accumulation des fluoroquinolones éliminées par voie rénale, et donc expose à une augmentation des effets dose-dépendants.

D’autre part, les fluoroquinolones exposent aussi à une altération de la fonction rénale. De très nombreux médicaments ont des effets sur la fonction rénale qui exposent à une diminution de l’excrétion rénale des fluoroquinolones ou une addition d’effets indésirables rénaux. Certains médicaments exposent à une insuffisance rénale fonctionnelle. Les diurétiques, les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), les inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC), les sartans et l’aliskirène exposent à une insuffisance rénale fonctionnelle par divers mécanismes. De très nombreux médicaments exposent à une insuffisance rénale organique. + Lire la fiche P4 “Rein et médicaments en bref”.

Probénécide, et autres médicaments qui diminuent l’excrétion tubulaire surdose de fluoroquinolone. Le probénécide diminue l’excrétion rénale des fluoroquinolones et augmente leur concentration plasmatique. + Lire la fiche P4 “Rein et médicaments en bref”.

22-2-2-5 Augmentation des concentrations plasmatiques de médicaments métabolisés par l’isoenzyme CYP 1A2 Certaines fluoroquinolones sont des inhibiteurs de l’isoenzyme CYP 1A2 du cytochrome P450 : l’énoxacine, la ciprofloxacine, la norfloxacine, l’ofloxacine, la péfloxacine. Cependant, la lévofloxacine ne semble pas entraîner de modifications de la pharmacocinétique de la théophylline et n’est probablement pas un inhibiteur de l’isoenzyme CYP 1A2 du cytochrome P450. Elles diminuent l’élimination de nombreux médicaments métabolisés par l’isoenzyme CYP 1A2 avec un risque d’accumulation et d’augmentation de leurs effets dosedépendants. Les médicaments métabolisés par l’isoenzyme CYP 1A2 du cytochrome P450 sont principalement : – des anticancéreux : le bortézomib, l’erlotinib, l’axitinib ; – des médicaments cardiovasculaires : la mexilétine, le propranolol ; – des antiparkinsoniens : le ropinirole, la rasagiline ; – des antimigraineux : le frovatriptan, le zolmitriptan ; – un médicament utilisé dans la sclérose latérale amyotrophique : le riluzole ; – des neuroleptiques : la clozapine, l’olanzapine, le dropéridol, l’asénapine, la dompéridone ; – un bronchodilatateur : la théophylline ; – un médicament utilisé dans la bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) : le roflumilast ;



Patients ayant une infection urinaire 22-2 – des agonistes de la mélatonine : l’agomélatine, le rameltéon ; – un psychotrope utilisé en urologie, et en neuropsychiatrie : la duloxétine ; – un médicament utilisé dans la thrombocytémie : l’anagrélide ; – un calcimimétique pour le traitement de l’hyperparathyroïdie secondaire de l’insuffisance rénale : le cinacalcet ; – un hypouricémiant, le fébuxostat ; – un antiparasitaire : le praziquantel ; – un agoniste de la thrombopoïétine utilisé dans les thrombopénies : l’eltrombopag ; – un anesthésique local : la ropivacaïne ; – etc. + Lire la fiche P1 “Le cytochrome P450 en bref”.

Mesure à prendre. Pour certains médicaments à marge thérapeutique étroite, tels que la théophylline, une diminution de la métabolisation expose à une accumulation, avec augmentation des effets indésirables graves. Mieux vaut choisir un autre antibiotique ou reconsidérer l’intérêt de la prise de théophylline.

22-2-2-6 Diminution d’effet des fluoroquinolones

Aluminium, magnésium, fer, calcium, zinc. Des cations tels que l’aluminium, le magnésium, le fer, le calcium ou le zinc réduisent l’absorption de la ciprofloxacine et d’autres fluoroquinolones, dont la norfloxacine et l’ofloxacine.

gastrique. Les gélules gastrorésistantes à base de didanosine ne contiennent pas d’antiacide et n’exposent pas à cette interaction.

22-2-5

Nitrofurantoïne et quinolones : anta-

La fosfomycine n’est pas métabolisée. Elle est éliminée par voie urinaire sous forme active. Elle est en général efficace dans les infections urinaires. La fosfomycine trométamol par voie orale n'a été évaluée qu'en dose unique dans les infections urinaires non compliquées de la femme. La forme injectable, fosfomycine en sel disodique, est utilisée dans certaines infections graves, en association avec d'autres antibiotiques. Le profil d’effets indésirables de la fosfomycine est principalement constitué de : – troubles digestifs ; – réactions d’hypersensibilité ; – hépatites ; – atteintes hématologiques. L’absorption digestive de la fosfomycine est perturbée par les aliments et les médicaments qui modifient le transit, tels que le métoclopramide. De nombreux antibiotiques ont été impliqués dans des interactions avec les antivitamine K, à l’origine de saignements, et la prudence est de mise aussi avec la fosfomycine. + Lire la section 2-5-3 “Patients sous antivitamine K”.

gonisme d’action. La nitrofurantoïne et les quinolones ont des effets antibactériens antagonistes in vitro.

22-2-2-7 Antivitamine K : augmentation de l’INR De nombreux antibiotiques, dont des fluoroquinolones, ont été impliqués dans des interactions avec les antivitamine K, à l’origine de saignements. + Lire la section 2-5-3 “Patients sous antivitamine K”.

Mesure à prendre. Toute modification des conditions cliniques, maladie intercurrente, introduction d’un nouveau médicament ou arrêt d’un médicament chez un patient traité par antivitamine K, justifie une surveillance particulière de l’INR. 22-2-2-8 Acide mycophénolique : effets diminués par la norfloxacine La norfloxacine diminue les concentrations plasmatiques d’acide mycophénolique.

Strontium. Le strontium diminue l’absorption des quinolones et leur efficacité. Sévélamer. Le sévélamer fixe la ciprofloxacine et diminue son absorption.

+ Lire la fiche P3 “Fixation de substances

22-2-3 Patients sous sulfaméthoxazole + triméthoprime Le sulfaméthoxazole + triméthoprime, alias cotrimoxazole, est l’association d’un sulfamide et de triméthoprime, un antifolique. Il est en général efficace dans les infections urinaires. + Lire la section 16-1-12 “Patients sous sulfaméthoxazole + triméthoprime”

et formation de complexes en bref”.

Lanthane. Le lanthane diminue l’absorption des fluoroquinolones. Mesure à prendre. Quand une fluoroquinolone est choisie pour traiter un patient insuffisant rénal traité par le lanthane, mieux vaut espacer les prises de plusieurs heures.

Didanosine en comprimés et en solution buvable : antiacide. Des modifications de la pharmacocinétique des fluoroquinolones ont été rapportées quand elles sont associées avec la didanosine, un antirétroviral, en comprimés et en solution buvable. En effet, ces comprimés renferment aussi un antiacide, qui augmente le pH

22-2-6 Patients sous nitrofurantoïne

Mesure à prendre. Mieux vaut ne pas prendre de médicaments à base de fer, d’aluminium ou de magnésium tels que les antiacides avec une fluoroquinolone. Quand ces associations sont néanmoins réalisées, les interactions sont minimisées en séparant les prises de 2 ou 3 heures.


22-2-4 Patients sous sulfaméthizol Le sulfaméthizol est un sulfamide utilisé par voie orale dans les cystites. Il n'est pas adapté dans les infections urinaires compliquées car les concentrations obtenues dans le sang et les tissus sont faibles. Son profil d'effets indésirables et ses interactions sont ceux des sulfamides. Sa demi-vie d'élimination plasmatique est de l'ordre de 1,5 à 3 heures. + Lire la section 16-1-12 “Patients sous sulfaméthoxazole + triméthoprime”.

La nitrofurantoïne est un antibiotique du groupe des nitrofuranes, efficace en général dans les infections urinaires. La fréquence de ses effets indésirables graves limite son emploi aux situations de résistance aux autres antibiotiques.

22-2-6-1 Éléments du métabolisme de la nitrofurantoïne Environ la moitié de la nitrofurantoïne absorbée est métabolisée dans le foie et la moitié excrétée dans les urines sous forme inchangée. La nitrofurantoïne subit une excrétion tubulaire. Les alcalinisants urinaires diminuent l’activité de la nitrofurantoïne.

22-2-6-2 Profil d’effets indésirables de la nitrofurantoïne Le profil d’effets indésirables de la nitrofurantoïne est principalement constitué de : – troubles digestifs ; – neuropathies périphériques ; – pneumopathies interstitielles ; – troubles hépatiques ;


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22-2 Patients ayant une infection urinaire – troubles hématologiques avec atteintes des trois lignées ; – réactions d’hypersensibilité dont des syndromes de Stevens-Johnson et des lupus ; – hypertensions intracrâniennes bénignes ; – colorations brunâtres des urines.

22-2-6-3 Quinolones et nitrofurantoïne : antagonisme d’action La nitrofurantoïne et les quinolones ont des effets antibactériens antagonistes in vitro.

Mesure à prendre. Mieux vaut ne pas associer la nitrofurantoïne avec une quinolone.

22-2-6-4 Addition de risques de neuropathie périphérique La nitrofurantoïne expose à des neuropathies périphériques. L’association avec un autre médicament ayant cet effet majore le risque. Les médicaments qui exposent aux neuropathies périphériques sont principalement : – des anticancéreux : le thalidomide, le lénalidomide, le bortézomib, le cisplatine, l’oxaliplatine, le docétaxel, le paclitaxel, le cabazitaxel, l’éribuline, l’ixabépilone, la vinorelbine, la vindésine, la vincristine, la vinflunine, la tasonermine, la cladribine, la nélarabine, la capécitabine, le sorafénib, le bévacizumab, la brentuximab védotine, le trioxyde d’arsenic, le crizotinib ; – des anti-infectieux : la dapsone, la nitrofurantoïne, les fluoroquinolones, le métronidazole, la pentamidine, le linézolide, l’isoniazide, l’éthambutol, l’association sulfaméthoxazole + triméthoprime (alias cotrimoxazole), l’itraconazole, la griséofulvine, l’amphotéricine B, la flucytosine, la telbivudine ; – des antirétroviraux : les inhibiteurs nucléosidiques ou nucléotidiques de la transcriptase inverse du HIV notamment la stavudine, des inhibiteurs de la protéase du HIV, l’étravirine, l’enfuvirtide ; – l’interféron alfa (pégylé ou non) ; – des médicaments à visée cardiovasculaire : le flécaïnide, l’amiodarone, les statines ; – des médicaments utilisés dans certaines inflammations : le léflunomide, les sels d’or, la sulfasalazine, la mésalazine, l’olsalazine ; des médicaments utilisés dans la goutte : la colchicine, l’allopurinol ; – des immunodépresseurs faibles ayant une activité antipaludique : la chloroquine, l’hydroxychloroquine ; – des immunodépresseurs : la ciclosporine, le tacrolimus ; – un hypoglycémiant : la metformine, car elle cause une carence en vitamine B12 ; – la vitamine B6 (alias pyridoxine) à fortes doses ;

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– l’almitrine ; – un antabuse : le disulfirame ; – un médicament utilisé dans la maladie de Gaucher : le miglustat ; – les crèmes adhésives dentaires contenant du zinc ; – etc. Il en est de même avec l’alcool en prise chronique. + Lire la fiche E12b “Neuropathies médicamenteuses en bref”.

22-2-6-5 Addition de risques de pneumopathie interstitielle La nitrofurantoïne expose à des pneumopathies interstitielles. L’association avec un autre médicament ayant cet effet majore le risque. Les médicaments qui exposent aux pneumopathies interstitielles évoluant parfois vers une fibrose pulmonaire sont principalement : – des médicaments à visée cardiovasculaire : l’amiodarone (évolution chronique, lente et insidieuse, parfois fibrosante) et la dronédarone ; – des médicaments utilisés en cancérologie tels le méthotrexate (évolution aiguë parfois fibrosante), la bléomycine (dose-dépendant et cumulatif), le busulfan (pneumopathies insidieuses parfois fibrosantes souvent plusieurs années après le traitement, le risque augmentant avec la durée du traitement), le crizotinib ; – des facteurs de croissance granulocytaire : le filgrastim et le lénograstim ; – des dérivés de l’ergot de seigle antimigraineux, tels que l’ergotamine, la dihydroergotamine, le méthysergide ; des agonistes dopaminergiques utilisés dans la maladie de Parkinson, tels que la bromocriptine, le lisuride ; et aussi la dihydroergotoxine ; – un antagoniste opioïde : la naltrexone ; – des antiandrogènes non stéroïdiens tels le bicalutamide, le flutamide, le nilutamide ; – des antibiotiques : la nitrofurantoïne, la minocycline ; – la paraffine orale en cas de fausse route (pneumopathies huileuses) ; – la radiothérapie ; – etc. Et aussi : – des médicaments à visée cardiovasculaire : le flécaïnide, des inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC), des bêtabloquants, des statines ; – des médicaments antiagrégants plaquettaires : le clopidogrel, le prasugrel et la ticlopidine ; – des médicaments utilisés en cancérologie tels que la carmustine, le cétuximab, le chlorambucil, le cisplatine, le cyclophosphamide, l’erlotinib, la gemcitabine, le géfitinib, l’imatinib, l’irinotécan, le lapatinib, le melphalan, la mitomycine, le paclitaxel, le docétaxel, l’éribuline, la procarbazine, l’oxaliplatine, le panitumumab, le topotécane,

le temsirolimus, le sorafénib, le vandétanib ; – des antiestrogènes : le tamoxifène, le torémifène et le fulvestrant ; – des antidépresseurs : des inhibiteurs dits sélectifs de la recapture de la sérotonine (IRS) tels que la fluoxétine ; des imipraminiques ; la venlafaxine ; – un amphétaminique : la bupropione (alias amfébutamone) ; – un antiépileptique : la carbamazépine ; – un antipaludique : la méfloquine ; – un hypo-uricémiant : l’allopurinol ; – des immunodépresseurs : le sirolimus, l’évérolimus, l’acide mycophénolique ; – des interférons ; – des médicaments utilisés notamment en rhumatologie : la pénicillamine, les sels d’or, des anti-TNF alpha (l’étanercept, l’infliximab, l’adalimumab, le golimumab et le certolizumab), le léflunomide, le rituximab, la sulfasalazine, la mésalazine et l’olsalazine ; – un rétinoïde : l’isotrétinoïne ; – etc.

22-2-6-6 Compétition pour l’excrétion tubulaire rénale La nitrofurantoïne subit une excrétion tubulaire. C’est un substrat des transporteurs d’anions organiques (OAT). L’association avec un médicament qui inhibe les OAT expose à une augmentation de ses concentrations plasmatiques et de ses effets dose-dépendants. Les médicaments inhibiteurs des transporteurs d’anions organiques (OAT et OATP) sont surtout : – un médicament utilisé dans la goutte : le probénécide ; – un médicament cardiovasculaire : la dronédarone ; – un agoniste de la thrombopoïétine : l’eltrombopag ; – un antibiotique macrolide : l’érythromycine ; – un dérivé de l’ergot de seigle : la dihydroergotoxine ; – un immunodépresseur : la ciclosporine ; – un antituberculeux : la rifampicine ; – un inhibiteur enzymatique parfois associé avec des antirétroviraux : le cobicistat ; – un médicament utilisé dans les troubles de l’érection : le sildénafil ; – etc. Le jus de pamplemousse exerce un effet inhibiteur des OAT. + Lire la fiche P6 “Des systèmes de transport d’anions ou de cations organiques en bref”.



Patients ayant une infection urinaire 22-2 22-2-6-7 Médicaments néphrotoxiques : diminution de l'élimination rénale de nitrofurantoïne De très nombreux médicaments ont des effets sur la fonction rénale, qui exposent à une diminution de l’élimination rénale de la nitrofurantoïne avec une diminution de son efficacité, son accumulation et augmentation de ses effets dose-dépendants. Lire la fiche P4 “Rein et médicaments en bref”.

22-2-6-8 Antivitamine K : augmentation de l’INR De nombreux antibiotiques ont été impliqués dans des saignements par interaction avec les antivitamine K, et la prudence est de mise aussi avec la nitrofurantoïne. + Lire la section 2-5-3 “Patients sous antivitamine K”.

22-2-7 Patients sous acide pipémidique ou fluméquine L’acide pipémidique et la fluméquine sont des quinolones de “première génération”.

22-2-7-1 Éléments du métabolisme de l’acide pipémidique et de la fluméquine L’acide pipémidique et la fluméquine sont éliminées sous forme inchangée dans les urines. L’acide pipémidique subit une excrétion tubulaire rénale.

22-2-7-2 Profil d’effets indésirables de l’acide pipémidique et de la fluméquine Le profil d’effets indésirables de l’acide pipémidique et de la fluméquine est principalement constitué de : – troubles digestifs ; – réactions d’hypersensibilité : urticaires, angiœdèmes, anaphylaxies ; – troubles neurologiques centraux : vertiges, troubles de l’équilibre ; – arthralgies et atteintes tendineuses ; – photosensibilités ; – lésions articulaires observées chez des animaux en période de croissance, qui ont conduit par prudence à restreindre l’utilisation chez les enfants, les adolescents et pendant la grossesse et l’allaitement.

22-2-7-3 Médicaments néphrotoxiques : diminution de l’élimination rénale de l’acide pipémidique et

22-2-8

de la fluméquine

L’amoxicilline et les céphalosporines sont utilisées entre autres pour le traitement des infections urinaires du bas appareil. Cependant, les entérobactéries résistantes à l’ampicilline et l’amoxicilline sont répandues. L'association de l'acide clavulanique réduit le risque de résistance mais augmente le risque de diarrhée. Sur les interactions médicamenteuses de l’amoxicilline : + Lire la section 16-1-9 “Patients sous amoxicilline”. Pour celles des céphalosporines : + Lire la section 18-2-4 “Patients sous céphalosporine”. Des insuffisances rénales ont été attribuées aux céphalosporines, en particulier en cas d’association avec un autre médicament néphrotoxique, tel un aminoside ou un diurétique. + Lire la fiche P4 “Rein et médicaments en bref”.

De très nombreux médicaments ont des effets sur la fonction rénale, qui exposent à une diminution de l’élimination rénale de l’acide pipémidique ou de la fluméquine. D’autre part, l’acide pipémidique subit une excrétion tubulaire et se trouve en compétition avec d’autres médicaments dans cette situation. + Lire la fiche P4 “Rein et médicaments en bref”.

22-2-7-4 Antivitamine K : augmentation de l’INR De nombreux antibiotiques ont été impliqués dans des interactions avec les antivitamine K, à l’origine de saignements. La prudence est préférable aussi avec l’acide pipémidique et la fluméquine. + Lire la section 2-5-3 “Patients sous antivitamine K”.

Patients sous bêtalactamine

22-2-9 22-2-7-5 Strontium : effets de l’acide pipémidique diminués Le strontium diminue l’absorption digestive des quinolones dont l’acide pipémidique et diminue leur efficacité.

22-2-7-6 Addition d’effets photosensibilisants L’acide pipémidique et la fluméquine sont photosensibilisants. L’association avec un autre médicament ayant cet effet majore le risque. + Lire la fiche E3a “Photosensibilisations médicamenteuses en bref”.

22-2-7-7 Caféine, théophylline : effets augmentés par l’acide pipémidique L’acide pipémidique et la fluméquine augmentent la demi-vie d’élimination plasmatique de la caféine et de la théophylline, ce qui expose à leur surdose.

Patients sous gentamicine ou autre aminoside La gentamicine est l’antibiotique de référence du groupe des aminosides. L’amikacine, la kanamycine, la nétilmicine, la spectinomycine, la streptomycine, la tobramycine sont d’autres aminosides. Leurs effets indésirables rénaux les font réserver à des situations où il y a de fortes raisons de les préférer à d’autres antibiotiques.

22-2-9-1 Éléments du métabolisme des aminosides La gentamicine et les autres aminosides ne sont pratiquement pas absorbés par voie orale. La gentamicine et les autres aminosides ne sont pas métabolisés. L’élimination se fait par voie urinaire par filtration glomérulaire sous forme inchangée.

22-2-9-2 Profil d’effets indésirables des aminosides Le profil d’effets indésirables de la gentamicine est principalement constitué de : – néphrotoxicités souvent réversibles ; – ototoxicités irréversibles, cumulatives qui affectent la cochlée et le système vestibulaire ; – blocages de la jonction neuromusculaire à l’origine de déficits musculaires et dépres-


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22-2 Patients ayant une infection urinaire sions respiratoires, particulièrement en cas de myasthénie ; – rares réactions d’hypersensibilité, troubles hématologiques et hépatiques.

– des hypoglycémiants : l’exénatide, le liraglutide ; – etc. + Lire la fiche P4 “Rein et médicaments en bref”.

Mesure à prendre. Mieux vaut éviter l’utilisation de la toxine botulique quand un traitement par un aminoside est en cours, du fait d’une augmentation de ses effets paralysants.


Mesure à prendre. Les risques de néphrotoxicité et d’ototoxicité liés à la gentamicine justifient d’éviter de les associer avec un autre médicament néphrotoxique.

Curarisants. La gentamicine expose à

La gentamicine et les autres aminosides sont éliminés sous forme inchangée par voie rénale. Une diminution de la fonction rénale produit leur accumulation et donc expose à une augmentation des effets dose-dépendants, notamment l’ototoxicité. La gentamicine est néphrotoxique. L’association avec un autre médicament ayant cet effet majore le risque.

Insuffisance rénale fonctionnelle. Certains médicaments exposent à une insuffisance rénale fonctionnelle. Les diurétiques, les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), les inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC), les sartans et l’aliskirène exposent à une insuffisance rénale fonctionnelle par divers mécanismes. Les diurétiques provoquent une natriurèse élevée qui expose à une hypovolémie et ainsi à une insuffisance rénale fonctionnelle. Les AINS, par leur effet inhibiteur de la synthèse des prostaglandines, diminuent la perfusion rénale chez les personnes dont la perfusion glomérulaire est dépendante de l’effet vasodilatateur des prostaglandines : en cas par exemple d’hypovolémie, de déshydratation, d’insuffisance cardiaque, de sténose de l’artère rénale. Les IEC, les sartans et l’aliskirène inhibent la régulation de la perfusion glomérulaire.

Insuffisance rénale organique. De très nombreux médicaments exposent à une insuffisance rénale organique, dont surtout : – des anti-infectieux : les aminosides, la vancomycine, la téicoplanine, la céfalotine, les polymyxines telles que la colistine, les fluoroquinolones, l’amphotéricine B, l’aciclovir, le valaciclovir, le ténofovir, la rilpivirine, l’adéfovir, le ganciclovir, le cidofovir, la pentamidine, le foscarnet, le voriconazole ; – des anticancéreux : le méthotrexate, le carboplatine, le cisplatine, l’oxaliplatine, l’ifosfamide, le raltitrexed, le sorafénib, l’éribuline, le cabazitaxel, l’aldesleukine ; – des immunodépresseurs : la ciclosporine, le tacrolimus, le sirolimus, l’évérolimus ; – les immunoglobulines intraveineuses ; – des chélateurs : le déférasirox, la déféroxamine ; – un agent osmotique : le mannitol ; – un “stabilisant” de l’humeur : le lithium ; – les produits de contraste iodés ; – un antiagrégant plaquettaire : le ticagrélor ; – des hypolipidémiants : les fibrates ;

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22-2-9-4 Addition d’effets ototoxiques La gentamicine est ototoxique. L’association avec un autre médicament ototoxique ayant cet effet majore le risque. Les médicaments ototoxiques sont principalement : – des antibiotiques : les aminosides ; le céfuroxime, la vancomycine, la téicoplanine ; – des antifongiques : l’amphotéricine B, la griséofulvine ; – les diurétiques de l’anse ; – les cytotoxiques dérivés du platine, le docétaxel, la vinblastine, la vindésine et la vinorelbine ; – un anticancéreux : le thalidomide ; – etc. Les inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5 utilisés dans les troubles de l’érection tels que le sildénafil, le tadalafil et le vardénafil exposent aux surdités brutales. Les lésions sont parfois irréversibles.

Mesure à prendre. Les risques d’ototoxicité liés à la gentamicine justifient d’éviter de l’associer avec un autre médicament ototoxique. 22-2-9-5 Addition d’effets neuromusculaires La gentamicine et les autres aminosides ont un effet bloquant de la jonction neuromusculaire. L’association avec un autre médicament ayant cet effet majore le risque. Certains médicaments entraînent un blocage de la plaque neuromusculaire. Ce sont principalement : – les curarisants tels que le suxaméthonium, le rocuronium ; – les inhibiteurs calciques ; – les antibiotiques aminosides ; – les sels de magnésium ; – des antiarythmiques : la propafénone, la cibenzoline ; la quinidine et l’hydroquinidine ; – la toxine botulique ; – etc. D’autre part, la gentamicine s’oppose aux effets des médicaments de la myasthénie.

une augmentation des effets des curarisants utilisés en anesthésie en particulier.

Dépresseurs respiratoires. L’effet bloquant des aminosides sur la jonction neuromusculaire expose à une majoration de la dépression respiratoire liée aux opioïdes et aux anesthésiques.

22-2-9-6 Antivitamine K : augmentation de l’INR De nombreux antibiotiques ont été impliqués dans des interactions avec les antivitamine K, à l’origine de saignements, et la prudence est justifiée aussi avec les aminosides. + Lire la section 2-5-3 “Patients sous antivitamine K”.

22-2-9-7 Médicaments à élimination rénale : surdose sous l’effet des aminosides De nombreux médicaments sont éliminés par le rein. La gentamicine et les autres aminosides en altérant la fonction rénale exposent à une accumulation de ces médicaments. Dans le cas de médicaments à marge thérapeutique étroite, cette association expose à des effets indésirables dose-dépendants parfois graves, comme c’est le cas de la digoxine. + Lire la section 2-2-5 “Patients sous digoxine”.

22-2-10 Patients sous jus de cranberry Le jus de cranberry (canneberge) a une efficacité modeste en prévention des infections urinaires. Des augmentations de l’INR et des hémorragies graves ont été observées chez des patients sous antivitamine K lors de l’ajout de jus de cranberry.

Toxine botulique. La gentamicine et les autres aminosides exposent à une augmentation des effets paralysants de la toxine botulique.




Patients ayant une énurésie nocturne 22-3

22

Uro-néphrologie

22-3 Patients ayant une énurésie nocturne

22-3-1

Des médicaments entraînent ou aggravent des énurésies nocturnes

22-3-2

Patients sous desmopressine

22-3-2-1 22-3-2-2 22-3-2-3 22-3-2-4 22-3-2-5 22-3-2-6

Éléments du métabolisme de la desmopressine Profil d’effets indésirables de la desmopressine Addition d’effets hyponatrémiants Addition d’effets hypertenseurs Addition d’effets thromboemboliques Lopéramide : effets de la desmopressine augmentés

22-3-3


L’

énurésie nocturne est une forme particulière d’incontinence d’urine qui survient pendant le sommeil. Elle est habituelle chez les jeunes enfants, et persiste parfois : 5 % des enfants de 10 ans sont encore énurétiques. Les approches non médicamenteuses sont à privilégier : motivation, alarmes, etc. Les médicaments de l’énurésie nocturne sont à réserver à des cas très particuliers, en dernier recours, car ils exposent à des effets indésirables parfois graves. Ce sont des antidiurétiques tels que la desmopressine, et des antidépresseurs imipraminiques.

22-3-1 Des médicaments entraînent ou aggravent des énurésies nocturnes L’acide valproïque et ses dérivés causent ou aggravent des énurésies nocturnes.

22-3-2 Patients sous desmopressine La desmopressine est un analogue de la vasopressine, une hormone antidiurétique hypothalamo-posthypophysaire. Elle augmente la réabsorption tubulaire d’eau.

22-3-2-1 Éléments du métabolisme de la desmopressine La desmopressine est largement détruite dans le tube digestif. Seule une faible proportion est absorbée.

22-3-2-2 Profil d’effets indésirables de la desmopressine Le profil d’effets indésirables de la desmopressine est principalement constitué de : – intoxications par l’eau, hyponatrémies de dilution et leurs conséquences : céphalées, confusions et convulsions ;

– troubles émotionnels ; – troubles digestifs ; – hypertensions artérielles, liées à un effet vasoconstricteur ; – thromboses cérébrales et coronaires, conséquences d’une stimulation de l’activité du facteur VIII et d’un effet activateur du plasminogène.

22-3-2-3 Addition d’effets hyponatrémiants La desmopressine expose à des hyponatrémies. L'association avec un autre médicament ayant cet effet majore le risque. Les médicaments hyponatrémiants sont principalement : – les diurétiques thiazidiques et apparentés, y compris l’indapamide ; les diurétiques de l’anse ; les diurétiques hyperkaliémiants ; – un analogue de l’hormone antidiurétique : la desmopressine ; – les antidépresseurs inhibiteurs dits sélectifs de la recapture de la sérotonine : le citalopram, l’escitalopram, la fluoxétine, la fluvoxamine, la paroxétine, la sertraline ; – les antidépresseurs inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline non imipraminiques : la venlafaxine, le milnacipran, la duloxétine ; – des antiépileptiques tels que la carbamazépine, l’oxcarbazépine, l’eslicarbazépine et la lamotrigine ; – les sulfamides hypoglycémiants. Sont plus rarement cités : – des anticancéreux tels que le cyclophosphamide, la vinblastine et la vincristine ; – des antidépresseurs imipraminiques ;


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22-3 Patients ayant une énurésie nocturne – des neuroleptiques ; – des inhibiteurs de la pompe à protons ; – des inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC) ; – des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) ; – un antiépileptique : l’acide valproïque ; – un bronchodilatateur : la théophylline ; – etc. + Lire la fiche B4 “Hyponatrémies médicamenteuses en bref”.

Mesure à prendre. La prévention des hyponatrémies liées à la desmopressine repose surtout sur la restriction hydrique. Une hyponatrémie est un effet indésirable d’installation progressive, facilement décelable par un test biologique simple. Mieux vaut informer le patient et son entourage, rechercher d’autres causes d’hyponatrémie, n’associer des médicaments à effet hyponatrémiant que s’ils sont justifiés par ailleurs, et assurer une surveillance, même si le rythme optimal n’est pas établi.

22-3-3 Patients sous antidépresseur imipraminique Les antidépresseurs imipraminiques proposés pour l’énurésie nocturne sont l’amitriptyline, la clomipramine, l’imipramine : + Lire la section 19-3-4 “Patients sous antidépresseur imipraminique”. Synthèse élaborée collectivement par la Rédaction, sans aucun conflit d’intérêts ©Prescrire

22-3-2-4 Addition d’effets hypertenseurs La desmopressine expose à des augmentations de la pression artérielle. L’association avec un autre médicament ayant cet effet majore le risque. La desmopressine s’oppose à l’effet des médicaments antihypertenseurs : + Lire la section 2-1-1 “Des médicaments modifient la pression artérielle”.

22-3-2-5 Addition d’effets thromboemboliques La desmopressine expose à des thromboses. L’association avec un autre médicament ayant cet effet majore le risque : + Lire la section 2-5-1 “Des médicaments augmentent le risque thrombotique”.

22-3-2-6 Lopéramide : effets de la desmopressine augmentés Le lopéramide augmente l’absorption digestive de la desmopressine prise par voie orale et augmente ses effets, probablement en ralentissant la motilité intestinale.

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Patients gênés par une hypertrophie bénigne de la prostate 22-4

22

Uro-néphrologie

22-4 Patients gênés par une hypertrophie bénigne de la prostate

22-4-1

Des médicaments aggravent les troubles causés par une hypertrophie bénigne de la prostate

22-4-3-2 22-4-3-3

Profil d’effets indésirables des inhibiteurs de la 5-alpha-réductase Interactions d’ordre pharmacocinétique prévisibles mais mal connues Et aussi

22-4-2

Patients sous alpha-1 bloquant

22-4-3-4

22-4-2-1 22-4-2-2 22-4-2-3 22-4-2-4 22-4-2-5

Éléments du métabolisme des alpha-1 bloquants Profil d’effets indésirables des alpha-1 bloquants Addition d’effets hypotenseurs Interactions d’ordre pharmacocinétique mal connues Et aussi

22-4-4

Patients sous extraits de Pygeum africanum ou de Serenoa repens

22-4-4-1

Profil d’effets indésirables de Pygeum africanum et de Serenoa repens Warfarine : augmentation de l’INR

22-4-3

Patients sous inhibiteur de la 5-alpha-réductase

22-4-5

22-4-3-1

Éléments du métabolisme des inhibiteurs de la 5-alpha-réductase

L’

hypertrophie bénigne de la prostate est liée au vieillissement. Chez la plupart des hommes, elle reste asymptomatique tout au long de la vie. Chez certains, elle provoque des symptômes altérant la qualité de vie. Les complications graves sont rares. Les principaux objectifs de sa prise en charge sont : d’une part soulager les symptômes gênants, tels que miction retardée ou miction impérieuse, faiblesse ou interruption du jet, goutte à goutte mictionnel, sensation de mictions incomplètes, mictions fréquentes ou nocturnes ; et d’autre part éviter la survenue ou la récidive de complications telles que : rétentions aiguës d’urine, infections urinaires récidivantes, hématuries macroscopiques, diverticules vésicaux symptomatiques, lithiases vésicales. Le choix du traitement de l’hypertrophie bénigne de la prostate dépend de la situation clinique. En l’absence de gêne importante, une surveillance sans traitement est justifiée. En cas de troubles gênants mais sans complication, le choix le plus cohérent est un traitement médicamenteux symptomatique. La chirurgie est à réserver aux patients qui souffrent de complications ou à ceux qui, bien informés de la balance bénéfices-risques de chaque prise en charge, préfèrent la chirurgie au traitement médical. Les principaux médicaments destinés au traitement des symptômes liés à l’hypertrophie bénigne de la prostate

22-4-4-2

Associations de médicaments de l’hypertrophie bénigne de la prostate

sont rangés en deux groupes : des alpha-1 bloquants tels que l’alfuzosine, la doxazosine, la prazosine, la silodosine, la tamsulosine, la térazosine ; des inhibiteurs de la 5-alpha-réductase tels que le dutastéride, le finastéride. La supériorité d’un médicament ou d’un groupe sur un autre n’est pas démontrée. Des extraits de plantes telles que le Pygeum africanum, le Serenoa repens, ont une efficacité symptomatique moins bien établie que celle des deux autres groupes de médicaments. Le profil d’effets indésirables et le risque d’interactions sont des critères de choix.

22-4-1 Des médicaments aggravent les troubles causés par une hypertrophie bénigne de la prostate Divers médicaments causent ou aggravent une hypertrophie bénigne de la prostate. Il s’agit surtout des androgènes, en particulier la testostérone. Divers médicaments causent ou aggravent les troubles mictionnels causés par l’hypertrophie bénigne de la prostate, et sont parfois à l’origine de rétentions d’urine. Il s’agit principalement des sympathomimétiques alpha et des atropiniques.

Sympathomimétiques alpha. Les sympathomimétiques alpha (ayant des effets agonistes bêta ou non) sont principalement : – la phényléphrine (alias néosynéphrine), l’oxymétazoline, la naphazoline, le tuaminoheptane surtout utilisés pour leurs effets vasoconstricteurs comme décongestionnants nasaux. La phényléphrine est utilisée en ophtalmologie comme mydriatique ; – la pseudoéphédrine et l’éphédrine, des sympathomimétiques directs et indirects, agonistes des récepteurs alpha et bêta et ayant un effet stimulant du système nerveux central ; – l’adrénaline, un agoniste puissant des récepteurs alpha et bêta, utilisé surtout dans les chocs anaphylactiques ; – la noradrénaline, un agoniste puissant des récepteurs alpha et bêta-1 adrénergiques, avec peu d’effet sur les récepteurs bêta-2 adrénergiques, utilisé dans les collapsus ; – la midodrine, un sympathomimétique direct avec une activité agoniste alpha sélective, utilisé dans les hypotensions artérielles sévères ; – les amphétaminiques tels que le méthylphénidate, la bupropione (alias amfébutamone), la sibutramine, le benfluorex qui sont des sympathomimétiques indirects. + Lire la fiche M2 “Les sympathomimétiques en bref”. Les médicaments dont l’effet atropinique est exploité en thérapeutique, sont principalement : – l’atropine et la scopolamine ; – certains antiparkinsoniens atropiniques, tels que le bipéridène, le trihexyphénidyle,


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22-4 Patients gênés par une hypertrophie bénigne de la prostate la tropatépine, et dans une moindre mesure l’amantadine ; – les antispasmodiques atropiniques utilisés dans diverses douleurs tels que le tiémonium, le clidinium ; – les antispasmodiques atropiniques utilisés dans les incontinences urinaires par impériosité, tels que l’oxybutynine, le flavoxate, la solifénacine, la toltérodine, la fésotérodine, le trospium ; – des bronchodilatateurs tels que l’ipratropium, le tiotropium ; – des antitussifs antihistaminiques H1 : l’alimémazine, la chlorphénamine, l’oxomémazine, le piméthixène, la prométhazine ; – des mydriatiques en collyre : l’atropine, le cyclopentolate ; – etc. Les médicaments dont les effets atropiniques sont non désirés et gênants se trouvent dans diverses classes thérapeutiques. Ce sont : – les antidépresseurs imipraminiques ; – la plupart des antihistaminiques H1 sédatifs ; – un antiarythmique : le disopyramide ; – un antalgique : le néfopam ; – des antiémétiques neuroleptiques ou antihistaminiques H1 ; – de nombreux neuroleptiques, notamment la plupart des phénothiazines et la clozapine, la loxapine, le pimozide (par contre, l’halopéridol a un effet atropinique faible) ; – un médicament utilisé dans la maladie d’Alzheimer : la mémantine ; – etc. + Lire la fiche M1 “Le syndrome atropinique en bref”.

22-4-2 Patients sous alpha-1 bloquant Les alpha-1 bloquants utilisés en thérapeutique sont principalement l’alfuzosine, la doxazosine, la prazosine, la silodosine, la tamsulosine, la térazosine. Ils sont employés surtout en traitement symptomatique de l’hypertrophie bénigne de la prostate. Ils semblent agir sur le tonus des muscles lisses de la prostate et du col de la vessie. Quand ils sont efficaces, le soulagement des symptômes est perceptible en quelques semaines. Ils sont parfois employés aussi comme antihypertenseurs vasodilatateurs. + Lire la section 2-1-8 “Patients sous alphabloquant”.

22-4-2-1 Éléments du métabolisme des alpha-1 bloquants Les alpha-1 bloquants sont très largement métabolisés dans le foie. Les alpha-1 bloquants sont en général éliminés dans la bile, à l’exception de la tamsulosine, qui est principalement éliminée dans les urines principalement sous forme de méta-

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bolites et peu sous forme inchangée. L’insuffisance rénale est un facteur de surdose de tamsulosine. La tamsulosine est métabolisée par les isoenzymes CYP 2D6 et CYP 3A4 du cytochrome P450. L’alfuzosine est métabolisée par l’isoenzyme CYP 3A4 du cytochrome P450 en métabolites inactifs. La doxazosine est métabolisée par l’isoenzyme CYP 3A4 du cytochrome P450 et à un moindre degré par les isoenzymes CYP 2D6 et CYP 2C19 du cytochrome P450. La silodosine est métabolisée par l’isoenzyme CYP 3A4 du cytochrome P450, et glucuroconjuguée. Elle est substrat de la glycoprotéine P. Le métabolite glucuronoconjugué est actif. L’élimination est en partie rénale. Ces éléments du métabolisme de la tamsulosine, de l’alfuzosine et de la silodosine font prévoir de nombreuses interactions d’ordre pharmacocinétique. La demi-vie d’élimination plasmatique de la prazosine est en général de l’ordre de 2 à 4 heures. Elle est augmentée à environ 7 heures chez les patients insuffisants cardiaques. Les effets de la prazosine risquent d’être augmentés chez ces patients.

22-4-2-2 Profil d’effets indésirables des alpha-1 bloquants Le profil d’effets indésirables des alpha-1 bloquants est en grande partie lié à leurs effets de vasodilatation et de relaxation des fibres musculaires lisses. Il est principalement constitué de : – troubles cardiovasculaires : hypotensions (souvent orthostatiques), syncopes, tachycardies et palpitations ; douleurs thoraciques, aggravations d’angor ; les hypotensions et malaises parfois sévères s’observent surtout en début de traitement ou lors d’une augmentation de posologie ; – troubles digestifs : nausées, vomissements, diarrhées, constipations ; – troubles urinaires : incontinence, impériosité ; – dyspnées, œdèmes, rétentions hydrosodées, prises de poids surtout chez des patients insuffisants cardiaques ; – réactions d’hypersensibilité : prurits, rashs, angiœdèmes ; – troubles neuropsychiques : fatigues, dépressions, céphalées, sensations vertigineuses, acouphènes, troubles du sommeil, hallucinations ; – troubles de l’érection : impuissance, éjaculations rétrogrades, priapisme ; – troubles visuels ; – rhinites, larmoiements, congestions nasales, épistaxis ; – syndromes de l’iris hypotonique peropératoire au cours d’interventions chirurgicales de la cataracte ; cette hypotonie gêne l’opérateur et augmente le risque de complications ; elle a été observée surtout avec la tamsulosine, mais elle existe pro-

bablement à une fréquence plus faible avec les autres alpha-1 bloquants ; – atteintes hépatiques avec la silodosine. Les alphabloquants sont parfois utilisés comme antihypertenseurs vasodilatateurs. Une partie d’un essai, dit Allhat, comparant notamment la doxazosine à la chlortalidone, a été arrêtée prématurément en raison d’insuffisances cardiaques plus fréquentes dans le groupe traité par doxazosine : + Lire la section 2-1-8 “Patients sous alphabloquant”.

22-4-2-3 Addition d’effets hypotenseurs Tous les alpha-1 bloquants exposent à des hypotensions artérielles, parfois à l’origine de chutes. L’association avec un autre médicament ayant cet effet majore le risque. Les médicaments qui diminuent par euxmêmes la pression artérielle, entraînent une majoration de l’effet hypotenseur des médicaments antihypertenseurs, et exposent à une hypotension orthostatique. Certains de ces médicaments sont utilisés pour le traitement de l’hypertension artérielle. Pour d’autres médicaments, l’hypotension est un effet indésirable : – les alphabloquants tels que le moxisylyte ou ceux utilisés dans l’hypertrophie bénigne de la prostate : l’alfuzosine, la doxazosine, la prazosine, la silodosine, la tamsulosine, la térazosine ; – les dérivés nitrés ; – un antiarythmique : le vernakalant ; – les antidépresseurs imipraminiques ; – un myorelaxant, utilisé aussi dans l’alcoolodépendance : le baclofène ; – la lévodopa et les agonistes dopaminergiques : l’apomorphine, la bromocriptine, la cabergoline, le lisuride, le pergolide, le pramipexole, le ropinirole, la rotigotine ; des inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO) B : la sélégiline, la rasagiline ; – un hypoglycémiant : la dapagliflozine de par son effet hypovolémiant ; – un hyperglycémiant : le diazoxide ; – les neuroleptiques de par leur effet alphabloquant ; – des médicaments des troubles de l’érection, vasodilatateurs : des inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5 : le sildénafil, le tadalafil, le vardénafil ; une prostaglandine : l’alprostadil ; – un inhibiteur dit sélectif de la recapture de la sérotonine utilisé dans l’éjaculation prématurée : la dapoxétine ; – des dérivés des prostaglandines : l’iloprost, l’époprosténol, le tréprostinil ; – des vasodilatateurs : le bosentan, le sitaxentan, l’ambrisentan ; – des antiémétiques : les sétrons ; – les opioïdes ; – la nicotine ; – un antiglaucomateux alpha-2 stimulant : la brimonidine ; – un antiagrégant plaquettaire : le dipyridamole ;



Patients gênés par une hypertrophie bénigne de la prostate 22-4 – l’adénosine ; – les anesthésiques généraux ; – l’aldesleukine, le cabazitaxel ; – un médicament utilisé dans la xérostomie postradique : l’amifostine. L’alcool en prise aiguë, les poppers abaissent la pression artérielle. + Lire le chapitre 2-1 “Patients hypertendus”.

22-4-2-4 Interactions d’ordre pharmacocinétique mal connues Alfuzosine, doxazosine, silodosine, tamsulosine : effets augmentés par les inhibiteurs de l’isoenzyme CYP 3A4. L’alfuzosine, la doxazosine, la silodosine et la tamsulosine sont métabolisées par l’isoenzyme CYP 3A4 du cytochrome P450. Les médicaments qui inhibent l’isoenzyme CYP 3A4 du cytochrome P450 diminuent leur métabolisme et exposent à une accumulation et à une augmentation des effets dose-dépendants : + Lire la fiche P1 “Le cytochrome P450 en bref”. Alfuzosine, la doxazosine, silodosine et tamsulosine : sensibles aux inducteurs enzymatiques. L’alfuzosine, la doxazosine, la silodosine et la tamsulosine sont métabolisées par l’isoenzyme CYP 3A4 du cytochrome P450. La tamsulosine est aussi métabolisée par l’isoenzyme CYP 2D6 du cytochrome P450. Les inducteurs enzymatiques augmentent le métabolisme de l’alfuzosine, de la silodosine et de la tamsulosine et exposent à une diminution de leur efficacité : + Lire la fiche P2 “Les inducteurs enzymatiques en bref”. Tamsulosine : effets augmentés par les inhibiteurs de l’isoenzyme CYP 2D6. La tamsulosine est métabolisée par l’isoenzyme CYP 2D6 du cytochrome P450. Les inhibiteurs de l’isoenzyme CYP 2D6 du cytochrome P450 exposent à une accumulation de la tamsulosine et une augmentation de ses effets dose-dépendants : + Lire la fiche P1 “Le cytochrome P450 en bref”. Médicaments qui causent une insuffisance rénale : surdose de tamsulosine et silodosine. La tamsulosine et la silodosine sont éliminées dans les urines. Une surdose est à prévoir en cas d’insuffisance rénale. De nombreux médicaments exposent à une insuffisance rénale. Parmi les plus utilisés, les diurétiques, les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), les inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC), les sartans et l’aliskirène exposent à une insuffisance rénale fonctionnelle par divers mécanismes.

De très nombreux médicaments exposent à une insuffisance rénale organique. + Lire la fiche P4 “Rein et médicaments en bref”. Silodosine : surdose sous l’effet des inhibiteurs de la glycoprotéine P. La silodosine est un substrat de la glycoprotéine P, ce qui fait prévoir une accumulation quand elle est associée avec un inhibiteur de la glycoprotéine P. Les inhibiteurs de la glycoprotéine P sont principalement : – des inhibiteurs calciques : le diltiazem, le vérapamil, la nicardipine, le bépridil ; – des antiarythmiques : l’amiodarone, la dronédarone, l’hydroquinidine, la quinidine, la propafénone ; – une statine : l’atorvastatine ; – des antiagrégants plaquettaires : le dipyridamole, le ticagrélor ; – un antiangoreux : la ranolazine ; – des antibiotiques macrolides : la clarithromycine, l’érythromycine, la fidaxomicine ; – des antifongiques azolés : l’itraconazole, le kétoconazole ; – des antirétroviraux : le ritonavir, le saquinavir, la rilpivirine ; ainsi qu’un inhibiteur enzymatique parfois associé avec des antirétroviraux, le cobicistat ; – des antiviraux : le télaprévir, le bocéprévir ; – un immunodépresseur : la ciclosporine ; – des anticancéreux : le lapatinib, l’éribuline, le vandétanib, le vémurafénib, l’axitinib, le crizotinib ; – un antiépileptique : la rétigabine ; – un médicament utilisé dans la mucoviscidose : l’ivacaftor. La plupart des inhibiteurs de l’isoenzyme CYP 3A4 du cytochrome P450 sont des inhibiteurs de la glycoprotéine P. + Lire la fiche P1a “Inhibiteurs et substrats de l’isoenzyme CYP 3A4 du cytochrome P450”. + Lire la fiche P5 “La glycoprotéine P en bref”.

22-4-2-5 Et aussi Prazosine : augmentation de la digoxinémie. Un risque de surdose de digoxine a été rapporté avec la prazosine : + Lire la section 2-2-5 “Patients sous digoxine”.

Mesure à prendre. Quand la digoxine et un alpha-1 bloquant sont jugés indispensables, mieux vaut préférer un alpha-1 bloquant autre que la prazosine.

22-4-3 Patients sous inhibiteur de la 5-alpha-réductase Le dutastéride et le finastéride sont des inhibiteurs de la 5-alpha réductase, une enzyme qui métabolise la testostérone en un androgène plus puissant, la dihydrotestostérone. Ils réduisent le volume de la prostate après plusieurs mois de traitement.

22-4-3-1 Éléments du métabolisme des inhibiteurs de la 5-alpha-réductase Le finastéride et le dutastéride sont absorbés par le tube digestif, puis métabolisés dans le foie par l’isoenzyme CYP 3A4 du cytochrome P 450. Le dutastéride est métabolisé aussi par l’isoenzyme CYP 3A5 du cytochrome P450. Cela fait prévoir de nombreuses interactions d’ordre pharmacocinétique. Le finastéride est éliminé dans les fèces et les urines sous forme de métabolites. La demi-vie d’élimination du finastéride est de 6 à 8 heures environ. Le dutastéride est éliminé dans les fèces. La demi-vie d’élimination du dutastéride est de l’ordre de 3 à 5 semaines.

22-4-3-2 Profil d’effets indésirables des inhibiteurs de la 5-alpha-réductase Le profil d’effets indésirables des inhibiteurs de la 5-alpha-réductase est principalement constitué de : – troubles sexuels : troubles de l’érection, troubles de l’éjaculation, baisses de la libido, douleurs testiculaires, gynécomasties qui apparaissent parfois tard (après plus d’un an de traitement) ; – troubles neuropsychiques : dépressions ; – réactions d’hypersensibilité : prurits, rash, œdèmes des lèvres et du visage ; – troubles osseux à long terme ; – troubles lipidiques ; – augmentation des cancers de la prostate de haut grade ; – cancers du sein ; – rares insuffisances cardiaques. Le dutastéride et le finastéride diminuent les concentrations sériques des marqueurs du cancer de la prostate, en particulier celles du PSA (prostate-specific antigen). Le dutastéride et le finastéride sont sécrétés dans le liquide séminal. Étant donné leurs effets hormonaux, mieux vaut conseiller les préservatifs lors de rapports sexuels entre une femme qui pourrait être enceinte et un partenaire traité par l’un de ces médicaments.


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22-4 Patients gênés par une hypertrophie bénigne de la prostate 22-4-3-3 Interactions d’ordre pharmacocinétique prévisibles mais mal connues Inhibiteurs de l’isoenzyme CYP 3A4 : effets du dutastéride et du finastéride augmentés. Le dutastéride et le finastéride sont métabolisés par l’isoenzyme CYP 3A4 du cytochrome P450. Les médicaments qui inhibent l’isoenzyme CYP 3A4 du cytochrome P450 diminuent leur métabolisme et exposent à l’accumulation et à l’augmentation de leurs effets dose-dépendants : + Lire la fiche P1 “Le cytochrome P450 en bref”. Inhibiteurs de l’isoenzyme CYP 3A5 du cytochrome P450 : effets du dutastéride augmentés. Le dutastéride est métabolisé par l’isoenzyme CYP 3A5 du cytochrome P450. Les médicaments substrats ou inhibiteurs de l’isoenzyme CYP 3A5 du cytochrome P450 sont tous aussi respectivement des substrats ou des inhibiteurs de l’isoenzyme CYP 3A4. Pour la majorité d’entre eux, la voie métabolique principale est l’isoenzyme CYP 3A4. La voie métabolique de l’isoenzyme CYP 3A5 est une voie minoritaire et/ou une voie de substitution lorsque la voie métabolique principale par l’isoenzyme CYP 3A4 est inhibée. + Lire la fiche P1i “Inhibiteurs et substrats de l’isoenzyme CYP 3A5 du cytochrome P450”. Dutastéride et du finastéride : sensibles aux inducteurs enzymatiques. Le dutastéride et le finastéride sont métabolisés par l’isoenzyme CYP 3A4 du cytochrome P450. Les inducteurs enzymatiques augmentent leur métabolisme et exposent à l’inefficacité du dutastéride et du finastéride. À l’inverse, l’arrêt de l’inducteur expose à une surdose. Les médicaments inducteurs enzymatiques sont principalement : – des antiépileptiques : la carbamazépine, la fosphénytoïne, le phénobarbital, la phénytoïne, la primidone, le rufinamide ; – des antibactériens : la rifabutine, la rifampicine ; – des antirétroviraux, y compris quelquesuns qui ont aussi un effet inhibiteur de certaines isoenzymes du cytochrome P450 : l’éfavirenz, l’étravirine, le lopinavir, le nelfinavir, la névirapine, le ritonavir ; l’elvitégravir est un inducteur faible du CYP 2C9 ; – un antidépresseur : le millepertuis ; – un vasodilatateur : le bosentan. Et à un moindre degré : – des antiépileptiques : l’oxcarbazépine, l’eslicarbazépine, le lacosamide ; – un psychostimulant : le modafinil ; – un sédatif : le méprobamate ; – un anticancéreux : le vémurafénib (induisant notamment l’isoenzyme CYP 3A4) ; – un antifongique : la griséofulvine ; – des antiémétiques : l’aprépitant et son précurseur le fosaprépitant ; – etc.

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Le tabac est un inducteur enzymatique. Il induit notamment l’isoenzyme CYP 1A2 du cytochrome P450. L’alcool en prise chronique est inducteur enzymatique. + Lire la fiche P2 “Les inducteurs enzymatiques en bref”.

22-4-3-4 Et aussi Addition de risques de dépression. Le finastéride expose aux dépressions. Les mêmes effets sont à prévoir pour le dutastéride. L'association avec un autre médicament ayant cet effet majore le risque. En outre, le dutastéride et le finastéride s’opposent à l’effet des antidépresseurs. Les principaux médicaments qui exposent aux dépressions ou à des idées suicidaires sont surtout : – des médicaments utilisés en neuropsychiatrie : le piracétam ; les antiépileptiques ; les neuroleptiques ; le baclofène ; la tétrabénazine ; la rasagiline, la sélégiline ; les anticholinestérasiques tels que le donépézil, la rivastigmine, la galantamine ; l’indoramine, la flunarizine ; la varénicline ; l’atomoxétine ; l’interféron bêta ; – un médicament antabuse : le disulfirame ; – des médicaments du maintien de l’abstinence alcoolique : l’acamprosate, la naltrexone ; – des médicaments anti-infectieux : les fluoroquinolones, l’interféron alfa (pégylé ou non), la ribavirine, l’enfuvirtide, l’éfavirenz, la rilpivirine, et d’autres antirétroviraux, la méfloquine, la cyclosérine ; – un immunodépresseur faible ayant une activité antipaludique : la chloroquine ; – des antifongiques : la terbinafine, la griséofulvine ; – des médicaments utilisés en urologie : le finastéride, le dutastéride, le flutamide, le nilutamide, le bicalutamide, le diéthylstilbestrol ; – des médicaments à visée cardiovasculaire : le disopyramide, le flécaïnide, des bêtabloquants, la nifédipine, le diltiazem, la clonidine, la moxonidine, la guanfacine, la rilménidine, la méthyldopa ; – des médicaments ayant un effet hormonal : des progestatifs, l’exémestane, la tibolone, le raloxifène, le tamoxifène ; – le tériparatide, l’hormone parathyroïdienne recombinante ; – un hypoglycémiant : la sitagliptine ; – des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) ; – les corticoïdes ; – un médicament utilisé dans l’asthme : le montélukast ; – un médicament de la bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) : le roflumilast ; – des rétinoïdes : l’isotrétinoïne, l’alitrétinoïne ; – un diurétique : l’acétazolamide ; – etc. Des comportements suicidaires ont été rapportés avec l’oséltamivir, le méthylphénidate, etc.

Les antidépresseurs, y compris ceux utilisés dans des indications non psychiatriques tels que la duloxétine, exposent à des idées suicidaires notamment chez les enfants, les adolescents et les adultes jeunes. + Lire le chapitre 19-3 “Patients déprimés”.

22-4-4 Patients sous extraits de Pygeum africanum ou de Serenoa repens Des extraits de Pygeum africanum et des extraits de Serenoa repens sont proposés pour traiter les symptômes de l’hypertrophie bénigne de la prostate. Leur évaluation dans cette situation est plus médiocre que celle des alpha-1 bloquants et des inhibiteurs de la 5-alpha-réductase. Leur métabolisme n’est pas connu.

22-4-4-1 Profil d’effets indésirables de Pygeum africanum et de Serenoa repens Les extraits de Pygeum africanum et de Serenoa repens sont réputés avoir peu d’effets indésirables. Ceux de Serenoa repens ont été impliqués dans des saignements excessifs et des troubles hépatiques.

22-4-4-2 Warfarine : augmentation de l’INR Une observation d’augmentation de l’INR chez un homme traité par warfarine et prenant une phytothérapie à base de fruit de Serenoa repens a été rapportée. En pratique, chez un patient traité par antivitamine K, toute modification des conditions cliniques, maladie intercurrente, introduction ou arrêt d’un médicament (y compris de phytothérapie), changement alimentaire, justifie une surveillance particulière de l’INR.

22-4-5 Associations de médicaments de l’hypertrophie bénigne de la prostate L’association d’un alpha-1 bloquant avec un inhibiteur de la 5-alpha-réductase fait prévoir un risque accru d’insuffisance cardiaque.




Patients ayant une insuffisance de la fonction érectile 22-5

22

Uro-néphrologie

22-5 Patients ayant une insuffisance de la fonction érectile

22-5-1

Des médicaments entraînent des insuffisances de la fonction érectile

22-5-2

Addition de risques d’érection prolongée ou de priapisme

22-5-3

Patients sous vasodilatateur inhibiteur de la phosphodiestérase de type 5

22-5-3-1

Éléments du métabolisme des inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5 Profil d’effets indésirables des inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5 Addition de risques d’angor Addition d’autres effets indésirables Inhibiteurs de l’isoenzyme CYP 3A4 : effets du sildénafil, du tadalafil et du vardénafil augmentés Inhibiteurs de l’isoenzyme CYP 3A5 : effets du vardénafil augmentés Inducteurs enzymatiques : effets du sildénafil, du tadalafil et du vardénafil diminués Inhibiteurs de l’isoenzyme CYP 2C9 : effets du sildénafil et du vardénafil augmentés Médicaments métabolisés par l’isoenzyme CYP 2C9 : effets augmentés par le sildénafil

22-5-3-2 22-5-3-3 22-5-3-4 22-5-3-5 22-5-3-6 22-5-3-7 22-5-3-8 22-5-3-9

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Patients sous alprostadil

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Éléments du métabolisme de l’alprostadil Profil d’effets indésirables de l’alprostadil Addition d’effets hypotenseurs

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Patients sous yohimbine

22-5-5-1 22-5-5-2 22-5-5-3 22-5-5-4

Éléments du métabolisme de la yohimbine Profil d’effets indésirables de la yohimbine Addition de risques d’anxiété Et aussi

L

es troubles de la fonction érectile correspondent à l’incapacité pour un homme d’avoir ou de maintenir une érection suffisante pour permettre la réalisation d’un acte sexuel considéré par le patient comme satisfaisant. L’histoire naturelle des troubles de l’érection est mal connue. Leur fréquence augmente avec l’âge. Leurs causes sont multiples, souvent associées chez un même patient : des troubles psychiques (tels que anxiété), des troubles vasculaires, principalement par insuffisance d’apport de sang artériel dans les corps caverneux, des troubles neurologiques périphériques ou centraux (tels que lésions traumatiques de la moelle, sclérose en plaques) ; parfois des troubles endocriniens ou hormonaux (hypogonadisme, hyperprolactinémie, hypothyroïdie), des malformations anatomiques du pénis (sclérose des corps caverneux dite maladie de La Peyronie, microphallus). Des causes médicamenteuses sont aussi à évoquer. L’alcool et le tabac sont d’autres facteurs exposant à des insuffisances de la fonction érectile. L’hypertension artérielle, l’athérosclérose, l’obésité, certaines maladies comme le diabète, l’insuffisance rénale augmentent la fréquence des insuffisances de l’érection. En l’absence de trouble organique, une psychothérapie individuelle ou de couple, une thérapeutique corporelle sont parfois proposées dans un premier temps. Quelle que soit l’origine psychogène ou organique des insuffisances de la fonction érectile, un traitement médicamenteux symptomatique par les inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5 est parfois proposé : sildénafil, tadalafil, vardénafil. Le sildénafil est le médicament de référence de cette famille. L’administration intracaverneuse ou intra-urétrale d’alprostadil (alias prostaglandine E1) est souvent efficace mais plus contraignante. La yohimbine n’est pas plus efficace qu’un placebo.


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22-5 Patients ayant une insuffisance de la fonction érectile

22-5-1 Des médicaments entraînent des insuffisances de la fonction érectile Les médicaments qui exposent aux insuffisances de la fonction érectile sont surtout : – ceux qui diminuent l’afflux de sang, tels que des antihypertenseurs ; – les vasoconstricteurs ; – les sympathomimétiques alpha ; – les médicaments qui exposent aux neuropathies périphériques ; – les médicaments qui ont des effets antiandrogènes ; – et des médicaments qui agissent sur le psychisme. Antihypertenseurs. Les médicaments antihypertenseurs sont principalement : des diurétiques, des bêtabloquants, des inhibiteurs calciques, des inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC), des sartans, des antihypertenseurs centraux tels que la clonidine, la méthyldopa. + Lire le chapitre 2-1 “Patients hypertendus”.

sidiques ou nucléotidiques de la transcriptase inverse du HIV notamment la stavudine, des inhibiteurs de la protéase du HIV, l’étravirine, l’enfuvirtide ; – l’interféron alfa (pégylé ou non) ; – des médicaments à visée cardiovasculaire : le flécaïnide, l’amiodarone, les statines ; – des médicaments utilisés en rhumatologie : le léflunomide, les sels d’or, la sulfasalazine, la mésalazine, l’olsalazine ; des médicaments utilisés dans la goutte : la colchicine, l’allopurinol ; – des immunodépresseurs faibles ayant une activité antipaludique : la chloroquine, l’hydroxychloroquine ; – des immunodépresseurs : la ciclosporine, le tacrolimus ; – un hypoglycémiant : la metformine, car elle induit une carence en vitamine B12 ; – la vitamine B6 (alias pyridoxine) à fortes doses ; – l’almitrine ; – un antabuse : le disulfirame ; – un médicament utilisé dans la maladie de Gaucher : le miglustat ; – les crèmes adhésives dentaires contenant du zinc ; – etc. Il en est de même avec l’alcool en prise chronique. + Lire la fiche E12b “Neuropathies médicamenteuses en bref”.

Vasoconstricteurs. Les médicaments vasoconstricteurs sont surtout : – les triptans ; – certains dérivés de l’ergot de seigle vasoconstricteurs : l’ergotamine, la dihydroergotamine ; – des agonistes dopaminergiques tels que la bromocriptine ; – les sympathomimétiques vasoconstricteurs utilisés comme décongestionnants tels que la pseudoéphédrine, l’oxymétazoline, l’éphédrine, le tuaminoheptane, la naphazoline, la phényléphrine ; – un sympathomimétique alpha : la midodrine ; – la desmopressine, la vasopressine ; – etc.

Antiandrogènes. Les médicaments qui ont un effet antiandrogène sont surtout : – des inhibiteurs de la 5-alpha-réductase : le dutastéride, le finastéride ; – des agonistes de la gonadoréline : la buséréline, la goséréline, la leuproréline, la triptoréline, l’histréline ; – un antagoniste de la gonadoréline : le dégarélix ; – des antiandrogènes non stéroïdiens : le flutamide, le nilutamide, le bicalutamide ; – la spironolactone ; – la cimétidine ; – etc.

Médicaments qui exposent aux neuropathies périphériques. Les médicaments qui causent des neuropathies périphériques sont principalement : – des anticancéreux : le thalidomide, le lénalidomide, le bortézomib, le cisplatine, l’oxaliplatine, le docétaxel, le paclitaxel, le cabazitaxel, l’éribuline, l’ixabépilone, la vinorelbine, la vindésine, la vincristine, la vinflunine, la tasonermine, la cladribine, la nélarabine, la capécitabine, le sorafénib, le bévacizumab, la brentuximab védotine, le trioxyde d’arsenic, le crizotinib ; – des anti-infectieux : la dapsone, la nitrofurantoïne, les fluoroquinolones, le métronidazole, la pentamidine, le linézolide, l’isoniazide, l’éthambutol, l’association sulfaméthoxazole + triméthoprime (alias cotrimoxazole), l’itraconazole, la griséofulvine, l’amphotéricine B, la flucytosine, la telbivudine ; – des antirétroviraux : les inhibiteurs nucléo-

Anxiété. Les médicaments qui entraînent, soit une anxiété, soit des symptômes physiques qui sont confondus avec une anxiété ou deviennent source d’anxiété, sont principalement : – les amphétaminiques et les sympathomimétiques, la sibutramine, la bupropione, la pseudoéphédrine ; – les antidépresseurs dont la duloxétine ; – le modafinil ; – les corticoïdes ; – un bronchodilatateur : la théophylline ; – un médicament utilisé dans la bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) : le roflumilast ; – des médicaments du sevrage tabagique : la varénicline, la nicotine ; – un antiémétique : l’aprépitant ; – un médicament utilisé dans la maladie d’Alzheimer : la mémantine ; – un antiépileptique : le lévétiracétam ; – un médicament antabuse, le disulfirame ;

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– un médicament du maintien de l’abstinence alcoolique, la naltrexone ; – les interférons ; – la lévothyroxine et autres hormones thyroïdiennes ; – les inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5 : le sildénafil, le tadalafil, le vardénafil ; – un immunodépresseur faible ayant une activité antipaludique : la chloroquine ; – la caféine ; – un antifongique : la terbinafine ; – etc. + Lire le chapitre 19-6 “Patients anxieux”. Dépression. Les principaux médicaments qui entraînent ou aggravent des dépressions ou provoquent des idées suicidaires sont surtout : – des médicaments utilisés en neuropsychiatrie : le piracétam, les antiépileptiques, les neuroleptiques, le baclofène, la tétrabénazine, la rasagiline, la sélégiline, les anticholinestérasiques tels que le donépézil, la rivastigmine, la galantamine ; l’indoramine, la flunarizine ; la varénicline ; l’atomoxétine ; l’interféron bêta ; – un médicament antabuse, le disulfirame ; – des médicaments du maintien de l’abstinence alcoolique : l’acamprosate, la naltrexone ; – des médicaments anti-infectieux : les fluoroquinolones, l’interféron alfa (pégylé ou non), la ribavirine, l’enfuvirtide, l’éfavirenz, la rilpivirine, et d’autres antirétroviraux, la méfloquine, la cyclosérine ; – un immunodépresseur faible ayant une activité antipaludique : la chloroquine ; – des médicaments utilisés en urologie : le finastéride, le dutastéride, le flutamide, le nilutamide, le bicalutamide, le diéthylstilbestrol ; – des médicaments à visée cardiovasculaire : le disopyramide, le flécaïnide, des bêtabloquants, la nifédipine, le diltiazem, la clonidine, la moxonidine, la guanfacine, la rilménidine, la méthyldopa ; – des médicaments ayant un effet hormonal : des progestatifs, l’exémestane, la tibolone, le raloxifène, le tamoxifène ; – le tériparatide, l’hormone parathyroïdienne recombinante ; – un hypoglycémiant : la sitagliptine ; – des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) ; – les corticoïdes ; – un médicament utilisé dans l’asthme : le montélukast ; – un médicament utilisé dans la bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) : le roflumilast ; – des rétinoïdes : l’isotrétinoïne, l’alitrétinoïne ; – un diurétique : l’acétazolamide ; – des antifongiques : la terbinafine, la griséofulvine ; – etc. Des comportements suicidaires ont été rapportés avec l’oséltamivir, le méthylphénidate, etc.



Patients ayant une insuffisance de la fonction érectile 22-5 Les antidépresseurs, y compris ceux utilisés dans des indications non psychiatriques tels que la duloxétine, entraînent des idées suicidaires notamment chez les enfants, les adolescents et les adultes jeunes. + Lire le chapitre 19-3 “Patients déprimés”. Et aussi. D’autres médicaments exposent à des insuffisances d’érection, par divers mécanismes : la simvastatine, le bézafibrate, l’anagrélide, le topiramate, la prégabaline, le fébuxostat, le lénalidomide, le sorafénib, la sibutramine, le lopinavir.

22-5-2 Addition de risques d’érection prolongée ou de priapisme

22-5-3 Patients sous vasodilatateur inhibiteur de la phosphodiestérase de type 5 Les médicaments vasodilatateurs inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5 sont utilisés pour leur capacité à augmenter l’afflux de sang dans le pénis. Ce sont : le sildénafil, le tadalafil, le vardénafil. Le sildénafil est le médicament de référence de cette famille et fait partie des traitements intermittents de première ligne, dans les insuffisances de la fonction érectile. Plusieurs de ces médicaments sont utilisés aussi dans l’hypertension artérielle pulmonaire.

22-5-3-1

Tous les médicaments utilisés dans les insuffisances de la fonction érectile sont susceptibles d’être à l’origine d’érections prolongées ou de priapisme. L’association avec un autre médicament ayant cet effet majore le risque. Les médicaments qui exposent à des érections prolongées voire à des priapismes sont principalement : – les inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5 : le sildénafil, le tadalafil, le vardénafil ; – un analogue de la prostaglandine E1 : l’alprostadil ; – des neuroleptiques : l’olanzapine, la quétiapine, la rispéridone ; – des anticoagulants, rarement (la warfarine, les héparines) ; – la testostérone ; – le méthylphénidate, l’atomoxétine ; – la phentolamine ; – le moxisylyte ; – etc.

Mesure à prendre. Le priapisme constitue une urgence en raison du risque d’impuissance définitive en cas d’intervention tardive. Mieux vaut en informer le patient et ne pas associer plusieurs médicaments utilisés dans les insuffisances d’érection.

Éléments du métabolisme des inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5 Les inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5 sont rapidement absorbés par voie orale. La concentration plasmatique maximale est atteinte dans les 30 à 120 minutes. Le sildénafil et le vardénafil sont largement métabolisés par le foie en un métabolite peu actif, principalement par l’isoenzyme CYP 3A4 du cytochrome P450 et dans une moindre mesure par l’isoenzyme CYP 2C9. Le vardénafil est métabolisé par l’isoenzyme CYP 3A5 du cytochrome P450. Le sildénafil est un inhibiteur de l’isoenzyme CYP 2C9. Leur demi-vie d’élimination est d’environ 4 heures. Le tadalafil est principalement transformé en un métabolite inactif par l’isoenzyme CYP 3A4 du cytochrome P450. Sa demivie d’élimination plasmatique est d’environ 18 heures. Ils sont principalement éliminés dans les selles, et dans une moindre mesure dans les urines sous forme de métabolites. Ces éléments du métabolisme des inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5 font prévoir de nombreuses interactions d’ordre pharmacocinétique.

22-5-3-2 Profil d’effets indésirables des inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5 Le profil d’effets indésirables des inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5 est principalement constitué de : – céphalées, bouffées de chaleur, flushs fréquents liés à la vasodilatation ; – troubles cardiovasculaires : palpitations, syncopes, hypertensions, hypotensions, arythmies, tachycardies, accidents vasculaires cérébraux, douleurs de poitrine, infarctus du myocarde, angors instables, en particulier en cas d’antécédents cardiovasculaires ou chez des patients de plus

45 ans, allongement de l’intervalle QT de l’électrocardiogramme, morts subites ; – troubles digestifs : bouches sèches, dyspepsies, douleurs abdominales dosedépendantes, vomissements, diarrhées ; – troubles de la vision : anomalies de la vision des couleurs, dose-dépendantes et réversibles en 3 à 4 heures : visions en bleu ou vert ; neuropathies optiques ischémiques antérieures, photophobies, pertes de vision de durées diverses, allant parfois jusqu’à la cécité définitive ; irritations oculaires, douleurs et rougeurs de l’œil, augmentations de la pression oculaire, occlusions de l’artère rétinienne, hémorragies rétiniennes ; – pertes brutales de l’audition, partielles ou totales, d’une ou des 2 oreilles, souvent définitives, parfois accompagnées de vertiges ; – insomnies, anxiétés, convulsions ; – congestions nasales, épistaxis ; – rétentions hydriques ; – douleurs dans les jambes ou dans le dos, arthralgies, myalgies, paresthésies ; – érections prolongées, priapismes ; – rares atteintes cutanées et atteintes hématologiques ; – photosensibilités avec le vardénafil.

22-5-3-3 Addition de risques d’angor Le sildénafil, le tadalafil et le vardénafil exposent à des crises d’angor. L’association avec un autre médicament ayant cet effet majore le risque. Les médicaments qui exposent aux crises d’angor sont principalement : les médicaments qui diminuent la pression artérielle ; les vasodilatateurs ; les vasoconstricteurs ; et ceux qui entraînent une tachycardie et augmentent le travail cardiaque. Hypotension artérielle. Les médicaments qui diminuent par eux-mêmes la pression artérielle, entraînent une majoration de l’effet hypotenseur des médicaments antihypertenseurs, et exposent à une hypotension orthostatique. Certains de ces médicaments sont utilisés pour le traitement de l’hypertension artérielle. Pour d’autres médicaments, l’hypotension est un effet indésirable : – les alphabloquants tels que le moxisylyte ou ceux utilisés dans l’hypertrophie bénigne de la prostate : l’alfuzosine, la doxazosine, la prazosine, la silodosine, la tamsulosine, la térazosine ; – les dérivés nitrés ; – un antiarythmique : le vernakalant ; – les antidépresseurs imipraminiques ; – un myorelaxant, utilisé aussi dans l’alcoolodépendance : le baclofène ; – la lévodopa et les agonistes dopaminergiques : l’apomorphine, la bromocriptine, la cabergoline, le lisuride, le pergolide, le pramipexole, le ropinirole, la rotigotine ; des inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO) B : la sélégiline, la rasagiline ;


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22-5 Patients ayant une insuffisance de la fonction érectile – un hypoglycémiant : la dapagliflozine de par son effet hypovolémiant ; – un hyperglycémiant : le diazoxide ; – les neuroleptiques de par leur effet alphabloquant ; – des médicaments des troubles de l’érection : des inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5 : le sildénafil, le tadalafil, le vardénafil ; une prostaglandine : l’alprostadil de par leur effet vasodilatateur ; – un inhibiteur de la recapture de la sérotonine utilisé dans l’éjaculation prématurée : la dapoxétine ; – des dérivés des prostaglandines : l’iloprost, l’époprosténol, le tréprostinil ; – des vasodilatateurs : le bosentan, le sitaxentan, l’ambrisentan ; – des antiémétiques : les sétrons ; – les opioïdes ; – la nicotine ; – un antiglaucomateux alpha-2 stimulant : la brimonidine ; – un antiagrégant plaquettaire : le dipyridamole ; – l’adénosine ; – les anesthésiques généraux ; – l’aldesleukine, le cabazitaxel ; – un médicament utilisé dans la xérostomie postradique : l’amifostine. L’alcool en prise aiguë, les poppers abaissent la pression artérielle. + Lire le chapitre 2-1 “Patients hypertendus”. Vasodilatation. Les médicaments vasodilatateurs sont surtout : – les inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5 : le sildénafil, le tadalafil, le vardénafil ; – les dérivés nitrés tels que la trinitrine ; – un antiangoreux : le nicorandil ; – un antihypertenseur : le minoxidil ; – les prostaglandines telles que l’iloprost, l’époprosténol, le latanoprost, le bimatoprost, le travoprost ; – des antagonistes des récepteurs de l’endothéline : le bosentan, le sitaxentan, l’ambrisentan ; – un antabuse : le disulfirame ; – l’adénosine ; – la phentolamine ; – le moxisylyte ; – etc. Vasoconstriction. Les médicaments vasoconstricteurs sont surtout : – les triptans ; – certains dérivés de l’ergot de seigle vasoconstricteurs : l’ergotamine, la dihydroergotamine ; – des agonistes dopaminergiques tels que la bromocriptine ; – les sympathomimétiques vasoconstricteurs utilisés comme décongestionnants tels que la pseudoéphédrine, l’oxymétazoline, l’éphédrine, le tuaminoheptane, la naphazoline, la phényléphrine ; – un sympathomimétique alpha : la midodrine ; – la desmopressine, la vasopressine ; – etc.

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Tachycardie. Les médicaments qui augmentent la fréquence cardiaque et augmentent le travail du muscle cardiaque sont principalement : – un bronchodilatateur : la théophylline ; – la caféine ; – les sympathomimétiques bêta-adrénergiques (alias bêta-2 stimulants) qu’ils soient de courte durée d’action tels que le salbutamol, la terbutaline et le fénotérol, ou d’action prolongée, tels que le salmétérol, le formotérol, l’indacatérol, ainsi que le bambutérol et la ritodrine ; – les sympathomimétiques vasoconstricteurs utilisés comme décongestionnants tels que la pseudoéphédrine, l’oxymétazoline, l’éphédrine, le tuaminoheptane, la naphazoline ; – l’adrénaline ; – les atropiniques ; – des vasodilatateurs : le buflomédil, le cilostazol, le minoxidil ; – les inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5 : le sildénafil, le tadalafil, le vardénafil ; – un hyperglycémiant : le diazoxide ; – le dipyridamole ; – la lévothyroxine et autres hormones thyroïdiennes ; – un antifongique : la caspofungine ; – des immunodépresseurs : le tacrolimus, le sirolimus, le basiliximab, le daclizumab, les immunoglobulines antilymphocytes ; – des anticancéreux : le rituximab, le paclitaxel, le docétaxel, le cabazitaxel, le bévacizumab, le bortézomib, l’imatinib, la clofarabine ; – un inhibiteur de la synthèse des androgènes : l’abiratérone ; – un inhibiteur de la recapture de la noradrénaline utilisé dans les hyperactivités avec déficit de l’attention : l’atomoxétine ; – un psychostimulant : le modafinil ; – un sédatif : le méprobamate ; – les amphétaminiques tels que la bupropione (alias amfébutamone), la sibutramine ; – la venlafaxine, les antidépresseurs imipraminiques ; – la buspirone ; – un antalgique : le néfopam ; – le fenspiride ; – le glatiramère ; – la varénicline ; – un médicament utilisé dans la thrombocytémie : l’anagrélide ; – etc. L’alcool aussi expose aux tachycardies. Et aussi. S’y ajoutent : – le sevrage de bêtabloquant ; – des anticancéreux : le rituximab, le paclitaxel, le docétaxel, le bévacizumab, le pémétrexed, le bortézomib, l’imatinib ; – des hypoglycémiants : la rosiglitazone, la pioglitazone.

Mesure à prendre. Mieux vaut informer les patients angoreux prenant des dérivés nitrés, des risques auxquels ils s’exposent avec la prise conco-

mitante de substances vasodilatatrices telles que le sildénafil, le tadalafil ou le vardénafil. S’assurer avant de prescrire le sildénafil, le tadalafil ou le vardénafil que le patient ne prend pas de dérivé nitré. De même avant toute administration de dérivé nitré, y compris la molsidomine, la linsidomine et le nicorandil, il est prudent d’interroger au préalable le patient sur une éventuelle prise récente de sildénafil, tadalafil ou vardénafil. Les poppers sont des dérivés nitrés et requièrent les mêmes précautions, du fait qu’ils exposent aux mêmes effets indésirables et mêmes interactions médicamenteuses.


Addition de risques de torsades de pointes. Le sildénafil, le tadalafil et le vardénafil exposent à des allongements de l’intervalle QT de l’électrocardiogramme et à des troubles du rythme graves, parfois mortels. L’association avec un autre médicament ayant cet effet majore le risque. Les facteurs qui augmentent le risque de torsades de pointes sont : un intervalle QT long congénital ou acquis ; une association de médicaments exposant aux torsades de pointes ; une hypokaliémie ou un médicament hypokaliémiant ; une bradycardie ou un médicament bradycardisant. Les médicaments qui allongent l’intervalle QT de l’électrocardiogramme et exposent aux torsades de pointes sont principalement : – des antiarythmiques de diverses classes ; classe I : la cibenzoline, le disopyramide, le flécaïnide, l’hydroquinidine, la quinidine ; classe III : l’amiodarone, la dronédarone, le dofétilide, l’ibutilide, le sotalol ; le bépridil ; et aussi : l’adénosine ; le vernakalant ; – un antiangoreux : la ranolazine ; – des vasodilatateurs : le cilostazol, la kétansérine ; – les neuroleptiques, y compris la dompéridone, le cisapride, le dropéridol, le sertindole ; – des fluoroquinolones, particulièrement la moxifloxacine ; – des macrolides, notamment par voie intraveineuse, y compris la spiramycine ; – l’association antibiotique dalfopristine + quinupristine, la clindamycine peut-être ; – des antirétroviraux : l’atazanavir, le darunavir, le saquinavir, le lopinavir, la rilpivirine ; – des antiviraux : le bocéprévir, le télaprévir ; – des antihistaminiques H1, notamment les phénothiazines, tels que la méquitazine, la mizolastine et l’ébastine, et peut-être la rupatadine ; – des antipaludiques : l’halofantrine, la méfloquine, la quinine, l’artéméther + luméfantrine, l’arténimol + pipéraquine ; – des immunodépresseurs faibles ayant



Patients ayant une insuffisance de la fonction érectile 22-5 une activité antipaludique : la chloroquine, l’hydroxychloroquine ; – des antiparasitaires : la pentamidine, le triclabendazole ; – des antifongiques : le fluconazole, le posaconazole, le voriconazole ; – des atropiniques utilisés : dans l’incontinence urinaire tels que le trospium, la toltérodine, la fésotérodine, la solifénacine ; ou dans les bradycardies des nourrissons : le diphémanil ; – des médicaments des troubles de l’érection : le sildénafil, le tadalafil, le vardénafil ; – un chélateur du phosphore : le lanthane ; – des opioïdes, en particulier la méthadone ; – des antiépileptiques : le rufinamide, la rétigabine ; – des antidépresseurs : la venlafaxine, le citalopram, l’escitalopram, des antidépresseurs imipraminiques ; – un “stabilisant” de l’humeur : le lithium ; – un inhibiteur de la recapture de la noradrénaline utilisé dans les hyperactivités avec déficit de l’attention : l’atomoxétine ; – les bêta-2 stimulants : de courte durée d’action tels que le salbutamol, la terbutaline et le fénotérol, et ceux d’action prolongée tels que le salmétérol, le formotérol, l’indacatérol ; ainsi que le bambutérol et la ritodrine ; – un antitussif d’action centrale : la pentoxyvérine ; – des antiémétiques : l’ondansétron, le dolasétron, le granisétron, le palonosétron, le tropisétron ; – des anticancéreux : le sunitinib, le sorafénib, le dasatinib, le nilotinib, le lapatinib, le pazopanib, le vandétanib, le vémurafénib, le crizotinib, le trioxyde d’arsenic, la vinflunine, l’éribuline, le torémifène ; – un stimulant respiratoire utilisé chez le nouveau-né : le doxapram ; – des produits de contraste pour l’imagerie par résonance magnétique tels que le gadobutrol ; – un agoniste des récepteurs de la sérotonine 5-HT4 autorisé dans la constipation : le prucalopride ; – un médicament utilisé dans la maladie de Cushing : le pasiréotide ; – etc. + Lire la fiche E2d “Torsades de pointes médicamenteuses en bref”.

Addition d’effets ototoxiques. Le sildénafil, le tadalafil ou le vardénafil exposent à des atteintes auditives et vestibulaires. L’association avec un autre médicament ayant cet effet majore le risque. Les médicaments ototoxiques sont principalement : – des antibiotiques : les aminosides ; le céfuroxime, la vancomycine, la téicoplanine ; – des antifongiques : l’amphotéricine B, la griséofulvine ; – les diurétiques de l’anse ; – les cytotoxiques dérivés du platine, le docétaxel, la vinblastine, la vindésine et la vinorelbine ;

– un anticancéreux : le thalidomide ; – etc. Les inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5 utilisés dans les troubles de l’érection tels que le sildénafil, le tadalafil et le vardénafil exposent aux surdités brutales. Les lésions sont parfois irréversibles.

Addition de risques de troubles de la vision. Le sildénafil, le tadalafil et le vardénafil exposent à des troubles de la vision. L’association avec un autre médicament ayant cet effet majore le risque. Les médicaments qui exposent aux neuropathies optiques sont surtout : – des anticancéreux : le paclitaxel, le docétaxel, le cisplatine, le fluorouracil, la vincristine, le bortézomib ; – des immunodépresseurs : les anti-TNFalpha (l’étanercept, l’infliximab, l’adalimumab, le golimumab, le certolizumab) ; – des anti-infectieux : le chloramphénicol, le sulfaméthoxazole, le linézolide, le voriconazole, la quinine, l’éthambutol, l’isoniazide, la streptomycine, l’interféron alfa (pégylé ou non), la didanosine ; – les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) ; – un médicament cardiovasculaire : l’amiodarone ; – les diphosphonates ; – un antabuse : le disulfirame ; – un rétinoïde : l’isotrétinoïne ; – un inducteur de l’ovulation : le clomifène ; – un antiépileptique : la vigabatrine ; – des médicaments des troubles de l'érection : le sildénafil, le tadalafil, le vardénafil ; – etc. Il en est de même pour l’alcool en prise chronique.

Mesure à prendre. Le sildénafil, le tadalafil et le vardénafil sont susceptibles d’être à l’origine de troubles visuels graves, parfois d’une cécité. Mieux vaut en informer le patient. Le risque de troubles de la vision est à prendre en compte en particulier chez les patients ayant un antécédent de neuropathie optique ischémique antérieure non artéritique.

22-5-3-5 Inhibiteurs de l’isoenzyme CYP 3A4 : effets du sildénafil, du tadalafil et du vardénafil augmentés Le sildénafil, le tadalafil et le vardénafil sont métabolisés par l’isoenzyme CYP 3A4 du cytochrome P450. Les médicaments qui inhibent l’isoenzyme CYP 3A4 du cytochrome P450 diminuent le métabolisme du sildénafil, du tadalafil et du vardénafil et exposent à une accumulation et à l’augmentation des effets dose-dépendants de ces substances. Les inhibiteurs de l’isoenzyme CYP 3A4 du cytochrome P450 sont principalement : – des médicaments cardiovasculaires : l’amiodarone, la dronédarone, le diltiazem, le vérapamil, la ranolazine ; – des antibiotiques : la plupart des macro-

lides, dont la télithromycine, sauf la spiramycine ; l’association dalfopristine + quinupristine ; et probablement l’acide fusidique ; – des antifongiques azolés : le fluconazole, l’itraconazole, le kétoconazole, le miconazole, le posaconazole, le voriconazole ; – un antiparasitaire : le triclabendazole ; – des antirétroviraux : l’atazanavir, le darunavir, la délavirdine, le fosamprénavir, l’indinavir, le nelfinavir, le ritonavir, le tipranavir ; ainsi que des inhibiteurs enzymatiques parfois associés : le cobicistat ; – des antiviraux : le bocéprévir, le télaprévir ; – un antihistaminique H2 : la cimétidine ; – des anticancéreux : l’imatinib, le lapatinib, le nilotinib, le pazopanib et probablement l’éribuline ; – un antiandrogène non stéroïdien : le bicalutamide ; – un androgène : le danazol probablement ; – des antiémétiques : l’aprépitant, et son précurseur le fosaprépitant ; – des antiépileptiques : le stiripentol, le lacosamide ; – un antiagrégant plaquettaire : le ticagrélor ; – le jus de pamplemousse ; – et à un moindre degré, un antidépresseur : la fluoxétine ; – etc. + Lire la fiche P1 “Le cytochrome P450 en bref”.

22-5-3-6 Inhibiteurs de l’isoenzyme CYP 3A5 : effets du vardénafil augmentés Le vardénafil est métabolisé par l’isoenzyme CYP 3A5 du cytochrome P450. Les inhibiteurs de cette isoenzyme augmentent ses effets. Les médicaments substrats ou inhibiteurs de l’isoenzyme CYP 3A5 du cytochrome P450 sont tous aussi respectivement des substrats ou des inhibiteurs de l’isoenzyme CYP 3A4. Pour la majorité d’entre eux, la voie métabolique principale est l’isoenzyme CYP 3A4. La voie métabolique de l’isoenzyme CYP 3A5 est une voie minoritaire et/ou une voie de substitution lorsque la voie métabolique principale par l’isoenzyme CYP 3A4 est inhibée. + Lire la fiche P1i “Inhibiteurs et substrats de l’isoenzyme CYP 3A5 du cytochrome P450”.


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22-5 Patients ayant une insuffisance de la fonction érectile 22-5-3-7 Inducteurs enzymatiques : effets du sildénafil, du tadalafil et du vardénafil diminués Les médicaments inducteurs enzymatiques augmentent le métabolisme du sildénafil, du tadalafil et du vardénafil et diminuent leurs concentrations plasmatiques. L’arrêt de l’inducteur enzymatique expose à une surdose. Les médicaments inducteurs enzymatiques sont principalement : – des antiépileptiques : la carbamazépine, la fosphénytoïne, le phénobarbital, la phénytoïne, la primidone, le rufinamide ; – des antibactériens : la rifabutine, la rifampicine ; – des antirétroviraux, y compris quelquesuns qui ont aussi un effet inhibiteur de certaines isoenzymes du cytochrome P450 : l’éfavirenz, l’étravirine, le lopinavir, le nelfinavir, la névirapine, le ritonavir ; l’elvitégravir est un inducteur faible du CYP 2C9 ; – un antidépresseur : le millepertuis ; – un vasodilatateur : le bosentan. Et à un moindre degré : – des antiépileptiques : l’oxcarbazépine, l’eslicarbazépine, le lacosamide ; – un psychostimulant : le modafinil ; – un sédatif : le méprobamate ; – un anticancéreux : le vémurafénib (induisant notamment l’isoenzyme CYP 3A4) ; – un antifongique : la griséofulvine ; – des antiémétiques : l’aprépitant et son précurseur le fosaprépitant ; – etc. Le tabac est un inducteur enzymatique. Il induit notamment l’isoenzyme CYP 1A2 du cytochrome P450. L’alcool en prise chronique est inducteur enzymatique. + Lire la fiche P2 “Les inducteurs enzymatiques en bref”.

22-5-3-8 Inhibiteurs de l’isoenzyme CYP 2C9 : effets du sildénafil et du vardénafil augmentés Le sildénafil et le vardénafil sont en partie métabolisés par l’isoenzyme CYP 2C9 du cytochrome P450. Les médicaments qui inhibent cette isoenzyme diminuent le métabolisme du sildénafil et du vardénafil et exposent à l’accumulation et à l’augmentation de leurs effets dosedépendants. Le sildénafil est lui-même aussi un inhibiteur de cette isoenzyme. Les inhibiteurs de l’isoenzyme CYP 2C9 du cytochrome P450 sont principalement : – un antihistaminique H2 : la cimétidine ; – des antifongiques : le fluconazole, le voriconazole, le miconazole ; – des antidépresseurs : la fluoxétine, la fluvoxamine ; – un antiparkinsonien : l’entacapone ; – des médicaments cardiovasculaires : le clopidogrel, le sitaxentan ; – des anticancéreux : l’imatinib, le sorafénib ;

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– des antirétroviraux : le ritonavir, l’étravirine ; – un antiparasitaire : le triclabendazole ; – un médicament utilisé dans les troubles de l’érection : le sildénafil ; – un immunodépresseur : le léflunomide ; – un médicament utilisé dans la mucoviscidose : l’ivacaftor ; – etc. + Lire la fiche P1 “Le cytochrome P450 en bref”.

22-5-3-9 Médicaments métabolisés par l’isoenzyme CYP 2C9 : effets augmentés par le sildénafil Le sildénafil est un inhibiteur de l’isoenzyme CYP 2C9 du cytochrome P450. Il augmente les effets des médicaments métabolisés par cette isoenzyme. Les médicaments métabolisés par l’isoenzyme CYP 2C9 du cytochrome P450 sont principalement : – des médicaments cardiovasculaires : le losartan, l’irbésartan, la fluvastatine, le bosentan, le sitaxentan ; – les antivitamine K ; – la plupart des sulfamides hypoglycémiants ; – un antiépileptique : la phénytoïne ; – un antidépresseur : l’amitriptyline ; – des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) : le parécoxib, le célécoxib, le diclofénac, l’ibuprofène, le flurbiprofène ; – un antirétroviral : l’étravirine ; – un hypo-uricémiant : le fébuxostat ; – des médicaments de l’insuffisance érectile : le sildénafil, le vardénafil ; – etc. + Lire la fiche P1 “Le cytochrome P450 en bref”.

22-5-4 Patients sous alprostadil L’alprostadil, alias prostaglandine E1, est un vasodilatateur, inhibiteur de l’agrégation plaquettaire, administré par voie intracaverneuse ou intra-urétrale. L’alprostadil est globalement jugé efficace par les patients dans 50 % à 75 % des cas, mais est souvent plus ou moins rapidement abandonné en raison de difficultés d’acceptabilité de la technique par le couple.

22-5-4-1 Éléments du métabolisme de l’alprostadil L’alprostadil passe en partie dans la circulation générale après administration intracaverneuse ou intra-urétrale. Il est rapidement métabolisé par oxydation au moment du passage dans la circulation pulmonaire. Il est éliminé dans les urines sous forme de métabolites inactifs.

22-5-4-2 Profil d’effets indésirables de l’alprostadil Le profil d’effets indésirables de l’alprostadil est principalement constitué de : – réactions locales : douleurs péniennes pendant l’érection, priapismes, fibroses du pénis, nodules fibrotiques, hématomes, ecchymoses ; – céphalées, rougeurs du visage ; – troubles cardiovasculaires : hypotensions artérielles, troubles du rythme cardiaque ; – diarrhées ; – rares atteintes cutanées.

22-5-4-3 Addition d’effets hypotenseurs L’alprostadil expose à des hypotensions artérielles. L’association avec un autre médicament ayant cet effet majore le risque. Les médicaments qui diminuent par euxmêmes la pression artérielle, entraînent une majoration de l’effet hypotenseur des médicaments antihypertenseurs, et exposent à une hypotension orthostatique. Certains de ces médicaments sont utilisés pour le traitement de l’hypertension artérielle. Pour d’autres médicaments, l’hypotension est un effet indésirable : – les alphabloquants tels que le moxisylyte ou ceux utilisés dans l’hypertrophie bénigne de la prostate : l’alfuzosine, la doxazosine, la prazosine, la silodosine, la tamsulosine, la térazosine ; – les dérivés nitrés ; – un antiarythmique : le vernakalant ; – les antidépresseurs imipraminiques ; – un myorelaxant, utilisé aussi dans l’alcoolodépendance : le baclofène ; – la lévodopa et les agonistes dopaminergiques : l’apomorphine, la bromocriptine, la cabergoline, le lisuride, le pergolide, le pramipexole, le ropinirole, la rotigotine ; des inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO) B : la sélégiline, la rasagiline ; – un hypoglycémiant : la dapagliflozine de par son effet hypovolémiant ; – un hyperglycémiant : le diazoxide ; – les neuroleptiques de par leur effet alphabloquant ; – des médicaments des troubles de l’érection, vasodilatateurs : des inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5 : le sildénafil, le tadalafil, le vardénafil ; une prostaglandine : l’alprostadil ; – un inhibiteur dit sélectif de la recapture de la sérotonine utilisé dans l’éjaculation prématurée : la dapoxétine ; – des dérivés des prostaglandines : l’iloprost, l’époprosténol, le tréprostinil ; – des vasodilatateurs : le bosentan, le sitaxentan, l’ambrisentan ; – des antiémétiques : les sétrons ; – les opioïdes ; – la nicotine ; – un antiglaucomateux alpha-2 stimulant : la brimonidine ;



Patients ayant une insuffisance de la fonction érectile 22-5 – un antiagrégant plaquettaire : le dipyridamole ; – l’adénosine ; – les anesthésiques généraux ; – l’aldesleukine, le cabazitaxel ; – un médicament utilisé dans la xérostomie postradique : l’amifostine. L’alcool en prise aiguë, les poppers abaissent la pression artérielle. + Lire le chapitre 2-1 “Patients hypertendus”.

22-5-5-3 Addition de risques d’anxiété


La yohimbine a paru exposer à une anxiété. L’association avec un autre médicament ou substance ayant cet effet majore le risque. + Lire le chapitre 19-6 “Patients anxieux”.

22-5-5-4 Et aussi

Amitriptyline, clomipramine : surdose

22-5-5 Patients sous yohimbine La yohimbine est un inhibiteur alpha-2 adrénergique de courte durée d’action : elle s’oppose à l’action des substances sympathomimétiques. Dans les insuffisances de la fonction érectile, son efficacité n’est pas supérieure à de celle du placebo.

22-5-5-1 Éléments du métabolisme de la yohimbine Le métabolisme de la yohimbine n’est pas connu.

22-5-5-2 Profil d’effets indésirables de la yohimbine Le profil d’effets indésirables de la yohimbine est principalement constitué de : – tachycardies, hypertensions artérielles ; – anxiétés, manies, peut-être ; – bronchospasmes ; – syndromes lupiques ; – effets antidiurétiques.

de yohimbine. Une augmentation des concentrations plasmatiques en yohimbine est observée lors de l’association avec l’amitriptyline ou la clomipramine, des antidépresseurs imipraminiques. Synthèse élaborée collectivement par la Rédaction, sans aucun conflit d’intérêts ©Prescrire





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Patients allergiques 24-1

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Autres situations

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Des médicaments augmentent les réactions allergiques

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Éléments du métabolisme des antihistaminiques H1 Profil d’effets indésirables des antihistaminiques H1 Addition d’effets convulsivants Addition d’effets sédatifs Addition d’effets atropiniques Addition de risques de torsades de pointes Addition d’effets hyperglycémiants Addition d’effets hypotenseurs Antagonisme avec les médicaments sérotoninergiques Addition d’effets photosensibilisants Addition de risques de thrombose Addition d’effets extrapyramidaux Addition de risques d’agranulocytose Médicaments néphrotoxiques : surdose de divers antihistaminiques H1

E

n pratique courante, les patients dits “allergiques” sont des patients qui ont des symptômes cliniques liés à un trouble d’hypersensibilité de type I, alias hypersensibilité immédiate. Les symptômes sont la conséquence de réactions immunitaires exagérées ou inappropriées, telles que des conjonctivites allergiques, des rhinites allergiques, des urticaires, des bronchospasmes, des angiœdèmes, des chocs anaphylactiques. Le mécanisme de ces réactions est en général attribué à la production d’anticorps spécifiques après une exposition à un antigène. Il s’agit surtout d’IgE, qui, lors d’une réexposition à cet antigène, provoquent une dégranulation des mastocytes et des basophiles qui libèrent en quantité des médiateurs tels que l’histamine, des leucotriènes, des prostaglandines, etc. Cependant, on observe aussi des symptômes cliniques similaires alors qu’il n’y a pas eu d’antécédent d’exposition à l’antigène et que les IgE ne paraissent pas impliquées : c’est le cas des chocs dits anaphylactoïdes par exemple. Le traitement des manifestations allergiques dépend de leur gravité et de l’inconfort occasionné.

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Inhibiteurs de l’isoenzyme CYP 3A4 : effets de l’ébastine, de la mizolastine et de la loratadine augmentés La diphénhydramine est un inhibiteur de l’isoenzyme CYP 2D6 Inhibiteurs de l’isoenzyme CYP 2D6 : effets de la loratadine et de la méquitazine augmentés Inhibiteurs de la glycoprotéine P : effets de la fexofénadine et de la bilastine augmentés Extraits allergéniques

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Patients sous cromoglicate de sodium

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Désensibilisation par extraits allergéniques

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Patients sous adrénaline

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Rhinite allergique. Le traitement de la rhinite allergique est d’abord l’éviction de l’antigène quand il est connu et évitable. Les antihistaminiques H1 non sédatifs non atropiniques par voie nasale ou orale sont les médicaments de premier choix, notamment la cétirizine et la loratadine. Le cromoglicate de sodium en solution nasale a une efficacité modeste. Les corticoïdes par voie nasale se situent en deuxième ligne car ils exposent à davantage d’effets indésirables. Conjonctivite allergique. Le traitement de la conjonctivite allergique est d’abord l’éviction de l’antigène quand il est connu et évitable. Les antihistaminiques H1 sont les médicaments de premier choix, en collyre d’abord, ou par voie orale en préférant les non sédatifs non atropiniques. Le cromoglicate de sodium en collyre est une alternative. Les corticoïdes locaux exposent à des effets indésirables disproportionnés.

Angiœdème, bronchospasme. L’angiœdème, le bronchospasme et le choc anaphylactique sont des manifestations allergiques graves parfois mortelles. Le traitement de l’angiœdème et du choc anaphylactique repose sur l’adrénaline injectable et un corticoïde. Les antihistaminiques H1 parfois ajoutés sont d’efficacité modeste. En cas de bronchospasme, on associe un bronchodilatateur bêta-2 stimulant, voire l’aminophylline, et un corticoïde. Désensibilisation. La désensibilisation par voie sous-cutanée, spécifique d’un antigène, a une efficacité modeste. Elle expose à des effets indésirables locaux et généraux dont des réactions anaphylactiques sévères voire mortelles, notamment chez des patients atteints d’asthme sévère instable. Les lyophilisats sublinguaux d’extrait de pollen de phléole des prés ont un effet préventif très modeste dans le rhume des foins mais ont des effets indésirables fréquents. Le risque d’anaphylaxie mal cerné rend la balance bénéfices-risques défavorable.


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24-1 Patients allergiques

24-1-1 Des médicaments augmentent les réactions allergiques Certains médicaments interfèrent avec le système immunitaire et sont à l’origine de symptômes similaires à ceux de l’allergie. C’est le cas des inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (IEC), des sartans (alias antagonistes de l’angiotensine II) et de l’aliskirène qui provoquent des angiœdèmes. D’autres médicaments interfèrent avec les mécanismes de compensation lors d’un accident allergique et en aggravent les conséquences : ainsi les bêtabloquants diminuent les réactions cardiovasculaires en cas de choc anaphylactique ou d’hypotension artérielle.

24-1-2 Patients sous antihistaminique H1 Les effets de l’histamine sont surtout liés à deux types de récepteurs appelés H1 et H2. Les effets des récepteurs H1 incluent des contractions des muscles lisses notamment des bronches et de l’intestin, une dilatation et une augmentation de la perméabilité des capillaires. Les effets de l’histamine sur les muscles lisses vasculaires sont liés aux récepteurs H1 et H2. Les autres effets des récepteurs H2 sont la stimulation de la sécrétion gastrique, et l’accélération de la fréquence cardiaque. Un récepteur H3 a été identifié au niveau du système nerveux central et des nerfs périphériques. Les antihistaminiques H1 ont une activité dans les manifestations d’hypersensibilité, activité qui est souvent modeste. Les antistaminiques H1 diffèrent entre eux notamment par l’intensité de leur effet sédatif, l’intensité de leur effet atropinique, leur métabolisme, leur demi-vie d’élimination plasmatique, et leur structure chimique. Les effets cliniques ne sont pas superposables à la classification chimique, ce qui rend cette classification peu pertinente pour soigner. Le seul groupe qui se détache est celui des phénothiazines, assez homogène et avec des propriétés neuroleptiques, telles que la prométhazine (pour les phénothiazines). + Lire le chapitre 19-1 “Patients psychotiques”. Divers autres médicaments ont aussi des propriétés antihistaminiques H1, dans une certaine mesure : ce sont des neuroleptiques, des antidépresseurs, etc. D’autre part, certains antihistaminiques H1 sont utilisés surtout comme antiémétiques ou sédatifs.

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24-1-2-1 Éléments du métabolisme des antihistaminiques H1 La plupart des antihistaminiques H1 les plus anciens, c’est-à-dire les antihistaminiques H1 sédatifs et atropiniques, sont métabolisés au niveau du foie et éliminés par voie urinaire. La méquitazine, par exemple, est métabolisée par l’isoenzyme CYP 2D6 du cytochrome P450. Ils exposent donc probablement à de nombreuses interactions d’ordre pharmacocinétique mais leur métabolisme est le plus souvent peu étudié et mal connu. L’élimination rénale de la plupart des antihistaminiques H1 sédatifs et atropiniques expose à une accumulation en cas d’insuffisance rénale. De même la cétirizine, et la lévocétirizine, un de ses isomères, sont accumulées en cas d’insuffisance rénale. L’ébastine, la mizolastine et la rupatadine sont métabolisées par l’isoenzyme CYP 3A4 du cytochrome P450. Les inhibiteurs de cette isoenzyme produisent une accumulation d’ébastine, de mizolastine et de rupatadine. La loratadine est métabolisée par les isoenzymes CYP 3A4 et CYP 2D6 du cytochrome P450. La fexofénadine est un substrat de la glycoprotéine P. La desloratadine est un métabolite de la loratadine et aussi de la rupatadine. La bilastine est un substrat de la glycoprotéine P. C'est aussi un substrat de transporteurs d'anions organiques. La diphénhydramine est un inhibiteur de l’isoenzyme CYP 2D6.

24-1-2-2 Profil d’effets indésirables des antihistaminiques H1 Les profils d’effets indésirables des antihistaminiques H1 sont divers du fait de l’hétérogénéité de la classe, et sont principalement constitués de : – troubles atropiniques et sédatifs pour certains : la carbinoxamine, la cyproheptadine, la dexchlorphéniramine, la chlorphénamine, l’hydroxyzine, la doxylamine, la méclozine, le diménhydrinate, la diphénhydramine, la bromphéniramine, la buclizine, la niaprazine, le pizotifène, le kétotifène, la triprolidine, la flunarizine (qui est un neuroleptique “caché”), la mépyramine et les phénothiazines : l’acépromazine, l’acéprométazine, l’alimémazine, la prométhazine, la méquitazine. Leurs effets périphériques sont : mydriases, visions troubles liées à un trouble de l’accommodation, bouches sèches, nausées, constipations voire iléus, difficultés à uriner, diminutions de la transpiration, bradycardies transitoires suivies de tachycardies, et parfois crises d’un glaucome aigu par fermeture de l’angle. Les effets atropiniques centraux sont : confusions, désorientations, hallucinations visuelles, agitations, irritabilités, délires, troubles mnésiques, agressivités.

D’autres antihistaminiques H1 n’ont pas d’effet atropinique et sont dits non sédatifs quoiqu’ils aient parfois un effet sédatif chez certains patients : la cétirizine, la lévocétirizine, la loratadine, la desloratadine, l’ébastine, la fexofénadine, la mizolastine, la rupatadine, la bilastine. L’oxatomide n’a pas d’effet atropinique mais il est sédatif ; – troubles de l’équilibre, troubles de la mémoire et de la concentration, confusions, incoordinations motrices, tremblements, avec les phénothiazines et autres antihistaminiques H1 sédatifs ; – convulsions avec la plupart des antihistaminiques H1 sédatifs dont l’oxatomide ; – troubles du rythme cardiaque par allongement de l’intervalle QT de l’électrocardiogramme, bradycardies, tachycardies : les phénothiazines telles que la méquitazine, l’ébastine, la mizolastine, et peut-être la rupatadine ; – hypotensions artérielles liées à l’effet alphabloquant avec les phénothiazines (la prométhazine, l’acépromazine, l’acéprométazine, l’alimémazine, la méquitazine), la carbinoxamine, la bromphéniramine, la buclizine, la chlorphénamine, le diménhydrinate ; – effets extrapyramidaux liés aux effets antidopaminergiques avec les phénothiazines (l’acépromazine, l’acéprométazine, l’alimémazine, la prométhazine, la méquitazine), la niaprazine, la bromphéniramine, la chlorphéniramine, la diphénhydramine, la flunarizine, l’oxatomide ; – effets endocriniens et sexuels : gynécomasties, galactorrhées, hyperprolactinémies, troubles menstruels, troubles sexuels avec les phénothiazines (l’acépromazine, l’acéprométazine, l’alimémazine, la prométhazine, la méquitazine), la flunarizine ; – morts subites de nourrissons avec les phénothiazines (la prométhazine, l’acépromazine, l’acéprométazine, l’alimémazine) ; – augmentations de l’appétit et prises de poids : avec les antihistaminiques H1 ayant une action antisérotoninergique (la cyproheptadine, l’oxatomide), la flunarizine, le pizotifène, le kétotifène, et les phénothiazines (l’acépromazine, l’acéprométazine, l’alimémazine, la prométhazine, la méquitazine) ; – excitations centrales paradoxales avec agitation, tremblements, hallucinations avec les antihistaminiques H1 sédatifs, surtout chez les enfants ; – troubles de la régulation thermique avec les phénothiazines avec risque d’hyperthermie ; – rares réactions d’hypersensibilité ; – rares agranulocytoses avec les phénothiazines ; – troubles thromboemboliques veineux avec les phénothiazines ; – photosensibilisations. Sur les effets indésirables des phénothiazines et de la flunarizine : + Lire aussi le chapitre 19-1 “Patients psychotiques”.



Patients allergiques 24-1 24-1-2-3 Addition d’effets convulsivants Les phénothiazines, la niaprazine, l’oxatomide, la chlorphénamine notamment abaissent le seuil de convulsion. Toute personne bien portante peut convulser dans certaines circonstances. La susceptibilité individuelle est variable. Le seuil de convulsion dépend de facteurs endogènes (notamment génétiques) et exogènes, tels que la fièvre, ou de nombreux médicaments. L’addition de facteurs qui abaissent le seuil de convulsion peut aboutir à une crise convulsive. Les médicaments qui abaissent le seuil de convulsion sont principalement des psychotropes : – les neuroleptiques ; – les antihistaminiques H1 sédatifs tels que la dexchlorphéniramine ; – les antidépresseurs imipraminiques et inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO) ; les antidépresseurs inhibiteurs dits sélectifs de la recapture de la sérotonine ; les antidépresseurs inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline : la venlafaxine, le milnacipran, la duloxétine ; et aussi : la miansérine, la mirtazapine ; – un anxiolytique : la buspirone ; – un “stabilisant” de l’humeur : le lithium ; – les sympathomimétiques ; le méthylphénidate ; – les opioïdes, tout particulièrement le tramadol et le dextropropoxyphène ; – des médicaments de la maladie d’Alzheimer : les anticholinestérasiques (le donépézil, la galantamine, la rivastigmine) et la mémantine ; – les atropiniques ; – un antalgique : le néfopam ; – des antispastiques : le baclofène (utilisé aussi dans l’alcoolodépendance), la fampridine ; – des aides au sevrage tabagique : la bupropione (alias amfébutamone), la varénicline, la nicotine en surdose ; – des antimigraineux : les triptans, des dérivés de l’ergot de seigle tels que l’ergotamine, etc. ; – certains antiépileptiques aggravent ou provoquent parfois des crises convulsives ; – un inhibiteur de la recapture de la noradrénaline utilisé dans les hyperactivités avec déficit de l’attention : l’atomoxétine. Il en est de même pour le sevrage brutal de benzodiazépine. D’autres médicaments qui ne sont pas des psychotropes mais ont des effets indésirables neurologiques centraux sont aussi impliqués : – des antipaludiques : la méfloquine, la quinine et rarement le proguanil ; – des immunodépresseurs faibles ayant une activité antipaludique : la chloroquine, l’hydroxychloroquine ; – des antibiotiques : les quinolones, les bêtalactamines à fortes doses, les carbapénèmes ; – un antirétroviral : l’éfavirenz ;

– les interférons ; – des antifongiques : l’amphotéricine B, la flucytosine ; – des bronchodilatateurs : la théophylline et l’aminophylline ; – certains anticancéreux tels que le busulfan, la carmustine, le chlorambucil, la chlorméthine, le cisplatine, la dacarbazine, l’hydroxycarbamide (alias hydroxyurée), l’ifosfamide, le méthotrexate, le paclitaxel, la procarbazine, la vinblastine, la vincristine, la vindésine ; – des antiémétiques : les sétrons ; – des immunodépresseurs tels que la ciclosporine et le tacrolimus ; – les anesthésiques locaux ; – des vasodilatateurs : le buflomédil, le naftidrofuryl ; – les inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5 : le sildénafil, le tadalafil, le vardénafil ; – un antiarythmique : le flécaïnide ; – des antihypertenseurs : l’aliskirène, la moxonidine, la clonidine ; – des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) tels que l’indométacine ; – les corticoïdes ; – un diphosphonate : l’acide pamidronique ; – des dérivés terpéniques : camphre, eucalyptol, menthol, niaouli en particulier chez les jeunes enfants ; – des produits de contraste tels que le gadopentétate de méglumine. L’alcool abaisse le seuil de convulsion, de même que son sevrage brutal. + Lire la fiche E12a “Médicaments qui abaissent le seuil de convulsion en bref”.

24-1-2-4 Addition d’effets sédatifs Les antihistaminiques H1 dits sédatifs sont : la carbinoxamine, la cyproheptadine, la dexchlorphéniramine, la chlorphénoxamine, l’hydroxyzine, la doxylamine, la méclozine, le diménhydrinate, la diphénhydramine, la bromphéniramine, la buclizine, la niaprazine, la flunarizine, le pizotifène, l’oxatomide, la mépyramine, et les phénothiazines : l’acépromazine, l’acéprométazine, l’alimémazine, la prométhazine, la méquitazine. Cependant, des antihistaminiques H1 dits non sédatifs ont parfois un effet sédatif chez certains patients. L’altération de la vigilance rend dangereuses certaines activités, dont l’utilisation de machines et véhicules. Elle augmente le risque de chutes des personnes âgées, et de troubles cognitifs. L’association de médicaments sédatifs accroît la sédation. Les médicaments sédatifs sont principalement : – les opioïdes (antalgiques, antitussifs et traitements de substitution) ; – les antiépileptiques ; – les neuroleptiques, dont l’indoramine ; – les hypnotiques, les benzodiazépines et apparentés, le rameltéon ; – les anxiolytiques non benzodiazépines, tels que les carbamates, la buspirone ;

– les antidépresseurs et plus particulièrement ceux qui ont des effets sédatifs marqués : l’amitriptyline, la clomipramine, la doxépine, la maprotiline, la miansérine, la mirtazapine, la trimipramine, mais aussi les inhibiteurs dits sélectifs de la recapture de la sérotonine ; – les antihistaminiques H1 sédatifs, dont le pizotifène ; – les antihypertenseurs centraux, tels que la clonidine, la guanfacine, la méthyldopa, la moxonidine ; – des myorelaxants : le dantrolène, la tizanidine, le méthocarbamol, le baclofène (utilisé aussi dans l’alcoolodépendance) ; – un anticancéreux : le thalidomide ; – etc. Il en est de même pour l’alcool. De plus, opioïdes, benzodiazépines, oxybate de sodium, exposent aux dépressions respiratoires.

24-1-2-5 Addition d’effets atropiniques Certains antihistaminiques H1 ont un effet atropinique : la carbinoxamine, la cyproheptadine, la dexchlorphéniramine, la chlorphénamine, l’hydroxyzine, la doxylamine, la méclozine, le diménhydrinate, la diphénhydramine, la bromphéniramine, la buclizine, la niaprazine, la flunarizine, le pizotifène, la mépyramine et les phénothiazines : l’acépromazine, l’acéprométazine, l’alimémazine, la prométhazine, la méquitazine. Associer des médicaments atropiniques expose à l’addition de leurs effets indésirables. Certains patients y sont davantage sensibles. Les patients âgés sont plus sensibles aux effets indésirables centraux des atropiniques. Les patients ayant une prédisposition, notamment une hypertrophie bénigne de la prostate, des troubles du transit intestinal, un angle iridocornéen étroit sont particulièrement exposés à une aggravation de leur trouble. Les médicaments dont l’effet atropinique est exploité en thérapeutique, sont principalement : – l’atropine et la scopolamine ; – certains antiparkinsoniens atropiniques, tels que le bipéridène, le trihexyphénidyle, la tropatépine, et dans une moindre mesure l’amantadine ; – les antispasmodiques atropiniques utilisés dans diverses douleurs tels que le tiémonium, le clidinium ; – les antispasmodiques atropiniques utilisés dans les incontinences urinaires par impériosité, tels que l’oxybutynine, le flavoxate, la solifénacine, la toltérodine, la fésotérodine, le trospium ; – des bronchodilatateurs tels que l’ipratropium, le tiotropium ; – des antitussifs antihistaminiques H1 : l’alimémazine, la chlorphénamine, l’oxomémazine, le piméthixène, la prométhazine ; – des mydriatiques en collyre : l’atropine, le cyclopentolate ; – etc.


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24-1 Patients allergiques Les médicaments dont les effets atropiniques sont non désirés et gênants se trouvent dans diverses classes thérapeutiques. Ce sont : – les antidépresseurs imipraminiques ; – la plupart des antihistaminiques H1 sédatifs ; – un antiarythmique : le disopyramide ; – un antalgique : le néfopam ; – des antiémétiques neuroleptiques ou antihistaminiques H1 ; – de nombreux neuroleptiques, notamment la plupart des phénothiazines et la clozapine, la loxapine, le pimozide (par contre, l’halopéridol a un effet atropinique faible) ; – un médicament utilisé dans la maladie d’Alzheimer : la mémantine ; – etc. + Lire la fiche M1 “Le syndrome atropinique en bref”.

24-1-2-6 Addition de risques de torsades de pointes Certains antihistaminiques H1 ont des effets indésirables cardiaques et exposent à des troubles du rythme : les phénothiazines (l’acépromazine, l’acéprométazine, l’alimémazine, la prométhazine, la méquitazine), l’ébastine et la mizolastine et peutêtre la rupatadine. Ces antihistaminiques H1 exposent à un allongement de l’intervalle QT de l’électrocardiogramme, et exposent à des troubles du rythme ventriculaire graves, notamment des torsades de pointes. L’association avec un autre médicament qui allonge l’intervalle QT augmente ce risque. Les autres facteurs de torsades de pointes sont : un intervalle QT long congénital ou acquis. Certains facteurs associés exposent aux torsades de pointes : une hypokaliémie ou un médicament hypokaliémiant ; une bradycardie ou un médicament bradycardisant ; un inhibiteur du métabolisme du médicament exposant au risque de surdose, avec torsades de pointes. Les médicaments qui allongent l’intervalle QT de l’électrocardiogramme et exposent aux torsades de pointes sont principalement : – des antiarythmiques de diverses classes ; classe I : la cibenzoline, le disopyramide, le flécaïnide, l’hydroquinidine, la quinidine ; classe III : l’amiodarone, la dronédarone, le dofétilide, l’ibutilide, le sotalol ; le bépridil ; et aussi : l’adénosine ; le vernakalant ; – un antiangoreux : la ranolazine ; – des vasodilatateurs : le cilostazol, la kétansérine ; – les neuroleptiques, y compris la dompéridone, le cisapride, le dropéridol, le sertindole ; – des fluoroquinolones, particulièrement la moxifloxacine ; – des macrolides, notamment par voie intraveineuse, y compris la spiramycine ; – l’association antibiotique dalfopristine + quinupristine, la clindamycine peut-être ;

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– des antirétroviraux : l’atazanavir, le darunavir, le saquinavir, le lopinavir, la rilpivirine ; – des antiviraux : le bocéprévir, le télaprévir ; – des antihistaminiques H1, notamment les phénothiazines, tels que la méquitazine, la mizolastine et l’ébastine, et peut-être la rupatadine ; – des antipaludiques : l’halofantrine, la méfloquine, la quinine, l’artéméther + luméfantrine, l’arténimol + pipéraquine ; – des immunodépresseurs faibles ayant une activité antipaludique : la chloroquine, l’hydroxychloroquine ; – des antiparasitaires : la pentamidine, le triclabendazole ; – des antifongiques : le fluconazole, le posaconazole, le voriconazole ; – des atropiniques utilisés : dans l’incontinence urinaire tels que le trospium, la toltérodine, la fésotérodine, la solifénacine ; ou dans les bradycardies des nourrissons : le diphémanil ; – des médicaments des troubles de l’érection : le sildénafil, le tadalafil, le vardénafil ; – un chélateur du phosphore : le lanthane ; – des opioïdes, en particulier la méthadone ; – des antiépileptiques : le rufinamide, la rétigabine ; – des antidépresseurs : la venlafaxine, le citalopram, l’escitalopram, des antidépresseurs imipraminiques ; – un “stabilisant” de l’humeur : le lithium ; – un inhibiteur de la recapture de la noradrénaline utilisé dans les hyperactivités avec déficit de l’attention : l’atomoxétine ; – les bêta-2 stimulants : de courte durée d’action tels que le salbutamol, la terbutaline et le fénotérol, et ceux d’action prolongée tels que le salmétérol, le formotérol, l’indacatérol ; ainsi que le bambutérol et la ritodrine ; – un antitussif d’action centrale : la pentoxyvérine ; – des antiémétiques : l’ondansétron, le dolasétron, le granisétron, le palonosétron, le tropisétron ; – des anticancéreux : le sunitinib, le sorafénib, le dasatinib, le nilotinib, le lapatinib, le pazopanib, le vandétanib, le vémurafénib, le crizotinib, le trioxyde d’arsenic, la vinflunine, l’éribuline, le torémifène ; – un stimulant respiratoire utilisé chez le nouveau-né : le doxapram ; – des produits de contraste pour l’imagerie par résonance magnétique tels que le gadobutrol ; – un agoniste des récepteurs de la sérotonine 5-HT4 autorisé dans la constipation : le prucalopride ; – un médicament utilisé dans la maladie de Cushing : le pasiréotide ; – etc. + Lire la fiche E2d “Torsades de pointes médicamenteuses en bref”.

Mesure à prendre. Il n’est pas justifié d’exposer un patient aux troubles du rythme cardiaque graves liés à l’utilisation de l’ébastine ou de la mizolastine en association avec un médicament ayant cet effet ni avec un inhibiteur de l’isoenzyme CYP 3A4 du cytochrome P450 tel qu’un macrolide ou un antifongique azolé. Ne pas associer ces médicaments et choisir une autre solution. 24-1-2-7 Addition d’effets hyperglycémiants Les phénothiazines (l’acépromazine, l’acéprométazine, l’alimémazine, la prométhazine, la méquitazine) augmentent la glycémie. L'association avec un autre médicament ayant cet effet majore le risque. Les phénothiazines s’opposent au traitement du diabète. Les médicaments qui exposent aux hyperglycémies sont principalement : – les corticoïdes et le tétracosactide ; – les neuroleptiques ; – la lévothyroxine et autres hormones thyroïdiennes ; – les inhibiteurs nucléosidiques ou nucléotidiques de la transcriptase inverse du HIV, les inhibiteurs de la protéase du HIV ; – les diurétiques thiazidiques et apparentés, les diurétiques de l’anse ; – une statine : la rosuvastatine ; – un hypernatrémiant : le tolvaptan ; – des immunodépresseurs : la ciclosporine et le tacrolimus, le sirolimus, l’évérolimus ; – le danazol ; – l’hormone de croissance : la somatropine ; – les agonistes et les antagonistes de la gonadoréline ; – un estrogène de synthèse : le diéthylstilbestrol ; – un agoniste de la vasopressine hyperglycémiant : le diazoxide ; – l’interféron alfa (pégylé ou non) ; – des anticancéreux : le trioxyde d’arsenic, le temsirolimus ; – les bêta-2 stimulants : de courte durée d’action, tels que le salbutamol, la terbutaline et le fénotérol, et ceux d’action prolongée, tels que le salmétérol, le formotérol, l’indacatérol ; ainsi que le bambutérol et la ritodrine ; – l’acide nicotinique ; – un antituberculeux : l’isoniazide ; – un médicament du sevrage tabagique : la varénicline. Certains médicaments exposent selon les circonstances aux hypoglycémies ou aux hyperglycémies : – des antibiotiques : les fluoroquinolones ; – un antiparasitaire : la pentamidine ; – des analogues de la somatostatine : le lanréotide et l’octréotide ; – les antihypertenseurs d’action centrale : la clonidine, etc. ; – un myorelaxant, utilisé aussi dans l’alcoolodépendance : le baclofène ; – un cytotoxique : le cyclophosphamide. + Lire le chapitre 4-1 “Patients diabétiques”.



Patients allergiques 24-1 24-1-2-8 Addition d’effets hypotenseurs Les phénothiazines, la carbinoxamine, abaissent la pression artérielle par un effet alphabloquant. Les associer avec un autre médicament ayant cet effet majore le risque. Les médicaments qui diminuent par euxmêmes la pression artérielle, entraînent une majoration de l’effet hypotenseur des médicaments antihypertenseurs, et exposent à une hypotension orthostatique. Certains de ces médicaments sont utilisés pour le traitement de l’hypertension artérielle. Pour d’autres médicaments, l’hypotension est un effet indésirable : – les alphabloquants tels que le moxisylyte ou ceux utilisés dans l’hypertrophie bénigne de la prostate : l’alfuzosine, la doxazosine, la prazosine, la silodosine, la tamsulosine, la térazosine ; – les dérivés nitrés ; – un antiarythmique : le vernakalant ; – les antidépresseurs imipraminiques ; – un myorelaxant, utilisé aussi dans l’alcoolodépendance : le baclofène ; – la lévodopa et les agonistes dopaminergiques : l’apomorphine, la bromocriptine, la cabergoline, le lisuride, le pergolide, le pramipexole, le ropinirole, la rotigotine ; des inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO) B : la sélégiline, la rasagiline ; – un hypoglycémiant : la dapagliflozine de par son effet hypovolémiant ; – un hyperglycémiant : le diazoxide ; – les neuroleptiques de par leur effet alphabloquant ; – des médicaments des troubles de l’érection, vasodilatateurs : des inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5 : le sildénafil, le tadalafil, le vardénafil ; une prostaglandine : l’alprostadil ; – un inhibiteur dit sélectif de la recapture de la sérotonine utilisé dans l’éjaculation prématurée : la dapoxétine ; – des dérivés des prostaglandines : l’iloprost, l’époprosténol, le tréprostinil ; – des vasodilatateurs : le bosentan, le sitaxentan, l’ambrisentan ; – des antiémétiques : les sétrons ; – les opioïdes ; – la nicotine ; – un antiglaucomateux alpha-2 stimulant : la brimonidine ; – un antiagrégant plaquettaire : le dipyridamole ; – l’adénosine ; – les anesthésiques généraux ; – l’aldesleukine, le cabazitaxel ; – un médicament utilisé dans la xérostomie postradique : l’amifostine. L’alcool en prise aiguë, les poppers abaissent la pression artérielle. + Lire le chapitre 2-1 “Patients hypertendus”.

24-1-2-9 Antagonisme avec les médicaments sérotoninergiques Certains antihistaminiques H1 tels que la carbinoxamine, la cyproheptadine, ont un effet antisérotoninergique. Ils s’opposent à l’effet des antidépresseurs sérotoninergiques. + Lire le chapitre 19-3 “Patients déprimés”.

24-1-2-10 Addition d’effets photosensibilisants Les phénothiazines sont photosensibilisantes. L'association avec un autre médicament ayant cet effet majore le risque. Les médicaments photosensibilisants sont principalement : – les psoralènes ; – des agents photosensibilisants utilisés pour le traitement de certains cancers : la témoporfine et le porfimère ; – un agent utilisé pour majorer l’effet du laser dans certaines dégénérescences maculaires liées à l’âge : la vertéporfine ; – des antibiotiques : les cyclines et les fluoroquinolones notamment, et aussi les sulfamides ; – des antifongiques : la griséofulvine, la terbinafine, le voriconazole ; – des antiviraux : la ribavirine, le tipranavir ; – des médicaments de la lèpre : la clofazimine, la dapsone ; – un antihelminthique : le pyrvinium ; – des antituberculeux : le pyrazinamide, l’isoniazide ; – des médicaments à visée cardiovasculaire : l’amiodarone, la quinidine, le furosémide, l’hydrochlorothiazide, le triamtérène, l’acétazolamide notamment ; et aussi : les inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC) et certains sartans ; la nifédipine, le diltiazem ; le nicorandil ; le flécaïnide ; le bézafibrate, le fénofibrate ; le ticagrélor ; – un médicament utilisé dans la fibrose pulmonaire : la pirfénidone ; – des psychotropes : les phénothiazines, le millepertuis notamment ; et aussi des antidépresseurs : la fluoxétine, la venlafaxine ; des antiépileptiques : la carbamazépine, la lamotrigine ; – des médicaments utilisés en cancérologie : le méthotrexate notamment, et aussi le fluorouracil, le flutamide, le vandétanib, le vémurafénib ; – des antiémétiques : l’aprépitant, et son précurseur le fosaprépitant ; – des médicaments utilisés en rhumatologie : des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) par voie orale, ou en application cutanée, notamment le kétoprofène, les sels d’or ; – des médicaments des colites inflammatoires : la sulfasalazine, la mésalazine, l’olsalazine ;

– un antipaludique : la quinine ; – des immunodépresseurs faibles ayant une activité antipaludique, utilisés aussi dans les lucites : la chloroquine, l’hydroxychloroquine ; – des antiacnéiques : le peroxyde de benzoyle, l’acide azélaïque ; – les rétinoïdes : l’isotrétinoïne, l’adapalène, la trétinoïne, l’alitrétinoïne, le tazarotène ; – des médicaments utilisés en urologie : le vardénafil, la duloxétine ; – etc. + Lire la fiche E3a “Photosensibilisations médicamenteuses en bref”.

24-1-2-11 Addition de risques de thrombose Les phénothiazines utilisées comme neuroleptiques augmentent le risque de thrombose. L’association avec un autre médicament ayant cet effet majore le risque. Le risque n’est pas connu pour les phénothiazines utilisées comme antihistaminiques H1.

24-1-2-12 Addition d’effets extrapyramidaux Les antihistaminiques H1 du groupe des phénothiazines (l’acépromazine, l’acéprométazine, l’alimémazine, la prométhazine, la méquitazine), l’oxatomide et la niaprazine exposent à des symptômes extrapyramidaux. L'association avec un autre médicament ayant cet effet majore le risque. Les médicaments qui causent ou aggravent des troubles extrapyramidaux sont principalement : – les neuroleptiques antipsychotiques ; – les neuroleptiques “cachés” proposés comme antiallergiques tels que l’alimémazine, la prométhazine, comme traitement des migraines tels que la flunarizine, comme traitement des troubles du sommeil tels que l’acéprométazine ; – les neuroleptiques antiémétiques tels que le métoclopramide, l’alizapride et la métopimazine ; – des antiémétiques : les sétrons ; – certains antidépresseurs notamment les inhibiteurs dits sélectifs de la recapture de la sérotonine (IRS) ; – un anxiolytique : la buspirone ; – la trimétazidine ; – les anticholinestérasiques utilisés dans la maladie d’Alzheimer ; – des inhibiteurs calciques notamment le diltiazem, le vérapamil, l’amlodipine ; – un antiépileptique : l’acide valproïque ; – un immunodépresseur faible ayant une activité antipaludique : la chloroquine ; – etc.


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24-1 Patients allergiques 24-1-2-13 Addition de risques d’agranulocytose Les antihistaminiques H1 du groupe des phénothiazines exposent parfois à des agranulocytoses. Les conséquences cliniques des agranulocytoses conduisent, par prudence, à éviter de les associer avec un médicament ayant des effets indésirables hématologiques analogues. Les médicaments qui exposent aux agranulocytoses sont surtout : – les cytotoxiques ; – des antibiotiques : le chloramphénicol, l’association sulfaméthoxazole + triméthoprime (alias cotrimoxazole), la vancomycine, la téicoplanine, le linézolide ; – des antifongiques : la terbinafine, la griséofulvine, le posaconazole, la flucytosine ; – un antiparasitaire : la pyriméthamine ; – des immunodépresseurs faibles ayant une activité antipaludique : la chloroquine, l’hydroxychloroquine ; – divers immunodépresseurs : l’acide mycophénolique, l’azathioprine, le sirolimus, l’évérolimus, le méthotrexate, les anti-TNF alpha (l’étanercept, l’infliximab, l’adalimumab, le golimumab, le certolizumab), le léflunomide ; – d’autres médicaments utilisés notamment dans la polyarthrite rhumatoïde ou les colites inflammatoires : l’anakinra, la pénicillamine, les sels d’or, la sulfasalazine, l’olsalazine, la mésalazine ; – les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), la noramidopyrine ; – des psychotropes : la carbamazépine, la clozapine, la miansérine ; – des médicaments de la goutte : la colchicine, l’allopurinol ; – des chélateurs : la défériprone, le déférasirox ; – les antithyroïdiens ; – un antiagrégant plaquettaire : la ticlopidine ; – un antirétroviral : la zidovudine ; – les inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC), rarement ; – etc.

24-1-2-14 Médicaments néphrotoxiques : surdose de divers antihistaminiques H1 La plupart des antihistaminiques H1 les plus anciens sédatifs et atropiniques, ainsi que la cétirizine, la lévocétirizine, la féxofénadine, l’hydroxyzine, la loratadine, la desloratadine, sont éliminés par voie rénale, le plus souvent après un métabolisme hépatique mal connu.

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Une diminution de la fonction rénale produit une accumulation de ces antihistaminiques H1, et donc expose à une augmentation des effets dose-dépendants, notamment les effets sédatifs et atropiniques pour les plus anciens.

Des médicaments exposent à une insuffisance rénale fonctionnelle : diurétiques, AINS, IEC, sartans et aliskirène. Certains médicaments exposent à une insuffisance rénale fonctionnelle. Les diurétiques, les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), les inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC), les sartans et l’aliskirène exposent à une insuffisance rénale fonctionnelle par divers mécanismes. Les diurétiques provoquent une natriurèse élevée qui expose à une hypovolémie et ainsi à une insuffisance rénale fonctionnelle. Les AINS, par leur effet inhibiteur de la synthèse des prostaglandines, diminuent la perfusion rénale chez les personnes dont la perfusion glomérulaire est dépendante de l’effet vasodilatateur des prostaglandines : en cas par exemple d’hypovolémie, de déshydratation, d’insuffisance cardiaque, de sténose de l’artère rénale. Les IEC, les sartans et l’aliskirène inhibent la régulation de la perfusion glomérulaire.

D’autres médicaments exposent à une insuffisance rénale organique. De très nombreux médicaments exposent à une insuffisance rénale organique, dont surtout : – des anti-infectieux : les aminosides, la vancomycine, la téicoplanine, la céfalotine, les polymyxines telles que la colistine, les fluoroquinolones, l’amphotéricine B, l’aciclovir, le valaciclovir, le ténofovir, la rilpivirine, l’adéfovir, le ganciclovir, le cidofovir, la pentamidine, le foscarnet, le voriconazole ; – des anticancéreux : le méthotrexate, le carboplatine, le cisplatine, l’oxaliplatine, l’ifosfamide, le raltitrexed, le sorafénib, l’éribuline, le cabazitaxel, l’aldesleukine ; – des immunodépresseurs : la ciclosporine, le tacrolimus, le sirolimus, l’évérolimus ; – les immunoglobulines intraveineuses ; – des chélateurs : le déférasirox, la déféroxamine ; – un agent osmotique : le mannitol ; – un “stabilisant” de l’humeur : le lithium ; – les produits de contraste iodés ; – un antiagrégant plaquettaire : le ticagrélor ; – des hypolipidémiants : les fibrates ; – des hypoglycémiants : l’exénatide, le liraglutide ; – etc. + Lire la fiche P4 “Rein et médicaments en bref”.

24-1-2-15 Inhibiteurs de l’isoenzyme CYP 3A4 : effets de l’ébastine, de la mizolastine et de la loratadine augmentés L’ébastine, la mizolastine, la loratadine, la rupatadine, sont métabolisées par l’isoenzyme CYP 3A4 du cytochrome P450. Les médicaments qui inhibent cette isoenzyme en diminuent le métabolisme, et exposent aux accumulations et à l’augmentation des effets dose-dépendants, notamment les troubles du rythme cardiaque graves de type torsades de pointes avec l’ébastine et la mizolastine. Les inhibiteurs de l’isoenzyme CYP 3A4 du cytochrome P450 sont principalement : – des médicaments cardiovasculaires : l’amiodarone, la dronédarone, le diltiazem, le vérapamil, la ranolazine ; – des antibiotiques : la plupart des macrolides, dont la télithromycine, sauf la spiramycine ; l’association dalfopristine + quinupristine ; et probablement l’acide fusidique ; – des antifongiques azolés : le fluconazole, l’itraconazole, le kétoconazole, le miconazole, le posaconazole, le voriconazole ; – un antiparasitaire : le triclabendazole ; – des antirétroviraux : l’atazanavir, le darunavir, la délavirdine, le fosamprénavir, l’indinavir, le nelfinavir, le ritonavir, le tipranavir ; ainsi que des inhibiteurs enzymatiques parfois associés : le cobicistat ; – des antiviraux : le bocéprévir, le télaprévir ; – un antihistaminique H2 : la cimétidine ; – des anticancéreux : l’imatinib, le lapatinib, le nilotinib, le pazopanib et probablement l’éribuline ; – un antiandrogène non stéroïdien : le bicalutamide ; – un androgène : le danazol probablement ; – des antiémétiques : l’aprépitant, et son précurseur le fosaprépitant ; – des antiépileptiques : le stiripentol, le lacosamide ; – un antiagrégant plaquettaire : le ticagrélor ; – le jus de pamplemousse ; – et à un moindre degré, un antidépresseur : la fluoxétine ; – etc. + Lire la fiche P1 “Le cytochrome P450 en bref”.

24-1-2-16 La diphénhydramine est un inhibiteur de l’isoenzyme CYP 2D6 La diphénhydramine est un inhibiteur de l’isoenzyme CYP 2D6 du cytochrome P450. Elle expose à une accumulation des médicaments métabolisés par cette isoenzyme. Elle expose à une diminution de l’efficacité des médicaments qui sont transformés en métabolite actif par l’isoenzyme CYP 2D6 du cytochrome P450.



Patients allergiques 24-1 Les médicaments métabolisés par l’isoenzyme CYP 2D6 du cytochrome P450 sont principalement : – un anticancéreux : le bortézomib ; – des antiarythmiques : le flécaïnide, la propafénone, la mexilétine, le vernakalant ; – des bêtabloquants : le métoprolol, le carvédilol, le nébivolol, le propranolol ; – un vasodilatateur : le buflomédil ; – des antihistaminiques H1 : la loratadine, la méquitazine ; – des opioïdes : la codéine, la dihydrocodéine, l’oxycodone, le tramadol, le dextrométhorphane ; – un antimigraineux : l’almotriptan ; – des antidépresseurs : l’amitriptyline, la nortriptyline ; la venlafaxine ; la mirtazapine ; la duloxétine ; le moclobémide ; – un inhibiteur de la recapture de la noradrénaline utilisé dans l’hyperactivité avec déficit de l’attention : l’atomoxétine ; – des neuroleptiques : l’aripiprazole, la perphénazine, le pimozide, la rispéridone, le sertindole, la thioridazine, l’halopéridol ; – des médicaments de la maladie d’Alzheimer : le donépézil, la galantamine ; – un alphabloquant utilisé en urologie : la tamsulosine ; – un antipaludique : la luméfantrine ; – un psychotrope utilisé en urologie et en neuropsychiatrie : la duloxétine ; – des atropiniques utilisés dans l'incontinence urinaire : la toltérodine, la fésotérodine ; – un inhibiteur dit sélectif de la recapture de la sérotonine utilisé dans l’éjaculation prématurée : la dapoxétine ; – etc. Le tamoxifène est métabolisé en un métabolite actif par l’isoenzyme CYP 2D6 du cytochrome P450. La rispéridone est métabolisée en palipéridone, un métabolite actif, par l’isoenzyme CYP 2D6 du cytochrome P450. + Lire la fiche P1 “Le cytochrome P450 en bref”.

24-1-2-17 Inhibiteurs de l’isoenzyme CYP 2D6 : effets de la loratadine, de la méquitazine augmentés La loratadine et la méquitazine sont métabolisées par l’isoenzyme CYP 2D6 du cytochrome P450. Les médicaments qui inhibent cette isoenzyme diminuent le métabolisme de la loratadine et de la méquitazine avec un risque d’accumulation et d’augmentation des effets dosedépendants. Les inhibiteurs de l’isoenzyme CYP 2D6 du cytochrome P450 sont principalement : – un antihistaminique H2 : la cimétidine ; – des médicaments cardiovasculaires : l’amiodarone, la dronédarone, la propafénone, la quinidine, l’hydroquinidine, le vernakalant, la ranolazine, le ticagrélor ; – des antidépresseurs : le citalopram, l’escitalopram, la fluoxétine, la paroxétine, la sertraline, la venlafaxine, la duloxétine ;

– un antimigraineux : le rizatriptan ; – un amphétaminique utilisé dans le sevrage tabagique : la bupropione (alias amfébutamone) ; – des neuroleptiques : l’halopéridol, l’asénapine ; – un antihistaminique H1 : la diphénhydramine ; – un antiépileptique : le stiripentol ; – un hypouricémiant : le fébuxostat ; – un calcimimétique pour le traitement de l’hyperparathyroïdie secondaire de l’insuffisance rénale : le cinacalcet ; – des anti-infectieux : la quinine, la luméfantrine, la télithromycine, la terbinafine ; – les inhibiteurs enzymatiques parfois associés avec des antirétroviraux : le ritonavir, le cobicistat ; – un antiagrégant plaquettaire : la ticlopidine ; – des anticancéreux : le sorafénib, l’imatinib, le pazopanib ; – un inhibiteur de la synthèse des androgènes : l’abiratérone ; – un anti-inflammatoire non stéroïdien : le célécoxib ; – etc. + Lire la fiche P1 “Le cytochrome P450 en bref”.

24-1-2-18 Inhibiteurs de la glycoprotéine P : effets de la fexofénadine et de la bilastine augmentés La fexofénadine et la bilastine sont des substrats de la glycoprotéine P, ce qui fait prévoir leur accumulation quand elles sont associées avec un inhibiteur de la glycoprotéine P. Les inhibiteurs de la glycoprotéine P sont principalement : – des inhibiteurs calciques : le diltiazem, le vérapamil, la nicardipine, le bépridil ; – des antiarythmiques : l’amiodarone, la dronédarone, l’hydroquinidine, la quinidine, la propafénone ; – une statine : l’atorvastatine ; – des antiagrégants plaquettaires : le dipyridamole, le ticagrélor ; – un antiangoreux : la ranolazine ; – des antibiotiques macrolides : la clarithromycine, l’érythromycine, la fidaxomicine ; – des antifongiques azolés : l’itraconazole, le kétoconazole ; – des antirétroviraux : le ritonavir, le saquinavir, la rilpivirine ; ainsi qu’un inhibiteur enzymatique parfois associé avec des antirétroviraux, le cobicistat ; – des antiviraux : le télaprévir, le bocéprévir ; – un immunodépresseur : la ciclosporine ; – des anticancéreux : le lapatinib, l’éribuline, le vandétanib, le vémurafénib, l’axitinib, le crizotinib ; – un antiépileptique : la rétigabine ; – un médicament utilisé dans la mucoviscidose : l’ivacaftor.

La plupart des inhibiteurs de l’isoenzyme CYP 3A4 du cytochrome P450 sont des inhibiteurs de la glycoprotéine P. + Lire la fiche P1a “Inhibiteurs et substrats de l’isoenzyme CYP 3A4 du cytochrome P450”. + Lire la fiche P5 “La glycoprotéine P en bref”.

24-1-2-19 Extraits allergéniques Il est vraisemblable que les antihistaminiques H1 perturbent les réponses aux tests allergéniques.

Mesure à prendre. Mieux vaut arrêter la prise d’antihistaminiques H1 quelques jours avant la réalisation de tests cutanés.

24-1-3 Patients sous cromoglicate de sodium Le cromoglicate de sodium est commercialisé en solution nasale pour le traitement des rhinites allergiques et en collyre pour le traitement des conjonctivites allergiques. Ses effets indésirables sont rares : il s’agit d’irritations locales, de céphalées et rarement de réactions d’hypersensibilité. Cela en fait un traitement de premier choix, surtout chez les enfants. Aucune interaction médicamenteuse n’est rapportée (hors médicaments qui interagissent avec les allergies). + Lire la section 24-1-1 “Des médicaments augmentent les réactions allergiques”.

24-1-4 Patients sous corticoïde L’efficacité des corticoïdes par voie nasale dans la rhinite allergique est démontrée. Ils exposent surtout à des épistaxis, des irritations nasales, parfois des perforations nasales et des infections nasales et pharyngées. Des effets indésirables généraux ont été rapportés. L’efficacité des corticoïdes par voie générale en font un traitement complémentaire du choc anaphylactique et du bronchospasme, mais les effets indésirables disproportionnés n’en font qu’un recours de quelques jours dans la rhinite ou la conjonctivite allergique en cas de symptômes sévères non améliorés par les autres traitements. Les corticoïdes en collyre dans la conjonctivite allergique ont des effets indésirables disproportionnés : cataractes, hypertensions intraoculaires, infections locales. + Lire la section 18-1-3 “Patients sous corticoïde”.


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24-1-5 Désensibilisation par extraits allergéniques Les extraits allergéniques utilisés pour des désensibilisations, y compris sous forme de comprimés sublinguaux, exposent à des réactions d’hypersensibilité parfois graves. Certains médicaments causent ou aggravent des réactions allergiques, tels que les inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC) et les sartans. D’autres médicaments interfèrent avec les mécanismes de compensation d’un accident allergique et en aggravent les conséquences, tels que les bêtabloquants.

24-1-6 Patients sous adrénaline L’adrénaline a une place importante dans le traitement symptomatique des réactions allergiques majeures, notamment les réactions anaphylactiques. La voie intramusculaire est préférable. La voie sous-cutanée permet aux patients de se traiter eux-mêmes, mais l’absorption intramusculaire est plus rapide. + Lire la fiche M2 “Les sympathomimétiques en bref”. Synthèse élaborée collectivement par la Rédaction, sans aucun conflit d’intérêts ©Prescrire

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B1


B2 Biologie

Hyperuricémies médicamenteuses en bref

B1 ne hyperuricémie est en général définie par une concentration plasmatique en acide urique supérieure à 0,42 mmol/litre (7 mg/100 ml) chez les hommes et 0,36 mmol/litre (6 mg/100 ml) chez les femmes.

U

Conséquences cliniques. La plupart des patients hyperuricémiques sont asymptomatiques. Certaines hyperuricémies ont pour conséquence la goutte, qui associe de façon variable des poussées d’inflammation articulaire aiguës avec douleur, rougeur, chaleur, et œdème, généralement à la base du gros orteil. En général, la crise cède en une semaine environ. Des dépôts de cristaux sont parfois visibles et palpables, les tophi, autour des articulations affectées. La répétition des crises altère peu à peu l’articulation. Les reins sont parfois détériorés par des dépôts tissulaires d’urate, ce qui conduit à une néphropathie goutteuse, ou par des calculs d’urate dans les voies urinaires. Facteurs de survenue. Un médicament cause d’autant plus une hyperuricémie que d’autres facteurs d’hyperuricémie sont déjà présents, ce qui justifie une surveillance de l’uricémie.

L’hyperuricémie est la conséquence d’un excès d’apport d’acide urique, d’une surproduction endogène d’acide urique ou d’une diminution de son excrétion rénale. Une augmentation de la production d’acide urique est due à un excès d’apport de purines dans l’alimentation, présentes en grande quantité dans les abats notamment, à certains cancers et leurs traitements, ou plus rarement à un défaut d’une enzyme du métabolisme des purines. Une diminution de l’excrétion urinaire est due à une maladie rénale ou à certains médicaments. Médicaments hyperuricémiants. Les principaux médicaments hyperuricémiants sont : – les cytotoxiques, du fait de la lyse des cellules tumorales ; – des médicaments cardiovasculaires : l’ivabradine, l’aliskirène, l’acide nicotinique ; les diurétiques de l’anse tels que le furosémide, le bumétanide, le pirétanide ; les diurétiques thiazidiques tels que l’hydrochlorothiazide ; le triamtérène ; – un antiagrégant plaquettaire : le ticagrélor ; – l’hormone parathyroïdienne et le tériparatide ;

– des antituberculeux : l’éthambutol, le pyrazinamide ; – des antirétroviraux : le ritonavir, le lopinavir, la didanosine ; – un antifongique : l’amphotéricine B ; – un chélateur : l’acide édétique ; – un hyperglycémiant : le diazoxide ; – des immunodépresseurs : la ciclosporine et le tacrolimus ; – les enzymes pancréatiques ; – l’aspirine, même à faible dose, et autres salicylés ; – un bronchodilatateur : la théophylline ; – un antiparkinsonien : la lévodopa ; – les facteurs de croissance granulocytaire ; – etc.

Mesure à prendre. Mieux vaut réévaluer la balance bénéficesrisques d’un traitement hyperuricémiant quand l’hyperuricémie devient symptomatique. Au cours des traitements des cancers exposant à un syndrome de lyse tumorale, l’hyperuricémie est prévenue par une hyperhydratation et une alcalinisation des urines. L’allopurinol est utilisé en prévention. La rasburicase est une option. ©Prescrire

Hyperkaliémies médicamenteuses en bref

B2 hyperkaliémie est définie par une concentration plasmatique des ions potassium supérieure à 5 mmol/l. L’essentiel du potassium de l’organisme se trouve dans le compartiment intracellulaire. Environ 2 % seulement sont situés dans les fluides extracellulaires.

L’

Conséquences cliniques. L’hyperkaliémie a pour principale conséquence l’apparition de troubles du rythme cardiaque (arythmies ventriculaires, arrêts cardiaques notamment), et des anomalies des fonctions musculaires (faiblesses musculaires, paralysies). Facteurs de survenue. Un médicament hyperkaliémiant risque d’autant plus d’entraîner une hyperkaliémie que d’autres causes d’hyperkaliémie sont déjà présentes. La surveillance de la kaliémie est alors d’autant plus importante. Les diminutions de l’élimination rénale de potassium sont dues le plus souvent à une insuffisance rénale, ou à une insuffisance surrénalienne. La redistribution cellulaire peut entraîner une augmentation transitoire du potassium

dans le secteur plasmatique. C’est le cas lorsqu’apparaît une acidose métabolique, une destruction cellulaire brutale due à un traumatisme, une brûlure, une hémolyse, une rhabdomyolyse ou un syndrome de lyse tumorale lié à des cytotoxiques. Le diabète apparaît comme un facteur de risque d’hyperkaliémie. Médicaments hyperkaliémiants. Les médicaments hyperkaliémiants sont principalement : – les sels de potassium ; – les diurétiques hyperkaliémiants : l’amiloride, la spironolactone, l’éplérénone, la canrénone, le triamtérène ; – les inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC), les antagonistes de l’angiotensine II alias sartans, l’aliskirène, la digoxine, en cas de surdose surtout ; – des immunodépresseurs : la ciclosporine, le tacrolimus, les immunoglobulines antilymphocytes, le bélatacept ; – les héparines ; – les époétines ; – les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) ; – un progestatif : la drospirénone ;

– un antibiotique : le triméthoprime ; – un antiparasitaire : la pentamidine ; – certains médicaments contiennent du potassium dans les excipients, notamment les formes effervescentes. Par exemple, Transilane° poudre pour suspension buvable, un laxatif de lest à base de psyllium, contient 272 mg de potassium par sachet ; un comprimé effervescent de Veinobiase°, un “veinotonique”, contient 391 mg de potassium soit 10 mmol ; – etc.

Mesure à prendre. Avant le début d’un traitement par un médicament hyperkaliémiant, mieux vaut évaluer les autres causes d’hyperkaliémies présentes, et mesurer la kaliémie le cas échéant. Quand une association de médicaments hyperkaliémiants est réalisée, mieux vaut organiser une surveillance de la kaliémie, surtout si des facteurs de risques sont présents, ainsi qu’une surveillance de la fonction rénale.


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B3


Biologie

Hypokaliémies médicamenteuses en bref

B3 hypokaliémie est définie par une concentration plasmatique des ions potassium inférieure à 3,5 mmol/l. L’essentiel du potassium de l’organisme se trouve dans le compartiment intracellulaire. Environ 2 % seulement sont situés dans les fluides extracellulaires.

L’

Conséquences cliniques. L’hypokaliémie a pour principale conséquence des troubles du rythme cardiaque (torsades de pointes notamment), des anomalies des fonctions musculaires (faiblesses musculaires, paralysies) et des iléus. Facteurs de survenue. Un médicament hypokaliémiant risque d’autant plus d’entraîner une hypokaliémie que d’autres causes d’hypokaliémie sont déjà présentes. La surveillance de la kaliémie est alors d’autant plus importante. Les pertes digestives de potassium sont liées à des diarrhées ou des vomissements. Les pertes rénales sont la conséquence d’un hyperaldostéronisme, d’un hypercorticisme, d’une alcalose métabolique chronique. Une redistribution cellulaire peut entraîner une baisse transitoire du potassium dans le secteur plasmatique. C’est le cas lorsque apparaît une alcalose aiguë. Médicaments hypokaliémiants. Les médicaments hypokaliémiants sont nombreux. L’association de médicaments hypokaliémiants majore le risque d’hypokaliémie, par addition d’effets hypokaliémiants. On distingue trois principaux mécanismes d’hypokaliémie médicamenteuse : l’augmentation des pertes urinaires, l’augmen-

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tation des pertes digestives, l’augmentation du transport du compartiment extracellulaire vers le compartiment intracellulaire. Les médicaments hypokaliémiants sont principalement : • des médicaments qui augmentent les pertes urinaires de potassium : – les diurétiques hypokaliémiants tels que les diurétiques de l’anse, les thiazidiques et apparentés, l’acétazolamide ; – un antifongique : l’amphotéricine B intraveineuse ; – les corticoïdes, le tétracosactide ; – certains antibiotiques tels que les aminosides ; – un inhibiteur de la synthèse des androgènes : l’abiratérone, par hyperaldostéronisme ; • des médicaments qui augmentent les pertes digestives de potassium : les laxatifs, notamment les laxatifs stimulants, les cytotoxiques émétisants ; • des médicaments qui font entrer le potassium dans les cellules : – des immunodépresseurs : le sirolimus, l’évérolimus, le temsirolimus, le léflunomide, le bélatacept ; – les bêta-2 stimulants : de courte durée d’action, tels que le salbutamol, la terbutaline et le fénotérol, et ceux d’action prolongée, tels que le salmétérol, le formotérol, l’indacatérol, ainsi que le bambutérol et la ritodrine ; – un bronchodilatateur : la théophylline ; – la caféine ; – l’insuline ; – etc. ; • et d’autres, par un mécanisme peu ou pas connu : – des antiviraux : le bocéprévir, le télaprévir ;

– les antifongiques azolés ; les échinocandines : la caspofungine, l’anidulafungine, la micafungine ; la flucytosine ; – un anticancéreux : l’éribuline. La réglisse et l’alcool sont hypokaliémiants. Médicaments dont les effets indésirables augmentent en cas d’hypokaliémie. L’hypokaliémie aggrave les effets néfastes des médicaments allongeant l’intervalle QT de l’électrocardiogramme, des médicaments bradycardisants et des digitaliques. + Lire la fiche E2d “Torsades de pointes médicamenteuses en bref”.

Mesure à prendre. Avant le début d’un traitement par un médicament hypokaliémiant, mieux vaut évaluer les autres facteurs d’hypokaliémie présents (pathologie, autre médicament hypokaliémiant, consommation de réglisse, etc.), et mesurer la kaliémie. Mieux vaut aussi repérer parmi les médicaments déjà pris ceux dont les effets indésirables sont majorés par une hypokaliémie. La surveillance de la kaliémie est d’autant plus importante que des facteurs de risques sont présents. C’est particulièrement le cas lors du traitement d’une crise d’asthme sévère, chez les patients cardiaques traités par diurétique, les patients ayant des pertes digestives ou rénales de potassium, etc. Le rythme optimal de cette surveillance n’est pas établi.


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B4


Biologie

Hyponatrémies médicamenteuses en bref

B4 hyponatrémie est définie par une concentration plasmatique des ions sodium inférieure à 135 mmol/l. Le sodium est le principal cation des fluides extracellulaires et permet le maintien du volume extracellulaire et de l’osmolarité. Une hyponatrémie par déplétion en sodium est la conséquence de pertes rénales ou de pertes digestives telles que diarrhées ou vomissements répétés. Une hyponatrémie par dilution est observée en cas de polydipsie (c’est-à-dire d’ingestion excessive d’eau) ou de diminution de l’élimination de l’eau à cause d’une néphropathie ou à cause d’un syndrome de sécrétion inappropriée d’hormone antidiurétique.

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Conséquences cliniques. Une hyponatrémie, due à une déplétion en sodium associée à une contraction volémique peut entraîner une hypotension artérielle. Une hyponatrémie de dilution est parfois asymptomatique ou entraîne céphalées, confusions, nausées, vomissements, somnolences et faiblesses, voire quand elle est sévère, œdème cérébral, avec convulsions, coma puis arrêt respiratoire.

Facteurs de survenue. Un médicament hyponatrémiant risque d’autant plus d’entraîner une hyponatrémie que d’autres causes d’hyponatrémie sont déjà présentes. La surveillance de la natrémie est alors d’autant plus importante. Une hyponatrémie est observée en cas d’insuffisance cardiaque, de cirrhose, d’insuffisance surrénalienne, d’hyperglycémie, de sida. Médicaments hyponatrémiants. Les médicaments hyponatrémiants sont principalement : – les diurétiques thiazidiques et apparentés, y compris l’indapamide ; les diurétiques de l’anse ; les diurétiques hyperkaliémiants ; – un analogue de l’hormone antidiurétique : la desmopressine ; – les antidépresseurs inhibiteurs dits sélectifs de la recapture de la sérotonine : le citalopram, l’escitalopram, la fluoxétine, la fluvoxamine, la paroxétine, la sertraline ; – les antidépresseurs inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline non imipraminiques : la venlafaxine, le milnacipran, la duloxétine ; – des antiépileptiques tels que la carbamazépine, l’oxcarbazépine, l’eslicarbazépine et la lamotrigine ; – les sulfamides hypoglycémiants. Sont plus rarement cités : – des anticancéreux tels que le cyclophosphamide, la vinblastine et la vincristine ;

– des antidépresseurs imipraminiques ; – des neuroleptiques ; – des inhibiteurs de la pompe à protons ; – des inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC) ; – des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) ; – un antiépileptique : l’acide valproïque ; – un bronchodilatateur : la théophylline ; – etc.

Mesure à prendre. Avant de commencer un traitement par un médicament hyponatrémiant, mieux vaut évaluer les autres causes d’hyponatrémie présentes, et le cas échéant mesurer la natrémie. La surveillance de la natrémie est d’autant plus importante que des facteurs de risques sont présents. C’est particulièrement le cas chez les patients âgés. Une hyponatrémie est un effet indésirable d’installation progressive, facilement décelable par un dosage biologique simple. Mieux vaut informer le patient et organiser une surveillance de la natrémie en cas d’association de médicaments hyponatrémiants, même si le rythme optimal de cette surveillance n’est pas établi.


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B5


Biologie

Hypercalcémies médicamenteuses en bref

B5 hypercalcémie, c’est-à-dire une concentration excessive de calcium dans le sang, résulte d’une entrée du calcium dans le sang supérieure à son élimination dans les urines ou à son intégration dans les os. Plusieurs mécanismes sont impliqués, diversement associés ou non selon les causes : une augmentation de l’absorption intestinale du calcium, directement par ingestion, ou indirectement par une présence augmentée de vitamine D ; une augmentation de la résorption osseuse ; une diminution de l’élimination urinaire du calcium. L’hormone parathyroïdienne agit sur ces trois mécanismes pour maintenir une calcémie aux alentours de 2,5 mmol/l. En retour, les concentrations plasmatiques de calcium influencent la production d’hormone parathyroïdienne. Le métabolisme du calcium est étroitement lié à celui du phosphore : lorsque les concentrations plasmatiques de l’un diminuent, celles de l’autre augmentent, et inversement.

et les reins avec apparition d’une insuffisance rénale.

Conséquences cliniques. Une hypercalcémie modérée inférieure à 3 mmol/l est en général asymptomatique. Au-delà, elle expose à des troubles non spécifiques : soif, polyurie, anorexie, constipation, faiblesse musculaire, fatigue, nausées-vomissements, confusion, etc. Une hypercalcémie supérieure à 3,5 mmol/l entraîne un raccourcissement de l’intervalle QT de l’électrocardiogramme, et parfois des arythmies cardiaques. Le coma et la mort par arrêt cardiaque surviennent parfois. L’hypercalcémie chronique entraîne des néphropathies interstitielles et des calculs urinaires calciques. Des dépôts de calcium se forment dans les vaisseaux sanguins

Médicaments hypercalcémiants. Les médicaments hypercalcémiants sont principalement : • des médicaments qui augmentent le taux d’hormone parathyroïdienne : – le tériparatide et l’hormone parathyroïdienne recombinante ; – un “stabilisant” de l’humeur : le lithium ; • des médicaments qui augmentent l’absorption intestinale du calcium : – la vitamine D et ses dérivés : le calcipotriol, le calcitriol, le tacalcitol ; • des médicaments qui apportent du calcium : – le calcium ; – les antiacides à base de carbonate de calcium ;

L’

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Facteurs de survenue. Un médicament hypercalcémiant risque d’autant plus d’entraîner une hypercalcémie que d’autres causes d’hypercalcémie sont déjà présentes. La surveillance de la calcémie est alors importante. L’hyperparathyroïdie et les cancers représentent plus de 90 % des cas d’hypercalcémie, secondaire à une augmentation de la concentration plasmatique d’hormone parathyroïdienne ou à une ostéolyse augmentée par les métastases osseuses. Les autres causes sont : l’hypercalcémie familiale bénigne ; l’hyperthyroïdie (qui augmente la résorption osseuse) ; l’immobilisation (qui augmente la résorption osseuse) ; l’insuffisance rénale (qui diminue l’élimination urinaire du calcium) ; l’hypophosphorémie ; des maladies granulomateuses, telles que la sarcoïdose, la tuberculose et la silicose (qui augmentent l’absorption intestinale du calcium) ; etc.

– une résine échangeuse d’ions : le polystyrène sulfonate de calcium ; • des médicaments qui diminuent la phosphatémie : – des chélateurs du phosphore : le lanthane (carbonate), l’acétate de calcium ; • des médicaments qui augmentent la résorption osseuse : – la vitamine A et les rétinoïdes ; • des médicaments qui diminuent l’élimination urinaire du calcium : – les diurétiques thiazidiques et apparentés ; • et aussi : – des anticancéreux : l’estramustine, la capécitabine ; – un bronchodilatateur : la théophylline en surdose ; – la testostérone et autres androgènes ; – les agonistes de la gonadoréline en cas de métastase, le diéthylstilbestrol, le tamoxifène, le torémifène, etc.

Mesure à prendre. Avant de choisir un médicament qui expose aux hypercalcémies, mieux vaut examiner avec le patient ses antécédents et l’ensemble des traitements à la recherche d’autres facteurs qui exposent aux hypercalcémies. La surveillance de la calcémie au cours du traitement est d’autant plus importante que des facteurs de survenue sont présents. C’est particulièrement le cas chez les patients atteints d’hyperparathyroïdie, de cancer, lors du traitement d’une ostéoporose ou d’un psoriasis, etc. Le rythme optimal de cette surveillance n’est pas établi.


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B6


Biologie

Anémies médicamenteuses en bref

B6 anémie est en général définie par une concentration d’hémoglobine sanguine inférieure aux valeurs physiologiques : environ 13 g/100 ml chez les hommes, un peu moins chez les femmes et les enfants. Cette hémoglobinémie dépend de 3 caractéristiques des hématies : leur nombre total, leur taille et leur contenu en hémoglobine. Plusieurs mécanismes peuvent être impliqués dans la baisse du nombre total d’hématies circulantes : une diminution de leur production par défaut de multiplication cellulaire et/ou de maturation dans le tissu hématopoïétique (anémie arégénérative ou hyporégénérative) ; une augmentation de leur destruction périphérique (hémolyse) ; une perte de sang (hémorragie). La production d’hématies est stimulée par une hormone rénale, l’érythropoïétine. L’anémie est normocytaire, microcytaire ou macrocytaire selon que la taille moyenne des hématies est normale, inférieure à la normale ou supérieure à la normale.

L’

Conséquences cliniques Une baisse de l’hémoglobinémie diminue l’oxygénation des tissus. En compensation, une augmentation du débit cardiaque vise à maintenir l’apport en oxygène aux organes et tissus. L’adaptation dépend de la vitesse d’apparition de l’anémie. Les symptômes cliniques de l’anémie diffèrent selon la vitesse d’apparition de l’anémie, et sont en général plus marqués en cas d’installation rapide : dyspnées, fatigues, pâleurs, palpitations, tachycardies, céphalées, malaises, étourdissements, acouphènes, etc. Une anémie sévère et rapidement apparue expose à une léthargie, une confusion et des troubles cardiaques (arythmies, insuffisances cardiaques, infarctus du myocarde). D’autres troubles cliniques et biologiques peuvent être en rapport avec la cause de l’anémie : un ictère et une splénomégalie en cas d’hémolyse ; des symptômes d’hypovolémie (fatigues, hypotensions orthostatiques, syncopes, etc.) en cas d’hémorragie ; une neutropénie et une thrombopénie en cas d’aplasie ; etc.

Facteurs de survenue Un médicament anémiant risque d’autant plus d’entraîner une anémie que d’autres causes d’anémie sont déjà présentes. La surveillance de l’hémoglobinémie est alors d’autant plus importante. Les principales causes de diminution de la production des hématies sont : – une atteinte du tissu hématopoïétique (c’est-à-dire de la moelle osseuse) (cancers notamment) ;

– des maladies infectieuses ou inflammatoires ; – une carence en fer, en vitamine B12 ou en acide folique (par carence alimentaire, malabsorption ou saignements chroniques) ; – un manque d’érythropoïétine (du fait d’une insuffisance rénale chronique), d’hormones thyroïdiennes (hypothyroïdie) ou d’androgènes (hypogonadisme). Le volume des hématies et leur teneur en hémoglobine varient selon la cause de l’anémie : une carence en fer entraîne une microcytose, etc. Une destruction augmentée des hématies est la conséquence d’une hémolyse. On connaît des hémolyses congénitales (déficit en glucose-6-phosphate déshydrogénase (G6PD), hémoglobinopathies telles que les thalassémies ou les drépanocytoses, etc.) ; et d’autres acquises (paludisme, anémie hémolytique auto-immune, etc.). Les hémorragies, extériorisées ou internes, et les saignements occultes ont de multiples causes à envisager : traumatismes, ulcérations de tissus sains ou de tumeurs, interventions chirurgicales, etc.

Médicaments anémiants Les médicaments anémiants sont principalement des médicaments qui diminuent la production des hématies, ou qui augmentent la destruction des hématies, ou qui exposent aux hémorragies. Baisse de production des hématies. Les médicaments diminuent la production des hématies par atteinte de la moelle osseuse (myélotoxicité), ou par diminution de l’absorption du fer, ou par diminution de l’absorption de la vitamine B12, ou par effet antifolique ou par diminution de la production d’érythropoïétine, ou par effet antiandrogène. Les médicaments myélotoxiques sont principalement : – la plupart des cytotoxiques utilisés en cancérologie ; – des immunodépresseurs : la ciclosporine, le tacrolimus, l’azathioprine, l’acide mycophénolique, le sirolimus, l’évérolimus, le bélatacept ; – des médicaments utilisés en rhumatologie : le méthotrexate, les anti-TNF alpha ; – des médicaments de la goutte : la colchicine, l’allopurinol ; – un inhibiteur nucléosidique de la transcriptase inverse : la zidovudine ; – un antiviral : la ribavirine ; – un antifongique : la flucytosine. Les médicaments qui diminuent l’absorption du fer sont principalement : – les inhibiteurs de la pompe à protons.

Les médicaments qui diminuent l’absorption de la vitamine B12 sont principalement : – les inhibiteurs de la pompe à protons ; – un hypoglycémiant : la metformine ; – un gaz anesthésique : le protoxyde d’azote. Les médicaments qui ont un effet antifolique sont principalement : – un cytotoxique immunodépresseur : le méthotrexate ; – des anti-infectieux : le triméthoprime, la pyriméthamine, le proguanil, la dapsone ; – un anti-inflammatoire : la sulfasalazine ; – des cytotoxiques : le raltitrexed, le pémétrexed ; – un diurétique : le triamtérène ; – un hypolipidémiant : la colestyramine ; – de nombreux antiépileptiques : la carbamazépine, la phénytoïne, la lamotrigine, la primidone, l’acide valproïque, le phénobarbital ; – un gaz anesthésique : le protoxyde d’azote. Les médicaments qui diminuent la production d’érythropoïétine sont principalement : – des antihypertenseurs : les inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC), les sartans et l’aliskirène chez les patients insuffisants rénaux chroniques ; – un antifongique : l’amphotéricine B par voie IV. Les médicaments qui exposent à l’anémie par effet antiandrogène sont principalement : – des antiandrogènes non stéroïdiens : le flutamide, le nilutamide, le bicalutamide ; – un progestatif avec un effet antiandrogène : la cyprotérone. Destruction des hématies. Les médicaments qui augmentent la destruction des hématies sont principalement : – des antiarythmiques de classe III : l’amiodarone, la dronédarone ; – la trimétazidine ; – des anti-infectieux : les céphalosporines, les cyclines, le sulfaméthoxazole + triméthoprime (alias cotrimoxazole), la rifampicine, la dapsone, la quinine ; – des inhibiteurs de la protéase du HIV : le lopinavir, l’indinavir ; – un antiviral : la ribavirine ; – l’interféron alfa (pégylé ou non) ; – des médicaments utilisés en rhumatologie : la pénicillamine, la tiopronine ; – des médicaments de la goutte : l’allopurinol, le probénécide, la rasburicase. Hémorragies. Des médicaments utilisés dans diverses indications exposent aux hémorragies. Ce sont principalement : – les anticoagulants et antiagrégants plaquettaires ; les antivitamine K, le rivaroxaban, l’apixaban, le dabigatran, les hépa-


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Biologie

B6 suite

Anémies médicamenteuses en bref

rines, les dérivés de l’hirudine, le clopidogrel, le prasugrel, la ticlopidine, le dipyridamole, l’abciximab, l’eptifibatide, le tirofiban, le ticagrélor, les thrombolytiques ; – l’aspirine, les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) ; – certaines prostaglandines : le béraprost, l’époprosténol, l’iloprost, le tréprostinil ; – la pénicilline à forte dose, les céphalosporines ; – un antiépileptique : l’acide valproïque ; – certains produits de contraste iodés ; – le dextran ; – l’asparaginase ; – la drotrécogine alfa ; – les cytotoxiques, notamment le bévacizumab, le géfitinib, l’erlotinib, le vandétanib ; – les acides gras oméga-3 polyinsaturés ; – les antidépresseurs inhibiteurs dits sélectifs de la recapture de la sérotonine ; ainsi que la venlafaxine, la duloxétine, le milnacipran ; – un amphétaminique : la sibutramine ; – un antirétroviral : le tipranavir ; – un chélateur du fer : le déférasirox ; – un immunodépresseur : le tocilizumab ;

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– le laropiprant ; – un diurétique : la spironolactone ; – un médicament utilisé dans la thrombocytémie : l’anagrélide qui a un effet antiagrégant plaquettaire ; – etc. Et aussi. Enfin, d’autres médicaments exposent aux anémies, par divers mécanismes : – des hypoglycémiants du groupe des glitazones, par hémodilution : la rosiglitazone, la pioglitazone ; – des hypolipidémiants : les fibrates ; – l’hydroxyde d’aluminium à fortes doses comme chélateur des phosphates chez les patients insuffisants rénaux chroniques ; – des antiépileptiques : la phénytoïne, la fosphénytoïne : – des antibiotiques : le linézolide, l’acide fusidique ; – des antituberculeux : l’isoniazide, le pyrazinamide, la cyclosérine ; – des antiviraux : le bocéprévir, le télaprévir ; – l’interféron bêta ; – etc.

Mesure à prendre. Avant de choisir un médicament anémiant, mieux vaut examiner avec le patient les antécédents et l’ensemble de ses traitements à la recherche d’autres facteurs d’anémie. Au cours d’un traitement connu pour être souvent myélotoxique, une surveillance biologique hématologique est justifiée pour déceler l’installation éventuelle d’une anémie. Avec d’autres médicaments, entraînant rarement une anémie, mieux vaut rechercher des signes cliniques d’anémie et doser éventuellement l’hémoglobinémie. Pour certains patients à risque de carence, un apport particulier de fer, de vitamine B12 ou d’acide folique est un complément à envisager. En cas de découverte d’une anémie, penser au médicament parmi les causes rend service à de nombreux patients.


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E2a


Effets indésirables

Insuffisances cardiaques médicamenteuses en bref

E2a insuffisance cardiaque est une incapacité du cœur à assurer un débit sanguin en adéquation avec les besoins métaboliques.

L’

Conséquences cliniques : dyspnées, œdèmes, etc. Les manifestations cliniques de l’insuffisance cardiaque sont d’intensité variable : absence de symptômes, dyspnées d’effort, dyspnées de repos, œdèmes périphériques, œdèmes aigus du poumon, chocs cardiogéniques. L’évolution de l’insuffisance cardiaque chronique est marquée par des poussées motivant des hospitalisations de plus en plus fréquentes. Le décès survient par aggravation progressive ou par mort subite.

Facteurs de survenue Un médicament entraîne d’autant plus une insuffisance cardiaque que d’autres facteurs d’insuffisance cardiaque sont déjà présents. La surveillance de la fonction cardiaque est alors d’autant plus importante. L’insuffisance cardiaque est souvent liée à une atteinte du muscle cardiaque dont la cause la plus fréquente est un infarctus du myocarde ou une ischémie chronique par insuffisance coronarienne. Les autres causes d’atteinte du muscle cardiaque sont principalement : les myocardites infectieuses ; des myocardiopathies toxiques du fait de l’alcool ou des médicaments ; etc. L’insuffisance cardiaque est parfois liée à un excès de travail imposé au muscle cardiaque dont la cause la plus fréquente est l’hypertension artérielle. Les autres causes sont principalement les valvulopathies cardiaques, les anémies sévères, les hyperthyroïdies, les rétentions hydrosodées, les vasoconstrictions ou les tachycardies, quelle qu’en soit l’origine. L’altération de la fonction cardiaque, quelle qu’en soit la cause, active le système sympathique et le système rénine angiotensine, qui entraînent une vasoconstriction et une rétention hydrosodée. Ces deux phénomènes sont à la fois la conséquence de l’insuffisance cardiaque et la cause de son aggravation.

Médicaments qui entraînent ou aggravent une insuffisance cardiaque L’association de médicaments qui entraînent ou aggravent une insuffisance cardiaque majore ce risque. Ces médicaments sont ceux qui diminuent la contractilité ou altèrent le muscle cardiaque quel que soit le mécanisme, mais aussi ceux qui augmentent le travail cardiaque, du fait :

– d’une rétention hydrosodée ; – d’une tachycardie ; – ou d’une hypertension artérielle. Rétention hydrosodée. Certains médicaments causent une rétention d’eau et de sodium. Ce sont notamment : – des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), dont l’aspirine à forte dose ; – des corticoïdes ; le tétracosactide ; – des hypoglycémiants : la rosiglitazone et la pioglitazone ; – des antiandrogènes : le flutamide, le bicalutamide, le nilutamide, l’abiratérone ; – des cytotoxiques : l’estramustine, le docétaxel, l’imatinib ; – un médicament utilisé dans la thrombocytémie : l’anagrélide ; – un vasodilatateur : le minoxidil ; – les inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5 : le sildénafil, le tadalafil, le vardénafil ; – etc. D’autre part, certains médicaments contiennent des quantités de sodium dont il faut tenir compte dans le régime hyposodé, notamment les formes effervescentes. Par exemple, un comprimé d’Efferalgan° 500 mg (à base de paracétamol) contient 412 mg de sodium, un sachet de Spagulax° poudre effervescente (à base d’ispaghul) contient 120 mg de sodium. Diminution de la contractilité du muscle cardiaque. Les médicaments inotropes négatifs qui augmentent le risque d’insuffisance cardiaque sont principalement : – des antiarythmiques : la cibenzoline, le disopyramide, la propafénone, la mexilétine, l’hydroquinidine, la quinidine, le flécaïnide ; – le bépridil ; – les anesthésiques locaux ; – les bêtabloquants ; – des inhibiteurs calciques : le diltiazem, le vérapamil ; – etc. L’arrêt de ces médicaments est en général suivi d’une disparition de l’effet inotrope négatif avec restauration de la contractilité myocardique. Altération de la fonction cardiaque. Certains médicaments altèrent la fonction cardiaque par divers mécanismes, notamment : – les interférons ; – des antiarythmiques : l’amiodarone, la dronédarone ; – des anticancéreux : les anthracyclines dont la mitoxantrone, le cyclophosphamide, l’ifosfamide, le paclitaxel, la gemcitabine, le fluorouracil, la capécitabine, le trastuzumab, le lapatinib, le rituximab, le bévacizumab, l’imatinib, le dasatinib, le nilotinib, le sorafénib ;

– la lévothyroxine et autres hormones thyroïdiennes ; – un neuroleptique : la clozapine ; – un antiépileptique : la prégabaline ; – un médicament utilisé dans la maladie d’Alzheimer : la mémantine ; – un antiparkinsonien et antiviral proche de la mémantine : l’amantadine ; – l’interleukine 2 ; – un antifongique : l’itraconazole ; – les immunodépresseurs anti-TNF alpha : l’étanercept, l’infliximab, l’adalimumab, le golimumab, le certolizumab ; – etc. L’arrêt de ces médicaments est suivi en général d’une restauration lente, parfois incomplète, de la fonction cardiaque. + Lire le chapitre 2-2 “Patients insuffisants cardiaques”. Tachycardie. Les médicaments qui augmentent la fréquence cardiaque et augmentent le travail du muscle cardiaque sont principalement : – un bronchodilatateur : la théophylline ; – la caféine ; – les sympathomimétiques bêta-adrénergiques (alias bêta-2 stimulants) de courte durée d’action tels que le salbutamol, la terbutaline et le fénotérol, et ceux d’action prolongée, tels que le salmétérol, le formotérol, l’indacatérol, ainsi que le bambutérol et la ritodrine ; – les sympathomimétiques vasoconstricteurs utilisés comme décongestionnants tels que la pseudoéphédrine, l’oxymétazoline, l’éphédrine, le tuaminoheptane, la naphazoline ; – l’adrénaline ; – les atropiniques ; – des vasodilatateurs : le buflomédil, le cilostazol, le minoxidil ; – les inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5 : le sildénafil, le tadalafil, le vardénafil ; – un hyperglycémiant : le diazoxide ; – le dipyridamole ; – la lévothyroxine et autres hormones thyroïdiennes ; – un antifongique : la caspofungine ; – des immunodépresseurs : le tacrolimus, le sirolimus, le basiliximab, le daclizumab, les immunoglobulines antilymphocytes ; – des anticancéreux : le rituximab, le paclitaxel, le docétaxel, le cabazitaxel, le bévacizumab, le bortézomib, l’imatinib, la clofarabine ; – un inhibiteur de la synthèse des androgènes : l’abiratérone ; – un inhibiteur de la recapture de la noradrénaline utilisé dans les hyperactivités avec déficit de l’attention : l’atomoxétine ; – un psychostimulant : le modafinil ; – un sédatif : le méprobamate ; – les amphétaminiques tels que la bupro-


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Insuffisances cardiaques médicamenteuses en bref

pione (alias amfébutamone), la sibutramine ; – la venlafaxine, les antidépresseurs imipraminiques ; – la buspirone ; – un antalgique : le néfopam ; – le fenspiride ; – le glatiramère ; – la varénicline ; – un médicament utilisé dans la thrombocytémie : l’anagrélide ; – etc. L’alcool aussi expose aux tachycardies. Hypertension artérielle. Les médicaments qui augmentent la pression artérielle, selon divers mécanismes, sont surtout : – les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), y compris les coxibs et l’aspirine à forte dose, les corticoïdes, le tétracosactide entraînent une rétention hydrosodée. D’autre part, les AINS s’opposent aux prostaglandines qui ont des effets vasodilatateurs ; – des psychotropes : la venlafaxine, le milnacipran, la duloxétine ; des amphétaminiques tels que la sibutramine, la bupropione (alias amfébutamone), le méthylphénidate ; la buspirone ; les antidépresseurs inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO) ; l’atomoxétine ; – les époétines ; – la lévothyroxine et autres hormones thyroïdiennes ; – les antiandrogènes non stéroïdiens : le flutamide, le bicalutamide, le nilutamide ;

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– un inhibiteur de la synthèse des androgènes : l’abiratérone ; – un estrogène de synthèse : le diéthylstilbestrol ; – des immunodépresseurs : la ciclosporine, le tacrolimus, l’évérolimus, le léflunomide, le bélatacept ; – la nicotine ; – des anticancéreux : le sorafénib, le sunitinib, l’axitinib, le bévacizumab, le pazopanib, etc. ; – ainsi que les médicaments vasoconstricteurs et ceux qui induisent une rétention hydrosodée. Les médicaments vasoconstricteurs sont surtout : – les triptans ; – certains dérivés de l’ergot de seigle vasoconstricteurs : l’ergotamine, la dihydroergotamine ; – des agonistes dopaminergiques tels que la bromocriptine ; – les sympathomimétiques vasoconstricteurs utilisés comme décongestionnants tels que la pseudoéphédrine, l’oxymétazoline, l’éphédrine, le tuaminoheptane, la naphazoline, la phényléphrine ; – un sympathomimétique alpha : la midodrine ; – la desmopressine, la vasopressine ; – etc. Certains médicaments induisent une rétention d’eau et de sodium. Ce sont notamment : – des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), dont l’aspirine à forte dose ;

– des corticoïdes : le tétracosactide ; – des hypoglycémiants : la rosiglitazone et la pioglitazone ; – des antiandrogènes : le flutamide, le bicalutamide, le nilutamide, l’abiratérone : – des cytotoxiques : l’estramustine, le docétaxel, l’imatinib : – un médicament utilisé dans la thrombocytémie : l’anagrélide ; – un vasodilatateur : le minoxidil ; – les inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5 : le sildénafil, le tadalafil, le vardénafil ; – etc. D’autre part, certains médicaments contiennent des quantités de sodium dont il faut tenir compte dans le régime hyposodé, notamment les formes effervescentes. Par exemple, un comprimé d’Efferalgan° 500 mg (à base de paracétamol) contient 412 mg de sodium, un sachet de Spagulax° poudre effervescente (à base d’ispaghul) contient 120 mg de sodium. L’alcool en prise chronique et l’acide glycyrrhizique contenu dans la réglisse entraînent des hypertensions artérielles. + Lire le chapitre 2-1 “Patients hypertendus”.


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Angors médicamenteux en bref

E2b angor est une douleur liée à un apport insuffisant en oxygène au niveau du myocarde (autrement dit, c’est un signe d’ischémie myocardique). Cette insuffisance d’apport est le plus souvent due à une atteinte des artères du cœur : insuffisance coronarienne ou spasme coronarien. Le risque de crises est augmenté par une augmentation de l’activité cardiaque ou une diminution du débit vasculaire : effort physique, anémie, hypotension artérielle, vasodilatation périphérique, etc.

L’

Conséquences cliniques : douleurs, accidents cardiaques Les symptômes de la crise d’angor sont divers, en intensité et en localisation. Le plus souvent, il s’agit d’une douleur précordiale transitoire, liée à l’effort physique. Elle s’accompagne parfois de dyspnée, de nausées, de sueurs, de douleur du membre supérieur gauche, etc. L’angor d’effort est plus ou moins invalidant selon le seuil d’effort déclenchant. Qu’elle soit liée ou non à l’effort, l’ischémie myocardique conduit parfois à des troubles du rythme et à l’infarctus du myocarde, parfois mortels.

Facteurs de survenue Un médicament entraîne d’autant plus une crise d’angor que d’autres facteurs d’angor sont déjà présents. Les facteurs qui provoquent des crises d’angor sont principalement : – des facteurs qui augmentent le travail cardiaque : l’effort physique, l’anémie, l’hyperthyroïdie, les tachycardies quelle qu’en soit l’origine, les hypertensions artérielles non contrôlées ; – des facteurs qui diminuent la vascularisation cardiaque : les hypotensions artérielles, les facteurs de vasoconstriction. Les facteurs qui aggravent l’insuffisance coronarienne chronique sont principalement : les facteurs de thrombose, l’hypertension artérielle, l’hyperlipidémie.

Médicaments qui entraînent ou aggravent un angor Les médicaments qui exposent aux crises d’angor sont principalement : les médicaments qui diminuent la pression artérielle, les vasodilatateurs, les vasoconstricteurs, et ceux qui entraînent une tachycardie et augmentent le travail cardiaque. Les médicaments qui exposent à l’insuffisance coronarienne chronique sont principalement : les médicaments qui augmentent le risque de thromboses, ceux qui augmentent la cholestérolémie, ceux qui augmentent la pression artérielle.

Hypotension artérielle. Les médicaments qui diminuent par eux-mêmes la pression artérielle, entraînent une majoration de l’effet hypotenseur des médicaments antihypertenseurs, et exposent à une hypotension orthostatique. Certains de ces médicaments sont utilisés pour le traitement de l’hypertension artérielle. Pour d’autres médicaments, l’hypotension est un effet indésirable : – les alphabloquants tels que le moxisylyte ou ceux utilisés dans l’hypertrophie bénigne de la prostate : l’alfuzosine, la doxazosine, la prazosine, la silodosine, la tamsulosine, la térazosine ; – les dérivés nitrés ; – un antiarythmique : le vernakalant ; – les antidépresseurs imipraminiques ; – un myorelaxant, utilisé aussi dans l’alcoolodépendance : le baclofène ; – la lévodopa et les agonistes dopaminergiques : l’apomorphine, la bromocriptine, la cabergoline, le lisuride, le pergolide, le pramipexole, le ropinirole, la rotigotine ; des inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO) B : la sélégiline, la rasagiline ; – un hyperglycémiant : le diazoxide ; – les neuroleptiques de par leur effet alphabloquant ; – des médicaments des troubles de l’érection : des inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5 : le sildénafil, le tadalafil, le vardénafil ; une prostaglandine : l’alprostadil ; – des dérivés des prostaglandines : l’iloprost, l’époprosténol, le tréprostinil ; – des vasodilatateurs : le bosentan, le sitaxentan, l’ambrisentan ; – des antiémétiques : les sétrons ; – les opioïdes ; – la nicotine ; – un antiglaucomateux alpha-2 stimulant : la brimonidine ; – un antiagrégant plaquettaire : le dipyridamole ; – l’adénosine ; – les anesthésiques généraux ; – l’aldesleukine, le cabazitaxel ; – un médicament utilisé dans la xérostomie postradique : l’amifostine. L’alcool en prise aiguë, les poppers abaissent la pression artérielle. + Lire le chapitre 2-1 “Patients hypertendus”. Vasodilatation. Les médicaments vasodilatateurs sont surtout : – les inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5 : le sildénafil, le tadalafil, le vardénafil ; – les dérivés nitrés tels que la trinitrine ; – un antiangoreux : le nicorandil ; – un antihypertenseur : le minoxidil ; – les prostaglandines telles que l’iloprost, l’époprosténol, le latanoprost, le bimatoprost, le travoprost ;

– des antagonistes des récepteurs de l’endothéline : le bosentan, le sitaxentan, l’ambrisentan ; – un antabuse : le disulfirame ; – l’adénosine ; – la phentolamine ; – le moxisylyte ; – etc. Vasoconstriction. Les médicaments vasoconstricteurs sont surtout : – les triptans ; – certains dérivés de l’ergot de seigle vasoconstricteurs : l’ergotamine, la dihydroergotamine ; – des agonistes dopaminergiques tels que la bromocriptine ; – les sympathomimétiques vasoconstricteurs utilisés comme décongestionnants tels que la pseudoéphédrine, l’oxymétazoline, l’éphédrine, le tuaminoheptane, la naphazoline, la phényléphrine ; – un sympathomimétique alpha : la midodrine ; – la desmopressine, la vasopressine ; – etc. Tachycardie. Les médicaments qui augmentent la fréquence cardiaque et augmentent le travail du muscle cardiaque sont principalement : – un bronchodilatateur : la théophylline ; – la caféine ; – les sympathomimétiques bêta-adrénergiques (alias bêta-2 stimulants) qu’ils soient de courte durée d’action tels que le salbutamol, la terbutaline et le fénotérol, ou d’action prolongée, tels que le salmétérol, le formotérol, l’indacatérol, ainsi que le bambutérol et la ritodrine ; – les sympathomimétiques vasoconstricteurs utilisés comme décongestionnants tels que la pseudoéphédrine, l’oxymétazoline, l’éphédrine, le tuaminoheptane, la naphazoline ; – l’adrénaline ; – les atropiniques ; – des vasodilatateurs : le buflomédil, le cilostazol, le minoxidil ; – les inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5 : le sildénafil, le tadalafil, le vardénafil ; – un hyperglycémiant : le diazoxide ; – le dipyridamole ; – la lévothyroxine et autres hormones thyroïdiennes ; – un antifongique : la caspofungine ; – des immunodépresseurs : le tacrolimus, le sirolimus, le basiliximab, le daclizumab, les immunoglobulines antilymphocytes ; – des anticancéreux : le rituximab, le paclitaxel, le docétaxel, le cabazitaxel, le bévacizumab, le bortézomib, l’imatinib, la clofarabine ; – un antiandrogène : l’abiratérone ; – un inhibiteur de la recapture de la noradrénaline utilisé dans les hyperactivités


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Angors médicamenteux en bref

avec déficit de l’attention : l’atomoxétine ; – un psychostimulant : le modafinil ; – un sédatif : le méprobamate ; – les amphétaminiques tels que la bupropione (alias amfébutamone), la sibutramine ; – la venlafaxine, les antidépresseurs imipraminiques ; – la buspirone ; – un antalgique : le néfopam ; – le fenspiride ; – le glatiramère ; – la varénicline ; – un médicament utilisé dans la thrombocytémie : l’anagrélide ; – etc. L’alcool aussi expose aux tachycardies. Thromboses. Les médicaments qui augmentent le risque de thromboses sont principalement : – les contraceptifs hormonaux et l’hormonothérapie substitutive de la ménopause ; le danazol ; certains antiestrogènes tels que le raloxifène, le bazédoxifène, le lasofoxifène, le tamoxifène, le torémifène et le fulvestrant ; les inhibiteurs de l’aromatase : l’exémestane, le létrozole et l’anastrozole ; le diéthylstilbestrol ; – les cytotoxiques, le thalidomide, le lénalidomide ; – les époétines ; – les neuroleptiques ; – le strontium ; – des immunodépresseurs : le sirolimus, l’évérolimus ; – la desmopressine ; – les corticoïdes ; – les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) coxibs et certains AINS classiques, mais l’aspirine a un effet antiagrégant plaquettaire ; – un antihémorragique : l’eltrombopag ; – un hypoglycémiant : la dapagliflozine (lié à une hypovolémie) ; – les immunoglobulines intraveineuses ;

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– l’omalizumab ; – un antifibrinolytique : l’acide tranexamique ; – etc. + Lire la fiche E2c “Thromboses et embolies médicamenteuses en bref”. Dyslipidémies. Les médicaments qui exposent aux dyslipidémies sont surtout : – les androgènes ; certains antiestrogènes tels que le tamoxifène, le torémifène, le fulvestrant ; les contraceptifs estroprogestatifs ; les traitements hormonaux substitutifs de la ménopause ; les agonistes de la gonadoréline ; – des rétinoïdes : l’isotrétinoïne, l’alitrétinoïne ; – des anticancéreux : le bexarotène, le mitotane, la capécitabine, le temsirolimus ; – l’interféron alfa (pégylé ou non) ; – des immunodépresseurs tels que la ciclosporine, le tacrolimus, le sirolimus, l’évérolimus, les corticoïdes, le tocilizumab, le dénosumab, un médicament utilisé dans l’ostéoporose ; – des antirétroviraux : les inhibiteurs nucléosidiques ou nucléotidiques de la transcriptase inverse du HIV, les inhibiteurs de la protéase du HIV ; – des neuroleptiques, notamment certains neuroleptiques dits atypiques tels que l’olanzapine ; – des hypoglycémiants : la pioglitazone, la rosiglitazone ; – etc. + Lire le chapitre 2-6 “Patients ayant une hyperlipidémie”.

D’autre part, les AINS s’opposent aux prostaglandines qui ont des effets vasodilatateurs ; – des psychotropes : la venlafaxine, le milnacipran, la duloxétine ; des amphétaminiques tels que la sibutramine, la bupropione (alias amfébutamone), le méthylphénidate ; la buspirone ; les antidépresseurs inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO) ; l’atomoxétine ; – les époétines ; – la lévothyroxine et autres hormones thyroïdiennes ; – les antiandrogènes non stéroïdiens : le flutamide, le bicalutamide, le nilutamide ; – l’abiratérone ; – un estrogène de synthèse : le diéthylstilbestrol ; – des immunodépresseurs : la ciclosporine, le tacrolimus, l’évérolimus, le léflunomide, le bélatacept ; – la nicotine ; – des anticancéreux : le sorafénib, le sunitinib, l’axitinib, le bévacizumab, le pazopanib, etc. ; – ainsi que les médicaments vasoconstricteurs et ceux qui induisent une rétention hydrosodée. S’y ajoutent : – le sevrage de bêtabloquant ; – des antiviraux : le maraviroc, le darunavir ; l’oséltamivir ; – des anticancéreux : le rituximab, le paclitaxel, le docétaxel, le bévacizumab, le pémétrexed, le bortézomib, l’imatinib ; – des hypoglycémiants : la rosiglitazone, la pioglitazone. ©Prescrire

Hypertension artérielle. Les médicaments qui augmentent la pression artérielle, selon divers mécanismes, sont surtout : – les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), y compris les coxibs et l’aspirine à forte dose, les corticoïdes, le tétracosactide entraînent une rétention hydrosodée.


E2c



Thromboses et embolies médicamenteuses en bref

E2c es troubles thromboemboliques sont liés à des formations de thrombus et des migrations d‘emboles. Le thrombus est un caillot sanguin formé de fibrine et de plaquettes, fixé à la paroi d’un vaisseau sanguin ou du cœur. Un embole est un fragment de caillot ou d’autre matériau qui est entraîné par le flux sanguin. Une thrombose est l’occlusion d’un vaisseau sanguin, veine ou artère, par un thrombus. Une embolie est l’occlusion d’un vaisseau par un embole.

L

Conséquences cliniques : ischémies, œdèmes, etc. Les thromboses et les embolies artérielles entraînent une ischémie dans le territoire irrigué, c’est-à-dire un infarctus quand l’ischémie se prolonge. Les conséquences cliniques varient selon l’organe atteint et l’ampleur du territoire touché : cœur, cerveau, mésentère, rétine, poumon, membre, etc. Les principales conséquences des thromboses veineuses profondes sont les embolies pulmonaires, avec thrombose artérielle pulmonaire. Elles exposent aussi à une stase, un œdème et une inflammation des tissus drainés par la veine affectée. Les conséquences varient selon leur localisation et l’ampleur du territoire touché. Facteurs de survenue. Un médicament entraîne d’autant plus de risque de thrombose et d’embolie que d’autres facteurs de thrombose sont déjà présents. Les facteurs de thromboses et d’embolies sont des lésions des parois vasculaires, une diminution du débit sanguin, une stase, un trouble de l’hémostase ou un contact du sang avec une surface artificielle telle que valves cardiaques mécaniques, cathéters, etc. Les facteurs de thrombose veineuse sont : – certaines interventions chirurgicales ; – les cancers, – les maladies myéloprolifératives ; – les traumatismes, – l’immobilisation, – la grossesse, – certaines pathologies acquises ou génétiques associées à une hypercoagulation (telles que la résistance à la protéine C, le déficit en antithrombine III, en protéine C ou en protéine S) ; – la présence d’anticorps antiphospholipides comme dans le lupus ; – les dysfibrinogénémies ; – la coagulation intravasculaire disséminée ; – et des veinites telles que les thromboangéites oblitérantes (maladie de Buerger), les vascularites systémiques (maladie de Behçet et autres).

Les thromboses artérielles surviennent le plus souvent sur des artères déjà altérées par des lésions d’athérosclérose. L’athérome entraîne une diminution du diamètre vasculaire, une diminution du débit et surtout, les plaques ulcérées sont propices à la formation de thrombus. Les thrombus artériels tendent moins à se détacher que les thrombus veineux mais de petits emboles se détachent parfois et occluent des artères distales. Des embolies artérielles sont parfois la conséquence de thrombus formés dans les cavités cardiaques par exemple en cas de troubles du rythme cardiaque ou d’atteintes valvulaires ou d’insuffisance cardiaque sévère. Médicaments qui entraînent ou aggravent des thromboses. Les médicaments qui augmentent le risque de thromboses sont principalement : – les contraceptifs hormonaux et l’hormonothérapie substitutive de la ménopause ; le danazol ; certains antiestrogènes tels que le raloxifène, le bazédoxifène, le lasofoxifène, le tamoxifène, le torémifène et le fulvestrant ; les inhibiteurs de l’aromatase : l’exémestane, le létrozole et l’anastrozole ; le diéthylstilbestrol ; – les cytotoxiques, le thalidomide, le lénalidomide ; – les époétines ; – les neuroleptiques ; – le strontium ; – des immunodépresseurs : le sirolimus, l’évérolimus ; – la desmopressine ; – les corticoïdes ; – les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) coxibs et certains AINS classiques, mais l’aspirine a un effet antiagrégant plaquettaire ; – l’eltrombopag ; – un hypoglycémiant : la dapagliflozine (lié à une hypovolémie) ; – les immunoglobulines intraveineuses ; – un immunodépresseur, utilisé dans l’asthme : l’omalizumab ; – un antifibrinolytique : l’acide tranexamique ; – etc.

– des anticancéreux : le bexarotène, le mitotane, la capécitabine, le temsirolimus ; – l’interféron alfa (pégylé ou non) : – des immunodépresseurs tels que la ciclosporine, le tacrolimus, le sirolimus, l’évérolimus, les corticoïdes, le tocilizumab, le dénosumab, un médicament utilisé dans l’ostéoporose ; – des antirétroviraux : les inhibiteurs nucléosidiques ou nucléotidiques de la transcriptase inverse du HIV, les inhibiteurs de la protéase du HIV ; – un antifongique : le fluconazole ; – des neuroleptiques, notamment certains neuroleptiques dits atypiques tels que l’olanzapine ; – des hypoglycémiants : la pioglitazone, la rosiglitazone ; – etc. + Lire le chapitre 2-6 “Patients ayant une hyperlipidémie”. Médicaments facteurs de troubles du rythme cardiaque. Certains troubles du rythme cardiaque exposent à des thromboses et des embolies. Sur les médicaments qui entraînent des troubles du rythme cardiaque : + Lire le chapitre 2-4 “Patients en arythmie cardiaque”.

Mesure à prendre. Mieux vaut évaluer les bénéfices attendus de ces médicaments et surveiller les patients exposés, d’autant plus que d’autres facteurs de thrombose sont présents ou que ces médicaments sont associés entre eux. ©Prescrire

Médicaments qui aggravent l’athérome artériel. L’hyperlipidémie est un facteur d’athérome. Les médicaments qui exposent aux dyslipidémies sont surtout : – les androgènes ; certains antiestrogènes tels que le tamoxifène, le torémifène, le fulvestrant ; les contraceptifs estroprogestatifs ; les traitements hormonaux substitutifs de la ménopause ; les agonistes de la gonadoréline ; – des rétinoïdes : l’isotrétinoïne, l’alitrétinoïne ;


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E2d



Torsades de pointes médicamenteuses en bref

E2d n appelle torsades de pointes un type particulier de tachycardie ventriculaire, potentiellement mortelle, correspondant à un tracé électrocardiographique caractéristique, et associée à un allongement de l’intervalle QT de l’électrocardiogramme.

O

Conséquences cliniques Les torsades de pointes sont souvent fugaces, mais elles peuvent persister suffisamment longtemps pour entraîner une lipothymie ou une syncope. Elles évoluent parfois vers une fibrillation ventriculaire mortelle.

Facteurs de survenue Les torsades de pointes surviennent dans le contexte d’un allongement de l’intervalle QT de l’électrocardiogramme, qui peut être congénital ou acquis. Les médicaments sont une cause fréquente d’allongement acquis de l’intervalle QT de l’électrocardiogramme. Certains troubles électrolytiques, en particulier l’hypokaliémie (quelle qu’en soit l’origine), et la bradycardie (quelle qu’en soit la cause) sont des facteurs de survenue.

Médicaments qui allongent l’intervalle QT Les médicaments qui allongent l’intervalle QT de l’électrocardiogramme et exposent aux torsades de pointes sont principalement : – des antiarythmiques de diverses classes ; classe I : la cibenzoline, le disopyramide, le flécaïnide, l’hydroquinidine, la quinidine ; classe III : l’amiodarone, la dronédarone, le dofétilide, l’ibutilide, le sotalol ; le bépridil ; et aussi : l’adénosine ; le vernakalant ; – un antiangoreux : la ranolazine ; – des vasodilatateurs : le cilostazol, la kétansérine ; – les neuroleptiques, y compris la dompéridone, le cisapride, le dropéridol, le sertindole ; – des fluoroquinolones, particulièrement la moxifloxacine ; – des macrolides, notamment par voie intraveineuse, y compris la spiramycine ; – l’association antibiotique dalfopristine + quinupristine, la clindamycine peut-être ; – des antirétroviraux : l’atazanavir, le darunavir, le saquinavir, le lopinavir, la rilpivirine ; – des antiviraux : le bocéprévir, le télaprévir ; – des antihistaminiques H1, notamment les phénothiazines, tels que la méquitazine, la mizolastine et l’ébastine, et peut-être la rupatadine ; – des antipaludiques : l’halofantrine, la méfloquine, la quinine, l’artéméther + luméfantrine, l’arténimol + pipéraquine ;

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– des immunodépresseurs faibles ayant une activité antipaludique : la chloroquine, l’hydroxychloroquine ; – des antiparasitaires : la pentamidine, le triclabendazole ; – des antifongiques : le fluconazole, le posaconazole, le voriconazole ; – des atropiniques utilisés : dans l’incontinence urinaire tels que le trospium, la toltérodine, la fésotérodine, la solifénacine ; ou dans les bradycardies des nourrissons : le diphémanil ; – des médicaments des troubles de l’érection : le sildénafil, le tadalafil, le vardénafil ; – un chélateur du phosphore : le lanthane ; – des opioïdes, en particulier la méthadone ; – des antiépileptiques : le rufinamide, la rétigabine ; – des antidépresseurs : la venlafaxine, le citalopram, l’escitalopram, des antidépresseurs imipraminiques ; – un “stabilisant” de l’humeur : le lithium ; – un inhibiteur de la recapture de la noradrénaline utilisé dans les hyperactivités avec déficit de l’attention : l’atomoxétine ; – les bêta-2 stimulants : de courte durée d’action tels que le salbutamol, la terbutaline et le fénotérol, et ceux d’action prolongée tels que le salmétérol, le formotérol, l’indacatérol ; ainsi que le bambutérol et la ritodrine ; – un antitussif d’action centrale : la pentoxyvérine ; – des antiémétiques : l’ondansétron, le dolasétron, le granisétron, le palonosétron, le tropisétron ; – des anticancéreux : le sunitinib, le sorafénib, le dasatinib, le nilotinib, le lapatinib, le pazopanib, le vandétanib, le vémurafénib, le crizotinib, le trioxyde d’arsenic, la vinflunine, l’éribuline, le torémifène ; – un stimulant respiratoire utilisé chez le nouveau-né : le doxapram ; – des produits de contraste pour l’imagerie par résonance magnétique tels que le gadobutrol ; – un agoniste des récepteurs de la sérotonine 5-HT4 autorisé dans la constipation : le prucalopride ; – un médicament utilisé dans la maladie de Cushing : le pasiréotide ; – etc.

Médicaments hypokaliémiants L’hypokaliémie expose aux troubles du rythme ventriculaire, dont les torsades de pointes. Les médicaments hypokaliémiants sont principalement : • des médicaments qui augmentent les pertes urinaires de potassium : – les diurétiques hypokaliémiants tels que les diurétiques de l’anse, les thiazidiques et apparentés, l’acétazolamide ;

– un antifongique : l’amphotéricine B intraveineuse ; – les corticoïdes, le tétracosactide ; – certains antibiotiques tels que les aminosides ; – un inhibiteur de la synthèse des androgènes : l’abiratérone, par hyperaldostéronisme ; • des médicaments qui augmentent les pertes digestives de potassium : les laxatifs, notamment les laxatifs stimulants, les cytotoxiques émétisants ; • des médicaments qui font entrer le potassium dans les cellules : – des immunodépresseurs : le sirolimus, l’évérolimus, le temsirolimus, le léflunomide, le bélatacept ; – les bêta-2 stimulants : de courte durée d’action, tels que le salbutamol, la terbutaline et le fénotérol, et ceux d’action prolongée, tels que le salmétérol, le formotérol, l’indacatérol, ainsi que le bambutérol et la ritodrine ; – un bronchodilatateur : la théophylline ; – la caféine ; – l’insuline ; – etc. ; • et d’autres, par un mécanisme peu ou pas connu : – des antiviraux : le bocéprévir, le télaprévir ; – les antifongiques azolés ; les échinocandines : la caspofungine, l’anidulafungine, la micafungine ; la flucytosine ; – un anticancéreux : l’éribuline. La réglisse et l’alcool sont hypokaliémiants. + Lire la fiche B3 “Hypokaliémies médicamenteuses en bref”.

Médicaments bradycardisants Une bradycardie est un facteur d’allongement de l’intervalle QT de l’électrocardiogramme, qui expose aux torsades de pointes. Les médicaments bradycardisants sont principalement : – des antiarythmiques de diverses classes ; classe I : la cibenzoline, le disopyramide, le flécaïnide, la lidocaïne, la mexilétine, la propafénone, l’hydroquinidine, la quinidine ; classe III : l’amiodarone, la dronédarone, le dofétilide, l’ibutilide, le sotalol ; et aussi l’adénosine ; le vernakalant ; – un antiagrégant plaquettaire : le ticagrélor ; – la digoxine ; – les bêtabloquants ; – des antiangoreux : l’ivabradine, la ranolazine ; – des inhibiteurs calciques bradycardisants : le diltiazem, le vérapamil, le bépridil ; – des antihypertenseurs : la clonidine, la moxonidine, la méthyldopa, la guanfacine, la rilménidine, la réserpine ;


E2d


E2e


E2d suite

Torsades de pointes médicamenteuses en bref

– un antiglaucomateux : la brimonidine, un alpha-2 stimulant proche de la clonidine ; – un antipaludique : la méfloquine ; – un “stabilisant”de l’humeur : le lithium ; – des opioïdes : la méthadone, le fentanyl ; – les anticholinestérasiques utilisés dans la maladie d’Alzheimer tels que le donépézil, la galantamine, la rivastigmine, ou utilisés dans la myasthénie tels que l’ambénonium, la néostigmine, la pyridostigmine ; – des cholinergiques : l’acétylcholine, la pilocarpine ; – un antiépileptique : la fosphénytoïne ; – un dérivé de l’ergot de seigle : la dihydroergotoxine ; – des médicaments utilisés en cancérologie : le thalidomide, l’aprépitant ; – un immunodépresseur : le fingolimod ;

– les sels de magnésium ; – un médicament utilisé dans la maladie de Cushing : le pasiréotide ; – etc. + Lire la fiche E2e “Bradycardies médicamenteuses en bref”.

Mesure à prendre. Avant de choisir un médicament qui expose à un allongement de l’intervalle QT de l’électrocardiogramme, mieux vaut rechercher les facteurs de torsades de pointes déjà présents : rechercher au cours de l’entretien les causes d’hypokaliémie, rechercher si le patient prend déjà un médicament qui expose aux torsades de pointes, mesurer la fréquence cardiaque à la recherche d’une bradycardie, effectuer un électrocardiogramme pour mesurer l’intervalle QT de l’électrocardiogramme, éventuellement mesurer la kaliémie.

La surveillance du rythme cardiaque, de l’intervalle QT de l’électrocardiogramme et de la kaliémie est justifiée, même si le rythme optimal de cette surveillance n’est pas établi. Le patient informé de ce risque peut éviter d’ajouter d’autres facteurs de risques, notamment en évitant certains médicaments largement accessibles, par exemple les laxatifs stimulants, et en prévenant les autres prescripteurs et son pharmacien. ©Prescrire

Bradycardies médicamenteuses en bref

E2e ne bradycardie est une fréquence cardiaque anormalement basse.

U

Conséquences cliniques : lipothymies, syncopes, chutes, etc. Quand elle est symptomatique, la bradycardie entraîne, selon les patients et les situations, une fatigue et d’autres symptômes liés à un débit cardiaque insuffisant tels que des malaises, des syncopes. La bradycardie est un frein à l’adaptation à l’effort. La bradycardie est un facteur de torsades de pointes en cas d’intervalle QT de l’électrocardiogramme long. Quand la bradycardie est gênante, le traitement habituel est la mise en place d’un stimulateur cardiaque. Dans certaines situations, des atropiniques ou des sympathomimétiques sont parfois utilisés. Facteurs de survenue. Un médicament entraîne d’autant plus une bradycardie que d’autres facteurs de bradycardie sont déjà présents. Les causes les plus communes de bradycardie sont une atteinte du nœud sinusal et un bloc auriculoventriculaire.

Médicaments qui entraînent ou aggravent une bradycardie. Les médicaments bradycardisants sont principalement : – des antiarythmiques de diverses classes ; classe I : la cibenzoline, le disopyramide, le flécaïnide, la lidocaïne, la mexilétine, la propafénone, l’hydroquinidine, la quinidine ; classe III : l’amiodarone, la dronédarone, le dofétilide, l’ibutilide, le sotalol ; et aussi l’adénosine ; le vernakalant ; – un antiagrégant plaquettaire : le ticagrélor ; – la digoxine ; – les bêtabloquants ; – des antiangoreux : l’ivabradine, la ranolazine ; – des inhibiteurs calciques bradycardisants : le diltiazem, le vérapamil, le bépridil ; – des antihypertenseurs : la clonidine, la moxonidine, la méthyldopa, la guanfacine, la rilménidine, la réserpine ; – un antiglaucomateux : la brimonidine, un alpha-2 stimulant proche de la clonidine ; – un antipaludique : la méfloquine ; – un “stabilisant”de l’humeur : le lithium ; – des opioïdes : la méthadone, le fentanyl ;

– les anticholinestérasiques utilisés dans la maladie d’Alzheimer tels que le donépézil, la galantamine, la rivastigmine, ou utilisés dans la myasthénie tels que l’ambénonium, la néostigmine, la pyridostigmine ; – des cholinergiques : l’acétylcholine, la pilocarpine ; – un antiépileptique : la fosphénytoïne ; – un dérivé de l’ergot de seigle : la dihydroergotoxine ; – des médicaments utilisés en cancérologie : le thalidomide, l’aprépitant ; – un immunodépresseur : le fingolimod ; – les sels de magnésium ; – un médicament utilisé dans la maladie de Cushing : le pasiréotide ; – etc.

Mesure à prendre. Mieux vaut surveiller la fréquence cardiaque des patients exposés à ces médicaments, d’autant plus que d’autres facteurs de bradycardie sont présents ou que ces médicaments sont associés entre eux.


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E3a



Photosensibilisations médicamenteuses en bref

E3a es photosensibilisations sont des sensibilisations exagérées aux rayons ultraviolets (UV) d’origine naturelle ou artificielle. Elles se manifestent par l’apparition de troubles cutanés disproportionnés par rapport à l’intensité d’expositions jusque-là bien tolérées par le patient.

L

Conséquences cliniques : brûlures, éruptions eczématiformes, urticaires, pigmentations, onycholyses, etc. Les aspects cliniques des photodermatoses sont variés. Les lésions surviennent après une exposition à la lumière et sur des parties du corps exposées aux rayons UV à savoir, selon l’habillement : le visage, le décolleté, le dos des mains, les avant-bras, les bras, le dos des pieds. Deux principaux mécanismes sont évoqués : la phototoxicité et la photoallergie. La phototoxicité est directement liée à la capacité du médicament photosensibilisant ou d’un de ses métabolites à absorber la lumière. Elle dépend de la dose du médicament présent dans la peau. Elle se présente le plus souvent comme des brûlures solaires alias coups de soleil, qui débutent par un érythème douloureux parfois avec phlyctènes, suivis par une desquamation et une hyperpigmentation. Elles apparaissent dans les heures qui suivent l’exposition et disparaissent en quelques jours. Des pigmentations anormales gris ardoisées bleutées ou brunes s’installent parfois sur les zones découvertes. La photo-onycholyse est un décollement total de l’ongle. Les pseudoporphyries associent des bulles, parfois hémorragiques et une fragilité cutanée avec apparitions au moindre traumatisme de bulles ou de plaies susceptibles de laisser des cicatrices. La photoallergie fait intervenir le système immunitaire. Les lésions sont polymorphes, souvent eczématiformes, souvent accompagnées d’un prurit et s’étendent parfois au-delà des zones exposées. Elles surviennent souvent plusieurs jours après l’exposition et régressent lentement en plusieurs semaines. Facteurs de survenue. Un médicament entraîne d’autant plus de photosensibilisation que d’autres facteurs de photosensibilisation sont déjà présents. La sensibilité individuelle aux UV varie largement en fonction de nombreux facteurs génétiques et environnementaux. Des substances nombreuses et variées, certaines en application sur la peau, d’origine végétale, industrielle, ou des médicaments augmentent la sensibilité à la lumière.

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La quantité d’exposition à la lumière intervient, notamment pour les réactions phototoxiques. Médicaments qui entraînent ou aggravent une photosensibilisation. L’association d’un médicament photosensibilisant avec un autre médicament photosensibilisant majore ce risque. Les médicaments photosensibilisants sont principalement : – les psoralènes ; – des agents photosensibilisants utilisés pour le traitement de certains cancers : la témoporfine et le porfimère ; – un agent utilisé pour majorer l’effet du laser dans certaines dégénérescences maculaires liées à l’âge : la vertéporfine ; – des antibiotiques : les cyclines et les fluoroquinolones notamment, et aussi les sulfamides ; – des antifongiques : la griséofulvine, la terbinafine, le voriconazole ; – des antiviraux : la ribavirine, le tipranavir ; – des médicaments de la lèpre : la clofazimine, la dapsone ; – un antihelminthique : le pyrvinium ; – des antituberculeux : le pyrazinamide, l’isoniazide ; – des médicaments à visée cardiovasculaire : l’amiodarone, la quinidine, le furosémide, l’hydrochlorothiazide, le triamtérène, l’acétazolamide notamment ; et aussi : les inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC) et certains sartans ; la nifédipine, le diltiazem ; le nicorandil ; le flécaïnide ; le bézafibrate, le fénofibrate ; le ticagrélor ; – un médicament utilisé dans la fibrose pulmonaire : la pirfénidone ; – des psychotropes : les phénothiazines, le millepertuis notamment ; et aussi des antidépresseurs : la fluoxétine, la venlafaxine ; des antiépileptiques : la carbamazépine, la lamotrigine ; – des médicaments utilisés en cancérologie : le méthotrexate notamment, et aussi le fluorouracil, le flutamide, le vandétanib, le vémurafénib ; – des antiémétiques : l’aprépitant, et son précurseur le fosaprépitant ; – des médicaments utilisés en rhumatologie : des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) par voie orale, ou en application cutanée, notamment le kétoprofène, les sels d’or ; – des médicaments des colites inflammatoires : la sulfasalazine, la mésalazine, l’olsalazine ; – un antipaludique : la quinine ; – des immunodépresseurs faibles ayant une activité antipaludique, utilisés aussi dans les lucites : la chloroquine, l’hydroxychloroquine ;

– des antiacnéiques : le peroxyde de benzoyle, l’acide azélaïque ; – les rétinoïdes : l’isotrétinoïne, l’adapalène, la trétinoïne, l’alitrétinoïne, le tazarotène ; – des médicaments utilisés en urologie : le vardénafil, la duloxétine ; – etc.

Mesure à prendre. En cas d’exposition prévue au soleil (pendant l’été, travaux extérieurs, loisirs, sports, dont sports d’hiver, etc.), mieux vaut éviter les médicaments photosensibilisants et choisir un autre médicament. En cas de prise d’un médicament photosensibilisant, mieux vaut prévenir le patient du risque de photosensibilisation afin qu’il évite de s’exposer. Quand l’exposition est inévitable, le port de vêtements protecteurs est nécessaire à la prévention des troubles. Les crèmes solaires à fort indice protègent en partie. Ces précautions sont à prendre pendant toute la durée du traitement, et plusieurs jours après son arrêt, voire plus longtemps, en fonction du délai d’élimination du médicament.


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E6a



Hépatites aiguës médicamenteuses en bref

E6a

D

e très nombreux médicaments causent chez tels ou tels patients des atteintes hépatiques, souvent qualifiées, par commodité de langage, d’hépatites.

Une réintroduction du médicament expose à des conséquences graves ; – un mécanisme auto-immun est évoqué dans de rares cas.

Des symptômes non spécifiques. Les symptômes cliniques n’orientent pas toujours vers une atteinte hépatique. Souvent prédominent des signes non spécifiques tels que de la fatigue, des douleurs abdominales, ou des nausées, et une fièvre. Un ictère est parfois présent, éventuellement accompagné d’une anorexie, d’un amaigrissement. Dans les formes d’origine allergique, sont aussi présentes parfois : arthralgies, éruptions cutanées, fièvres, ou atteintes d’autres organes. Les atteintes hépatiques d’origine médicamenteuse sont aussi parfois asymptomatiques, révélées par un dosage des transaminases systématique ou fortuit. Les formes fulminantes correspondent à une destruction du foie, d’où insuffisance hépatique marquée, encéphalopathie hépatique, hémorragies, défaillances multiviscérales et décès. Certaines formes évoluent vers une atteinte chronique.

Médicaments qui entraînent ou aggravent une atteinte hépatique. De très nombreux médicaments sont susceptibles de léser le foie. Et en pratique, devant une atteinte hépatique dont une cause n’est pas mise en évidence, tous les médicaments dont la chronologie de prise rend plausible leur rôle sont suspects, y compris des substances dites naturelles ou réputées bénignes en général. On peut citer principalement : – des médicaments utilisés dans le traitement des cancers : le paclitaxel, la gemcitabine, l’oxaliplatine, le raltitrexed, le pémétrexed, le tégafur + uracil, le géfitinib, l’erlotinib, le lapatinib, le sorafénib, le tamoxifène, le torémifène ; les antiandrogènes non stéroïdiens : le flutamide, le bicalutamide, le nilutamide ; la cyprotérone ; l’abiratérone ; l’estramustine ; le crizotinib ; les sétrons ; – des médicaments à visée cardiovasculaire : l’amiodarone, les inhibiteurs calciques, le nicorandil, la quinidine, l’hydroquinidine, le disopyramide, le flécaïnide, la propafénone, la méxilétine, la méthyldopa, les antivitamine K notamment la fluindione, le rivaroxaban, le dabigatran, la ticlopidine, le clopidogrel, le prasugrel, les statines, l’ézétimibe, l’acide nicotinique, le bosentan ; – des antibiotiques : les cyclines, l’amoxicilline + acide clavulanique, des céphalosporines, les macrolides, le linézolide, la moxifloxacine, la nitrofurantoïne, les aminosides, l’association sulfaméthoxazole + triméthoprime alias cotrimoxazole, l’isoniazide, le pyrazinamide, la rifampicine ; – des antifongiques : la terbinafine, le kétoconazole, la micafungine ; – les antirétroviraux ; – un antiacnéique : l’isotrétinoïne ; – des hypoglycémiants : les sulfamides hypoglycémiants, l’acarbose, les glitazones, le répaglinide ; – un antithyroïdien, le propylthiouracile ; – des antalgiques : le paracétamol en cas de surdose (l’atteinte est mortelle au-delà de seuils variables selon les situations), des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) (en particulier le nimésulide), le néfopam ; – des immunodépresseurs : la ciclosporine, le tacrolimus, l’azathioprine, le sirolimus, l’évérolimus, le méthotrexate, des anti-TNF alpha, le léflunomide, le rituximab ; – des antiépileptiques : la carbamazépine, l’acide valproïque, la phénytoïne, la fosphénytoïne, le phénobarbital, la primidone, la lamotrigine, le topiramate, le zonisamide,

Facteurs de survenue. Pour certains médicaments, le risque d’atteinte hépatique est d’autant plus élevé que d’autres facteurs d’atteinte hépatique sont déjà présents. La surveillance hépatique est alors d’autant plus importante. Évoquer le rôle du médicament. Les éléments impliquant un médicament sont : – l’absence d’autre étiologie, notamment virale ou alcoolique, l’absence de lithiase biliaire, etc. ; – une analyse des médicaments pris par le patient, notamment si un médicament connu pour être hépatotoxique a été récemment ajouté au traitement. La biologie n’est pas spécifique, des aspects de cytolyses, de cholestases ou mixtes sont observés. Mécanismes principaux. Deux mécanismes principaux sont évoqués : – une toxicité directe du médicament ou d’un de ses métabolites sur les cellules hépatiques : la dose de médicament prise intervient, ainsi que les conditions de son élimination qui exposent à son accumulation. Un inducteur enzymatique peut aussi augmenter la quantité d’un métabolite toxique ; – un mécanisme immunoallergique : la dose n’intervient pas, des symptômes évocateurs de réactions d’hypersensibilité sont parfois associés : fièvre, éruption cutanée, arthralgies, hyperéosinophilies, atteintes d’autres organes notamment les reins, etc.

la gabapentine, la prégabaline, le lévétiracétam, le felbamate, la vigabatrine ; – des antiparkinsoniens : l’entacapone, la tolcapone ; – un médicament de l’asthme : le montélukast ; – des antidépresseurs : la miansérine, la mirtazapine, la tianeptine, la duloxétine, l’agomélatine ; – des médicaments utilisés en rhumatologie ou en gastro-entérologie : la sulfasalazine, la mésalazine, la pénicillamine, les sels d’or, le strontium ; – des médicaments de la goutte : l’allopurinol, le fébuxostat, le probénécide ; – des plantes : la germandrée petit-chêne, le kava, la chélidoine.

Mesure à prendre. Face à une atteinte hépatique, une origine médicamenteuse fait toujours partie des causes à évoquer. L’interrogation du patient doit faire le tour de l’ensemble de ses traitements y compris l’automédication, la phytothérapie, les compléments alimentaires, etc. Les médicaments les plus suspects sont ceux qui ont été introduits récemment, ceux dont l’hépatotoxicité est connue ou ceux récemment mis sur le marché et encore mal connus. Quand les troubles hépatiques sont préoccupants par leur intensité ou leur évolution, mieux vaut arrêter les médicaments les plus suspects, et envisager, si besoin, un remplacement par un traitement mieux adapté. L’historique détaillé de l’évolution de l’atteinte hépatique et des prises médicamenteuses est précieux pour évaluer l’imputabilité au médicament. Le patient a tout intérêt à être informé car la réintroduction d’un médicament qui a été à l’origine d’une hépatite expose à une atteinte grave, voire mortelle. En prévention d’une première atteinte, le plus souvent imprévisible, quelques précautions semblent utiles : être particulièrement attentif aux principaux médicaments hépatotoxiques et aux associations médicamenteuses qui majorent ce risque, éviter les médicaments nouvellement commercialisés avec peu de recul, être particulièrement attentif aux patients ayant une atteinte hépatique en cours ou dans leurs antécédents.


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E12a



E12a ne crise convulsive est une conséquence d’une décharge hypersynchrone anormale et excessive partant d’un groupe neuronal du système nerveux central.

U

Conséquences cliniques. Les manifestations cliniques dépendent de la localisation puis de la diffusion de la décharge. La crise convulsive en est une forme généralisée avec perte de conscience et activité motrice. Facteurs de survenue. Un médicament entraîne d’autant plus de crises convulsives que d’autres facteurs de convulsions sont déjà présents. Tout individu bien portant peut convulser dans certaines circonstances. Environ 5 % de la population souffre au moins une fois d’une crise convulsive au cours de sa vie. La susceptibilité individuelle est variable. Le seuil de convulsion dépend de facteurs endogènes (notamment génétiques et liés à l’âge, avec une sensibilité plus importante au cours de la petite enfance et de la vieillesse) et de facteurs exogènes, tels que la fièvre, ou de nombreux médicaments. L’addition de facteurs qui abaissent ce seuil peut aboutir à une crise convulsive. Les patients épileptiques ont un seuil de convulsion bas. D’autres crises convulsives sont liées à : – des lésions cérébrales d’origines tumorales, vasculaires, traumatiques ou autres ; – un syndrome de sevrage alcoolique ; – l’éclampsie et la prééclampsie ; – la fièvre ; – des troubles métaboliques tels que les hyponatrémies ; – des porphyries ; – les amphétamines et la cocaïne. Médicaments qui entraînent ou aggravent des crises convulsives. L’association d’un médicament qui abaisse le seuil de convulsion avec un autre médicament qui abaisse ce seuil majore ce risque. Les médicaments qui abaissent le seuil de convulsion sont principalement des psychotropes : – les neuroleptiques ; – les antihistaminiques H1 sédatifs tels que la dexchlorphéniramine ;

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Médicaments qui abaissent le seuil de convulsion en bref

– les antidépresseurs imipraminiques et inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO) ; les antidépresseurs inhibiteurs dits sélectifs de la recapture de la sérotonine ; les antidépresseurs inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline : la venlafaxine, le milnacipran, la duloxétine ; et aussi : la miansérine, la mirtazapine ; – un anxiolytique : la buspirone ; – un “stabilisant” de l’humeur : le lithium ; – les sympathomimétiques ; le méthylphénidate ; – les opioïdes, tout particulièrement le tramadol et le dextropropoxyphène ; – des médicaments de la maladie d’Alzheimer : les anticholinestérasiques (le donépézil, la galantamine, la rivastigmine) et la mémantine ; – les atropiniques ; – un antalgique : le néfopam ; – des antispastiques : le baclofène (utilisé aussi dans l’alcoolodépendance), la fampridine ; – des aides au sevrage tabagique : la bupropione (alias amfébutamone), la varénicline, la nicotine en surdose ; – des antimigraineux : les triptans, des dérivés de l’ergot de seigle tels que l’ergotamine, etc. ; – certains antiépileptiques aggravent ou provoquent parfois des crises convulsives ; – un inhibiteur de la recapture de la noradrénaline utilisé dans les hyperactivités avec déficit de l’attention : l’atomoxétine. Il en est de même pour le sevrage brutal de benzodiazépine. D’autres médicaments qui ne sont pas des psychotropes mais ont des effets indésirables neurologiques centraux sont aussi impliqués : – des antipaludiques : la méfloquine, la quinine et rarement le proguanil ; – des immunodépresseurs faibles ayant une activité antipaludique : la chloroquine, l’hydroxychloroquine ; – des antibiotiques : les quinolones, les bêtalactamines à fortes doses, les carbapénèmes ; – un antirétroviral : l’éfavirenz ; – les interférons ; – des antifongiques : l’amphotéricine B, la flucytosine ; – des bronchodilatateurs : la théophylline et l’aminophylline ;

– certains anticancéreux tels que le busulfan, la carmustine, le chlorambucil, la chlorméthine, le cisplatine, la dacarbazine, l’hydroxycarbamide (alias hydroxyurée), l’ifosfamide, le méthotrexate, le paclitaxel, la procarbazine, la vinblastine, la vincristine, la vindésine ; – des antiémétiques : les sétrons ; – des immunodépresseurs tels que la ciclosporine et le tacrolimus ; – les anesthésiques locaux ; – des vasodilatateurs : le buflomédil, le naftidrofuryl ; – les inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5 : le sildénafil, le tadalafil, le vardénafil ; – un antiarythmique : le flécaïnide ; – des antihypertenseurs : l’aliskirène, la moxonidine, la clonidine ; – des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) tels que l’indométacine ; – les corticoïdes ; – un diphosphonate : l’acide pamidronique ; – des dérivés terpéniques : camphre, eucalyptol, menthol, niaouli en particulier chez les jeunes enfants ; – des produits de contraste tels que le gadopentétate de méglumine. L’alcool abaisse le seuil de convulsion, de même que son sevrage brutal.

Mesure à prendre. Mieux vaut évaluer soigneusement les bénéfices attendus de ces médicaments, informer et surveiller les patients exposés à ces médicaments, d’autant plus que d’autres facteurs de convulsions sont présents ou que ces médicaments sont associés.


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E12b



Neuropathies médicamenteuses en bref

E12b es neuropathies sont des atteintes des nerfs périphériques, de localisations, de causes et de mécanismes divers. Il s’agit le plus souvent de polyneuropathies.

L

Conséquences cliniques : paresthésies, douleurs, pertes de fonction, etc. Les symptômes des neuropathies sont souvent d’abord des paresthésies, généralement symétriques et distales au niveau des pieds. Elles précèdent des troubles sensitifs et moteurs objectifs. La progression est ascendante avec des pertes sensitives profondes et cutanées et une faiblesse musculaire. L’intensité des douleurs est variable, souvent sévère. Des troubles de la marche, voire une impossibilité de se tenir debout ou de maintenir des objets dans la main, apparaissent avec l’aggravation. La rapidité d’évolution est variable selon la cause. D’autres nerfs que ceux innervant les membres sont parfois atteints, ce qui expose à des troubles sensoriels (par exemple des surdités) ou du système nerveux autonome. Des atteintes du système nerveux autonome se manifestent généralement par des troubles qui correspondent à des pertes de fonction : – des hypotensions posturales avec parfois pertes de connaissance ; – hypothermies ; – atonies vésicales, atonies intestinales ; – troubles des sécrétions salivaires ou lacrymales ; – troubles de l’érection. Plus rarement, les atteintes se manifestent par une exagération des fonctions : diarrhées, crises hypertensives, etc. Facteurs de survenue. Un médicament entraîne d’autant plus une neuropathie périphérique que d’autres facteurs de neuropathie périphérique sont déjà présents.

La surveillance neurologique est alors encore plus importante. Les neuropathies périphériques sont souvent associées à des troubles tels que : – le diabète ; – l’insuffisance rénale ; – des infections telles que l’infection par le HIV, la maladie de Lyme ; – des carences en vitamine B12 ; – la consommation excessive chronique d’alcool ; – une carence en cuivre ; – des syndromes paranéoplasiques ; – la maladie de Guillain-Barré ; – etc. Les causes toxiques sont dominées par des pesticides, des herbicides, l’arsenic, et des solvants. Médicaments qui entraînent ou aggravent une neuropathie périphérique. Les médicaments qui exposent aux neuropathies périphériques sont principalement : – des anticancéreux : le thalidomide, le lénalidomide, le bortézomib, le cisplatine, l’oxaliplatine, le docétaxel, le paclitaxel, le cabazitaxel, l’éribuline, l’ixabépilone, la vinorelbine, la vindésine, la vincristine, la vinflunine, la tasonermine, la cladribine, la nélarabine, la capécitabine, le sorafénib, le bévacizumab, la brentuximab védotine, le trioxyde d’arsenic, le crizotinib ; – des anti-infectieux : la dapsone, la nitrofurantoïne, les fluoroquinolones, le métronidazole, la pentamidine, le linézolide, l’isoniazide, l’éthambutol, l’association sulfaméthoxazole + triméthoprime (alias cotrimoxazole), l’itraconazole, la griséofulvine, l’amphotéricine B, la flucytosine, la telbivudine ; – des antirétroviraux : les inhibiteurs nucléosidiques ou nucléotidiques de la transcriptase inverse du HIV notamment la stavudine, des inhibiteurs de la protéase du HIV, l’étravirine, l’enfuvirtide ;

– l’interféron alfa (pégylé ou non) ; – des médicaments à visée cardiovasculaire : le flécaïnide, l’amiodarone, les statines ; – des médicaments utilisés dans certaines inflammations : le léflunomide, les sels d’or, la sulfasalazine, la mésalazine, l’olsalazine ; des médicaments utilisés dans la goutte : la colchicine, l’allopurinol ; – des immunodépresseurs faibles ayant une activité antipaludique : la chloroquine, l’hydroxychloroquine ; – des immunodépresseurs : la ciclosporine, le tacrolimus ; – un hypoglycémiant : la metformine, car elle cause une carence en vitamine B12 ; – la vitamine B6 (alias pyridoxine) à fortes doses ; – l’almitrine ; – un antabuse : le disulfirame ; – un médicament utilisé dans la maladie de Gaucher : le miglustat ; – les crèmes adhésives dentaires contenant du zinc ; – etc. Il en est de même avec l’alcool en prise chronique.

Mesure à prendre. Mieux vaut surveiller les patients exposés à ces médicaments, d’autant plus que d’autres facteurs de neuropathie périphérique sont présents ou que ces médicaments sont associés entre eux. En cas de neuropathie, interroger minutieusement le patient sur toutes ses prises médicamenteuses est utile.


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E12c



E12c ne crampe est une contraction involontaire, douloureuse et soudaine d’un muscle, qui se résout en général spontanément en quelques minutes. Elle survient au repos, fréquemment la nuit. Elle siège plus souvent au niveau du mollet, du pied ou de la cuisse.

U

Conséquences cliniques. Les conséquences des crampes sont liées à la douleur et à l’inconfort. Facteurs de survenue. Les crampes sans cause précise sont dites essentielles. Elles sont fréquentes et affectent pratiquement tout le monde un jour ou l’autre. Elles se manifestent plus souvent chez les personnes âgées, les femmes enceintes et les sportifs. Rarement, les crampes sont le symptôme d’un trouble plus préoccupant. Elles sont liées à : des troubles hydroélectrolytiques, en particulier l’hyponatrémie en cas de sudation excessive, de diarrhée, de vomissements ou d’hémodialyse ; des troubles métaboliques dont les hypoglycémies ; des troubles endocriniens dont les troubles surrénaliens, thyroïdiens ou parathyroïdiens. Les crampes sont aussi un symptôme d’atteintes musculaires diverses. Dans de rares cas, elles annoncent ou accompagnent une rhabdomyolyse. Certains troubles neurologiques induisent des crampes : la sclérose latérale amyotrophique, les polyradiculonévrites, etc. Médicaments qui entraînent ou aggravent les crampes. Les médicaments qui exposent aux crampes sont souvent ceux qui ont une toxicité musculaire ou qui exposent à des troubles hydroélectrolytiques. Les crampes sont l’effet indésirable bénin et fréquent des médicaments qui ont une toxicité musculaire.

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Crampes médicamenteuses en bref

Les médicaments qui exposent aux crampes par perturbation hydroélectrolytique sont : – les diurétiques, notamment les thiazidiques et apparentés, et les diurétiques de l’anse, du fait de l’hyponatrémie ; – des laxatifs ; – les corticoïdes. Certains médicaments qui provoquent des crampes exposent à des rhabdomyolyses. + Lire la fiche E12d “Rhabdomyolyses en bref”. Les médicaments qui exposent aux crampes par divers autres mécanismes sont : – la lévothyroxine et autres hormones thyroïdiennes, généralement en cas de surdose, car les crampes sont un symptôme de l’hyperthyroïdie ; – le tériparatide et l’hormone parathyroïdienne recombinante ; – des médicaments de l’asthme et de la bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) : les sympathomimétiques bêta-adrénergiques (alias bêta-2 agonistes), qu’ils soient de demi-vie courte tels le salbutamol, la terbutaline et le fénotérol, ou de demi-vie longue tels le salmétérol, le formotérol, l’indacatérol, le bambutérol et la ritodrine ; – des médicaments cardiovasculaires : les bêtabloquants, les inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC) et les sartans, l’ivabradine ; – des dérivés vasoconstricteurs de l’ergot de seigle : la bromocriptine, le méthysergide ; – des antiestrogènes : le tamoxifène, le torémifène, le fulvestrant ; – des médicaments de l’ostéoporose : les agonistes/antagonistes des estrogènes tels le raloxifène, le bazédoxifène et le lasofoxifène ; le strontium ; – un antibiotique : la télithromycine ;

– des anticancéreux : le raltitrexed, le nilotinib, le lénalidomide, le bortézomib, l’oxaliplatine ; – des anticholinestérasiques utilisés dans la myasthénie telle la néostigmine en cas de surdose, ou dans la maladie d’Alzheimer tel le donépézil ; – un antihistaminique H1 : le pizotifène ; – un “stabilisant” de l’humeur : le lithium ; – un inhibiteur de la monoamine oxydase (IMAO) B antiparkinsonien : la sélégiline ; – un antagoniste des récepteurs de l’endothéline : le bosentan ; – un médicament utilisé dans la maladie de Gaucher : le miglustat ; – l’oxybate de sodium ; – la toxine botulique ; – des hypoglycémiants : les glitazones ; – etc.

Mesure à prendre. Avant l’introduction d’un médicament susceptible d’exposer à des crampes, mieux vaut informer les patients de ce risque, surtout quand il s’agit d’un médicament toxique pour le muscle. Les crampes sont parfois un signe de d’alerte annonçant une rhabdomyolyse. Évoquer le rôle du médicament dans l’apparition ou l’aggravation de crampes permet de réévaluer sa balance bénéficesrisques, en tenant compte aussi du risque de rhabdomyolyse avec certains médicaments.


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E12d



Rhabdomyolyses médicamenteuses en bref

E12d ne rhabdomyolyse correspond à une nécrose des cellules du muscle squelettique avec une diffusion du contenu de ces cellules dans la circulation sanguine. C’est la forme la plus grave des atteintes musculaires aiguës. Les signes cliniques sont parfois discrets voire absents. Ils sont faits principalement de : douleurs musculaires, faiblesse musculaire, contractures, crampes, parfois induration musculaire liée à l’œdème. Les douleurs sont d’intensité variable. La destruction d’une grande quantité de cellules musculaires libère dans le sang de la myoglobine. Eliminée par le rein, elle colore les urines en rouge brun. Sont parfois présents : malaises, fièvres, tachycardies, nausées, vomissements, douleurs abdominales, troubles psychiques, anuries, etc. Certains patients sont asymptomatiques. L’atteinte musculaire est soit diffuse, soit limitée à certains groupes de muscles, souvent des membres inférieurs ou de la région lombaire. L’atteinte des muscles de la respiration, de l’abdomen, de la gorge, de la mastication sont à l’origine de troubles majeurs. Le plus souvent, la créatine phosphokinase (CPK) sérique est très augmentée, sans seuil défini. Il est le plus souvent d’au moins 5 fois la limite supérieure des valeurs normales. Toutefois, la CPK sérique augmente dans d’autres situations : activité physique soutenue, traumatismes musculaires même mineurs, dont injection intramusculaire ou électromyogramme, crampes prolongées, fièvre, convulsions.

U

Conséquences cliniques. Les conséquences sont variables selon les muscles atteints. L’œdème musculaire cause parfois un syndrome dit des loges. Les muscles sont entourés d’une aponévrose inextensible dans laquelle des nerfs et des vaisseaux adjacents sont enserrés. Au cours d’une rhabdomyolyse, l’œdème musculaire comprime ces vaisseaux, provoquant une ischémie qui contribue à aggraver la destruction musculaire. La compression nerveuse cause des déficits neurologiques dans le territoire concerné. La principale complication générale d’une rhabdomyolyse est l’insuffisance rénale aiguë. Elle est la conséquence des lésions tubulaires rénales produites par l’afflux massif dans le rein de la myoglobine. La surveillance de la myoglobinémie permet d’évaluer le risque d’atteinte rénale. La destruction musculaire produit aussi des troubles électrolytiques, principalement une hyperkaliémie et une hypocalcémie, ainsi qu’une acidose métabolique, qui exposent à des troubles du rythme cardiaque, voire un arrêt cardiaque.

Pour les patients ayant survécu à la phase aiguë, le pronostic est en général bon. Les muscles se réparent bien le plus souvent sans séquelle fonctionnelle, excepté parfois dans le cas d’un syndrome “des loges” sévère. Quelques cas d’insuffisances rénales chroniques ont cependant été attribués à des rhabdomyolyses récidivantes. Facteurs de survenue. Un médicament toxique pour les muscles expose d’autant plus aux rhabdomyolyses que d’autres causes de rhabdomyolyse sont déjà présentes. La surveillance du taux de CPK sérique est alors d’autant plus importante. Les causes de rhabdomyolyse sont multiples : – causes traumatiques : écrasement ou compression musculaire, immobilisation par coma, occlusion vasculaire, notamment par garrot, brûlure du 3e degré étendue, électrocution, syndrome “des loges” suite à une fracture ; – causes toxiques, métaboliques ou infectieuses : l’alcool, des drogues telles l’héroïne, la cocaïne ou l’ecstasy, le monoxyde de carbone, des venins de serpents ou d’insectes, des champignons vénéneux ; certaines infections bactériennes ou virales ; etc. ; – divers troubles électrolytiques tels que l’acidocétose diabétique ; – autres causes : effort physique intense, en particulier chez des personnes non entraînées, dans des conditions extrêmes de chaleur, d’humidité ou en haute altitude ; convulsions prolongées, hyperthermie extrême ; maladies musculaires génétiques ou acquises (hypothyroïdie, polymyosite, dermatomyosite). Médicaments qui entraînent ou aggravent une rhabdomyolyse. Les médicaments qui exposent aux rhabdomyolyses sont principalement : – des hypolipidémiants : les statines avec un effet dose-dépendant, les fibrates, l’ézétimibe, l’acide nicotinique ; – les neuroleptiques ; notamment lors d’un syndrome malin, mais aussi parfois de manière isolée ; – un anesthésique : le propofol ; – un curarisant dépolarisant utilisé en anesthésie : le suxaméthonium ; – des anticancéreux : l’imatinib, le sunitinib, le dasatinib, la trabectédine ; la nélarabine ; Et aussi : – des médicaments cardiovasculaires : la nifédipine, le losartan, l’oxprénolol, la streptokinase ; – des rétinoïdes : l’isotrétinoïne, l’acitrétine ; – un antalgique ; le ziconotide ;

– un antagoniste morphinique : la naltrexone ; – les inhibiteurs de la pompe à protons ; – des immunodépresseurs : la ciclosporine, le tacrolimus ; – des antibiotiques : les fluoroquinolones, la daptomycine, le linézolide ; – divers antirétroviraux, en particulier les inhibiteurs nucléosidiques ou nucléotidiques de la transcriptase inverse, les inhibiteurs de la protéase du HIV, les inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse, le raltégravir, le maraviroc ; – les interférons ; – un antiparasitaire : la pentamidine ; – un antifongique : la terbinafine ; – des antiépileptiques : la gabapentine, la prégabaline, la lamotrigine, le zonisamide ; – les antiparkinsoniens inhibiteurs de la catéchol-O-méthyl-transférase (COMT) périphérique : l’entacapone, la tolcapone ; – des amphétaminiques : la dexamfétamine, la métamfétamine ; la phénylpropanolamine, la bupropione alias amfébutamone ; – des antidépresseurs : l’amoxapine, la venlafaxine, l’agomélatine ; – des antihistaminiques H1 : la doxylamine, la diphénhydramine ; – un médicament utilisé dans la goutte : la colchicine ; – un hypo-uricémiant : le fébuxostat ; – un bêta-2 stimulant : la ritodrine ; – un bronchodilatateur : la théophylline ; – un chélateur du cuivre : la trientine ; – certains compléments alimentaires comme les préparations à base de levure de riz rouge ; – etc. Ainsi que les médicaments qui exposent aux comas ou aux convulsions prolongées tels que les benzodiazépines, les opioïdes, la théophylline, etc. Une consommation élevée d’alcool est un facteur d’atteinte musculaire chez les patients prenant une statine.

Mesure à prendre. Mieux vaut informer les patients exposés à ces médicaments d’être attentifs à des symptômes musculaires et rechercher d’autres facteurs d’atteinte musculaire. Les signes cliniques d’atteinte musculaire sont à surveiller. Un contrôle biologique de l’activité créatine phosphokinase sérique est utile dans certaines situations. En cas de symptômes musculaires et/ou de CPK élevée sans cause apparente, envisager le médicament comme cause possible et envisager son arrêt afin d’éviter au patient ces complications graves.


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E18a



E18a es pneumopathies interstitielles regroupent des affections pulmonaires hétérogènes, dont le point commun est l’atteinte d’un ou plusieurs des composants du tissu pulmonaire, c’est-à-dire l’alvéole, son épithélium, l’endothélium capillaire ou les espaces entre les structures.

L

Installation souvent insidieuse, parfois aiguë ; évolution parfois mortelle. Les symptômes des pneumopathies interstitielles sont variables. L’installation est le plus souvent insidieuse, progressive, et les signes sont peu spécifiques : dyspnée, toux, fatigue, perte de poids. Dans d’autres cas, outre les signes respiratoires, un syndrome pseudogrippal aigu est parfois au premier plan. Dans certains cas, on observe des hémoptysies, des douleurs thoraciques. D’autres symptômes sont ceux liés à l’affection causale. Le diagnostic est basé sur les images radiologiques. Les images interstitielles évocatrices sont diffuses, non systématisées, faites de micronodules associés à une augmentation de la réticulation (aspect dit réticulo-nodulaire). Cependant, les images radiographiques sont le plus souvent faiblement corrélées à la clinique de l’atteinte pulmonaire. La pneumopathie interstitielle est parfois découverte sur une radiographie faite pour une autre raison, en l’absence de troubles cliniques. À l’inverse la radiographie pulmonaire est parfois peu ou pas perturbée chez des patients symptomatiques. Les pneumopathies interstitielles mettent parfois en jeu le pronostic vital selon différents modes : insuffisance respiratoire aiguë ; dégradation de la fonction pulmonaire, parfois lente et progressive ; installation d’une fibrose pulmonaire et évolution vers une insuffisance respiratoire. La fibrose, une fois installée, ne régresse généralement pas même après l’arrêt de l’exposition au facteur causal. Facteurs de survenue. Le plus souvent la cause d’une pneumopathie interstitielle n’est pas retrouvée. Les causes connues sont nombreuses et sont principalement : des infections ; des cancers ; des pneumopathies secondaires à l’inhalation de poussières inorganiques (asbestose, silicose, etc.) ou organiques (le poumon de fermier, le poumon des oiseleurs), de fumées, ou de gaz ; les pneumopathies d’inhalation après une fausse-route ; la sarcoïdose ; des maladies inflammatoires autoimmunes (lupus érythémateux disséminé, polyarthrite rhumatoïde, spondylarthrite ankylosante, sclérodermie, etc.) ; l’insuffisance cardiaque gauche ; les radiations ionisantes ; et de nombreux médicaments.

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Pneumopathies interstitielles médicamenteuses en bref

Médicaments qui entraînent ou aggravent une pneumopathie interstitielle. Parmi les nombreuses pneumopathies interstitielles sans cause connue, une origine médicamenteuse non reconnue est plausible dans certains cas. Une cause médicamenteuse est particulièrement utile à reconnaitre dans la mesure où l’arrêt du médicament en cause fait prévoir une amélioration de l’état clinique du patient ou évite l’évolution vers la fibrose. Les pneumopathies interstitielles médicamenteuses sont aiguës, subaiguës ou chroniques. Certaines pneumopathies interstitielles médicamenteuses évoluent plus souvent vers la fibrose. Le mécanisme est souvent inconnu. Parmi les mécanismes connus, il peut s’agir d’un mécanisme dosedépendant, d’un mécanisme d’hypersensibilité ou d’une réaction immunitaire produite par des médicaments (ce qui est le cas notamment des interférons, de la pénicillamine, des anti-TNF alpha, du léflunomide). Un même médicament expose parfois à différents types de pneumopathies sous-tendus par différents mécanismes. Les médicaments qui exposent aux pneumopathies interstitielles évoluant parfois vers une fibrose pulmonaire sont principalement : – des médicaments à visée cardiovasculaire : l’amiodarone (évolution chronique, lente et insidieuse, parfois fibrosante) et la dronédarone ; – des médicaments utilisés en cancérologie tels le méthotrexate (évolution aiguë parfois fibrosante), la bléomycine (dose-dépendant et cumulatif), le busulfan (pneumopathies insidieuses parfois fibrosantes souvent plusieurs années après le traitement, le risque augmentant avec la durée du traitement), le crizotinib ; – des facteurs de croissance granulocytaire : le filgrastim et le lénograstim ; – des dérivés de l’ergot de seigle antimigraineux, tels que l’ergotamine, la dihydroergotamine, le méthysergide ; des agonistes dopaminergiques utilisés dans la maladie de Parkinson, tels que la bromocriptine, le lisuride ; et aussi la dihydroergotoxine ; – un antagoniste opioïde : la naltrexone ; – des antiandrogènes non stéroïdiens tels le bicalutamide, le flutamide, le nilutamide ; – des antibiotiques : la nitrofurantoïne, la minocycline ; – la paraffine orale en cas de fausse route (pneumopathies huileuses) ; – la radiothérapie ; – etc. Et aussi : – des médicaments à visée cardiovasculaire : le flécaïnide, des inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC), des bêtabloquants, des statines ;

– des médicaments antiagrégants plaquettaires : le clopidogrel, le prasugrel et la ticlopidine ; – des médicaments utilisés en cancérologie tels que la carmustine, le cétuximab, le chlorambucil, le cisplatine, le cyclophosphamide, l’erlotinib, la gemcitabine, le géfitinib, l’imatinib, l’irinotécan, le lapatinib, le melphalan, la mitomycine, le paclitaxel, le docétaxel, l’éribuline, la procarbazine, l’oxaliplatine, le panitumumab, le topotécane, le temsirolimus, le sorafénib, le vandétanib ; – des antiestrogènes : le tamoxifène, le torémifène et le fulvestrant ; – des antidépresseurs : des inhibiteurs dits sélectifs de la recapture de la sérotonine (IRS) tels que la fluoxétine ; des imipraminiques ; la venlafaxine ; – un amphétaminique : la bupropione (alias amfébutamone) ; – un antiépileptique : la carbamazépine ; – un antipaludique : la méfloquine ; – un hypo-uricémiant : l’allopurinol ; – des immunodépresseurs : le sirolimus, l’évérolimus, l’acide mycophénolique ; – des interférons ; – des médicaments utilisés notamment en rhumatologie : la pénicillamine, les sels d’or, des anti-TNF alpha (l’étanercept, l’infliximab, l’adalimumab, le golimumab et le certolizumab), le léflunomide, le rituximab, la sulfasalazine, la mésalazine et l’olsalazine ; – un rétinoïde : l’isotrétinoïne ; – etc.

Mesure à prendre. Les pneumopathies interstitielles sont des effets indésirables souvent insidieux, et l'évolution est grave. Mieux vaut ne pas utiliser des médicaments qui exposent à cet effet indésirable quand il est disproportionné avec les bénéfices escomptés ou quand d'autres médicaments moins risqués sont disponibles. Quand apparaissent des symptômes respiratoires, l'arrêt du médicament est urgent dans le but d'éviter l'évolution vers une insuffisance respiratoire voire une fibrose irréversible.


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E22a



Rétentions d’urine médicamenteuses en bref

E22a a rétention d’urine est une accumulation d’urine dans la vessie aboutissant à la distension de la vessie du fait de la nonévacuation des urines. Elle est liée soit à une obstruction sur l’urètre par une tumeur, une lithiase ou un caillot, soit à des pathologies qui réduisent la contraction ou interfèrent avec la relaxation de l’urètre. La cause la plus fréquente est l’hypertrophie bénigne de la prostate. Des rétentions d’urine surviennent aussi en postpartum et en postopératoire. Certains médicaments entraînent ou aggravent des rétentions d’urine : les atropiniques et les sympathomimétiques.

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Les atropiniques. Des difficultés mictionnelles voire des rétentions d’urine sont un effet indésirable des médicaments ayant un effet atropinique. Certains patients sont davantage sensibles aux effets atropiniques. Les patients qui ont une prédisposition à la rétention d’urine, notamment en cas d’hypertrophie bénigne de la prostate, sont particulièrement exposés à l’aggravation de leur trouble. L’association de médicaments ayant un effet atropinique expose à une addition de leurs effets, y compris de leurs effets indésirables. Les médicaments dont l’effet atropinique est exploité en thérapeutique, sont principalement : – l’atropine et la scopolamine ; – certains antiparkinsoniens atropiniques, tels que le bipéridène, le trihexyphénidyle, la tropatépine, et dans une moindre mesure l’amantadine ; – les antispasmodiques atropiniques utilisés dans diverses douleurs tels que le tiémonium, le clidinium ;

– les antispasmodiques atropiniques utilisés dans les incontinences urinaires par impériosité, tels que l’oxybutynine, le flavoxate, la solifénacine, la toltérodine, la fésotérodine, le trospium ; – des bronchodilatateurs tels que l’ipratropium, le tiotropium ; – des antitussifs antihistaminiques H1 : l’alimémazine, la chlorphénamine, l’oxomémazine, le piméthixène, la prométhazine ; – des mydriatiques en collyre : l’atropine, le cyclopentolate ; – etc. Les médicaments dont les effets atropiniques sont non désirés et gênants se trouvent dans diverses classes thérapeutiques. Ce sont : – les antidépresseurs imipraminiques ; – la plupart des antihistaminiques H1 sédatifs ; – un antiarythmique : le disopyramide ; – un antalgique : le néfopam ; – des antiémétiques neuroleptiques ou antihistaminiques H1 ; – de nombreux neuroleptiques, notamment la plupart des phénothiazines et la clozapine, la loxapine, le pimozide (par contre, l’halopéridol a un effet atropinique faible) ; – un médicament utilisé dans la maladie d’Alzheimer : la mémantine ; – etc. + Lire la fiche M1 “Le syndrome atropinique en bref”.

– la phényléphrine (alias néosynéphrine), l’oxymétazoline, la naphazoline, le tuaminoheptane surtout utilisés pour leurs effets vasoconstricteurs comme décongestionnants nasaux. La phényléphrine est utilisée en ophtalmologie comme mydriatique ; – la pseudoéphédrine et l’éphédrine, des sympathomimétiques directs et indirects, agonistes des récepteurs alpha et bêta et ayant un effet stimulant du système nerveux central ; – l’adrénaline, un agoniste puissant des récepteurs alpha et bêta, utilisé surtout dans les chocs anaphylactiques ; – la noradrénaline, un agoniste puissant des récepteurs alpha et bêta-1 adrénergiques, avec peu d’effet sur les récepteurs bêta-2 adrénergiques, utilisé dans les collapsus ; – la midodrine, un sympathomimétique direct avec une activité agoniste alpha sélective, utilisé dans les hypotensions artérielles sévères ; – les amphétaminiques tels que le méthylphénidate, la bupropione (alias amfébutamone), la sibutramine, le benfluorex qui sont des sympathomimétiques indirects. + Lire la fiche M2 “Les sympathomimétiques en bref”. Varia. Avec d’autres médicaments, le mécanisme n’est pas connu, tels que la rétigabine, un antiépileptique. ©Prescrire

Les sympathomimétiques. La stimulation des récepteurs alpha-1 entraîne une contraction des muscles lisses, y compris les sphincters urinaires, avec difficultés mictionnelles voire rétention d’urine. Les sympathomimétiques alpha (ayant des effets agonistes bêta ou non) sont principalement :


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M1


Mécanismes

Le syndrome atropinique en bref

M1 e syndrome atropinique (alias anticholinergique) est lié soit à une intoxication par des plantes (telles que la belladone) ou des produits industriels, soit à des médicaments. Les médicaments ayant des effets atropiniques (alias parasympatholytiques, alias antimuscariniques) sont nombreux. Ils sont aussi appelés anticholinergiques. Les effets atropiniques se manifestent sur de nombreux organes et fonctions.

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Des effets atropiniques périphériques. Les effets atropiniques périphériques associent : – mydriases, visions troubles liées à un trouble de l’accommodation ; – bouches sèches ; – nausées, constipations ; – reflux gastro-œsophagiens ; – difficultés à uriner ; – diminutions de la transpiration ; – bradycardies transitoires suivies de tachycardies ; – et parfois crises de glaucome aigu par fermeture de l’angle iridocornéen. Des effets atropiniques centraux. Les effets atropiniques centraux associent : confusions, désorientations, hallucinations visuelles, agitations, irritabilités, délires, troubles mnésiques, agressivités. Selon les situations, effets thérapeutiques ou indésirables. Les médicaments dont l’effet atropinique est exploité en thérapeutique, sont principalement :

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– l’atropine et la scopolamine ; – certains antiparkinsoniens atropiniques, tels que le bipéridène, le trihexyphénidyle, la tropatépine, et dans une moindre mesure l’amantadine ; – les antispasmodiques atropiniques utilisés dans diverses douleurs tels que le tiémonium, le clidinium ; – les antispasmodiques atropiniques utilisés dans les incontinences urinaires par impériosité, tels que l’oxybutynine, le flavoxate, la solifénacine, la toltérodine, la fésotérodine, le trospium ; – des bronchodilatateurs tels que l’ipratropium, le tiotropium ; – des antitussifs antihistaminiques H1 : l’alimémazine, la chlorphénamine, l’oxomémazine, le piméthixène, la prométhazine ; – des mydriatiques en collyre : l’atropine, le cyclopentolate ; – etc. Les médicaments dont les effets atropiniques sont non désirés et gênants se trouvent dans diverses classes thérapeutiques. Ce sont : – les antidépresseurs imipraminiques ; – la plupart des antihistaminiques H1 sédatifs ; – un antiarythmique : le disopyramide ; – un antalgique : le néfopam ; – des antiémétiques neuroleptiques ou antihistaminiques H1 ; – de nombreux neuroleptiques, notamment la plupart des phénothiazines et la clozapine, la loxapine, le pimozide (par contre, l’halopéridol a un effet atropinique faible) ;

– un médicament utilisé dans la maladie d’Alzheimer : la mémantine ; – etc. L’association de médicaments atropiniques entraîne une addition des effets indésirables. Les effets indésirables des médicaments atropiniques s’additionnent. Les conséquences cliniques les plus graves sont : – des rétentions urinaires ; – des iléus paralytiques ; – des crises de glaucome aigu à angle fermé ; – des pseudodémences avec confusions, désorientations, troubles de la mémoire et troubles du comportement. Les patients à risques. Les patients âgés sont plus sensibles que d’autres aux effets indésirables centraux des atropiniques. Les patients ayant une prédisposition à la rétention urinaire telle qu’une hypertrophie bénigne de la prostate, des troubles du transit intestinal, un angle iridocornéen étroit, ou un reflux gastro-œsophagien sont exposés à un risque d’aggravation de leur trouble.


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M2


Mécanismes

Les sympathomimétiques en bref

M2 es substances sympathomimétiques ont des effets similaires à ceux produits par la stimulation du système sympathique, alias adrénergique. Les trois substances sympathomimétiques physiologiques sont l’adrénaline, la noradrénaline, et la dopamine. Ce sont des catécholamines. Elles agissent sur des récepteurs dits adrénergiques dont on distingue plusieurs types. Des récepteurs adrénergiques sont présents dans l’ensemble de l’organisme, y compris le système nerveux central. Les hormones thyroïdiennes augmentent la sensibilité des récepteurs aux catécholamines. Les effets cliniques des sympathomimétiques varient selon que leur action est directe ou indirecte, selon les récepteurs impliqués, selon les organes, et selon les substances. Leurs interactions sont complexes à analyser et à prévoir. On parle d’action directe lorsque la substance stimule directement les récepteurs adrénergiques, et d’action indirecte lorsque la substance entraîne une libération des catécholamines des vésicules de stockage des terminaisons nerveuses ou une inhibition de leur recapture présynaptique.

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Les récepteurs du système sympathique On distingue deux grands types de récepteurs adrénergiques : alpha et bêta. Eux-mêmes sont divisés en alpha-1 (postsynaptiques), alpha-2 (présynaptiques) et bêta-1 (cardiaques), bêta-2 (bronchiques, vasculaires, utérins). Un troisième groupe distinct de récepteurs situés surtout dans le système nerveux central réunit les récepteurs à la dopamine, dont plusieurs sous-types sont connus. Des récepteurs D1 sont situés aussi au niveau des vaisseaux du rein et du mésentère, et des artères coronaires. Stimulation des récepteurs alpha-1. La stimulation des récepteurs alpha-1, localisés en postsynaptique, entraîne une vasoconstriction, particulièrement au niveau des vaisseaux de la peau et des muqueuses, des organes abdominaux, et des reins. Les conséquences sont une hypertension artérielle susceptible d’entraîner une hémorragie cérébrale ou un œdème pulmonaire, parfois avec une bradycardie réflexe compensatoire. La stimulation des récepteurs alpha-1 cause aussi une contraction d’autres muscles lisses, dont l’utérus, et les sphincters urinaires, ce qui entraîne des difficultés mictionnelles voire une rétention urinaire. D’autre part, la stimulation des récepteurs alpha-1 provoque une mydriase au

niveau oculaire avec risque de glaucome aigu par fermeture d’un angle étroit, une hypersudation et une augmentation de la salivation. Stimulation des récepteurs alpha-2. La stimulation des récepteurs alpha-2, localisés en présynaptique, entraîne surtout une inhibition de la libération des catécholamines, avec hypotension artérielle et bradycardie, et peut-être une diminution de l’activité intestinale. Elle joue un rôle pour diminuer la sécrétion d’insuline. Stimulation des récepteurs bêta-1. La stimulation des récepteurs bêta-1 cause une augmentation de la fréquence et de la force de contraction cardiaque, une accélération de la conduction et une augmentation de l’automaticité ; ce qui expose à des troubles du rythme cardiaque, des tachycardies, des crises d’angor. Stimulation des récepteurs bêta-2. La stimulation des récepteurs bêta-2 cause une vasodilatation à l’origine d’une hypotension artérielle, une bronchodilatation, une relaxation utérine, une hypokaliémie, un tremblement musculaire et une diminution de la motilité intestinale. Elle accroît la néoglucogenèse et la glycogénolyse et produit aussi une libération d’insuline. Stimulation des récepteurs D1. La stimulation des récepteurs D1 cause une vasodilatation au niveau rénal, mésentérique et coronaire.

Les sympathomimétiques physiologiques Les effets des 3 catécholamines physiologiques sont complexes et influencés par leur affinité pour les divers récepteurs, par les mécanismes de rétrocontrôle et par la répartition des récepteurs. L’adrénaline, alias épinéphrine, est un agoniste puissant des récepteurs alpha, à fortes doses, et bêta, dès de faibles doses. La noradrénaline, alias norépinéphrine, est un agoniste puissant des récepteurs alpha, et bêta-1 dans une moindre mesure, avec peu d’effet sur les récepteurs bêta-2, ce qui expose à des hypertensions artérielles sévères. La dopamine à faible dose active les récepteurs D1. À forte dose, elle active les récepteurs bêta-1, puis les récepteurs alpha.

Les médicaments sympathomimétiques Les sympathomimétiques sont des analogues des catécholamines qui agissent soit en stimulant directement les récepteurs adrénergiques (tels que la phényléphrine) soit indirectement. L’action indirecte est liée à la libération de la noradrénaline des vésicules de stockage des terminaisons nerveuses. En pratique, la plupart des sympathomimétiques ont à la fois des actions directes et indirectes. Certains sympathomimétiques sont relativement sélectifs d’un récepteur spécifique, mais ceci dépend de la dose, et les fortes doses ont des effets sur tous les récepteurs. Les catécholamines physiologiques sont peu ou pas actives par voie orale et ont une durée d’effet très courte ; elles pénètrent peu ou pas dans le système nerveux central. Des analogues ont une action prolongée et sont actifs par voie orale. La plupart d’entre eux pénètrent facilement dans le système nerveux central et ont certains effets dits “stimulants centraux” : anxiétés, peurs, agitations, insomnies, confusions, irritabilités, céphalées, hallucinations. Des dyspnées, faiblesses, anorexies, nausées et vomissements sont fréquents aussi. Midodrine. La midodrine est un sympathomimétique direct avec une activité agoniste alpha sélective, avec vasoconstriction périphérique sans effet de stimulation cardiaque direct. Phényléphrine (alias néosynéphrine), naphazoline, oxymétazoline, tuaminoheptane. La phényléphrine (alias néosynéphrine), la naphazoline, l’oxymétazoline et le tuaminoheptane, qui sont utilisés comme vasoconstricteurs, sont des sympathomimétiques qui ont surtout un effet agoniste alpha. Éphédrine, pseudoéphédrine. L’éphédrine et la pseudoéphédrine sont des sympathomimétiques avec des effets directs et indirects, agonistes des récepteurs alpha et bêta, et avec un effet stimulant du système nerveux central. Amphétaminiques : méthylphénidate, bupropione, sibutramine, benfluorex. Les amphétaminiques tels que le méthylphénidate (utilisé surtout dans certains cas d’hyperactivité avec troubles de l’attention), la bupropione (utilisée dans le sevrage tabagique), la sibutramine, le benfluorex (des anorexigènes), sont des sympathomimétiques indirects.


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M2

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Mécanismes

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Les sympathomimétiques en bref

Isoprénaline. L’isoprénaline est un sympathomimétique qui agit presque exclusivement sur les récepteurs bêta, ce qui expose à des tachycardies sévères. Bêta-2 stimulants. Les bêta-2 stimulants sont surtout utilisés pour leurs propriétés bronchodilatatrices dans l’asthme et la bronchopneumopathie chronique obstructive. Leurs propriétés utérorelaxantes ne sont guère efficaces sur les menaces d’accouchement prématuré.

moxonidine, avec diminution du tonus sympathique, sont plus marqués que leur effet périphérique sur la musculature lisse, ce qui explique leurs effets antihypertenseurs. ©Prescrire

Clonidine, brimonidine, moxonidine. La clonidine, la brimonidine et la moxonidine sont des sympathomimétiques agonistes des récepteurs alpha-2. Cependant les effets centraux de la clonidine et de la

Le syndrome sérotoninergique en bref

M3 e terme de “syndrome sérotoninergique” est apparu dans les années 1980, pour la première fois appliqué à des observations cliniques humaines, du fait de la similitude avec des syndromes observés expérimentalement chez des animaux de laboratoire. Les patients avaient présenté une agitation, des myoclonies, une hyperréflexie et une sudation rapportées à une interaction entre un inhibiteur de la monoamine oxydase (IMAO) et la clomipramine.

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Dès les années 1950 En fait, dès les années 1950, des publications faisaient état d’observations similaires, souvent graves voire mortelles. Ces symptômes avaient été rapportés avec l’iproniazide, un IMAO non sélectif, utilisé à l’époque comme antituberculeux ou comme antiangoreux, avant qu’on ne découvre son effet antidépresseur. Dans ces observations, l’IMAO avait été associé avec un opioïde, la péthidine. Le “syndrome sérotoninergique” a aussi des similitudes sémiologiques avec les syndromes carcinoïdes liés à des tumeurs intestinales sécrétant de la sérotonine. Depuis, de très nombreuses observations de “syndrome sérotoninergique” ont été publiées, et l’intérêt pour ce syndrome s’est amplifié avec la commercialisation et la large utilisation des antidépresseurs inhibiteurs dits sélectifs de la recapture de la sérotonine (IRS).

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Dobutamine. La dobutamine est un sympathomimétique avec des effets directs surtout sur les récepteurs bêta-1, et dans une moindre mesure alpha et bêta-2 adrénergiques. Elle augmente la contractilité cardiaque en cas d’insuffisance cardiaque aiguë.

Une cause médicamenteuse La cause du syndrome sérotoninergique est médicamenteuse. Ce syndrome est dû, le plus souvent, à l’association de deux médicaments ayant chacun un effet sérotoninergique. Il existe quelques cas liés à un seul médicament, souvent dans un contexte de surdose. Parfois, le syndrome sérotoninergique survient lors de l’introduction d’un médicament sérotoninergique trop tôt après l’arrêt d’un autre médicament sérotoninergique à longue demi-vie d’élimination. La liste des médicaments impliqués est longue. Il s’agit le plus souvent de psychotropes.

Des symptômes surtout neuropsychiques, neurovégétatifs et musculaires Il n’existe pas de définition consensuelle précise, ni de description typique du syndrome sérotoninergique, mais une série de symptômes diversement associés d’un patient à un autre. Plusieurs synthèses des cas publiés ont été réalisées. Parmi les plus intéressantes, une analyse de 38 observations date de 1991. Ces données ont conduit l’auteur de cette synthèse à proposer des critères diagnostiques du syndrome sérotoninergique : – présence d’au moins 3 des symptômes suivants : confusion ou hypomanie, agitation, myoclonies, hyperréflexie, sudation, frissons, tremblements, diarrhée, incoordination, hyperthermie ; – coïncidant avec le début d’un traitement ou une augmentation récente des doses d’un médicament sérotoninergique ; – en l’absence d’une autre cause expliquant l’apparition de ces symptômes ;

– et dans la mesure où il n’y a pas eu adjonction ou augmentation des doses d’un neuroleptique. Cette définition a souvent été reprise depuis. Les précautions dont elle s’entoure soulignent sa fragilité. En particulier, il est parfois difficile de distinguer le syndrome sérotoninergique du syndrome malin des neuroleptiques, dont la définition est, elle aussi, imprécise. En 1997, une nouvelle synthèse, à partir de 127 cas de syndrome sérotoninergique, a rapporté la fréquence des symptômes observés. Dans plus de la moitié des cas, au moins un des symptômes suivants était observé : myoclonies, hyperréflexie, confusion, hyperthermie ou sudation. Les autres symptômes les plus fréquents étaient : tachycardie, rigidité musculaire, tremblements des extrémités, agitation. En 1998, des auteurs ont proposé une échelle pour évaluer la présence et la sévérité d’un syndrome sérotoninergique. Cette échelle, non validée, est basée sur la cotation de 9 symptômes : agitation, désorientation, hyperréflexie, tremblements, sensations vertigineuses, hyperthermie, sudation, diarrhée.

Une définition française pragmatique Une définition française du groupe de travail interactions médicamenteuses de l’Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé (Afssaps, devenue depuis ANSM) figure dans le supplément “Interactions médicamenteuses” du dictionnaire Vidal 2003 : « (…) apparition (éventuellement brutale, simultanée ou séquentielle d’un ensemble de symptômes pouvant nécessiter l’hospitalisation, voire entraîner le décès. Ces symptômes peuvent être d’ordre psychique (agitation, confusion,


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Mécanismes

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Le syndrome sérotoninergique en bref

hypomanie, voire coma), végétatifs (hypotension ou hypertension, tachycardie, frissons, hyperthermie, sudation), moteurs (myoclonies, tremblements, hyperréflexie, rigidité, hyperactivité), digestifs (diarrhée) ».

Une évolution parfois grave voire mortelle La plupart des observations de syndrome sérotoninergique décrivent quelques symptômes sans gravité, évoluant favorablement très rapidement. Dans certains cas, des complications graves surviennent, telles qu’une hyperthermie sévère, des convulsions voire le décès. Le traitement du syndrome sérotoninergique est uniquement symptomatique, en service de soins intensifs dans les formes graves.

Le plus souvent des psychotropes La liste des médicaments impliqués est longue. Il s’agit le plus souvent de psychotropes. Les inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO) sont au premier plan du risque de syndrome sérotoninergique avec des

conséquences cliniques graves, qu’ils soient non sélectifs (l’iproniazide, un antidépresseur ; et le linézolide, un antibiotique) ou sélectifs de type A (le moclobémide, un antidépresseur) ou sélectifs de type B (la sélégiline et la rasagiline, utilisés comme antiparkinsoniens). Le syndrome sérotoninergique a aussi été décrit chez des patients traités par : – des antidépresseurs imipraminiques inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline : l’amitriptyline, l’amoxapine, la clomipramine, la désipramine, la dosulépine, l’imipramine ; – les antidépresseurs inhibiteurs dits sélectifs de la recapture de la sérotonine : le citalopram, l’escitalopram, la fluoxétine, la fluvoxamine, la paroxétine, la sertraline ; – des antidépresseurs inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline non imipraminiques : le milnacipran, la venlafaxine, la duloxétine ; – d’autres antidépresseurs : la miansérine, la mirtazapine, le millepertuis ; – certains opioïdes : le dextrométhorphane, le fentanyl, l’hydromorphone, l’oxycodone, la péthidine, le tramadol ; – un “stabilisant” de l’humeur : le lithium ;

– des antimigraineux : l’almotriptan, l’élétriptan, le frovatriptan, le naratriptan, le rizatriptan, le sumatriptan, le zolmitriptan, la dihydroergotamine ; – un anxiolytique : la buspirone ; – un anorexigène amphétaminique : la sibutramine ; – un amphétaminique utilisé dans le sevrage tabagique : la bupropione (alias amfébutamone) ; – un acide aminé : le tryptophane ; – un inhibiteur de la recapture de la noradrénaline utilisé dans les hyperactivités avec déficit de l’attention : l’atomoxétine ; – le bleu de méthylène ; – des antiémétiques : les sétrons ; – un inhibiteur dit sélectif de la recapture de la sérotonine utilisé dans l’éjaculation prématurée : la dapoxétine.


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Pharmacocinétique

Le cytochrome P450 en bref

P1 es cytochromes sont des enzymes présentes dans divers tissus et qui interviennent dans le métabolisme de substances endogènes et exogènes, notamment de nombreux médicaments.

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Quelques isoenzymes assurent le métabolisme de la plupart des médicaments. Le cytochrome P450 est un système complexe d’isoenzymes. Une trentaine de ces isoenzymes ont été identifiées dans l’espèce humaine au niveau du foie et aussi au niveau intestinal. Quatre isoenzymes sont impliquées dans le métabolisme d’environ 90 % des médicaments couramment utilisés. Ces isoenzymes sont désignées en général par les termes CYP 1A2, CYP 2C9, CYP 2D6 et CYP 3A4. Les isoenzymes CYP 2B6, 2C8, 2C19 et CYP 3A5 sont impliquées dans quelques interactions seulement. De nombreux médicaments inhibent ou activent telle ou telle isoenzyme. Certains médicaments sont métabolisés par plusieurs isoenzymes. Certaines personnes sont moins bien équipées que d’autres en enzymes. Ainsi l’isoenzyme CYP 2D6 fait plus ou moins défaut chez environ 5 % de la population générale. Les patients peu pourvus de cette isoenzyme métabolisent plus lentement certains médicaments, qui, de ce fait, ont chez eux plus d’effets, y compris les effets indésirables. Des évaluations de l’importance relative des différents cytochromes dans le métabolisme d’un médicament sont effectuées in vitro, en particulier pour des médicaments récents. Elles permettent quelques prévisions approximatives et la formulation de quelques mesures de prudence. Mais la diversité humaine et la complexité des mécanismes en jeu font que seul un suivi de pharmacovigilance permet d’apprécier l’importance des conséquences cliniques des interactions médicamenteuses impliquant le cytochrome P450. Pour chaque isoenzyme du cytochrome P450, connaître les principaux médicaments métabolisés, inducteurs ou inhibiteurs in vitro aide à se repérer. Mais les observations in vitro ne sont pas toujours confirmées en clinique.

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Des inducteurs enzymatiques. En présence d’un inducteur enzymatique, les médicaments fortement métabolisés par les systèmes enzymatiques de l’organisme, notamment le cytochrome P450, ont un métabolisme accéléré, et leur demi-vie d’élimination plasmatique diminue. Les inducteurs enzymatiques ne sont généralement pas spécifiques d’une isoenzyme donnée. + Lire la fiche P2 “Les inducteurs enzymatiques en bref”. Des inhibiteurs enzymatiques. En présence d’un inhibiteur enzymatique, les médicaments fortement métabolisés par le système enzymatique inhibé ont un métabolisme diminué, et leur demi-vie d’élimination plasmatique augmente, leurs effets augmentent. Parfois, lorsque c’est un métabolite du médicament ingéré qui est actif et que sa formation dépend d’une isoenzyme du cytochrome P450, l’inhibition de cette isoenzyme au contraire entraîne une diminution des effets de ce médicament. Les inhibiteurs enzymatiques sont en général spécifiques d’une isoenzyme : par exemple, un inhibiteur de l’isoenzyme CYP 3A4 n’est généralement pas inhibiteur d’une autre isoenzyme ; cependant, certains médicaments sont inhibiteurs de plusieurs isoenzymes du cytochrome P450. Certains médicaments sont inhibiteurs d’une isoenzyme et néanmoins inducteurs enzymatiques, c’est le cas de certains inhibiteurs de la protéase du HIV.

Mesure à prendre. Il est rarement justifié d’ajouter un médicament qui risque d’augmenter la concentration plasmatique des médicaments déjà en cours. Il vaut mieux choisir des médicaments qui ne sont pas inhibiteurs du cytochrome P450. Parfois, il est préférable d’arrêter le médicament en cours, et de le remplacer par une alternative non impliquée dans cette interaction médicamenteuse. Si une association à risque est néanmoins réalisée, une surveillance est justifiée.

sont sensibles aux inhibiteurs et aux inducteurs de cette isoenzyme. Les substances métabolisées par la même isoenzyme peuvent aussi entrer en compétition entre elles, ce qui diminue leur élimination. En fait, on connaît peu d’exemples d’interactions ayant des conséquences cliniques majeures par compétition entre deux médicaments métabolisés par la même isoenzyme CYP du cytochrome P450. + Lire la fiche P1a “Inhibiteurs et substrats de l’isoenzyme CYP 3A4 du cytochrome P450”. + Lire la fiche P1b “Inhibiteurs et substrats de l’isoenzyme CYP 2D6 du cytochrome P450”. + Lire la fiche P1c “Inhibiteurs et substrats de l’isoenzyme CYP 1A2 du cytochrome P450”. + Lire la fiche P1d “Inhibiteurs et substrats de l’isoenzyme CYP 2C9 du cytochrome P450” . + Lire la fiche P1e “Inhibiteurs et substrats de l’isoenzyme CYP 2C19 du cytochrome P450”. + Lire la fiche P1f “Inhibiteurs et substrats de l’isoenzyme CYP 2C8 du cytochrome P450”. + Lire la fiche P1g “Inhibiteurs et substrats de l’isoenzyme CYP 2B6 du cytochrome P450”. Marge d’incertitude. Pour les médicaments récemment mis sur le marché, le dossier pharmacologique contient généralement des études in vitro plus ou moins nombreuses rendant compte de l’affinité pour les diverses isoenzymes du cytochrome P450. Mais le recul clinique est limité. Pour les médicaments plus anciens, les études in vitro des relations du médicament avec les isoenzymes du cytochrome P450 n’existent généralement pas. Il existe par contre davantage de recul clinique. Ajouté à la variabilité de l’équipement enzymatique des individus, tout cela laisse en général une large marge d’incertitude autour de l’ampleur clinique des interactions impliquant le cytochrome P450.

Des médicaments métabolisés (substrats). Les substances métabolisées par une isoenzyme donnée (c’est-à-dire qui sont des substrats de cette isoenzyme)


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P1a


Pharmacocinétique

Inhibiteurs et substrats de l’isoenzyme CYP 3A4 du cytochrome P450

P1a e très nombreux médicaments inhibent l’isoenzyme CYP 3A4 du cytochrome P450 ou en sont substrats. + Lire la fiche P1 “Le cytochrome P450 en bref”.

D

Médicaments inhibiteurs. Les inhibiteurs de l’isoenzyme CYP 3A4 du cytochrome P450 sont principalement : – des médicaments cardiovasculaires : l’amiodarone, la dronédarone, le diltiazem, le vérapamil, la ranolazine ; – des antibiotiques : la plupart des macrolides, dont la télithromycine, sauf la spiramycine ; l’association dalfopristine + quinupristine ; et probablement l’acide fusidique ; – des antifongiques azolés : le fluconazole, l’itraconazole, le kétoconazole, le miconazole, le posaconazole, le voriconazole ; – un antiparasitaire : le triclabendazole ; – des antirétroviraux : l’atazanavir, le darunavir, la délavirdine, le fosamprénavir, l’indinavir, le nelfinavir, le ritonavir, le tipranavir ; ainsi que des inhibiteurs enzymatiques parfois associés : le cobicistat ; – des antiviraux : le bocéprévir, le télaprévir ; – un antihistaminique H2 : la cimétidine ; – des anticancéreux : l’imatinib, le lapatinib, le nilotinib, le pazopanib et probablement l’éribuline ; – un antiandrogène non stéroïdien : le bicalutamide ; – un androgène : le danazol probablement ; – des antiémétiques : l’aprépitant, et son précurseur le fosaprépitant ; – des antiépileptiques : le stiripentol, le lacosamide ; – un antiagrégant plaquettaire : le ticagrélor ; – le jus de pamplemousse ; – et à un moindre degré, un antidépresseur : la fluoxétine ; – etc. + Lire la fiche P1 “Le cytochrome P450 en bref”.

Mesure à prendre. Les médicaments inhibiteurs de l’isoenzyme CYP 3A4 du cytochrome P450 sont très nombreux, notamment : des médicaments cardiovasculaires tels que l’amiodarone, la dronédarone, le diltiazem, le vérapamil, la ranolazine, la plupart des macrolides sauf la spiramycine, des antirétroviraux, des antifongiques azolés, le jus de pamplemousse. Du fait du grand nombre d’interactions auxquelles exposent les médicaments inhibiteurs de l’isoenzyme CYP 3A4 du cytochrome P450, leur association avec des médicaments métabolisés par cette isoenzyme à marge thérapeutique étroite

et qui exposent à des effets indésirables graves nécessite d'être soigneusement étudiée. Médicaments substrats. Les médicaments métabolisés par l’isoenzyme CYP 3A4 du cytochrome P450 sont principalement : – des anticancéreux : le bortézomib, le cyclophosphamide, le docétaxel, le paclitaxel, le cabazitaxel, l’imatinib, l’erlotinib, le nilotinib, le géfitinib, le lapatinib, le sorafénib, le sunitinib, l’axitinib, le crizotinib, le dasatinib, le pazopanib, l’irinotécan, la vindésine, la vinorelbine, la vincristine, la vinblastine, la vinflunine, l’étoposide, l’ixabépilone, le temsirolimus, la trabectédine ; – des antiestrogènes : le tamoxifène, le torémifène, l’anastrozole, l’exémestane ; – un antiandrogène : le bicalutamide ; – des antiarythmiques : l’amiodarone, la dronédarone, le disopyramide, l’hydroquinidine, la quinidine, la mexilétine, la lidocaïne ; – des inhibiteurs calciques : le diltiazem, la félodipine, l’isradipine, la lercanidipine, la nifédipine, la nimodipine, le vérapamil et probablement la manidipine ; – des antiangoreux : l’ivabradine, la ranolazine ; – un sartan : le losartan ; – des statines : l’atorvastatine, la simvastatine ; – un diurétique : l’éplérénone ; – un antihypertenseur inhibiteur de la rénine : l’aliskirène ; – des vasodilatateurs : le bosentan, le sitaxentan, le cilostazol ; – des anticoagulants : le rivaroxaban, l’apixaban ; – des antiagrégants plaquettaires : le ticagrélor, le prasugrel, transformé en métabolite actif ; – un inhibiteur de la synthèse des androgènes : l’abiratérone ; – des hypoglycémiants : le répaglinide, la pioglitazone, la sitagliptine, la saxagliptine, la linagliptine ; – un anorexigène : la sibutramine ; – des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) : l’étoricoxib, le parécoxib ; – des opioïdes : l’alfentanil, la buprénorphine, le fentanyl, le lopéramide, la méthadone, l’oxycodone, le tramadol, le dextropropoxyphène, etc. ; – des médicaments utilisés en gastro-entérologie : l’aprépitant, le cisapride, la dompéridone, et dans une certaine mesure l’oméprazole et les autres inhibiteurs de la pompe à protons ; un agoniste des récepteurs de la sérotonine 5-HT4 utilisé dans la constipation : le prucalopride ; – les progestatifs notamment la drospirénone ; l’ulipristal ; – des immunodépresseurs : la ciclosporine, le tacrolimus, le sirolimus, l’évérolimus ;

– des antiépileptiques : la carbamazépine, le zonisamide ; – des antimigraineux : l’ergotamine, la dihydroergotamine, l’élétriptan, et dans une moindre mesure l’almotriptan ; – des médicaments de la maladie d’Alzheimer : le donépézil, la galantamine ; – des agonistes dopaminergiques dérivés de l’ergot de seigle : la bromocriptine, le lisuride ; – des neuroleptiques : l’aripiprazole, l’halopéridol, le pimozide, le sertindole, la quétiapine, le dropéridol ; – des benzodiazépines et apparentés : l’alprazolam, le clorazépam, le diazépam, l’estazolam, le flurazépam, le midazolam, le triazolam, le zolpidem, la zopiclone ; – un anxiolytique : la buspirone ; – des antidépresseurs : l’amitriptyline, l’imipramine ; la sertraline ; la venlafaxine ; la mirtazapine ; – un psychostimulant non amphétaminique : le modafinil ; – un médicament utilisé dans la goutte : la colchicine ; – des bêta-2 stimulants : le salmétérol et l’indacatérol ; – des corticoïdes : le budésonide, la dexaméthasone, la fluticasone, la méthylprednisolone, la prednisone ; – un médicament utilisé dans la bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) : le roflumilast ; – un rétinoïde : l’alitrétinoïne ; – des antihistaminiques H1 : la loratadine, la mizolastine, l’ébastine, la rupatadine ; – des inhibiteurs de la 5 alpha-réductase : le dutastéride et le finastéride ; – des médicaments des troubles de l’érection : le sildénafil, le tadalafil, le vardénafil ; – un inhibiteur dit sélectif de la recapture de la sérotonine utilisé dans l’éjaculation prématurée : la dapoxétine ; – des atropiniques : l’oxybutynine, la toltérodine, la fésotérodine, la solifénacine ; – des alphabloquants : l’alfuzosine, la doxazosine, la silodosine, la tamsulosine ; – un calcimimétique pour le traitement de l’hyperparathyroïdie secondaire de l’insuffisance rénale : le cinacalcet ; – des antirétroviraux : le lopinavir, l’atazanavir, le fosamprénavir, l’indinavir, le saquinavir, le tipranavir, l’éfavirenz, la névirapine, l’étravirine, la rilpivirine, le maraviroc, l’elvitégravir ; – les inhibiteurs enzymatiques parfois associés avec des antirétroviraux : le ritonavir et le cobicistat, mais dont l’effet inhibiteur de l’isoenzyme CYP 3A4 est si intense qu’il est prévisible que leur association avec un autre inhibiteur de cette isoenzyme n’a guère de conséquence perceptible ; – des antiviraux : le bocéprévir et le télaprévir ;


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P1a

P1b


Pharmacocinétique

P1a suite


– des antibiotiques : la rifabutine, la télithromycine, la clarithromycine, l’érythromycine : – des antifongiques azolés tels que l’itraconazole, le voriconazole, le kétoconazole, etc. ; – un antagoniste de la vasopressine hypernatrémiant : le tolvaptan ; – des antiparasitaires : la méfloquine, l’halofantrine, l’artéméther, la luméfantrine, le praziquantel, le triclabendazole, la quinine, l’albendazole ; – un médicament utilisé dans la mucoviscidose : l’ivacaftor ; – etc. + Lire la fiche P1 “Le cytochrome P450 en bref”.

Mesure à prendre. Les médicaments métabolisés par l’isoenzyme CYP 3A4 du cytochrome P450 sont

chrome P450, toute prise médicamenteuse associée nécessite d'être soigneusement étudiée. ©Prescrire

Inhibiteurs et substrats de l’isoenzyme CYP 2D6 du cytochrome P450

P1b e nombreux médicaments inhibent l’isoenzyme CYP 2D6 du cytochrome P450 ou en sont substrats.

D

Médicaments inhibiteurs de l’isoenzyme CYP 2D6. Les inhibiteurs de l’isoenzyme CYP 2D6 du cytochrome P450 sont principalement : – un antihistaminique H2 : la cimétidine ; – des médicaments cardiovasculaires : l’amiodarone, la dronédarone, la propafénone, la quinidine, l’hydroquinidine, le vernakalant, la ranolazine, le ticagrélor ; – des antidépresseurs : le citalopram, l’escitalopram, la fluoxétine, la paroxétine, la sertraline, la venlafaxine, la duloxétine ; – un antimigraineux : le rizatriptan ; – un amphétaminique utilisé dans le sevrage tabagique : la bupropione (alias amfébutamone) ; – des neuroleptiques : l’halopéridol, l’asénapine ; – un antihistaminique H1 : la diphénhydramine ; – un antiépileptique : le stiripentol ; – un hypouricémiant : le fébuxostat ; – un calcimimétique pour le traitement de l’hyperparathyroïdie secondaire de l’insuffisance rénale : le cinacalcet ; – des anti-infectieux : la quinine, la luméfantrine, la télithromycine, la terbinafine ;

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très nombreux, notamment : de nombreux anticancéreux ; de nombreux médicaments à visée cardiovasculaire ; l’atorvastatine et la simvastatine ; des hypoglycémiants ; des immunodépresseurs ; de nombreux antirétroviraux ; etc. Certains ont une marge thérapeutique étroite et exposent à des effets indésirables dose-dépendants graves : des vasoconstricteurs tels les dérivés de l’ergot de seigle, des médicaments qui exposent à des troubles du rythme cardiaque par allongement de l’espace QT de l’électrocardiogramme (l’halofantrine, la luméfantrine, la mizolastine, la quinidine, le pimozide, le sertindole), des sédatifs tel le midazolam, des opioïdes, des médicaments qui exposent à des agranulocytoses tels que la colchicine. Du fait du grand nombre d’interactions auxquelles exposent les médicaments inhibiteurs de l’isoenzyme CYP 3A4 du cyto-

– les inhibiteurs enzymatiques parfois associés avec des antirétroviraux : le ritonavir, le cobicistat ; – un antiagrégant plaquettaire : la ticlopidine ; – des anticancéreux : le sorafénib, l’imatinib, le pazopanib ; – un inhibiteur de la synthèse des androgènes : l’abiratérone ; – un anti-inflammatoire non stéroïdien : le célécoxib ; – etc. + Lire la fiche P1 “Le cytochrome P450 en bref”. Médicaments métabolisés par l’isoenzyme CYP2D6 Les médicaments métabolisés par l’isoenzyme CYP 2D6 du cytochrome P450 sont principalement : – un anticancéreux : le bortézomib ; – des antiarythmiques : le flécaïnide, la propafénone, la mexilétine, le vernakalant ; – des bêtabloquants : le métoprolol, le carvédilol, le nébivolol, le propranolol ; – un vasodilatateur : le buflomédil ; – des antihistaminiques H1 : la loratadine, la méquitazine ; – des opioïdes : la codéine, la dihydrocodéine, l’oxycodone, le tramadol, le dextrométhorphane ; – un antimigraineux : l’almotriptan ; – des antidépresseurs : l’amitriptyline, la

nortriptyline ; la venlafaxine ; la mirtazapine ; la duloxétine ; le moclobémide ; – un inhibiteur de la recapture de la noradrénaline utilisé dans l’hyperactivité avec déficit de l’attention : l’atomoxétine ; – des neuroleptiques : l’aripiprazole, la perphénazine, le pimozide, la rispéridone, le sertindole, la thioridazine, l’halopéridol ; – des médicaments de la maladie d’Alzheimer : le donépézil, la galantamine ; – un alphabloquant utilisé en urologie : la tamsulosine ; – un antipaludique : la luméfantrine ; – un psychotrope utilisé en urologie et en neuropsychiatrie : la duloxétine ; – des atropiniques utilisés dans l'incontinence urinaire : la toltérodine, la fésotérodine ; – un inhibiteur dit sélectif de la recapture de la sérotonine utilisé dans l’éjaculation prématurée : la dapoxétine ; – etc. Le tamoxifène est métabolisé en un métabolite actif par l’isoenzyme CYP 2D6 du cytochrome P450. La rispéridone est métabolisée en palipéridone, un métabolite actif, par l’isoenzyme CYP 2D6 du cytochrome P450. + Lire la fiche P1 “Le cytochrome P450 en bref”.


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P1c

P1d

Pharmacocinétique


P1c e nombreux médicaments inhibent l’isoenzyme CYP 1A2 du cytochrome P450 ou en sont substrats.

D

Médicaments inhibiteurs de l’isoenzyme CYP 1A2. Les inhibiteurs de l’isoenzyme CYP 1A2 du cytochrome P450 sont principalement : – un antihistaminique H2 : la cimétidine ; – des fluoroquinolones telles que la ciprofloxacine, la norfloxacine, l’énoxacine, l’ofloxacine, la péfloxacine ; – la plupart des macrolides ; – un antiparasitaire : le triclabendazole ; – un antiépileptique : le stiripentol ; – un antidépresseur : la fluvoxamine ; – des anticancéreux : le vémurafénib, l’axitinib ; – etc. + Lire la fiche P1 “Le cytochrome P450 en bref”.

Médicaments métabolisés par l’isoenzyme CYP 1A2. Les médicaments métabolisés par l’isoenzyme CYP 1A2 du cytochrome P450 sont principalement : – des anticancéreux : le bortézomib, l’erlotinib, l’axitinib ; – des médicaments cardiovasculaires : la mexilétine, le propranolol ; – des antiparkinsoniens : le ropinirole, la rasagiline ; – des antimigraineux : le frovatriptan, le zolmitriptan ; – un médicament utilisé dans la sclérose latérale amyotrophique : le riluzole ; – des neuroleptiques : la clozapine, l’olanzapine, le dropéridol, l’asénapine, la dompéridone ; – un bronchodilatateur : la théophylline ; – un médicament utilisé dans la bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) : le roflumilast ;

– des agonistes de la mélatonine : l’agomélatine, le rameltéon ; – un psychotrope utilisé en urologie, et en neuropsychiatrie : la duloxétine ; – un médicament utilisé dans la thrombocytémie : l’anagrélide ; – un calcimimétique pour le traitement de l’hyperparathyroïdie secondaire de l’insuffisance rénale : le cinacalcet ; – un hypouricémiant, le fébuxostat ; – un antiparasitaire : le praziquantel ; – un agoniste de la thrombopoïétine utilisé dans les thrombopénies : l’eltrombopag ; – un anesthésique local : la ropivacaïne ; – etc. + Lire la fiche P1 “Le cytochrome P450 en bref”. ©Prescrire

Inhibiteurs et substrats de l’isoenzyme CYP 2C9 du cytochrome P450

P1d e nombreux médicaments inhibent l’isoenzyme CYP 2C9 du cytochrome P450 ou en sont substrats.

D

Médicaments inhibiteurs de l’isoenzyme CYP 2C9. Les inhibiteurs de l’isoenzyme CYP 2C9 du cytochrome P450 sont principalement : – un antihistaminique H2 : la cimétidine ; – des antifongiques : le fluconazole, le voriconazole, le miconazole ; – des antidépresseurs : la fluoxétine, la fluvoxamine ; – un antiparkinsonien : l’entacapone ; – des médicaments cardiovasculaires : le clopidogrel, le sitaxentan ; – des anticancéreux : l’imatinib, le sorafénib ; – des antirétroviraux : le ritonavir, l’étravirine ; – un antiparasitaire : le triclabendazole ; – un médicament utilisé dans les troubles de l’érection : le sildénafil ;

– un immunodépresseur : le léflunomide ; – un médicament utilisé dans la mucoviscidose : l’ivacaftor ; – etc. + Lire la fiche P1 “Le cytochrome P450 en bref”. Médicaments métabolisés par l’isoenzyme CYP 2C9. Les médicaments métabolisés par l’isoenzyme CYP 2C9 du cytochrome P450 sont principalement : – des médicaments cardiovasculaires : le losartan, l’irbésartan, la fluvastatine, le bosentan, le sitaxentan ; – les antivitamine K ; – la plupart des sulfamides hypoglycémiants ; – un antiépileptique : la phénytoïne ; – un antidépresseur : l’amitriptyline ; – des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) : le parécoxib, le célécoxib, le diclofénac, l’ibuprofène, le flurbiprofène ; – un antirétroviral : l’étravirine ;

– un hypo-uricémiant : le fébuxostat ; – des médicaments de l’insuffisance érectile : le sildénafil, le vardénafil ; – etc. + Lire la fiche P1 “Le cytochrome P450 en bref”.

Mesure à prendre. Mieux vaut informer les patients et éviter l’association d’un médicament inhibiteur de l’isoenzyme CYP 2C9 avec un médicament dont le métabolisme dépend fortement de l’isoenzyme CYP 2C9 du cytochrome P450, particulièrement en cas de marge thérapeutique étroite ou quand ils exposent à des effets indésirables dosedépendants graves. C’est le cas notamment des antivitamine K, des sulfamides hypoglycémiants et de certains médicaments cardiovasculaires.


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P1e

P1f


Pharmacocinétique


P1e ertains médicaments inhibent l’isoenzyme CYP 2C19 du cytochrome P450 ou en sont substrats.

C

Médicaments inhibiteurs de l’isoenzyme CYP 2C19. Les inhibiteurs de l’isoenzyme CYP 2C19 du cytochrome P450 sont principalement : – un antiagrégant plaquettaire : la ticlopidine ; – des antidépresseurs : la fluoxétine, la fluvoxamine, le moclobémide ; – des inhibiteurs de la pompe à protons tels que l’oméprazole, l’ésoméprazole, le lansoprazole ; – un antihistaminique H2 : la cimétidine ; – un antituberculeux : l’isoniazide ; – des antifongiques : le fluconazole, le voriconazole ; – des antirétroviraux : le fosamprénavir, l’étravirine ; – un antibiotique : la ciprofloxacine ; – un anticancéreux : le sorafénib ; – des antiépileptiques : l’oxcarbazépine, l’eslicarbazépine, le stiripentol ; – etc. + Lire la fiche P1 “Le cytochrome P450 en bref”.

Mesure à prendre. Mieux vaut informer les patients et éviter l’association d’un médicament inhibiteur de l’isoenzyme CYP 2C19 avec un médicament dont le métabolisme dépend fortement de l’isoenzyme CYP 2C19 du cytochrome P450, particulièrement en cas de marge thérapeutique étroite ou quand ils exposent à des effets indésirables dosedépendants graves. C’est le cas notamment de la phénytoïne, et de la rotigotine. ©Prescrire


P1f ertains médicaments inhibent l’isoenzyme CYP 2C8 du cytochrome P450 ou en sont substrats.

C

Médicaments inhibiteurs de l’isoenzyme CYP 2C8. Les inhibiteurs de l’isoenzyme CYP 2C8 du cytochrome P450 sont principalement : – un fibrate : le gemfibrozil ; – un antiagrégant plaquettaire : le ticagrélor ; – un antibiotique : le triméthoprime ; – des anticancéreux : le sorafénib, le lapatinib, le pazopanib ; – un chélateur : le déférasirox ;

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Médicaments métabolisés par l’isoenzyme CYP 2C19. Les médicaments métabolisés par l’isoenzyme CYP 2C19 du cytochrome P450 sont principalement : – un antiépileptique : la phénytoïne ; – une benzodiazépine : le diazépam ; – des antidépresseurs : le citalopram, l’escitalopram, le moclobémide ; – un antiparkinsonien : la rotigotine ; – un médicament utilisé dans l’insomnie : la mélatonine ; – les inhibiteurs de la pompe à protons tels que l’oméprazole, l’ésoméprazole, le pantoprazole, le rabéprazole ; – un vasodilatateur : le cilostazol ; – un anticancéreux : l’axitinib ; – un antifongique : le voriconazole ; – des antiparasitaires : le proguanil, le praziquantel ; – des antirétroviraux : l’étravirine, le nelfinavir ; etc. Les médicaments qui sont transformés en métabolite actif par l’isoenzyme CYP 2C19 du cytochrome P450 sont principalement : des antiagrégants plaquettaires : le clopidogrel, le prasugrel ; le proguanil ; etc. + Lire la fiche P1 “Le cytochrome P450 en bref”.

– un inhibiteur de la protéase du HIV : l’atazanavir ; – etc. + Lire la fiche P1 “Le cytochrome P450 en bref”. Médicaments métabolisés par l’isoenzyme CYP 2C8. Les médicaments métabolisés par l’isoenzyme CYP 2C8 du cytochrome P450 sont principalement : – des hypoglycémiants utilisés dans le diabète : la rosiglitazone, la pioglitazone, le répaglinide ; – des anticancéreux : le paclitaxel, le cabazitaxel ;

– un antiarythmique : l’amiodarone ; – un antiépileptique : la carbamazépine ; – un agoniste de la thrombopoïétine utilisé dans les thrombopénies : l’eltrombopag ; – un hypo-uricémiant, le fébuxostat ; – etc. + Lire la fiche P1 “Le cytochrome P450 en bref”.


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P1g

P1h

Pharmacocinétique

Inhibiteurs et substrats de l’isoenzyme CYP 2B6 du cytochrome P450

P1g ertains médicaments inhibent l’isoenzyme CYP 2B6 du cytochrome P450 ou en sont substrats.

C

Médicaments inhibiteurs de l’isoenzyme CYP 2B6. Les inhibiteurs de l’isoenzyme CYP 2B6 du cytochrome P450 sont principalement : – des antiagrégants plaquettaires : le clopidogrel, la ticlopidine, le prasugrel, un métabolite actif du ticagrélor ; – des anticancéreux : le sorafénib, le thiotépa ; – etc. + Lire la fiche P1 “Le cytochrome P450 en bref”.

Médicaments métabolisés par l’isoenzyme CYP 2B6. Les médicaments métabolisés par l’isoenzyme CYP 2B6 du cytochrome P450 sont principalement : – des médicaments anticancéreux : le cyclophosphamide, l’ifosfamide ; – un antirétroviral : la névirapine ; – etc. Un amphétaminique utilisé dans le sevrage tabagique, la bupropione (alias amfébutamone), est métabolisé en son métabolite actif par l’isoenzyme CYP 2B6 du cytochrome P450. Il en est de même

pour un antiagrégant plaquettaire, le prasugrel. + Lire la fiche P1 “Le cytochrome P450 en bref”. ©Prescrire

Inhibiteurs et substrats de l’isoenzyme CYP 2E1 du cytochrome P450

P1h ertains médicaments inhibent l’isoenzyme CYP 2E1 du cytochrome P450 ou en sont substrats.

C

Médicaments inhibiteurs de l’isoenzyme CYP 2E1. Les inhibiteurs de l’isoenzyme CYP 2E1 du cytochrome P450 sont principalement : – un antirétroviral : le ritonavir ; – un antituberculeux : l’isoniazide ; – un médicament à effet antabuse : le disulfirame ; – etc. + Lire la fiche P1 “Le cytochrome P450 en bref”.

Médicaments métabolisés par l’isoenzyme CYP 2E1. Les médicaments métabolisés par l’isoenzyme CYP 2E1 du cytochrome P450 sont principalement : – le paracétamol (en particulier, l’isoenzyme CYP 2E1 du cytochrome P450 est impliquée dans la formation du métabolite hépatotoxique du paracétamol) ; – un anticancéreux : la dacarbazine ; – un neuroleptique utilisé comme antiémétique : la dompéridone ; – un bronchodilatateur : la théophylline ; – des anesthésiques halogénés : l’halothane, le sévoflurane ; – un myorelaxant : la chlorzoxazone ; – etc. + Lire la fiche P1 “Le cytochrome P450 en bref”.

Médicaments inducteurs de l’isoenzyme CYP 2E1. Les médicaments inducteurs de l’isoenzyme CYP 2E1 sont les médicaments inducteurs enzymatiques en général. + Lire la fiche P2 “Les inducteurs enzymatiques en bref”. Il s’y ajoute un hypoglycémiant, l’acarbose : des études animales ont montré que l’acarbose augmente la toxicité hépatique du paracétamol. Le mécanisme évoqué est l’augmentation de la formation du métabolite hépatotoxique du paracétamol sous l’effet inducteur de l’acarbose.


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P1i


Pharmacocinétique


P1i ertains médicaments sont inhibiteurs de l’isoenzyme CYP 3A5 du cytochrome P450, ou sont des substrats métabolisés par cette isoenzyme. Ces médicaments sont tous aussi respectivement des inhibiteurs ou des substrats de l’isoenzyme CYP 3A4. Pour la majorité d’entre eux, la voie métabolique principale passe par l’isoenzyme CYP 3A4. La voie métabolique de l’isoenzyme CYP 3A5 est une voie minoritaire ou une voie de substitution lorsque la voie métabolique principale par le CYP 3A4 est inhibée.

C

Médicaments inhibiteurs de l’isoenzyme CYP 3A5. Les inhibiteurs de l’isoenzyme CYP 3A5 du cytochrome P450 sont principalement : – un antibiotique : l’érythromycine ; – un antifongique azolé : le kétoconazole ;

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– des antiviraux : le bocéprévir, le télaprévir ; – etc. + Lire la fiche P1 “Le cytochrome P450 en bref”. Médicaments métabolisés par l’isoenzyme CYP 3A5. Les médicaments métabolisés par l’isoenzyme CYP 3A5 du cytochrome P450 sont principalement : – des cytotoxiques : la vincristine, le lapatinib, le cabazitaxel, l’axitinib, le crizotinib ; – des antiestrogènes : le torémifène, l’anastrozole ; – un inhibiteur calcique : le vérapamil ; – un anticoagulant : l’apixaban ; – des antiagrégants plaquettaires : le clopidogrel, le ticagrélor ; – un hypoglycémiant : la saxagliptine ; – un psychostimulant : le modafinil ;

– un opioïde : l’alfentanil ; – des immunodépresseurs : la ciclosporine, le tacrolimus, le sirolimus ; – un inhibiteur de la 5-alpha-réductase : le dutastéride ; – un médicament utilisé dans les troubles de l’érection : le vardénafil ; – des antiviraux : le bocéprévir, le télaprévir ; – un antiparasitaire : la quinine ; – un médicament utilisé dans la mucoviscidose : l’ivacaftor ; – etc. + Lire la fiche P1 “Le cytochrome P450 en bref”.


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P2


Pharmacocinétique

Les inducteurs enzymatiques en bref

P2 es inducteurs enzymatiques sont des substances qui augmentent l’activité de très nombreux systèmes enzymatiques de l’organisme, dont le cytochrome P450, ou de transporteurs tels que la glycoprotéine P. Ils ne sont généralement pas spécifiques d’un système enzymatique.

L

Diminution de l’efficacité de médicaments associés. Les médicaments métabolisés par ces enzymes sont sensibles à l’effet inducteur. Il en résulte un risque de moindre efficacité thérapeutique par accélération de leur élimination. À l’inverse, l’arrêt de l’inducteur expose à une surdose, l’élimination du médicament étant ralentie. Délais variables, à l’introduction et à l’arrêt de l’inducteur. L’induction enzymatique peut mettre 2 à 3 semaines pour se développer totalement. Elle persiste pendant un laps de temps du même ordre quand l’inducteur enzymatique est arrêté. Les conséquences cliniques des interactions médicamenteuses par induction enzymatique surviennent parfois à distance de la modification du traitement. Des inducteurs non médicamenteux. De très nombreuses substances, en dehors des médicaments, sont des inducteurs enzymatiques, dont le tabac et l’alcool en prise chronique, et aussi des produits industriels dont des insecticides. Le tabac est particulièrement inducteur de l’isoenzyme CYP 1A2 du cytochrome P450. Ampleurs variables. L’ampleur des conséquences cliniques de l’induction est fonction : de la puissance de l’inducteur ; des conséquences cliniques de la diminution de l’activité du médicament soumis à l’effet inducteur quand ce médicament agit sur une affection grave ; et de la marge thérapeutique de ce médicament.

Mesure à prendre. Le point-clé de la gestion des interactions d’un inducteur enzymatique est d’évaluer les conséquences cliniques d’une perte d’efficacité du traitement associé. L’association est acceptable si les conséquences de l’interaction sont prévisibles et maîtrisables : par l’information du patient, par une surveillance clinique ou biologique, éventuellement avec dosage de la concentration plasmatique du médicament associé, et par l’adaptation des doses. Cette adaptation consiste à augmenter la dose du médicament associé à l’introduction de l’inducteur enzymatique, et à diminuer la dose à son arrêt. L’arrêt de l’inducteur enzymatique, expose à une surdose. En cas d’association déjà existante, il vaut mieux ne pas inter-

rompre sans surveillance la prise de l’inducteur, mais adapter la dose du médicament en assurant une surveillance clinique, parfois prolongée. Les conséquences cliniques des interactions médicamenteuses par induction enzymatique surviennent parfois à distance de la modification du traitement, selon le délai d’installation et de régression de l’induction, qui peut s’étaler sur 2 à 3 semaines. Il est prudent de ne pas associer un médicament sensible à l’effet inducteur enzymatique quand les conséquences cliniques d’une perte d’efficacité sont importantes et qu’il n’y a pas de moyen pratique d’évaluer, prévoir et surveiller l’efficacité du médicament. C’est par exemple le cas des contraceptifs hormonaux. Risque accru d’effets indésirables de certains médicaments : paracétamol, isoniazide, certains cytotoxiques. Sous l’effet d’un inducteur enzymatique, on observe, pour certains médicaments, une augmentation d’un effet indésirable particulier, attribuée à l’augmentation de la formation d’un métabolite toxique. Un métabolite toxique du paracétamol est produit par le cytochrome P450, par les isozenzymes CYP 2E1 et CYP 3A4 notamment, en général en très petite quantité ; il s’accumule en cas de surdose de paracétamol. Le métabolisme du paracétamol est accéléré par les inducteurs enzymatiques. La quantité de métabolite toxique produite augmente et des atteintes hépatiques ont été observées pour des doses inférieures au seuil habituellement admis. Une augmentation d’hépatotoxicité a été observée en cas d’association de l’isoniazide avec un inducteur, notamment la rifampicine. Cette augmentation de risque semble liée à une induction de la formation de métabolites toxiques de l’isoniazide. De même, une majoration de la neurotoxicité a été décrite pour le busulfan et l’ifosfamide en association avec la phénytoïne, pour l’ifosfamide en association avec le phénobarbital ou la primidone, pour la procarbazine associée avec un antiépileptique.

– des antibactériens : la rifabutine, la rifampicine ; – des antirétroviraux, y compris quelquesuns qui ont aussi un effet inhibiteur de certaines isoenzymes du cytochrome P450 : l’éfavirenz, l’étravirine, le lopinavir, le nelfinavir, la névirapine, le ritonavir ; l’elvitégravir est un inducteur faible du CYP 2C9 ; – un antidépresseur : le millepertuis ; – un vasodilatateur : le bosentan. Et à un moindre degré : – des antiépileptiques : l’oxcarbazépine, l’eslicarbazépine, le lacosamide ; – un psychostimulant : le modafinil ; – un sédatif : le méprobamate ; – un anticancéreux : le vémurafénib (induisant notamment l’isoenzyme CYP 3A4) ; – un antifongique : la griséofulvine ; – des antiémétiques : l’aprépitant et son précurseur le fosaprépitant ; – etc. Le tabac est un inducteur enzymatique. Il induit notamment l’isoenzyme CYP 1A2 du cytochrome P450. L’alcool en prise chronique est inducteur enzymatique. ©Prescrire

Mesure à prendre. L’association de l’isoniazide avec de la rifampicine est une association de base dans le traitement de la tuberculose. La surveillance clinique et biologique permet de déceler une atteinte hépatique débutante, et d’ajuster le traitement. Les principaux inducteurs enzymatiques. Les médicaments inducteurs enzymatiques sont principalement : – des antiépileptiques : la carbamazépine, la fosphénytoïne, le phénobarbital, la phénytoïne, la primidone, le rufinamide ;


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Pharmacocinétique

Fixation de substances et formation de complexes en bref

P3 ertains médicaments ont la capacité de fixer d’autres substances. Ceci aboutit à la formation d’un complexe de molécules, dont les propriétés et les effets sont différents de ceux des substances introduites. Dans certains cas, cette capacité est utilisée en thérapeutique, pour éliminer ou rendre inopérante une substance néfaste. Mais ces médicaments sont rarement spécifiques de la substance que l’on veut éliminer et ils fixent aussi d’autres substances, dont des médicaments pris dans un délai proche. Dans d’autres cas, cette capacité à fixer des substances n’est pas souhaitée, il s’agit d’un effet indésirable à l’origine d’interactions médicamenteuses.

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Fixation dans le tube digestif des lipides, du potassium, du phosphore : un effet recherché mais non spécifique. Des médicaments non absorbés dans le tube digestif sont utilisés en thérapeutique du fait de leur capacité à fixer certaines substances que l’on souhaite éliminer. Les complexes ainsi formés sont éliminés dans les selles. Ces médicaments sont rarement spécifiques et fixent diverses substances. Le sévélamer, utilisé pour fixer le phosphore, fixe aussi certains médicaments tels que le furosémide, la ciclosporine, la lévothyroxine, la ciprofloxacine, etc., ainsi que le cholestérol et les acides biliaires. Il diminue l’absorption des vitamines liposolubles A, D, E et K et de l’acide folique. La colestyramine est une résine hypocholestérolémiante. Elle fixe les acides biliaires et diminue l’absorption des vitamines liposolubles A, D, E et K et de l’acide folique. Elle perturbe l’absorption de très nombreux médicaments dont la digoxine, le propranolol, des anticoagulants, des diurétiques thiazidiques, le furosémide, la lévothyroxine, certains antiépileptiques tels que l’acide valproïque, les contraceptifs oraux, des antibiotiques, etc., et diminue leur absorption digestive. Les polystyrènes sulfonates de calcium ou de sodium sont des résines échangeuses de cations utilisées pour traiter l’hyperkaliémie. Ils fixent aussi le calcium, le magnésium, le fer, la lévothyroxine, le lithium, etc. Le lanthane est un métal du groupe des terres rares qui fixe le phosphore. Des fixations d’antibiotiques tels que les cyclines ou les fluoroquinolones sont théoriquement possibles. Le charbon activé réduit l’absorption de nombreux médicaments dans le tube digestif.

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Mesure à prendre. Mieux vaut informer les patients et espacer les prises de ces médicaments de quelques heures. Fixations indésirables dans le tube digestif : diminution d’efficacité de certains médicaments. Certains médicaments ont des propriétés fixatrices non souhaitées. Dans le tube digestif, ils forment des complexes avec d’autres substances. Ces complexes ne sont pas absorbables. Les conséquences sont une diminution de leurs effets et de ceux des substances fixées. Les quinolones et les cyclines forment des complexes avec l’aluminium, le magnésium, le calcium, le fer, le zinc. L’utilisation concomitante de médicaments ou aliments contenant ces cations tels que les antiacides contenant de l’aluminium ou du magnésium, les laxatifs à base de magnésium, les produits laitiers, aboutit à une moindre efficacité anti-infectieuse. Les diphosphonates, l’eltrombopag, forment des complexes avec les ions aluminium, calcium, fer, magnésium, peu absorbés au niveau intestinal. Le strontium ranélate a une biodisponibilité diminuée en cas d’association avec du calcium, avec des produits laitiers, avec des antiacides contenant de l’aluminium ou du magnésium. Il forme des complexes en association avec des cyclines ou des quinolones. La lévodopa, la méthyldopa, l’entacapone, la lévothyroxine forment avec le fer des complexes peu absorbés, diminuant leur efficacité. L’estramustine, un anticancéreux proposé dans le cancer de la prostate, se lie au calcium apporté dans des médicaments ou des aliments, ce qui réduit l’absorption de l’estramustine. Les antiacides utilisés notamment dans le reflux gastro-œsophagien diminuent l’absorption de très nombreux médicaments.

des complexes solubles stables facilement éliminés par les reins. La déféroxamine, la défériprone et le déférasirox fixent le fer et sont utilisés dans les surcharges en fer. La déféroxamine fixe aussi le gallium, utilisé en produit de contraste. Le succimer fixe des métaux lourds tels que le plomb, le mercure, l’arsenic. Il fixe aussi la théophylline. L’édétate dicobaltique fixe les ions cyanure et est utilisé dans les intoxications au cyanure. Des fixations indésirables dans la circulation générale. Certains médicaments forment parfois des complexes indésirables dans la circulation générale. Le foscarnet, un antiviral, utilisé par voie intraveineuse dans les infections à herpès virus et les rétinites à Cytomégalovirus, fixe les ions divalents dont le calcium, et entraîne parfois des hypocalcémies. La ceftriaxone se lie au calcium. Des observations de décès chez des nouveaunés ont été associées à la précipitation de complexes de ceftriaxone et de calcium dans les poumons et les reins. Dans certains cas, le médicament contenant du calcium avait été injecté par une voie d’abord différente de la ceftriaxone et à des moments différents.

Mesure à prendre. Mieux vaut informer les patients et espacer les prises de ces médicaments de quelques heures. Médicaments utilisés comme chélateurs : pas très spécifiques. Certains médicaments utilisés comme chélateurs fixent des substances toxiques telles que des métaux lourds. Les complexes formés sont éliminés dans les urines, le plus souvent. Cependant, la spécificité de ces médicaments est loin d’être parfaite. La pénicillamine, la tiopronine, la trientine fixent le cuivre. La pénicillamine et la trientine sont utilisées dans la maladie de Wilson. Elles fixent aussi d’autres métaux et des minéraux avec lesquels elles forment


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Pharmacocinétique

Rein et médicaments en bref

P4 e rein élimine beaucoup de médicaments et beaucoup de médicaments altèrent sa fonction. Il en résulte de nombreuses interactions médicamenteuses, souvent prévisibles et évitables.

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Insuffisance rénale : facteur d’exposition aux effets indésirables Un patient insuffisant rénal est exposé à une accumulation des médicaments éliminés par voie rénale, et donc à une augmentation de leurs effets indésirables dosedépendants. Plus la marge thérapeutique d’un médicament (c’est-à-dire l’écart entre les doses satisfaisantes en thérapeutique et les doses toxiques) est étroite, plus les conséquences sont importantes. Il en est ainsi de la metformine, la digoxine, etc.

Mesure à prendre. Avant de choisir un médicament éliminé par voie rénale, mieux vaut évaluer la fonction rénale. La créatininémie est une première approche. Calculer la clairance (Cl) de la créatinine (en ml/min) en utilisant par exemple la formule de Cockcroft est utile pour rendre l’estimation moins trompeuse : – chez l’homme : Cl = (140 - âge en années) x poids en kg / (0,814 x créatininémie exprimée en micromol/l) ; – chez la femme : idem x 0,85. Quand la créatininémie est exprimée en mg/l, le dénominateur devient : 7,2 x créatininémie en mg/l.

Insuffisance rénale fonctionnelle Les insuffisances rénales fonctionnelles ne sont pas liées à une atteinte du parenchyme rénal. Elles régressent en général dès que leurs conditions d’apparition ne sont plus réunies. Certains médicaments exposent à une insuffisance rénale fonctionnelle. Les diurétiques, les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), les inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC), les sartans et l’aliskirène exposent à une insuffisance rénale fonctionnelle par divers mécanismes. Les diurétiques provoquent une natriurèse élevée qui entraîne une hypovolémie et ainsi une insuffisance rénale fonctionnelle. Les AINS, par leur effet inhibiteur de la synthèse des prostaglandines, diminuent la perfusion rénale chez les personnes dont la perfusion glomérulaire est dépendante de l’effet vasodilatateur des prostaglandines : en cas par exemple d’hypovolémie, de déshydratation, d’insuffisance cardiaque, de sténose de l’artère rénale. Les IEC, les sartans et l’aliskirène inhibent la régulation de la perfusion glomérulaire.

Mesure à prendre. Les diurétiques, les AINS, les IEC et les sartans risquent d’altérer la fonction rénale. Leur utilisation justifie en elle-même, et encore plus quand ils sont associés, une surveillance de la fonction rénale et de la kaliémie. + Lire la fiche B2 “Hyperkaliémies médicamenteuses en bref”.

Mesure à prendre. Mieux vaut ne pas associer plusieurs médicaments néphrotoxiques. Quand l’association est néanmoins réalisée, mieux vaut éviter toute autre cause d’insuffisance rénale, en particulier assurer une hydratation correcte et effectuer une surveillance régulière de la fonction rénale, notamment chez les patients déjà porteurs d’une insuffisance rénale chronique ou les patients âgés.

Insuffisance rénale organique En cas de lésion organique du rein, après l’arrêt du médicament, l’insuffisance rénale est soit irréversible, soit lentement réversible de façon complète ou partielle. De très nombreux médicaments exposent à une insuffisance rénale organique, dont surtout : – des anti-infectieux : les aminosides, la vancomycine, la téicoplanine, la céfalotine, les polymyxines telles que la colistine, les fluoroquinolones, l’amphotéricine B, l’aciclovir, le valaciclovir, le ténofovir, la rilpivirine, l’adéfovir, le ganciclovir, le cidofovir, la pentamidine, le foscarnet, le voriconazole ; – des anticancéreux : le méthotrexate, le carboplatine, le cisplatine, l’oxaliplatine, l’ifosfamide, le raltitrexed, le sorafénib, l’éribuline, le cabazitaxel, l’aldesleukine ; – des immunodépresseurs : la ciclosporine, le tacrolimus, le sirolimus, l’évérolimus ; – les immunoglobulines intraveineuses ; – des chélateurs : le déférasirox, la déféroxamine ; – un agent osmotique : le mannitol ; – un “stabilisant” de l’humeur : le lithium ; – les produits de contraste iodés ; – un antiagrégant plaquettaire : le ticagrélor ; – des hypolipidémiants : les fibrates ; – des hypoglycémiants : l’exénatide, le liraglutide ; – etc.

Mesure à prendre. Tout au long d’un traitement par un médicament néphrotoxique, mieux vaut éviter toute autre cause d’insuffisance rénale, en particulier assurer une hydratation correcte du patient et évaluer régulièrement la fonction rénale, notamment chez les patients déjà insuffisants rénaux chroniques et les patients âgés. Addition d’effets indésirables En cas de lésion préexistante du rein, les patients sont davantage exposés à une insuffisance rénale causée par les médicaments. De même, l’association de plusieurs médicaments néphrotoxiques augmente le risque d’atteinte rénale.

Une source d’interactions : l’élimination tubulaire De longue date, on a constaté que la clairance rénale de certaines substances était bien supérieure à celle qu’aurait permis la simple filtration glomérulaire. Ce phénomène est l’excrétion active rénale, qui a lieu au niveau des tubules des néphrons. Différents systèmes de transport actif à l’origine de l’excrétion tubulaire de composés organiques endogènes et exogènes ont été identifiés. Ils sont source d’interactions. Des transporteurs d’anions et de cations organiques. Diverses protéines de transport favorisent l’entrée du médicament dans la cellule et ensuite son excrétion dans la lumière tubulaire, permettant son élimination urinaire. Ces transporteurs sont : des transporteurs d’anions organiques (OAT) qui assurent le transport de petits anions ; des polypeptides transporteurs d’anions organiques (OATP) qui assurent le transport de plus grosses molécules, et des transporteurs de cations organiques (OCT) ; pour une vue d’ensemble de ces transporteurs dans l’organisme humain, + Lire la fiche P6 “Des systèmes de transport d’anions ou de cations organiques en bref”. Bien que l’urate soit un anion organique, son mode d’excrétion est différent : il est à la fois excrété et réabsorbé. Un transporteur spécifique de l’urate a été identifié et nommé URAT1, mais un transporteur d’anion non spécifique peut aussi transporter l’urate. Compétition ou inhibition. Deux médicaments qui sont substrats d’un même transporteur entrent parfois en compétition en termes d’excrétion rénale. D’autre part, certains médicaments sont inhibiteurs de transporteurs. Par exemple, le probénécide réduit l’excrétion rénale de la pénicilline et de nombreux autres médicaments, notamment des médicaments anioniques, via une inhibition des transporteurs d’anions organiques (OAT).


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Pharmacocinétique

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Rein et médicaments en bref

Substrats des transporteurs tubulaires d’anions. Les substrats des transporteurs d’anions organiques (OAT et OATP) sont principalement : – des cytotoxiques : le pémétrexed, le méthotrexate ; – le paracétamol ; – des hypolipidémiants : les statines ; – des médicaments cardiovasculaires : les digitaliques, l’ambrisentan, le bosentan, l’aliskirène ; – un antiagrégant plaquettaire : la ticlopidine ; – des hypoglycémiants : la sitagliptine, le répaglinide, le natéglinide ; – des antihistaminiques H1 : la fexofénadine, la bilastine ; – des antihistaminiques H2 : la cimétidine, la famotidine ; – des antibiotiques : la plupart des céphalosporines, la benzylpénicilline, la nitrofurantoïne ; – un antituberculeux : la rifampicine ; – des antiviraux : l’adéfovir, le cidofovir, le ténofovir, l’oséltamivir, l’aciclovir, le valaciclovir ; – les sels biliaires ; – des hormones : stéroïdiennes et thyroïdiennes ;

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– un agoniste dopaminergique : la bromocriptine ; – la théophylline ; – etc. + Lire la fiche P6 “Des systèmes de transport d’anions ou de cations organiques en bref”.

Modification du pH urinaire Les médicaments qui modifient le pH urinaire modifient l’élimination de certains médicaments. Les médicaments qui augmentent le pH urinaire sont surtout : – le bicarbonate de sodium ; – les antiacides ; – les inhibiteurs de l’anhydrase carbonique : l’acétazolamide, le dorzolamide, le topiramate, le zonisamide ; – etc. Lorsque le pH urinaire augmente, les médicaments acides faibles sont ionisés et donc non liposolubles. Leur réabsorption cellulaire au niveau tubulaire est diminuée, ce qui augmente leur élimination. Les médicaments dont l’élimination augmente lorsque le pH urinaire augmente sont principalement :

– un cytotoxique immunodépresseur : le méthotrexate ; – l’aspirine ; – un médicament utilisé dans la goutte : le probénécide ; – etc. À l’inverse, d’autres médicaments sont davantage réabsorbés au niveau tubulaire lorsque le pH urinaire augmente. Leurs concentrations plasmatiques augmentent et leurs effets indésirables dose-dépendants aussi. Les médicaments dont l’élimination diminue lorsque le pH urinaire augmente, avec augmentation de leurs effets, sont principalement : – des antiarythmiques : la quinidine, l’hydroxyquinidine, le flécaïnide, la mexilétine ; – un antipaludique : la quinine ; – un médicament utilisé dans la maladie d’Alzheimer : la mémantine ; – etc.


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Pharmacocinétique

La glycoprotéine P en bref

P5 es médicaments traversent les membranes biologiques selon plusieurs modalités : en partie par diffusion passive et en partie par divers processus de transport. Dans l’ensemble, on connaît assez mal ces transporteurs mais on conçoit qu’ils puissent être impliqués dans des interactions médicamenteuses d’ordre pharmacocinétique. La glycoprotéine P est le mieux connu de ces transporteurs. La glycoprotéine P constitue une pompe présente dans les membranes de certaines cellules, qui expulse hors de la cellule toutes sortes de substrats, dont des médicaments. Cette protéine de transport est présente en grande quantité dans les intestins, la barrière hématoméningée, les voies biliaires, les tubules rénaux, etc. L’équipement en glycoprotéine P varie d’une personne à une autre.

L

Médicaments substrats de la glycoprotéine P. La glycoprotéine P diminue l’absorption intestinale de ces médicaments substrats, et augmente leur élimination hépatique et rénale. Elle joue aussi un rôle dans leur distribution, comme au niveau de la barrière hématoméningée où elle s’oppose à leur diffusion dans le cerveau. Les médicaments substrats de la glycoprotéine P sont surtout : – des anticancéreux : la daunorubicine, la doxorubicine, l’étoposide, le paclitaxel, la vinblastine, la vincristine, l’erlotinib, le nilotinib, le lapatinib, le pazopanib, la trabectédine, l’éribuline, le vémurafénib, le crizotinib ; – un antibiotique : la fidaxomicine ; – des immunodépresseurs : la ciclosporine, le tacrolimus, le sirolimus, l’évérolimus ; – un médicament utilisé dans la goutte : la colchicine ; – des hypoglycémiants : la sitagliptine, la saxagliptine, la linagliptine ; – des médicaments cardiovasculaires : la digoxine, le rivaroxaban, le dabigatran, le ticagrélor, la ranolazine, l’aliskirène, l’apixaban ; – des antirétroviraux : le ritonavir, le saquinavir, le maraviroc ; – des antiviraux : le bocéprévir, le télaprévir ; – un alphabloquant : la silodosine ; – des antihistaminiques H1 : la fexofénadine, la bilastine ; – un antifongique : le posaconazole ; – un bêta-2 stimulant : l’indacatérol ; – un opioïde : le lopéramide ; – un neuroleptique : la palipéridone ; – un agoniste des récepteurs de la sérotonine 5-HT4 utilisé dans la constipation : le prucalopride. Beaucoup de médicaments substrats de l’isoenzyme CYP 3A4 du cytochrome P450

sont aussi des substrats de la glycoprotéine P. Substrats communs à la glycoprotéine P et à l’isoenzyme CYP 3A4 du cytochrome P450. Beaucoup de médicaments substrats de l’isoenzyme CYP 3A4 du cytochrome P450 sont aussi des substrats de la glycoprotéine P. À l’inverse, la digoxine est un exemple de médicament substrat de la glycoprotéine P qui n’est pas substrat de l’isoenzyme CYP 3A4 du cytochrome P450. Médicaments inhibiteurs de la glycoprotéine P. Lorsque l’activité de la glycoprotéine P est inhibée, une augmentation des concentrations plasmatiques des médicaments substrats est prévisible par augmentation de l’absorption intestinale ou diminution de l’élimination rénale ou hépatique. Des signes de surdose surviennent alors parfois. Les inhibiteurs de la glycoprotéine P sont principalement : – des inhibiteurs calciques : le diltiazem, le vérapamil, la nicardipine, le bépridil ; – des antiarythmiques : l’amiodarone, la dronédarone, l’hydroquinidine, la quinidine, la propafénone ; – une statine : l’atorvastatine ; – des antiagrégants plaquettaires : le dipyridamole, le ticagrélor ; – un antiangoreux : la ranolazine ; – des antibiotiques macrolides : la clarithromycine, l’érythromycine, la fidaxomicine ; – des antifongiques azolés : l’itraconazole, le kétoconazole ; – des antirétroviraux : le ritonavir, le saquinavir, la rilpivirine ; ainsi qu’un inhibiteur enzymatique parfois associé avec des antirétroviraux, le cobicistat ; – des antiviraux : le télaprévir, le bocéprévir ; – un immunodépresseur : la ciclosporine ; – des anticancéreux : le lapatinib, l’éribuline, le vandétanib, le vémurafénib, l’axitinib, le crizotinib ; – un antiépileptique : la rétigabine ; – un médicament utilisé dans la mucoviscidose : l’ivacaftor. La plupart des inhibiteurs de l’isoenzyme CYP 3A4 du cytochrome P450 sont des inhibiteurs de la glycoprotéine P. + Lire la fiche P1a “Inhibiteurs et substrats de l’isoenzyme CYP 3A4 du cytochrome P450”

Médicaments inducteurs de la glycoprotéine P. En présence d’un inducteur de la glycoprotéine P, les concentrations plasmatiques d’un médicament substrat de la glycoprotéine P peuvent être diminuées, en raison d’une absorption intestinale réduite ou d’une clairance rénale ou hépatique augmentée. Il en résulte une diminution des effets du médicament. Les principaux inducteurs de la glycoprotéine P sont la rifampicine, la rifabutine (des antituberculeux), le millepertuis, la carbamazépine (un antiépileptique), ainsi que le ritonavir et le tipranavir (des antirétroviraux). Glycoprotéine P et cancer. La glycoprotéine P est présente aussi en grande quantité dans certaines cellules cancéreuses. De ce fait, non seulement les médicaments cytotoxiques pénètrent moins dans la cellule cancéreuse, mais ils augmentent en plus l’expression de la glycoprotéine P, d’où une résistance au traitement de chimiothérapie. Ceci a conduit à la recherche d’inhibiteurs spécifiques de la glycoprotéine P.

Mesure à prendre. Mieux vaut informer les patients et étudier soigneusement l’association d’un médicament inhibiteur de la glycoprotéine P avec un médicament dont le transport dépend fortement de la glycoprotéine P, particulièrement en cas de marge thérapeutique étroite ou quand il expose à des effets indésirables dose-dépendants graves. C’est le cas notamment de nombreux anticancéreux, d’immunodépresseurs tels que la ciclosporine, le tacrolimus, le sirolimus et l’évérolimus, d’un antigoutteux la colchicine, d’hypoglycémiants, de médicaments cardiovasculaires, etc.


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Pharmacocinétique

Des systèmes de transport d’anions ou de cations organiques en bref

P6 ertains médicaments traversent les membranes cellulaires par diffusion passive, d’autres médicaments les traversent de façon dite active sous l’effet de protéines de transport. Par exemple, la glycoprotéine P fonctionne comme une pompe expulsant de nombreuses substances hors de la cellule. + Lire la fiche P5 “La glycoprotéine P en bref”. D’autres protéines de transport facilitent, au contraire, l’entrée des substances. Il s’agit : des transporteurs d’anion organiques (en anglais organic anions transporters OAT) qui transportent de petites molécules ; des polypeptides transporteurs d’anions organiques (OATP) qui transportent de plus grosses molécules (ils jouent aussi un rôle dans la sécrétion des sels biliaires) ; des transporteurs de cations organiques (OCT). On constate une grande variabilité d’une personne à l’autre quant à l’équipement en ces systèmes de transport. Une dizaine d’OATP ont été répertoriés ; au niveau rénal, au moins 4 types d’OAT ont été distingués.

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Des protéines de transport ubiquitaires, nombreuses en particulier au niveau rénal. Les transporteurs d’anions organiques sont présents dans de nombreux tissus : reins, foie, cerveau, placenta, yeux, poumons, intestins. Les transporteurs de cations sont surtout localisés dans les reins et le foie. Ces protéines de transport sont très nombreuses dans les cellules de l’épithélium tubulaire rénal. Elles entraînent l’entrée du médicament dans la cellule tubulaire, donc son excrétion dans la lumière tubulaire, et donc son élimination urinaire. Elles diminuent les concentrations plasmatiques du médicament substrat. Au niveau intestinal, ces protéines facilitent l’entrée des médicaments substrats dans les cellules de l’épithélium intestinal. Elles augmentent l’absorption intestinale des anions, ce qui tend à augmenter leurs concentrations plasmatiques. Des protéines sensibles à l’effet de divers médicaments. Ces protéines sont sources d’interactions médicamenteuses : certains médicaments sont substrats ou inhibiteurs d’un système de transport. Pour la plupart des médicaments, surtout ceux métabolisés dans l’organisme, par le cytochrome P450 notamment, c’est l’augmentation de l’excrétion rénale qui prédomine. En général, un inhibiteur des OAT ou OATP augmente les concentrations plasmatiques des médicaments substrats de ces transporteurs. Parfois, on observe une diminution des concentrations plasmatiques de certains

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médicaments substrats des OAT et OATP en présence d’un inhibiteur. Il semble que ceci s’observe pour les médicaments substrats peu métabolisés dans l’organisme et très sensibles aux variations de l’absorption intestinale. On connaît mal la spécificité de ces transporteurs, en termes de substrats et d’inhibiteurs. Il n’est pas exclu que des substrats ou des inhibiteurs soient communs aux OAT et OATP. Médicaments substrats des transporteurs d’anions organiques. Les substrats des transporteurs d’anions organiques (OAT et OATP) sont principalement : – des cytotoxiques : le pémétrexed, le méthotrexate ; – le paracétamol ; – des hypolipidémiants : les statines ; – des médicaments cardiovasculaires : les digitaliques, l’ambrisentan, le bosentan, l’aliskirène ; – un antiagrégant plaquettaire : la ticlopidine ; – des hypoglycémiants : la sitagliptine, le répaglinide, le natéglinide ; – des antihistaminiques H1 : la fexofénadine, la bilastine ; – des antihistaminiques H2 : la cimétidine, la famotidine ; – des antibiotiques : la plupart des céphalosporines, la benzylpénicilline, la nitrofurantoïne ; – un antituberculeux : la rifampicine ; – des antiviraux : l’adéfovir, le cidofovir, le ténofovir, l’oséltamivir, l’aciclovir, le valaciclovir ; – les sels biliaires ; – des hormones : stéroïdiennes et thyroïdiennes ; – un agoniste dopaminergique : la bromocriptine ; – la théophylline ; – etc.

– un médicament utilisé dans les troubles de l’érection : le sildénafil ; – etc. Le jus de pamplemousse exerce un effet inhibiteur des OAT. Médicaments substrats des transporteurs de cations organiques. Les médicaments substrats des transporteurs de cations (OCT) sont principalement : – des antiarythmiques : le dofétilide, le procaïnamide ; – un antagoniste morphinique : la méthylnaltrexone ; – des antiparkinsoniens : le pramipexole, l’amantadine ; – un hypoglycémiant oral : la metformine ; – etc. Médicaments inhibiteurs des transporteurs de cations organiques. Les médicaments inhibiteurs des transporteurs de cations organiques (OCT) sont principalement : – un antihistaminique H2 : la cimétidine ; – un antibiotique : la céfalexine ; – un antiarythmique : la dronédarone ; – un cytotoxique : le vandétanib ; – un minéralocorticoïde : la corticostérone ; – etc.

Médicaments inhibiteurs des transporteurs d’anions organiques. Les médicaments inhibiteurs des transporteurs d’anions organiques (OAT et OATP) sont surtout : – un médicament utilisé dans la goutte : le probénécide ; – un médicament cardiovasculaire : la dronédarone ; – un agoniste de la thrombopoïétine : l’eltrombopag ; – un antibiotique macrolide : l’érythromycine ; – un dérivé de l’ergot de seigle : la dihydroergotoxine ; – un immunodépresseur : la ciclosporine ; – un antituberculeux : la rifampicine ; – un inhibiteur enzymatique parfois associé avec des antirétroviraux : le cobicistat ;


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P7


Pharmacocinétique

Glucuroconjugaison des médicaments en bref

P7 ans l’organisme, un des modes d’inactivation et d’élimination d’un médicament est sa conjugaison à une autre molécule. La plus connue est la glucuroconjugaison (alias glucuronidation), qui fixe de l’acide glucuronique sur les molécules du médicament. Elle implique une enzyme, l’UDPglucuronyltransférase. D’autres enzymes participent à d’autres conjugaisons : des méthyltransférases, des acétyltransférases, des sulfotransférases. En général, la glucuroconjugaison donne naissance à un composé dépourvu d’activité pharmacologique. On connaît des exceptions ; par exemple, le métabolite glucuroconjugué de la morphine contribue à l’effet analgésique. Les dérivés glucuroconjugués sont éliminés directement dans les urines ou entrent dans un cycle entéro-hépatique, via la bile. De plus en plus d’études semblent impliquer cette étape de glucuroconjugaison dans des interactions médicamenteuses, via des inhibitions ou des inductions. La portée clinique de ces interactions est en général mal connue.

D

Grande variabilité. Les UDP-glucuronyltransférases sont ubiquitaires, on en trouve dans le foie, les reins, les intestins, notamment. On constate une grande variabilité de l’équipement enzymatique d’une personne à l’autre. Certains déficits ont des conséquences cliniques : ainsi, un déficit de glucuroconjugaison de la bilirubine est impliqué dans la maladie de Gilbert. Des médicaments substrats glucuroconjugués. Les médicaments glucuroconjugués sont nombreux. Pour certains, la glucuroconjugaison est une voie métabolique importante, voire majoritaire. Pour d’autres, elle est une voie parmi d’autres, qui compensent son éventuelle inhibition. Les médicaments dont la glucuroconjugaison est une étape importante du métabolisme sont principalement : – des anticancéreux : le métabolite actif de l’irinotécan, l’épirubicine ; – un agoniste/antagoniste des récepteurs estrogéniques : le raloxifène ; – un estrogène de synthèse : le diéthylstilbestrol ; – des médicaments cardiovasculaires : le minoxidil, le mononitrate d’isosorbide ; – des hypolipidémiants : le ciprofibrate, le fénofibrate, le gemfibrozil ; l’ézétimibe ; la pitavastatine ; – le paracétamol ; – des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) et apparentés : l’aspirine, le fénoprofène, le diflunisal, le ténoxicam, le sulin-

dac, l’étodolac, le kétoprofène, le diclofénac, la floctafénine ; – des opioïdes : la morphine, la codéine, la buprénorphine, l’oxymorphone, le tapentadol, l’hydromorphone ; – un antagoniste des opioïdes : la naloxone ; – des progestatifs : le lévonorgestrel, le norgestrel, la médroxyprogestérone, la progestérone ; – un immunodépresseur : l’acide mycophénolique ; – un antibiotique : la moxifloxacine ; – des antirétroviraux : le raltégravir, la zidovudine ; – un antihelminthique : le tiabendazol ; – un antiparasitaire : le métronidazole ; – des antiparkinsoniens : la rotigotine, la tolcapone ; – un agoniste dopaminergique : le quinagolide ; – des antiépileptiques : la lamotrigine, l’acide valproïque, l’eslicarbazépine, la rétigabine ; – un myorelaxant : le méthocarbamol ; – un bêta-2 stimulant : le formotérol ; – un sédatif : le méprobamate ; – un neuroleptique : l’asénapine ; – un antidépresseur : le milnacipran ; – un hypo-uricémiant : le fébuxostat ; – des antihistaminiques H1 : le pizotifène, la mizolastine ; – des chélateurs : le déférasirox, la défériprone ; – un anesthésique : la mépivacaïne ; Ce sont aussi, dans une moindre mesure : – un antiestrogène : le tamoxifène ; des inhibiteurs de l’aromatase : le létrozole, l’anastrozole ; – des agonistes/antagonistes des récepteurs estrogéniques : le bazédoxifène, le lasofoxifène ; – un anticancéreux : le sorafénib ; – des médicaments cardiovasculaires : la propafénone, le propranolol, le nébivolol ; – un diurétique : le furosémide ; – un hypoglycémiant : le répaglinide ; – d’autres AINS : le parécoxib, l’indométacine ; – un opioïde : le tramadol ; – les estrogènes dont l’éthinylestradiol ; – un antibiotique : le sulfaméthoxazole ; – des antifongiques : le posaconazole, la griséofulvine ; – des antirétroviraux : l’abacavir, l’indinavir, le lopinavir, la névirapine ; – un antiparasitaire : l’atovaquone ; – un anti-inflammatoire : la sulfasalazine ; – des antiépileptiques : le phénobarbital, la carbamazépine, le zonisamide ; – un antiparkinsonien : l’entacapone ; – un médicament utilisé dans la sclérose latérale amyotrophique : le riluzole ; – un antiglaucomateux : le bimatoprost ;

– des neuroleptiques : l’olanzapine, le métoclopramide, l’halopéridol, la loxapine ; – des antidépresseurs : la paroxétine, la sertraline, la mirtazapine ; – des benzodiazépines : le lorazépam, l’oxazépam, le témazépam ; – un psychostimulant : l’atomoxétine ; – un médicament utilisé dans la goutte : le probénécide ; – un alphabloquant : la silodosine ; – un agoniste de la thrombopoïétine utilisé dans les thrombopénies : l’eltrombopag ; – etc. Des médicaments inhibiteurs de la glucuroconjugaison. L’étape de glucuroconjugaison est ralentie par des médicaments inhibiteurs de l’UDP-glucuronyltransférase et par des médicaments substrats entrant en compétition. Un même médicament peut inhiber la glucuroconjugaison de plusieurs autres médicaments par ces deux mécanismes. Les conséquences sont une accumulation du médicament substrat dont la glucuroconjugaison est inhibée, et une augmentation de ses effets. Les médicaments inhibiteurs des UDPglucuronyltransférases sont principalement : – un immunodépresseur : le tacrolimus ; – des antibiotiques macrolides : l’érythromycine, la clarithromycine ; – un médicament utilisé dans la goutte : le probénécide ; – des anticancéreux : le dasatinib, l’imatinib, l’erlotinib, le lapatinib, le nilotinib, le sorafénib ; – des antifongiques azolés : le kétoconazole, le fluconazole ; – des hypolipidémiants : le gemfibrozil, l’ézétimibe ; – des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) : le naproxène, l’indométacine, l’acide méfénamique, l’acide niflumique ; – un antiparasitaire : l’atovaquone ; – etc. Médicaments inducteurs des glucuronyltransférases. Les inducteurs des enzymes UDP-glucuronyltransferases ne sont pas spécifiques. + Lire la fiche P2 “Les inducteurs enzymatiques en bref”.


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Index des DCI

Index des dénominations communes internationales (DCI) des médicaments étudiés dans le guide

A Dénomination Commune Internationale

Le vrai nom du médicament

D’abord exploiter le Sommaire pages 2 à 8. Le présent Guide est conçu pour comprendre les mécanismes qui sous-tendent les interactions médicamenteuses, de façon à adopter une démarche et des attitudes appropriées en pratique quotidienne ; et disposer d’un aide-mémoire opérationnel listant l’essentiel de ce qu’il est nécessaire de savoir pour faire face aux situations délicates. Le mode d’emploi de ce Guide, détaillé pages 10 et 11, incite à exploiter d’abord soigneusement le Sommaire qui figure pages 2 à 8.

L’index des DCI pour situer la section où une substance est principalement étudiée. Cependant, lorsqu’on cherche simplement à se remémorer une information ponctuelle à propos d’un médicament précis, il peut être utile de consulter l’index des dénominations communes internationales (DCI). Il situe la section du Guide où une substance est principalement étudiée, et non toutes les sections où la substance est citée. Il liste les substances étudiées, et d'autres qui ne sont pas explicitement citées mais dont la famille est étudiée ; par exemple, le cartéolol figure dans l’index, et oriente vers la section où sont étudiés les bêtabloquants, même si, en l’absence de particularité notable en termes d’interactions, le cartéolol n’apparaît pas nommément dans le texte. À l’inverse, l’index ne liste pas les substances qui sont citées dans le texte incidemment, sans être étudiées en détail. Les sels sont rangés en priorité soit au nom de l’acide correspondant (par exemple, acide alendronique, pour alendronate), soit au nom de la substance support de l’action pharmacologique (par exemple, cyprotérone, pour acétate de cyprotérone).

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abacavir abatacept abciximab abiratérone acamprosate acarbose acébutolol acéclofénac acénocoumarol acépromazine acéprométazine acétazolamide acétylcystéine acide acétylsalicylique (antalgie) acide 5-aminosalicylique acide acétylsalicylique (antiagrégant plaquettaire) acide alendronique acide azélaïque acide clodronique acide étidronique acide ibandronique acide méfénamique acide mycophénolique acide nicotinique acide niflumique acide paraaminosalicylique acide pipémidique acide risédronique acide tiaprofénique acide undécylénique acide valproïque acide zolédronique acides gras oméga-3 polyinsaturés aclidinium adalimumab adapalène adénosine

11-1-3 20-1-10 2-5-11 1-5-5 19-7-3 4-1-5 2-1-5 5-1-3 2-5-3

19-1 19-1 15-1-8 16-1-7 5-1-3 20-1-9

2-5-8 20-2-4 3-1-3 20-2-4 20-2-4 20-2-4 5-1-3 10-1-6 2-6-7 5-1-3 11-2-9 22-2-7 20-2-4 5-1-3 11-8-6 12-1-6 20-2-4 2-6-6 18-1-4 20-1-5 3-1-4 2-4-21


adrénaline 24-1-6 agomélatine 19-3-13 alfuzosine 22-4-2 alimémazine 19-1 aliskirène 2-1-6 alizapride 19-1 allopurinol 20-3-5 alminoprofène 5-1-3 almitrine 18-1-10 almotriptan 12-2-4 aloès 6-2-6 alprazolam 19-4-2 alprostadil 22-5-4 altéplase 2-5-13 aluminium 6-1-2 amantadine 12-4-5 ambroxol 16-1-7 amfébutamone 19-5-4 amikacine 22-2-9 amiloride 2-1-2 amiloride + 2-1-2 hydrochlorothiazide aminophylline 18-1-5 amiodarone 2-4-7 amisulpride 19-1 amitriptyline 19-3-4 amlodipine 2-1-4 amorolfine 11-8-4 amoxapine 19-3-4 amoxicilline 16-1-9 amphotéricine B 11-8-7, 11-9-3 ampicilline 16-1-9 anakinra 20-1-6 anastrozole 1-2-17 anidulafungine 11-9-4 anthraquinones 6-2-6 apixaban 2-5-5 apomorphine 12-4-6 apraclonidine 15-1-9 aprépitant 1-10-4 aripiprazole 19-1 asénapine 19-1


Index des DCI aspirine (antalgie) 5-1-3 aspirine (antiagrégant 2-5-8 plaquettaire) atazanavir 11-1-4 aténolol 2-1-5 atorvastatine 2-6-2 atovaquone 11-7-1 atropine 2-4-22 azathioprine 10-1-5 azithromycine 16-1-11

B baclofène 19-7-7 bambutérol 18-1-2 bamifylline 18-1-5 basiliximab 10-1-7 bazédoxifène 20-2-5 béclométasone 18-1-3 bélatacept 10-1-10 bénazépril 2-1-3 bendrofluméthiazide 2-1-2 benfluorex 4-1, 13-1 benzododécinium 16-1-4 bépridil 2-1-4 bêta-alanine 8-2-6 bétaméthasone 18-1-3 bétaxolol 2-1-5 bévacizumab 1-3-7 bézafibrate 2-6-3 bicalutamide 1-5-3 bicarbonate de sodium 6-1-2 bifonazole 11-8-2 bilastine 24-1-2 bimatoprost 15-1-3 bipéridène 12-4-8 bisacodyl 6-2-6 bisoprolol 2-1-5 bivalirudine 2-5-7 bocéprévir 11-5-4 bourdaine 6-2-6 brimonidine 15-1-5 brinzolamide 15-1-4 bromazépam 19-4-2 bromhexine 16-1-7 bromocriptine 12-4-4 bromphéniramine 24-1-2 buclizine 24-1-2 budésonide 18-1-3 bumétanide 2-1-2 buprénorphine 5-1-4 bupropione 19-5-4 buséréline 1-5-2 buspirone 19-6-3

C cabazitaxel 1-5-8 calcitonine 20-2-9 calcium 20-2-3 camphre 16-1-6 candésartan 2-1-3 canrénoate de potassium 2-1-2 canrénone 2-1-2 capécitabine 1-3-4 captodiame 19-6-10 captopril 2-1-3 carbamazépine 12-1-5 carbinoxamine 24-1-2 carbocistéine 16-1-7 carbonate de calcium 6-1-2 carbutamide 4-1-4 cartéolol 2-1-5 carvédilol 2-1-5 cascara 6-2-6 caspofungine 11-9-4 céfaclor 18-2-4 céfadroxil 18-2-4 céfalexine 18-2-4 céfalotine 18-2-4 céfamandole 18-2-4 céfatrizine 18-2-4 céfazoline 18-2-4 céfépime 18-2-4 céfixime 18-2-4 cefménoxime 18-2-4 céfotaxime 18-2-4 céfotiam 18-2-4 cefpirome 18-2-4 cefpodoxime 18-2-4 céfradine 18-2-4 cefsulodine 18-2-4 ceftaroline fosamil 18-2-4 ceftazidime 18-2-4 ceftizoxime 18-2-4 ceftriaxone 18-2-4 céfuroxime 18-2-4 célécoxib 5-1-3 céliprolol 2-1-5, 18-1-1-1 cérivastatine 2-6-2 certolizumab 20-1-5 cétirizine 24-1-2 cétuximab 1-3-6 cétylpyridinium 16-1-4 chlordiazépoxide 19-4-2 chlorhexidine 16-1-4 chlormadinone 8-1 chloroquine 11-7-4 chlorphénamine 24-1-2 chlorpromazine 19-1

chlortalidone 2-1-2 cibenzoline 2-4-11 ciclésonide 18-1-3 ciclopirox 11-8-3 ciclosporine 10-1-3 cilazapril 2-1-3 cimétidine 6-1-4 Cimicifuga 8-2-5 ciprofibrate 2-6-3 ciprofloxacine 22-2-2 cisapride 19-1 cisplatine 1-4-1 citalopram 19-3-5 citrate de sodium 6-2-9 clarithromycine 16-1-11 clobazam 19-4-2 clomipramine 19-3-4 clonazépam 19-4-2 clonidine 2-1-7 clopidogrel 2-5-9 clorazépate 19-4-2 clotiazépam 19-4-2 clotrimazole 11-8-2 clozapine 19-1 cobicistat 11-1-9 codéine 5-1-4 codéthyline 16-1-8 colchicine 20-3-3 colécalciférol 20-2-2 colestyramine 2-6-4 cotrimoxazole 16-1-12 cranberry 22-2-10 crizotinib 1-4-8 cromoglicate de sodium 18-1-6 cyamémazine 19-1 cyclophosphamide 1-2-2 cyclosérine 11-2-10 cyproheptadine 24-1-2 cyprotérone 1-5-4

E

D dabigatran daclizumab daltéparine danaparoïde darbépoétine darunavir dégarelix dénosumab désirudine desloratadine desmopressine désogestrel dexaméthasone

dexchlorphéniramine 24-1-2 dextrométhorphane 16-1-8 dextropropoxyphène 5-1-4 diazépam 19-4-2 diclofénac 5-1-3 didanosine 11-1-3 diénogest 8-1 diéthylstilbestrol 1-5-6 digoxine 2-2-5 dihydrocodéine 5-1-4 dihydroergotamine 12-2-5 diltiazem 2-1-4 diménhydrinate 24-1-2 diphénhydramine 24-1-2 dipivéfrine 15-1-6 dipyridamole 2-5-10 dirithromycine 16-1-11 disopyramide 2-4-10 disulfirame 19-7-5 divalproate de sodium 19-2-3 docétaxel 1-2-6 docusate de sodium 6-2-6 dolasétron 1-10-2 dompéridone 19-1 donépézil 12-5-2 dorzolamide 15-1-4 dosulépine 19-3-4 doxazosine 22-4-2 doxépine 19-3-4 doxorubicine 1-2-3 doxycycline 3-1-6 doxylamine 24-1-2 dronédarone 2-4-7 dropéridol 19-1 drospirénone 8-1-7 duloxétine 22-1-3 dutastéride 22-4-3 dydrogestérone 8-2-2

2-5-4 10-1-7 2-5-6 2-5-6 1-11-2 11-1-4 1-5-2 20-2-10 2-5-7 24-1-2 22-3-2

8-1 18-1-3

ébastine éconazole éfavirenz élétriptan elvitégravir emtricitabine énalapril enfuvirtide énoxacine énoxaparine entacapone éphédrine épinéphrine épirubicine


24-1-2 11-8-2 11-1-5 12-2-4 11-1-8 11-1-3 2-1-3 11-1-6 22-2-2 2-5-6 12-4-7 16-1-2 24-1-6 1-2-4

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Index des DCI éplérénone 2-1-2 époétine alfa 1-11-2 époétine bêta 1-11-2 éprosartan 2-1-3 eptifibatide 2-5-11 ergocalciférol 20-2-2 ergotamine 12-2-5 éribuline 1-2-15 erlotinib 1-4-7 érythromycine 16-1-11 escitalopram 19-3-5 eslicarbazépine 12-1-13 ésoméprazole 6-1-3 estazolam 19-4-2 estradiol 8-1, 8-2-2 estramustine 1-5-10 estriol 8-2-2 étanercept 20-1-5 éthambutol 11-2-5 éthinylestradiol 8-1 éthosuximide 12-1-14 éthylmorphine 16-1-8 étifoxine 19-6-10 étodolac 5-1-3 étonogestrel 8-1 étoricoxib 5-1-3 étravirine 11-1-5 eucalyptus (huile essentielle) 16-1-6 évérolimus 10-1-9 exémestane 1-2-17 exénatide 4-1-6 extraits allergéniques 24-1-5 (désensibilisation) ézétimibe 2-6-5

F famotidine fébuxostat felbamate félodipine fénofibrate fénoprofène fénotérol fenspiride fentanyl fenticonazole fésotérodine fexofénadine filgrastim finastéride flavoxate flécaïnide floctafénine fluconazole

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6-1-4 20-3-6 12-1-15 2-1-4 2-6-3 5-1-3 18-1-2 16-1-8 5-1-4 11-8-2 22-1-2 24-1-2 1-11-1 22-4-3 22-1-2 2-4-12 5-1-3 11-8-2, 11-9-2

flucytosine fludrocortisone fluindione fluméquine flunarizine flunitrazépam fluocinolone fluorouracil fluoxétine flupentixol fluphénazine flurbiprofène flutamide fluticasone fluvastatine fluvoxamine fondaparinux formotérol fosamprénavir fosaprépitant fosfomycine fosinopril fosphénytoïne frovatriptan fulvestrant furosémide

11-9-5 18-1-3 2-5-3 22-2-7

19-1 19-4-2 18-1-3 1-2-5 19-3-5

19-1 19-1 5-1-3 1-5-3 18-1-3 2-6-2 19-3-5 2-5-6 18-1-2 11-1-4 1-10-4 22-2-5

halopéridol 19-1 hélicidine 16-1-8 héparine 2-5-6 hexamidine 16-1-4 hexétidine 16-1-4 hirudine (dérivé) 2-5-7 histréline 1-5-2 hormone parathyroïdienne 20-2-6 recombinante huile de ricin 6-2-6 hydrochlorothiazide 2-1-2 hydrochlorothiazide 2-1-2 + amiloride hydrochlorothiazide + triamtérène 2-1-2 hydrocortisone 18-1-3 hydromorphone 5-1-4 hydroquinidine 2-4-9 hydroxychloroquine 20-1-8 hydroxyzine 24-1-2

2-1-3 12-1-7 12-2-4 1-2-16 2-1-2

G gabapentine galantamine géfitinib gemcitabine gemfibrozil gentamicine gestodène Ginkgo biloba glibenclamide gliclazide glimépiride glipizide glucagon glycérine glycérol glycopyrronium golimumab goséréline granisétron griséofulvine guaïfénésine guanfacine

H

12-1-11 12-5-2 1-4-7 1-2-9 2-6-3 22-2-9

8-1 12-5-4 4-1-4 4-1-4 4-1-4 4-1-4 4-1-11 6-2-9 6-2-9 18-1-4 20-1-5 1-5-2 1-10-2 11-8-10 16-1-7 2-1-7

I ibuprofène 5-1-3 ibutilide 2-4-16 ifosfamide 1-4-6 imidapril 2-1-3 imipramine 19-3-4 immunoglobulines antilymphocytes 10-1-8 indacatérol 18-1-2 indapamide 2-1-2 indinavir 11-1-4 indométacine 5-1-3 indoramine 12-2-9 infliximab 20-1-5 insuline 4-1-2 interféron alfa (pégylé ou non) 11-5-2 ipratropium 18-1-4 iproniazide 19-3-11 irbésartan 2-1-3 irinotécan 1-3-2 isoconazole 11-8-2 isoniazide 11-2-3 isoprénaline 2-4-23 isosorbide dinitrate 2-3-2 isosorbide mononitrate 2-3-2 isotrétinoïne 3-1-4 (voie locale) isotrétinoïne (voie orale) 3-1-8 ispaghul 6-2-3 isradipine 2-1-4 itraconazole 11-8-2, 11-9-2


ivabradine ixabépilone

2-3-6 1-2-10

J josamycine

16-1-11

K kanamycine kétoconazole kétoprofène kétotifène

22-2-9 11-8-2, 11-9-2 5-1-3 24-1-2

L labétalol lacidipine lacosamide lactitol lactulose lamivudine lamotrigine lansoprazole lapatinib laropiprant lasofoxifène latamoxef latanoprost laurylsulfacétate de sodium léflunomide lénograstim lépirudine lercanidipine létrozole leuproréline lévétiracétam lévobunolol lévocétirizine lévodopa lévofloxacine lévomépromazine lévonorgestrel lévothyroxine lidocaïne linagliptine linézolide linsidomine liraglutide lisinopril lisuride lithium loflazépate loméfloxacine

2-1-5 2-1-4 12-1-21 6-2-4 6-2-4 11-1-3 12-1-9 6-1-3 1-2-14 2-6-7 20-2-5 18-2-4 15-1-3 6-2-9 20-1-7 1-11-1 2-5-7 2-1-4 1-2-17 1-5-2 12-1-12 2-1-5 24-1-2 12-4-3 22-2-2

19-1 8-1 4-2-2 16-1-5 4-1-9 18-2-9 2-3-2 4-1-6 2-1-3 12-4-4 19-2-2 19-4-2 22-2-2


Index des DCI lopinavir loprazolam loratadine lorazépam lormétazépam losartan loxapine lymécycline

11-1-4 19-4-2 24-1-2 19-4-2 19-4-2 2-1-3

19-1 3-1-6

M macrogols 6-2-4 magnésium (antiacide) 6-1-2 magnésium (laxatif) 6-2-7 manidipine 2-1-4 maprotiline 19-3-4 maraviroc 11-1-7 méclozine 24-1-2 médrogestone 8-2-2 médroxyprogestérone 8-1 méfloquine 11-7-3 mélatonine 19-4-4 méloxicam 5-1-3 mémantine 12-5-3 menthol 16-1-6 méprobamate 19-4-5 mépyramine 24-1-2 méquitazine 24-1-2 mésalazine 20-1-9 metformine 4-1-3 méthadone 5-1-4 méthotrexate 20-1-4 méthylcellulose 6-2-3 méthyldopa 2-1-7 méthylnaltrexone 6-2-11 méthylprednisolone 18-1-3 méthysergide 12-2-5 métoclopramide 19-1 métopimazine 19-1 métoprolol 2-1-5 mexilétine 2-4-15 miansérine 19-3-9 micafungine 11-9-4 miconazole 11-8-2, 11-9-2 midazolam 19-4-2 midécamycine 16-1-11 miglitol 4-1-5 millepertuis 19-3-12 milnacipran 19-3-7 miltéfosine 1-2-20 minocycline 3-1-6 minoxidil 2-1-9 mirtazapine 19-3-9 mitoxantrone 1-2-11 mizolastine 24-1-2

moclobémide moexipril molsidomine mométasone montélukast morniflumate morphine moxifloxacine moxonidine muromonab-CD3

19-3-11 2-1-3 2-3-2 18-1-3 18-1-7 5-1-3 5-1-4 22-2-2 2-1-7 10-1-11

N nabumétone nadolol nadroparine nalbuphine naltrexone naphazoline naproxène naratriptan nébivolol nédocromil néfopam nelfinavir néosynéphrine nétilmicine névirapine niaprazine nicardipine nicorandil nicotine nifédipine nilutamide nimésulide nimodipine nitrazépam nitrendipine nitrofurantoïne nizatidine nomégestrol nordazépam norelgestromine noréthistérone norfloxacine norgestimate norgestrel nortriptyline noscapine nystatine

5-1-3 2-1-5 2-5-6 5-1-4 19-7-4 16-1-2 5-1-3 12-2-4 2-1-5

O ofloxacine olanzapine olmésartan olsalazine omalizumab oméprazole omoconazole ondansétron or orlistat oxaliplatine oxatomide oxazépam oxcarbazépine oxétorone oxiconazole oxprénolol oxybutynine oxycodone oxymétazoline

22-2-2

19-1 2-1-3 20-1-9 18-1-9 6-1-3 11-8-2 1-10-2 20-1-17 13-1-3 1-3-3 24-1-2 19-4-2 12-1-13 12-2-9 11-8-2 2-1-5 22-1-2 5-1-4 16-1-2

18-1-6 5-1-5 11-1-4 16-1-2 22-2-9 11-1-5 24-1-2 2-1-4 2-3-5 19-5-2 2-1-4 1-5-3 5-1-3 2-1-4 19-4-2 2-1-4 22-2-6 6-1-4

8-1, 8-2-2 19-4-2

8-1 8-1 22-2-2

8-1 8-1 19-3-4 16-1-8 11-8-8

P paclitaxel 1-2-6 palipéridone 19-1 palonosétron 1-10-2 panitumumab 1-3-8 pantoprazole 6-1-3 paracétamol 5-1-2 paraffine 6-2-5 parécoxib 5-1-3 paroxétine 19-3-5 péfloxacine 22-2-2 pegfilgrastim 1-11-1 pémétrexed 1-4-5 pénicillamine 20-1-16 pénicilline V 16-1-10 pentaérythritol 6-2-4 pentazocine 5-1-4 pentoxyvérine 16-1-8 pergolide 12-4-4 périndopril 2-1-3 peroxyde de benzoyle 3-1-2 perphénazine 19-1 péthidine 5-1-4 phénobarbital 12-1-8 phénoxyméthyl16-1-10 pénicilline phénylbutazone 5-1-3 phényléphrine 16-1-2 phénytoïne 12-1-7 pholcodine 16-1-8 phosphate de sodium 6-2-8

phytoestrogènes (soja, trèfle) 8-2-4 picosulfate de sodium 6-2-6 pilocarpine 15-1-7 pimozide 19-1 pin (huile essentielle) 16-1-6 pindolol 2-1-5 pioglitazone 4-1-7 pipampérone 19-1 pipotiazine 19-1 pirétanide 2-1-2 piribédil 12-4-4 piroxicam 5-1-3 pitavastatine 2-6-2 pizotifène 12-2-9 porfimère 1-4-10 posaconazole 11-8-2, 11-9-2 pramipexole 12-4-4 prasugrel 2-5-9 pravastatine 2-6-2 prazépam 19-4-2 prazosine 2-1-8, 22-4-2 prednisolone 18-1-3 prednisone 18-1-3 prégabaline 12-1-11 primidone 12-1-8 pristinamycine 16-1-11 probénécide 20-3-7 progestérone 8-2-2 proguanil 11-7-2 promégestone 8-2-2 prométhazine 19-1 propafénone 2-4-13 propériciazine 19-1 propranolol 2-1-5 prucalopride 6-2-10 pseudoéphédrine 16-1-2 psyllium 6-2-3 Pygeum africanum 22-4-4 pyrazinamide 11-2-4 pyridoxine 19-7-2-5

Q quétiapine quinapril quinidine

19-1 2-1-3 2-4-9

R rabéprazole raloxifène raltégravir raltitrexed rameltéon


6-1-3 20-2-5 11-1-8 1-3-5 19-4-4

• PAGE 575


Index des DCI ramipril ranitidine ranolazine rasagiline rasburicase répaglinide rétéplase rétigabine rhubarbe ribavirine ricin (huile de) rifabutine rifampicine rilménidine rilpivirine rimonabant rispéridone ritonavir rituximab rivaroxaban rivastigmine rizatriptan rofécoxib roflumilast ropinirole rosiglitazone rosuvastatine rotigotine roxithromycine rufinamide rupatadine

2-1-3 6-1-4 2-3-7 12-4-9 20-3-8 4-1-8 2-5-13 12-1-22 6-2-6 11-5-3 6-2-6 11-2-6 11-2-2 2-1-7 11-1-5

13-1 19-1 11-1-4

2-4-19 22-2-9 16-1-11 2-1-2 11-1-3 6-2-3 12-1-19 2-5-13 22-2-9 20-2-7 22-2-4 16-1-12 20-1-9 5-1-3

19-1 19-1 12-2-4

20-1-11 2-5-5 12-5-2 12-2-4 5-1-3 18-1-11 12-4-4 4-1-7 2-6-2 12-4-4 16-1-11 12-1-20 24-1-2

S salbutamol 18-1-2 salmétérol 18-1-2 saquinavir 11-1-4 saxagliptine 4-1-9 sélégiline 12-4-9 sélénium (sulfure) 11-8-5 séné 6-2-6 Serenoa repens 22-4-4 sertaconazole 11-8-2 sertindole 19-1 sertraline 19-3-5 sibutramine 13-1-4 sildénafil 22-5-3 silodosine 22-4-2 simvastatine 2-6-2 sirolimus 10-1-9 sitagliptine 4-1-9 sodium (bicarbonate) 6-1-2 solifénacine 22-1-2 son de blé 6-2-3 sorbitol 6-2-4, 6-2-9

PAGE 576

sotalol spectinomycine spiramycine spironolactone stavudine sterculia stiripentol streptokinase streptomycine strontium sulfaméthizol sulfaméthoxazole + triméthoprime sulfasalazine sulindac sulpiride sultopride sumatriptan

T tacrolimus tadalafil tafluprost tamoxifène tamsulosine tartrate acide de potassium tazarotène tégafur + uracil téicoplanine télaprévir télithromycine telmisartan témazépam ténectéplase ténofovir ténoxicam térazosine terbinafine terbutaline tériparatide terpène (dérivés) tertatolol testostérone tétracaïne tétrazépam théophylline thiamine thioridazine thymol tiagabine tianeptine tiapride tibolone ticagrélor

10-1-3 22-5-3 15-1-3 1-2-16 22-4-2 6-2-9 3-1-4 1-3-4 18-2-7 11-5-4 16-1-11 2-1-3 19-4-2 2-5-13 11-1-3

ticlopidine timolol tinzaparine tioconazole tiopronine tiotropium tipranavir tirofiban tobramycine tocilizumab tolcapone toltérodine topiramate torasémide torémifène tramadol trandolapril trastuzumab travoprost trétinoïne triamcinolone triamtérène triamtérène + hydrochlorothiazide triazolam trihexyphénidyle trimétazidine triméthoprime + sulfaméthoxazole trimipramine trinitrine triprolidine triptoréline tropatépine tropisétron trospium tuaminoheptane

2-5-9 2-1-5 2-5-6 11-8-2 20-1-16 18-1-4 11-1-4

11-8-9 18-1-2 20-2-6

22-2-9 20-1-12 12-4-7

16-1-6 2-1-5

12-1-10 2-1-2 1-2-16

19-4-2 18-1-5

2-1-3 1-2-13 15-1-3 3-1-4 18-1-3 2-1-2 2-1-2 19-4-2 12-4-8 2-3-8 16-1-12 19-3-4 2-3-2 24-1-2 1-5-2 12-4-8 1-10-2 22-1-2 16-1-2

8-1 1-3-4 2-1-8 2-5-13

19-7-2-4

19-1 16-1-6 12-1-16 19-3-10

19-1 8-2-3 2-5-12

V valpromide valsartan vancomycine vardénafil varénicline venlafaxine vérapamil vernakalant vigabatrine

1-4-2 19-7-2-4 19-7-2-5 20-2-2 11-9-2

W warfarine

2-5-3

Y yohimbine

22-5-5

5-1-4

8-2-6 16-1-5

1-4-2

22-1-2

U ulipristal uracil + tégafur urapidil urokinase

4-1-9

2-5-11

5-1-3 22-4-2

vildagliptine vindésine vinorelbine vitamine B1 vitamine B6 vitamine D voriconazole

19-2-3 2-1-3 18-2-7 22-5-3 19-5-3 19-3-6 2-1-4 2-4-8 12-1-17


Z zidovudine zofénopril zolmitriptan zolpidem zonisamide zopiclone zuclopenthixol

11-1-3 2-1-3 12-2-4 19-4-2 12-1-10 19-4-2

19-1

POINTS-CLÉS Éviter les effets indésirables par interactions médicamenteuses Comprendre et décider G On parle d’interaction médicamenteuse lorsque l’administration de deux médicaments, ou plus, conduit à potentialiser ou à réduire les effets d’au moins un de ces médicaments. Les conséquences cliniques sont en rapport avec les effets des médicaments impliqués : soit par excès des effets thérapeutiques ou des effets indésirables ; soit par perte d’efficacité. G De nombreux médicaments interagissent aussi avec la pathologie ou la situation clinique présente, et modifient ainsi l’effet de son traitement. G Le risque d’effets indésirables par interactions médicamenteuses augmente avec le nombre de médicaments pris par le patient. G Les conséquences cliniques des interactions se manifestent non seulement lors de l’ajout d’un médicament, mais aussi lors de son arrêt ou lors d’un changement de dose. G Les conséquences cliniques des interactions des nouveaux médicaments sont très peu étudiées avant mise sur le marché, et les stratégies de gestion des interactions des médicaments plus anciens sont très peu évaluées. Ajouté à la variabilité des susceptibilités individuelles, cela laisse une large marge d’incertitudes autour de l’ampleur des conséquences cliniques des interactions médicamenteuses. G Compte tenu de l’incertitude autour de l’ampleur des conséquences cliniques de la plupart des interactions médicamenteuses, les propositions pratiques peuvent rarement être univoques. G Pour prévenir les conséquences néfastes des interactions médicamenteuses, mieux vaut éviter les associations à risques. Mais certaines associations à risques d’interactions sont acceptables, à condition qu’un bénéfice soit démontré, et que l’on puisse assurer la gestion des conséquences cliniques. G Les patients doivent être avertis des risques des interactions médicamenteuses, en particulier en cas de multiprescriptions et d’automédication.

G La reconnaissance des médicaments par leur dénomination commune internationale (DCI) facilite le repérage et la gestion des interactions médicamenteuses. G La plupart des effets indésirables graves liés à des interactions médicamenteuses surviennent chez les patients âgés et chez des patients atteints d’affections dont le traitement comporte des médicaments à risques : diabète, épilepsie, migraine, psychoses, troubles du rythme cardiaque, etc. G Pour une association médicamenteuse à risques d’interactions, les conséquences cliniques sont variables d’un patient à l’autre, et sont à évaluer au cas par cas. La capacité de gérer les conséquences cliniques dépend du patient, de son entourage et des soignants. G Les interactions médicamenteuses d’ordre pharmacocinétique produisent des perturbations du devenir dans l’organisme d’un ou plusieurs médicaments concernés. Les conséquences cliniques de ce type d’interaction dépendent, entre autres, des capacités enzymatiques et rénales propres à chaque patient, très variables d’un patient à l’autre. G Les effets indésirables liés à des interactions médicamenteuses par induction enzymatique sont susceptibles de survenir plusieurs semaines après la modification du traitement, le temps que l’induction enzymatique se développe pleinement. G Les interactions médicamenteuses d’ordre pharmacodynamique se produisent entre des médicaments ayant des propriétés thérapeutiques ou des effets indésirables complémentaires, analogues ou antagonistes vis-à-vis d’un même système physiologique. G Lors de toute prescription et de toute dispensation, afin de minimiser le risque d’interaction médicamenteuse aux conséquences graves, il faut interroger le patient sur ses traitements en cours ou interrompus récemment, qu’ils aient été prescrits sur ordonnance, ou conseillés en pharmacie, ou consommés en automédication, sans oublier les compléments alimentaires et la phytothérapie.

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