USO RACIONAL DE ANTIBIOTICOS
Los aminoglucósidos Dr. M.Sc. Byron Núñez Freile
Los aminoglucósidos son antibióticos naturales o semisintéticos, se descubren en 1944 a partir del Streptomyces griseus, del que se obtiene la estreptomicina. Del mismo género de hongo también se aisla la neomicina, kanamicina, amikacina y tobramicina; de otro hongo, el Micronospora, se obtiene la gentamicina, sisomicina y netilmicina.
R2
NH
R1 O
O
CH3
H3C-H C-HN N
O O
O H2N
OH
OH OH
NH2 NH2
Figura 2. Estructura química de la gentamicina.
Estructura Química
Los aminoglucósidos son sustancias químicas que contienen aminoazúcares ligados a un anillo de aminociclitol por intermedio de enlaces glucosídicos. Los aminoazúcares, son la base química que confiere las diferentes características f armacocinéticas y f armacodinámicas a cada uno de sus componentes. Solo la espectinomicina es considerado un aminociclitol puro. Favor ver Figuras 1 y 2
Clasificación
Los aminoglucósidos se dividen, por su origen, en naturales y semisintéticos. Los aminoglucósidos n aturales derivan del Streptomyces o de la Micronospora. L a amikacina y la netilmicina son derivados semisintéticos de la kanamicina y sisomicina respectivamente. er la Tabla No 1. V er
O
AMINOGLUCOSIDOS
NH2
C
NH2
NH
Kanamicina OH
OH HO HO
O
OH
OH H2N
O CH2NH2
Semisintéticos
Amikacina
Estreptomicina Neomicina
OH
O
Naturales
O CH2OH
Tobramicina* Paromomicina Sisomicina
Netilmicina
Gentamicina * No se comercializa en el Ecuador
Figura 1. Estructura química de la amikacina
Tabla 1. Clasificación de los aminoglucósidos según su origen. 18
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Mecanismo de Acción
Los aminoglucósidos son antibióticos bactericidas, su efecto es concentración dependiente. Luego de penetrar en el interior bacteriano por un mecanismo de transporte activo, los aminoglucósidos, actúan ligándose a la subunidad 30S y 50 S del ribosoma bacteriano y de esta manera inhiben la síntesis proteica mediante tres mecanismos de acción: A) Bloqueo del inicio de la síntesis proteica. B) Bloqueo prematuro de la traducción con la separación del complejo ribosómico 30S-50S y la consecuente producción de polipéptidos incompletos. C) In Inco corp rpor oración de aminoácidos incorrectos con la consecuente producción de polipéptidos anormales.
Figura 3. Mecanismo de acción de los aminoglucósidos.
Favor Ver Figuras 3 y 4.
En los aminoglucósidos, es donde se ha descrito de mejor manera el efecto postantibiótico, que se define como la supresión del crecimiento bacteriano luego de la exposición de los microorganismos al agente antibacteriano, a pesar de que la concentración del antibiótico haya descendido por deba jo de la Concentración Inhibitoria Mínima del mismo. Espectro Antimicrobiano
Los aminoglucósidos tiene un espectro antimicrobiano limitado a bacilos gram negativos aerobios, con una ligera cobertura en contra de cocos Gram positivos e inactivos frente a gérmenes anaerobios. Son activos en contra E. coli, Klebsiella spp, Enterobacter, Proteus mirabilis,
Figura 4. Aminoglucósido (en rojo) ligándose a la Subunidad Ribosomal 30S (en violeta) Proteus spp, Salmonella spp, Shigella spp, S marcenses, S. maltophilia. Es menor la actividad en contra Ps aeruginosa. La amikacina también es útil en contra M. tuberculosis, M Chelonae , M fortuitum y Nocardia. La espectinomicina solo se recomienda en contra N. gonorrhoeae. La estreptomicina se recomienda para M. tuberculosis, M bovis. La neomicina en contra enterobacterias. Solo los estafilococos sensibles a oxacilina, lo son también a los aminoglucósidos. 19
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Mecanismos de Resistencia
Las b acterias desarrollan resistencia a los aminoglicósidos mediante tres mecanismos principales:
na. La amikacina tiene la particularidad de ser eficaz en contra las b acterias resistentes a gentamicina, netilmicina y tobramicina. Farmacocinética
1. Inacti Inactivac vación ión enzimát enzimática ica.. Luego de llegar el aminoglucósido al espacio periplasmico, éste puede ser objeto de la inactivación enzimática por enzimas que fosforilan, adenilan o acetilan a los antibióticos. Es el mecanismo de resistencia más importante y se halla mediado por plásmidos y transposones. mediante este mecanismo, los enterococos inactivan a los aminoglúcósidos. La amikacina es el aminoglucósido más estable a la acción de las enzimas inactivadoras, por poseer cadenas laterales moleculares protectoras por lo que sus niveles de resistencia son menores en comparación al resto de aminoglucósidos en el entorno hospitalario. 2. Alteracione Alteracioness en la permea permeabilida bilidad d bacteriana. Se expresa de manera natural en bacterias anaerobias ya que no tienen un sistema de transporte dependiente de oxígeno. Este tipo de resistencia es de origen cromosómico. 3. Alteracione Alteracioness del objeti objetivo vo ribosoma ribosomal. l. Este tipo de resistencia es muy específica de la estreptomicina. Se desencadena por una alteración del receptor de la subunidad ribosomal 30S y son las responsables de adquisición de resistencias durante el tratamiento.
El patrón de susceptibilidad de las enterobacterias y l as seudomonas a los aminoglucósidos se resume a: amikacina > netilmicina > tobramicina > gentamici-
Todos los aminoglucósidos, a excepción de la neomicina y paromomicina, no se administran por vía oral, y a que los mismos son cationes muy polares. La neomicina se absorbe hasta un 3% de su dosis oral cuando existe inflamación intestinal. De igual manera, la paromomicina se puede absorber cuando existe inflamación del intestino delgado, por lo que no se recomienda la administración de estos dos aminoglucósidos ante la coexistencia de f alla renal. Las características f armacocinéticas de los principales aminoglucósidos se resumen en la Tabla 2. A pesar de su escaso volumen de distribución, los aminoglucósidos presentan una alta concentración en la corteza renal así como en la endolinf a y perilinf a del oído interno, circunstancia que justificaría su nefro y ototoxicidad respectiva. Debido a su carga catiónica, se desnaturalizan en medios ácidos, como son las colecciones y abscesos. No debemos olvidar l a penetración inadecuada de los aminoglucósidos en el LCR, ya que los niveles de los mismos son subterapéuticos. Hace un tiempo, para salvar este escollo, se recurrió a la administración intraraquídea o intraventricular de estos antibióticos con la intención de lograr los niveles terapéuticos deseados, situación que se ha dejado de usar por la utilización de otros antibióticos en este tipo de infecciones.
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AMINOGLUCOSIDOS
Amikacina
Gentamicina
Espectinomicina
Estreptomicina
Neomicina
8-10 mg/L
4 mg/L
25 mg/L
6-8mg/L
(0,5g IV-IM)
(1,5 mg/kg IM-IV) (2-4 g IM)
(1 g IM)
(2mg/kg IV)
(4 g OR)
Vida Media
2-3 h
0,9 h
1,5 h
2,5 h
2,5 h
3h
Fijación
10%
10%
10%
35%
10%
< 5%
0,25 L/kg
0,25 L/kg
0,2 L/kg
0,26 L/kg
0,26 L/kg
nd
Metabolismo
No
No
No
No
No
No
Eliminación
Renal 90%
Renal 90 %
Renal 90 %
Renal 40-90 % Renal 95%
Pico Sérico
100-160 mg/L 20 mg/L
Netilmicina
Proteica Vollumen de Vo Distribución
Renal 97%
Tabla No 2. Características f armacocinéticas de los principales aminoglucósidos. Efectos Secundarios
Son muy conocidos los efectos secundarios de los aminoglucósidos, principalmente a nivel renal y del oído interno, lo que debe motivar un uso c uidadoso de estos fármacos. a. Nefrotoxicidad. Considerando los altísimos niveles de los aminoglucósidos en l as células del tubulo proximal (5 a 100 veces la concentración sérica), la nefrotoxicidad se m anifiesta como insuficiencia renal aguda no oligúrica, reversible en la mayor parte de los casos. Puede agravarse ante la coexistencia de otros f actores de riesgo como son: edad avanzada, nefropatía previa, hipoperf usión renal, hepatopatía o administración concomitante de otros fármacos nefrotóxicos como anfotericina B, ciclosporina, vancomicina, f urosemida y f undamentalmente los AINEs.
El efecto nefrotóxico se correlaciona con los niveles valle del aminoglucósido. b. Toxicida Toxicidad d coclea coclear. r. Es mayor en
pacientes ancianos y que se hallan recibiendo v ancomicina o diuréticos. Se relaciona con frecuencias auditivas altas, siendo por lo común leve y a menudo irreversible. La vancomicina, la f urosemida, la bumetanida y el ácido etacrínico pueden aumentar la ototoxicidad. El efecto ototóxico se correlaciona con las concentraciones pico del aminoglucósido. c.Toxicidad vestibular vestibular.. Es de c arácter irreversible, menos frecuente y puede presentarse como náuseas, vómitos, vértigos y nistagmus.
A más de los efectos secundarios previamente descritos, no debemos olvidar el bloqueo neuromuscular que se potencia en pacientes portadores de botulismo, miastenia gravis o en tratamiento con curarizantes. Este fenómeno puede aparecer en pacientes en los que se administran aminoglucósidos en perf usión muy rápida y cantidades elevadas, así como de m anera tópica como lavado peritoneal o pleural.
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Indicaciones Terapéuticas
Dosis y vías de administración.
De manera general se recomiendan a los aminoglucósidos (amikacina, gentamicina y netilmicina) en infecciones de piel y tejidos blandos de origen polimicrobiano. Infecciones de tracto respiratorio y en neumonías cuando se sospecha en Pseudomonas. Pielonefritis e infecciones del tracto urinario. Osteomielitis y artritis infecciosas. Infecciones intrabdominales y postquirúrgicas. Como parte de terapia combinada en sepsis de foco no definido. La espectinomicina se recomienda en gonorrea. L a estreptomicina en t uberculosis brucelosis y tularemia.. La paromomicina, en amibiasis intraluminal y criptosporidiasis. La neomicina se recomienda como uso tópico para infecciones cutáneas y oftalmológicas y por vía oral para supresión de la flora intestinal ( profilaxis quirúrgica y encef alopatía hepática )
Los aminoglucósidos tienen muy escasa absorción oral, a excepción de l a neomicina y p aromomicina que se usan para el tratamiento de afecciones intestinales y que pueden absorberse cuando el intestino se halla inflamado, se formulan solo para administración por vía parenteral.
Interacciones Medicamentosas
Los aminoglucósidos tiene escasas interacciones f armacológicas. No se recomiendan administrarlos junto con los betalactámicos en el mismo líquido de perf usión ya que pueden ser inactivados en la mezcla. Se ha descrito de m anera amplia un efecto sinérgico en contra de estafilococos, estreptococos y enterococos cuando se los combina con ampicilina, penicilina, y v ancomicina. El cloranfenicol es antagónico, al reducir el ingreso de los aminoglucósidos al interior de las b acterias. La heparina inactiva a los aminoglucósidos, así como las admisnistración oral de los aminoglucósidos disminuye la absorción de la digoxina y el metrotexate.
Neomicina y gentamicina también tienen presentaciones para uso tópico. Actualmente y luego de estudios fármacocinéticos y f armacodinámicos; la relación directa entre el pico sérico y la tasa de acción bactericida a más del efecto postantibiótico y la notable disminución de los efectos nefro y ototóxicos, se recomiendan a los aminoglucósidos administrarlos en dosis diaria única. En la Tabla No 3 se resumen las dosis , intervalos y vías de administración de los aminoglucósidos de mayor uso en nuestro medio.
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AMINOGLUCOSIDOS
Antibiótico Amikacina
Gentamicina
Espectinomicina
Estreptomicin a
Netilmicina
Neomicina
Paromomicina
Grupo
Adultos Niños Insuficiencia Renal FG 30-50 FG 10 -30 FG < 10 Insuficiencia Hepática Adultos Niños Insuficiencia Renal FG 30-50 FG 10-30 FG < 10 Insuficiencia Hepática Adultos Niños Insuficiencia Renal Insuficiencia Hepática Adultos Niños Insuficiencia Renal FG 10-50 FG < 10 Insuficiencia Hepática Adultos Niños Insuficiencia Renal FG 30-50 FG 10-30 FG < 10 Insuficiencia Hepática Adultos Niños Insuficiencia Renal FG < 10 10 Insuficiencia Hepática Adultos Niños Insuficiencia Renal FG < 10 Insuficiencia Hepática
Dosis
Intervalo
Vía
15 mg/kg/día 15-22,5 mg/kg/día
q 12-24 h q 12-24 h
IV-IM IV-IM
9-12 mg/kg/ 4-9 mg/kg/ 2 mg/kg/ No realizar modificaciones 5-7 mg/kg/d 3-7,5 mg/kg/día
q 24 h q 24 h q 24 h
IV-IM IV-IM IV-IM
q12-24h q 12-24 h
IV-IM IV-IM
2,5-3mg/kg/ 1-1,5mg/kg/ 2 mg/kg No realizar modificaciones 2-4 g 30-40 mg/kg/ Sin cambios en dosis única No realizar modificaciones 15 mg/kg/d 20-30 mg/kg/día
q 24 h q 24 h q 48 h
IV-IM IV-IM IV-IM
Dosis Unica Dosis Unica
IM IM
q24h q12-24
IM IM
0,5-1g 0,5-1 g No realizar modificaciones 5-7 mg/kg/d 3-7,5 mg/kg/día
1-3 días 3-4 días
IM IM
q 12-24 h q 12-24 h
IV-IM IV-IM
2,5-3mg/kg/ 1-1,5mg/kg/ 2 mg/kg No realizar modificaciones 1g 50-100 mg/kg/día No utilizarla No realizar modificaciones 25-30mg/kg/d 30 mg/kg/día No utilizarla No realizar modificaciones
q 24 h q 24 h q 48 h
IV-IM IV-IM IV-IM
q 6h q6h
OR OR
q8h q8h
OR OR
Tabla 3. Dosis, intervalos y vías de administración de los aminoglucósidos.
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