INSULINA Estructura química y peparaciones de insulina La insulina es una hormona producida en las células beta de los islotes de Langerhans del páncreas endócrino. La molécula de insulina está compuesta por dos cadenas de aminoácidos (cadena A de 21 aminoácidos y cadena B de 30), cuya secuencia es muy similar en las distintas especies. Esto hace posible el uso de preparados de insulina de una especie distinta a la especie a tratar. Según su origen, las preparaciones de insulina disponibles en el mercado pueden ser porcinas, bovinas o humanas. Las porcinas y bovinas se obtienen por purificación, mientras que la humana se produce por medio de técnicas de ADN recombinante utilizando cepas de Escherichia coli o la levadura Saccharomyces cerevisiae. La secuencia de aminoácidos de la insulina canina es idéntica a la porcina, difiere de la humana en 1 aminoácido y de la bovina en 2. La insulina felina es más similar a la bovina, ya que difiere de esta en 1 aminoácido, mientras que la diferencia con la porcina es de 3 y con la humana es de 4 aminoácidos. Dado que el mercado farmacéutico humano es el que determina esencialmente las preparaciones disponibles, la producción de insulinas bovina y porcina purificadas está disminuyendo y está aumentando la producción y el uso de insulinas humanas recombinantes . Es importante tener en cuenta que las preparaciones de insulina están en constante cambio, por lo que se recomienda siempre mantenerse informado mediante fuentes bibliográficas actualizadas. actualizadas. En fase líquida, la insulina puede hallarse como monómero, dímero, tetrámero o hexámero. El hexámero se compone de tres dímeros y su formación depende del pH del medio, la temperatura, la concentración de la hormona y el contenido de zinc. Esto es importante porque la forma hexamérica no atraviesa la membrana capilar, por lo tanto, debe transformarse en monómeros previo a su absorción desde el sitio de administración subcutánea. Con el fin de retrasar la absorción de los distintos preparados y, de esa manera, prolongar su acción, se han utilizado diversas técnicas como la adición de protamina a la molécula de insulina (insulina NPH, insulina PZI), la obtención de cristales de insulina insulina y zinc de distintos tamaños en las que el tamaño de los cristales es directamente directamente proporcional al retraso en la absorción (insulina (insulina lenta, lenta, ultralenta) o la formación de los hexámeros mediante la alteración de la estructura química de la molécula (insulina glargina, detemir). Estas modificaciones dan origen a suspensiones que se absorben lentamente a partir del sitio de administración SC. El objetivo de la administración de insulina como terapia de sustitución de la hormona endógena es mantener valores de glucemia aceptables durante las 24 hs del día. Por lo tanto, el conocimiento de algunas propiedades farmacológicas como el inicio de acción, acción, el pico máximo de acción y la duración de acción de las distintas preparaciones existentes a base de insulina es fundamental para el correcto manejo de estos fármacos. El conocimiento del inicio de acción de cada preparado nos permitirá definir la indicación del preparado ( si puede ser utilizado en emergencia o mantenimiento o previo a las comidas comidas). ). El tiempo en el que se produce el pico máximo de acción (máxima disminución de la glucemia) debe conocerse para poder determinar el momento más indicado para la ingesta de comida (el paciente debe ingerir el alimento antes de que se produzca el pico máximo). Así mismo, resulta imprescindible conocer la duración de acción de cada preparado para poder determinar el intervalo posológico y la mejor combinación de preparados a administrar a lo largo del día que permitan lograr el objetivo de mantener la glucemia en rangos aceptables las 24 horas del día. La tabla 1 resume el inicio de acción, el tiempo que tarda en producir su pico máximo de acción y la duración de acción de las preparaciones de insulina.
Los preparados de insulina se clasifican según su duración de acción en de acción rápida, intermedia y prolongada. prolongada . A. Insuli Insulinas nas de acci acción ón rápida rápida A.1. Insulina Regular o Corriente neutra (insulina zinc cristalina regular). Es una solución cristalina preparada mediante la precipitación de insulina con cloruro de zinc. Es la única que puede administrarse por vía EV. También se administra por vía SC o IM. Se utiliza para la estabilización del paciente descompensado (cetoacidosis) por su acción rápida, como complemento de una insulina de duración intermedia para cubrir el intervalo de 24 horas o para administración pre-ingesta con el fin de aumentar los niveles prandiales de insulina cuando se utiliza una insulina de larga duración que no produce pico. A.2. Insulina Lispro, Insulina Aspart, Insulina Glulisina. Son análogos de insulina humana que se obtienen por técnicas de ADN recombinante. Son las insulinas de más rápida acción. Mediante pequeñas alteraciones en la secuencia de aminoácidos se logra que permanezcan en forma monomérica sin formar hexámeros, por lo que se absorben con facilidad y rapidez tras la administración SC e inician su acción de forma precoz. Se las suele utilizar inmediatamente antes de las comidas con el fin de simular el pico fisiológico de insulina post-prandial para complementar insulinas de acción prolongada que mantienen las concentraciones de insulina en una meseta por tiempo prolongado, pero no producen pico de acción (como la insulina glargina). B. Insuli Insulinas nas de acción acción interm intermedi ediaa B.1. Insulina NPH (insulina Protamina Neutra Hagedorn) es una suspensión de insulina zinc y sulfato de protamina que forman cristales que retrasan la absorción tras su administración SC y prolongan la acción. Se utiliza como insulina de mantenimiento, principalmente en perros. En gatos, su duración de acción es un poco más corta. B.2. Insulina lenta Es una combinación de insulina semilenta (amorfa) e insulina ultralenta (cristales de insulina con alto contenido de zinc). Los cristales de zinc retrasan la absorción SC y prolongan la acción. C. Insulinas Insulinas de acción acción prolon prolongada gada C.1. Insulina Protamina Zinc (PZI) Su absorción retardada se logra por la adición de protamina y zinc a la molécula de insulina. C.2. Insulina Ultralenta (suspensión de insulina zinc extendida) Su absorción SC es retrasada por la formación de grandes cristales de insulina con alto contenido de zinc. C.3. Insulina Glargina. Análogo de insulina humana obtenido por técnicas de ADN recombinante. Para ser absorbida, la molécula de insulina tiene que estar en forma de monómeros. En el caso de la insulina glargina, se logra la acción prolongada por medio de dos alteraciones en la secuencia de aminoácidos de la hormona. La insulina glargina se presenta a pH 4, porque a ese pH es soluble. Una vez en el subcutáneo, la solución ácida es neutralizada y precipita en hexámeros (microprecipitados) que se van transformando lentamente en monómeros para ser absorbidos. Esto origina un perfil de absorción sostenido de larga duración, sin producir un pico máximo de acción, sino que al absorberse en forma prolongada y pareja, aporta concentraciones basales de insulina en forma constante, describiendo una meseta. Fue diseñada con el objeto de proveer concentraciones basales de insulina y ser combinada con la administración de insulinas de acción rápida al momento de la ingesta de comida para lograr un óptimo control de la hiperglucemia postprandial. Como la insulina glargina se presenta a pH 4 y el resto de las insulinas disponibles en el mercado se encuentran a pH neutro (fisiológico), no deben mezclarse en una misma jeringa con la
insulina glargina. Esta insulina ha dado buenos resultados en gatos, ya que en esta especie las insulinas suelen tener menor duración y se busca utilizar los preparados de acción más prolongada con el fin de evitar múltiples inyecciones diarias. C.4. Insulina Detemir Análogo de insulina humana obtenido por técnicas de ADN recombinante. La acción prolongada se logra por la acilación con ácido miristico (un ácido graso), lo cual permite la formación de hexámeros a pH neutro y la unión de la insulina a la albúmina. La hexamerización y la unión a la albúmina permiten una liberación muy lenta de la insulina y una duración de acción muy prolongada. También existen preparaciones comerciales que combinan una insulina rápida con una de acción intermedia o prolongada en distintos porcentajes (30%-70% o 50%50%). El objetivo es simular la secreción fisiológica de insulina que se da en forma bifásica (un primer pico de liberación de la insulina preformada en páncreas y una liberación más tardía por la síntesis de insulina) Tabla 1. Propiedades de las preparaciones de insulina. INSULINA A D I P Á R R E T N I 2 / 1 A D A G N O L O R P
REGULAR LISPRO ASPART NPH
VÍA DE ADMINISTRACIÓN EV IM SC SC SC SC
INICIO inmediato 10-30 min 10-30 min 5-15 min 5-15 min 30 min-2 horas
ACCIÓN PICO 30 min-2 horas 1-4 horas 1-5 horas 30 min-1,5 horas 10 min-3 horas 2-10 horas (2-8 horas en gatos)
DURACIÓN 1-4 horas 3-8 horas 4-10 horas 2-5 horas 3-5 horas 6-18 horas (4-12 en gatos)
LENTA
SC
30 min-2 horas
2-10 horas
8-20 horas (6-18 en gatos)
ULTRALENTA
SC
30 min-8 horas
4-16 horas
8-24 horas (6-24 en gatos)
PZI
SC
30 min-4 horas
4-14 horas en gatos
6-20 en gatos
GLARGINA
SC
1 hora
Meseta (no hace pico)
18-22 horas
DETEMIR
SC
1-2 horas
curva que dura 4-10 horas
22-24 horas
ES IMPORTANTE DESTACAR QUE LOS TIEMPOS DE INICIO DE ACCIÓN, PICO MÁXIMO Y DURACIÓN DE ACCIÓN DE CADA PREPARADO DESCRIBEN UN RANGO APROXIMADO, SIN EMBARGO, EXISTE GRAN VARIACIÓN INDIVIDUAL DENTRO DE DICHO RANGO.
Como la mayoría de las insulinas poseen menor duración de acción en gatos, en esta especie suelen utilizarse, para el tratamiento de mantenimiento, las insulinas de acción prolongada. Por otro lado, la respuesta a la insulina exógena es razonablemente predecible en perros, mientras que en gatos la respuesta (inicio, pico y duración de acción) no es tan predecible. A los fines terapéuticos, las dosis y las concentraciones de insulina se expresan en unidades (U). Esta es una forma de estandarizar la actividad biológica de los preparados que proviene de la época en la que las preparaciones de insulina no eran puras. Originalmente una unidad de insulina correspondía a la cantidad que se necesita para disminuir la glucemia a 45 mg/dl en un conejo en ayunas. El estándar actual es 24 U por mg. Mecanismo de acción El receptor de insulina pertenece a la familia de los receptores tirosín-kinasa. Es un tetrámero situado en la membrana plasmática de casi todas las células de los mamíferos. El número de receptores variará de acuerdo a la célula de la cual se trate. Está compuesto por dos subunidades α y dos subunidades β unidas por puentes disulfuro. Las subunidades α se encuentran en el exterior de la célula y contienen el dominio de unión a la insulina, mientras que las subunidades β son proteínas transmembrana y tienen actividad de tirosín-kinasa. Al unirse la insulina, el receptor se internaliza y la actividad tirosín-kinasa conduce a la autofosforilación del receptor y la fosforilación de otras proteínas celulares en forma de cascada las cuales mediarían las acciones metabólicas de la insulina. Efectos La insulina tiene efectos a nivel del metabolismo de hidratos de carbono, lípidos y proteínas. Disminuye la glucemia al estimular la captación y utilización de glucosa por las células e inhibir la producción hepática de la misma (disminuye la gluconeogénesis y la glucógenolisis). En el hígado, también estimula la producción de glucógeno, inhibe la conversión de ácidos grasos y aminoácidos en cuerpos cetónicos y de aminoácidos en glucosa. En las células del tejido adiposo, favorece la formación de triglicéridos e inhibe la acción de la lipasa y, de esa forma, bloquea la hidrólisis de los triglicéridos almacenados en los adipocitos. En el tejido muscular favorece la entrada de aminoácidos y la síntesis de proteínas. La insulina también promueve la captación intracelular de potasio ( fundamentalmente en músculo e hígado).. Las acciones de la insulina pueden ser estudiadas en detalle consultando cualquier texto de fisiología. hígado) Efectos colaterales Un posible efecto colateral que se da frecuentemente es la hipoglucemia. La misma suele ser consecuencia de una sobredosificación o una inadecuada ingesta de comida. El sistema nervioso central es especialmente sensible a la hipoglucemia, por lo que se pueden observar signos como temblores, nerviosismo, excitabilidad y hasta convulsiones. La hipoglucemia puede conducir a otro efecto colateral denominado “efecto Somogyi”, ya que el organismo responde a los bajos niveles de glucosa en sangre con la liberación de hormonas hiperglucemiantes (glucagón, glucocorticoides) y esto puede llevar a una hiperglucemia. Otro efecto colateral que puede observarse es la formación de anticuerpos contra la hormona administrada. Esto puede ser consecuencia de la diferente secuencia de aminoácidos entre la especie tratada y la especie de origen de la preparación de insulina. La producción de anticuerpos puede alterar la eficacia de la hormona para disminuir la glucemia y, en casos extremos, ser causante de insulinoresistencia. En esos casos se recomienda cambiar a un preparado de distinto origen. Se supone que, por la similitud en la secuencia de aminoácidos, la insulina bovina sería menos inmunogénica en gatos y la porcina en perros. Afortunadamente, el desarrollo de anticuerpos anti insulina humana o porcina en perros diabéticos parece no ser frecuente. La insulina bovina parece ser más antigénica en esta especie. También pueden presentarse reacciones locales en el sitio de inyección. Usos
Sustitución, en caso de deficiencia de insulina endógena (diabetes mellitus, cetoacidosis diabética). diabética ). También está descripta la utilización de insulina como medida adicional en el manejo de la hiperkalemia y en el tratamiento de la cetosis en rumiantes. Farmacocinética Todas las insulinas disponibles se administran por vía SC, SC, Es importante destacar que la insulina regular es la única que puede administrarse por vía EV. Esta última también suele administrarse por vía IM cuando se la utiliza en una emergencia (paciente descompensado) en la que los animales suelen estar deshidratados y, por lo tanto, la vía SC está desaconsejada. El resto de los preparados se administra exclusivamente por vía SC. La insulina es degradada por una insulinasa presente en los tejidos que ha demostrado mayor actividad en hígado, riñón, músculo, cerebro, eritrocitos y fibroblastos. La vida media de la insulina endógena es muy corta (10 minutos). HIPOGLUCEMIANTES ORALES Dentro de esta denominación se encuentran una serie de fármacos que resultan útiles para disminuir la glucemia en algunas ocasiones en las que la liberación de insulina a partir de las células β del páncreas aun está presente pero es insuficiente para mantener la glucemia en valores normales. Dependiendo de los compuestos, ejercen sus efectos ya sea mediante la inducción de la liberación de insulina (acción insulinogoga) o mediante la sensibilización de las células a la acción de la hormona. En muchos animales la capacidad del páncreas de secretar insulina se ha perdido para el momento en el que son diagnosticados y, por lo tanto, estos fármacos no son útiles y se requiere la administración de insulina. Estos fármacos han sido más utilizados en felinos que en caninos ya que la presentación de diabetes no dependiente de insulina es más frecuente en gatos que en perros. SULFONILUREAS (HIPOGLUCEMIANTES) Estructura Derivan de las sulfonamidas. Compuestos Glipizida, glibenclamida, glimepirida. Han dado mejores resultados en gatos que en perros. Mecanismo de acción Actúan sobre las células β de los islotes pancreáticos. Las sulfonilureas actúan sobre un receptor de membrana inhibiendo los canales de potasio dependientes de ATP de la membrana plasmática de las células β lo cual resulta en una despolarización de la célula con la consiguiente apertura de los canales de Ca ++ voltaje dependientes, la entrada de calcio y la liberación de insulina. Efectos
Actúan Actúan estimuland estimulandoo la secreción pancreática pancreática de insulina, insulina, por lo que no resultan resultan útiles cuando la capacidad capacidad del páncreas páncreas de secretar secretar esta hormona hormona se ha perdido. Efectos colaterales La hipoglucemia es un efecto colateral que puede aparecer tras la administración de sulfonilureas. También pueden presentarse anorexia, vómitos, alteraciones en los valores de las enzimas hepáticas e ictericia. Farmacocinética Se absorben por vía oral. Se unen en alta proporción a proteínas plasmáticas. Se metabolizan en hígado a metabolitos activos e inactivos que se eliminan por bilis y orina, por lo que no deben ser administradas en pacientes con falla hepática o renal. NATEGLIDINA (HIPOGLUCEMIANTES) Es un análogo de las meglitinidas que actúa de la misma forma que las sulfonilureas, pero e forma más rápida y menos sostenida. Farmacocinética Se absorbe por vía oral. Se metaboliza en hígado, por lo que debe ser administrada con precaución en pacientes con falla hepática. BIGUANIDAS (ANTIHIPERGLUCEMIANTES/INSULINOSENSIBILIZANTES) No son fármacos hipoglucemiantes sino que su acción sería antihiperglucemiante. Compuestos La más utilizada es la metformina. metformina. Ha dado buen resultado en perros. Efectos Disminuyen la glucemia al reducir el aporte de glucosa proveniente del hígado (reduce la gluconeogénesis y, en menor grado, la glucógenolisis). También incrementan la sensibilidad de los tejidos a la insulina (sobre todo tejido adiposo y músculo), sin afectar la liberación de insulina en las células β, estimulando la entrada de glucosa en estos tejidos. La metformina también disminuye la absorción intestinal de glucosa por favorecer el consumo de este nutriente en la pared intestinal. A dosis terapéuticas no causan hipoglucemia. Farmaocinética
Se absorben por vía oral. Se eliminan principalmente por excreción renal, por lo que no deben ser utilizadas en animales con falla renal. GLITAZONAS (INSULINOSENSIBILIZANTES) Compuestos Rosiglitazona, pioglitazona. Mecanismo de acción Son agonistas del receptor nuclear del proliferador de peroxisomas gamma (PPARγ). De esta manera inducen la expresión de genes que participan en las acciones de la insulina. Efectos Incrementan la sensibilidad de los tejidos a la insulina. Farmacocinética Se absorben por vía oral. Se eliminan por metabolismo hepático, por lo que no deben ser administradas en pacientes con falla hepática.
