Fisiologia Hematológica

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Arlindo Ugulino Netto ● MEDRESUMOS 2016 ● FISIOLOGIA

FISIOLOGIA

2016

Arlindo Ugulino Netto.

FISIOLOGIA HEMATOLÓGICA A hematologia é o ramo da fisiologia que direciona seus estudos ao sangue. A palavra é composta pelos radicais gregos: Haima (de haimatos), "sangue" e logos, "estudo". A hematologia estuda os elementos figurados do sangue: hemácias (glóbulos vermelhos), leucócitos (glóbulos brancos) e plaquetas. Estuda, também, a produção desses elementos e os órgãos onde eles são produzidos (órgãos hematopoiéticos): medula óssea, baço e linfonodos. É dever dela também estudar o estado de normalidade dos elementos sanguíneos e dos órgãos hematopoiéticos, estuda as doenças a eles relacionadas.

ÓRGÃOS DO SISTEMA SANGUÍNEO Os órgãos que compõem o sistema sanguíneo são também a sede de formação da maioria das células sanguíneas. Deles, podemos citar: medula óssea, timo, baço e linfonodos. MEDULA ÓSSEA VERMELHA A medula óssea vermelha, popularmente conhecida como "tutano", é um tecido gelatinoso que preenche a cavidade interna de vários ossos e fabrica os elementos figurados do sangue periférico como: hemácias, leucócitos e plaquetas. A medula óssea é constituída por um tecido esponjoso mole localizado no interior dos ossos longos. É nela que o organismo produz praticamente todas as células do sangue: glóbulos vermelhos (Eritrócitos), glóbulos brancos (Leucócitos) e plaquetas (Trombócitos). Estes componentes do sangue são renovados continuamente e a medula óssea é quem se encarrega desta renovação. Trata-se portanto de um tecido de grande atividade evidenciada pelo grande número de multiplicações celulares. TIMO O timo é um órgão linfático bilobulado que está localizado na porção ântero-superior da cavidade torácica. Ele, que apresenta como função principal a maturação do linfócito T, possui uma cápsula de tecido conjuntivo denso não modelado de onde partem septos que dividem os lobos em lóbulos. No ambiente lobular, pelo contato com células do epitélio tímico, macrófagos e células dendríticas interdigitantes, percusores dos linfócitos T oriundos da medula óssea (ainda denominados timócitos) são submetidos aos processos de maturação, seleção e diferenciação.

LINFONODO Os linfonodos são órgãos pequenos em forma de feijão feijão que aparecem no meio do trajeto de vasos vasos linfáticos. Eles “filtram” a linfa que chega até eles, e removem bactérias, vírus, restos celulares, etc. etc. São caracterizados por concentrar os folículos linfoides (linfócito B) e as regiões interfoliculares (linfócito T) ao longo dos vasos linfáticos, exercendo a função de filtração da linfa. BAÇO O baço é um órgão linfoide secundário presente no quadrante superior esquerdo do abdome e responsável pela remoção tanto de partículas estranhas do sangue como de hemácias e plaquetas envelhecidas. É o maior dos órgãos linfáticos e faz parte do Sistema Retículo-Endotelial, participando dos processos de hematopoese (produção de células sanguíneas, principalmente em crianças) e hemocaterese (destruição de células velhas, como hemácias senescentes - com mais de 120 dias). Tem importante função imunológica de produção de anticorpos e proliferação de linfócitos ativados, protegendo contra infecções. 1



HEMATOPOESE A Hematopoese (hematopoese ou hemopoese) é o processo de formação, desenvolvimento e maturação dos elementos do sangue (eritrócitos, leucócitos e plaquetas) a partir de um precursor celular comum e indiferenciado conhecido como célula hematopoiética pluripotente, ou célula-tronco, unidade formadora de colônias (UFC), hemocitoblasto ou stem-cell . As células-tronco que no adulto encontram-se na medula óssea são as responsáveis por formar todas as células e derivados celulares que circulam no sangue. A hematopoese ocorre na medula óssea do adulto humana, de modo que todas as células sanguíneas sejam originadas e maturadas na medula, apenas os linfócitos T são maturados nos órgãos linfoides periféricos como o timo e gânglios linfáticos. Antes do nascimento, a hematopoese ocorre no saco vitelino (1º trimestre); fígado, baço e órgãos linfáticos (2º trimestre); e medula óssea (3º trimestre). Até aproximadamente 5 anos de idade, a medula óssea de todos os ossos são responsáveis pela hematopoese. Porém, a partir desta idade ocorre infiltração gordurosa nos ossos longos (substituindo a medula óssea pela medula amarela) e a hematopoese fica restrita aos ossos do crânio, vértebras, esterno, ilíaco, arcos costais principalmente. OBS1: O fato de a criança ainda apresentar uma hematopoese residual no baço e no fígado, justifica a facilidade com a qual elas apresentam hepato-esplenomegalia diante de qualquer situação que exija a maior produção de células sanguíneas, como uma infecção, por exemplo. Além do mais, todos os ossos estão ocupados por medula óssea vermelha na infância, sendo impossível a expansão da mesma para um maior aporte na produção de células do sangue – daí a necessidade da hiperplasia daqueles órgãos que já foram hematopoiéticos no período embrionário (fígado e baço). OBS2: As síndromes mielodistróficas ocorrem quando a medula óssea ativa perde as células produtoras das linhagens sanguíneas e começam a sofrer estímulos maiores sobre as células que se diferenciam em fibroblastos. Estes, por sua vez, passam a secretar com maior intensidade uma matriz extracelular, substituindo cada vez mais o tecido hematopoiético. Quando se faz o mielograma (com mais fácil acesso pelo O. esterno), observa-se uma grande proliferação dessas células e de suas secreções. Geralmente, doenças mielodistróficas causam hematopoese extramedular , ou seja, produção de células do sangue por tecidos que na vida uterina produziam este tipo de células, mas regrediram, ao passar dos anos pós-uterinos, com esta função.

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Todas as células maduras sanguíneas são originas das células tronco hematopoiéticas (HSC). A maturação ocorre por um processo de vários passos onde inicialmente temos uma ativação, comprometimento com determinada linhagem celular e proliferação com diferenciação desta linhagem específica. A capacidade de diferenciação é crescente, enquanto a capacidade de divisão é decrescente durante a maturação (quanto mais diferenciadas, menor a capacidade de mitoses das células do sangue): células sanguíneas maduras possuem baixo índice mitótico ou não mais sofrem divisão celular. Em condições fisiológicas, apenas as células maduras alcançam a circulação sanguínea. Portanto a hematopoese é fortemente controlada, tanto na sua origem quanto na destruição (apresentam altos índices apoptóticos para manter o equilíbrio). O número aproximado de células sanguíneas produzidas por dia está listado logo a seguir: Hemácias: 3,5 x1011 células por dia;  Neutrófilos: 1011 células por dia;  Monócitos: 8,4 x 109 células por dia;  Plaquetas: 1011 células por dia.  Linfócitos: 1010 células por dia  As HSC são auto-renováveis e pluripotentes e, a depender do estímulo hormonal por qual será submetida, dará origem a duas linhagens: células-tronco da linhagem mieloide e da linhagem linfoide. Essas células podem formar outros tipos celulares sob determinados estímulos; por exemplo: hepatócitos, células renais, miócitos. Estima-se que um adulto possui cerca de 50 milhões de HSC e estas podem produzir aproximadamente 1013 células sanguíneas maduras. Elas apresentam a capacidade de deixar a medula óssea e localizar-se e funcionar em outros tecidos como o hepático e o baço. As HSC, ao receberem o estímulo adequado para a sua diferenciação, se comprometem e se diferenciam exclusivamente no determinado tipo de célula para qual foram induzidas.

REGULAÇÃO DA HEMATOPOESE Existem várias substâncias regulatórias, chamadas de fatores hematopoiéticos (ou de crescimento), os quais influenciam quase todas as fases da hematopoese. Os fatores hematopoiéticos são membros da superfamília das citosinas, sendo eles fatores são liberados do estroma medular e de outras células que interagem com receptores específicos presentes nos diferentes tipos celulares que induzem a uma mudança em sua atividade funcional.

Os fatores formadores de colônia (CSF) são hormônios que estimulam o desenvolvimento de uma colônia comprometida por um tipo celular específico. Além delas, encontramos as interleucinas, de modo que a IL-4 estimula o desenvolvimento dos basófilos, a IL-5 estimula o desenvolvimento dos eosinófilos e o restante (IL-1, IL-3 e IL-6) estimula todos os tipos celulares sanguíneos.

MECANISMO DE CONTROLE DA HEMATOPOESE Apoptose: responsável pelo equilíbrio entre a proliferação celular e a manutenção tecidual. No tecido  hematopoiético, apoptose é responsável por cerca de 5x10 11 células sanguíneas diariamente em humanos, contrabalanceando a produção continuada feita pela medula. 

Eritropoietina (EPO): é uma glicoproteína com 165 aminoácidos produzida pelas células renais e em pequena quantidade no fígado. Sua utilização tem sido em terapias de diversos processos anêmicos, especialmente aqueles resultantes de insuficiência renal e câncer. É uma substância “doping” em esportes, pois passa pelo filtrado glomerular e é observado na urina. O estímulo para sua liberação é o quadro de hipóxia renal. A ativação do gene EPO é através do fator de transcrição HIF-1alfa que é estimulado pelo quadro de baixa saturação intracelular de oxigênio. Os receptores de EPO são expressos nas CFU-E, BFU-E, mas também em outras 4



células como miócitos, neurônios, etc. Ao se ligar ao receptor, desencadeia uma resposta via cascata da tirosina quinase e inibe o processo apoptótico. A estimulação da produção de EPO se dá pela seguinte sistemática: (1) baixas de O2 no sangue; (2) detecção da baixa de concentração de oxigênio pelos rins; (3) produção de EPO pelos rins; (4) estimulação da produção de hemácias pela medula óssea para aumento da oximetria e queda na produção de EPO.

ERITROPOESE: HEMATOPOESE DA SÉRIE VERMELHA A eritropoese (formação de glóbulos vermelhos) está sob o controle de várias citocinas, particularmente, o fator steel, interleucina-3, interleucina-9 e eritropoetina. Quando o nível de glóbulos vermelhos circulantes está baixa, o rim produz uma alta concentração de eritropoetina, que na presença dessas outras citocinas, induz a CFU-S (unidade formadora de colônias-baço, as antecessoras da linhagem das células mieloides) a se diferenciar em BFU-E (unidade formadora de surtos – eritrócito, primeira célula progenitora dos eritrócitos). Estas células passam por um “surto” de mitoses para formar a CFU-E (unidade formadora de colônias – eritrócito). Na fase na eritropoese, ocorre a chamada hemoglobinização das hemácias, em que há a síntese da hemoglobina e a sua incorporação nessas células. A partir daí, ocorre a formação das células precursoras das hemácias até a sua maturação final: CFU-S  BFU-E  CFU-E  Proeritroblasto  eritroblasto basófilo  Eritroblasto policromatófilo  Eritroblasto Ortocromático  Reticulócito  Eritrócito. O pró-eritroblasto apresenta um citoplasma muito pequeno, com cromatina muito frouxa. Com a ação da EPO, este pró-eritroblasto condensa a sua cromatina e, gradativamente, torna-se um eritroblasto basófilo. À medida que a cromatina vai se condensando, temos a formação do eritroblasto policromático. Nesta fase, a hemoglobina é incorporada à célula e ela deixa de se dividir. Na fase de eritroblasto ortocromático, temos o fato em que o núcleo torna-se algo estranho para a própria célula, fazendo com que ela expulse o próprio núcleo, torne-se anucleada e passe a se chamar de reticulócito que será maturada ou na medula ou no baço (pacientes esplenectomizados apresentam maiores taxas de reticulócitos). O próximo passo desta via é a maturação dos reticulócitos em eritrócitos. Hemácias são as células mais numerosas do sangue (H: 5x10 6 M: 4,5x106 mm3) sendo responsáveis pelo transporte de oxigênio e CO2 para e dos tecidos do corpo. São células anucleadas de formato bicôncavo (nos humanos) que contém grande quantidade de hemoglobina. Com esse formato, a hemácia normal proporciona grande superfície em relação ao volume, o que facilita as trocas de gases. Deve-se saber, porém, que principal função eritrocitária é o transporte de gases ligados à hemoglobina. Com isso, sabe-se que a hemoglobina, em nível dos pulmões, se encontra bem mais oxigenada ao passo em que nos tecidos, o quadro de oxigenação é totalmente o contrário. Quando o sangue chega no pulmão, a pressão parcial de O 2 no sangue é de aproximadamente 40mmHg, fazendo com que o O 2 se ligue a hemoglobina, pois nos alvéolos, esse gás chega em altas pressões (95mmHg). Quando o O2 se liga a hemoglobina, esta fica 97% saturada (ao ser oxigenada, a hemoglobina no sangue fica 97% saturada), com volume percentual de 19%. Chegando aos tecidos, o O 2 passa a ser dissociado da hemoglobina para ser liberado, fazendo com que sua pressão parcial diminua a 40mmHg, obtendo-se uma hemoglobina 75% saturada, com volume percentual de 14%, o que prova que a hemoglobina também serve de reservatório de oxigênio.

OBS2: volume percentual (Vol%) significa o volume (ml) de O 2 ligado a hemoglobina por dL de sangue. OBS3: Hematócrito: Representa a proporção de eritrócitos em relação ao plasma, no sangue circulante. Sua determinação é feita por centrifugação do sangue não coagulado e a leitura direta em percentagem do nível da coluna globular. Observe os valores de referência: Índices Eritrócitos (milhões/ mm 3) Hemoglobina g/dL Hematócrito (%)

Sexo masculino 5,8 ± 0,8 15,3 ± 2,5 47 ± 7

Sexo feminino 4,7 ± 0,7 13,8 ± 2,5 42 ± 6 5



GRAUNULOCITOPOESE E MONOCITOPOESE: HEMATOPOESE DA SÉRIE BRANCA (LEUCOPOESE) A série leucocitária é estimulada por duas linhagens: mieloide (granulócitos e monócitos) e linfoide (linfócitos). A estimulação da célula-tronco medular ocorre por diversos hormônios estimuladores de colônias específicas e citocinas celulares como as interleucinas: G-CSF, GM-CSF, IL-1, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6. As duas linhagens e seus estágios estão representados a seguir: Granulócitos: CFU-S  CFU-E, Ba, GM  mieloblasto  promielócito  mielócito  metamielócito  bastonete  segmentado  Eosinófilo, basófilo ou neutrófilo. Agranulócitos: CFU-S  CFU-GM  monoblasto  promonócito  monócito CFU-Ly  linfoblasto  prolinfócito  linfócito OBS4: Para referências patológicas da via de amadurecimento dos granulócitos (mas que acabou sendo utilizada para as demais vias), admitiu-se que o mieloblasto é a célula mais à esquerda da escala de referência , enquanto que os segmentados (neutrófilos, eosinóflos e basófilos) era a célula localizada mais à direita da escala de referência. Concluise que, quanto maior a prevalência de células à esquerda (bastonetes, metamielócito, mielócito, promielócito e mieloblasto), diz-se que o paciente tem um leucograma com desvio para a esquerda. Diferenciam-se dois tipos de leucograma com desvio à esquerda:  Leucograma com desvio à esquerda e neutrofilia crescente: significa que, além de um desvio à esquerda, há uma ordem crescente respectiva ao estágio de maturação dos granulócitos. Geralmente, ocorre em resposta a infecções graves, em que a medula secreta tanta célula da linhagem branca que acaba lançando-as ainda imaturas na corrente sanguínea.  Leucograma com desvio à esquerda e neutrofilia decrescente: seria um desvio à esquerda do leucograma, mas que as células apresentam-se em maior número mais para o lado direito da escala de referência. Se o crescimento se concentra em metamielócitos e bastonetes, admite-se que o paciente está entrando em um processo infeccioso que, gradativamente, está evoluindo para uma sepse grave. Se o crescimento é baseado no aumento das taxas de mielócitos, prómielócitos e mieloblastos, podemos estar diante de uma reação leucêmica. Neste caso, o leucograma deve ser solicitado de 3h/3h para uma melhor avaliação do crescimento, em que se observa um número crescente de células imaturas lançadas na corrente sanguínea, típico do que ocorre na leucemia. OBS5: O leucograma infeccioso apresenta as seguintes fases: (1ª) neutrofílica: apresenta uma queda dos eosinófilos; (2ª) monocítica: maior produção de monócitos para diferenciação de macrófagos, no intuito de realizar a fagocitose; (3ª) linfocitária: fase em que já há a produção de uma resposta imune adquirida, que o garante células de memória, anticorpos e complemento para combater a infecção. Os neutrófilos São leucócitos polimorfonucleados, têm um tempo de vida médio de 6h no sangue e 1-2 dias nos tecidos e são os primeiros a chegar às áreas de inflamação, tendo uma grande capacidade de fagocitose. Estão envolvidos na defesa contra bactérias e fungos. Os neutrófilos possuem receptores na sua superfície como os receptores de proteínas do complemento, receptores do fragmento Fc das imunoglobulinas e moléculas de adesão. Os neutrófilos podem ser encontrados em três compartimentos: compartimento medular; compartimento marginal (neutrófilos aderidos na parede dos vasos prontos para sair para os tecidos); compartimento circulante (neutrófilos presentes na luz dos vasos, sendo este compartimento o avaliado pelos leucogramas, e corresponde em torno de 50% dos leucócitos totais do paciente); compartimento tissular (os que efetivamente saíram da correnta sanguínea e foram para os tecidos). Os valores de referência da leucometria são dados de maneira muito individual, mas atribuiu-se na faixa de 3500 – 10000 cel/ml. Por isso que, quando se pede leucometria, deve-se solicitar exames preliminares. Os eosinófilos (ou acidófilos), em áreas de inflamação alérgica, são atraídos pela histamina produzida por basófilos e mastócitos, migrando para o local inflamado. Essa ação migratória provocada por substância química (no caso referido, a histamina) chama-se quimiotaxia. Seu núcleo contém de 2 a 3 lóbulos ligados por um fino filamento nuclear. Seu citoplasma é tomado por grânulos vermelho-alaranjados. A eosinofilia está associada com a resposta alérgia e respostas a helminto-parasitoses; a eosinopenia é típica da primeira fase do leucograma infeccioso (no início da infecção, chegam a números nulos). Os basófilos possuem forma esférica e núcleo irregular. Tem tamanho de aproximadamente 10-15 µm (micrometros). Seu núcleo geralmente não é segmentado ou bilobulado, raramente com três ou mais lóbulos. Seu citoplasma é levemente basofílico (cor azul) e quase sempre ofuscado pelos vários grânulos grosseiros corados de roxo. São células raras no sangue, muito difíceis de serem encontradas (V.R.: 0 – 1% dos leucócitos). Os primeiros achados clínicos da leucemia mieloide crônica é uma basofilia (cerca de 2 - 3%). Os monócitos, após o seu desenvolvimento, circula na corrente sanguínea por cerca de 1 dia e finalmente deslocam-se para os tecidos onde passam a ser denominados macrófagos, células responsáveis pela fagocitose ou digestão de particulas estranhas ao corpo.

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HEMOSTASIA Hemostasia (que é diferente de homeostasia) é o processo fisiológico encarregado de “parar” o sangramento e iniciar o reparo tecidual. Do ponto de vista didático, podemos dividir este processo em dois grandes momentos: • Hemostasia primária: formação do tampão plaquetário pela adesão e agregação plaquetária; vasoconstrição. • Hemostasia secundária: formação do coágulo para estabilizar o trombo plaquetário; Reparo tecidual. A rede de fibrina, formada neste processo de hemostasia, tem apenas a função de estabilizar o instável tampão plaquetário, de modo que toda a cascata da coagulação tem como função principal formar estruturas que estabilizem e fixem o tampão plaquetário no local da lesão até que o endotélio seja reparado. Quando há uma lesão endotelial, três eventos simultâneos acontecem: (1) liberação de substâncias vasoconstrictoras (entre elas, as tromboxanas e tromboplastina); (2) adesão de plaquetas no local exposto da lesão; (3) desencadeamento da cadeia de coagulação, no intuito de estabilizar o agregado de plaquetas no local da lesão. Durante todos estes eventos, há a liberação de fatores de crescimento que induzem o reparo do tecido lesado.

HEMOSTASIA PRIMÁRIA É caracterizada pela formação do tampão plaquetário, que se dá por meio de três processos: ocorre a adesão plaquetária no local da lesão, fazendo com que haja uma ativação dessas plaquetas, o que culmina na secreção de substâncias que promovem a agregação plaquetária. Esse processo de dá de maneira cíclica, de modo que um grupo de plaquetas promova, cada vez mais, a agregação de outros grupos. As plaquetas, além de uma grande variedade de receptores, apresentam grânulos citoplasmáticos, nos quais encontramos infusões de serotonina, adenosinadifosfato (ADP) e de tromboxanos, além de alguns fatores da coagulação. A adesão é iniciada pela lesão endotelial do vaso, que imediatamente expõe o colágeno subendotelial às plaquetas circulantes. Esta adesão é mediada pela interação entre a glicoproteína Ia/IIa (GP Ia/IIa) da membrana das plaquetas com as fibrilas do colágeno (presente na túnica média do vaso, exposto a partir da separação das células endoteliais que se dá na lesão). Esta ligação é estabilizada por uma proteína plasmática denominada de Fator de von Willebrand (sua carência gera a Doença de Von Willebrand), que é fundamental não na coagulação sanguínea, mas age apenas na fase de adesão plaquetária (hemostasia primária). Os fatores que estimulam a adesão plaquetária são: colágeno e o Fator de von Willebrand. Já os fatores que inibem são: NO e prostaciclinas, duas substâncias vasodilatadoras. À medida que as plaquetas vão passando pelo processo de adesão ao local lesionado, vai ocorrendo o processo de agregação onde ocorre uma intensa modificação estrutural nas plaquetas, as quais emitem pseudópodes (o que facilita o contato entre as plaquetas e a melhor exposição de seus receptores) e liberam o conteúdo dos seus grânulos. Na superfície das plaquetas existem inúmeros receptores que irão favorecer tanto a sua adesão ao endotélio lesado como a agregação com outras plaquetas para que conjuntamente ocorra a formação do trombo plaquetário. Esta ativação mediada pela adesão e subsequente agregação promove a liberação dos constituintes dos grânulos plaquetários. Os principais componentes são: ADP, serotonina, Fator V, trombospondina. Estas substâncias ao se ligarem aos seus receptores plaquetários ativam a cascata da cicloxigenase levando a produção de tromboxana (TXA 2). A produção de tromboxana ativa a liberação de cálcio. A liberação de cálcio ativa a glicoproteína IIb/IIIa, o que favorece 7



a agregação plaquetária e o início da cascata da coagulação, pois estas glicoproteínas interagem com uma molécula de fibrinogênio, aderindo as plaquetas entre si.

HEMOSTASIA SECUNDÁRIA - CASCATA DA COAGULAÇÃO Uma vez expressas as proteínas IIb/IIIa e realizada a agregação plaquetária, tem-se o início da cascata da coagulação para a formação de uma malha de fibrina capaz de estabilizar o agregado formado por plaquetas. A cascata da coagulação é um sistema de amplificação biológica no qual o fibrinogênio solúvel é convertido em uma rede de fibrina insolúvel, com a função de estabilizar o tampão plaquetário. É formado por serina proteases que se encontram na forma de zimogênios (inativas), que requerem vários co-fatores como cálcio e fosfolipídios da membrana das plaquetas para a sua ativação. A cascata da coagulação é dividida em duas vias (via intrínseca e via extrínseca), cujas etapas finais são exatamente as mesmas. Cabe a nós detalhar ambas as vias e seus passos tardios.

Via extrínseca: é ativada quando há um dano tecidual e inicia com a liberação de fatores teciduais chamados de tromboplastina. Esta é responsável por clivar o fator VII (inativo) em fator VIIa (ativo e apresentando como cofatores Ca2+ e os fosfolipídeos de membrana da plaqueta). Este apresenta alta afinidade pelo fator X (também inativo), clivando-o e formando fator Xa. O fator Xa (apresentando como co-fatores: Ca2+, fator V liberado pelos grânulos da plaqueta, fosfolipídios de plaquetas), forma ativa do fator X, cliva a protrombina , dando origem aos passos tardios da cascata da coagulação: a protrombina (que é o fator II), clivada pelo fator Xa, forma a trombina, que age e ativa o fibrinogênio (fator I), convertendo-se em fibrina (que forma uma rede não tão densa). 

OBS6: Ao observar o tempo em que uma amostra de plasma do paciente reage com uma aplicação de tromboplastina, verifica-se o chamado tempo de protrombina , que avalia, portanto, a via mais fisiológica da cascata da coagulação. Via intrínseca: ocorre quando há uma lesão vascular, o que expõe as fibras de colágeno subendotelial. Esta exposição faz com que o fator XII (inativo) seja convertido em fator XIIa, que por sua vez, ativa o fator XI, convertendo-o em fator XIa. Este (utilizando o cálcio como co-fator), cliva o fator IX em fator IXa, que é a forma ativa. Este fator IXa (que tem como co-fatores o Ca2+, fator VII da via extrínseca e os fosfolipídeos das plaquetas), cliva o fator X em fator Xa, que culmina nos mesmo passos tardios da via pré-citada: o fator Xa cliva a protrombina em trombina, responsável por converter o fibrinogênio e fibrina. 

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OBS7: Observe no esquema que a trombina, além de clivar o fibrinogênio, ativa o fator Va e o fator VIIIa, que agem como co-fatores do fator Xa e do fator IXa, respectivamente. Ela é responsável ainda por clivar o fator XIII, convertendoo em fator XIIIa. Este é responsável por promover uma agregação maior da rede de fibrina, estabilizando e fortalecendo a rede de fibrina previamente formada. OBS8: Pacientes hemofílicos apresentam deficiência de fator VIII, que funciona como um efetivo co-fator para a ativação do fator IXa, que participa da via intrínseca da coagulação, demonstrando que, de fato, o grande risco para estes pacientes são os cortes. TROMBO BRANCO X TROMBO VERMELHO Trombos brancos: Se originam no coração e artérias, composto por rica rede de fibrina, plaquetas e poucas  hemácias que devido a pulsação do sangue estão sempre em ondulação. Trombos vermelhos: Em geral são venosos e se formam por estase sanguínea o que aprisiona maior número  de hemácias. REGULAÇÃO DA COAGULAÇÃO A regulação da coagulação deve ser feita de maneira estrita e rigorosa. Este controle no nosso organismo é realizado pelos seguintes mecanismos: Sistema da antitrombina III: a  antitrombina III é uma proteína que inibe o fator X (via comum), o fator VII (via extrínseca) e a trombina (fator II). Ela representa, portanto, nosso anticoagulante natural, funcionando como uma inibidora de proteases. Se a antitrombina III estiver ligada à heparina (presente nos grânulos dos mastócitos e na membrana endotelial), a atividade da antitrombina aumenta ao máximo, comprovando o efeito anticoagulante da heparina (ver OBS9). A deficiência de antitrombina III coagula bem mais o sangue, porém de forma não fisiológica.  Sistema da proteína S: a proteína C presente no sangue, ao se ligar com a trombomodulina (presente nos grânulos das plaquetas), é clivada e ativada pela proteína S. Na forma ativa, a proteína C cliva e inibe a ação do fator V (que é um co-fator da ação do fator X) e do fator VIIIa.  Sistema fibrinolítico: As enzimas do sistema fibrinolítico são todas serinoproteases, ao passo que os inibidores da fibrinólise são membros da superfamília de proteínas designadas serpinas (inibidores de proteases séricas). Embora a plasmina degrade não somente a fibrina, mas, também, o fibrinogênio, fator V e fator VIII, em condições fisiológicas, a fibrinólise ocorre como processo que é altamente específico para a fibrina, portanto de ativação localizada e restrita, e não sistêmica, cumprindo, assim, sua função de remover o excesso de fibrina do intravascular de modo equilibrado. Esta especificidade dependente de fibrina é resultado de interações moleculares específicas entre os ativadores do plasminogênio, o plasminogênio, a fibrina, e os inibidores da fibrinólise. Integridade endotelial: não existe coagulação quando temos um endotélio intacto. As células endoteliais podem  produzir sob o efeito da trombina, IL-1, fatores teciduais como TNF, os quais têm atividade pró-coagulante. Por outro lado, as membranas das células endoteliais compostos semelhantes à heparina que ligam antitrobina III e inibem a coagulação. As células endoteliais produzem fatores ativadores do plasminogênio. Portanto, a fisiologia é o resultado da integração deste equilíbrio. OBS9: A heparina é uma mistura heterogênea de mucopolissacarídeos sulfatados. Ela liga-se a superfície das células endoteliais e sua atividade biológica está no fato de ligar-se ao inibidor de proteases plasmáticas – a antitrombina III – e aumentar a sua ação. Ela é vastamente utilizada nas doenças tromboembólicas. Quando o paciente está em toxicidade por heparina (que foi administrada em possível tentativa de evitar sangramento), faz-se uso de sulfato de protamina, para reverter o quadro. 9



OBS10: A varfarina (cujo nome comercial é Marevan®) bloqueiam a γ-carboxilação de vários radicais de glutamato existente na protrombina e nos fatores VII, IX, e X. O efeito anticoagulante se deve ao equilíbrio entre a síntese inibida dos fatores da coagulação dependente de vitamina K. A varfarina atravessa a barreira placentária podendo causar distúrbio hemorrágico no feto. A reversão da intoxicação da varfarina se dá com aplicação de vitamina K. OBS11: A vitamina K é tão importante para a coagulação pois ela promove uma γ-carboxilação nos fatores II, X, VII e IX (todos estes sintetizados pelo fígado), expondo dois sítios de carga negativa para a ligação dom o Ca 2+. Sem a ligação do cálcio, observa-se uma coagulação defeituosa e ineficaz. Por isso que deficiência da vitamina K causa sangramentos. OBS12: Os anticoncepcionais são medicamentos que agem inibindo as gonadotrofinas hipofisárias (FSH, LH), impedindo a ovulação. Modificam ainda o muco cervical tornando-o hostil à espermo-migração, alteram o endométrio, modificam a contratilidade das tubas, interferindo, assim, no transporte ovular e alteram a resposta ovariana às gonadotrofinas. Contudo, usuárias de anticoncepcionais orais apresentam até quatro vezes mais chances de apresentarem trombose venosa profunda quando comparadas à população em geral. Isto acontece porque os anticoncepcionais aumentam os níveis sanguíneos de fatores da coagulação VII, IX, X e XII e diminuem as concentrações plasmáticas de proteínas S e antitrombina, predispondo à formação de trombos. SISTEMA FIBRINOLÍTICO O sistema fibrinolítico ou sistema plasminogênio/plasmina é composto por diversas proteínas (proteases séricas e inibidores), que regulam a geração de plasmina, uma enzima ativa, produzida a partir de uma pró-enzima inativa (plasminogênio), que tem por função degradar a fibrina e ativar metaloproteinases de matriz extracelular. Este sistema é o mais fisiológico dos reguladores da coagulação. O plasminogênio é ativado por um fator tecidual de ativação, sendo convertido em plasmina. Esta é responsável por quebrar a rede de fibrina. Quando a rede começa a ser quebrada, passa a circular no sangue uma substância chamada de dímero D (de fundamental cunho de dosagem em casos de fibrinólises aumentadas, como no tromboembolismo pulmonar). Pacientes que formam trombos em demasiado, devem ser induzidos a uma fibrinólise por agentes fibrinolíticos. Estes são usados, por exemplo, na primeira hora do infarto agudo do miocárdio. Eles lisam rapidamente os trombos ao catalisar a formação da serina protease, plasmina, a partir de zimogênio, plasminogênio. Quando administrada por via IV, produzem um efeito lítico generalizado, ou seja, tanto os tromboêmbolos-alvo, como os trombos hemostáticos protetores. Os exemplos de agentes fibrinolíticos (utilizados, por exemplo, na prevenção de êmbolos pulmonares, trombose venosa profunda, infarto agudo do miocárdio, etc) são: Estreptoquinase: liga-se ao plasminogênio  e o complexo leva a formação de plasmina. Uroquinase: Enzima sintetizada pelos rins  que ativa a plasmina. t-PA, alteplase, reteplase: Ativam o  plasminogênio ligado a fibrina. OBS13: O ácido aminocaproico é uma droga que inibe uma fibrinólise intensa por ser um poderoso inibidor da ativação do plasminogênio em plasmina.

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Fisiologia Hematológica

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