ESPECIAL
Neurogénesis
ESPECIAL
Neurogénesis CONTENIDO
Una selección de nuestros mejores artículos sobre las consecuencias de los cerebrovasculares y sus posibles tratamientos.
accidentes
Neurogénesis Gerd Kempermann o 2006 Mente y Cerebro, julio/agost Cerebro, julio/agosto
Del canto de los pájaros a la neurogénesis Fernando Nottebohm Investigación y Ciencia, abril 1989
Estimulación de la regeneración cerebral Benedikt Berninger y Magdalena Götz Mente y Cerebro, marzo/abril 2010
Alimentación para la neurogénesis Masha Elbers Mente y Cerebro, septiembre/octubre septiembre/octubre 2015
Neurogénesis en adultos Hubertus Breuer y Annette Lessmöllmann Mente y Cerebro, septiembre/octubre septiembre/octubre 2005
Más neuronas, menos ansiedad Mazen Kheirbek y René A. Hen Investigación y Ciencia, octubre 2014
Neuronas nuevas nuevas para la memoria reciente William Skaggs Mente y Cerebro, enero/febrero 2016
Medir la neurogénesis Olaf Bergmann y Hagen Huttner Mente y Cerebro, julio/agost Cerebro, julio/agosto o 2016
EDITA
Prensa Científca, S.A. Muntaner, 339 pral. 1 a, 08021 Barcelona (España)
[email protected] www.investigacionyciencia.es Copyright © Prensa Científca, S.A. y Scientifc American, una división de Nature America, Inc. ESPECIAL n.o 27
ISSN: 2385-5657
En portada: iStock / ARTQU; modificado por Investigación y Ciencia | Imagen superior: iStock superior: iStock / Eraxion
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Neurogénesis Gerd Kempermann o 2006 Mente y Cerebro, julio/agost Cerebro, julio/agosto
Del canto de los pájaros a la neurogénesis Fernando Nottebohm Investigación y Ciencia, abril 1989
Estimulación de la regeneración cerebral Benedikt Berninger y Magdalena Götz Mente y Cerebro, marzo/abril 2010
Alimentación para la neurogénesis Masha Elbers Mente y Cerebro, septiembre/octubre septiembre/octubre 2015
Neurogénesis en adultos Hubertus Breuer y Annette Lessmöllmann Mente y Cerebro, septiembre/octubre septiembre/octubre 2005
Más neuronas, menos ansiedad Mazen Kheirbek y René A. Hen Investigación y Ciencia, octubre 2014
Neuronas nuevas nuevas para la memoria reciente William Skaggs Mente y Cerebro, enero/febrero 2016
Medir la neurogénesis Olaf Bergmann y Hagen Huttner Mente y Cerebro, julio/agost Cerebro, julio/agosto o 2016
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Neurogénesis Durante mucho tiempo se consideró un apotegma a potegma de la neurología: en los cerebros adultos no se generan nuevas neuronas. Un error. No dejan de hacerlo a lo largo de toda la vida
L P S / S U C O F . G A
Gerd Kempermann
T
odavía en los cincuenta del si glo pasado, se tomaba por verdad absoluta absoluta la imposibiliimposibilidad de formarse nuevas neuronas en el cerebro. Pero ya en el decenio siguiente surgieron las primeras dudas. Los biólogos acababan de descubrir que las ratas, por lo menos, podían fabricar células cerebrales tras el nacimiento. Hubo de transcurrir un lapso de más de treinta años hasta que Peter Eriksson, de la Clínica Universitaria Sahlgrenska de Goteburgo, recabó pruebas de la existencia de ese fenómeno en el cerebro humano. Desde entonces se han multiplicado las pruebas. El cerebro produce incesantemente y a lo largo de toda vida nuevas células. Con toda justicia, la conocida por “neurogénesis adulta” se convirtió en el descubrimiento más importante de la investigación cerebral
de los años noventa, vale decir, de la “década del cerebro”. No fue un camino de rosas. Cuando Joseph Altman, del Instituto de Tecnología de Massachusetts, aportó las primeras pruebas sobre la neurogénesis adulta, recibió un rechazo casi unánime. Se daba por sentado que las neuronas adultas, completamente formadas, no podían dividirse. ¿De dónde procedían, pues, las nuevas células? Altman postuló la existencia de una suerte de células madre, responsables de estas reservas. Ahora bien, como la presencia de células de este tipo era totalmente desconocida en el cerebro, la hipótesis de Altman se tomó por una especulación sin fundamento.
Un almacén suplementario para un órgano en plena actividad Un desdén parecido sufrió, a finales de los setenta, Michael Kaplan, de la Universidad de Boston. Kaplan se sirvió
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de imágenes obtenidas a través del microscopio electrónico para comprobar el carácter neuronal de unas enigmáticas nuevas células, aunque no pudo aclarar la cuestión de su procedencia. ¿Cómo podrían integrarse estas nuevas células en la arquitectura reticular sumamente compleja de nuestro cerebro? Un ordenador al uso no puede incorporar memoria suplementaria con tamaña facilidad. En el cerebro adulto, se pensaba por entonces, tendría preeminencia la estabilidad de las conexiones neuronales frente a su plasticidad, esto es, frente a su mutabilidad. En el decenio de los ochenta, Fernando Nottebohm, de la Universidad Rockefeller de Nueva York, realizó un descubrimiento esperanzador: los canarios adultos en primavera, justo cuando renuevan su repertorio de trinos, generan neuronas, y lo hacen precisamente en las áreas cerebrales que son responsables del aprendizaje de las
habilidades cantoras. Los dedicados a la investigación cerebral prestaron una expectante atención, por una razón muy sencilla: los pájaros tienen que aprender sus manifestaciones sonoras de una forma similar a como el hombre actúa con el lenguaje. La relación con algo que guarda muchas similitudes con el proceso de aprendizaje humano hizo que la neurogénesis adulta adquiriera carta de verosimilitud. Los prejuicios comenzaron a desmoronarse. De nuevo, ¿de dónde procedían las nuevas células? De las células madre. En la fase embrionaria, estas células pluripotenciales no se hallan todavía prefijadas hacia ninguna línea de desarrollo determinada y pueden alcanzar la maduración dentro de cualquier tipo celular. Junto a estas células madre embrionarias tan controvertidas, disponemos también tras el nacimiento de un reservorio similar que desempeña una serie de funciones cruciales para la vida: las células madre adultas. Dicho reservorio se ocupa de que se elaboren incesantemente nuevas células sanguíneas, de que nuestra superficie corporal se renueve continuamente con nuevas células dérmicas, de que el pelo y las uñas crezcan y de que el epitelio intestinal se renueve sin pausa. Diríase que casi todos los órganos dispusiesen de células madre para su permanente renovación. Presumiblemente, sólo los riñones carecen de esa fuente de renovación. Sí goza de ella el cerebro. La prueba definitiva llegó en 1992. Brent Reynolds y Samuel Weiss, de la Universidad de Calgary, hallaron células madre adultas en el cerebro de ratones desarrollados; por su escaso número habían escapado hasta entonces a su detección. Con el descubrimiento de la neurogénesis adulta se derrumbó el mito de un cerebro cableado de una vez para siempre e incapaz de regeneración. El cerebro no trabaja como un ordenador rígido, sino que muestra una considerable plasticidad: establece sin cesar nuevas conexiones y permanece, por tanto, durante toda la vida con una capacidad de aprendizaje activa. La plasticidad no se encuentra limitada —como se supuso durante mucho tiempo— a los contactos entre las neuronas, las sinapsis, sino que afecta a las células nerviosas mismas a través de la neuro-
1.
NO TODAS LAS NEURONAS son insustituibles. También el cerebro adulto puede formar nuevas células nerviosas.
génesis. Se requiere sólo la formación de unas pocas células nerviosas para que la arquitectura reticular del cerebro cambie de una manera sustantiva, siempre que ese ramillete de neuronas surjan en el lugar adecuado. Una de las regiones más plásticas del cerebro adulto es la del hipocampo, que debe su nombre a su forma de caballito de mar. La estructura desempeña un papel central en los procesos de aprendizaje y memoria. Sin ella no podríamos retener nada en la memoria a largo plazo e incluso olvidaríamos el contenido de este artículo tras haber realizado su lectura. El hipocampo ordena la información almacenada; por ello, podemos acordarnos de una secuencia de acontecimientos, así como orientarnos en el espacio.
Condiciones óptimas de rendimiento mental... Porque el hipocampo se resiente precozmente en los pacientes de Alzheimer, los trastornos de la atención y las pérdidas de orientación se encuentran entre los primeros síntomas de la demencia. Conviene, no obstante, tener presente además que las personas sanas se que jan a menudo de que, con el paso de los años, sienten mermada su actividad intelectual. El hipocampo parece ser, por tanto, una estructura cerebral cuya pérdida de capacidad percibimos con más nitidez en la vida cotidiana. La neoformación de células nerviosas podría contrarrestar esa reducción y contribuir a que el hipocampo se mantuviera flexible y adaptable en la vejez. La neurogénesis del hipocampo se desencadena con estímulos procedentes del entorno. Lo ratificamos en 1997, cuando realizamos el siguiente experimento en nuestro laboratorio del Instituto Salk de Estudios Biológicos de La Jolla: preparamos un entorno rico en estímulos, con diferentes tipos de ruedas giratorias, túneles y juguetes;
los ratones allí introducidos fabricaron más neuronas que sus semejantes que instalamos en tristes jaulas sin ningún elemento incitante. A medida que envejecen, los animales van disminuyendo su capacidad para la neurogénesis. Pero tal capacidad nunca se pierde por completo. Si los animales permanecen durante meses en un entorno interesante, la neurogénesis se mantiene a un nivel alto en el transcurso de ese lapso. La estimulación mediante un entorno rico en incitaciones se puede cuantificar muy bien en tests de aprendizaje en los que los animales tienen que memorizar un camino de huida que les permite escapar de un estanque de agua. No sabemos todavía si las nuevas células nerviosas son las que determinan la elección de las mejores vías en estos tests de aprendizaje. Sin embargo, nuestro descubrimiento podría explicar por qué una vida activa disminuye el riesgo de una degeneración intelectual. Los avances de la medicina nos proporcionan una mayor esperanza de vida; mas, para gozar de una buena calidad de vida en esos años prolongados, resulta imprescindible la salud del cerebro. Una “vejez feliz” implica, ante todo, mantenerse, hasta en la edad más provecta, en un perfecto estado intelectual. En nuestra opinión, la neurogénesis adulta representa un factor esencial para la consecución de ese estado óptimo. ¿Cuáles son los mecanismos implicados en la formación de nuevas células nerviosas? Según parece, el proceso se desarrolla en varias etapas, coordinadas y reguladas con precisión. En primer lugar, las células madre y las células precursoras neuronales se multiplican. A continuación, la progenie inmadura se distribuye en función de las necesidades. En esta segunda fase se decide si las células neoformadas son incorporadas a largo plazo a la red neuronal o no. Además, al igual que sucede en el ce-
Resumen/Células nerviosas nuevas para cerebros La tradicional teoría, según la cual el cerebro no puede producir nuevas células nerviosas, desde el alumbramiento, es falsa. Se ha conseguido demostrar el proceso de neurogénesis adulta en el hombre. Las nuevas células nerviosas surgen en el hipocampo a partir de células madre neuronales. Posiblemente estas células neoformadas desempeñan un importante papel en los procesos de aprendizaje y memorísticos. El avituallamiento neuronal puede ser estimulado mediante la actividad intelectual y corporal. La neurogénesis adulta que se produce en el hipocampo impide quizá la pérdida intelectual y contribuye por tanto a una “vejez feliz”.
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El hipocampo: la cuna de las neuronas Según ha puesto de relieve la anatomía cerebral, las nuevas células nerviosas surgen en el giro dentado ( gyrus dentatus ), estructura del hipocampo que representa la puerta de entrada a nuestra central de memoria. Se sospecha que se realiza allí la compresión de la información aferente, en un proceso muy similar al de la compresión de las imágenes de alta calidad que se realiza en los ordenadores. La marea de percepciones sensoriales aferentes, cuya elaboración prosigue en regiones corticales superiores, rec ibe una ordenación previa y clasifi cación espacial y temporal en el giro dentado, donde se les relaciona además con los sentimientos. El hontanar de la renovación, constituido por las células troncales, se ubica en el límite entre la “capa granular” del giro dentado, donde residen los cuerpos celulares de las neuronas, y el contiguo “hilus”, que contiene los axones, las prolongaciones de las células nerviosas que transportan las señales. Con determinadas técnicas de tinción se pueden marcar aquellas células que tienen el doble de material genético. Así podemos discriminar del resto de las neuronas las células madre del giro dentado capaces de dividirse. Tras la división, las células progenie se dirigen hacia la capa granular, en donde se desarrollan hasta convertirse en células nerviosas adultas con sus largas prolongaciones características. Nosotros hemos demostrado que la neoformación neuronal viene regulada, además, por una compleja red g enética. Cuando comparamos entre sí los modelos de actividad de un total de 12.000 factores hereditarios presentes en los cerebros de ratones, identifi camos doce genes que podrían operar como reguladores principales, habida cuenta de su capacidad para controlar su propia actividad. Dos de ellos nos eran ya conocidos como genes de las células madre, otros seis guardaban una relación directa con la neurogénesis y los cuatro restantes nos eran desconocidos hasta entonces. La posición estratégica del giro dentado, situado al comienzo del flujo de información del hipocampo, desempeña un papel decisivo en la neurogénesis. En ese nivel preciso, un número moderado de nuevas neuronas condicionan la elaboración de los estímulos aferentes. Con otras palabras, la neurogénesis no modifica tanto la memoria del “ordenador cerebral” cuanto su procesador.
LA FUENTE DE LA RENOVACION. Las células madre adultas situadas en el giro dentado del hipocampo maduran hasta convertirse en neuronas. Las células madre capaces de dividirse se encuentran aquí marcadas con una sustancia roja que se incorpora al material genético duplicado.
N N A M R E P M E K D R E G E D A I S E T R O C
rebro embrionario, las células madre del hipocampo adulto que toman parte en el proceso producen más neuronas de las necesarias. Es decir, se elabora un excedente de células, con una fecha temprana de caducidad. Es decir, mueren muchas si cesan los estímulos externos. Los estímulos de aprendizaje y las experiencias de un entorno complejo (la actividad intelectual) favorecen la supervivencia de las nuevas células.
...y corporal Para sorpresa nuestra, comprobamos en 1997 que no sólo la actividad intelectual sino también la corporal estimulaba la neurogénesis adulta. Los ratones de nuestro ensayo que disponían de ruedas giratorias poseían el doble de células nerviosas nuevas que aquellos otros que
carecían de instrumentos para realizar una actividad física. Este aumento era consecuencia de una actividad acrecentada de las células madre y no —como sucedía en el caso de los tests de aprendizaje por experiencia— a la mayor tasa de supervivencia de las células predecesoras. Pudiera ser que sólo la combinación de ambas actividades —la física y la mental— produjera un estímulo para ese incremento funcional. En todo caso, permanece como cuestión abierta en qué medida estos resultados pueden trasladarse al ser humano. El hombre, a diferencia del animal, puede realizar actividades intelectuales aisladas; en los animales, la actividad cognitiva está inseparablemente unida al movimiento corporal. La estricta separación entre el
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trabajo corporal y mental hizo su aparición en la evolución muy tardíamente. Los propios niños pequeños sólo son capaces de descubrir el mundo si se mueven en él. Hay más. La neurogénesis adulta no depende en exclusiva de una menor o mayor actividad física y mental. En experimentos con animales se han venido descubriendo una serie de factores que intervienen en la formación de las células nerviosas nuevas. Esta sensibilidad inespecífica frente a distintos estímulos actuaba primero de forma irritante, pero también podía indicar que nos encontrábamos ante un mecanismo controlador muy preciso que sirviera para mantener en equilibrio, unos frente a otros, muchos factores reguladores.
2.
EL HIPOCAMPO ( azul ) se encuentra por debajo de la corteza cerebral. En su área de entrada, el giro dentado, surgen las neuronas.
Un ejemplo de fina regulación nos lo ofrece el cortisol, hormona imprescindible para la vida. En situaciones de tensión, el cuerpo libera la hormona, aunque un nivel excesivo de la misma en sangre debilita a las células nerviosas. En la depresión se presenta alterado el mecanismo de regulación del cortisol. Y, según descubrieron Elizabeth Gould y Bruce McEwen, de la Universidad Rockefeller de Nueva York, la corticosterona —nombre que recibe la hormona correspondiente en los roedores— inhibe la neurogénesis adulta. En 1997, ambos y Eberhard Fuchs, del Centro de Primates de Gotinga, mostraron que el estrés frenaba, en las musarañas arborícolas, la neoformación de células nerviosas. En el año 2000, Barry Jacobs, de la Universidad de Princeton, avanzó la hipótesis de que la depresión debíase a una neurogénesis adulta alterada por culpa de una regulación deficiente del cortisol. Cierto es que se dan otros factores y que el cortisol no afecta sólo a la neurogénesis. Pero el ejemplo del cortisol evidencia la tenue frontera entre los efectos positivos y negativos: los ejemplos mencionados de actividad “positiva” van unidos a una liberación aumentada y mantenida de cortisol. Por consiguiente, lo adecuado sería establecer un rango óptimo dentro de cuyos límites pueda moverse la regulación del cortisol y, en analogía con ella, la de la neurogénesis adulta. Creemos que ese estado idóneo se conseguiría mediante la actividad física y la atención intelectual continuada; es decir, mediante un “estrés bueno”. Exactamente en este equilibrio residiría el arte de envejecer felizmente.
Mantenimiento de la red durante toda la vida La neurogénesis adulta garantiza el “mantenimiento de la red” cerebral durante toda la vida. ¿Podrían también repararse, por ese mismo proceso, lesiones cerebrales? No en grado notable. Por lo que se sabe, el cerebro adulto repara con escaso éxito, si alguno, las lesiones graves. Porque no lo consigue, muchas enfermedades neurológicas se cronifican y resulta imposible la recuperación de la mortandad celular producida en un ictus.
HIPOCAMPO
O pensemos en los ataques epilépticos. Tienen su origen en el hipocampo y estimulan la actividad divisoria de las células madre. Las células nerviosas neoformadas no mitigan el padecimiento, sino que estabilizan el estado patológico. Una autorreparación del cerebro parece también aquí apenas posible. Aunque las células madre neuronales pueden darse en todas las regiones cerebrales, les está reservado al hipocampo y al bulbo olfatorio la posibilidad de fabricar nuevas células nerviosas durante toda la vida. Ignoramos el motivo. Desconocemos también la función de las células madre en las demás áreas cerebrales. Lo único asentado es que reaccionan ante diferentes trastornos (circulación deficiente, tumores e inflamaciones) o ante la actividad corporal. Considerado en perspectiva, quizás algún día se consiga provocar, mediante los medicamentos apropiados, una “neurogénesis regenerativa”. En ese contexto, la “terapia de células madre” adquiriría un significado inédito; no se trataría de tejidos trasplantados y previamente cultivados en un laboratorio, sino de células troncales “del propio lugar” las encargadas de restañar el daño. Las células troncales desempeñan funciones cerebrales importantes en aspectos muy dispares. Si recordamos que sólo una de cada diez células cerebrales es neurona, habrá que reconocer la probabilidad de que también para el restante noventa por ciento —las células de la glía— el reservorio de células madre cumpla cometidos de interés. Más aún: por esa vía, el reservorio de células troncales podría intervenir en la adaptación de las funciones cerebrales.
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GIRO DENTADO
M I N A G I S
Probablemente, la neurogénesis adulta representa sólo un caso especial del complejo de tareas que desempeñan las células madre en la operación de un cerebro sano. Su investigación pertenece, por tanto, a los grandes temas de la moderna neurociencia. En el terreno de la medicina regenerativa, en el que se busca comprender y tratar la enfermedad en su raíz, el potencial de las células madre para la plasticidad celular desempeña un papel principal.
GERD KEMPERMANN dirige el grupo de trabajo sobre células troncales neuronales del Centro Max Delbrück de Medicina Molecular (MDC) en Berlín-Buch, así como el grupo de investigación “permisividad neurógena” de la Fundación Volkswagen en el Hospital de la Charité berlinesa.
Bibliografía complementaria MORE HIPPOCAMPAL NEURONS IN ADULT MICE LIVING IN AN ENRICHED ENVIRONMENT. G. Kempermann et al. en Nature , vol. 386, n.o 6624, págs. 493-495; 1997. NEUROGENESIS IN THE A DULT H UMAN H IPPOCAMPUS . P. S. Eriksson et al. en Nature Medicine , vol. 4, n.o 11, págs. 1313-1317; 1998. REGENERACIÓN DE LAS CÉLULAS NERVIOSAS EN ADULTOS. G. Kempermann, F. H. Gage en Investigación y Ciencia , págs. 14-19, julio de 1999. NATURAL VARIATION AND GENETIC COVARIANCE IN ADULT HIPPOCAMPAL NEUROGENESIS. G. Kempermann et al. en Proceedings of the National Academy of Sciences , vol. 103, n.o 3, págs. 780-785; 2006. ADULT NEUROGENESIS. STEM CELLS AND NEURONAL DEVELOPMENT IN THE ADULT BRAIN. G. Kempermann. Oxford University Press, Oxford, 2006.
Del canto de los pájaros a la neurogénsis El estudio de los centros erebrales de ontrol del anto de los anarios revela que, en el adulto, naen élulas nerviosas que substituyen a otras lesionadas. ¿Enierra esta neurogénesis la lave de la autorreparaión del erebro humano? Fernando Nottebohm
i compartiéramos una de las conviccioes de la neurobiología más firmemente asentadas durate mucho tiempo, todas las neuronas del cerebro de los vertebrados se formarían en fases precoces del desarrollo; las células erviosas se irían estableciendo e el decurso del desarrollo cerebral. Creíase que los vertebrados adultos habían de arreglárselas con un número fijo de neuroas. Se suponía, e consecuencia que las neuronas erdidas por enfermedad o lesión no se substituían; el aprendizaje no implicaba la icorporación de células nuevas en los circuitos nerviosos que controlan el comportamiento, sino que procedía modificando las conexiones entre un número limitado de neuronas. Joseph Altman, de la Universidad de Purdue, se opuso ya a ese criterio desde comienzos de los años sesenta Fundándose en experimentos que había llevado a cabo con gatos y ratas, sostenía que sus resultados mostraban que algunos tipos de neuronas seguían formándose en ciertas partes del cerebro animal, aun cuando éste hubiera llegado ya al estado adulto. Pero los resultados de Altman no eran terminantes y a neurogness del cerebro e mamífero adulto no recibe todavía la aceptación general. (Llámase neurogénesis al proceso de formación de euronas.)
S
FERNANDO NOTIEBOHM es profesor de comportamiento animal en la Uni versidad Rockefeler, cuyo centro de investigación de etoogía y ecología dirige. De origen argentino, se trasladó a los Es tados Unidos para estudiar agricultura, pero acabó especializándose en zoología por la Universidad de Caifornia en Berkeley.
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Han aparecido nuevas pruebas que corroboran la realidad de la neurogénesis en otra clase de vertebrados. El descubrimieto se produjo en un campo insólito: al estudiar el aprendizaje del canto por las aves. Las ivestigaciones acometidas por el autor y varios colegas suyos muestran no sólo el nacimiento contiuo de células cerebrales de las aves, una vez alcanzada la madurez, sino también que, en algunos casos las nuevas neuronas substituyen a otras preexistentes. Si bien ignoramos la función exacta que desempeñan esas nuevas neuronas, sospechamos que se dedican a adquirir nuevas infoaciones. El aprendizaje de las canciones, en los pájaros jóvenes y en los adultos, podría depender, pues, de la disponibilidad de neuronas jóvenes con las que crear circuitos nuevos. Estos hallazgos plantean nuevas cuestiones sobre la estabilidad geeral de los circuitos nerviosos del cerebro. Pero el aspecto más sugestivo de esos resultados estriba en que podrían desembocar, andando el tiempo, en la identificación de factores que estimularan la autorreparación del cerero humano mediante la substitución de neuronas dañadas por otras nuevas. os taxónomos distinguen unos 3 L órdenes de aves, que abarcan unas 850 species Casi la mitad de éstas se clasifican en el suborden de los pájaros cantores, Oscines, del orden Passeriformes. Los pájaros cantores suelen distinguirse de otros grupos por su canto, rico y vaiado. El ave canta para anunciar su presencia a sus cohortes y pra establecer un territorio de cría. Los machos suelen hacerlo, además, para atraer a su pareja. Es bien sabido, desde hace tiempo, que algunos pájaros imitan los sonidos
que oyen. Pero antes de los años cincuenta muy pocos biólogos se habían dado cuenta de que los pájaros cantores ejercían dicha facultad de forma rutinaria, para componer sus canciones cotidianas. Lo demostró, y abrió con ello un nuevo campo de investigación, W. H. Thorpe, de la Universidad de Cambridge, al describir cómo el pinzón, una especie europea, aprendía su canción Crió machos aislados en cámaras insonoras equiada con altavoces. Repitió, en alguas de éstas, cantos de pizones, que los jóvenes lograron imitar; resultado que contrastaba con el obtenido por los ue no se sometieron a esas pruebas, cuyos cantos pecaban de una anormal simplicidad. Más aún, cuando expuso las aves sin entrenar a las cintas "de aprendizaje, ua vez habían ya alcanzado la madurez sexual, no mejoraron su habilidad canora. Thorpe llegó a la conclusió de que los pájaros aprendían a cantar de forma parecida a como los humanos aprendían a hablar, esto es, imitando los modelos que les proporcionan los individuos adultos. Concuyó, asimismo, que el aprendizaje del canto en el pinzón se limitaba a un "período crítico, anterior a la madurez sexual. rabajos posteriores de Peter R. Marler, de la Universidad Rockefeller, y Klaus Immelmann, de la alemana de Bielefeld, mostraron que otros dos pájaros cantores, uno norteamericano, el chingolo piquiblanco (Zonotchia leucophrys) y otro australiano, el pinzón cebra (Poephila guttata), poseían también su propio período crítico de aprendizaje. Pero no ocurría así con todos los pájaros. Los canarios, por ejemplo, cambian su canción de un año a otro; son, pues, apreices ilimitados. Los primeros sonidos que emite el
canario rec1en ecosionado son unos chillidos agudos que mueven a sus padres a alimentarlos. Esta forma de mendigar comida" continúa incuso después de que los jóvenes hayan aban donado el nido; prosigue hasta que el ave se independiza completamente de sus padres, o que acontece a as cuatro semanas. A partir de entonces, e pá jaro empieza las subcanciones, así se llaman sus primeros ensayos rudimen tarios de canto. Las subcanciones tie nen poco volumen y son de estructura variale. Se emiten frecuentemente cuando el pájaro parece estar dormi tando. Charles Darwin señaó la simi laridad entre la subcanción y el babu ceo de los infantes; ambos parecen re presentar fases tempranas de a práctica voca, de a que se originará e re pertorio completo de sonidos que se utilizan en la comunicación. Una sucanción se convierte en algo más estructurado hacia el final del se gundo mes de vida del pájaro; recibe entonces el nombre de canción pástica. Aunque se acerca al canto de los canarios adultos, resulta todavía bastante
variabe. A edida que e ave se va aproxiando a a madurez sexua, que suee acanzarse a los siete u ocho me ses, as pautas musicaes se tornan más fijas y estereotipadas. Los aficionados a a cría de canarios saben muy bien que a calidad de canto de os jóvenes tiene mucho que ver con la calidad de sus compañeros mayores. tema fina de canario macho adu to, denominado canción estabe, se expresa durante a primera estación de apareamiento. Esta canción puede caracterizarse por e número de soni dos distintos (llamados síabas) que contiene. A pesar de que un canario macho de tres o cuatro meses de edad puede ya vocalizar un 90 por ciento de as síabas que utiizará cuando sea adulto, as síaas no se convierten en estereotipos hasta a adurez sexual. No parece que les resulte fáci a consolidación de los estereotipos, si con sideramos que invierten varios meses de práctica, os correspondientes a la fase de canción plástica. Ahora bien, ni siquiera después de
E
l. NURONAS RECN NACIDAS: adoptan una forma alargada típica en su viaje por el lóbulo frontal del cerebro del canario. En un comienzo, las neuronas sigue las bras largas (cooreadas aquí en marrón oro) de las células gliales ra-
ese período de ejercicio adquiere e canario, de forma definitiva, el repertorio de síabas. Cada año, durante e fina de verano y e otoño (después del período de apareamiento), se pierde la maestría en el uso de os estereotipos aprendidos meses antes; a canción se torna tan inestabe como la plástica de os jóvenes. Muchas de las síabas dominadas desaparecen de vocabula rio" básico de cancione, mientras se adquieren otras que podrán incorporarse en una canción estereotipada durante el inverno y la primavera si guientes. De ese modo, os machos canarios adultos pueden desarrolar un repertorio nuevo de canciones cada año. Es probable que el aprendizaje es taciona venga determinado por el equiibrio hormona, puesto que las fases más intensas de suma de nuevas sí labas están preceddas por una menor concentración de testosterona, hormo na sexual masculina, en la sangre. Por el tiempo en que Thorpe llevó a cabo sus experimentos con los pinzones, no se sabía nada sobre as zonas de cerebro de las aves que controlan el
diales, un tipo celular común del cerebro de las aves Las neuronas nuevas, lo mismo que las viejas, se destacan gracias a la tinci ón púrpura del núcleo celular Podemos apreciar dos células viajeras, instaladas en bras distintas.
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tablecen contacto con las neuronas mo toras hiogósicas que inervan los mús clos de a siringe, órgano qe prodce el sonido [véase la figura 2]. Los nú cleos cerebrales difiren bastante entre sí; podemos calclar, con precisión, su volumen y relacionarlo con el sexo y la edad de cada sujeto, así como con el nivel hormonal en sangre y la compe jidad de la canción. A esar de que el cerebro de un canario joven alcanza el tamaño adulto entre los 15 y 30 días despés de la eclosión (lo que coincide aproximadamente con el momento en qe se independiza de sus padres), el v y el RA siguen creciendo varios me ses más, casi hasta el momento en que el pájaro alcanza la madurez sexual. Drante ese eríodo de crecimiento del
aprendizaje del canto. Hasta 1976 no se identificaron, en mi laboratorio de la Universidad Rockefeller, gruos de cé lulas anatómicamente diferenciadas, que controlan l canto de los canarios. Estas agruaciones celulares constitu yen los núcleos. (Término que no debe confundirse con el núcleo ceular, que encierra el material genético de a cé lula.) l núcleo mayor, el centro vocal su perior (v), reside en la región frontal del cerebro. Los axones de mu chas células del v -largas prolonga ciones de las neuronas- se despliegan hasta otro núcleo frontal, el robustus archistriatalis ( RA) . Muchas neuronas del RA poseen, a su vez, axones que es
E
v y el RA, los jóvenes aprenden, por primera vez, a cantar. n 1976, Arthr P. Arnold (a la sa zón en la Universidad Rockefeller) y el ator descubrieron que el tamaño del v y del RA tripicaba o cuadruplicaba, en machos adltos que cantan cancio nes complejas, e tamaño de esos nú ceos en las hembras, que cantan can ciones más elementales. Parecía que el volmen cerebral dedicado a una ca acidad específica era notablemente mayor en aquel sexo que destacaba en dicha habilidad. ste ejemplo de di morfismo sexual refutó otra creencia arraigada según la cual los cerebros de los vertebrados no presentaban dife rencias anatómicas importantes entre sexos. rabajos posteriores llevados a cabo
T por Mark Gurney y Masakazu Ko
LBUL FONTl
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SECC DE HS MUSCUL
2. CEREBRO DE CANARIO, en sección lateral arriba y en sección transversal abajo a a derecha; posee varios núcleos, o grupos diferenciados de células, que controlan el aprendizaje del canto. El mayor de estos núcleos se denomina centro vocal superior (s). Las señales electroquímicas del s se transmiten hacia otras partes del cerebro, a o largo de los axones, extensas prolongaciones de las neuronas Muchas neuronas del s tienen axones que se extienden hasta céulas nerviosas de otro núcleo de control del canto, el robustus archistriatalis (R) Los axones de muchas neuronas del R establecen, a u vez, contactos con las neuronas motoras de núcleo hipoglótico que inerva los músculos de la siringe, el órgano donde se produce el sonido.
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nishi, del Instituto de Tecnología de California, mostraron que el dimorfis mo sexual de los RA surgía, al menos en parte, de la diferencia en el número de neuronas que encerraban y que estas diferencias se manifestaban ya en fases tempranas del desarrollo; antes incluso de que empezara el aprendizaje del canto. Estos rsuados sugr u proceso a través del cual la anatomía cerebral limitaría el aprendizaje: cuan to mayor fuera el número (y quizá la diversidad) de las neuronas integradas en un circuio nervioso, mayor sería la cantidad de información qe ése po dría manejar. La relación entre el tamaño de os núcleos que controlan el canto y la des treza canora se cumple también e in dividuos del mismo sexo. Algunos ca narios machos poseen una extraordi naria habilidad y han desarrollado un amplio repertorio e sílabas; en estos individuos, los y RA suelen ser no tables. Otros pájaros de la misma raza, sexo y edad, criados en las mismas con diciones, producen canciones más sen cillas, de un número menor de tipos de sílabas; en estos individuos, los y RA sueen alcanzar menores roporciones A pesar de que uno se siente incli nado a inferir que las diferencias ana tómicas constituyen la base de las di ferencias patentes en la habilidad ca nora, hay también canarios con v grandes que poseen, sin embargo, un repertorio silábico muy limitado. Una analogía entre el tamaño de los núcleos de aprendizaje en los canarios y el es pacio disponible en las estanterías de una biblioteca puede ayudar a entender esta relación. Si una biblioteca ha de alojar muchos volúmenes necesitará
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MENDIGA COMIDA
SUBCANCION
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8 9 1 EDAD MESES
DESARROLLO DE LA CANCION en canarios macho; se acompaña de un notable incremento en el volumen del cvs rojo) el RA (atul El canto del canario atraviesa cuatro fases distintas: mendigar comida, subcanción, canción plástica canción estable. El estadio de mendigar comida consiste en gritos agudos estridentes; dura unas cuatro semanas. En la fase de subcanción, el canario intenta, por primera vez, cantar; los sonidos producidos son de bajo volumen variables La canción plástica está más estructurada que la subcanción, sin dear de ser variable. Cuando el páaro alcanza la madurez sexual a los siete u ocho meses de edad, la canción plástica adquiere, progresivamente, caracteres
bastantes anaqueles; ahora bien, las estanterías de una gran biblioteca no tienen por qué estar completamente llenas. (De hecho, en determinadas condiciones la llegada de nuevos "libros puede aumentar el "espacio de estantería. Las observaciones de Sarah Bottjer de la Universidad de California meridional y Arnold, hoy en la de Californi en Los Angeles, sugieren que el acto de aprender a cantar puede, por sí mismo, aumentar el tamaño del v) l análisis estadístico de las correlaciones entre la cuantía de repertorio de slabas y el tamao de los v en los canarios machos adultos muestra que ólo un 0 por ciento de la variabilidad del repertorio pede atribuirse al tamaño de los . El aprendizaje del canto en los canarios parece estar condicionado por otros factores, además del tamaño del y el Ello no contradice las observaciones llevadas a cabo en mi laboratorio y en otros lugares, según las cuales el número de neuronas en el y el (reflejado en las dimensiones físicas de estos núcleos) incide en la destreza con la que cantan los canarios. Se han obtenido otras pruebas de la
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estereotipados hasta alcanzar la fase nal La fase de la canción estable dura el período de cría, al nal del cual el ave torna a la canción plástica Esta regresión se acompaña de una reducción del volumen del cvs el RA. El proceso de transición de la canción plástica a la canción estable de nuevo a la canción plástica, junto con los correspondientes cambios en el volumen de los núcleos, se repite anualmente en el pájaro adulto. La verdad es que los volúmenes del cvs el RA en un canario macho adulto, a nales de verano, se parecen al volumen de los núcleos respectivos de un canario de tres meses Ahora bien llegada ya la pri mavera siguiente, los núcleos han recuperado de nuevo su volumen total.
importancia del tamaño del y el en la determinación de la destreza en el canto, a partir de los efectos de la testosterona Es posible, por ejemplo, provocar cantos parecidos a los del macho en una embra adulta silenciosa mediante inyecciones intramusculares de testosteroa Además de activar los circuitos nerviosos existentes, esta hormona dobla el volumen del y el en el cerebro de la hembra. De forma similar, en los machos adultos los niveles de testosterona en sangre son muy altos en primavera, cuando su canto ha adquirido pautas estereotipadas, y son más bajos a principos de otoo, cuando su variabilidad semeja la peculiar de los jóvenes Al mismo tiempo, el v y el tienen en primavera un tamaño aproximadamente doble del que presentan en otoño. En , con Timoty DeVoogd, qe trabajaba entonces en la Universidad Rockefeller, estudié el proceso por el que la testosterona inducía el crecimiento del en aves adultas (Carecemos de información sobre la manera en que esta hormona aumenta el volumen del v.) Lo dijimos antes, las neuronas, más abundantes en el , mandan largos axones que se conectan
con neuronas motoras hipoglóticas que inervan la siringe Del cuerpo principal de estas neuronas brotan ciertas ramificaciones secundarias, las dendritas; como cabía esperar, son más largas en los machos que en las hembras. Sin embargo, en las hembras de canario a las que inyectamos testosterona, las dendritas crecieron y se tornaron indistinguibles de las propias de los machos. Al desarrollarse, las dendritas establecían también más contactos o sinapsis con otras neuronas. ¿Qué sugerían esos cambios anatómicos? Pues que un aumento en el nivel hormonal o la adquisición de un nuevo comportamiento (como cantar), o ambas cosas a la vez, intervenían en el adulto para reorganizar la distribución de conexiones entre las neuronas que controlan el comportamiento Este tipo de modificaciones en los circuitos nerviosos existentes podrían explicar los notables cambios que se han observado en el volumen del y justificar por qué los machos de la experiencia cambiaban su canto en su fase adulta Los machos de otras especies, como el chingolo piquiblanco y el australiano aludido, que aprenden su canción antes de la madurez sexual, no muestran 63
cambios signifiativos en el volumen del RA aduto. Los cambios estacionaes del volu men del cvs y e RA, así como los ope rados en e curso del desarrolo, obser vados en canarios machos y los indu cidos por a testosterona en hembras adultas (en el voumen del cvs y el RA) sugieren que el control del aprendizaje de canciones no es un proceso simple, sino que require cambios notables en los circuitos cerebrales. Los cambios estacionales y hormonales registrados en el tamaño de ls núceos de control del canto eran extraordinarios, para un vertebrado aduto; hasta tal punto, que mis colaboradores y yo nos vimos obli gados a formar una pregunta atrevi dísima en deterinados círculos neu roógicos: ¿impicaban esos cambios siempre al mismo conjunto de neuro nas, es decir, las que estaban presentes en el cerebro después de la madurez se xual? xiste un modo sencilo para deter minar cuándo nacen céluas nue vas. El ADN, la sustancia de la que es tán hechos os genes, se encuentra esencialmente en e núcleo celuar; la céula que está a punto de dividirse sin tetiza nuevo ADN. En consecuencia, si uno inyecta en un animal una forma ra diactiva de timidina, un precursor del ADN, la timidina queda secuestrada en e interior de os núcleos de las células que están a punto de dividirse. Cuando una célula marcada con timidina se di vide, la mitad del ADN radiactivo se encontrará en el núcleo de cada una de las células hijas, marcándolas también. Con Steven A. Godman inyecté ti-
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midina radiactiva en machos y hembras de canarios adultos, diariamente y du rante varios ías; interrumpios luego las inyecciones y dejamos transcurrir un mes. Nos sorprenió, al examinar los cvs de las aves, encontrar que e 1 por ciento de las neuronas del cvs ha bía quedado marcao por caa día que los pájaros habían recibido las inyec ciones. En otro experimento examina mos los cerebros de canarios aultos, al día siguiente de que hubieran recibido una inyección de timidina raiactiva; no encontraos neuronas marcadas en el cvs, pero s hallamos muchas células marcadas en a llamada zona ventricu lar, que yace encia del cvs, formando la base del ventrículo lateral. stos resultados sugerían que las neuronas nuevas el cvs habían nacido en el momento del tratamiento con ti midina y que se habían formao a par tir de células originadas fuera del cvs, en la zona ventricular. Parecía que las células de la zona ventricular se habían dvidido en células hijas que habían emigrado hacia el cvs; aquí, transcu rridos 20 o 30 días, se convertían en neuronas. Es habitual que las neuronas aparezcan en la zona ventricular duran te el desarrollo, en las aves y en los de más vertebrados; por tanto, la neuro génesis que se produce en el adulto vie ne a ser la permanencia (un rasgo ca racterístico) del desarrollo. Las neuronas que se desarrolan de las céluas de la zona ventricular no se distinguen, por su morfología, de otras neuronas normaes del canario adulto. Con Gail D. Burd demostré que las neuronas nuevas del cvs establecían contactos sinápticos. John A. Paton y e autor mostraron que las células nue
vas generaban señales eéctricas típicas si las estimulaban otras neuronas. Re sultaba, pues, evidente que las nuevas neuronas se conectaban con la red exis tente de circuitos nerviosos a medida que se iban incorporando en el cvs adulto. Estudios posteriores pusieron de ma nifiesto que, constantemente, se aña den nuevas neuronas al cvs de os ca narios machos y hembras adultos. ¿Por qué, entonces, no crece e cvs en el de curso de los años? La respuesta obvia es que las neuronas nuevas sustituyen a otras viejas, que se eiminan a buen seguro. Pero también las recientes pue den ser sustituidas en este proceso de renovación. Mis colaboradores y yo he mos encontrado uy pocas neuronas marcadas en el cvs ocho meses después de la inyección de timidina radiactiva, lo que implica que a mayoría de estas céluas tiene una vida media no supe rior a ocho meses. Los cambios en la tasa con la que se generan neuronas nuevas y mueren las viejas podrían contribuir a los cambios estacioQales en el volumen de los núcleos de aprendi zaje del canto mencionados antes: e número de neuronas del cvs disminuye en un 8 por ciento al final de la esta ción de cría, para recuperarse del todo en la primavera siguiente. reto inmediato con el que se en frentan os investigadores consiste en averiguar qué neuronas se eliinan y por qué. A pesar de que a neuro génesis y la sustitución de neuronas se descubriera en una parte del cerebro adulto del canario, implicada en el con trol del canto, no resulta claro, en modo alguno, cuál es el papel que de
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CANCION ESTABE
CANCION PLASTICA
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MAYO
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SEPTIEMBRE
NOVIEMBRE
. VARIABILIDAD ANUAL DEL CANTO (erde) en canarios machos adultos. Dicha variabilidad guarda relación con el nivel de testosterona en sangre (naranja) la testosterona es una hormona sexual masculina. El canto de un canario se caracteriza por el número de sonidos distintos (llamados sílabas) de que consta. Cuando un pájaro se encuentra en la fase de canción plástica, no ha jado
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ENERO
MARZO
MAYO
todavía una canción estereotipada y suele incorporar nuevas sílabas a su "vocabuario''. Esa adición va precedida de una caída en el nivel de testosterona en e torrente circulatorio. De forma inversa, cuando los nivees de testosterona en la sangre son altos, y el canario se encuentra en la fase de canción estable, se incorporan pocas sílabas nuevas al repertorio. (Dibujo de Patricia J Wynne.)
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CELULA DE
VENRICL OBULO FRONTAL
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sempeñan las neuronas nuevas en el aprendizaje de canciones. Tenemos, así, que el porcentaje de neuronas mar cadas en el v por día de tratamiento con timidina radiactiva es, por lo me nos, tan alto en hembras silenciosas como machos canoros Eso, en los ca narios En la especie australiana de go rriones, se han encontrado neuronas marcadas en el v de machos adultos que habían sido inyectados con timidi na radiactiva después del período crí io, época en qe ha apendizaje de canciones A tenor de estas observaciones, pa rece poco probable que las neuronas añadidas al v sean sólo componentes de los circuitos que controlan las ha bilidades motoras necesarias para aprender canciones De hecho, deter minados experimentos fisiológicos su gieren que el v no sólo tiene una fun ción importante en la producción de canciones, sino que también ejerce, probablemente, una función crítica en el reconocimiento de canciones, es de cir, una función perceptora Puesto que el v podría actuar de reserva de me-
.. ...
S. MIGRACION Y DIFERENCIACION de las neuronas. Se representa en es s mapas realizads sbre una serie de secciones transversales de un cerebro de canari vés l fgur 2 un día seis días b, 15 días () y 40 días ( después del nacimieno de as céuas nerviosas. Los apas están basados en ls
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daos obtenidos por Arturo Alvarez-Buylla y el autor del arículo en sus expe rientos realizados con pájaros inyectados con imidina radiactiva, un pre cursor del ADN. La timidina es secuestrada por las células que van a dividirse y se transmite a las células hijas que quedan, en consecuencia, marcadas.
moras perceptivas, la adición de nue vas neuronas al v podría ser necesa ria para que los pájaros reconocieran canciones nuevas De la misma manera que los machos cantores deben adquirir antes una memoria perceptiva de una canción modelo para luego imitarla, las hemb1s, como los machos una vez transcurrido el período crítico de aprendizaje de canciones, deben adqui rir memorias perceptivas de canciones nuevas para reconocer los cantos de sus paejas o de otas aves •
•
.. ... . /
p or qué los pájaros cantores deben
reponer, sin solución de conti nuidad, las neuronas de su cerebro? Después de todo, los humanos desarro llan sus capacidades mooras y percep ivas con un número limitado de neu ronas irremplazables Los cambios en las sinapsis de las neuronas existenes podrían suministrar la flexibilidad ne cesaria en los circuitos nerviosos para la adquisició de nuevos elementos en la memoria El trabao llevado a cabo en mi la boratorio corrobora la exisencia de
cambios sinápticos en determinados puntos del sistema de control del canto, como los RA, donde es posible que es tén relacionados con el aprendizae motor Ahora bien, cabe que esa fl xibilidad no resulte suficiente para otros tipos de aprendizaje Las pruebas aportadas por otros laboratorios sugie ren que el tipo de señales que una cé lula del cerebro recibe puede determi nar qué genes se expresarán, lo que in resa a la identidad de la célula y a sus funcones En algunos casos, esos cambios genéticos pueden inducir un tipo de aprendizaje irreversible Es de cir, ciertas clases de neuronas relacio nadas con el aprendizaje de canciones podrían hallarse expuestas a una mo dificación constante de acuerdo con la información que van almacenando El número de neuronas disponibles en el cerebro de las aves podría, pues, su poner un límite para el repertorio a aprender En consecuencia, la sustitu ción periódica de neuronas en el v vendría urgida para acualizar la me moria perceptiva de canciones de las aves canoras 65
La neurogénesis en el crebro de las aves adultas no se limita al v, por más que ésta sea la única parte del sistema de control del canto que presenta dicho fenómeno. Lo cierto es que se extiende por buena parte del lóbulo frontal del cerebro de ls aves. Y en lo que aquí importa, coviene destaar que a la parte frontal del erebro se le atribuye el control de comportamientos apren didos complejos. unque se ha hablado de procesos en algunos ma míferos adultos, su ocurrencia parece mucho más limitada, amén de más con trovertida. ¿Por qué resulta tan patente en las aves? Quizá guarde alguna re lación con su esperanza de vida, rela tivamente larga, y su régimen de vida en un medio aéreo. Un canario pesa tanto como un ratón, pero vive 10 ve ces más. Si un pájaro tuviera que car gar con todas las células cerebrales que necesitará para procesar y almacenar la informacin recogida a lo largo de toda su vida, su cerebro debería ser notable mente mayor y más pesado. La amplia dispersión frontal de la neurogénesis, en el cerebro de los ca narios plantea otra cuestión importan te. ¿Cómo ecuentra la nueva neurona su camino desde la zona de orige has ta su instalación definitiva en el circuito nervioso? La respuesta puede resultar bastante sencilla para las neuronas que emigran hacia el v como destino fi nal. Por generarse en la zona ventri cular que se encuentra encima del v, las neuronas han de salvar distancias no superiores a medio milímetro antes de alcanzar su alojamiento final. Ahora bien, algunas neuronas recientes, halla das en otros ugares de la parte frontal del cerebro de las aves se descubren a cinco o seis milímetros del lugar poten cialmente generador más próximo. ¿Qué pistas guían a una joven neurona e su emigración por el cerebro adulto hasta un destino que dista 100 veces la longitud de su propio cuerpo? Con la ayuda de Arturo Alvarez Buylla, he observado que las neuronas jóvenes que parten de la pared ventri cular adquieren una forma alargada y a menudo siguen las fibras de las células gliales radiales, que abundan en el ce rebro joven en fase de desarrollo, de los vertebrados, así como en la región frontal del cerebro de las aves adultas. A pesar de que el cuerpo de las gliales radiales está localizado en la pared ven tricular, sus fibras se extienden hacia la masa principal de materia gris frontal. Después de varios días de migración, la
A neurogenéticos
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neurona joven se despega de la fibra. Pensamos que esto ocurre cuando una neurona nueva se acerca a la zona don de se supone que va a tomar su forma adulta y convertirse en parte del cir cuito preexistente. Sólo un tercio de esas células viajeras acabarán transfor mándose en neuronas funcionales; el resto desaparecerá. La emigración de la célula dura sólo unas semanas; cabe la posibilidad de que las neuronas mi grantes que pierden su camino durante el viaje o que no consiguen enontrar su lugar en un circuito nervioso, en esa fase, terminen por perecer. uestro trabajo ha demostrado que -a pesar de lo que sostenía una arraigada doctrina neurobiológica las células cerebrales de ciertos vertebra dos adultos son reemplazables. Pueden nacer neuronas en el adulto, viajar a través del cerebro y ocupar un lugar en los circuitos erviosos que dan cuenta de los procesos de aprendizaje. Si ese mismo proceso aconteciera en el cere bro humano, resultaría valiosísimo para la reparación de circuitos intere sados por lesiones o enfermedades. Pero no hay pruebas que avale la presencia de la neuroénesis en el hom bre u otros primates. Quizá la razón es tribe en que los humanos progresan con los recuerdos de sucesos pasados y la sustitución de neuronas cortaría tales recuerdos. Ello no obstante, cabría la posibilidad de inducir la neurogénesis e cerebros adultos donde no suele darse de manera normal. Después de todo, los mismos genes que orquesta la neurogénesis en el cerebro inacaba do de un oven deben encontrarse en las células del cerebro del adulto. La cuestión consiste en identificar estos genes y activarlos.
N
F CMPM EURONS GENERATED IN THE DULT BRAIN ARE ECRUITED INTO UNCTIONAL IR CUITS John A Paton y Fernando Not tebohm en Science vol 225 n0 4666, págs 46-48; 7 de septiembre de 984. HORMONAL EGULATION OF YNAPSES ND ELL UMBER IN TE DULT ANARY RAIN AND lrs ELEVANCE TO EORIES OF oNG-ERM EMORY roRAGE. Fer
nando Nottebohm en Neural Control of Reproductive Function, editado por Joan . Lakoski, J. Regino Perez-Polo y Da vid Rassin. Alan R Liss Inc 988. IGRATION OF OUNG EURONS IN ADULT viAN RAIN. Arturo Alvarez-Buylla y Fernando Nottebohm en Nature vol 335, n0 688, págs 353-354; 22 de sep tiembre de 988
Estimulación
de la regeneración cerebral En el cerebro adulto no surge ninguna neurona nueva, así rezaba una de las tesis roqueñas de la neurología, hoy desmentida. Al menos en dos regiones cerebrales, la neurogénesis persiste activa. Ahondando en su conocimiento, los investigadores podrían alentar la regeneración en otras áreas cerebrales y, con ello, curar el alzheimer o el parkinson BENEDIKT BERNINGER Y MAGDALENA GÖTZ
1. PAISAJES
N G I S E D M D B , R E T E A R T S R E K L O V / T S I E G & N R I H E G
FLORECIENTES.
Los investigadores confían en compensar un día la pérdida neuronal de origen patológico o traumático. Para ello se tiene que llegar a comprender qué sucede cuando se forman en los adultos nuevas neuronas.
13
“L
os circuitos nerviosos son algo fijo, cerrado e inmutable. Todo puede morir, pero nada puede regenerarse.” Así formuló Santiago Ramón y Cajal (1852-1934) lo que hasta hace aproximadamente 15 años se ha considerado dogma incuestionable: en el cerebro adulto no aparece ninguna célula nerviosa más. Todas las neuronas se encuentran formadas ya en el nacimiento; posteriormente, va disminuyendo sin cesar su número en todos los mamíferos, incluidos los humanos, ya que las células mueren pero ninguna más surge. Merece subrayarse que ya por entonces Ramón y Cajal añadiera lo siguiente: “Es tarea de la ciencia del futuro modificar este cruel decreto en la medida de lo posible”. Gracias al trabajo pionero de Joseph Altman en el Instituto de Tecnología de Massachusetts, llevado a cabo a comienzos de los años sesenta del pasado siglo, y a otras investigaciones posteriores, sabemos que al menos dos regiones del cerebro de los mamíferos adultos no se hallan sometidos a tan “cruel decreto”. Durante toda la vida se producen allí nuevas células nerviosas. Nos referimos al bulbo olfatorio, encargado de las percepciones olfativas, y al giro dentado, una parte del hipocampo que desempeña una función importante en el aprendizaje y en la memoria [véase “Neurogénesis”, por Gerd Kempermann; MENTE Y CEREBRO, n.o 19]. La neoformación de células nerviosas en cerebros adultos (neurogénesis adulta) puede observarse en animales con ayuda de retrovirus. Los genes de estos retrovirus sólo pueden incorporarse de forma estable al genoma de la célula huésped durante la división celular; fuera de ese momento, la membrana del núcleo celular impide la penetración de ADN. Si el genoma retrovírico contiene la información de la proteína fluorescente verde (PFV), el recién llegado hace que la célula huésped relumbre en el microscopio de fluorescencia, igual que todas las células que vayan surgiendo a partir de la originariamente marcada. Aplicando esa estrategia, los investigadores descubrieron que, de la división de las células precursoras del bulbo olfatorio, surgían dos tipos distintos de neuronas inhibidoras, que se incorporaban a diferentes capas celulares. En el giro dentado, sin embargo, surgía una sola clase de neuronas estimuladoras.
Un almacén de piezas de repuesto biológico La neoformación celular en el cerebro adulto resulta fascinante. Por un lado, se trata de un
mecanismo que permite modificar continuamente la red neuronal. Contribuye, por tanto, a la plasticidad del cerebro, facultad para reaccionar ante un entorno cambiante y acomodar a él la conducta del organismo. Y, por otro lado, nos habilita para instar la neoformación de células nerviosas en las restantes regiones cerebrales. Si lo lográramos algún día, podríamos sustituir en cualquier sitio del cerebro las neuronas muertas a raíz de un infar to cerebral, un proceso de demencia de alzheimer o de lesiones. Para aproximarse a esa meta, hay que empezar por entender el motivo de la neurogénesis en esas dos regiones cerebrales y la razón de que no acontezca, hasta donde sabemos, en ninguna otra. Para ello, se está investigando cómo, a partir de una célula troncal indiferenciada, surge una neurona que adquiere funciones muy específicas dentro de la red neuronal. En los últimos años se ha puesto de manifiesto que, durante el desarrollo embrionario y también en el cerebro adulto, las células de la glía actúan con frecuencia como precursoras de las neuronas. En el sistema nervioso, las células de la glía acostumbran llevar a cabo distintas funciones: regulan la circulación sanguínea cerebral, revisten los lugares de contacto interneuronales, forman las capas de mielina aislante alrededor de las prolongaciones nerviosas y muchas otras tareas más [véase “Células de la glía”, por Claudia Krebs, Kerstin Hüttmann y Ch. Steinhäuser; MENTE Y CEREBRO, n.o 11]. Ahora bien, que, además, pudieran constituir el punto de partida para el desarrollo de nuevas células nerviosas, es algo que hasta hace muy poco nos era todavía desconocido. Sin embargo, en el año 2000 nuestro equipo de trabajo, por entonces en el Instituto Max Planck de Neurología en Martinsried, descubrió que las células de la glía radiales no sólo actuaban como andamio para las células nerviosas ambulantes, sino que su función principal consistía en ser el origen de gran parte de las importantes células piramidales de la corteza cerebral. Por la misma época el grupo dirigido por Fiona Doetsch y Arturo Alvarez-Buylla, de la Universidad Rockefeller en Nueva York, identificó las células troncales de las que surgían en el cerebro adulto las nuevas neuronas del bulbo olfatorio: eran astrocitos, células de la glía con forma estrellada, que en un número inmenso se encuentran por todo el cerebro. ¿Por qué pueden producir estas células del bulbo olfatorio durante toda su vida nuevas células nerviosas, mientras que en casi todas
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RESUMEN
El nacimiento de nuevas células nerviosas Durante mucho
1 tiempo se consideró cuestión cerrada que en los mamíferos no surgía ninguna neurona más después del nacimiento. Sin embargo, en los últimos años se ha descubierto la existencia de neoformación de células nerviosas en mamíferos adultos, específicamente en el bulbo olfatorio y en el giro dentado del hipocampo. Las células madre
2 de las que proceden las células nerviosas son astrocitos. Una gran parte de las células nerviosas muere; sólo sobreviven las que pueden integrarse en la red neuronal existente. Los investigadores
3 confían en conse-
guir pronto la regeneración en otras áreas cerebrales, lo que sería de gran utilidad en el caso, entre otros, de infarto cerebral o de la enfermedad de Alzheimer.
La cuna de las neuronas Cada una de las dos mitades del cerebro anterior de los mamíferos
El cambio de agujas: el destino de las nuevas neuronas en el bulbo olfatorio
contiene una cavidad rellena de líquido, el ventrículo lateral. Las células ependimales lo separan del tejido nervioso propiamente dicho. Al lado
En el proceso de neurogénesis , a partir de
de esas células, en la “zona subependimal”, se encuentra una de las
las células troncales surgen las células pre-
dos cunas de las células nerviosas (la otra se halla en el giro dentado
cursoras, y éstas a su vez producen, tras
del hipocampo). Aquí residen las células troncales neurales, células que
varios pasos divisorios, neuroblastos. En
se dividen con parsimonia. En los ratones esta división tarda de dos a
algunos casos, sin embargo, aparecen oli-
tres semanas.
godendrocitos, células de la glía que elabo-
Cuando se divide una célula troncal, por regla general se forma una
ran las vainas de mielina que enfundan las
nueva célula troncal y una célula precursora. Esta última se divide de
fibras nerviosas. El cambio de agujas entre
forma mucho más rápida que la célula troncal y lo hace varias veces,
los dos caminos de desarrollo ocurre en el
una tras otra; el número de las descendientes se multiplica rápidamente.
paso de célula troncal a precursora, pues
Transcurrida una semana, las células precursoras se convierten en neu-
esta última produce, dependiendo de su
roblastos, que son células que ya han realizado los primeros pasos en
posterior destino celular, distintos “factores
el camino de la especialización para convertirse en neuronas, aunque
de transcripción”, que son proteínas situa-
capaces todavía de dividirse. Más tarde, las jóvenes neuronas migran
das en el núcleo celular que determinan la
siguiendo la “corriente migratoria rostral” hacia el bulbo olfatorio.
lectura de la información genética.
¿Qué son exactamente las células troncales originarias? Según los
En el año 2008 descubrimos en nuestro
experimentos que nuestro laboratorio ha realizado con ratones trans-
laboratorio que una célula precursora for-
génicos, se trata de un tipo especial de células de la astroglía. En estos
ma neuronas si produce el factor de trans-
experimentos se marcan las células troncales neurales de los animales,
cripción DLX2. El factor de transcripción
para así poder seguir su desarrollo ulterior.
OLIG2 lleva, por su parte, a la aparición de oligodendrocitos. Ignoramos la razón de que en la mayoría de los c asos se produzca
DORSAL
FRONTAL
DLX2 y sólo en unos pocos OLIG2. Habrá que averiguarlo, si queremos estimular en
Giro dentado del hipocampo
otras regiones cerebrales la formación de precursoras de la neurogénesis.
M I N A G E M / T S I E G & N R I H E G O L U C I T R A L E D : S O C I F A R G S O L S O D O T
Dimos ya un paso en esa dirección en 2008, cuando nuestro grupo descubrió que
Cerebelo
sólo en la región subependimal había determinadas proteínas (“BMP”) que inhibían la síntesis de OLIG2. Gracias a las cuales el DLX2 se imponía y el camino a la neurogéBulbo olfatorio
nesis quedaba franco. Tras el cambio de agujas “¿neurona o
Zona subependimal Corriente de migración rostral
glía?” surgen para las células durante su proceso de maduración otras posibilidades de elección, que dependen también de la síntesis de factores de transcripción específicos. Aparece así una neurona neoformada
las restantes regiones del cerebro adulto no acontece ese mismo proceso? Las células madre o células troncales son células “indiferenciadas”, que todavía no se han especializado en ninguna tarea concreta. Tienen, por decirlo así, todas las puertas abiertas: pueden evolucionar hacia tipos celulares muy diferentes. Y, al mismo tiempo, producen también nuevas células madre, premisa necesaria para mantener las suficientes reservas. Si este segundo proceso deja
15
en el bulbo olfatorio que puede convertirse en una célula granular y anidar en la capa celular granular o puede dirigirse a la capa glomerular y convertirse allí en una neurona periglomerular. De las células granulares y de las neuronas periglomerulares existen, además, distintos subtipos. Sin la menor duda, corresponde a las combinaciones específicas de varios
DETALLE
factores de transcripción producidos simultáneamente determinar el desti-
Células ependimales
Glomérulos
no final de una neurona neoformada.
Neuronas periglomerulares
Este proceso transcurre todavía en parte en la zona subependimal y, en parte también, en la “corriente de migración
Células madre
rostral”, en la que las jóvenes neuronas
Neuroblasto Células precursoras
alcanzan el bulbo olfatorio tras un viaje de unas dos semanas de duración. Algunas células se siguen dividiendo en esa etapa.
Células granulares
En total, arriban diariamente al bulbo olfatorio de un ratón unas 30.000
Células mitrales
células. Allí, las recién llegadas deben
Neuronas inmaduras migratorias
asentarse en el lugar adecuado para
Corriente de migración rostral
poder formar las primeras uniones con la red neuronal del bulbo olfatorio. Toda nueva neurona debe incorporarse a una red preexistente. En el
de París: tener que aprender a diferen-
bulbo olfatorio. Migran como células
caso del hombre, el fenómeno signifi-
ciar distintos olores entre sí.
periglomerulares hasta los glomérulos:
ca que en ocasiones las nuevas han de
El principio subyacente establece que
nudos conectores con una maraña de
enlazarse con neuronas que tienen ya
la mayoría de las neuronas neoforma-
prolongaciones nerviosas en los que
varias décadas de existencia, lo que no
das evolucionan hasta devenir células
establecen contacto entre sí las fibras
debe hallarse exento de dificultades. De
granulares, que establecen contacto
del nervio olfativo, las células mitrales
hecho, sólo una fracción de las nuevas
con células mitrales a través de sus
y también otras neuronas. Cada glo-
neuronas consigue integrarse con éxito.
prolongaciones. Las células mitrales
mérulo elabora la información de unos
El resto muere muy pronto, posiblemen-
reciben señales estimuladoras proce-
pocos receptores nasales, razón por la
te a través de un proceso de muerte
dentes del nervio olfatorio, que con-
cual está especializado en determinados
celular programada (apoptosis).
duce hacia ellas la información olfativa
olores. Al igual que las células granu-
desde la nariz y envía además datos a
lares, las neuronas periglomerulares
El input de información sensorial de-
la corteza cerebral para su posterior
transmiten inhibición lateral —en este
sempeña en esos procesos un impor-
elaboración.
caso, entre los glomérulos vecinos— y contribuyen a discriminar entre olores
tante papel . Los experimentos reali-
Las células granulares pueden in-
zados con ratones han mostrado que,
hibir varias células mitrales, que a su
cuanto más complejos son los olores
vez estimulan las células granulares. El
Mediante la continua incorporación
con los que el animal entra en contac-
resultado de esa conexión es lo que se
de nuevas células en el bulbo olfato-
to, tanto más neuronas neoformadas
denomina inhibición lateral: cuando
rio, se consigue ajustar exactamente
sobreviven. Si, por el contrario, se blo-
una célula mitral se estimula, activa una
la inhibición lateral entre las múltiples
quea la transmisión de la señal desde
célula granular vecina, la cual a su vez
corrientes de información paralelas,
los receptores olfativos nasales hacia el
inhibe a otra célula mitral situada a su
que circulan entre el epitelio olfatorio
bulbo olfatorio, las neuronas neofor-
lado. La estrategia aumenta la capaci-
y las células mitrales registrando hasta
madas mueren en mayor número. Lo
dad diferenciadora de distintos olores
las diferencias más finas de un olor a
que mantiene con vida a las neuronas
y ayuda a analizar selec tivamente mez-
otro. Probablemente, a la larga, quedan
jóvenes lo de scubrió hace pocos años el
clas complejas de olores.
integradas las neuronas que contribu-
similares.
equipo de investigadores dirigido por
Un papel semejante lo desempeñan
yen al conocimiento de diferenciaciones
Pierre Marie Lledo, del Instituto Pasteur
las restantes células recién llegadas al
olfatorias de interés para la conducta.
16
Ser o no ser en el hipocampo DETALLE
Asta de Amón
¿Olvidadizo o, mejor, depresivo?
Células madre
Ratones transgénicos, en los que la neoformación
Neuroblasto Células granulares
de neuronas se encuentra afectada, no muestran ningún tipo de deficiencia en el aprendizaje, ni en la memoria. En cambio, estos animales sí manifiestan cierta tendencia a padecer estados pseudodepresivos, tal y como descubrió el equipo de René Hen, de la Universidad de Columbia en Nueva York, en el año 2001. Los animales se encontraban visiblemente estresados y angustiados. Conducta que concordaba con el descubrimiento de que la fluoxetina y antidepresivos similares aumentaban la tasa de neurogénesis en el giro dentado adulto. La fluoxetina despliega su efecto antidepresivo más completo sólo cuando han transcurrido algunas semanas de tratamiento, lo que quizá refleje el período de tiempo necesario para que se produzca la maduración y la integración de las células neoformadas.
de tener lugar, la provisión de células madre se agota y la neurogénesis termina por apagarse. Posiblemente esto es lo que sucede en el curso del desarrollo de la mayoría de las regiones cerebrales. Sólo en las dos regiones cerebrales mencionadas —las regiones productoras de células madre— la provisión, por razones que hasta ahora nos resultan desconocidas, no se agota y continúan surgiendo sin cesar neuronas complementarias. Para todas las restantes regiones, la declaración de Cajal —”nada puede regenerarse”— es correcta, incluido el neocórtex en su totalidad, la sede de nuestras percepciones conscientes y de los rendimientos motores. Si, a consecuencia de un infarto cerebral, las células nerviosas se mueren, no se sustituyen por otras nuevas. Sin embargo, los médicos han depositado hoy en día grandes esperanzas en los experimentos dirigidos hacia la activación de la neurogénesis de forma artificial en esas zonas. Para ello, los investigadores tienen que reprogramar astrocitos en aquellas regiones, al objeto de que puedan servir de células madre y producir nuevas células nerviosas. Un cambio de agujas de alcance fundamental en el desarrollo celular está gobernado por los genes controladores (“master control genes”). Por lo
17
común, son genes para la fabricación de factores de transcripción, es decir, proteínas que determinan la síntesis de otras proteínas; operan, pues, como una suerte de conmutador. Si una célula madre o una célula precursora activan en el momento correcto de su desarrollo un gen clave de ese tipo, acometen uno, entre muchos posibles programas, y sellan así su destino ulterior, pues todas las otras posibilidades se desvanecen. En 2008, descubrimos que, en las zonas cerebrales productoras de células madre, desarrollan neuronas sobre todo las células precursoras que producen el factor de transcripción DLX2 ( véase el recuadro “El cambio de agujas: el destino de las nuevas neuronas en el bulbo olfatorio”).
Recolocar el conmutador Pueden reprogramarse, por tanto, astrocitos en células nerviosas haciéndoles leer genes clave que, en condiciones normales fuerzan a una célula madre o a una célula precursora a segu ir el camino que conduce a la neurona. A partir de la neurobiología evolutiva de la corteza cerebral conocemos ya, aparte de la DLX2, otras “proteínas-conmutador”; por ejemplo, el factor de transcripción neurogenina-2. Mientras que el DLX2 conduce a neuronas inhibidoras,
Las neuronas neoformadas no se hallan confinadas en el bulbo olfatorio . Se encuentran
también en el giro dentado, una parte del hipocampo que desempeña un papel determinante en el aprendizaje y en la formación de la memoria. Estudios realizados en roedores han puesto de manifiesto que las tareas de estas células consisten en diferenciar modelos semejantes, cuando, por ejemplo, se coloca a los animales en un nuevo entorno que se asemeja al anterior en algunos detalles. El grupo dirigido por Paul W. Frankland, de la Universidad de Toronto, descubrieron en 2007 que las neuronas de incorporación reciente en los circuitos conectivos del hipocampo tienen en su mayoría entre cuatro y seis semanas de vida. En esta fase de su desarrollo las neuronas jóvenes son especialmente acoplables y establecen relaciones con otras células nerviosas más fácilmente que sus semejantes más viejas. Al igual que en el bulbo olfatorio, a las recién llegadas al hipocampo les amenaza también una pronta muerte en el caso de que no consigan integrarse en la red. De hecho, tan sólo en torno a un diez por ciento de las células neoformadas lo consiguen. En este s entido, Fred Gage y sus colaboradores descubrieron en 2006, en el Instituto Salk de La Jolla en California, que las neuronas en fase de desarrollo sobrevivían si y sólo si se activaban en ellas determinadas moléculas-antena para el neurotransmisor glutamato, los receptores NMDA. Cuando los investigadores, mediante manipulación genética, eliminaron este tipo de receptor de las neuronas neoformadas, éstas murieron. Sin embargo, si se bloqueaban los receptores NMDA en las neuronas en fase de crecimiento, no se morían todas; sobrevivían también aquellas a las que les complementaba el receptor NMDA. La decisión sobre la vida y la muerte no depende de cada célula por separado, sino de la situación global de todas las neuronas recién llegadas.
mediante la neurogenina-2 surgen mayoritariamente células estimuladoras. ¿Se puede cambiar entonces una célula de la astroglía en una neurona haciéndola producir DLX2 o neurogenina-2? Para investigarlo, cultivamos en placas de Petri astrocitos procedentes de la corteza cerebral de ratones jóvenes. Introdujimos el gen clave (en este caso, neurogenina-2) en su núcleo celular. Al cabo de unos cuatro o seis días, algunas de las células empezaron a cambiar y a adquirir los signos típicos de las neuronas (véase la figura 2 ). Tras someter a prueba su excitabilidad eléctrica, comprobamos que, a diferencia de los astrocitos, las células modificadas producían potenciales de acción eléctricos, indicio de que, por lo que concierne a la función, nos encontrábamos ante neuronas genuinas. Averiguamos luego que esas células pueden establecer sinapsis, para comunicarse entre sí. Al menos en las placas de cultivo, se integraron también en redes neuronales. Ahora hay que confirmar si tales planteamientos se cumplen en un organismo. De hecho, disponemos de las primeras pruebas de que se pueden desencadenar los mismos cambios en las células de la glía de la corteza cerebral de los animales vivos. No está ratificado, sin embargo, que formen además neuronas f uncionales.
Antes de soñar en tratar enfermedades neurodegenerativas o lesiones cerebrales mediante modificaciones genéticas de los astrocitos, habrá que responder a otra cuestión básica: ¿Se incorporarán correctamente estas células reprogramadas en la red neuronal preexistente? Para ello deberemos entender mejor los procesos que acontecen durante la integración de las neuronas neoformadas de manera natural en el cerebro adulto. Sólo así evitaremos el absurdo de abocarnos a un proceso de muerte celular programada. Sabemos ya que sobre las neuronas en fase de desarrollo actúan diferentes hormonas y factores de crecimiento que les permiten madurar y formar correctamente las respectivas prolongaciones para la recepción de señales (dendritas) y para su emisión (axones). Consumada esa etapa, pueden integrarse las células nerviosas nuevas en los circuitos conectivos neuronales cuyos modelos de actividad determinan nuestra conducta.
R E G N I N R E B T K I D E N E B
2. NEURONAS
SORPRENDENTES.
Cuando se hace que una célula de astroglía (arriba) produzca neurogenina-2, ésta se transforma en el plazo de algunos días en una auténtica neurona con sus típicas prolongaciones (fotografía del medio, después de tres días; fotografía de aba jo, después de c uatro días).
BIBLIOGRAFIA COMPLEMENTARIA
ADULTE NEUROGENESE IM
Benedikt Berninger es biólogo e investiga en el Instituto de Fisiología de la Universidad Ludwig Maximilian de
HIPPOCAMPUS. J. Bischof-
Múnich. Magdalena Götz enseña genómica fi siológica en
ber en
la misma universidad y dirige el Instituto de Investigación
págs. 212-221; 2006.
en Células Madre en el Helmholtz-Zentrum de Múnich.
18
berger y C. Schmidt-HieNeuroforum,
vol. 3,
NEUROCIENCIA
Alimentación para la neurogénesis En determinadas áreas cerebrales siguen formándose neuronas durante la adultez, un fenómeno que contribuye, sobre todo, a reforzar la memoria. Ciertos alimentos favorecen el proceso MASHA ELBERS
EN SÍNTESIS
Dieta para las neuronas El cerebro humano puede formar neuronas nuevas a lo largo de la vida. Este proceso sucede en determinadas regiones cerebrales.
1
La alimentación reper-
2 cute en la neurogénesis: el ayuno, la reducción de calorías y ciertos nutrientes, entre los que destacan los ácidos grasos omega 3 y los polifenoles, estimulan el aumento del número de células nerviosas. Los hábitos alimentarios pueden favorecer el rendimiento cognitivo, caso de la memoria, a través de sus efectos beneficiosos en la neurogénesis.
3
A
gitado, el ratón se desplaza a nado por la piscina de agua tintada. Su único objetivo es escapar de allí cuanto antes. Para eso debe encontrar una plataforma oculta bajo la superficie del fluido opaco. La misión no debería resultarle difícil, pues ya ha tenido que superar la prueba en más de una ocasión. No sabe que el laberinto acuático de Morris es una de las herramientas que más suelen usar los i nvestigadores para medir la capacidad de aprendizaje en los roedores. En cambio, el ratón que nada en el recipiente redondo del laboratorio de neurobiología del King’s College de Londres alcanza la plataforma rescatadora sin problemas. De hecho, se dirige directamente a ella. Señal de que su memoria se halla preservada. Al parecer, la dieta especial con la que el equipo dirigido por Sandrine Thuret ha alimentado al animal durante unas semanas antes del chapuzón decisivo ha surtido efecto. Pocos días después de la hazaña en la piscina, la 19
investigadora estudia el cerebro del múrido: el órgano presenta un número elevado de neuronas recién formadas. Si consideramos que lo que funciona en los ratones también es aplicable a los humanos, el experimento demuestra que podemos favorecer nuestro rendimiento mental mediante la alimentación. Ello no supone beber un café bien cargado para aumentar, a corto plazo, la capacidad cognitiva o ingerir otras sustancias estimulantes. Con frecuencia, esta «estimulación neurológica» no se halla exenta de consecuencias secundarias; además, sus efectos como potenciadores del rendimiento intelectual suelen ser transitorios. Cuando se habla de alimentación sana, suele pensarse en enfermedades cardiovasculares u otras circunstancias médicas que pueden prevenirse con la dieta. Hace tiempo que se sabe que las grasas animales favorecen la arteriosclerosis y que la fruta refuerza el sistema inmunitario. Del mismo modo, nuestro cerebro necesita el aporte diario de múltiples sustancias nutritivas. Existen
COMIDA SALUDABLE Consumir pescado con regularidad, frutas, verduras y un poco de chocolate a diario, sazonar las comidas con curry y beber de vez en cuando un vaso de vino son hábitos saludables para las células grises.
S V O L U S A R / K C O T S I
NEUROCIENCIA
estudios que demuestran que el tipo de alimentación influye en nuestra capacidad de aprendizaje y nuestro estado emocional.
El hipocampo, pieza clave Investigar el efecto de los nutrientes presenta sus dificultades. Incluso las pequeñas diferencias en el modo de vida dejan una impronta en el cerebro de forma diversa. Por ello deben entenderse primero los mecanismos mediante los cuales los nutrientes y los hábitos alimentarios actúan sobre las múltiples y diminutas piezas en nuestro cerebro. En este contexto, el crecimiento de nuevas células nerviosas constituye un factor importante. El descubrimiento de que en el cerebro adulto se generan neuronas nuevas es relativamente moderno. Durante largo tiempo, los investigadores partían del supuesto de que solo cambiaban las conexiones sinápticas entre neuronas ya existentes, por lo que relacionaban los contenidos novedosos en la memoria con patrones de conexión recientes. A lo largo de los años noventa del siglo xx, entre los neurólogos fraguó la idea de que en el cerebro humano se originaban neuronas a lo largo de toda la vida. Esta neurogénesis constituye
un fenómeno esencial para nuestra capacidad de aprendizaje. No obstante, parece que la producción de neuronas nuevas acontece solo en dos regiones cerebrales: una, el área subventricular, que se relaciona con el bulbo olfatorio; la otra, el giro dentado, que se aloja en el hipocampo. Hasta ahora, la investigación se ha centrado en el hipocampo, estructura que desempeña una función central en el almacenamiento de recuerdos recientes. Los dos hipocampos (uno por hemisferio cerebral) se encargan, entre otras tareas, de transferir información novedosa a la memoria a largo plazo. Si nos extirpan estas estructuras en forma de caballito de mar o si quedan dañadas a causa de un tumor, preservamos la mayoría de los conocimientos anteriores al incidente, pero somos incapaces de crear memorias recientes (amnesia anterógrada).
Perjudicial para el estado de ánimo Todavía no se conoce con detalle el funcionamiento de la consolidación de la memoria en el hipocampo, aunque existen indicios de que la denominada neurogénesis en el hipocampo del
La cuna de las neuronas nuevas En el cerebro humano, concretamente en el giro dentado del hipocampo (área clave para la memoria), se generan neuronas incluso a la edad adulta. Se sospecha que el proceso de la neurogénesis también acontece en la región subventricular, desde donde las neuronas pueden llegar hasta los bulbos olfatorios. En 2014, se descubrieron neuronas nuevas en el putamen y en el núcleo caudado, estructuras que forman parte del cuerpo estriado. Todavía se desconoce de dónde proceden estas células.
Putamen
Zona subventricular
Giro dentado R E H C S I F
Bulbos olfatorios
K R S I D
21
Fecha de elaboración celular Las técnicas de neuroimagen no permiten, por el momento, observar directamente la neurogénesis en los humanos. Sin embargo, un antiguo método tomado de la guerra fría puede facilitar la tarea. Las pruebas nucleares de los años cincuenta del siglo pasado originaron un aumento súbito del contenido de carbono 14 (C-14) atmosférico en todo el mundo, el cual, desde 1963, ha ido en descenso. A través de la alimentación, el C-14 se introduce en el cuerpo humano. Cada vez que se divide una célula, incluye en su ADN una concentración de C- 14, igual a la que existe en el entorno en el momento de la división. De esta forma, cada célula transmite a sus células hijas una fecha de elaboración, la cual, más tarde, permitirá conocer la edad de las neuronas en cerebros postmórtem. En 2014, un grupo dirigido por el neurobiólogo Jonas Frisén, del Instituto Karolinska, demostró mediante este método la existencia de neuronas neoformadas en el cuerpo estriado de un cerebro humano. La hipótesis de que estas células proceden de la zona subventricular, así como la función que desempeñan, son temas que todavía deben investigarse. El cuerpo estriado interviene en la coordinación de los movimien-
220 ) s a v i 200 t a l e r s e d 180 a d i
Tratado de prohibición parcial de ensayos nucleares de 10 de octubre de 1963
Wellington (Nueva Zelanda) Vermuntsee (Austria) Nivel normal
) n ó i s o l p x e ( O C I L B Ú P O I N I M O D / Y V E L S E L R A H C ; ) a c i f á r g ( O C I L B Ú P O I N I M O D / O N O M O N A K O H
n u ( 160 4 1 C e d 140 o d i n e t n 120 o C
100
1945 1950
1955
1960
1965
1970
1975
1980
1985
1990
1995
2000
Año
MARCADOR RADIACTIVO Las pruebas nucleares en la superficie terrestre provocaron, desde 1955, un brusco aumento de los niveles atmosféricos del isótopo radiactivo del carbono, C- 14. Con el tratado de Moscú de 1963, por el cual se suspendían estos ensayos, empezaron a descender estos niveles.
tos, pero también forma parte del sistema cerebral de recompensa. El descubrimiento de Frisén despierta esperanzas de encontrar nuevos planteamientos terapéuticos para trastornos que cursan con una progresiva destrucción del estriado, entre ellas, la enfer-
adulto participa de manera decisiva. Ratones en los que se interrumpió este proceso mediante una radiación con rayos X o la administración de medicamentos presentaban dificultades de aprendizaje en los test de memorización. Además de intervenir en el aprendizaje, el hipocampo parece involucrado en la regulación de nuestro estado de ánimo. Con este fin utiliza las neuronas recién formadas. En 2013, un grupo dirigido por Nuno Sousa, de la Universidad de Braga, demostró que ratas a las que se había bloqueado el proceso de neurogénesis presentaban síntomas típicos de depresión: perdían el interés por el agua azucarada y, en comparación con sus congéneres sanos, cejaban antes en el intento de salvar la vida en el laberinto de Morris.
medad de Huntington. La neurogénesis en esta área cerebral puede abrir caminos para el tratamiento del trastorno de déficit de atención e hiperactividad o de las adiciones. (Cell, vol. 153, págs. 1219-1227, 2013; Cell, vol. 156, págs. 1072-1083, 2014)
Otro hallazgo confirma la relación entre la disminución de la neurogénesis y la depresión: los animales con un cerebro que no origina células nerviosas nuevas no responden a algunos antidepresivos. Estos fármacos provocan un efecto estimulante en el estado de ánimo al favorecer la producción neuronal. Ello podría explicar por qué muchos antidepresivos actúan al cabo de dos a cuatro semanas de su ingesta, tiempo necesario para que las neuronas nuevas se diferencien y entren en funcionamiento. Todavía no existe unanimidad entre los científicos sobre si las alteraciones en la neurogénesis constituyen una causa o un síntoma en ciertos trastornos psíquicos. Por otra parte, no solo importa la cantidad de neuronas que se originan, 22
NEUROCIENCIA
D Z O V M G / K C O T S I
ATRACTIVO Y BUENO Quien se alimenta de forma sana y variada puede renunciar a la comida funcional.
Recetas para las células grises Sin excesos y, sobre todo, la alimentación correcta. Este escueto enunciado resume la receta para alimentar a las neuronas ( ) de manera adecuada. Los efectos de los distintos componentes de los alimentos se investigan en modelos animales. Las fle chas marcadas con un asterisco (*) indican efectos que se han comprobado también en humanos.
Neurogénesis
Aprendizaje y memoria
Mejoría de síntomas de depresión
Reducción de calorías
*
Ayuno intermitente
*
Ácidos grasos omega 3
*
Flavonoides
*
Curcumina
*
Resveratrol
Alimentación rica en grasas y azúcares
( Journal of Neurochemistry , vol. 80, págs. 539-547, 2002; PloS One, vol. 6, e16581, 2011; Proceedings of the National Academy of Sciences USA , vol. 106, págs. 1255-1260, 2009; Age, vol. 34, págs. 917-933, 2012; Proceedings of the National Academy of Sciences USA , vol. 106, págs. 11.370-11.375, 2009; Australian and Neo Zealand Journal of Psychiatry , vol. 42, págs. 192-198, 2008; PLoS One, vol. 8, e63535, 2013; PLoS One, vol. 7, e31211, 2012; American Journal of Epidemiology , vol. 164, págs. 898-906, 2006; International Journal of Developmental Neuroscience , vol. 31, págs. 580-858, 2013; Journal of Nutritional Biochemistry , vol. 22, págs. 1150-1159, 2011; British Medical Bulletin, vol. 103, págs. 89-114, 2012)
23
sino, y sobre todo, cuántas de ellas sobreviven a largo plazo y se incorporan de forma activa a la red funcional del hipocampo. La mayoría de las células nerviosas recientes mueren poco después de su formación.
Estimular el crecimiento neuronal La formación de neuronas nuevas se halla sujeta a complejos mecanismos reguladores que dependen de sustancias estimuladoras del crecimiento, neurotransmisores y hormonas, por lo que existen muchos puntos a través de los que se puede estimular o frenar el proceso. Por múltiples vías pueden incidir factores, tanto genéticos como ambientales, que influyan en el crecimiento de las neuronas. Thuret se muestra convencida de que el estilo de vida influye en la neurogénesis, lo cual conlleva una serie de efectos positivos. Si bien la actividad de las neuronas neoformadas se circunscribe al hipocampo, explica la neuróloga, este parece actuar como centro nervioso en algunos procesos cerebrales. La alimentación podría desempeñar un papel importante. Los nutrientes, la composición global de los alimentos e incluso la frecuencia de las comidas cumplen aquí una función. En 2002, el grupo dirigido por Mark Mattson en el Instituto Nacional sobre el Envejecimiento de Baltimore comprobó en animales, ratones entre ellos, que una reducción estricta en el aporte calórico de su alimentación habitual no solo les prolongaba la vida; también estimulaba la producción de neuronas nuevas.
En 2009, Agnes Flöel, de la Universidad de Münster, junto con sus colaboradores, se planteó la posibilidad de que la reducción en la ingesta de alimento podría influir asimismo sobre la capacidad cognitiva de los humanos. Durante tres meses sometieron a un grupo de personas de edad avanzada a una dieta que contenía, aproximadamente, un tercio de las calorías que ingerían a diario. Una vez pasado el período de tiempo establecido, observaron que los probandos que habían seguido el régimen obtenían, por término medio, mejores resultados en los test de memoria que los participantes del grupo de control (sin límites para comer). Desde una perspectiva evolutiva, los resultados encajan con que en épocas de hambruna, los humanos necesitaban ser particularmente hábiles para encontrar alimento. ¿Se debe ayunar para aumentar las facultades mentales? Thuret espera descubrir una alternativa menos severa. Aunque sus ratones recibían alimento cada dos días, en esas ocasiones podían comer lo suficiente, de modo que el número total de calorías que ingerían solo era un poco inferior al habitual; por ese motivo apenas perdieron peso. Este «ayuno intermitente» también estimulaba el crecimiento neuronal. Thuret sospecha que el mero aumento del tiempo entre comidas influye en la regulación de ciertos genes responsables de la producción de neuronas nuevas. La elección de alimentos puede favorecer la neurogénesis. Los ácidos grasos omega 3 resultan muy prometedores en este sentido. Según se ha constatado en ratones, estas sustancias favorecen
Estrés y neurogénesis La corticosterona, hormona del estrés en los roedores y que equivale al cortisol humano, frena la neurogénesis en las ratas. Por el contrario, la formación de neuronas nuevas atenúa las consecuencias lesivas del estrés. Según reportaron investigadores de los Institutos Nacionales para la Salud Mental de Estados Unidos, los ratones en los que se había bloqueado el proceso de neurogénesis en el hipocampo se recuperaron peor de las experiencias estresantes y presentaban una mayor tendencia a desarrollar síntomas de depresión. (Nature, vol. 476, pág. 458-461, 2011)
Comida funcional: ¿maldición o bendición? La industria alimentaria se enfrenta a dos estrategias publicitarias contrapuestas: por un lado, los alimentos se enriquecen con azúcar, sal, ácidos grasos insaturados y sustancias artificiales aromatizantes. De esta forma, las empresas consiguen, a un coste reducido, despertar en nosotros el mismo apetito que sentían nuestros antepasados primitivos ávidos de calorías. Por otro lado, los publicitarios intentan aprovechar la tendencia moderna a la optimización personal: solo quienes compren alimentos que
proporcionan ventajas adicionales estarán en forma, serán más listos y se mantendrán jóvenes. Frente a la creciente tendencia de ofrecer comida funcional, el Parlamento Europeo reaccionó: limitó el uso de técnicas publicitarias relacionadas con la salud. Desde 2012, la industria alimentaria solo puede exponer en sus anuncios los beneficios que proporcionan sustancias incluidas en un registro autorizado por la Unión Europea.
24
En un futuro, deberá prohibirse la calificación de «saludable» en los alimentos que, en su composición total, contengan alguna sustancia dañina para la salud. Por el momento, el simple hecho de que una golosina esté enriquecida con vitamina C permite que se anuncie como un dulce valioso para proteger el sistema inmunitario. (Registro de la Unión Europea relativo a la información sobre el valor nutritivo y los efec tos relacionados con la salud de los alimentos: ec.europa.eu/nuhclaims )
NEUROCIENCIA
El laberinto acuático de Morris En 1984, Richard Morris, de la Universidad de Saint Andrews, desarrolló una herramienta para medir la capacidad de aprendizaje en ratas y ratones. La prueba consiste en lo siguiente: se introduce al animal en un depósito redondo lleno de agua tintada, de manera que la superficie no le permite ver dónde se esconde una pequeña plataforma en la que apoyarse. En cuanto el roedor logra subirse a la «isla salvadora», desaparece su estrés. Después de un par de ensayos, aprende a localizar la plataforma. ( Journal of Neuroscience Methods, vol. 11, págs. 47-60, 1984)
K I F A R G E K S U B / T S I E G D N U N R I H E G
el crecimiento de las neuronas hipocampales. El 60 por ciento de la masa seca cerebral es grasa, y gran parte de esta la componen el ácido eicosapentanoico (AEP) y el docosahexaenoico (ADH). Para que puedan formarse células nuevas debe garantizarse un aporte adecuado de dichos ácidos grasos.
El pescado levanta el ánimo Con el objetivo de investigar los beneficios que aportan los ácidos grasos a la capacidad cognitiva, en 2004 investigadores de la Universidad Harvard aislaron un gen ( fat 1 ) del gusano Caenorhabditis elegans y lo introdujeron en ratones, de manera que estos últimos producían ácidos grasos omega 3 por sí mismos. Comprobaron que el cerebro de los múridos transgénicos generaba un número mayor de neuronas en comparación con los individuos normales; además, su rendimiento en los test de memoria (el laberinto acuático de Morris) era superior a la media. AEP y ADH se hallan, sobre todo, en la grasa de los peces. Aunque los aceites vegetales contienen ácido linolénico α (ALA), nuestro organismo solo es capaz de transformar una pequeña proporción de este ácido en AEP y ADH. Por ello, los investigadores recomiendan consumir pescado azul (salmón o anchoas, entre otros), rico en omega 3, con regularidad. 25
La grasa del pescado también resulta esencial para el estado de ánimo. Muestra de ello es que algunos trastornos psíquicos cursan con una alteración del metabolismo de los omega 3. Los pacientes con depresión presentan con frecuencia un nivel de omega 3 en sangre bajo. Mehdi Tehrani-Doost, de la Universidad de Teherán, y sus colaboradores descubrieron en 2008 que las personas depresivas que tomaban preparados con AEP durante ocho semanas manifestaban una mejoría en sus síntomas similar a la que experimentaban con un antidepresivo tradicional (como la fluoxetina, de nombre comercial, Prozac). Algunos investigadores han informado que los ácidos grasos omega 3 consiguen resultados positivos en trastornos tan diversos como el déficit de atención por hiperactividad, la esquizofrenia y la enfermedad de Alzheimer. Sin embargo, estos hallazgos suscitan controversia, pues no se han podido replicar los resultados. Además, en cuadros clínicos tan complejos rara vez existe una relación causa-efecto sencilla. En la sangre de los sujetos con depresión, por ejemplo, se encuentran abundantes citoquinas 1-b, las cuales son proinflamatorias y frenan la formación de neuronas nuevas. En conclusión, los ácidos grasos omega 3 suponen solo una pieza de las muchas que componen este rompecabezas.
El curry beneficia la memoria Junto a los aceites de pescado, los polifenoles centran la atención de los investigadores de la neurogénesis. Este grupo de sustancias forman parte de componentes vegetales secundarios y contiene diversos compuestos químicos que producen las plantas con el fin de proteger sus células de factores ambientales perjudiciales (la radiación ultravioleta, los radicales libres, entre otros). Según se ha visto, la curcumina, uno de los componentes principales del curry, estimula en las ratas la producción de neuronas recientes y puede atenuar los síntomas de estrés en estados de miedo y depresión. En 2006, el neurobiólogo Tze-Pin Ng y sus colaboradores de la Universidad de Singapur pidieron a más de mil personas mayores que llevaran a cabo unas pruebas de memoria y que contestaran a unas preguntas sobre su consumo de curry. Hallaron que los participantes que habían ingerido curry al menos una vez en los últimos seis meses obtenían en el Examen Mínimo de Estado Mental una media de 25 puntos. La puntuación de aquellos que no habían tomado esa especia se situaba en torno a los 23. Esta prueba, que se emplea sobre todo para el diagnóstico de la enfermedad de Alzheimer, contempla una puntuación máxima de 30 puntos. Un resultado inferior a 20 revela la posibilidad de una demencia moderada. También los polifenoles parecen favorecer el crecimiento de las neuronas cerebrales mediante el estímulo de determinados neurotransmisores fisiológicos. En 2011, un grupo liderado por Kenji Okajima, de la Universidad de Nagoya, constató en ratones que el resveratrol (sustancia que se encuentra en elevadas concentraciones en el vino tinto) favorecía un aumento en la producción del factor de crecimiento semejante a la insulina de tipo 1 (IGF-1); ello estimulaba, a su vez, la neurogénesis en el hipocampo de animales. Con todo, el hallazgo no debe entenderse como una invitación al consumo de bebidas alcohólicas. Según demostró en 2012 el grupo de Tracy Shors, de la Universidad Rutgers, el alcohol perjudica la producción de neuronas. Los flavonoides constituyen un subgrupo de polifenoles. Se encuentran, sobre todo, en las frutas de color intenso, como los arándanos. En 2013, el bioquímico Jeremy Spencer, de la Universidad de Reading, junto con sus colaboradores, demostró que la administración de polvo de aránda-
nos producía en ratones un aumento del factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF, por sus siglas en inglés) en el hipocampo. Ese fenómeno estimulaba, a su vez, el crecimiento de neuronas. En los test de memoria, estos roedores alcanzaron resultados un 30 por ciento superiores a los de los congéneres que habían recibido la alimentación habitual.
Chocolate para las neuronas El té y el cacao son ricos en flavonoides. Por tanto, la definición del chocolate como «alimento para el cerebro» no es del todo errónea, aunque cabe considerar algunas precisiones. En primer lugar, el enunciado solo resulta válido para el chocolate negro. Este, por su elevado aporte en calorías y alto contenido en grasas y azúcares, debe consumirse con moderación. Incluso en personas con un peso corporal normal, una dieta rica en grasas y azúcares puede alterar los mecanismos de regulación de la neurogénesis. ¿Es aconsejable estimular las células grises con complementos alimenticios? «Todo se encuentra en los alimentos, ¿qué necesidad tenemos de recurrir a las pastillas?», se pregunta Thuret. En su casa, las frutas, las verduras frescas y el pescado sustituyen a las píldoras. No obstante, la frontera entre la alimentación y la medicina se torna cada vez más fina. Desde hace tiempo la industria alimentaria enriquece sus productos con sustancias que, supuestamente, desempeñan efectos médicos. Con todo, la opción más segura para beneficiar a nuestras neuronas consiste en seguir una alimentación equilibrada que contenga frutas, legumbres y pescado graso. Ahora bien, las personas que optimizan su dieta alimentaria pero se pasan el día entre el estrés laboral y el sedentarismo hogareño actúan con la misma lógica que el obeso que come grandes cantidades de patatas fritas y bebe refrescos sin azúcar. Thurin aconseja: «Si no puedes evitar el estrés, al menos no vayas a restaurantes de comida rápida. Al fin y al cabo, en nuestras manos está lo que comemos».
Para saber más The role of dietary polyphenols on adult hippocampal neurogenesis: Molecular mechanisms and behavioural effects on depression and anxiety. G. P. Dias et al. en Oxidative Medicine and Cellular Longevity , art. 541.971, 2012. Nutrition, adult hippocampal neurogenesis and mental health. M. S. A. Zainuddin y S. Thuret en British Mental Bulletin, vol. 103, págs. 89-114, 2012. Effects of diet on brain plasticity in animal and human studies: Mind the gap. T. Murphy et al. en Neural Plasticity , art. 563.160, 2014.
En nuestro archivo Curcumina, ¿una especia sanadora? Gary Stix en IyC , abril de 2007. Estimulación de la regeneración cerebral. Benedikt Berninger y Magdalena Götz en MyC n.o 41, 2010. Los ácidos grasos y la salud. Jean-Michel Lecerf y Sylivie Vancassel en IyC , abril de 2012.
Masha Elbers es periodista científica
y filóloga.
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Alimento para la psique. Stefanie Reinberger en MyC n.o 61, 2013.
Neurogénesis en adultos Los antidepresivos estimulan la síntesis de neurotransmisores cerebrales que tienen por misión mejorar el estado de ánimo. Podrían convertirse, además, en simiente de nuevas neuronas
L
as depresiones no dejan de multiplicarse. De acuerdo con las estadísticas, la melancolía patológica afecta a uno de cada diez individuos al menos una vez a lo largo de su vida. El desencadenante acostumbra ser una situación vital desgraciada, una enfermedad grave e incluso un estrés persistente. Cuando no se aprecia una causa externa, hablamos de depresión endógena. Según la neurobiología, el cerebro de los sujetos depresivos tiene un décit en hormonas monoaminas: dopamina, noradrenalina y, sobre todo, serotonina. Estos neurotransmisores regulan nuestro estado emocional. Si se deteriora su funcionamiento, pueden entrar en acción una serie de antidepresivos, como el uoxetín o el sertralín, remontando el estado de ánimo. Todo esto es sabido. Siguen abiertas, sin embargo, algunas incógnitas en relación con el mecanismo de operación de los antidepresivos: ¿por qué sólo surten efecto, en la mayoría de los casos, después de haber transcurrido entre tres y seis semanas desde la instauración de dicha terapia medicamentosa? Quizás, al menos eso sospechan algunos, el efecto de los antidepresivos se deba a que originen otros cambios, a más largo plazo, en nuestro cerebro. ¿De qué cambios hablan? Las depresiones pueden ocasionar la reducción de determinadas regiones cerebrales. Los primeros resultados a este respecto los proporcionó el grupo dirigido por Eberhard Fuchs, del Centro de Primates de Göttingen, que estudió los tupayas o musarañas arborícolas. Estos animales “depresivos”, que son pasivos, tienen muy escasos estímulos y apenas comen, presentan reducido el tamaño del hipocampo, el “conmutador” de los procesos relacio-
nados con el aprendizaje y la memoria. Los investigadores detuvieron el proceso de atroa mediante la administración de antidepresivos. Algo semejante se ha observado en humanos. Yvette Scheline, de la Universidad de Washington en St. Louis, investigó el hipocampo de 38 mujeres con depresiones crónicas; esa estructura interviene también en los procesos memorísticos en los primates humanos. Scheline descubrió que las pacientes que habían estado tomando durante largo tiempo psicofármacos contra las depresiones mostraban un hipocampo menos empequeñecido que las personas que ingerían las píldoras desde hacía poco tiempo. Todo señala, pues, hacia un mecanismo de protección del tejido nervioso por parte del medicamento. ¿Habría que atribuir a la atroa del hipocampo la necrosis de determinadas células que se produce en la depresión? ¿Pueden los antidepresivos estimular la neoformación de células o neurogénesis? Eberhard Fuchs y Elizabeth Gould, ésta de la Universidad Princeton, con sus colaboradores, demostraron, a nales del decenio pasado, que los monos sometidos a condiciones de estrés psicosocial, durante mucho tiempo y de forma continuada, generaban menos células nerviosas. El grupo de Fuchs demostraría, además, en ensayos con tupayas, que en los animales estresados los medicamentos aumentaban la tasa de neurogénesis. Pero no faltan resultados en el sentido contrario. Fritz Henn, del Instituto Central para la Salud Mental de Mannheim, comprobó, en ensayos con ratas, que no había relación alguna entre la tasa de neu rogénesis cerebral y los cambios de estado
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de ánimo en los múridos. Elizabeth Gould opinaba, por su parte, que la neurogénesis es sólo un efecto colateral de la medicación, a modo de convidados de piedra. Así las cosas, el grupo de René Hem y Luca Santarelli, de la Universidad de Columbia, acaba de publicar unos resultados que relacionan de forma directa el efecto sobre los sentimientos y el incremento de las células nerviosas. Los investigadores comenzaron por someter a los ratones a condiciones de estrés: les obligaron a buscar la comida bajo un vigoroso haz de luz, pese a la aversión que sienten estos roedores a la luz intensa. Cuanto más angustiados se sentían ante esta imposición, tanto más tiempo necesitaban para obtener los alimentos. De forma simultánea, se les administraron antidepresivos corrientes durante varias semanas. Tras cuatro semanas de ingesta de píldoras, los ratones tratados con antidepresivos necesitaron un tercio menos de tiempo para conseguir su comida que los otros ratones, también estresados si bien no habían recibido tratamiento antidepresivo alguno. Simultáneamente, en el grupo tratado con psicofármacos la tasa de neurogénesis fue un 60 por ciento mayor que en el que no recibió tratamiento. A otro grupo de control aparte de ratones estresados se les administró también el medicamento antidepresivo, aunque sólo durante cinco días. En ellos no se manifestó ningún cambio, ni en el comportamiento ni en la tasa de neurogénesis.
¿Agentes causales? Parece cada vez más seguro que la circunstancia de que las nuevas células nerviosas sean unos meros espectadores invitados o, por el contrario, desempeñen el papel
M I N A G I S
CELULAS Y PILDORAS. ¿Producen los psicofármacos retoños celulares en el cerebro?
de auténticos agentes causales en la curación del estrés en estos animales está en dependencia directa de la duración del tratamiento antidepresivo. Así se explicaría por qué en el caso de pacientes humanos sólo se muestran los efectos beneciosos tras varias semanas de terapia. ¿Deben su ecacia los antidepresivos a que promueven la aparición de nuevas neuronas? Si la respuesta es armativa, resulta lógico que los efectos aparezcan después de transcurrido algún tiempo, pues las neuronas se forman a través de varios pasos a partir de las células troncales. Sabido es que estas células madre precursoras se encuentran, indiferenciadas, en ciertas regiones cerebrales; en función de las necesidades, dan lugar a nuevas neuronas mediante división celular. Por sí solo, esto no demuestra que las nuevas células nerviosas desempeñen una función determinante en las enfermedades del ánimo. Para demostrar ese extremo, los investigadores hubieron de acometer nuevos experimentos. Bloquearon la neurogénesis, suprimiendo en el hipocampo
de los ratones, mediante la aplicación de rayos X, los precursores celulares de las nuevas neuronas. Volvieron a colocar a los roedores bajo las condiciones estresantes y les administraron antidepresivos. Y tuvieron éxito. Ahora los animales de laboratorio no sólo no perdieron su pavor ante la luz, sino que continuaron angustiados durante todos los meses del tratamiento. Se demostraba, pues, que la formación de nuevas células nerviosas era directamente responsable de la mejora de los síntomas depresivos. Sin la neurogénesis, los fármacos no parecen ejercer efecto alguno.
La memoria y el gobierno de los sentimientos Para Hem el nivel de neurotransmisores —realzado con el uso de psicofármacos— promueve la neurogénesis en el hipocampo, aunque no pueda establecerse todavía el mecanismo de acción de tales agentes en relación con la neurogénesis. En cualquier caso, el hipocampo sí
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parece intervenir en los trastornos del sentimiento en los animales: al bloquear en el ensayo la neurogénesis de otras regiones cerebrales de los ratones, los antidepresivos seguían operando. En breve, el hipocampo no sólo se ocuparía del aprendizaje y de la memoria, sino que desempeñaría, además, una importante tarea en el control de los sentimientos.
HUBERTUS BREUER y ANNETTE LESSMÖLLMANN
Bibliografía complementaria REQUIREMENT OF HIPPOCAMPAL NEUROGENESIS FOR THE BEHAVIORAL EFFECTS OF ANTIDEPRESSANTS. L. Santarelli, R. Hem et al. en Science , vol. 301, págs. 805-809; 2003. UNTREATED D EPRESSION AND H IPPOCAMPAL VOLUME LOSS. Y. Sheline en American Journal of Psychiatry , vol. 160, págs. 1516-1518; 2003.
NEUROCIENCIA
MÁS
neuronas MENOS
ansiedad El cerebro adulto genera neuronas todos los días. El descubrimiento de que las células nuevas nos ayudan a distinguir un recuerdo de otro podría dar lugar a nuevos tratamientos contra los trastornos de ansiedad Mazen A. Kheirbek y René Hen
EN SÍNTESIS
Para que los recuerdos no se mezclen, el cerebro debe codicr ls crcterístics de los sucesos y situciones de ner que puedn distinguirse unos de otros. Este proceso se conoce coo seprción de ptrones.
La separación de patrones perite diferencir situciones peligross de otrs siilres que no conllevn ningún ries go. Ls persons con en est cpcidd lterd pueden ser propenss sufrir trstornos de nsiedd.
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El proceso tiene lugar en un de ls dos regiones del cerebro donde se genern neurons lo lrgo de tod l vid. Ests céluls indurs precen ser fundentles pr l seprción de ptrones.
Las intervenciones que uenten el núero de céluls nuevs podrín regulr el estdo de ánio y quizá trtr ptologís coo el trstorno por estrés postruático.
S H C U F S A M O H T
Octubre 2014, InvestigacionyCiencia.es 79
Mazen A. Kheirbek es profesor de neurobiología clínica y psiquiatría en la Unive rsidad de Colu mbia e investigado r en el Instituto Psiquiátrico del Estado de Nueva York. René Hen es catedrático de psiquiatría, neurociencia y farmacología
en la Universidad de Columbia y director de la división de neurociencia integrativa del departamento de psiquiatría del Instituto Psiquiátrico del Estado de Nueva York. Los autores han trabajado juntos en el estudio del papel del giro dentado (y sus neuronas recién formadas) en la memoria y el estado de ánimo desde 2009.
L
nas nuevas ha constituido durante siglos un principio fundamental de la neurobiología. Incluso Santiago Ramón y Cajal, creador de la neurociencia moderna a nales del siglo , declaró imposible tal renovación. Tras décadas de meticulosa observación e ilustración de la arquitectura microscópica de las neuronas y sus conexiones, el cientíco llegó a la conclusión de que en el cerebro adulto «las vías nerviosas son algo jo, acabado, inmutable. Todo puede morir, nada renacer».
Así que cuando Joseph Altman, por aquel entonces en el Instituto de Tecnología de Massachusetts (MIT), publicó una serie de artículos en los años sesenta del siglo en los que demostraba la formación de neuronas en el cerebro de cobayas adultas, fue en gran parte ignorado. Tal actitud no sorprendió, dado que, desde un punto de vista lógico, añadir nuevas neuronas a un cerebro completamente desarrollado tendría consecuencias desastrosas. Después de todo, si el órgano almacena información en redes de conexiones neurales, insertar de manera aleatoria células inexpertas en esas redes podría anular nuestra capacidad para codicar y recuperar la información y, en consecuencia, podría alterar nuestros recuerdos. Pero la lógica no está a la altura de los resultados experimentales, y en los años noventa comenzaron a llegar más datos. Se aportaron pruebas de que en los cerebros adultos de ratones, monos e incluso humanos seguían formándose neuronas, a lo largo de la vida. En concreto, en dos regiones: una implicada en la olfacción y la otra, el hipocampo, en el aprendizaje, la memoria y las emociones. Desde entonces, los investigadores se han preguntado sobre la función de esas neuronas recién nacidas. Aunque todavía no está claro su papel en el sistema olfativo, se han comenzado a desvelar sus secretos en el hipocampo. Los trabajos de nuestro grupo, entre otros, indican que tales células ayudarían a registrar los recuerdos para que se les identique como únicos y se evite confundirlos con los posteriores. Este conocimiento podría dar pie al desarrollo de estrategias novedosas para tratar varios trastornos de ansiedad, como el trastorno por estrés postraumático (TEPT), dado que quienes lo sufren tienen dicultades en distinguir las situaciones peligrosas de las inocuas.
MEMORIA ENGAÑOSA La memoria consiste en recordar y también en registrar. La mayoría de las veces es este último proceso el que más fascina, en el que un rec uerdo vívido puede ser evocado por una simple visión, olor o sabor. El sabor de un bizcocho sumergido en una
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taza de té transportó de inmediato al narrador de En busca del tiempo perdido, de Marcel Proust, a las mañanas de domingo de su infancia: En cuanto reconocí el sabor del pedazo de magdalena mojado en tila que mi tía me daba... la vieja casa gris con fachada a la calle, donde estaba su cuarto, vino como una decoración de teatro a ajustarse al pabelloncito del jardín...; así ahora... Combray entero y sus alrededores, todo eso, pueblo y jardines, que va tomando forma y consistencia, sale de mi taza de té. La capacidad de las señales sensoriales para evocar una experiencia previa, proceso conocido como terminación de patrones, es una de las funciones más importantes del hipocampo. Sin embargo, antes de poder recuperar un recuerdo, debe jarse adecuadamente. Rememorar los detalles de un suceso de modo que podamos distinguirlo de otros, lo que se denomina separación de patrones, constituye la otra función básica del hipocampo. Gracias a esta capacidad, que parece estar asociada a la producción de nuevas neuronas, podemos (en la mayoría de los casos) recordar dónde aparcamos el coche esta mañana, a diferencia de ayer o la semana pasada. Esta distinción resulta fundamental no solo para mantener ordenados los recuerdos, sino también para guiar nuestros actos (como dirigirnos al lugar donde pensamos haber visto por última vez nuestro coche). A diferencia de la terminación de patrones, que parece concentrarse en una región del hipocampo llamada CA3, la separación de patrones ocurre en una estructura cuneiforme conocida como giro dentado. Decidimos estudiar el papel de las neuronas nuevas en la distinción de recuerdos en parte porque tales células aparecen justo en esta estructura. En esta zona del hipocampo las células madre neurales (las progenitoras de las neuronas nuevas) se hallan empaquetadas en una na capa, la zona subgranular. Las células recién formadas migran desde allí hacia el resto del giro
dentado, donde se integran en los circuitos neurales existentes. En ratones, las células nuevas pueden representar hasta el 10 por ciento de las neuronas del giro dentado. Y un estudio reciente que empleó dataciones de carbono para estimar el momento en que se originaban ha demostrado que los humanos continuamos formando neuronas en el hipocampo hasta bien entrada la vejez, con una frecuencia constante de unas 1400 al día.
ANSIEDAD POR SEPARACIÓN Para comprobar si las neuronas nuevas participan en la separación de patrones, en 2009 iniciamos algunos estudios con ratones. En primer lugar, inhibimos la neurogénes is con el n de eliminar las neuronas jóvenes e inmaduras, o bien promovimos la supervivencia de estas células para aumentar su número. Examinamos entonces si tales manipulaciones afectaban a la capacidad de los animales experimentales para diferenciar entre situaciones semejantes. Como muchos investigadores del comportamiento, usamos un tipo de condicionamiento desarrollado por el siólogo ruso Iván Pávlov en los primeros años del siglo . Pávlov se dio cuenta de que si hacía sonar una campana cuando daba de comer a sus perros, los animales asociaban el sonido con la comida y comenzaban a salivar al oír el repiqueteo de la campana. Durante los últimos cien años se ha utilizado ampliamente esta sencilla forma de aprendizaje para estudiar las bases neurales de la memoria. En nuestros experimentos, en lugar de hacer sonar una campana para anunciar la llegada de la comida, entrenamos a los ratones a anticipar una suave descarga eléctrica en sus pies cuando se los sacaba de la jaula y se los introducía en una caja desconocida. Tras varias e xposiciones, un animal aprende a asociar el nuevo entorno con la descarga, de modo que cada vez que se le sitúa en este recinto, se quedará paralizado por el miedo. A continuación, con el n de estudiar la separación de patrones en los ratones, los introdujimos en una caja muy similar a la primera, aunque no exactamente igual. Si la caja de la descarga era cuadrada con muros plateados, iluminación azul y olor a anís, la nueva poseía la misma f orma y color pero un aroma de plátano o limón. Al principio los animales mostraban miedo. Sin embargo, cuando no llegaba ninguna descarga, aprendían pronto a diferenciar ambas situaciones: permanecían inmóviles en la caja de descarga pero relajados en la versión ligeramente distinta. Pensamos que si la producción de neuronas nuevas resultaba fundamental para la separación de patrones, la inhibición de la neurogénesis en el giro dentado de un animal alteraría su aptitud para distinguir una situación de otra. Y así lo comprobamos. Los múridos sin neuronas nuevas se volvían muy asustadizos, reaccionando con miedo en ambos entornos incluso después de ocupar varias veces seguidas la caja inofensiva. Incapacitados para la separación de patrones, los animales generalizaban el miedo de la localización inicial, con lo que la ansiedad apare-
cía en cualquier lugar que se asemejara al de la experiencia desagradable. Por otro lado, es posible aumentar el número de neuronas nuevas en el giro dentado del ratón mediante la eliminación de un gen que promueve la muerte de neuronas jóvenes innecesarias. Los animales resultantes, que presentan un giro dentado más grueso, diferencian mejor entre la caja de la descarga y l a que se l e p arece, y p ronto se e ncuentran cómodos en el recinto que ha demostrado ser seguro. Estas observaciones conrman que las neuronas recién formadas están implicadas en la codicación y discriminación entre recuerdos relaciona dos pero distintos. Otros laboratorios han obtenido resultados similares. In vestigadores liderados por Fred. H. Gage, del Instituto Salk de Estudios Biológicos, cuyo trabajo dio pie a la expansión de los estudios sobre neurogénesis en los años noventa, y por Timothy Bussey, de la Universidad de Cambridge, han revelado que la eliminación de nuevas neuronas en el cerebro de ratones adultos disminuye su capacidad para distinguir objetos próximos entre sí (evaluada según su aptitud para elegir el brazo correcto en un laberinto o tocar con el hocico la imagen correcta en una pantalla de ordenador). El laboratorio de Bussey ha demostrado, además, que la potenciación de la neurogénesis mejora los resultados del animal en la prueba de tocar la pantalla. De igual modo, mediante un protocolo de condicionamiento similar al nuestro, Susumu Tonegawa y sus colaboradores del MIT han conrmado que los ratones sin neuronas nuevas son incapaces de distinguir entre situaciones peligrosas y seguras.
Algunos estudios sobre el antidepresivo Prozac apoyan la idea de que una deficiencia en la producción de nuevas neuronas puede exacerbar los trastornos de ansiedad
CUANDO MENOS ES MÁS
No se han realizado estudios en vol unt ari os hum ano s sobr e el efecto de inhibir o promover la generación de neuronas. Pero si la neurogénesis fuera importante para la separación de patrones en las personas, cabría esperar que la alteración de este proceso iría unida a algún tipo de perturbación detectable en la actividad del giro dentado, donde nacen y residen las neuronas nuevas. Mediante el empleo de la resonancia magnética funcional para medir la actividad neural, Michael Yassa, de la Universidad Johns Hopkins, y Craig Stark, de la Universidad de California en Irvine, demostraron que los individuos que presentaban dicultades en diferenciar elementos similares mostraban una elevada actividad en el giro dentado. Aunque el descubrimiento de hiperactividad, en lugar de una función reducida, parezca contradictorio, podría tener sentido. Si cada situación evocara una estimulación generalizada de las neuronas del giro dentado (pongamos por caso, 95 neuronas activadas en una población de 100), los recuerdos asociados se confundirían y no podrían discernirse. Por el contrario, el giro dentado acentúa las diferencias entre un suceso y el siguiente mediante la activación selectiva de subconjuntos de neuronas independientes, no solapantes. De este modo, el lugar donde hemos aparcado hoy activa unas 5 neuronas de las 100 del giro
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MECANISMO PROPUESTO
La función de las neuronas nuevas Las neuronas de nueva hornada en el giro dentado del cerebro (abajo) participan en la separación de patrones, la capacidad para distinguir entre experiencias parecidas. Los autores han propuesto una hipótesis para explicar la manera en que las neuronas nuevas contribuyen a la separación de patrones (a la derecha) y por qué su ausencia podría hacer que una persona confundiera una situación sin riesgo con otra atemorizante vivida en el pasado (más a la derecha), como sucede en el trastorno por estrés postraumático.
Giro dentado
Neurona silenciada
Percepción de un estímulo nuevo
Respuesta del giro dentado
Neuronas maduras (verde)
Neuronas nuevas ( azul)
Recuerdo de un estímulo parecido
Neuronas inhibidoras ( negro)
Señal inhibidora
Señal activadora
Estímulos sensoriales al giro dentado
Hipocampo
¿Cómo destacan las neuronas nuevas las diferencias entre experiencias? Las neuronas recientes podrían contribuir a la separación de patrones al codifcar mejor que las antiguas la información novedosa. Pero los autores proponen otro mecanismo: después de que los estímulos externos activen a la vez células nuevas y antiguas, las nue vas hacen que las ne uronas inhibidoras rep riman gran part e de la activ idad del giro dentado (tonos atenuados). Este efecto destaca con fuerza los detalles que diferencian la nueva experiencia ( amarillo ) de otra antigua similar ( rojo) que tal vez resultara siniestra.
dentado, mientras que la localización de ayer, hizo disparar otras 5 distintas. Hemos comenzado a conjeturar que las neuronas nuevas promoverían la separación de patrones al controlar la actividad global del giro dentado. A medida que maduran, parecen interaccionar preferentemente con neuronas inhibidoras. Cuando estas últimas se excitan, atenúan la actividad de otras células en el giro dentado. Tal conexión entre neuronas recién formadas y represión del giro dentado se reeja en estudios con ratones en los que se ha eliminado la neurogénesis. Estos animales, que carecen de neuronas recientes, exhiben una elevada actividad espontánea en el giro dentado, lo que hace pensar que este tipo de células son las responsables de regular la actividad neural general. Si la neurogénesis se halla realmente implicada en la separación de patrones en los humanos, este descubrimiento podría ayudar a entender mejor la causa de los trastornos de ansiedad como el TEPT. Los psicólogos han sospechado durante mucho
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tiempo que la generalización excesiva de un recuerdo contribuye a los trastornos de ansiedad, marcados por una respuesta de miedo exagerada y a veces incapacitante, incluso en situaciones que no presentan un riesgo inmediato. Esta reacción inapropiada puede deberse a una disminución en la capacidad para distinguir entre un trauma pasado y una situación inocua que presenta algunas similitudes con el suceso traumático. De este modo, si durante un picnic se oye un fuerte estallido, los individuos con una separación de patrones normal tal vez se asusten momentáneamente, pero pronto se darán cuenta de que el parque no es una zona de guerra y continuarán comiendo. En cambio, un veterano de g uerra con un a sep aración de p atrones alterada no podrá distinguir el petardeo de un coche del recuerdo del campo de batalla, lo que le puede provocar un ataque de pánico. Algunos experimentos han aportado pruebas sobre la posible conexión entre la separación de patrones anómala y los trastornos de ansiedad en humanos. Shmuel Lissek, de la Universidad de Minesota, y sus colaboradores han demostrado así que las
a p L
o t i m a t
en humanos. Mediante el examen de cerebros post mórtem donados, hemos determinado que los tratamientos con antidepresivos aumentan el número de células madre neurales (las progenitoras de las neuronas nuevas) en el giro dentado de pacientes con trastornos depresivos agudos. Todavía hay que determinar si la neurogénesis resulta necesaria para que estos medicamentos traten con ecacia la depresión y la ansiedad en humanos.
Actividad solapante en circuitos del giro dentado
ALIVIO DEL DOLOR
La percepción de una nueva experiencia se mezcla con los recuerdos del pasado
Sin neuronas nuevas reina la confusión Según la hipótesis de los autores, la ausencia de neuronas nuevas elimina el efecto de las células inhibidoras en el giro dentado. Ello provoca que un mayor número de células se activen en respuesta a los nuevos estímulos y a los recuerdos que estos evocan. Como resultado, las representaciones neurales de las experiencias se solapan en exceso y se confunde la percepción de ambos eventos.
Dado el creciente reconocimiento del papel del giro dentado (y sus neuronas recién formadas) en la separación de patrones y posiblemente en la ecacia de los antidepresivos, sospechamos que mucha gente que lidia con la depresión, el TEPT y el declive cognitivo asociado a la edad podría beneciarse de intervenciones que promuevan la neurogénesis en el cerebro adulto. Se ha comprobado que en los animales esta puede ser estimulada mediante ejercicio físico. De hecho, el descubrimiento de Cage de que los ratones adultos que corrían en una rueda giratoria presentaban un mayor número de neuronas hizo reavivar el interés en la neurogénesis a nales de los años noventa. Sin embargo, el ejercicio físico y los antidepresivos como el Prozac probablemente también inuyen en el comportamiento y la actividad neural de otros modos (por ejemplo, reforzando y aumentando el número de conexiones entre neuronas) distintos a los efectos sobre la neurogénesis. Una intervención más directa que favoreciera la aparición de neuronas nuevas ayudaría a corregir de manera especíca las deciencias en la separación de patrones que podrían de sencadenar el pánico en algunos casos de TEPT o trastornos de ansiedad. Una investigación reciente sobre sustancias que aumenten la neurogénesis en el giro dentado del ratón adulto ha señalado un candidato prometedor, llamado P7C3, que promueve la supervivencia de las neuronas recién nacidas. Junto con los estudios en los que demostramos reducir la ansiedad en ratones al inhibir la muerte de neuronas nuevas, este trabajo nos hace albergar esperanzas de que las estrategias farmacológicas novedosas que favorezcan la neurogénesis podrían ayudar a los que sufren ansiedad. Aunque Ramón y Cajal nunca imaginó que el cerebro adulto pudiera generar neuronas nuevas, quizá pensó en el potencial terapéutico del rejuvenecimiento neural. Tal y como observó en su libro de 1914 Degeneración y regene ración de l sis tema nervioso, «Toca a la ciencia del porvenir casar, si ello es posible, la ardua sentencia».
personas que padecen trastornos de pánico tienden a sobresaltarse cuando ven un objeto parecido a otro que han asociado a una ligera descarga eléctrica en la muñeca. Varios estudios sobre el antidepresivo Prozac apoyan la h ipótesis de que la producción insuciente de neuronas nuevas puede fomentar los trastornos de ansiedad. El fármaco alivia los síntomas tanto en animales como en humanos. Los ratones tratados están menos nerviosos y se muestran más atrevidos cuando se los introduce en un ambiente nuevo. Hemos observado que este mayor atrevimiento inducido depende por completo de las nuevas neuronas. Los tratamientos que frenan la formación de neuronas suprimen los efectos ansiolíticos del Prozac, unos resultados que publicamos en Science en 2003. Desde entonces, uno de nosotros (Hen), en un estudio realizado en colaboración con la Universidad de Columbia, ha demostrado que la neurogénesis es necesaria para que el Prozac alivie los comportamientos depresivos en macacos adultos. Estamos también comenzando a explorar el papel de las neuronas nuevas
PARA SABER MÁS
Increasing adult hippocampal neurogenesis is sufcient to improve pattern separation. a. Shy et l. en Nature , vol. 472, págs. 466-470, bril de 2011. Neurogenesis and generalization: A new approach to stratify and treat anxiety disorders. m. a. Kheirbek et l. en Nature Neuroscience, vol. 15, págs. 1613-1620, diciebre de 2012. Adult neurog enesi s in the mammali an hippoc ampus: Why th e dentat e gyrus? L. J. Drew, S. Fusi y R. Hen en Learning and Memory , vol. 20, n. o 12, págs. 710-729, diciebre de 2013. EN NUESTRO ARCHIVO
Regeneración de las células nerviosas e n adultos. Gerd Kepernn y Fred H. Gge en IyC , julio de 1999. Regeneración cerebral. Fred H. Gge en IyC , noviebre de 2003. Neurogénesis en adultos. H. Breuer y a. Lessöllnn en MyC n.o 14, 2005. Neurogénesis. Gerd Kepernn en MyC n.o 19, 2006.
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NEUROCIENCIA
NEUROGÉNESIS ¿Cómo
consigue el cerebro crear recuerdos novedosos sin saturarse? Los científicos buscan la respuesta en las células nerviosas más jóvenes
Neuronas nuevas para la memoria reciente WILLIAM SKAGGS
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urante largo tiempo, los científicos han considerado que nacemos con un número definitivo e inmutable de neuronas. Las pruebas que fundamentaban este dogma parecían sólidas: a principios del siglo ��, los neuroanatomistas, armados con su microscopio, detectaron neuronas inmaduras, pero solo en el ce rebro de fetos y embriones de mamíferos, nunca tras el nacimiento. Ahora sabemos que la realidad es más compleja. Mediante el marcaje radiactivo del ADN, los investigadores comenzaron a descubrir excepciones a la regla de que el cerebro adulto no genera neuronas. Hoy en día, se han hallado dos pequeñas regiones en las que la neurogénesis (nacimiento de neuronas) persiste durante toda la vida: el bulbo olfativo y el hipocampo. El primero forma parte del sistema de discriminación de olores. El segundo cumple una función mucho más amplia: almacena la memoria.
En ����, la noticia de que existían neuronas nacientes en el hipocampo humano adulto sorprendió a muchos investigadores. Aunque la producción de nuevas neuronas puede parecer útil, sus costes son posiblemente elevados. Después de todo, el espacio disponible en el cráneo es finito y las células recién llegadas podrían alterar las delicadas redes neurales que almacenan el conocimiento. En la actualidad, los científicos sospechan que las neuronas que nacen en el hipocampo ayudan al cerebro a crear y filtrar los millones de recuerdos que formamos a lo largo de la vida. Si esta hipótesis es cierta, la neurogénesis podría resolver el rompecabezas que ha desconcertado durante más de sesenta años a quienes investigan la memoria: ¿cómo consigue el cerebro guardar recuerdos de sucesos similares por separado? Estos descubrimientos podrían revelar a la larga por qué recordamos los episodios de nuestra vida y cómo el cerebro logra mantener la
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N N A M R E P M E K D R E G E D A Í S E T R O C
Las células madre hipocampales ( rojo) pueden generar neuronas nuevas. Las de la imagen pertenecen al hipocampo de un ratón.
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En síntesis: Extensión de la memoria
1
La neurogénesis (crecimiento de neuronas nuevas) en el cerebro adulto se produce en dos regiones: el hipocampo y el bulbo olfativo.
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Los investigadores sospechan que las neuronas nuevas del hipocampo facilitan el almacenamiento de los recuerdos y la separación de los mismos.
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Al parecer, las neuronas jóvenes ayudan a crear memorias nuevas; las viejas, en cambio, permiten recordar episodios anteriores.
facultad para registrar recuerdos a pesar de su inevitable junto de neuronas interconectadas. Por ejemplo, cada vedeterioro con el envejecimiento. rano nos vamos de viaje. En cierta ocasión, preparamos la mochila para una excursión a la montaña. Además de Creación de las remembranzas ropa, introducimos en la bolsa nuestro libro favorito. Las En ����, el psicólogo canadiense Donald O. Hebb (����- características del episodio (mochila, montaña, libro) se ����) propuso una teoría sobre la memoria que llegaría a instalan en neuronas separadas de la corteza. Cuando, dominar este campo de investigación. Sugirió que cada una tarde lluviosa, sacamos el libro de la mochila en el neurona de la corteza cerebral (capa exterior del cerebro campamento alpino donde hemos plantado la tienda, esas esencial para el pensamiento y la inteligencia) codifica al- mismas neuronas se activan juntas, de manera que apunguna característica del mundo y se activa cuando esta se talan las conexiones entre los tres elementos y almacehalla presente. También se percató de que todas las neuro- nan el recuerdo. nas se conectan a otras mediante uniones: las sinapsis. Hebb En realidad, el cerebro emplea muchos más recursos creía que codificamos memorias mediante la creación de que tres neuronas y sus respectivas conexiones, pero el alianzas entre grupos neuronales. Cuando dos neuronas principio para codificar la memoria es el mismo. Si una conectadas se encuentran activas al mismo tiempo, las si- de las neuronas del recuerdo guardado se activa más tarnapsis que las unen se vuelven más fuertes. En otras pala- de, se propaga un impulso eléctrico a las otras células de bras, «las neuronas que se activan juntas se entrelazan». esa red. Como consecuencia, las neuronas que represen[Véase «Donald o Hebb, teórico de la mente», por Peter M. tan esas tres características se activarán y la memoria Milner; I������������ � C������, marzo de ����.] completa se codificará. Este proceso, denominado finaPara comprender el modo en que funciona ese siste- lización del patrón, permite recuperar los recuerdos, se ma, pensemos en cómo un recuerdo se instala en un con- gún la teoría de Hebb. También explica por qué si mira-
Las células madre del cerebro ( izquierda) pueden convertirse en neuronas ( centro). Estas células nerviosas nuevas extienden sus conexiones hasta otras neuronas del cerebro ( derecha).
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mos la mochila una vez en casa y tras unos días del via je, nuestra mente evoca paisajes montañosos. Sin embargo, esa teoría presenta un problema: ¿qué ocurre cuando se solapan características de distintos recuerdos? Supongamos que en otras vacaciones de verano utilizamos la misma mochila, pero en este caso metemos un periódico en su interior y nos vamos a la playa. Para que se almacene ese recuerdo, deben conectarse las neuronas relativas a la mochila, la playa y el periódico. Cuando recordemos el episodio, la finalización del patrón activará la neurona de la mochila y enviará una ráfaga de actividad a través de ambos conjuntos de conexiones. De esta manera se combinarán los recuerdos de los dos viajes. Este fenómeno, conocido como interferencia, es una consecuencia inevitable de la hipótesis de Hebb y no resulta fácil de solucionar. Los neurocientíficos han tardado décadas en resolver el problema de la interferencia. Una solución simple consiste en minimizar el número de características compartidas de los recuerdos que se almacenan. La forma más sencilla de lograrlo radica en usar características específicas: en vez de guardar el recuerdo de un libro en la mochila, clasificamos mentalmente esa memoria como Ulises de James Joyce y el periódico del vi aje a la playa lo categorizamos en el cerebro como el New York Times. No obstante, esta solución presenta desventajas. El cerebro aprende sobre el mundo mediante la detección de patrones, es decir, relaciones constantes entre conjuntos de características. Apreciamos el protector solar porque nos hemos quemado varias veces por no haberlo usado mientras estábamos en la playa. Pero si estas características se clasifican de un modo tan específico que casi nunca ocurren, los recuerdos a los que pertenecen no posibilitan el aprendizaje. La importancia del protector solar, por ejemplo, se aplica a todos los días soleados, con independencia de la playa que visitemos o la marca de la crema que usemos. Esas limitaciones parecen enfrentar la memoria con el aprendizaje. Para optimizar la capacidad de memoria del cerebro es necesario reducir el solapamiento; en cambio, el aprendizaje depende del acceso fácil a elementos comunes para efectuar asociaciones.
Estrategia para no mezclar recuerdos Según el modelo del considerado padre de la psicobiogía Donald Hebb (����-����), la corteza cerebral contiene neuronas que codifican diferentes características del entorno. Si hemos metido un libro en la mochila que nos llevaremos en nuestra excursión a la montaña, las neuronas responsables de cada elemento (montaña, viaje y libro) se conectarán para formar un recuerdo (rojo).
Los problemas surgen cuando otra remembranza comparte uno de los elementos. Supongamos que, en una excursión anterior a la playa, nos llevamos la misma mochila con un periódico dentro ( azul ). Al recordar la playa se activa la neurona de la mochila y, con ella, los recuerdos previos de dicho objeto.
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La neurogénesis al rescate Cuarenta años después de que Hebb propusiese su teoría, tres neurocientíficos dieron con un enfoque alternativo. James L. McClelland y Randall C. O’Reilly, a la sazón en la Universidad Carnegie Mellon, y Bruce L. McNaughton,
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EL AUTOR
La existencia de una neurona nueva en el hipocampo para cada recuerdo explicaría la solución de este embrollo. En principio, estas células nerviosas se inhibirían o competirían entre sí con el fin de evitar que se active más de un recuerdo a la vez.
William Skaggs es escritor científico. Ha centrado su línea de investigación como neurocientífico en la función del hipocampo relacionada con el aprendizaje, la memoria y la navegación espacial.
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)
s o n o c i
( K C O T S I
Centros de crecimiento de neuronas nuevas En la actualidad, los investigadores sospechan que las neuronas nacientes ayudan a distinguir recuerdos cuyas características se
encuentran almacenadas en la corteza cerebral. Este proceso podría constituir la tan ansiada respuesta al enigma de la memoria.
El hipocampo es una de las dos únicas regiones del cerebro adulto donde crecen neuronas nuevas. Las neuronas recién formadas (derecha, verde)
se alojan en la región cuneiforme del hipocampo: la circunvolución dentada. El área roja brillante integra neuronas más antiguas.
Corteza cerebral
, L A R B E R E C N Ó I C A G I T S E V N I E D O T U T I S N I , R H E I C G R R Ú E Z B E S D S E D J A N D I A I S T R S E A V I B E N S U
Hipocampo M I N A G E M / T S I E G D N U N R I H E G
en la Universidad de Arizona, reflexionaban sobre las dos regiones cerebrales implicadas en la memoria (la corteza cerebral y el hipocampo) cuando cayeron en la cuenta de que el cerebro podía resolver el conflicto entre el aprendizaje y la memoria separando ambos procesos. Con el objetivo de solucionar la cuestión de la interferencia propusieron que la corteza cerebral contribuía a forjar conexiones y que el hipocampo se centraba en archivar por separado los distintos recuerdos. Bautizaron la hipótesis como «sistemas de aprendizaje complementarios». La idea básica gira en torno a la adición de otro con junto de neuronas a la red del recuerdo formada en un viaje a la playa al estilo de Hebb. Cada una de estas células adicionales codifica un conjunto pequeño de recuerdos. Supongamos que nos embarcamos en un nuevo viaje con nuestra fiel mochila. En lugar de unir las características de todas las vacaciones (la mochila entre ellas), el cerebro asigna una única neurona de memoria para la última aventura y todas las particularidades del viaje se conectan a esta. Esa única célula de memoria reside en el hipocampo, mientras que las neuronas asociadas a las características se ubican en la corteza cerebral. Además, las células encargadas de la memoria en el hipocampo solo se activan en grupos separados porque se inhiben o compiten las unas con las otras. En consecuencia, solo puede haber un recuerdo activo en cada momento. Cuando McClelland y sus colaboradores avanzaron con su teoría, las pruebas de que existían neuronas nacientes todavía no eran sólidas. Una década después, la situación cambió. En ����, Fred H. Gage, del Instituto
de Estudios Biológicos Salk, Gerd Kempermann, por entonces en el Centro de Medicina Molecular Max Delbrück de Berlín, y otros investigadores reconocieron la importancia de las neuronas nuevas en el hipocampo. En dos artículos propusieron que el cerebro utilizaba la neurogénesis para expandir sus almacenes de memoria. Por una parte, razonaban, las neuronas nuevas se conectan con mayor facilidad a otras en comparación con las células neuronales antiguas. Una segunda pista residía en que el destino de las neuronas inmaduras resultaba más incierto que el de las antiguas. Muchas de estas células mueren nuevas, aunque su probabilidad de supervivencia se incrementa cuando el individuo se ve obligado a aprender tareas que no le resultan familiares, una oportunidad excelente para formar nuevos recuerdos. De hecho, como observó en ���� Tracey J. Shors, de la Uni versidad Rutgers, la velocidad de neurogénesis puede aumentar durante los ejercicios de aprendizaje. De esta manera surgió una nueva idea radical en la ciencia de la memoria: cuando el cerebro precisa crear registros cognitivos produce más neuronas.
El banco de células cerebrales Para confirmar esa idea, los científicos se dispusieron a eliminar la neurogénesis en roedores. Querían ver si la carencia de nuevas neuronas revelaba su función. Consiguieron su objetivo con métodos ingeniosos: manipularon los genes de los ratones y las ratas, los expusieron a rayos X potentes y administraron medicamentos a los animales para destruir las células. Como habían previsto,
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NEUROCIENC IA / NEUROGÉNES IS
Cuando el cerebro precisa crear registros cognitivos produce más neuronas
Ya se conocen algunas formas de estimular el crecimiento de neuronas nuevas. A grandes rasgos, las técnicas se basan en llevar una vida sana. Gage y Kempermann confirmaron que el ejercicio físico y el aprendizaje continuo incrementan la neurogénesis. Los mismos investigadores han descubierto en fecha más reciente que la combinación de retos cognitivos y actividad física potencia el crecimiento neuronal en el cerebro de roedores vie jos. Quizás un régimen de ejercicio regular junto con el aprendizaje de una destreza proporcione efectos similares en los humanos. Por el contrario, el estrés intenso y continuado, el consumo de alcohol y algunos medicamentos y drogas pueden entorpecer el proceso de neurogénesis. Aunque estos hallazgos sugieren que un estilo de vida sano puede prolongar y mejorar la capacidad de memoria. Por ahora, los mecanismos exactos siguen siendo un misterio, También las técnicas más invasivas podrían resultar útiles. En ����, un grupo dirigido por Paul W. Frankland, de la Universidad de Toronto, descubrió que la estimulación cerebral profunda favorecía la neurogénesis y el desempeño de tareas de memoria espacial. Es posible que en un futuro otros métodos imiten las condiciones de producción de neuronas nuevas: se podrían utilizar células madre para ocupar el lugar de las neuronas hipocampales que se han perdido con el envejecimiento. Aunque todavía se desconoce al detalle el proceso de almacenamiento que opera en el cerebro, estos hallazgos reflejan su extraordinaria complejidad. Al ayudarnos a guardar, fijar y recordar un inmenso conjunto de experiencias, las neuronas nuevas podrían actuar como una suerte de pegamento que conecta nuestro presente con nuestro pasado. H
esas intromisiones deterioraron la capacidad de los animales para detectar diferencias sutiles entre situaciones. Por el contrario, la estimulación de la neurogénesis parecía ayudarles a diferenciar entre contextos similares. En ����, Susumu Tonegawa, del Instituto de Tecnología de Massachusetts, llevó el experimento más lejos. Junto con su equipo creó un ratón transgénico, en cuyo cerebro las neuronas viejas quedaban inactivas mientras que las nuevas seguían funcionando. Evaluaron el rendimiento de estos roedores con una serie de pruebas. En una de ellas, los animales debían localizar bolitas de comida distribuidas por un laberinto. Descubrieron que los ratones modificados genéticamente resolvían me jor los problemas en comparación con los ejemplares de control. En cambio, los primeros recordaban peor el camino correcto del laberinto que habían explorado hacía semanas. En otras palabras, estas neuronas se encontraban unidas temporalmente a recuerdos específicos. Las células nuevas ofrecían ventajas para aprender y recordar conceptos recientes, mientras que las viejas ayudaban a rememorar episodios más antiguos. Puede que las neuronas nuevas cumplan la misma funPA R A S A B E R M Á S ción en los humanos. En ����, Jonas Firsén, del InstituWhy there are complementary learning systems in the hipto Karonlinska, y sus colaboradores descubrieron que la pocampus and neocortex: Insights from the successes and tasa diaria de neurogénesis en los humanos (unas ���� failures of connectionist models of learning and memory. células al día) es equiparable a la de los ratones. Esta seJames L. McClelland, Bruce L. McNaughton y Randall C. O’Reilly en Psychological Review, vol. ���, n.o �, págs. ���-���, mejanza apoya la teoría de que los hallazgos en los mo julio de ����. delos animales podrían aplicarse a las personas. Si la neurogénesis aporta las neuronas necesarias para Hippocampal neurogenesis and forgetting. Paul W. Frankland, almacenar memoria, estudiar este fenómeno podría pro- Stefan Köhler y Sheena A. Josselyn en Trends in Neuroscience, vol. ��, n.o �, págs. ���-���, septiembre de ����. porcionar enfoques novedosos dirigidos a comprender A possible negative influence of depression on the ability to nuestro poder de evocación. De momento, las investigaovercome memory interference. Don J. Shelton y C. Brock ciones centradas en el cerebro durante su proceso de maKirwan en Behavioural Brain Research, vol. ���, págs. ��-��, duración apuntan a que la disfunción de la circunvolu� de noviembre de ����. ción dentada (estructura del hipocampo donde nacen las neuronas) favorece ciertas formas de deterioro cognitiEN NUESTRO ARCHIVO vo. También se sabe que la génesis de neuronas durante Neurogénesis. Gerd Kempermann en MyC n.� ��, ����. los primeros años de vida sucede de manera rápida, pero ese ritmo de producción disminuye a medida que se cum- El archivo de la memoria. R. Quian Quiroga, I. Fried y C. Koch en IyC , abril de ����. plen años. Por ahora se desconoce la causa exacta. Apro vechar el poder de la neurogénesis podría beneficiar a la Más neuronas, menos ansiedad. Mazen A. Kheirbek y René creciente población anciana. Hen en IyC , octubre de ����.
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NEUROCIENCIA
NEUROBIOLOGÍA Con el fin
de evaluar la producción de neuronas nuevas en el cerebro humano, los investigadores apuestan por la datación por carbono radiactivo, un método arqueológico que aprovecha los eectos de la contaminación nuclear ocasionada por los ensayos con bombas atómicas
Medir la neurogénesis O L A F B E R G M A N N Y H AG E N H U N E R
A
nte un accidente cerebrovascular es preciso actuar con presteza. La mayoría de las veces, la apoplejía causa una alteración en el riego sanguíneo cerebral, de manera que las neuronas de ciertas regiones cerebrales dejan de recibir el oxígeno necesario para sobre vivir. Ello produce, a su vez, que el aectado sura mareos, parálisis o trastornos del habla. La única orma de evitar la destrucción progresiva de más neuronas es llamar de inmediato al médico de urgencias [véase «Ictus: carrera contrarreloj», por J. Rother; M���� � C������ n. o ��, ����]. Hasta los años noventa del siglo pasado, los investigadores descartaban la posibilidad de que neuronas nuevas se generasen en el cerebro adulto. La neurogénesis solo acontecía antes del nacimiento, presuponían. Hoy, esa idea ha quedado desasada.
Hacia el final del siglo ��, cada vez más indicios confirmaban que el cerebro de los mamíeros adultos genera neuronas de manera continua. La regeneración ocurre como mínimo en dos áreas cerebrales: el bulbo olativo (estructura que procesa los olores) y el hipocampo (sede de la memoria). La base de este proceso son las células madre, capaces de autorrenovarse y de convertirse en células especializadas, como las neuronas. Este conocimiento surge, en gran medida, de la experimentación con roedores. Los investigadores administran a los animales sustancias que se incorporan al ADN («molécula de la herencia») de una célula en proceso de división. De esta manera, las neuronas recién creadas quedan marcadas, por lo que resultan áciles de identificar. No obstante, existe un problema para aplicar este método en los humanos: las sustancias de marcaje son
En síntesis: Datación por radiocarbono
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Los ensayos nucleares en superficie modificaron la concentración atmosérica de carbono radiactivo. Este eecto se puede aprovechar para determinar la edad de las células.
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El método de datación por carbono radiactivo ha demostrado que en ciertas regiones del cerebro humano, como el hipocampo y el cuerpo estriado, se producen neuronas a lo largo de la vida.
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Sin embargo, la destrucción de neuronas a causa de enermedades o alteraciones neurológicas, entre ellas un accidente cerebrovascular, no desencadena una neurogénesis.
Las pruebas con bombas atómicas durante la Guerra Fría han afectado la atmósfera terrestre hasta nuestros días. También dejaron huella en el cerebro de las personas.
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Y I K S T I V O B U D R D N A X E L A / K C O T S I
EN BREVE Los isótopos son átomos cuyos núcleos contienen la misma cantidad de protones pero que presentan un número distinto de neutrones. Se dierencian, por tanto, en su masa; sin embargo, su número atómico (en consecuencia, su lugar en la tabla periódica) no cambia: se trata del mismo elemento químico. El isótopo de carbono �� (��C) contiene seis protones y seis neutrones, y su masa es �� unidades de masa atómica. El núcleo del carbono �� (��C), radiactivo, tiene una masa atómica de �� y se compone, en cambio, de seis protones y ocho neutrones. Las distintas masas de isótopos del mismo elemento químico pueden medirse con un espectrómetro de masas. En la espectrometría de masas, los isótopos se ionizan para acelerarlos como partículas cargadas en un campo eléctrico. Las partículas ligeras vuelan más rápido que las pesadas a través del espectrómetro, por lo que la mezcla de isótopos se separa en unción de la masa de las partículas. tóxicas o radiactivas. Ello impide comprobar el enómeno de la neurogénesis directamente en el cerebro de una persona. Por ello, preguntas como si otras regiones cerebrales, como las que se destruyen después de un ictus, pueden regenerarse, permanecen abiertas.
Consecuencias de la carrera armamentística ¿Existe otra posibilidad para medir las reservas de neuronas en los humanos? Nuestro grupo del Instituto Karolinska de Estocolmo, liderado por Jonas Frisén, investigador de células madre, dio en ���� con un método inusual en el terreno de la neurociencia aunque recuente en la investigación arqueológica: la datación por radiocarbono. Para ello aprovechamos las huellas de la contaminación radiactiva derivada de la Guerra Fría. El elemento carbono existe, sobre todo, en la orma del isótopo carbono �� ( ��C). Sin embargo, en la atmósera, la radiación cósmica convierte los núcleos de nitrógeno en carbono �� (��C), radiactivo. A lo largo de milenios, la concentración de ��C permaneció constante en cantidades ínfimas. Esta situación cambió de orma drástica durante la carrera armamentística atómica. En la década de los cincuenta del siglo ��, los ensayos nucleares liberaron
gran cantidad de neutrones a la atmósera. Esas partículas, a su vez, se convirtieron en carbono radiactivo en cuanto se toparon con núcleos de nitrógeno. La concentración de ��C se duplicó en pocos años. En ����, la creciente preocupación de la opinión pública mundial acabó desembocando en el ratado de Moscú para la prohibición parcial de las pruebas nucleares. Lo firmaron Estados Unidos, la Unión Soviética y la mayoría de los demás estados. Desde entonces, la concentración atmosérica de ��C desciende de orma continua. Sin embargo, ese descenso no se debe a la desintegración radiactiva del �� C, puesto que su período de semidesintegración es de unos ���� años, lo que le asegura todavía una larga permanencia. Antes bien, el isótopo se dispersa por los océanos, de manera que, dentro de algunos decenios, los valores atmoséricos de �� C volverán a corresponderse con los previos a las pruebas atómicas. En tierra, el isótopo llega a la cadena alimentaria en orma de dióxido de carbono a través de la otosíntesis y, finalmente, es ingerido por el ser humano. Si se orman neuronas nuevas en el cerebro, el carbono radiactivo se incorpora al ADN recién sintetizado en la célula, exactamente en la misma proporción que la correspondiente a la concentración atmosérica en el año de ormación de esas neuronas. Si se aísla el ADN de las neuronas de personas allecidas y se mide la cantidad de ��C con un espectrómetro de masas, es posible calcular la edad y, por tanto, la tasa de renovación neuronal. El método de datación por carbono radiactivo también puede aplicarse a otros tipos de células del cuerpo humano. En un inicio, nuestro grupo se concentró en el hipocampo y el bulbo olativo, ya que los experimentos con animales habían mostrado que en ambas áreas se produce la neurogénesis. No obstante, descubrimos, que en el bulbo olativo humano no sucede esa regeneración, a dierencia de lo que ocurre en la mayoría de los mamíeros. Como había conirmado en ���� el equipo de Arturo Álvarez-Buylla, de la Universidad de Caliornia en San Francisco, en nuestro bulbo olativo solo se producen neuronas nuevas durante los primeros meses de vida. El sentido del olato de los humanos es muy inerior al de la mayoría de las especies, circunstancia que se refleja también en el tamaño relativo del bulbo olativo (el del perro es �� veces mayor que el nuestro). Ya que los humanos no somos animales que nos guiemos por la nariz, es probable que no necesitemos neuronas nue-
LOS AUTORES Olaf Bergmann (izquierda ) es doctor en medicina y proesor adjunto en el Instituto Karolinska de Estocolmo. Hagen Huttner es neurólogo y jee de sección en el Hospital Clínico de Erlangen.
Desde ���� también colabora con el equipo de Jonas Frisén en el Instituto Karolinska.
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NEUROCIENC IA / NEUROBIOLOGÍA
Claves de la medición por radiocarbono La concentración del isótopo radiactivo de carbono �� (��C) en la atmósfera terrestre se mantuvo constante hasta los años cincuenta del siglo pasado. Entre ���� y ����, el porcentaje de carbono �� se disparó debido a los ensayos nucleares en superficie ( A). En la actualidad, los científicos aprovechan ese aumento para determinar la edad de las células. Cada vez que se forma una nueva célula, se almacena ��C en el ADN. La concentración de ��C en la célula se corresponde con el valor de ��C atmosférico en el año de su formación ( B-E). Si las neuronas que se analizan tienen la misma edad que el sujeto, el valor de ��C que se detecte en la neurona
será igual al de la concentración atmosférica de ��C en el año del nacimiento de la persona ( C ). Dicho de otro modo, las neuronas ya estaban presentes en el momento del nacimiento del individuo, por lo que no se generaron células durante su adultez. Si la concentración de ��C que se registra en la neurona de un probando se diferencia de la concentración atmosférica en el momento de su nacimiento, querrá decir que esas neuronas se formaron más tarde ( D). Por último, en el caso de que la concentración de ��C sea similar a la de la atmósfera actual, es probable que las neuronas sean de reciente creación ( E ), es decir, la neurogénesis acontenció hace poco tiempo.
Datación por radiocarbono A K S N I L O R A K O T U T I T S N I , N N A M G R E B
F A L O Y , G R E B L E D I E H E D D A D I S R E V I N U , N I V E L G R O B E G N I N Ú G E S ; K R O W T R A L A C I D E M
Concentración atmosférica de 14C (unidades relativas)
A 180
180
Pruebas con armas atómicas 1955-1963
160
Concentración atmosférica de 14C (unidades relativas)
B
Pruebas con armas atómicas 1955-1963
160 140
140
120
120 100 –2000
Carbono-14 (14C)
100 –1000
0
1000
2000
1930
1950
D
Concentración de 14C
180
Supuesto 1
Año de nacimiento
Sin regeneración celular
160 140
180
100
Año
1990
2010
Regeneración celular mensurable
140
100 1970
Año de nacimiento
Supuesto 2
160
120
1950
2010
E
Concentración de 14C
120
1930
1990
Año
Año C
1970
1930
Concentración de 14C
180
Supuesto 3
Año de nacimiento
160 140
Regeneración celular alta
120 100
1950
1970 Año
1990
2010
1930
1950
1970
1990
2010
Año
vas que agudicen nuestra capacidad de detectar y pro- las personas a las que se les ha extirpado el hipocampo cesar los olores. o que presentan lesiones en esta región cerebral no pueden almacenar inormación nueva [véase «El caso H. M., Cuna de las neuronas un hito en el estudio de la memoria», por Donald G. La neurogénesis unciona de otra manera en el hipocam- MacKay; M���� � C������ n. o ��, ����]. Al parecer, el po humano. En ���� comprobamos, mediante el método hipocampo también contribuye en el desarrollo de ende datación por radiocarbono, que en el hipocampo se ermedades psíquicas, como la depresión o los trastornos renuevan entre el � y el � por ciento de todas las neuro- de ansiedad, procesos en los que la neurogénesis desemnas cada año. Esta estructura, que debe el nombre a su peña, sin duda, alguna unción. orma similar a un caballito de mar, resulta undamental Poco a poco, nosotros y otros neurocientíficos hemos para la consolidación de la memoria; es decir, para la ido examinando distintas áreas cerebrales en busca de transmisión de los contenidos de la recordación a corto neuronas nuevas. En el año ����, Frisén, junto con inplazo a la memoria a largo plazo. Según se ha constatado, vestigadores de Francia y Estados Unidos, hallaron
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NEUROCIENCIA / NEUROBIOLOGÍA
neuronas jóvenes en el cuerpo estriado. Esta región cerebral, que participa en el control de los músculos, presenta un deterioro progresivo en los pacientes con corea de Huntington, una enermedad hereditaria. En echa reciente se ha demostrado que la destrucción aecta, en primer lugar, a las neuronas recién ormadas, por lo que mueren antes que las maduras. Quizá cuando comprendamos mejor las alteraciones que se producen durante la ormación de esas nuevas neuronas seamos capaces de tratar una enermedad por ahora incurable y mortal. Por el momento, sin embargo, no hemos sido capaces de detectar ninguna otra región del cerebro donde se generen neuronas; tampoco en el cerebelo ni en la corteza cerebral. Pero ¿qué sucede cuando existe una necesidad apremiante de regeneración neuronal, como sucede después de un ictus? ¿Dormitan en la corteza cerebral células madre con capacidad de reemplazar a las neuronas muertas? Con el fin de investigarlo, analizamos muestras de tejido de pacientes que habían surido un inarto en la corteza cerebral, pero que allecieron años después a causa de otras enermedades. Los resultados de los análisis con carbono radiactivo que llevamos a cabo en ���� ueron decepcionantes: la edad de las neuronas de la región del cerebro dañada y sus alrededores coincidía con la de los pacientes, es decir, no se había producido ninguna neurogénesis. Por tanto, la corteza cerebral no se regenera tras una apoplejía, o dicho de otro modo, una apoplejía no desencadena la neurogénesis. odavía ignoramos si ocurre lo mismo en el cuerpo estriado que ha surido lesiones.
ampoco se sabe con certeza si la tasa de ormación de neuronas nuevas en el hipocampo varía tras un ictus. La datación por radiocarbono constituye, hoy por hoy, el método más indicado para investigar estas cuestiones, al menos mientras el aumento en la concentración atmosérica de �� C como consecuencia de las pruebas atómicas nos permita llevar a cabo estos insólitos análisis. Puede ser que la comprensión exhaustiva de la neurogénesis cerebral humana posibilite algún día la regeneración de neuronas en todas las regiones cerebrales donde se necesiten con urgencia: áreas en las que las neuronas maduras mueran y en las que no se generen otras nuevas. H
PA R A S A B E R M Á S
Te age o olactory bulb neurons in humans. O. Bergmann et al. en Neuron, vol. ��, págs. ���-���, ����. Dynamics o hippocampal neurogenesis in adult humans. K. S. Spalding et al. en Cell , vol. ���, págs. ����-����, ����. Neurogenesis in the striatum o the adult human brain. A. Ernst et al. en Cell , vol. ���, págs. ����-����, ����. Te age and genomic integrity o neurons afer cortical stroke in humans. H. B. Huttner et al. en Nature Neuroscience, vol. ��, págs. ���-���, ����. EN NUESTRO ARCHIVO
Neurogénesis. Gerd Kempermann en MyC n.o ��, ����. Enermedad de Huntington: ¿por qué mueren las neuronas? Sandrine Humbert en MyC n.o ��, ����.
