UNIVERSITAS PEMBANGUNAN NASIONAL “VETERAN” JAKARTA
JOURNAL READING PREHOSPITAL USE OF MAGNESIUM SULFATE AS NEUROPROTECTION IN ACUTE STROKE
Disusun untuk Memenuhi Syarat Mengikuti Ujian Kepaniteraan Kli nik di Bagian Saraf Rumah Sakit Umum Daerah Ambarawa
Diajukan Kepada : Pembimbing : dr. Nur Takdir Kurnia Setiawan, Sp.S, M.Sc
Disusun Oleh : Firdha Aulia Nisa
13202211127
Kepaniteraan Klinik Departemen Saraf FAKULTAS KEDOKTERAN – UPN – UPN ”VETERAN” JAKARTA Rumah Sakit Umum Daerah Ambarawa
LEMBAR PENGESAHAN KOORDINATOR KEPANITERAAN SARAF Journal Reading dengan judul :
PREHOSPITAL USE OF MAGNESIUM SULFATE AS NEUROPROTECTION IN ACUTE STROKE
Diajukan untuk Memenuhi Syarat Mengikuti Ujian Kepaniteraan Klinik di Departemen Saraf Rumah Sakit Umum Daerah Ambarawa
Disusun Oleh:
Firdha Aulia Nisa
13202211127
Telah disetujui dan disahkan oleh Pembimbing: Nama pembimbing
dr. Nur Takdir Kurnia Setiawan, Sp.S, M.Sc
Tanda Tangan
..........................
Tanggal
2 April 2015
KATA PENGANTAR
Puji syukur penulis panjatkan ke hadirat Tuhan Yang Maha Esa karena atas rahmat dan karunia-Nya lah penulis dapat menyelesaikan journal reading yang berjudul
“Prehospital
use of magnesium sulfate as neuroprotection in acute stroke ”. Laporan ini dibuat untuk memenuhi salah satu syarat Kepaniteraan Klinik Bagian Ilmu Saraf. Penyusunan laporan ini terselesaikan atas bantuan dari banyak pihak yang turut membantu terselesaikannya laporan ini. Untuk itu, dalam kesempatan ini penulis ingin menyampaikan terima kasih yang sebesar-besarnya kepada dr. Nur Takdir Kurnia Setiawan, Sp.S, M.Sc selaku pembimbing dan seluruh teman-teman kepaniteraan klinik Bagian Ilmu
Saraf, atas kerjasamanya selama penyusunan laporan ini. Semoga laporan ini dapat bermanfaat baik bagi penulis sendiri, pembaca maupun bagi semua pihak-pihak yang berkepentingan.
Ambarawa, April 2015
Penulis
PENGGUNAAN MAGNESIUM SULFAT PADA PRA-RUMAH SAKIT SEBAGAI NEUROPROTEKTIF PADA PENYAKIT STROKE AKUT
ABSTRAK LATAR BELAKANG
Magnesium sulfat adalah pelindung saraf (neuroprotektif) dalam terapi preklinik untuk penyakit stroke dan dapat memperlihatkan efektivitas dengan keamanan yang dapat diterima ketika diberikan awal setelah onset terjadinya stroke. Inisiasi yang terlambat dari agen neuroprotektif yang mengganggu tiga fase percobaan dari agen neuroprotektif. METODE
Penelitian dilakukan dengan sampel acak yang menggunakan pasien yang didiagnosa stroke untuk mendapatkan pengobatan magnesium sulfat secara intravena dan plasebo, pemberian mulai dalam waktu dua jam setelah onset gejala. Loading dose dimulai oleh peneliti sebelum pasien datang ke rumah sakit dan pemeliharaan infus dimulai saat pasien di rumah sakit. Hasil utama adalah tingkat kecacatan pada 90 hari, yang diukur dengan nilai pada skala modifikasi rankin (kisaran dari 0 sampai 6, dengan skor yang lebih tinggi menunjukkan kecacatan yang lebih beasar) HASIL
Diantara 1700 pasien (857 kelompok magnesium dan 843 kelompok plasebo), dengan ratarata usia 69±13 tahun, 42.6% wanita, dan rata-rata skor pretreatment dari skala Los Angeles keparahan stroke (kisaran 0 sampai 10 dengan skor yang lebih tinggi menunjukkan defisit motor yang lebih besar) sebesar 3.7±1.3. diagnosis akhir adalah iskemia serebral pada 73.3% pasien, perdarahan intrakanial 22.8% pasien dan kondisi mirip stroke 3.9%. interval median waktu antara pasien terakhir yang diketahui bebas dari gejala stroke dan mulai dari infus studi obat adalah 45 menit (kisaran interkuartil dari 35 sampai 62) dan 74.3% dari pasien yang mendapatkan infus studi obat dalam satu jam setelah onset ggejala. Tidak ada perubahan yang signifikan dalam distribusi kecacatan dalam 90 hari. Hasil secara umum pada skala modifikasi Rankin antara pasien kelompok magnesium dengan kelompok plasebo (P= 0.28 dengan uji cochran-uji mantel-uji haenszel); skor rata-rata pada 90 hari tidak berbeda antara kelompok magnesium dan kelompok plasebo (2.7 dalam setiap kelompok, P=1.00). tidak ada
perbedaan antara kelompok yang signifikan. Tercatat sehubungan dengan kematian (15.4% pada kelompok magnesium dan 15.5% pada kelompok plasebo, P=0.95) atau semua memiliki efek samping yang serius. KESIMPULAN
Inisiasi pra-rumah sakit dengan terapi magnesium sulfat aman dan diperbolehkan pada awal terapi dalam 2 jam setelah timbulnya gejala stroke, tetapi hasil untuk 90 hari tidak meningkatkan kecacatan.
Stroke adalah penyebab kedua utama pada kematian dan penyebab utama untuk kecacatan pada orang tua didunia. Sayangnya, saat ini terapi yang tersedia untuk stroke iskemik akut adalah yang berbasis reperfusi. Pengobatan dengan tissue plasminogen aktivator (t-PA), merupakan satu-satunya pengobatan farmakologis yang disetujui oleh badan pengawas untuk pengobatan stroke iskemik akut, yang dapat menyebabkan reperfusi awal dalam waktu kurang dari setengah pasien yang diobati, dapat diberikan setelah neuroimaging telah mengesampingkan intraserebral pendarahan, dan digunakan hanya 2% sampai 7% pasien dengan stroke iskemik akut di Amerika Serikat. Alat untuk melakukan thrombectomy meningkatkan hasil perawatan pasien, namun hal ini harus dikembangkan tidak hanya dengan obat-obatan trombolitik, setelah cedera terakumulasi, terdapat hasil hanya 33-37% pasien yang membaik setelah pemberian agen ini. Pelindung saraf (neuroprotektif) adalah strategi pengobatan yang menjanjikan yang berguna untuk reperfusi. Agen neuroprotektif mengganggu seluler, biokimia dan proses metabolisme yang memediasi cedera jaringan otak selama atau setelah iskemik.neuroprotektif obat yang aman dan berguna untuk pasien dengan stroke hemoragik, dan stroke iskemik, prinsip agen neuroprotektif diberikan sebelum dilakukan pencitraan otak, termasuk di prarumahsakit untuk menstabilkan jaringan otak yang terancam sampai untuk terapi terapetik atau reperfusi spontan. Lebih dari 70 agen neuroprotektif telah diuji secara acak, uji klinis terkontrol yang melibatkan pasien dengan stroke iskemik akut. Namun, faktor penting yaitu waktu yang tertunda untuk pengobatan dapat menghambat semua uji coba. Magnesium sulfat berguna untuk cerebroprotektif dengan cara vasodilatasi, efek langsung ke saraf dan efek glioprotektif. Selain itu, magnesium dijual dengan harga murah serta sebagai pengobatan standar untuk eklampsia dan preeklampsia. Percobaan penting magnesium sulfat pada pasien stroke tidak memberikan manfaat jika diberikan dengan median 7.4 jam setelah onset tetapi menyarankan khasiat potensial dalam subkelompok pasien dalam 3 jam pertama setelah onset.
METODE Desain studi dan pengawasan The
Field
Administration
of
Stroke
Therapy – Magnesium
(FAST-MAG)
menggunakan 3 percobaan yaitu multicenter, acak, double-blind, placebo-controlled. Hipotesanya adalah inisiasi agen neuroprotektif magnesium sulfat oleh paramedis dilapangan akan meningkatkan hasil fungsional jangka panjang pada pasien dengan stroke akut. Peneliti menjamin akurasi dan kelengkapan data serta analisis data. Penelitian ini didanai oleh National Institute of neurological disorders and stroke. Seleksi Pasien Pasien yang berumur 40-95 tahun merupakan kriterian inklusi yang dicurigai stroke dengan ditentukan diagnosisnya menggunakan Los Angeles Prehospital Stroke Screen (LAPSS) dan jika pemberian terapi inisial dapat diberikan dalam jangka waktu 2 jam setelah pasien diketahui telah bebas dari gejala stroke. Detail dari kriteria inklusi dan ekslusi terdapat S2. Penggunaan LAPSS yang telah dimodifikasi untuk menilai stroke untuk memastikan adanya defisit motorik. Sebelum dilakukan pengobatan stroke dilakukan penilaan penggunaan Los Angeles Motor Scale (LAMS) dengan pemberian skor 0-10 . Pemberian skor terbesar diberikan pada pasien dengan kelemahan motorik terbesar. Informed consent telah dilakukan kepada pasien apabila kompeten dalam memberikan persetujuan . Pengacakan Sampel dan Perlakuan Pasien diacak pada kelompok perbandingan 1:1 pada pemberian infus Magnesium Sulfat dan Plasebo. Sistem pengacakan bertingkat disiapkan di setiap ambulance. Dalam setiap ambulance disediakan satu paket pertolongan. Magnesium Sulfat atau plasebo diberikan secara intravena selama 15 menit bolus infus dan dilanjutkan 24 jam maintenance infus. Pada kelompok aktif , bolus diberikan 4 gr MgSO4 pada 54 ml normal saline infus selama 15 menit. Infus lanjutan (maintenance) mengandung 16 gr MgSO4 diencerkan dalam 240 ml NaCl 0,9%. Infus dibuat dengan kecepatan 10 ml per jam dalam 24 jam. Paramedis di lapangan memulai dosis bolus pada infus dengan alat yang mengatur jumlah yang diberikan. Perawat memulai infus lanjutan pada bagian gawat darurat setelah menyelesaikan loading dose menggunakan infus pumps.
HASIL PENELITIAN Hasil utama dibagi dalam derajat kecacatan yang dinilai berdasarkan Rankin Scale yang dimodifikasi setelah 3 bulan pasca stroke. Skor tersebut dibuat skala antara 0-6. Nilai tertinggi diindikasikan pada kecacatan yang lebih berat. Untuk memastikan kepercayaan skor tersebut digunakan Rankin Focused Assessment. Untuk analisis primer, dilakukan penilaian selama 90 hari berdasarkan tingkat aktivitas sehari-hari berdasarkan Barthel Index, derajat defisit neurologis berdasarkan NIHS Scale dan keseluruhan dampak fungsional berdasarkan skor GOS. Hasil skor keseluruhan tersebut digunakan untuk menilai Global Test Statistisc berdasarkan adanya kecacatan, defisit neurologis, penyembuhan yang baik dan fungsi kemandirian.
ANALISIS STATISTIK Pada perhitungan jumlah sample, kami merencanakan pengobatan akan lebih baik pada iskemik otak dan mempunya efek netral pada pasien dengan perdarahan intrakranial atau kondisi mirip stroke. Kami merencanakan jumlah sampel antara 1298 – 1700 pasien. Dari sampel tersebut dilaksanakan meta analiysis phase 2 dengan magnesium sufat. Dilakukan distribusi data dengan kemungkinan kesalahan tipe I 0.05 dan kemungkinan kesalahan tipe II 0.20. Hipotesis primer dianalisis dengan menggunakan Cochran-MantelHaenzel Test dengan penyamaan kriteria stroke berdasarkan LAMS skor dan umur serta kecacatan yang timbul sebelum timbulnya stroke. P value hipotesis satu arah dan nilai lainnya menggunakan metode dua arah.
HASIL Study patients Antara bulan Januari 2005 dan desember 2012 total 1700 pasien, diantaranya 857 untuk kelompok magnesium sulfat dan 843 untuk kelompok plasebo. Kar akteristik demografi dan klini antar 2 kelompok sama seperti usia rata-rata 69±13 tahun, dan 42.6% dari pasien adalah perempuan. Diagnosa akhir dari pasien yang iskemia serebral sebesr 73.3% pasien, perdarahan intrakranial sebesar 22.8% dan kondisi mirip stroke sebesar 3.9%. intervensi yang dilakukan pada studi ini dilakukan secara cepat sebelum dimulainya keluhan gejala stroke. Hasil utama
Tidak ada perubahan yang signifikan dalam distribusi 90 hari di skala global Rankin yang dimodifikasi antara pasien dalam kelompok magnesium dengan kelompok plasebo. Hasil sekunder Tidak ada manfaat dari terapi magnesium sulfat terlihat sehubungan dengan lima poin sekunder selama 90 hari dengan skala sangat baik, minimal atau tidak ada cacat, defisit neurologis, pemulihan yang baik dan kemandirian fungsional. Subkelompok yang sudah ditentukan sesuai dengan jenis stroke (iskemik serevral dengan perdarahan intrakranial), terapi bersamaan dengan waktu t-PA dari timbulnya gejala stroke pengobatan (≤ 60 menit dengan 61 sampai 120 menit), usia (< 70 tahun dengan ≥ 71 tahun ), jenis kelamin, ras dan tingkat keparahan sebelum pengobatan stroke.homogenitas efek terlihat pada distribusi skor Rankin yang dimodifikasi. Keamanan Keseluruhan dalam 90 hari, kematian sebesar 15.5%, laju transformasi perdarahan dengan gejala iskemia serebral awal adalah 2.7%, dan laju transformasi hemoragik tidak ada gejala sebesar 6.3%. diantara dua kelompok tersebut tidak ada perbedaan yang signifikan. Efek samping antara kelompok magnesium dengan kelompok plasebo tidak ada perbedaan yang signifikan. Keseluruhan dinilai, tekanan darah sistolok sedikit lebih rendah (≤3 mmHg) pada kelompok magnesium
DISKUSI FAST-MAG percobaan fase 3 tidak memastikan hipotesis primer yang menyatakan pemberian Magnesium Sulfat pada pasien dengan kecurigaan stroke selma fase hiperakut akan menurunkan kecacatan dalam 90 hari. Tidak terdapat perbedaan signifikan pada kematian dan banyak efek serius yang terjadi grup magnesium dan grup plasebo. Studi menunjukkan pasien memiliki waktu emas diawal 60 menit setelah onset stroke. Terdapat banyak penjelasan terkait dengan perjalanan magnesium sulfat dalam tubuh. Magnesium sulfat tidak melewati barier darah otak. Konsentrasi magnesium pada cairan serebrospinal meningkat 4 jam setelah pemberian parenteral. Magnesium Sulfate tidak terakumulasi dalam jaringan otak. I
Kami menguji magnesium sulfat secara spesifik, kami melakukan pengujian FASTMAG. Kami mengidentikasikan pasien suspek stroke yang dilibatkan pada studi meliputi dua tahap screening. Pertama, paramedis mengidentifikasikan pasien potensial menggunakan versi modifikasi LAPSS yang menggunakan 8 jenis pertanyaan yang membutuhkan waktu 12 menit untuk dilakukan. Selanjutnya pasien dinilai oleh dokter investigator yang melaksanakan pemeriksaan yang direview dengan paramedis lewat konsultasi telepon. Untuk memaksimalkan hak pasien, dilaksanakan informed consent secara tertulis yang ditandatangani oleh pihak berwenang. Informed consent dilaksanakan dengan bantuan dokter sebagai pelayan kesehatan dengan bantuan sambungan telepon. Pelaksanaan proses ini dilaksanakan bersamaan dengan standar yg dilakukan paramedis dalam melakukan tindakan untuk mencegah terjadinya penundaan pelayanan. Secara keseluruhan, 99 % pasien telah dilaksanakan informed consent sebelum tiba di pelayanan gawat darurat. Tambahan teknik penting yang kami gunakan dalam percobaan ini termasuk pemberian terapi awal berdasarkan LAMS, ambulans dengan Single Next Kit yang tidak diketahuin isinya (Acak Buta) menggunakan kontrol gravitasi menggunakan infus loading tanpa menggunakan infus pumps ataupun penghitungan tetes infus dan menggunakan dosis pemeliharaan cairan dengan menggunakan kit yang tersedia di ambulans dan dosis rumah sakit. Pendekatan ini menggunakan metode FAST-MAG untuk mendapatkan metode baru dalam percobaan desain terkini menggunakan terapi awal sebelum masuk ke rumah sakit pada pasien stroke dan memulai terapi dengan cepat pada 60 menit pertama setelah onset terjadinya stroke dan mengevaluasi penggunaan obat-obatan neuroprotektif yang diberikan pada pasien. Terdapat banyak keterbatasan pada studi ini. Pertama percobaan ini baru dapat dilaksanakan setelah periode 8 tahun. Selain itu tidak terdapat perubahan radikal dalam standar terapi pada stroke akut yang terjadi pada interval ini dan emberian terapi konvensional yang dapat menyebabkan terjadinya perubahan pada periode waktu penyembuhan. Kedua, sebagian pasien tidak dapat difollow up. Data dari percobaan karakteristik pasien yang ditransport di ambulans selama dua jam pertama pasca stroke mungkin akan menjadi desain baru di masa depan pada percobaan dengan melakukan terapi prehospital pada pasien stroke. Sebagai contoh, rasio pasien dengan stroke perdarahan dibanding dengan stroke iskemik akan dapat diharapkan pada percobaan prehospital pada hiperakut stroke tidak dapat menggambarkan dengan baik kejadian
sebelumnya. Di Inggris, pasien dengan sindrom cerebrovasculer termasuk stroke iskemik 9 % diantaranya juga mengalami intracerebral hemorrhages. Namun, akibat intracerebral hemorrages dihubungkan hanya dengan nyeri kepala dan defisit neurogis dengan umur yang lebih muda dari iskemik cerebral, pasien dengan intracerebral hemorrage mengalami ketidakseimbangan dnegan jumlah pasien yang mengaktifkan sistem 911. Kesimpulan dari penelitian ini, berdasarkan metode FAST MAG dapat ditarik kesimpulan, tidak terdapat keuntungan dalam pemberian magnesium sulfat dalam tatalaksana prehospital berdasarkan pasien dengan kecurigaan hiperakut stroke. Percobaan ini tidak berhasil dengan baik memberikan terapi pada pasien dengan kecurigaan stroke lebih cepat daripada yg diharapkan.
