d 2

NICOLAE HÂNCU

GABRIELA ROMAN

IOAN ANDREI VEREŞIU

DIABETUL ZAHARAT, NUTRIŢIA ŞI BOLILE METABOLICE TRATAT 2

Prof. univ. dr. Nicolae Hâncu Universitatea de Medicină şi Farmacie ″Iuliu Haţieganu ″ Cluj Catedra de Diabet, Nutriţie şi Boli Metabolice Membru titular al Academiei de Ştiinţe Medicale din România Conf. dr. Ioan Andrei Vereşiu Universitatea de Medicină şi Farmacie ″Iuliu Haţieganu ″ Cluj Catedra de Diabet, Nutriţie şi Boli Metabolice Conf. dr. Gabriela Roman Universitatea de Medicină şi Farmacie ″Iuliu Haţieganu ″ Cluj Catedra de Diabet, Nutriţie şi Boli Metabolice

Descrierea CIP a Bibliotecii Naţionale a României HÂNCU, NICOLAE Diabetul zaharat, nutriţia şi bolile metabolice / Nicolae Hâncu, Gabriela Roman, Ioan Andrei Vereşiu. - Cluj-Napoca: Echinox, 2010 - 3 vol. Bibliogr. Index. Vol. 2. - 2010. - ISBN 978-606-512-030-3 I. Roman, Gabriela II: Vereşiu, Ioan Andrei 616.379-008.64

ISBN 978-606-512-026-6 Vol. 2. - 2010. - ISBN 978-606-512-030-3 © Nicolae Hâncu, Ioan Andrei Vereşiu, Gabriela Roman, 2010

NICOLAE HÂNCU

GABRIELA ROMAN

IOAN ANDREI VEREŞIU

DIABETUL ZAHARAT, NUTRIŢIA ŞI BOLILE METABOLICE COLABORATORI: Cornelia Bala, Anca Cerghizan, Adriana Rusu, Cristina Niţă, Alin Ştirban, Lorant Szentagotai

TRATAT 2

Editura Echinox, Cluj-Napoca, 2010

Cules: autorii Tehnoredactare şi design: MGV Transilvania Apărut 2010; Bun de tipar: 2010 Format: 70x100/16. Coli de tipar: 50 Editura ECHINOX str. Traian Grozăvescu nr. 12 400305 Cluj-Napoca www.edituraechinox.ro

Motto: Orice act medical trebuie să se bazeze pe cunoştinţă, conştiinţa şi conştiinciozitate.

PREFAŢA Elaborarea unui tratat într-o specialitate este posibilă când un grup profesional atinge o expertiză corespunzătoare, dublată de curajul extrovertirii ei. Colectivul nostru a dobândit ambele condiţii, astfel încât, continuând benefica acţiune de a publica monografii, am decis elaborarea primului Tratat complet al specialităţii diabet, nutriţie, boli metabolice. „Tratatul” este în primul rând un concept, validat apoi într-o sinteză teoretică şi practică, bazată pe o îndelungată experienţă clinică. El este necesar pentru că sintezele conceptuale, într-o specialitate atât de dinamică, devin obligatorii pentru cei ce îşi asumă rolul de protagonişti. O menţiune specială facem pentru excepţionala contribuţie adusă de mai tinerele colege: Cornelia Bala, Anca Cerghizan, Cristina Niţă şi Adriana Rusu. Ele au asigurat nu doar sisifica muncă de secretariat, dar au conceput şi redactat un număr impresionant de capitole. Cuantificarea efortului lor, nemenţionat în CV-uri, aparţine moralei profesionale. Mulţumim domnului Sorin Teglas (Director MGV Transilvania) şi domnului Eugen Pop (Director Editura Echinox), care ne-au întâmpinat entuziasmul cu o lucidă flexibilitate, caracteristică profesionalismului de înaltă clasă. Misiunea „Tratatului” este să contribuie la optimizarea actului medical din specialitatea noastră şi, prin aceasta, la sănătatea celor pe care îi îngrijim. Ce poate fi mai nobil decât o atare misiune? Nicolae Hâncu Gabriela Roman Ioan Andrei Vereşiu

Cluj Napoca Iulie, 2010 I

LISTA DE ABREVIERI A1c/HbA1c ACC ADA ADN AGE AGL AHA ALT AMPK Apo A Apo B AST BCV CA CETP DHA DLP DPP-4 DXA DZ EASD EMEA EPA ESC FDA G GB GLP-1 GLUT-4 HDL HOMA hsCRP HTA IC

Hemoglobina glicozilată/glicată American College of Cardiology American Diabetes Association Acid dezoxiribonucleic Advanced glycemic end-products Acizi graşi liberi American Heart Association Alanin aminotransferază Activated protein kinase Apolipoproteina A Apolipoproteina B Aspartat aminotransferaza Boala cardiovasculară Circumferinţa abdominală Cholesterol ester transfer protein Docosahexaenoic acid Dislipidemia Dipeptidil peptidaza 4 Absorbtiometrie duală cu raze X Diabet zaharat European Association for the Study of Diabetes Agenţia Europeană a Medicamentului Acid eicosapentaenoic European Society of Cardiology Food and Drug Administration Greutatea Glicemia bazală Glucagon like peptide-1 Glucose transporter-4 High density lipoprotein Homeostasis model assessment High sensitivity C reative protein Hipertensiunea arterială Interval de confidenţă III

ICAM-1 IDF IECA IFN-γ IGF 1 IL IMC IR IRS LCAT LDL c Lp (a) MCP 1 mTOR MUFA NAFLD NASH NCEP ATP NHANES NHLBI OMS OSV PAI-1 PI3k PPAR PUFA RCM RCV ROS SAS SASO SMET/SM SOP/SOPC TAD TAS

Inter-Cellular Adhesion Molecule-1 International Diabetes Association Inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei Interferon-γ Insulin-like growth factor 1 Interleukina Indice de masă corporală Insulinorezistenţa Insulin receptor substrate Lecithin cholesterol acyl transferase Low density lipoprotein Lipoproteina(a) Monocyte chemotactic factor 1 Mammalian target of rapamicin Mono-unsaturated fatty acids Non-alcoholic fatty liver disease Non-alcoholic stteatohepatitis National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel National Health and Nutrition Examination Survey National Heart, Lung, and Blood Institute Organizaţia Mondială a Sănătăţii Optimizarea stilului de viaţă Plasminogen Activator Inhibitor-1 Phosphoinositide 3-kinases Peroxisome proliferator-activated receptors Poli-unsaturated fatty acids Risc cardiometabolic Risc cardiovascular Reactive oxigen species Sindromul de apnee în somn Sindromul de apnee în somn de tip obstructiv Sindromul metabolic Sindromul ovarelor polichistice Tensiunea arterială diastolică Tensiunea arterială sistolică IV

TG TNF-α TSH TZD VAT VCAM-1 VLDL

Trigliceride Tumor necrosis factor-α Thyroid-stimulating hormone Tiazolidindione Visceral fat area Vascular cell adhesion molecule-1 Very low density lipoprotein

V

CUPRINS PARTEA ÎNTÂI: INTRODUCERE ÎN NUTRIŢIE ŞI BOLILE METABOLICE 1. Nutriţia şi bolile metabolice: definire, particularităţi, importanţă – Nicolae Hâncu 2. Fiziologia nutriţiei; principalele căi metabolice – Mariana Coca, Cornelia Bala 3. Metode de investigaţie în nutriţie şi bolile metabolice – Cornelia Bala 4. Stilul de viaţă şi bolile metabolice – Nicolae Hâncu, Adriana Rusu, Cornelia Bala 5. Genetica, epigenetică în nutriţie şi bolile metabolice – Silvia Iancu 6. Educaţia terapeutică în bolile metabolice populaţionale – Cornelia Bala 7. Aspecte psihosociale în nutriţie şi bolile metabolice – Cornelia Bala, Andreia Mocanu 8. Epidemiologie, trialuri clinice şi statistică medicală – Ioan Andrei Vereşiu PARTEA A DOUA: NUTRIŢIA OMULUI SĂNĂTOS ŞI BOLNAV 9. Nutriţia: generalităţi şi cadru nozologic – Gabriela Roman, Silvia Ştefania Iancu 10. Bazele teoretice ale nutriţiei – Gabriela Roman, Adriana Fodor, Gabriela Ghimpeţeanu, Lorant. Szentagotai, Lăcrămioara Moldovan 11. Comportamentul alimentar – Andreia Mocanu, Gabriela Roman 12. Tulburări de nutriţie – Gabriela Ghimpeţeanu 13. Terapia medicală nutriţională (dietoterapia) – Gabriela Roman, Ancuţa Marian, Adriana Fodor, Livia Duma, Mirela Florea, Lăcrămioara Moldovan, Silvia Iancu, Georgeta Inceu PARTEA A TREIA: OBEZITATEA 14. Nozologie, taxonomie, istoric, importanţa: obezitatea o problemă de sănătate publică – Nicolae Hâncu 15. Epidemiologie, epidemia de obezitate – Gabriela Roman 16. Etiopatogenie, fiziopatologie, morfopatologie – Cornelia Bala 17. Tablou clinic şi paraclinic, forme clinice – Cornelia Bala 18. Riscurile obezităţii, complicaţii, comorbiditate – Cornelia Bala 19. Screening, diagnostic, evaluare – Nicolae Hâncu 20. Abordarea în practică; strategia generală „triada îngrijirii” – Nicolae Hâncu 21. Managementul clinic al controlului ponderal – Gabriela Roman, Nicolae Hâncu 22. Managementul clinic al complicaţiilor şi comorbidităţiilor – Cornelia Bala 23. Eficienţă, beneficii, riscuri şi dificultăţi în controlul ponderal – Nicolae Hâncu 24. Profilaxia obezităţii – Gabriela Roman 25. Aspecte familiale, sociale şi organizatorice - impactul economic al obezităţii – Anca Cerghizan

VII

PARTEA A PATRA: DISLIPIDEMIILE 26. Nozologie, taxonomie, istoric, importanţa actuală: dislipidemiile o problemă de sănătate publică – Cristina Niţă , Nicolae Hâncu 27. Epidemiologia dislipidemiilor – Cristina Niţă 28. Etiologia, fiziopatologia, morfopatologia dislipidemiilor – Cristina Niţă 29. Tabloul clinic şi formele clinice ale dislipidemiilor – Cristina Niţă, Nicolae Hâncu 30. Riscurile dislipidemiilor, complicaţii, comorbidităţi – Cristina Niţă, Nicolae Hâncu 31. Screeningul, diagnosticul şi evaluarea dislipidemiilor – Cristina Niţă, Nicolae Hâncu 32. Strategia abordării în practică a dislipidemiilor: triada îngrijirii – Cristina Niţă, Nicolae Hâncu 33. Managementul clinic al dislipidemiilor – Cristina Niţă, Nicolae Hâncu 34. Managementul clinic al complicaţiilor şi comorbidităţiilor dislipidemiilor – Cristina Niţă 35. Eficienţa, beneficii şi bariere în controlul dislipidemiilor – Cristina Niţă, Nicolae Hâncu 36. Dislipidemia şi cardiologia preventivă – Cristina Niţă 37. Persoana cu dislipidemie în viaţa reală: aspecte economico-organizatorice – Cristina Niţă, Nicolae Hâncu PARTEA A CINCEA: SINDROMUL METABOLIC 38. Nozologia şi importanţa sindromului metabolic – Nicolae Hâncu 39. Epidemiologia sindromului metabolic – Nicolae Hâncu 40. Etiopatogeneza sindromului metabolic – Cornelia Bala, Cristina Niţă 41. Riscurile sindromului metabolic şi asociaţii morbide – Anca Cerghizan 42. Tabloul clinic al sindromului metabolic; abordare practică: screening, diagnostic, evaluare şi predicţie – Nicolae Hâncu 43. Managementul clinic al sindromului metabolic, aspecte profilactice – Nicolae Hâncu PARTEA A ŞASEA: NUTRIŢIA, BOLILE METABOLICE ŞI RISCUL CARDIOVASCULAR 44. Definirea termenilor, importanţă, epidemiologia riscului cardiovascular – Cristina Niţă, Nicolae Hâncu 45. Bazele metabolice ale aterogenezei – Alin Ştirban 46. Nutriţia – riscul cardiovascular/cardiometabolic – Anca Cerghizan 47. Abordarea în practică a riscului cardiovascular/cardiometabolic; aspecte profilactice – Nicolae Hâncu, Cristina Niţă, Adriana Rusu

VIII

PARTEA A ŞAPTEA: NUTRIŢIA, BOLILE METABOLICE ŞI CANCERUL 48. Nutriţia şi cancerul 48.1. Carcinogeneza şi nutriţia – Nicolae Hâncu, Adriana Rusu 48.2. Factori nutriţionali în diferite forme de cancer – Lorant Szentagotai 49. Obezitatea, sindromul metabolic şi cancerul – Nicolae Hâncu, Adriana Rusu, Cristina Niţă 50. Diabetul zaharat şi cancerul – Nicolae Hâncu, Adriana Rusu, Cristina Niţă 51. Aspecte profilactice şi terapeutice – Nicolae Hâncu, Cristina Niţă, Adriana Rusu PARTEA A OPTA DIABETUL ZAHARAT: NOZOLOGIE, ETIOPATOGENEZĂ, TABLOU CLINIC, DIAGNOSTIC, COMPLICAŢII Mesaj internaţional: Rolul lui Nicolae Paulescu în descoperirea insulinei- Alberto de Leiva (Spania) 52. Nozologie, taxonomie, istoric, importanţa actuală: diabetul zaharat, o problemă de sănătate publică – Nicolae Hâncu 53. Epidemiologia diabetului zaharat şi a complicaţiilor sale – Ioan Andrei Vereşiu 54. Etiopatogeneza, fiziopatologia, morfopatologia diabetului zaharat – Alin Ştirban 55. Screening-ul şi diagnosticul – Nicolae Hâncu 56. Tablou clinic, tipuri clinice – Ioan Andrei Vereşiu, Gabriela Roman 57. Particularităţile diabetului zaharat în diferite circumstanţe clinice, sociale şi religioase – Gabriela Roman 58. Complicaţiile acute – Monica Negrean 59. Complicaţiile cronice: sistematizare şi etiopatogeneză – Nicolae Hâncu, Cristina Niţă, Alin Ştirban 60. Retinopatia şi alte afectări oculare – Silvia Iancu 61. Nefropatia diabetică şi alte afectări renale – Silvia Iancu 62. Neuropatia diabetică – Ioan Andrei Vereşiu, Georgeta Inceu 63. Piciorul diabetic – Ioan Andrei Vereşiu 64. Hipertensiunea arterială şi şi diabetul zaharat – Ioan Andrei Vereşiu 65. Dislipidemiile şi diabetul zaharat – Cristina Niţă 66. Obezitatea, sindromul metabolic şi diabetul zaharat – Gabriela Roman, Nicolae Hâncu 67. Complicaţiile cardiovasculare ale diabetului zaharat – Ioan Andrei Vereşiu, Alin Ştirban 68. Steatohepatita non-alcoolică şi alte hepatopatii – Adriana Fodor 69. Disfuncţiile sexuale la bărbaţi şi femei – Vasile Coca ? 70. Tulburările de somn – Adriana Rusu 71. Alte complicaţii şi asociaţii morbide: dermatologice, buco-dentare, pulmonare, afectarea

IX

osteo-articulară şi musculară, boli imunologice, HIV; problematica infecţiilor la persoanele diabet zaharat – Cornelia Bala 72. Tulburări de comportament alimentar – Cornelia Bala, Andreia Mocanu, Amfiana Gherman 73. Depresia şi alte probleme psihiatrice – Cornelia Bala 74. Aspecte psihologice – Cornelia Bala, Andreia Mocanu, Amfiana Gherman PARTEA A NOUA: ÎNGRIJIREA PERSOANELOR CU DIABET ZAHARAT 75. „Triada îngrijirii”, controlul multifactorial, intensiv şi precoce – Nicolae Hâncu, Cristina Niţă 76. Optimizarea terapeutică a stilului de viaţă – Gabriela Roman 77. Insulina şi insulinoterapia – Nicolae Hâncu, Ioan Andrei Vereşiu 78. Pompele de insulină – Gabriela Roman 79. Sulfonilureicele şi glinidele – Gabriela Roman, Cornelia Bala 80. Biguanidele – Gabriela Roman, Nicolae Hâncu 81. Tiazolidindionele – Anca Cerghizan 82. Incretinele – Cristina Niţă, Nicolae Hâncu 83. Inhibitorii alfa glucozoxidazei – Livia Duma 84. Alte antihiperglicemiante: amylin, inhibitorii SGLT-2 (sodium-glucose transporter 2), colesevelam – Cornelia Bala 85. Transplantul de pancreas şi celule beta – Silvia Iancu 86. Tratamente alternative – Vasile Coca 87. Perspective terapeutice – Adriana Fodor 88. Educaţia terapeutică – Cornelia Bala 89. Monitorizarea curentă, automonitorizarea, autocontrolul şi monitorizarea glicemică continuă; evaluarea periodică – Gabriela Roman, Mihaela Gribovschi 90. Strategia abordării persoanelor cu diabet zaharat: abordarea imediată şi abordarea continuă – Nicolae Hâncu 91. Controlul glicemic în diabetul zaharat tip 1 – Ioan Andrei Vereşiu 92. Controlul glicemic în diabetul zaharat tip 2 – Nicolae Hâncu 93. Controlul glicemic în diabetul zaharat şi sarcină – Gabriela Roman 94. Controlul glicemic în tipurile specifice – Anca Cerghizan 95. Particularităţile controlului glicemic în diferite circumstanţe clinice, sociale şi religioase – Gabriela Roman 96. Medicamente şi hormoni care influenţează glicemia – Anca Cerghizan 97. Managementul clinic al complicaţiilor acute – Alin Ştirban, Monica Negrean

X

98. Managementul clinic al retinopatiei – Silvia Iancu 99. Managementul clinic al nefropatiei – Silvia Iancu 100. Managementul clinic al neuropatiei – Ioan Andrei Vereşiu 101. Managementul clinic al piciorului diabetic – Ioan Andrei Vereşiu 102. Controlul tensional în diabetul zaharat – Ioan Andrei Vereşiu 103. Controlul lipidic în diabetul zaharat – Cristina Niţă, Nicolae Hâncu 104. Controlul ponderal în diabetul zaharat- Gabriela Roman, Nicolae Hâncu 105. Controlul hemoreologic – Ioan Andrei Vereşiu 106. Managementul clinic al complicaţiilor cardiovasculare – Ioan Andrei Vereşiu, Alin Ştirban, Monica Negrean 107. Managementul clinic al steatohepatitei non-alcoolice – Adriana Fodor 108. Managementul clinic al disfuncţiei erectile şi sexuale – Vasile Coca 109. Managementul clinic al tulburărilor de somn – Adriana Rusu 110. Managementul clinic al altor complicaţii şi asocieri morbide – Cornelia Bala 111. Imunoprofilaxia – Adriana Fodor 112. Managementul clinic al tulburarilor de comportament alimentar – Cornelia Bala, Andreia Mocanu, Amfiana Gherman 113. Managementul clinic al depresiei şi al altor probleme psihiatrice – Cornelia Bala 114. Suportul psihologic şi ambiental; drepturile şi obligaţiile persoanei cu diabet zaharat – Cornelia Bala 115. Eficienţa şi beneficiile îngrijirii – Cornelia Bala 116. Aderenţa şi complianţa la tratament – Cornelia Bala 117. Diabetologia preventivă: prevenirea diabetului zaharat, cardiologia preventivă şi diabetul zaharat, consultul genetic pentru diabetul zaharat tip 1– Cornelia Bala 118. Aspecte economice, organizatorice şi comunitare ale asistenţei diabetologice; Programul Naţional de diabet zaharat şi aspecte legislative – Anca Cerghizan 119. Rolul tehnologiei informatizate în asistenţa diabetologică – Anca Cerghizan 120. Persoana cu diabet zaharat în viaţa reală: dificultăţi şi bariere în abordarea persoanelor cu diabet zaharat – Cornelia Bala PARTEA A ZECEA: HIPOGLICEMIILE 121. Nozologie, taxonomie, importanţă; hipoglicemiile şi calitatea vieţii – Cornelia Bala 122. Epidemiologia hipoglicemiilor – Cornelia Bala 123. Patogeneza şi fiziopatologia hipoglicemiilor; factori de risc şi riscurile hipoglicemiilor – Cornelia Bala 124. Forme clinice, diagnostic – Cornelia Bala

XI

125. Abordarea practică a persoanelor cu hipoglicemie – Cornelia Bala 126. Managementul clinic al hipoglicemiilor – Cornelia Bala 127. Prevenirea hipoglicemiilor – Cornelia Bala PARTEA A UNSPREZECEA 128. Hipolipidemiile – Cristina Niţă 129. Hiperuricemia/guta – Livia Duma 130. Patologia fierului şi cuprului – Adriana Fodor 131. Patologia: calciu, magneziu, minerale – Adriana Rusu 132. Porfiriii – Livia Duma 133. Erori înnăscute de metabolism – Adriana Fodor 134. Echilibrul hidroelectrolitic şi acido-bazic – Adriana Fodor

XII

CUPRINS VOLUMUL 2 PREFAŢĂ ......................................................................................................I LISTA DE ABREVIERI ............................................................................III PARTEA A TREIA: OBEZITATEA ...........................................................1 14. Nozologie, taxonomie, istoric, importanţa: obezitatea o problemă de sănătate publică – Nicolae Hâncu ...................................2 15. Epidemiologie, epidemia de obezitate – Gabriela Roman .....................19 16. Etiopatogenie, fiziopatologie, morfopatologie – Cornelia Bala ...............25 17. Tablou clinic şi paraclinic, forme clinice – Cornelia Bala .....................77 18. Riscurile obezităţii, complicaţii, comorbiditate – Cornelia Bala ............104 19. Screening, diagnostic, evaluare – Nicolae Hâncu ................................130 20. Abordarea în practică; strategia generală „triada îngrijirii” – Nicolae Hâncu ........................................................152 21. Managementul clinic al controlului ponderal – Gabriela Roman, Nicolae Hâncu ..........................................................158 22. Managementul clinic al complicaţiilor şi comorbidităţiilor – Cornelia Bala ........................................................193 23.Eficienţă, beneficii, riscuri şi dificultăţi în controlul ponderal – Nicolae Hâncu ....................................................................202 24. Profilaxia obezităţii – Gabriela Roman .................................................211 25. Aspecte familiale, sociale şi organizatorice - impactul economic al obezităţii – Anca Cerghizan ..............................................221 PARTEA A PATRA: DISLIPIDEMIILE ...............................................231 26. Nozologie, taxonomie, istoric, importanţa actuală: dislipidemiile o problemă de sănătate publică – Cristina Niţă , Nicolae Hâncu ...............................................................232 27. Epidemiologia dislipidemiilor – Cristina Niţă .....................................251 28. Etiologia, fiziopatologia, morfopatologia dislipidemiilor – Cristina Niţă .........................................................................................261 29. Tabloul clinic şi formele clinice ale dislipidemiilor – Cristina Niţă, Nicolae Hâncu ...............................................................275 30. Riscurile dislipidemiilor, complicaţii, comorbidităţi – Cristina Niţă, Nicolae Hâncu ...............................................................291 XIII

31. Screeningul, diagnosticul şi evaluarea dislipidemiilor – Cristina Niţă, Nicolae Hâncu ...............................................................329 32. Strategia abordării în practică a dislipidemiilor: triada îngrijirii – Cristina Niţă, Nicolae Hâncu ....................................349 33. Managementul clinic al dislipidemiilor – Cristina Niţă, Nicolae Hâncu ......................................................................................351 34. Managementul clinic al complicaţiilor şi comorbidităţiilor dislipidemiilor – Cristina Niţă ..............................................................415 35. Eficienţa, beneficii şi bariere în controlul dislipidemiilor – Cristina Niţă, Nicolae Hâncu ...............................................................418 36. Dislipidemia şi cardiologia preventivă – Cristina Niţă ........................425 37. Persoana cu dislipidemie în viaţa reală: aspecte economicoorganizatorice – Cristina Niţă, Nicolae Hâncu ....................................443 PARTEA A CINCEA: SINDROMUL METABOLIC ...........................451 38. Nozologia şi importanţa sindromului metabolic – Nicolae Hâncu ......................................................................................452 39. Epidemiologia sindromului metabolic – Nicolae Hâncu ....................466 40. Etiopatogeneza sindromului metabolic – Cornelia Bala, Cristina Niţă .........................................................................................475 41. Riscurile sindromului metabolic şi asociaţii morbide – Anca Cerghizan ....................................................................................495 42. Tabloul clinic al sindromului metabolic; abordare practică: screening, diagnostic, evaluare şi predicţie – Nicolae Hâncu ......................................................................................507 43. Managementul clinic al sindromului metabolic, aspecte profilactice – Nicolae Hâncu ...................................................521 PARTEA A ŞASEA: NUTRIŢIA, BOLILE METABOLICE ŞI RISCUL CARDIOVASCULAR ..............................................................................549 44. Definirea termenilor, importanţă, epidemiologia riscului cardiovascular – Cristina Niţă, Nicolae Hâncu ...................................550 45. Bazele metabolice ale aterogenezei – Alin Ştirban ..............................571 46. Nutriţia – riscul cardiovascular/cardiometabolic – Anca Cerghizan ...................................................................................595 XIV

47. Abordarea în practică a riscului cardiovascular/ cardiometabolic; aspecte profilactice – Nicolae Hâncu, Cristina Niţă, Adriana Rusu ................................................................618 PARTEA A ŞAPTEA: NUTRIŢIA, BOLILE METABOLICE ŞI CANCERUL .............................................................................................657 48. Nutriţia şi cancerul ...............................................................................658 48.1. Carcinogeneza şi nutriţia – Nicolae Hâncu, Adriana Rusu.........658 48.2. Factori nutriţionali în diferite forme de cancer – Lorant Szentagotai ......................................................................672 49. Obezitatea, sindromul metabolic şi cancerul – Nicolae Hâncu, Adriana Rusu, Cristina Niţă .................................................................693 50. Diabetul zaharat şi cancerul – Nicolae Hâncu, Adriana Rusu, Cristina Niţă .........................................................................................714 51. Aspecte profilactice şi terapeutice – Nicolae Hâncu, Cristina Niţă, Adriana Rusu ................................................................731 INDEX ALFABETIC ...............................................................................771

XV

LISTĂ AUTORI Nicolae Hâncu

Cristina Niţă

Asistent Universitar Universitatea de Medicină şi Farmacie „Iuliu Haţieganu” Medic primar DNBM Centrul Clinic Judeţean de Diabet, Nutriţie, Boli metabolice Cluj-Napoca

Profesor Universitatea de Medicină şi Farmacie „Iuliu Haţieganu” Medic primar DNBM Centrul Medical Unirea Cluj-Napoca

Gabriela Roman

Anca Cerghizan

Conferenţiar Universitatea de Medicină şi Farmacie „Iuliu Haţieganu” Medic primar DNBM Centrul Clinic Judeţean de Diabet, Nutriţie, Boli metabolice Cluj-Napoca

Adriana Rusu

Ioan Andrei Vereşiu

Conferenţiar Universitatea de Medicină şi Farmacie „Iuliu Haţieganu” Centrul Clinic Judeţean de Diabet, Nutriţie, Boli metabolice Medic primar DNBM Medic primar Medicină internă Medic specialist Cardiologie Cluj-Napoca

Medic primar DNBM Centrul Clinic Judeţean de Diabet, Nutriţie, Boli metabolice Cluj-Napoca

Medic specialist DNBM Centrul Clinic Judeţean de Diabet, Nutriţie, Boli metabolice Cluj-Napoca

Alin Ştirban

Clinic for Internal Medicine, Endocrinology and Diabetology Hospital Bielefeld Center, Germany

Cornelia Bala

Lorant Szentagotai

Şef de lucrări Universitatea de Medicină şi Farmacie „Iuliu Haţieganu” Medic primar DNBM Centrul Clinic Judeţean de Diabet, Nutriţie, Boli metabolice Cluj-Napoca

XVI

Medic primar Medicină de familie Casa Teodora Cluj-Napoca

PARTEA A TREIA OBEZITATEA Cuprins 14. Nozologie, taxonomie, istoric, importanţa: obezitatea o problemă de sănătate publică 15. Epidemiologia obezităţii 16. Etiopatogenie, fiziopatologie, morfopatologie 17. Tablou clinic şi paraclinic, forme clinice 18. Riscurile obezităţii, complicaţii, comorbiditate 19. Obezitatea: Screening, diagnostic, evaluare, obiectivele îngrijirii 20. Abordarea în practică; strategia generală „triada îngrijirii” 21. Managementul clinic al controlului ponderal 22. Managementul clinic al complicaţiilor şi comorbidităţii 23. Eficienţă, beneficii, riscuri şi dificultăţi în controlul ponderal 24. Profilaxia obezităţii 25. Aspecte familiale, sociale şi organizatorice - impactul economic al obezităţii

1

Nozologie, taxonomie, istoric, importanţă: obezitatea o problemă de sănătate publică

14. NOZOLOGIE, TAXONOMIE, ISTORIC, IMPORTANŢĂ; OBEZITATEA O PROBLEMĂ DE SĂNĂTATE PUBLICĂ Nicolae Hâncu • Definiţia obezităţii este: ”boală caracterizată prin acumulare excesivă de grăsime în corp, într-o proporţie care este periculoasă pentru sănătate”( Grupul de Experţi OMS). • Comitetul de Experţi OMS recomandă pentru măsurarea elementului clinic caracteristic al bolii (creşterea ponderală) doi parametri antropometrici: indicele de masă corporală (IMC) şi circumferinţa abdominală (CA). Obezitatea se clasifică în funcţie de valorile IMC şi ale CA, acestea definind şi riscul comorbidităţii, în special patologia cardiovasculară. • Importanţa obezităţii rezultă din multiplele probleme pe care ea le ridică, în faţa medicinii şi societăţii. Acestea sunt sistematizate în următoarele două aspecte: amploarea impactului şi complexitatea ameliorării lui. Impactul obezităţii se referă la trei aspecte majore: impactul individual, populaţional, sociocultural şi organizatoric. Controlul ponderal fiind multifactorial determinat, obţinerea lui presupune acţiuni complexe. Conform recomandărilor OMS, ele vizează: prevenirea creşterii ponderale, menţinerea greutăţii, managementul comorbidităţilor şi scăderea ponderală. • Profilaxia obezităţii include trei tipuri de programe: primare, secundare şi terţiare, care ar trebui aplicate la adulţi, la copii şi tineri şi la persoanele cu diabet zaharat.

Cuprins 14.1. Nozologie 14.2. Taxonomie 14.3. Istoric 14.4. Importanţa obezităţii 14.5. Aspecte organizatorice; Declaraţia de la Milano şi Programul Naţional de Diabet, Nutriţie, Boli Metabolice

2


14.1.NOZOLOGIE Definiţia tradiţională (convenţională) a obezităţii este: ”boala caracterizată prin acumulare excesivă de grăsime în corp, într-o proporţie care este periculoasă pentru sănătate”. Aceasta aparţine grupului de Experţi OMS [1] care precizează că acumularea şi distribuţia ţesutului adipos în organism sunt variate, fiind însoţite de diferite consecinţe asupra sănătăţii. Definiţia modernă a obezităţii este: ”boala neurochimică cronică şi recurentă” [2, 3], caracterizată prin: • Etiologie cunoscută, respectiv dezechilibrul dintre input-ul şi outputul energetic. • Patogeneză ce recunoaşte perturbarea sistemelor feed-back ale ingestiei alimentare, cuprinzând leptina, neurochimia creierului (ex. serotonina) şi alte componenete ale sistemului neuroendocrin. • Descrierea morfopatologică tipică a hipertrofiei şi hiperplaziei adipocitare, cu acumulare de ţesut adipos care explică creşterea greutăţii corporale. • Modificări fiziopatologice induse de produşii secretaţi de adipocite: citokine, peptide inflamatorii, angiotensinogen şi substanţe procoagulante. • Asocierea cu alte boli, dintre care cele mai importante ar fi: DZ, hipertensiunea, DLP, cardiopatia ischemică, apneea de somn şi unele forme de cancer • Posibilitatea corectării prin tehnici speciale a dezechilibrului energetic, astfel încât ingestia de energie să fie mai mică decât consumul energetic. Ambele definiţii consideră obezitatea ca o boală, spre deosebire de alte opinii, conform cărora, ea nu este recunoscută ca o entitate [4]. Această dispută conceptuală are conotaţii foarte importante vizând: 1. abordarea în practica medicală; 2. prescrierea medicamentelor; 3. rambursarea cheltuielilor pentru îngrijirea ei; 4. poziţionarea în curiculele universitare.

3


Cadrul 14.1. Opinia noastră: obezitatea este o boală multifactorială, cronică şi agresivă, caracterizată prin acumulare de ţesut adipos în exces, având un impact individual, populaţional, socio-economic şi cultural impresionant, motiv pentru care este considerată ca o serioasă problemă de sănătate publică. Acest punct de vedere a fost publicat de noi în repetate rânduri până acum [5-7]. În acest sens, a fost lansat şi “Ghidul pentru managementul obezităţii şi supraponderii la adulţi “care reprezintă poziţia oficială a Asociaţiei Române pentru Studiul Obezităţii [8]. O definiţie completă trebuie să opereze şi cu elemente cantitative. În cazul obezităţii, acestea vizează cuantificarea creşterii ponderale, adică măsurarea elementului clinic caracteristic al bolii. Comitetul de Experţi OMS [1] recomandă pentru aceasta doi parametrii antropometrici: indicele de masă corporală (IMC) şi circumferinţa abdominală (CA) sau talia, cum este cunoscută într-un limbaj mai larg. • IMC este definit prin raportul dintre greutatea corporală (măsurată în kilograme) şi pătratul înălţimii (măsurată în metri): o IMC= G (kg) / Î2 (m2) • CA se măsoară la subiectul aflat în ortostatism prin aplicarea bandeletelor gradate (sau a centimetrului de croitorie) la jumătatea distanţei dintre rebordul costal şi creasta iliacă, pe linia axilară medie. • Prin aceşti parametri obezitatea se defineşte dacă: • IMC ≥ 30 kg/m2 sau • CA ≥ 94 cm la bărbaţi şi ≥ 80 cm la femei IMC este considerat ca un instrument foarte util pentru estimarea prevalenţei populaţionale a obezităţii, în timp ce circumferinţa abdominală oferă date referitoare la ţesutul adipos abdominal, eventualitate în care CA are valorile menţionate. Ele reflectă, de fapt, acumularea intra-abdominală de ţesut adipos care se însoţeşte de marile riscuri ale obezităţii. Această semnificaţie a circumferinţei abdominale, explică de ce este folosită ca marker al obezităţii, alături de ceilalţi parametri propuşi de ATP III pentru identificarea sindromului metabolic [9]. Autorii Raporului OMS precizează că IMC şi CA nu sunt decât markeri estimativi ai acumulării de grăsime. Pentru cuantificarea fenomenului ar fi necesare măsurători extrem de laborioase, folosite în cercetare, dar 4


inaccesibile practicii curente (detalii în capitolul 3). Un exemplu ar fi cuantificarea ţesutului adipos intra-abdominal cu ajutorul 1) tomografiei computerizate, 2) rezonanţei magnetice nucleare sau 3) impedanţei electrice care oferă cele mai fiabile date. Pe de altă parte trebuie precizat că IMC şi CA nu sunt întotdeauna corelate. Există situaţii în care un IMC normal sau crescut, este însoţit de o circumferinţă largă, ceea ce induce creşterea riscului de co-morbiditate. Dacă IMC ≥ 35kg/m2, valoarea CA nu mai diferenţiază riscul care este constant foarte mare. În cazul copiilor şi adolescenţilor se recomandă folosirea diagramelor specifice (detalii în capitolul 19). 14.2. TAXONOMIE În clasificarea obezităţii se operează de obicei cu criterii antropometrice, anatomice şi etiologice. Nu există un model care să cuprindă toate aspectele. Raportul OMS se bazează pe valorile IMC şi CA, fiind foarte uşor de aplicat în practică [1]. Din elementele anatomice [10], cele referitoare la particularităţile adipocitelor sunt folosite doar în cercetare, dar criteriile referitoare la distribuţia ţesutului adipos au o importanţă practică semnificativă. În sfârşit, clasificarea etiologică, deşi pare ideală, devine inabordabilă datorită complexităţii investigaţiilor necesare. Clasificarea antropometrică care se bazează pe valorile IMC este redată în tabelul 14.1. În funcţie de valorile IMC, corpul este normoponderal (IMC: 18,5- 25 kg/m2), subponderal (IMC<18.5 kg/m2) şi supraponderal (IMC≥ 25 kg/m2), acesta cu patru forme: supraponderea, obezitatea gradul I, gradul II şi gradul III. Tabelul 14.1. Clasificarea obezităţii în funcţie de IMC (după [1])

IMC (kg/m2)

Denumirea

18.5- 24.9 25.0- 29.9 30.0- 34.9 35.0- 39.9 ≥ 40

Normal Suprapondere Obezitate gradul I Obezitate gradul II Obezitate gradul III (extremă)

5


În funcţie de valorile circumferinţei abdominale se poate estima distribuţia abdominală a ţesutului adipos şi riscul comorbidităţii (riscul cardiovascular) indus de aceasta (tabel 14.2.). Tabel 14.2. Riscul cardiovascular în funcţie de talie şi sex (după [1])

Risc scăzut

Risc probabil

Risc cert

Bărbaţi

< 94 cm

94-101 cm

≥ 102 cm

Femei

< 80 cm

80-87 cm

≥ 88 cm

Foarte utilă este combinarea valorilor IMC cu circumferinţa abdominală, sub forma propusă de grupul de experţi de la National Heart Lung and Blood Institute, National Institutes of Helth, Bethesda Md [11], redată în tabelul 14.3. Ea ilustrează, influenţa distribuţiei abdominale a ţesutului adipos în determinarea riscului pentru comorbidităţi. Astfel, se observă cum la aceleaşi valori ale IMC, riscul variază în funcţie de valoarea circumferinţei abdominale. Tabel 14.3. Clasificarea obezităţii în funcţie de IMC şi talie (după [11])

Condiţia clinică IMC kg/m2

Normal Supragreutate Obezitate gradul I Obezitate gradul II Obezitate gradul III (extremă)

18.5-24.9 25-29.9 30.0-34.9 35.0-39.9 ≥ 40

Riscul bolilor asociate raportat la talie (circumferinţa abdominală) Bărbaţi: 94-101 cm Femei: 80-87 cm

Bărbaţi: ≥ 102 cm Femei: ≥ 88 cm

Nu este demonstrat + ++ +++ ++++

Nu este demonstrat ++ +++ +++ ++++

+ moderat; ++ crescut; +++ foarte crescut; ++++ extrem

Clasificarea anatomică operează cu două elemente descriptive [10]: • Volumul şi numărul adipocitelor, ceea ce permite diferenţierea în obezitate hipertrofică şi hiperplazică • Distribuţia ţesutului adipos prin care se diferenţiază: - Obezitatea abdominală, cu depunere predominant abdominală, şi obezitatea gluteofemurală în care localizarea grăsimii este pe 6


fese şi coapse - Acumularea localizată de grăsime sub forma: lipoamelor, liposarcoamelor şi lipodistrofiei Clasificarea etiologică operează cu factorii de risc sau etiologici, din care cei mai importanţi sunt redaţi în tabelul 14.4. Dificultatea investigării acestora le limitează însă aplicabilitatea clinică. Tabelul 14.4. Clasificarea etiologică a obezităţii (modificat după [8] şi [10])

• Obezitatea neuroendocrină • Obezitatea iatrogenă • Obezitatea prin abandonarea fumatului • Obezitatea cauzată de sedentarism sau la ex-sportivi • Obezitatea datorată alimentaţiei hipercalorice • Obezitatea indusă de factori psihologici şi sociali (stres, tulburări de comportament alimentar) • Obezitatea prin factori genetici (etnici) sau congenitali

O clasificare recentă sugerează stadializarea obezităţii în funcţie de prezenţa simptomatologiei şi/sau a comorbidităţii corelate cu obezitatea [12] (tabel 14.5.). Tabel 14.5. Stadializarea clinică şi funcţională a obezităţii (modificat după [12])

Stadiul 0 1

Management Identificarea factorilor care contribuie la creşterea în greutate. Consiliere privind optimizarea stilului de viaţă în scopul prevenirii creşterii suplimentare în greutate. Consiliere privind optimizarea stilului de viaţă în scopul prevenirii creşterii suplimentare în greutate. Monitorizarea factorilor de risc.

2

Iniţierea terapiei obezităţii. Se vor lua în considerare intervenţiile farmacologice şi chirurgia bariatrică. Monitorizarea şi managementul comorbidităţilor.

3

Intensificarea terapiei obezităţii. Managementul agresiv al comorbidităţilor.

4

Intensificarea terapiei obezităţii. Îngrijiri paleative: managementul durerii, terapie ocupaţională, suport psihosocial.

7


14.3. ISTORIC Paternitatea cuvântului “obezitate“ este greu de stabilit. În limba latină, ”ob edo, ob edere” înseamnă a mânca mult şi lacom. De-a lungul anilor, obezităţii i-a fost oferită o largă paletă interpretativă, perfect ilustrată în mitologie, pictură, sculptură şi literatură [6]. Aproape fără excepţie, simbolul puterii şi frumuseţii umane a fost reprezentat prin corpuri care azi sunt etichetate ca obeze. Zeul Quetzalcoatl, Venus din Willendorf, picturile lui Rubens, unele din personajele lui Shakespeare, celebrul Falstaff sau personajul lui Ch. Dickens după care s-a denumit “sindromul Pickwick”, sunt doar câteva exemple în acest sens [5]. Mai recent, Gabriel Garcia Marquez îşi descrie propria hiperfagie consecutivă depresiei cauzată de lipsa de inspiraţie în creaţie. Ea era urmată de creştere ponderală care accentua depresia şi „criza” scrisului. Tot el se autoironizează comentând: ”...jumătate din viaţa nu am mâncat pentru că nu am avut ce, iar după aceea pentru că nu am avut voie” [13]. Prima monografie asupra obezităţii îi aparţine lui Flemying [14] care considera corpolenţa extremă ca boală. Babinski, în 1900, descrie primele observaţii ale obezităţii asociate unor leziuni hipotalamice [15]. În secolul XX, publicaţiile asupra obezităţii s-au înmulţit considerabil, la fel ca unele descoperiri remarcabile. Una din cele mai importante, a fost descrierea obezităţii androide şi genoide de către Vague, în deceniul şase, urmată de demonstrarea modificărilor adipocitare de către Hirsch [16] şi Bjorntorp [17]. Aceasta a permis elaborarea clasificărilor menţionate. Un impuls deosebit în studiul obezităţii a fost reprezentat de constituirea, în deceniul opt, a Asociaţiei Internaţionale pentru Studiul Obezităţii (IASO) şi, ulterior, a Asociaţiei Europene pentru Studiul Obezităţii (EASO). În 1985 obezitatea este recunoscută oficial ca boală în unele ţări [18], deşi atenţia care i se acorda nu era pe măsura aşteptărilor. Descoperirea leptinei în 1994 a marcat un moment important în obezologie [19], urmat de o adevărată leptinomanie [20] care nu a fost foarte fructoasă pe plan terapeutic. Este de remarcat descoperirea a numeroase adipokine care au condus la reconsiderarea rolului ţesutului adipos în patologie [2, 3, 10]. La sfârşitul deceniului trecut, OMS-ul a constituit International Obesity Task Force (IOTF), al cărui rol este de a organiza lupta antiobezitate în lume. În felul acesta, se recunoştea că obezitatea a devenit global epidemică. În 8


1998 a fost elaborat Raportul “Prevenirea şi managementul epidemiei globale de obezitate” [1]. Organizarea acestei laborioase acţiuni, este coordonată de neobositul şi eficientul Ph. James, în calitatea sa de chairman al Grupului de Experţi. Răspunzând apelului, EASO se implică oficial prin “ Declaraţia de la Milano”, lansată în 1999 şi semnată de reprezentanţii a 25 de ţări, între care şi România. Profesorul James impulsionează şi educaţia medicală continuă în acest domeniu sub forma programului SCOPE (Specialized Certificate for Obesity Professionals in Europe), lansat în anul 2003. În comitetul de experţi internaţionali al acestui Program au fost cooptaţi Gabriela Roman şi N. Hâncu. În sfârşit, în anul 2004, experţii IOTF publică Raportul asupra obezităţii copiilor şi tinerilor, semnalând că aceasta reprezintă o criză a sănătăţii publice [21]. În ţara noastră, primele cercetări asupra obezităţii aparţin lui I. Pavel, D. Sdrobici şi C. Dumitrescu care, în anul 1967, publică prima monografie în acest domeniu, ca rezultat al experienţei acumulate la Centrul Antiobezitate înfiinţat în 1961, pe lângă Centrul Antidiabet din Bucureşti. Acest Centru era prioritar pe plan mondial. Ulterior, contribuţii importante au adus: I. Mincu, V. Gligore, I. Creţeanu, D. Lacataş. Una dintre acestea a fost Centrul Antidiabet şi Antiobezitate înfiinţat la Cluj-Napoca în 1963 de către V. Gligore. În 1983, Mincu şi Hâncu publică o monografie asupra obezităţii [5] în care se subliniază importanţa acesteia : “Dacă obezitatea ar afecta doar condiţia estetică umană, în mod neîndoielnic ea ar fi rămas în subsidiarul preocupărilor medicale. Din nefericire, ea are dramatice implicaţii şi afectează profund condiţia biologică a omului. Analiza, chiar sumară, a unor statistici autohtone sau străine, ne relevă cu pregnanţă agresivitatea bolii” [5]. Afirmaţia, făcută cu 27 de ani în urmă, este confirmată în totalitate de realitatea actuală. În anul 1992, se constituie la Cluj-Napoca, Asociaţia Română pentru Studiul Obezităţii (ARSO), care impulsionează considerabil interesul pentru obezitate. Primul preşedinte a fost ales profesorul C. Dumitrescu. În anul următor, ARSO se afiliază la IASO. România devenea astfel prima ţară esteuropeană primită în înaltul organism ştiinţific, reprezentanţii săi devenind chiar membrii ai Board-ului. Ulterior, prin reorganizarea EASO, preşedintele ARSO (profesorul N. Hâncu din 1997), a devenit membru al Board-ului European şi mai târziu, membru al European Obesity Task Force. În această calitate a participat la elaborarea primului Ghid European de Obezitate, 9


publicat în anul 2004 [22]. Sub egida ARSO, se organizează cercetări epidemiologice care confirmă epidemia obezităţii în Romania. Primul congres naţional de obezitate a avut loc la Cluj-Napoca în anul 2001, urmat de cel de al doilea, la Iaşi în aprilie 2003. Menţionăm şi alte realizări, între care, publicarea în anul 2001 a ghidului de obezitate, sub forma ”Recomandări pentru managementul obezităţii şi supraponderii la adulţi” [8]. Tot în anul 2001 apare lucrarea profesorului I. Popa şi colaboratorii “ Obezitatea copilului şi ţesutul adipos”. Este o excelentă monografie, una din primele din lume care subliniază gravitatea fenomenului la copii. În anul 2004, doamna Profesor Mariana Graur, continuând tradiţia şcolii ieşene, publică, împreună cu colectivul pe care îl conduce, exhaustiva monografie “Obezitatea”, ca un corolar al preocupărilor în acest domeniu. 14.4. IMPORTANŢA OBEZITĂŢII Importanţa obezităţii rezultă din multiplele probleme pe care ea le ridică în faţa medicinii şi societăţii. Acestea sunt sistematizate în două mari aspecte: amploarea impactului şi complexitatea ameliorării lui. 14.4.1. Amploarea impactului Impactul obezităţii se referă la trei aspecte majore: impactul individual; impactul populaţional; impactul socio-cultural şi organizatoric. IMPACTUL INDIVIDUAL Impactul individual constă în: 1) scăderea speranţei de sănătate, în special datorită co-morbidităţilor pentru care obezitatea este un factor de risc major: diabetul zaharat, hipertensiunea arterială, cardiopatia ischemică, anumite forme de cancer; 2) consecinţe negative asupra vieţii personale (reacţii emoţionale negative, discriminare socială, afectarea relaţiilor interpersonale) 3) scăderea dramatică a calităţii vieţii; 4) reducerea speranţei de viaţă. Intensitatea impactului depinde de gradul şi durata obezităţii. 10


IMPACTUL POPULAŢIONAL Impactul populaţional este extrem de complex, fiind datorat: 1) epidemiei obezităţii şi a ambientului obezogen, ambele explodând ca amploare în ultimele decenii, atât la adulţi cât şi la copii şi tineri; 2) transferului impactului individual la nivel populaţional; 3) societăţii care nu este pregătită pentru acceptarea şi integrarea corespunzătoare a persoanei cu obezitate. Epidemia obezităţii este clar demonstrată pe toate meridianele globului. Nici o ţară nu este imună la aceasta. Datele globale ale OMS arată că, pentru prima dată în istoria omenirii, supraponderea este mai prevalentă decât subponderea. În lume există 1.2 miliarde de supraponderali, din care 312 milioane sunt obezi [23, 24]. Mai alarmantă este prevalenţa globală a supraponderii la copii şi tineri care este de 10%, 2% fiind obezi [21]. Detaliile asupra acestui aspect vor fi analizate în capitolul 15. Acum prezentăm unele date generale referitoare la populaţia din USA, ţara unde obezitatea s-a convertit într-o situaţie critică, atât pentru adulţi, cât şi pentru copii sau adolescenţi. Astfel, deşi 2003 este anul în care rata prevalenţei obezităţii la adulţi, pentru prima dată după 1998, nu a mai crescut, la copii epidemia continuă linia ascendentă. Dacă în urmă cu 25 de ani, 5% din copii americani erau supraponderali, azi cifra a ajuns la 15%. Două treimi din adulţii americani sunt supraponderali, jumătate din ei realizează criteriile obezităţii, 4.7% având obezitate morbidă [25, 26]. Dar adulţii obezi reprezintă un veritabil risc pentru proprii lor copii. Astfel, copilul unui adult supraponderal are 40% „ şansa” de a deveni şi el supraponderal, cifră care se dublează dacă ambii părinţi sunt supraponderali [27]. Este un exemplu tipic de transfer al riscului la generaţia următoare [22]. Ambientul obezogen a devenit şi el epidemic, explicând, alături de cele 430 de gene obezogene descoperite până acum, ”valul” de obezitate. Iată câteva exemple elocvente, tot americane. Consumul alimentar prin restaurantele tip fast-food a crescut de 18 ori faţă de 1970. Un hamburger tipic a devenit de şase ori mai voluminos în 2003 faţă de 1957, conţinutul său caloric crescând de la 210 la 680 kcal. Dintre vegetalele consumate de americani, 25% sunt cartofii pai (french fries) [27]. Numărul restaurantelor fast-food s-a dublat între 1972 şi 1997, iar pentru fiecare creştere cu 10% în numărul lor s-a notat o creştere a obezităţii cu 9%. Azi, americanii cheltuie 100 11


miliarde $ la acest tip de restaurante, adică jumătate din banii alocaţi hranei, faţă de 6 miliarde cât se cheltuia în 1970. Consumul caloric în USA a crescut de la 3250 kcal/zi în 1970, la 3800 kcal/zi în 1998, în timp ce consumul de zahăr s-a amplificat cu 20%. Prin introducerea uleiului de soia şi a siropului de porumb bogat în fructoză, alimentele au devenit mai ieftine, iar porţiile mai mari, având o mai mare densitate calorică [3]. În acelaşi timp se înregistrează o abundenţă în alimentele preparate sau semipreparate. Ele sunt preferate de către majoritatea familiilor, atât datorită preţului, cât şi datorită lipsei tot mai mari de timp liber necesar pregătirii mesei. Valoarea timpului a crescut în ultimii 30 de ani, una din consecinţe fiind tocmai lipsa timpului alocat pregătirii mesei acasă. Fenomenul este corelat cu „moartea” timpului oficial dedicat mesei în familie. Acesta a dispărut, iar servitul mesei în solitudine, de regulă în afara casei, influenţează autocontrolul ingestiei calorice [3]. Într-o zi tipică, 40% din americanii adulţi mănâncă la restaurante, ale căror vânzări pe anul 2004 sunt prevăzute a depăşi 440 miliarde $. De fapt, pentru aceasta americanii cheltuie anual/ persoană 920 $. Ambientul obezogen îi vizează, aşa cum este firesc, şi pe copiii americani. Anual sunt cheltuite 13 miliarde $ pentru hrana lor. 70% din copiii cu vârsta cuprinsă între 6 şi 8 ani cred că mâncarea de la restaurantele fast-food este mai sănătoasă decât cea de acasă [27]. Când mănâncă la fast-food, consumul caloric este cu 187 kcal mai mare, ceea ce, raportând la faptul că, în medie, copiii vin aici o dată la trei zile, plusul ponderal anual este de 2.4 kilograme. Pentru fiecare oră petrecută la televizor, se notează o creştere a prevalenţei obezităţii cu 6% [27]. În şcoli, copii îşi „procură” 10-15% din calorii de la maşinile automate, în schimb, doar trei minute/zi sunt „aerobic” activi [27]. Numai 17% din copii merg la şcoală pe jos, iar dacă distanţa este sub 1 milă, doar 28% din ei fac acest lucru. De fapt, 44% din americani, consideră că mersul pe jos de acasă în orice direcţie este dificil, ceea ce explică scăderea lui cu 42% în ultimii 20 de ani. Atunci când se face, în 75% din cazuri nu depăşeşte o milă [27]. Una din explicaţii, pe lângă comoditatea oamenilor, ar fi lipsa zonelor pietonale din multe oraşe, care îi obligă să folosească maşina. Dar, cu fiecare oră petrecută în maşină, probabilitatea de a deveni obez creşte cu 6%. Spre deosebire de aceasta, cu fiecare kilometru parcurs zilnic pe jos, probabilitatea obezităţii scade cu 5% [27]. Impactul populaţional este amplificat şi de faptul că la acest nivel se transferă impactul individual, în special comorbiditatea. Un exemplu în 12


acest sens este faptul că americanii cheltuie anual 117 miliarde $ pentru bolile asociate obezităţii [25], iar mortalitatea datorată obezităţii în cifre absolute este de 300.000 decese/an [3]. IMPACTUL ECONOMIC ŞI SOCIO-CULTURAL Aceste aspecte au o strânsă legătură cu problematica actuală a obezităţii. Vom oferi doar câteva exemple: • Costul obezităţii a crescut enorm, ajungând în USA la 7% din bugetul alocat sănătăţii, ceea ce înseamnă 100 miliarde $ anual [3]. • Societatea nu este pregătită să înţeleagă şi să accepte persoanele cu obezitate. Discriminarea lor este doar un exemplu în acest sens. Pe de altă parte, se ştie că o populaţie obeză are o capacitate de muncă mai mică, absenteism mai mare, venituri mai mici şi cheltuieli pentru sănătate mai mari [28]. • Organizarea abordării persoanelor cu obezitate este precară. Una din explicaţii ar fi faptul că în acest scop nu se alocă un buget anume, deoarece obezitatea nefiind recunoscută ca „boală”, nu beneficiază de prevederi financiare speciale [29]. • Cultura nutriţională la nivel populaţional este extrem de deficitară, explicând parţial de ce percepţia obezităţii este necorespunzătoare, profilaxia dificilă, iar epidemia ei în creştere. Tot aici trebuie subliniat rolul mass mediei ale cărei mesaje sunt predominant obezogene. 14.4.2. Complexitatea ameliorării impactului Confruntată cu un impact atât de agresiv şi complex, medicina şi societatea trebuie să îl amelioreze. Importanţa sarcinii este extraordinară, deoarece prin aceasta se vizează însăşi condiţia biologică a fiinţei umane. Dificultăţile sunt însă pe măsura importanţei deoarece CONTROLUL PONDERAL fiind multifactorial determinat, obţinerea lui presupune acţiuni complexe. Conform recomandărilor OMS [1], ele vizează: 1. prevenirea creşterii ponderale; 2. menţinerea greutăţii; 3. managementul co-morbidităţilor; 4. scăderea ponderală. Ar trebui amelioraţi sau chiar combătuţi toţi factorii care contribuie la 13


dezechilibrul energetic la nivel individual şi populaţional. Pentru înţelegerea fenomenului se recomandă consultarea figurii 14.1 unde, conform experţilor IOTF, este redat complexul determinism al obezităţii [27]. Aparent nu este nici o legătură între globalizarea economică şi creşterea în greutate a unei persoane. Şi totuşi ea există, trecând însă printr-o complicată, dar logică încrengătură factorială. Prin descifrarea ei şi apoi prin corectarea tuturor factorilor la nivelul individului şi societăţii, se poate spera în ameliorarea impactului obezităţii. Este extrem de dificil, dar este imperios necesar să ne mobilizăm pentru realizarea ei. Figura 14.1. Factori socio-economici ce influenţează prevalenţa obezităţii (modificat după [30]). FACTORI INTERNAŢIONALI

FACTORI NAŢIONALI

COMUNITATE

Transportul public Politica de educaţie

Globalizarea pieţelor

Politica de transport Urbanizarea

Dezvoltare

Politica sanitară

SERVICI/ ŞCOALĂ/ FAMILIE Facilităţi de desfăşurare a activităţilor fizice

Activităţi şcolare

Siguranţa publică Salubritatea

Asistenţa medicală

Cheltuiala energetică

Activitatea fizică la locul de muncă

Munca Infecţii

Alimentele

Alimentaţia la locul de muncă

Piaţa locală agricolă

Alimentaţia la şcoală

Politica de alimentaţie

FACTORI INDIVIDUALI

Ingestia alimentară: aportul caloric

P R E V A L E N T A O B E Z I T Ă Ţ I I

Cele trei tipuri de programe profilactice: primare, secundare şi terţiare ar trebui aplicate la adulţi [1, 22], la copii şi tineri [31] şi la persoanele cu diabet zaharat [31]. Unele beneficii au fost deja demonstrate, altele sunt previzibile [22, 24, 31]. Detaliile controlului ponderal, vor fi analizate în capitolele 2024. Acum dorim doar să subliniem încă o dată rolul deosebit pe care îl 14


are optimizarea stilului de viaţă prin componentele lui esenţiale: nutriţia sănătoasă şi activitatea fizică moderată şi regulată. Dar cât de dificilă este realizarea alimentaţiei optime se înţelege doar analizând multiplii factori care o determină şi, pe care, evident, ar trebui să-i controlăm (figura 14.2.). Figura 14.2. Greutatea sănătoasă pentru toţi - o responsabilitate comună (după [1])

GREUTATEA SĂNĂTOASĂ O RESPONSABILITATE COMUNĂ Legislaţie nutritională Avertizarea industriei/ comerţului Educarea şi protecţia consumatorului Cercetarea şi colectarea informaţiilor Asigurarea serviciilor de sănătate

GUVERN

Public educat şi avizat Manageri instruiţi Consumatori selectivi Obiceiuri sănătoase în Disponibilităţi şi viaţa cotidiană promovare Participarea corespunzătoare comunităţii (atitudine Controlul calităţii Etichete informative şi practică) Grupuri active de şi educarea consumatori consumatorului

CONSUMATOR

INDUSTRIE/ COMERŢ

Publicitate responsabilă Comunicare şi educaţie sanitară Sprijin juridic Popularizarea succesului Abateri de la legislaţia nutriţională

MEDIA

GHIDURI DE ALIMENTAŢIE IMPLICARE NAŢIONALĂ PENTRU CONTROLUL OBEZITĂŢII EXPERTIZA OMS ASUPRA OBEZITĂŢII

14.5. ASPECTE ORGANIZATORICE; DECLARAŢIA DE LA MILANO ŞI PROGRAMUL NAŢIONAL DE DIABET, NUTRIŢIE, BOLI METABOLICE • În 1999 România a semnat Declaraţia de la Milano care prevedea strategia europeană de prevenire şi control a obezităţii [32]. • În cadrul Programului Naţional de Diabet, Nutriţie, Boli Metabolice care a fost înaintat Ministerului Sănătăţii în anul 2003, obezităţii i-a revenit un loc bine definit. • Totuşi obezitatea ca boală nu este recunoscută de către CNAS şi ca atare nici un act medical ce o vizează nu este rambursat. 15


În anul 2010, în data de 22 mai statele Uniunii Europene au marcat pentru prima dată Ziua Europeană Împotriva Obezităţii (ZEIO). Aceasta este o iniţiativă paneuropeană, independentă, în vederea conştientizării publicului cu privire la pericolul pe care îl reprezintă obezitatea/supraponderea pentru sănătatea individuală, a consecinţelor sale populaţionale şi socio-economice. Iniţiativa a rezultat în urma dezbaterii organizate în Parlamentul European la Strasbourg în 18 Noiembrie 2008. Conform Cartei Europene OMS din 2006 „atenţia trebuie să fie îndreptată către acţiunile de prevenţie a obezităţii şi către tratarea obezităţii ca boală”. Începuturile acţiunii se găsesc în anul 2008 sub forma: Steps to a leaner Europe – an initiative of European Union [33].

Cadrul 4.4 • Federaţia Română de Diabet, Nutriţie, Boli Metabolice şi Asociaţia Română pentru Studiul Obezităţii susţin Campania ZEIO. • Complexitatea controlului ponderal impune acţiuni structurate oficial care din nefericire nu se regăsesc în România. • Reactivarea Programului Naţional de Diabet, Nutriţie, Boli Metabolice este o necesitate stringentă. Referinţe: 1. 2. 3. 4. 5. 6.

16

World Health Organization. Obesity: preventing and managing the global epidemic. Report of a WHO Consultation. Geneva; 2004. Bray GA. Obesity is a chronic, relapsing neurochemical disease. Int J Obes Relat Metab Disord 2004;28:34-8. Conway B, Rene A. Obesity as a disease: no lightweight matter. Obesity Rev 2004;5:145-51. Heshka S, Allison DB. Is obesity a disease? Int J Obes 2001;25:1401-4. Mincu I, Hancu N. Lipidologie clinică-obezitatea. Bucureşti: Editura Medicală; 1983. Hancu N. Obezitatea si dislipidemiile in practica medicala. Ghid de buzunar pentru


7. 8. 9.

10. 11.

12. 13. 14.

15. 16. 17. 18. 19. 20. 21. 22.

23.

medicul practician. Bucuresti: Infomedica; 1998. Hancu N, Roman G. Dislipidemiile. In: Hancu N, Veresiu IA, editors. Diabetul zaharat, nutritia, bolile metabolice. Bucuresti: Editura National; 1999. p. 151-204. Hâncu N (coordonator). Recomandări pentru Managementul Obezităţii şi Supraponderii la Adulţi. Jurnalul Român de Diabet, Nutriţie, Boli Metabolice 2001;II(supl. I). Expert Panel on Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP). Detection, evaluation and treatment of high blood cholesterol in adults (Adult Treatment Panel III). NIH Publication No 01-3670, 2001. Bray GA. Contemporary diagnosis and management of obesity. Newtown, Penn: Health Care Co; 1998. NHLBI Obesity Initiative Task Force Members. Clinical guidelines on the identification, evaluation, and treatment of overweight and obesity in adults-the evidence report. Obes Res 1998;6:515-2095. Sharma AM, Kushner RF. A proposed clinical staging system for obesity. Int J Obes (Lond) 2009;33:289-95. Martin G. Gabriel Garcia Marquez. O viata. Bucuresti: Ed. Litera International; 2009. Flemyng M. A discourse on the nature, causes, and cure of corpulency, [illustrated by a remarkable case, read before the Royal Society, November 1757]. London: L. Davis and C. Reymers; 1760. Babinski JFF. Tumeur du corps pituitaire sans acromegalie et avec arret de developpement des organes genitaux. Rev Neurol 1900;8:531–3. Hirsch J, Knittle JL. Cellularity of obese and nonobese human adipose tissue. Fed Proc 1970;29:1516–21. Björntorp P. Effects of age, sex, and clinical conditions on adipose tissue cellularity in man. Metabolism 1974;23:1091–102. Greenway F, Smith R. The future of obesity research. Nutrition 2000;16:976-82. Zhang Y, Proenca R, Maffei M, Barone M, Leopold L, Friedman JM. Positional cloning of the mouse obese gene and its human homologue. Nature 1994;372:425-32. Bray GA. Leptin and leptinomania. Lancet 1996;348:140-1. Lobstein T, Baur L, Uauy R; IASO International Obesity Task Force. Obesity in children and young people-a crisis in public health. Obes Rev 2004;5(Suppl 1):4-104. Members of the management taskforce of the EASO. Management of obesity in adults:project for european primary care. Int J Obes Relat Metab Disord 2004;28:S226-S31. World Health Organization, Food and Agriculture Organization of the United Nations. Diet, nutrition and the prevention of chronic diseases. Report of a joint WHO/FAO

17


expert consultation (WHO Technical Report Series 916). Geneva; 2003. 24. James PT, Rigby N, Leach R; International Obesity Task Force. The obesity epidemic, metabolic syndrome and future prevention strategies. Eur J Cardiovasc Prev Rehabil 2004;11:3-8. 25. Lemonick MD. How we grew so big. Time 2004;163:56-80. 26. Franks PW, Hanson RL, Knowler WC, Sievers ML, Bennett PH, Looker HC. Childhood Obesity, Other Cardiovascular Risk Factors, and Premature Death. N Engl J Med 2010;362:485-93. 27. Wallis C. The obesity warriors. Time 2004;163:96-104. 28. Puhl R, Heuer CA. The Stigma of Obesity: A Review and Update. Obesity 2009;17:941-64. 29. Brown WV, Fujioka K, Wilson PW, Woodworth KA. Obesity: why be concerned? Am J Med 2009;122:S4-11. 30. Kumanyika S, Jeffery RW, Morabia A, Ritenbaugh C, Antipatis VJ; Public Health Approaches to the Prevention of Obesity (PHAPO) Working Group of the International Obesity Task Force (IOTF). Obesity prevention: the case for action. Int J Obes Relat Metab Disord 2002;26:425-36. 31. Astrup A, Finer N. Redefining type 2 diabetes: „diabesity” or „obesity depending diabetes mellitus”. Obesity Rev 2000;1:57-60. 32. The European Association for the Study of Obesity (EASO). Call for action to halt Europe`s silent epidemic. The Milan Declaration. Available at: http://wwwiotforg/ media/ecorelease991htm. 33. Hebebrand J, Müller MJ. Steps to a leaner Europe - an initiative of the European union. Obes Facts 2008;1:68-70.

18

Epidemologia obezităţii

15. EPIDEMIOLOGIA OBEZITĂŢII Gabriela Roman Ultimele decenii se caracterizează printr-o creştere alarmantă a prevalenţei obezităţii, atât în rândul adulţilor, cât şi în cel al copiilor. Conform previziunilor pentru următorii 5-10 ani, la nivel mondial, numărul adulţilor cu supragreutate şi obezitate va depăşi 3 miliarde, iar cel al copiilor, 150 milioane. Principalele cauze incriminate sunt stilul de viaţă nesănătos şi mediul obezogen, existente atât în ţările în curs de dezvoltare, la o anumită categorie de populaţie, cât şi în ţările dezvoltate. Deşi în ultimii ani se discută despre o eventuală stagnare sau chiar regresie a prevalenţei obezităţii în unele ţări Europene dezvoltate, datele nu sunt suficiente pentru a confirma această tendinţă. Odată cu creşterea prevalenţei obezităţii este tot mai evidentă şi creşterea co-morbidităţii asociate acesteia, respectiv diabetul zaharat tip 2, patologia cardiovasculară, cancerul.

Secolul 21 este grevat de problematica complexă a bolilor cronice. Bolile cardiovasculare, neoplazice, diabetul zaharat şi patologia respiratorie cronică sunt de departe cauzele majore de mortalitate, însumând anual 35 milioane decese, respectiv 60% din totalul deceselor, marea majoritate fiind consemnate în ţările slab şi mediu dezvoltate. În ţările în curs de dezvoltare, aproximativ 8 milioane de decese apar precoce, la vârste sub 60 ani. Analiza cauzelor care au determinat această evoluţie a patologiei la nivel populaţional situează stilul nesănătos de viaţă şi obezitatea ca elemente esenţiale. “Obezitatea este una din cele mai vizibile dar neglijate probleme de sănătate publică” este ceea ce a constatat Organizaţia Mondială a Sănătăţii, în raportul din anul 2002, când a semnalat că „globezitatea” a depăşit ca prevalenţă subnutriţia. Obezitatea a atins cote pandemice fiind considerată în prezent o problemă majoră de sănătate publică şi o provocare permanentă a departamentelor medicale, financiare, sociale şi politice, datorită agresivităţii şi costului. În ţările dezvoltate se consideră că este pe locul trei, după fumat şi hipertensiunea arterială, ca şi factor de risc pentru mortalitate prematură şi dizabilităţi. Datele statistice relevă o creştere continuă a greutăţii după cel de-al doilea război mondial. Date ale Organizaţiei Mondiale a Sănătăţii confirmau în 1997 faptul că în ultimii zece ani, prevalenţa supragreutăţii şi obezităţii a crescut cu 10-40%. [1-3] 19


În anul 2005 se estima un număr de aproximativ 1,6 miliarde de adulţi cu supragreutate şi 400 milioane cu obezitate. Pentru anul 2015 se estimează la nivel mondial un număr de 2,3 miliarde adulţi cu supragreutate şi peste 700 milioane cu obezitate, populaţie adultă provenită atât din ţările dezvoltate cât şi din cele în curs de dezvoltare, în principal populaţia din zonele urbane. Foarte îngrijorător este însă şi faptul că obezitatea se face tot mai des văzută în rândul copiilor. În 2005, din datele Societăţii Internaţionale pentru Studiul Obezităţii (IASO-www.iaso.org), rezulta la nivel global, un număr de peste 20 milioane copii cu supragreutate la vârstă mai mică de 5 ani şi de peste 120 milioane de copii de vârstă şcolară cu supragreutate şi obezitate, reprezentând 10% din numărul total. [3-5] În Statele Unite ale Americii, procentul celor cu supragreutate a crescut cu peste 30% începând din anii 1980, ajungând ca la sfârşitul secolului XX, 60% din populaţie să prezinte supragreutate şi 26% obezitate. [2] În 2007-2008, prevalenţa obezităţii devenise 33,8%, respectiv 68% dacă se consideră obezitatea şi supragreutatea împreună. Interesant este că în ultimul deceniu s-a constatat o stagnare în prevalenţa obezităţii comparativ cu creşterea observată până în 1999-2000, dar o creştere a gradului de obezitate. [6-9] Previziunile pe anul 2020 situează prevalenţa supragreutăţii la 77,6% şi a obezităţii la 40,2% pentru bărbaţi şi la 71,1% supragreutate şi 43.3% obezitate la femei. La copiii cu vârsta între 2 şi 19 ani, obezitatea, definită prin valori peste percentila 95, respectiv 85, a fost prezentă la 16,9%, respectiv la 31,7% din copii. [10] În Brazilia, prevalenţa obezităţii a urmat acelaşi curs ascendent, la toate categoriile sociale, de la 2,7% în anii 1974–1975, la 8,8% în anii 2002–2003, la bărbaţi şi de la 7,4% la 13% la femei.[11] O analiză făcută în Mexic în 2006 a arătat o prevalenţă a obezităţii la adulţi de 24,2% pentru bărbaţi şi de 34,5% pentru femei.[12] În China anului 2002, procentul adulţilor cu supragreutate era de 14,9% (184 milioane) şi cu obezitate de 2,6% (31 milioane), atunci cînd au fost considerate criteriile O.M.S. de diagnosticare a obezităţii. După noile criterii de diagnostic al obezităţii aparţinând Grupului de Lucru pentru Obezitate din China, prevalenţa obezităţii creşte cu 66 milioane.[13] La copii situaţia este dramatică, în sensul că prevalenţa supragreutăţii şi obezităţii la copiii cu vârsta 7-18 ani a crescut de 28 ori şi a obezităţii luate separat, de patru ori, în perioada 1985-2000, mai ales la băieţi. În 2005, 7,73% din copiii şcolari erau cu supragreutate şi 3,71% cu obezitate.[14-16] În India 20


şi în Orientul Mijlociu prevalenţa obezităţii la femei se încadrează între 3070%, iar în zona Caraibelor 20% din persoanele de sex masculin şi respectiv 48% din cele de sex feminin sunt obeze. [17] În Canada s-a constatat aceeaşi evoluţie progresivă a prevalenţei obezităţii la adulţi, de la 10,4% în anii 1970, la 22,7% în 2004, cu valori mai ridicate în cazul populaţiei aborigene. [18] În ultimele 2-3 decenii, prevalenţa obezităţii s-a triplat în multe din ţările Europei şi continuă să crească în ritm alarmant. Experţii estimează în anul 2010 un număr de 150 milioane adulţi şi 15 milioane copii cu obezitate. Practic, 10 - 20% din bărbaţi şi 15 - 25% din femei sunt cu obezitate. Considerându-se şi supragreutatea, în ţările Uniunii Europene aproximativ 60% dintre adulţi şi 20% dintre copiii de vârstă şcolară au greutatea peste valorile optime. Prevalenţa obezităţii nu este uniform distribuită, există ţări mai “bogate” în obezitate, cum este Marea Britanie şi ţări mai “sărace”, cum sunt Danemarca, Irlanda, Finlanda şi Spania, în care, în ultimii ani, s-a constatat o stagnare şi chiar un trend descendent al prevalenţei obezităţii, mai ales la femei. Acelaşi aspect a fost evidenţiat şi în Arabia Saudită. [3, 19] Alături de prevalenţa crescută a obezităţii, morbiditatea şi mortalitatea asociată acesteia a atins cote alarmante. În Europa, anual, cel puţin un deces din 13 sau peste 7% din decese sunt atribuite excesului ponderal. Aproximativ 70% din aceste decese sunt de cauză cardiovasculară şi 20% de cauză neoplazică. Obezitatea este responsabilă de 80% din cazurile de diabet zaharat tip 2, de 35% din cazurile de cardiopatie ischemică şi de 55% din cazurile de hipertensiune arterială. Sunt cifre care i-au făcut pe unii experţi să considere că această „epidemie” a obezităţii şi consecutiv a patologiei cronice asociate, va stopa sau chiar regresa trendul de creştere a speranţei de viaţă din acest mileniu. [1, 5, 20] Datele epidemiologice disponibile în România estimează prevalenţa supragreutăţii la 30 – 36% din populaţia adultă şi a obezităţii, la 20 – 25%. [21, 22] Asocierile morbide multiple pe care le are obezitatea, atât în sfera cardio-metabolică cât şi în cea a patologiei neoplazice, face ca epidemia de obezitate să fie urmată mai devreme sau mai târziu de „al doilea val”, reprezentat de diabetul zaharat tip 2, cancer, boli cardiovasculare aterosclerotice, steatoză hepatică. În România, date indirecte ale prevalenţei obezităţii rezultă din epidemia de noi cazuri de diabet zaharat tip 2, evidenţiată în ultimul deceniu. 21


Conform datelor „EPIDIAB” (Epidemia de diabet), studiu prospectiv de analiză epidemiologică a diabetului zaharat nou depistat, desfăşurat sub coordonarea Federaţiei Române de Diabet, numărul de cazuri nou diagnosticate cu diabet zaharat de tip 2 s-a triplat, 82% din cazuri fiind cu obezitate sau supragreutate. Programul Naţional de evaluare a stării de sănătate a populaţiei a constatat că aproximativ 30%, adică 2,5 milioane persoane, prezintă risc de îmbolnăvire prin diabet zaharat, 7% prin boli cardiovasculare şi 6% prin cancer, în mare parte datorită unei greutăţi crescute peste normal şi a stilului de viaţă nesănătos. [23] În Statele Unite ale Americii, o analiză efectuată pe un număr de peste 5.000 persoane, între 1979 şi 1996, a evidenţiat o creştere progresivă a incidenţei diabetului zaharat tip 2 şi a prevalenţei sindromului metabolic şi patologiei cardiovasculare, creştere superpozabilă cu cea a obezităţii. [24, 25] O analiză a cazurilor de cancer în 30 ţări europene, a evidenţiat faptul că prevalenţa noilor cazuri de cancer atribuibile obezităţii a crescut de la 70000 în 2002, la 124.050 în 2008. [26] Sunt doar câteva exemple care atestă faptul că obezitatea reprezintă o patologie metabolică de temut, nu doar prin prevalenţa crescută ci şi prin comorbiditatea complexă pe care o generează. La aceasta se adaugă şi costurile foarte mari, directe şi indirecte, ce derivă, costurile pentru controlul complicaţiilor şi asocierilor morbide crescând exponenţial. Prevenirea bolilor metabolice populaţionale, managementul lor clinic şi în final, reducerea riscului cardiovascular, reprezintă o adevărată provocare lansată mileniului trei, controlul ponderal şi prevenirea obezităţii fiind ţinta primordială. Referinţe: 1. Nguyen D. M., B. E.-S. H. The epidemiology of obesity. Gastroenterol Clin North Am. 2010;39((1):):1-7. 2. United States Department of Health and Human Services. The Surgeon General’s Call to Action to Prevent and Decrease Overweight and Obesity. Rockville, Md: US Departmentof Health and Human Services. Public Health Service, Office of the Surgeon General. 2001; 3. World Health Statistics. . World Health Organization, Geneva 2008; 4. I.A.S.O. Obesity: Understanding and challenging the global epidemic. Report 2009-2010

22


5. Banegas J. R., Lopez-Garcia E., Gutierrez-Fisac J. L., Guallar-Castillon P., RodriguezArtalejo F. A simple estimate of mortality attributable to excess weight in the European Union. Eur J Clin Nutr. 2003;57(2):201-8 6. Main M. L., Rao S. C., O’keefe J. H. Trends in obesity and extreme obesity among US adults. JAMA. 303(17):1695; author reply -6 7. Flegal K. M., Carroll M. D., Ogden C. L., Curtin L. R. Prevalence and trends in obesity among US adults, 1999-2008. JAMA. 303(3):235-41 8. Flegal K. M., Graubard B. I., Williamson D. F., Gail M. H. Sources of differences in estimates of obesity-associated deaths from first National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES I) hazard ratios. Am J Clin Nutr. 91(3):519-27 9. Gaziano J. M. Fifth phase of the epidemiologic transition: the age of obesity and inactivity. JAMA. 303(3):275-6 10. Ruhm C. J. Current and Future Prevalence of Obesity and Severe Obesity in the United States. NBER Working Paper 2007;Nr. 13181 11. Monteiro C. A., Conde W. L., Popkin B. M. Income-specific trends in obesity in Brazil: 1975-2003. Am J Public Health. 2007;97(10):1808-12 12. Ford E. S., Mokdad A. H. Epidemiology of obesity in the Western Hemisphere. J Clin Endocrinol Metab. 2008;93(11 Suppl 1):S1-8 13. Yangfeng W. Overweight and obesity in China. BMJ 2006;333: :362 - 3 14. Ji C. Y., Cheng T. O. Epidemic increase in overweight and obesity in Chinese children from 1985 to 2005. Int J Cardiol. 2009;132(1):1-10 15. World Health Organization. Preventing chronic disease: a vital investment: WHO global report. Geneva: WHO:56. www.who.int/chp/chronic_disease_report/contents/en/index. html (accessed 7.05.2010). 16. Cooperartive Meta-analysis Group of the Working Group on Obesity in China. Predictive value of body mass index and waist circumference for risk factors of certain related diseases in Chinese adults—study on optimal cut-off points of body mass index and waist circumference in Chinese adults. Biomed Environ Sci. 2002;15: 83-95.[Web of Science] [Medline]. 17. Sinha D. P. Diet-related non-communicable diseases in the Caribbean and Latin America În Diet, Nutrition & Chronic disease - Lessons from contrasting worlds. . In: Prakash S. Shetty K. M., editor.: Wiley; 1997. p. 30-7. 18. Luo W., Morrison H., De Groh M., et al. The burden of adult obesity in Canada. Chronic Dis Can. 2007;27(4):135-44 19. Nishida C, P. M. Monitoring the rapidly emerging public health problem of overweight and obesity: the wHO Global Database on body mass index. SCN News 2005;:29:5-12

23


20. Campos P., Saguy A., Ernsberger P., Oliver E., Gaesser G. The epidemiology of overweight and obesity: public health crisis or moral panic? Int J Epidemiol. 2006;35(1):55-60 21. Cinteza M., Pana B., E. C. Prevalence and control of cardiovascular risk factors in Romania cardio-zone national study. . Mædica A Journal of Clinical Medicine, . 2007;2 (4):277-82 22. Dorobantu M., Badila E., Ghiorghe S., Darabont R. O., Olteanu M., Flondor P. Total cardiovascular risk estimation in Romania. Data from the SEPHAR study. Rom J Intern Med. 2008;46(1):29-37 23. M.S. www 2008 informatia ro/Bilantul_Programului_de_Evaluare_a_Starii_de_ Sanatate_a_Populatiei-254226. 24. Lorenzo C., Williams K., Hunt K. J., Haffner S. M. Trend in the prevalence of the metabolic syndrome and its impact on cardiovascular disease incidence: the San Antonio Heart Study. Diabetes Care. 2006;29(3):625-30 25. Burke J. P., Williams K., Gaskill S. P., Hazuda H. P., Haffner S. M., Stern M. P. Rapid rise in the incidence of type 2 diabetes from 1987 to 1996: results from the San Antonio Heart Study. Arch Intern Med. 1999;159(13):1450-6 26. Renehan A. G., Soerjomataram I., Tyson M., et al. Incident cancer burden attributable to excess body mass index in 30 European countries Int J Cancer. 2010;126,(3:):692-702

24

Etiopatogeneza, fiziopatologia, morfopatologia obezităţii

16. ETIOPATOGENEZA, FIZIOPATOLOGIA, MORFOPATOLOGIA OBEZITĂŢII Cornelia Bala • Aspectele legate de etiopatogeneza obezităţii sunt extrem de complexe, justificând astfel considerarea acesteia ca o afecţiune neuro-endocrinometabolică. Vom adăuga la această definiţie şi aspectele psihologice şi sociale care contribuie într-o proporţie importantă la apariţia epidemiei de obezitate caracteristică societăţii moderne dezvoltate economic. • Odată surplusul ponderal instalat, consecinţele sale derivă din activitatea metabolică extrem de intensă şi de complexă a ţesutului adipos, cu diferenţe importante în funcţie de tipul de depozit abdominal sau gluteo-femural. • Cunoaşterea mecanismelor etiopatogenetice şi mai ales contribuţia lor relativă şi secvenţialitatea cu care apar la nivel individual pot sta la baza aplicării unor strategii mai eficiente de control ponderal. • Scopul acestui capitol este de a prezenta, într-o manieră cât mai sistematică, mecanismele etiopatogenetice ale obezităţii, precum şi aspectele sale morfopatologice.

Cuprins 16.1. Introducere 16.2. Factorii de risc ai obezităţii 16.3. Perturbările mecanismelor de reglare a homeostaziei energetice 16.4. Adipocitul. Ţesutul adipos visceral şi subcutanat 16.5. Morfopatologie 16.6. Lipodistrofiile. Lipoamele 16.7. Concluzii

25


16.1. INTRODUCERE Determinismul obezităţii este complex şi multifactorial. Fenomenul care stă la baza apariţiei obezităţii este reprezentat de un dezechilibru energetic cronic între ingestia calorică crescută şi/sau consumul energetic redus, care conduce la o balanţă energetică pozitivă. Consecinţa este acumularea de ţesut adipos în exces, cu alterarea structurii şi funcţiei secretorii a ţesutului adipos (hipertrofia şi hiperplazia adipocitelor, inflamaţia, secreţia anormală de adipokine) [1-5]. Factorii implicaţi în controlul balanţei energetice sunt pe de o parte factorii genetici şi epigenetici, iar pe de altă parte factorii de mediu, interacţiunile dintre aceştia fiind extrem de complexe şi doar parţial cunoscute. O schemă generală de producere a obezităţii este prezentată în figura 16.1. Figura 16.1. Schema generală de producere a obezităţii [modificat după 2]

Factori genetici şi epigenetici

Factori de mediu

Dezechilibru energetic Aport energetic



>


Acumulare de ţesut adipos în exces

OBEZITATE ŞI CONSECINŢELE SALE

26


Un model complex care explică prevalenţa tot mai mare a obezităţii şi caracterul său epidemic este cel care ia în considerare influenţa tuturor factorilor care concură la creşterea aportului caloric şi reducerea consumului energetic la nivel global şi care integrează toate elementele societăţii de consum cu grad înalt de dezvoltare, o societate care creează practic mediul obezogen în care trăieşte omul modern. Ambientul (mediul înconjurător) pune la dispoziţie pe de o parte o alimentaţie ofertantă din punct de vedere al palatabilităţii (gustului plăcut), preţurilor scăzute, accesului practic nelimitat din punct de vedere temporal, geografic şi pe de altă parte mijloace de „evitare” la maximum a consumului energetic prin exerciţiu fizic (profesii tot mai sedentare, mijloace de transport individuale şi în comun la preţuri mici, scări rulante, ascensoare, moduri sedentare de petrecere a timpului liber- televiziune, computere). Toate aceste elemente care ţin de ambient au fost grupate de către Bray în ceea ce el numeşte modelul epidemiologic al obezităţii (ce cuprinde factorii mediului modern care au suferit modificări clare în ultimele decenii şi care sunt paralele cu creşterea prevalenţei obezităţii în aceeaşi perioadă de timp) [5]. Acest mediu intră practic în contradicţie cu necesitatea păstrării unei balanţe energetice echilibrate, condiţie esenţială pentru menţinerea greutăţii corporale în limite normale. O prezentare grafică sugestivă a acestor interacţiuni complexe este prezentată în figura 16.2.

27


Figura 16.2. Politicile sociale şi procesele ce influenţează direct sau indirect prevalenţa obezităţii şi subnutriţiei [adaptat după 4 ] FACTORI INTERNAŢIONALI

FACTORI NAŢIONALI

COMUNITATE

Transportul public Politica de educaţie

Globalizarea pieţelor

Politica de transport Urbanizarea

Dezvoltare

Politica sanitară

SERVICI/ ŞCOALĂ/ FAMILIE Facilităţi de desfăşurare a activităţilor fizice

Activităţi şcolare

Siguranţa publică Salubritatea


Activitatea fizică la locul de muncă

Munca

Asistenţa medicală

Infecţii

Alimentele

Alimentaţia la locul de muncă

Piaţa locală agricolă

Alimentaţia la şcoală

Politica de alimentaţie

FACTORI INDIVIDUALI

Ingestia alimentară: aportul caloric

P R E V A L E N T A O B E Z I T Ă Ţ I I

16.2. FACTORII DE RISC AI OBEZITĂŢII Principalii factori implicaţi în etiopatogeneza obezităţii sunt prezentaţi în tabelul 16.1. Importanţa relativă pe care fiecare din aceşti factori o are în determinismul obezităţii la nivelul fiecărui individ afectat este extrem de variabilă şi de greu de cuantificat, cercetările ştiinţifice care îşi propun această cuantificare fiind foarte dificil de condus. Cu câteva excepţii (cum ar fi obezităţile genetice şi cele hipotalamo-endocrine), fiecare caz de obezitate este rezultatul acţiunii mai multor factori ce apar cu o anumită secvenţialitate în timp, au un grad de intensitate variabil şi pot sau nu să fie auto-limitaţi.

28


Tabelul 16.1. Principalii factori de risc obezogeni [2, 5, 6]

Factorii genetici: - poligenici (gene de susceptibilitate) - mutaţii genetice rare (obezităţile monogenice) - boli congenitale/ sindroame genetice asociate cu obezitate: Prader-Willi, Laurence-Moon-Biedl, Ahlstrom, Cohen, Carpenter Factori epigenetici şi intrauterini (intrauterine imprinting) Stilul de viaţă nesănătos: - alimentaţia hipercalorică, bogată în grăsimi şi dulciuri concentrate - consum de alcool - sedentarism - stres (psihosocial, profesional) - deprivarea de somn Factori ambientali- care favorizează stilul de viaţă nesănătos (modelul epidemiologic al obezităţii, mediul obezogen): - factori legaţi de alimentaţie: factori economici (preţul alimentelor), calitatea alimentelor, mărimea porţiilor, densitatea energetică, stilul de alimentaţie (alimentaţia naturală), alimentaţia de tip fast-food, frecvenţa meselor, compoziţia alimentaţiei (băuturi calorigene, alimente bogate în grăsimi) - favorizarea sedentarismului - factori legaţi de sistemul socio-economic (figura 16.2) Factori psihologici (prin inducerea de tulburări de comportament alimentar): - depresia - anxietatea Statusul socio-economic Tulburări de comportament alimentar: - gustări interprandiale cu densitate calorică mare - binge eating - bulimie - sindromul de alimentaţie nocturnă - inhibiţia alimentară Factori fiziologici: sarcină, lactaţia, menopauză Factori endocrini şi hipotalamici (rar): hipotiroidism, hiperparatiroidism, sindromul Cushing, ovar polichistic, deficitul hormonului de creştere, tumori sau traumatisme hipotalamice Medicamente (ocazional): anticoncepţionale, antidepresive triciclice, corticoterapie, insulina, sulfonilureicele Alţi factori: întreruperea fumatului în absenţa unei diete corespunzătoare Virusuri, toxine, microflora intestinală

29


16.2.1. Factorii genetici Implicarea factorilor genetici în etiopatogeneza obezităţii are loc sub trei aspecte (tabelul 16.1): - factori poligenici (gene de susceptibilitate) - mutaţii genetice rare (obezităţile monogenice) - boli congenitale/ sindroame genetice asociate cu obezitate Genetica obezităţii comune Factorii poligenici sunt reprezentaţi de un grup de gene comune care, atunci când sunt prezente într-o anumită formă, la un anumit individ, conferă o susceptibilitate crescută de apariţie a excesului ponderal la acea persoană [5]. Contribuţia factorilor genetici la variaţia greutăţii corporale este estimată la 30-70% [6]. Aceste gene comune sunt implicate în mai multe procese care pot contribui la apariţia excesului ponderal [7]: • reglarea acumulării de ţesut adipos • reglarea distribuţiei ţesutului adipos • rata metabolică şi răspunsul său la activitatea fizică şi alimentaţie • controlul aportului caloric şi a alegerii preferenţiale a anumitor alimente. Cadrul 16.1 Există trei metode de cercetare prin care se încearcă identificarea genelor implicate în determinismul obezităţii poligenice: • studii de linkage (genome-wide linkage studies) • studii de asociere (association studies) • genome-wide association studies (GWAS). De peste 10 ani, comunitatea ştiinţifică preocupată de genetica obezităţii are la dispoziţie Human Obesity Gene Map care este un catalog al tuturor variantelor genetice ce au fost vreodată asociate cu prezenţa obezităţii în studiile de linkage sau de asociere [8]. Studii de Linkage Acest tip de studii sunt foarte eficiente în identificarea genelor implicate în bolile produse de mutaţii la nivelul unei singure gene, dar mai 30


puţin eficiente în cazul bolilor poligenice. Metoda se bazează pe analiza transmiterii markerilor genetici în anumite familii pe parcursul mai multor generaţii cu scopul de a identifica genele responsabile, pe baza locaţiei lor cromozomiale [9, 10]. Scanarea genomică identifică frecvent regiuni cromozomiale care sunt legate de prezenţa obezităţii, dar rezultatele variază foarte mult datorită abilităţii reduse a acestei metode de a identifica gene care au un efect puţin exprimat, un alt motiv fiind diferenţele din designul studiilor sau populaţiilor incluse [9]. În tabelul 16.2. sunt prezentaţi diverşi loci ce induc susceptibilitatea pentru obezitate la diferite grupuri etnice, rezultatele susţinând teoria că diferite gene şi combinaţii de gene sunt responsabile pentru apariţia obezităţii la diferite populaţii. Tabelul 16.2. Studii de linkage în obezitatea la populaţii de diverse origini etnice [adaptat după 9, 10]

POPULAŢIA DE STUDIU

CROMOZOM

MARKERI (GENA AFECTATA)

Indienii Pima

11q23.3

D11S1998

11q24.1

D11S4464

11q24.3

D11S912

2q12.2-q14.3

D2S293-D2S383

4q16.1

D4S912 (PPARGC1, CCKAR)

7q32.2

D7S514 (OB)

7q.34

D7S495

8p11.23

D8S1121 (ADRB3)

11p15.5

D11S984-D11S988

11q24.1

D11S4464

3p26.3

D3S2387

3q26.33

D3S2427 sau D3S3676

4q24

D4S1647

5p15.2

D5S817

8q21.3

GATA8B01

Mexico-americani

Afro-americani

31


Tabelul 16.2. – continuare

Europeni sau afro-americani

3q13.33

ATA28H11

10p11.23

D10S208

10q21.1

D10S107

10q22.1

D10S1646

Xp21.3

DXS997

Xq11.3

DXS1003

Americanii hispanici

3p26.3

D3S2387

Francezi

2q33.2-q36.3

D2S112-D2S396

5q14.3

D5S1463

6q22.31-q23.2

D6S462-D6S441

10p12.2

D10S197

17q23.3

D17S944

19q13.3-q13.43

D19S418

20q13.2

D20S120 (MC3R)

18q21.32

D18S1155

Xq24

DXS6804(HTR2C)

3p22.3

D3S2432

13q12.11

D13S175

13q12.13

D13S221

10p12.2

D10S197

10p12.1

D10S1932

10p11.2

D10S1781

1p31.1

D1S1665 (LEPR)

6p25.1

SE30

7p21.1

D7S3051

10q26.3

D10S212

Finlandezi

Germani

Olandezi

32



Africani

1p11.2

D1S534

7p14.3

D7S817

8p22

GATA151F02

11q22.3

D11S2000 (NPY, DRD2, APOA4, LMNA, LPL)

O meta-analiză a 37 de studii de linkage, care a examinat datele a peste 31.000 de persoane din 10.000 de familii de origine europeană, nu a reuşit să localizeze nici o genă a obezităţii sau un locus genetic asociat cu indicele de masă corporală [11]. Această meta-analiză indică şi faptul că acest tip de studii nu ar fi eficiente în identificarea variantelor genetice ale obezităţii comune. Studii de asociere În studiile de asociere se selectează anumite gene sau variante de gene (gene variants), numite gene-candidate, despre care există dovezi că sunt implicate în metabolism sau care se află în regiuni ale genomului ce au fost identificate în studiile de linkage ca fiind implicate în apariţia obezităţii. Frecvenţa alelelor unei anumite gene este comparată între subiecţii obezi şi non-obezi, sau între subiecţii obezi şi rudele lor non-obeze [9]. Vom detalia în continuare câteva dintre polimorfismele genetice şi modul în care acestea pot contribui la etiopatogeneza obezităţii [9-12]. Gena PPARγ (Peroxisome proliferator-activated receptor) Polimorfismul Pro115Gln al genei PPARγ este asociat cu rata diferenţierii adipocitelor şi cu creşterea acumulării de trigliceride intracelulare. Pe de altă parte, alela Ala a polimorfismului Pro12Ala este asociată cu un IMC mai redus, nivele reduse ale insulinemiei,insulinosensibilitate crescută şi nivele crescute ale HDL-colesterolului [7, 8]. PPARγ care conţine Ala12 are o activitate redusă în comparaţie cu cea a PPARγ ce conţine Pro12, sugerând că această diferenţă în activitatea reglatorului adipogenezei, care este PPARγ, poate explica acumularea diferită a masei de ţesut adipos la indivizii prezentând una sau alta din cele 2 variante ale receptorului. Gena receptorului β2-adrenergic (β2-Adrenergic receptor gene- ADRB2) Polimorfismul Arg16Gly al acestei gene a fost asociat cu nivelul IMC şi cu concentraţia în stare bazală a acizilor graşi neesterificaţi. Un studiu 33


longitudinal a arătat că alela Gly16 este asociată cu o frecvenţă mai mare a creşterii ponderale şi a creşterii valorilor tensionale. Un alt polimorfism al genei ADRB2, Gln27Glu, a fost de asemenea asociat cu prezenţa obezităţii, dependent de gradul activităţii fizice. Gena receptorului β3-adrenergic (β3-Adrenergic receptor gene- ADRB3) Polimorfismul Trp64Arg a fost asociat cu prezenţa obezităţii. O alelă a acestui polimorfism a fost asociată cu creşterea IMC, a masei adipoase şi a circumferinţei abdominale la o populaţie de mexicani americani. Studii longitudinale ulterioare nu au confirmat în totalitate asocierea acestui polimorfism cu nivelul IMC. Deoarece pentru gena ADRB3 nu există în prezent dovezi că este exprimată şi că este translatată în secreţie de proteine la nivelul ţesutului adipos, genotipul legat de ADRB3 nu poate reprezenta un marker genetic al obezităţii. Gena Uncoupling protein (UCP) Polimorfismul -3826A→G al UCP1 a fost asociat cu creşterea în greutate în timpul vieţii de adult la pacienţi cu obezitate morbidă. Acest polimorfism a fost, de asemenea, asociat cu termogeneza postprandială după o masă bogată în lipide, sugerând că acest mecanism legat de termogeneză ar putea fi implicat în reglarea ponderală. Polimorfismul -866G→A al UCP2 a fost asociat cu riscul de obezitate la adulţi de vârstă medie. Un alt polimorfism, -55C→T în regiunea 5’ a UCP3 a fost asociată cu IMC ca rezultat al efectului pe care acest polimorfism îl are asupra beneficiului activităţii fizice. Gena Tumor necrosis factor-α (TNFA) Alela A a polimorfismului -308G→A în regiunea 5’ a TNFA a fost asociată cu creşterea IMC, a raportului talie/şold şi a diametrului abdominal sagital. Această alelă a fost de asemenea asociată cu creşterea nivelelor de cortizol postprandial, acest mecanism contribuind probabil la apariţia obezităţii. Gena enzimei de conversie a angiotensinei (Angiotensin-converting enzyme- ACE) Polimorfismul legat de inserţia/deleţia la nivelul intronului 16 al ACE, care contribuie la variabilitatea nivelelor plasmatice ale ACE, a fost asociată cu un procent crescut de ţesut adipos la adulţi în vârstă. Un alt polimorfism al ACE, -240A→T, a fost de asemenea asociat cu nivelul IMC la un grup de japonezi, alele T fiind protectivă împotriva obezităţii. 34


Gena G protein β3 subunit (GNB3) Polimorfismul 825C→T al GNB3 a fost asociat cu obezitatea la mai multe grupuri populaţionale- caucazieni, africani, asiatici. Frecvenţa alelei 825T a acestui polimorfism a fost semnificativ mai mare la subiecţii obezi, fiind de asemenea asociată cu menţinerea unei greutăţi crescute postpartum şi cu greutatea mică la naştere a nou-născuţilor, mamelor purtătoare a acestei alele. Gena leptinei (LEP) Până în prezent au fost identificate mai multe polimorfisme ale genei LEP care sunt asociate cu prezenţa obezităţii. Polimorfismul- 2548G→A în regiunea 5’ a genei a fost asociată cu nivelele plasmatice ale leptinei şi cu prevalenţa obezităţii. Indivizii obezi homozigoţi pentru alela G a polimorfismului 19A→G au nivele ale leptinei semnificativ mai mici decât heterozigoţii sau homozigoţii pentru alela A. Gena receptorului leptinei (LEPR) Polimorfismul Arg223Glu al acestei gene a fost asociat cu nivelul leptinei, precum şi cu IMC, masa adipoasă şi răspunsul insulinemiei în cursul unui test de toleranţă la glucoză orală, la femei caucaziene, aflate la menopauză. La subiecţi cu obezitate, respectiv cu scăderea toleranţei la glucoză, un alt polimorfism al genei LEPR- Lys656Asn, a fost asociat cu răspunsul la modificarea stilului de viaţă în ceea ce priveşte nivelul leptinei şi scăderea ponderală. Genome-wide association studies (GWAS) Studiile de tipul GWA sunt cea mai modernă metodă de studiere a geneticii obezităţii sau altor boli, cu determinism multifactorial. Metodologia lor a fost prezentată în capitolul 5- Genetica, epigenetică în nutriţie şi bolile metabolice. Polimorfismele care au fost asociate cu prezenţa obezităţii în aceste studii sunt: gena encoding solute carrier family 6 member 14 (SLC6A14) pe cromozomul X [13], gena glutamic acid decarboxylase (GAD2) pe cromozomul 10 [14] şi gena ectonucleotide pyrophosphatase 1 (ENPP1) pe cromozomul 6 [15]. Un alt polimorfism identificat prin GWAS ca fiind asociat cu prezenţa obezităţii atât la copii cât şi la adulţi din populaţii diverse este polimorfismul rs9930506 al genei FTO (fat mass- and obesity-associated gene) [16, 17]. Gena FTO codifică o demetilază a acizilor nucleici dependentă 35


de 2-oxoglutarat şi se sugerează că ar avea rol în repararea ADN şi ARN. FTO este exprimată în numeroase ţesuturi printre care ţesutul adipos, insulele pancreatice, muşchiul scheletic şi ţesutul cerebral, inclusiv regiuni hipotalamice. Astfel, se sugerează un rol al FTO de reglare a apetitului, dar datele publicate până în prezent nu sunt certe [18]. Frecvenţa alelei FTO ce induce risc de obezitate la populaţia europeană este de 63%, din care 16% sunt homozigoţi pentru alela de risc. Astfel riscul populaţional atribuit alelei de risc FTO este de aproximativ 20%, ceea ce din punct de vedere epidemiologic înseamnă că 20% din cazurile de obezitate ar putea fi absente dacă persoanele respective nu ar fi purtătoare ale alelei de risc [10]. Interacţiunea gene-mediu şi gene-gene Importanţa interacţiunilor gene-mediu şi gene-gene este recunoscută în determinismul apariţiei şi progresiei obezităţii, dar caracterizarea acestor interacţiuni este dificilă deoarece necesită studii cu design complex, iar procesarea datelor este şi ea dificilă [9]. Un exemplu de interacţiune, recent raportată, este cea dintre gena FTO şi mediu. Studiile efectuate au arătat că asocierea între variantele FTO şi nivelul IMC este mai pronunţată la subiecţii sedentari, fiind atenuată la cei activi fizic, ceea ce sugerează că susceptibilitatea genetică pentru obezitate indusă de variantele genei FTO poate fi diminuată, cel puţin parţial, prin adoptarea unui stil de viaţă activ fizic [19, 20]. Totuşi, studiile de intervenţie asupra stilului de viaţă la persoane cu risc crescut de diabet zaharat tip 2 nu au confirmat interacţiunea cu FTO în ceea ce priveşte scăderea ponderală [21, 22]. Activitatea fizică este un component important al balanţei energetice şi contribuie la reglarea greutăţii corporale. Există dovezi consistente că răspunsul la exerciţiul fizic prezintă o variabilitate interindividuală considerabilă şi că la această heterogenitate contribuie în mod substanţial o componentă de agregabilitate familială [23]. Studiile efectuate până în prezent au reuşit să demonstreze doar câteva interacţiuni gene-activitate fizică: polimorfismul M235T al angiotensinogenului (AGT), polimorfismul I/D al genei enzimei de conversie a angiotensinei, gena ce codifică alfa-actinina 3 (ACTN 3) [23]. Cercetările asupra interacţiunilor complexe gene-gene şi gene-mediu au fost relansate prin apariţia noilor tehnici de GWAS, iar în următorii ani se preconizează apariţia unor date mult mai clare în acest domeniu. 36


Teorii integrative ale interacţiunii gene-mediu în apariţia obezităţii Este un fapt larg acceptat că predispoziţia genetică pentru obezitate provine din evoluţia istorică a omenirii. Prima teorie care a încercat să explice această evoluţie a apărut în anul 1962 şi îi aparţine Neel [24]. Teoria lui Neel susţine că obezitatea (şi diabetul) îşi au originea în selecţia naturală a populaţiei preistorice care a favorizat aşa-numitele gene thrifty (economizoare), aceste gene exprimându-se într-un fenotip excepţional de eficient în aportul şi/sau utilizarea energiei provenite din alimente, în perioadele în care alimentele erau insuficienţe. Un asemenea genotip ar fi fost avantajos pentru populaţiile primitive expuse la variaţii în ceea ce priveşte accesul la hrană, deoarece puteau stoca eficient energie în depozitele de ţesut adipos, ce era ulterior utilizată pentru supravieţuire în perioadele de foamete. În societatea modernă, în care accesul la hrană este practic nelimitat ca şi cantitate şi timp, acest genotip este unul nefavorabil, deoarece produce o stocare de energie pentru perioade de restricţie a accesului la hrană care nu se produc niciodată. Teoria lui Neel a fost acceptată şi reluată de mulţi alţi cercetători de-a lungul timpului [Prentice, 2001, 2005; Chakravarthy and Booth, 2004; Wells, 2006; Eknoyan, 2006; Watnick, 2006]. O variantă a acestei teorii este cea care susţine că un alt avantaj al genotipului thrifty ar fi şi selectarea unor fenotipuri cu fertilitate mai înaltă care ar asigura perpetuarea speciei în perioadele de foamete [25]. În 2007, Speakman a combătut teoria lui Neel prin mai multe argumente [26]. Dacă această teorie ar fi corectă, atunci după cele 70.000100.000 de generaţii care au existat până în epoca modernă în care genele thrifty au fost selecţionate, toată populaţia actuală ar trebui să fie obeză, ceea ce evident nu se întâmplă. Speakman propune o nouă teorie, reluată şi în 2008 [27] în care consideră că alelele ce induc riscul de obezitate nu ar fi selectate, ci neutre din punct de vedere al procesului de selecţie (genetic drift; drift (engl)=a aluneca, a împrăştia). Reglarea acumulării de ţesut adipos de-a lungul evoluţiei istorice s-ar face printr-un sistem care dispune de o limită inferioară şi una superioară. Limita inferioară are rolul de a se opune riscului de denutriţie, în timp ce limita superioară, riscului de a fi vânat (prin limitarea mişcării din cauza greutăţii mari), aşa cum se întâmplă şi în cazul unor animale sălbatice. În urmă cu 2 milioane de ani când au apărut primele 37


forme de comportament social, armele şi focul, riscul de a fi vânat a dispărut ceea ce a anulat orice selecţie legată de limita superioară a greutăţii, astfel încât genele responsabile de menţinerea limitei superioare au suferit mutaţii întâmplătoare şi ‚drift’ (alunecare). În consecinţă, în societatea modernă în care accesul la alimente este liber, indivizii tind spre acea limită superioară a set point-ului greutăţii corpului. O altă ipoteză propusă tot de Speakman este că în cursul istoriei, omul nu a fost expus la nivele crescute de grăsimi alimentare. Genele care au afectat negativ procesul de oxidare a lipidelor ar fi putut şi ele să sufere mutaţii întâmplătoare şi drift. Capacitatea pentru oxidarea grăsimilor ar fi variabilă între diverşi indivizi, iar în prezenţa unui exces de lipide s-ar valida riscul de obezitate [26]. Această ipoteză este susţinută de studii care arată că variaţia ratei bazale de oxidare a lipidelor este corelată cu predispoziţia pentru obezitate, atât la oameni cât şi la animale. Cele două ipoteze ale lui Speakman au ca şi punct comun negarea presupunerii că obezitatea ar fi fost avantajoasă în cursul evoluţiei istorice a umanităţii şi că, dimpotrivă, genele care predispun la obezitate nu au fost selectate pozitiv. În consecinţă, mutaţiile au apărut întâmplător iar frecvenţa lor a variat aleator, astfel încât unele persoane moştenesc predispoziţia pentru obezitate prin jocul şansei sau neşansei. Genetica obezităţilor monogenice Obezităţile monogenice sunt produse prin alterarea unei singure gene. Câteva forme monogenice ale obezităţii la om au fost identificate prin cercetarea mutaţiilor omoloage care cauzează obezitate la şoareci. Modelele animale sunt utile pentru înţelegerea mecanismelor patogenetice moleculare, dar obezităţile monogenice la om sunt extrem de rare. În tabelul 16.3. sunt prezentate mutaţiile care produc obezitate monogenică la om. Caracteristicele clinice ale acestor pacienţi vor fi prezentate în capitolul 17- Tablou clinic şi paraclinic, forme clinice.

38


Tabelul 16.3. Obezităţile monogenice la om [după 9, 10, 12]

Gena implicată

Mutaţia

Gena leptinei (LEP)

Deleţia unui singur nucleotid de guanină la nivelul codonului 133 al genei LEP

Gena receptorului leptinei (LEPR)

Mutaţie homozigotă a LEPR care conduce la sinteza unui receptor de leptină fără domeniile transmembranare şi intracelulare

Gena proopiomelanocortinei (POMC)

Heterozigoţie pentru două mutaţii în exonul 3 (secreţie inadecvată de ACTH şi α-MSH)

Gena receptorului pentru melanocortină 4 (MC4R)

Aproximativ 100 de mutaţii diferite ale genei MC4R (modificarea secvenţei de aminoacizi a proteinei codate de genă)

Gena prohormone convertazei 1 (PC1)

Heterozigoţie pentru două mutaţii: Gly483Arg (împiedică trasformarea formei inactive a PC1 în forma activă), 4A→C (produce un codon-stop prematur în regiunea ce codează domeniul catalitic al proteinei)

Gena Single-minded, drosophila, homolog of, 1 (SIM1)

Translocaţie de novo ce implică cromozomii 1p22.1 şi 6q16.2 Proteina SIM1 pare să fie ţinta fiziologică a acţiunii α-MSH, cu rol în inhibiţia aportului alimentar.

Gena neurotropic tyrosine kinase receptor type 2 (NTRK2)

Heterozigoţie pentru o mutaţie missens de novo Tyr722Cys (receptorul tirozin-kinazei B- TrkB, codificat de gena NTRK2 este implicat în reglarea greutăţii şi a aportului alimentar)

Homozigoţie pentru o mutaţie în exonul 2 (abolirea translaţiei POMC)

Genetica sindroamelor asociate cu obezitate (obezitatea sindromică) Obezitatea sindromică se referă la obezitatea care apare în contextul unui set distinct de fenotipuri clinice cum ar fi retardul mental, diverse dismorfisme şi anomalii de dezvoltare a unor organe. Până în prezent au fost descrise aproximativ 30 de sindroame genetice asociate cu obezitatea, cauza acestora fiind reprezentată de defecte genetice sau anomalii cromozomiale cu transmitere autosomală sau legată de cromozomul X [9]. Cele mai cunoscute sindroame genetice asociate cu obezitatea şi mutaţiile genetice care le produc sunt prezentate în tabelul 16.4. 39


Tabelul 16.4. Sindroame genetice asociate cu obezitatea [7, 9, 10, 12]

Sindrom

Transmitere

Mutaţie

Sindromul BardetBiedl (BBS)

Autosomal recesivă

8 gene diferite pot produce acest sindrom, pentru 7 din ele au fost identificaţi locii implicaţi BBS-1 (11q13); BBS-2 (16q21); BBS-3 (3p13-p12); BBS-4 (15q22.3-q23); BBS-5 (?); BBS-6 (20p12); BBS-7 (4q27); BBS-8 (12q32.11)

Osteodistrofia ereditară Albright

Autosomal dominantă

Mutaţia genei GNAS1 care codifică unitatea α a proteinei stimulatory G (Gs α)

Fragile X sindrome

Legată de cromozomul X

Mutaţie a genei FMR1 (fragile X mental retardation); rolul proteinei pe care o codifică nu este cunoscut (posibil rol în transportul, stabilitatea sau translatarea ARN mesagermARN)

Alström syndrome (ALMS)

Autosomal recesivă

Mutaţia genei ALMS1, proteina codificată se pare că are localizare intracelulară

Börjeson-ForssmanLehmann syndrome (BFLS)

Legată de cromozomul X

Mutaţia genei PHF6, proteina are rol de reglare a transcripţiei

Cohen syndrome (COH1).

Autosomal recesivă

Gena COH1 (cromozomul 8q); cel mai bine exprimată la nivel nervos-central, proteina codificată este transmembranară (funcţie necunoscută)

Ulnar-Mammary Syndrome

Autosomal dominantă

Gena Tbx3 (din familia T-box, factori de transcripţie)

Sindroame cu deleţii sau rearanjări ale cromozomilor Prader-Willi syndrome (PWS)

Epigenetică

Absenţa segmentului patern 15q11.2-q12 (prin deleţie în 70-80% din cazuri sau pierderea întregului cromozom 15 patern)

Factorii epigenetici şi intrauterine imprinting (amprentare intrauterină) [28, 29] Deşi în ultimii ani s-au înregistrat progrese importante în cunoaşterea factorilor genetici implicaţi în etiopatogeneza obezităţii, se recunoaşte că cele mai puţin de 20 alele care s-au demonstrat că sunt asociate cu prezenţa obezităţii, nu pot oferi o explicaţie suficientă pentru epidemia de obezitate din ultimii 40-50 de ani. 40


Epigenetica este definită ca studiul modificărilor moştenite ale expresiei genelor care apar în absenţa modificărilor secvenţei ADN. Aceste modificări includ metilarea ADN, modificări covalente ale histonelor, împachetarea (packaging) ADN în jurul nucleozomilor, ataşarea cromatinei de matricea nucleară. Mai recent au fost descrise şi alte mecanisme epigenetice cum ar fi complexele policomb grup (PcG) şi microARN-ul. Statusul epigenetic al ADN şi fenotipul asociat pot fi uneori moştenite prin ceea ce se numeşte transmiterea epigenetică transgeneraţii. Pe de altă parte, un mediu advers intrauterin sau în perioada de lactaţie a fost asociat cu apariţia ulterioară a obezităţii, sugerând că nutriţia mamei în perioada sarcinii sau nutriţia perinatală inadecvată pot influenţa negativ programul de dezvoltare fătului sau nou-născutului. Rolul nutriţiei din perioada de adult în modificările epigenetice şi transmiterea acestora prin gameţi este încă un subiect de dezbatere. Astfel, metilarea ADN ar putea fi un rezultat al diferiţilor factori alimentari şi de mediu şi ar putea explica diferenţele inter-individuale în ceea ce priveşte dezvoltarea obezităţii şi al altor boli metabolice. Genomic imprinting este un termen ce descrie transmiterea la descendenţi a informaţiilor epigenetice specifice părinţilor. Anumite gene câştigă o amprentă fie maternă fie paternă în cursul gametogenezei, iar aceste gene sunt larg exprimate la embrion şi ulterior în ţesuturile adulte. Mosaicismul epigenetic apare atunci când un anumit locus genomic câştigă două sau mai multe modificări epigenetice în celulele unui organism. Acest mosaicism este larg răspândit şi poate explica diferenţele în greutatea corpului între indivizi. Identificarea acestor mosaicisme este o provocare a geneticii actuale. 16.2.2. Stilul de viaţă nesănătos Definiţia şi elementele componente ale stilului de viaţă au fost prezentate în detaliu în capitolul 4- Stilul de viaţă şi bolile metabolice. În acest subcapitol vom prezenta, principalele date legate de implicarea diverselor componente ale stilului de viaţă în etiopatogeneza obezităţii. Alimentaţia ca factor obezogen Aportul energetic excesiv raportat la cheltuielile energetice este cauza centrală a apariţiei obezităţii. Factorii alimentari pot fi influenţaţi în diverse 41


moduri, iar balanţa energetică pozitivă în care aportul depăşeşte cheltuielile energetice pe o perioadă mai mare de timp este responsabilă de acumularea în exces de ţesut adipos [7]. Supraalimentaţia (overeating) Mai multe studii experimentale au demonstrat că supraalimentaţia voluntară (ingestia repetată a unor cantităţi de energie ce depăşesc necesarul zilnic) pot produce creşteri în greutate la subiecţi normoponderali. Cel mai interesant şi mai convingător este studiul lui Bouchard et al.[30] care a inclus un grup de 12 perechi de gemeni care şi-au suplimentat aportul caloric cu 1000 kcal pe zi, în 84 de zile din 100. Câştigul ponderal a fost variabil între cele 12 perechi, dar foarte similar în interiorul aceleeaşi perechi, ceea ce susţine ideea că factorul genetic joacă un rol important în influenţarea creşterii în greutate, în condiţii similare de alimentaţie. Când subiecţii au încetat să se supraalimenteze, au pierdut toată sau aproape toată greutatea câştigată. Un alt model de supraalimentaţie este cel care apare în anumite condiţii culturale. Un studiu observaţional efectuat în 1994 a urmărit comportamentul greutăţii a 9 bărbaţi din nordul Camerunului care au participat la ceremonia tradiţională de „îngrăşare” dinainte de căsătorie. Într-o perioadă de 5 luni aceşti bărbaţi şi-au crescut aportul energetic de la o medie de 3086 kcal pe zi la 6746 kcal pe zi, câştigul ponderal fiind de 19 kg. În următorii 2,5 ani, bărbaţii au revenit la greutatea anterioară perioadei de supraalimentare [7]. Hiperfagia progresivă Un alt model de realizare a creşterii ponderale, a fost descris de Bray în 1976 ca hiperfagie progresivă [7]. O anumită categorie de persoane care dezvoltă suprapondere în copilărie, continuă să câştige progresiv în greutate, ceea ce poate fi explicat prin depăşirea nevoilor energetice constant, pe parcursul mai multor ani. Deoarece pentru a creşte în continuare în greutate este nevoie de cantităţi din ce în ce mai mari de energie raportate la noua greutate, înseamnă că persoanele respective îşi cresc constant aportul energetic zilnic (luând în considerare şi faptul că pentru menţinerea fiecărui kilogram de greutate câştigată este necesară o cantitate de energie de 22 kcal). Alimentaţia hiperlipidică [5, 7] Datele epidemiologice sugerează că există o asociere clară între 42


alimentaţia bogată în lipide şi suprapondere. Alimentaţia hiperlipidică conţine alimente cu densitate energetică mare (alimente cu greutate mai mică pentru acelaşi nivel caloric), ceea ce face ca excesul caloric să devină mai probabil şi mai uşor de realizat. Un alt mecanism ar putea fi diferenţa în capacitatea organismului de depozitare a diferiţilor micronutrienţi. Astfel, capacitatea de a depozita glucoza sub formă de glicogen hepatic şi muscular este limitată, în timp ce depozitele de ţesut adipos sunt de peste 100 de ori mai mari decât ingestia zilnică de lipide. De aceea aportul de glucide este o prioritate fiziologică, iar în cazul limitării glucidelor alimentare (cum se întâmplă în alimentaţia hiperlipidică) va apărea fenomenul de supraalimentaţie. Alimentaţia hiperglucidică [5, 7] Unul din aspectele alimentaţiei cu conţinut crescut de glucide este consumul de băuturi îndulcite cu zahăr sau cu sirop de porumb, bogat în fructoză. Acest consum este pozitiv corelat cu creşterea în greutate la copii. Explicaţia efectului nefavorabil pe care acest tip de băuturi îl au asupra organismului, rezidă în conţinutul crescut în fructoză pe care îl aduce zahărul sau siropul de porumb. Fructoza este absorbită din tractul gastro-intestinal printr-un mecanism diferit faţă de glucoză şi nu stimulează secreţia de insulină, aşa cum se întâmplă în cazul glucozei. Fructoza pătrunde în celule prin mecanisme independente de insulină şi, prin căi metabolice specifice, conduce la sinteza de glicerol, component al trigliceridelor. Din acest motiv, fructoza care se găseşte în cantităţi mari în băuturile dulci poate fi considerată ca un „echivalent de grăsime”. Un alt aspect al relaţiei dintre obezitate şi consumul de glucide este reprezentat de indexul glicemic al alimentelor. Un consum de alimente cu index glicemic mare este asociat cu un aport energetic crescut comparativ cu consumul de alimente cu index glicemic mic. Astfel se poate presupune că alimentele cu index glicemic mai mic, ce eliberează lent carbohidraţii din compoziţia lor, stimulează mai puţin ingestia calorică, decât alimentele care eliberează rapid glucoza, cum este cazul celor cu index glicemic crescut. Frecvenţa meselor Relaţia între frecvenţa meselor şi apariţia obezităţii nu este clar stabilită. Există unele observaţii, care susţin că persoanele supraponderale mănâncă mai puţin frecvent decât cele normoponderale, dar datele certe din 43


studii sistematice lipsesc. Se cunoaşte însă că frecvenţa meselor poate influenţa metabolismul lipidic şi glucidic. Astfel, subiecţii care mănâncă mai multe mese reduse cantitativ, au niveluri scăzute ale colesterolului şi concentraţiilor medii de glucoză plasmatică. În cazul metabolismului glucidic, mecanismul ar fi faptul că mesele bogate cantitativ produc o secreţie de insulină mai accentuată decât în cazul meselor mai frecvente şi reduse cantitativ [5,7]. Există date care arată că persoanele care mănâncă micul dejun, au în general un număr mai mare de mese pe zi şi un indice de masă corporală mai scăzut [5, 31]. Omiterea micului-dejun este responsabilă de exagerarea apetitului, ducând la creştere ponderală, acest comportament fiind de asemenea asociat cu o dietă de calitate scăzută în general. Pe de altă parte, consumul cu regularitate al micului dejun poate scădea riscul de boli cronice, prin impactul pozitiv asupra unei diete de calitate şi a fost de asemenea asociat la copii, cu abilităţi mai bune de învăţare şi performanţe şcolare mai bune [31]. Alte aspecte ale alimentaţiei pro-obezogene (modelul epidemiologic)[5] Pe lângă aspectele individuale ale alimentaţiei care au fost descrise mai sus, mulţi autori implică şi alte modificări ale alimentaţiei la nivel global ca şi contributori la apariţia epidemiei de obezitate. Costul alimentelor. Factorul economic joacă un rol important în alegerea alimentelor pentru consum. În ultimele decenii, preţul alimentelor bogate în grăsimi şi zahăr a crescut mai puţin decât preţul alimentelor considerate mai sănătoase. Astfel, în Statele Unite între 1985 şi 2000 preţul la fructe şi legume proaspete a crescut cu 118%, la peşte cu 77 %, la lactate cu 56%, în timp ce preţul la zahăr şi dulciuri a crescut cu doar 46%, la grăsimi şi uleiuri cu 35%, iar la băuturi carbogazoase cu 20%. Cantitatea medie de alimente (energie) ingerată. Există date, provenite de la United States Department of Agriculture (USDA) care arată că aportul energetic mediu (kcal pe zi) a fost stabil în primii 80 de ani ai secolului 20, dar în ultimii 20 de ani a existat o creştere de la 2300 kcal la 2600 kcal pe zi. Aceste 300 kcal, pot explica creşterea ponderală constantă care apare de la an la an la unii indivizi (pentru a produce un plus ponderal de 0,5-1 kg anual, cantitatea de energie suplimentară faţă de necesarul energetic zilnic este de aproximativ 50 kcal). Mărimea porţiilor. În ultimii 40 de ani, mărimea porţiilor servite în restaurante sau ambalate în comerţ a crescut dramatic. Spre exemplu, în 1954 un burger 44


de la Burger King avea 202 kcal, iar în 2004 avea 310 kcal. Porţia de cartofi prăjiţi de la McDonald‘s avea în 1955, 210 kcal, iar în 2004 a crescut la 610 kcal. Densitatea energetică a alimentelor (kcal/g) este un alt factor care poate contribui la depăşirea necesarului caloric zilnic. În studii experimentale s-a demonstrat că participanţii au consumat aceeaşi cantitate de alimente, indiferent de densitatea lor energetică. Astfel, atunci când au consumat alimente cu densitate energetică mare, aportul caloric a fost mai mare decât necesarul. Un alt factor care influenţează aportul energetic este proximitatea alimentelor. Când distanţa între individ şi locul de depozitare a alimentelor a fost mai mare, aportul energetic a fost mai redus. Stilul de alimentaţie. Alimentaţia naturală în primele luni de viaţă, este un exemplu de stil de alimentaţie care poate avea consecinţe asupra câştigului ponderal ulterior din cursul vieţii. Există mai multe studii care arată că alimentaţia naturală, cu durată peste 3 luni, reduce riscul de suprapondere la copii şcolari, comparativ cu copiii care au fost alimentaţi natural sub 3 luni. Modificarea compoziţiei laptelui de mamă în ultimii ani (cu creşterea concentraţiei de acid linoleic relativ la acidul esenţial α linoleic) pare de asemenea să joace un rol în sensibilitatea la lipide care apare ulterior la copil în cursul vieţii. Acidul linoleic este metabolizat până la formarea de prostaciclină, aceasta poate acţiona pe receptorii de la nivelul ţesutului adipos şi participă la modularea replicării celulare. Restaurante şi fast-food. Obiceiul de a lua masa în afara casei s-a modificat semnificativ în ultimele decenii şi ar putea fi un factor care să contribuie la creşterea prevalenţei supraponderii şi obezităţii. În Statele Unite în 1962 sub 10% din mese erau servite înafara casei, în timp ce în 1992-2002 procentul era de 35%, din care 74% erau mese servite la fast-food. În studiul Coronary Artery Risk Development in Young Adults s-a arătat că frecvenţa consumului de alimente de la fast-food este direct asociată cu creşterea în greutate. Grupele alimentare. Un alt aspect al alimentaţiei care a suferit modificări în ultimele decenii este cel legat de consumul de alimente din diferite grupuri alimentare. Astfel, dacă consumul de fructe şi legume a crescut cu 20% între anii 1970 şi 2000, consumul de băuturi calorigene a crescut cu 70% iar cel de brânzeturi cu 16% [32]. Consumul de băuturi calorigene a fost examinat în mai multe studii, care au arătat că există o asociere pozitivă între aportul caloric total, indicele de masă corporală şi respectiv acest consum de băuturi [33, 34]. 45


Sedentarismul ca factor obezogen Un stil de viaţă sedentar duce la scăderea cheltuielilor energetice şi favorizează creşterea în greutate. Există numeroase studii epidemiologice care arată asocierea inversă între gradul de activitate fizică şi indicele de masă corporală. Unul din primele studii este cel publicat în 1983 la un grup de adulţi de vârstă medie din Olanda, la care s-a demonstrat că reducerea cheltuielilor energetice a fost responsabilă de aproape tot câştigul ponderal [5]. Un studiu foarte recent efectuat în Statele Unite pe 19.000 de adulţi arată că numărul de paşi efectuaţi zilnic a fost invers corelat cu valoarea IMC [35]. Într-un studiu care a inclus peste 20.000 de copii cu vârste de 2-18 ani, prezenţa supraponderii şi obezităţii a fost pozitiv corelată cu inactivitatea fizică [36]. Sedentarismul ca şi componentă a mediului obezogen Numeroase studii au arătat că sedentarismul specific stilului de viaţă modern este asociat cu creşterea riscului de obezitate. Numărul de ore petrecute în faţa televizorului sunt pozitiv corelate cu creşterea indicelui de masă corporală, reducerea gradului de antrenament fizic şi niveluri crescute ale colesterolului seric. Potenţialii mediatori ai efectului vizionării TV asupra indicelui de masă corporală sunt timpul mai puţin petrecut în activităţi fizice, reducerea ratei metabolice de repaus (pentru care evidenţele nu sunt foarte concludente) şi creşterea consumului energetic (consumarea de alimente dense caloric în timpul vizionării TV, la care de altfel se face o reclamă susţinută tot prin intermediul televiziunii) [37]. Creşterea utilizării computerelor şi jocurilor electronice, un fenomen de dată mai recentă, poate avea un efect nefavorabil asupra greutăţii, dar acesta este încă greu de cuantificat. Utilizarea mijloacelor de transport sau a altor facilităţi (scări rulante, ascensoare, etc) în detrimentul mersului pe jos este un alt element al ambientului, care favorizează epidemia de obezitate prin reducerea cheltuielilor energetice [38]. Într-un studiu recent publicat, a fost evaluată contribuţia mediului familial (suport social, modelul parental, reguli şi restricţii, mediul fizic) şi a mediului din vecinătatea casei (traficul local, siguranţa pe străzi, facilităţi pentru practicarea sportului, transportul public) asupra statusului ponderal la un grup de copii. Relativ surprinzător, rezultatele au arătat că mediul familial 46


are o contribuţie mai importantă decât mediul exterior casei, în ceea ce priveşte nivelul IMC şi gradul de activitate fizică [39]. Consumul de alcool Relaţia între consumul de alcool şi starea de sănătate în general a fost prezentată în Partea 2- Nutriţia. Din punct de vedere al relaţiei consum de alcool-obezitate, s-a demonstrat că, în comparaţie cu persoanele abstinente, consumatorii de băuturi alcoolice au o circumferinţă abdominală mai mică [40, 41]. În alte studii, consumul crescut de alcool (> 81 g/săptămână) a fost asociat cu prezenţa obezităţii abdominale; după analiza pe tipuri de băuturi alcoolice, doar băuturile tari au fost asociate cu obezitatea abdominală, asociere care nu s-a constatat la persoanele care consumă bere sau vin [42]. Mai multe studii au găsit o relaţie de tip curbă J între consumul de alcool, respectiv raportul talie-şold şi IMC [43]. Aceste rezultate oarecum contradictorii pot fi atribuite altor factori care interferă această relaţie (fumatul, activitatea fizică, nivelul de educaţie şi tipul băuturilor consumate). Studiile clinice au arătat că un consum ad libitum de băuturi alcoolice creşte aportul energetic total, iar consumul energetic zilnic a fost mai mare la persoanele care au consumat bere cu 5% alcool faţă de cei care au consumat bere fără alcool sau cola [44]. Un nivel crescut al concentraţiei plasmatice de alcool poate reduce sau anihila fenomenul de inhibiţie alimentară şi să promoveze supraconsumul energetic [45]. Stresul [46, 47] Stresul este unul din factorii care poate contribui la apariţia obezităţii, mecanismul principal fiind dereglarea axului hipotalamo-hipofizosuprarenalian şi hipersecreţie de cortizol care a fost asociat, în unele studii, cu acumularea de ţesut adipos predominant abdominal. Pe lângă efectele sistemice, există date care sugerează că modificările metabolismului cortizolului la nivelul ţesutului adipos pot de asemenea influenţa riscul de obezitate. Hipersecreţia de cortizol dereglează reglarea apetitului prin stimularea secreţiei de neuropeptid Y (cu rol de stimulare a ingestiei calorice), inhiba efectul leptinei, consecinţa finală fiind de creştere a aportului energetic şi acumulare de ţesut adipos. 47


Stresul este de asemenea un factor declanşator sau de întreţinere al tulburărilor de comportament alimentar, care au fost discutate în capitolul 11Comportamentul alimentar. Deprivarea de somn, reducerea iluminării naturale, desincronizarea ritmului circadian Numeroase studii epidemiologice, tranversale şi longitudinale, au arătat că există o asociere între deprivarea de somn şi creşterea indicelui de masă corporală la copii, adolescenţi şi adulţi [48-50]. Această asociere este mai puternică la copii şi devine mai puţin evidentă la adulţi. Mecanismele prin care reducerea duratei somnului pot induce creştere în greutate au fost elucidate prin studii experimentale, care au arătat că deprivarea de somn duce la inhibarea eliberării de leptină (hormon anorexigen) şi de stimularea secreţiei de grelină (hormon orexigen), având ca şi consecinţă creşterea apetitului şi a senzaţiei de foame. Altă ipoteză este că deprivarea de somn poate creşte ingestia alimentară chiar în absenţa senzaţiei de foame prin reducerea controlului voluntar şi prin apariţia comportamentului de recompensare, ceea ce conduce la alimentaţie ca fenomen hedonic. O a treia ipoteză este că într-un mediu în care alimentele sunt uşor disponibile, ingestia calorică este proporţională cu timpul petrecut în stare de veghe, mai ales dacă aceasta se întâmplă la persoane cu activităţi sedentare (de exemplu vizionarea TV) [51-53]. Aceleaşi efecte negative asupra statusului ponderal sunt observate şi atunci când apare desincronizarea ritmului circadian (frecvent din motive legate de profesii în care se lucrează în schimburi de noapte sau când din diverse alte motive persoana nu doarme în cursul nopţii, somnul fiind amânat pentru ziua următoare). Mecanismele sunt asemănătoare celor implicate în deprivarea de somn şi obezitate. Reducerea perioadei de iluminare naturală (în general în sezonul de iarnă) poate avea efecte asupra riscului de creştere ponderală prin inducerea sindromului afectiv-depresiv sezonier asociat cu hiperfagie. Mecanismul implicat este modificarea activităţii sistemului serotoninergic în perioadele cu reducerea iluminării naturale [5]. Abandonarea fumatului Abandonarea fumatului este asociată cu o creştere ponderală medie de 48


4,4 kg la bărbaţi şi 5,0 kg la femei, iar din punct de vedere epidemiologic s-a calculat că abandonarea fumatului ar putea explica aproximativ 1/6-1/4 din creşterea prevalenţei supraponderii în ultimele decenii. Explicaţia creşterii ponderale după abandonarea fumatului constă în excesul de calorii adus de gustările mai numeroase care tind să înlocuiască obiceiul de a fuma [5, 54]. 16.2.3. Factori psihosociali, tulburări de comportament alimentar Implicarea factorilor psihosociali în nutriţie şi boli metabolice a fost prezentată în detaliu în capitolul 7- Aspecte psihosociale în nutriţie şi bolile metabolice, iar comportamentul alimentar normal şi tulburările de comportament alimentar au făcut subiectul capitolului 11- Comportamentul alimentar. Din punct de vedere al factorilor psihosociali implicaţi în etiopatogeneza obezităţii vom menţiona faptul că această relaţie este larg recunoscută dar tentativele de a defini un anumit tip de personalitate care cauzează obezitate au fost lipsite de succes. Un exemplu ar fi modificările sezoniere ale dispoziţiei, care apar cu precădere în zonele nordice, în timpul iernii când iluminarea naturală este redusă. În aceste perioade apar episoade depresive care sunt asociate cu creşterea în greutate [55]. Depresia şi anxietatea, care sunt afecţiuni din domeniul psihiatriei, sunt de asemenea asociate cu risc de obezitate mai ales prin favorizarea tulburărilor de comportament alimentar. Trebuie de asemenea subliniat că o parte din medicaţia antidepresivă şi anxiolitică este asociată cu creştere ponderală, aspect care fac şi mai dificil controlul ponderal la această categorie de persoane [5]. Statusul socio-economic este un alt factor legat de prevalenţa obezităţii, dar cu comportamente diferite în funcţie de nivelul general de dezvoltare al societăţii. Astfel, în Statele Unite şi alte ţări dezvoltate s-a constatat că un status socio-economic scăzut este asociat cu o creştere a prevalenţei obezităţii la femei, dar nu şi la bărbaţi [56, 57]. Explicaţia ar consta în faptul că persoanele cu un status socio-economic ridicat sunt mai bine educate şi au un comportament preventiv în ceea ce priveşte menţinerea statusului ponderal dar şi în privinţa altor boli cronice. În contrast cu situaţia din ţările dezvoltate, în ţările în curs de dezvoltare statusul socio-economic ridicat este asociat cu un nivel crescut 49


al supraponderii şi obezităţii, explicaţia probabilă fiind faptul că accesul şi consumul de alimente de calitate şi în cantităţi mari reprezintă, în aceste societăţi, un model de prosperitate şi de succes personal [58]. Tulburările de comportament alimentar cel mai frecvent asociate cu obezitatea sunt: gustările interprandiale cu densitate calorică mare, binge eating, bulimia, sindromul de alimentaţie nocturnă şi inhibiţia alimentară [5]. Mecanismul prin care acestea intervin în pierderea controlului ponderal este în special excesul caloric susţinut şi care nu poate fi controlat în absenţa unor intervenţii comportamentale specifice. 16.2.4. Factori socio-economici şi de politici globale, naţionale, comunitare O multitudine de factori internaţionali, naţionali, comunitari au o influenţă semnificativă asupra ingestiei calorice şi cheltuielilor energetice la nivelul fiecărui individ, punând practic sub semnul întrebării ceea ce clasic se considera a fi o chestiune de „libera voinţă” a fiecărei persoane în alegerile legate de alimentaţie şi activitate fizică. Situaţia socio-politică a unei naţiuni sau comunităţi determină printre altele preţurile alimentelor (aşa cum s-a discutat mai sus) care influenţează consumul acestora. Gradul de activitate fizică este influenţat de politica de transport, de existenţa sau nu a facilităţilor de desfăşurare a activităţii fizice, de integrarea sportului în curicula şcolară, de siguranţa pe străzi. Politicile sanitare şi cele educaţionale pot de asemenea influenţa modul în care o naţiune sau o comunitate percepe riscul legat de suprapondere/obezitate şi modul în care se defăşoară acţiunile de prevenţie, respectiv diagnostic şi tratament precoce [4]. În figura 16.2. au fost prezentate politicile şi procesele care au loc la nivelul societăţii şi care pot influenţa direct sau indirect prevalenţa obezităţii la nivelul fiecărei naţiuni. 16.2.5. Toxine, virusuri, microflora intestinală Toxine Compuşii organo-clorinici care se găsesc în concentraţii crescute în mediu pot determina reducerea ratei metabolice, iar expunerea prelungită la aceşti compuşi chimici ar putea fi responsabilă de afectarea căilor metabolice şi a metabolismului energetic în ultimele decenii. Principalele modificări induse sunt reducerea sintezei de hormoni tiroidieni, scăderea nivelelor 50


plasmatice de T3 şi T4, creşterea clearence-ului hormonilor tiroidieni şi reducerea oxidării la nivel mitocondrial [5]. Virusuri Anumite virusuri produc creştere ponderală în experimente pe animale, dar implicarea lor în etiologia obezităţii la om necesită confirmare. Cercetări recente au arătat că anticorpii împotriva unei forme de adenovirus (AM36) se găsesc în concentraţii mai mari la indivizi supraponderali faţă de cei normoponderali, dar implicarea agenţilor virali în etiopatogeneza obezităţii este un subiect încă supus multor controverse [5]. Microflora intestinală Există evidenţe recente, provenite mai ales din studii pe modele animale, care arată că microflora intestinală intervine în reglarea acumulării de energie din nutrienţi şi în reglarea balanţei energetice. Compoziţia microflorei diferă la persoanele cu obezitate comparativ cu cele normoponderale. Activitatea metabolică a microflorei intestinale constă în extragerea de calorii din macronutrienţii alimentari şi în stocarea acestor calorii în ţesutul adipos al organismului-gazdă. Flora bacteriană a subiecţilor obezi este mai săracă în Bacteroides şi mai bogată în Firmicutes sugerând că există o diferenţă în extracţia de calorii în funcţie de compoziţia florei intestinale. Pe de altă parte, lipozaharidele bacteriene pot acţiona ca trigger în inflamaţia din sindromul metabolic indus de diete hiperlipidice. Interacţiunile dintre microorganismele din intestin au un rol important în homeostazia energetică a organismuluigazdă, prin metanogenii ce oxidează hidrogenul şi cresc metabolismul bacteriilor fermentative [59]. Toate aceste date, dacă vor fi confirmate, deschid calea dezvoltării unor noi intervenţii terapeutice în obezitate, prin manipularea florei intestinale. 16.2.6. Factori neuroendocrini [7, 60, 61] Cauze hipotalamice. Obezitatea asociată leziunilor hipotalamice este rară la om, dar poate fi indusă experimental la animale prin lezarea regiunilor ventromediale şi paraventriculare ale hipotalamusului. Aceste regiuni sunt responsabile cu integrarea semnalelor metabolice şi nutriţionale intermediate de leptină. Când hipotalamusul ventro-medial este afectat apare hiperfagia, răspunsul la leptină este anulat şi apare surplusul ponderal. Obezitatea hipotalamică la om poate fi produsă de traumatisme, tumori, boli inflamatorii, intervenţii chirurgicale la nivelul fosei posterioare sau creşterea presiunii intracraniene. 51


Sindromul Cushing. Obezitatea este unul din caracterele clinice ale sindromului Cushing, care are ca principal mecanism excesul de glucocorticoizi. Glucocorticoizii stimulează diferenţierea adipocitelor şi adipogeneza prin activarea transcripţiei unor gene cum sunt cele ale lipoprotein-lipazei, glicerol-3-fosfat dehidrogenazei şi leptinei. Efectul cronic al glucocorticoizilor asupra ţesutului adipos conduce la apariţia depozitelor centrale caracteristice cu aspect de vergeturi (lemon-on-stick) prin creşterea expresiei 11βHSD1 la nivelul ţesutului adipos visceral faţă de cel subcutanat, cu conversia accentuată a cortizonei în cortizol. Alte mecanisme implicate sunt cele indirecte de supresie a axei tiroidiene şi de reducere a răspunsului hormonului de creştere la stimulii fiziologici. Sindromul ovarelor polichistice. Cauza obezităţii din sindromul ovarelor polichistice (SOPC) nu este complet cunoscută. Anumite evidenţe sugerează că SOPC are o bază genetică semnificativă şi că genele implicate ar fi responsabile de reglarea steroidogenezei ovariene pe de o parte, iar pe de altă parte de influenţarea IMC şi a distribuţiei ţesutului adipos. Obezitatea ar apărea astfel prin interacţiunea dintre predispoziţia genetică şi mediul obezogen (diete hipercalorice şi inactivitate fizică). Distribuţia abdominală de ţesut adipos ar fi indusă de hiperandrogenism şi hiperinsulinism. Pe de altă parte, adipozitatea abdominală per se contribuie la accentuarea hiperandrogenismului prin efectele adverse pe care le are asupra insulinorezistenţei şi a efectelor gonadotropice pe care hiperinsulinemia le are asupra ovarelor. Astfel, la femeile cu SOPC, obezitatea abdominală poate fi cauză şi efect al hiperandrogenismului. Alte mecanisme implicate ar putea fi mediate de leptină sau grelină, dar datele nu sunt clare în acest moment. Hipotiroidismul este asociat frecvent cu creştere ponderală, mecanismul principal fiind reprezentat de o reducere a activităţii metabolice prin deficitul de hormoni tiroidieni. Acestia au un rol important în creştere şi dezvoltare, activitatea neuro-musculară, termogeneză, consumul energetic şi multe alte reacţii metabolice. Alte mecanisme ale creşterii ponderale (dar care nu cresc masa de ţesut adipos) pot fi: infiltrarea dermului cu acid hialuronic şi apariţia edemelor; constipaţia prin reducerea motilităţii tubului digestiv cu apariţia megacolonului, mixedemului şi ileusului mixedematos; colecţie pleurală şi pericardică prin disfuncţia cardiacă. 52


Deficitul de hormon de creştere. Masa slabă este scăzută, iar masa de ţesut adipos este crescută la copiii şi adulţii cu deficit de STH, dar această creştere nu duce la apariţia unei obezităţi clinic-semnificative. Tratamentul substitutiv cu hormon de creştere reduce masa de ţesut adipos total şi visceral. 16.2.7. Medicamente Unele medicamente pot induce creştere ponderală, aceasta fiind limitată de obicei la maximum 10 kg. Medicamentele cele mai frecvent implicate în creşterea greutăţii corporale şi mecanismele corespunzătoare sunt prezentate în tabelul 16.5. Tabelul 16.5. Medicamente care induc creştere ponderală [7, 61]

Clasa Neuroleptice Antidepresive - triciclice - inhibitori de monoaminoxidază - inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei Anticonvulsivante Medicaţie antihiperglicemiantă Antihistaminice Beta-blocante Hormoni steroizi

Medicament Tioridazină, olanzepină, resperidonă, clozapina Amitriptilina, nortriptilina Imipramina, mitrazepina

Mecanisme Creşterea utilizării de carbohidraţi cu stimularea ingestiei alimentare Ingestie preferenţială de carbohidraţi

Paroxetina Valproat, carbamazepina, gabapentin Insulina, sulfonilureicele, tiazolidindionele Ciproheptadina Propranolol, terazosin Contraceptive, glucocorticoizi, steroizi progestativi

Mecanismele vor fi descrise în Partea a 7-a- Diabetul zaharat

Glucocorticoizii acţionează prin mecanismele descrise la sindromul Cushing, mai ales la doze >10 mg/zi de prednison.

16.3. PERTURBĂRILE MECANISMELOR HOMEOSTAZIEI ENERGETICE

DE

REGLARE

A

Organismul uman dispune de un complex sistem neuroendocrin capabil să regleze aportul, respectiv cheltuielile energetice şi care în final 53


afectează cantitatea de energie stocată la nivelul ţesutului adipos [62]. Homeostazia energetică implică o reţea complexă de semnale neuroendocrine care îşi au originea la nivelul sistemului gastrointestinal, sistemului nervos central, ţesutului adipos şi care reglează balanţa între aportul energetic şi cheltuielile energetice, atât pe termen scurt, cât şi pe termen lung. Mecanismele fiziologice ale reglării homeostaziei energetice au fost prezentate pe larg în subcapitolul 10.2.- Mecanisme de reglare şi control ale ingestiei alimentare. Cadrul 16.2. Semnalele aferente care ajung la nivelul sistemului nervos şi sunt implicare în reglarea balanţei energetice/aportului alimentar sunt de două tipuri [63, 64]: • semnale aferente legate de depozitele energetice ale organismului, dintre care cele mai bine descrise sunt leptina şi insulina • semnale generate acut de către ingestia de nutrienţi prin semnale vagale, hormonii gastrointestinali (colecistokinina, polipeptidul pancreatic, peptidul YY, glucagon-like peptidul-1, oximodulina, grelina). Acest subcapitol va aborda perturbările mecanismelor implicate în controlul energetic şi care pot contribui la dezvoltarea obezităţii. Obezitatea poate teoretic să se dezvolte ca urmare a oricărei malfuncţii a sistemului de control al homeostaziei energetice, sau ca urmare a inadaptării oricărui component al sistemului la noile condiţii de mediu [65]. Cea mai mare parte a cercetărilor au încercat identificarea unor defecte patologice restrânse la anumite compartimente ale mecanismului homeostaziei energetice, cum este de exemplu efectul leptinei asupra neuronilor hipotalamici şi din trunchiul cerebral. Este clar, pe de altă parte, că alte defecte, cum sunt cele legate de controlul cognitiv şi afectiv, pot de asemenea conduce la dezvoltarea obezităţii. Din acest punct de vedere se descriu cel puţin două mecanisme majore implicate în patogeneza obezităţii: (1) percepţia inadecvată a nutrienţilor ingeraţi cu perturbarea mecanismelor de feed-back şi (2) suprastimularea mecanismelor de recompensă combinată cu stilul de viaţă sedentar, ca rezultat al presiunii factorilor de mediu [65]. 54


16.3.1. Defectele semnalelor de feed-back din mediul intern: rolul rezistenţei la leptină [65, 66] Atunci când semnalele despre disponibilitatea alimentelor care ar trebui să ajungă la nivelul sistemului nervos central fie nu sunt transmise, fie îşi pierd capacitatea de a modula efectorii balanţei energetice, putem să ne găsim fie în prezenţa obezităţii, fie a stării de denutriţie. Această situaţie este cel mai bine descrisă în cazul defectelor de sinteză a leptinei, cu apariţia obezităţii extreme şi care este rapid reversibilă prin administrarea de leptină. Există şi alte semnale la nivelul sistemului nervos care pot prezenta anomalii şi care au fost implicate în patogeneza obezităţii, cum sunt insulina, polipeptidul YY (PYY), glucagon-like peptide 1 (GLP-1), grelina şi unii metaboliţi (glucoza, aminoacizii, acizii graşi), dar cel mai bine cunoscut este cel legat de sistemul leptinei. În cele mai multe cazuri, persoanele cu obezitate au niveluri crescute de leptină, corespunzând cu cantitatea crescută de ţesut adipos. Astfel, se poate afirma că nu există defecte de producere a leptinei ci că există un status de rezistenţă legat de căile de semnalizare ale leptinei. Cauzele de rezistenţă la leptină sunt (1) genetice; (2) epigenetice; (3) dobândite precoce (imprinting) sau (4) dobândite mai târziu în cursul vieţii. În timp ce fenomenul rezistenţei la leptină este bine susţinut de dovezi, mecanismele sale de apariţie şi punctele exacte ale căii de semnalizare în care se manifestă sunt încă neclare. Există câteva ipoteze în acest sens: (a) Dietele cu conţinut crescut de grăsimi produc alterări ale barierei hemato-encefalice, astfel încât capacitatea leptinei de a pătrunde în ariile cerebrale care reglează apetitul este diminuată. Se presupune că reducerea transportului leptinei spre ariile cerebrale este cauzată de creşterea trigliceridelor prin dieta hiperlipidică. (b) Reducerea capacităţii circuitelor neuronale de la nivel hipotalamic de a răspunde la semnalele leptinei, prin supresia reglatorilor pozitivi sau inhibiţia reglatorilor negativi ai căilor de semnalizare ale leptinei. (c) O altă ipoteză este că leptina este relevantă din punct de vedere biologic mai ales când nivelele circulatorii sunt reduse, absenţa sa fiind un semnal puternic de a iniţia ingestia alimentară şi de a conserva energie pentru supravieţuire. Nivelurile normale doar stopează acest comportament, fără a avea rol în prevenirea acumulării de ţesut adipos. 55


16.3.2. Perturbarea acţiunii insulinei la nivelul sistemului nervos central [63, 65] Sistemul nervos central a fost mult timp considerat ca funcţionând independent de insulină, dar cercetări mai recente au arătat că de fapt insulina acţionează la nivelul SNC şi că defectele în această acţiune pot contribui la patogeneza obezităţii şi diabetului zaharat. Receptorii pentru insulină (ca şi pentru leptină) se găsesc la nivelul nucleilor arcuaţi unde inhibă neuronii ce exprimă neuropeptidul Y (NPY) şi Agouti-related peptide (AgRP) cu rol orexigen, respectiv stimulează neuronii ce exprimă pro-opio-melanocortina (POMC), cu rol anorexigen. Astfel, insulina este implicată în reglarea homeostaziei energetice, dar mecanismele exacte nu sunt încă bine descrise. Se poate presupune implicarea fenomenului de insulinorezistenţă la nivelul SNC, similar cu rezistenţa la leptină descrisă mai sus. 16.3.3. Perturbarea mecanismelor de recompensă: rolul leptinei, dopaminei, sistemului endocanabinoid Este acceptat faptul că factorii majori de mediu asociaţi cu epidemia de obezitate sunt factorii alimentari (porţii mari, dense energetic) şi sedentarismul. Una din întrebările fundamentale este modul în care asemenea factori de mediu pot acţiona asupra unui sistem funcţional de reglare a homeostaziei energetice fără a fi adecvat contracaraţi [65]. Sistemul de recompensă legat de alimentaţie, un sistem care implică funcţii cognitive şi emoţionale, are ca efectori interni leptina şi insulina, care, la niveluri crescute, ar trebui să acţioneze ca inhibitori ai ingestiei alimentare. Se presupune că şi în cazul sistemului de recompensă ar putea fi implicată rezistenţa la leptină (aşa cum s-a discutat anterior referitor la ariile hipotalamice care reglează balanţa foame-saţietate). Într-un mediu cu acces limitat la alimente, rolul leptinei ar fi de a conferi sentimentul de recompensă la cantităţi mici de alimente. În mediul actual, în care alimentaţia este abundentă, leptina nu poate opri acest circuit al recompensei. Dopamina este un neurotransmiţător cu rol esenţial în iniţierea mecanismelor de recompensă de la nivelul sistemului mezolimbicmezocortical, a mecanismelor cognitive şi a activităţii locomotorii. Există de asemenea un efect al dopaminei la nivelul nucleilor hipotalamici care sunt implicaţi în controlul foamei şi saţietăţii. Dovezi provenite din studii pe modele animale, studii genetice şi de neuroimagistică la om susţin existenţa 56


unor perturbări în mecanismele dopaminergice, prin creşterea nivelului bazal şi a eliberării de dopamină stimulată de ingestia alimentară în hipotalamusul lateral şi modificarea expresiei receptorilor de dopamină D2 la persoanele obeze faţă de cei normoponderali, modificări care intervin în mecanismele foamei şi saţietăţii [67]. Pe de altă parte, mai multe grupuri de cercetători au atras atenţia asupra similarităţilor dintre obezitate şi dependenţa de diverse droguri. Alimentele gustoase (palatabile) au abilitatea de a stimula eliberarea de dopamină la nivelul sistemului mezolimbic. Restricţia alimentară şi alimentaţia intermitentă cresc eliberarea de dopamină şi augmentează efectul de recompensă a alimentaţiei. Pe de altă parte, expunerea cronică la alimente palatabile induce modificări persistente în disponibilitatea dopaminei şi alterează expresia genelor legate de dopamină, astfel încât mecanismele care se află la baza comportamentului de tip addiction-like după episoade repetate de supraalimentaţie devin similare cu cele descrise în adicţia la doguri [69-71]. Sistemul endocanabinoid [62]. În prezenţa alimentelor palatabile sau a altor situaţii ce produc plăcere, endocanabinoizii sunt eliberaţi la nivelul sistemului nervos central şi acţionează pe receptorii CB1 localizaţi pe membranele neuronale presinaptice având ca efect atenuarea semnalelor de saţietate. Astfel, aportul de alimente continuă în ciuda faptului că diversele substanţe hormonale semnalează că s-a consumat o cantitate suficientă de alimente. La persoanele cu obezitate sistemul endocanabinoid este suprastimulat şi este considerat un mecanism ce contribuie la acumularea de ţesut adipos. O confirmare a acestui concept a fost realizată prin efectele de blocare a sistemului canabinoid prin rimonabant, un medicament care produce scădere ponderală dar care a fost retras din uz din cauza efectelor adverse. 16.3.4. Perturbarea hormonilor gastrointestinali în homeostazia energetică la persoanele cu obezitate Implicarea hormonilor gastrointestinali în reglarea fiziologică a foamei şi saţietăţii atât prin mecanisme locale, cât şi prin abilităţile lor de neurotransmiţători, a fost descrisă în subcapitolul 10.2.- Mecanisme de reglare şi control ale ingestiei alimentare. Eventualele perturbări ale secreţiei şi acţiunii diverşilor hormoni gastrointestinali la persoanele cu obezitate sunt un subiect în curs de cercetare, 57


aceştia fiind propuşi şi ca ţinte în tratamentul patogenetic al obezităţii. Grelina este unul din hormonii gastrointestinali cei mai bine studiaţi, cunoscându-se faptul că la persoanele cu obezitate nivelul său este mai redus comparativ cu cei normoponderali. Nivelurile de GLP-1 la persoanele cu obezitate sunt de asemenea reduse, dar nu toate studiile au confirmat aceste date [72, 73]. 16.3.5. Implicarea termogenezei adaptative în patogeneza obezităţii Termogeneza indusă de frig şi cea indusă de alimentaţie (componente ale cheltuielilor energetice) prezintă largi variaţii interindividuale care pot avea un impact pe termen lung asupra balanţei energetice şi să influenţeze astfel statusul ponderal [74]. Importanţa termogenezei la nivelul ţesutului adipos brun a fost până recent negată în cazul organismului uman, dar există date care contrazic această presupunere. Mecanismele potenţiale prin care alterări ale funcţionalităţii ţesutului adipos brun ar putea contribui la patogeneza obezităţii sunt: (1) decuplarea mitocondrială prin uncoupling protein (UCP)-1, care evită sinteza de ATP; (2) alterări ale ciclului calciului intracelular; (3) modificarea ratei de turn-over a proteinelor; (4) alterarea ciclului acizilor graşi [75]. Cercetările în acest domeniu sunt încă la început, dar se sugerează că manipularea medicamentoasă a acestor mecanisme ar putea juca un rol în tratamentul obezităţii. 16.4 .ADIPOCITUL. ŢESUTUL ADIPOS VISCERAL ŞI SUBCUTANAT 16.4.1. Adipogeneza. Funcţiile ţesutului adipos brun şi alb [66, 76, 77] Originea adipocitelor se află în celulele stem mezodermale/ mezenchimale care urmează o cale de diferenţiere secvenţială ce implică formarea de preadipocite sau adipoblaste comune care au capacitatea de a se diferenţia în pre-adipocite brune sau albe care la rândul lor dau naştere adipocitelor mature. Mecanismul de diferenţiere a adipocitului din celule mezenchimale preadipocitare se face sub influenţa unor factori de transcripţie, dintre care cel mai important este PPARγ (peroxisome proliferator-activated receptor). Ţesutul adipos alb, respectiv brun au structuri şi funcţii fiziologice diferite. Ţesutul adipos alb reprezintă marea majoritate a depozitelor adipoase 58


ale organismului şi are rol de stocare a triacilglicerolului care este utilizat ca substrat energetic pentru generarea de adenozin-trifosfat (ATP) prin procesul de fosforilarea oxidativă. Excesul de ţesut adipos alb conduce la creşterea nivelului circulator de acizi graşi care sunt lipotoxici. Pe de altă parte, celulele adipoase sintetizează şi secretă sute de substanţe proteice care influenţează apetitul, metabolismul lipidic şi glucidic, reglarea tensiunii arteriale, inflamaţia, funcţia imunitară. Din acest motiv, adipocitul este considerat o adevărată celulă endocrină a cărei funcţie secretorie va fi detaliată într-un subcapitol ulterior. Ţesutul adipos brun are ca rol producerea de căldură pentru adaptarea la frig prin procese de fosforilarea non-oxidativă ce rezultă din activitatea UCP-1 (uncoupling protein-1), denumită şi termogenină. Din punct de vedere morfologic, ţesutul adipos brun este diferit de ţesutul adipos alb prin prezenţa incluziilor lipidice multiloculare, vascularizaţia mai bogată şi densitatea mare a mitocondiilor (aceastea din urmă fiind cele care îi conferă şi culoarea). Până recent, se considera că ţesutul adipos brun este slab reprezentat la adult şi implicarea sa în homeostazia energetică era considerată puţin importantă. Date mai recente au arătat că la adult raportul este de 1 celulă adipoasă brună la 200 celule adipoase albe şi că există depozite de ţesut adipos brun localizate în jurul gâtului, a arterelor mari, pericardului, coloanei vertebrale şi perirenal, depozite care se pot expansiona prin hiperplazie în condiţii de expunere prelungită la frig sau la alcoolici. Fenomenul de adaptare a ţesutului adipos brun la anumite condiţii de mediu ilustrează plasticitatea acestui ţesut şi se sugerează că intervenţiile medicamentoase care ar avea ca ţintă acest ţesut ar putea fi folosite în creşterea consumului energetic, având ca scop final reducerea greutăţii la persoanele cu obezitate. 16.4.2. Ţesutul adipos subcutanat şi visceral: diferenţe structurale şi funcţionale De peste 60 de ani este cunoscut faptul că riscul cardiovascular indus de obezitate depinde mai mult de distribuţia ţesutului adipos decât de volumul său total. Persoanele care prezintă obezitate abdominală (centrală sau androidă) au un risc mai mare decât cei cu distribuţie gluteo-femurală (periferică sau ginoidă). În plus, există diferenţe importante de structură şi funcţie între ţesutul adipos visceral (localizat în jurul organelor intraabdominale, în mezenter şi oment), respectiv ţesutul adipos subcutanat [78, 79]. 59


Acumularea de ţesut adipos subcutanat reprezintă sistemul fiziologic de tampon al organismului în condiţiile excesului de aport energetic (prin alimentaţie hipercalorică) şi a reducerii cheltuielilor energetice (prin inactivitate fizică). Ţesutul adipos subcutanat reprezintă astfel o supapă metabolică prin care excesul de acizi graşi liberi şi de glicerol sunt depozitate sub formă de trigliceride. Când capacitatea ţesutului adipos subcutanat este depăşită sau când abilitatea de a genera noi adipocite este diminuată fie prin predispoziţie genetică, fie ca efect al unor stresori (stres fiziologic sau mental), adipozitatea începe să se acumuleze în arii dinafara ţesutului subcutanat. Există date care arată că stresul cronic determină creşterea nivelelor de cortizol, care induc depozitarea viscerală de ţesut adipos [78, 79]. Ţesutul adipos subcutanat şi cel visceral prezintă diferenţe din punct de vedere anatomic şi fiziologic care pot explica riscul metabolic şi cardiovascular crescut, asociat cu prezenţa în exces a adipozităţii viscerale. Diferenţe anatomice Principalele arii de depozitare a ţesutului adipos subcutanat sunt regiunea femurogluteală, spatele şi peretele abdominal anterior, aceste depozite reprezentând aproximativ 80% din totalul depozitelor adipoase. Ţesutul adipos abdominal este prezent în principal în două depozite: subcutanat şi intraabdominal. Grăsimea viscerală reprezintă 10-20 % din adipozitatea la bărbat şi 5-8% la femei, procentul crescând o dată cu vârsta la ambele sexe [80]. Prin poziţia anatomică, sângele venos provenit de la ţesutul adipos visceral drenează direct în ficat prin vena portă, în timp ce drenajul venos al ţesutului adipos subcutanat se produce în venele sistemice. Drenajul portal al ţesutului adipos visceral furnizează direct ficatului acizii graşi liberi şi adipokinele eliberate de ţesutul visceral. Diferenţe de structuri celulare Structura ţesutului adipos este reprezentată de un număr mare de adipocite, alte celule non-adipocitare, o reţea de ţesut conjunctiv, ţesuturi vasculare şi nervoase. Componentele celulare non-adipocitare includ celule inflamatorii (macrofage), celule cu rol în răspunsul imunitar, preadipocite şi fibroblaşti. Adipocitele sunt componentele principale ale ţesutului adipos cu rol de depozitare a trigliceridelor sub formă de incluzii lipidice. Adipocitele tinere sunt mici şi absorb acizi graşi liberi şi trigliceride în faza postprandială; pe măsură ce se încarcă cu trigliceride, îşi măresc volumul şi devin disfuncţionale. 60


Adipocitele mari sunt insulinorezistente, hiperlipolitice şi rezistente la efectul anti-lipolitic al insulinei. Ţesutul adipos visceral conţine un număr mai mare de adipocite mari, în timp de ţesutul adipos subcutanat este mai bogat în adipocite mici, care sunt mai sensibile la insulină, au afinitate mai mare pentru trigliceride şi AGL, reducând depozitarea acestora în alte ţesuturi [81, 82]. Ţesutul adipos visceral este mai bine vascularizat şi inervat decât cel subcutanat. Diferenţe la nivel molecular Din punct de vedere molecular, există două aspecte care diferenţiază ţesutul subcutanat şi cel visceral: receptorii şi secreţia de adipokine. Ţesutul adipos dispune de mai multe tipuri de receptori, a căror densitate, afinitate şi transducţie a semnalelor prezintă diferenţe regionale [83-86]. Receptorii pentru glucocorticoizi sunt implicaţi în reglarea metabolică şi distribuţia adipozităţii; concentraţia lor este mai mare la nivelul ţesutului adipos visceral. Receptorii pentru androgeni au o densitate mai mare în adipocitele de la nivel visceral. La bărbaţi, o dată cu declinul secreţiei de testosteron, apare o creştere a depozitării viscerale de ţesut adipos, iar ţesutul subcutanat are o tendinţă de a descreşte după vârsta de 50 de ani. Receptorii pentru estrogeni sunt exprimaţi în adipocitele umane, cu variaţii de densitate în funcţie de sex şi cu o capacitate mai mare de legare la nivelul ţesutului adipos subcutanat. Estrogenii promovează acumularea de ţesut adipos subcutanat în regiunea gluteo-femurală, care poate fi un factor de protecţie cardiovasculară. Deficitul de estrogeni contribuie la creşterea ţesutului adipos visceral la femeile post-menopauză. Receptorii adrenergici. Adipocitele de la nivelul ţesutului visceral, comparativ cu cele din ţesutul subcutanat abdominal şi gluteo-femural, sunt mai sensibile la lipoliza indusă de catecolamine şi mai puţin sensibile la acţiunea de inhibiţie a lipolizei dependentă de receptorii α2 adrenergici. În ţesutul adipos visceral există de asemenea o densitate şi o sensibilitate crescută a receptorilor β3. Secreţia de adipokine este un subiect extrem de complex şi va fi detaliată în subcapitolul următor. Există în prezent numeroase dovezi că ţesutul adipos visceral este o sursă mai importantă pentru diverse adipokine decât adipocitele din ţesutul subcutanat. 61


16.4.3. Depozitarea subcutanată vs. viscerală Distribuţia ţesutului adipos, respectiv acumularea de lipide la nivelul celulelor viscerale este modulată de mai mulţi factori. Androgenii şi estrogenii produşi de gonade şi de suprarenale, precum şi conversia periferică a delta4androstenedionei în estronă sunt elemente-cheie în distribuţia ţesutului adipos. Creşterea acumulării de ţesut adipos visceral în viaţa de adult este dependentă de sexul individului, dar efectele cortizolului, scăderea hormonului de creştere şi modificarea testosteronului sunt de asemenea importante în acumularea de ţesut adipos. Creşterea grăsimii viscerale este asociată cu accentuarea insulinorezistenţei asociate obezităţii şi hiperinsulinemiei, iar hiperinsulinemia şi insulinorezistenţa cresc riscul comorbidităţilor asociate obezităţii [81-86]. 16.4.4. Adipocitul: celulă endocrină şi paracrină Adipocitul este considerat în prezent o celulă extrem de activă din punct de vedere funcţiei secretorii, având astfel două roluri importante: secreţia unor substanţe cu rol endocrin (ce îşi exercită efectele biologice asupra unor ţesuturi la distanţă), respectiv secreţia de substanţe cu rol paracrin (ce îşi exercită rolul biologic în ţesuturile din jurul adipocitelor). Cadrul 16.3. Principalele substanţe secretate de către adipocit pot fi grupate în următoarele categorii [87-90]: (1) acizi graşi liberi (2) adipokine (3) proteine pro-inflamatorii: TNF-α, IL-6 (4) chemokine: monocyte chemoatractant protein-1 şi IL-8 (5) alte molecule: PAI-1, catepsina, factori de creştere- vascular endothelial growth factor (VEGF) şi hepatocyte growth factor (HGF) (6) hormonii steroizi (7) endocanabinoizii

62


În tabelul 16.6. sunt prezentate principalele substanţe secretate de către adipocit, efectele lor fiziologice şi un sumar al implicării lor în patogeneza diverselor complicaţii şi comorbidităţi ale obezităţii. Tabelul 16.6. Principalele substanţe secretate de către adipocit, efectele lor fiziologice şi implicarea în patogeneza diverselor complicaţii şi comorbidităţi ale obezităţii [87-90]

Secreţia adipocitară

Rol biologic, implicaţii fiziopatologice

Acizii graşi liberi

• • • • •

Nivelul lor este crescut în obezitate şi diabet zaharat tip 2 Scad insulinosensibilitatea totală, hepatică, musculară Reduc funcţia beta-celulară, scad clearence-ul insulinei Cresc sinteza hepatică de trigliceride Cresc conţinutul în lipide la nivelul organelor, cresc stresul oxidativ

• • •

Crescută în obezitate Creşte insulinosensibilitatea totală, hepatică, musculară Creşte rata metabolică, scade apetitul, scade conţinutul în lipide la nivelul organelor Stimularea oxidării acizilor graşi la nivelul ficatului, pancreasului şi a muşchilor scheletici Modularea gluconeogenezei hepatice Modularea funcţiei celulelor β pancreatice Poate creşte tensiunea arterială, scade funcţia endotelială Stimularea secreţiei TNF-α şi a IL-6 Stimularea exprimării rezistinei şi a proteinei 4 de legare a retinolului Stimularea secreţiei adiponectinei

Adipokine Leptina

• • • • • • • Adiponectina

Rezistina

• • • •

Nivele scăzute în stări de insulinorezistenţă Predictor al steatozei hepatice şi diabetului zaharat tip 2 Supresia gluconeogenezei hepatice Stimularea oxidării acizilor graşi la nivelul ficatului şi a muşchilor scheletici Stimularea preluării glucozei la nivelul muşchilor scheletici Stimularea secreţiei de insulină Modularea aportului de alimente şi a cheltuielilor energetice Stimularea secreţiei de TNF-α şi IL-6

• • • •

Crescută în obezitate şi diabet Scade insulinosensibilitatea totală, hepatică, musculară Creşte sinteza hepatică de trigliceride Stimularea secreţiei de TNF-α şi IL-6

• • • •

63


Tabelul 16.6.– continuare

Apelina

• • •

Insulina stimulează expresia ei la nivel adipos Crescută în obezitate şi insulinorezistenţă Scade tensiunea arterială, creşte frecvenţa cardiacă, efect inotrop pozitiv

Visfatina, omentina, vaspina

• • •

Sursa este în special ţesutul adipos visceral Cresc insulinosensibilitatea totală Omentina- intensifică transportul glucozei stimulate de insulină şi a fosforilării Akt la nivelul adipocitelor Vaspina- inhibarea secreţiei de leptină, rezistină şi TNF-α; stimularea secreţiei de adiponectină Visfatina- stimularea secreţiei de TNF-α şi IL-6

• • Chemerina

• • • •

Proteina 4 de legare a retinolului

• • •

Intensificarea preluării glucozei stimulate de insulină şi a fosforilării IRS-1 la nivelul adipocitelor 3T3-L.1 Efecte antiinflamatorii puternice asupra macrofagelor activate Rol important în diferenţierea adipocitelor Modulează expresia genelor adipocitare cu rol în homeostazia glucozei şi lipidelor (GLUT-4, sintetaza acizilor graşi, adiponectina prin receptorii săi) Stimularea gluconeogenezei hepatice la şoareci Deficit al mecanismelor de semnalizare mediate de insulină la nivelul muşchilor scheletici la şoareci Efect incert asupra insulinorezistenţei la oameni

Proteine pro-inflamatorii Proteina C reactivă TNF-α IL-6

• • • •

Stimulează lipoliza, secreţia de VLDL Scad insulinosensibilitatea totală şi hepatică Scad expresia adiponectinei Efecte proinflamatorii şi de promovare a aterosclerozei

•

Promovează recrutarea de monocite circulante la nivelul ţesutului adipos, contribuind astfel la perpetuarea inflamaţiei cronice de la acest nivel

•

Efect protrombotic şi de promovare a aterosclerozei

Chemokine Monocyte chemoattractant protein-1 IL-8 (interleukina-8) Colony stimulating factor (CSF) Alte molecule PAI-1

64


Tabelul 16.6.– continuare

Catepsina S

•

Este o cistein-protează care are abilitatea de a degrada multe elemente extracelulare şi este implicată în patogeneza aterosclerozei

Vascular endothelial growth factor (VEGF) şi hepatocyte growth factor (HGF)

•

Factori de angiogeneză care acţionează de o manieră autocrină şi paracrină la nivelul ţesutului adipos, dar au şi efecte de tip endocrin

Corticoizii

•

Nivelul 11-β-HSD este crescut la nivelul ţesutului adipos (nu şi hepatic) la pacienţii cu obezitate Cresc mărimea adipocitelor, cresc insulinorezistenţa Cresc glicemia, tensiunea arterială, lipidele plasmatice

• • Endocanabinoizii

• •

Insulina inhibă expresia lor la nivel adipos Insulinorezistenţa la nivelul ţesutului adipos creşte nivelul circulant al endocanabinoizilor, cu efecte la nivel nervos central, ficat, muşchi

TNF-α , tumor necrosis factor-α ; IL-6, interleukina-6; IRS-1, insulin receptor substrate-1; GLUT-4, glucose transporter-4; IL-8, interleukina-8

16.4.5. Depozitele ectopice de trigliceride [91] Dietele hipercalorice-hiperlipidice şi stilul de viaţă sedentar conduc la acumularea de trigliceride nu numai la nivelul ţesutului adipos ci şi la nivelul altor ţesuturi- muşchi scheletic, ficat, miocard, pancreas. Deşi depozitele ectopice de trigliceride au fost considerate ca markeri de lipotoxicitate, modificările adaptative ale fluxurilor metabolice şi ale funcţiei mitocondriale par a fi mai importante decât conţinutul lipidic al ţesuturilor. Consecinţele depozitării ectopice de trigliceride sunt: • la nivelul muşchiului scheletic şi ficatului- insulinorezistenţa şi inflamaţie • la nivel miocardic- disfuncţie mitocondrială şi contractilă care preced dezvoltarea insuficienţei cardiace • la nivelul pancreasului- reducerea secreţiei de insulină. 16.5. MORFOPATOLOGIE Numărul de adipocite poate fi estimat din masa adipoasă totală împărţită la mărimea medie a adipocitului. La adultul normoponderal, 65


numărul total de adipocite normale se situează între 40x109- 60x109. Numărul de adipocite creşte cel mai rapid în ultimii ani ai copilăriei şi în adolescenţă, dar poate creşte şi la adult. Numărul de adipocite poate creşte de 3-5 ori o dată cu apariţia obezităţii cu debut în copilărie sau adolescenţă [92]. Obezitatea hipertrofică Creşterea volumului celulelor adipocitare este markerul patologic al obezităţii. Hipertrofia adipocitară este corelată cu distribuţia abdominală a ţesutului adipos, asociată la rândul ei cu disfuncţii metabolice de tipul intoleranţei la glucoză, dislipidemiei, hipertensiunii şi bolii coronariene. Aceste perturbări apar ca urmare a secreţiei de către adipocitele hipertrofice a unor cantităţi crescute de peptide şi metaboliţi cum sunt IL-6, TNF-a, leptina şi PAI-1. Excepţia este adiponectina, a cărei secreţie scade paralel cu volumul adipocitelor. Obezitatea hipercelulară (hiperplazică) Creşterea numărului de adipocite apare de obicei în cazul obezităţii cu debut în copilărie şi este caracteristică formelor severe. Aceeaşi creştere a numărului de adipocite poate apărea în viaţa de adult atunci când indicele de masă corporală depăşeşte >40 kg/m2. 16.6. LIPODISTROFIILE. LIPOAMELE Lipodistrofia se defineşte ca absenţa/pierderea ţesutului adipos din ariile subcutanate, fiind din anumite puncte de vedere situaţia opusă excesului de ţesut adipos (supraponderii). Totuşi, cele două afecţiuni au si o trăsătură comună- insulinorezistenţa [92, 93]. În funcţie de ariile afectate, lipodistrofiile se clasifică în totale şi parţiale. Lipodistrofiilor apar ca urmare a unor defecte genetice sau prin mecanisme dobândite, acestea din urmă fiind cele mai frecvent întâlnite (mai ales pe seama lipodistrofiilor la pacienţii infectaţi cu HIV şi trataţi cu inhibitori de protează). În tabelul 16.7. sunt prezentate principalele tipuri de lipodistrofii.

66


Tabelul 16.7. Principalele tipuri de lipodistrofii [după 92, 93]

Tip de lipodistrofie

Mod de transmitere/ gena implicată

Caracteristici clinice

Mecanism patogenetic şi molecular

Genetice Lipodistrofiile congenitale generalizate • Tip 1

• Autosomal recesiv Gena AGPAT2

• Absenţa ţesutului adipos de la naştere

• AGPAT sunt enzimecheie în sinteza de trigliceride şi fosfolipide; izoforma AGPAT2 este exprimată la nivele înalte în ţesutul adipos şi defectele sale genetice reduc sinteza de trigliceride în adipocite

• Autosomal recesiv Gena seipinei

• Absenţa ţesutului adipos de la naştere, retard mental uşor, cardiomiopatie

• Rolul seipinei nu este cunoscut; nivelele crescute la nivelul SNC şi reduse la nivelul adipocitelor sugerează un defect la nivelul SNC

Lipodistrofia familială parţială Varianta Dunnigan

Autosomal dominantă Gena LMNA

Pierderea ţesutului adipos la nivelul membrelor superioare şi inferioare şi a trunchiului cu păstrarea ţesutului adipos la nivelul feţei şi gâtului; debut la pubertate

LMNA codifică proteinele nucleare lamina A şi C; defectele acestor proteine afectează funcţia nucleară ce duce la moartea adipocitelor.

Mutaţiile genei PPAR γ

Autosomal dominantă Gena PPAR γ

Pierderea ţesutului adipos la nivelul membrelor superioare şi inferioare şi a feţei

PPAR γ sunt esenţiali pentru adipogeneză; mutaţiile genei PPAR γ inhibă diferenţierea adipocitelor

• Tip 2

67



Displazia mandibuloacrală • Tip A

• Tip B

• Autosomal recesivă Gena LMNA

• Anomalii scheletale, pierderea ţesutului adipos la nivelul membrelor superioare şi inferioare şi a trunchiului

• Defectele proteinelor lamina A şi C afectează funcţia nucleară ce duce la moartea adipocitelor şi a ţesutului scheletic.

• Autosomal recesivă Gena ZMPSTE24

• Anomalii scheletale, pierderea generalizată a ţesutului adipos subcutanat, insuficienţă renală prematură

• Zinc metaloproteinaza (ZMPSTE24) este o enzimă-cheie în procesul post-translaţional de transformare a prelaminei A în forma matură lamina A; aceste defecte (lipsa proteinei lamina A sau excesul de prelamina A) afectează funcţia nucleară ce duce la moartea adipocitelor şi a altor ţesuturi

Dobândite Lipodistrofia la pacienţii infectaţi cu HIV

Pierderea ţesutului adipos subcutanat la nivelul feţei şi membrelor şi exces de ţesut adipos la nivelul gâtului şi abdomenului. Frecvenţa este de 40% la pacienţii trataţi cu inhibitori de protează pe perioade de peste 1 an.

Inhibitorii de proteză pot inhiba diferenţierea adipocitelor, induc apoptoza adipocitară sau produc modificări ale factorilor de transcripţie implicaţi în adipogeneză

Lipodistrofia parţială dobândită (sindromul Barraquer– Simons)

Pierderea ţesutului adipos subcutanat la nivelul feţei, gâtului, braţelor, trunchiului, fără interesarea membrelor inferioare

Nivelele reduse de C3 şi prezenţa autoanticorpilorfactorul nefritic C3 – sugerează un mecanism autoimun de distrugere a ţesutului adipos

68



Lipodistrofia generalizată dobândită

Pierderea generalizată a ţesutului adipos subcutanat asociată cu noduli subcutanaţi dureroşi, asociat cu alte boli autoimune

Paniculita ce precede pierderea de ţesut adipos şi asocierea cu alte boli autoimune sugerează un mecanism autoimun de distrugere a ţesutului adipos; pot fi implicate şi alte mecanisme

Lipodistrofia localizată

Pierderea de ţesut adipos subcutanat pe arii restrânse

Pot fi implicate mai multe mecanisme, printre care reacţii autoimune locale sau atrofia ţesutului adipos prin presiune locală. Una din forme este asociaă cu administrarea subcutanată a insulinei.

Lipodistrofiile sunt asociate cu insulinorezistenţă şi complicaţii metabolice ale căror mecanisme sunt incomplet elucidate. Aceste complicaţii apar la pacienţi cu diverse forme de lipodistrofie şi severitatea lor depinde de gradul lipodistrofiei. Cantitatea de trigliceride care poate fi depozitată în ţesutul adipos indemn este limitată, iar excesul de trigliceride se va acumula în ficat şi muşchiul scheletic, cu apariţia insulinorezistenţei. Hiperglicemia poate apărea prin depăşirea capacităţii celulelor beta-insulare de a compensa prin hiperinsulinism. În cazul lipodistrofiilor la pacienţii infectaţi cu HIV, există evidenţe că inhibitorii de protează pot induce direct insulinorezistenţă prin reducerea selectivă a activităţii transportorului de glucoză [94]. Alte manifestări cum sunt sindromul ovarului polichistic, acantosis nigricans sau caracteristici de tip acromegalic pot fi atribuite efectului hiperinsulinemiei extreme de promovare a creşterii celulare prin mecanisme directe legate de receptorii de insulină sau indirect prin receptorii de IGF-1 (insulin-like growth factor-1). Lipoamele sunt acumulări localizate de ţesut adipos sub formă de lipoame izolate, lipoame multiple şi liposarcoame [92]. Lipoamele variază ca dimensiuni între 1 şi 15 cm şi pot apărea în orice regiune a corpului, din punct de vedere morfopatologic fiind acumulări 69


încapsulate de ţesut adipos. Lipoamele multiple sunt o boală genetică transmisă autosomal dominant. Sindroamele Von Recklinghausen, Maffucci şi Madelung sunt sindroame lipomatoase. Liposarcoamele sunt relativ rare, reprezentând sub 1% din lipoame. Ele afectează mai frecvent extremităţile inferioare şi sunt de patru tipuri: tip mixoid bine diferenţiat, mixoid slab diferenţiat, adenoide (cu celule rotunde) sau mixte. Boala Weber-Christian şi boala Dercum sunt acumulări idiopatice de ţesut adipos. Boala Dercum, numită şi adiposis dolorosa, este caracterizată de noduli dureroşi în grăsimea subcutanată şi apare la femei de vârstă medie. Boala Weber-Christian este o boală febrilă, recurentă care apare la femei tinere. Ambele afecţinui sunt relativ rare. 16.7. CONCLUZII Aspectele legate de etiopatogeneza obezităţii sunt extrem de complexe, justificând astfel considerarea acesteia ca o afecţiune neuroendocrino-metabolică. Vom adăuga la această definiţie şi aspectele psihologice şi sociale care contribuie într-o proporţie importantă la apariţia epidemiei de obezitate caracteristică societăţii moderne dezvoltate economic. Pe de altă parte, combinaţia diverşilor factori de risc şi a mecanismelor patogenetice în proporţii şi cu secvenţialitate diferită la nivelul fiecărui individ afectat de surplusul ponderal face ca obezitatea să fie o boală extrem de heterogenă. Strategiile de control ponderal ar trebui să ţină cont de aceste combinaţii etiopatogenetice, dar identificarea şi cuantificarea lor exactă este extrem de dificilă la nivel individual. Referinţe: 1. Tsigos C, Hainer V, Basdevant A, et al, for the Obesity Management Task Force of the European Association for the Study of Obesity. Management of Obesity in Adults: European Clinical Practice Guidelines. Obesity Facts 2008;1:106-16. 2. Hâncu N (coordonator). Recomandări pentru Managementul Obezităţii şi Supraponderii la Adulţi. Jurnalul Român de Diabet, Nutriţie, Boli Metabolice 2001;II(supl. I). 3. Haslam DW, James WP. Obesity. Lancet 2005;366:1197–209. 4. Kumanyika S, Jeffery RW, Morabia A et al. Obesity prevention: the case for action. Int J

70


Obes 2002;26:425-436 5. Bray GA. How do we get fat?: An epidemiological and metabolic approach. In Bray GA. The Metabolic Sndrome and Obesity, Humana Press 2007, p. 31-66 6. Herbert A, Gerrz NP, McQueen MB, et al. A common genetic variant is associated with adult and childwood obesity. Science 2006;312:279-283 7. Bray GA. Natural History of obesity. In Bray GA. The Metabolic Sndrome and Obesity, Humana Press 2007, p. 93-122 8. Rankinen T, Zuberi A, Changnon YC, et al. The human obesity gene map: the 2005 update. Obes Res 2006;14;529-644 9. Ichihara S, Yamada Y. Genetic factors for human obesity. Cell. Mol. Life Sci. 2008;65:1086 – 1098 10. Loos RJF. Genetics of common obesity. Br J Clin Pharmacol 2009;68:811–829 11. Saunders CL, Chiodini BD, Sham P, et al. Meta-analysis of genome-wide linkage studies in BMI and obesity. Obesity (Silver Spring) 2007;15 2263–2275 12. Sadaf Farooqi I, O‘Rahilly S. Monogenic obesity in humans. Ann Rev Med 2005;56:443-358 13. Suviolahti, E., Oksanen, L. J., Ohman, M., et al. The SLC6A14 gene shows evidence of association with obesity. J. Clin. Invest. 2003;112:1762–1772 14. Boutin P, Dina C, Vasseur F, et al. GAD2on chromosome 10p12 is a candidate gene for human obesity. PLoS Biol. 2003;1, E68. 15. Meyre D, Bouatia-Naj N, Tounian A, et al. Variants of ENPP1 are associated with childhood and adult obesity and increase the risk of glucose intolerance and type 2 diabetes. Nat. Genet. 2005;37:863–867 16. Frayling TM, Timpson NJ, Weedon MN, et al. A common variant in the FTO gene is associated with body mass index and predisposes to childhood and adult obesity. Science 2007;316:889–894. 17. Dina C, Meyre D, Gallina S, et al. Variation in FTO contributes to childhood obesity and severe adult obesity. Nat. Genet. 2007;39:724–726. 18. Andreasen CH, Andersen G. Gene-environment interactions and obesity- further aspects of genomewide association studies. Nutrition 2009;25:998-1003 19. Cauchi S, Stutzmann F, Cavalcanti-Proena C, et al. Combined effects of MC4R and FTO common genetic variants on obesity in European general populations. J Mol Med 2009;87: 537–46. 20. Andreasen CH, Stender-Petersen KL, Mogensen MS, et al. Low physical activity accentuates the effect of the FTO rs9939609 polymorphism on body fat accumulation. Diabetes 2008;57:264–8 21. Haupt A, Thamer C,Machann J, et al. Impact of variation in the FTO gene on whole body

71


fat distribution, ectopic fat, and weight loss. Obes Res 2008;16: 1969–72. 22. Franks PW, Jablonski K, Delahanty L, et al, for the Diabetes Prevention Program Research Group. Assessing gene-treatment interactions at the FTO and INSIG2 loci on obesityrelated traits in the Diabetes Prevention Program. Diabetologia 2008; 51:2214–23 23. Rankinen T, Bouchard C. Gene-physical activity interactions: overview of human studies. Obesity (Silver Spring 2008;16:S47-S50 24. Neel JV. Diabetes mellitus a ’thrifty’ genotype rendered detrimental by ’progress’? Am. J. Hum. Genet. 1962;14:352–353 25. Prentice AM. Early influences on human energy regulation: thrifty genotypes and thrifty phenotypes. Physiol Behav 2005;86:640-645 26. Speakman JR. A Nonadaptive scenario explaining the genetic predisposition to obesity. Cell Metab 2007;6:5-12 27. Speakman JR. The ’drifty gene’ hypothesis. Int J Obes 2008;32:1611-1617 28. Stoger R. Epigenetics and obesity. Pharmacogenomics 2008; 9:1851-1860 29. Campion J, Milagro FI, Martinez JA. Individuality and epigenetics in obesity. Obesity reviews 2009;10:383-392 30. TJ Bouchard Jr, DT Lykken, M McGue, NL Segal, and A Tellegen. 1990 din Bray 31. Giovannini M, Agostoni C, Shamir R. Symposium overview: Do we all eat breakfast and is it important? Crit Rev Food Sci Nutr. 2010;50:97-9. 32. Frazao E, Allshouse J. Strategies for intervention:commentary and debate. J Nutr 2003;133:844S-87-47S 33. Vartanian LR, Schwartz MB, Brownell KD. Effects of soft drink consumption on nutrition and health: A systematic review and meta-analysis. American Journal of Public Health 2007;97:667–675. 34. Malik S, Schulze MB, Hu FB, Intake of sugar-sweetened beverages and weight gain: A systematic review, American Journal of Clinical Nutrition 2006;2:274–288. 35. Bassett DR Jr, Wyatt HR, Thompson H,et al. Pedometer-Measured Physical Activity and Health Behaviors in United States Adults. Med Sci Sports Exerc. 2010 Mar 16. [Epub ahead of print] 36. Shan XY, Xi B, Cheng H, et al. Prevalence and behavioral risk factors of overweight and obesity among children aged 2-18 in Beijing, Cchina. Int J Pediatr Obes. 2010 Mar 17. [Epub ahead of print]] 37. Swinburn B, Shelly A. Effects of TV time and other sedentary pursuits. Int J Obes (Lond). 2008 Dec;32 Suppl 7:S132-6 38. Anderson PM, Butcher KE. Childhood obesity: trends and potential causes. Future Child. 2006;16:19-45

72


39. Crawford D, Cleland V, Timperio A, et al. The longitudinal influence of home and neighbourhood environments on children’s body mass index and physical activity over 5 years: the CLAN study. Int J Obes (Lond). 2010 Mar 30. [Epub ahead of print] 40. Dennis EA, Flack KD, Davy BM. Beverage consumption and adult weight management: A review. Eat Behav. 2009;10:237-46 41. Tolstrup S, Halkjaer J, Heitmann BL, et al. Alcohol drinking frequency in relation to subsequent changes in waist circumference. American Journal of Clinical Nutrition 2008;87::957–963 42. Riserus U, Ingelsson E. Alcohol intake, insulin resistance, and abdominal obesity in elderly men. Obesity (Silver Spring) 2007;15:1766–1773 43. Lukasiewicz E, Mennen LI, Bertrais S et al. Alcohol intake in relation to body mass index and waist-to-hip ratio: The importance of type of alcoholic beverage. Public Health Nutrition 2005;8:315–320 44. Mattes RD. Dietary compensation by humans for supplemental energy provided as ethanol or carbohydrate in fluids, Physiology & Behavior 1996;59:179–187 45. Buemann S, Astrup A. The effect of wine or beer versus a carbonated soft drink, served at a meal, on ad libitum energy intake. International Journal of Obesity and Related Metabolic Disorders 2002;26:1367–1372 46. Bose M, Oliván B, Laferrère B. Stress and obesity: the role of the hypothalamic-pituitaryadrenal axis in metabolic disease. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes. 2009;16:340-6] 47. De Vriendt T, Moreno LA, De Henauw S. Chronic stress and obesity in adolescents: scientific evidence and methodological issues for epidemiological research. Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2009;19:511-9 48. Van Cauter E, Knutson KL. Sleep and the epidemic of obesity in children and adults. Eur J Endocrinol 2008;159:S59–S66. 49. Magee CA, Iverson DC, Huang XF, et al. A link between chronic sleep restriction and obesity: methodological considerations. Public Health 2008; 122: 1373–1381. 50. Chen X, Beydoun MA, Wang Y. Is sleep duration associated with childhood obesity? A systematic review and meta-analysis. Obesity 2008; 16: 265–274 51. Gangwisch JE. Epidemiological evidence for the links between sleep, circadian rhythms and metabolism. Obes Rev. 2009;10:37-45. 52. Spiegel K, Tasali E, Leproult R, et al. Effects of poor and short sleep on glucose metabolism and obesity risk. Nat Rev Endocrinol. 2009;5:253-61. 53. Patel SR. Reduced sleep as an obesity risk factor. Obesity reviews 2009;10:61–68 54. Tamura U, Tanaka T, Okamura T, et al; HIPOP-OHP research group. Changes in weight, cardiovascular risk factors and estimated risk of coronary heart disease following

73


smoking cessation in Japanese male workers: HIPOP-OHP study. J Atheroscler Thromb. 2010;17:12-20 55. Partonen T, Lonnqvist J. Seasonal affective disorder. Lancet 1998; 352:1369–1374. 56. Jeffery RW, Forster JL, Folsom AR, et al. The relationship between social status and body mass index in the Minnesota Heart Health Program. Int J Obes 1989; 13(1):59–67. 57. Obarzanek E, Schreiber GB, Crawford PB, et al. Energy intake and physical activity in relation to indexes of body fat: the National Heart, Lung, and Blood Institute Growth and Health Study. Am J Clin Nutr 1994; 60:15–22. 58. Seubsman S, Lim LLY, Banwell C et al. Socioeconomic Status, Sex, and Obesity in a Large National Cohort of 15–87-Year-Old Open University Students in Thailand. J Epidemiol 2010;20:13-20 59. Dibaise JK, Zhang H, Crowell MD. Gut Microbiota and Its Possible Relationship With Obesity. Mayo Clin Proc. 2008;83:460-469 60. Weaver JU. Classical endocrine diseases causing obesity. Obesity and Metabolism. Front Horm Res. Basel, Karger, 2008;36:212–228 61. Bray GA. Evaluation of the overweight or obese patient. In: Bray GA, Bouchard C, editors. Handbook of obesity. 3rd ed. New York: Informa Healthcare; 2008. p. 1-19. 62. Korner J, Woods SC, Woodworth KA. Regulation of energy homeostasis and health consequences in obesity. Am J Med 2009;122:S12-S18 63. Porte D, Baskin DG, Schwartz MW. Insulin signaling in the central nervous system. A critical role in metabolic homeostasis and disease from C. elegans to humans. Diabetes Care 2005;54:1264-1276 64. Chaudhri O, Small C, Bloom S. Gastrointestinal hormones regulating appetite. Phil Trans R Soc B 2006; doi:10.1098/rstb.2006.1856 65. Morrison CD, Berthoud HR. Neurobiology of nutrition and obesity. Nutrition reviews 2007;65:517-534 66. Redinger RN. Fat storage and the biology of energy expenditure. Translational Research 2009;154:52–60 67. Vucetic Z , Reyes TM. Central dopaminergic circuitry controlling food intake and reward: implications for the regulation of obesity. Wiley Interdisciplinary Reviews: Systems Biology and Medicine 2010; DOI: 10.1002/wsbm.77 68. Lutter M, Nestler EJ. Homeostatic and hedonic signals interact in the regulation of food intake. J Nutr 2009;139:629-632 69. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, et al. Overlapping neuronal circuits in addiction and obesity: evidence of systems pathology. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci 2008;363: 3191-3200

74


70. Trinko R, Sears RM, Guarnieri DJ, et al. Neural mechanisms underlying obesity and drug addiction. Physiol Behav 2007;91:499-505 71. Avena NM, Rada P, Hoebel BG. Sugar and fat bingeing have notable differences in addictive-like behavior. J Nutr 2009;139:623-628 72. Chaudhri O, Small C, Bloom S. Gastrointestinal hormones regulating appetite. Phil Trans R Soc B 2006; doi:10.1098/rstb.2006.1856 73. Figlewicz Lattemann DP, Sipols AJ. Energy regulatory signals and food reward. Pharmacology Biochemistry and Behavior 2010; doi:10.1016/j.pbb.2010.03.002 74. Wijers SL, Saris WHM, van Marken Lichtenbelt WD. Recent advances in adaptative thermogenesis: potential implications for the treatment of obesity. Obesity Reviews 2009;10:218-226 75. Cannon B, Nedergaard. Thermogenesis challenges the adipostat hypothesis for bodyweight control. J. Proc Nutr Soc 2009;68:401-407 76. Frühbeck G, Becerril S, Sáinz N, et al. BAT: a new target for human obesity? Trends Pharmacol Sci. 2009;30:387-96 77. Gesta S, Tseng YH, Kahn CR. Developmental origin of fat: tracking obesity to its source. Cell. 2007;131:242-56 78. Mohsen Ibrahim M. Subcutaneous and visceral adipose tissue; structural and functional differences. Obesity reviews 2010;11:11-18 79. Bjorntrop P. Do stress reactions cause abdominal obesity and comorbidities. Obes Rev 2001;2:71-86 80. Wajchenberg BL. Subcutaneous and visceral adipose tissue: their relation to the metabolic syndrome. Endocr Rev 2000;21:679–738 81. Mårin P, Andersson B, Ottosson M, et al. The morphology and metabolism of intraabdominal adipose tissue in men. Metabolism 1992;41:1241–1248 82. Hisra A, Vikram NK. Clinical and pathophysiological consequences of abdominal adiposity and abdominal adipose tissue depots. Nutrition 2003;19:457–466 83. Bjorntorp P. Endocrine abnormalities in obesity. Diabetes Rev 1997;5:52–68 84. Mitzutani T, Nishikawa Y, Adachi H, et al. Identification of estrogen receptor in human adipose tissue and adipocytes. J Clin Endocrinol Metab 1994;78:950–954 85. Imbeault P, Couillard C, Tremblay A, et al. Reduced alpha (2)-adrenergic sensitivity of subcutaneous abdominal adipocytes as a modulator of fasting and post-prandial triglyceride levels in men. J Lipid Res 2000;41:1367 86. Krief S, Lönnqvist F, Raimbault S, et al. Tissue distribution of β3-adrenergic receptor MRNA in man. J Clin Invest 1993;91:344–349 87. Inadera H. The usefulness of circulating adipokine levels for the assessment of obesity-

75


related health problems. Int. J. Med. Sci. 2008;5:248-262 88. Rabe K, Lehrke M, Parhofer KG, et al. Adipokines and Insulin Resistance. Mol Med 2008;14:741-751 89. Tchernof A. The visceral adipocyte and cardiometabolic risk factors. CMR@Journal 2008;1:10-3. 90. Galica S, Oakhilla JS, Steinberga GR. Adipose tissue as an endocrine organ. Molecular and Cellular Endocrinology 2010;316:129–139 91. Szendroedi J, Roden M. Ectopic lipids and organ function. Curr Opin Lipidol. 2009;20:50-6 92. Bray GA.Costs, pathology and health risks of obesity and metabolic syndrome. In Bray GA. The Metabolic Sndrome and Obesity, Humana Press 2007, p. 31-66 93. Garg A. Acquired and inherited lipodistrophy. N Engl J Med 2004;350:1220-1234 94. Murata H, Hruz PW, Mueckler M. The mechanism of insulin resistance caused by HIV protease inhibitor therapy. J Biol Chem 2000;275:20251-20254

76

Tablou clinic şi paraclinic, forme clinice de obezitate

17. TABLOU CLINIC ŞI PARACLINIC. FORME CLINICE DE OBEZITATE Cornelia Bala • Tabloul clinic şi paraclinic al supraponderii şi al obezităţii are unele elemente comune (cum este excesul de ţesut adipos evidenţiat prin creşterea greutăţii şi a indicelui de masă corporală sau al circumferinţei abdominale) şi elemente specifice formelor clinico-etiologice. • Principalele forme clinice de obezitate sunt: obezităţile genetice, obezităţile hipotalamice şi endocrine, obezitatea comună poligenică (cea mai frecventă), obezitatea indusă medicamentos, alte forme (obezitatea reactivă, obezitatea ciclică, obezitatea refractară la tratament, obezitatea metabolic activă şi obezitatea metabolic-benignă, normoponderea cu adipozitate abdominală). • Identificarea acestor forme clinice orientează practicianul în aplicarea managementului clinic (spre exemplu înlocuirea unor medicamente cu efect de creştere ponderală cu unele neutre ponderal, tratamentul patologiei endocrine care poate avea efecte pozitive asupra reducerii greutăţii).

Cuprins 17.1. Introducere 17.2. Obezităţile genetice 17.3. Obezitatea hipotalamică şi endocrină 17.4. Obezitatea comună, poligenică 17.5. Obezitatea indusă medicamentos 17.6. Alte forme clinice de obezitate 17.7. Concluzii

77


17.1. INTRODUCERE Tabloul clinic şi paraclinic al supraponderii şi obezităţii are unele elemente comune (cum este excesul de ţesut adipos evidenţiat prin creşterea greutăţii şi a indicelui de masă corporală sau circumferinţei abdominale) şi elemente specifice formelor clinico-etiologice. Diagnosticul diferenţial al obezităţii se face cu alte cauze de creştere a greutăţii, cel mai frecvent fiind vorba de: • retenţie hidrică (insuficienţă cardiacă, insuficienţă renală, ascită) • creşterea greutăţii pe seama ţesutului muscular (în situaţii mai rare)- de obicei la sportivii de performanţă. Investigaţiile care permit efectuarea diagnosticului diferenţial sunt examenul clinic, radiologic şi ecografic (pentru evidenţierea retenţiei hidrice), analiza corporală prin bioimpedanţă electrică sau DXA. Cadrul 17.1. Principalele forme clinice de obezitate sunt [1-4]: • Obezităţile genetice- monogenice şi obezitatea din sindroame genetice • Obezităţile hipotalamice şi endocrine • Obezitatea comună poligenică (cea mai frecventă) • Obezitatea indusă medicamentos • Alte forme:  obezitatea ciclică,  obezitatea reactivă,  obezitatea refractară la tratament,  obezitatea metabolic activă şi obezitatea metabolic-benignă,  normoponderea cu adipozitate abdominală 17.2. OBEZITĂŢILE GENETICE 17.2.1. Obezităţile monogenice Obezităţile monogenice sunt acele forme de obezitate care sunt produse prin mutaţii genetice (care au fost descrise în capitolul 16). Frecvenţa lor este extrem de redusă, cea mai frecventă fiind obezitatea prin deficitul 78


receptorului pentru melanocortină 4. Caracteristicile principalelor forme de obezitate monogenică sunt prezentate în tabelul 17.1. Tabelul 17.1. Obezităţile monogenice la om [după 1, 5-7]

Defectul genetic/ frecvenţă

Caracteristici clinice

Caracteristici paraclinice

Deficit de leptină (LEP) 9 cazuri descrise

Copii cu obezitate extremă, proveniţi din familii cosangvine; obezitate instalată precoce, hiperfagie, dar cu temperatură corporală normală

• nivele sangvine extrem de reduse ale leptinei • insulinemie crescută • tirotropină uşor scăzută • nivele normale de cortizol şi glucoză plasmatică

Deficit de receptor de leptină (LEPR) 11 cazuri descrise

Obezitate morbidă cu debut precoce, absenţa dezvoltării pubertare

• reducerea secreţiei de hormon de creştere şi de tirotropină (hipotiroidism hipotalamic) • nivele bazale şi stimulate scăzute de IGF-1 şi IGFBP3

Deficit de proopiomelanocortină (POMC) 7 cazuri descrise

Obezitate cu debut precoce, pigmentaţie roşie a părului (prin deficit de α-MSH, melanocyte-stimulating hormone)

• insuficienţă adrenală (nivele scăzute de hormon adrenocorticotropic)

Deficitul receptorului pentru melanocortină 4 (MC4R) 0,5-1% din adulţi, până la 6% din copiii cu obezitate severă Prevalenţă de 1:2000

Deşi modul de transmitere a mutaţiilor este de obicei dominant, penetraţia bolii este incompletă, expresia bolii fiind variabilă

• cortizol, hormon de creştere normale • insulinemie crescută

Deficit de prohormon convertază 1 (PC1) 2 cazuri descrise

Obezitate severă cu debut precoce, hipogonadism hipogonadotropic

• hipoglicemie postprandială • hipocortizolemie • creşterea concentraţiilor de proinsulină şi POMC

79



Defect al proteinei Single-minded, drosophila, homolog of, 1 (SIM1) 1 caz descris

Alterarea controlului fiziologic al aportului alimentar, cu apariţia obezităţii severe precoce.

Gena neurotropic tyrosine kinase receptor type 2 (NTRK2) 1 caz descris

Obezitate severă cu debut precoce, produsă prin hiperfagie, asociată cu alterarea memoriei, capacităţii de învăţare şi a nociceptivităţii

17.2.2. Obezitatea sindromică Obezitatea sindromică este obezitatea care apare în contextul unui set distinct de fenotipuri clinice cum ar fi retardul mental, diverse dismorfisme şi anomalii de dezvoltare a unor organe. Până în prezent au fost descrise aproximativ 30 de sindroame genetice asociate cu obezitatea, cauza acestora fiind reprezentată de defecte genetice sau anomalii cromozomiale cu transmitere autosomală sau legată de cromozomul X [5-7]. Caracteristicile clinice şi paraclinice ale celor mai frecvente sindroame asociate cu obezitatea sunt prezentate în tabelul 17.2. Tabel 17.2. Caracteristicile clinice şi paraclinice ale celor mai frecvente sindroame asociate cu obezitatea [după 1, 5-7]

Sindrom

Caracteristici clinice şi paraclinice

Bardet-Biedl syndrome (BBS) Prevalenţă <1/100.000

• caracteristici cardinale: obezitate centrală (75% din pacienţi), retard mintal, extremităţi dismorfice, distrofie sau hiperpigmentare retiniană, hipogonadism sau hipogenitalism (numai la sexul masculin), anomalii renale • poate fi diagnosticat când sunt prezente minim 4 din cele 6 caracteristici cardinale

Osteodistrofia ereditară Albright

• hipotrofie staturală, obezitate, facies rotund, brahidactilie, osificări ectopice în ţesuturile moi • rezistenţă la unii hormoni, de ex. la parathormon, cu apariţia de pseudohipoparatiroidism tip IA

80


Tabel 17.2. – continuare

Fragile X syndrome (sindromul cromozonului X fragil)

• retard mintal moderat-sever, macroorhidie, macrocefalie, urechi mari, prognatism mandibular, voce înaltă

Sindrom Alström (ALMS)

• obezitate cu debut în copilărie, deficite neurosenzoriale • hiperinsulinemie, hiperglicemie cronică • unii subiecţi afectaţi prezintă şi cardiomiopatie dilatativă, disfuncţie hepatică, hipotiroidism, hipogonadism, deficit statural, retard de dezvoltare

Sindrom Börjeson-ForssmanLehmann (BFLS)

• retard mental, epilepsie, hipogonadism, obezitate cu ginecomastie importantă

Sindrom Cohen (COH1)

• retard mintal, microcefalie, facies caracteristic, distrofie retinocoroidală progresivă

Ulnar-Mammary Syndrome

• anomalii la nivelul membrelor, dinţilor, părului, glandelor apocrine şi dezvoltarea genitală

Sindroame cu deleţii sau rearanjări ale cromozomilor Sindrom Prader-Willi (PWS) Prevalenţă 1/25.000 de naşteri sau 1/50.000 în populaţia generală (cea mai frecventă cauză de obezitate sindromică)

• activitatea fetală diminuată, hipotonie, retard mental, deficit statural, hipogonadism hipogonadotropic, obezitate • nivele crescute de grelină (de 4,5 ori faţă de subiecţi cu acelaşi IMC), sugerând implicarea acestui hormon gastro-intestinal în patogeneza PWS

17.3. OBEZITATEA HIPOTALAMICĂ ŞI ENDOCRINĂ Heterogenitatea tabloului clinic al obezităţii şi posibila asociere cu diverse perturbări endocrine îi determină pe unii clinicieni şi aproape pe toţi pacienţii să atribuie problemele de greutate unor defecte hormonale, astfel încât multe persoane cu obezitate ajung să fie consultate în servicii de endocrinologie pentru excluderea unei cauze secundare de obezitate. În realitate, obezitatea morbidă (IMC≥40) secundară unor cauze endocrine este rară şi are mai ales cauze hipotalamice. Obezităţile cu IMC moderat crescut (26-39) se pot asocia cu unele boli endocrine (în ordinea frecvenţei acestea sunt hipotiroidismul, sindromul ovarelor polichistice, sindromul Cushing şi alte situaţii rare- deficitul 81


de hormon de creştere sau hiperparatiroidismul) [1, 8]. Scopul acestei secţiuni este de a oferi un sumar al principalelor caracteristici clinice şi investigaţiilor care pot ridica suspiciunea şi apoi pot orienta spre diagnosticul uneia din formele de obezitate hipotalamo-endocrină şi nu de a face o prezentare exhaustivă a patologiei hipotalamo-endocrine care include obezitatea în tabloul său clinic. 17.3.1. Obezitatea de cauză hipotalamică este rară, cauzele cele mai frecvente fiind traumatisme, tumori, boli inflamatorii, intervenţii chirurgicale la nivelul fosei posterioare sau creşterea presiunii intracraniene [1, 8]. În tabelul 17.3 sunt prezentate câteva dintre caracteristicile care pot orienta clinicianul spre diagnosticul de obezitate hipotalamică. Tabelul 17.3. Caracteristicile clinice şi paraclinice ale obezităţii hipotalamice [după 8]

Perturbări endocrine

Semne de hipertensiune intracraniană Tulburări neurologice

• • • • • • • •

amenoree/impotenţă retard de creştere diabet insipid insuficienţă tiroidiană/suprarenaliană vărsături edem papilar sete somnolenţă

17.3.2. Obezitatea din sindromul Cushing Obezitatea este unul din semnele cardinale ale sindromului Cushing, alături de alte manifestări care sunt prezentate în tabelul 17.4. Tabelul 17.4. Manifestările clinice ale sindromului Cushing [modificat după 8]

Manifestare Frecvenţa (%) Obezitate (abdominală) 86-97 Amenoree 86-72 Astenie 50-83 Hipertensiune arterială 84-88 Virilism 69-84 Edeme ale membrelor inferioare 28-66 Pletoră 50-89 Manifestări hemoragice 23-68 Alte manifestări Diabet zaharat sau scăderea toleranţei la glucoză, osteoporoză

82


Obezitatea din sindromul Cushing trebuie diferenţiată de cea din sindroamele pseudo-Cushing. Acestea din urmă se referă la o varietate de condiţii care pot influenţa dinamica axului hipotalamo-hipofizo-suprarenalian şi pot duce la dificultăţi de interpretare a testelor diagnostice. Asemenea condiţii sunt: depresia, anxietatea, tulburările compulsiv-obsesive, diabetul zaharat necontrolat, alcoolismul. Există patru teste care pot fi utilizate pentru diagnosticul diferenţial: cortizolul liber urinar (poate fi crescut în ambele situaţii), testul de supresie a cortizolului cu dexametazonă, cortizolemia nocturnă şi testul dexametazonăCRH (la aceste trei teste nivelele cortizolemiei sunt mai reduse la pacienţii cu sindrom pseudo-Cushing). 17.3.3. Obezitatea asociată cu sindromul ovarelor polichistice (SOPC) Sindromul ovarelor polichistice reprezintă o patologie endocrină frecventă, afectând până la 10% din femei înainte de menopauză şi fiind considerată cea mai complexă afecţiune endocrină asociată cu obezitatea. Diagnosticul de SOPC se face după excluderea hiperplaziei suprarenaliene, tumorilor secretante de androgeni, sindromului Cushing şi hiperprolactinemiei. Criteriile de diagnostic actuale sunt cele propuse de Consensul de la Rotterdam în 2003 [9] şi sunt prezentate în tabelul 17.5. Tabelul 17.5. Criteriile de diagnostic ale sindromului ovarelor polichistice [după 9]

Prezenţa a 2 din următoarele 3 criterii: • oligo şi/sau anovulaţie • semne clinice şi/sau biochimice de hiperandrogenism* • ovare polichistice şi excluderea altor etiologii (hiperplazia congenitală suprarenaliană, tumori secretante de androgeni, sindromul Cushing) * Semnele clinice de hiperandrogenism sunt hirsutismul, acneea, alopecia; evaluarea hiperandrogenismului biochimic de bazează pe determinarea testosteronului total şi liber.

Cea mai importantă caracteristică a SOPC este amenoreea sau oligomenoreea cu debut pubertar. Supraponderea şi obezitatea apar la aproximativ 50% din femeile cu SOPC, fiind caracterizată de distribuţie abdominală şi asociată cu insulinorezistenţa (şi în consecinţă cu sindromul metabolic), ceea ce conferă un risc crescut pentru boli cardiovasculare şi 83


diabet zaharat tip 2. Insulinorezistenţa asociată SOPC poate să apară chiar la paciente normoponderale. Majoritatea femeilor cu SOPC au un grad de insulinorezistenţă semnificativ mai mare decât grupul de control similar ca vârstă şi indice de masă corporală, mai ales pe măsură ce IMC creşte. Studiile care au evaluat insulinorezistenţa (IR) în SOPC au constatat că diferenţa IR faţă de grupul de control, cu acelaşi grad de adipozitate abdominală, este mai puţin marcată decât dacă se foloseşte un grup de control cu acelaşi nivel al indicelui de masă corporală [10]. Acantosis nigricans, ca şi semn clinic al insulinorezistenţei, apare la un procent variabil din femeile cu SOPC (între 5 şi 33%) [11]. Pe de altă parte, prezenţa obezităţii pare să aibă un rol crucial în menţinerea şi eventual precipitarea SOPC, prin inducerea hiperandrogenismului. O dovadă convingătoare este faptul că scăderea în greutate produce o ameliorare importantă a regularităţii ciclurilor menstruale [8]. 17.3.4. Obezitatea asociată hipotiroidismului Pacienţii cu hipotiroidism prezintă frecvent creştere în greutate din cauza scăderii generalizate a ratei metabolice, o parte din această creştere fiind reprezentată de acumularea de ţesut adipos. Câştigul ponderal este în general modest, obezitatea de grad mare fiind rară. Debutul hipotiroidismului este de obicei insidios, cu semne clinice discrete, astfel încât mulţi pacienţi sunt diagnosticaţi tardiv sau rămân nediagnosticaţi. Principala modalitate de diagnostic rămâne testarea biochimică a funcţiei tiroidiene, care se recomandă atunci când există suspiciunea clinică de hipotiroidism [8]. În tabelul 17.6. sunt prezentate principalele teste de laborator şi interpretarea lor.

84


Tabelul 17.6. Diagnosticul biochimic al hipotiroidismului [după 8]

TSH

Free T4

<0,4 mU/l

scăzut/normal la limita inferioară

0,4-4 mU/l

scăzut

>4 şi <10 mU/l

normal/scăzut

>10 mU/l

Anticorpi antiTPO -/+ -

Diagnostic Hipotiroidism post-hipertiroidie Hipotiroidism central

-/+

Hipotiroidism subclinic; hipotiroidism autoimun primar precoce; hipotiroidism central

scăzut

+

Hipotiroidism primar prin boală tiroidiană autoimună

>10 mU/l

scăzut/normal la limita inferioară

-

Boli intercurente, medicamente, radiaţii, deficit de iod

>10 mU/l

normal/crescut

-/+

Rezistenţă la hormonii tiroidieni, medicamente; artefact de laborator

TSH, thyroid-stimulating hormone; TPO, tiroid-peroxidaza

17.3.5. Deficitul hormonului de creştere (STH) Masa slabă este scăzută, iar masa de ţesut adipos este crescută la copiii şi adulţii cu deficit de STH, dar această creştere nu duce la apariţia unei obezităţi clinic-semnificative. Tratamentul substitutiv cu hormon de creştere reduce masa de ţesut adipos total şi visceral [8].

85


17.4. OBEZITATEA COMUNĂ, POLIGENICĂ Factorii etiologici şi de risc, precum şi mecanismele prin care aceştia contribuie la apariţia obezităţii comune, au fost detaliate în capitolul 16. Acţiunea lor simultană sau secvenţială duce la creşterea în greutate care, în lipsa intervenţiei terapeutice, poate avea o evoluţie progresivă. Din punct de vedere clinic, există câteva elemente importante care caracterizează obezitatea comună: (a) distribuţia ţesutului adipos (b) asocierea în tabloul clinic a numeroase complicaţii şi co-morbidităţi (de la factori de risc cum sunt dislipidemia, hipertensiunea arterială, tulburările metabolismului glucidic până la patologii constituite- boli cardiovasculare, apneea în somn, diabetul zaharat tip 2, patologie digestivă, osteoarticulară, dermatologică, etc); putem afirma că de fapt tabloul clinic şi paraclinic al obezităţii este dominat de către complicaţiile şi comorbidităţile sale. (c) anumite particularităţi clinico-evolutive care ţin de vârsta de debut şi de sexul afectat. În această secţiune vom prezenta date legate de distribuţia ţesutului adipos (care determină cele două mari forme clinice- obezitatea abdominală şi gluteo-femurală) şi particularităţile evolutive în funcţie de vârsta de debut şi sex, urmând ca în capitolul 18 să prezentăm complicaţiile şi comorbidităţile obezităţii. 17.4.1. Distribuţia ţesutului adipos: obezitatea abdominală şi gluteofemurală În 1948 J.Vague introduce pentru prima dată conceptul că obezitatea androidă, cu dispoziţia predominantă a ţesutului adipos în zona abdominală, este forma asociată cu risc de diabet şi boli cardiace, în timp de obezitatea ginoidă, cu dispoziţie gluteo-femurală, nu induce acelaşi risc [12]. În prezent, acest concept este practic unanim acceptat şi confirmat prin toate studiile efectuate în domeniul obezităţii [13-15]. Argumentele de ordin fiziopatologic care susţin asocierea adipozităţii abdominale (şi mai ales forma viscerală) cu riscurile asupra stării de sănătate au fost prezentate în capitolul 16 şi vor fi reluate în capitolul 40 (Etiopatogeneza 86


sindromului metabolic), iar asocierile acesteia cu factori de risc şi patologii cardiovasculare sau metabolice vor fi detaliate în capitolul 18. Obezitatea gluteo-femurală este considerată de către unii autori ca având un rol specific protector. Studii populaţionale arată că o masă crescută de ţesut adipos gluteo-femural este asociată cu un profil metabolic glucidic şi lipidic protector, precum şi cu un risc cardio metabolic scăzut, această asociere fiind independentă de masa de ţesut adipos abdominal. Din punct de vedere fiziologic, depozitele de ţesut adipos gluteo-femural au proprietăţi distincte legate de lipoliză şi preluarea acizilor graşi liberi: sunt mai pasive decât celulele adipoase abdominale şi au o capacitate mai mare de stocare de acizi graşi. Nivelurile de adiponectină şi leptină sunt pozitiv asociate cu cantitatea de ţesut adipos gluteo-femural, iar citokinele inflamatorii sunt invers asociate cu acest tip de ţesut adipos [16]. Din aceste motive, obezitatea gluteo-femurală este considerată ca având un rol pozitiv în menţinerea stării de sănătate, prin faptul că stochează acizii graşi şi protejează de acumularea de ţesut adipos ectopic. Evaluarea distribuţiei ţesutului adipos se poate face prin mai multe metode, unele dintre ele fiind extrem de simple (măsurarea circumferinţei abdominale), altele mai complexe (tomografia computerizată, rezonanţa magnetică nucleară, impedanţa bioelectrică sau Dual X-ray absorptiometryDXA). Parametrii clinici: circumferinţa abdominală, raportul talie-şold De-a lungul timpului, au fost utilizaţi mai mulţi parametrii clinici pentru evidenţierea distribuţiei abdominale a ţesutului adipos, unul dintre primii fiind raportul talie-şold. Ultimii ani au consacrat ca şi parametru unanim acceptat în toate seturile de recomandări circumferinţa abdominală ca şi marker clinic al distribuţiei abdominale, având o bună corelaţie cu adipozitatea viscerală [17, 18]. Circumferinţa abdominală se măsoară în plan orizontal, la jumătatea distanţei între creasta iliacă şi marginea inferioară a arcului costal [19]. Interpretarea valorilor circumferinţei abdominale este etnic-specifică şi se face conform limitelor prezentate în tabelul 17.8. La populaţia europeană, obezitatea abdominală se diagnostichează la valori ale circumferinţei abdominale ≥94 cm la bărbaţi şi ≥80 cm la femei [20]. 87


Tabelul 17.8. Valorile circumferinţei abdominale pentru diagnosticul obezităţii abdominale [după 20]

Ţara (grupul etnic)

Circumferinţa abdominală

Europeni* În SUA, valorile ATP III vor continua să fie folosite în practica clinică (102 cm la bărbaţi, 88 cm la femei)

Bărbaţi

≥ 94 cm

Femei

≥ 80 cm

Asia de Sud (pe baza datelor din populaţia chineză, malaieziană, asiatică-indiană)

Bărbaţi

≥ 90 cm

Femei

≥ 80 cm

China

Bărbaţi

≥ 90 cm

Femei

≥ 80 cm

Bărbaţi

≥ 90 cm

Femei

≥ 80 cm

Japonia America de Sud şi Centrală

Se vor utiliza datele de la populaţia din Asia de Sud până la apariţia unor date specifice

Africa sub-sahariană

Se vor utiliza datele de la populaţia europeană până la apariţia unor date specifice

Mediterana de Est, Orientul (populaţia de origine arabă)

Mijlociu

Se vor utiliza datele de la populaţia europeană până la apariţia unor date specifice

* În viitoarele studii epidemiologice se recomandă raportarea prevalenţei în funcţie şi de criteriile ATP III pentru a permite compararea datelor. ATP III, Adult Treatment Panel III

Tomografia computerizată poate fi folosită pentru evaluarea mai exactă a adipozităţii viscerale, rezonanţa magnetică fiind o altă alternativă. Cele două metode nu sunt de uz clinic în evaluarea pacienţilor cu obezitate, fiind folosite doar în scop de cercetare. Avantajul lor este că sunt singurele metode care pot cuantifica separat ţesutul adipos abdominal subcutanat şi cel visceral [1]. Impedanţa bioelectrică a fost prezentată în capitolul 3- Metode de investigaţie în nutriţie şi bolile metabolice. Ea permite cuantificarea masei musculare, masei de ţesut adipos şi volumului de lichid intra- şi extracelular, precum şi aria ţesutului adipos visceral, fiind de utilitate în evaluarea globală a obezităţii şi diagnosticul diferenţial cu alte cauze de creştere a greutăţii. Unii autori consideră că metoda impedanţei are o utilitate incertă în evaluarea 88


iniţială şi în urmărirea evoluţiei persoanelor cu obezitate, din cauza unei reproductibilităţi slabe a măsurătorilor care sunt influenţate de o multitudine de factori [3, 21-23]. Dual X-ray absorptiometry (DXA) este metoda cea mai exactă de a determina compoziţia corporală şi care se utilizează în centre specializate. Detalii asupra metodologiei au fost prezentate în capitolul 3- Metode de investigaţie în nutriţie şi bolile metabolice. DXA este utilă mai ales în situaţiile în care există o scădere importantă a masei slabe (cum este cazul obezităţilor genetice, endocrine sau hipotalamice sau pentru monitorizarea după chirurgia bariatrică) [3, 24-26] Cadrul 17.2. Explorările paraclinice minime în evaluarea obezităţii comune sunt [3]: • glicemia bazală • profilul lipidic complet (colesterol total, HDL şi LDL-colesterol, trigliceride) • acid uric • evaluarea funcţiei tiroidiene (TSH) • enzimele hepatice La acestea se adaugă: • evaluarea cardiovasculară • evaluare endocrinologică (în caz de suspiciune de sindrom Cushing sau afectare hipotalamică) • evaluare hepatică (ecografic, biopsie) dacă există anomalii biochimice ale testelor hepatice Aceste explorări sunt utile fie în evidenţierea unei forme secundare de obezitate (hipotalamo-endocrină), fie în evaluarea complicaţiilor şi comorbidităţilor. Detaliile vor fi discutate în capitolul 18. 17.4.2. Particularităţile clinico-evolutive ale obezităţii în funcţie de vârsta de debut şi sex Supraponderea/obezitatea pot apărea la orice vârstă, dar apariţia sa este apanajul unor anumite vârste. La naştere, este dificil de făcut distincţia între cei care vor deveni supraponderali şi cei care vor rămâne normoponderali, cu excepţia copiilor născuţi din mame cu diabet care au un risc crescut de a deveni supraponderali [27]. 89


Mai multe studii epidemiologice sugerează că aproximativ o treime din adulţii supraponderali dezvoltă supraponderea înainte de vârsta de 20 de ani şi celelalte două treimi după această vârstă. Per total, 75-80% din adulţi devin supraponderali într-un anumit moment al vieţii [28]. Factorii predictivi ai creşterii ponderale sunt prezentaţi în tabelul 17.9. Tabelul 17.9. Factorii predictivi ai creşterii ponderale [adaptat după 1]

Copii ai mamelor cu diabet sau care au fumat în timpul sarcinii Părinţi supraponderali Suprapondere în copilărie Nivel de educaţie sau economic scăzut Abandonarea fumatului Stil de viaţă sedentar Rată metabolică scăzută Lipsa de supraveghere a obiceiurilor alimentare ale copiilor, de către părinţi Căsătoria recentă Naşteri multiple

Obezitatea cu debut în copilărie Vârsta 0-3 ani este perioada în care se manifestă defectele genetice asociate cu obezitate, dar acestea se pot manifesta şi la grupa de vârstă 3-10 ani (cum este cazul sindromului Prader-Willi). Primul an de viaţă este important în evoluţia ulterioară a statusului ponderal, deoarece în această perioadă acţionează unii factori cu impact asupra riscului de dezvoltare a obezităţii [1, 28]. Factorii asociaţi cu risc crescut de suprapondere la această vârstă sunt câştigul ponderal excesiv al mamei în cursul sarcinii, fumatul în cursul sarcinii, durata scurtă a alăptării naturale, somn insuficient în primul an de viaţă. Aceşti factori acţionează asupra reglării pe temen lung a balanţei energetice şi pot avea efecte epigenetice [29, 30] Obezitatea cu debut la adolescenţă şi la vârsta adultă Adolescenţa Greutatea din perioada adolescenţei este un predictor foarte bun al statusului ponderal din viaţa de adult. Adolescenţii cu greutate peste percentila 95% au un risc de 5-20 de ori mai mare de a deveni supraponderali în perioada de adult. În această grupă de vârstă, prezenţa supraponderii la 90


părinţi, ca factor de risc pentru supraponderea adolescentului, este mai puţin importantă sau şi-a făcut deja efectul [1, 28]. Obezitatea la copii şi adolescenţi este un subiect intens abordat de cercetători, dată fiind creşterea îngrijorătoare a prevalenţei la această grupă de vârstă (detalii de epidemiologie sunt prezentate în capitolul 15. Supraponderea şi obezitatea la copii şi adolescenţi sunt asociate cu mai multe riscuri asupra stării de sănătate fizică şi mentală, similar celor care apar la adulţi, dar şi unele specifice [3, 4]: • asocierea de factori de risc cardiovascular: hipertensiune arterială, dislipidemie, diabet zaharat tip 2 [31] • obezitatea este asociată cu performanţe şcolare scăzute, comportamente cu risc cum sunt: consumul de alcool, tutun, comportament sexual prematur, comportament alimentar necorespunzător, inactivitate fizică [32, 33] • asocierea de astm bronşic, steatoză hepatică, apnee obstructivă [34] • risc pe termen lung de accident vascular cerebral; cancer de sân, colon, rinichi; boli musculoscheletale; litiază biliară [34] Femeile adulte Majoritatea femeilor supraponderale dezvoltă această condiţie după pubertate; creşterea în greutate este precipitată de anumite evenimente printre care sarcina, utilizarea de contraceptive orale şi menopauza [1, 28]. • Sarcina. Creşterea ponderală în timpul sarcinii şi efectul sarcinii asupra curbei ponderale ulterioare sunt evenimente importante în istoricul supraponderii/obezităţii la femei. Numărul de sarcini (multiparitatea) este un factor de risc pentru obezitate [35] • Utilizarea de contraceptive orale. Contraceptivele orale pot iniţia creşterea în greutate la unele femei, acest efect fiind diminuat prin utilizarea de preparate cu doze mici de estrogen [1]. Concluzia unei meta-analize Cochrane este că datele disponibile nu sunt suficiente pentru o concluzie definitivă, dar utilizarea de contraceptive orale are un efect modest asupra greutăţii corporale [36]. • Menopauza. Câştigul ponderal şi modificări în distribuţia ţesutului adipos sunt constatate la femeile post-menopauză. Mecanismul este reprezentat de declinul secreţiei de estrogen şi progesteron care alterează biologia adipocitului cu creşterea depozitării centrale de ţesut adipos [37]. 91


Bărbaţii adulţi Tranziţia de la o viaţă activă în timpul adolescenţei şi în jurul vârstei de 20 de ani la un stil de viaţă mai sedentar ulterior, este asociată cu câştig ponderal în cazul multor bărbaţi. Creşterea greutăţii continuă până în a şasea decadă de viaţă. După 55-64 de ani, greutatea rămâne relativ stabilă, iar apoi apare chiar un declin al greutăţii corporale. Evidenţele din Studiul Framingham şi din alte studii prospective au demonstrat că în ultimul secol bărbaţii au înregistrat o creştere a greutăţii medii raportate de înălţime [1]. 17.5. OBEZITATEA INDUSĂ MEDICAMENTOS Unele medicamente pot induce creştere ponderală, aceasta fiind limitată de obicei la maximum 10 kg, cu excepţia dozelor mari de cortizon, a medicaţiei psihoactive sau valproatului, care pot induce creşteri ponderale mai mari. Mecanismele prin care diverse medicamente produc creştere ponderală au fost prezentate în capitolul 16- Etiopatogeneza obezităţii. Din punct de vedere al practicii clinice este importantă cunoaşterea medicamentelor cu efect asupra greutăţii corporale, monitorizarea statusului ponderal în cursul acestor tratamente şi, dacă este posibil, alegerea unor medicamente alternative care sunt neutre din punct de vedere ponderal. În tabelul 17.10. sunt prezentate sugestii pentru aceste posibile alternative. Tabelul 17.10. Medicamente care induc creştere ponderală şi alternative posibile [adaptat după 1]

Clasa

Medicament

Alternative

Neuroleptice

Tioridazină, olanzepină, resperidonă, clozapina

Molindona, haloperidol, ziprasidona

Antidepresive - triciclice - inhibitori de monoaminoxidază

Amitriptilina, nortriptilina Imipramina, mitrazepina

Protriptilina Bupropion, nefazodona

-

Paroxetina

Fluoxetina, sertralina

92

inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei



Anticonvulsivante

Valproat, carbamazepina, gabapentin

Topiramat, lamotrigina, zonisamida

Medicaţie antihiperglicemiantă

Insulina, sulfonilureicele, tiazolidindionele

Acarboza, metformin, orlistat

Antihistaminice

Ciproheptadina

Inhalante, decongestionante

Beta-blocante

Propranolol, terazosin

Inhibitori de enzimă de conversie, blocanţi de canale de calciu

Hormoni steroizi

Contraceptive Glucocorticoizi, steroizi progestativi

Metode de barieră Anti-inflamatorii nesteroidiene

17.6. ALTE FORME CLINICE DE OBEZITATE 17.6.1. Greutatea ciclică Greutatea prezintă variaţii în cursul aceleaşi zile (pe măsură ce alimentele sunt consumate şi apoi metabolizate), variaţii de la o zi la alta, de la o săptămână la alta şi pe perioade mai lungi. Adulţii sub vârsta de 55 de ani au tendinţa de a câştiga în greutate, iar cei după 55 de ani de a scădea din greutate. Femeile prezintă variaţii de greutate semnificativ mai mari decât bărbaţii [1]. Greutatea ciclică asociată cu dietele hipocalorice (cunoscută popular ca efect yo-yo) se referă la creşteri şi scăderi ale greutăţii care apar frecvent la persoane care urmează diete, slăbesc, opresc dieta, recâştigă greutatea pierdută şi uneori mai mult [1, 28]. Acest model al eşecului urmat de reînnoirea efortului face parte din aşanumitul sindrom al falsei speranţe (false-hope syndrome) care caracterizează multe din eforturile de schimbare ale unor comportamente. În mare parte, efectele sindromului falsei speranţe sunt constituite din disconfortul psihologic şi sentimentele negative despre propria persoană [38]. Există date că aceste cicluri de scădere-recâştig ponderal pot avea influenţe negative şi din punct de vedere al stării de sănătate, dar evidenţele nu concordă întotdeauna în susţinerea acestei ipoteze. Se presupune că episoadele repetate de scădere-recâştig ponderal au influenţe negative asupra compoziţiei corporale (cei cu greutate ciclică pierd semnificativ mai puţină masă de ţesut adipos şi mai multă masă de ţesut slab) şi uşurinţei de a pierde din greutate la următoarele tentative [39-42]. 93


Riscul de boală coronariană a fost asociat cu variabilitatea greutăţii în populaţia din Studiul Framingham [43], dar într-un alt studiu cross-secţional la persoane cu obezitate, asocierea greutăţii ciclice cu patologia cardiovasculară nu a fost confirmată [44]. The National Task Force on the Prevention and Treatment of Obesity a notat că există o corelaţie între greutatea ciclică şi creşterea morbidităţii şi mortalităţii, dar că acestea nu justifică în nici o formă abandonarea eforturilor de scădere din greutate [45]. Într-un review publicat în 1995, se susţine că, în ciuda unor date inconsistente, există evidenţe că greutatea ciclică este asociată cu un exces de mortalitate, tulburări de comportament alimentar, scăderea toleranţei la glucoză sau preferinţa pentru grăsimi alimentare [46, 47]. Concluzia ar fi că acest tip de variabilitate a greutăţii este asociată cu riscuri asupra stării de sănătate, cel puţin dacă luăm în considerare efectul acestor cicluri de a produce în final o creştere ponderală raportat la nivelul iniţial. Din aceste motive, greutatea ciclică trebuie prevenită în cursul managementului obezităţii [1]. 17.6.2. Obezitatea reactivă Este rezultatul tulburărilor de comportament alimentar induse de [2]: • perioade de stres (familial, profesional, divorţ); • schimbări ale modului de viaţă (căsătorie), ale obiceiurilor alimentare; • sevraj tabagic; • sarcină, menopauză, tratament hormonal, avort, histerectomie; • tulburări “afective sezoniere”, ce apar în general la femei în sezoanele reci, cu dispariţie primăvara, constând în tulburări de comportament alimentar, manifestate prin exacerbarea apetitului pentru hidraţi de carbon, mai ales între mese; • sindromul premenstrual, manifestat printre altele prin creşterea apetitului şi consumului de hidraţi de carbon şi/sau de grăsimi. O anamneză avizată poate decela aceste forme, managementul clinic bazându-se pe îndepărtarea factorilor cauzali (acolo unde este posibil), educaţia specifică fiind extrem de importantă. Renunţarea la fumat trebuie încurajată.

94


17.6.3. Obezitatea rezistentă la tratament În sens strict, obezitatea refractară este definită atunci când nu se obţine scădere ponderală nici în condiţiile unei diete foarte reduse caloric (600-800 kcal/zi) de câteva săptămâni. Explicaţia ar consta în egalizarea la nivel foarte scăzut a aportului caloric cu cheltuielile energetice (rezistenţă adaptativă), astfel încât balanţa energetică nu se negativează [2]. În sens mai larg, obezitatea rezistentă se referă la incapacitatea de scădere în greutate sau de menţinere a noii greutăţi, în ciuda repetatelor intervenţii terapeutice. Cauzele implicate ar fi: reducerea metabolismului bazal ca urmare a dietei, lipsa de complianţă, descurajarea, reluarea unor obiceiuri alimentare negative, repetate cure de slăbire greşit conduse [2]. 17.6.4. Obezitate metabolic activă vs. obezitatea metabolic-benignă Începând cu anul 1999, au apărut date care identifică un subgrup de pacienţi cu obezitate ca fiind protejaţi împotriva consecinţelor metabolice ale obezităţii [48, 49]. Aceste persoane au fost descrise ca persoane cu obezitate metabolic-sănătoase, sau ca obezitate metabolic-benignă. Cadrul 17.3. Pacienţii cu obezitate metabolic-benignă au următoarele caracteristici [50-53]: • Insulinosensibilitate crescută • Absenţa hipertensiunii • Profil lipidic normal • Absenţa markerilor inflamatori • Nivele normale de adiponectină • Risc scăzut de diabet zaharat tip 2 şi boli cardiovasculare (RR pentru diabet a fost de 3,79 la subiecţi cu obezitate şi insulinosensibili şi de 15,1 la cei cu obezitate şi insulinorezistenţă; RR pentru boli cardiovasculare a fost de 1,49 respectiv 2,14) Prevalenţa acestui tip de obezitate la adulţi a fost de 27,5% într-un studiu italian [54], iar într-un studiu din Statele Unite de 31,7% [55]. Obezitatea metabolic-benignă este prezentă şi la copii şi adolescenţi. Într-un studiu ce a inclus 4.811 participanţi cu vârste de 6-18 ani, între 6% 95


şi 9% au fost clasificaţi ca având obezitate centrală izolată (IMC normal şi adipozitate abdominală), între 7,5% şi 11% obezitate generalizată izolată şi între 14% şi 16,5% obezitate combinată (IMC crescut şi adipozitate abdominală). Participanţii incluşi în prima şi a treia grupă au avut un profil metabolic nefavorabil comparativ cu cei cu obezitate izolată [56]. Trebuie remarcat că acest tip de obezitate nu este complet lipsită de riscuri ci se asociază cu complicaţii non-metabolice (osteoartropatie, apnee de somn). Factorii prin care o parte din pacienţii cu obezitate sunt protejaţi de riscurile metabolice şi cardiovasculare nu sunt complet descrişi. Într-un studiu efectuat în Germania, s-a constatat că există subiecţi cu obezitate dar insulinosensibili, care au cantităţi de ţesut adipos ectopic la nivel muscular şi mai ales hepatic semnificativ mai reduse decât subiecţii cu acelaşi grad de obezitate dar insulinorezistenţi. Aceste date sugerează că subiecţii insulinosensibili au o abilitate crescută de preluare a acizilor graşi liberi la nivelul adipocitelor. La acest grup, grosimea intima-media este similară cu cea a persoanelor normoponderale, ceea ce sugerează un profil cardiovascular mai favorabil [57]. Nu există criterii standardizate pentru identificarea persoanelor cu obezitate, dar fără risc metabolic. În tabelul 17.11. sunt prezentate câteva metode utilizate pentru identificarea acestui subgrup de persoane cu obezitate. Tabelul 17.11. Metode de identificare a obezităţii metabolic-benigne [după 58]

Clamp hiperinsulinemic-euglicemic (rata de infuzie a glucozei >8 mg min−1 kg−1 masă slabă); quartila superioară a ratei de preluare a glucozei Quartila superioară a indexului de insulinosensibilitate derivat din testul de toleranţă la glucoză Mai puţin de două din următoarele anomalii cardiometabolice: • Tensiune arterială sistolică/diastolică ≥130/85 mm Hg, • Trigliceride ≥1,7 mmol/L (150 mg/dl), • Glicemie≥5,6 mmol/L (100 mg/dl), • Homeostasis model assessment [HOMA-IR] >5,13, • Proteina C înalt-senzitivă >0,1 mg/L, • HDL <1,3 mmol/L (50 mg/dl)

96



Patru din următorii cinci factori metabolici: • HOMA-IR ≤2,7, • Trigliceride ≤1,7 mmol/L (150 mg/dl), • HDL ≥1,3 mmol/L (50 mg/dl), • LDL ≤2,6 mmol/L (100 mg/dl), • Proteina C înalt-senzitivă ≤3,0 mg/L

Noi investigaţii sunt necesare pentru a examina rolul genelor, al metabolismului acizilor graşi (transport, depozitare, utilizare) şi a căilor de semnalizare a insulinei la nivelul muşchiului scheletic, la subgrupul de pacienţi cu obezitate metabolic-benignă, date care vor contribui de asemenea la o mai bună înţelegere a mecanismelor insulinorezistenţei şi a legăturii între obezitate şi riscurile ei cardiometabolice. Studiile recente sugerează că mecanismele prin care este mediată insulinorezistenţa sunt reprezentate de inflamaţia ţesutului adipos visceral şi a celui ectopic, precum şi de disfuncţionalitatea acestora astfel încât consecinţele metabolice ale obezităţii apar independent de balanţa calorică pozitivă (ce determină acumularea adipozităţii totale şi excesul ponderal) [59]. Din punct de vedere terapeutic, există date preliminare care arată că pacienţii cu obezitate metabolic-benignă răspund diferit la dieta hipocalorică, comparativ cu cei cu risc cardiometabolic. La subgrupul cu risc, la 6 luni de intervenţie insulinosensibilitatea s-a ameliorat cu 26%, în timp ce la subgrupul cu obezitate benignă-metabolic s-a deteriorat cu 13% [59]. Cadrul 17.4. Obezitatea metabolic-benignă are implicaţii importante pentru: • Practica clinică- este posibil ca acest subgrup de pacienţi să aibă nevoi diferite din punct de vedere terapeutic comparativ cu cei cu obezitate şi risc cardiometabolic. • Cercetare- datele din studii clinice care includ ambele tipuri de pacienţi cu obezitate pot fi dificil de interpretat. 17.6.5. Normoponderea cu adipozitate abdominală- MONW (Metabolically Obese Normal-Weight) Existenţa unui subgrup populaţional cu greutate normală, dar cu caracteristici fenotipice ale obezităţii a fost pentru prima dată descrisă în 97


1981 [60] şi au fost denumiţi ca normoponderali metabolic-obezi. S-a emis ipoteza că aceste persoane ar fi caracterizate prin hiperinsulinism şi/ sau insulinorezistenţă, asociat cu hipertrigliceridemie şi tensiune arterială crescută în condiţiile unui IMC<25 kg/m2 [61]. Studiile din literatură nu sunt numeroase, iar diferenţa în criteriile utilizate pentru identificarea acestui grup la risc nu permite o interpretare unitară a datelor. Criteriile utilizate sunt prezentate în tabelul 17.12. Tabelul 17.12. Criterii de clasificare a subiecţilor normoponderali metabolic-obezi [adaptat după 61]

Studiul Dvorak et al. (1999) Katsiki et al. (2003, 2004, 2005) Molero-Conejo et al. (2003) Conus et al. (2004) St-Onge et al. (2004) Meigs et al. (2006)

Criterii IMC<26,3 kg/m2 Rata de infuzie a glucozei<8 mg/min/kg masă slabă la clampul hiperinsulinemic euglicemic IMC<25 kg/m2 Aria ţesutului adipos visceral>100 cm2 la tomografie computerizată IMC<27 kg/m2 Insulinemie bazală>84 pmol/L IMC<25 kg/m2 HOMA>1,69 IMC<27 kg/m2 Prezenţa sindromului metabolic (criteriile ATP III) IMC<25 kg/m2 Prezenţa sindromului metabolic (criteriile ATP III) sau insulinorezistenţă (quartila superioară a HOMA)

Rezultatele acestor studii arată că [61]: • Prevalenţa acestui sindrom este între 5 şi 45%, în funcţie de criteriile utilizate, vârstă, IMC, origine etnică. • Comparativ cu grupul de control, subiecţii normoponderali metabolicobezi au o insulinosensibilitate scăzută, adipozitate abdominală şi viscerală crescute, un profil lipidic mai aterogen, tensiune arterială crescută, cheltuieli energetice cu activitate fizică redusă. • Comparativ cu grupul de control, subiecţii normoponderali metabolicobezi au un risc crescut de diabet zaharat tip 2 şi boli cardiovasculare.

98


17.7. CONCLUZII Cadrul 17.5. Din punct de vedere clinic există multe aspecte care trebuiesc luate în considerare de către practicianul aflat în faţa unui pacient cu obezitate. Deşi obezitatea poligenică este forma cea mai frecventă, nu putem ignora problematica obezităţii la copil care necesită excluderea formelor genetice sau obezităţilor de alte cauze la adult (endocrină, medicamentoasă, reactivă). Cunoaşterea elementelor tabloului clinic şi a bateriei de investigaţii care permit identificarea diverselor forme clinice de obezitate sunt necesare pentru stabilirea unui management clinic corect şi eficient. Referinţe: 1. Bray GA. Evaluation of the overweight or obese patient. In: Bray GA, Bouchard C, editors. Handbook of obesity. 3rd ed. New York: Informa Healthcare; 2008. p. 1-19. 2. Hâncu N (coordonator). Recomandări pentru Managementul Obezităţii şi Supraponderii la Adulţi. Jurnalul Român de Diabet, Nutriţie, Boli Metabolice 2001;II(supl. I). 3. Tsigos C, Hainer V, Basdevant A, et al, for the Obesity Management Task Force of the European Association for the Study of Obesity. Management of Obesity in Adults: European Clinical Practice Guidelines. Obesity Facts 2008;1:106-16. 4. Scottish Intercollegiate Guidelines Network. Management of obesity. A national clinical guideline. 2010;Available at: http://www.sign.ac.uk/pdf/sign115.pdf 5. Ichihara S, Yamada Y. Genetic factors for human obesity. Cell. Mol. Life Sci. 2008;65:1086 – 1098 6. Loos RJF. Genetics of common obesity. Br J Clin Pharmacol 2009; 68:811–829 7. Sadaf Farooqi I, O‘Rahilly S. Monogenic obesity in humans. Ann Rev Med 2005;56:443-358 8. Weaver JU. Classical endocrine diseases causing obesity. Obesity and Metabolism. Front Horm Res. 2008;36:212–228 9. Rotterdam, consensus, 2003. Revised 2003 consensus on diagnostic criteria and long-term health risks related to polycystic ovary syndrome (PCOS). Hum Reprod 2004;19:41–47 10. Holte J, Bergh T, Berne C , et al. Enhanced early insulin response to glucose in relation to insulin resistance in women with polycystic ovary syndrome and normal glucose tolerance. J Clin Endocrinol Metab 1994;78:1052–1058 11. Higgins SP, Freemark M, Prose NS. Acanthosis nigricans: a practical approach to evaluation and management. Dermatol Online J. 2008;14(9):2

99


12. Vague J. The degree of masculine differentiation of obesities: a factor determining predisposition to diabetes, atherosclerosis, gout, and uric calculous disease. Am J Clin Nutr 1956; 4(1):20–34. 13. WHO. Obesity: Preventing and managing the global epidemic. Report of a WHO consultation. Geneva, WHO Technical Report Series 894, 2000. 14. Zhu S, Wang Z, Heshka S, et al. Waist circumference and obesity associated risk factors among whites in the third National Health and Nutrition Examination Survey: clinical action thresholds. Am J Clin Nutr 2002;76:743–9. 15. Zhang C, Rexrode KM, van Dam RM et al. Abdominal Obesity and the Risk of AllCause, Cardiovascular, and Cancer Mortality Sixteen Years of Follow-Up in US Women. Circulation 2008;117:1658-1667 16. Manolopoulos KN, Karpe F, Frayn KN. Gluteofemoral body fat as a determinant of metabolic health. Int J Obes (Lond) 2010; doi:10.1038/ijo.2009.286 17. Janssen I, Heymsfield SB, Allison DB, et al. Body mass index and waist circumference independently contribute to the prediction of nonabdominal, abdominal subcutaneous, and visceral fat. Am J Clin Nutr 2002;75:683–8. 18. Alberti KG, Zimmet PZ, Shaw J. The metabolic syndrome – a new worldwide definition. Lancet 2005;366:1059–62 19. Lohman TG, Roche AF, Martello R. Anthropometric Standardization Reference Manual. Champaign, Human Kinetics, 1988 20. IDF Worldwide Definition of the Metabolic Syndrome 2009 at www.idf.org/metabolic_ syndrome 21. Kyle US, Bosaeus I, De Lorenzo AD, et al. Bioelectrical impedance analysis– part II: utilization in clinical practice. Clin Nutr 2004;23:1430–1453.] 22. Kyle UG, Bosaeus I, De Lorenzo AD, et al. Bioelectrical impedance analysis—part I. Review of principles and methods. Clin Nutr 2004;23:1226–43. 23. Dehghan M, Merchant AT. Is bioelectrical impedance accurate for use in large epidemiological studies? Nutr J. 2008 Sep 9;7:26 24. Pietrobelli A, Heymsfield SB. Establishing body composition in obesity. J Endocrinol Invest 2002;25: 884–92. 25. Despres JP, Ross R, Lemieux S. Imaging techniques applied to the measurement of human body composition. In: Roche AF, Heymsfield SB, Lohman TG, eds. Human body composition. Chicago, IL: Human Kinetics, 1996:149–66. 26. Snijder MB, Visser M, Dekker JM, et al. The prediction of visceral fat by dualenergy X-ray absorption in the elderly: a comparison with computed tomography and anthropometry. Int J Obes Relat Metab Disord 2002;26:984-993

100


27. Blank A, Grave GD, Metzger BE. Effects of gestational diabetes on perinatal morbidity reassessed. Report of the International Workshop on Adverse Perinatal Outcomes of Gestational Diabetes Mellitus, December 3–4, 1992. Diabetes Care 1995; 18(1):127–129 28. Bray GA. The Metabolic Syndrome and Obesity. New York: Humana Press; 2007. 29. Sullivan EL, Grove KL. Metabolic imprinting in obesity. Forum Nutr 2010;63:186-194 30. Wojcicki JM, Heyman MB. Let’s Move -- Childhood Obesity Prevention from Pregnancy and Infancy Onward. N Engl J Med 2010; doi: 10.1056/NEJMp1001857 31. Freedman DS, Dietz WH, Srinivasan SR, et al. The relation of overweight to cardiovascular risk factors among children and adolescents: the Bogalusa Heart Study. Pediatrics 1999;103:1175–1182 32. Miller JW, Naimi TS, Brewer RD, et al. Binge drinking and associated health risk behaviors among high school students. Pediatrics. 2007;119:76–85 33. Neumark-Sztainer D, Story M, French SA, et al. Psychosocial correlates of health compromising behaviors among adolescents. Health Educ Res. 1997;12:37–52 34. Daniels SR. The consequences of childhood overweight and obesity. Future Child 2006; 16:47–67 35. Gunderson EP. Childbearing and obesity in women: weight before, during, and after pregnancy. Obstet Gynecol Clin North Am 2009;36:317-32 36. Gallo MF, Lopez LM, Grimes DA, et al. Combination contraceptives: effects on weight. Cochrane Database Syst Rev. 2006;(1):CD003987 37. Rachoń D, Teede H. Ovarian function and obesity--interrelationship, impact on women’s reproductive lifespan and treatment options. Mol Cell Endocrinol 2010;316:172-179 38. Polivy J. Herman CP. Weight Cycling as an Instance of False Hope. In: Bray GA, Bouchard C, editors. Handbook of obesity. 3rd ed. New York: Informa Healthcare; 2008. p. 105-116 39. Jeffery R, McGuire M, French S. Prevalence and correlates of large weight gains and losses. Int J Obes Relat Metab Disord 2002; 26:969–972. 40. Blackburn GL, Wilson GT, Kanders BS, et al. Weight cycling: the experience of human dieters. Am J Clin Nutr 1989; 49:1105–1109. 41. Prentice A, Jebb S, Goldberg G, et al. Effects of weight cycling on body composition. Am J Clin Nutr 1992; 56:209S–216S. 42. Hyun-Jeong Yoo, Bom-Taeck Kim, Yong-Woo Park, et al. Difference of Body Compositional Changes According to the Presence of Weight Cycling in a Communitybased Weight Control Program. J Korean Med Sci 2010; 25: 49-53 43. Lissner L, Odell PM, D’Agostino RB, et al. Variability of body weight and health outcomes in the Framingham population. New Eng J Med 1991; 324:1839–1844.

101


44. Jeffery RW, Wing RR, French S. Weight cycling and cardiovascular risk factors in obese men and women. Am J Clin Nutr 1992; 55:641–644. 45. National Task Force on the Prevention and Treatment of Obesity. Weight cycling. J Am Med Assoc 1994; 272:1196–1202. 46. Muls E, Kempen K. Vansant G et al. Is weight cycling detrimental to health? A review of the literature in humans. Int J Obes Relat Metab Disord 1995; 19:S46–S50. 47. Field A, Manson J, Laird N, et al. Weight cycling and the risk of developing type 2 diabetes among adult women in United States. Obes Res 2004; 12:267–274. 48. Karelis AD, St-Pierre DH, Conus F et al. Metabolic and body composition factors in subgroups of obesity: what do we know? J Clin Endocrinol Metab 2004; 89: 2569–2575. 49. Sims EA. Are there persons who are obese, but metabolically healthy? Metabolism 2001; 50:1499–1504. 50. Aguilar-Salinas CA, Garcia EG, Robles L et al. High adiponectin concentrations are associated with the metabolically healthy obese phenotype. J Clin Endocrinol Metab 2008; doi: 10.1210/jc.2007-2724 51. Brochu M, Tchernof A, Dionne IJ et al. What are the physical characteristics associated with a normal metabolic profile despite a high level of obesity in postmenopausal women? J Clin Endocrinol Metab 2001; 86:1020–1025 52. Karelis AD, Faraj M, Bastard JP et al. The metabolically healthy, but obese individual presents a favorable inflammation profile. J Clin Endocrinol Metab 2005;90:4145–4150 53. Meigs JP, Wilson PW, Fox CS et al. Body mass index, metabolic syndrome, and risk of type 2 diabetes or cardiovascular disease. J Clin Endocrinol Metab 2006;91:2906–2912 54. Iacobellis V, Ribaudo MC, Zappaterreno A et al. Prevalence of uncomplicated obesity in an Italian obese population. Obes Res 2005;13:1116–1122 55. Wildman RP, Muntner P, Reynolds K et al. The obese without cardiometabolic risk factor clustering and the normal weight with cardiometabolic risk factor clustering: prevalence and correlates of 2 phenotypes among the US population (NHANES 1999–2004). Arch Intern Med 2008;168:1617–1624 56. Kelishadi R, Cook SR, Motlagh ME et al. Metabolically obese normal weight and phenotypically obese metabolically normal youths: the CASPIAN Study. J Am Diet Assoc. 2008;108:82-90 57. Stefan N, Kantartzis K, Machann J et al. Identification and characterization of metabolically benign obesity in humans. Arch Intern Med 2008;168:1609–1616 58. Karelis AD. Metabolically healthy but obese individuals. Lancet 2008;372:1281-1283 59. Blüher M. The distinction of metabolically ‚healthy’ from ‚unhealthy’ obese individuals. Curr Opin Lipidol. 2010;21:38-43.

102


60. Ruderman NB, Schneider SH, Berchtold P. The „metabolically-obese,” normal-weight individual. Am J Clin Nutr. 1981;34:1617-21 61. Conus F, Rabasa-Lhoret R, Péronnet F. Characteristics of metabolically obese normalweight (MONW) subjects. Appl Physiol Nutr Metab. 2007;32:4-12

103

Riscurile obezităţii, complicaţii, comorbiditate

18. RISCURILE OBEZITĂŢII, COMPLICAŢII, COMORBIDITATE Cornelia Bala • Efectele excesului ponderal asupra morbidităţii şi mortalităţii au fost recunoscute în urmă cu peste 2000 de ani. Hipocrate (cca. 460 ÎCh – cca. 370 ÎCh) a afirmat că „moartea subită este mai frecventă la cei care sunt graşi decât la cei slabi”. • Obezitatea este prin excelenţă boala metabolică ce se defineşte printr-un risc important pentru diverse complicaţii şi comorbidităţi, care domină tabloul clinic şi care au consacrat de fapt obezitatea ca pe o boală cronică, cu consecinţe serioase asupra stării de sănătate şi nu ca pe un defect cosmetic legat de excesul de ţesut adipos. • Riscurile obezităţii pot fi clasificate în două categorii în funcţie de mecanismele patogenetice: o riscuri ce decurg din modificările metabolice asociate cu secreţia diverselor peptide la nivelul ţesutului adipos patologic- diabetul zaharat, hipertensiunea arterială, boala cardiovasculară, unele forme de cancer, colecistita cronică litiazică etc. o riscuri ce decurg din efectele mecanice ale masei crescute de ţesut adipos: bolile osteoarticulare, apneea obstructivă, stigmatizarea persoanei cu obezitate cu consecinţele ei psihologice.

Cuprins 18.1. Introducere 18.2. Excesul de mortalitate şi obezitatea 18.3. Riscuri şi complicaţii metabolice 18.4. Bolile cardiovasculare 18.5. Boli respiratorii 18.6. Cancere 18.7. Patologie osteo-articulară, ţesut conjunctiv, patologie dermatologică 18.8. Complicaţii gastro-intestinale 18.9. Incontinenţa urinară 18.10. Tulburări ale funcţiei de reproducere 18.11. Alte complicaţii ale obezităţii 104


18.12. Consecinţe psihologice şi sociale 18.13. Complicaţiile obezităţii la copii şi adolescenţi 18.14. Concluzii 18.1. INTRODUCERE Efectele excesului ponderal asupra morbidităţii şi mortalităţii au fost recunoscute în urmă cu peste 2000 de ani. Hipocrate (cca. 460 ÎCh – cca. 370 ÎCh) a afirmat că „moartea subită este mai frecventă la cei care sunt graşi decât la cei slabi” [1]. În prezent, este unanim acceptat că obezitatea este un factor de risc pentru diverse patologii şi că acestea reduc semnificativ speranţa de viaţă a persoanelor cu obezitate comparativ cu persoanele normoponderale [2-5]. Riscurile obezităţii pot fi clasificate în două categorii, în funcţie de mecanismele patogenetice [2-5]: (1) riscuri ce decurg din modificările metabolice asociate cu secreţia diverselor peptide, la nivelul ţesutului adipos patologic: diabetul zaharat, dislipidemia aterogenă, hipertensiunea arterială, boala cardiovasculară, unele forme de cancer, colecistita cronică litiazică etc. (2) riscuri ce decurg din efectele mecanice ale masei crescute de ţesut adipos: bolile osteoarticulare, apneea obstructivă, stigmatizarea persoanei cu obezitate cu consecinţele ei psihologice. În tabelul 18.1. sunt prezentate riscurile şi complicaţiile obezităţii, aşa cum au fost ele inventariate în Ghidurile de Management al Obezităţii emise de Obesity Management Task Force al European Association for the Study of Obesity în 2008 şi de Scottish Intercollegiate Guidelines Network în 2010 [4-5].

105


Tabelul 18.1. Riscurile şi complicaţiile obezităţii* [după 4, 5]

Exces de mortalitate Complicaţii metabolice Diabet, insulinorezistenţă Dislipidemie Sindrom metabolic Hiperuricemie, gută Inflamaţie subclinică Boli cardiovasculare Hipertensiune Boală coronariană Insuficienţă cardiacă congestivă Accident vascular cerebral Tromboembolism venos Boli respiratorii Astm bronsic Bronhopneumopatie cronică obstructivă Hipoxemie Sindrom de apnee în somn Sindrom de hipoventilaţie (sindrom Pickwick) Cancere Esofag, intestin subţire, colon, rect, ficat, vezică biliară, pancreas,rinichi, leucemie, mielom multiplu, limfom La femei: endometru, cervix, cancer de sân după menopauză La bărbaţi: prostată Patologie osteoarticulară Gonartroză, coxartroză, alte artroze Gastro-intestinale Litiaza biliară Steatoză hepatică sau steatohepatită non-alcoolică Reflux gastro-esofagian Hernie hiatală

106



Incontinenţă urinară Tulburări ale funcţiei de reproducere Menstruaţii neregulate, infertilitate, hirsutism, ovare polichistice Avort spontan Diabet gestaţional, hipertensiune, preeclampsie Macrosomie, stres fetal, malformaţii (de ex. defect de tub neural) Distocie şi naştere prin secţiune cezariană Alte complicaţii Hipertensiune intracraniană idiopatică Demenţă Proteinurie, sindrom nefrotic Infecţii cutanate Limfedem Complicaţii anestezice Boală periodontală Consecinţe psihologice şi sociale Respect de sine scăzut Anxietate şi depresie Stigmatizare Discriminare la angajare, acceptarea de către colegi, venituri reduse, etc. * Nivelul riscului asociat cu obezitatea variază în funcţie de vârstă, sex, origine etnică, condiţii sociale

În acest capitol, vom prezenta principalele riscuri şi complicaţii ale obezităţii din punct de vedere epidemiologic şi al mecanismelor fiziopatologice care stau la baza acestor asocieri. 18.2. EXCESUL DE MORTALITATE ŞI OBEZITATEA Există numeroase dovezi că indicele de masă corporală este corelat cu mortalitatea, dar amplitudinea şi valoarea IMC peste care riscul creşte semnificativ sunt încă un subiect de dezbatere. Într-un review recent asupra mortalităţii la persoanele adulte cu suprapondere şi obezitate [6] s-au desprins următoarele concluzii: • Mortalitatea generală la persoanele cu suprapondere (IMC 25-29,9) nu este mai mare decât la persoanele normoponderale. Nivelul de la 107


care riscul de mortalitate creşte în studiul EPIC a fost un IMC de 28 kg/m2 [7]. Supraponderea nu creşte riscul de mortalitate prin cancer şi nici mortalitatea prin boli coronariene şi cardiovasculare la femei. Există o creştere semnificativă statistic a mortalităţii coronariene (cu 16%) şi cardiovasculare (cu 10%) la bărbaţii supraponderali faţă de bărbaţii normoponderali. • În obezitate (IMC≥30 kg/m2), mortalitatea generală creşte cu aproximativ 20%, iar mortalitatea coronariană şi cardiovasculară cu aproximativ 50% comparativ cu persoanele normoponderale [8]. Nu există o asociere semnificativă între prezenţa obezităţii şi mortalitatea prin cancer. În obezitatea morbidă (IMC>40 kg/m2), mortalitatea prin cancer nu este crescută la bărbaţi şi este de 1,5 ori mai mare la femei comparativ cu populaţia generală. • La grupele de vârstă mai înaintată, obezitatea joacă un rol tot mai puţin important în mortalitatea generală. După vârsta de 50 de ani, există un risc crescut de mortalitate la femeile cu IMC >36 kg/m2 şi la bărbaţii cu IMC >40 kg/m2. După vârsta de 65 de ani obezitatea nu mai este asociată cu reducerea speranţei de viaţă. Într-o altă analiză care a inclus peste 900.000 de adulţi [9], s-a confirmat că mortalitatea cea mai redusă se constată la valori ale IMC de 22,5-25 kg/m2, după aceste valori fiecare 5kg/m2 creştere a IMC se însoţeşte de o creştere de 30% a mortalităţii generale, de 40% a celei de cauză vasculară şi de 60120% a mortalităţii prin diabet, boli renale şi hepatice; creşterea mortalităţii prin cancer este de 10%, a celei respiratorii şi de alte cauze de 20%. La un IMC de 30-35 kg/m2, supravieţuirea este redusă cu 2-4 ani; la 40-45 kg/m2, este redusă cu 8-10 ani (comparabilă cu efectele fumatului). Un exces de mortalitate a fost constatat la valori ale IMC sub 22,5 kg/m2, fiind atribuit mai ales bolilor respiratorii şi cancerului pulmonar care au ca factor principal incriminat fumatul. Distribuţia ţesutului adipos este de asemenea asociată cu riscul de deces, independent de indicele de masă corporală. Riscul de mortalitate creşte paralel cu circumferinţa abdominală, quintila 5 a circumferinţei abdominale având un risc cu 79% mai mare pentru mortalitatea generală, cu 99% pentru mortalitatea cardiovasculară şi cu 63% pentru mortalitatea prin cancer, comparativ cu valorile cele mai mici ale circumferinţei abdominale (date 108


din Nurses’ Health Study). Chiar şi la femeile normoponderale, obezitatea abdominală (circumferinţa abdominală ≥88 cm) a produs un risc relativ de 3,02 pentru mortalitatea cardiovasculară [10]. În acelaşi Nurses’ Health Study, după ajustare pentru circumferinţa abdominală, circumferinţa fesieră a fost semnificativ şi invers corelată cu mortalitatea cardiovasculară [11]. Acelaşi efect protectiv al distribuţiei fesiere a ţesutului adipos a fost constatată şi în studiul INTERHEART , în care riscul de infarct miocardic acut a fost invers corelat cu circumferinţa fesieră [12]. 18.3. RISCURI ŞI COMPLICAŢII METABOLICE 18.3.1. Insulinorezistenţa, inflamaţia subclinică, sindromul metabolic, diabetul zaharat tip 2, dislipidemia aterogenă Legătura dintre obezitatea abdominală şi insulinorezistenţă este una extrem de complexă. Insulinorezistenţa se află în centrul patogenezei sindromului metabolic şi contribuie în mod substanţial la apariţia: • diabetului zaharat tip 2, • dislipidemiei aterogene (trigliceride ≥150 mg/dL, LDL mici şi HDL colesterol< 40 mg/dL), • inflamaţiei subclinice. Detalii asupra acestor legături patogenetice au fost prezentate în capitolul 16 (Etiopatogeneza obezităţii) şi vor fi reluate în capitolele 40 (Etiopatogeneza sindromului metabolic), 45 (Bazele metabolice ale aterogenezei) şi 54 (Etiopatogenie, fiziopatologie, morfopatologie în diabetul zaharat). În rezumat, obezitatea abdominală se însoţeşte de depunerea ectopică de ţesut adipos în muşchi, pancreas, ficat, pericardiac şi perivascular. Aceste depozite se caracterizează prin adipocite disfuncţionale care contribuie atât la rezistenţa la insulină şi diabetogeneză, cât şi la aterogeneză. Noţiunea de disfuncţionalitate se referă la capacitatea adipocitelor de a secreta adipokine proinflamatorii, protrombotice (TNFa, interleukina 6, PAI-1). Concomitent se reduce secreţia adiponectinei care are efecte fiziologice anti-inflamatorii, anti-trombotice [13-15]. Din punct de vedere epidemiologic, asocierea între obezitate şi riscul de diabet zaharat tip 2 este confirmată în numeroase studii [16]. Riscul de a dezvolta diabet zaharat tip 2 creşte cu 20% pentru fiecare creştere a IMC cu 1 kg/m2 [17]. Comparativ cu persoanele normoponderale, riscul nu creşte până 109


la un IMC de <27,2 kg/m2. La un IMC de 27,2 -29,4 kg/m2 riscul creşte cu aproximativ 100%; la un IMC ≥29,4 kg/m2 riscul creşte cu 300% . În studiul MONICA/KORA Augsburg, care a analizat riscul de diabet în funcţie de IMC, circumferinţa abdominală şi raportul talie-şold, s-a confirmat aceeaşi relaţie pozitivă între IMC şi riscul de diabet şi s-a arătat de asemenea, că distribuţia abdominală este corelată pozitiv cu riscul de diabet (în cazul circumferinţei abdominale-CA, riscul este de 3,4 ori mai mare iar la femei de 10,7 ori mai mare la cei cu CA situată în quartila 4 comparativ cu cei din quartila 1). Concluzia este că riscul cel mai mare se constată atunci când se combină un IMC crescut cu o CA crescută şi un raport talie-şold crescut [18]. Dislipidemia la persoanele cu obezitate se referă la dislipidemia aterogenă (trigliceride ≥150 mg/dL, HDL colesterol< 40 mg/dL şi LDL mici şi dense) care se asociază frecvent în cadrul sindromului metabolic [13-15]. Detalii vor fi prezentate în capitolul 40 (Etiopatogeneza sindromului metabolic) şi 41 (Riscurile sindromului metabolic şi asociaţii morbide). Inflamaţia subclinică este de asemenea o caracteristică a obezităţii abdominale [13-15], caracterizată prin creşterea nivelelor circulante de citokine inflamatorii având ca sursă ţesutul adipos disfuncţional proteina C reactivă, tumor necrosis factor α (TNF-α), interleukina-6 (IL-6), interleukina-8 (IL-8), amiloidul seric A, etc. 18.3.2. Hiperuricemia, guta Obezitatea şi indicele de masă corporală sunt semnificativ asociate cu riscul de gută. Comparativ cu persoanele cu IMC 21–22.9 kg/m2, riscul relativ pentru gută este de 1,40 pentru un IMC de 23–24.9 kg/m2, de 2,35 pentru un IMC de 25–29.9 kg/m2, 3,26 pentru un IMC de 30–34.9 kg/m2 şi 4,41 pentru IMC≥35 kg/m2. Câştigul ponderal este de asemenea asociat cu risc crescut de gută, chiar după ajustare în funcţie de greutatea iniţială şi alţi factori de risc. Obezitatea este asociată cu creşterea nivelelor serice de urat prin creşterea producţiei de urat şi reducerea excreţiei renale [19, 20].

110


18.4. BOLILE CARDIOVASCULARE 18.4.1. Hipertensiunea arterială Hipertensiunea arterială este o condiţie frecvent asociată obezităţii, confirmată în numeroase studii epidemiologice, la diverse populaţii. Spre exemplu, în Swedish Obesity Study, hipertensiunea a fost prezentă la 44-51% dintre subiecţi [21]. Obezitatea abdominală (definită ca circumferinţa abdominală ≥102 cm la bărbaţi şi ≥88 cm la femei) a fost asociată cu un risc de 2-3 ori mai mare pentru hipertensiunea arterială. Riscul atribuit obezităţii abdominale în determinismul HTA a fost la bărbaţi între 20,9% la hispanici şi 27,3% la caucazieni, iar la femei între 36,5% la caucaziene şi 56,5% la hispanice [22]. Mecanismele patogenetice implicate sunt multiple, printre cele mai bine documentate fiind creşterea reabsorbţiei renale de sodiu cu alterarea natriurezei atribuită (1) activării sistemului renină-angiotensină-aldosteron; (2) stimulării sistemului nervos simpatic şi (3) alterării forţelor fizice intrarenale [23]. Evidenţe de dată recentă, sugerează că leptina ar avea rol fiziologic de factor de reglare a volumului şi presiunii arteriale. În situaţii caracterizate de hiperleptinemie cronică, aşa cum este cazul obezităţii, leptina poate funcţiona ca factor fiziopatologic în dezvoltarea hipertensiunii, precum şi a altor condiţii adverse cum sunt cele renale, vasculare şi de remodelare cardiacă [23]. Pe de altă parte, hipertensiunea arterială este unul din componentele sindromului metabolic, la rândul lui acesta având în centrul patogenezei, insulinorezistenţa şi obezitatea abdominală. 18.4.2. Boala coronariană Riscul de a dezvolta o boală coronariană creşte cu aproximativ 20% la persoanele supraponderale şi cu 50% la cei cu obezitate [24]. În studiul INTERHEART [25], riscul populaţional pentru infarct miocardic în quintilele superioare ale circumferinţei abdominale a fost de 24,3% comparativ cu doar 7,7% pentru quintilele superioare ale IMC, ceea ce demonstrează că obezitatea abdominală este un factor de risc mai puternic pentru boala coronariană decât adipozitatea totală. Atât supraponderea, cât şi obezitatea, sunt asociate cu risc crescut de fibrilaţie atrială. Persoanele cu obezitate au un risc cu 49% mai mare decât 111


normoponderalii de a dezvolta fibrilaţie atrială, riscul crescând paralel cu creşterea IMC [26]. Mecanismele patogenetice implicate în riscul coronarian la persoanele cu obezitate sunt complexe şi includ, în principal, factorii de risc agregaţi în sindromul metabolic: (1) dislipidemia aterogenă (trigliceride crescute, HDL-colesterol scăzut, LDL mici şi dense); (2) inflamaţia subclinică; (3) hipertensiunea arterială. Detalii asupra patogenezei bolii coronariene vor fi prezentate în capitolul 45- Bazele metabolice ale aterogenezei. 18.4.3. Insuficienţa cardiacă congestivă Obezitatea este un factor de risc independent pentru apariţia insuficienţei cardiace. Primele studii au confirmat această ipoteză la persoane cu obezitate extremă [27], ulterior fiind demonstat că riscul de insuficienţă cardiacă creşte deja la categoria de supraponderali (de 1,5 ori la femei şi 1,2 la bărbaţi), iar riscul se dublează la categoria de obezitate cu IMC ≥ 30 kg/m2. Riscul este continuu şi creşte cu 5% la femei, respectiv 7% la bărbaţi pentru fiecare creştere cu 1 unitate a indicelui de masă corporală [28]. Obezitatea este un factor de risc pentru hipertensiune, diabet, displidemii care la rândul lor sunt factori de risc pentru boala coronariană, ce predispun la apariţia insuficienţei cardiace. Dar pe lângă aceste mecanisme indirecte, au fost invocate şi mecanisme directe care pot induce un risc crescut de insuficienţă cardiacă la persoanele cu suprapondere şi obezitate. Prezenţa unui indice de masă corporală crescut este asociată cu alterarea remodelării ventriculare [29], conducând la creşterea stresului hemodinamic [30], activarea factorilor neurohormonali [31], precum şi la amplificarea stresului oxidativ [32]. De asemenea, a fost demonstrat un efect direct al obezităţii asupra miocardului, prin apariţia unei steatoze cardiace şi a lipoapoptozei la modele animale cu obezitate [33]. Demonstrarea efectului independent al obezităţii asupra riscului de insuficienţă cardiacă a condus în final la propunerea de includere a acesteia printre factorii de risc ai insuficienţei cardiace [34], fapt ce s-a realizat în 2005, când a fost lansat noul Ghid de Insuficienţă Cardiacă al AHA/ACC [35]. 18.4.4. Accidentul vascular cerebral În Nurses Health Study, un studiu epidemiologic pe o perioadă de urmărire de 16 ani [36], a demonstrat că 1 kg/m2 creştere a IMC se asociază 112


cu creştere de 5% a riscului de accident vascular ischemic, dar asocierea cu accidentul vascular hemoragic nu a fost clară (pentru această din urmă, s-a constatat o asociere inversă, dar nesemnificativă statistic, în sensul că riscul cel mai mare a fost în categoria cu cel mai mic IMC). Într-un alt raport care a inclus 33 cohorte din zona Asia-Pacific (însumând peste 300.000 de indivizi), ambele tipuri de accident vascular au fost pozitiv asociate cu nivelul IMC. Pentru fiecare scădere a IMC cu 2 kg/m2, riscul de AVC ischemic a fost cu 12% mai mic, iar cel de AVC hemoragic cu 8% , ambele semnificative statistic. Din punct de vedere al relaţiei cu vârsta, asocierile au fost mai puternice la grupele de vârstă mai tinere [37]. Mecanismele asocierii sunt, în cazul AVC ischemic, cele descrise mai sus pentru boala coronariană; accidentele vasculare hemoragice au ca puternic factor de risc hipertensiunea, care este frecvent asociată cu obezitatea. 18.4.5. Tromboembolismul venos Tromboembolismul este o altă condiţie mai frecvent asociată obezităţii. În Copenhagen City Heart Study, Hazard ratio (HR) pentru tromboembolism a fost de 2,10 la persoanele cu IMC≥35 kg/m2 vs. IMC<20 [38]. În National Hospital Discharge Survey riscul relativ de tromboză venoasă profundă (TVP) la pacienţii obezi vs. non-obezi a fost de 2,50, iar pentru embolism pulmonar 2,21. Femeile cu obezitate au avut un risc mai mare decât bărbaţii 2,75 vs. 2,02. Obezitatea a avut cel mai mare impact ca factor de risc pentru tromboembolism la vârsta sub 40 de ani [39]. Mecanismele sunt reprezentate de către: (1) staza venoasă asociată obezităţii, care este un trigger pentru TVP; (2) anomaliile sistemului de coagulare prin reducerea fibrinolizei şi creşterea factorilor procoagulanţicreşterea nivelelor de PAI-1 (plasminogen activator inhibitor-1), fibrinogen, factor VIII, factor IX; (3) inflamaţia subclinică sistemică, evidenţiată prin creşterea proteinei C reactive [40, 41]. 18.4.6. Paradoxul obezităţii în hipertensiune, insuficienţă cardiacă, alte boli cardio-vasculare Obezitatea este recunoscută ca un factor de risc pentru hipertensiune, insuficienţă cardiacă şi alte boli cardiovasculare. Există numeroase studii care arată însă că, odată instalate aceste patologii, prognosticul de mortalitate cardiovasculară şi generală, este mai bun la pacienţii cu obezitate comparativ 113


cu cei normoponderali. Spre exemplu, la pacienţii cu insuficienţă cardiacă pentru fiecare creştere cu 5 unităţi a IMC, riscul de mortalitate este cu 10% mai mic. Acelaşi efect protector al supraponderii şi obezităţii de grad moderat, s-a demonstrat la pacienţii post-infarct miocardic acut cu revascularizare sau la cei cu arteriopatie periferică obstructivă. Acest fenomen a fost numit paradoxul obezităţii [42]. Au fost propuse câteva ipoteze care să explice aceste constatări oarecum surprinzătoare. În hipertensiunea arterială şi hipertrofie ventriculară stângărezistenţă vasculară sistemică şi activitatea reninei plasmatice mai reduse la pacienţii cu obezitate comparativ cu normoponderalii, ar explica prognosticul mai bun. În insuficienţa cardiacă (IC) avansată, care este considerată ca o stare catabolică, pacienţii cu obezitate ar avea mai multe rezerve metabolice. Alte mecanisme protectoare evocate sunt [42]: • profilul citokinelor şi secreţiei neuroendocrine este mai favorabil la pacienţii cu obezitate, prin producţia de receptori solubili de TNF-α de către ţesutul adipos, care neutralizaeză efectele biologice ale TNF- α (tumor necrosis factor α), precum şi prin nivele reduse ale peptidului natriuretic atrial; • pacienţii cu obezitate şi IC au un răspuns atenuat la nivelul sistemului nervos simpatic şi al sistemului renină-angiotensină; • valorile tensionale mai mari la pacienţii cu obezitate permit utilizarea de doze mai mari de medicaţie cardioprotectivă ; • nivelele crescute de lipoproteine circulante pot lega şi detoxifia lipopolizaharidele cu rol în stimularea eliberării de citokine proinflamatorii. Totuşi, aceste date trebuie privite deocamdată cu precauţie, deoarece majoritatea se bazează pe evaluarea obezităţii prin indicele de masă corporală şi nu au utilizat parametri mai exacţi de cuantificare a adipozităţii, cum sunt circumferinţa abdominală sau raportul talie-şold. 18.5. BOLI RESPIRATORII 18.5.1. Astmul şi bronhopneumopatia obstructivă cronică Într-o meta-analiză a 7 studii, ce a inclus peste 300.000 de subiecţi, s-a demonstrat că un IMC de >25 conferă un risc crescut de astm la 1 an de 114


urmărire, cu 46% la bărbaţi şi 68% la femei [43]. Un alt studiu, în care s-a luat în considerare şi inactivitatea fizică (aceasta fiind cunoscută ca factor de risc independent pentru astm), a demonstrat că o creştere a IMC este asociată cu un risc relativ pentru astm de până la 2,7 pentru persoanele cu obezitate, independent de gradul activităţii fizice [44]. Inflamaţia sistemică indusă de obezitate poate juca un rol în expresia clinică a astmului, dar cercetările asupra mecanismelor care leagă cele două condiţii sunt de-abia la început [45]. Relaţia între obezitate şi BPOC este din ce în ce mai bine studiată, dar natura acestei asocieri este în curs de elucidare [46]. Prevalenţa obezităţii, la o populaţie de pacienţi cu BPOC, a fost 18% mai mare decât în populaţia generală [47]. Un alt studiu a demonstrat că supraponderea/obezitatea sunt mai frecvente în forma obstructivă, iar subponderea în forma emfizematoasă [48]. Mecanismele implicate în asocierea dintre obezitate şi BPOC sunt inflamaţia sistemică sub-clinică, mai ales în contextul sindromului metabolic, iar în stadiile mai avansate se adaugă şi inactivitatea fizică [44]. 18.5.2. Sindromul de apnee în somn de tip obstructiv (SASO). Sindromul de hipoventilaţie (sindrom Pickwick) Sindromul de apnee în somn se defineşte ca episoade repetitive de oprire a respiraţiei în timpul somnului, cu durată de minim 10 secunde şi care produc scăderi ale nivelului de oxigen sangvin. Există două forme: obstrucţia căilor respiratorii superioare (sindromul de apnee în somn de tip obstructivSASO) sau forma centrală, prin afectarea centrilor respiratori. Obezitatea (în special cea viscerală) joacă un rol central în apariţia SASO. Între 60% şi 90% din pacienţii cu SASO sunt obezi şi un IMC de 28 kg/ m2 are o sensibilitate de 93% şi o specificitate de 74%, în predicţia prezenţei apneei în somn [49]. Obezitatea abdominală cuantificată prin măsurarea circumferinţei abdominale a reprezentat unicul predictor al prezenţei apneei în somn de tip obstructiv (OR:1.1; 95%CI: 1.0-1.1) în studiul Sleep AHEAD. Creşterea circumferinţei abdominale cu 1 cm se asociază cu creşterea cu 10% a riscului de SASO [50]. Deşi natura acestei asocieri nu este pe deplin elucidată, se ştie că creşterea marcată în greutate agravează apneea, iar scăderea ponderală prin 115


dietă sau chirurgie bariatrică o ameliorează. De asemenea se vorbeşte de un cerc vicios, în care obezitatea predispune la SASO, iar SASO poate determina creşterea în greutate [51].Mecanismele implicate în medierea relaţiei complexe între SASO şi obezitate sunt: modificările anatomice ale faringelui, induse de obezitate, modificări ale comportamentului, insulinorezistenţa, inflamaţia, stresul oxidativ şi adipokinele (leptina, grelina) [51]. Sindromul de hipoventilaţie sau hipoventilaţia alveolară la pacienţii obezi a fost descris iniţial ca sindrom Pickwickian şi se defineşte ca hipoventilaţie alveolară cronică (PaO2<70 mmHg, PaCO2 ≥45 mmHg) la pacienţii cu obezitate (IMC>30 kg/m2) care nu au alte afecţiuni respiratorii ce pot explica hipoxemia-hipercapnia [52]. Prevalenţa acestei complicaţii nu este bine cunoscută; într-un studiu la pacienţi spitalizaţi cu un IMC> 35kg/ m2, prevalenţa a fost de 31%, după ce au fost excluse toate celelalte cauze de hipercapnie [53]. Există trei cauze principale ale acestui sindrom: (1) efortul respirator şi epuizarea musculaturii respiratorii (probabil cauza majoră); (2) disfuncţia centrilor respiratori, cu reducerea chemosensibilităţii; (3) efectul pe termen lung a episoadelor repetitive de apnee obstructivă de somn (SASO şi sindromul de hipoventilaţie fiind asociate frecvent). Se discută mai recent şi despre rolul leptinei în patogeneza acestei complicaţii a obezităţii [52]. 18.6. CANCERE Mai multe forme de cancer sunt asociate cu excesul ponderal. Detalii asupra mecanismelor patogenetice care explică această asociere sunt prezentate în capitolul 49- Obezitatea, sindromul metabolic şi cancerul. Într-un review al studiilor legate de cancere şi obezitate [54], care au inclus 282.137 cazuri, s-au constatat următoarele: • La bărbaţi, o creştere cu 5 kg/m2 a IMC a fost puternic asociată cu adenocarcinomul esofagian (riscul relativ-RR 1,52, p<0,0001), cancerul tiroidian (1,33, p=0,02), cancerul de colon (1,24, p<0,0001) şi renal (1,24, p <0,0001). • La femei, o creştere cu 5 kg/m2 a IMC a fost puternic asociată cu cancerul endometrial (RR 1,59, p<0,0001), de vezică biliară (1,59, p=0,04), adenocarcinomul esofagian (1,51, p<0,0001) şi cancerul renal (1,34, p<0,0001). • Asocieri mai slabe (RR <1,20) au fost constatate între creşterea IMC 116


şi cancerul rectal şi melanomul malign la bărbaţi; cancerul de sân post-menopauză, cancerul tiroidian, pancreatic, de colon la femei; leucemie, mielom multiplu, limfom non-Hodgkin la ambele sexe. 18.7. PATOLOGIE OSTEO-ARTICULARĂ, ŢESUT CONJUNCTIV, PATOLOGIE DERMATOLOGICĂ Osteoartrozele sunt semnificativ mai frecvente la persoanele cu suprapondere/obezitate, cu afectarea mai frecventă a articulaţiei genunchiului şi gleznei şi sunt atribuite efectului traumei asociate cu gradul excesului de greutate. Prezenţa osteoartrozei şi la nivelul articulaţiilor care nu sunt supuse presiunii, sugerează că există unele mecanisme care duc la alterarea metabolismului la nivelul osului şi cartilajelor [2, 5]. Într-o analiză sistematică a studiilor epidemiologice, riscul relativ pentru coxartroză a fost de 2 la pacienţii cu obezitate [5], iar riscul relativ pentru protezarea articulară a fost de 2,76 la bărbaţii supraponderali şi de 4,20 la cei cu obezitate, iar la femei a fost de 1,80 şi respectiv 1,96 în cazul supraponderii şi obezităţii [5]. Există numeroase modificări cutanate asociate cu obezitatea, mecanismele implicate fiind legate de modificarea funcţiei de barieră, perturbări ale secreţiei glandelor sebacee şi sudoripare, modificări ale circulaţiei limfatice, ale structurii şi funcţiei colagenului, micro şi macrocirculaţiei şi ale ţesutului subcutanat. Mai mult, obezitatea este implicată într-un larg spectru de boli dermatologice ce includ acantosis nigricans, hiperandrogenismul cu hirsutism, vergeturile, limfedemul, insuficienţa venoasă cronică, hipercheratoza plantară, celulita, hidrosadenita, psoriazisul, tofii gutoşi. Intertrigo este cauzat de fricţiunea suprafeţelor cutanate, combinată cu hipersudoraţia şi creşterea temperaturii, ceea ce conduce la apariţia infecţiilor, mai ales candidozice [55, 56]. 18.8. COMPLICAŢII GASTRO INTESTINALE 18.8.1. Litiaza biliară Litiaza biliară este principala patologie hepatobiliară asociată cu supraponderea. În studiul Nurses’ Health s-a demonstrat că incidenţa litizei biliare simptomatice a fost de 250/100.000 persoane-ani şi a crescut gradual 117


cu creşterea IMC, până la 30 kg/m2, nivel după care creşterea a fost foarte accentuată [57]. O parte din explicaţia pentru creşterea frecvenţei litiazei biliare, este creşterea turn-over-ului colesterolului, care este proporţional cu cantitatea de ţesut adipos (pentru fiecare kilogram de ţesut adipos se secretă o cantitate adiţională de 20 mg colesterol). Excesul de colesterol este excretat în bilă, iar concentraţia crescută de colesterol biliar raportată la cea de acizi biliari şi fosfolipide creşte riscul de precipitare sub formă de calculi colesterolotici [2]. În timpul scăderii ponderale, fluxul de colesterol biliar creşte, cu creşterea riscului de formare a calculilor. În perioada iniţială de scădere rapidă în greutate, după chirurgia bariatrică, incidenţa litiazei biliare este mai mare de 30%. Dietele cu cantităţi moderate de lipide, care determină contracţia veziculei biliare, pot reduce riscul de formare a calculilor [2]. 18.8.2. Steatoza şi steatohepatita non-alcoolică Obezitatea este asociată cu un risc crescut de boală hepatică nonalcoolică (ficat gras non-alcoolic), ce are ca şi caracteristică principală, steatoza hepatică. Steatoza hepatică apare atunci când rata de preluare hepatică a acizilor graşi liberi (AGL) din plasmă şi sinteza hepatică de novo a AGL este mai mare decât rata de oxidare a AGL şi de export a acestora sub formă de trigliceride incorporate în VLDL (very low density lipoproteins). Prin aceste mecanisme apare un exces de trigliceride intrahepatice. Hiperglicemia şi hiperinsulinemia stimulează lipogeneza de novo în ficat şi inhibă betaoxidarea AGL, conducând astfel la steatoză hepatică. Deşi este larg acceptat că acumularea hepatică de grăsime conduce la insulinorezistenţă, evidenţe suplimentare sunt necesare pentru susţinerea acestei relaţii cauzale [2, 58]. Prevalenţa steatozei şi steatohepatitei non-alcoolice sunt prezentate în tabelul 18.2. Relaţia între IMC şi ficatul gras non-alcoolic este influenţată de originea etnică, rasială şi de variaţii ale unor gene specifice (spre exemplu gena PNPLA3 care codifică adiponutrina) [58].

118


Tabelul 18.2. Prevalenţa steatozei şi steatohepatitei non-alcoolice în funcţie de indicele de masă corporală [după 58]

Clasa de IMC Non-obezi 30.0-39.9 kg/m

2

IMC ≥ 40 kg/m

2

Prevalenţa steatozei (%)

Prevalenţa steatohepatitei (%)

15

3

65

20

85

40

18.8.3. Refluxul gastro-esofagian Refluxul gastro-esofagian este o altă patologie digestivă asociată, printre alţi factori, cu nivelul indicelui de masă corporală, riscul relativ fiind de 1,43 pentru suprapondere şi de 1,94 pentru obezitate. Obezitatea este asociată cu creşterea presiunii intra-abdominale, întârzierea golirii gastrice, scăderea presiunii sfincterului esofagian inferior şi frecvenţa crescută a relaxărilor sfincteriene tranzitorii, toate aceste mecanisme crescând expunerea esofagului la aciditate [59, 60]. 18.9. INCONTINENŢA URINARĂ Studiile epidemiologice arată că fiecare creştere cu 5 kg/m2 a IMC se asociază cu o creştere a riscului de incontinenţă urinară de 20-70% [61]. Mecanismele invocate de către mulţi autori sunt reprezentate de presiunea pe care excesul de greutate o exercită asupra ţesuturilor pelviene, cu apariţia unei tensiuni cronice şi slăbirea musculaturii, nervilor şi altor structuri ale planşeului pelvian [61, 62]. 18.10. TULBURĂRI ALE FUNCŢIEI DE REPRODUCERE Obezitatea se asociază cu o multitudine de modificări endocrine: nivele crescute de leptină, TSH, insulină, IGF-1, androgeni, progesteron, IL6, ACTH/cortizol, creşterea activităţii simpatice şi nivele scăzute de hormon de creştere (GH- growth hormone) şi adiponectină [2]. Modificările la nivelul sistemului reproductiv sunt printre cele mai importante. Menstrele neregulate şi ciclurile anovulatorii sunt frecvente şi rata fertilităţii poate fi redusă. Anovulaţia este atribuită anomaliilor de secreţie a gonadotrop-releasing-hormone (GnRH), hormonului luteinizant (LH) şi 119


follicle-stimulating hormone (FSH) [2]. Sarcina la femeile cu obezitate poate avea o evoluţie marcată de mai multe complicaţii comparativ cu femeile cu greutate normală anterior sarcinii cu creşterea riscului de toxemie şi hipertensiune asociată sarcinii, risc crescut pentru naştere prin secţiune cezariană, naştere prematură [63]. Întrun studiu efectuat în Australia care a inclus 18.401 femei, s-a demonstrat că supraponderea (IMC 25.01–30 kg/m2), obezitatea (IMC 30.01–40 kg/m2) şi obezitatea morbidă (IMC > 40 kg/m2) sunt factori de risc pentru evoluţia nefavorabilă a sarcinii (risc relativ crescut) [64]. Riscul relativ este prezentat în tabelul 18.3. Tabelul 18.3. Riscul relativ pentru complicaţii ale sarcinii la persoanele cu obezitate [după 64, 65]

Suprapondere

Obezitate

Obezitate morbidă

Hipertensiune asociată sarcinii

1,74

3,00

4,87

Diabet gestaţional

1,78

2,95

7,44

Spitalizare prelungită (peste 5 zile)

1,36

1,49

3,18

Secţiune cezariană

1,50

2,02

2,54

Defecte la naştere ale fătului

NS

1,58

3,41

Hipoglicemie neonatală

NS

2,57

7,14

Terapie intensivă pentru făt

NS

NS

2,77

Naştere prematură (< 34 săpt)

NS

NS

2,13

Icter neonatal

NS

NS

1,44

Riscul de dezvoltare a diabetului gestaţional (care conferă risc ulterior de apariţie a diabetului zaharat tip 2) este de asemenea semnificativ mai mare la femeile cu obezitate anterioară sarcinii decât la femeile normoponderale. Riscul relativ este de 1,97 pentru suprapondere, 3,01 pentru obezitate şi 5,55 pentru obezitatea morbidă anterioare sarcinii. Pentru fiecare creştere a IMC cu 1 kg/m2, riscul de diabet gestaţional creşte cu 0,92% [66]. 18.11. ALTE COMPLICAŢII ALE OBEZITĂŢII 18.11.1. Hipertensiune intracraniană idiopatică (HII) Hipertensiune intracraniană idiopatică (HII) este o afecţiune frecvent corelată cu creşterea greutăţii, cefalee, edem papilar şi tulburări de vedere, 120


tinitus pulsatil şi amenoree. Cauza HII nu este cunoscută, dar se consideră că mecanismele inplicate ar fi absorbţia deficitară de lichid cerebrospinal la nivelul arahnoidei sau creşterea presiunii venoase intracraniene. Cercetări anterioare au sugerat că obezitatea intra-abdominală produce creşterea presiunii intratoracice, cu scăderea fluxului venos extra şi intracranian care conduce la apariţia HII. Această ipoteză s-a bazat pe faptul că presiunea intracraniană scade după intervenţia chirurgicală de tip anastomoză Y à la Roux la pacienţii cu obezitate morbidă [67, 68]. Cercetări mai recente nu au confirmat că obezitatea ar fi cauza HII dar au explicat relaţia dintre obezitate şi această patologie prin faptul că hipertensiunea intracraniană este cauza creşterii ponderale la aceşti pacienţi [68]. 18.11.2. Demenţa Într-un review sistematic a 8 studii ce au inclus 1688 cazuri de demenţă la 28697 participanţi, s-a constatat că după ajustarea pentru vârstă, fumat, comorbidităţi şi alţi factori, indicele de masă crescut a fost independent asociat cu risc crescut de demenţă. Riscul relativ pentru demenţă la persoanele cu obezitate (IMC≥30 kg/m2) comparativ cu persoanele normoponderale a fost între 1,13 şi 1,98 [69]. Mecanismele care leagă cele două condiţii sunt pe de o parte asocierea obezităţii cu factori de risc cunoscuţi atât pentru demenţa vasculară cât şi pentru cea de tip Alzheimer, dar studiile experimentale au sugerat că modificările acţiunii leptinei la persoanele cu obezitate pot influenţa apariţia bolii Alzheimer. Leptina influenţează căile metabolice implicate în metabolismul peptidului Aß, care este componentul proteic major al plăcilor de amiloid găsite în creierul pacienţilor cu boală Alzheimer [70]. 18.11.3. Boala cronică de rinichi Boala cronică de rinichi este o co-morbiditate a obezităţii descrisă în ultimii ani. Într-o analiza retrospectivă a studiilor efectuate în acest sens, s-a demonstrat că în comparaţie cu indivizii normoponderali, persoanele cu suprapondere au un risc crescut de boală renală (riscul relativ, RR=1,40) iar în cazul obezităţii riscul este mult mai mare (RR=1,83); riscul fiind mai mare la femei decât la bărbaţi. Pe de altă parte, prezenţa obezităţii afectează negativ progresia bolii renale de altă etiologie la această categorie de persoane [71]. Hiperfiltrarea este un fenomen comun în obezitate. Prin hiperactivitatea 121


sistemului simpatic, nivelele crescute de angiotensină II şi hiperinsulinemie, persoanele cu obezitate au o reabsorbţie crescută de sodiu în tubul proximal şi nu-şi pot creşte adecvat excreţia de sodiu. Nivelul de sodiu care ajunge la macula densa este redus, ceea ce produce vasodilataţia arteriolei aferente şi creşterea sintezei de renină. Arteriola eferentă prezintă vasoconstricţie indusă de creşterea angiotensinei II. Hipertrofia glomerulară şi glomeruloscleroza sunt manifestările morfopatologice ale hiperfiltrării-hipertensiunii. Pe lângă hiperfiltrare, în patogeneza bolii renale cronice asociată obezităţii mai contribuie şi citokinele inflamatorii secretate de ţesutul adipos disfuncţional [72]. 18.11.4. Complicaţii anestezice Este un fapt larg acceptat că pacienţii cu obezitate au în general un risc mai mare de complicaţii anestezice, dar datele epidemiologice nu sunt foarte clare. Într-o analiză a 14 studii care au inclus 15 347 pacienţi cu obezitate din secţiile de terapie intensivă (pentru boli critice sau pacienţi chirurgicali) s-a constatat că obezitatea nu a fost asociată cu mortalitatea mai crescută, dar durata ventilării mecanice şi durata spitalizării în secţiile de terapie intensivă a fost semnificativ mai mare la acest grup de persoane [73]. Într-un studiu efectuat într-o unitate de terapie intensivă chirurgicală, pe tot lotul de 1373 pacienţi nu s-au constatat diferenţe de mortalitate în funcţie de categoriile de IMC. Când a fost analizat subgrupul de pacienţi cu durată de spitalizare ≥4 zile, mortalitatea intraspitalicească a fost semnificativ mai mare la pacienţii cu obezitate extremă (IMC≥40 kg/m2), riscul fiind de 7,4 ori mai mare [74]. Riscul anestezic crescut la pacienţii cu obezitate este atribuit în special patologiei cardiovasculare şi respiratorii mai frecvente la această categorie de persoane. 18.11.5. Boală periodontală Activitatea imunologică a ţesutului adipos poate juca un rol important în apariţia bolii periodontale. Câteva studii recente au sugerat că există o relaţie între indicele de masă corporală şi raportul talie-şold şi riscul de boală periodontală. În Third National Health and Nutrition Examination Survey s-a raportat aceeaşi asociere pozitivă între adipozitate şi riscul de boală periodontală, riscul relativ fiind de 1,76 la grupul cu IMC≥30 kg/m2, dar numai la grupa de vârstă 18-34 ani [75, 76]. 122


18.12. CONSECINŢE PSIHOLOGICE ŞI SOCIALE Supraponderea şi obezitatea sunt stigmatizate la nivelul societăţii, persoanele cu aceste condiţii fiind expuse consecinţelor dezaprobării publice, din cauza excesului ponderal. Această atitudine de stigmatizare apare în sistemul de educaţie, la locul de muncă, în sistemul de sănătate şi în multe alte situaţii [2]. Consecinţele psihologice ale obezităţii sunt încă un subiect de cercetare. În unele studii pe grupuri neselecţionate de persoane cu obezitate, nu s-a constatat o rată mai mare de tulburări psihologice comparativ cu persoanele normoponderale. În studiile efectuate în clinici, persoanele cu obezitate care se adresează sistemului medical pentru probleme de greutate au în schimb o rată mai mare a depresiei decât grupurile de control normoponderale. Această neconcordanţă indică faptul că persoanele cu obezitate şi care sunt preocupate de excesul ponderal prezintă mai frecvent tulburări psihologice şi că în evaluarea acestor pacienţi trebuie inclusă şi evaluarea psihologică [77, 78]. Un alt aspect important este reducerea calităţii vieţii la persoanele cu obezitate confirmată de numeroase studii, atât la adulţi cât şi la copii [79, 80]. Detalii asupra aspectelor psihosociale şi de calitate a vieţii vor fi expuse în capitolul 25. 18.13. COMPLICAŢIILE OBEZITĂŢII LA COPII ŞI ADOLESCENŢI Obezitatea la copil şi adolescent este asociată cu aceleaşi riscuri de complicaţii şi comorbidităţi ca şi obezitatea la adult. Mecanismele implicate sunt cele descrise mai sus. Pe lângă acestea, obezitatea este asociată la copil şi adolescent cu anumite riscuri specifice vârstei: performanţe şcolare scăzute, comportamente cu risc cum sunt consumul de alcool, tutun, comportament sexual prematur, comportament alimentar necorespunzător, inactivitate fizică [84, 85]. 18.14. CONCLUZII

Obezitatea este prin excelenţă boala metabolică ce se defineşte printrun risc important pentru diverse complicaţii şi comorbidităţi, care domină tabloul clinic şi care au consacrat de fapt obezitatea ca pe o boală cronică cu 123


consecinţe serioase asupra stării de sănătate şi nu ca pe un defect cosmetic legat de excesul de ţesut adipos. Cunoaşterea posibilelor complicaţii, evaluarea lor sistematică şi aplicarea intensivă a mijloacelor specifice managementului ponderal sunt aspecte care pot contribui la reducerea impactului complicaţiilor cronice asupra speranţei de viaţă şi a calităţii vieţii persoanelor cu obezitate. Referinţe: 1. Chadwick J, Mann WN. Medical works of Hippocrates. Boston, MA. Blackwell Scientific Publications; 1950:154 2. Bray GA. Evaluation of the overweight or obese patient. In: Bray GA, Bouchard C, editors. Handbook of obesity. 3rd ed. New York: Informa Healthcare; 2008. p. 1-19. 3. Hâncu N (coordonator). Recomandări pentru Managementul Obezităţii şi Supraponderii la Adulţi. Jurnalul Român de Diabet, Nutriţie, Boli Metabolice 2001;II(supl. I). 4. Tsigos C, Hainer V, Basdevant A et al, for the Obesity Management Task Force of the European Association for the Study of Obesity. Management of Obesity in Adults: European Clinical Practice Guidelines. Obesity Facts 2008;1:106-16. 5. Scottish Intercollegiate Guidelines Network. Management of obesity. A national clinical guideline. 2010; http://www.sign.ac.uk/pdf/sign115.pdf 6. Lenz M, Richter T, Mühlhauser I. The Morbidity and Mortality Associated With Overweight and Obesity in Adulthood. A Systematic Review. Dtsch Arztebl Int 2009; 106(40): 641–8 7. Lee CM, Huxley RR, Wildman RP, et al. Indices of abdominal obesity are better discriminators of cardiovascular risk factors than BMI: a meta-analysis. J Clin Epidemiol 2008;61:646–53 8. McGee DL. Body mass index and mortality: a meta-analysis based on person-level data from twenty-six observational studies. Ann Epidemiol 2005;15:87–97 9. Prospective Studies Collaboration, Whitlock G, Lewington S, Sherliker P et al. Bodymass index and cause-specific mortality in 900 000 adults: collaborative analyses of 57 prospective studies. Lancet 2009;373:1083-96 10. Reis JP, Araneta MR, Wingard DL, et al. Overall obesity and abdominal adiposity as predictors of mortality in U.S. White and black adults. Ann Epidemiol 2009;19:134-142. 11. Zhang C, Rexrode KM, van Dam RM, et al. Abdominal obesity and the risk of allcause, cardiovascular, and cancer mortality: sixteen years of follow-up in US women. Circulation 2008;117:1658-1667 12. Yusuf S, Hawken S, Ounpuu S, et al; INTERHEART Study Investigators. Obesity and

124


13. 14. 15. 16.

17.

18.

19. 20.

21. 22. 23. 24.

25.

26.

the risk of myocardial infarction in 27,000 participants from 52 countries: a case-control study. Lancet 2005;366:1640-1649 Despres JP, Brewer HB. Metabolic syndrome: the dysmetabolic state of dysfunctional adipose tissue and insulin resistance. European Heart Journal Supplements 2008;10:B1-B3. Iozzo P. Viewpoints on the way to the consensus session: where does insulin resistance start? The adipose tissue. Diabetes Care 2009;32 Suppl 2:S168-73. Nita C, Hancu N. Riscul cardiovascular in diabetul zaharat. Cluj-Napoca: Editura Echinox; 2008. Lenz M, Richter T, Mühlhauser I. The Morbidity and Mortality Associated With Overweight and Obesity in Adulthood. A Systematic Review. Dtsch Arztebl Int 2009; 106: 641–8 Hartemink N, Boshuizen HC, Nagelkerke NJ, et al. Combining risk estimates from observational studies with different exposure cutpoints: a meta-analysis on body mass index and diabetes type 2. Am J Epidemiol 2006; 63:1042–52 Meisinger C, Doring A, Thorand B, et al. Body fat distribution and risk of type 2 diabetes in the general population: are there differences between men and women? The MONICA/ KORA Augsburg cohort study. Am J Clin Nutr 2006;84:483–9 Weaver AL. Epidemiology of gout. Cleve Clin J Med. 2008;75 Suppl 5:S9-12 Choi HK, Atkinson K, Karlson EW, et al. Obesity, weight change, hypertension, diuretic use, and risk of gout in men: the health professionals follow-up study. Arch Intern Med 2005; 165:742–748. Bogaert YE, Linas S. The role of obesity in the pathogenesis of hypertension. Nature Reviews Nephrology 2009;5:101-111 Okosun IS, Prewitt TE, Cooper RS. Abdominal obesity in the United States: prevalence and attributable risk of hypertension. J Hum Hypertens. 1999;13:425-30 Kshatriya S, Reams GP, Spear RM et al. Obesity hypertension: the emerging role of leptin in renal and cardiovascular dyshomeostasis. Curr Opin Nephrol Hypertens 2010; 19:72-8. Bogers RP, Bemelmans WJ, Hoogenveen RT et al. Association of overweight with increased risk of coronary heart disease partly independent of blood pressure and cholesterol levels: a meta-analysis of 21 cohort studies including more than 300 000 persons. Arch Intern Med 2007;167:1720–8 Yusuf S, Hawken S, Ounpuu S, et al; INTERHEART Study Investigators. Obesity and the risk of myocardial infarction in 27,000 participants from 52 countries: a case-control study. Lancet 2005;366:1640-1649 Wanahita N, Messerli FH, Bangalore S et al. Atrial fibrillation and obesity—results of a metaanalysis. Am Heart J 2008;155:310–315

125


27. Alpert MA. Obesity cardiomyopathy: pathophysiology and evolution of the clinical syndrome. Am J Med Sci 2001;321:225-236 28. Kenchaian S, Evens JC, Levy D, et al. Obesity and risk of heart failure. N Engl J Med 2002;347:305-313 29. Gardin JM, McClelland R, Kitzman D, et al. M-mode echocardiographic predictors of six- to seven-year incidence of coronary heart disease, stroke, congestive heart failure, and mortality in an elderly cohort (the Cardiovascular Health Study). Am J Cardiol 2001;87:1051-1057 30. Messerli FH, Sundgaard-Riise K, Reisin E, et al. Disparate cardiovascular effects of obesity and arterial hypertension. Am J Med 1983;74:808-812. 31. Engeli S, Sharma AM. The renin-angiotensin system and natriuretic peptides in obesityassociated hypertension. J Mol Med 2001;79:21-29 32. Vincent HK, Powers SK, Stewart DJ, et al. Obesity is associated with increased myocardial oxidative stress. Int J Obes Relat Metab Disord 1999;23:67-74 33. Zhou YT, Grayburn P, Karim A, et al. Lipotoxic heart disease in obese rats: implications for human obesity. Proc Natl Acad Sci U S A 2000;97:1784-1789 34. Massie BM. Obesity and Heart Failure — Risk Factor or Mechanism? NEJM 2002;347:358-359 35. Hunt SA et al. ACC/AHA 2005 Guideline Update for the Diagnosis and Management of Chronic Heart Failure in the Adult: A Report of the American College of Cardiology/ American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. Circulation 2005;112;e154-e235 36. Rexrode KM, Hennekens CH, Willett WC, et al. A prospective study of body mass index, weight change, and risk of stroke in women. JAMA 1997;277:1539–45 37. Ni Mhurchu C, Rodgers A, Pan WH, et al. Body mass index and cardiovascular disease in the Asia-Pacific Region: an overview of 33 cohorts involving 310 000 participants. Int J Epidemiol 2004; 33: 751–8. 38. Holst AG, Jensen G, Prescott E. Risk Factors for Venous Thromboembolism. Results From the Copenhagen City Heart Study. Circulation 2010; doi: 10.1161/ CIRCULATIONAHA.109.921460 39. Stein PD, Beemath A, Olson RE. Obesity as a risk factor in venous thromboembolism. Am J Med. 2005;118:978-80. 40. Stein PD, Goldman J. Obesity and thromboembolic disease. Clin Chest Med. 2009;30:489-93 41. Darvall KAL, Sam RC, Silverman SH, et al. Obesity and thrombosis. Eur J Vasc Endovasc Surg. 2007;33:223-233

126


42. Lavie CJ, Milani RV, Ventura HO. Obesity and cardiovascular disease. Risk factor, paradox, and impact of weight loss. J Am Coll Cardiol 2009;53:1925-1932 43. Beuther DA, Sutherland ER. Overweight, obesity, and incident asthma: a meta-analysis of prospective epidemiologic studies. Am J Respir Crit Care Med 2007;175:661–666. 44. ten Hacken NHT. Physical Inactivity and Obesity. Relation to Asthma and Chronic Obstructive Pulmonary Disease? Proc Am Thorac Soc 2009;6:663–667 45. Camargo CA Jr, Weiss ST, Zhang S, et al. Prospective study of body mass index, weight change, and risk of adult-onset asthma in women. Arch Intern Med 1999;159:2582–2588. 46. Franssen FM, O‘Donnell DE, Goossens GH et al. Obesity and the lung: 5. Obesity and COPD. Thorax 2008;63:1110–1117 47. Steuten LM, Creutzberg EC, Vrijhoef HJ et al. COPD as a multicomponent disease: inventory of dyspnoea, underweight, obesity and fat free mass depletion in primary care. Prim Care Respir J 2006;15:84–91 48. Guerra S, Sherrill DL, Bobadilla A, et al. The relation of body mass index to asthma, chronic bronchitis, and emphysema. Chest 2002;122:1256–1263 49. Kushida CA, Efron B, Guilleminault C. A predictive morphometric model for the obstructive sleep apnea syndrome. Ann Intern Med 1997;127:581-7. 50. Foster GD, Sanders MH, Millman R, et al; Sleep AHEAD Research Group. Obstructive sleep apnea among obese patients with type 2 diabetes. Diabetes Care 2009;32:1017-9. 51. Pillar G, Shehaden N. Abdominal Fat and Sleep Apnea. The chicken or the egg? Diabetes Care 2008;31:S303–S9 52. Weitzenblum E, Kessler R, Canuet M, Chaouat A. Obesity-hypoventilation syndrome. Rev Mal Respir. 2008 Apr;25(4):391-403. 53. Nowbar S, Burkart KM, Gonzales R, Fedorowicz A, Gozansky WS, Gaudio JC, et al. Obesity-associated hypoventilation in hospitalized patients: Prevalence, effects, and outcome. Am J Med. 2004;116:1–7. 54. Renehan AG, Tyson M, Egger M, et al. Body-mass index and incidence of cancer: a systematic review and meta-analysis of prospective observational studies. Lancet 2008; 371: 569—78. 55. Yosipovitch G, DeVore A, Dawn A. Obesity and the skin: skin physiology and skin manifestations of obesity. J Am Acad Dermatol. 2007;56:901-16; quiz 917-20. 56. García Hidalgo L. Dermatological complications of obesity. Am J Clin Dermatol. 2002;3(7):497-506. 57. Stampfer MJ, Maclure KM, Colditz GA, et al. Risk of symptomatic gallstones in women with severe obesity. Am J Clin Nutr 1992;55:652–658 58. Fabbrini E, Sullivan S, Klein S. Obesity and nonalcoholic fatty liver disease: biochemical,

127


metabolic, and clinical implications. Hepatology 2010;51:679-89. 59. Kulig M, Nocon M, Vieth M, et al. Risk factors of gastroesophageal reflux disease: methodology and first epidemiological results of the ProGERD study. J Clin Epidemiol 2004; 57: 580–9. 60. Hampel H, Abraham NS, El-Serag HB. Meta-analysis: obesity and the risk for gastroesophageal reflux disease and its complications. Ann Intern Med 2005;143:199-211.. 61. Subak LL, Richter HE, Hunskaar S. Obesity and urinary incontinence: epidemiology and clinical research update. J Urol. 2009;182(6 Suppl):S2-7. 62. Hunskaar S. A systematic review of overweight and obesity as risk factors and targets for clinical intervention for urinary incontinence in women. Neurourol Urodyn. 2008;27(8):749-57. 63. Torloni MR, Betrán AP, Daher S, et al. Maternal BMI and preterm birth: a systematic review of the literature with meta-analysis. Matern Fetal Neonatal Med. 2009;22:957-70. 64. Callaway LK, Prins JB, Chang AM, McIntyre HD. The prevalence and impact of overweight and obesity in an Australian obstetric population. Med J Aust. 2006;184:56-9 65. Satpathy HK, Fleming A, Frey D, et al. Maternal obesity and pregnancy. Postgrad Med. 2008;120:E01-9. 66. Torloni MR, Betrán AP, Horta BL, et l. Prepregnancy BMI and the risk of gestational diabetes: a systematic review of the literature with meta-analysis. Obes Rev. 2009;10:194-203 67. Sugerman HJ, Felton WJ III, Salvant JB Jr, et al. Effects of surgically induced weight loss on idiopathic intracranial hypertension in morbid obese. Neurology. 1995;45:1655-1659 68. Hannerz J, Ericson K. The relationship between idiopathic intracranial hypertension and obesity. Headache. 2009;49:178-84. 69. Gorospe EC, Dave JK. The risk of dementia with increased body mass index. Age Ageing. 2007;36(1):23-9 70. Fewlass DC, Noboa K, Pi-Sunyer FX, et al. Obesity-related leptin regulates Alzheimer’s Abeta. FASEB J 2004;18:1870–78. 71. Wang Y, Chen X, Song Y, et al. Association between obesity and kidney disease: a systematic review and meta-analysis. Kidney Int 2008;73:19–33 72. Zoccali C. Overweight, obesity and metabolic alterations in chronic kidney disease. Prilozi. 2009;30:17-31. 73. Akinnusi ME, Pineda LA, El Solh AA. Effect of obesity on intensive care morbidity and mortality: a meta-analysis. Crit Care Med. 2008;36:151-8. 74. Nasraway SA Jr, Albert M, Donnelly AM, et al. Morbid obesity is an independent determinant of death among surgical critically ill patients. Crit Care Med. 2006 ;34(4):964-70; quiz 971.

128


75. Ritchie CS. Obesity and periodontal disease. Periodontol 2000. 2007;44:154-63. 76. Stabholz A, Soskolne WA, Shapira L. Genetic and environmental risk factors for chronic periodontitis and aggressive periodontitis. Periodontol 2000. 2010;53:138-53. 77. Carpenter KM, Hasin DS, Allison DB, et al. Relationships between obesity and DSM-IV major depressive disorder, suicide ideation, and suicide attempts: results from a general population study. Am J Public Health 2000:90:251 78. Papelbaum M, Moreira RO, Gaya CW, et al. Impact of body mass index on the psychopathological profile of obese women. Rev Bras Psiquiatr. 2010;32:42-6. 79. Tsiros MD, Olds T, Buckley JD, et al. Health-related quality of life in obese children and adolescents. Int J Obes (Lond). 2009;33:387-400 80. Jones GL, Sutton A. Quality of life in obese postmenopausal women. Menopause Int. 2008;14:26-32. 81. Ben-Sefer E, Ben-Natan M, Ehrenfeld M. Childhood obesity: current literature, policy and implications for practice. Int Nurs Rev. 2009;56:166-73. 82. Daniels SR. Complications of obesity in children and adolescents. J Obes (Lond). 2009;33 Suppl 1:S60-5. 83. Sabin MA, Shield JP. Childhood obesity. Front Horm Res. 2008;36:85-96. 84. Miller JW, Naimi TS, Brewer RD, et al. Binge drinking and associated health risk behaviors among high school students. Pediatrics. 2007;119:76–85 85. Neumark-Sztainer D, Story M, French SA, et al. Psychosocial correlates of health compromising behaviors among adolescents. Health Educ Res. 1997;12:37–52

129

Obezitatea: screening, diagnostic, evaluare, obiectivele îngrijirii

19. OBEZITATEA: SCREENING, DIAGNOSTIC, EVALUARE, OBIECTIVELE ÎNGRIJIRII Nicolae Hâncu, Adriana Rusu, Cornelia Bala • Cea mai bună metodă de identificare a obezităţii / supraponderii este screeningul. Acesta trebuie efectuat permanent şi la nivel populaţional. • Diagnosticul obezităţii / supraponderii presupune activităţi complexe: examen clinic, antropometric, evaluarea stilului de viaţă, explorări metabolicohormonale, analiza compoziţiei corpului, identificarea factorilor de risc obezogeni, a particularităţilor psihologice şi ambientale. El va fi completat cu diagnosticul formelor clinice, a complicaţiilor şi comorbidităţilor. • Evaluarea şi stratificarea riscului este obligatorie. • Stabilirea obiectivelor este corolarul acestor acţiuni.

Cuprins 19.1. Introducere 19.2. Screeningul supraponderii/ obezităţii 19.3. Diagnosticul obezităţii 19.4. Evaluarea riscului 19.5. Sinteza diagnosticului şi a obiectivelor: stabilirea obiectivelor îngrijirii 19.1. INTRODUCERE • Deoarece obezitatea este o boală populaţională screeningul trebuie efectuat la nivel populaţional. • Pentru a fi eficient, screeningul va fi permanent nu doar episodic sau oportunistic. • Diagnosticul obezităţii este necesar dar detalierea lui este dificilă deoarece adesea necesită colaborare multidisciplinară. • Evaluarea riscului obezităţii este obligatorie pentru stabilirea obiectivelor şi a metodelor managementului.

130


19.2. SCREENINGUL SUPRAPONDERII/ OBEZITĂŢII Scopul screeningului este identificarea persoanelor cu obezitate şi suprapondere. Fiind o boală populaţională el trebuie efectuat la nivel populaţional, indiferent de vârstă. Responsabilitatea screeningului este multidisciplinară, de la medicii de familie la cardiolog sau neurochirurg. Cadrul 19.1. Orice medic din orice specialitate este dator să evalueze greutatea corporală sau să recomande evaluarea ei. Trebuie să recunoaştem că în multe specialităţi obezitatea este neglijată deşi legătura cu anumite boli este evidentă. Este vorba de cardiologie, reumatologie, neurologie, ginecologie. Un reputat endocrinolog, şef de clinică universitară, mărturisea că vrând să investigheze frecvenţa obezităţii în clinica pe care o conducea, a constatat cu uimire că în foile de observaţie nu era menţionată greutatea?! În alte specialităţi cum ar fi psihiatria, deşi obezitatea are un determinism iatrogen cunoscut (apare după intervenţia antipsihotică) nu este monitorizată greutatea corporală! Screeningul continuu este o altă condiţie sine qua non pentru optimizarea depistării obezităţii şi supraponderii. El nu se va face doar circumstaţial sau oportunistic ci trebuie să fie un component al activităţilor permanente multidisciplinare. Metodologia screeningului este simplă şi constă în: • Culegerea de date anamnestice • Măsurătorile antropometrice curente: greutate (G), înălţime (Î), circumferinţa abdominală • Identificarea IMC în diagrame sau calcularea lui cu orice minicalculator cu ajutorul formulei: IMC=G (kg)/Î2 (m) Datele anamnestice sunt uşor de obţinut. De fapt ele se selectează din anamneza generală obligatorie. De multe ori persoana investigată este cea care semnalează creşterea în greutate. 131


Cadrul 19.2. Pentru screening se poate folosi orice cântar iar măsurătorile se pot face în orice moment al zilei, indiferent de starea prandială, încălţăminte sau îmbrăcăminte. Screeningul „vizual” are şi el un loc în metodologie. Este vorba de medicul foarte ocupat care la inspecţia generală identifică plusul ponderal. Important este să îndrume persoana spre un specialist dacă el, prin specificul specialităţii nu are posibilitatea evaluării greutăţii. Măsurarea circumferinţei abdominale se face conform metodologiei din figura 19.1. Pentru screening poate fi efectuată în orice moment al zilei. Figura 19.1. Metodologia măsurării circumferinţei abdominale

Măsurarea circumferinţei abdominale se face la jumătatea distanţei între rebordul costal şi creasta iliacă superioară, la nivelul liniei axilare medii, la sfârşitul unui expir normal.

Evaluarea datelor este uşoară dar importantă. • Valorile IMC şi ale circumferinţei abdominale sunt suficiente pentru orientarea spre diagnostic chiar dacă măsurătorile nu au fost standardizate (având deci un caracter orientativ). • Este posibilă chiar estimarea riscului. Acesta este cu atât mai mare cu cât valorile IMC şi CA sunt mai mari. 132


19.3. DIAGNOSTICUL OBEZITĂŢII Obiectivele diagnosticului supraponderii/obezităţii sunt: • Diagnosticul obezităţii/supraponderii • Identificarea factorilor de risc, a unor condiţii clinice primare şi a ambientului • Diagnosticul complicaţiilor şi a comorbidităţilor • Evaluarea riscului obezităţii • Diagnosticul formelor clinice Metodele recomandate sunt: 1. Examenul clinic 2. Antropometria standardizată: greutate, înălţime, circumferinţa abdominală, calcularea IMC 3. Evaluarea stilului de viaţă 4. Evaluarea condiţiilor psihologice sau ambientale 5. Evaluarea comportamentului alimentar 6. Investigaţii metabolice şi hormonale 7. Analiza compoziţiei corpului 8. Metode specifice pentru diagnosticul complicaţiilor şi/sau a comorbidităţilor 9. Cuantificarea riscului Diagnosticul supraponderii/ obezităţii se face prin două metode: • calcularea „indicelui de masă corporală” (IMC), interpretarea valorilor acestuia făcându-se conform tabelului 19.1. A. Tabelul 19.1A. Clasificarea obezităţii în funcţie de IMC [2]

IMC (kg/m2)

Denumirea

18.5- 24.9 25.0- 29.9 30.0- 34.9 35.0- 39.9 ≥ 40

Normal Supragreutate/suprapondere Obezitate gradul I Obezitate gradul II Obezitate gradul III (extremă)

133


Diagnosticul supraponderii şi obezităţii la copii şi adolescenţi este un subiect netranşat complet până la această dată. În tabelul 19.1B sunt prezentate criteriile de diagnostic ale obezităţii la copil şi adolescent propuse de Scottish Intercollegiate Guidelines Network pe baza datelor obţinute de un studiu internaţional în anul 2000. Tabelul 19.1B. Diagnosticul antropometric al supragreutăţii/obezităţii la copii şi adolescenţi [3]

Categorie

Nivelul IMC

Suprapondere

≥ percentila 91 a valorii de referinţă pentru vârstă şi sex*

Obezitate

≥ percentila 98 a valorii de referinţă pentru vârstă şi sex

Obezitate severă

≥ percentila 99,6 a valorii de referinţă pentru vârstă şi sex

* valorile de referinţă trebuie să fie stabilite pentru fiecare populaţie de copii şi adolescenţi pe baza datelor de la nivel naţional • măsurarea circumferinţei abdominale (CA). În funcţie de valorile circumferinţei abdominale se pot estima: o distribuţia abdominală a ţesutului adipos o riscul cardiovascular indus de aceasta. o interpretarea valorilor se face diferit, în funcţie de sex (tabelul 19.2). Tabel 19.2. Riscul cardiovascular în funcţie de talie şi sex [2]

Risc scăzut

Risc probabil

Risc cert

Bărbaţi

< 94 cm

94-101 cm

≥ 102 cm

Femei

< 80 cm

80-87 cm

≥ 88 cm

Secvenţialitatea „ideală” a metodologiei este sugerată în figura 19.2. Ea va fi completată cu evaluarea riscului şi stabilirea obiectivelor îngrijirii.

134


Figura 19.2. Etapele diagnosticului şi evaluării la persoanele cu obezitate (sinteză a datelor din referinţele [1, 3-8]) Evaluarea stilului de viaţă

Examen clinic, antropometric, TA

Talia hipertensivă?

Particularităţile psihosociale şi ambientale

Analiza compoziţiei corporale

Explorarea metabolică şi hormonală

Complicaţii Comorbidităţi Evaluarea riscului Obiectivele îngrijirii

19.3.1. Examenul clinic Examenul clinic specific ca parte a examenului clinic general cuprinde: anamneza, examenul obiectiv, antropometria, tensiunea arterială. Detaliile examenului şi semnificaţia lor sunt prezentate în tabelul 19.3. Tabel 19.3. Examenul clinic specific la persoanele cu obezitate (sinteză a datelor din referinţele [1, 3-8])

 Anamneza  Istoria familială • Obezitatea/supraponderea la rudele de gradul 1 şi 2 • Starea ponderală a partenerului de viaţă  Aportul alimentar • Frecvenţa meselor (atenţie la micul dejun!) • Tipul alimentelor • Comportamentul alimentar (capitol 11)  Caracteristicile psihologice (capitol 7)  Istoria personală specifică obezităţii • Istoria curbei ponderale (ciclizarea !!!) • „Cure de slăbire” – tipul, medicaţia, produse nutritive • Boli şi tratamente ce pot influenţa greutatea (tabel 17.10) • Complicaţii/comorbidităţi cunoscute (tabel 18.1)  Date referitoare la ciclul menstrual şi viaţa sexuală  Date referitoare la somn

135



 Examenul obiectiv  Acanthosis nigricans: indicator de insulinorezistenţă  Vergeturi roşii/violet: indicator de hipercorticism  Pilozitate  Dezvoltarea organelor sexuale  Tulburări de creştere la copii  Ginecomastia la bărbaţi: deficit androgenic  Evaluarea prin inspecţie a distribuţiei ţesutului adipos  Hepatomegalie  Antropometrie  Greutatea şi înălţimea: măsurători standardizate  Circumferinţa abdominală (figura 19.1)  Circumferinţa fesieră şi raportul talie/şold  Măsurarea TA  Evaluarea „taliei hipertensive” – conform figurii 41.2

Anamneza „generală” furnizează date referitoare la boli, tratamente, complicaţii şi comorbidităţi. Completarea ei cu anamneza „specifică” furnizează date foarte importante pentru diagnostic. Raportul talie/şold este opţional, el fiind înlocuit de măsurarea circumferinţei abdominale. Evaluarea „taliei hipertensive” este importantă în identificarea persoanelor cu sindrom metabolic. Anamneza şi examenul obiectiv pot fi sugestive pentru formele speciale de obezitate: sindroamele hipotalamice, sindromul Cushing, ovarul polichistic, boli genetice rare însoţite de obezitate (capitolul 17). 19.3.2. Evaluarea stilului de viaţă Evaluarea stilului de viaţă sub toate aspectele sale este un element esenţial în diagnosticul şi evaluarea obezităţii, ţinând cont de implicarea stilului de viaţă în etiopatogeneza acestei patologii. Aportul caloric şi nutritiv existent Se referă la cel puţin două aspecte importante: 1. Evaluarea ingestiei calorice zilnice totale 2. Evaluarea ingestiei din fiecare macronutrient- glucide, lipide, proteine. La acestea se poate adăuga evaluarea aportului de minerale şi vitamine, mai rar necesară şi utilizată în practica de rutină. Evaluarea aportului caloric şi nutriţional existent (actual) se face prin 136


ancheta alimentară, care poate fi realizată prin mai multe metode, dintre care unele mai exacte dar mai laborioase, altele mai simple dar care nu oferă toate informaţiile menţionate mai sus: • Interviul structurat, ce vizează fie alimentele consumate recent (în ultimele 24 ore de ore), fie aspecte generale referitoare la comportamentul alimentar, modul de gătire, preferinţe culinare, obiceiuri, reacţii la alimente, stil de viaţă. • Chestionarele de frecvenţă, ce urmăresc obţinerea de date referitoare la frecvenţa cu care sunt consumate diversele alimente sau grupe alimentare, pe diverse perioade de timp. • Jurnalul alimentar, în care persoana este rugată să noteze orarul şi cantitatea tuturor alimentelor şi băuturilor consumate într-o perioadă de 3-4 zile, din care cel puţin o zi de week-end. Detalii asupra anchetei alimentare sunt prezentate în Partea 2-aNutriţia omului sănătos şi bolnav. Evaluarea activităţii fizice se poate face prin mai multe metode, cea mai simplă şi mai uşor de aplicat în practica clinică fiind prin chestionare de autoevaluare referitoare la activitatea fizică profesională şi extraprofesională, care este prezentată în tabelul 19.4. Tabelul 19.4. Estimarea activităţii fizice prin auto-evaluare [9]

Activitate fizică

Locul

Redusă 1 punct

Moderată 2 puncte

Intensă 3 puncte

Profesional Extraprofesional Interpretarea auto-evaluării: Scor: • 2 puncte: sedentar • 3-4 puncte: activitate fizică moderată • 5-6 puncte: activ/ foarte activ Intervenţia pentru creşterea intensităţii/duratei exerciţiului fizic se va face când scorul este < 3 puncte

Detalii asupra cuantificării exerciţiului fizic sunt prezentate în capitolul 4- Stilul de viaţă şi bolile metabolice. 137


Consumul de alcool- se evaluează tot prin chestionare de frecvenţă săptămânală a consumului de băuturi alcoolice grupate pe categorii (tabelul 19.5). Tabelul 19.5. Model pentru auto-evaluarea consumului de alcool [9]

Tipul băuturii alcoolice

Cât de frecvent consumaţi alcool? (bifaţi în căsuţa corespunzătoare) 2-3 porţii/zi

1porţie /zi

3-4 porţii/ săpt

3-4 porţii/ lună

< 1 porţie/ lună

Vin Bere Tărie 1 porţie: 120 ml vin, 350 ml bere, 45 ml tărie

Un consum de ≤14 porţii/ săptămână la bărbaţi şi ≤7 porţii/ săptămână la femei este considerat ca fiind un consum moderat de alcool. Detalii asupra cuantificării consumului de alcool sunt prezentate în capitolul 4- Stilul de viaţă şi bolile metabolice. Evaluarea stării de fumător activ se referă la identificarea: • Nefumătorilor • Fumătorilor • Ex-fumătorilor. Definirea şi evaluarea celor trei stări se poate face prin utilizarea unor chestionare diverse, neexistând practic un consens legat de acest subiect. Vom prezenta în continuare chestionarul folosit în studiul European Prospective Investigation into Cancer (EPIC)- Norfolk, care se bazează pe două întrebări [10]: Răspuns 1. Aţi fumat vreodată cel puţin o ţigară pe zi, zilnic, timp de cel puţin un an?

Nu

Da

2.

Nu

Da

138

Fumaţi în prezent?


Interpretare: Răspuns 1

Răspuns 2

Nefumător

Nu

Nu

Fumător

Da

Da

Exfumător

Da

Nu

Detalii asupra evaluării fumatului sunt prezentate în capitolul 4- Stilul de viaţă şi bolile metabolice. Somnul În acest moment, datorită consecinţelor privării de somn sau tulburărilor respiratorii în timpul somnului se recomandă ca evaluarea calităţii şi duratei somnului să fie parte integrantă a evaluării oricărui pacient. Ca metode de evaluare se recomandă utilizarea unor chestionare cum ar fi: Scala de Somnolenţă Epworth [11] (detalii în capitolul 4), chestionare despre sforăit sau somnolenţa diurnă bazate pe chestionarul Berlin [12], jurnalul de somn (în care se vor nota orele de culcare, orele de trezire în timpul nopţii, orele dormite pe noapte, câte ore şi de câte ori doarme persoana în timpul zilei şi cum se simte în timpul zilei). Dacă rezultatele acestor chestionare sunt sugestive pentru prezenţa unor tulburări de somn, investigaţiile pot fi completate cu polisomnografia (studiul somnului) sau teste ale latenţei somnului (acesta fiind un mod de a determina cât de somnoroasă este o persoană) (detalii în capitolul 4). Polisomnografia pune diagnosticul şi permite începerea tratamentului specific. Aderenţa/complianţa la programul de control ponderal În cadrul anamnezei „specifice” se va stabili: 1. Dacă doreşte 2. Dacă poate şi dacă are posibilităţi materiale pentru a urma un program de scădere ponderală. Comportamentul alimentar Investigarea comportamentului alimentar are ca obiectiv identificarea abaterilor referitoare la: • Frecvenţa şi orarul meselor/gustărilor • Tulburări de comportament alimentar manifeste: bulimie, 139


anorexie nervoasă • Tulburări subclinice de comportament alimentar Se vor utiliza chestionare şi instrumente psihometrice specifice, dintre care cele mai utilizate în practică sunt: o Interviul clinic standardizat semistructurat. Cel mai cunoscut astfel de interviu este „Eating Disorder Examination” (EDA) care oferă scoruri pentru patru tipuri de probleme: ingestie şi reţinere alimentară, imagine corporală şi stare ponderală. o Chestionarul autoadministrat care se bazează pe autoobservarea personală este o altă metodă de evaluare a tulburărilor alimentare. o Alte chestionare: „Eating Attitude Test” (EAT), „Eating Disorder Inventory” (EDI). „Three Factor Eating Inventory” sau „Eating Questionnaire” (TFEQ) care este un chestionar ce se referă la restricţia conştientă a ingestiei, la dezinhibiţia controlului alimentar şi percepţia senzaţiei de foame. Scorurile la acest chestionar sunt corelate cu apariţia tulburărilor de comportament alimentar. Detalii asupra evaluării comportamentului alimentar sunt prezentate în capitolul 11- Comportamentul alimentar. 19.3.3. Explorări metabolice şi hormonale Obiectivele vizează identificarea cu precădere a disglicemiei, dislipidemiei, hiperuricemiei, nefropatiilor, endocrinopatiilor, evaluarea funcţiei hepatice. Detalii asupra metodelor şi semnificaţiei valorilor sunt prezentate în tabelul 19.6. Tabel 19.6. Explorări metabolice şi hormonale sugerate la persoanele cu obezitate (sinteză a datelor din referinţele [1, 3-8])

Explorări minime (obligatorii în toate cazurile) • • • • •

140

glicemia bazală profilul lipidic complet (colesterol total, HDL şi LDL-colesterol, trigliceride) acid uric evaluarea funcţiei tiroidiene (TSH) enzimele hepatice



Explorări recomandate în funcţie de elementele clinice explorarea corticosuprarenaliană în caz de suspiciune de sindrom Cushing şi diagnostic diferenţial cu sindromul pseudoCushing: cortizolul liber urinar (poate fi crescut în ambele situaţii), testul de supresie a cortizolului cu dexametazonă, cortizolemia nocturnă şi testul dexametazonă-CRH (la aceste trei teste nivelele cortizolemiei sunt mai reduse la pacienţii cu sindrom pseudo-Cushing)). • explorarea hipofizei în caz de tumori cerebrale • explorarea axului gonadotropic în caz de suspiciune de ovare polichistice Detalii în subcapitolul 17.3- Obezitatea hipotalamică şi endocrină •

19.3.4. Analiza compoziţiei corporale Obiectivele analizei compoziţiei corporale vizează: • Masa grasă: cantitativ, procentual şi topografic • Masa musculară • Eventuala retenţie hidrică Metodele recomandate şi mai uşor de utilizat în practică sunt: analiza prin bioimpedanţă electrică (ABE) şi DEXA (dual energy X-ray absortiometry). Detalii asupra acestor metode sunt prezentate în capitolul 3Metode de investigaţie în nutriţie şi bolile metabolice, Prin metodele de analiză a compoziţiei corporale se pot identifica cu mai multă acurateţe unele forme clinice de obezitate (care au fost descrise în detaliu în capitolul 17- Tablou clinic şi paraclinic, forme clinice): • Obezitatea abdominală- caracterizată prin creşterea cantităţii de ţesut adipos total în termeni absoluţi (kg) şi procentual (>20% din masa corpului), circumferinţă abdominală crescută şi arie crescută de ţesut adipos visceral (>100 cm²) • Obezitatea gluteofemurală- caracterizată prin creşterea cantităţii de ţesut adipos total în termeni absoluţi (kg) şi procentual (>20% din masa corpului) dar cu circumferinţă abdominală sub limitele de obezitate abdominală şi arie de ţesut adipos visceral normală(≤100 cm²) • Obezitatea normoponderală- cu indice de masă corporală normal (<25 kg/m²) dar cu procent crescut de ţesut adipos (>20% din masa corpului), circumferinţă abdominală crescută şi arie crescută de ţesut adipos visceral (>100 cm²)

141


În figura 19.3. sunt prezentate trei buletine de analiză cu aparatul InBody ce ilustrează cele trei forme clinice de suprapondere/obezitate. Figura 19.3 Forme clinice de obezitate identificate prin bioimpedanţă electrică (InBody 720) [din arhiva Centrului Medical Unirea Cluj]; A- Obezitate abdominală; B- Suprapondere cu distribuţie gluteo-femurală; C- Obezitate normoponderală

A- Obezitate abdominală

142


B- Suprapondere cu distribuţie gluteo-femurală

143


C- Obezitate normoponderală

144


Cadrul 19.3. Analiza compoziţiei corporale nu este esenţială pentru managementul clinic dar are un cert rol în diagnosticarea şi evaluarea obezităţii normoponderale şi a obezităţilor genetice, endocrine sau hipotalamice care sunt în unele situaţii caracterizate prin scăderea dramatică a masei musculare. O altă indicaţie este monitorizarea după chirurgia bariatrică. 19.3.5. Particularităţile psihosociale şi ambientale Obiectivele analizei particularităţilor psihosociale sunt reprezentate de evidenţierea: • Depresiei şi/sau a anxietăţii • Scăderea stimei de sine (self-esteem) • Stigmatizării şi discriminării socio-profesionale • Stresului psihosocial cronic Evident, realizarea acestor obiective necesită prezenţa psihologului şi eventual a psihiatrului. Pentru screeningul lor se vor folosi chestionare sau instrumente psihometrice specifice. Analiza ambientului este foarte dificil de realizat în practică. Ea vizează identificarea: 1) stresorilor psihosociali, 2) ambientului obezogen, 3) ambientului poluat (tabel 19.7.). Tabel 19.7. Identificarea factorilor psihosociali şi ambientali în diagnosticul obezităţii (sinteză a referinţelor [1, 3-8])

Element investigat

Metodă

Factori psihosociali o o o o o

Depresie Anxietate Percepţia stresului psihologic Evenimente de viaţă semnificative Stigmatizare şi discriminare socioprofesionale o Status socio-economic

o o o o o

Chestionare Chestionare Chestionare Interviu Interviu

o Interviu, raportare la standardul societăţii (pragul de sărăcie)

145



Ambient obezogen o Disponibilitatea în abundenţă a alimentelor palatabile şi cu densitate energetică mare la preţuri mici o Infrastructura de transport, de la locul de muncă şi de petrecere a timpului liber care scad gradul de activitate fizică

o Greu de cuantificat, se bazează mai ales pe percepţie o Anumite aspecte pot fi identificate prin interviu (anamneză) sau analize de preţuri (a alimentelor, a utilizării de mijloace de transport)

Ambient poluat o Fumatul pasiv o Toxine (compuşi organo-clorinici) o Virusuri

o Permisivitatea fumatului în locuri publice (inclusiv aspecte legale) o Implicarea lor în patogeneza obezităţii este încă în curs de cercetare; pot fi identificaţi prin metode specifice de analiză a mediului

Detalii asupra unor metode de cuantificare sunt prezentate în capitolul 4- Stilul de viaţă şi bolile metabolice. Cadrul 19.4. Identificarea factorilor psihosociali şi a celor ambientali nu este esenţială pentru diagnostic, dar cunoaşterea lor are o considerabilă importanţă în stabilirea obiectivelor îngrijirii sub forma suportului psihologic, social etc. 19.3.6. Diagnosticul complicaţiilor şi a comorbidităţilor Cadrul 19.5. Diagnosticul va fi completat cu complicaţiile şi comorbidităţile, aşa cum au fost descrise în capitolul 18. Pentru aceasta se vor folosi metode de investigaţie cunoscute. Prioritatea va fi decisă de judecata clinică, pe cât posibil bazată pe evidenţe. 19.4. EVALUAREA RISCULUI Evaluarea/stratificarea riscurilor obezităţii/supraponderii este foarte importantă dar şi complexă, având în vedere atât multitudinea riscurilor cât şi a factorilor determinanţi. Principalele obiective sunt reprezentate de: • Riscul cardiovascular • Riscul diabetogen 146


• Riscul de cancer • Riscul global • Riscul de mortalitate. Metodele de evaluare nu se bazează întotdeauna pe cuantificare deoarece nu există ecuaţii, diagrame sau motor de calcul în acest sens. Riscul cardiovascular va fi cuantificat prin: • Scorul Framingham [13] • Diagramele SCORE [14] • UKPDS [15] • Diagrama „Lancet” [16]. Riscul diabetogen poate fi evaluat prin diagrama „FINDRISK” [17] în care sunt incluse IMC şi circumferinţa abdominală (detalii în capitolul 55 şi capitolul 115). Riscul de cancer nu dispune încă de formule de cuantificare dar aşa cum este prezentat în capitolele 49 şi 51, obezitatea este considerată ca un factor asociat frecvent cu majoritatea formelor de cancer, motiv pentru care o includem în riscul oncogen (figura 49.1). Riscul de mortalitate este evaluat prin diagramele SCORE pentru mortalitatea cardiovasculară şi prin datele prezentate în capitolul 49 pentru cancer. Alte aspecte ale evaluării riscului Se referă la ajustarea IMC în funcţie de circumferinţa abdominală şi de prezenţa unor parametrii clinico-metabolici prezentaţi în tabelele 19.8.A şi 19.8.B. Acestea au fost sugerate de Bray în anii ‛90 păstrându-şi importanţa şi azi. Tabel 19.8.A. Prima ajustare a IMC în funcţie de circumferinţa abdominală [5]

Talia (cm) Bărbaţi Femei

0 < 94 < 80

Scorul +2 94 - 101 80 - 87

+4 ≥ 102 ≥ 88

147


Tabel 19.8.B. A doua ajustare a IMC în funcţie de parametrii clinico-biologici [5]

Factori de risc asociaţi Câştig ponderal (kg) după 18-20 de ani Colesterol total/HDL col TA (mmHg) Glicemie Apnee în somn Probleme osteoarticulare

0 <5

Scorul +1 5-15

+3 > 15

<5

5-8

>8

< 140/90 < 110

140/90 – 160/95 110 - 125

> 160/95 > 125 prezentă

prezente

prezente

IMC corectat final = IMC corectat iniţial + a doua corecţie a IMC În cazul IMC-ului iniţial cuprins între 25.0 – 29.9 kg/m2 se aplică ambele corecţii. Dacă IMC-ul iniţial este ≥ 30 kg/m2 se aplică doar corecţia a doua, prin parametrii clinico-biologici. 19.5. SINTEZA DIAGNOSTICULUI ŞI A EVALUĂRII: STABILIREA OBIECTIVELOR ÎNGRIJIRII Sinteza diagnosticului şi a evaluărilor este necesară în vederea stabilirii obiectivelor îngrijirii. În acest sens elementele prioritare sunt: • Diagnosticul supraponderii şi a gradelor obezităţii pe baza IMC (ajustat) şi a circumferinţei abdominale. • Identificarea tulburărilor de comportament alimentar. • Diagnosticul complicaţiilor şi a comorbidităţilor. • Diagnosticul formelor clinice (cadrul 17.1). • Stratificarea riscului. Extrem de utilă este identificarea factorilor de risc obezogeni: stilul de viaţă pro-risc, factorii psihologici/psihiatrici, precum şi a celor ambientali. Pentru rafinarea diagnosticului şi o monitorizare atentă a curbei ponderale, analiza compoziţiei corporale este de neînlocuit. Acestea ar fi elementele diagnosticului ideal care în practică sunt greu de realizat. 148


Cadrul 19.6. În viaţa reală datele minime pentru diagnostic sunt [1]: • IMC, circumferinţa abdominală • Glicemia bazală • Profilul lipidic: colesterol total, colesterol LDL, colesterol HDL, trigliceride • Uricemia • TSH • Enzimele hepatice • Dacă sunt elemente clinice se vor face investigaţii pentru bolile cardiovasculare, sindrom Cushing sau sindroame hipotalamice. Cadrul 19.7. Obiectivele îngrijirii persoanelor cu obezitate sunt:  Controlul ponderal prin: • Scădere în greutate şi apoi • Menţinerea noii greutăţi • Prevenirea recidivelor pe termen lung  Controlul comportamentului alimentar  Controlul factorilor de risc obezogeni  Optimizarea factorilor psihologici şi ambientali  Managementul clinic al complicaţiilor şi comorbidităţilor  Reducerea riscurilor obezităţii Obiectivele scăderii ponderale se stabilesc în funcţie de IMC şi circumferinţa abdominală, complicaţii şi comorbidităţi. Tabel 19.9. Obiectivele scăderii ponderale (sinteză din referinţa [1])

IMC (kg/m2)

Circumferinţa abdominală (cm) Bărbaţi < 94 Femei < 80

Bărbaţi > 94 Femei > 80

Complicaţii Comorbidităţi Factori de risc

25.0 – 29.9

- 5%

- 5%

- 5%

30.0 – 34.9

- 5 – 10%

- 10%

- 10%

35.0 – 39.9

- 15%

- 20%

≥ - 20%

≥ 40

≥ - 20%

149


Cadrul 19.7. Obiectivele trebuie să fie:  Individualizate  Realiste  „Negociate” în funcţie de ce poate/ ce vrea/ ce posibilităţi sunt  Pe diferite termene • Scurte: până la proximul control – 1 lună • Medii: sfârşitul perioadei de scădere ponderală – 4-6 luni • Lungi: sfârşitul perioadei de menţinere – 8-12 luni  Flexibile, adaptate circumstanţelor clinice, sociale, familiale, profesionale Cadrul 19.8. Criteriile menţionate sunt foarte importante în stabilirea obiectivelor dar JUDECATA CLINICĂ bazată pe evidenţe este suverană în individualizarea lor. Referinţe: 1. Tsigos C, Hainer V, Basdevant A, et al, for the Obesity Management Task Force of 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8.

the European Association for the Study of Obesity. Management of Obesity in Adults: European Clinical Practice Guidelines. Obesity Facts 2008;1:106-16. World Health Organization. Obesity-preventing and managing the global epidemic. Report of a WHO Consultation. Geneva 2000. Scottish Intercollegiate Guidelines Network. Management of obesity. A national clinical guideline. 2010;Available at: http://www.sign.ac.uk/pdf/sign115.pdf. Bray GA. Evaluation of the overweight or obese patient. In: Bray GA, Bouchard C, editors. Handbook of obesity. 3rd ed. New York: Informa Healthcare; 2008. p. 1-19. Bray GA. Contemporary diagnosis and management of obesity. Newtown, Penn: Health Care Co; 1998. Bray GA. The Metabolic Syndrome and Obesity. New York: Humana Press; 2007. Hâncu N (coordonator). Recomandări pentru Managementul Obezităţii şi Supraponderii la Adulţi. Jurnalul Român de Diabet, Nutriţie, Boli Metabolice 2001;II(supl. I). Paulweber B, Valensi P, Lindström J, et al. A European evidence-based guideline for the

150


prevention of type 2 diabetes. Horm Metab Res 2010;42:S3-36. 9. Nita C, N Hancu. Riscul cardiovascular în diabetul zaharat. Cluj Napoca: Ed. Echinox; 2008. 10. Sargeant LA, Khaw KT, Bingham S, et al. Cigarette smoking and glycaemia: the EPIC-Norfolk Study. European Prospective Investigation into Cancer. Int J Epidemiol 2001;30:547-54. 11. Johns MW. A new method for measuring daytime sleepiness: the Epworth sleepiness scale. Sleep 1991;14:540-5. 12. West SD, Nicoll DJ, Stradling JR. Prevalence of obstructive sleep apnoea in men with type 2 diabetes. Thorax 2006;61:945- 50. 13. Expert Panel on Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP). Detection, evaluation and treatment of high blood cholesterol in adults (Adult Treatment Panel III). NIH Publication No 01-3670, 2001. 14. Conroy RM, Pyörälä K, Fitzgerald AP, et al, on behalf of the SCORE project group. Estimation of ten-year risk of fatal cardiovascular disease in Europe: the SCORE project. EHJ 2003;24:987-1003. 15. Stevens RJ, Kothari V, Adler AI, et al, on behalf of the United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. The UKPDS risk engine: a model for the risk of coronary heart disease in Type II diabetes (UKPDS 56). Clinical Science 2001;101:671–679. 16. Gaziano AT, Young CR, Fitzmaurice G, et al. Laboratory-based versus non-laboratorybased method for assessment of cardiovascular disease risk: the NHANES I Follow-up Study cohort. Lancet 2008;371:923-31. 17. Lindstrom J , Tuomilehto J. The diabetes risk score: a practical tool to predict type 2 diabetes risk. Diabetes Care 2003;26:725 – 31.

151

Strategia abordării în practică: triada îngrijirii

20. STRATEGIA ABORDĂRII ÎN PRACTICĂ: TRIADA ÎNGRIJIRII Nicolae Hâncu

 În practică abordarea persoanelor cu obezitate se face conform „triadei îngrijirii”: • Screening-ul, diagnosticul, evaluarea şi stabilirea obiectivelor îngrijirii • Managementul clinic al obezităţii/supraponderii, complicaţiilor şi comorbidităţilor • Optimizarea psihologică şi ambientală  Strategia generală este formată din cicluri „scădere - menţinere” până la obţinerea celei mai convenabile greutăţi: • Cât mai apropiată de normal • Cu cel mai redus risc • Cu cea mai bună calitate a vieţii  Normalizarea greutăţii este excepţională dar beneficii semnificative apar şi la scăderi ponderale moderate.

Cuprins 20.1. Introducere 20.2. Managementul clinic 20.3. Optimizarea psihologică şi ambientală

152


20.1. INTRODUCERE

În practică, abordarea persoanelor cu obezitate/suprapondere se face conform „triadei îngrijirii” [1] (figura 20.1.). Figura 20.1. „Triada îngrijirii” persoanelor cu obezitate/suprapondere (după [1])

Screening, diagnostic Evaluare Stratificarea riscului Obiectivele îngrijirii

Management clinic Metodele TEME • Control ponderal • Complicaţii • Comorbidităţi • Factori de risc

Optimizarea psihologică şi ambientală

Prima componentă a triadei este prezentată în capitolul 19: screeningul, diagnosticul, evaluarea şi stratificarea riscului. Stabilirea obiectivelor este corolarul primei componente. Realizarea obiectivelor se face prin management clinic (componenta a doua a triadei) şi optimizarea psihologică şi ambientală (a treia componentă a triadei). 20.2. MANAGEMENTUL CLINIC Managementul clinic al persoanelor cu obezitate/suprapondere vizează realizarea obiectivelor prezentate în tabelul 19.5. prin metodele TEME [2] (tabelul 20.1.).

153


Tabelul 20.1. Metodele TEME în managementul clinic al persoanelor cu obezitate/suprapondere

Ø Terapia prin: •

Optimizarea stilului de viaţă – Dietele hipocalorice – Activitatea fizică – Controlul somnului – Abandonarea fumatului şi a consumului de alcool • Farmacoterapia – Orlistatul este unicul medicament recomandat în terapia obezităţii sub forma preparatelor de 120 mg (Xenical) sau de 60 mg (Alli) • Chirurgia bariatrică Ø Educaţia terapeutică şi terapia comportamentală • Individuală • În grup • În „cluburi anti-obezitate” Ø Monitorizarea curentă Ø Evaluarea • Scăderii / menţinerii greutăţii • Reducerii riscului obezităţii

Cadrul 20.1 Managementul clinic al persoanelor cu obezitate/suprapondere vizează nu doar controlul ponderal, ci toate complicaţiile şi comorbidităţile, concomitent cu controlul factorilor de risc obezogeni. În felul acesta se realizează cel mai important obiectiv: SCĂDEREA RISCURILOR OBEZITĂŢII.

Controlul ponderal înseamnă:

• Scăderea ponderală • Menţinerea noii greutăţi • Prevenirea recidivelor pe termen lung

Strategia controlului ponderal constă în cicluri „scădere - menţinere” [3], adică: • Scădere ponderală de 5-20% în 4-6 luni (tabel 19.5), urmată de • Menţinerea noii greutăţi o perioadă aproximativ egală. Fiecare ciclu are o durată de 8-12 luni după care se poate repeta până la obţinerea greutăţii convenabile, adică: • Cea mai apropiată de normal 154


• Care are cel mai redus risc şi • Cea care oferă cea mai bună calitate a vieţii. Durata „scăderii”, a „menţinerii”, precum şi replicarea ciclurilor este strict individualizată, opţiunea individuală fiind importantă. Atingerea greutăţii normale este foarte rară dar o scădere moderată (5-20%), se însoţeşte de ameliorarea calităţii vieţii, a factorilor de risc asociaţi (hipertensiunea arterială, dislipidemiile, diabetul zaharat), simptomelor, complicaţiilor şi comorbidităţilor. Selectarea metodelor terapeutice se face în funcţie de IMC, circumferinţa abdominală, complicaţii/comorbidităţi, riscul cardiovascular conform datelor din tabelul 20.2. Tabelul 20.2. Selectarea metodelor terapeutice în managementul clinic al persoanelor cu obezitate/ suprapondere (modificat după [4])

IMC (kg/m2)

Circumferinţa abdominală (cm) Bărbaţi < 94 Femei < 80

Bărbaţi > 94 Femei > 80

Complicaţii Comorbidităţi Factori de risc

25.0 – 29.9

OSV

OSV

OSV±Orlistat/Alli

30.0 – 34.9

OSV

OSV±Orlistat/ Alli

OSV±Orlistat/Alli

35.0 – 39.9

OSV±Orlistat/ Alli

OSV±Orlistat/ Alli

OSV±Orlistat/Alli

≥ 40

OSV ± Orlistat/Alli ± chirurgie bariatrică

OSV – optimizarea stilului de viaţă

Cadrul 20.2 Standardizarea metodelor din tabelul 20.2 este foarte importantă dar judecata clinică este suverană în individualizarea aplicării lor. Aplicarea metodelor TEME trebuie să fie flexibilă, în permanentă adaptare la: • Feedback-urile rezultate din monitorizare şi evaluare • Modificările survenite în condiţia de sănătate a persoanei (efecte secundare, scăderea calităţii vieţii, apariţia tulburărilor de comportament alimentar, a depresiei etc) sau ale ambientului (în 155


special noi stresori, lipsa suportului familial, social etc). Cadrul 20.3. Menţiune specială • În urma reglementărilor EMEA din anul 2010, singurul medicament recomandat în tratamentul obezităţii este Orlistatul sub forma preparatelor de 120 mg (Xenical) sau de 60 mg (Alli). • Preparatele nutritive ar putea fi recomandate numai dacă există dovezi certe de siguranţă referitoare la conţinutul lor. • Abordarea pe care a declanşat-o FDA în anul 2009 este semnificativă: ea semnalează existenţa produselor naturiste care conţin substanţe interzise dar nesemnalate pe prospect. 20.3. OPTIMIZAREA PSIHOLOGICĂ ŞI AMBIENTALĂ De regulă prin scăderea ponderală chiar şi moderată, se optimizează tonusul psihic. Alteori, este necesar controlul factorilor psihologici şi ambientali din care cel mai frecvent este stresul psihosocial. Consecinţa va fi facilitarea scăderii şi menţinerii ponderale. Cadrul 20.4. Deşi foarte importantă, a treia componentă a triadei îngrijirii este adesea neglijată sau ineficient aplicată. Cauzele sunt: • Necunoaşterea şi • Neidentificarea lor • Dificultatea supotului psihologic individual sau familial • Lipsa psihologului din echipă • Lipsa posibilităţilor Referinţe: 1. Hâncu N, Niţă C. Particularităţile îngrijirii diabetului zaharat. In: Hâncu N, Roman G, Vereşiu IA, editors. Farmacoterapia diabetului zaharat. Cluj-Napoca: Editura Echinox; 2008. p. 5-27.

156


2. Hâncu N. Particularităţile managementului clinic în diabetul zaharat. In: Hâncu N, editor. Farmacoterapia diabetului zaharat. Cluj-Napoca: Editura Echinox; 2002. 3. Roman G, Hâncu N, Niţă C. Farmacoterapia controlului ponderal şi a comportamentului alimentar. In: Hâncu N, Roman G, Vereşiu IA, editors. Farmacoterapia diabetului zaharat. a II-a ed. Cluj Napoca: Ed Echinox; 2008. p. 365-75. 4. Tsigos C, Hainer V, Basdevant A, et al, for the Obesity Management Task Force of the European Association for the Study of Obesity. Management of Obesity in Adults: European Clinical Practice Guidelines. Obesity Facts 2008;1:106-16.

157

Managementul clinical controlului ponderal

21. MANAGEMENTUL CLINIC AL CONTROLULUI PONDERAL Gabriela Roman, Nicolae Hâncu Managementul clinic al obezităţii presupune o abordare continuă, susţinută de o echipă medicală specializată. Obiectivul major este reducerea riscului global şi ameliorarea stării de sănătate, prin: • reducere ponderală, • menţinerea pe termen lung a noii greutăţi, • prevenirea recîştigului ponderal, • controlul factorilor de risc, • controlul co-morbidităţii. Managementul controlului ponderal se bazează pe metodele „TEME”: • Terapie: - optimizarea stilului de viaţă, - terapie comportamentală şi controlul factorilor ambientali, - medicaţie specifică, - chirurgie bariatrică; • Educaţie terapeutică; • Monitorizare; • Evaluare. Principiul de bază al managementului controlului ponderal este individualizarea intervenţiei. Strategia generală a managementului clinic al obezităţii se bazează pe succesiunea de cicluri „scădere ponderală – menţinere”. Scăderea ponderală, cu 5-10%, se obţine în 3-6 luni şi este urmată de perioada de menţinere de 6-9-12 luni, după care se poate repeta ciclul până la atingerea greutăţii optime dorite. Din punct de vedere al optimizării stilului de viaţă, eficienţa pe termen lung a controlului ponderal se bazează pe deficitul energetic global (realizat în principal pe seama lipidelor saturate) asociat activităţii fizice constante şi reglării comportamentului alimentar. Medicaţia specifică, reprezentată în prezent doar de orlistat, se indică în cazul supragreutăţii şi obezităţii cu co-morbiditate prezentă. Chirurgia bariatrică este indicată în cazurile de obezitate severă şi risc crescut. Abordarea în practică a persoanelor cu obezitate presupune existenţa unei reţele de asistenţă medicală, informată şi bine organizată, care să asigure o intervenţie multifactorială şi continuă.

158


Cuprins 21.1. Reducerea ponderală 21.2. Menţinerea ponderală/prevenirea recâştigului ponderal 21.3. Metode alternative în managementul clinic al obezităţii 21.4. Stratificarea responsabilităţilor în managementul clinic al obezităţii Managementul clinic al obezităţii este unul din cele mai complexe din practica medicală. Complexitatea rezultă din particularităţile clinicoevolutive ale obezităţii: • caracterul cronic al bolii ce implică o intervenţie de durată, cu monitorizare continuă şi evaluări periodice, • etiopatogenia complexă, ce include multiplii şi diverşi factori genetici şi factori de risc din mediu, necesitând o abordare multifactorială, • diversitatea manifestărilor clinice şi a co-morbidităţii, ceea ce presupune o adaptare permanentă a intervenţiei, • necesitatea implicării persoanei în cauză, ceea ce presupune o bună colaborare în vederea menţinerii motivaţiei şi aderenţei. Dată fiind această complexitate, managementul clinic în obezitate trebuie să fie condus de o echipă medicală coordonată de specialistul în nutriţie. (detalii capitolul 20). Obiectivul major al managementului clinic al obezităţii este reducerea riscului global şi ameliorarea stării de sănătate. Pentru realizarea acestui deziderat, obiectivele terapeutice specifice sunt [1, 2] (detalii capitolul 19 şi 20): • reducerea ponderală • menţinerea pe termen lung a noii greutăţi • prevenirea recâştigului ponderal • controlul factorilor de risc - optimizarea comportamentului alimentar - optimizarea factorilor psihologici şi ambientali • controlul co-morbidităţilor: - managementul dislipidemiei, - optimizarea controlului glicemic la persoanele cu diabet zaharat tip 2, - controlul tensiunii arteriale la cei hipertensivi, 159


- managementul afecţiunilor pulmonare precum sindromul de apnee în somn (SAS), - controlul durerii şi necesităţii de mobilizare în osteoartrite, - managementul afecţiunilor psiho-emoţionale, inclusiv afecţiunile afective, de comportament alimentar, scăderea stimei de sine.

Obiectivele scăderii ponderale trebuie să fie: (1) realiste, (2) individualizate şi (3) stabilite de comun acord cu persoana, pe termen scurt, mediu şi lung. Strategia generală a managementului clinic al obezităţii se bazează pe succesiunea de cicluri „scădere ponderală – menţinere”. Scăderea ponderală este prima etapă a managementului clinic, obiectivele şi metodele se stabilesc de comun acord cu persoana în cauză şi vizează o reducere ponderală de 5-10% într-o perioadă de 3-6 luni. Este urmată de perioada de menţinere a noii greutăţi, ce durează 6-9-12 luni, în funcţie de obiectivele stabilite şi de posibilităţile persoanei. Acesta este un ciclu „scădere ponderală-menţinere”, care poate fi repetat de mai multe ori, până se ajunge la greutatea considerată optimă pentru persoana în cauză, respectiv greutatea ce poate fi menţinută pe o perioadă lungă de timp. (Figura 21.1) (detalii capitolul 20) Managementul controlului ponderal se bazează pe metodele „TEME”, reprezentate de:[3] 1.Terapia propriu-zisă: -a) optimizarea stilului de viaţă - dietă hipocalorică - activitate fizică - evitarea consumului de alcool - starea de nefumător - asigurarea duratei optime de somn - b) terapie comportamentală şi controlul factorilor ambientali - c) medicaţie specifică - d) chirurgie bariatrică 2. Educaţie terapeutică specifică 3. Monitorizare periodică 4. Evaluare globală 160


Eficienţa managementului clinic şi aderenţa pe termen lung sunt puternic influenţate de motivaţia persoanei în cauză, de dorinţa şi posibilităţile pe care aceasta le are. Astfel, evaluarea iniţială a gradului de pregătire a persoanei, pentru intervenţia terapeutică, este esenţială. 21.1. REDUCEREA PONDERALĂ Reducerea ponderală se însoţeşte de beneficii clar dovedite. Ideal ar fi ca managementul obezităţii să realizeze obţinerea unei greutăţi corespunzătoare IMC-ului normoponderal. În practică însă, revenirea la o greutate normală este mai greu de obţinut şi mai ales de menţinut, cu atât mai mult cu cât se porneşte de la valori mari ale greutăţii. Numeroase studii arată însă că beneficii importante se obţin şi în cazul reducerilor ponderale de 5-10 %, reduceri ce pot fi relativ uşor obţinute şi menţinute, fără intervenţia chirurgicală. (Tabelul 21.1) (detalii capitolul 23) Tabelul 21.1. Beneficiile reducerii ponderale cu 5-10% [4-10]

Patologie

Reducerea riscului

Diabetul zaharat tip 2

- reduce riscul de diabet zaharat tip 2 cu 50% - creşte speranţa de viaţă - scade mortalitatea cu 44% - ameliorează semnificativ controlul glicemic

HTA

reducerea TAS si TAD cu 10 - 20 mmHg

Cardiovasculară

- reducerea simptomatologiei de angină pectorală - creşterea toleranţei la exerciţiu fizic cu 33% - reducerea mortalităţii prin cardiopatie ischemică cu 25% reducerea masei ventriculului stâng, - reducerea grosimii intima-media - ameliorarea funcţiei ventriculare stângi, sistolice şi diastolice

Cancerele

reducerea mortalităţii cu > 40%

Afecţiunile osteoarticulare

ameliorarea leziunilor şi a simptomatologiei dureroase

Ţesut adipos visceral

- redus cu până la 30%, ceea ce se asociază cu ameliorarea factorilor de risc cardiovascular (reducerea inflamaţiei, stării protrombotice, disfuncţiei endoteliale, insulinorezistenţei, profilului lipidic pro-aterogen),

161



- creşterea adiponectinei (la reduceri ponderale de ≥ 10%) - reducerea leptinei Ficatul gras nonalcoolic

- ameliorarea biochimică şi histologică

21.1.1.Dieta hipocalorică Dietoterapia presupune în principal reducerea conţinutului caloric, alături de modificări ale tipului şi frecvenţei alimentelor sau băuturilor consumate. Acestea vor fi alese în funcţie de obiectivele terapeutice, de posibilităţile şi aderenţa individului, de patologia asociată. Există în prezent foarte multe discuţii referitoare la strategia optimă a dietoterapiei pentru reducerea ponderală. Încă foarte controversat este posibilul rol specific pe care diferiţii macronutrienţi sau ingrediente bioactive le au asupra apetitului, saţietăţii, termogenezei, disponibilităţii energetice şi aderenţei. Cert este însă că: • Reducerea aportului caloric global este obligatorie, • Controlul porţiilor şi selectarea produselor cu conţinut caloric redus sunt recomandate, • Alimentele, băuturile cu densitate calorică mare (bogate în glucide, lipide) şi alcoolul trebuie evitate, • Micul dejun este obligatoriu, • Mesele trebuie să fie frecvente, mici, fracţionate (5-6/zi). Aportul caloric Stabilirea restricţiei calorice se face individualizat, ţinîndu-se cont de obiceiurile nutriţionale, activitatea fizică, comorbidităţile şi tentativele anterioare de dietă. Prescrierea unei diete restricţionate energetic necesită intervenţia unui nutriţionist. În funcţie de obiectivele propuse şi de acceptul şi aderenţa persoanei, reducerea aportului caloric se realizează prin: (Tabelul 21.2.)

162


Tabelul 21.2. Tipuri de diete hipocalorice [2, 11-14]

Aport caloric

Eficienţă în reducerea ponderală

Indicaţii

Deficit de 500 (600) kcal/zi (faţă de necesarul energetic, sau faţă de aportul caloric anterior)

- 0,5 - 1 kg/ săpt. - 5 - 10 kg în 3 luni - aproximativ 5-10% din greutatea iniţială

- Supragreutate - Risc moderat şi distribuţie abdominalã a ţesutului adipos

Deficit de 1000 kcal/zi (faţă de necesarul energetic, sau faţă de aportul caloric anterior)

- 1 - 2 kg/ săpt. - aproximativ 20% din greutatea iniţială

- Obezitate - Risc crescut şi foarte crescut

Dieta hipocalorică standard, echilibrată, de 1200 - 1300 kcal/zi

- în funcţie de aportul caloric anterior

- Aderenţă redusă, Nivel educaţional scăzut, - Posibilităţi reduse de selectare a alimentelor

Reducerea cu 50% din aportul caloric anterior

- în funcţie de aportul caloric anterior

Nivel educaţional scăzut, - Posibilităţi reduse de selectare a alimentelor sărace caloric

• Diete foarte hipocalorice, < 800 kcal/zi • Dietele lichide foarte hipocalorice cu substituire de preparate special formulate şi echilibrate nutriţional

- scădere ponderală marcată şi rapidă, inclusiv din masa slabă, - frecvent însoţită de efecte secundare, - poate induce modificări de comportament alimentar - se aplică doar în situaţii speciale, pe o durată scurtă de timp (maxim 1 - 2 luni) şi sub control specializat, - nu este menţinută în timp (peste un an)

- pre-operator

Aportul nutritiv şi compoziţia dietei [15-20] • Aportul lipidic trebuie controlat. De cele mai multe ori trebuie să fie redus global, pentru a realiza deficit energetic şi modificat calitativ. Reducerea aportului lipidic este conceptul pe care se bazează dietele „low-fat”: pe lângă bogăţia calorică, alimentele cu conţinut crescut de lipide au şi un 163


grad crescut de palatabilitate, ceea ce poate duce la supraconsum; în plus s-a demonstrat că ingestia alimentelor cu grăsimi se însoţeşte de creşterea consumului lipidic la masa următoare. Din punct de vedere calitativ, este recomandat aportul de lipide mono- şi poli-nesaturate, omega-3 şi omega-6 în proporţie optimă, provenite din plante, seminţe, uleiuri vegetale, peşte, cu reducerea lipidelor saturate provenite din alimentele de origine animală şi din alimentele intens procesate, care conţin şi acizi graşi „trans”, profund aterogeni. • Aportul proteic recomandat este în medie de 0,8 g/kg corp. Proteinele au efect de promovare a saţietăţii, ceea ce, alături de efectul energetic mai mic, constituie conceptul de bază al dietelor „high-protein”, bazate pe aport hiperproteic. Selecţia alimentelor pentru acest tip de dietă trebuie să fie făcută extrem de atent, pentru că riscul de a se asocia cu un aport concomitent crescut de lipide saturate sau colesterol este foarte mare. Alt dezavantaj al acestor diete bazate pe proteine ar fi lipsa aportului suficient de fibre alimentare, vitamine şi minerale. Aportul deficitar de potasiu şi magneziu poate să aibă efecte negative asupra tensiunii arteriale. Deşi nu există dovezi clare ale efectului pe care aportul hiperproteic îl are asupra rinichiului, acesta nu este recomandat la persoane cu risc crescut pentru afecţiuni renale. • Aportul de hidraţi de carbon asigură sursa imediată de energie. Efectul asupra greutăţii depinde de cantitatea de carbohidraţi şi de tipul acestora. Formele complexe şi fibrele alimentare, provenite din cereale integrale, fructe, vegetale, au efect de saţietate, motiv pentru care se recomandă în majoritatea dietelor, fie standard, fie de tip „high-carb”. Alimentele cu index glicemic mare sunt de evitat. (detalii subcapitolul 9.2.5.). Senzaţia de foame este un factor important de reglare a aportului caloric, motiv pentru care efectul macronutrienţilor a fost evaluat şi din acest aspect. Deşi studiile nu sunt unitare, se pare că proteinele au efectul cel mai puternic pe saţietate, urmate de carbohidraţi şi apoi de lipide. Alimentele cu conţinut crescut de proteine, fibre alimentare şi apă au efectul cel mai mare de saţietate. Alimentele cu conţinut crescut de lipide au efect mai mic de saţietate, comparativ cu cele bogate în glucide. În dietele adresate scăderii ponderale consumul de alcool este descurajat, dat fiind aportul de calorii inutile, creşterea apetitului şi a riscului de dezinhibiţie şi pierdere a controlului asupra alimentaţiei. 164


Tipuri de dietă În încercarea „disperată” şi permanentă de a găsi modalitatea optimă de alimentaţie cu scop de reducere ponderală, au fost dezvoltate foarte multe tipuri de dietă, bazate pe diverse concepte mai mult sau mai puţin fondate ştiinţific, cu scop mai mult sau mai puţin comercial, toate având ca numitor comun promovarea unui macronutrient în detrimentul altuia, sau a unui compus nutritiv. Cele mai reprezentative tipuri de dietă, nu neapărat şi susţinute ştiinţific, sunt: • Dieta foarte hipolipidică, presupune un aport lipidic de sub 10% din raţia energetică. Exemple cunoscute ale acestui tip de abordare sunt dietele Ornish şi Pritikin, bazate în principal pe vegetale, legume şi legume boabe, fructe, ouă, cantităţi mici de lactate degresate iar în cazul ultimei diete se recomandă şi peşte şi carne slabă în cantităţi mici. Concomitent se descurajează consumul de glucide rafinate şi alimentele care le conţin (făină albă, orez, sirop de porumb). Sunt studii care au demonstrat că acest tip de dietă, asociat cu optimizarea stilului de viaţă, poate determina regresia aterosclerozei coronariene. Dezavantajele sunt că aderenţa pe termen lung este foarte mică, induce stare de oboseală, carenţe de vitamine (B12, liposolubile), minerale (Fe) şi aport redus de acizi graşi omega- 3. • Dieta hipolipidică, ce asigură un aport lipidic de 25-30 % din raţia calorică. De fapt aceasta este recomandarea pentru aportul nutritiv optim, dar raportat la aportul lipidic uzual (35-40% din raţia calorică), poate fi considerată hipocalorică şi hipolipidică. Este abordarea cea mai logică şi cea mai eficientă, stând la baza celor mai multe diete. • Dieta hiperproteică, respectiv un aport proteic de peste 25 % din raţia energetică, sau 1,6 g/kg/zi. Acest tip de dietă este foarte popular în rândul populaţiei, cele mai cunoscute fiind dietele Atkins şi Zone. Asociat aportului crescut de proteine, se recomandă şi un aport controlat de lipide şi mult redus de carbohidraţi. Se pare că există unele avantaje ale aportului hiperproteic în detrimentul celui lipidic şi glucidic şi anume: - o reducere ponderală mai mare decât celelalte tipuri de dietă (diferenţe în medie de 4 kg), - menţinere mai îndelungată a reducerii ponderale, - reducerea ţesutului adipos intra-abdominal, - o reducere mai mică a ţesutului muscular, 165


- dacă se produce recâştigul ponderal, se face mai ales pe seama ţesutului non-gras, - un grad mai mare de saţietate. Dieta hiperproteică are şi unele dezavantaje: - riscul de a nu asigura aportul minim de carbohidraţi de 150 g/zi, - risc de aport crescut de lipide, - starea de oboseală, deshidratare, - constipaţie / diaree, - crampe musculare, - aport scăzut de fructe şi consecutiv de vitamine, minerale, fibre, - osteoporoză, - afecţiuni digestive, - depresie, - tulburări de comportament alimentar (foame de dulciuri), - aderenţă redusă, - limitarea exerciţiului fizic. • Dieta hipoglucidică. Nu există o definire clară a nivelului de aport glucidic al acestor diete. Dietele Atkins, South Beach, sunt considerate foarte hipoglucidice, cu un aport admis de 20-100 g carbohidraţi / zi. Reducerea glucidelor se face pe seama glucidelor rafinate şi a alimentelor cu index glicemic crescut, cu păstrarea alimentelor cu index glicemic mic, glucide complexe şi fibre alimentare. În dietele bazate pe indexul glicemic, aportul caloric provenit din carbohidraţi este de 40%, din proteine şi lipide câte 30%, fiind recomandate produsele degresate. Deşi cuprinde toate grupele alimentare şi asigură aderenţă bună, dieta bazată pe indexul glicemic nu a dovedit eficienţă pe termen lung mai mare decât celelalte tipuri de dietă. Efectul pe riscul cardiovascular este însă favorabil. • Dietele comerciale, sunt diverse tipuri de dietă promovate ca fiind eficiente, uşor şi rapid de obţinut, prin modificări mai mult sau mai puţin radicale de compoziţie. Exemplele sunt multiple şi se extind pe o paletă largă, de la supa de varză şi până la dietele bazate pe grupe sanguine. Ce au în comun aceste diete: - oferă meniuri rigide, care nu ţin cont de preferinţele persoanei, - nu sunt bazate pe studii şi dovezi, nu au fundament ştiinţific, - nu sunt asociate cu programe structurate de optimizare a stilului de 166


viaţă şi a comportamentului alimentar, - promovează diverse produse sau suplimente alimentare, ceea ce poate creşte mult costurile, - dacă determină reducere ponderală, aceasta este datorată de fapt reducerii aportului caloric global şi nu modificărilor „calitative”, - fiind de cele mai multe ori unilaterale, nu asigură aportul tuturor grupelor alimentare, ceea ce creşte riscul deficitelor în micronutrienţi. Există deci foarte multe motive ca aceste diete să nu suscite interesul pe care din păcate încă îl au, nu doar datorită lipsei de eficienţă pe termen lung ci şi datorită riscului de a induce dezechilibre metabolice, nutritive şi tulburări de comportament alimentar, sau de a temporiza şi amâna o intervenţie specializată. Deşi nu se poate spune că există dieta ideală sau o dietă care să fie potrivită tuturor, eficienţa pe termen lung a scăderilor ponderale se bazează pe deficitul energetic global (realizat în principal pe seama lipidelor saturate) şi pe modificări susţinute ale comportamentului alimentar. La acestea, optimizarea stilului de viaţă şi menţinerea activităţii fizice sunt esenţiale. 21.1.2. Activitatea fizică Reprezintă principala modalitate de consum energetic, în plus este asociată cu certe beneficii asupra stării de sănătate. Din punct de vedere al controlului ponderal, exerciţiul fizic: [2, 21-23] - previne creşterea în greutate, - facilitează reducerea ţesutului adipos cu menţinerea sau creşterea masei musculare, - reduce obezitatea abdominală şi ţesutul adipos visceral, - reduce insulinorezistenţa, - poate atenua scăderea metabolismului bazal indusă de scăderea ponderală, - creşte tonusul psihic contribuind la ameliorarea calităţii vieţii, - îmbunătăţeşte complianţa la regimul alimentar şi are o influenţă pozitivă asupra menţinerii greutăţii pe termen lung, - îmbunătăţeşte starea de bine şi stima de sine, - reduce anxietatea şi depresia. Exerciţiul fizic nu poate susţine singur reducerea ponderală. În absenţa unei diete corespunzătoare, doar prin exerciţiu fizic reducerea ponderală este 167


mică, de 1-2 kg. Dar, asocierea exerciţiului fizic la dietă poate produce o scădere ponderală şi menţinerea acesteia cu 20 % mai mult decât se obţine doar prin dietă, diferenţa fiind în medie de 4-5 kg. [2, 24] Tipuri de exerciţiu fizic [2, 22, 23, 25-30] - exerciţiile fizice aerobice, dinamice, ce cuprind largi grupe musculare (jogging, gimnastică, tenis, înot), efectuate în mod constant (zilnic sau de 3-6 ori/săptămână) şi de intensitate moderată, determină o reducere a greutăţii şi masei adipoase, îmbunătăţesc condiţia fizică generală şi cardiovasculară; - pentru reducerea insulinorezistenţei şi în mod specific a ţesutului adipos, poate fi nevoie şi de perioade de efort fizic intens; - pentru a obţine scădere ponderală este nevoie de un consum energetic de 1800-2500 kcal/săpt, ceea ce corespunde cu efectuarea unei activităţi fizice de intensitate moderată, aerobică, de 60-90 minute zilnic sau aproximativ 250 - 300 min/săpt. Recomandările anterioare de 150 – 250 min/săpt. sunt în continuare valabile deşi eficienţa în reducerea ponderală nu este la fel de semnificativă; - exerciţiul fizic poate fi efectuat în mai multe reprize de minim 10 minute/zi. Dat fiind faptul că practicarea regulată a unui sport nu este aplicabilă la marea majoritate a persoanelor, se recomandă mersul pe jos, în ritm rapid, zilnic, 30 – 60 minute, cu efecte foarte bune şi aderenţă maximă. Prescrierea exerciţiului fizic se face concomitent cu cea a dietei, în urma negocierii cu pacientul, în funcţie de dorinţă şi posibilităţi. Trebuie descurajate activităţile comportamentale sedentare şi intensificate activităţile zilnice (de ex. plimbarea sau mersul cu bicicleta în locul maşinii, urcatul scărilor în locul folosirii ascensorului). Exerciţiul fizic trebuie introdus treptat în stilul de viaţă şi intensificat progresiv, iar activităţile trebuie alese astfel încât să poată fi susţinute pe termen lung şi relativ uşor. [1] 21.1.3. Terapia comportamentală [1, 31, 32] Terapia comportamentală, sau cognitiv-comportamentală (TCC), are ca obiective: - inducerea şi susţinerea motivaţiei şi aderenţei la programul 168


intervenţional, - găsirea de soluţii pentru optimizarea stilului de viaţă şi atenuarea influenţelor negative ale mediului, - formarea de deprinderi şi aptitudini pentru decizii optime, - implementarea stilului de viaţă sănătos. Elementele TCC trebuie sa facă parte din abordarea nutriţională de rutină sau trebuie incluse în cadrul unor programe structurate ce realizează baza intervenţiei de specialitate.[1] TCC poate fi realizată nu numai de psihologi acreditaţi, ci şi de către membrii echipei medicale implicate în managementul clinic al obezităţii, precum medici, dieteticieni, antrenaţi în acest sens. Există însă situaţii în care trebuie să se identifice cazurile în care elementele psihiatrice sau psihologice interferă semnificativ cu managementul de succes al obezităţii (ex. depresie, anxietate), caz în care suportul şi/sau tratamentul psihologic, ca parte integrantă a managementului, va necesita intervenţia unui specialist. Pot fi utile grupurile terapeutice şi grupurile de tratament al obezităţii. Intervenţiile cognitiv-comportamentale trebuie să fie individualizate. Abordarea cognitiv-comportamentală este reprezentată de tehnici ce vizează ajutarea pacientului în scopul modificării percepţiei sale, precum şi înţelegerea gândurilor şi ideilor referitoare la scăderea ponderală, obezitatea şi consecinţele ei. Se adresează de asemenea comportamentelor ce necesită schimbare pentru succesul scăderii ponderale şi menţinerii acesteia. [1, 2] Strategia de intervenţie cognitiv-comportamentală presupune următoarele tehnici: - automonitorizarea comportamentului alimentar; - controlul stimulilor; - evitarea situaţiilor asociate cu consum crescut; - rezolvarea situaţiilor de stres; - stabilirea de obiective clare; - orientare spre rezolvarea problemei; - susţinerea modificărilor şi a motivaţiei; - prevenirea recăderilor; - întărirea respectului de sine şi a sentimentului de eficienţă. Există o serie de tehnici care stau la îndemâna practicienilor şi care s-au dovedit utile în menţinerea aderenţei şi auto-controlul comportamentului alimentar: [1, 2, 33, 34] - abordare empatică şi individualizată, cu evitarea catalogărilor, 169


imputărilor, remarcilor negative sau dimpotrivă, a încurajării şi promisiunilor excesive; - utilizarea jurnalului alimentar şi de activitate fizică, ce permite o evaluare cantitativă şi calitativă a dietei (a se lua în considerare şi tendinţa de subraportare a aportului alimentar) şi a consumului energetic; - recomandări specifice (Tabelul 21.3.); - asigurarea suportului familiei, implicarea acesteia în alimentaţie şi activitate fizică; - încurajarea consumului de cereale, fibre, fructe, legume şi substituţia lactatelor şi cărnurilor bogate în grăsimi cu cele cu conţinut scăzut de grăsimi; - optimizarea somnului, care s-a dovedit a avea efecte pozitive suplimentare pe scăderea ponderală. Tabelul 21.3. Recomandări specifice pentru auto-controlul alimentar

Comportament alimentar

• mâncaţi încet; • mestecaţi suficient; • puneţi tacâmurile pe masă după fiecare înghiţitură; • gândiţi-vă la fiecare înghiţitură; • nu terminaţi mâncarea lăsată de copii; • organizaţi şi pregătiţi meniul zilnic; • identificaţi factorii şi situaţiile asociate cu consum caloric crescut (tristeţe, plictiseală, depresie, sărbători, ieşiri cu prietenii etc) şi încercaţi găsirea de soluţii individualizate; • faceţi diferenţa între foame şi apetit.

Locul şi atmosfera meselor

• • • • • •

Procurarea hranei

• faceţi o listă de cumpărături pe care o respectaţi; • nu cumpăraţi mâncare când sunteţi flămânzi; • nu lăsaţi la îndemână gustări hipercalorice (biscuiţi, chipsuri, ciocolată, prăjituri, etc); • pregătiţi şi păstraţi la îndemână (în frigider, cămară etc) legume şi fructe ce pot fi consumate rapid ca şi gustări.

170

mâncaţi în acelaşi loc (bucătărie); de preferat ca toţi membrii familiei să consume aceeaşi mâncare; nu vizionaţi televizorul sau nu citiţi în timpul mesei; nu puneţi porţii mari în farfurie; după terminarea mesei, plecaţi de la masă; evitaţi mesele cu auto-servire.


Combinarea dietei cu activitatea fizică şi terapia comportamentală au dus la o reducere mai mare în greutate (4 kg) comparativ doar cu dieta. [2] 21.1.4. Farmacoterapia Ca în orice boală cronică, managementul clinic al obezităţii include şi farmacoterapie specifică în asociere cu optimizarea stilului de viaţă. Mult doritul „magic bullet” nu este încă disponibil şi de altfel ar fi extrem de dificil de realizat, dat fiind etiopatogenia complexă a obezităţii. Medicaţia ideală ar fi cea care pe lângă eficienţa pe termen lung este şi uşor disponibilă şi fără efecte adverse. În prezent, problematica farmacoterapiei obezităţii, reprezentată de lipsa medicaţiei ideale, este dublată de existenţa multor produse (medicamente, preparate, suplimente etc) care se pretind a fi ideale. De aceea este foarte important ca selecţia medicaţiei recomandate să se facă în funcţie de dovezile ştiinţifice clare legate de eficienţa şi siguranţa tratamentului, conform conceptului medicinii moderne bazate pe dovezi. Singurul reprezentant al farmacoterapiei controlului ponderal şi comportamentului alimentar este reprezentat de orlistat, inhibitor de lipază gastrointestinală. Relativ recent, sibutramina, inhibitor al recaptării serotoninei şi noradrenalinei la nivelul receptorilor postsinaptici, a fost exclusă de pe piaţă de către Agenţia Europeană a Medicamentului, după publicarea rezultatelor studiului SCOUT (Sibutramine Cardiovascular Outcome Trial), în care s-a constatat o creştere a riscului cardiovascular comparativ cu placebo. [35] În Statele Unite ale Americii, sibutramina este încă utilizată, fiind însă contraindicată la persoanele cu risc cardiovascular crescut. Rezultatele finale ale studiului urmează să fie publicate şi probabil decizia finală se va lua în funcţie de acestea. Agenţia Americană de medicamente (Food and Drug Adminsitration) atrage însă atenţia asupra multiplelor preparate aşazis de plante, recomandate pentru slăbire şi eliberate fără prescripţie, dar care pot conţine cantiăţi mari de sibutramină (uneori chiar mai mari decât în medicamentul original) generând astfel efecte adverse ca urmare a utilizării necontrolate. [36] Ghidurile internaţionale includ farmacoterapia obezităţii în managementul pe termen scurt şi lung, la cei cu indice de masă corporală de peste 30 kg/m², fără alţi factori de risc cardiovascular şi de peste 27 kg/m² la cei cu co-morbiditate prezentă, cum este diabetul zaharat tip 2. (Tabelul 21.4.) 171


Tabelul 21.4. Stratificarea intervenţiei terapeutice în obezitate (după [1])

IMC (kg/m2)

Circumferinţa abdominală (cm)

Prezenţă Comorbidităţi

Bărbaţi <94 Femei < 80

Bărbaţi ≥94 Femei ≥80

25.0-29.9

OSV

OSV

OSV ± M

30.0-34.9

OSV

OSV ± M

OSV ± M

35.0-39.9

OSV ± M

OSV ± M

OSV ± M ± Ch

> 40.0

OSV ± M ± Ch

OSV ± M ± Ch

OSV ± M ± Ch

OSV = intervenţie asupra stilului de viaţă (dietă şi activitate fizică); M = medicaţie ; Ch = chirurgie

ORLISTAT este un inhibitor non-sistemic, puternic şi selectiv al lipazei gastrointestinale şi pancreatice. Prin blocarea acestei enzime cu rol major în digestia grăsimilor alimentare, se împiedică hidroliza acestora, ceea ce duce astfel la eliminarea a aproximativ 30 % din grăsimi, sub formă nedigerată. Cantitatea de grăsimi eliminate prin scaun depinde de cantitatea de lipide ingerate. Nu are efect inhibitor pe celelalte enzime intestinale, neafectând hidroliza şi absorbţia carbohidraţilor, proteinelor şi fosfolipidelor. Nu s-au evidenţiat interacţiuni cu alte medicamente frecvent utilizate de persoanele cu obezitate (antidiabetice orale, hipotensoare, statine, fibraţi etc) sau cu alcoolul. Eficienţa acestui medicament a fost dovedită în studii ce au inclus persoane cu obezitate cu sau fără diabet zaharat. Rezultatele acestor studii au demonstrat că orlistat:[37-50] - reduce greutatea în medie cu 5,4 kg (3,3 – 10,6 kg); - scade trigliceridele şi LDL-colesterolul, independent de reducerea ponderală; - reduce ţesutul adipos intra-abdominal cu 44% mai mult decât în cazul aceleiaşi scăderi ponderale obţinute doar prin dietă; - reduce cu 37 % progresia spre diabet zaharat tip 2, aşa cum a fost demonstrat de XENDOS (XENical in the Prevention of Diabetes in Obese Subjects); - reduce tensiunea arterială şi ameliorează profilul lipidic (XENDOS) - reduce TNF-alfa, interleukin-6, lipemia postprandială; 172


- - - -

ameliorează steatoza hepatică; creşte adiponectina; este eficient şi sigur la adolescenţi; este util în tulburările de comportament alimentar, corectând episoadele de binge eating; - ameliorează profilul metabolic în sindromul ovarelor polichistice Utilizarea orlistat în doză de 3 x 120 mg/zi, la persoanele cu diabet zaharat tip 2, a demonstrat următoarele efecte: [39, 51-54] - reducerea ponderală se face pe seama masei grase, cu reducerea circumferinţei abdominale şi a IMC-ului; - o reducerea a greutăţii semnificativ mai mare de 2.8-3.2 kg faţă de cei din grupul la care s-a administrat placebo şi în medie cu 6 %, mai puţin decât în cazul celor fără diabet zaharat; - reducerea semnificativă a glicemiei bazale şi a hemoglobinei glicate A1c, independent de reducerea ponderală; - reducerea dozelor de sulfonilureice; - reducerea insulinemiei bazale; - creşterea nivelului postprandial de GLP-1; - reducerea semnificativă a colesterolului total, a LDL-colesterolului şi a raportului LDL/HDL-colesterol, a trigliceridelor; - consecutiv, reducerea riscului cardiovascular; - prevenirea sau întârzierea progresiei alterării toleranţei la glucoză, prin scădere ponderală obţinută sub tratament cu orlistat, 1 sau 2 ani de zile. Reacţiile adverse asociate tratamentului cu orlistat sunt reprezentate de fenomene digestive (flatulenţă, tranzit intestinal accelerat, steatoree) care apar mai ales atunci când nu sunt respectate indicaţiile de dietă hipolipidică; în general frecvenţa lor scade după 1-3 luni de tratament. Orlistat se administrează la mesele principale, în cazul meselor fără conţinut lipidic nu este necesară administrarea tabletei. Se prezintă sub două forme farmaceutice, de 120 mg (Xenical), utilizată în majoritatea studiilor şi de 60 mg, (Alli). Doza de 60 mg orlistat are o eficienţă de reducere ponderală de peste 80% din doza de 120 mg şi oferă cu 50% mai multă reducere ponderală decât doar prin dietă. De asemenea are efect de reducere a adipozităţii abdominale. [55-57] Dacă după 12 săptămâni tratamentul medicamentos nu şi-a dovedit 173


eficienţa, respectiv nu s-a obţinut o reducere ponderală de minim 5%, se întrerupe. Chiar dacă ghidurile internaţionale recente nu menţionează decât orlistatul ca unică medicaţie, ar putea fi menţionată şi combinaţia efedrină/ cafeină – cu efect termogenetic. Există date care atestă faptul că această combinaţie poate amplifica scăderea ponderală, prin pierderea masei grase cu prezervarea celei musculare, creşterea insulino-sensibilităţii şi reducerea lipogenezei. Reacţiile adverse sunt nervozitate, agitaţie, insomnie, creşteri de tensiune arterială. Tratamentul farmacologic al obezităţii suscită un interes deosebit, existând multiple direcţii de cercetare şi molecule în testare. Foarte recent au fost prezentate date referitoare la eficienţa combinaţiei fentermin (supresor al apetitului) şi topiramat (anticonvulsant) cu eliberare prelungită, care după un an de utilizare a determinat o reducere cu 10% a greutăţii, concomitent cu reducerea tensiunii arteriale. [58] De asemenea, rezultate promiţătoare au fost obţinute cu lorcaserin, agonist selectiv de receptor 5-HT2C, care a determinat o reducere ponderală suplimentară comparativ cu placebo, în condiţiile în care nu au fost evidenţiate efecte adverse semnificative. [59, 60]. Alte medicamente aflate deja pe piaţă au fost deocamdată înregistrate doar pentru utilizarea în managementul diabetului zaharat tip 2. O serie de noi agenţi sunt testaţi pentru efectul lor asupra mecanismelor de reglare a balanţei energetice şi a circuitelor periferice şi centrale ce coordonează apetitul, metabolismul şi lipogeneza (Tabelul 21.5. şi 21.6.) Tabelul 21.5. Medicaţie cu acţiune centrală (după [59])

Ţintă

Mecanism acţiune

Status cercetare

NPY (neuropeptid Y)

Y5-receptor antagonist

Fază II

AgRP (agouti-related peptide)

AgRP inhibitor

Fază II

MCH (melaninconcentrating hormone)

MCH-1-receptor antagonist

Fază I/II

CCK (colecistokinin)

CCK-A agonist selectiv

Studii terminate

174



GLP-1: - Exenatid - Exenatid cu acţiune prelungită - Liraglutid - Sitagliptin - Vildagliptin - NN9924

- agonist de receptor GLP-1 rezistent la proteoliză - agonist de receptor GLP-1 rezistent la proteoliză - analog GLP-1 rezistent la proteoliză - DPP-IV inhibitor - DPP-IV inhibitor - analog GLP-1 rezistent la proteoliză, cu acţiune prelungită

- utilizat DZ tip 2 - în aprobare DZ 2 - utilizat DZ tip 2 - utilizat DZ tip 2 - fază III - fază I

OXM (oxyntomodulin)

Analog OXM cu acţiune prelungită

Preclinic

PYY (peptid YY)

Intranasal active PYY

Fază I/II

Ghrelin

Ghrelin inactivator Ghrelin antagonist

Preclinic

Polipeptid pancreatic

Y2/Y4-receptor agonist Y4-receptor agonist selectiv

Faza I/II

Amylin

Analog sintetic

Aprobat DZ 2

Leptină

Leptin /amylin analog

Faza II

5 HT 2c receptor

5 HT2C agonist selectiv (lorcaserin)

Faza III

Histamin H1/H3 receptor

H3-receptor antagonist H1-receptor agonist/H3-receptor antagonist

Faza II

Sistemul noradrenergic, dopaminergic şi opioid

Norepinefrine- dopamine inhibitor recaptare / μ-opioid-receptor antagonist

Faza III

Sistemul noradrenergic, dopaminergic şi GABA (ac gamaaminobutiric)

Norepinefrine-dopamine inhibitor recaptare / activator GABA-receptor

Faza III

175


Tabelul 21.6. Medicaţie cu acţiune periferică (după [59])

Ţintă

Mecanism acţiune

Status cercetare

Lipaza gastrică/pancreatică (Cetilistat)

Inhibitor de lipaze

Faza III

Receptor adrenergic beta-3

Agonist de receptor adrenergic beta-3

Faza II

Canale K-ATP (diazoxid)

Deschiderea canalelor

Faza II/III

Angiogeneză

Inhibitor angiogeneză/MMP inhibitor

Faza II

SIRT-1 (sirtuine)

SIRT-1 activator

Faza II

Cercetări recente sunt orientate spre posibilitatea creşterii ţesutului adipos brun, cu eficienţă crescută în termogeneză. Utilizarea celulelor stem şi creşterea nivelului de COX-2 prin inginerie genetică ar putea fi metode ce generează ţesut adipos brun. Se consideră că 50 gr ţesut adipos brun poate determina la un adult creşterea consumului energetic cu 20%.[59] Nanotehnologia este o altă direcţie spre care se orientează cercetarea ştiinţifică, în speranţa limitării creşterii ponderale. Prin nanotehnologie se urmăreşte obţinerea unor alimente care să aibă efect de reducere a riscului de obezitate sau cancer. [60] 21.1.5. Chirurgia bariatrică În ultimii ani chirurgia bariatrică a câştigat un loc important în managementul obezităţii, fiind metoda cu rezultatele cele mai spectaculoase şi de durată dar şi cea mai costisitoare şi nu întotdeauna fără riscuri. La modul general, chirurgia bariatrică are ca obiectiv modificarea aparatului digestiv astfel încât aportul alimentar să fie redus. Indicaţiile chirurgiei bariatrice pentru adulţi sunt:[61] • IMC ≥ 40 kg/m2; • IMC: 35–40 kg/m2 cu co-morbidităţi prezente care pot fi ameliorate sau tratate prin scădere ponderală semnificativă (diabet zaharat tip 2, boli cardio-respiratorii, disfuncţie osteo-articulară, disfuncţie psihologică severă datorată obezităţii); • atât IMC-ul actual cât şi unul istoric de severitate pot fi criteriu de indicaţie: 176


- scăderea ponderală ca rezultat al unui tratament intensiv nu este o contraindicaţie - la cei care au scăzut ponderal cu terapie conservativă dar au tendinţa de recâştig ponderal; • la pacienţii care nu au reuşit să scadă în greutate sau să se menţină, în ciuda terapiei corect conduse; • la cei care dovedesc aderenţă la tratament.

În cazul copiilor indicaţiile pentru chirurgia bariatrică sunt:[61] • IMC > 40 kg/m2 (sau 99.5 percentile pentru vârstă) şi cel puţin o comorbiditate; • cel puţin 6 luni de program structurat de scădere ponderală într-un centru specializat; • maturitatea scheletului; • evaluare comprehensivă medicală şi psihologică pre-şi post-operator; • aderenţă la programul de tratament multidisciplinar; • accesibilitate la un centru specializat (suport specializat pediatric, psiholog).

Contraindicaţiile chirurgiei bariatrice sunt:[61] • absenţa implicării într-un program anterior de management clinic; • lipsa posibilităţii de a participa intr-un program prelungit de management clinic; • tulburări psihice, de personalitate, depresie; • abuz de alcool, droguri; • patologie asociată severă; • lipsa posibilităţilor de auto-îngrijire. Procedurile chirurgiei bariatrice pot fi clasificate în:[1, 61-63] • intervenţii restrictive ce limitează aportul caloric prin scăderea dimensiunii şi capacităţii rezervorului gastric: - bandarea gastrică verticală - gastric sleeve - inelul gastric - bandarea gastrică ajustabilă - by-pass gastric non-ajustabil • Intervenţii de limitare a absorbţiei nutrienţilor, caracterizate prin 177


scăderea lungimii intestinului subţire – derivaţie bilio-pancreatică; • Intervenţii combinate prin diverse tehnici chirurgicale; • Se preferă intervenţiile efectuate laparoscopic. Eficienţa chirurgiei bariatrice, atât în termeni de reducere ponderală cât şi de menţinere pe termen lung, este dovedită în foarte multe studii, iar experienţa deja acumulată confirmă că acest tip de intervenţie poate duce la remisia completă a diabetului zaharat tip 2. (Tabelul 21.7) Tabelul 21.7. Eficienţa chirurgiei bariatrice în tratamentul obezităţii [2, 62, 64-69]

Parametru/condiţie Greutate, IMC

Diabet zaharat tip 2

Control tensional Control lipidic Patologie osteoarticulară Incontinenţă urinară Status psihoemoţional, calitatea vieţii Mortalitate

Riscuri operatorii

178

Eficienţă terapeutică - reduceri în greutate cu 50 - 75 % din excesul ponderal, cu menţinere prelungită - reducerea greutăţii cu 50-80 % mai mult decât metodele conservative - reduceri ale IMC cu 8-10 puncte procentuale - IMC < 35 kg/m² la 50 % după 2 ani - 64% - 100% - ameliorare sau remisie a DZ 2 şi sindromului metabolic - reducerea greutăţii cu 38-55 % mai mult decât metodele conservative - reducerea semnificativă a insulinorezistenţei - reducerea sau dispariţia necesarului de medicaţie hipoglicemiantă - ameliorarea/normalizarea parametrilor glicemici, lipidici, tensionali - prevenirea pe termen lung a dezvoltării diabetului zaharat tip 2 - rezoluţia hipertensiunii arteriale – 70-90% - rezoluţia hiperlipidemiei – 50-60 % - rezoluţie – 70-90 % - rezoluţie – 80-90 % Îmbunătăţite semnificativ - mortalitatea generală pe 10 ani este cu 25-40% mai mică comparativ cu cei care nu au avut intervenţie chirurgicală la acelaşi IMC - mortalitatea prin boli cardiovasculare este mai mică cu 49 % - mortalitatea prin cancer este mai mică cu 60 %, la 7 ani - risc redus comparativ cu beneficiile


Persoanele care sunt supuse unei intervenţii de chirurgie bariatrică trebuie să fie incluse într-un program structurat de evaluare, control şi monitorizare, efectuat de o echipă specializată, atât preoperator cât şi postoperator. Evaluarea şi pregătirea pre-operatorie trebuie să cuprindă:[61] • evaluarea completă a stării de sănătate şi a stării de nutriţie • evaluarea motivaţiei, aderenţei, gradului de implicare şi a posibilităţilor de a urma un program structurat • evaluare psihologică • controlul comportamentului alimentar • controlul co-morbidităţii • informare asupra beneficiilor, limitelor, riscurilor.

Urmărirea postoperatorie trebuie să vizeze:[61] • evoluţia ponderală • evoluţia co-morbidităţii • aderenţa la managementul clinic • gradul de optimizare a stilului de viaţă • statusul metabolic şi nutriţional şi eventualele suplimentări nutriţionale. 21.1.6. Educaţia terapeutică Este o metodă obligatorie a managementului clinic, care asigură implicarea activă a persoanei cu obezitate. Optimizarea stilului de viaţă, inducerea de cunoştinţe, de noi atitudini şi deprinderi, determinarea şi menţinerea motivaţiei, se pot face doar prin educaţie specifică, sistematică şi continuă. [11, 34] În faza iniţială, educaţia terapeutică trebuie să cuprindă: (1) informaţii generale despre obezitate, riscurile şi implicaţiile multiple, în scopul motivării şi aderării la programul terapeutic; (2) definirea obezităţii ca boală cronică şi necesitatea unei intervenţii pe termen lung; (3) explicarea beneficiilor scăderii în greutate, a principiilor şi metodelor terapeutice. Educaţia terapeutică propriu-zisă va cuprinde noţiuni teoretice şi practice referitoare la metodele terapeutice (dietă, activitate fizică, farmacoterapie) conţinutul ei fiind adaptat şi individualizat. În funcţie de evoluţie şi necesităţi, educaţia va fi reluată şi adaptată permanent.

179


21.1.7. Monitorizarea Contactul permanent al persoanei cu obezitate cu echipa medicală este foarte important pentru succesul intervenţiei. Aceasta presupune o monitorizare frecventă, la început săptămânal sau la două săptămâni, ulterior la câteva luni, în funcţie de evoluţie. Obiectivele monitorizării sunt: • controlul evoluţiei parametrilor antropometrici; • verificarea aderenţei la dietă şi exerciţiu fizic; • controlul celorlalţi factori de risc şi ai co – morbidităţii; • conducerea educaţiei specifice în continuare; • ajustarea, adaptarea, completarea recomandărilor; • asigurarea suportului psihologic. 21.1.8. Evaluarea Se face periodic, în funcţie de programul şi termenele stabilite cu persoana cu obezitate. Are drept scop conducerea pe termen mediu şi lung a managementului clinic, respectiv, oportunitatea şi posibilitatea unui nou ciclu de „scădere ponderală- menţinere”. 21.2. MENŢINEREA PONDERALĂ/PREVENIREA RECÂŞTIGULUI PONDERAL Controlul ponderal de durată implică nu doar reducerea ponderală, care, în general, se obţine rapid, ci mai ales menţinerea noii greutăţi pe o perioadă cât mai lungă. Frecvent însă, după primele 6 luni de reducere ponderală, tendinţa este de recâştig ponderal, aproximativ 30–35% din greutatea pierdută fiind recâştigată în primul an. Recâştigul ponderal este progresiv, după 5 ani se revine în general la greutatea de pornire, sau, cum frecvent se întâmplă, la o greutate mai mare decât cea iniţială. Doar aproximativ 20% din persoanele care au avut o scădere ponderală de cel puţin 10% îşi menţin greutatea minim un an, ceea ce este considerat un succes terapeutic. [70] Asigurarea succesului terapeutic pe termen îndelungat presupune continuarea tratamentului şi chiar intensificarea acestuia după perioada de reducere ponderală. Metodologia terapeutică constă în aplicarea metodelor „TEME”, adaptate la această perioadă de menţinere. Studiile efectuate până în prezent oferă date limitate referitoare 180


la metodele de menţinere şi de prevenire ale recâştigului ponderal. Efecte benefice asupra menţinerii pe termen îndelungat au fost constatate în următoarele circumstanţe: [70-73] - realizarea obiectivelor realiste de scădere ponderală (10% din greutate), - aderenţă la activitatea fizică susţinută, de peste 60 minute/zi, sau peste 200–300 min/săptămână, sau 2500-3300 kcal consum energetic pe săptămână. Activitatea fizică este considerată ca fiind metoda esenţială în menţinerea reducerii ponderale, dat fiind că susţine masa musculară, consumatoare de energie, menţine deficitul caloric şi împiedică reducerea metabolismului bazal, - menţinerea unei diete moderat hipocalorice, cu adaos de proteine, săracă în grăsimi. Este posibilă o suplimentare calorică moderată, în condiţiile în care intensitatea activităţii fizice este menţinută, - menţinerea contactelor frecvente cu echipa medicală (lunar sau chiar bilunar), - medicaţie, inclusiv cafeină la cei cu un consum mai mic de 300 mg/zi, - terapie comportamentală, susţinere motivaţională, - auto-control şi măsurarea greutăţii zilnic, - consum de mic dejun, - diete mai puţin variate, ceea ce scade riscul de aport caloric suplimentar, - evitarea consumului de alimente de tip fast-food, - timp redus sub 10 ore/săpt de vizionare a televizorului. În cazul persoanelor care au reuşit să menţină pe termen lung (peste 5 ani) reducerea ponderală semnificativă (în medie de 30 kg), stilul de viaţă a fost reprezentat de: - aport hipocaloric, hipolipidic, în medie de 1400 kcal, cu 24-29% lipide, - activitate fizică susţinută, consumatoare în medie a 2800 kcal/săpt.[74] Riscul pentru recâştigul ponderal este determinat de interacţiunea complexă între factori fiziologici, psihologici şi de mediu:[72] - lipsa de cunoştinţe, pregătire insuficientă atât a personalului medical cât şi a persoanei cu obezitate; - întreruperea contactului cu echipa medicală; - tendinţa ca după o dietă restrictivă să se consume alimente intens palatabile (dulci, sărate, grase); 181


- augmentarea în cazul obezităţii a preferinţelor şi răspunsului senzorial la alimente cu conţinut crescut de glucide şi lipide, concomitent cu senzaţia de foame; - aspecte fiziologice: reducerea adaptativă a ratei metabolice bazale de aproximativ 10-15% în condiţiile restricţionării aportului caloric, modificări ale secreţiei de catecolamine şi ale funcţiei tiroidiene, creşterea grelinei şi a activităţii lipoproteinlipazei, - aspecte psihologice: sentimentul inutilităţii, insatisfacţia legată de gradul reducerii ponderale, frecvent întâlnite atunci când sunt stabilite obiective nerealiste de reducere ponderală; - prezenţa mediului „bogat” în alimente de tip fast-food.

Se consideră că cea mai mare provocare în managementul clinic al obezităţii este menţinerea eficienţei pe termen îndelungat. Aceasta presupune în primul rând adoptarea de către asistenţa medicală, persoanele cu obezitate şi publicul larg a conceptului că obezitatea este o boală cronică şi extrem de complexă care poate fi controlată doar prin programe intensive de durată şi doar atâta timp cât acestea sunt implementate. Figura 21.1. Strategia generală de management clinic al obezităţii: ciclurile „scădere ponderalămenţinere” [după 11] Abordare iniţială - Primul ciclu "scădere ponderală - menţinere": - Scădere ponderală - 5-10% - 3-6 luni - Menţinerea noii greutăţi: - pe termen lung, sau - 6-9-12 luni, cu continuarea de noi cicluri "scădere ponderală - menţinere"

Abordare continuă - Repetarea ciclurilor "scădere ponderală - menţinere": - Scădere ponderală - 5-10% - 3-6 luni - Menţinerea noii greutăţi: - pe termen lung, sau - 6-9-12 luni, cu continuarea de noi cicluri "scădere ponderală - menţinere" Greutate ţintă - greutatea optimă individualizată: - cu risc minim - asigură calitate optimă a vieţii - poate fi menţinută pe termen lung

182


21.3. METODE ALTERNATIVE ÎN MANAGEMENTUL CLINIC AL OBEZITĂŢII Medicina alternativă a obezităţii, reprezentată de suplimente etnobotanice sau acupunctură, a fost întotdeauna în atenţia publicului larg. Accesibilitatea nerestricţionată, popularitatea şi acceptarea mult mai uşoară a acestor tratamente, comparativ cu programele structurate şi farmacoterapia specifică, fac din metodele alternative o abordare atractivă. Relativ puţinele studii adresate evaluării eficienţei acestor metode alternative nu au reuşit însă să ofere date concludente. Raţiunea utilizării unor plante sau extracte de plante se bazează pe efectele pe care acestea se presupune că le au asupra termogenezei, apetitului, saţietăţii, repartizării energetice la nivel muscular şi asigurării distensiei gastrice. Cunoştinţele actuale referitoare la cele mai discutate metode alternative cu oarecare eficienţă sunt sumarizate în Tabelul 21.8. Tabelul 21.8. Eficienţa, mecanismele şi siguranţa metodelor alternative etno-botanice în terapia obezităţii (după [73])

Metodă alternativă Cafeină & efedrină Ceai verde/negru – catechine Capsaicină

1,3-Diacylglycerol – compus suplimentat în uleiuri Garcinia cambogia

Mecanism presupus - anorexie - creşterea termogenezei - stimularea ţesutului adipos brun, - creşterea termogenezei - prevenţia adipogenezei - inhibarea diferenţierii preadipocitelor - stimularea apoptozei adipocitelor mature - creşterea saţietăţii şi consumului energetic - datorită lipsei a 2 acizi graşi esenţiali pentru sinteza trigliceridelor, este oxidat în ficat fără a fi stocat în ţesutul adipos - inhibă enzima care catalizează prima etapă în sinteza acizilor graşi

Eficienţă/nivel de evidenţă Bună – studii clinice Redusă

Siguranţă Bună

Modestă

Foarte bună

Bună – studii clinice

Foarte bună

Modestă – studii clinice

Bună

Foarte bună

183



Cissus quadrangularis

Bună – studii clinice

Excelentă

Hoodia gordonii (metabolitul activ - glicozid steroidic P57) Cromium picolinat

Modestă – studii clinice

Bună

Ineficient – studii clinice Modestă – studii clinice Efect cosmetic

Bună

Redusă – studii preclinice Tendinţă de reducere ponderală, dar rezultate neconcludente Bună – studii clinice

Excelentă

Bună – studii clinice (1-4 kg pierdute suplimentar)

Bună

Calciu Unguente

L-Tyrozină Spirulina

Fibre alimentare Acupunctură

- creşte sensibilitatea la insulină - aplicaţii locale cu aminofilină ce stimulează lipoliza şi reduce mărimea celulelor adipoase - creşterea catecolaminelor şi a saţietăţii

- reducerea apetitului - beneficii asupra factorilor de risc cardiovascular - supresia apetitului

Excelentă Excelentă

Bună

Excelentă

De menţionat că „eficienţa” prezentată la unele din metodele alternative este de fapt modestă, nedepăşind reduceri ponderale de 5% din greutate. Studii extensive şi bine conduse sunt necesare pentru a clarifica eficienţa şi oportunitatea utilizării acestor metode alternative în managementul obezităţii.

184


21.4. STRATIFICAREA RESPONSABILITĂŢILOR ÎN MANAGEMENTUL CLINIC AL OBEZITĂŢII Abordarea în practică a persoanelor cu obezitate presupune existenţa unei reţele de asistenţă medicală bine formată şi informată asupra problematicii obezităţii. Complexitatea patologiei determină o abordare multifactorială, continuă, care se poate face doar în echipă, formată în jurul persoanei cu obezitate şi compusă din medicul de familie, specialistul nutriţionist, dietetician şi în funcţie de necesităţi psihologul, kinetoterapeutul şi specialişti în patologiile asociate. Prevalenţa extrem de crescută a supragreutăţii, obezităţii şi evoluţia progresivă, cu risc crescut de complicaţii, impune o stratificare clară a intervenţiilor, şi a sistemului de asistenţă medicală, unde acestea să fie implementate. Această stratificare a intervenţiilor, a nivelului şi responsabilităţilor trebuie făcută în funcţie de severitatea cazului, respectiv gradul de obezitate, durata şi evoluţia acesteia, prezenţa sau absenţa co-morbidităţii şi a complicaţiilor. Colaborările interdisciplinare sunt benefice chiar şi în cazurile necomplicate şi obligatorii în cazurile complexe. (Tabelul 21.9.) Tabelul 21.9. Stadializarea şi stratificarea intervenţiei şi a responsabilităţilor în managementul clinic al obezităţii [76] StaTablou clinic diul

1.

• • • •

Supragreutate, Obezitate gr. I, Fără co-morbiditate Fără complicaţii

2.

• Obezitate • Prezenţa FRCV la nivel borderline (HTA, IGT etc)

Intervenţie

Responsabilităţi

• Identificarea factorilor de risc pentru obezitate • Educaţie terapeutică • Consiliere pentru optimizarea stilului de viaţă • Obiective: - prevenirea creşterii ponderale - reducere ponderală moderată Monitorizare şi evaluare periodică

• Asistenţa medicală primară (medici de familie) • Alte specialităţi

• • • •

• Asistenţa medicală primară (medici de familie) • Alte specialităţi

Investigarea tuturor FRCV Investigarea co-morbidităţii Educaţie terapeutică Consiliere intensificată pentru optimizarea stilului de viaţă

185



•

3

4

5

186

Simptomatologie uşoară/moderată (dispnee de efort, limitarea activităţii fizice, dureri osteo-articulare ocazionale etc). • Obezitate cu risc crescut prin comorbiditate şi complicaţii prezente (HTA, DZ 2, apnee de somn, patologie osteo-articulară, anxietate, depresie etc) • Limitare moderată a activităţii cotidiene/ stării de bine

• Obiective: - prevenirea creşterii ponderale - reducere ponderală moderată • Monitorizare şi evaluare periodică • Management clinic structurat de „scădere ponderală-menţinere”: - dietă, - activitate fizică, - terapie comportamentală, - farmacoterapie, - chirurgie bariatrică, • Monitorizare frecventă • Evaluare periodică

Asistenţa medicală specializată: d i a b e t o l o g / n u t r iţionist cardiolog, chirurg, dietetician psiholog/kinetoterapeut, alte specialităţi în funcţie de caz psihiatru kinetoterapeut, alte specialităţi în funcţie de caz

• Obezitate cu risc foarte crescut prin • Patologie cardiovasculară (infarct miocardic, insuficienţă cardiacă, complicaţii cronice ale diabetului zaharat, osteoartropatii invalidante, afectări psiho-emoţionale, limitări funcţionale severe, alterarea stării de bine • Handicap sever determinat de obezitate şi complicaţiile sale

• Management clinic structurat şi intensiv de „scădere ponderală-menţinere”, cu aplicarea tuturor metodelor: - dietă, - activitate fizică, - terapie comportamentală, - farmacoterapie, - chirurgie bariatrică, • Monitorizare frecventă • Evaluare periodică • Managementul intensiv al co-morbidităţii

Asistenţa medicală specializată: d i a b e t o l o g / n u t r iţionist cardiolog, chirurg, dietetician psiholog/psihiatru kinetoterapeut, alte specialităţi în funcţie de caz

• Management clinic intensiv al obezităţii • Intervenţii paleative (terapia durerii, terapie ocupaţională, suport psihologic).

Asistenţa medicală specializată: diabetolog/nutriţionist cardiolog, chirurg, dietetician psiholog/psihiatru kinetoterapeut, alte specialităţi în funcţie de caz


Referinţe: 1. Tsigos, C., et al., Management of obesity in adults: European clinical practice guidelines. Obes Facts, 2008. 1(2): p. 106-16. 2. S.I.G.N., Scottish Intercollegiate Guidelines Network. Management of obesity-A national clinical guideline 2010: p. 1-57. 3. Hancu N. and R. G., Sindromul X metabolic, in Diabetul zaharat, Nutriţia, Bolile metabolice, Hâncu N. and I.A. Veresiu, Editors. 1999, Editura Naţional: Cluj-Napoca. p. 477-489. 4. Despres, J.P., I. Lemieux, and D. Prud’homme, Treatment of obesity: need to focus on high risk abdominally obese patients. BMJ, 2001. 322(7288): p. 716-20. 5. Patel, A.A., D.M. Torres, and S.A. Harrison, Effect of weight loss on nonalcoholic fatty liver disease. J Clin Gastroenterol, 2009. 43(10): p. 970-4. 6. de las Fuentes, L., et al., Effect of moderate diet-induced weight loss and weight regain on cardiovascular structure and function. J Am Coll Cardiol, 2009. 54(25): p. 2376-81. 7. Blackburn, G., Effect of degree of weight loss on health benefits. Obes Res, 1995. 3 Suppl 2: p. 211s-216s. 8. Esposito, K., et al., Effect of weight loss and lifestyle changes on vascular inflammatory markers in obese women: a randomized trial. JAMA, 2003. 289(14): p. 1799-804. 9. Pasanisi, F., et al., Benefits of sustained moderate weight loss in obesity. Nutr Metab Cardiovasc Dis, 2001. 11(6): p. 401-6. 10. Taegtmeyer, H., et al., Early benefits from weight-loss surgery. J Am Coll Cardiol. 55(16): p. 1754. 11. Hancu, N., Recomandări pentru Managementul obezităţii şi supraponderii la adulţi. Jurnalul Român de Diabet, Nutriţie, Boli metabolice, 2001. 2(supliment 1). 12. Angela P. Makris, Gary D. Foster, and A. Astrup, Diet Composition and Weight Loss, in Handbook of Obesity G.A. Bray and C. Bouchard, Editors. 2008, Informa Healthcare: New-York. p. 269-291. 13. Logue, J., et al., Management of obesity: summary of SIGN guideline. BMJ. 340: p. c154. 14. Roman, G., Obezitatea in Diabetul zaharat, Nutriţia, Bolile metabolice Hâncu N. and V. I.A., Editors. 1999, ECHINOX: Cluj-Napoca p. 147-169. 15. Essah, P.A., et al., Effect of weight loss by a low-fat diet and a low-carbohydrate diet on peptide YY levels. Int J Obes (Lond), 2010. 16. Makris A.P. and F. G.D., Diet Composition and Weight Loss, in Handbook of OBESITY. Clinical Applications, G.A. Bray and C. Bouchard, Editors. 2008, Informa Healthcare: New York. p. 269-291.

187


17. Martinez, J.A., et al., Genotype-dependent response to energy-restricted diets in obese subjects: towards personalized nutrition. Asia Pac J Clin Nutr, 2008. 17 Suppl 1: p. 119-22. 18. Ford, H. and G. Frost, Glycaemic index, appetite and body weight. Proc Nutr Soc, 2010. 69(2): p. 199-203. 19. Krebs, N.F., et al., Efficacy and Safety of a High Protein, Low Carbohydrate Diet for Weight Loss in Severely Obese Adolescents. J Pediatr, 2010. 20. Klemsdal, T.O., et al., Effects of a low glycemic load diet versus a low-fat diet in subjects with and without the metabolic syndrome. Nutr Metab Cardiovasc Dis, 2009. 20(3): p. 195-201. 21. Donnelly, J.E., et al., American College of Sports Medicine Position Stand. Appropriate physical activity intervention strategies for weight loss and prevention of weight regain for adults. Med Sci Sports Exerc, 2009. 41(2): p. 459-71. 22. Kumanyika, S.K., et al., Population-based prevention of obesity: the need for comprehensive promotion of healthful eating, physical activity, and energy balance: a scientific statement from American Heart Association Council on Epidemiology and Prevention, Interdisciplinary Committee for Prevention (formerly the expert panel on population and prevention science). Circulation, 2008. 118(4): p. 428-64. 23. Bairey Merz, C.N., et al., ACCF/AHA/ACP 2009 competence and training statement: a curriculum on prevention of cardiovascular disease: a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association/American College of Physicians Task Force on Competence and Training (Writing Committee to Develop a Competence and Training Statement on Prevention of Cardiovascular Disease): developed in collaboration with the American Academy of Neurology; American Association of Cardiovascular and Pulmonary Rehabilitation; American College of Preventive Medicine; American College of Sports Medicine; American Diabetes Association; American Society of Hypertension; Association of Black Cardiologists; Centers for Disease Control and Prevention; National Heart, Lung, and Blood Institute; National Lipid Association; and Preventive Cardiovascular Nurses Association. J Am Coll Cardiol, 2009. 54(14): p. 1336-63. 24. Curioni, C.C. and P.M. Lourenco, Long-term weight loss after diet and exercise: a systematic review. Int J Obes (Lond), 2005. 29(10): p. 1168-74. 25. Chodzko-Zajko, W.J., et al., American College of Sports Medicine position stand. Exercise and physical activity for older adults. Med Sci Sports Exerc, 2009. 41(7): p. 1510-30. 26. Donald M. Lloyd-Jones, Y.H., Darwin Labarthe, Dariush Mozaffarian, Defining and Setting National Goals for Cardiovascular Health Promotion and Disease Reduction The American Heart Association’s Strategic Impact Goal Through 2020 and beyond. Circulation 2010. 121: p. 586-613.

188


27. Oja, P., et al., Physical activity recommendations for health: what should Europe do? BMC Public Health, 2010. 10: p. 10. 28. Westcott, W.L., et al., Prescribing physical activity: applying the ACSM protocols for exercise type, intensity, and duration across 3 training frequencies. Phys Sportsmed, 2009. 37(2): p. 51-8. 29. Redberg, R.F., et al., ACCF/AHA 2009 performance measures for primary prevention of cardiovascular disease in adults: a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Performance Measures (Writing Committee to Develop Performance Measures for Primary Prevention of Cardiovascular Disease) developed in collaboration with the American Academy of Family Physicians; American Association of Cardiovascular and Pulmonary Rehabilitation; and Preventive Cardiovascular Nurses Association: endorsed by the American College of Preventive Medicine, American College of Sports Medicine, and Society for Women’s Health Research. J Am Coll Cardiol, 2009. 54(14): p. 1364-405. 30. Donnelly, J.E., for American College of Sports Medicine. Appropriate Physical Activity Intervention Strategies for Weight Loss and Prevention of Weight Regain for Adults. Med Sci Sports Exerc. , 2009. 41(2):: p. 459-71. 31. Van Dorsten, B. and E.M. Lindley, Cognitive and behavioral approaches in the treatment of obesity. Endocrinol Metab Clin North Am, 2008. 37(4): p. 905-22. 32. Wisotsky, W. and C. Swencionis, Cognitive-behavioral approaches in the management of obesity. Adolesc Med, 2003. 14(1): p. 37-48. 33. Fransen, G.A., et al., The development of a minimal intervention strategy to address overweight and obesity in adult primary care patients in The Netherlands. Fam Pract, 2008. 25 Suppl 1: p. i112-5. 34. Roman, G., Educaţia structurată în Sindromul metabolic 2003, Universitatea „Iuliu Haţieganu”: Cluj-Napoca. 35. (2010) European Medicines Agency Questions and answers on the suspension of medicines containing sibutramine 36. F.D.A. (2009) FDA Warns Consumers Against Dietary Supplement Containing Undeclared Drug. 37. Mittendorfer B, Ostlund RE, Patterson BW, Klein S. Orlistat inhibits dietary cholesterol absorption. Obes Res. 2001;9(10):599-604. . 38. Coutinho, W., The first decade of sibutramine and orlistat: a reappraisal of their expanding roles in the treatment of obesity and associated conditions. Arq Bras Endocrinol Metabol, 2009. 53(2): p. 262-70. 39. Sjostrom I., Rissanen A., Andersen I. et al. Randomised placebo-controlled trial of orlistat

189


for weight loss and prevention of weight regain in obese patients. Lancet, 1998,352:167-172. 40. Tiikkainen M, Bergholm R, Rissanen A, Aro A, Salminen I, Tamminen M, et al. Effects of equal weight loss with orlistat and placebo on body fat and serum fatty acid composition and insulin resistance in obese women. Am J Clin Nutr. 2004;79(1):22-30. 41. Torgerson JS, Hauptman J, Boldrin MN, Sjostrom L. XENical in the Prevention of Diabetes in Obese Subjects (XENDOS) Study: a randomized study of orlistat as an adjunct to lifestyle changes for the prevention of type 2 diabetes in obese patients. Diabetes Care. 2004;27(1):155-61. 42. Sutera PM, Marmiera G, Veya-Linderb C, Hanselerc E, Lentzb J, Vettera W, et al. Effect of orlistat on postprandial lipemia, NMR lipoprotein subclass profiles and particle size. Atherosclerosis. 2005;180(1):127-35. 43. Hsieh CJ, Wang PW, Liu RT, Tung SC, Chien WY, Chen JF, et al. Orlistat for obesity: benefits beyond weight loss. Diabetes Res Clin Pract. 2005;67(1):78-83. 44. Grilo CM, Masheb RM, Salant SL. Cognitive behavioral therapy guided self-help and orlistat for the treatment of binge eating disorder: a randomized, double-blind, placebocontrolled trial. Biol Psychiatry. 2005;57(10):1193-201. 45. Golay A, Laurent-Jaccard A, Habicht F, Gachoud JP, Chabloz M, Kammer A, et al. Effect of orlistat in obese patients with binge eating disorder. Obes Res. 2005;13(10):1701-8. 46. Panidis D, Farmakiotis D, Rousso D, Kourtis A, Katsikis I, Krassas G. Obesity, weight loss, and the polycystic ovary syndrome: effect of treatment with diet and orlistat for 24 weeks on insulin resistance and androgen levels. Fertil Steril. 2008;89(4):899-906. 47. O’Meara S, Riemsma R, Shirran L, Mather L, ter Riet G. A systematic review of the clinical effectiveness of orlistat used for the management of obesity. Obes Rev. 2004;5(1):51-68. . 48. Hutton B, Fergusson D. Changes in body weight and serum lipid profile in obese patients treated with orlistat in addition to a hypocaloric diet: a systematic review of randomized clinical trials. Am J Clin Nutr. 2004;80(6):1461-8. . 49. Sjostrom, L., Analysis of the XENDOS study (Xenical in the Prevention of Diabetes in Obese Subjects). Endocr Pract, 2006. 12 Suppl 1: p. 31-3. 50. Holt, R., Orlistat reduces features of the metabolic syndrome: the XENDOS study. Diabetes Obes Metab, 2003. 5(5): p. 356. 51. Hollander P., Elbein S. şi colab. Role of orlistat in the tratment of obese patients with type 2 diabetes: a 1-year randomized double-blind study. Diabetes Care, 1998,21 (8). 52. Heymsfield S.B., Segal K.R., Hauptman J. et al. Changes in effects of weight loss with orlistat on glucose tolerance and progression to type 2 diabetes in obese adults. Arch. Intern. Med., 2000, 160:1361-1369. 53. David E. Kelley, Lewis H. Kuller, Therese M. McKolanis, Patricia Harper, Juliet Mancino,

190


and Satish Kalhan Effects of Moderate Weight Loss and Orlistat on Insulin Resistance, Regional Adiposity, and Fatty Acids in Type 2 Diabetes Diabetes Care, 2004, 27: 33-40. 54. Damci T, Yalin S, Balci H, Osar Z, Korugan U, Ozyazer M, et al. Orlistat augments postprandial increases in glucagon-like peptide 1 in obese type 2 diabetic patients. Diabetes Care. 2004;27(5):1077-80. 55. Beaver J, Bell JD, Thomas EL et al. Orlistat 60 mg in conjunction with diet provides significant reduction in visceral adipose tissue. Poster presented at: 1st International Congress on Abdominal Obesity, 2009, Hong Kong. 56. Greenway F, Smith SR, Murray K et al. Orlistat 60 mg demonstrates a significant reduction in visceral adipose tissue at 24 weeks compared with placebo. Poster presented at: 1st International Congress on Abdominal Obesity, 2009, Hong Kong. 57. GSK, alli Product Label. GlaxoSmithKline Consumer Health. www.allihcp.com/ alliClinicalEvidence.aspx. 58. Nainggolan, L., New Weight-Loss Drug Combo on the Horizon. Medscape 2010. 59. Smith, S.R., et al., Multicenter, Placebo-Controlled Trial of Lorcaserin for Weight Management. N Engl J Med. 363(3): p. 245-256. 60. Astrup, A., Drug Management of Obesity -- Efficacy versus Safety. N Engl J Med. 363(3): p. 288-90. 61. Valentino, M.A., J.E. Lin, and S.A. Waldman, Central and peripheral molecular targets for antiobesity pharmacotherapy. Clin Pharmacol Ther, 2010. 87(6): p. 652-62. 62. Huang, Q., H. Yu, and Q. Ru, Bioavailability and delivery of nutraceuticals using nanotechnology. J Food Sci. 75(1): p. R50-7. 63. Fried, M., et al., Interdisciplinary European Guidelines on Surgery of Severe Obesity. Obes Facts, 2008. 1(1): p. 52-59. 64. Abbatini, F., et al., Long-term effects of laparoscopic sleeve gastrectomy, gastric bypass, and adjustable gastric banding on type 2 diabetes. Surg Endosc. 24(5): p. 1005-10. 65. Rubino, F., et al., The Diabetes Surgery Summit consensus conference: recommendations for the evaluation and use of gastrointestinal surgery to treat type 2 diabetes mellitus. Ann Surg. 251(3): p. 399-405. 66. Blackburn, G.L., S.B. Wollner, and D.B. Jones, Bariatric Surgery as Treatment for Type 2 Diabetes. Curr Diab Rep, 2010. 67. Sjostrom, L., et al., Effects of bariatric surgery on cancer incidence in obese patients in Sweden (Swedish Obese Subjects Study): a prospective, controlled intervention trial. Lancet Oncol, 2009. 10(7): p. 653-62. 68. Sjostrom, L., Bariatric surgery and reduction in morbidity and mortality: experiences from the SOS study. Int J Obes (Lond), 2008. 32 Suppl 7: p. S93-7.

191


69. Karlsson, J., et al., Ten-year trends in health-related quality of life after surgical and conventional treatment for severe obesity: the SOS intervention study. Int J Obes (Lond), 2007. 31(8): p. 1248-61. 70. Basdevant, A., et al., A nationwide survey on bariatric surgery in France: two years prospective follow-up. Obes Surg, 2007. 17(1): p. 39-44. 71. Picot J., et al., The clinical effectiveness and costeffectiveness of bariatric (weight loss) surgery for obesity: a systematic review and economic evaluation. Health Technology Assessment 2009. 13(41): p. 1-77. 72. Turk, M.W., et al., Randomized clinical trials of weight loss maintenance: a review. J Cardiovasc Nurs, 2009. 24(1): p. 58-80. 73. Wing, R.R., Behavioral Approaches to the Treatment of Obesity, in Handbook of Obesity, G.A. Bray and C. Bouchard, Editors. 2008, Informa Healthcare: New York. p. 227-249. 74. Michael G. Perri, John P. Foreyt, and S.D. Anton, Preventing Weight Regain After Weight Loss, in Handbook of Obesity George A. Bray and C. Bouchard, Editors. 2008, Informa Healthcare: New-York. p. 249-269. 75. Church, T., Exercise and Weight Management, in Handbook of Obesity G.A. Bray and C. Bouchard, Editors. 2008, Informa Healthcare: New-York. p. 291-303. 76. Commission of the European Communities. A Strategy for Europe on Nutrition, Overweight and Obesity related health issues (research report). Brussels: European Commission, 2007. Report No. 279. 77. Greenway F. and D. Heber, Herbal and Alternative Approaches to Obesity, in Handbook of Obesity George A. Bray and C. Bouchard, Editors. 2008, Informa Healthcare: NewYork. p. 425-453. 78. Sharma, A.M. and R.F. Kushner, A proposed clinical staging system for obesity. Int J Obes (Lond), 2009. 33(3): p. 289-95.

192

Managementul clinic al complicaţiilor şi comorbidităţilor

22. MANAGEMENTUL CLINIC AL COMPLICAŢIILOR ŞI COMORBIDITĂŢILOR Cornelia Bala • Complicaţiile şi comorbidităţile obezităţii includ domenii extrem de diverse ale patologiei. • Managementul clinic al complicaţiilor şi comorbidităţii presupune două aspecte: (1) controlul ponderal, care are efecte favorabile asupra controlului complicaţiilor şi comorbidităţii (detalii în capitolul 23- Eficienţă, beneficii, riscuri şi dificultăţi în controlul ponderal). Este o măsură obligatorie şi esenţială în managementul oricărei complicaţii a obezităţii. (2) managementul specific al fiecărei complicaţii, ceea ce presupune o colaborare interdisciplinară cu o sferă largă de specialităţi medicochirurgicale. • Managementul specific al complicaţiilor obezităţii se face după principiile comune tratamentului patologiilor respective; în unele situaţii, există recomandări specifice pentru pacienţii cu obezitate.

Cuprins 22.1. Introducere 22.2. Principii ale managementului clinic al complicaţiilor şi comorbidităţii asociate obezităţii 22.3. Concluzii

193


22.1. INTRODUCERE Complicaţiile şi comorbidităţile obezităţii includ domenii extrem de diverse ale patologiei, aşa cum rezultă din capitolul 18. Managementul clinic al complicaţiilor şi comorbidităţii presupune două aspecte: (1) controlul ponderal, care are efecte favorabile asupra controlului complicaţiilor şi comorbidităţii (detalii în capitolul 18). Este o măsură obligatorie şi esenţială în managementul oricărei complicaţii a obezităţii. (2) managementul specific al fiecărei complicaţii, ceea ce presupune o colaborare interdisciplinară cu o sferă largă de specialităţi medicochirurgicale. 22.2. PRINCIPII ALE MANAGEMENTULUI CLINIC AL COMPLICAŢIILOR ŞI COMORBIDITĂŢII ASOCIATE OBEZITĂŢII În tabelul 22.1. sunt prezentate succint principiile managementului clinic al complicaţiilor şi comorbidităţilor obezităţii, cu sublinierea, acolo unde acestea există, a unor recomandări specifice pentru persoanele cu obezitate. Tabelul 22.1. Principiile managementului clinic al complicaţiilor şi comorbidităţilor obezităţii

Complicaţia/ comorbiditatea

Principii de management clinic

Complicaţii metabolice Insulinorezistenţă, sindrom metabolic

Nu există recomandări specifice de tratament al insulinorezistenţei per se (cu excepţia optimizării stilului de viaţă), ci doar al comorbidităţilor pe care aceasta le determină si care sunt frecvent incluse în sindromul metabolic (detalii în capitolul 43). Există două clase de medicamente cu acţiune favorabilă asupra insulinorezistenţei- tiazolidindionele şi metforminul. Utilizarea lor este restrânsă în prezent la tratamentul antihiperglicemiant din diabetul zaharat tip 2; metforminul este indicat şi în prevenţia diabetului zaharat tip 2 la anumite subgrupuri cu risc crescut [14].

Diabet zaharat tip 2

Tratamentul diabetului zaharat tip 2 se face conform ghidurilor în vigoare.

194



Clasele terapeutice utilizate în tratamentul DZ tip 2 au efecte diferite asupra statusului ponderal. Medicaţia cu efect ponderal neutru/favorabil: metformin, inhibitori de DPP-IV, analogi de GLP-1, inhibitorii de α-glucozidază, analogii de insulină [5]. Tiazolidindionele- sunt asociate cu creşterea greutăţii corporale cu 2-3 kg pentru fiecare reducere cu 1% a A1c; creşterea greutăţii se asociază cu redistribuirea ţesutului adipos de la nivel visceral spre ţesutul adipos subcutanat superficial şi profund, efecte care, per ansamblu, sunt benefice pentru scăderea riscului cardiovascular (RCV) [6]. Detalii legate de tratamentul diabetului zaharat tip 2 vor fi prezentate în Partea a 7-a- Diabetul zaharat.

Dislipidemie

Dislipidemia aterogenă (trigliceride ≥150 mg/dL, LDL mici şi HDL colesterol< 40 mg/dL) este frecvent asociată obezităţii, mai ales în cadrul sindromului metabolic. Se recomandă o strategie în trei trepte [1]: (1) atingerea ţintei de LDL-colesterol (care se stabileşte în funcţie de riscul cardiovascular) (2) managementul obezităţii şi combaterea sedentarismului (3) farmacoterapia dislipidemiei aterogene (frecvent este necesară asocierea statine-fibraţi) Detalii asupra managementului dislipidemiei aterogene în capitolul 98.

Hiperuricemie, gută

Hiperuricemia asimptomatică nu are indicaţii de tratament farmacologic. Se vor aplica măsuri de optimizarea a stilului de viaţă, control ponderal [7]. Tratament specific al hiperuricemiei când se asociază cu manifestări articulare (gută), urolitiază, tofi [7, 8]: • allopurinol (inhibitor al sintezei de acid uric)- de primă intenţie • probenecid sau benzbromarone (uricozurice)- în caz de intoleranţă la allopurinol şi clearence la creatinină >60 ml/ min • febuxostat (inhibitor selectiv de xantin-oxidază)- în caz de ineficienţă a allopurinolului la doza maximă tolerată Obiectivul tratamentului: acid uric< 6 mg/dL (pe perioade scurte la pacienţi cu forme severe de gută sau tofi invalidanţi se recomandă acid uric < 4 mg/dL)

195



Inflamaţie subclinică

Tratamentul manifestărilor artritei gutoase [7-9]: • atacul acut: antiinflamatorii nesteroidiene, glucocorticoizi, colchicină; antagonişti de receptori de interleukina-1: anakinra şi rilonacept (pentru cazuri refractare, indicaţie off-label) • profilaxia atacurilor de gută: doze mici de colchicină Nu există recomandări specifice de tratament antiinflamator la pacienţii cu obezitate. Se vor urmări indicaţiile de tratament cu aspirină şi/sau clopidogrel din prevenţia cardiovasculară primară şi secundară [10].

Boli cardiovasculare Hipertensiune

Tratamentul hipertensiunii arteriale la pacienţii cu obezitate se va face conform ghidurilor în vigoare [11]. La pacienţii cu sindrom metabolic [12] : • tratamentul se va iniţia la valori ale TA > 130/85 mmHg; ţinta terapeutică< 130/80 mmHg • se recomandă ca primă linie medicaţia antihipertensivă care nu creşte riscul de diabet zaharat (inhibitorii enzimei de conversie sau blocanţii ai receptorilor de angiotensină) • linia a doua- blocanţi de calciu sau betablocante cu efect vasodilatator; • se vor evita diureticele tiazidice în monoterapie sau doze mari; betablocantele dacă nu există indicaţii specifice; combinaţia tiazide-betablocante • moxonidina, antihipertensiv cu acţiune centrală- agonist de receptor de imidazolină, a demonstrat efecte favorabile la pacienţii cu obezitate prin reducerea hiperactivităţii sistemului nervos simpatic, dar evidenţele sunt încă limitate [13].

Boală coronariană

Management conform ghidurilor în vigoare.

Insuficienţă cardiacă congestivă

Management conform ghidurilor în vigoare. Mai multe studii longitudinale au găsit o corelaţie inversă între IMC şi mortalitate la pacienţii cu insuficienţă cardiacă (fenomen numit paradoxul obezităţii) care sugerează că obezitatea la pacienţii cu insuficienţă cardiacă ar avea efect protector. Detalii au fost prezentate în capitolul 18- Riscurile obezităţii, complicaţii, comorbiditate

Accident vascular cerebral

Management conform ghidurilor în vigoare.

196



Tromboembolism venos

Management conform ghidurilor în vigoare. În profilaxia tromboembolismului venos, un indice de masă corporală ≥ 30 kg/m2 este considerat ca factor de risc şi are indicaţii de profilaxie cu heparină sc independent de prezenţa altor factori de risc la [14]: • pacienţi imobilizaţi pe o perioadă de peste 3 zile sau • în caz de proceduri chirurgicale cu anestezie generală şi durată peste 90 minute (sau peste 60 minute dacă intervenţia este la nivel pelvian sau la nivelul membrelor inferioare)

Boli respiratorii Astm

Conform ghidurilor. În funcţie de nivelul de control al simptomelor, există cinci trepte de tratament al astmului. În treapta a 5-a se recomandă glucocorticoizi orali în doza minimă eficientă, situaţie în care pacienţii trebuie monitorizaţi atent pentru efecte adverse (care includ creşterea în greutate, diabet, hipertensiune, osteoporoză, etc) [15].

Bronhopneumopatie cronică obstructivă

Management conform ghidurilor. Unele stadii necesită corticoterapie orală.

Sindrom de apnee în somn de tip obstructiv Sindrom de hipoventilaţie (sindrom Pickwick)

Principiile managementului sunt reprezentate de următoarele măsuri [16]: (1) Ventilaţia pe mască cu presiune pozitivă (CPAP- continuous pozitive airways pressure) sau ventilaţie de tip bi-level (BiPAP) în timpul somnului. (2) Oxigenoterapie pe termen lung (> 18 ore/zi) asociată la CPAP sau BiPAP la pacienţii cu hipoxemie permanentă. (3) Controlul comorbidităţilor (în special insuficienţa cardiacă şi alte cauze de sindrom edematos). (4) Alte intervenţii (cu evidenţe restrânse): • acetazolamidă (la pacienţi cu respiraţie periodică sau apnee de tip central) • medroxiprogesteron (la femei cu sindrom de hipoventilaţie, are efect de stimulare a respiraţiei) • modafinil (pentru somnolenţa diurnă necontrolată cu CPAP) • traheotomie (cazuri care nu răspund la terapiile medicale şi care dezvoltă cord pulmonar şi aritmii severe nocturne)

Cancere

Tratament specific localizării şi formei anatomopatologice

Patologie osteoarticulară

Tratament medicamentos decontracturante) Artroplastie în cazuri severe.

specific

(antiinflamatorii,

197



Gastrointestinale Litiaza biliară

Tratamentul litiazei biliare se face conform recomandărilor generale. Precauţii [17]: • Scăderea rapidă în greutate este asociată cu risc mai mare de formare a calculilor. • Ciclurile repetate de scădere ponderală predispun la formarea de calculi. Prevenţia litiazei biliare la pacienţii cu obezitate [17]: • Screeningul pentru litiaza biliară înainte de programul de reducere ponderală • Colecistectomia profilactică concomitent cu chirurgia bariatrică; nu este recomandată în cazul dietelor hipocalorice • Administrarea de acizi biliari (acid ursodezoxicolic) în timpul scăderii ponderale (prin dietă sau chirurgie bariatrică)

Steatoză hepatică sau steatohepatită nonalcoolică (ficatul gras nonalcoolic)

Obiectivele tratamentului sunt [18]: • Ameliorarea parametrilor biochimici şi histologici hepatici • Controlul tuturor componentelor sindromului metabolic asociate ficatului gras non-alcoolic: control ponderal, glicemic, lipidic, tensional Metode [18]: • Optimizarea stilului de viaţă • Farmacoterapia obezităţii • Chirurgia bariatrică • Reducerea insulinorezistenţei: metformin, tiazolidindione • Terapia hipoglicemiantă (metformin, tiazolidindione), hipolipemiantă, hipotensoare.

Reflux gastroesofagian

Tratament conform recomandărilor generale (antisecretorii, prokinetice)

Tulburări ale funcţiei de reproducere Infertilitate Sindromul ovarelor polichistice (SOPC)

Scăderea în greutate are efecte de reglare a ciclurilor menstruale şi normalizarea hormonilor sexuali, cu ameliorarea fertilităţii [19]. Medicaţie de inducere a ovulaţiei (clomifen citrat, urmat de gonadotropine în doze mici) [20]. Metformin la femeile cu scăderea toleranţei la glucoză/ insulinorezistenţă. Nu este recomandat de rutină pentru inducerea ovulaţiei la femeile cu SOPC [20].

Complicaţii maternofetale în sarcină

Măsuri generale [19, 21, 22]: • Sfat preconcepţional, includerea într-un program de management ponderal înainte de sarcină

198



• • •

Monitorizarea şi limitarea creşterii ponderale în cursul sarcinii (7 kg în caz de obezitate preconcepţională, 7-11 kg în caz de suprapondere) Monitorizarea frecventă pentru screening-ul complicaţiilor sarcinii Management ponderal pe termen lung post-partum

Tratamentul specific al complicaţiilor (eclampsie, diabet gestaţional, complicaţii fetale) conform recomandărilor generale Alte complicaţii Complicaţii anestezice

Evaluarea preoperatorie a comorbidităţilor, în special cele cardio-respiratorii Monitorizare atentă intra- şi post-operatorie cu tratamentul prompt al complicaţiilor acute Utilizare de CPAP post-operator la pacienţii cu apnee de somn de tip obstructiv [23].

Boală periodontală

Tratament stomatologic şi chirurgical.

Boala cronică de rinichi

Tratament conform recomandărilor generale.

Consecinţe psihologice şi sociale

Terapie comportamentală, psihoterapie. Tratamentul depresiei (când este cazul). Unele antidepresive sunt asociate cu creştere în greutate (amitriptilina, nortriptilina, imipramina, mitrazepina, paroxetina) şi ar trebui evitate la persoanele cu obezitate. Alternative de antidepresive care nu cresc greutatea: protriptilina, bupropion, nefazadona, fluoxetina, sertalina. La bupropion şi sertalină există date că sunt asociate chiar cu reducerea greutăţii [24].

DPP-IV, dipeptidil-peptidaza 4

22.3 CONCLUZII Cadrul 22.1. Managementul complicaţiilor şi comorbidităţii obezităţii este extrem de complex, implicând o largă paletă de specialităţi medico-chirurgicale, care ideal ar trebui să facă parte dintr-o echipă multidisciplinară de îngrijire a pacientului cu obezitate şi complicaţii/comorbidităţi. Managementul ponderal este o componentă obligatorie şi esenţială în tratamentul complicaţiilor cronice, cu beneficii semnificative asupra morbidităţii prin suprapondere/obezitate. 199


Referinţe: 1. Grundy SM. Prevention and Management of Dyslipidemia and the Metabolic Syndrome in Obese Patients. In Bray GA, Bouchard C, editors. Handbook of obesity : clinical applications 3rd ed. New York: Informa Healthcare; 2008. p. 469-484 2. Alberti KGMM, Zimmet P, Shaw J. International Diabetes Federation: a consensus on Type 2 diabetes prevention. Diabetic Medicine 2007; 24:451-463 3. Nathan DM, Davidson MB, DeFronzo, et al. Impaired fasting glucose and impaired glucose tolerance: implications for care. Diabetes Care 2007;30:753–759 4. Paulweber B, Valnsi P, Lindstrom J, et al. For the Writing Group, on behalf of the IMAGE Study Group. A European evidence-based guideline for the prevention of type 2 diabetes. Horm Metab Res 2010;42(Suppl.1):S3-S36 5. Roman G. Farmacoterapia controlului ponderal şi a comportamentului alimentar. In Hancu N, Roman G, Vereşiu IA. Farmacoterapia diabetului zaharat, Editura Echinox Cluj-Napoca; 2008. p.365-375 6. Cerghizan A, Niţă C. Tiazolidindionele. In Hancu N, Roman G, Vereşiu IA. Farmacoterapia diabetului zaharat, Editura Echinox Cluj-Napoca; 2008. p.137-156 7. Tausche AK, Jansen TL, Schröder HE, et al. Gout--current diagnosis and treatment. Dtsch Arztebl Int. 2009;106:549-555. 8. Terkeltaub R. Update on gout: new therapeutic strategies and options. Nature Reviews Rheumatology 2010;6:30-38 9. Terkeltaub RA. Colchicine Update: 2008. Semin. Arthritis Rheum. 2008;38:411–419 10. Fourth Joint Task Force of the European Socety of Cardiology and Other Societies n Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice. European Guidelines On Cardiovascular Disease Prevention- Executive Summary. Eur J Card Prev Rehab 2007;14:E1-E40 11. The Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension and European Socety of Cardiology. 2007 Guidelines for the management of arterial hypertension. Eur Heart J 2007;28:1462-1536 12. Josep Redon, Renata Cifkova, Stephane Laurent, et al., on behalf of the Scientific Council of the European Society of Hypertension. The metabolic syndrome in hypertension: European society of hypertension position statement. Journal of Hypertension 2008, 26:1891–1900 13. Abellan J, et al. Efficacy of moxonidine in the treatment of hypertension in obese, noncontrolled hypertension in obese, noncontrolled hypertensive patients. Kidney Int 2005; 67(Suppl 93): S20–S24.

200


14. National Institute for Health and Clinical Excellence. Venous thromboembolism: Reducing the risk [quick guide]. January 2010. Available at http://www.nice.org.uk/nicemedia/pdf/ CG92QuickRefGuide%20LR%20FINAL.pdf 15. GINA Pocket Guide for Asthma Management and Prevention 2009 available at http:// www.ginasthma.com 16. Subramanian S, Strohl KP. Obesity and pulmonary function. In Bray GA, Bouchard C, editors. Handbook of obesity. 3rd ed. New York: Informa Healthcare; 2008. p. 935-952 17. Yang H, Petersen GM, Roth MP, et al. Risk factors for gallstone formation during rapid weight loss. Dig Dis Sci 1992;37:912-918 18. Fodor A, Hâncu N. Farmacoterapia ficatului gras non-alcoolic. În Hâncu N, Roman G, Vereşiu IA. Farmacoterapia diabetului zaharat, Echinox Cluj-Napoca, 2008. p.455-469 19. Rössner S. Obesity, pregnancy and infertility. În Bray GA, Bouchard C. Handbook of obesity. Etiology and pathophysiology. Second Edition, Informa Healthcare New York 2007:967-982 20. Bouchard P. Treatment of infertility in women with polycystic ovary syndrome. Ann Endocrinol (Paris). 2010, Doi : 10.1016/j.ando.2010.03.006 21. Arendas K, Qiu Q, Gruslin AJ. Obesity in pregnancy: pre-conceptional to postpartum consequences. Obstet Gynaecol Can. 2008;30:477-88. 22. Galtier F, Raingeard I, Renard E, et al. Optimizing the outcome of pregnancy in obese women: from pregestational to long-term management. Diabetes Metab. 2008;34(1):19-25. 23. Nasraway SA Jr, Albert M, Donnelly AM, et al. Morbid obesity is an independent determinant of death among surgical critically ill patients. Crit Care Med. 2006;34:964-70 24. Schwartz TL, Nihalani N, Jindal S, et al. Psychiatric medication-induced obesity: a review. Obes Rev. 2004;5:115-21

201

Eficienţă, beneficii, riscuri, greşeli şi dificultăţi în controlul ponderal

23. EFICIENŢĂ, BENEFICII, RISCURI, GREŞELI ŞI DIFICULTĂŢI ÎN CONTROLUL PONDERAL Nicolae Hâncu • Eficienţa controlului ponderal se apreciază în termeni de scădere ponderală şi a circumferinţei abdominale şi în menţinerea lor. • Beneficiile controlului ponderal se evaluează prin ameliorarea simptomelor, a complicaţiilor şi a calităţii vieţii. • Riscurile controlului ponderal sunt minime, la fel şi efectele adverse. • Greşelile sunt însă numeroase, ceea ce explică insuccesele; barierele sunt şi ele o problemă.

Cuprins 23.1. Eficienţă şi beneficii 23.2. Riscuri, efecte adverse 23.3. Greşeli, insuccese şi bariere

23.1. EFICIENŢĂ ŞI BENEFICII Eficienţa controlului ponderal se evaluează pe termen: • Scurt: până la primul control – 1 lună • Mediu: până la sfârşitul perioadei de scădere ponderală – 4-6 luni • Lung: până la sfârşitul perioadei de menţinere – 8-12 luni În tabelul 23.1 prezentăm cuantificarea eficienţei în termeni de kg (%) raportată la termenii menţionaţi. Tabel 23.1. Cuantificarea eficienţei controlului ponderal (sinteză a datelor din referinţele [1-7])

Termen

Parametrii

Scurt: 1 lună Mediu: 4-6 luni Lung: 8-12 luni

Scădere ponderală 1-2 kg Scădere ponderală conform datelor din tabelul 19.9. Menţinerea noii greutăţi: este permis un câştig ponderal de 3%

202


Aceasta este evaluarea eficienţei în cazul unui ciclu „scăderemenţinere”. Dacă ciclul se repetă, parametrii sunt identici. În acest caz, este vorba de evaluarea pe termen foarte lung. Cadrul 23.1. Aprecierea eficienţei, trebuie să fie individualizată, raportată la factorii de predicţie pozitivă şi negativă (tabel 23.2). Tabel 23.2. Factori de predicţie pozitivă şi negativă în controlul ponderal (sinteză a datelor din referinţele [1-8])

Predicţie pozitivă Favorizează „controlul” • Prima cură de slăbire • Vârsta < 50-60 ani în cazul bărbaţilor şi < 40 ani în cazul femeilor • Absenţa stresului psihosocial • Activitatea fizică regulată • Absenţa complicaţiilor şi comorbidităţilor • Absenţa tulburărilor de comportament alimentar • IMC > 35-40 kg/m2 • „Doreşte şi poate” • Motivaţie puternică • Nivel educaţional crescut • Debutul obezităţii > 25-30 ani • Aderenţa / complianţa adecvată

Predicţie negativă Barierele „controlului” • Repetate cure de slăbire, în istoria personală • Greutate ciclică • Tulburări de comportament alimentar • Consum crescut de alcool • Stres psihosocial cronic • Depresie • • • • • •

Sedentarism Abandonarea fumatului Complicaţii şi comorbidităţi Medicamente „Nu doreşte şi nu poate” Absenţa motivaţiei

Beneficiile scăderii ponderale la adult sunt complexe şi semnificative, apărând la primele kilograme pierdute (tabel 23.3.).

203


Tabel 23.3. Beneficiile scăderii ponderale bazate pe evidenţe (modificat după [2])

Mortalitate • În cazul adulţilor, cu obezitate şi diabet zaharat, scăderea moderată în greutate (≥ 5 kg) se asociază cu reducerea mortalităţii generale. • Scăderea în greutate de 5-10 kg se asociază cu reducerea mortalităţii prin diverse forme de cancer, în cazul femeilor cu suprapondere/obezitate. Tensiune arterială • O scădere în greutate de aproximativ 5 kg este sociată cu reducerea TAS cu 3.8-4.4 mmHg şi a TAD cu 3.0-3.6 mmHg. Control glicemic şi incidenţa diabetului zaharat • În cazul pacienţilor cu DZ tip 2 o scădere în greutate de aproximativ 5 kg este asociată cu reducerea glicemiei bazale cu 3.06 – 4.32 mg/dl şi a HbA1c cu 0.28%. • Scăderea în greutate determină reducerea cu 58% a riscului de diabet în cazul persoanelor cu STG. Profilul lipidic • O scădere în greutate de 5-10 kg este asociată cu reducerea valorilor LDL colesterolului, colesterolului total, trigliceridelor şi creşterea nivelului HDL colesterolului. Astmul bronşic • Există dovezi limitate provenite din studii clinice care arată că scăderea în greutate cu ≥10 kg se asociază cu ameliorarea funcţiilor pulmonare, în cazul pacienţilor cu obezitate şi astm bronşic. Dizabilităţile osteo-articulare • Scăderea ponderală moderată (aproximativ 5% din greutatea corporală) este asociată cu reducerea disabilităţii în cazul femeilor cu obezitate şi gonartroză (cu condiţia ca pierderea ponderală să fie de 0.24% / săptămână). Starea de bine şi optimizarea fizică, mentală şi socială Optimizarea somnului (o reducere a tulburărilor respiratorii din timpul somnului şi a sforăitului)

Aceste beneficii sunt bazate pe evidenţe [2]. Există şi o altă evaluare a beneficiilor scăderii ponderale, dar care nu are în totalitate suportul evidenţelor (tabel 23.4.).

204


Tabel 23.4. Beneficiile scăderii ponderale (modificat după [9-11])

Simptome şi semne care se ameliorează la o scădere ponderală ≥ 5 kg • Fatigabilitatea • Durerile lombare, la nivelul articulaţiei genunchiului şi la nivelul articulaţiei coxofemurale • Simptomele diabetului zaharat: poliuria, polifagia • Dispneea, angina pectorală • Insuficienţa respiratorie • Tulburările respiratorii în timpul somnului • Transpiraţia excesivă • Tulburările menstruale, infertilitatea • Celulita • Hirsutismul • Refluxul gastro-esofagian • Incontinenţa urinară • Impactul cu stresul psihosocial Reducerea morbidităţii şi a mortalităţii • Scăderea ponderală cu 7% din greutatea corporală reduce riscul de diabet zaharat cu 58% • Scăderea ponderală > 9 kg reduce mortalitatea prin cancer, boli cardiovasculare şi mortalitatea generală cu 25% • Speranţa de viaţă în diabetul zaharat creşte cu 3-4 luni, la fiecare kilogram pierdut • Scăderea ponderală cu 0.5-0.9 kg scade mortalitatea asociată diabetului zaharat cu 44% Ameliorarea riscului cardiovascular Scăderea în greutate cu 5-10% se asociază cu reducerea: • LDL colesterolului cu 5% • Trigliceridelor cu 20-40% • Tensiunii arteriale cu 5-10% • PAI-1 cu 42% • Glicemiei bazale cu 50% şi a HbA1c cu 15% • Reducerea stresului oxidativ prin reducerea consumului de lipide • Creşterea HDL colesterolului cu 10-15% • Reducerea dimensiunilor plăcilor de aterom Alte beneficii pe termen lung • Reducerea frecvenţei infecţiilor respiratorii • Reducerea frecvenţei tromembolismului • Ameliorarea leziunilor artrozice • Ameliorarea calităţii vieţii • Reducerea costurilor îngrijirii

205


23.2. RISCURI, EFECTE ADVERSE Potenţialele riscuri şi efecte secundare ale scăderii ponderale sunt redate în tabelul 23.5. Cauzele lor sunt explicate în parte prin greşelile care vor fi analizate în capitolul 23.3. Tabelul 23.5. Riscuri şi efecte secundare potenţiale în cura de slăbire (după [11, 12])

În cazul unor diete foarte restrictive („înfometarea” = deficit de 2500-2700 kcal/zi)  Risc crescut de decese de cauză cardiovasculară datorită: • Exacerbării afecţiunilor cardiace pre-existente ca urmare a reducerii masei miocardului • Aritmii ventriculare, secundare creşterii acizilor graşi liberi Alte efecte secundare • Carenţe vitaminice şi nutritive • Tulburări de comportament alimentar • Depresie, apatie, tulburări cognitive • Insomnii • Irascibilitate, anxietate • Osteoporoză • Căderea părului • Friabilitatea unghiilor • Fatigabilitate extremă • Hipotensiune arterială • Litiază biliară • Infertilitate în cazul femeilor • Disfuncţie erectilă în cazul bărbaţilor

23.3. GREŞELI, INSUCCESE ŞI BARIERE Acesta este un capitol rar întâlnit în publicaţiile medicale de specialitate. Noi considerăm totuşi util ca medicul practician să fie bine informat asupra aspectelor mai „delicate” ale managementului clinic în suprapondere/obezitate. 23.3.1. Greşeli frecvente [11] • Lipsa individualizării, datorită evaluării insuficiente, stabilirii unor obiective nerealiste şi adaptării neadecvate a metodelor, de regulă, nenegociate cu persoana cu obezitate. • Metode neadecvate de management, între care cităm regimul de „zero 206


• • • •

• • • •

calorii”, regimurile comerciale, dieta foarte hipocalorică (< 800 kcal/ zi) aplicată persoanelor supraponderale. Regimul de „zero calorii” sau dietele comerciale trebuie proscrise şi nu prescrise, ele fiind cauza principală a insucceselor terapeutice pe termen lung. Necunoaşterea şi nerespectarea contraindicaţiilor pentru scăderea în greutate. Neincluderea, în managementul clinic, a perioadei de menţinere. Scurtarea perioadei de menţinere şi repetarea imediată a perioadei de scădere ponderală. Acceptarea prescrierii dietelor hipocalorice persoanelor normoponderale, în marea majoritate fete tinere, care doresc să slăbească pentru a atinge parametrii „top modelelor”. Motivaţia acestor pretenţii nu trebuie neglijată. Acceptarea comodităţii persoanei şi a deciziei de a nu practica exerciţiul fizic. Neincluderea în management, a educaţiei specifice, a terapiei comportamentale şi a familiei, care ar trebui să fie un puternic suport pentru persoana cu obezitate. Monitorizarea neadecvată, fără obiective globale, bine precizate , cu distanţierea controalelor, peste limitele programate. La aceasta, s-ar adăuga, lipsa evaluării globale la 6 luni de la începerea managementului. Practicarea unor metode inutile sau chiar dăunătoare. În prima categorie ar fi masajul care nu produce scădere ponderală. Masajul slăbeşte pe maseur, nu pe obez! În cea de a doua categorie ar fi utilizarea diureticelor, curelor cu oţet sau lămâie. Diureticele produc scădere ponderală prin deshidratare masivă, cu pierderi electrolitice, care aduc serioase prejudicii. Ele nu contribuie la reducerea masei grase!!! Oţetul şi lămâia consumate în exces produc tulburări digestive.

23.3.2. Insuccesele [11] Succesul managementului clinic se apreciază conform criteriilor prezentate în tabelul 23.1. Se consideră insuccese toate situaţiile care nu îndeplinesc aceste criterii. Trebuie, să recunoaştem, că insuccesele sunt numeroase, în special atunci când aprecierea o facem pe termen lung.

207


Cauzele insucceselor sunt datorate: • Medicului • Pacientului • Societăţii. Dar cel mai adesea cauzele sunt intricate. Medicul contribuie la insuccese datorită greşelilor prezentate anterior. Pacientul este vinovat de insuccese prin: • Lipsa unei culturi nutriţionale • Neaderenţa la managementul clinic Ambele pot fi corectate prin educaţie specifică. Societatea este răspunzătoare în mare măsură de insuccesele terapeutice şi de extinderea prevalenţei obezităţii. S-a spus chiar că „obezitatea reprezintă o criză a societăţii”. Nu dorim să intrăm în detalii, pentru că ele nu vizează medicul practician, decât parţial. El nu le va putea corecta, dar e bine să le cunoască. Amintim, doar câteva aspecte: • Marginalizarea socială a obezului, în special a celor cu IMC > 35 kg/m2. • Accesul redus la alimente cu densitate calorică mică (legume, fructe), pe perioada de iarnă, datorită preţurilor crescute. • Participarea insuficientă şi doar sporadică, a mass-mediei, la promovarea stilului de viaţă sănătos. • Lipsa programelor de promovare a stilului de viaţă sănătos în şcoli sau chiar în învăţământul preşcolar, când obiceiurile alimentare pot fi corectate. Asamblând greşelile cu insuccesele În figura 23.1. este redat cercul vicios, care apare în situaţia în care, spre exemplu, se aplică o dietă foarte hipocalorică, total neadecvată. Se obţine o scădere ponderală rapidă şi accentuată. Dar aceasta se face şi prin reducerea semnificativă a masei slabe. În consecinţă, apar tulburări de comportament alimentar, cu perioade cu ingestie calorică crescută, ceea ce va determina creşterea masei grase, masa slabă rămânând proporţional redusă. Rezultatul este că obezitatea se agravează prin: creşterea masei grase, scăderea masei slabe şi persistenţa tulburărilor de comportament alimentar [11].

208


Figura 23.1. Cercul vicios prin care se agravează obezitatea în urma greşelilor terapeutice [11]

OBEZITATE

Slăbire rapidă şi accentuată prin diete neadecvate

Creşterea masei grase Masa slabă rămâne redusă Tulburări de coportament alimentar

Reducerea masei slabe

Hiperingestie calorică

Tulburări de comportament alimentar

Referinţe: 1.

2. 3. 4. 5. 6. 7. 8.

Tsigos C, Hainer V, Basdevant A, et al, for the Obesity Management Task Force of the European Association for the Study of Obesity. Management of Obesity in Adults: European Clinical Practice Guidelines. Obesity Facts 2008;1:106-16. Scottish Intercollegiate Guidelines Network. Management of obesity. A national clinical guideline. 2010;Available at: http://www.sign.ac.uk/pdf/sign115.pdf. Bray GA. Evaluation of the overweight or obese patient. In: Bray GA, Bouchard C, editors. Handbook of obesity. 3rd ed. New York: Informa Healthcare; 2008. p. 1-19. Bray GA. Contemporary diagnosis and management of obesity. Newtown, Penn: Health Care Co; 1998. Bray GA. The Metabolic Syndrome and Obesity. New York: Humana Press; 2007. Hâncu N (coordonator). Recomandări pentru Managementul Obezităţii şi Supraponderii la Adulţi. Jurnalul Român de Diabet, Nutriţie, Boli Metabolice 2001;II(supl. I). Paulweber B, Valensi P, Lindström J, et al. A European evidence-based guideline for the prevention of type 2 diabetes. Horm Metab Res 2010;42:S3-36. National Heart Lung, and Blood Institute in cooperation with The National Institute of

209


Diabetes and Digestive and Kidney, Diseases. Clinical Guidelines on the Identification, Evaluation, and Treatment of Overweight and Obesity in Adults. The Evidence Report: NIH Publication; 1998. 9. Lean MEJ. Obesity a clinical issue. London: Science Press; 1996. 10. Wolf AM, Manson JE, Colditz GA. The economic impact of overweight, obesity and weight loss. In: Eckel R, editor. Obesity: Mechanisms and clinical management: Lippincott, Williams & Williams; 2003. 11. Hâncu N. Obezitatea şi dislipidemiile în practica medicala. Ghid de buzunar pentru medicul practician. Bucureşti: Infomedica; 1998. 12. Lean MEJ, Hankey CR. Benefits and risks of weight loss: obesity and weight cycling. In: Kopelman MP, Stock MJ, editors. Clinical Obesity. Oxford: Blackwell Science; 1998. p. 564-97.

210

Profilaxia obezităţii

24. PROFILAXIA OBEZITĂŢII Gabriela Roman Impactul deosebit pe care obezitatea şi patologia asociată acesteia îl au, atât la nivel de individ cât şi de societate, impun acţiuni de prevenţie, susţinute de domeniul medical, social, economic şi politic. Intervenţiile trebuie să fie intensive şi structurate, aplicate atât la nivel populaţional cât şi individual. Obiectivul major al intervenţiilor de prevenţie este promovarea sănătăţii, prin adoptarea unui stil de viaţă sănătos care să menţină greutatea în limitele optime. În funcţie de categoria vizată, strategiile de prevenţie sunt: • menţinerea greutăţii în limite normale sau o minimă creştere în greutate (maxim 5 kg), • limitarea creşterii ponderale în cazul persoanelor cu supragreutate deja prezentă, • prevenţia recâştigului ponderal la persoanele cu obezitate care în urma tratamentului au scăzut semnificativ în greutate (peste 5%). Metodele de prevenţie se adaptează în funcţie de populaţia vizată şi de obiective: • la nivelul populaţiei generale, promovarea stilului sănătos de viaţă şi asigurarea condiţiilor pentru adoptarea acestuia, • la nivelul populaţiei aflate la risc, organizarea de programe de screening şi monitorizare a factorilor de risc şi de acţiuni educaţionale specifice, • la nivelul persoanelor cu patologie prezentă, asigurarea de programe de îngrijire integrată şi specializată. Categoriile de persoane cu risc crescut, frecvent întâlnite în practică, sunt: • Gravidele, • Femeile la menopauză, • Persoanele cu situaţie socio-economică precară, • Persoanele cu istoric familial sau personal de obezitate sau diabet zaharat tip 2. Un obiectiv important este profilaxia obezităţii în rândul copiilor, prin promovarea unei alimentaţii sănătoase şi a activităţii fizice, atât la nivel şcolar cât şi comunitar.

Profilaxia obezităţii este un deziderat major susţinut de toate ghidurile de practică medicală ce vizează starea de sănătate, prevenţia şi controlul bolilor metabolice, cardiovasculare, neoplazice, osteoarticulare. Este o metodă logică şi eficientă de a reduce impactul deosebit pe care obezitatea şi asocierile ei morbide le au, la toate nivelurile, asupra 211


societăţii mileniului 3. Nurses Health Study a demonstrat că femeile care în perioada de adult tânăr cresc în greutate peste 20 kg, au în următorii ani un risc de 70% de a dezvolta diabet zaharat tip 2. Relaţii similare au fost demonstrate şi între creşterea în greutate şi litiaza biliară, patologia cardiacă, hipertensiune arterială, dat fiind că de cele mai multe ori, creşterea în greutate la vârstă adultă se face pe seama ţesutului adipos. [1-4] Necesitatea unei profilaxii eficiente a obezităţii este amplificată şi de posibilităţile limitate pe care le oferă metodele de control şi tratament existente în prezent. În plus, există dovezi care atestă faptul că modificări comportamentale şi ale stilului de viaţă care să asigure menţinerea ponderală în limite optime sunt mult mai uşor de adoptat pe termen lung, comparativ cu modificările necesare reducerii ponderale şi menţinerii pe termen lung a noii greutăţi. [5, 6] Un alt aspect este şi faptul că o greutate mare şi de durată este mult mai greu de influenţat şi controlat. Acestea sunt şi motivele pentru care profilaxia obezităţii se bazează pe conceptul de prevenire a creşterii în greutate. [7] Problema profilaxiei obezităţii este percepută tot mai serios în ultimii ani ca urmare a multiplelor dovezi ce atestă creşterea prevalenţei obezităţii, patologia complexă pe care aceasta o generează şi costurile mari implicate. Eforturile de a implementa cu succes acţiunile de prevenţie a obezităţii pot fi limitate de o serie de factori cum ar fi neacceptarea obezităţii ca problemă importantă de sănătate publică, setarea unor obiective sau strategii nerealiste, subfinanţarea programelor preventive, identificarea deficitară a populaţiei la risc. [7] Organizaţia Mondială a Sănătăţii stratifică factorii de risc şi de protecţie pentru creşterea în greutate şi obezitate: (Tabelul 24.1.)

212


Tabelul 24.1. Stratificarea factorilor de risc şi de protecţie pentru obezitate. [8, 9]

Grad evidenţă

Factori de protecţie

Factori de risc

Dovedită

- Activitate fizică regulată - Consum crescut de fibre alimentare

- Sedentarism - Aport caloric crescut

Probabilă

- Mediul comunitar, şcolar, familial, care promovează şi susţine stilul sănătos de viaţă - Alăptarea la sân

- Publicitate la alimente de tip „fast-food” - Consum crescut de băuturi îndulcite cu zahăr - Condiţii socio-economice deficitare

Posibilă

- Alimente cu index glicemic mic

- Porţii mari de mâncare - Consum preferenţial de alimente intens procesate, semipreparate - Comportament alimentar restrictiv rigid asociat cu perioade de dezinhibiţie

Insuficientă

- Mese frecvente

- Consum de alcool

Există suficiente dovezi care să incrimineze alimentaţia hipercalorică, hiperlipidică şi lipsa de activitate fizică ca şi cauze de creştere în greutate. În cazul persoanelor cu activitate fizică redusă, aportul lipidic care să evite creşterea ponderală printr-un exces caloric nerecunoscut trebuie să fie de 2025% din raţia calorică. La un consum lipidic de peste 35% din raţia calorică, cum frecvent se întâmplă, este nevoie de activitate fizică zilnică de cel puţin 60-80 minute pentru a evita creşterea excesivă în greutate.[10, 11] Intervenţiile de prevenţie a obezităţii presupun coordonarea permanentă de acţiuni din domeniul medical, socio-economic, politic, aplicate atât la nivel populaţional cât şi individual. Obiectivul major al acestor intervenţii de prevenţie este promovarea sănătăţii, vizat fiind stilul de viaţă sănătos, care să menţină greutatea în limitele optime. (detalii cap. 4) Modelele realizate pe baza analizelor epidemiologice şi de cost-eficienţă sugerează că, la nivel populaţional, prevenţia obezităţii este mult mai benefică decât încercările şi acţiunile de reducere ponderală. Mult mai avantajoasă se pare că este prevenţia trecerii persoanelor cu supragreutate în categoria de obezitate, comparativ cu reducerea la nivel populaţional a valorii medii a IMC-ului. [7, 12] Ca orice acţiune profilactică, prevenţia obezităţii presupune intervenţia 213


precoce asupra factorilor de risc. În practică, imposibilitatea intervenţiilor genetice determină orientarea atenţiei şi eforturilor spre factorii de risc modificabili la nivel populaţional şi individual. Cunoaşterea acestora oferă, cel puţin teoretic, posibilitatea prevenţiei. Aceasta presupune: (1) evaluarea frecvenţei fenomenului patologic şi a impactului acestuia, (2) prioritizarea necesităţilor, (3) identificarea grupurilor populaţionale ce trebuie ţintite, (4) ierarhizarea obiectivelor, (5) planificarea strategiilor şi (6) responsabilizarea departamentelor.[13] Raportul consultativ O.M.S. în problema obezităţii recomandă trei niveluri de intervenţie: A. Populaţia generală, unde se doreşte promovarea sănătăţii, prin implementarea stilului de viaţă sănătos, B. Populaţia aflată la risc, unde intervenţia este specifică; C. Populaţia cu patologie prezentă, la care obiectivul este prevenirea creşterii în continuare în greutate, mai ales la cei cu supragreutate. [14] Strategiile de prevenţie pot fi organizate în trei sensuri: [7] • strategii ce permit menţinerea IMC-ului în limitele normale sau o eventuală creştere în greutate de maxim 5 kg, • strategii ce vizează limitarea creşterii ponderale în cazul persoanelor cu supragreutate deja prezentă; • strategii ce împiedică recâştigul ponderal în cazul persoanelor cu obezitate care în urma tratamentului au scăzut semnificativ în greutate (peste 5%). Metodele de intervenţie depind de populaţia căreia i se adresează şi de obiectivele propuse. Considerând categoriile de populaţie mai sus menţionate, metodele pot fi structurate astfel: [13] • A. La nivel populaţional: - informarea populaţiei, prin acţiuni de popularizare mass-media, prin instituţiile de învăţământ, etc.; - adoptarea unor politici de siguranţă a mediului şi de sănătate la locul de muncă; - organizarea mediului şi asigurarea condiţiilor pentru stilul sănătos de viaţă: acces la alimentaţie sănătoasă, facilităţi de activitate fizică, etc. • B. La nivelul populaţiei aflate la risc: - includerea acesteia într-un program de screening şi monitorizare a factorilor de risc, la nivelul asistenţei medicale primare sau specializate, - acţiuni educaţionale, cu certe valenţe profilactice şi terapeutice specifice, 214


ce vizează modificări comportamentale care să reducă sau să elimine elementele negative, nesănătoase ale stilului de viaţă. • C. La nivelul persoanelor cu patologie deja prezentă: - includerea acestora într-un program de îngrijire integrată de către „echipa” medicală (medic de familie, specialist nutriţionist, dietetician şi psiholog unde este cazul), ce presupune informare şi intervenţie specializată pentru optimizarea stilului de viaţă, farmacoterapie specifică. Există câteva aspecte şi grupuri populaţionale incluse în categoria „la risc”, ce trebuie luate în considerare pentru ierarhizarea şi eficientizarea intervenţiei profilactice: • Vârsta care s-a dovedit a fi la risc de creştere rapidă în greutate a coborât la cea de adult tânăr, considerat în prezent generaţia care nu va supravieţui părinţilor, datorită riscului crescut de patologie cardiometabolică;[7, 1518] • Gravidele, care au un risc crescut de creştere în greutate. Alături de riscul diabetului gestaţional şi a menţinerii supragreutăţii post-partum, trebuie considerat şi efectul negativ asupra „programării fetale”, dovedit fiind că riscul copiilor de a avea obezitate şi diabet zaharat tip 2 în viaţa de adult este cu atât mai mare cu cât mama a avut o greutate mai mare în timpul sarcinii; [19-23] • Modificarea greutăţii şi a compoziţiei corporale la vârstnici. Datele epidemiologice arată o reducere a greutăţii începând cu decada a şasea, dar şi o creştere progresivă a procentului de masă grasă, în detrimentul masei musculare, la orice valoare a IMC-ului, ca urmare a reducerii activităţii fizice şi posibil datorită alimentaţiei nesănătoase;[7] • Preponderenţa obezităţii abdominale la bărbaţi, la vârste mai înaintate şi la unele grupuri etnice (aborigenii din Australia, hispanicii, indienii);[7] • Creşterea riscului de obezitate la femeile intrate în menopauză; • Riscul crescut de obezitate, de patologie cardiometabolică şi neoplazică la persoanele cu situaţie socio-economică precară; • Necesitatea modificării „mediului obezogenic”, element important atât în abordarea populaţională cât şi în cea individuală. O atenţie specială trebuie acordată persoanelor care fac parte din familii cu istoric de obezitate sau diabet zaharat tip 2, sau copiilor care provin din familii în care există una sau mai multe persoane cu obezitate, caz în care riscul 215


acestora de a adopta un stil de viaţă nesănătos şi de a deveni obezi este foarte mare; [7] Literatura ştiinţifică internaţională este foarte bogată în ultimii ani de date referitoare la managementul clinic al obezităţii. Studii referitoare la prevenţia obezităţii sunt mult mai puţine, iar rezultatele nu pe deplin concludente.[24] Încercările efectuate în sensul prevenţiei pe termen lung a creşterii ponderale, la nivelul populaţiei adulte, s-au soldat cu rezultate modeste. Marea majoritate a persoanelor incluse în diversele programe, desfăşurate pe diverse perioade de timp (în medie de 3 ani), nu au reuşit reduceri ponderale semnificative (doar de 1-3 kg) şi nu au putut să le menţină pe termen lung, recâştigând rapid în greutate în scurt timp după terminarea programelor intervenţionale (1 unitate IMC sau în medie 3,2 kg). Reprezentative pentru aceste rezultate sunt studiile: • „Pound of Prevention” Study, cu o durată de 2 ani, [25] • The Minnesota Heart Health Program, cu o durată de 6 ani, [26] • Programul de modificări comportamentale LEARN, [27] • Programe comunitare cuprinzând indicaţii de dietă şi activitate fizică, la recomandarea asistenţei medicale primare. Majoritatea studiilor la nivel populaţional au vizat intervenţii de prevenţie şi reducere a riscului de boli cronice cardiovasculare. Cele mai multe intervenţii de prevenţie, fie a creşterii ponderale fie a patologiei cardiovasculare sau a diabetului zaharat tip 2, au fost adresate populaţiei cu risc crescut. Metodele de intervenţie cu rezultate pozitive au fost: • Consiliere individuală sau în grupuri mici de persoane cu risc de creştere în greutate, asupra optimizării stilului de viaţă (nutriţie optimă) asociată cu includerea activităţii fizice intense;[28, 29] • Introducerea unei activităţi fizice zilnice, de intensitate moderată şi cu o durată de 45-60 minute;[30] • Campanii susţinute mass-media, asociate cu programe de suport la nivel comunitar; [31, 32] • Programe intensive şi structurate de optimizare a stilului de viaţă alături de facilitarea activităţii fizice şi alimentaţiei sănătoase, după modelul Diabetes Prevetion Program (DPP) sau Diabetes Prevention Study, care au redus riscul de dezvoltare a diabetului zaharat tip 2 cu 58% şi a mortalităţii cu peste 50%; [33-35] • Programe structurate, cu multiple niveluri de intervenţie (comunitară, 216


mass-media, şcoli, loc de muncă etc) ce vizează în mod prioritar creşterea activităţii fizice; [7] • Reducerea aportului energetic prin evitarea consumului de alimente înalt calorice (cu conţinut crescut de lipide, zahăr, sucuri dulci), a meselor servite în oraş şi reducerea porţiilor. [36, 37] O bună eficienţă s-au dovedit a avea intervenţiile în rândul copiilor, mai ales când au fost însoţite de programe adresate întregii familii.(7) Prevenţia obezităţii la această categorie de vârstă trebuie să fie un obiectiv important. Recomandările O.M.S. în acest sens sunt: [9] • Pentru sugari şi preşcolari: - promovarea alăptării la sân, - evitarea preparatelor îndulcite cu zahăr sau cu conţinut crescut de amidon, - instruirea mamelor de a permite copiilor auto-reglarea aportului alimentar, - asigurarea aportului de micronutrienţi ce asigură dezvoltarea normală • Pentru şcolari şi adolescenţi: - promovarea activităţii fizice concomitent cu modificarea mediului care să permită acest lucru (în şcoli, comunitate) - promovarea nutriţiei sănătoase, a consumului de fructe şi legume, evitarea contactului cu reclame pentru alimentele calorigene, - limitarea timpului de vizionare a televizorului - restricţionarea aportului şi accesului la alimente bogate caloric, la băuturi cu adaos de zahăr. În concluzie, profilaxia obezităţii trebuie să fie un obiectiv important al programelor de sănătate. Pornind de la cunoaşterea situaţiei existente şi a posibilelor resurse se stabilesc obiective clare şi se stratifică populaţia ţintă. Metodele complexe ce vizează concomitent optimizarea stilului de viaţă şi modificarea mediului s-au dovedit a avea cele mai mari şanse de reuşită pe termen lung. Din punct de vedere al cost-eficienţei, intervenţiile care se adresează populaţiei cu risc crescut de creştere în greutate şi patologie cardiometabolică sunt mai avantajoase.

217


Referinţe: 1. Shai I., Jiang R., Manson J. E., et al. Ethnicity, obesity, and risk of type 2 diabetes in women: a 20-year follow-up study. Diabetes Care. 2006;29(7):1585-1590 2. Field A. E., Manson J. E., Laird N., Williamson D. F., Willett W. C., Colditz G. A. Weight cycling and the risk of developing type 2 diabetes among adult women in the United States. Obes Res. 2004;12(2):267-274 3. Colditz G. A., Coakley E. Weight, weight gain, activity, and major illnesses: the Nurses’ Health Study. Int J Sports Med. 1997;18 Suppl 3:S162-170 4. Colditz G. A., Willett W. C., Rotnitzky A., Manson J. E. Weight gain as a risk factor for clinical diabetes mellitus in women. Ann Intern Med. 1995;122(7):481-486 5. Jeffery R. W., French S. A. Preventing weight gain in adults: design, methods and one year results from the Pound of Prevention study. Int J Obes Relat Metab Disord. 1997;21(6):457-464 6. Sherwood N. E., Jeffery R. W., French S. A., Hannan P. J., Murray D. M. Predictors of weight gain in the Pound of Prevention study. Int J Obes Relat Metab Disord. 2000;24(4):395-403 7. James W.P.T., T.P. G. Prevention of Obesity. In: Bray G. A., Bouchard C., editors. Handbook of Obesity. 3rd ed. New-York: Informa Healthcare; 2008. p. 157-177. 8. Waxman A. Prevention of chronic diseases: WHO global strategy on diet, physical activity and health. Food Nutr Bull. 2003;24(3):281-284 9. Diet, nutrition and the prevention of chronic diseases. World Health Organ Tech Rep Ser. 2003;916:i-viii, 1-149 10. James W. P. T. European diet and public health: The continuing challenge. Public Health Nutrition. 2000; 4(2A): 275-292 11. Keys A., Menotti A., Karvonen M. J., et al. The diet and 15-year death rate in the seven countries study. Am J Epidemiol. 1986;124(6):903-915 12. Butland B, Jebb S, P K. Foresight. Tackling Obesities: Future Choices-Project Report. In: Government Office for Science, editor. London2007. 13. Roman G. Educaţia structurată în Sindromul metabolic [Teză de doctorat]. Cluj-Napoca: Universitatea „Iuliu Haţieganu”; 2003. 14. World Health Organization. Preventing chronic disease: a vital investment: WHO global report. Geneva: WHO:56. www.who.int/chp/chronic_disease_report/contents/en/index. html (accessed 7.05.2010). 15. Mctigue K. M., Harris R., Hemphill B., et al. Screening and interventions for obesity in adults: summary of the evidence for the U.S. Preventive Services Task Force. Ann Intern

218


Med. 2003;139(11):933-949 16. Allman-Farinelli M. A., Chey T., Merom D., Bowles H., Bauman A. E. The effects of age, birth cohort and survey period on leisure-time physical activity by Australian adults: 1990-2005. Br J Nutr. 2009;101(4):609-617 17. Alberti G., Zimmet P., Shaw J., Bloomgarden Z., Kaufman F., Silink M. Type 2 diabetes in the young: the evolving epidemic: the international diabetes federation consensus workshop. Diabetes Care. 2004;27(7):1798-1811 18. Adams K. F., Schatzkin A., Harris T. B., et al. Overweight, obesity, and mortality in a large prospective cohort of persons 50 to 71 years old. N Engl J Med. 2006;355(8):763-778 19. Motte E., Beauval B., Laurent M., et al. [Programming nutritional and metabolic disorders: the diabetic environment during gestation]. Arch Pediatr. 2009;17(1):60-70 20. Nelson S. M., Matthews P., Poston L. Maternal metabolism and obesity: modifiable determinants of pregnancy outcome. Hum Reprod Update. 2009;16(3):255-275 21. Sullivan E. L., Grove K. L. Metabolic imprinting in obesity. Forum Nutr. 2009;63:186-194 22. Wojcicki J. M., Heyman M. B. Let’s Move--childhood obesity prevention from pregnancy and infancy onward. N Engl J Med. 2010;362(16):1457-1459 23. Bloomgarden Z. T. Gestational diabetes mellitus and obesity. Diabetes Care. 33(5):e60-65 24. The Swedish Council on Technology Assessment in Health Care (SBU). Interventions to prevent obesity: a systematic review. An update of the chapter on preventing obesity in the SBU Report “Treating and Preventing Obesity—An Evidence Based Review.” Stockholm: SBU. 2005; 25. R.W. J. Community approaches to obesity treatment and prevention: the Minessota experience. In: Guy-Grand B. A. G., editor. Progress in Obesity Research 8 Londra John Libbey & Co.Ltd, ; 1999. p. 837-843. 26. Jeffery R. W. Community programs for obesity prevention: the Minnesota Heart Health Program. Obes Res. 1995;3 Suppl 2:283s-288s 27. Brownell K.D., T.A. W. The LEARN Program for Weight Control. American Health Publishing Company. 1998; 28. Slentz C. A., Duscha B. D., Johnson J. L., et al. Effects of the amount of exercise on body weight, body composition, and measures of central obesity: STRRIDE--a randomized controlled study. Arch Intern Med. 2004;164(1):31-39 29. Schmitz K. H., Jensen M. D., Kugler K. C., Jeffery R. W., Leon A. S. Strength training for obesity prevention in midlife women. Int J Obes Relat Metab Disord. 2003;27(3):326-333 30. Logue J., Thompson L., Romanes F., Wilson D. C., Thompson J., Sattar N. Management of obesity: summary of SIGN guideline. BMJ. 340:c154 31. Miles A., Rapoport L., Wardle J., Afuape T., Duman M. Using the mass-media to target

219


obesity: an analysis of the characteristics and reported behaviour change of participants in the BBC’s ‚Fighting Fat, Fighting Fit’ campaign. Health Educ Res. 2001;16(3):357-372 32. Wardle J., Rapoport L., Miles A., Afuape T., Duman M. Mass education for obesity prevention: the penetration of the BBC’s ‚Fighting Fat, Fighting Fit’ campaign. Health Educ Res. 2001;16(3):343-355 33. Tuomilehto J., Lindstrom J., Eriksson J. G., et al. Prevention of type 2 diabetes mellitus by changes in lifestyle among subjects with impaired glucose tolerance. N Engl J Med. 2001;344(18):1343-1350 34. Knowler W. C., Barrett-Connor E., Fowler S. E., et al. Reduction in the incidence of type 2 diabetes with lifestyle intervention or metformin. N Engl J Med. 2002;346(6):393-403 35. Eriksson K. F., Lindgarde F. No excess 12-year mortality in men with impaired glucose tolerance who participated in the Malmo Preventive Trial with diet and exercise. Diabetologia. 1998;41(9):1010-1016 36. Reeder Ba K. P., and Canadian Task Force on Preventive Health Care. . Prevention of Weight Gain and Obesity in Adults: a Systematic Review. London, Ontario:Canadian Task Force on Preventive Health Care. 2007; 37. Howard B. V., Van Horn L., Hsia J., et al. Low-fat dietary pattern and risk of cardiovascular disease: the Women’s Health Initiative Randomized Controlled Dietary Modification Trial. JAMA. 2006;295(6):655-666

220

Aspecte familiale, sociale şi organizatorice – impactul economic al obezităţii

25. ASPECTE FAMILIALE, SOCIALE ŞI ORGANIZATORICE - IMPACTUL ECONOMIC AL OBEZITĂŢII Anca Cerghizan Excesul ponderal - manifestat clinic prin suprapondere/obezitate - este o cauză majoră de morbiditate şi mortalitate prematură care generează efecte impresionante suportate de persoanele în cauză, de familiile acestora şi de întreaga societate. Obezitatea nu este doar o problemă de sănătate ci şi o problemă economică majoră. În acest capitol aspectele familiale, sociale şi economico-organizatorice sunt abordate prin prisma aspectelor economice globale ale obezităţii, numite generic “economia obezităţii”. Ar trebui realizate analize economice specifice şi individualizate în fiecare ţară, care să stea la baza implementării unor politici sanitare “sănătoase” susţinute prin: 1. alocarea de bugete destinate abordării multifactoriale a obezităţii, 2. legi specifice, 3. programe de prevenire-educaţie, 4. crearea de instituţii şi servicii adaptate nevoilor sanitare, sociale şi educative.

Cuprins 25.1. Introducere 25.2. Aspecte epidemiologice ale obezităţii 25.3. Impactul economic al obezităţii 25.4. Aspecte cost-eficienţă 25.1. INTRODUCERE Excesul ponderal - manifestat clinic prin suprapondere/obezitate - este o cauză majoră de morbiditate şi mortalitate prematură care generează efecte impresionante suportate de persoanele în cauză, de familiile acestora şi de întreaga societate. Implicaţiile obezităţii pot fi stratificate în trei nivele [1]: 1. Nivel personal/familial, 2. Nivel social/macroeconomic, 221


3. Nivel instituţional/guvernamental. Practic, toate aceste nivele sunt luate în considerare atunci când se realizează o analiză ştiinţifică a aspectelor economice ale obezităţii. Este vorba de fapt de utilizarea corectă a metodelor economiei sanitare. Economia sanitară este o disciplină care utilizează principiile şi teoriile economiei, pe care le aplică sectorului sanitar, iar analizele economice sanitare reprezintă doar o parte a ei. În acest capitol aspectele familiale, sociale şi economicoorganizatorice vor fi abordate prin prisma aspectelor economice globale ale obezităţii, numite în continuare generic “economia obezităţii”. 25.2. ASPECTE EPIDEMIOLOGICE ALE OBEZITĂŢII Epidemia de obezitate reprezintă o disfuncţie socială cu costuri imense, într-un moment în care, pe de o parte, cheltuielile destinate sectorului sanitar cresc mult mai repede decât nivelul stării de sănătate, iar pe de altă parte toate ţările tind să facă economii. Despre epidemiologia obezităţii s-a discutat pe larg în Capitolul 15. În acest capitol vor fi amintite trei aspecte epidemiologice relevante din punct de vedere al economiei obezităţii. Între cauzele care contribuie la creşterea incidenţei problemelor ponderale la nivel mondial, pe lângă cauze biologice, culturale, politice, se numără şi cauze economice. Astfel, judecând prin prisma economiei, cele mai importante cauze ale epidemiei de obezitate sunt: 1. Creşterea oportunităţilor de muncă pentru femei, 2. Creşterea numărului de persoane care mănâncă în afara casei, 3. Creşterea preţului la alimentele sănătoase (cu aport nutriţional crescut), comparativ cu cele nesănătoase (“disfuncţionale”), 4. Creşterea consumului caloric în paralel cu reducerea bugetului alocat alimentelor, 5. Reducerea nivelului de activitate fizică, în contextul urbanizării şi tehnologizării economiei [1]. Un alt aspect epidemiologic important al obezităţii se referă la comorbiditate, mai precis la diabetul zaharat. Practic, 60 % din incidenţa în creştere a diabetului zaharat tip 2 poate fi atribuită direct epidemiei de obezitate. Într-un articol publicat în anul 2006 se sugera că “ supraponderea şi obezitatea au pentru diabet aceeaşi semnificaţie pe care o are fumatul pentru cancerul pulmonar” [2]. 222


Al treilea aspect epidemiologic important din punct de vedere al economiei obezităţii constă în stabilirea corectă a grupului “ţintă” atunci când se realizează analiza economică a problemelor poderale. Este vorba despre afecţiunile asociate şi complicaţiile obezităţii, despre care s-a vorbit pe larg în capitolul 18. Cel mai mare impact din punct de vedere economic îl au diabetul zaharat tip 2, sindromul metabolic şi afecţiunile cerebrovasculare [3-6]. 25.3. IMPACTUL ECONOMIC AL OBEZITĂŢII Economia obezităţii are 2 componente majore: aspectele legate de cost şi efectele asupra stării de sănătate (vezi figura 25.1.). Figura 25.1. Componentele “economiei obezităţii”.

Cost total al obezităţii Efecte asupra stării de sănătate (QALY)

25.3.1. Costurile obezităţii Costul economic total al obezităţii are 4 componente (vezi figura 25.2.): 1. Costurile medicale directe, 2. Costurile medicale indirecte, 3. Costurile non-medicale directe, 4. Costurile non-medicale indirecte.

223


Figura 25.2. Componentele costului total al obezităţii.

Costuri medicale directe

Costuri non-medicale directe

Costuri medicale indirecte

Costuri non-medicale indirecte

Costurile medicale directe sunt cel mai uşor de cuantificat şi centralizat. Ele reprezintă acele cheltuieli legate în mod direct de tratament şi suportate de către pacienţi, de către sistemele de asigurări şi de către stat, atât cele legate de medicamente/materiale sanitare cât şi cele aferente procedurilor chirugicale. Costurile medicale indirecte sunt cele legate de evoluţia pe termen lung a obezităţii, respectiv de tratamentul medical şi chirurgical al comorbidităţilor şi al complicaţiilor. Sunt direct proporţionale cu gradul de severitate al obezităţii. Sunt în general suportate de către sistemele de asigurări şi de către stat. Cea mai mare parte a acestor cheltuieli este aferentă diabetului zaharat şi bolilor cardiovasculare. De exemplu, în SUA 48% din aceste costuri sunt datorate insuficienţei cardiace, în timp ce în Germania 50% dintre ele sunt atribuibile infarctului miocardic acut [7]. Costurile non-medicale directe sunt costuri legate de menţinerea unui stil de viaţă sănătos, de îngrijire, de transport pentru îngrijire etc. Sunt de obicei suportate de către pacient şi familie. Se estimează că o persoană obeză cheltuieşte pentru sănătate cu 36% mai mult decât o persoană normoponderală [7]. Costurile non-medicale indirecte sunt cele legate de productivitate şi calitatea vieţii. Ele sunt suportate în cea mai mare parte de către întreaga societate, printr-un mecanism complex, care va fi detaliat într-un subcapitol următor. 224


Sunt cel mai dificil de cuantificat şi derivă din implicaţiile la nivel individual a obezităţii: • Reducerea aptitudinilor legate de muncă, • Creşterea absenteismului de la locul de muncă, • Reducerea productivităţii datorită absenteismului şi a disabilităţilor, • Reducerea ratei de angajare, • Reducerea capacităţii de auto-îngrijire, • Afectarea integrării sociale, • Reducerea speranţei de viaţă. Nu există un consens în ceea ce priveşte proporţia dintre aceste tipuri de costuri ale obezităţii şi nu există studii care să determine valoarea lor absolută. În general sunt determinate costurile individuale şi cele instituţionale/ guvernamentale şi fie estimate, fie omise cele ocupaţionale. Este recunoscut însă că partea de costuri medicale indirecte împreună cu cele non-medicale (directe şi indirecte) pot fi mult mai importante din punct de vedere financiar decât cele medicale directe. Într-o analiză publicată în anul 2006, costurile medicale directe reprezentau doar 12% din total costuri pentru obezitate [8]. Aceeaşi analiză estima pentru anul 2025 – în baza previziunilor legate de evoluţia prevalenţei obezităţii şi a afecţiunilor asociate – o dublare a costului total, dar şi o modificare a proporţiei între costurile medicale directe şi restul tipului de costuri: 5% vs 95%. Numeroase studii au încercat să estimeze/determine costul obezităţii în diferite ţări, cele mai multe dintre ele fiind bazate pe datele provenite din SUA. Într-o analiză publicată în anul 2009 şi bazată pe datele provenite din sistemele de asigurări din SUA, se vorbea despre suma de 147 miliarde dolari plătiţi de către companiile de asigurări americane în anul 2008 pentru tratamentul (medical şi chirurgical) al obezităţii, sumă reprezentând 9,1% din totalul cheltuielilor medicale ale respectivelor companii [9]. 25.3.2. Aspecte legate de calitatea vieţii. Efectele unei anumite afecţiuni asupra stării de sănătate/de bine se realizează prin utilizarea unor chestionare şi a unor indicatori standardizaţi. Cel mai cunoscut dintre aceştia este QALY (Quality Adjusted Life Years). QALY este un indicator de satisfacţie, un concept care îmbină cantitatea cu calitatea vieţii. El nu măsoară starea de sănătate a unei persoane, ci felul în 225


care aceasta este percepută – cu alte cuvinte starea de bine. Este utilizată percepţia individuală asupra durerii, mobilităţii, capacităţii de autoîngrijire, de relaţionare etc. În termeni economici, QALY este un parametru de eficienţă, fiind luat în considerare la stabilirea intervenţiilor în domeniul sanitar. Astfel, obiectivul oricărei măsuri de politică sanitară trebuie realizat în cadrul unui anumit buget, cu obţinerea unui număr maxim de QALY. În cazul persoanelor obeze, în special a celor cu obezitate morbidă, calitatea vieţii este afectată de limitarea capacităţii de deplasare şi îngrijire, de reducerea abilităţilor sociale şi afectarea integrării în societate, de discriminarea profesională şi socială, de durere şi suferinţă exprimate deseori prin anxietate/depresie. Este vorba despre acele componente care pot fi cu greu evaluate financiar, care determină costurile non-medicale indirecte, dar care influenţează starea de bine, productivitatea şi implicit consumul în cadrul unei societăţi. Rezumând, obezitatea privită ca o disfuncţie socială duce la scăderea productivităţii şi reducerea consumului, şi datorită interdependenţei dintre aceste elemente, implicit duce la afectarea stării de bine la nivelul întregii societăţi– vezi figura 25.3. Figura 25.3. Relaţia Macroeconomie – Stare de bine.

Producţie

Consum

Stare de bine/calitatea vieţii

25.3.3. Alte aspecte Un aspect important al economiei obezităţii este conexiunea bidirecţională între excesul ponderal şi nivelul de sărăcie – vezi figura 25.4. 226


Cu alte cuvinte, problemele ponderale sunt mai frecvente le cei cu nivel educaţional scăzut şi cu venituri mici [1]. Această interdependenţă explică în parte prevalenţa în creştere a obezităţii în ţările sărace şi în cele în curs de dezvoltare. Paradoxal dificultăţile financiare sunt însoţite de reducerea aportului caloric doar în cazuri extreme (venituri foarte mici). În cele mai multe cazuri reducerea veniturilor este urmată de scăderea bugetului alocat alimentaţiei, dar cu creşterea consecutivă a aportului caloric prin introducerea alimentelor disfuncţionale. Preţul mai mic al alimentelor de acest tip este explicat în parte de viziunea mai puţin inspirată a unor guverne asupra politicilor de dezvoltare în domeniul agriculturii şi al industriei alimentare – prin stimularea agriculturii industriale în defavoarea celei familiale. Astfel, în SUA, în urma unor astfel de decizii luate între anii 1982 şi 2008, s-a produs o scădere cu 15-34% a preţului la alimentele procesate (bogate în grăsimi şi zahăr), şi în paralel o creştere cu 50% a preţului la fructe şi legume [10]. Există o dezbatere activă asupra modalităţii de abordare a acestei relaţii dintre venit şi greutate. Unele voci susţin educaţia la aceste grupuri populaţionale, în timp ce alte opinii consideră creşterea nivelului de trai singura soluţie de a influenţa pozitiv această conexiune [1]. Figura 25.4. Relaţia obezitate – educaţie – venit.

Educaţie

Venit Suprapondere/ Obezitate

227


25.4. ASPECTE COST-EFICIENŢĂ O parte importantă a economiei obezităţiii se referă la analizele costeficienţă. Analizele cost-eficienţă (cost-beneficiu) evaluează “profitabilitatea” implementării metodelor terapeutice/de prevenţie. Informaţiile provenite din aceste analize ar trebui să stea la baza deciziilor clinice şi politice referitoare la abordarea obezităţii. În acest capitol vor fi prezentate aspecte cost-eficienţă legate de modalităţile de prevenţie. Felul în care implementarea unor măsuri eficiente şi eficace de prevenţie a obezităţii acţionează din punct de vedere financiar pe termen lung nu este suficient analizat în literatura de specialitate. Există chiar o percepţie greşită că acest lucru ar putea duce la economii importante instituţionale prin evitarea exprimării afecţiunilor asociate şi a complicaţiilor. Există câteva studii care au încercat să ofere o viziune realistă asupra acestor aspecte. Unul dintre cele mai cunoscute este un studiu olandez, care folosind metode econometrice a simulat o proiecţie financiară în cazul realizării cu succes a prevenţiei obezităţii [11]. În primii 50 după implementarea metodelor de prevenţie, s-a constatat o reducere a cheltuielilor, datorată în principiu prevenirii diabetului zaharat tip 2. Ulterior însă s-a produs o creştere a costului, prin cheltuieli adiţionale generate de apariţia altor afecţiuni. Autorii au concluzionat că prevenţia obezităţii produce economii pe termen scurt, dar pe termen mediu şi lung duce la o creştere a costurilor destinate sănătăţii. Această constatare este explicată de autori prin creşterea speranţei de viaţă, respectiv prevenirea unor afecţiuni letale şi apariţia unor alte afecţiuni cu prognostic mai bun, dar care la rândul lor necesită tratament [11]. Acest studiu întăreşte convingerea mai veche a epidemiologilor, că în general intervenţiile conduc la creşteri ale cheltuielilor în sănătate [12]. De fapt, în conformitate cu principiile moderne ale sănătăţii publice: • costul intervenţiei doar în mod excepţional este recuperat prin economii rezultate din reducerea morbidităţii, complicaţiilor şi a efectelor secundare, • scopul politicilor în domeniul sanitar nu ar trebui să fie realizarea de economii, ci creşterea calităţii vieţii şi a stării de bine a pacienţilor. Din păcate există puţine ţări în care factorii politici decizionali au generat în domeniul prevenirii excesului ponderal politici sanitare bazate pe analize cost-eficienţă corect realizate şi care au luat în considerare calitatea 228


vieţii persoanelor cu obezitate sau impactul macroeconomic - social al obezităţii. Cadrul 25.1. O concluzie realistă ar fi că ar trebui realizate analize economice specifice şi individualizate în fiecare ţară, care să stea la baza implementării unor politici sanitare “sănătoase” susţinute prin: 1. alocarea de bugete destinate abordării multifactoriale a obezităţii, 2. legi specifice, 3. programe de prevenire-educaţie, 4. crearea de instituţii şi servicii adaptate nevoilor sanitare, sociale şi educative. Doar prin acest fel de abordare pot fi atenuate, combătute respectiv prevenite implicaţiile familiale, sociale şi guvernamentale ale obezităţii. Referinţe: 1. Ford Runge C. Economic consequences of obesity. Diabetes 2007; 56: 2668-2672. 2. Yach D, Stuckler S and Brownell D. Epidemiological and economic consequences of the global epidemics of obesity and diabetes. Nat Med 2006;12:62-66. 3. Executive summary of the third report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterolin Adults (Adult Treatment Panel III). Expert Panel on Detection Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults. JAMA 2001; 285: 2486–2497. 4. The Task Force on Diabetes and Cardiovascular disease of the ESC and EASD. Members Task Force.Guidelines on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular disease. Eur Heart J 2007; doi:10.1093/eurheartj/ehl261. 5. Third Joint European Societes Task Force on Cardiovascular Prevention In Clinical Practice. European Guidelines On CVD Prevention. Eur. J Cardiovasc Prev Rehab 2003; 10 (suppl.1): S1-S78. 6. Alexander CM. NCEP-defined metabolic syndrome, diabetes and prevalence of coronary heart disease among NHANES III participants age 50 and older. Diabetes 2003; 52(5):1210-1214. 7. Zang Ping and Li Rui. Economic aspects of obesity. GA Bray and C Bouchard. Handbook of obesity. New York : Informa Healthcare, 2008; 607-630. 8. Popkin BM et al. Measuring the full economic costs of diet, physical activityand obesity

229


related chrronic disease. Obes Rev 2006; 7:271-293. 9. Finkelstein EA et al. Annual medical spending attributable to obesity: payer and specific service estimates. Health Aff 2009; 28:822-831. 10. Ludwig DS and Pollack HA.Obesity and economy; From crisis to oportunity. JAMA 2009; 301:533-536. 11. van Baal HM et al. Lifetime medical costs of obesity: Prevention no cure for increasing healtth expenditure. www.medscape.com/viewarticle/571715_print. 12. Bonneux L et al. Preventing fatal disease increases healthcare costs: cause elimination life table approach. BMJ 1998; 316:26-29.

230

PARTEA A PATRA DISLIPIDEMIILE Cuprins 26. Nozologie, taxonomie, istoric, importanţa actuală: dislipidemiile o problemă de sănătate publică 27. Epidemiologia dislipidemiilor 28. Etiologia, fiziopatologia, morfopatologia dislipidemiilor 29. Tabloul clinic şi formele clinice ale dislipidemiilor 30. Riscurile dislipidemiilor, complicaţii, comorbidităţi 31. Screeningul, diagnosticul şi evaluarea dislipidemiilor 32. Strategia abordării în practică a dislipidemiilor: triada îngrijirii 33. Managementul clinic al dislipidemiilor 34. Managementul clinic al complicaţiilor şi comorbidităţiilor dislipidemiilor 35. Eficienţă, beneficii şi bariere în controlul dislipidemiilor 36. Dislipidemia şi cardiologia preventivă 37. Persoana cu dislipidemie în viaţa reală: aspecte economico-organizatorice

231

Nozologie, taxonomie, istoric, importanţa actuală: dislipidemiile o problemă de sănătate publică

26. NOZOLOGIE, TAXONOMIE, ISTORIC, IMPORTANŢA ACTUALĂ: DISLIPIDEMIILE O PROBLEMĂ DE SĂNĂTATE PUBLICĂ Cristina Niţă, Nicolae Hâncu • Dislipidemia reprezintă o perturbare a nivelului lipidelor/lipoproteinelor plasmatice, termenul reflectând atât concentraţiile prea mici (hipolipidemia/hipolipoproteinemia), cât şi cele prea mari (hiperlipidemia/ hiperlipoproteinemia), precum şi modificări în compoziţia acestor particule. • Nu există o clasificare unitară a dislipidemiilor, cele mai utilizate în practică fiind clasificările pe criterii etiologice şi clinice • Evidenţe extinse din studii genetice, epidemiologice şi clinice aduc dovezi incontestabile asupra importanţei dislipidemiilor în patologia cardiovasculară şi metabolică, precum şi asupra faptului că simpla dozare a lipoproteinelor plasmatice şi managementul corespunzător al factorilor de risc lipidici pot oferi şansa prevenţiei precoce a celei mai devastatoare probleme mondiale de sănătate publică: ateroscleroza şi consecinţele sale dramatice

Cuprins 26.1. Nozologie 26.2. Taxonomie 26.3. Istoric 26.4. Importanţa actuală: dislipidemiile o problemă de sănătate publică 26.1. NOZOLOGIE 26.1.1. Hiperlipidemia Hiperlipidemia este definită prin creşterea concentraţiei lipidelor şi lipoproteinelor plasmatice. Recunoaşterea nivelului redus de HDL colesterol, precum şi a acumulării de particule de LDL mici şi dense ca importanţi factori de risc cardiovascular, a determinat utilizarea termenului de dislipidemie pentru a reflecta mai complet tabloul lipidic. 232


26.1.2. Dislipidemia Reprezintă o perturbare a nivelului lipidelor/lipoproteinelor plasmatice, termenul reflectând atât concentraţiile prea mici (hipolipidemia/hipolipoproteinemia), cât şi cele prea mari (hiperlipidemia/ hiperlipoproteinemia), precum şi modificări în compoziţia acestor particule [1, 2]. Definiţia dislipidemiilor a suferit modificări consistente, pe măsura înţelegerii mecanismelor patogenetice. Astfel, o mare parte din perturbările monogenice, ereditare ale metabolismului lipidic pot fi definite azi ca mutaţii specifice responsabile de disfuncţionalitatea unor receptori, liganzi sau enzime. Pe de altă parte, formele de dislipidemie secundară sau poligenică sunt încă definite arbitrar, pe baza unor valori cuprinse între percentilele 5 şi 95 ale distribuţiei concentraţiilor lipidelor şi lipoproteinelor în populaţia generală [3, 4]. Vom defini în continuare cele mai importante elemente implicate în patogeneza dislipidemiilor, acestea fiind descrise în detaliu în capitolul 2. 26.1.3. Lipidele Reprezintă un grup heterogen de substanţe caracterizate prin solubilitatea scăzută în apă şi solubilitatea crescută în solvenţi organici sau în mixturi de cloroform şi metanol. Lipidele cuprind atât substanţe în care acizii graşi reprezintă componenta esenţială, cum sunt trigliceridele, glicerofosfolipidele, sfingolipidele sau cerurile, dar şi substanţe cu structură variată cum sunt colesterolul sau alţi steroizi, terpenele sau prostaglandinele [4]. O menţiune aparte o merită colesterolul, substanţă care pe de o parte este indispensabilă vieţii deoarece intră în componenţa tuturor membranelor celulare, iar pe de altă parte are o contribuţie majoră în patogeneza aterosclerozei, principala cauză de mortalitate în ţările dezvoltate [3]. 26.1.4. Acizii graşi Sunt acizi care au în structură o grupare hidrocarbon legată de o grupare carboxil. În funcţie de tipul de legătură din lanţul hidrocarbon, acizii graşi se împart în nesaturaţi (legătură dublă) sau saturaţi (legătură simplă) [4]. Acizii graşi participă la esterificarea colesterolului, sinteza trigliceridelor şi VLDL în ficat şi în depozitele de ţesut adipos. Ei pot circula legaţi de albumină, situaţie când se numesc acizi graşi liberi (AGL). 233


26.1.5. Lipoproteinele Sunt complexe macromoleculare de lipide şi proteine. O mare diversitate a compoziţiei acestor complexe se poate întâlni, atât în organismele sănătoase, dar mai ales în diferite stări patologice [4]. Componentele lipoproteinelor interacţionează cu diferiţi receptori şi enzime aflate la suprafaţa complexelor sau la nivel endotelial. Interacţiunile se produc atât în compartimentul vascular, cât şi intratisular, determinând reglarea nivelului seric al lipidelor [5]. Clasificarea lipoproteinelor se face în funcţie de densitatea lor plasmatică la ultracentrifugare. Astfel lipoproteinele cu densitate mai mică de 1.006 gm/ ml sunt cele bogate în trigliceride, respectiv: chilomicroni şi VLDL (very low density lipoprotein). Cele cu densitate mai mare sunt reprezentate de LDL (low density lipoprotein), HDL (high density lipoprotein) şi lipoproteina (a) [6]. Chilomicronii- sunt lipoproteine de dimensiuni mari, bogate în trigliceride, sintetizate la nivelul intestinului subţire. Principalul lor rol este de a transporta grăsimile alimentare din tubul digestiv în sânge [1, 7]. VLDL- sunt de asemenea lipoproteine bogate în trigliceride, au origine hepatică şi transportă acizi graşi la nivel muscular sau în ţesutul adipos pentru a fi utilizaţi ca substrat energetic, respectiv pentru a fi stocaţi [1]. LDL- reprezintă produsul final al descompunerii VLDL. Aceste lipoproteine de dimensiuni relativ mici, transportă cantităţi reduse de trigliceride şi cantităţi importante de esteri de colesterol, penetrează uşor endoteliul şi sunt puternic aterogene [3, 5]. Lipoproteina (a)- este o lipoproteină bogată în colesterol, cu structură apropiată de cea a LDL, dar care conţine în plus apolipoproteina (a). Această apolipoproteină prezintă omologie structurală cu plasminogenul, fapt care conferă lipoproteinei (a) un statut aparte de factor de risc cardiovascular ce acţionează atât prin mecanisme aterogene, cât şi prin mecanisme trombogene [8, 9]. HDL- este lipoproteina cu cele mai reduse dimensiuni şi conţine până la o treime din colesterolul seric, sub forma esterilor de colesterol. HDL transportă excesul de colesterol din ţesuturi spre ficat sau spre alte lipoproteine, cum ar 234


fi VLDL, proces numit transport revers al colesterolului [3, 10]. Prin acest mecanism HDL are rol anti-aterogen. Compoziţia principalelor lipoproteine plasmatice este descrisă în figura 26.1 [1, 4, 11]. Figura 26.1. Compoziţia principalelor lipoproteine plasmatice (după [1, 4, 11]) 7% 2% 3%

2%

8% 18% 55%

Chilomicroni

86%

VLDL

7% 12%

14%

22% 4%

6% 45%

LDL

42% 22%

4%

HDL 33%

8%

Trigliceride

Colesterol

Proteine

Esteri de colesterol

Fosfolipide

26.1.6. Apolipoproteinele Reprezintă componentele proteice ale lipoproteinelor şi au o diversitate structurală imensă. Rolul lor este de asemenea extrem de variat: unele sunt implicate în reglarea diferitelor căi metabolice, altele modulează răspunsul imunologic şi hemostatic, iar altele au un rol structural major [4]. La nivelul metabolismului lipidic, apolipoproteinele au însă patru funcţii esenţiale [6]: 1. construcţia şi secreţia lipoproteinelor (apo B100, apo B48) 2. integritatea structurală a lipoproteinelor (apo B, apo E, apo A1, apo A2) 3. funcţia de coactivator sau inhibitor al unor enzime (apo A1, apo C2, apo C3) 4. legarea de receptori specifici sau blocarea acestora în scopul preluării 235


intracelulare integrale sau selective a unei fracţiuni lipidice (apo A1, apo B100, apo E). O menţiune aparte trebuie făcută referitor la două apolipoproteine cu importanţă deosebită în patologia cardiovasculară: • Apolipoproteina B (apo B) care este proteina majoră din structura tuturor lipoproteinelor aterogene: LDL, VLDL şi chilomicroni. Din acest motiv concentraţia plasmatică a apoB reprezintă o măsură exactă a numărului de lipoproteine aterogene, fiind considerată ca cel mai util parametru lipidic pentru evaluarea riscului cardiovascular [7]. • Apolipoproteina A1 (apo A1) este proteina majoră din structura HDL colesterolului şi reflectă proprietăţile anti-aterogene ale metabolismului lipidic, având un rol important în transportul revers al colesterolului [12], fiind parametrul lipidic pentru evaluarea protecţiei contra aterosclerozei. Trebuie menţionat faptul că există o corelaţie directă între concentraţia plasmatică a LDL colesterolului şi cea a apo B, precum şi între concentraţia HDL colesterolului şi cea a apoA1, motiv pentru care raportul Apo B/Apo A1 este considerat ca un predictor extrem de important al riscului cardiovascular (detalii în capitolul 30) [13]. Interacţiunile principale şi implicarea în patologie a claselor majore de lipoproteine, lipide şi apolipoproteine sunt descrise sumar în tabelul 26.1. [1]. Tabelul 26.1. Clasele majore de lipoproteine, lipide şi apolipoproteine (modificat după [1])

Clase majore de lipoproteine

Clase majore de lipide

Clase majore de apolipoproteine

Implicare în patologie

Chilomicroni

Trigliceride

A1, A2, A4, B48, C2, C3, E

Pancreatita

VLDL

Trigliceride

B 100, C2, C3, E

Ateroscleroza

LDL

Colesterol

B100

Ateroscleroza

HDL

Colesterol, fosfolipide

A1, A2

Protecţie contra aterosclerozei

VLDL- very low density lipoprotein, LDL-low density lipoprotein, HDL-high density lipoprotein

236


26.1.7. Concentraţia plasmatică a lipidelor Concentraţia plasmatică a lipidelor şi lipoproteinelor prezintă o mare variabilitate intra- şi interindividuală în funcţie de statusul nutriţional şi genetic. În condiţii bazale, cea mai mare concentraţie o au esterii de colesterol, fosfolipidele şi trigliceridele (tabelul 26.2) [14]. În stare postprandială, nivelul seric al trigliceridelor prezintă o iniţială creştere importantă, urmată de o reducere după aproximativ 4 ore. Tabelul 26. 2. Concentraţia plasmatică a lipidelor în condiţii bazale nepatologice [14]

Componenta lipidică Colesterol total Colesterol liber Esteri de colesterol Fosfolipide Trigliceride Acizi graşi liberi

Concentraţia plasmatică (mg/dl) 200 54 250 230 140 11

26.1.8. Ateroscleroza Este forma cronică de inflamaţie ce rezultă din interacţiuni complexe între lipoproteine, macrofage, componente imune native şi reactive, şi elemente celulare din structura peretelui arterial [7, 15]. Aceste interacţiuni determină iniţial apariţia unor leziuni endoteliale complexe, apoi a plăcii aterosclerotice, care, la rândul său produce alterarea morfologiei lumenului vascular. În etape mai avansate ale bolii aterosclerotice, placa devine vulnerabilă şi se poate rupe, ducând la tromboza intravasculară, manifestată clinic prin infarct miocardic sau accident vascular cerebral [7]. Detalii referitoare la rolul dislipidemiilor în procesul de aterogeneză sunt descrise în capitolul 45. 26.2. TAXONOMIE Clasificarea dislipidemiilor a evoluat în ultimii 30 de ani, de la clasificarea Frederickson [13], bazată pe fenotipul lipoproteinelor şi utilizată curent în era pregenomică, la simpla evaluare a concentraţiilor LDL colesterolului, HDL colesterolului sau a trigliceridelor serice, ca variabile continue. 237


26.2.1.Clasificarea etiologică a dislipidemiilor Este o clasificare cu o mare utilitate practică, ce se referă la caracterul primar sau secundar al dislipidemiei. Astfel, conform Organizaţiei Mondiale a Sănătăţii şi a Societăţii Europene de Ateroscleroză, dislipidemiile pot fi [16]: • primare (având drept cauză diferite anomalii genetice) • secundare stilului de viaţă, unor medicamente sau a unor anomalii metabolice sau enodcrine asociate • o combinaţie de cauze primare şi secundare. 26.2.2.Clasificarea clinică a dislipidemiilor Din punct de vedere clinic, dislipidemiile se clasifică, în funcţie de anomaliile lipoproteinice majore ce le caracterizează, în [16, 17]: • hiper LDLcolesterolemie (poligenică sau familială), cu valori normale ale trigliceridelor. Termenul de ” hiperLDL colesterolemie” este preferat celui de ”hipercolesterolemie”, deoarece acesta din urmă poate reflecta atât creşterea colesterolului total, cât şi a HDL colesterolului. În plus, trebuie să ţinem cont de faptul că reducerea LDL colesterolului reprezintă obiectivul primar al managementului terapeutic în majoritatea cazurilor de dislipidemie. • hiperlipidemie mixtă – caracterizată prin valori crescute ale LDL colesterolului şi trigliceridelor • hipertrigliceridemie moderată- caracterizată prin valori moderat crescute ale trigliceridelor (150- 900 mg/dl) şi valori normale ale LDL colesterolului • hipertrigliceridemie severă- caracterizată prin valori ale trigliceridelor mai mari de 900 mg/dl • hipo HDL-emie (izolată sau asociată cu o formă de hiperlipidemie). 26.2.3.Clasificarea clinică şi etiologică a dislipidemiilor Cadrul 26.1. În prezent nu există o clasificare unitară a dislipidemiilor, însă pentru a simplifica încadrarea acestora în practica medicală, propunem utilizarea unei clasificări bazate pe criterii clinice şi etiologice, care este redată în tabelul 26.3. 238


Tabelul 26.3. Clasificarea dislipidemiilor pe criterii clinice şi etiologice (modificat după [1])

Hipercolesterolemia Hiper LDL colesterolemia: • Primară o Hipercolesterolemia poligenică o Hipercolesterolemia monogenică: hipercolesterolemia familială datorată mutaţiilor la nivelul genelor ce codifică receptorul LDL, apo B sau alte proteine implicate în metabolismul lipidic • Secundară o Boli asociate, medicamente (detalii în capitolul 28) HiperHDL colesterolemia • Moderată (sexul feminin) • Severă (deficitul CETP) Dislipidemia mixtă Dislipidemia aterogenă: • trigliceride crescute, HDL colesterol scăzut • LDL colesterol normal sau crescut, prezenţa particulelor LDL mici şi dense • caracteristică diabetului zaharat şi sindromului metabolic Trigliceride crescute, colesterol total crescut: • Primară o Hiperlipidemia familială combinată o Disbetalipoproteinemia • Secundară o Boli asociate, medicamente (detalii în capitolul 28) Trigliceride crescute, HDL colesterol crescut: • Consum de alcool, hiperestrogenism Hipertrigliceridemia VLDL crescute, hiper chilomicronemie sau ambele • Primară: o Hipertrigliceridemia familială • Secundară: o Boli asociate, medicamente (detalii în capitolul 28) o Alcool, sarcină Hipolipidemia HDL colesterol scăzut: • Primară: o Deficit de LCAT, boala Tangier, deficit de apo A • Secundară: o Boli asociate, medicamente (detalii în capitolul 28), sedentarism LDL colesterol scăzut: • Abetalipoproteinemia, hipobetalipoproteinemia CETP- proteina de transport a esterilor de colesterol, LCAT- lecithin:cholesterol acyltransferase

239


26.2.4. Clasificarea genetică a dislipidemiilor Această clasificare necesită determinarea fenotipului biochimic. Factorii genetici sunt responsabili pentru aproximativ 40-60% din determinismul concentraţiei lipidelor şi lipoproteinelor plasmatice, acest procent crescând la peste 90% în cazul Lp(a) [18]. Principalele anomalii genetice ale lipoproteinelor se datorează mutaţiilor la nivelul genelor responsabile de expresia clinică a diferitelor tipuri de lipoproteine, apolipoproteine, enzime sau receptori implicaţi în metabolismul lipidic [19]. Cele mai importante dislipidemii genetice sunt: hipercolesterolemia familială, hiperlipidemia mixtă familială şi hipoHDLmia primară. 26.2.5. Clasificarea Frederickson Conform acestei clasificări se descriu 5 anomalii lipidice, în funcţie de fenotipul lipoproteinelor şi de acumularea lor plasmatică. Clasificarea are în prezent o minimă relevanţă practică, dar păstrează o anumită importanţă în special în biochimie, deoarece identificarea diferitelor tipuri de dislipidemie poate fi realizată în unele cazuri doar prin inspectarea vizuală a plasmei [11]. Cadrul 26.2. Clasificarea Frederickson nu poate fi utilizată în scop diagnostic deoarece nu specifică natura primară sau secundară a anomaliei lipidice şi nu face nici o referire la concentraţia colesterolului HDL [20]. Conform clasificării Frederickson există 5 tipuri de dislipidemii [6, 20]: • Tipul I- caracterizat prin creşterea importantă a chilomicronilor şi hipertrigliceridemie severă consecutivă (trigliceride peste 1000 mg/ dl). Condiţia apare ca urmare a deficitului congenital de lipoprotein lipază sau de apo C2, apolipoproteina necesară activării lipoprotein lipazei. Principalele manifestări clinice sunt xantoamele eruptive sau pancreatita acută • Tipul II A- caracterizat prin creşterea izolată a LDL colesterolului. Condiţiile genetice asociate cu acest tip de dislipidemie sunt hipercolesterolemia familială, hipercolesterolemia poligenică, hiperlipidemia familială mixtă şi anomalii genetice ale apo B100. 240


•

•

• •

Persoanele care prezintă acest tip de dislipidemie au un risc crescut de boală coronariană prematură. Tipul II B- caracterizat prin concentraţii crescute ale LDL colesterolului şi ale trigliceridelor serice. Hiperlipidemia familială mixtă este cea mai comună cauză genetică a acestui tip de dislipidemie, care comportă de asemenea un risc crescut de boală coronariană. Tipul III (disbetalipoproteinemia familială)- caracterizat prin valori crescute ale colesterolului şi trigliceridelor serice apare datorită unui defect în clearance-ul particulelor de VLDL remnant. Ca manifestări clinice sunt comune atât xantoamele, cât şi boala coronariană. Tipul IV- caracterizat de hipertrigliceridemie moderată cu valori cuprinse în general între 250-500 mg/dl. Cauzele sunt variate: genetice, comorbidităţi (diabet, nefropatie), unele medicamente, factori dietetici. Tipul V- caracterizat prin valori crescute ale chilomicronilor şi VLDL, precum şi prin hipertrigliceridemie severă. Apare datorită lipolizei ineficiente şi a hiperproducţiei de VLDL, cu etiologie genetică sau secundară diabetului zaharat, obezităţii sau consumului de alcool. Se manifestă clinic prin xantoame eruptive şi pancreatită acută.

26.3. ISTORIC Prima descriere a lipoproteinelor a fost făcută în anul 1771 de către Hewson, care descria la acea vreme apariţia chilomicronilor în sistemul limfatic consecutiv unei mese bogate în lipide, urmată de trecerea acestor lipoproteine în fluxul sangvin [21]. M.E. Chevreul este considerat cercetătorul care a descris pentru prima dată în 1816 molecula de colesterol [22], iar în 1830 R. Christison de la Universitatea din Edinburgh a descoperit lipoproteinele transportatoare de colesterol [23]. Din anul 1845 datează prima documentare, aparţinând savantului german J. Vogel, a faptului că unul dintre constituenţii majori ai plăcii ateromatoase este colesterolul [24]. Până la jumătatea secolului trecut comunitatea medicală considera că ateroscleroza reprezintă o condiţie degenerativă apărută ca rezultat inevitabil al procesului de îmbătrânire. La începutul anilor 1950, Ancel Keys a documentat faptul că există o diferenţă substanţială de mortalitate de cauză cardiovasculară între diferite ţări [25], iar în anii ’70 rezultatele studiului Seven Countries au confirmat această observaţie, demonstrând totodată că 241


există o asociere puternică între media concentraţiei colesterolului plasmatic şi rata mortalităţii cardiovasculare [26]. Un studiu de referinţă, Framingham Heart Study, a fost iniţiat în 1948 şi a fundamentat ideea conform căreia variabilitatea ratei bolilor cardiovasculare este prezisă de o serie de factori de risc. Termenul „factor de risc” a fost utilizat pentru prima dată în 1961 în contextul publicării rezultatelor studiului după 6 ani de urmărire a celor 5000 de persoane incluse [27]. Încă din anii ’60-’70 au fost publicate rezultatele primelor trialuri clinice randomizate care au demonstrat că reducerea colesterolului prin dietă hipolipidică [28] sau prin medicaţie antihiperlipidemiantă [29] se asociază cu scăderea ratei de evenimente cardiovasculare. De atunci şi până în prezent s-au acumulat evidenţe covârşitoare care susţin importanţa managementului agresiv al dislipidemiilor în prevenţia bolii aterosclerotice şi a consecinţelor sale, respectiv infarctul miocardic şi sindromul coronarian acut, accidentele vasculare cerebrale, arteriopatia periferică şi, în final, mortalitatea de cauză cardiovasculară. În anul 1985 National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI) din Statele Unite a lansat Programul Naţional pentru Educaţie privind Colesterolul ( National Cholesterol Education Program- NCEP), având ca scop principal reducerea prevalenţei hipercolesterolemiei în populaţia americană. Programul îşi propunea sensibilizarea medicilor, a pacienţilor şi a comunităţii cu privire la riscul cardiovascular asociat cu concentraţia plasmatică crescută a colesterolului. După primii 3 ani de desfăşurare a programului, în 1988 a fost publicat primul Ghid pentru evaluarea şi managementul hipercolesterolemiei (The US National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel I Guidelines for the Detection, Evaluation and Treatment of High CholesterolNCEP ATP I) [30]. Recomandările ghidului subliniau importanţa dozării acurate a colesterolului şi metodele de laborator care trebuiesc utilizate pentru efectuarea măsurătorilor corecte. De asemenea, pentru prima dată în istoria medicală, se defineau criteriile lipidice pe baza cărora o persoană necesita intervenţie terapeutică antihiperlipidemiantă, şi se făceau recomandări precise referitoare la identificarea dislipidemiilor, stabilirea obiectivelor terapeutice, tratamentul şi monitorizarea persoanei pe parcursul observaţiei [30]. Se estima la acea dată că aplicarea în practică a ghidului va avea un impact major asupra a 40 de milioane de adulţi din Statele Unite şi că ar putea salva anual aproximativ 300.000 de vieţi. 242


Din acel moment de răscruce şi până în prezent, problematica dislipidemiilor şi importanţa lor în prevenţia cardiovasculară a căpătat o amploare considerabilă, ghidul NCEP ATP a fost reactualizat şi completat în funcţie de informaţiile nou apărute din studii clinice, dar şi din cercetarea fundamentală, au fost incluse în recomandări şi alte fracţiuni lipidice, au fost modificate obiectivele şi metodele terapeutice de obţinere a acestor obiective. De asemenea, au apărut ghiduri şi recomandări noi, cum sunt cele ale Societăţii Europene de Ateroscleroză sau ale Societăţii Europene de Cardiologie. Necesitatea informării şi a educaţiei medicale referitoare la dislipidemii a fost demonstrată de rezultatele unor studii observaţionale de mare anvergură care au demonstrat existenţa unor diferenţe esenţiale între recomandările ghidurilor şi managementul dislipidemiilor în practica clinică. Pe de altă parte, utilitatea acestor ghiduri şi a programelor de prevenţie cardiovasculară este incontestabilă dacă ţinem cont de rezultatele aceloraşi studii observaţionale care demonstrează ameliorarea semnificativă şi continuă a parametrilor lipidici la nivel populaţional, începând cu anul 1997 şi până în prezent. În România, preocuparea asupra dislipidemiilor a cunoscut un moment marcant prin elaborarea conceptului de “lipidologie clinică”, materializat în monografia cu acelaşi nume (I. Mincu, N. Hâncu) (figura 26. 2). Monografia a apărut în 1976 şi a fost premiată de Academia Română în 1978. Din cunoştinţele pe care le avem cei doi autori au fost primii în lume care au încadrat interesul pentru dislipidemie sub forma acestui concept clinic. Figura. 26.2. Monografia „Lipidologie clinică. Dislipidemiile” publicată în anul 1976

243


Apropierea conceptelor teoretice descrise în literatura de specialitate de practica medicală s-a concretizat în anul 1998, prin publicarea de către N. Hâncu şi colaboratorii a unui „Ghid de buzunar pentru medicul practician” intitulat „Obezitatea şi dislipidemiile în practica medicală”. În 1999, sub redacţia D. Dabelea, s-a înregistrat o altă apariţie editorială valoroasă în domeniu: „Actualităţi în lipidologie”, la care şi-au adus contribuţia experţi internaţionali şi români în domeniu. 26.4. IMPORTANŢA ACTUALĂ: DISLIPIDEMIILE- O PROBLEMĂ DE SĂNĂTATE PUBLICĂ Bolile cardiovasculare reprezintă principala cauză de mortalitate la nivel mondial, fiind responsabile pentru 43% din decese în rândul bărbaţilor şi pentru 55% din decese la femei [18]. Ateroscleroza reprezintă un stadiu avansat al bolii cardiovasculare, din această cauză este absolut necesar ca tratamentul factorilor de risc să se efectueze înainte de apariţia leziunilor. În acest context, managementul corespunzător al factorilor de risc lipidici este esenţial, dacă ţinem cont de impactul lor major în producerea bolii cardiovasculare, respectiv a leziunilor aterosclerotice. Evidenţe extinse din studii genetice, epidemiologice şi clinice, care dovedesc rolul primar al lipoproteinelor plasmatice în apariţia bolii cardiovasculare, s-au acumulat încă din anii 1950. În continuare vom reda câteva dintre cele mai relevante dovezi în acest sens: • Unul din studiile observaţionale de referinţă care a demonstrat relaţia predictivă dintre concentraţia colesterolului şi riscul de boală cardiovasculară este Framingham Heart Study [31]. Rezultatele sale au dovedit că riscul de boală coronariană la 5 ani se triplează în condiţiile creşterii colesterolului total cu 40 mg/dl (de la 200 mg/dl la 240 mg/ dl) [31]. Tot din acest studiu au provenit unele din primele dovezi care demonstrau rolul protector al HDL colesterolului, şi faptul că hipoHDL-mia (<35 mg/dl) este un factor de risc independent pentru boala coronariană, fiind totodată cea mai frecventă anomalie lipidică la persoanele cu boală cardiovasculară şi vârsta sub 60 de ani [32]. • Un alt trial extrem de important este MRFIT (Multiple Risk Factor Intervention Trial) care a urmărit peste 300.000 de persoane pe o perioadă de 6 ani, evaluând influenţa mai multor factori de risc asupra 244


mortalităţii cardiovasculare. Rezultatele studiului au demonstrat că între concentraţia colesterolului seric şi riscul de deces de cauză coronariană există o relaţie graduală şi continuă, 46% din mortalitatea cardiovasculară din acest trial fiind atribuită valorilor colesterolului total peste 180 mg/dl [33]. De asemenea, s-a demonstrat că riscul de boală coronariană se dublează la valori ale colesterolului total de 250 mg/dl şi este de 4 ori mai crescut când colesterolul total depăşeşte 300 mg/dl, comparativ cu rata de apariţie a bolii coronariene la valori ale colesterolului sub 200 mg/dl [33]. • Cele mai importante dovezi ale faptului că între nivelul HDL colesterolului şi atât boala cardiovasculară, cât şi mortalitatea de cauză cardiovasculară, există o relaţie inversă puternică, graduală şi independentă, au fost publicate în anul 2009 ca rezultate ale unui studiu prospectiv ce a inclus peste 100.000 de persoane fără antecedente de boală coronariană. Concluzia acestui trial a fost că rolul protector al HDL colesterolului se exercită indiferent de nivelul de risc cardiovascular, atât la femei, cât şi la bărbaţi [34]. • Concentraţiile plasmatice crescute ale trigliceridelor contribuie la creşterea riscului de boală cardiovasculară, atât în mod direct, cât şi prin asocierea cu alţi factori de risc, cum sunt diabetul zaharat, obezitatea sau sindromul metabolic [35]. Studiul PROCAM (Prospective Cardiovascular Munster) a demonstrat că hipertrigliceridemia moderată reprezintă un factor de risc independent pentru infarctul miocardic şi mortalitatea cardiovasculară [36]. • Mai multe meta-analize ale unor studii populaţionale care au inclus mii de pacienţi au demonstrat că asocierea dintre concentraţia trigliceridelor serice şi evenimentele cardiovasculare este semnificativă şi independentă de valoarea HDL colesterolului această relaţie fiind mai puternică în cazul persoanelor cu risc cardiovascular moderat şi scăzut [37, 38]. Astfel, s-a demonstrat că riscul de boală cardiovasculară creşte cu 32% la bărbaţi şi cu 76% la femei, în cazul creşterii cu ~80 mg/dl (1 mmol/l) a trigliceridelor plasmatice [38]. Pe baza acestor rezultate autorii sugerează că atât trigliceridele, cât şi HDL colesterolul, ar trebui luate în calcul pentru cuantificarea riscului cardiovascular şi că ar trebui stabilite obiective terapeutice specifice pentru ambele fracţiuni lipoproteice [37]. 245


• Hipertrigliceridemia reprezintă totodată un factor de risc major pentru pancreatita acută, fiind responsabilă pentru 1-4% din cazurile de pancreatită [39]. • Impactul factorilor lipidici în exprimarea riscului cardiovascular a fost demonstrat şi de studiul INTERHEART, care a evaluat relaţia dintre factorii de risc majori identificaţi în studii epidemiologice şi boala cardiovasculară [40]. În urma analizei datelor din acest mare trial au fost identificaţi 9 factori de risc potenţial modificabili, care explică peste 90% din variaţia ratei de infarct miocardic, atât la femei, cât şi la bărbaţi. În acest context, raportul crescut apoB/apoA1 explică aproape jumătate (49.2%) din riscul atributabil pentru boala cardiovasculară la nivel populaţional [40]. • Acumularea intracitoplasmică a esterilor de colesterol şi a trigliceridelor reprezintă un factor de risc important, nu doar pentru apariţia leziunilor aterosclerotice, ci şi pentru alte comorbidităţi, incluzând diabetul zaharat, obezitatea sau steatohepatita non-alcoolică [41]. • Date cumulative din 5 mari trialuri intervenţionale: A to Z (Aggrastat to Zocor) [42], PROVE-IT (Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy) [43], TNT (Treating to New Targets) [44], IDEAL (Incremental Decrease in End points through Aggressive Lipid lowering) [45] şi SEARCH (Study for the Effectiveness of Additional Reductions in Cholesterol and Homocysteine) [46] au demonstrat că fiecare 40 mg/dl reducere a LDL colesterolului se asociază cu scăderea cu 23% a evenimentelor cardiovasculare majore [19]. • Numeroase trialuri clinice randomizate demonstrează că reducerea cu 1% a LDL colesterolului se asociază cu o reducere similară a riscului cardiovascular [47]. Mai mult, date provenite din studii observaţionale sugerează o scădere chiar mai importantă, cu 3% a riscului de boală coronariană pentru fiecare procent cu care se reduce valoarea LDL colesterolului, dacă noua valoare se menţine pentru o perioadă de câţiva ani [25]. • Printre cele mai importante studii în domeniul dislipidemiilor publicate în ultimii ani este JUPITER (Justification for the Use of statins in Primary prevention: an Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin), primul studiu prospectiv amplu care a examinat rolul 246


terapiei de lungă durată cu rosuvastatin la indivizi cu niveluri mici/ normale de LDL-C, dar cu risc cardiovascular crescut, identificat prin creşterea proteinei C-reactive. Rezultatele au demonstrat reducerea cu 44% a evenimentelor cardiovasculare majore, precum şi reducerea cu 20% a mortalităţii totale la pacienţii care primeau rosuvastatin 20 mg, comparativ cu placebo, un rezultat unic pentru terapia cu statine în populaţia fără boală cardiovasculară diagnosticată. • Hipercolesterolemia familială este una din cele mai frecvente boli genetice, având o prevalenţă similară cu diabetul zaharat tip 1, iar impactul său asupra mortalităţii cardiovasculare este covârşitor: în absenţa tratamentului aproape 60% din heterozigoţi decedează înainte de 60 de ani [4]. Toate aceste date aduc dovezi incontestabile asupra importanţei dislipidemiilor în patologia cardiovasculară şi metabolică, precum şi asupra faptului că simpla dozare a lipoproteinelor plasmatice şi managementul corespunzător al factorilor de risc lipidici pot oferi şansa prevenţiei precoce a celei mai devastatoare probleme mondiale de sănătate publică: ateroscleroza şi consecinţele sale dramatice. Referinţe: 1. Faegelman O, Grundy S. Dyslipidemia. London: Elsevier Science Ltd; 2003. 2. Brunzell JD. Genetic dyslipidemia. In: Ballantyne CM, editor. Clinical lipidology A companion to Braunwald’s heart disease. Philadelphia: Saunders; 2009. p. 71-94. 3. Thomson G, Dean J, Wilson P. Dyslipidemia in clinical practice. London: Martin Dunitz Ltd; 2002. 4. Durrington PN. Hyperlipidemia: Diagnosis and Management. 3rd ed: Hodder Arnold Publication; 2007. 5. Durrington PN, Mackness MI. Lipoprotein transport and metabolism. In: Rice-Evans CA, Bruckdorfer KR, editors. Oxidative stress, lipoproteins and cardiovascular disease. London: Portland Press; 2007. p. 33-53. 6. Genest J, Libby P. Lipoprotein disorders and cardiovascular disease. In: Libby P et al, editor. Braunwald’s heart disease : a textbook of cardiovascular medicine. 8th ed. Philadelphia: Saunders/Elsevier; 2007. p. 1071-92. 7. Brunzell JD, Davidson M, Furberg CD, et al. Lipoprotein management in patients with

247


cardiometabolic risk. Consensus statement from the American Diabetes Association and the American College of Cardiology Foundation. Diabetes Care 2008;31:811-22. 8. Evans RW, Shpilberg O, Shanten BJ et al. Prospective association of lipoprotein (a) concentrations and apo (a) size with coronary heart disease among men in Multiple Risk Factor Intervention Trial. Journal of Clinical Epidemiology 2001;54:51-7. 9. Ridker PM, Libby P. Risk factors for atherothrombotic disease. In: Libby P et al, editor. Braunwald’s heart disease : a textbook of cardiovascular medicine. Philadelphia: Saunders/Elsevier; 2007. p. 1003-26. 10. Tsompanidi EM, Brinkmeier MS, Fotiadou EH et al. HDL biogenesis and functions: Role of HDL quality and quantity in atherosclerosis. Atherosclerosis 2010;208:3-9. 11. Galton D. Dyslipidemia. London: Elsevier Science Health Science div; 2003. 12. Davidson MH. Apolipoprotein measurements: is more widespread use clinically indicated? Clin Cardiol 2009;32:482-86. 13. Hegele RA. Plasma lipoproteins: genetic influences and clinical implications. Nature Reviews Genetics 2009;10:109-21. 14. Gotto A, Pownall H. Manual of lipid disorders. Reducing the risk for coronary heart disease. Second ed. Baltimore: Lippincott Williams & Wilkins; 1999. 15. Insull W. The pathology of atherosclerosis: plaque development and plaque response to medical treatment. Am J Medicine 2009;122:S3-S14. 16. Assmann G, Cullen P, Jossa F et al. Coronary Heart Disease: Reducing the Risk : The Scientific Background to Primary and Secondary Prevention of Coronary Heart Disease A Worldwide View. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1999;19:1819-24. 17. Sniderman A, PN Durrington. Fast facts: hyperlipidemia. Fourth ed. Oxford: Health Press Ltd; 2008. 18. Fourth Joint Task Force of the European Society of Cardiology and Other Societies on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice. European Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice: full text. Eur J of Cardiovasc Prev Rehab 2007;14(suppl 2):S1-S113. 19. Alwaili K, Alrasadi K, Awan Z, Genest J. Approach to the diagnosis and management of lipoprotein disorders. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes 2009;16:132-40. 20. Gotto AMJr, Amarenco P, Assman G, et al. The ILIB Lipid Handbook for Clinical Practice: Dyslipidemia and Coronary Heart Disease. 3rd ed. New York, N.Y.: International Lipid Information Bureau; 2003. 21. Hewson W. An experimental inquiry into the properties of the blood with remarks on some of its morbid appearances and an appendix relating to the discovery of the lymphatic system in birds, fish and the animals called amphibious. London: Cadell; 1771.

248


22. Chevreul ME. Examen des grasses d’homme, de mouton, de boeuf, de jaguar et d’oie. Ann Chimie Phys 1816;2:339-72. 23. Christison R. On the cause of the milky and whey-like appearance sometimes observed in the blood. Edinb Med Surg J 1830;33:276-80. 24. Vogel J. The pathological anatomy of the human body. London: Bailliere; 1845. 25. Toth PP, Maki KC. Practical lipid management: concepts and controversies. First ed. Oxford: Willey-Blackwell; 2008. 26. Keys A. Coronary heart disease in seven countries. I. The study program and objectives. Circulation 1970;41(suppl1):1-211. 27. Kannel WB, Dawber TR, Kagan A et al. Factors of risk in the development of coronary heart disease--six year follow-up experience. The Framingham Study. Ann Intern Med 1961;55:53-60. 28. Leren P. The effect of plasma-cholesterol-lowering diet in male survivors of myocardial infarction. A controlled clinical trial. Bull N Y Acad Med 1968;44:1012-20. 29. Gross L, Figueredo R. Long-term cholesterol-lowering effect of colestipol resin in humans. J Am Geriatr Soc 1973;21:552-6. 30. Naito HK. New guidelines and recommendations on the detection, evaluation, and treatment of patients with undesirable cholesterol levels. Am J Clin Pathol 1988;90:358-61. 31. Castelli WP, Garrison RJ, Wilson P et al. Incidence of coronary heart disease and lipoprotein cholesterol levels. The Framingham Heart Study. JAMA 1986;256:2835-38. 32. Gordon T, Castelli WP, Hjortland MC et al. High density lipoprotein as a protective factor against coronary heart disease: the Framingham Heart Study. Am J Medicine 1977;62:707-14. 33. Stamler J, Wentworth D, Neaton JD for the MRFIT Research Group Is relationship between serum cholesterol and risk of premature death from coronary heart disease continuous and graded? JAMA 1986;256:2823-8. 34. Cooney MT, Dudina A, de Bacquer D et al. HDL cholesterol protects against cardiovascular disease in both genders, at all ages and at all levels of risk. Atherosclerosis 2009;206:611-6. 35. Yuan G, Al-Shali KZ, Hegele RA. Hypertriglyceridemia: its etiology, effects and treatment. CMAJ 2007;176:1113-20. 36. Assman G, Cullen P, Schulte H. The Munster Heart Study (PROCAM). Results of follow-up ay 8 years. Eur Heart J 1998;19(suppl A):A2-A11. 37. Morrison A, Hokanson JE. The independent relationship between triglycerides and coronary heart disease. Vascular Health and Risk Management 2009;5:89–95. 38. Hokanson JE, Austin MA. Plasma triglyceride level is a risk factor for cardiovascular disease independent of high-density lipoprotein cholesterol level: a meta-analysis of

249


population-based prospective studies European Journal of Cardiovascular Prevention & Rehabilitation 1996;3:213-9. 39. Pejic RN, Lee DT. Hypertriglyceridemia. J Am Board Fam Med 2006;19:310-6. 40. Yusuf S, Hawken S, Ounpuu S, et al; INTERHEART Study Investigators. Effect of potentially modifiable risk factors associated with myocardial infarction in 52 countries (the INTERHEART study): case-control study. Lancet 2004;364:937-52. 41. Turkish AR, Sturley SL. The genetics of neutral lipid biosynthesis: an evolutionary perspective. Am J Physiol Endocrinol Metab 2009;297:E19-E27. 42. de Lemos JA, Blazing MA, Wiviott SD et al, for the A to Z Investigator. Early intensive vs a delayed conservative simvastatin strategy in patients with acute coronary syndromes. Phase Z of the A to Z trial. JAMA 2004;292:1307-16. 43. Cannon CP, Braunwald E, McCabe CH et al. Pravastatin or atorvastatin evaluation and infection therapy - thrombolysis in myocardial infarction 22 investigators. Intensive versus moderate lipid lowering with statins after acute coronary syndromes. N Engl J Med 2004;350:1495-504. 44. LaRosa J, Grundy SM, Waters DD et al. Intensive lipid lowering with atorvastatin in patients with stable coronary disease. N Engl J Med 2005;352:1425-35. 45. Pedersen TR, Faergeman O, Kastelein JJP et al. High-dose atorvastatin vs.usual dose simvastatin for secondary prevention after myocardial infarction - the IDEAL study: a randomized controlled trial. JAMA 2005;294:2437-45. 46. SEARCH Study Collaborative Group, Bowman L, Armitage J et al. Study of the effectiveness of additional reductions in cholesterol and homocysteine (SEARCH): characteristics of a randomized trial among 12064 myocardial infarction survivors. Am Heart J 2007;154:815-23. 47. Grundy SM, Cleeman JI, Merz CNB et al for the Coordinating Committee of the National Cholestrol Education Program. Implications of recent clinical trials fot the NCEP ATP III Guidelines. Circulation 2004;110:227-39.

250

Epidemologia dislipidemiilor

27. EPIDEMIOLOGIA DISLIPIDEMIILOR Cristina Niţă

• Există o mare variabilitate a concentraţiei lipidelor şi lipoproteinelor sangvine în diferite populaţii, datorată în special pattern-ului alimentar specific fiecărei zone geografice • Există mai puţine date referitoare la prevalenţa hipertrigliceridemiei, probabil atât din cauză că în ghidurile de prevenţie cardiovasculară nu este considerată ca obiectiv primar al managementului clinic, cât şi datorită faptului că screening-ul hipertrigliceridemiei este mai dificil, presupunând existenţa unui repaus alimentar nocturn de minim 6 ore înaintea recoltării. • HipoHDL-emia reprezintă o anomalie metabolică frecventă în populaţia generală, fiind totodată cea mai comună formă de manifestare a dislipidemiei la persoane cu dislipoproteinemii familiale • Prelucrarea informaţiilor înregistrate în urma derulării Programului de evaluare a stării de sănătate a populaţiei ar fi deosebit de utilă pentru stabilirea concretă a datelor de prevalenţă a dislipidemiei în România.

Cuprins 27.1. Introducere 27.2. Epidemiologia hipercolesterolemiei 27.3. Epidemiologia hipertrigliceridemiei 27.4. Epidemiologia hipoHDL-miei 27.5. Epidemiologia dislipidemiei în România 27.1. INTRODUCERE Există o mare variabilitate a concentraţiei lipidelor şi lipoproteinelor sangvine în diferite populaţii, datorată în special pattern-ului alimentar specific fiecărei zone geografice. Astfel, cea mai crescută prevalenţă a dislipidemiilor se constată în rândul populaţiilor cu consum crescut de lipide, în special saturate, care au totodată şi o prevalenţă crescută a obezităţii, dar şi a altor factori de risc cardiovascular. Un alt element care influenţează major 251


rezultatele studiilor epidemiologice este chiar definiţia anomaliilor lipidice utilizate în diferitele trialuri. Influenţa genotipului în manifestarea clinică a diverselor anomalii lipidice/lipoproteice este de prea mică amploare (1-2%) pentru a putea fi considerată un factor de impact în variabilitatea prevalenţei dislipidemiilor [1]. Vom analiza în continuare cele mai relevante date de prevalenţă a principalelor forme de dislipidemie investigate prin studii populaţionale. 27.2. EPIDEMIOLOGIA HIPERCOLESTEROLEMIEI Cadrul 27.1. Hipercolesterolemia, definită prin valori crescute ale colestrolului total sau ale LDL colesterolului, afectează între o treime şi două treimi din indivizi, în funcţie de populaţia evaluată. Astfel, rezultatele studiilor epidemiologice au demonstrat prevalenţe ale hipercolesterolemiei de 24-29% în Tunisia [2], 35.4% în Iran [3], 47.8% în Beijing [4], 29-50% în SUA [5, 6], 56.7% în Portugalia [7], 65% în Cipru [8] şi 76% în Germania [9]. Alimentaţia nesănătoasă, sedentarismul, obezitatea şi screening-ul insuficient sunt în cea mai mare parte responsabile pentru prevalenţa crescută a hipercolesterolemiei la nivel mondial. Deoarece cele mai multe date de prevalenţă a hipercolesterolemiei se referă la populaţia nord-americană, vom discuta câteva din cele mai importante rezultate ale marilor trialuri populaţionale desfăşurate în Statele Unite. Un studiu epidemiologic de referinţă, National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) [6] a demonstrat că în perioada 1999-2000, 32.7% din adulţii americani prezentau valori ale colesterolului total cuprinse între 200 mg/dl şi 240 mg/dl, iar 17.8% aveau colesterolul total ≥ 240 mg/dl. Prevalenţa totală a hipercolesterolemiei a fost de 55.7% la bărbaţi şi de 53.5% la femei. În ceea ce priveşte procentul persoanelor cu valori crescute ale LDL colesterolului (definite în funcţie de clasa clinică de risc), acesta s-a redus de la 31.5% în perioada 1999-2000 la 21.2% în perioada 2005-2006 [10]. Prin comparaţie, studiul Minnesota Heart Survey, desfăşurat în perioada 2000-2002 şi care a inclus aproape 3000 persoane, indică o 252


prevalenţă a hipercolesterolemiei (colesterol total ≥200 mg/dl) de 54.9% la bărbaţi şi de 46.5% la femei [5]. Autorii studiului au interpretat prevalenţa mai mică a hipercolesterolemiei în rândul femeilor din Minnesota, comparativ cu populaţia generală a SUA, ca fiind datorată nivelului mai crescut de şcolarizare şi accesibilităţii mai mari la serviciile medicale. Rezultate interesante s-au obţinut în studiul SHIELD (Study to Help Improve Early evaluation and management of risk factors Leading to Diabetes) [11], care a avut ca obiectiv compararea prevalenţei dislipidemiei raportate de către persoanele incluse în studiu (peste 200.000 participanţi) cu cea obţinută în NHANES, 1999-2000 [12]. Atât prevalenţa auto-raportată a valorilor crescute ale colesterolului total, cât şi cea a valorilor mari ale LDL colesterolului au fost semnificativ mai reduse în SHIELD, comparativ cu NHANES: 17 vs. 35% pentru hipercolesterolemie, respectiv 10 vs. 14% pentru hiper LDL colesterol, aceste rezultate demonstrând că populaţia nu este suficient de bine informată referitor la importanţa dislipidemiei şi la riscurile pe care le comportă prezenţa acestei afecţiuni [11]. După cum am menţionat anterior, diferenţele relativ mari de prevalenţă a hipercolesterolemiei raportate în diferite studii se datorează nu doar caracteristicilor alimentaţiei în diferite populaţii, ci şi definiţiilor utilizate pentru identificarea condiţiei respective. Astfel, rezultatele studiului German Metabolic and Cardiovascular Risk Project (GEMCAS) [9], care a inclus peste 35.000 persoane aflate în evidenţa medicilor de familie din Germania, au demonstrat una din cele mai crescute prevalenţe ale hipercolesterolemiei raportate la nivel mondial: 78.5% la bărbaţi şi 75% la femei. Aceste rezultate, aparent surprinzătoare, se datorează faptului că raportatea prezenţei dislipidemiei în studiul GEMCAS s-a făcut pe baza obiectivelor recomandate de Ghidul European de Prevenţie a Bolilor Cardiovasculare [13]. În aceste condiţii, dislipidemia a fost diagnosticată la orice persoană fără istoric de boală cardiovasculară sau diabet zaharat tip 2 cu valori ale colesterolului total ≥190 mg/dl sau ale LDL colesterolului ≥ 115 mg/dl, precum şi orice persoană cu diabet zaharat sau boală cardiovasculară şi valori ale colesterolului total ≥175 mg/dl sau ale LDL colesterolului ≥ 100mg/dl [9, 13]. Pentru a evalua prevalenţa hipercolesterolemiei la pacienţii cu sindrom coronarian acut, începând cu anul 1996 şi până în 2007, s-au desfăşurat 3 studii epidemiologice multinaţionale conduse de grupul de lucru în epidemiologie al Societăţii Europene de Cardiologie: EUROASPIRE I, 253


II şi III (European Action on Secondary Prevention through Intervention to Reduce Events) [14-16]. Analiza finală a rezultatele celor trei trialuri a demonstrat o reducere semnificativă la această categorie de pacienţi a prevalenţei hipercolesterolemiei (colesterol total ≥180 mg/dl, LDL colesterol ≥100 mg/dl) de la 94,5%, respectiv 96.4% în EUROASPIRE I, la 76,7%, respectiv 78.1% în EUROASPIRE II şi la 46,2%, respectiv 47.5% în EUROASPIRE III (p<0·0001) [17]. Observăm că deşi proporţia pacienţilor cu hipercolesterolemie s-a redus practic la 50% pe parcursul celor 10 ani de urmărire, aproape jumătate din pacienţii cu risc cardiovascular foarte crescut nu ating obiectivele lipidice. O menţiune aparte trebuie făcută pentru hipercolesterolemiile primare a căror prevalenţă este incomparabil mai redusă, fiind cuprinsă între 0.2% în cazul hipercolesterolemiei familiale şi 4.2% în cazul hipercolesterolemiei poligenice [18]. 27.3. EPIDEMIOLOGIA HIPERTRIGLICERIDEMIEI Există mai puţine date referitoare la prevalenţa hipertrigliceridemiei, probabil atât din cauză că în ghidurile de prevenţie cardiovasculară nu este considerată ca obiectiv primar al managementului clinic, cât şi datorită faptului că screening-ul hipertrigliceridemiei este mai dificil, presupunând existenţa unui repaus alimentar nocturn de minim 6 ore înaintea recoltării. Din analiza studiilor populaţionale care au evaluat prevalenţa hipertrigliceridemiei rezultă că valori ale trigliceridelor serice≥150 mg/dl sunt prezente în proporţie de: 21% în Tunisia [2], 30% în SUA [19] şi 46% în Cipru [8]. Date mai detaliate despre prevalenţa hipertrigliceridemiei în populaţia nord-americană provin din sub-studiul NHANES publicat în anul 2009 [20]. Rezultatele demonstrează că în 33.1% din cazuri concentraţia trigliceridelor serice depăşeşte 150 mg/dl, 17.9% din persoanele incluse în studiu au prezentat valori ale trigliceridelor peste 200 mg/dl, iar hipertrigliceridemii severe s-au înregistrat în 1.7% din cazuri (valori peste 500 mg/dl), respectiv în 0.4% din cazuri (valori peste 1000 mg/dl) [20]. Analize provenite din acelaşi studiu demonstrează că media concentraţiei plasmatice a trigliceridelor a crescut de la 114 mg/dl în perioada 19761980 la 122 mg/dl în perioada 1999-2000 şi ulterior la 129.5 mg/dl în perioada 2003-2004 [21, 22]. 254


27.4. EPIDEMIOLOGIA HIPO HDL-MIEI Evidenţe epidemiologice extinse sugerează faptul că hipoHDLemia reprezintă o anomalie metabolică frecventă în populaţia generală, fiind totodată cea mai comună formă de manifestare a dislipidemiei la persoane cu dislipoproteinemii familiale [23]. Astfel, procentul persoanelor cu valori ale HDL-colesterolului mai mici decât cele recomandate de ghiduri (< 35mg/ dl sau <40mg/dl) variază între 7-75%, cu următoarea distribuţie geografică: 7-9% în Franţa [24, 25], 15% în Mexic [26], 15% în Germania [27], 15-23% în Olanda [28], 17% în Anglia [29], 18% în Brazilia [30], 30% în Canada [31], 7-38% în SUA [32-34], 73% în Iran [3] şi 75% în Tailanda [35]. Aceste diferenţe ale prevalenţei hipoHDL-emiei pot fi explicate de caracteristicile etnice ale populaţiilor incluse în studii şi de diferenţele de design ale respectivelor studii [36]. Un studiu transversal care a inclus peste 15.000 de persoane din Mexic, cu vârste cuprinse între 20 şi 69 ani, a demonstrat că această populaţie prezintă una din cele mai crescute prevalenţe ale hipoHDL-emiei: 53% la bărbaţi şi 26% la femei [37]. Studiul a demonstrat că aproximativ 50% din cazurile cu valori reduse ale HDL-colesterolului sunt asociate cu prezenţa unor valori crescute ale trigliceridelor serice, fiind demonstrată existenţa unei relaţii inverse între valorile HDL şi ale trigliceridelor plasmatice. Restul de 50% din cazuri (hipoHDL-emia izolată) a fost explicată de prezenţa insulinorezistenţei, malnutriţiei, dietei sărace în lipide, fumatului sau unor factori genetici [37]. Datele provenite din studiul Pan-European Survey [36, 38] care a inclus peste 9.000 de persoane cu dislipidemie din 11 ţări europene au demonstrat că, în pofida optimizării stilului de viaţă şi a administrării terapiei antihiperlipidemiante, 40% din femeile şi 33% din bărbaţii incluşi în studiu prezentau valori reduse ale HDL colesterolului. Valori foarte reduse (HDL colesterol< 35 mg/dl) s-au înregistrat în 14% din pacienţii trataţi cu statine şi în proporţie similară în cazul pacienţilor netrataţi. Studiul a demonstrat astfel o prevalenţă extrem de crescută a hipo-HDL-miei în populaţia europeană, în pofida terapiei cu agenţi antihiperlipidemianţi, atrăgând atenţia asupra necesităţii abordării farmacologice distincte a HDL colesterolului scăzut ca factor de risc independent pentru bolile cardiovasculare [36]. Un alt studiu epidemiologic care a inclus peste 7.000 persoane cu 255


diabet zaharat tip 2 din Statele Unite a demonstrat că aproape jumătate din aceştia (49.5%) prezentau valori reduse ale HDL colesterolului (<40 mg/dl la bărbaţi şi <50 mg/dl la femei). Studiul a evidenţiat de asemenea că hipoHDLmia s-a asociat independent cu prevalenţa crescută a bolilor cardiovasculare, vârsta mai tânără, statusul de fumător, rasa caucaziană şi valorile crescute al hemoglobinei glicate (A1c) [39]. Date provenite dintr-un studiu care a inclus 2.259 persoane cu dislipidemie din Belgia şi care a avut ca obiectiv evaluarea prevalenţei hipoHDL-miei înainte şi după terapia normolipidemiantă [40] au demonstrat prezenţa valorilor scăzute ale HDL colesterolului înainte de iniţierea terapiei la 7% din pacienţii trataţi cu statine şi la 11% din cei trataţi cu fibraţi. În timpul tratamentului 10% din lotul tratat cu statine şi 13% din cel tratat cu fibraţi au prezentat valori scăzute ale HDL colesterolului. Aceste rezultate oarecum contradictorii, trag un semnal de alarmă asupra faptului că efectele de creştere a HDL colesterolului prin terapiile antihiperlipidemiante disponibile în momentul actual nu se exercită în cazul tuturor pacienţilor. Acest efect „non-responders” ar putea fi explicat prin profilul genetic al pacientului, fiind cunoscut faptul că polimorfismul genelor responsabile de exprimarea beta-fibrinogenului, a lipazei hepatice şi a lipoprotein lipazei poate influenţa efectul statinelor asupra modificării parametrilor lipidici [41]. Cadrul 27.2. Studiile epidemiologice aduc dovezi suficiente pentru a sugera faptul că hipoHDL-emia este o problemă clinică semnificativă în majoritatea regiunilor lumii 27.5. EPIDEMIOLOGIA DISLIPIDEMIEI ÎN ROMÂNIA În ceea ce priveşte prevalenţa dislipidemiei în România, date din studiul SEPHAR, publicate în anul 2008 au demonstrat o prevalenţă de 40% a hipercolesterolemiei în populaţia generală [42]. Rezultate similare s-au înregistrat într-un alt studiu care a evaluat distribuţia factorilor de risc cardiovascular în populaţia generală din judeţul Iaşi şi care a demonstrat o prevalenţă a hipercolesterolemiei (colesterol total >190 mg/dl) de 47.2% [43]. Rezultatele studiului efectuat de colectivul Centrului de Diabet 256


Cluj Napoca, care au în fost incluse 1.294 persoane din populaţia generală a judeţului Cluj, cu vârste cuprinse între 19 şi 88 ani au demonstrat că hipertrigliceridemia (valori ale trigliceridelor serice ≥150 mg/dl) a fost prezentă la 31.9%, iar hipercolesterolemia (colesterol total ≥ 200 mg/dl) la 32.0% din persoanele înrolate în studiu [44] . Şi în cazul ţării noastre diferenţele înregistrate în prevalenţa hipercolesterolemiei în diferitele zone geografice se datorează atât obiceiurilor alimentare specifice fiecărei regiuni, cât şi valorilor prag diferite utilizate pentru definirea anomaliilor lipidice. Cadrul 27.3 Prelucrarea informaţiilor înregistrate în urma derulării Programului de evaluare a stării de sănătate a populaţiei ar fi deosebit de utilă pentru stabilirea concretă a datelor de prevalenţă a dislipidemiei în România. Referinţe: 1. Hegele RA. Plasma lipoproteins: genetic influences and clinical implications. Nature Reviews Genetics 2009;10:109-21. 2. Bouguerra R, Salem LB, Alberti H et al. Prevalence of metabolic abnormalities in the Tunisian adults: a population based study. Diabetes Metab 2006;32:215-21. 3. Sharifi F, Mousavinasab SN, Soruri R et al. High prevalence of low high-density lipoprotein cholesterol concentrations and other dyslipidemic phenotypes in an Iranian population Metabolic Syndrome and Related Disorders 2008;6:187-95. 4. Li Z, Yang R, Guobing X, Xia T. Serum lipid concentrations and prevalence of dyslipidemia in a large professional population in Beijing. Clin Chem 2005;51:1-7. 5. Arnett DK, Jacobs DR, Luepker RV et al. Twenty-year trends in serum cholesterol, hypercholesterolemia, and cholesterol medication use. The Minnesota Heart Survey, 1980-1982 to 2000-2002. Circulation 2005;112:3884-91. 6. Ford ES, Mokdad AH, Giles WH et al. Serum total cholesterol concentrations and awareness, treatment and control of hypercholesterolemia among US adults: findings from the National Health and Nutrition Examination Survey, 1999-2000. Circulation 2003;107(2185-2189). 7. Costa J, Borges M, Oliveira E et al. Incidence and prevalence of hypercholesterolemia in Portugal: a systematic review. Part I. Rev Port Cardiol 2003;22:569-77.

257


8. Polychronopoulos E, Panagiotakos DB, Polystipioti A. Diet, lifestyle factors and hypercholesterolemia in erderly men and women from Cyprus. Lipids in Health and Disease 2005;4:17. 9. Steinhagen-Thiessen E, Bramlage P, Losch C et al. Dyslipidemia in primary care: prevalence, recognition, treatment and control: data from the German Metabolic and Cardiovascular Risk Project (GEMCAS). Cardiovascular Diabetology 2008;7:31. 10. Kuklina EV, Yoon PW, Keenan NL. Trends in high levels of low-density lipoprotein cholesterol in the United States, 1999-2006. JAMA 2009;302:2104-10. 11. Bays HE, Chapman RH, Fox KM et al. Comparison of self-reported survey (SHIELD) versus NHANES data in estimating prevalence of dyslipidemia. Curr Med Res Opin 2008;24(1179-1186). 12. National Center for Health Statistics. NHANES 2001-2002 data files: Data, docs, codebooks, SAS code. Available at: http://wwwcdcgov/nchs/about/major/nhanes/ nhanes01-02htm Accessed February 22, 2008. 13. Fourth Joint Task Force of the European Society of Cardiology and Other Societies on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice. European Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice: full text. Eur J of Cardiovasc Prev Rehab 2007;14(suppl 2):S1-S113. 14. EUROASPIRE Study Group. EUROASPIRE. A European Society of Cardiology survey of secondary prevention of coronary heart disease: Principal results. European Heart J 1997;18:1569-82. 15. EUROASPIRE II Study Group. Lifestyle and risk factor management and use of drug therapies in coronary patients from 15 countries. Principal results from EUROASPIRE II. Euro Heart Survey Programme. European Heart J 2001;22:554–72. 16. Kotseva K, Wood D, De Backer G et al from EUROASPIRE Study Group. EUROASPIRE III: a survey on the lifestyle, risk factors and use of cardioprotective drug therapies in coronary patients from 22 European countries. Eur J Cardiovasc Prev Rehab 2009;16:121-37. 17. Kotseva K, Wood D, De Backer G et al from EUROASPIRE Study Group. Cardiovascular prevention guidelines in daily practice: a comparison of EUROASPIRE I, II, and III surveys in eight European countries Lancet 2009;373:929-40 18. Thomson G, Dean J, Wilson P. Dyslipidemia in clinical practice. London: Martin Dunitz Ltd; 2002. 19. Ford ES, Giles WH, Dietz WH. Prevalence of the metabolic syndrome among US adults: findings from the Third National Health and Nutrition Examination Survey. JAMA 2002;287:356-9. 20. Ford S, Li C, Zhao G et al. Hypertrigliceridemia and its pharmacologic treatment among

258


US adulst. Arch Intern Med 2009;169:572-78. 21. Gandehari H, Kamal-Bahl S, Wong ND. Prevalence and extent of dyslipidemia and recommended lipid levels in US adults with and without cardiovascular comorbidities: tha National Health and Nutrition Examination Survey 2003/2004. Am Heart J 2008;156:112-9. 22. Kannel WB, Vasan RS. Triglycerides as vascular risk factors: new epidemiologic insights. Curr Opin Cardiol 2009;24:345-50. 23. Barter P, Gotto AM et al. HDL Cholesterol, Very Low Levels of LDL Cholesterol, and Cardiovacular Events. N Engl J Med 2007;357:1301-10. 24. Balkau K, Vernay M, Mhamdi L et al D.E.S.I.R. Study Group The incidence and persitence of the NCEP (National Cholesterol Education Program) metabolic syndrome. The French D.E.S.I.R study. Diabetes Metab 2003;29:526-32. 25. Marques-Vidal P, Mazoyer E, al Bongard V et. Prevalnce of insulin resisntence syndrome in southwestern French and its relationship with inflamatory and haemostatic markers. Diabetes Care 2002;25:1371-7. 26. Aguilar-Salinas CA, Monroy OV, al Gomez-Perez FJ et. Characteristics of Patients With Type 2 Diabetes in Mexico: Results from a large population-based nationwide survey. Diabetes Care 2003;26:2021 – 6. 27. Assmann G, Schulte H, von Eckardstein A et al. High-density lipoprotein cholesterol as a predictor of coronary heart disease risk. The PROCAM experience and pathophysiological implications for reverse cholesterol transport. High-density lipoprotein cholesterol as a predictor of coronary heart disease risk. The PROCAM experience and pathophysiological implications for reverse cholesterol transport. Atherosclerosis 1996;124:S11-S20. 28. Verschuren WM, Boerma GJ, Kromhaut D Total and HDL-cholesterol in The Netherlands: 1987-1992. Levels and changes over time in relation to age, gender and educational level. Int J Epidemiol 1994;23:948-56. 29. Primatesta P Relationship of CVD to risk factors and socio-demographic factors. Health survey for England. http://wwwarchiveofficial-documentscouk/document/doh/survey98/ hse98htm (1 February 2005) 1998;Chapter 4. 30. de Souza LJ, Souto Filho JT, de Souza TF et al . Prevalence of dyslipidemia and risk factors in Campos dos Goytacazes, in the Brazilian state of Rio de Janiero. Arq Bras Cardiol 2003;81:249-62. 31. Lamarche B, Despres JP, Moorjani S et al. . Triglicerides and HDL-cholesterol as risk factors for ischemic heart disease. Results from the Quebec Cardiovascular Study. Atherosclerosis 1996;119:235-45. 32. Rubins HB, Robins SJ, Collins T et al. Distributionof lipids in 8500 men with coronary artery disease. Department of Veterans Affairs HDL Intervention Trial Study Group. Am

259


J Cardiol 1995;75:1196-201. 33. Asztalos BF, Cupples LA, Demissie S et al. High density prevalence in male participants of the Framingham Offspring Study. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2004;24:2181-7. 34. Meigs JB, Wilson PW, al Nathan DM et. Prevalence and charasteristics of the metabolic syndrome in the San Antonio Heart and Framingham Offspring Studies. Diabetes 2003;52:2160-7. 35. Bhuripanyo K, Tatsanavivat P, Matrakool B et al A prevalence survey of lipids abnormalities of rural area in Amphoe Phon, Khon Kaen. J Med Assoc Thai 1993;76:101-8. 36. Bruckert E, Pamphile R, McCoy F, André P. Defining the prevalence of low HDL-C in a European cohort of dyslipidaemic patients. European Heart Journal Supplements 2005;7: F23-F6 37. Aguilar-Salinas CA, Olaiz G, Valles V et al. High prevalence of low HDL-cholesterol concentrations and mixed hyperlipidemia in a Mexican nationwide survey. J Lipid Res 2001;42:1298-307 38. Bruckert E, Baccara-Dinet M, McCoy F, Chapman J. High prevalence of low HDLcholesterol in a pan-European survey of 8545 dyslipidaemic patients. Curr Med Res Opin 2005;21:1927-34. 39. Grant RW, Meigs JB. Prevalence and Treatment of Low HDL Cholesterol Among Primary Care Patients With Type 2 Diabetes. An unmet challenge for cardiovascular risk reduction. Diabetes Care 2007;30:479-84. 40. Devroey D, Velkeniers B, Betz W, Kartounian J. The prevalence of Low Levels of HighDensity Lipoprotein Cholesterol Among Patients Treated With Lipid-Lowering Drugs. Br J Cardiol 2004;11:50-5. 41. Feng H, Li XA. Dysfunctional high-density lipoprotein. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes 2009;16:156-62. 42. Dorobantu M, Bădilă E, Ghiorghe S et al. Total cardiovascular risk estimation in Romania. Data from the SEPHAR study. Rom J Intern Med 2008;46:29-37. 43. Bunescu DM, Stoffers HE, van den Akker M, Jan Dinant G. Coronary heart disease and cardiovascular risk factors among people aged 25-65 years, as seen in Romanian primary healthcare. Eur J Gen Pract 2008;14:56-64. 44. Nita C. Prescreening-ul sindromului metabolic şi al riscului cardiometabolic: rolul taliei hipertensive. Cluj Napoca: Universitatea de Medicina si Farmacie „Iuliu Hatieganu” Cluj Napoca; 2009.

260

Etiologia, fiziopatologia, morfopatologia dislipidemiilor

28. ETIOLOGIA, FIZIOPATOLOGIA, MORFOPATOLOGIA DISLIPIDEMIILOR Cristina Niţă • Determinismul dislipidemiilor este complex, fiind implicaţi atât factori genetici, cât şi factori dobândiţi. Astfel, aproximativ 50% din variabilitatea concentraţiei lipoproteinelor plasmatice este codificată genetic, iar 50% depinde de stilul de viaţă. • Factorii dobândiţi cu cel mai mare impact în producerea dislipidemiilor sunt: stilul de viaţă pro-risc, care cuprinde alimentaţia pro-risc, fumatul, sedentarismul şi consumul crescut de alcool; obezitatea, diabetul zaharat tip 2 şi sindromul metabolic; anumite clase de medicamente. • Apariţia unor mutaţii la nivelul genelor implicate în metabolismul lipidic determină modificări importante în concentraţiile plasmatice ale diferitelor lipoproteine. • Mecanismele generale de producere a dislipidemiilor implică creşterea sintezei de lipoproteine şi scăderea catabolismului acestora sub acţiunea factorilor de risc genetici şi/sau dobândiţi. Aceste modificări ale metabolismului lipidic determină apariţia celor mai importante forme clinice de dislipidemie, respectiv: hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, hiperlipidemia mixtă sau hipoHDL-mia. • Principalele mecanisme fiziopatologice ce determină apariţia dislipidemiilor sunt: creşterea sintezei sau a producţiei de lipoproteine, scăderea catabolismului lipoproteinelor, alterarea transportului revers al colesterolului. • Leziunile specifice din dislipidemii sunt xantoamele, arcul cornean, lipemia retinalis, pancreatita acută, steatoza hepatică şi ateroscleroza.

Cuprins 28.1. Etiologia dislipidemiilor 28.2. Fiziopatologia dislipidemiilor 28.3. Morfopatologia dislipidemiilor

261


28.1. ETIOLOGIA DISLIPIDEMIILOR Determinismul dislipidemiilor este complex, fiind implicaţi atât factori genetici, cât şi factori dobândiţi. Astfel, aproximativ 50% din variabilitatea concentraţiei lipoproteinelor plasmatice este codificată genetic, iar 50% depinde de stilul de viaţă. Factorii de risc genetici au o pondere mai mare în cazul dislipidemiilor apărute la vârste tinere, în timp ce la vârstnici predomină impactul factorilor dobândiţi [1]. În general, cu cât alterarea metabolismului lipidic este mai severă, cu atât componenta genetică este mai exprimată. 28.1.1. Factorii dobândiţi Dintre aceştia cel mai mare impact în producerea dislipidemiilor îl au: • Stilul de viaţă pro-risc, care cuprinde alimentaţia pro-risc, fumatul, sedentarismul şi consumul crescut de alcool [2]. Alimentaţia pro-risc are următoarele caracteristici [2]: o Proaterogenă: bogată în lipide saturate şi acizi graşi forma trans-, bogată în colesterol, glucide simple şi produşi finali avansaţi de glicozilare o Hiperglicemiantă: alimente cu index glicemic crescut o Obezogenă: hipercalorică o Hipertensinogenă: hipersodată o Hiperuricemiantă: bogată în carne roşie, viscere, glucoză, fructoză o Trombogenă: bogată în lipide saturate şi acizi graşi forma transo Determină creşterea stresului oxidativ: toate tipurile de alimentaţie descrise anterior • Obezitatea, diabetul zaharat tip 2 şi sindromul metabolic • Anumite clase de medicamente. În tabelul 28.1. sunt descrişi principalii factori de risc pentru dislipidemiile secundare şi felul în care aceştia influenţează principalele fracţiuni lipidice.

262


Tabelul 28.1. Factori care influenţează fracţiunile lipidice (modificat după [3, 4])

Factori dobândiţi Stil de viaţă pro-risc • Alimentaţie pro-risc • Consum de alcool • Fumat • Sedentarism Condiţii asociate • Obezitatea • Diabetul zaharat tip 2 • Diabetul zaharat tip 1 • Sindromul metabolic • Hipotiroidism • Insuficienţa renală • Sindromul nefrotic • Colestaza • Insuficienţa hepatică • Hiperuricemia Medicamente • Beta blocante • Corticoizi • Estrogen • Terapia antivirală (HIV) • Diuretice tiazidice

Colesterol total ↑ ↑ -

Trigliceride

↑ ↑ ↑ -

↑ ↑ ↑ ↑ -

↑ ↑↑ ↑ ↑ -/↑ ↑ ↑ ↑ ↑

↑ -/↓ ↑

↑ -/↑ ↑ ↑ ↑

↑

LDL colesterol ↑ -/↓ ↑ -/↑ ↑ -/↓

Particule mici şi dense

↑ ↑↑ ↑↑ ↑ -/↓ ↑ ↑

HDL colesterol ↓ ↑ ↓ ↓ ↓ ↓ -/↑ ↓ ↓ ↓ -/↓ ↓ ↓ ↓ ↓ ↑ ↑ ↓ -

28.1.2. Factorii genetici Pot fi luaţi în considerare în cazul agregării familiale a dislipidemiilor. Apariţia unor mutaţii la nivelul genelor implicate în metabolismul lipidic determină modificări importante în concentraţiile plasmatice ale diferitelor lipoproteine. Diagnosticul de dislipidemie primară se stabileşte după excluderea cauzelor secundare. Principalele mutaţii implicate în apariţia dislipidemiilor primare afectează genele receptorului de LDL, lipoproteinlipazei sau ale celor mai importante apolipoproteine (tabelul 28.2) [3, 5].

263


Tabelul 28.2. Genele implicate în dislipidemiile primare (modificat după [3, 5])

Gena LDL-R

Anomalia lipidică Hipercolesterolemia familială

ApoB

Defectul familial al apoB100 Hipobetalipoproteinemia

PCSK9

Hipercolesterolemia autosomal dominantă

ARH ()

Hipercolesterolemia autosomal recesivă

MTP

Abetalipoproteinemia

Apo (a)

Hiperlipoproteinemia (a) familială

ApoE

Disbetalipoproteinemia tip III

HL

Deficitul de lipază hepatică

LPL

Deficitul de lipoproteinlipază

ApoC II

Deficitul de ApoC II

ApoA I

Deficitul de ApoA I

ABCA

Boala Tangier/ deficitul familial de HDL

CETP

Deficitul de CETP

Legendă: PCSK9-Proprotein convertase subtilisin/kexin type 9; ARH- autosomal recessive hzpercholesterolemia; MPT- microsomal trygliceride transfer protein; CETP-cholesterol ester transfer protein; LCAT- lecithin-cholesterol acyltransferase

Cadrul 28.1. Defectele genetice pure (dislipidemiile monogenice) sunt foarte rare, cel mai adesea dislipidemiile fiind rezultatul interacţiunilor complexe dintre mutaţiile genetice şi factorii de mediu, motiv pentru care sunt numite dislipidemii poligenice [1]. Cele mai importante dislipidemii poligenice sunt hipercolesterolemia poligenică, hiperlipidemia mixtă familială şi hipertrigliceridemia familială [3]. 264


28.2. FIZIOPATOLOGIA DISLIPIDEMIILOR Mecanismele generale de producere a dislipidemiilor implică creşterea sintezei de lipoproteine şi scăderea catabolismului acestora sub acţiunea factorilor de risc genetici şi/sau dobândiţi. Aceste modificări ale metabolismului lipidic determină apariţia celor mai importante forme clinice de dislipidemie, respectiv: hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, hiperlipidemia mixtă sau hipoHDL-mia (figura 28.1.) [6]. Figura 28.1. Mecanisme generale de producere a dislipidemiilor (modificat după [6])

Genetici

Factori de risc

Dobândiţi



Mecanisme induse Creşterea sintezei de chilomicroni, VLDL, IDL, LDL, HDL



Efecte Hipercolesterolemie prin creşterea LDL

Metabolismul lipidic implică procese de o complexitate extraordinară care sunt descrise în capitolul 2.

265


Cadrul 28.2. Pentru a uşura abordarea fiziopatologică, propunem simplificarea căilor metabolice ale lipoproteinelor astfel [7]: 1. calea exogenă- care descrie metabolismul lipoproteinelor sintetizate în intestin după ingestia alimentară de grăsimi 2. calea endogenă- care cuprinde metabolismul lipoproteinelor implicate în transportul lipidelor hepatice către ţesuturile periferice 3. transportul revers al colesterolului care cuprinde procesele prin care excesul de colesterol este transportat din periferie spre ficat, pentru catabolizare. Chilomicronii preiau grăsimile alimentare din tubul digestiv şi le transportă în sânge, unde, în condiţii normale au o durată scurtă de viaţă, fiind hidrolizaţi de către lipoproteinlipază. Sub acţiunea acestei enzime, trigliceridele din chilomicroni sunt transformate în glicerol şi acizi graşi [8]. Aceştia din urmă sunt preluaţi de către ţesutul muscular şi utilizaţi ca substrat energetic sau de către ţesutul adipos şi stocaţi (după reesterificare cu glicerol pentru a re-forma trigliceride). Pe parcursul acestor procese, chilomicronii se transformă în lipoproteine de dimensiuni mai reduse, numite chilomicroni remnanţi, care sunt preluate şi metabolizate la nivel hepatic [9]. În condiţiile care determină o activitate ineficientă a lipoprotein lipazei (mutaţii ale genei lipoproteinlipazei sau ale genei apoC II, insulinorezistenţă, inflamaţie cronică, hiperuricemie, sedentarism), în plasmă se pot acumula cantităţi foarte mari de chilomicroni. Această situaţie se întâlneşte când valoarea trigliceridelor este peste 500 mg/dl şi defineşte chilomicronemia [8]. Chilomicronii nu sunt particule aterogene deoarece, datorită dimensiunilor mari nu pot penetra peretele aterial, în schimb chilomicronii remnanţi sunt suficient de mici pentru a traversa endoteliul şi a-şi exercita proprietăţile aterogene. Excesul de chilomicroni se acumulează în schimb la nivel tegumentar, determinând xantomatoza eruptivă. Un alt risc major al chilomicronemiei este cel de pancreatită acută. Hipertrigliceridemia moderată nu se datorează de obicei deficitului de lipoproteinlipază, ci hiperproducţiei hepatice de VLDL (stil de viaţă prorisc, obezitate, insulinorezistenţă, mutaţii ale genei apoB) [10]. Acest tip de hipertrigliceridemie este profund aterogen deoarece reflectă atât creşterea secreţiei de VLDL, cât şi acumularea plasmatică de VLDL şi de chilomicroni 266


remnanţi, ambele fiind lipoproteine aterogene [8]. Frecvent, hipertrigliceridemia se asociază cu valori scăzute ale HDL colesterolului. Explicaţia acestei asocieri constă în faptul că, în mod fiziologic, HDL se produce atunci când VLDL este metabolizat în LDL. Când concentraţia trigliceridelor este mare, mai puţine particule de VLDL sunt convertite în LDL şi implicit, se produce mai puţin HDL. În plus, particulele de HDL produse în prezenţa hipertrigliceridemiei au proprietăţi antiaterogene reduse [11]. În circumstanţe normale, aproximativ 70-80% din colesterolul total se găseşte în particulele de LDL a căror concentraţie depinde de reglarea balanţei între producţia hepatică de LDL din VLDL, pe de o parte, şi catabolizarea LDL pe de altă parte. Un rol esenţial în îndepărtarea LDL din plasmă îl au receptorii de LDL, proteine care se regăsesc la suprafaţa tuturor structurilor celulare, dar care au cea mai mare concentraţie la nivel hepatic. Sub acţiunea unor factori etiologici genetici sau dobândiţi se poate produce scăderea sau chiar absenţa acestor receptori sau o reducere semnificativă a activităţii lor. Hipercolesterolemia se asociază astfel cu creşterea nivelelor serice de LDL, VLDL sau HDL. Oricare din aceste modificări poate apărea datorită creşterii concentraţiei de colesterol în lipoproteinele respective, creşterii numărului de particule lipoproteice sau combinaţiei acestor mecanisme, dar cea mai frecventă cauză a hipercolesterolemiei este creşterea LDL colesterolului [9]. Prin procesul de transport revers al colesterolului, excesul de colesterol din ţesuturile periferice (fibroblaste, macrofage) este extras de HDL nativ şi esterificat în prezenţa lecitin colesterol acil transferazei (LCAT), formânduse particulele de HDL 3 şi HDL 2 bogate în esteri de colesterol. Sub această formă colesterolul este transportat la ficat şi apoi excretat, fie direct, fie sub formă de acizi biliari. ApoA1, principala proteină din HDL, este responsabilă de mobilizarea esterilor de colesterol depozitaţi în macrofage şi în alte celule. Sub acţiunea proteinei de transfer a esterilor de colesterol (CETP) aproximativ 50% din esterii de colesterol stocaţi în HDL sunt transferaţi în VLDL şi în LDL urmând ca ulterior, aceste particule să fie la rândul lor metabolizate la nivel hepatic. Concomitent cu transferul esterilor de colesterol în lipoproteinele aterogene, CETP determină creşterea conţinutului de trigliceride al HDL colesterolului [12]. Acestea reprezintă substratul pentru formarea lipazei hepatice. Toate aceste acţiuni determină formarea particulelor de HDL mici şi sărace în lipide, dar bogate în apoA1 al cărei efect antiaterogen a fost 267


demonstrat de experimente pe modele animale, studii genetice şi de studii clinice [13-15]. Numeroase defecte genetice (tabelul 28.2.) sau factori de risc dobândiţi (tabelul 28.1) pot altera transportul revers al colesterolului la diferite nivele, determinând reducerea cantităţii sau disfuncţionalitatea HDL care, la rândul său duce la creşterea concentraţiei de LDL şi VLDL. O menţiune aparte, datorită prevalenţei crescute şi a riscului cardiovascular extrem de important pe care le determină, trebuie făcută referitor la patogeneza dislipidemiei aterogene, specifice diabetului zaharat tip 2 şi sindromului metabolic. Aceste aspecte sunt detaliate în capitolul 59. Sumarizând, putem spune că principalele mecanisme fiziopatologice ce determină apariţia dislipidemiilor sunt [16]: • creşterea sintezei sau a producţiei de lipoproteine determinate de: o dieta hipercalorică, hiperlipidică, bogată în glucide simple şi creşterea fluxului de acizi graşi liberi spre ficat, cauzată de hiperlipoliza trigliceridelor din ţesutul adipos o aceste mecanisme produc creşterea VLDL, cu creşterea consecutivă a IDL sau LDL • scăderea catabolismului lipoproteinelor prin: o scăderea activităţii lipoproteinlipazei, câştigată sau ereditară, care produce hiperchilomicronemie şi/sau creşterea VLDL o absenţa receptorilor LDL sau scăderea activităţii lor, de cauză genetică sau câştigată, care determină creşterea concentraţiei de LDL o anomalii ale lipoproteinei E care fac ca receptorii de LDL să nu mai recunoască particulele IDL ce vor avea o concentraţie plasmatică mare, determinând hiperlipidemia mixtă • alterarea transportului revers al colesterolului cu scăderea concentraţiei sau a funcţionalităţii HDL, care determină creşterea LDL şi VLDL. Aceste mecanisme sunt redate schematic în figura 28.3.

268


Figura 28.3. Fiziopatologia principalelor forme de dislipidemie (modificat după [16]) Alimentaţie pro-risc Obezitate

 LPL

 chilomicroni  VLDL  HDL

Sinteza  de chilomicroni, VLDL

Hipertrigliceridemie HipoHDL-mie

Factori genetici şi/sau dobândiţi  numărul şi/sau funcţia receptorilor LDL

 LDL

Factori genetici şi/sau dobândiţi Sinteza  de VLDL

LPL normală

Hipercolesterolemie

 VLDL  LDL  HDL

Hiperlipidemie mixtă cu hipoHDL-mie

 IDL

Hiperlipidemie mixtă cu hipoHDL-mie

Receptori LDL normali

Defect de ApoE

Receptori LDL normali

Factori genetici şi/sau dobândiţi  Transport revers al colesterolului

LCAT CETP

 VLDL  LDL  HDL

Hiperlipidemie mixtă cu hipoHDL-mie Hipercolesterolemie

VLDL-very low density lipoproteins; HDL- high density lipoproteins; LDL-low density lipoproteins; IDL- intermediate density lipoproteins; LPL-lipoprotein lipaza; ApoE-apolipoproteina E; LCATlecitin colesterol acil transferaza; CETP-proteina de transfer a esterilor de colesterol

Cadrul 28.3. În concluzie, patogeneza dislipidemiilor este foarte complexă, rezultând din interacţiunea multiplilor factori genetici şi dobândiţi, care acţionând prin multiple mecanisme la diferite nivele ale metabolismului lipidic, determină apariţia diferitelor forme de dislipidemie.

269


28.3. MORFOPATOLOGIA DISLIPIDEMIILOR Leziunile specifice din dislipidemii sunt xantoamele, arcul cornean, lipemia retinalis, pancreatita acută, steatoza hepatică şi ateroscleroza. Vom discuta în continuare cele mai relevante aspecte ce caracterizează xantoamele, arcul cornean, lipemia retinalis şi pancreatita acută. Morfologia leziunilor de ateroscleroză este discutată în capitolul 45, iar cea a steatozei hepatice este detaliată în capitolul 66 . 28.3.1. Xantomul Este definit ca o mică tumoră benignă ce formeaza pete sau noduli subcutanaţi, adesea de culoare galbenă, uneori roşie sau brună. Din punct de vedere histologic, modificările tegumentului şi tendoanelor sunt caracterizate prin prezenţa macrofagelor vacuolate (macrofage “spumoase”). Aceste macrofage conţin picături de grăsime, care sunt dizolvate şi îndepărtate din ţesut în timpul prelucrării histologice. În contrast, piesele îngheţate pot conţine lipide. Histiocitele “spumoase” au în general un nucleu, dar histiocitele multinucleate (celulele Touton gigante) pot fi adesea observate . Se descriu mai multe tipuri de xantom: Xantomul eruptiv este o pată proeminentă de 1-4 milimetri în diametru, înconjurată de un halou roşu. El apare brusc şi poate să dispară spontan în câteva săptămâni. Pruritul este adeseori întâlnit, iar leziunea se poate indura. Localizarea acestora poate fi pe fese, umeri, abdomen sau pe spate, precum şi pe feţele extensoare ale membrelor. Uneori poate fi afectată mucoasa bucală. Este asociat cu hipertrigliceridemie severă, mai ales tipurile I, IV şi V (unde se întâlnesc valori crescute ale VLDL şi chilomicronilor). Poate să apară de asemenea în hiperlipidemii secundare, mai ales în diabet. Din punct de vedere histologic, xantoamele eruptive pot conţine infiltrate limfocitare şi tipic pot prezenta lipide extracelulare. Xantomul papulonodular diseminat este o leziune foarte proeminentă, gălbuie sau roşiatică, apoi brun-închisă. El este amplasat pe zonele de flexie, pe mucoasele gurii si laringelui, nervi şi oase. Afectează îndeosebi adultul tânăr şi se asociază adesea cu o atingere a mucoasei căilor aerodigestive superioare (esofag, trahee), cu leziuni oculare (depuneri gălbui pe pleoape, 270


cornee, conjunctive) şi cu un diabet insipid. Xantomul plan este o leziune plană, galbenă sau galben-portocalie, de dimensiuni variabile; el există în mai multe varietăţi: • Xantomul plan al pleoapelor sau xantelasma este cea mai frecvent întâlnită formă de xantom. Leziunea este asimptomatică şi adeseori simetrică. Ea debuteaza la unghiul intern al pleoapele superioare, fiind de consistenţă moale, galbenă, plană, sub formă de papule poligonale. De obicei leziunea evoluează câteva luni, crescând progresiv de la o mică papulă. Xantelasma poate să se asocieze cu o hipercolesterolemie (nivel sangvin de colesterol anormal de ridicat) la subiecţii tineri sau tulburări ale metabolismului lipidelor dupa vârsta de 50 ani. Din punct de vedere histologic, xantelasma diferă de alte xantoame prin localizarea superficială a celulelor “spumoase” şi prezenţa caracteristică pe pleoapa superioară. • Xantomul striat palmar este o pată gălbuie lineară care se localizează în adânciturile pliurilor de flexie a mâinii; el este întotdeauna asociat cu tulburări ale metabolismului lipidelor. • Xantomul plan difuz, mult mai rar, ia forma unei pete gălbui care este amplasată de cele mai multe ori pe faţă, gât şi torace. Xantomul tendinos este o tumefacţie subcutanată, fermă, aderentă la tendoane, mobilă sub piele, care afectează mai ales tendoanele extensoare ale degetelor, cele ale încheieturii mâinii şi tendonul lui Ahile. El este asociat întotdeauna cu tulburări ale metabolismului lipidelor. Xantoamele tendonului lui Achile sunt patognomonice pentru hipercolesterolemia familială, homozigoţii dezvoltând xantoame încă din copilărie, iar heterozigoţii după vârsta de 20 de ani. Mărimea xantomului se corelează cu severitatea dislipidemiei. Xantoamele tendinoase sunt formate din particulele de LDL colesterol care se acumulează în tendon, fiind ulterior oxidate şi preluate de către macrofage [17]. Deşi examenul clinic poate pune în evidenţă prezenţa xantomului tendinos, ultrasonografia este cea care pune diagnosticul în practica curentă [18]. Xantomul tuberos este o leziune care apare prin coalescenţa mai multor noduli, formând tumorete multilobate. Xantomul tuberos este ferm, nedureros, de culoare galben-roşiatică. Apare mai ales pe zonele de presiune, 271


cum ar fi suprafeţele extensoare ale coatelor, genunchilor, la nivelul feselor şi palmelor. Apare în contextul hipercolesterolemiei sau hipertrigliceridemiei. Xantoamele veruciforme reprezintă o hiperplazie proeminentă a epiteliului scuamos şi macrofage “spumoase” în papilele dermice. 28.3.2. Arcul corneean Arcul cornean sau gerontoxonul ia forma unei pete cenuşii sau gălbui care înconjoară irisul şi apare frecvent asociat cu hipercolesterolemiile severe. Depunerea de colesterol la periferia corneei şi în peretele arterial este accelerată de nivele serice crescute de lipoproteine aterogene, cum ar fi LDL [19]. Arcul cornean este mai des întâlnit la bărbaţi decât la femei, iar prevalenţa sa creşte cu vârsta. Încă nu este stabilit dacă prezenţa arcului cornean este factor independent de risc pentru boala cardio-vasculară. Prezenţa arcului cornean la o persoană impune screeningul pentru dislipidemii şi inţierea tratamentului hipolipemiant [19]. 28.3.3. Lipemia retinalis Este definită ca un aspect “cremos” al vaselor retiniene care apare atunci când nivelul sangvin al lipidelor serice este foarte crescut [20]. Acest aspect se datorează acumulării de lipoproteinele bogate în trigliceride la nivelul capilarelor retiniene. În anumite condiţii se pot forma exudate lipidice la nivelul retinei, iar dacă aceste exudate se formează la nivel macular apare alterarea acuităţii vizuale [21]. 28.3.4. Pancreatita acută Hipertrigliceridemia este cauza a 1-4% dintre pancreatitele acute, fiind a treia cauză după consumul de alcool şi calculi biliari. Mecanismul prin care hipertrigliceridemia induce pancretita acută nu este bine definit. Chilomicronii sunt particule de lipoproteine bogate în trigliceride, care par a fi responsabili de inflamaţia pancretică [22]. Ei sunt prezenţi în circulaţie când valoarea trigliceridelor depăşeşte 80 mg/dl. Aceste lipoproteine foarte voluminoase ar putea afecta circulaţia sanguină prin capilare; dacă ischemia apare la nivelul pancreasului, aceasta ar putea să ducă la modificări structurale ale acinilor pancreatici, expunând aceste particule bogate în trigliceride la acţiunea lipazei pancretice [23]. Acizii graşi neesterificaţi proinflamatori rezultaţi din degradarea enzimatică ar putea duce mai departe la leziuni microvasculare 272


şi acinare. Amplificarea eliberării de mediatori ai inflamaţiei şi radicali liberi va duce în final la necroză. Această ipoteză a secvenţei de evenimete morfopatologice este susţinută de studii care au arătat că trigliceridele şi acizii graşi liberi pot induce edem, hemoragie şi creşterea amilazelor [23]. Referinţe: 1. Faergeman O, Grundy S. Dyslipidemia. London: Elsevier Science Ltd; 2003. 2. Nita C, N Hancu. Riscul cardiovascular în diabetul zaharat. Cluj Napoca: Ed. Echinox; 2008. 3. Alwaili K, Alrasadi K, Awan Z, Genest J. Approach to the diagnosis and management of lipoprotein disorders. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes 2009;16:132-40. 4. Sniderman A, PN Durrington. Fast facts: hyperlipidemia. Fourth ed. Oxford: Health Press Ltd; 2008. 5. Pirruccello J, Kathiresan S. Genetics of lipid disorders. Curr Opin Cardiol 2010;Epub ahead of print. 6. Hancu N, Roman G. Dislipidemiile. In: Hancu N, Veresiu IA, editors. Diabetul zaharat, nutritia, bolile metabolice. Bucuresti: Editura National; 1999. p. 151-204. 7. Ordovas JM. Genetic Influences on Blood Lipids and Cardiovascular Risk In: Coulston A, Boushey, editors. Nutrition in the Prevention and Treatment of Disease. Hardbound: Elsevier; 2008. p. 485-513. 8. Faegelman O, Grundy S. Dyslipidemia. London: Elsevier Science Ltd; 2003. 9. Rader DJ, Hobbs HH. Disorders of lipoprotein metabolism. In: Kasper DL, Braunwald E, Fauci AS, Hauser SL, Longo DL, Jameson JL et al., editors. Harrison’s principles of internal medicine. New York: McGraw-Hill; 2005. 10. Parhofer KG, Barrett PHR. What we have learned about VLDL and LDL metabolism from human kinetics studies. J Lipid Res 2006;47:1620–30. 11. McBride P. Triglycerides and risk for coronary artery disease. Curr Atheroscler Rep 2008;10:386-90. 12. Genest J, Libby P. Lipoprotein disorders and cardiovascular disease. In: Libby P et al, editor. Braunwald‘s heart disease : a textbook of cardiovascular medicine. 8th ed. Philadelphia: Saunders/Elsevier; 2007. p. 1071-92. 13. Briel M, Ferreira-Gonzalez I, You JJ et al. Association between change in high density lipoprotein cholesterol and cardiovascular disease morbidity and mortality: systematic review and meta-regression analysis. BMJ 2009;338:b92. 14. Navab M, Anantharamaiah GM, ST Reddy. HDL as a biomarker, potential therapeutic target, and therapy. Diabetes 2009;58:2711-17.

273


15. Olsson AG. Is high HDL cholesterol always good? Ann Med 2009;41:11-8. 16. Hancu N. Obezitatea si dislipidemiile in practica medicala. Ghid de buzunar pentru medicul practician. Bucuresti: Infomedica; 1998. 17. Tsouli SG, Kiortsis DN, Argyropoulou MI et al. Pathogenesis, detection and treatment of Achilles tendon xanthomas. European Journal of Clinical Investigation 2005;35:236-44. 18. Descamps OS, Leysen X, Van Leuven F, Heller FR. The use of Achilles tendon ultrasonography for the diagnosis of familial hypercholesterolemia. Atherosclerosis 2001;157:514–8. 19. Fernandez A, Sorokin A, Thompson PD. Corneal arcus as coronary artery disease risk factor. Atherosclerosis 2007;193:235–40. 20. Rayner S, Lee N, Leslie D, Tompson G. Lipemia retinalis: a question of chylomicrons? Eye 1996;10:603-8. 21. Galton D. Dyslipidemia. London: Elsevier Science Health Science div; 2003. 22. Tsuang W, Navaneethan U, Ruiz L et al. Hypertriglyceridemic pancreatitis: presentation and management. Am j Gastroenterol 2009;104:984-91. 23. Gan IS, Edwards AL, Symonds CJ, Beck PL. Hypertriglyceridemia-induced pancreatitis: A case-based review. World J Gastroenterol 2006;12:7197-202.

274

Tabloul clinic şi formele clinice ale dislipidemiilor

29. TABLOUL CLINIC ŞI FORMELE CLINICE ALE DISLIPIDEMIILOR Cristina Niţă, Nicolae Hâncu • Persoanele cu dislipidemie pot fi asimptomatice, pot prezenta semne caracteristice cum sunt xantoamele, arcul cornean sau xantelasma, sau tabloul clinic poate fi cel al complicaţiilor specifice, respectiv al bolii cardiovasculare sau al pancreatitei acute. • Parametrii lipidici care trebuie obligatoriu măsuraţi/calculaţi pentru evaluarea completă a dislipidemiilor sunt: colesterolul total, trigliceridele, HDL colesterolul, LDL colesterolul, non-HDL colesterolul, raportul colesterol total/trigliceride, raportul colesterol total/HDL colesterol. • Cele mai importante forme clinice de dislipidemie sunt: hipercolesterolemia poligenică, hipercolesterolemia familială, hiperlipidemia mixtă, hipertrigliceridemia moderată şi severă. • Hiperlipidemia mixtă reprezintă cea mai comună cauză pentru bolile cardiovasculare precoce, arteriopatii obliterante ale membrelor inferioare, ateroscleroză carotidiană. • Hipertrigliceridemia moderată reprezintă un important factor de risc cardiovascular, fiind cea mai frecventă formă de dislipidemie întâlnită la supravieţuitorii infarctelor miocardice • Dislipidemiile secundare sau asociate reprezintă până la 40% din totalul dislipidemiilor şi sunt în general reversibile în condiţiile managementului corect al factorilor etiologici. Importanţa lor este deosebită deoarece reprezintă factori de risc pentru bolile cardiovasculare şi, de asemenea, pot agrava evoluţia bolii care le-a cauzat.

Cuprins 29.1. Tabloul clinic al dislipidemiilor 29.2. Forme clinice de dislipidemie

275


29.1.TABLOUL CLINIC AL DISLIPIDEMIILOR Tabloul clinic al dislipidemiilor este polimorf. Astfel, persoanele cu dislipidemie pot fi asimptomatice, pot prezenta semne caracteristice cum sunt xantoamele, arcul cornean sau xantelasma, sau tabloul clinic poate fi cel al complicaţiilor specifice, respectiv al bolii cardiovasculare sau al pancreatitei acute. Vom descrie în continuare tabloul clinic al dislipidemiilor aşa cum rezultă din anamneză, examenul obiectiv şi explorările paraclinice. 29.1.1. Anamneza Anamneza în dislipidemii va cuprinde toate etapele uzuale, repectiv: Istoricul bolii- deşi dislipidemiile sunt de cele mai multe ori asimptomatice, cu această ocazie se pot obţine informaţii valoroase referitoare la simptomatologia specifică de: • boală cardiovasculară- în acest scop pacientul va fi chestionat despre prezenţa episoadelor de: o angină pectorală o claudicaţie intermitentă o simptome specifice accidentelor ischemice tranzitorii • pancreatită- pacientul va fi întrebat dacă a prezentat episoade de dureri abdominale severe Istoricul personal poate aduce date referitoare la: • dozări anterioare ale lipidelor plasmatice • antecedente de evenimente clinice semnificative: infarct miocardic, intervenţii de revascularizare, accident vascular cerebral, colecistectomie • prezenţa unor boli asociate cum sunt: diabetul zaharat, obezitatea, hipo- sau hipertiroidismul, guta, litiaza biliară sau boala renală, boala Cushing, sindromul ovarelor polichistice • prezenţa sindromului metabolic • medicaţia concomitentă, ţinând cont de faptul că diureticele tiazidice, beta blocantele, anticoncepţionalele orale sau corticosteroizii pot fi cauza dislipidemiilor secundare 276


Istoricul familial are o importanţă deosebită în evaluarea persoanei cu dislipidemie care va fi chestionată cu privire la [1]: • prezenţa bolilor cardiovasculare la rudele de gradul I, insistându-se asupra vârstei la debutul bolii sau a vârstei la care a survenit decesul de cauză cardiovasculară • moartea subită la vârste sub 45 de ani la rude de gradul I • prezenţa dislipidemiilor sau a xantomatozei la rudele de gradul I şi II • prezenţa altor boli asociate (diabet zaharat, hipertensiune arterială, gută) la rudele de gradul I Istoricul personal şi investigarea lipidologică a rudelor de gradul I sunt importante în diagnosticul dislipidemiilor genetice. Cadrul 29.1. Polimorfismul dislipidemiilor într-o familie se pare că s-ar datora unor mutaţii neidentificate până în prezent în genele care codifică lipoproteinlipaza şi care pot avea ca expresie clinică hiperlipidemia mixtă familială, hipertrigliceridemia familială sau hiperapobetalipoproteinemia [2, 3]. Tot în contextul anamnezei se vor discuta aspectele legate de stilul de viaţă (obiceiuri alimentare, consum de alcool, fumat, exerciţiu fizic), precum şi statusul socio-economic al persoanei. În acest context se vor analiza detaliat toate componentele stilului de viaţă pro-risc, care este descris în capitolul 28. 29.1.2. Examenul clinic Examenul obiectiv trebuie efectuat cu atenţie şi va fi centrat în special pe depistarea unor semne specifice de dislipidemie, cum sunt arcul cornean, xantelasma sau xantoamele. Cadrul 29.2. În contextul examenului clinic anumite zone vor fi inspectate cu precădere [1]: • regiunea feţei pentru depistarea arcului cornean sau a xantelasmei • palmele, coatele, genunchii şi fesele pentru identificarea xantoamelor cutanate • faţa dorsală a mâinilor şi picioarelor, tuberozitatea pretibială şi tendoanele achiliene pentru depistarea xantoamelor tendinoase. 277


Examenul obiectiv va mai cuprinde [1]: • examenul complet al sistemului cardiovascular- ocazie cu care se pot depista zgomote cardiace patologice, sufluri aortice sau femurale; se va măsura tensiunea arterială • evaluarea parametrilor antropometrici: greutate, înălţime, indice de masă corporală, circumferinţa abdominală, pentru diagnosticarea obezităţii • palparea ficatului care ar putea sugera prezenţa steatozei hepatice • evidenţe clinice care să sugereze prezenţa unor boli endocrine (sindrom Cushing, hipotiroidism). 29.1.3. Investigaţiile paraclinice Pentru conturarea tabloului dislipidemiilor sunt necesare analizele biochimice şi electrocardiograma/ecografia cardiacă, completate atunci când este cazul de investigaţii mai complexe pentru depistarea aterosclerozei subclinice: ecografie carotidiană, test de efort, dilatarea arterială mediată de flux. Parametrii lipidici care trebuie măsuraţi pentru evaluarea completă a dislipidemiilor sunt: colesterolul total, trigliceridele, HDL colesterolul. Dacă este posibil se va doza şi LDL colesterolul, în caz contrar acesta va fi calculat prin formula Friedewald (capitolul 31). Dacă avem la dispoziţie un laborator performant, dozările apo B, apo A1 şi lipoproteina (a) pot aduce informaţii care să completeze diagnosticul dislipidemiei. Cadrul 29.3. În general, importanţa determinării profilului lipidic constă în folosirea valorilor obţinute pentru încadrarea persoanei într-o clasă de risc cardiovascular. Cadrul 29.4. Dificultatea stabilirii unor valori prag pentru lipidele şi lipoproteinele serice derivă tocmai din interrelaţia profil lipidic-risc cardiovascular, prin prisma căreia o anumită valoare absolută poate fi normală pentru un individ şi mult peste normal pentru un altul, în funcţie de clasa de risc cardiovascular în care se încadrează cele două persoane. 278


Orice anomalie lipidică identificată prin investigaţiii biochimice va fi corelată cu clasa de risc cardiovascular în care se încadrează persoana respectivă (detalii în capitolul 31). O menţiune aparte trebuie făcută cu privire la testul chilomicronic. Plasma păstrată timp de 24 h la +4°C capătă un aspect particular în funcţie de nivelul lipoproteinelor bogate în trigliceride. Modificarea turbidităţii plasmei este dată doar de creşterea trigliceridemiei datorate VLDL, IDL sau chilomicronilor, în timp ce hipercolesterolemia nu modifică aspectul plasmei. Se pot întâlni următoarele situaţii [4]: • Plasma clară indică valori ale trigliceridelor sub 250 mg/dl • Plasma difuz opalescentă indică valori ale trigliceridelor între 250-500 mg/dl • Plasma difuz lactescentă indică valori ale trigliceridelor peste 500 mg/dl. Ultimele două situaţii sunt determinate de prezenţa VLDL şi/sau IDL crescute. • Plasma clară şi supernatantul lactescent (dat de chilomicroni) indică un nivel al trigliceridelor peste 1000 mg/dl (în aceste condiţii testul chilomicronic este considerat pozitiv) • Plasma cu supernatant chilomicronic şi infranatant opalescent indică valori ale triglieridelor peste 1000 mg/dl, explicate de VLDL crescut şi prezenţa chilomicronilor.

Din punct de vedere biochimic dislipidemiile pot fi însoţite de: • valori anormale ale parametrilor care evaluează funcţia renală şi hepatică (creatinina, albuminuria, transaminaze, gamma-glutamil transpeptidaza), precum şi ale acidului uric • concentraţii crescute ale glicemiei bazale sau postprandiale sau ale hemoglobinei glicozilate (A1c) • anomalii ale testelor funcţionale tiroidiene (TSH, free T4) • valori crescute ale proteinei C reactive înalt specifice (hs CRP)

Alte modificări paraclinice ce pot fi frecvent prezente în dislipidemii sunt: • anomalii electrocardiografice/ ecocardiografice • imagini ecografice sugestive pentru steatoza hepatică. 279


29.2. FORME CLINICE DE DISLIPIDEMIE 29.2.1. Hipercolesterolemia poligenică Reprezintă cauza cea mai frecventă de creştere a colesterolemiei (1 :250 persoane), fiind rezultatul interacţiunii dintre multiple gene (inclusiv cele de codificare a apo E şi B) şi factori ce ţin de stilul de viaţă. Principalele mecanisme prin care obezitatea şi aportul crescut de acizi graşi saturaţi contribuie la apariţia hipercolesterolemiei poligenice sunt creşterea producţiei de apoB şi de VLDL, cu conţinut redus de trigliceride [5]. În aceste condiţii, pe plan biochimic, hipercolesterolemia poligenică se caracterizează prin: • valori moderat crescute ale colesterolului total, LDL colesterolului şi ale apoB • valori normale ale trigliceridelor serice • particule de LDL de dimensiuni şi densitate normală Variaţiile în prevalenţa acestei forme de hipercolesterolemie determină şi diferenţele dintre diferite ţări în ceea ce priveşte prevalenţa bolilor cardiovasculare [2]. Cadrul 29.5. Diagnosticarea hipercolesterolemiei poligenice presupune excluderea altor cauze de hipercolesterolemie. Pe plan clinic, hipercolesterolemia poligenică se caracterizează prin [5]: • absenţa xantoamelor • ocazional pot fi prezente xantelasme sau arc cornean • risc cardiovascular crescut, dar mai mic decât în cazul persoanelor cu hiperlipidemie mixtă • prezenţa unor comorbidităţi, cum sunt obezitatea sau bolile cardiovasculare 29.2.2. Hipercolesterolemia familială Are o prevalenţă de aproximativ 0.2% şi este determinată genetic prin transmitere autosomal dominantă. Defectul vizează receptorii LDL, 280


fiind descrise până în prezent peste 1000 de mutaţii distincte la nivelul genei receptorului de LDL [6]. Exprimarea sau funcţionarea deficitară a receptorilor determină acumularea particulelor de LDL şi apariţia hipercolesterolemiei încă de la naştere. Din punct de vedere biochimic, hipercolesterolemia familială se caracterizează prin [1]: • concentraţii crescute ale colesterolului plasmatic ce variază între 250-600 mg/dl la adulţii heterozigoţi şi între 600-1200 mg/dl în cazul celor homozigoţi • valori normale ale trigliceridelor la copiii • valori normale sau moderat crescute ale trigliceridelor la adulţi • valori normale sau scăzute ale HDL colesterolului.

Formele heterozigote, reprezintă cea mai frecventă anomalie

genetică în Europa, Japonia şi Statele Unite, afectând 1:500 de persoane. Pe plan clinic se caracterizează prin [2, 6]: • apariţia prematură a bolilor cardiovasculare, cu un risc de 20 ori mai mare pentru infarct miocardic sau morţi subite la bărbaţi şi un risc cardiovascular crescut de 6 ori la femei • dezvoltarea de ateroame coronariene la vârste tinere • xantoamele tendinoase sunt patognomonice pentru hipercolesterolemia familială şi se localizează predilect la nivelul tendonului achilean sau a articulaţiilor. Xantoamele sunt de obicei localizate în profunzime, au consistenţă fermă, iar culoarea tegumentelor suprajacente este normală. În formele heterozigote, aceste xantoame apar în general după vârsta de 20 de ani • arcul cornean şi xantelasma, sunt semne clinice frecvente, dar nu obligatorii. Deşi prezenţa lor este comună şi în alte forme de hipercolesterolemie, apar la vârste mult mai tinere în cazul celor cu hipercolesterolemie familială (chiar din adolescenţă) • tenosinovita, este o manifestare relativ frecventă în hipercolesterolemiile familiale şi apare în special când concentraţia colesterolului este redusă brusc prin diferite intervenţii terapeutice. Se datorează mobilizării masive a colesterolului din depozitele tendinoase sau periarticulare • din punct de vedere al statusului ponderal, persoanele cu hipercolesterolemie 281


familială sunt în general normoponderale. Apariţia obezităţii la un astfel de pacient se însoţeşte de creşterea importantă a colestrolului şi o creştere minoră a trigliceridelor plasmatice. • nu se asociază cu diabet zaharat, hipertensiune arterială sau cu hiperuricemie. Formele homozigote sunt mult mai rare (1 :1.000.000) şi se însoţesc de un risc cardiovascular foarte mare. Patologia cardiovasculară severă este prezentă de la vârste sub 20 ani. Pe plan clinic, hipercolesterolemia familială homozigotă se caracterizează prin [6]: • apariţia anginei pectorale sau chiar a infarctului miocardic încă din copilărie, ca expresie a stenozei aortice şi a ateroamelor coronariene • xantomatoza apare de asemenea din copilărie. Pe lângă xantomul tendinos, descris anterior, în formele homozigote apar frecvent xantoame cutanate plane, de culoare galben-portocaliu, localizate cu predilecţie în fosele poplitee sau cubitală, la nivelul feselor sau interdigital • arcul cornean sau xantelasma sunt prezente în marea majoritate a cazurilor • durerile articulare sunt de asemenea frecvente şi precoce Istoricul familial al persoanelor cu hipercolesterolemie familială relevă: • agregare importantă de boli cardiovasculare, frecvent la vârste tinere, precum şi de decese premature de cauză coronariană • valori crescute ale colesterolului plasmatic • prezenţa semnelor clinice specifice la mai mulţi membrii ai familiei: xantoame tendinoase, arc cornean, xantelasmă. Anamneza corectă a istoricului familial în cazul hipercolesterolemiei familiale are o importanţă deosebită în decizia terapeutică [6]. De exemplu, dacă un pacient de sex masculin are un istoric familial bogat în evenimente cardiovasculare, iniţierea farmacoterapiei antihiperlipidemiante se va face chiar din adolescenţă. În schimb, în cazul unei femei cu antecedente heredocolaterale mai puţine pentru boli cardiovasculare, decizia iniţierii farmacoterapiei poate fi amânată până după vârsta de 30 de ani. Vom prezenta sumar un caz de hipercolesterolemie familială homozigotă 282


aflat în observaţia Centrului de Diabet, Nutriţie, Boli Metabolice din Cluj Napoca. Este vorba despre o pacientă care a fost diagnosticată la vârsta de 7 ani, cu valori ale colesterolului total cuprinse între 500 mg/dl (sub tratament cu simvastatin) şi 800 mg/dl (în absenţa tratamentului). Istoricul familial este extrem de sugestiv pentru caracterul ereditar homozigot al hipercolesterolemiei în condiţiile în care ambii părinţi prezentau valori ale colesterolului de aproximativ 400 mg/dl şi ateroscleroză sistemică [7]. La vârsta de 21 de ani, pacienta prezenta xantom tendinos achilean, xantoame la nivelul feselor, coatelor şi genunchilor, xantelasmă şi arc cornean (figura 29.1), iar evaluarea cardiologică a identificat ateroscleroza coronariană, cu stenoză arterei coronare drepte şi stenoză aortică [7]. Figura 29.1. Pacientă cu hipercolesterolemie familială homozigotă: a) xantelasma şi arc cornean, b) xantoame la nivelul genunchilor, c) xantoame la nivelul coatelor, d) xantom tendinos achilean

a)

b)

c)

d)

În anul 2001 pacienta a fost supusă unui transplant hepatic (intervenţie efectuată de Profesor Dr. I. Popescu), urmat de întreruperea tratamentului cu statine. Valoarea colesterolului seric la 30 de zile post-transplant a fost de 116 mg/dl şi s-a menţinut în limite normale la 7 ani după intervenţia chirurgicală (182 mg/dl în 2008) [8]. De asemenea, s-a înregistrat regresia spectaculoasă a xantoamelor şi xantelasmei, care la 1 an erau practic inexistente. 283


29.2.3. Hiperlipidemia mixtă Cadrul 29.6. Hiperlipidemia mixtă reprezintă cea mai comună cauză pentru bolile cardiovasculare precoce, arteriopatii obliterante ale membrelor inferioare, ateroscleroză carotidiană. Este de asemenea cea mai frecventă formă de dislipidemie întâlnită la persoanele cu diabet zaharat tip 2 şi /sau obezitate abdominală [2, 6]. Formele primare sunt poligenice şi autosomal dominante, cele secundare apar frecvent asociate cu obezitate şi sindrom metabolic, hipotiroidism, diabet zaharat. Producţia hepatică de VLDL bogate în trigliceride este crescută, context ideal pentru generarea în exces a particulelor de LDL mici şi dense şi a creşterii concentraţiei de apoB [6]. De asemenea, clearance-ul postprandial al lipoproteinelor bogate în trigliceride, precum şi clearance-ul LDL şi IDL pot fi alterate, determinând acumularea în exces a acestor particule [2]. • • • • • • • • •

Pe plan biochimic se caracterizează prin [6]: valori normale sau moderat crescute ale colesterolului total valori normale sau moderat crescute ale trigliceridelor valori normale sau scăzute ale HDL colesterolului valori crescute ale apoB concentraţie crescută a particulelor de LDL mici şi dense. Pe plan clinic, în hiperlipidemiile mixte se pot întâlni [6]: xantoame palmare şi la nivelul coatelor xantomatoză eruptivă atunci când se asociază concentraţii crescute ale trigliceridelor şi chilomicronilor xantelasmă şi arc cornean obezitatea, în special cea abdominală, şi diabetul zaharat acompaniază frecvent acest tip de dislipidemie

29.2.4. Hipertrigliceridemia moderată şi severă Formele primare cu determinism genetic sunt autosomal dominante, prevalenţa lor fiind de aproximativ 1%, în timp ce formele secundare apar cel mai adesea asociat obezităţii abdominale, diabetului zaharat, abuzului de 284


alcool sau utilizării de beta-blocante [2]. Importanţa hipertrigliceridemiilor constă în asocierea lor cu bolile cardiovasculare, asociere susţinută cu argumente incontestabile în ultimii ani [2, 9], dar şi în riscul crescut de pancreatită acută [10, 11]. Nu se poate face o diferenţiere netă între hipertrigliceridemiile moderate, caracterizate prin valori ale trigliceridelor serice între 150-900 mg/dl şi cele severe, cu concentraţii ale trigliceridelor de peste 900 mg/dl, deoarece în anumite circumstanţe orice hipertrigliceridemie moderată se poate transforma în formă severă. Cu toate aceste le vom discuta separat deoarece implicaţiile lor clinice sunt diferite. Hipertrigliceridemia moderată reprezintă un important factor de risc cardiovascular, fiind cea mai frecventă formă de dislipidemie întâlnită la supravieţuitorii infarctelor miocardice. Valorile moderat crescute ale trigliceridelor se corelează pozitiv cu alţi factori de risc cardiovascular cum sunt colesterolul, obezitatea, hiperglicemia, hiperuricemia sau fumatul şi negativ cu HDL colesterolul [2]. Deşi nu există un fenotip specific al persoanelor cu hipertrigliceridemie moderată, în general aceştia au un istoric personal pozitiv pentru: diabet zaharat, obezitate, sindrom metabolic (valori ale trigliceridelor ≥150 mg/dl fiind chiar unul din criteriile de diagnostic ale sindromului metabolic), gută/hiperuricemie asimptomatică. Istoricul familial poate fi pozitiv pentru o formă clinică de dislipidemie, cel mai frecvent pentru hiperlipidemia mixtă. Hipertrigliceridemia severă apare în general când hiperproducţia hepatică de VLDL (de cauză genetică sau secundară obezităţii, diabetului zaharat, abuzului de alcool) se asociază cu scăderea clearance-ului pentru trigliceride [11]. Pe plan biochimic, această formă de hipertrigliceridemie se caracterizează prin pozitivitatea testului chilomicronilor. Pe plan clinic, pot fi prezente următoarele semne şi simptome [6]: • xantoamele eruptive- caracteristice în hipertrigliceridemiile severe (figura 29.2), localizate pe braţe, gambe, fese sau spate • hepatosplenomegalia este de asemenea frecventă, însoţită de imaginea ecografică de steatoză hepatică 285


• lipaemia retinalis, caracterizată prin aspectul palid al vaselor de sânge retiniene • pancreatita acută, care în cazul hipertrigliceridemiei severe poate fi adesea însoţită de valori normale ale amilazelor serice • dureri abdominale recurente, de intensitate moderată • pseudohiponatremia • simptome neurologice: parestezii, hemipareză, deficit de atenţie şi de memorare. Acestea apar datorită ischemiei cerebrale cauzate de concentraţiile mari de chilomicroni în microcirculaţie • dureri articulare Figura 29.2. Xantoame eruptive la un pacient de 56 ani cu hipertrigliceridemie severă

29.2.5.Scăderea izolată a HDL colesterolului- HipoHDL-mia primară (familială) Este rară, sub 5% din cazuri, şi se asociază în general cu nivele ale HDL colesterolului sub 20 mg/dl. Reducerea sau chiar absenţa sintezei de apoA1 apare ca urmare a unor defecte genetice incomplet elucidate până în acest moment, fiind incriminate mai multe posibile cauze [12]: • Deficienţa familială însoţită de mutaţii în structura apoA1 • Deficienţa familială a LCAT • Boala Tangier, autosomal dominantă, caracterizată prin deficitul absolut sau extrem de marcat al HDL colesterolului (valori de obicei sub 5 mg/dl) • Alte cauze: deficitul familial de apoC-III, deficitul parţial de LCAT, 286


existenţa unor variante nefuncţionale ale apoA1 (apoA1 Milano, apoA1 Marburg, apoA1 Giessen, apoA1 Munster) [13]. Din punct de vedere biochimic, diagnosticul hipo-HDL-miei primare se realizează atunci când: 1) sunt prezente valori scăzute ale HDL colesterolului, în prezenţa unor valori normale ale VLDL şi LDL colesterol; 2) prin excluderea bolilor sau factorilor de risc care produc hipo-HDL-mie secundară; 3) în prezenţa unor anomalii similare ale profilului lipidic la rudele de gradul 1. Pe plan clinic, hipoHDL-mia se manifestă prin: • boli cardiovasculare • în cazul bolii Tangier pot fi prezente neuropatie periferică, hepatosplenomegalie şi, în mod caracteristic, coloraţia portocalie a tonsilelor 29.2.6. Dislipidemiile secundare sau asociate Sunt anomalii frecvente, reprezentând până la 40% din totalul dislipidemiilor. Anomaliile lipidice în aceste cazuri au drept cauză factori metabolici, dietetici sau diferite medicamente. Trebuie făcută diferenţa între dislipidemiile secundare sau asociate unor condiţii. Astfel, dislipidemiile secundare au o cauză evidentă şi sunt reversibile în condiţiile managementului corect al factorului etiologic [14]. Cele mai frecvente cauze ale dislipidemiilor secundare sunt detaliate în capitolul 28. În cazul dislipidemiilor asociate altor condiţii, cele două afecţiuni se intercondiţionează, dar fără a se putea stabili o relaţie cauză-efect. În practică, în anumite situaţii, se poate face diferenţa între dislipidemia secundară sau asociată unei alte condiţii, alteori nu. Un exemplu în acest sens este dislipidemia din diabetul zaharat care poate fi atât secundară (lipemia din diabetul zaharat), cât şi asociată (dislipidemia aterogenă). În majoritatea cazurilor, dislipidemiile secundare sau asociate se caracterizează nu doar prin valori anormale ale lipoproteinelor serice, dar şi prin modificări ale compoziţiei acestora [2]. În anumite situaţii, dislipidemiile secundare pot co-exista cu cele primare. Dislipidemiile secundare sau asociate au o importanţă deosebită deoarece [6]: 287


• reprezintă factori de risc pentru bolile cardiovasculare • pot agrava evoluţia bolii care le-a cauzat (insuficienţa renală sau hepatică) Vom discuta în continuare aspectele cele mai relevante ale principalelor dislipidemii secundare sau asociate. Obezitatea abdominală determină prin mecanisme complexe apariţia hipertrigliceridemiei şi a concentraţiilor crescute ale apoB [15]. Există ipoteze conform cărora ţesutul adipos visceral determină un flux crescut de AGL care ajunge la nivel hepatic pe cale portală, explicând astfel hipertrigliceridemia asociată cu obezitatea abdominală [16]. Pe de altă parte, există studii care au demonstrat că adipocitele viscerale hipertrofiate sunt hiperlipolitice şi rezistente la acţiunea antilipolitică a insulinei [17, 18]. Hipotiroidismul se asociază cu valori crescute ale LDL colesterolului şi, mai rar, cu hipertrigliceridemie. Catabolismul mediat de receptori al LDL este scăzut, iar catabolismul trigliceridelor şi activitatea lipoproteinlipazei pot fi de asemenea reduse. Concentraţia HDL colesterolului este de obicei crescută datorită alterării transportului revers. Aceste anomalii se corectează în general în condiţiile unei substituţii corecte cu tiroxină [6]. Bolile renale: • sindromul nefrotic determină creşterea concentraţiei de LDL colesterol prin creşterea producţiei de VLDL sau chiar de LDL la nivel hepatic. Severitatea hipercolesterolemiei este adesea direct proporţională cu scăderea albuminelor plasmatice. Nivelul HDL colesterolului este în general normal sau scăzut [6]. • insuficienţa renală cronică determină apariţia hipertrigliceridemiei. Nivelul apoB este normal sau chiar scăzut, iar HDL colesterolul este de asemenea scăzut. Principalele mecanisme incriminate sunt reducerea activităţii lipoproteinlipazei şi a lipazei hepatice. Hemodializa accentuează hipertrigliceridemia deoarece heparina distruge lipoproteinlipaza, iar apoC II, activatorul lipoproteinlipazei, este îndepărtată din circulaţie [6].

288


Bolile hepatice:

• colestaza cu funcţie hepatică nealterată- determină hipercolesterolemie şi, uneori, hipertrigliceridemie moderată. În mod specific sunt prezente cantităţi crescute de lipoproteină X, o lipoproteină ce conţine 25% colesterol liber şi 60% fosfolipide. Această fracţiune dispare din circulaţie după îndepărtarea obstacolului biliar. Xantomatoza cutanată şi xantelasma sunt relativ frecvente, iar în unele cazuri pot fi prezente chiar xantoame eruptive sau tendinoase [2]. • insuficienţa hepatică se asociază în general cu hipertrigliceridemie moderată care reflectă prezenţa de VLDL şi LDL bogate în trigliceride. De asemenea se acumulează particulele mici de HDL. Se pare că alterarea metabolismului lipidic se datorează deficitului de lipază hepatică şi defectelor în mecanismul de îndepărtare a particulelor remnante [2].

Diabetul zaharat şi sindromul metabolic- aşa-numita dislipidemie

aterogenă, se caracterizează prin valori crescute ale trigliceridelor, ale particulelor de LDL mici şi dense şi, implicit ale apoB, precum şi valori scăzute ale HDL colesterolului. Această formă de dislipidemie este discutată în detaliu în capitolul 59. Cadrul 29.7. În majoritatea literaturii de specialitate dislipidemia din diabet şi sindromul metabolic este catalogată ca o formă secundară, pentru facilitarea clasificării. Pe baza mecanismelor fiziopatologice prin care se produce dislipidemia aterogenă, noi considerăm că reprezintă o condiţie asociată diabetului zaharat sau sindromului metabolic.

Referinţe: 1. Thomson G, Dean J, Wilson P. Dyslipidemia in clinical practice. London: Martin Dunitz Ltd; 2002. 2. Durrington PN. Hyperlipidemia: Diagnosis and Management. 3rd ed: Hodder Arnold Publication; 2007. 3. Brunzell JD. Genetic dyslipidemia. In: Ballantyne CM, editor. Clinical lipidology A companion to Braunwald’s heart disease. Philadelphia: Saunders; 2009. p. 71-94.

289


4. Hancu N. Obezitatea si dislipidemiile in practica medicala. Ghid de buzunar pentru medicul practician. Bucuresti: Infomedica; 1998. 5. Durrington PN, Sniderman A. Fast facts-hyperlipidemia. 2005;3rd ed:Health Press Limited, Oxford, UK. 6. Sniderman A, PN Durrington. Fast facts: hyperlipidemia. Fourth ed. Oxford: Health Press Ltd; 2008. 7. Popescu I, Simionescu M, Tulbure D et al. Homozygous familial hypercholesterolemia: specific indication for domino liver transplantation. Transplantation. 2003;76:1345-50. 8. Popescu I, Habib N, Dima S, Hancu N et al. Domino liver transplantation using a graft from a donor with familial hypercholesterolemia: seven-yr follow-up. Clin Transplant. 2009;23:565-70. 9. Yuan G, Al-Shali KZ, Hegele RA. Hypertriglyceridemia: its etiology, effects and treatment. CMAJ. 2007;176:1113-20. 10. Ewald N, Kloer HU. Severe Hypertriglyceridemia: An indication for apheresis? Atheroscler Suppl. 2009;10:49-52. 11. Ewald N, Hardt PD, Kloer HU. Severe hypertriglyceridemia and pancreatitis: presentation and management. Curr Opin Lipidology. 2009;20:497-504. 12. Boes E, Coassin S, Kollerits B et al. Genetic-epidemiological evidence on genes associated with HDL cholesterol levels: a systematic in-depth review. Exp Gerontol. 2009;44:136-60. 13. Chapman MJ, Assman G, Fruchart JC et al. Raising high-density lipoprotein choleterol with reduction of cardiovascular risk: the role of nicotinic acid- a position paper developed by the European Consensus Panel on HDL-C. Curr Med Res Opin. 2004;20:1253-68. 14. Feher MD, Richmond W. Lipids and lipid disorders. second ed. London: Mosby Int Ltd; 2001. 15. Lewis GF. Fatty acid regulation of very low density lipoprotein production. Curr Opin Lipidol. 1997;8:146-53. 16. Tchernof A. The visceral adipocyte and cardiometabolic risk factors. CMR@Journal. 2008;1:10-3. 17. Mittelman S, Van Citters GW, Kirkman EL et al. Extreme insulin resistance of the central adipose depot in vovi. Diabetes. 2002;51:755-61. 18. Lebovitz HE, Banerji MA. Point: visceral adiposity is causally related to insulin resistance. Diabetes Care. 2005;28:2322-5.

290

Riscurile dislipidemiilor, complicaţii, comorbidităţi

30. RISCURILE DISLIPIDEMIILOR, COMPLICAŢII, COMORBIDITĂŢI Cristina Niţă, Nicolae Hâncu • Anomaliile lipidice, în special factorii de risc lipidici tradiţionali care includ valorile crescute ale colesterolului total, LDL colesterolului şi a trigliceridelor, precum şi valorile scăzute ale HDL colesterolului, se asociază cu o serie de riscuri, complicaţii şi comorbidităţi, cu implicaţii majore pentru starea de sănătate a persoanei. • Relaţia dintre scăderea concentraţiei LDL colesterolului şi scăderea riscului cardiovascular este continuă şi graduală, indiferent de valoarea iniţială a LDL colesterolului. • HipoHDL-emia reprezintă cea mai frecventă anomalie lipidică la pacienţii cu boală cardiovasculară. Prezenţa sa se asociază cu un risc crescut pentru evenimente cardiovasculare, chiar dacă valorile celorlalte fracţiuni lipidice se încadrează în obiectivele terapeutice. • Hipertrigliceridemia reprezintă un factor de risc cardiovascular, atât prin mecanisme directe, cât şi prin asociere cu alte anomalii lipoproteice care, la rândul lor, sunt implicate în dezvoltarea procesului de aterogeneză. • Riscul cardiovascular se corelează mai mult cu numărul şi dimensiunile lipoproteinelor aterogene circulante, decât cu conţinutul acestora în esteri de colesterol. • Toate fracţiunile lipidice sunt implicate în procesul de aterogeneză, participarea lor fiind în sens aterogen sau antiaterogen. • Hipertrigliceridemia este un important factor de risc pentru pancreatita acută, reprezentând a treia cauză etiologică a pancreatitelor acute. • Dislipidemia la pacienţii cu boală renală cronică poate fi atât o consecinţă, cât şi o cauză a acestei boli sau a progresiei sale. • Se sugerează că dislipidemiile reprezintă factori de risc pentru diabetul zaharat tip 2 şi pentru diferite forme de cancer, însă aceste ipoteze trebuie confirmate prin studii epidemiologice de mai mare amploare. • Boala ficatului gras non-alcoolic reprezintă una din cele mai frecvente complicaţii/condiţii asociate a hipertrigliceridemiei şi a dislipidemiei aterogene.

291


Cuprins 30.1. Introducere 30.2. Riscul cardiovascular al dislipidemiilor 30.3. Riscul de pancreatită acută 30.4. Riscul de diabet zaharat 30.5. Riscul de progresie a bolii renale cronice 30.6. Riscul de cancer 30.7. Riscul pentru boala ficatului gras non-alcoolic 30.1. INTRODUCERE Anomaliile lipidice, în special factorii de risc lipidici tradiţionali care includ valorile crescute ale colesterolului total, LDL colesterolului şi a trigliceridelor, precum şi valorile scăzute ale HDL colesterolului, se asociază cu o serie de riscuri, complicaţii şi comorbidităţi cu implicaţii majore pentru starea de sănătate a persoanei. Factorii de risc non-tradiţionali şi biomarkerii sunt de asemenea importanţi în special pentru reclasificarea categoriei de risc cardiovascular. Factorii de risc lipidici relevanţi pentru acest aspect sunt nonHDL colesterolul, apo B, apo A1, diferitele rapoarte dintre fracţiunile lipidice, Lp (a), dar şi alte apolipoproteine mai puţin utilizate în practica medicală [1]. Vom descrie în continuare principalele riscuri/complicaţii ale dislipidemiilor, precum şi contribuţia diferitelor componente lipidice la apariţia acestora. 30.2. RISCUL CARDIOVASCULAR AL DISLIPIDEMIILOR Bolile cardiovasculare reprezintă principala cauză de mortalitate la nivel mondial, fiind responsabile pentru 16.7 milioane de decese anual, iar estimările pentru anul 2020 indică o creştere a numărului de decese de cauză cardiovasculară la 25 milioane anual [2]. Deşi aterogeneza este un proces multifactorial, anomaliile metabolismului lipidic reprezintă un factor cheie în dezvoltarea acestui proces, fiind responsabile pentru aproximativ 50% din riscul populaţional de apariţie a bolilor cardiovasculare [3]. Aceste afirmaţii au ca fundament numeroase trialuri clinice observaţionale şi intervenţionale 292


care demonstrează implicarea majoră a diferitelor fracţiuni lipoproteice în apariţia bolilor cardiovasculare. 30.2.1. Colesterolul total şi riscul cardiovascular Unele dintre primele evidenţe incontestabile ale impactului hipercolesterolemiei asupra bolii coronariene provin din Multiple Risk Factor Intervention Trial (MRFIT), publicat în anul 1986 şi care a reprezentat cea mai mare cohortă (356.222 bărbaţi) la care a fost determinat colesterolul seric şi a fost urmărită pe termen lung (6 ani) pentru evaluarea mortalităţii cardiovasculare [4]. Rezultatele studiului au demonstrat că mortalitatea de cauză coronariană a fost mai mare cu 29%, 73%, 121% şi 242% pentru cei cu valori ale colesterolului total în quintilele 2, 3, 4 şi 5 (valori ale colesterolului cuprinse între 182-202 mg/dl, 203-220 mg/dl, 221-244 mg/dl, respectiv ≥245 mg/dl), comparativ cu quintila 1 (valori ale colesterolului total <182 mg/dl) [4]. Regresia logistică a datelor a demonstrat de asemenea că pentru fiecare creştere cu 20% a colesterolului total, riscul de mortalitate coronariană creşte cu 17%. Datele din MRFIT demonstrau la acea vreme că relaţia dintre colsterolul total şi boala coronariană este continuă şi graduală, fără a se putea stabili o valoare prag a colesterolemiei care să marcheze creşterea riscului. Reevaluarea rezultatelor din MRFIT după 25 de ani de urmărire a cohortei, cu 7% (23.382) decese de cauză cardiovasculară înregistrate în acest interval de timp, confirmă existenţa relaţiei continue şi graduale între valoarea colesterolului şi riscul de mortalitate de cauză coronariană [5]. Datele din MRFIT au stat la baza clasificării valorilor colesterolului total de către National Cholesterol Education Program (NCEP) [6-8] (detalii în capitolul 31). Aceste rezultate au fost confirmate până în prezent de numeroase alte trialuri, marea lor majoritate fiind cuprinse într-o meta-analiză efectuată de Universitatea Oxford. Aceasta a analizat datele din 61 de studii în care au fost înrolate peste 900.000 de persoane, perioada medie de urmărire fiind de aproximativ 13 ani [9]. Analiza combinată a celor 61 de trialuri a demonstrat că relaţia dintre colesterolul total şi mortalitatea prin boală coronariană este puternică, graduală, continuă şi independentă de alţi factori de risc cardiovascular (hipertensiunea arterială, fumat, obezitate), atât la femei, cât şi la bărbaţi, în toate regiunile geografice ale lumii. Raportul cercetătorilor de la Universitatea Oxford a demonstrat de asemenea că reducerea cu 40 mg/ dl a colesterolului total determină scăderea cu 50% a riscului de mortalitate 293


coronariană la persoanele cu vârste cuprinse între 40-49 ani, reducerea cu o treime a riscului la cei cu vârste între 50-69 ani, şi reducerea cu aproximativ 15% a riscului la persoanele peste 70 de ani [9]. Pentru a evalua impactul colesterolului total asupra mortalităţii cardiovasculare la persoanele tinere au fost selectate grupele de populaţie cu vârste cuprinse între 18-39 de ani din 3 studii prospective. Analiza datelor a demonstrat că şi în cazul tinerilor creşterea cu 40 mg/dl a colesterolului total determină triplarea riscului de mortalitate coronariană, iar speranţa de viaţă este cu 3.8 până la 8.7 ani mai mare în cazul celor cu valori ale colesterolului sub 200 mg/dl, comparativ cu cei care prezentau valori ale colesterolului total peste 240 mg/dl [10]. Cadrul 30.1. Între valoarea colesterolului total şi riscul de mortalitate de cauză coronariană există o relaţie continuă şi graduală 30.2.2. LDL colesterolul şi riscul cardiovascular Evidenţe extinse demonstrează că LDL colesterolul, şi în special particulele mici şi dense, reprezintă un important predictor pentru apariţia şi progresia bolii coronariene, motiv pentru care valorile crescute ale LDL colesterolului au fost acceptate ca factor de risc de către NCEP-ATP III [6-8]. Explicaţia aterogenicităţii crescute a particulelor de LDL mici şi dense constă în dimensiunile lor reduse care le permit traversarea facilă a endoteliului arterial. De asemenea se pare că aceste particule au o afinitate mai redusă pentru legarea de receptorii specifici şi o afinitate crescută pentru legarea de proteoglicani. În acelaşi timp, pe măsura reducerii dimensiunii particulelor de LDL, creşte susceptibilitatea lor la oxidare, prin mecanisme ce implică scăderea conţinutului de esteri de colesterol, creşterea conţinutului de acizi graşi polinesaturaţi şi alterarea funcţiei stratului exterior al acestor particule [11]. Mai multe studii, din care amintim Women’Health Study [12] şi Cardiovascular Health Study [13], au demonstrat că determinarea concentraţiei particulelor de LDL mici şi dense prin rezonanţă magnetică nucleară a fost un predictor mai puternic al evenimentelor cardiovasculare, comparativ cu măsurarea standardizată a LDL colesterolului. Evidenţe 294


recente sugerează că particulele de LDL mici şi dense sunt prezente nu doar la persoanele cu boală coronariană şi cu diabet zaharat, ci şi la cei cu boală vasculară periferică, anevrisme aortice, sindrom metabolic sau sindrom de ovar polichistic [11]. În majoritatea cazurilor, prezenţa particulelor de LDL mici şi dense se însoţeşte de hipertrigliceridemie şi de valori scăzute ale HDL colesterolului, în cadrul „dislipidemiei aterogene” [14]. Peste 50 de trialuri clinice şi epidemiologice au demonstrat existenţa unei asocieri semnificative şi independente între concentraţia totală a LDL colesterolului, dar şi între concentraţia particulelor de LDL mici şi dense şi riscul de boală cardiovasculară [15]. O meta-analiză care a inclus 108 trialuri clinice randomizate, în care au fost incluse aproape 300.000 de persoane, a demonstrat că reducerea cu 10 mg/dl a LDL colesterolului a determinat scăderea riscului relativ de mortalitate de cauză coronariană cu 7.2% şi scăderea riscului relativ de mortalitate de orice cauză cu 4.4%. Aceste rezultate echivalează cu reducerea cu 10% a riscului de boală coronariană pentru fiecare scădere cu 10% a valorii LDL colesterolului [16]. Se punea însă întrebarea dacă scăderea riscului cardiovascular este proporţională cu amplitudinea reducerii LDL colesterolului sau doar cu obţinerea unei concentraţii cât mai scăzute a acestuia. Răspunsul a venit în anul 2009 prin publicarea rezultatelor unui studiu ce a analizat datele a 54.611 persoane, urmărite retrospectiv pe o perioadă de 3.9 ani. Amplitudinea reducerii LDL colesterolului a fost catalogată ca mică (<40 mg/dl), moderată (≥40 mg/dl şi <70 mg/dl) sau mare (≥70 mg/dl). Rezultatele au demonstrat că relaţia dintre scăderea concentraţiei LDL colesterolului şi scăderea riscului cardiovascular este continuă şi graduală, indiferent de valoarea iniţială a LDL colesterolului [17]. Importanţa acestor date constă atât în confirmarea reducerii cu 10% a riscului de boală cardiovasculară pentru fiecare 10% scădere a LDL, dar mai ales în faptul că, fiind un studiu retrospectiv, neintervenţional, datele reflectă importanţa reducerii LDL în „viaţa reală”. Cadrul 30.2. Relaţia dintre scăderea concentraţiei LDL colesterolului şi scăderea riscului cardiovascular este continuă şi graduală, indiferent de valoarea iniţială a LDL colesterolului.

295


30.2.3. HDL colesterolul şi riscul cardiovascular Evidenţe ample provenite din studii epidemiologice şi din trialuri clinice intervenţionale au demonstrat că hipoHDL-emia reprezintă cea mai frecventă anomalie lipidică la pacienţii cu boală cardiovasculară şi că prezenţa sa se asociază cu un risc crescut pentru evenimente cardiovasculare, chiar dacă valorile celorlalte fracţiuni lipidice se încadrează în obiectivele terapeutice [18]. Mai mult, studii in vivo şi in vitro sugerează rolul protector al HDL împotriva apariţiei şi progresiei aterosclerozei. O serie de studii observaţionale au demonstrat că reducerea HDL colesterolului cu 1 mg/dl se asociază cu o creştere cu 2-3% a riscului de boală cardiovasculară şi că o creştere a valorii HDL colesterolului cu 1 mg/ dl se asociază cu reducerea cu 6% a riscului de evenimente coronariene fatale, independent de valoarea LDL colesterolului [19, 20]. Analiza prospectivă a datelor din proiectul SCORE, cuprinzând 104.961 persoane, a confirmat de asemenea că între concentraţia HDL colesterolului şi atât boala cardiovasculară, cât şi mortalitatea de cauză coronariană, există o relaţie inversă, independentă, puternică şi graduală [21]. Rezultatele trialurilor clinice randomizate care au utilizat terapia cu statine aduc argumente consistente care susţin creşterea ratei de evenimente cardiovasculare la pacienţii cu hipo-HDL-emie, comparativ cu cei cu valori normale ale HDL colesterolului [22]. Analiza combinată a datelor din studiile CARE şi LIPID [23] a demonstrat că pacienţii cu valori reduse ale LDL colesterolului la includerea în studii (LDL colesterol< 125 mg/dl) aveau o prevalenţă mai mare a diabetului zaharat, valori reduse ale HDL colesterolului şi valori crescute ale trigliceridelor serice, comparativ cu pacienţii cu LDL colesterol ≥ 125 mg/dl la includere. Studiul MIRACLE (Myocardial Ischemia Reduction with Aggresive Cholesterol Lowering) a examinat peste 3000 de pacienţi cu sindrom coronarian acut, trataţi cu atorvastatină sau placebo pe o perioadă de 16 săptămâni după eveniment. Valoarea HDL colesterolului la internare a reprezentat un predictor semnificativ a riscului de mortalitate, reinfarct sau de angină instabilă, independent de concentraţia LDL colesterolului [24]. Analiza post-hoc a studiului Treating to New Targets (TNT), efectuat pe un număr mare de pacienţi (9.770), a demonstrat de asemenea că nivelul HDL colesterolului este predictiv pentru evenimentele cardiovasculare la pacienţii trataţi cu statine, chiar la valori ale LDL colesterolului sub 70 mg/dl [25]. Acest studiu confirmă importanţa HDL 296


colesterolului ca factor independent de risc cardiovascular, atrăgând atenţia asupra necesităţii creşterii valorilor HDL colesterolului în scopul reducerii riscului de evenimente cardiovasculare, chiar dacă ceilalţi parametri lipidici, în special LDL colesterolul sunt în obiective. Rezultatele studiului VA-HIT [26] care a inclus un lot consistent de persoane cu sindrom metabolic şi diabet zaharat tip 2 cărora li s-a administrat gemfibrozil au demonstrat că o creştere a HDL colesterolului la această categorie de persoane (cu risc cardiovascular crescut) se asociază cu reducerea semnificativă a riscului de evenimente coronariene majore. Mai mult, studiul a demonstrat că proprietăţile pro- sau anti-inflamatorii ale diferitelor particule de HDL colesterol sunt predictori mai importanţi ai riscului cardiovascular crescut, decât valoarea absolută a HDL. Astfel, prezenţa particulelor de HDL mari, bogate în colesterol (HDLa), este responsabilă de creşterea riscului de evenimente cardiovasculare. În studiul Framingham s-a constatat că riscul pentru boală coronariană creşte progresiv cu reducerea HDL colesterolului la valori sub 40 mg/dl, iar această relaţie este independentă de valoarea LDL colesterolului [27]. Quebec Cardiovascular Study a demonstrat o creştere cu 13% a riscului de boală coronariană pentru fiecare 10% reducere a HDL colesterolului [28]. Prospective Cardiovascular Munster Study (PROCAM) a demonstrat de asemenea că excesul de risc cardiovascular asociat cu reducerea HDL este independent de valorile trigliceridelor serice [29]. Toate aceste evidenţe susţin importanţa hipoHDL-emiei ca factor de risc major şi independent pentru bolile cardiovasculare şi explică recunoaşterea sa ca obiectiv terapeutic de către NCEP ATP III [6-8]. Cadrul 30.3. Deşi ghidurile actuale de prevenţie cardiovasculară recomandă statinoterapia ca primă intervenţie terapeutică pentru normalizarea LDL colesterolului, pacienţii cu hipoHDL-emie sub tratament cu statine continuă să aibă un risc crescut pentru evenimente cardiovasculare. 30.2.4. Trigliceridele şi riscul cardiovascular Rolul trigliceridelor în patologia cardiovasculară a constituit un subiect de controverse ştiinţifice încă de acum 60 de ani, când a fost pentru prima dată adus în discuţie, considerându-se că ateroscleroza este o boală postprandială 297


[30, 31]. Numeroase studii epidemiologice, intervenţionale şi observaţionale au avut ca obiectiv stabilirea unei relaţii certe între hipertrigliceridemie şi riscul de boală cardiovasculară, iar date recente demonstrează cert rolul trigliceridelor, atât în condiţii bazale, cât şi postprandial, ca factor de risc cardiovascular. Există mai multe mecanisme prin care lipoproteinele bogate în trigliceride, reprezentate în principal de VLDL şi chilomicroni, sunt implicate în aterogeneză. Valori crescute ale lipoproteinelor bogate în trigliceride apar în cazul hiperproducţiei hepatice de VLDL, fie în cazul unei diete bogate în lipide sau hidraţi de carbon, prin creşterea concentraţiei de chilomicroni. În mod normal, excesul de trigliceride este metabolizat la nivel hepatic, însă în anumite condiţii (detalii în capitolul 28) acestea rămân crescute în circulaţie. Hipertrigliceridemia contribuie la accelerarea procesului de aterogeneză prin promovarea inflamaţiei, agravarea disfuncţiei endoteliale, activarea cascadei coagulării şi inhibarea fibrinolizei, stimularea chemotaxismului macrofagelor şi creşterea expresiei moleculelor de adeziune endoteliale [32]. În mod specific trigliceridele pătrund în peretele arterial unde sunt înglobate în macrofage care se transformă astfel în celule spumoase. Acest proces de înglobare a trigliceridelor în macrofage, atrage de asemenea şi migrarea transendotelială a particulelor de LDL colesterol mici şi dense, profund aterogene [33]. Există o strânsă legătură între efectul trigliceridelor la nivel vascular şi nivelele crescute de LDL mici şi dense, precum şi valorile scăzute ale HDL colesterolului, aceste anomalii lipidice coexistând cel mai adesea. Astfel, concentraţiile crescute ale lipoproteinelor bogate în trigliceride sunt factori determinanţi ai mărimii particulelor de LDL care se coreleză invers cu nivelul trigliceridelor plasmatice [34]. Astfel, concentraţia trigliceridelor este un indicator indirect al proporţiei de LDL mici şi dense, oferind relaţii despre riscul cardiovascular: persoane cu aceeaşi valoare a LDL colesterolului au nivele diferite de risc în funcţie de concentraţia trigliceridelor, cu cât aceasta este mai crescută, cu atât riscul cardiovascular este mai mare [33]. De asemenea, valorile crescute ale lipoproteinelor bogate în trigliceride determină accelerarea catabolizării HDL colesterolului, limitând eficienţa acestuia în transportul revers al colesterolului [33]. Majoritatea controverselor legate de recunoaşterea hipertrigliceridemiei ca factor de risc cardiovascular au avut la bază rezultatele studiilor populaţionale care au demonstrat că după, ajustarea pentru HDL colesterol, 298


trigliceridele îşi pierd calitatea de predictor independent al evenimentelor cardiovasculare [35, 36]. Cadrul 30.4. În ultimii ani cercetătorii pun la îndoială corectitudinea ajustării efectului trigliceridelor în funcţie de HDL colesterol, ţinând cont de interdependenţa care există între aceste două fracţiuni lipidice [33]. În plus, se sugerează că posibila subestimare a impactului trigliceridelor asupra riscului cardiovascular s-ar putea datora variaţiei biologice în măsurarea trigliceridelor şi dificultăţii de a efectua această determinare în condiţii bazale, în special în studiile populaţionale [37]. În aceest context, atenţia cercetătorilor s-a îndreptat asupra analizării asocierii trigliceridelor postprandiale cu riscul cardiovascular. Opţiunea este logică dacă ţinem cont de concentraţia crescută postprandial a lipoproteinelor bogate în trigliceride şi de rolul lor pro-inflamator, pro-aterogen şi de creşterea numărului de particule LDL mici şi dense. Date provenite din Copenhagen Population Study au dovedit că există o corelaţie puternică între nivelul bazal şi postprandial al trigliceridelor, variaţia postprandială fiind minoră, cu o creştere maximă înregistrată de 27 mg/dl în condiţiile meselor obişnuite şi revenire la valorile bazale după 4-6 ore [38]. Situaţia diferă însă în condiţiile prezenţei insulinorezistenţei, când nivele crescute ale trigliceridelor pot persista până la 12-20 de ore după o masă bogată în lipide [39]. Cadrul 30.5. Cu toate acestea determinarea trigliceridelor postprandiale nu este recomandată datorită absenţei metodelor standardizate referitoare la interpretarea valorilor în funcţie de conţinutul meselor şi de momentul recoltării de sânge. Vom prezenta în continuare rezultatele unora din cele mai importante studii şi meta-analize care au investigat rolul trigliceridelor serice ca factor de risc cardiovascular. Date provenite din Women’s Health Study, în care peste 26.000 de femei sănătoase la înrolare au fost urmărite pe o perioadă de 11 ani pentru apariţia bolii 299


cardiovasculare, au demonstrat că nivelul trigliceridelor, atât în condiţii bazale, cât şi postprandial, se asociază semnificativ cu apariţia bolii cardiovasculare, după ajustarea pentru vârstă, tensiunea arterială, fumat şi terapia hormonală [40]. La fel ca în alte studii, asocierea trigliceridelor bazale cu riscul de boală cardiovasculară a fost mult mai slabă în urma ajustării pentru colesterol total şi HDL colesterol. Însă chiar şi după această ajustare trigliceridele postprandiale au rămas un predictor puternic şi independent al riscului de apariţie a bolii cardiovasculare, riscul maxim înregistrându-se când au fost luate în calcul valorile trigliceridelor măsurate la 4 ore postprandial [40]. Un alt studiu prospectiv care a inclus 7587 femei şi 6394 bărbaţi din Copenhaga, urmăriţi pe o perioadă de aproximativ 25 de ani, a demonstrat că nivelul trigliceridelor postprandiale este un predictor puternic atât pentru bolile coronariene, cât şi pentru accidentele vasculare cerebrale, la ambele sexe şi că riscul maxim se înregistrează la valori ale trigliceridelor postprandiale peste 400 mg/dl [39]. Studiul PROCAM, în care au fost urmăriţi pe o perioadă de 8 ani 4639 de bărbaţi fără istoric de boală cardiovasculară, a demonstrat că hipertrigliceridemia este un factor de risc semnificativ pentru evenimentele coronariene, independent de nivelul HDL şi LDL colesterolului [41]. O analiză din anul 2008 a rezultatelor studiului PROVE IT-TIMI 22 a evaluat impactul combinaţiei valorilor LDL colesterolului şi ale trigliceridelor serice asupra riscului cardiovascular la pacienţii cu evenimente coronariene acute [42]. Rezultatele au demonstrat că pacienţii cu valori ale LDL colesterolului sub 70 mg/dl şi trigliceride sub 150 mg/dl au avut o rată a evenimentelor coronariene cu 15% mai redusă, comparativ cu cei care la acelaşi nivel al LDL prezentau concentraţii ale trigliceridelor peste 150 mg/dl [42]. Un alt studiu prospectiv în care au fost înrolaţi 13.953 bărbaţi cu vârste cuprinse între 26-45 ani, urmăriţi pe o perioadă de 10.5 ani, a demonstrat că cei cu valori ale trigliceridelor în quintila superioară au avut un risc relativ de apariţie a bolii coronariene de 4 ori mai crescut, comparativ cu cei care aveau valori ale trigliceridelor în quintila inferioară, după ajustare pentru alţi factori de risc, inclusiv HDL colesterol [43]. În plus, persoanele la care concentraţia trigliceridelor a crescut pe parcursul primilor 5 ani de urmărire, au avut un risc de 3 ori mai crescut pentru apariţia bolii coronariene, comparativ cu cei la care valoarea trigliceridelor a rămas scăzută. Impactul trigliceridelor asupra riscului cardiovascular a fost analizat 300


mai recent într-o meta-analiză a 29 de studii prospective care au înrolat peste 260.000 de participanţi, incluzând peste 10.000 de cazuri de boală coronariană. Rezultatele au demonstrat existenţa unui risc de apariţie a bolii cardiovasculare cu 30% mai crescut în cazul celor cu valori ale trigliceridelor bazale sau postprandiale în tertila superioară, comparativ cu tertila inferioară, atât la femei, cât şi la bărbaţi [44]. În plus, a fost demonstrat faptul că, la fel ca în cazul colesterolului total, LDL şi HDL colesterolului, relaţia dintre trigliceride şi riscul de boală coronariană este continuă şi graduală, exprimându-se chiar la valori ale trigliceridelor aflate în limite normale, fără a se putea stabili o valoare prag pentru creşterea riscului [44]. Cadrul 30.6. Toate aceste evidenţe susţin importanţa hipertrigliceridemiei ca factor de risc cardiovascular, atât prin mecanisme directe, cât şi prin asociere cu alte anomalii lipoproteice care la rândul lor sunt implicate în dezvoltarea procesului de aterogeneză (concentraţii crescute de LDL mici şi dense, valori scăzute ale HDL colesterolului). Cadrul 30.7 Potenţiala dezvoltare a unei metode standardizate pentru evaluarea trigliceridelor postprandiale (de exemplu un „test de toleranţă la trigliceride” prin administrarea unui prânz standardizat) ar putea aduce informaţii mai precise despre impactul trigliceridelor asupra riscului de boală cardiovasculară [40]. 30.2.5. Apolipoproteina B şi riscul cardiovascular Evidenţele acumulate în ultimele decenii sugerează superioritatea ApoB în predicţia riscului cardiovascular, comparativ cu parametrii lipidici convenţionali. Cercetările au avut ca fundament fiziopatologic faptul că toate fracţiunile lipoproteice cu potenţial aterogen (VLDL, IDL şi LDL) conţin o moleculă de Apo B, astfel încât concentraţia acesteia reflectă practic numărul total de particule aterogene [45]. Pe de altă parte, riscul cardiovascular se corelează mai mult cu numărul şi dimensiunile lipoproteinelor aterogene circulante, decât cu conţinutul acestora în esteri de colesterol, o dovadă în 301


acest sens fiind potenţialul aterogen deosebit de crescut al particulelor de LDL mici şi dense [46]. Cadrul 30.8. Măsurarea unui nivel crescut de Apo B la o persoană cu LDL colesterol în limite normale, indică prezenţa unui risc cardiovascular crescut. Printre primele evidenţe solide care atestă implicarea ApoB în riscul cardiovascular sunt rezultatele Quebec Heart Study, în care s-au determinat valorile diferitelor fracţiuni lipoproteice la peste 2000 bărbaţi fără boli cardiovasculare la includerea în studiu. Cercetătorii au demonstrat că nivelul crescut al Apo B se asociază cu un risc relativ de 1.4 pentru apariţia bolii coronariene, într-un interval de 5 ani [47]. Analiza datelor după 13 ani de urmărire a persoanelor înrolate a confirmat faptul că cel mai crescut risc de boală coronariană pe termen scurt îl au cei care prezintă atât valori crescute ale Apo B, cât şi o concentraţie mare de LDL mici şi dense. În plus, se pare că Apo B modulează riscul indus de valorile mari ale LDL colesterolului, astfel încât persoanele cu valori crescute ale LDL şi ale Apo B prezentau un risc de două ori mai mai mare pentru boala coronariană, comparativ cu cei cu LDL crescut şi Apo B scăzut [48]. Aceste rezultate au fost confirmate de cele obţinute în studiul AMORIS (Apolipoprotein-related Mortality Risk), care a demonstrat corelaţia pozitivă puternică dintre Apo B şi riscul de infarct miocardic [49]. Studiul IRAS (Insulin Resistance Atherosclerosis Study) a comparat asocierea Apo B şi a LDL colesterolului cu alţi factori de risc cardiovascular, demonstrând că nivelele crescute de Apo B se asociază semnificativ mai puternic decât valorile crescute ale LDL cu obezitatea abdominală, dislipidemia, hiperinsulinemia şi statusul protrombotic [50]. Mai multe evidenţe despre valoarea prognostică a Apo B provin din analiza post-hoc a studiilor AFCAPS/TexCAPS (Air Force/ Texas Coronary Atherosclerosis Prevention Study) [51], CARE (Cholesterol and Reccurent Events) [52] şi LIPID (Long-term intervention with Pravastatin in Ischemic Disease) [53]. Per ansamblu, aceste studii au demonstrat că Apo B este un indicator mai fidel al riscului cardiovascular rezidual după terapia cu statine, comparativ cu LDL colesterolul [46]. O altă analiză post-hoc a datelor din studiile TNT (Treating to New Target) şi IDEAL [54] a confirmat aceste 302


rezultate, demonstrând de asemenea că Apo B este un predictor mai bun al evenimentelor cardiovasculare, comparativ cu LDL colesterolul la persoanele tratate cu statine. Per ansamblu, rezultatele studiilor efectuate pe persoane sănătoase, persoane cu antecedente de boli cardiovasculare sau de dislipidemii, au demonstrat că Apo B este superior LDL colesterolului în estimarea riscului cardiovascular. Cadrul 30.9. În acest context, un Consens recent al American Diabetes Association (ADA) şi American College of Cardiology (ACC) recomandă includerea Apo B în evaluarea riscului cardiovascular la persoanele cu risc cardiometabolic crescut, stabilind totodată obiective specifice pentru Apo B în cazul acestor persoane [55]. Un avantaj în plus al determinării Apo B pentru evaluarea riscului cardiovascular este faptul că metoda de dozare este standardizată, are un preţ rezonabil şi nu necesită recoltare în condiţii bazale. 30.2.6. Apolipoproteina A1 şi riscul cardiovascular Toate particulele de HDL conţin 2-3 molecule de Apo A1, astfel încât concentraţia serică a acestei apolipoproteine reflectă numărul particulelor de HDL, precum şi potenţialul anti-aterosclerotic al metabolismului lipidic [46]. Unele dintre primele dovezi ale implicării Apo A1 în riscul cardiovascular provin din Framingham Offspring Study, ale cărui rezultate au demonstrat că persoanele cu nivele reduse ale Apo A1 (<120 mg/dl) au o prevalenţă a bolilor cardiovasculare de 3 ori mai crescută, comparativ cu cele cu valori crescute ale Apo A1 (≥160 mg/dl) [56]. Studiul AMORIS, în care au fost urmărite prospectiv peste 175.000 de persoane, a demonstrat de asemenea că valorile scăzute ale Apo A1 se corelează puternic şi pozitiv cu riscul de infarct miocardic, autorii sugerând includerea acestei apolipoproteine în diagnosticul dislipidemiilor şi în evaluarea răspunsului la tratamentul antihiperlipidemiant, în special la persoanele cu valori normale sau chiar reduse ale LDL colesterolului [49]. În schimb, rezultatele studiilor MONICA/KORA [57], Quebec study [47] şi ARIC (Atherosclerosis Risk in Communities) [58] au infirmat rolul de 303


factor predictiv independent al Apo A1, după ajustarea pentru LDL colesterol, HDL colesterol şi trigliceride. Deşi până în prezent datele referitoare la rolul Apo A1 în patologia cardiovasculară sunt contradictorii, neexistând dovezi ferme care să ateste rolul său de factor de risc independent sau doar de biomarker asociat HDL colesterolului, utilizarea sa în special în conjuncţie cu Apo B este deosebit de utilă în evaluarea echilibrului dintre capacitatea aterogenă şi anti-aterogenă a transportului de colesterol [46]. 30.2.7. Raportul Apo B/ Apo A1 şi riscul cardiovascular Ţinând cont de importanţa pe care Apo B şi Apo A1 o au ca factori independenţi de risc cardiovascular, mai multe studii clinice şi-au propus să evalueze dacă raportul celor două lipoproteine este superior altor rapoarte ale diferitelor fracţiuni lipoproteice în predicţia riscului de evenimente cardiovasculare. Un studiu publicat în anul 2009 a investigat puterea predictivă a raportului Apo B/Apo A1, comparativ cu cea a rapoartelor LDL colesterol/ HDL colesterol şi colesterol total/HDL colesterol la 3510 persoane cu infarct miocardic şi 9805 persoane din populaţia generală [59]. Rezultatele studiului au demonstrat superioritatea raportului Apo B/Apo A1, comparativ cu celelate rapoarte în predicţia riscului de infarct miocardic (riscul relativ 3.8, comparativ cu 3.1 pentru raportul colesterol total/HDL colesterol şi 3.26 pentru raportul LDL colesterol/ HDL colesterol). În plus, spre deosebire de parametrii lipidici convenţionali, Apo B şi Apo A1, precum şi raportul lor, nu sunt influenţate de condiţiile de stres cauzate de infarctul miocardic acut şi sunt reproductibile în timp. Concluzia autorilor studiului a fost că măsurarea directă a celor două apolipoproteine şi calcularea raportului lor aduce informaţii mai precise referitoare la riscul coronarian, comparativ cu parametrii lipidici uzuali, acest fapt datorându-se în mare măsură cuantificării mai exacte a numărului de particule aterogene şi protectoare prin dozarea Apo B, respectiv Apo A1 [59]. Rezultatele obţinute în acest studiu nu sunt însă confirmate de alte două studii care au demonstrat echivalenţa sau chiar superioritatea raportului colesterol total/HDL colesterol şi a non-HDL colesterolului, comparativ cu raportul Apo B/ Apo A1 în predicţia evenimentelor cardiovasculare [60, 61]. Un studiu prospectiv, cu durata de 6 luni, a evaluat puterea predictivă a 304


raportului Apo B/Apo A1 asupra progresiei plăcii aterosclerotice coronariene la pacienţi trataţi cu statine [62]. Rezultatele au demonstrat că scăderea raportului, consecutiv statinoterapiei, este un excelent predictor independent al regresiei aterosclerozei coronariene. Relaţia dintre raportul Apo B/ Apo A1 şi riscul de apariţie a insuficienţei cardiace congestive a fost investigată în studiul AMORIS, în care 84.740 persoane au fost urmărite prospectiv timp de 11.8 ani. Rezultatele au demonstrat că deşi toate componentele lipidice sunt semnificativ asociate cu riscul de apariţie a insuficienţei cardiace, raportul Apo B/Apo A1 şi trigliceridele serice sunt cei mai puternici predictori ai acestui risc, după ajustarea pentru alţi factori de risc cardiovascular [63]. Dar cele mai importante evidenţe care susţin puterea de predicţie a raportului Apo B/ Apo A1 provin din studiul INTERHEART în care au fost incluse aproximativ 30.000 de persoane din 52 de ţări. Rezultatele studiului au demonstrat că aproape 50% din riscul populaţional de infarct miocardic poate fi atribuit raportului Apo B/Apo A1 [3]. Cadrul 30.10. Atunci când parametrii lipidici uzuali se încadrează în limite normale sau moderat crescute la persoane cu risc cardiometabolic, Apo B, Apo A1 şi raportul lor trebuie determinate ori de câte ori este posibil, în scopul unei mai bune estimări a riscului cardiovascular. 30.2.8. Lipoproteina (a) şi riscul cardiovascular Numeroase studii au demonstrat că valorile crescute ale Lp(a) se asociază cu diferite manifestări ale bolii cardiovasculare, incluzând cardiopatia ischemică, arteriopatia periferică sau boala cerebrovasculară [64]. Deşi nu se cunosc cu exactitate mecanismele patogenetice prin care Lp(a) este implicată în procesul de ateroscleroză, faptul că în leziunile vasculare se găsesc depozite de Lp(a), sugerează posibila interacţiune a acesteia cu elementele plăcii aterosclerotice [64]. O meta-analiză a 27 de studii prospective a demonstrat că persoanele cu valori ale Lp(a) cuprinse în tertila superioară au avut un risc de boală coronariană cu 70% mai crescut, comparativ cu cei cu valori ale Lp(a) în tertila inferioară [65]. 305


Puterea predictivă a Lp(a) pentru boala coronariană a fost evaluată şi în studiul ARIC [58] în care, după o perioadă de urmărire de 10 ani, au apărut 725 evenimente cardiovasculare. Rezultatele acestui trial au demonstrat doar o asociere modestă a Lp (a) cu riscul coronarian. O analiză cross-secţională a două studii epidemiologice, Penn Diabetes Heart Study (1299 persoane cu diabet zaharat tip 2) şi Study of Inherited Risk of Coronary Atherosclerosis (860 persoane fără diabet zaharat) a demonstrat că în cazul femeilor cu diabet zaharat, Lp(a) reprezintă un predictor independent şi puternic al riscului de boală coronariană, evaluat prin scorul de calcificare arterială [66]. Un studiu prospectiv cu durata de 7.4 ani, în care au fost înrolate aproape 6.000 de vârstnici, fără istoric personal de boală cardiovasculară, a demonstrat că cei cu valori ale Lp(a) în quintila superioară prezentau, comparativ cu cei ale căror valori se încadrau în quintila inferioară, un risc de 3 ori mai crescut pentru accident vascular cerebral şi mortalitate de cauză vasculară şi risc dublu pentru mortalitatea de orice cauză [67]. Un studiu prospectiv care a înrolat 1216 persoane urmărite pe o perioadă de 6.7 ani, a demonstrat că valori ale Lp(a) peste 300 mg/dl sunt sugestive pentru creşterea riscului de morbiditate şi de mortalitate cardiovasculară, putând fi utilizate pentru identificarea pacienţilor la care programele intensive de prevenţie secundară ar aduce beneficii suplimentare [68]. Cadrul 30.11. În 23 iunie 2010, în cadrul Congresului Societăţii Europene de Ateroscleroză, au fost comunicate cele mai importante concluzii ale Consensului acestei societăţi referitoare la Lp(a). Experţii europeni recomandă pentru prima dată screening-ul Lp(a) la persoanele cu risc cardiovascular moderat şi crescut, pe baza evidenţelor acumulate care demonstrează calitatea acestei lipoproteine ca factor de risc independent pentru bolile cardiovasculare [69]. 30.2.9. Non-HDL colesterolul, rapoartele colesterol total/ HDL colesterol, LDL colesterol/HDL colesterol şi trigliceride/ HDL colesterol şi riscul cardiovascular Este unanim acceptat în momentul actual faptul că evaluarea riscului cardiovascular bazată doar pe valorile LDL colesterolului este suboptimală, 306


în special în cazul persoanelor cu risc cardiovascular intermediar [70]. Din această cauză eforturile cercetătorilor se îndreaptă în ultimii ani spre identificarea unor noi factori de risc sau biomarkeri cu o mai bună putere predictivă a riscului de boală cardiovasculară, iar în acest sens diferitele rapoarte dintre fracţiunile lipoproteice par a reflecta cu mai multă acurateţe interacţiunile clinico-metabolice dintre factorii de risc lipidici convenţionali. Non-HDL colesterolul Non-HDL colesterolul (colesterol total minus HDL colesterol) este o măsură a conţinutului de colesterol din particulele de LDL, IDL, VLDL şi Lp (a), fiind astfel un marker sugorat al concentraţiei Apo B [70]. Avantajele calculării non-HDL colesterolului constau în faptul că valoarea sa nu depinde de relaţia dintre VLDL şi trigliceride care poate fi alterată în cazul unor categorii de persoane, în special în cazul celor cu diabet zaharat, ducând la valori fals scăzute ale LDL colesterolului calculat. În plus, determinarea nonHDL colesterolului prezintă o serie de avantaje practice, putând fi calculat atât la pacienţii cu valori ale trigliceridelor peste 400 mg/dl, cât şi în condiţii postprandiale. Mai multe studii au demonstrat că non-HDL colesterolul este un predictor al riscului cardiovascular mai puternic decât LDL colesterolul, în special la persoanele tratate cu statine, fiind astfel un excelent marker al cuantificării eficienţei terapiei [51, 61, 71, 72]. Rezultatele studiului SHEP (Systolic Hypertension in the Elderly Program) în care mai mulţi parametrii lipidici au fost evaluaţi din punct de vedere al predicţiei evenimentelor cardiovasculare, au demonstrat că, după o urmărire de 4.5 ani, non-HDL colesterolul s-a dovedit a fi un excelent predictor independent al bolii cardiovasculare, după ajustări pentru alţi factori de risc [73]. Evidenţe puternice referitoare la impactul non-HDL colesterolului în riscului cardiovascular provin din Strong Heart Study, în care peste 4.500 persoane cu diabet zaharat au fost urmărite prospectiv pe o perioadă de aproximativ 9 ani [71]. Rezultatele studiului au demonstrat că non-HDL colesterolul este un predictor mai puternic al bolii cardiovasculare, comparativ cu LDL colesterolul şi cu trigliceridele la ambele sexe, şi mai puternic decât raportul colesterol total/HDL colesterol la femeile cu diabet. Studiul Gubbio [74], în care aproape 300 de persoane au fost urmărite 307


pentru o perioadă de 6 ani, în scopul evaluării incidenţei evenimentelor cardiovasculare, a demonstrat că riscul relativ asociat cu creşterea non-HDL colesterolului cu 40 mg/dl variază între 1.15 şi 1.27. O meta-analiză a 29 de studii randomizate controlate care au investigat diferiţi agenţi antihiperlipidemianţi a fost efectuată în scopul investigării relaţiei dintre scăderea non-HDL colesterolului şi scăderea riscului de boală cardiovasculară [75]. Rezultatele au demonstrat că reducerea cu 1% a nonHDL colesterolului prin terapie cu statine sau fibraţi determină scăderea similară (1%) a riscului de boală coronariană, oferind astfel evidenţe concrete şi puternice în ceea ce priveşte riscul cardiovascular al non-HDL colesterolului. Cadrul 30.12. Pe baza acestor evidenţe cele mai importante foruri internaţionale pentru managementul dislipidemiei: NCEP ATP III [7], Consensul ADA/ACC [55] şi Ghidul Societăţii Canadiene de Cardiologie [1], recomandă utilizarea non-HDL colesterolului ca obiectiv secundar de tratament la persoanele cu valori ale trigliceridelor >200 mg/dl, în special la cei cu risc cardiometabolic crescut [7]. Aceleaşi foruri recomadă raportarea non-HDL colesterolului de către laboratoarele care efectuaeză dozarea profilului lipidic, ca o măsură adiţională a riscului cardiovascular rezidual. Raportul colesterol total/HDL colesterol Raportul colesterol total/HDL colesterol, cunoscut şi sub denumirea de indicele Castelli, reprezintă o componentă şi un indicator important al riscului cardiovascular, valoarea sa predictivă fiind mai mare decât a componentelor sale luate separat [70]. Astfel, creşterea colesterolului total reprezintă un marker proaterogen, în timp ce reducerea HDL colesterolului se corelează nu doar cu scăderea protecţiei anti-aterosclerotice, dar şi cu alţi factori de risc cardiovascular, inclusiv cu componentele sindromului metabolic [70]. Importanţa raportului rezidă în special din posibilitatea reclasificării riscului la persoane cu valori ale parametrilor lipidici convenţionali în limite normale sau moderat modificate. Astfel, un individ cu o concentraţie a colesterolului total de 231 mg/dl şi un HDL colesterol de 42 mg/dl prezintă o valoare a 308


raportului colesterol total/HDL colesterol de 5.5, indicând un risc aterogenic moderat [76]. Pe de altă parte, la acelaşi nivel al colesterolului total, un individ cu HDL colesterolul de 60 mg/dl prezintă un raport de 3.8, care indică un risc aterogenic redus. De asemenea, atunci când LDL colesterolul nu poate fi calculat prin formula Friedewald (la valori ale trigliceridelor peste 400 mg/dl), raportul colesterol total/HDL colesterol poate fi utilizat pentru evaluarea riscului de boală cardiovasculară. Rezultatele unor studii observaţionale de mare amploare, incluzând Framingham Study [77], LRCP-CPPT (Lipid Research Clinics Prevalence Cohort) [78] şi PROCAM [29], sugerează că raportul colesterol total/HDL colesterol este un predictor mai puternic al riscului coronarian, comparativ cu colesterolul total, LDL sau HDL colesterolul utilizate ca factori de risc independenţi. Aceste observaţii au stat la baza includerii raportului colesterol total/HDL colesterol în ecuaţia de evaluare a riscului cardiovascular Framingham [79]. În studiul LRCP-CPPT au fost analizate datele a 4.500 persoane, urmărite prospectiv pe o perioadă de 12.3 ani, demonstrânduse superioritatea raportului colesterol total/HDL colesterol asupra altor parametrii lipidici în evaluarea riscului cardiovascular [78]. De asemenea studiile WOSCOPS [80], AFCAPS/TexCAPS [51] şi 4S [81] au dovedit de asemenea că valoarea predictivă pentru apariţia evenimentelor coronariene a rapoartelor colesterol total/HDL colesterol şi LDL/HDL colesterol este mai mare decât a altor parametrii lipidici, în analize multivariate. Raportul colesterol total/HDL colesterol a fost cel mai bun predictor al riscului de boală cardiovasculară într-o subanaliză a cohortei de 14.916 persoane înrolate în Physicians Health Study [82]. Astfel, creşterea raportului cu o unitate s-a asociat cu o creşterea cu 53% a riscului de infarct miocardic. Rezultate similare au fost obţinute în the Women’s Health Study în care 28.263 femei post-menopauză au fost urmărite prospectiv pe o perioadă de 3 ani, demonstrându-se că raportul colesterol toatal/HDL colesterol şi proteina C reactivă au fost singurii predictori independenţi ai riscului de evenimente cardiovasculare [83]. Alte studii au dovedit că acest raport reprezintă parametrul lipidic cu cea mai mare putere predictivă legată de prezenţa, severitatea şi progresia aterosclerozei la femei [84, 85], demonstrând totodată puterea crescută a raportului colesterol total/HDL colesterol în predicţia 309


raportului intima-media carotidian. Rezultatele studiului 4S [81] au indicat că acest raport este cel mai bun marker al evaluării eficienţei tratamentului cu statine, reducerea cu 1 unitate a raportului fiind asociată cu scăderea cu 17.6% a riscului de boală coronariană. Cadrul 30.13. Toate aceste evidenţe care demonstrează că raportul colesterol total/ HDL colesterol este un indicator mai sensibil şi mai specific al riscului cardiovascular, comparativ cu alte fracţiuni sau rapoarte lipoproteice, au dus la includerea sa ca obiectiv lipidic secundar, alături de non-HDL colesterol şi de raportul Apo B/Apo A1, în Ghidul Societăţii Canadiene de Cardiologie publicat în 2009 [1]. Raportul LDL/HDL colesterol Mai multe studii epidemiologice şi clinice au demonstrat că raportul LDL/HDL colesterol este un excelent predictor al riscului cardiovascular şi un mijloc foarte bun de monitorizare a eficienţei terapiei antihiperlipidemiante [86]. Unele din cele mai timpurii evidenţe în acest sens provin din Helsinki Heart Study [87], un trial randomizat, controlat, cu durata de 5 ani, în care au fost înrolaţi peste 4.000 de bărbaţi. Rezultatele au demonstrat că raportul LDL/HDL colesterol a avut valoare prognostică mai mare decât LDL sau HDL colesterolul, fiind deosebit de eficient în predicţia riscului de boală coronariană în special la persoane cu valori crescute ale trigliceridelor. Aceste rezultate au fost confirmate şi de cele obţinute în Framingham Heart Study [88]. De asemenea, s-a demonstrat că prin combinarea valorilor acestui raport cu cele ale trigliceridelor serice este posibilă identificarea unui grup de persoane care pot beneficia cel mai mult de tratamentul cu fibraţi (atingând reduceri de peste 70% ale riscului de boală coronariană). O analiză a studiului PROSPER, în care s-au analizat retrospectiv datele a peste 6000 de pacienţi cu boală cardiovasculară sau cu risc cardiovascular crescut, a demonstrat de asemenea că raportul LDL/HDL colesterol are cea mai mare putere de predicţie a riscului de boală coronariană la persoanele cu vârsta peste 70 de ani, a căror selecţie pentru iniţierea tratamentului antihiperlipidemiant pe baza altor parametrii lipidici a creat controverse datorită 310


incertitudinilor legate de beneficiul terapeutic [89]. Importanţa acestui raport la persoanele vârstnice a fost demonstrată şi de rezultatele Boston Area Health Study, care au arătat că fiecare creştere cu 1 unitate a raportului LDL/HDL colesterol determină creşterea cu 75% a riscului de infarct miocardic [90]. Studiul PROCAM [29] a demonstrat de asemenea existenţa unei relaţii continue şi graduale între raportul LDL/HDL colesterol şi mortalitatea cardiovasculară, persoanele cu valoarea raportului ≥ 5, având o rată a evenimentelor cardiovasculare de 6 ori mai mare decât cele cu valori ale raportului < 5. Raportul trigliceride/HDL colesterol Ţinând cont de faptul că raportul trigliceride/HDL colesterol se corelează cu concentraţia de particule de LDL şi de HDL mici şi dense, precum şi cu insulinorezistenţa, s-a propus utilizarea unei valori a raportului ≥ 3 sa ca marker aterogen [91-93]. Printre primele studii care au demonstrat că acest raport este un puternic predictor al riscului de infarct miocardic este cel condus de Gaziano şi colaboratorii în anul 1997 [90], în care persoanele cu valori ale raportului trigliceride/HDL colesterol în quartila superioară prezentau un risc de 16 ori mai crescut pentru apariţia infarctului miocardic, comparativ cu cei care aveau valori ale raportului în quartila inferioară. O meta-analiză a 17 studii de cohortă desfăşurate în regiunea Asia Pacific, în care au fost incluse 58.386 persoane, a demonstrat că raportul trigliceride/HDL este cel mai important predictor independent al riscului de infarct miocardic, comparativ cu ceilalţi parametrii lipidici izolaţi (colesterol total, HDL colesterol, LDL colesterol, trigliceride) sau cu alte rapoarte dintre aceste fracţiuni lipidice [94]. Aceste rezultate au fost confirmate prin alte studii de cohortă care au demonstrat de asemenea că raportul trigliceride/HDL colesterol este un predictor puternic şi independent al incidenţei bolii coronariene, mortalităţii de cauză cardiovasculară şi al mortalităţii totale, corelându-se totodată cu modificările angiografice de stenoză coronariană [95, 96]. O confirmare importantă a riscului cardiovascular indus de raportul trigliceride/HDL provine din studiul WISE (Women’s Ischemia Syndrome Evaluation), în care au fost înrolate 544 femei fără istoric de boală coronariană, urmărite pe o perioadă de 6 ani [97]. Rezultatele acestui studiu au demonstrat 311


că raportul trigliceride/HDL colesterol este un predictor independent al mortalităţii totale şi de cauză cardiovasculară, după ajustare pentru alţi factori de risc. De asemenea s-a demonstrat că acest raport se corelează puternic cu severitatea bolii coronariene şi cu incidenţa evenimentelor cardiovasculare. Pe baza acestor evidenţe se sugerează calcularea raportului şi monitorizarea sa la persoanele cu risc scăzut şi moderat, pentru reclasificarea categorie de risc cardiovascular [97]. Cadrul 30.14. În concluzie, toate fracţiunile lipidice sunt implicate în procesul de aterogeneză, participarea lor fiind în sens aterogen sau antiaterogen (figura 30.1.) [70]. Figura 30.1. Principalele lipoproteine aterogene şi antiaterogene şi rolul lor în riscul cardiovascular (modificat după [70] Transport revers al colesterolului

Ficat

VLDL ApoB

IDL

LDL mari

ApoB

LDL mici, dense

ApoB

Particule aterogene

HDL

ApoB

ApoA1

Particule anti-aterogene ---

 Risc cardiovascular

În concluzie, putem spune că numeroase studii clinice au demonstrat faptul că LDL colesterolul, trigliceridele serice şi HDL colesterolul reprezintă factori de risc independenţi pentru bolile cardiovasculare: • Meta-analiza a 14 studii în care au fost utilizate statine (peste 90.000 de pacienţi înrolaţi) a dovedit că scăderea LDL colesterolului cu 39 mg/dl reduce cu 20% riscul unui eveniment cardiovascular major în următorii 5 ani [98] 312


• Meta-analiza a 29 de studii prospective (peste 260.000 de persoane incluse) a demonstrat că riscul de boală coronariană a fost cu 72% mai crescut în cazul persoanelor cu valori ale trigliceridelor în tertila superioară, comparativ cu cele din tertila inferioară [44] • Meta-analiza a 4 studii prospective a demonstrat că, pentru fiecare creştere cu 1 mg/dl a HDL colesterolului, riscul coronarian scade cu 2-3%, independent de valoarea LDL colesterolului [20]. Pe lângă aceşti factori de risc lipidici tradiţionali, componentele riscului rezidual lipidic (figura 30.2.) au demonstrat de asemenea că sunt predictori puternici şi independenţi ai riscului cardiovascular, determinarea lor fiind deosebit de utilă atât în reclasificarea categoriei de risc, în special la persoanele cu risc cardiovascular scăzut şi moderat, cât şi în monitorizarea eficienţei terapiei antihiperlipidemiante şi în intensificarea managementului clinic. Figura 30.2. Componentele riscului rezidual lipidic: predictori independenţi ai riscului cardiovascular (N. Hâncu, 2009) Apo B Trigliceridele postprandiale

Lp(a)

Apo B/Apo A1

Risc rezidual dislipidemic

Non-HDL colesterol

TG/HDL col Col-total/ HDL col LDL/HDL colesterol

Apo A1

În ceea ce priveşte riscul relativ pentru evenimente cardiovasculare asociat cu lipoproteinele şi rapoartele lipoproteice descrise anterior, o sinteză a evidenţelor rezultate din trialurile clinice indică faptul că puterea lor predictivă este maximă în cazul raportului colesterol total/HDL colesterol (figura 30.3.) [99]. 313


Figura 30.3. Riscul relativ pentru evenimente cardiovasculare asociat cu diferiţi factori de risc lipidici (modificat după [99]) 4 3.5 3 2.5 2 1.5 1 0.5 0

3.81

1.62

LDL colesterol

1.75

2.08

Colesterol total

2.32

2.5

2.51

Apo B

3.01

Apo B/ Apo A1

3.18

Colesterol total/HDL colesterol

30.3. RISCUL DE PANCREATITĂ ACUTĂ Hipertrigliceridemia este un important factor de risc pentru pancreatita acută, fiind responsabilă pentru 1-4% din totalul cazurilor şi reprezentând a treia cauză etiologică a pancreatitelor acute, după abuzul de alcool şi litiaza biliară [100]. Deşi pancreatita poate apărea şi la valori ale trigliceridelor > 500 mg/dl, riscul devine clinic semnificativ la valori > 1000 mg/dl [101]. Riscul de pancreatită este precipitat de orice factor care determină creşterea trigliceridelor la valori mai mari de 800 mg/dl, cum ar fi abuzul de alimente cu conţinut crescut de grăsimi sau de carbohidraţi, abuzul de alcool, deficitul de insulină sau insulinorezistenţa marcată [102]. În majoritatea cazurilor hipertrigliceridemia la pacienţii cu pancreatită acută nu este izolată, ci se însoţeşte şi de alte anomalii ale metabolismului lipoproteic, precum şi de tabloul clinic al sindromului metabolic. Există unele aspecte clinice şi paraclinice care pot sugera etiologia hipertrigliceridemică a unei pancreatite. Astfel, istoricul personal relevă adesea prezenţa diabetului zaharat necontrolat, alcoolismului, obezităţii, antecedentelor de pancreatită sau antecedente personale şi/sau familiale de hiperlipidemie [100]. Pancreatitele secundare hipertrigliceridemiei pot fi precedate de episoade de greţuri şi dureri abdominale intermitente în timpul cărora nivelul seric al amilazelor este normal [102]. Asociat pot fi prezente semne specifice hipertrigliceridemiei, ca lipemia retinalis sau xantoamele eruptive (detalii în capitolul 29). 314


Pancreatitele acute cu etiologie hipertrigliceridemică se asociază mai frecvent decât în cazul altor etiologii cu complicaţii specifice cum sunt necroza pancreatică, formarea de abcese, sepsis sau insuficienţa renală, deşi mortalitatea raportată nu este mai crescută decât în cazul pancreatitelor cu alte etiologii [103]. 30.4. RISCUL DE DIABET ZAHARAT Evidenţe recente sugerează faptul că dislipidemia nu este doar o posibilă consecinţă a diabetului zaharat sau o patologie asociată, ci şi un factor de risc pentru diabetul zaharat tip 2. Astfel, un studiu prospectiv, în care au fost înrolate 26.836 femei sănătoase, urmărite pe o perioadă de 13 ani, şi-a propus să evalueze asocierea dintre concentraţia şi dimensiunile particulelor lipoproteice (determinate prin rezonanţă magnetică nucleară) şi riscul de apariţie a diabetului zaharat tip 2 [104]. Rezultatele studiului au demonstrat că incidenţa diabetului se asociază semnificativ cu nivelul iniţial al trigliceridelor serice, precum şi cu dimensiunile şi concentraţia particulelor de LDL, IDL, HDL şi VLDL. Asocierea acestora cu riscul de apariţie a diabetului variază considerabil în funcţie de dimensiunile particulelor, fiind maxim în cazul prezenţei LDL şi HDL mici şi dense. Concluzia autorilor acestui studiu este că dislipidemia, definită atât prin modificarea concentraţiilor, cât şi a dimensiunilor lipoproteinelor, se asociază semnificativ cu incidenţa diabetului zaharat, chiar şi după ajustarea pentru alţi factori de risc [104]. Aceste rezultate erau într-un fel previzibile, ţinând cont de faptul că există numeroase studii clinice şi experimentale care atestă asocierea dintre valorile crescute ale trigliceridelor sau ale raportului trigliceride/HDL colesterol şi insulinorezistenţă [105]. 30.5. RISCUL DE PROGRESIE A BOLII RENALE CRONICE Numeroase studii clinice şi pe modele animale sugerează faptul că dislipidemia contribuie la progresia bolii renale cronice, motiv pentru care la începutul anilor 1980 a fost formulată ipoteza „nefrotoxicităţii lipidice” [106]. Asocierea progresiei bolii renale cronice cu valori scăzute ale HDL colesterolului, sau valori crescute ale LDL colesterolului şi non-HDL 315


colesterolului au fost demonstrate în mai multe trialuri clinice [107-109]. Pe de altă parte, hipertrigliceridemia este considerată ca fiind un factor de risc independent pentru apariţia şi progresia bolii renale cronice [110]. Principalele modificări induse de dislipidemia aterogenă la nivelul sistemului renal includ [106]: • stresul inflamator, care produce calcificare la nivelul intimei şi mediei din arteriolele renale • stresul oxidativ, care determină apoptoza celulelor endoteliale şi a podocitelor • alterarea funcţionalităţii reticulului endoplasmic • disfuncţia endotelială • activarea sistemului renină-angiotensină. Aceste alterări ale structurii şi funcţiei renale induse de dislipidemie la pacienţii cu boală renală cronică se reflectă şi în răspunsul la tratament. Astfel, mai multe studii cu statine au demonstrat că există în cazul acestor persoane o anumită rezistenţă la statinoterapie, fiind necesare doze mai mari decât cele uzuale pentru reducerea concentraţiei LDL colesterolului şi scăderea riscului cardiovascular [111-113]. De asemenea, administrarea concomitentă a tratamentului anti-inflamator poate avea efecte benefice de reducere a rezistenţei la statine, indusă de asocierea dintre dislipidemie şi boala renală cronică [106] . Cadrul 30.15. Dislipidemia la pacienţii cu boală renală cronică poate fi atât o consecinţă, cât şi o cauză a acestei boli sau a progresiei sale, motiv pentru care pacienţii care prezintă ambele afecţiuni trebuie investigaţi cu maximă de atenţie în scopul aplicării managementului clinic adecvat. 30.6. RISCUL DE CANCER Relaţia dintre dislipidemii şi diferite forme de cancer a fost investigată în special pe parcursul ultimelor decenii. Vom reda în continuare câteva din cele mai relevante rezultate care atestă existenţa acestei asocieri morbide.

316


30.6.1. Colesterolul şi riscul de cancer Pe parcursul proceselor metabolice implicate în producţia de colesterolul se pot sintetiza diferiţi compuşi tumorali, cum sunt proteinele isoprenilate (Ras şi Rho), implicate în creşterea, proliferarea şi apoptoza celulară. Deoarece colesterolul reprezintă un precursor al hormonilor sexuali, a fost formulată ipoteza patogenetică conform căreia hipercolesterolemia ar fi implicată în anumite tipuri de cancer (de prostată, ovarian, de endometru, de sân) în care alterarea nivelului hormonilor gonadotropi are un rol cert [114]. Complexitatea acestei relaţii a determinat desfăşurarea unor trialuri care să confirme asocierea hipercolesterolemiei cu diferitele forme de cancer. Rezultatele sunt însă contradictorii. Studii epidemiologice importante [115, 116] au sugerat existenţa unei relaţii inverse între riscul de cancer şi concentraţia colesterolului măsurat cu 5 ani înaintea diagnosticării malignităţii. Pe de altă parte, date din studiul EPIC (European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition) [117] au infirmat existenţa unei asocieri între riscul crescut de cancer şi LDL colesterol, colesterol total, HDL colesterol sau trigliceride. Un alt studiu epidemiologic în care au fost înrolaţi peste 6.000 pacienţi cu diabet zaharat tip 2 a demonstrat existenţa unei relaţii de tip „V” între riscul de cancere de orice tip şi concentraţia LDL colesterolului, cel mai mic risc fiind înregistrat la valori ale LDL cuprinse între 110 şi 150 mg/dl [118]. Într-un studiu prospectiv de cohortă, Mondul şi colaboratorii [119] au investigat relaţia dintre colesterolemie şi riscul pentru cancerul de prostată, demonstrând că nivelul redus al colesterolului total (<200 mg/dl) se asociază nu doar cu cel mai scăzut risc pentru neoplazia de prostată, ci şi cu cele mai uşoare forme clinice ale acestui tip de cancer, independent de terapia cu statine. 30.6.2. HDL colesterolul şi riscul de cancer Există o serie de dovezi, limitate însă ca număr şi putere statistică, care atestă existenţa unei relaţii inverse între concentraţia HDL colesterolului şi diferite tipuri de cancer. Printre cele mai importante dovezi în acest sens stă un studiu populaţional prospectiv în care au fost incluse peste 38.000 de femei norvegiene, urmărite pe o perioadă de peste 17 ani, şi care a demonstrat că 317


femeile cu valori ale HDL colesterolului în quartila superioară au avut un risc de cancer de sân cu 25% mai redus, comparativ cu cele ale căror concentraţii de HDL se încadrau în quartila inferioară [120]. Un alt studiu a pornit de la ipoteza că valorile scăzute ale HDL colesterolului ar putea fi prezente cu mult timp înainte de debutul clinic al limfomului non-Hodgkin, iar depistarea hipoHDL-miei ar putea fi un marker al genezei limfomului [121]. Rezultatele studiului au demonstrat că valorile crescute ale HDL colesterolului s-au asociat cu cea mai redusă incidenţă a limfomului non-Hodgkin în primii 10 ani de urmărire, dar relaţia nu a persistat după această perioadă. 30.6.3. Trigliceridele şi riscul de cancer Există o serie de evidenţe care sugerează că trigliceridele şi lipoproteinele remnante ar putea reprezenta posibili factori de risc pentru cancerul de prostată, mecanismele incriminate fiind activarea protein kinazei mitogen-activate (MAPK) şi transducţia semnalului Akt, care determină proliferarea celulelor prostatice PC-3 [122, 123]. În concluzie, se pare că, în mod similar cu relaţia pe care o au cu riscul cardiovascular, lipidele şi lipoproteinele plasmatice influenţează riscul de apariţie a cancerelor, colesterolul total, LDL colesterolul şi trigliceridele crescând riscul, iar HDL colesterolul având un rol protector. Studii de mai mare amploare sunt însă necesare pentru a confirma aceste asocieri. 30.7. RISCUL PENTRU BOALA FICATULUI GRAS NON-ALCOOLIC Boala ficatului gras non-alcoolic, şi în special steatoza hepatică, apar atunci când rata de preluare hepatică a acizilor graşi liberi sau sinteza acestor acizi sunt mai mari decât rata lor de oxidare şi clearance (sub formă de trigliceride incluse în VLDL) [124, 125]. În acest context, acumularea hepatică excesivă de trigliceride reprezintă unul din cei mai importanţi factori etiologici ai bolii hepatice non-alcoolice care, la rândul său, se pare că agravează disfuncţiile metabolice cu care se asociază (metabolismul lipoproteic, metabolismul glucidic, statusul pro-inflamator) [125]. Această patologie asociată dislipidemiei, în special hipertrigliceridemiei şi dislipidemiei aterogene, are o importanţă majoră prin prisma preva318


lenţei crescute a bolii ficatului gras non-alcoolic (10-20% din populaţia generală) [126], dar şi a evoluţiei sale stadiale care implică steatoza, steatohepatita şi ciroza hepatică [124] (detalii în capitolul 66). Referinţe: 1. Genest J, McPherson R, Frohlich J et al. 2009 Canadian Cardiovascular Society/Canadian guidelines for the diagnosis and treatment of dyslipidemia and prevention of cardiovascular disease in the adult - 2009 recommendations. Can J Cardiol 2009;25:567-79. 2. Dahlof B. Cardiovascular disease factors: epidemiology and risk assessment. Am J Cardiol 2010;105(suppl):3A-9A. 3. Yusuf S, Hawken S, Ounpuu S, et al; INTERHEART Study Investigators. Effect of potentially modifiable risk factors associated with myocardial infarction in 52 countries (the INTERHEART study): case-control study. Lancet 2004;364:937-52. 4. Stamler J, Wentworth D, Neaton JD for the MRFIT Research Group. Is relationship between serum cholesterol and risk of premature death from coronary heart disease continuous and graded? JAMA 1986;256:2823-8. 5. Stamler J, Neaton JD. The Multiple Risk Factor Intervention Trial (MRFIT)—Importance Then and Now. JAMA 2008;300:1343-45. 6. Expert Panel on Detection Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults. Executive summary of the third report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III). J Am Med Assoc 2001;285:2486–97. 7. Grundy SM, Cleeman JI, Merz CNB et al for the Coordinating Committee of the National Cholestrol Education Program. Implications of recent clinical trials fot the NCEP ATP III Guidelines. Circulation 2004;110:227-39. 8. The Expert Panel. Report of the National Cholesterol Education Program Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults: the Expert Panel. Arch Intern Med 1988;148:36-69. 9. Lewington S, Whitlock G, Clarke R et al from Prospective Studies Collaboration. Blood cholesterol and vascular mortality by age, sex, and blood pressure. Lancet 2007;370:1829-39. 10. Stamler J, Daviglus ML, Garside DB et al. Relationship of baseline serum cholesterol levels in 3 large cohorts of younger men to long-term coronary, cardiovascular, and allcause mortality and to longevity. JAMA 2000;284:311-8. 11. Rizzo M, Bereneis K. Who needs to care about small, dense low-density lipoproteins?

319


Int J Clin Pract 2007;61:1949-56. 12. Mackey RH, Kuller LH, Sutton-Tyrrell K et al. Lipoprotein subclasses and coronary artery calcium in postmenopausal women from the healthy women study. Am J Cardiol 2002;90:71i-6i. 13. Rosenson RS. Clinical role of LDL and HDL subclasses and apolipoprotein measurement. ACC Current Journal Review 2004;13:33-7 14. Rizzo M, Bereneis K. Lipid triad of atherogenic lipoprotein phenotype: a role in cardiovascular prevention? J Atheroscler Thromb 2005;12:237-39. 15. Rizzo M, Bereneis K. low-density lipoprotein size and cardiovascular risk assessment. Q J Med 2006;99:1-14. 16. Briel M, Ferreira-Gonzalez I, You JJ et al. Association between change in high density lipoprotein cholesterol and cardiovascular disease morbidity and mortality: systematic review and meta-regression analysis. BMJ 2009;338:b92. 17. Rahilly-Tierney CR, Lawler EV, Scranton RE, Gaziano JM. Low-Density Lipoprotein Reduction and Magnitude of Cardiovascular Risk Reduction. Prev Cardiol 2009;12:80-7. 18. Miller M. Raising an isolated low HDL-c level: why, how and when? . Cleveland Clinic Journal of Medicine 2003;70:553-9 19. Chapman MJ, Assman G, Fruchart JC et al. Raising high-density lipoprotein choleterol with reduction of cardiovascular risk: the role of nicotinic acid- a position paper developed by the European Consensus Panel on HDL-C. Curr Med Res Opin 2004;20:1253-68. 20. Gordon DJ, Rifkin BM. High density lipoprotein- the clinical implications of recent studies. N Engl J Med 1989;321:1311-6. 21. Cooney MT, Dudina A, de Bacquer D et al. HDL cholesterol protects against cardiovascular disease in both genders, at all ages and at all levels of risk. Atherosclerosis 2009;206:611-6. 22. Alagona P. Beyond LDL cholesterol: the role of elevated triglycerides and low HDL cholesterol in residual CVD risk remaining after statin therapy. Am J Managed Care 2009;15:S65-S73. 23. Sacks FM, Tonkin AM, Craven T et al. Coronary Heart Disease in Patients With Low LDL-Cholesterol Benefit of Pravastatin in Diabetics and Enhanced Role for HDLCholesterol and Triglycerides as Risk Factors Circulation 2002;105(1424-1429). 24. Olsson AG, Schwartz GG, Szarek M et al. High-density lipoprotein, but not low-density lipoprotein cholesterol levels influence short-term prognosis after acute coronary syndrome: results from the MIRACL trial. Eur Heart J 2005;26:890-96. 25. Barter P, Gotto AM et al. HDL Cholesterol, Very Low Levels of LDL Cholesterol, and Cardiovacular Events. N Engl J Med 2007;357:1301-10.

320


26. Sander JR, CollinsD, Wittes JT et al for the VA-HIT Study Group. . Relation of Gemfibrozil Treatment and Lipid Levels With Major Coronary Events: VA-HIT: A Randomized Controlled Trial. JAMA 2001;285(1585-1591). 27. Sheridan S, Pignone M, Mulrow C. . Framingham-based tools to calculate the global risk of coronary heart disease: a systematic review of tools for clinicians. J Gen Intern Med 2003;18:1039-52. 28. Despres JP, Lemieux I, Dagenais GR et al. HDL cholesterol as a marker of coronary heart disease risk: the Quebec Cardiovascular Study. Atherosclerosis 2000;153:263-72. 29. Assman G, Cullen P, Schulte H. The Munster Heart Study (PROCAM). Results of follow-up ay 8 years. Eur Heart J 1998;19(suppl A):A2-A11. 30. Moreton JR. Atherosclerosis and alimentary hyperlipemia. Science 1947;106:190-1. 31. Zilversmit DB. Atherogenesis: a postprandial phenomenon. Circulation 1970;60:473-85. 32. Fruchart JC, Sacks FM, Hermans MP et al Residual Risk Reduction Initiative (R3I). The Residual Risk Reduction Initiative: a call to action to reduce residual vascular risk in dyslipidaemic patient. Diab Vasc Dis Res 2008;5:319-35. 33. Kannel WB, Vasan RS. Triglycerides as vascular risk factors: new epidemiologic insights. Curr Opin Cardiol 2009;24:345-50. 34. Bereneis K, Krauss RM. Metabolic origins and clinical significance of LDL heterogeneity. J Lipid Research 2002;43:1363-79. 35. Albrink M. Triglycerides, Lipoproteins, and Coronary Artery Disease. Arch Intern Med 1962;109:345-59. 36. Fager G, Wiklund O, Olofsson SO et al. Multivariate analyses of serum apolipoproteins and risk factors in relation to acute myocardial infarction. Arteriosclerosis 1981;1:273-79. 37. Austin MA. Plasma triglyceride and coronary heart disease. Arterioscler Thromb 1991;11:2-14. 38. Langsted A, Freiberg JJ, Nordestgaard BG. Fasting and Nonfasting Lipid Levels. Influence of Normal Food Intake on Lipids, Lipoproteins, Apolipoproteins, and Cardiovascular Risk Prediction. Circulation 2008;118:2047-56. 39. Nordestgaard BG, Benn M, Schnohr P, Tybjærg-Hansen A. Nonfasting Triglycerides and Risk of Myocardial Infarction, Ischemic Heart Disease, and Death in Men and Women. JAMA 2007;298:299-308. 40. Bansal S, Buring JE, Rifai N et al. Fasting Compared With Nonfasting Triglycerides and Risk of Cardiovascular Events in Women. JAMA 2007;298:309-16. 41. Assmann G, Schulte H, von Eckardstein A. Hypertriglyceridemia and elevated lipoprotein (a) are risk factors for major coronary events in middle-aged men. Am J Cardiol 1996;77:1179-84.

321


42. Miller M, Cannon CP, Murphy SA, Qin J et al for the PROVE IT-TIMI 22 Investigators Impact of Triglyceride Levels Beyond Low-Density Lipoprotein Cholesterol After Acute Coronary Syndrome in the PROVE IT-TIMI 22 Trial. J Am Coll Cardiol 2008;51:724-30. 43. Tirosh A, Rudich A, Shochat T et al. Changes in Triglyceride Levels and Risk for Coronary Heart Disease in Young Men. Ann Intern Med 2007;147:377-85. 44. Sarwar N, Danesh J, Eiriksdottir G et al. Triglycerides and the Risk of Coronary Heart Disease. 10 158 Incident Cases Among 262 525 Participants in 29 Western Prospective Studies Circulation 2007;115:450-58. 45. Walldius G, Jungner I. The apoB/apoA-I ratio: a strong, new risk factor for cardiovascular disease and a target for lipid-lowering therapy--a review of the evidence. J Intern Med 2006;259:493-519. 46. Davidson MH. Apolipoprotein measurements: is more widespread use clinically indicated? Clin Cardiol 2009;32:482-86. 47. Lamarche B, Moorjani S, Lupien PJ et al. Apolipoprotein A-I and B levels and the risk of ischemic heart disease during a five-year follow-up of men in the Québec cardiovascular study. Circulation 1996;94:273-78. 48. St-Pierre AC, Cantin B, Dagenais GR et al. Apolipoprotein-B, low-density lipoprotein cholesterol, and the long-term risk of coronary heart disease in men. Am J Cardiol 2006;97:997-1001. 49. Walldius G, Jungner I, Holme I et al. High apolipoprotein B, low apolipoprotein A-I, and improvement in the prediction of fatal myocardial infarction (AMORIS study): a prospective study. Lancet 2001;358:2026-33. 50. Williams K, Sniderman AD, Sattar N et al. Comparison of the Associations of Apolipoprotein B and Low-Density Lipoprotein Cholesterol With Other Cardiovascular Risk Factors in the Insulin Resistance Atherosclerosis Study (IRAS) Circulation 2003;108:2312-16. 51. Gotto AM Jr, Whitney E, Stein EA et al Relation between baseline and on-treatment lipid parameters and first acute major coronary events in the Air Force/Texas Coronary Atherosclerosis Prevention Study (AFCAPS/TexCAPS). Circulation 2000;101:477-84. 52. Sacks FM, Alaupovic P, Moye LA et al VLDL, apolipoproteins B, CIII, and E, and risk of recurrent coronary events in the Cholesterol and Recurrent Events (CARE) Trial. Circulation 2000;102:1886-92. 53. Simes RJ, Marschner IC, Investigators Hunt D et al; on behalf of the LIPID Study. Relationship between lipid levels and clinical outcomes in the Long-Term Intervention With Pravastatin in Ischemic Disease (LIPID) trial: to what extent is the reduction in coronary events with pravastatin explained by on-study lipid levels? Circulation

322


2002;105:1162-69. 54. Kastelein JJP, van der Steeg WA, Holme I et al; for the TNT and IDEAL Study Groups. Lipids, apolipoproteins, and their ratios in relation to cardiovascular events with statin treatment. Circulation 2008;117:3002–9. 55. Brunzell JD, Davidson M, Furberg CD, et al. Lipoprotein management in patients with cardiometabolic risk. Consensus statement from the American Diabetes Association and the American College of Cardiology Foundation. Diabetes Care 2008;31:811-22. 56. Contois JH, McNamara JR, Lammi-Keefe CJ et al. Reference intervals for plasma apolipoprotein A-I determined with a standardized commercial immunoturbidimetric assay: results from the Framingham Offspring Study. Clin Chem 1996;42:507-14. 57. Meisinger C, Loewel H, Mraz W, Koenig W. Prognostic value of apolipoprotein B and A-I in the prediction of myocardial infarction in middle-aged men and women: results from the MONICA/KORA Augsburg cohort study. Eur Heart J 2005;26:271–8. 58. Sharrett AR, Ballantyne CM, Coady SA et al. Coronary heart disease prediction from lipoprotein cholesterol levels, triglycerides, lipoprotein(a), apolipoprotein A-I and B, and HDL density subfractions. The Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) Study. Circulation 2001;104:1108-13. 59. Parish S, Peto R, Palmer A et al for the international Studies on Infarct Survival Collabolators. The joint effects of apolipoprotein B, apolipoprotein A1, LDL cholesterol, and HDL cholesterol on risk: 3510 cases of acute myocardial infarction and 9805 controls. European Heart J 2009;30:2137-46. 60. Ridker P, Rifai N et al, Cook NR et al. Non–HDL Cholesterol, Apolipoproteins A-I and B100, Standard Lipid Measures, Lipid Ratios, and CRP as Risk Factors for Cardiovascular Disease in Women. JAMA 2005;294:326-33. 61. Pischon T, Girman CJ, Sacks FM et al. Non–High-Density Lipoprotein Cholesterol and Apolipoprotein B in the Prediction of Coronary Heart Disease in Men Circulation 2005;112:3375-83. 62. Tani S, Nagao K, Anazawa T et al. Relation of change in apolipoprotein B/apolipoprotein A-I ratio to coronary plaque regression after Pravastatin treatment in patients with coronary artery disease. Am J Cardiol 2010;105:144-8. 63. Holme I, Aastveit AH, Hammar N, Jungner I, Walldius G. Lipoprotein components and risk of congestive heart failure in 84,740 men and women in the Apolipoprotein MOrtality RISk study (AMORIS). Eur J Heart Fail 2009;11:1036-42. 64. Marcovina SM, Koschinsky ML, Albers JJ, Skarlatos S. Report of the National Heart, Lung, and Blood Institute Workshop on Lipoprotein(a) and Cardiovascular Disease: Recent Advances and Future Directions. Clin Chem 2003;49:1785–96.

323


65. Danesh J, Collins R, Peto R. Lipoprotein(a) and coronary heart disease. Meta-analysis of prospective studies. Circulation 2000;102:1082-85. 66. Qasim AN, Martin SS, Mehta NN et al. Lipoprotein(a) is strongly associated with coronary artery calcification in type-2 diabetic women. Int J Cardiol 2010;Epub ahead of print. 67. Ariyo AA, Thach C, Tracy R for the Cardiovascular Health Study Investigators. Lp(a) Lipoprotein, Vascular Disease, and Mortality in the Elderly. N Engl J Med 2003;349:2108-15. 68. Glader CA, Birgander LS, Stenlund H, GH Dahlen. Is lipoprotein(a) a predictor for survival in patients with established coronary artery disease? Results from a prospective patient cohort study in northern Sweden. J Intern Med 2002;252:27-35. 69. European Atherosclerosis Society. New recommendations from the European Atherosclerosis Society consensus panel resolve controversy about lipoprotein (a) and cardiovascular risk. Press release 23 June 2010. 70. Millan J, Pinto X, Munoz A et al. Lipoprotein ratios: Physiological significance and clinical usefulness in cardiovascular prevention. Vasc Health Risk Manag 2009;5:757-65. 71. Lu W, Resnick HE, Jablonski KA et al. Non-HDL Cholesterol as a Predictor of Cardiovascular Disease in Type 2 Diabetes. The Strong Heart Study. Diabetes Care 2003;26:16–23. 72. Liu J, Sempos C, Donahue R et al. Joint distribution of non-HDL and LDL cholesterol and coronary heart disease risk prediction among individuals with and without diabetes. Diabetes Care 2005;28:1916-21. 73. Frost PH, Davis BR, Burlando AJ et al Serum lipids and incidence of coronary heart disease: findings from the Systolic Hypertension in the Elderly Program (SHEP). Circulation 1996;94:2381-8. 74. Menotti A, Lanti M, Puddu PE et al. First risk functions for prediction of coronary and cardiovascular disease incidence in the Gubbio Population Study. Italian Heart J 2000;1:394-99. 75. Robinson JG, Wang S, Smith BJ, Jacobson TA. Meta-Analysis of the Relationship Between Non–High-Density Lipoprotein Cholesterol Reduction and Coronary Heart Disease Risk. J Am Coll Cardiol 2009;53:316-22. 76. Gotto AMJr, Amarenco P, Assman G, et al. The ILIB Lipid Handbook for Clinical Practice: Dyslipidemia and Coronary Heart Disease. 3rd ed. New York, N.Y.: International Lipid Information Bureau; 2003. 77. Castelli WP, Garrison RJ, Wilson P et al. Incidence of coronary heart disease and lipoprotein cholesterol levels. The Framingham Heart Study. JAMA 1986;256:2835-38. 78. Grover SA, Palmer CS, Coupall L Serum lipid screening to identify high risk individuals

324


for coronary death. The results of the Lipid Research Clinics prevalence cohort. Arch Intern Med 1994;154:679-84. 79. Anderson KM, Wilson PW, Odell PM, Kannel WB An updated coronary risk profile. A statement for health professionals. Circulation 1991;83:356-62. 80. The West of Scotland Coronary Prevention Study Group. Baseline risk factors and their association with outcome in the West of Scotland Coronary Prevention Study. Am J Cardiol 1997;79:756-62. 81. Pedersen TR, Olsson AG, Faergeman O et al Lipoprotein changes and reduction in the incidence of major coronary heart disease events in the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Circulation 1998;97:1453-60. 82. Stampfer MJ, Krauss RM, Ma J et al. A prospective study of triglyceride level, low-density lipoprotein particle diameter, and risk of myocardial infarction. JAMA 1996;276:882-8. 83. Ridker PM, Hennekens CH, Buring JE, Rifai N C-reactive protein and other markers of inflammation in the prediction of cardiovascular disease in women. N Engl J Med 2000;342:836-43. 84. Nielsen NE, Olsson AG, Swahn E. Plasma lipoprotein particle concentrations in postmenopausal women with unstable coronary artery disease. Analysis of diagnostic accuracy using receiver operating characteristics. J Intern Med 2000;247:43-52. 85. Frontini MG, Srinivasan SR, Xu JH et al. Utility of non-high-density lipoprotein cholesterol versus other lipoprotein measures in detecting subclinical atherosclerosis in young adults (The Bogalusa Heart Study). Am J Cardiol 2007;100:64-8. 86. Fernandez ML, Webb D. The LDL to HDL Cholesterol Ratio as a Valuable Tool to Evaluate Coronary Heart Disease Risk. Journal of the American College of Nutrition 2008;27:1-5. 87. Manninen V, Tenkanen L, Koskinen P et al. Joint effects of serum triglyceride and LDL cholesterol and HDL cholesterol concentrations on coronary heart disease risk in the Helsinki Heart Study. Implications for treatment. Circulation 1992;85:37-45. 88. Kannel WB. Risk stratification of dyslipidemia: Insights from the Framingham Study. Curr Med Chem Cardiovasc Hematol Agents 2005;3:187-93. 89. Packard CJ, Ford I, Robertson M et al PROSPER Study Group. Plasma lipoproteins and apolipoproteins as predictors of cardiovascular risk and treatment benefit in the PROspective Study of Pravastatin in the Elderly at Risk (PROSPER). Circulation 2005;112:3058-65. 90. Gaziano JM, Hennekens CH, O’Donnell CJ et al. Fasting triglycerides, high-density lipoprotein, and risk of myocardial infarction. Circulation 1997;96:2520-25.

325


91. Dobiasova M, Frohlich J. The plasma parameter log (TG/HDL-C) as an atherogenic index: correlation with lipoprotein particle size and esterification rate in apoBlipoprotein–depleted plasma (FERHDL). Clin Biochem 2001;34:583-88. 92. Jiaa L, Long S, Fua M et al Relationship between total cholesterol/ high-density lipoprotein cholesterol ratio, triglyceride/high-density lipoprotein cholesterol ratio, and high-density lipoprotein subclasses. Metabolism 2006;55:1141-48. 93. McLaughlin T, Reaven T, Abbasi F et al. Is there a simple way to identify insulin-resistant individuals at increased risk of cardiovascular disease? Am J Cardiol 2005;96:399-404. 94. Asia Pacific Cohort Studies Collaboration. A comparison of lipid variables as predictors of cardiovascular disease in the Asia Pacific region. Ann Epidemiol 2005;15:405-13. 95. Drexel H, Aczel S, Marte T et al. Is atherosclerosis in diabetes and impaired fasting glucose driven by elevated LDL cholesterol or by decreased HDL cholesterol? Diabetes Care 2005;28:108-14. 96. Shishehbor MH, Hoogwerf BJ, Lauer MS. Association of triglyceride-to-HDL cholesterol ratio with heart rate recovery. Diabetes Care 2004;27:936-41. 97. Bittner V, Johnson BD, Zineh I et al. The triglyceride/high-density lipoprotein cholesterol ratio predicts all-cause mortality in women with suspected myocardial ischemia: A Report From the Women’s Ischemia Syndrome Evaluation (WISE). Am Heart J 2009;157:548-55. 98. Baigent C, Keech A, Kearney PM, et al, for the Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) Collaborators. Efficacy and safety of cholesterol-lowering treatment: prospective metaanalysis of data from 90 056 participants in 14 randomised trials of statins. Lancet 2005;366:1267-78. 99. Ridker PM, Libby P. Risk factors for atherothrombotic disease. In: Libby P et al, editor. Braunwald’s heart disease : a textbook of cardiovascular medicine. Philadelphia: Saunders/Elsevier; 2007. p. 1003-26. 100. TSUANG W, Navaneethan U, Ruiz L et al. Hypertriglyceridemic Pancreatitis: Presentation and Management. Am J Gastroenterol 2009;104:984-91. 101. Pejic RN, Lee DT. Hypertriglyceridemia. J Am Board Fam Med 2006;19:310-6. 102. Yuan G, Al-Shali KZ, Hegele RA. Hypertriglyceridemia: its etiology, effects and treatment. CMAJ 2007;176:1113-20. 103. Navarro S, Cubiella J, Feu F et al. Hypertriglyceridemic acute pancreatitis. Is its clinical course different from lithiasic acute pancreatitis? Med Clin 2004;123:567-70. 104. Mora S, Otvos JD, Rosenson RS et al. Lipoprotein Particle Size and Concentration by Nuclear Magnetic Resonance and Incident Type 2 Diabetes in Women. Diabetes 2010(Published online before print February 25, 2010, doi: 10.2337/db09-1114). 105. Savage DB, Petersen KF, Shulman GI. Disordered Lipid Metabolism and the Pathogenesis

326


of Insulin Resistance. Physiol Rev 2007;87:507–20. 106. Ruan XZ, Varghese Z, Moorhead JF. An update on the lipid nephrotoxicity hypothesis. Nat Rev Nephrol 2009;5:713-21. 107. Samuelsson O, Attman PO, Knight-Gibson C et al. Complex apolipoprotein B-containing lipoprotein particles are associated with a higher rate of progression of human chronic renal insufficiency. J Am Soc Nephrol 1998;9:1482-88. 108. Schaeffner ES, Kurth T, Curhan GC et al. Cholesterol and the risk of renal dysfunction in apparently healthy men. J Am Soc Nephrol 2003;14:2084-91. 109. Astor BC, Coresh J, Heiss G et al. Kidney function and anemia as risk factors for coronary heart disease and mortality: the Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) Study. Am Heart J 2006;151:492-500. 110. Lee PH, Chang HY, Tung CW et al. Hypertriglyceridemia: an independent risk factor of chronic kidney disease in Taiwanese adults. Am J Med Sci 2009;338:185-89. 111. Shepherd J, Kastelein JJ, Bittner V et al from theTreating to New Targets Investigators. Effect of intensive lipid lowering with atorvastatin on renal function in patients with coronary heart disease: the Treating to New Targets (TNT) study. Clin J Am Soc Nephrol 2007;2:1131-36. 112. Wanner C, Krane V, März W et al from the German Diabetes and Dialysis Study Investigators. Atorvastatin in patients with type 2 diabetes mellitus undergoing hemodialysis. N Engl J Med 2005;353:238-48. 113. Fellström BC, Jardine AG, Schmieder RE et al from AURORA Study Group. Rosuvastatin and cardiovascular events in patients undergoing hemodialysis. N Engl J Med 2009;360:1395-40. 114. Ding EL, Hu FB. Cancer and cholesterol: understanding the V-shaped association in patients with diabetes. CMAJ 2008;179:403-4. 115. Schuit AJ, Van Dijk CE, Dekker JM et al. Inverse association between serum total cholesterol and cancer mortality in Dutch civil servants. Am J Epidemiol 1993;137:966-76. 116. Schatzkin A, Hoover RN, Taylor PR et al. Serum cholesterol and cancer in the NHANES I epidemiologic followup study. National Health and Nutrition Examination Survey. Lancet 1987;2:298-301. 117. Cust AE, Kaaks R, Friedenreich C et al. Metabolic syndrome, plasma lipid, lipoprotein and glucose levels, and endometrial cancer risk in the European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition (EPIC). Endocr Relat Cancer 2007;14:755-67. 118. Yang X, So W, Ko GTC et al. Independent associations between low-density lipoprotein cholesterol and cancer among patients with type 2 diabetes mellitus. CMAJ 2008;179:427-37. 119. Mondul AM, Clipp SL, Helzlsouer K, Platz EA. Association between plasma total

327


cholesterol concentration and incident prostate cancer in the CLUE II cohort. Cancer Causes Control 2010;21:61-8. 120. Furberg AS, Veierod MB, Wilsgaard T et al. Serum high-density lipoprotein cholesterol, metabolic profile, and breast cancer risk. J Natl Cancer Inst 2004;96:1152-60. 121. Lim U, Gayles T, Katki T et al. Serum High-Density Lipoprotein Cholesterol and Risk of Non-Hodgkin Lymphoma. Cancer Res 2007;67:5569-74. 122. Sekine Y, Koike H, Nakano T et al. Remnant lipoproteins stimulate proliferation and activate MAPK and Akt signaling pathways via G protein-coupled receptor in PC-3 prostate cancer cells. Clin Chim Acta 2007;383:78-84. 123. Sekine Y, Koike H, Nakano T et al. Remnant lipoproteins induced proliferation of human prostate cancer cell, PC-3 but not LNCaP, via low density lipoprotein receptor. Cancer Epidemiology 2009;33:16-23. 124. Fabbrini E, Sullivan S, Klein S. Obesity and nonalcoholic fatty liver disease: biochemical, metabolic, and clinical implications. Hepatology 2010;51:679-89. 125. Neuschwander-Tetri NA. Hepatic Lipotoxicity and the Pathogenesis of Nonalcoholic Steatohepatitis: the Central Role of Nontriglyceride Fatty Acid Metabolites. Hepatology 2010;Published Online: Apr 19 2010 DOI: 10.1002/hep.23719. 126. Lewis JR, Mohanty SR. Nonalcoholic fatty liver disease: a review and update. Dig Dis Sci 2010;55:560-78.

328

Screeningul, diagnosticul şi evaluarea dislipidemiilor

31. SCREENINGUL, DIAGNOSTICUL, ŞI EVALUAREA DISLIPIDEMIILOR Cristina Niţă, Nicolae Hâncu • Dislipidemia reprezintă cel mai frecvent şi important factor de risc modificabil pentru ateroscleroză, motiv pentru care screening-ul trebuie efectuat sistematic, atât în populaţia generală, cât mai ales la grupele cu risc crescut. • Responsabilitatea screening-ului pentru dislipidemii revine tuturor medicilor, indiferent de specialitate, atât în asistenţa primară, cât şi în asistenţa secundară sau chiar terţiară. • Diagnosticarea dislipidemiei impune evaluarea completă a persoanei prin anamneză, examen clinic, examinări paraclinice complete, în scopul identificării tuturor factorilor de risc, a stratificării corecte a riscului cardiovascular şi a stabilirii obiectivelor îngrijirii. • Identificarea cauzelor de dislipidemie secundară, prin anamneză şi explorări paraclinice, este esenţială, ţinând cont că o mare parte din aceste dislipidemii sunt reversibile la tratarea corectă a factorului etiologic. • Majoritatea persoanelor cu dislipidemie sunt asimptomatice, excepţie făcând cazurile de hipertrigliceridemie severă care se pot prezenta cu pancreatită acută sau cele de dislipidemii familiale în care pot apărea manifestări cutanate (xantoame, xantelasme) sau arcul cornean. • Examenul clinic trebuie să fie efectuat cu maximă atenţie, putând aduce informaţii extrem de valoroase referitoare la eventuali factori de risc pentru dislipidemiile secundare, la factorii de risc cardiovascular, la prezenţa complicaţiilor şi comorbidităţilor. • Orice pacient cu dislipidemie trebuie evaluat comprehensiv în scopul stabilirii corecte a obiectivelor îngrijirii şi a aplicării metodelor adecvate ale managementului clinic. • În majoritatea recomandărilor internaţionale LDL colesterolul reprezintă obiectivul primar al managementului dislipidemiilor. • Chiar dacă nu există un consens referitor la obiectivele controlului lipidic, acestea trebuie stabilite pe baza recomandărilor din ghidurile actuale, individualizate pentru fiecare pacient, în funcţie de judecata clinică.

329


Cuprins 31.1. Introducere 31.2. Screening-ul dislipidemiilor 31.3. Diagnosticul dislipidemiilor 31.4. Evaluarea riscului dislipidemiilor 31.5. Stabilirea obiectivelor 31.1. INTRODUCERE Dislipidemia reprezintă cel mai frecvent şi important factor de risc modificabil pentru ateroscleroză. Cu toate acestea, în mare parte, dislipidemiile continuă să fie nediagnosticate şi, prin urmare, netratate, deşi riscurile pe care le comportă sunt unanim recunoscute. Din această cauză screening-ul sistematic pentru depistarea valorilor crescute ale colesterolului total, LDL şi HDL colesterolului, a trigliceridelor serice, precum şi pentru depistarea hipoHDL-miei ar trebui efectuat în mod ideal la toate persoanele adulte în scopul stratificării şi al managementului adecvat al riscului cardiovascular. 31.2. SCREENING-UL DISLIPIDEMIILOR Scopul screening-ului este identificarea dislipidemiei, care va fi urmată obligatoriu de evaluarea tuturor factorilor de risc cardiovascular prezenţi la persoana în cauză, încadrarea sa în clasa clinică de risc şi iniţierea consecutivă a managementului clinic. Cadrul 31.1. La fel ca în cazul altor boli metabolice, responsabilitatea screening-ului pentru dislipidemii revine tuturor medicilor, indiferent de specialitate, atât în asistenţa primară, cât şi în asistenţa secundară sau chiar terţiară. 31.2.1. La cine se face screening-ul? În mod ideal, conform recomandărilor NCEP ATP III [1], screeningul pentru dislipidemie ar trebui efectuat cel puţin o dată la 5 ani la toate persoanele cu vârsta peste 20 de ani. 330


Costul unui astfel de program de screening este însă foarte crescut, motiv pentru care sugerăm ca efectuarea screening-ului pentru dislipidemii în ţara noastră să se realizeze prioritar la grupele populaţionale cu risc crescut propuse de experţii canadieni în Ghidul elaborat în anul 2009 (tabelul 31.1.) [2]. Tabelul 31.1. Grupele de persoane cu risc crescut la care trebuie efectuat screening-ul pentru dislipidemii [2]

• • •

•

Bărbaţi cu vârsta ≥40 ani Femei cu vârsta ≥50 ani sau aflate la menopauză Toate persoanele care prezintă următorii factori de risc, indiferent de vârstă: • Diabet zaharat • Hipertensiune arterială • Obezitate (definită pe baza IMC sau a circumferinţei abdominale) sau suprapondere • Boală renală cronică (rata de filtrare glomerulară <60 ml/min/1.73 m2) • Evidenţă de boală aterosclerotică • Manifestări clinice de dislipidemie (xantoame, xantelasme, arc cornean) • Disfuncţie erectilă (marker al progresiei bolii aterosclerotice) • Boli inflamatorii cronice (lupus eritematos sistemic, artrită reumatoidă, psoriazis etc)* • Fumători • Istoric familial de boală coronariană prematură (<60 ani la rude de gradul I) Copii cu istoric familial de hipercolesterolemie sau chilomicronemie

* bolile inflamatorii autoimune sunt considerate factori de risc pentru bolile cardiovasculare

Deşi nu există până în acest moment un consens în ceea ce priveşte screening-ul dislipidemiilor la copii şi adolescenţi, majoritatea forurilor internaţionale recomandă efectuarea acestuia în caz de [3]: • Istoric familial de dislipidemie sau boală cardiovasculară • Istoric familial necunoscut • Prezenţa altor factori de risc cardiovascular: diabet zaharat, hipertensiune arterială, obezitate. O menţiune aparte trebuie făcută pentru cazurile de dislipidemii genetice, în special cel al hipercolesterolemiei severe (colesterol total >300 mg/dl), când screening-ul trebuie efectuat la toţi membrii familiei probandului (“screening în cascadă”) pentru identificarea hipercolesterolemiei familiale [4]. 331


31.2.2. Cum se face screening-ul? • Sângele se va recolta preferabil în condiţii bazale (după 10-12 ore de repaus alimentar), urmând a fi determinate [1, 2]: • Colesterolul total • HDL colesterolul • Trigliceridele serice • Pe baza acestor parametrii se vor calcula: • LDL colesterolul cu ajutorul formulei Friedewald: LDL colesterol= colesterol total (mg/dl) – [TG (mg/dl)/5 + HDL colesterol (mg/dl)] [5]. Calcularea LDL colesterolului se poate face doar când valoarea trigliceridelor serice este sub 400 mg/dl. • non-HDL colesterolul= colesterol total- HDL colesterol • raportul colesterol total/HDL colesterol (indicele Castelli) • raportul TG/HDL colesterol (indicele Reaven) [6]. • Dacă determinarea profilului lipidic nu se poate realiza în condiţii bazale, se vor doza doar colesterolul total şi HDL colesterolul, iar în cazul în care valorile acestora sunt > 190 mg/dl în cazul colesterolului total şi <40 mg/dl în cazul HDL colesterolului, în zilele următoare se va repeta determinarea unui profil lipidic complet, în condiţii bazale [2] Dorim să facem următoarele precizări referitoare la metodologia screening-ului pentru dislipidemii: • Se va evita determinarea profilului lipidic în intervalul de 2 săptămâni de la o boală acută minoră (viroză, angină acută) şi de 3 luni de la un infarct miocardic, sau o boală severă. • De asemenea nu au relevanţă valorile obţinute în cazul sarcinii (valori fiziologic crescute ale parametrilor lipidici), a unei schimbări recente a dietei sau în cazul scăderii recente în greutate (peste 3 kg). • Rezultatele obţinute în primele 24 ore de la debutul unui infarct miocardic acut pot fi interpretate • Se va avea în vedere păstrarea stilului de viaţă în zilele care preced recoltarea • Recoltarea de sânge se va face cu o minimă presiune a garoului, după ce pacientul stă aşezat timp de 5-10 minute. Recoltarea în clinostatism poate determina valori mai scăzute ale parametrilor lipidici. 332


Cadrul 31.2. Nu se vor determina lipidele totale şi nici a fracţiunile lipoproteice de pe lipidogramă, care nu sunt utile nici pentru diagnostic şi nici pentru tratament. 31.2.3. Interpretarea rezultatelor: Interpretarea rezultatelor screening-ului se va face be baza valorilor propuse de experţii NCEP ATP III (tabelul 31.2.) [1]. Tabelul 31.2. Interpretarea valorilor lipidelor şi lipoproteinelor plasmatice [1]

Valoarea parametrului lipidic

Interpretarea valorii

LDL colesterol • <100 mg/dl • 100-129 mg/dl • 130-159 mg/dl • 160-189 mg/dl • ≥190 mg/dl

• • • • •

Colesterol total • <200 mg/dl • 200-239 mg/dl • ≥240 mg/dl

• Normal • De graniţă • Crescut

HDL colesterol • <40 mg/dl • ≥60 mg/dl

• Scăzut • Crescut

Trigliceride • <150 mg/dl • 150-199 mg/dl • 200-499 mg/dl • ≥500 mg/dl

• • • •

Optim Normal De graniţă Crescut Foarte crescut

Normal De graniţă Crescut Foarte crescut

În cazul copiilor, tot NCEP ATP III recomandă ca interpretarea valorilor colesterolului total şi a LDL colesterolului să fie efectuată conform tabelului 31.3. [7].

333


Tabelul 31.3. Interpretarea valorilor colesterolului total şi LDL colesterolului la copii [7] Categoria

Percentila

Colesterol total (mg/dl)

LDL colesterol (mg/dl)

Acceptabil De graniţă Crescut

<75 75-95 >95

<170 170-199 >200

<110 110-129 >130

Valorile parametrilor lipidici pot fi exprimate în mg/dl sau în mmol/l. Majoritatea laboratoarelor din România exprimă rezultatele pentru profilul lipidic în mg/dl. Dacă este însă necesară conversia unităţilor de măsură, aceasta se realizează astfel: • Conversia din mg/dl în mmol/l: o Pentru colesterol (total, LDL şi HDL): se divide valoarea cu 38.6 o Pentru trigliceride: se divide valoarea cu 88.5 • Conversia din mmol/l în mg/dl: o Pentru colesterol (total, LDL şi HDL): se înmulţeşte valoarea cu 38.6 o Pentru trigliceride: se înmulţeşte valoarea cu 88.5. Interpretarea valorilor parametrilor lipidici se va face în contextul analizării riscului cardiovascular global al persoanei. Cadrul 31.3. • În cazul depistării unor concentraţii crescute ale lipidelor/lipoproteinelor plasmatice, în mod ideal, se va repeta profilul lipidic la un interval de 1-3 săptămâni pentru reconfirmarea valorilor. • Din considerente practice recomandăm repetarea dozărilor lipidice doar la cei la care se pune problema farmacoterapiei. În interpretarea rezultatelor profilului lipidic se va ţine cont şi de următoarele aspecte: • Valorile colesterolului pot prezenta variaţii de 3-5% de la o zi la alta • Există variaţii sezoniere ale concentraţiei de colesterol care poate înregistra scăderi uşoare toamna şi creşteri modeste primăvara • Fluctuaţiile concentraţiei trigliceridelor pot ajunge până la 30% de la o zi la alta, în funcţie de pattern-ul alimentar. 334


31.3. DIAGNOSTICUL DISLIPIDEMIILOR Diagnosticul dislipidemiilor este complex şi presupune parcurgerea următoarelor etape: • Diagnosticul dislipidemiei • Clasificarea dislipidemiei pe criterii clinice (hipercolesterolemie, hipertrigliceridemie, dislipidemie mixtă, hipoHDLmie) şi etiologice (primară sau secundară) (detalii în capitolul 26) • Stabilirea gradului de severitate a dislipidemiei, pe baza valorilor din tabelul 31.2. • Identificarea factorilor de risc pentru dislipidemie • Identificarea altor factori de risc cardiovascular şi stratificarea riscului • Diagnosticul complicaţiilor şi comorbidităţilor. Cadrul 31.4. Conform recomandărilor Ghidului european - cel de-al patrulea set de Recomandări de Prevenţie Coronariană al Societăţilor Europene de Cardiologie [8], vom considera ca fiind dislipidemii toate situaţiile în care: • Colesterolul total ≥190 mg/dl • LDL colesterolul ≥ 115 mg/dl • HDL colesterolul < 40 mg/dl la bărbaţi şi < 45 mg/dl la femei • Trigliceridele ≥ 150 mg/dl O menţiune aparte trebuie făcută pentru diagnosticul hipercolesterolemiei familiale, a cărei identificare corectă, urmată de iniţierea promptă a terapiei cu statine are o importanţă majoră în prelungirea speranţei de viaţă la aceste persoane. Există două seturi de criterii clinice pentru diagnosticul hipercolesterolemiei familiale: criteriile Simon Broome [9] şi criteriile Organizaţiei Mondiale a Sănătăţii (OMS) [10], pe care le redăm în tabelul 31.4.

335


Tabelul 31.4. Criteriile de diagnostic al hipercolesterolemiei familiale [9, 10]

Criteriile Simon Broome Diagnostic de certitudine: • Colesterol total > 260 mg/dl la copii sub 16 ani şi > 290 mg/dl la adulţi, sau LDL colesterol > 190 mg/dl la adulţi plus • Prezenţa xantoamelor tendinoase la pacient sau la rudele de grad I sau II Diagnostic probabil: • Colesterol total > 260 mg/dl la copii sub 16 ani şi > 290 mg/dl la adulţi, sau LDL colesterol > 190 mg/dl la adulţi Plus unul din următoarele criterii: • Istoric familial de infarct miocardic sub vârsta de 50 ani la rude de gradul II sau sub vârsta de 60 de ani la rude de gradul I • Istoric familial de hipercolesterolemie cu valori > 290 mg/dl la rude de gradul I sau II

Criteriile OMS

Prezenţa: • Xantoamelor tendinoase (patognomonice) • Arcului cornean • Xantelasmei • Istoricului familial de boală coronariană prematură • Valori ale colesterolului total sau LDL colesterolului peste 95% din percentila corespunzătoare sexului şi vârstei

Secvenţialitatea ideală a metodologiei diagnosticării dislipidemiilor este sugerată în figura 31.1.

336


Figura 31.1. Etapele diagnosticului şi evaluării la persoanele cu dislipidemie Diagnosticul dislipidemiei (screening, reconfirmare) Anamneza Evaluarea stilului de viaţă Examen clinic Explorări paraclinice complete Diagnosticul complicaţiiilor şi comorbidităţilor

Identificarea altor factori de risc cardiovascular

Clasificarea clinică a dislipidemiei

Identificarea factorilor de risc pentru dislipidemie

Stratificarea riscului cardiovascular

Clasificarea etiologică a dislipidemiei

Diagnosticul complet al dislipidemiei

Evaluarea globală

Stabilirea obiectivelor îngrijirii

În tabelul 31.5. redăm unele aspecte care pot ajuta medicul practician în stabilirea diagnosticului dislipidemiilor [11]. Tabelul 31.5. Aspecte utile pentru diagnosticarea dislipidemiilor în practica medicală (modificat după [11])

•

Dislipidemie primară sau secundară?

•

• •

Cele mai frecvente dislipidemii primare identificate în practică sunt hiperlipidemia familială combinată, hipercolesterolemia poligenică, hipercolesterolemia familială şi disbetalipoproteinemia familială Cele mai frecvente cauze secundare de dislipidemie includ: stilul de viaţă nesănătos (dieta bogată în grăsimi saturate, carbohidraţi, hipercalorică, consumul excesiv de alcool, fumatul, sedentarismul), hipotiroidismul, insuficienţa renală cronică, sindromul nefrotic, sindromul Cushing, sindromul ovarelor polichistice Diabetul zaharat tip 2, obezitatea şi sindromul metabolic reprezintă cele mai frecvente condiţii asociate dislipidemiei aterogene Dacă dislipidemia persistă după tratamentul corect al posibilului factor etiologic, va fi tratată ca dislipidemie primară

337



Hipercolesterolemia

• • •

Hipertrigliceridemia

• • •

Dislipidemia combinată

• • •

De obicei este poligenică, cu etiologie multifactorială, frecvent asociată consumului excesiv de grăsimi Identificarea cauzelor genetice necesită acces la laboratoare specializate Hipertrigliceridemia moderată este o anomalie frecventă, asociată adesea diabetului zaharat tip 2, obezităţii (în special celei abdominale) sau consumului excesiv de alcool Hipertrigliceridemia severă este cauzată de obicei de o combinaţie de factori genetici şi secundari Se însoţeşte adesea de valori scăzute ale HDL colesterolului, iar în cazurile severe şi de creşterea colesterolului total În toate cazurile trebuie investigată prezenţa sindromului metabolic şi a insulinorezistenţei Determinarea etiologiei este dificilă, poate fi primară sau secundară Valorile sunt de obicei moderat crescute: colesterol <300 mg/dl, trigliceride < 400 mg/dl HipoHDL-mia este adesea prezentă

31.3.1. Anamneza Anamneza la o persoană cu dislipidemie va cuprinde etapele uzuale, respectiv: • Istoricul familial • Istoricul personal • Istoricul bolii. Informaţiile anamnestice din toate aceste etape pot fi extrem de valoroase, mai ales ţinând cont de faptul că tabloul clinic al dislipidemiilor este cel mai adesea necaracteristic sau persoana poate fi complet asimptomatică (detalii în capitolul 29.1.1.). O schemă generală a celor mai importante aspecte ale anamnezei în dislipidemii este redată în figura 31.2.

338


Figura 31.2. Aspectele esenţiale ale anamnezei la persoanele cu dislipidemie (modificat după [12]) Istoric personal de dislipidemie sau boală cardiovasculară:  Vârsta la debut



Boli asociate: Hipertensiune arterială

Diagnostic de dislipidemie confirmat



Medicaţie concomitentă: Medicamente care influenţează



Istoric familial de: Dislipidemie

31.3.2. Evaluarea stilului de viaţă Va viza obţinerea de informaţii referitoare la [13]: • Dietă: aport de grăsimi saturate, colesterol, carbohidraţi rafinaţi, calorii • Fumat • Consum de alcool • Exerciţiu fizic la locul de muncă sau în timpul liber • Status socio-economic 31.3.3. Examenul clinic Majoritatea persoanelor cu dislipidemie sunt asimptomatice, excepţie făcând cazurile de hipertrigliceridemie severă care se pot prezenta cu pancreatită acută sau cele de dislipidemii familiale în care pot apărea manifestări cutanate (xantoame, xantelasme) sau arcul cornean. În aceste condiţii examenul clinic trebuie să fie efectuat cu maximă atenţie, putând aduce informaţii extrem de valoroase referitoare la eventuali factori de risc pentru dislipidemiile secundare, la factorii de risc cardiovascular, la prezenţa complicaţiilor şi comorbidităţilor. Elementele examenului clinic la persoanele cu dislipidemie sunt descrise detaliat în capitolul 29.1.2. În figura 31.3. redăm cele mai importante aspecte ale examenului clinic în cazul persoanelor diagnosticate cu dislipidemie. 339


Figura 31.3. Elementele esenţiale ale examenului clinic în cazul persoanelor cu dislipidemie (modificat după [12]) Examinarea tegumentelor, tendoanelor, corneei examenul fundului de ochi:  Xantoame, xantelasme



Manifestări clinice de: Hipotiroidism

Examenul clinic al persoanei cu dislipidemie

Măsurarea tensiunii arteriale

Pulsuri periferice Sufluri carotidiene

Măsurarea greutăţii, înălţimii, circumferinţei abdominale Calcularea IMC

31.3.4. Explorări paraclinice În tabelul 31.6. sunt descrişi parametrii lipidici care trebuie dozaţi sau calculaţi pentru evaluarea completă a dislipidemiilor (diagnostic, evaluarea riscului cardiovascular şi a insulinorezistenţei). Tabelul 31.6. Parametrii lipidici necesari pentru evaluarea dislipidemiilor

Parametru

Metodă

Relevanţă în diagnosticul dislipidemiei

Colesterol total HDL colesterol LDL colesterol

Dozare din plasmă Dozare din plasmă Dozare din plasmă sau calculare Dozare din plasmă Calculare Calculare Calculare

Obligatoriu Obligatoriu Obligatoriu

Dozare din plasmă Dozare din plasmă Dozare din plasmă

Util Util Util

Trigliceride Non-HDL colesterol Raport TG/HDL Raport colesterol total/HDL colesterol Apo B Apo A I Lp (a)

Obligatoriu Obligatoriu Obligatoriu Obligatoriu

Menţiuni aparte trebuie făcute cu referire la determinarea: • Apo B- care a fost inclusă în ultimii ani ca obiectiv terapeutic 340


atât în recomandările experţilor Asociaţiei Americane de Diabet şi ai Asociaţiei Americane de Cardiologie [14], cât şi în recomandările Ghidului Canadian pentru diagnosticul şi tratamentul dislipidemiilor [2] • Lp(a)- care, conform unor foarte recente recomandări ale Societăţii Europene de Ateroscleroză [15], trebuie să fie măsurată în cazul persoanelor cu risc cardiovascular moderat sau crescut, fiind totodată stabilite obiective specifice pentru acest parametru. Investigaţiile paraclinice care trebuie să completeze diagnosticul dislipidemiilor sunt sumarizate în tabelul 31.7. Tabelul 31.7. Investigaţii paraclinice necesare pentru evaluarea globală a dislipidemiilor (pe baza datelor din literatură)

Determinări biochimice: • Glicemia bazală şi hemoglobina glicozilată (A1c) • Testele funcţionale renale: creatinina, clearance-ul creatininic, albuminuria • Teste funcţionale hepatice: transaminazele serice, gamma-glutamil transpeptidaza • Hormoni tiroidieni: TSH, FT4 • Proteina C reactivă înalt specifică (hs CRP)* • Alte teste pentru excluderea unor cauze de dislipidemie secundară Explorări: • Electrocardiograma şi/sau ecografia cardiacă • Ecografia abdominală • Examenul Doppler periferic şi carotidian • Alte investigaţii pentru depistarea aterosclerozei subclinice, atunci când judecata clinică o impune** *- explicaţii în text; **- detalii în capitolul 3

Dozarea proteinei C reactive înalt specifice (hs CRP) se recomandă în cazul femeilor cu vârsta peste 60 ani şi a bărbaţilor peste 50 ani [2] care se încadrează în categoria de risc cardiovascular moderat (10-19%), conform scorului Framingham şi care nu prezintă criterii lipidice pentru iniţierea terapiei antihiperlipidemiante. Această recomandare se bazează pe evidenţe de cel mai înalt nivel referitoare la beneficiile terapiei cu statine în cazul acestor persoane, dacă valorile hs CRP sunt mai mari de 2 mg/dl [16]. Rezultatele 341


studiului JUPITER (Justification for the Use of Statins in Prevention: an Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin) [16] au demonstrat că tratamentul cu rosuvastatin reduce semnificativ (cu 44%) incidenţa evenimentelor cardiovasculare la persoane cu valori normale ale LDL colesterolului, dar cu valori crescute ale hs CRP. Cadrul 31.5. Orice persoană cu dislipidemie, înainte de iniţierea managementului clinic, trebuie investigată pentru depistarea hipotiroidsmului, diabetului zaharat, a sindromului nefrotic sau a hepatopatiei cronice, atât pentru excluderea unora din cele mai frecvente cauze de dislipidemie secundară, cît şi pentru excluderea unor posibile contraindicaţii ale terapiei antihiperlipidemiante. Cadrul 31.6. Diagnosticul dislipidemiilor primare se va face numai după eliminarea posibilelor cauze secundare! 31.3.5. Diagnosticul complicaţiilor şi comorbidităţilor Se va face pe baza informaţiilor obţinute în urma anamnezei, examenului clinic şi paraclinic. Principalele complicaţii şi comorbidităţi ale dislipidemiilor sunt detaliate în capitolul 30. 31.4. EVALUAREA RISCULUI DISLIPIDEMIILOR Orice pacient cu dislipidemie trebuie evaluat comprehensiv în scopul stabilirii corecte a obiectivelor îngrijirii şi a aplicării metodelor adecvate ale managementului clinic. Obiectivele evaluării sunt [14]: • Determinarea cât mai exactă a magnitudinii riscului pentru evenimente cardiovasculare • Identificarea prezenţei unor alţi factori de risc modificabili • Stabilirea metodelor managementului clinic şi al intensităţii cu care aceste metode trebuie aplicate.

342


31.4.1. Evaluarea riscului cardiovascular Cadrul 31.7. Evaluarea riscului cardiovascular global este obligatorie la toţi pacienţii cu dislipidemie! În acest context, se va acorda o importanţă majoră identificării tuturor factorilor de risc cardiovascular tradiţionali, dar şi a biomarkerilor sau a condiţiilor clinice asociate cu creşterea riscului cardiovascular. Evaluarea riscului cardiovascular se va face prin: • Scorul Framingham [13] • Diagramele SCORE [8] • Softul UKPDS [17], în cazul persoanelor cu diabet zaharat • Modelul Archimedes [18], pentru evaluarea riscului pe termen lung (30 ani) • Scorul Reynolds [19, 20], pentru reclasificarea riscului cardiovascular, pe baza valorilor hs CRP şi a istoricului familal, în cazul persoanelor cu risc scăzut sau moderat, conform scorurilor tradiţionale. Detalii referitoare la aceste modalităţi de evaluare a riscului cardiovascular se găsesc în capitolul 47. Cadrul 31.8. Deşi diagramele/scorurile pentru stratificarea riscului cardiovascular sunt extrem de utile, nici unul din aceste sisteme nu ia în calcul toţi factorii de risc cardiovascular. În anumite situaţii judecata clinică este suverană pentru a evalua riscul de boală cardiovasculară, în special la persoanele clasificate ca având risc scăzut sau moderat, conform metodelor curente pentru cuantificarea riscului. 31.4.2. Evaluarea riscului pentru pancreatita acută Deşi nu există metode directe de cuantificare a riscului de pancreatită acută indus de hipertrigliceridemie, riscul pentru apariţia acestei complicaţii este mai crescut dacă pacientul prezintă [21]: • Istoric personal de diabet zaharat necontrolat • Alcoolism 343


• • • •

Obezitate Antecedente personale de litiază bilară, fără colecistectomie Antecedente de pancreatită Antecedente personale şi/sau familiale de hiperlipidemie.

31.4.3. Evaluarea riscului de diabet zaharat Riscul pentru apariţia diabetului zaharat la o persoană cu dislipidemie poate fi evaluat cu ajutorul modelului Archimedes [18]. 31.4.4. Evaluarea riscului de progresie a bolii renale cronice Ţinând cont de faptul că dislipidemia accelerează progresia bolii renale cronice, prin promovarea stresului oxidativ şi amplificarea statusului proinflamator [22], persoanele cu dislipidemie şi nefropatie trebuie investigate suplimentar prin determinarea markerilor de stres oxidativ şi de inflamaţie (detalii în capitolul 3). Evaluarea acestora poate fi utilă şi pentru luarea deciziei terapeutice, existând evidenţe conform cărora inflamaţia şi stresul oxidativ determină rezistenţă la beneficiile statinoterapiei în doze uzuale [22]. 31.5. STABILIREA OBIECTIVELOR ÎNGRIJIRII Scopul diagnosticului complet al dislipidemiilor şi al evaluării riscului cardiovascular constă în stabilirea obiectivelor îngrijirii. Există în momentul de faţă mai multe seturi de recomandări referitoare la valorile lipidelor şi lipoproteinelor plasmatice care sunt considerate dezirabile în scopul prevenţiei cardiovasculare: • Ghidul european - cel de-al patrulea set de Recomandări de Prevenţie Coronariană al Societăţilor Europene de Cardiologie (Fourth Joint Task Force) [8], elaborat în anul 2007 • Ghidul american National Cholesterol Education Programme - Adult Treatment Panel III Guidelines 2001 (NCEP ATP III), revizuit în 2004 [1, 13] • Ghidul canadian pentru diagnosticul şi tratamentul dislipidemiei şi prevenţia bolilor cardovasculare la adulţi, elaborat în anul 2009 [2] • Consensul experţilor Asociaţiei Americane de Diabet (ADA) şi ai Asociaţiei Americane de Cardiologie (ACC), elaborat în anul 2008 [14]. 344


Fiecare ghid are obiective lipidologice distincte, în funcţie de clasa clinică de risc cardiovascular, absenţa unui consens în ceea ce priveşte obiectivele lipidice datorându-se chiar controverselor legate de definirea valorilor normale ale lipidelor şi lipoproteinelor plasmatice. În tabelul 31.8. sunt redate obiectivele controlului lipidic în funcţie de clasa de risc cardiovascular, recomandate de ghidurile menţionate anterior. Cadrul 31.9. Pe baza evidenţelor incontestabile care dovedesc rolul reducerii LDL colesterolului în scăderea riscului de boală coronariană, în toate recomandările internaţionale LDL colesterolul reprezintă obiectivul primar al managementului dislipidemiilor. Toate ghidurile prezintă însă alţi parametrii lipidici care trebuie evaluaţi ca obiective secundare ale terapiei, contribuţia acestora la riscul cardiovascular fiind una majoră. O parte din obiectivele lipidice secundare sunt detaliate în tabelul 31.9. Astfel, valoarea non-HDL colesterolului se corelează strâns cu concentraţia apolipoproteinei B şi reprezintă un predictor mai bun al riscului cardiovascular decât LDL colesterolul în cazul persoanelor cu nivele mari ale trigliceridelor serice. Din această cauză, NCEP ATP III a stabilit obiective specifice pentru colesterolul non-HDL, ca ţintă secundară a terapiei antihiperlipidemiante în cazul acestor persoane. Trigliceridele, HDL colesterolul şi apoB reprezintă de asemenea obiective deosebit de importante ale controlului lipidic. Societatea Europeană de Ateroscleroză recomandă ca atingerea unui nivel al Lp(a) sub 50 mg/dl să reprezinte o prioritate a terapiei antihiperlipidemiante, după obţinerea obiectivului primar pentru LDL colesterol [15]. În plus, diferitele rapoarte dintre fracţiunile lipoproteice pot fi luate în considerare ca obiective secundare ale terapiei antihiperlipidemiante, atât în prevenţia primară, cât şi în cea secundară (tabelul 31.9.) [23].

345

346

*-obiective secundare de tratament

Risc scăzut: • Scor Framingham <10% • Scor SCORE <1% • 0-1 factori de risc

Categoria de risc cardiovascular Risc crescut şi foarte crescut: • Istoric de boală coronariană sau echivalente (diabet zaharat, arteriopatie periferică, accident vascular cerebral, anevrism aortic) • Scor Framingham ≥20% • Scor SCORE ≥5% • Scor Reynolds ≥20% Risc moderat: • Scor Framingham 10-19% • Scor SCORE 1-4% • ≥ 2 factori de risc • hsCRP > 2 mg/dl la bărbaţi peste 50 ani şi la femei peste 60 ani

• CT<190 mg/dl • LDL<115 mg/dl • HDL* > 40 mg/dl la bărbaţi şi > 45 mg/dl la femei • TG*< 150 mg/dl

• CT<190 mg/dl • LDL<115 mg/dl • HDL* > 40 mg/dl la bărbaţi şi > 45 mg/dl la femei • TG*< 150 mg/dl

•

•

•

•

Ghid European 2007 CT<175 mg/dl (opţional<155 mg/dl) LDL<100 mg/ dl (opţional <80 mg/dl) HDL* > 40 mg/dl la bărbaţi şi > 45 mg/dl la femei TG*< 150 mg/dl

• ↓ LDL cu ≥50 %

• LDL<80mg/dl sau • ↓ LDL cu ≥50% sau • Apo B*<80 mg/dl

• LDL<80mg/dl sau • ↓LDL cu ≥50% sau • Apo B*<80 mg/dl

Ghid Canadian 2009

-

-

Risc crescut: • LDL<100mg/dl • nonHDL<130mg/dl • ApoB<90mg/dl

Risc foarte crescut: • LDL<70mg/dl • nonHDL<100mg/dl • ApoB<80mg/dl

Consensul experţilor ADA şi ACC

Legenda: CT-colesterol total, TG-trigliceride, hsCRP-proteina C reactivă înalt specific

• LDL<160mg/dl • nonHDL*<190 mg/dl • HDL* > 40 mg/dl la bărbaţi şi > 50 mg/dl la femei • TG*<150 mg/dl

• LDL<130mg/dl (opţional <100 mg/dl) • nonHDL*<160 mg/dl (opţional <130 mg/dl) • HDL* > 40 mg/dl la bărbaţi şi > 50 mg/dl la femei • TG*<150 mg/dl

• LDL<100mg/ dl (opţional <70 mg/dl) • nonHDL*<130 mg/dl (opţional <100 mg/dl) • HDL* > 40 mg/dl la bărbaţi şi > 50 mg/dl la femei • TG*<150 mg/dl

NCEP ATP III 2004

Tabelul 31.8. Obiectivele controlului lipidic în funcţie de clasa de risc cardiovascular [1, 2, 8, 14]



Tabelul 31.9. Obiectivele pentru colesterol total/HDL colesterol, LDL/HDL colesterol şi ApoB/ApoA1 [23]

Raport Colesterol total/HDL colesterol LDL colesterol/HDL colesterol ApoB/ApoA1

Prevenţia primară

Prevenţia secundară

Bărbaţi

Femei

Bărbaţi

Femei

<4.5 <3.0 <0.9

<4.0 <2.5 <0.8

<3.5 <2.5 <0.7

<3.0 <2.0 <0.6

În concluzie, chiar dacă nu există un consens referitor la obiectivele controlului lipidic, acestea trebuie stabilite pe baza recomandărilor din ghidurile actuale, individualizate pentru fiecare pacient, în funcţie de judecata clinică. Referinţe: 1. Expert Panel on Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP). Detection, evaluation and treatment of high blood cholesterol in adults (Adult Treatment Panel III). NIH Publication No 01-3670, 2001. 2. Genest J, McPherson R, Frohlich J et al. 2009 Canadian Cardiovascular Society/Canadian guidelines for the diagnosis and treatment of dyslipidemia and prevention of cardiovascular disease in the adult – 2009 recommendations. Can J Cardiol 2009;25:567-79. 3. Daniels SR, Greer FR and the Committee on Nutrition. Lipid Screening and Cardiovascular Health in Childhood. Pediatrics 2008;122:198-208. 4. Durrington PN. Hyperlipidemia: Diagnosis and Management. 3rd ed: Hodder Arnold Publication; 2007. 5. Friedewald WT, Levy RI, Friedrickson DS. Estimation of the Concentration of Low- Density Lipoprotein Cholesterol in Plasma, Without Use of the Preparative Ultracentrifuge. Clin Chem 1972;184:99- 502. 6. Reaven GM. The insulin resistance syndrome. Ann Rev Nutr 2005;25:17.1- .6. 7. American Academy of Pediatrics. National Cholesterol Education Program: report of the expert panel on blood cholesterol levels in children and adolescents. Pediatrics 1992;89:525-84. 8. Fourth Joint Task Force of the European Society of Cardiology and Other Societies on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice. European Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice: full text. Eur J of Cardiovasc Prev Rehab 2007;14(suppl 2):S1-S113. 9. Scientific Steering Committee on behalf of the Simon Broome Register Group. Risk of fatal coronary heart disease in familial hypercholesterolaemia. BMJ 1991;303:893-96.

347


10. World Health Organization, Human Genetics Programme. Familial Hypercholesterolemia: report of a WHO consultation. Geneva; 1997. 11. Gotto AMJr, Amarenco P, Assman G, et al. The ILIB Lipid Handbook for Clinical Practice: Dyslipidemia and Coronary Heart Disease. 3rd ed. New York, N.Y.: International Lipid Information Bureau; 2003. 12. Galton D. Dyslipidemia. London: Elsevier Science Health Science div; 2003. 13. Grundy SM, Cleeman JI, Merz CNB et al for the Coordinating Committee of the National Cholestrol Education Program. Implications of recent clinical trials fot the NCEP ATP III Guidelines. Circulation 2004;110:227-39. 14. Brunzell JD, Davidson M, Furberg CD, et al. Lipoprotein management in patients with cardiometabolic risk. Consensus statement from the American Diabetes Association and the American College of Cardiology Foundation. Diabetes Care 2008;31:811-22. 15. European Atherosclerosis Society. New recommendations from the European Atherosclerosis Society consensus panel resolve controversy about lipoprotein (a) and cardiovascular risk. 2010, June 23(press release). 16. Ridker PM, Danielson E, Fonseca FA et al from the JUPITER Study Group. Rosuvastatin to prevent vascular events in men and women with elevated C-reactive protein. N Engl J Med 2008;359:2195-207. 17. Stevens RJ, Kothari V, Adler AI, et al, on behalf of the United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. The UKPDS risk engine: a model for the risk of coronary heart disease in Type II diabetes (UKPDS 56). Clinical Science 2001;101:671–9. 18. Stern M, Williams K, Eddy D, Kahn R. Validation of prediction of diabetes by the Archimedes model and comparison with other predicting models. Diabetes Care 2008;31:1670-1. 19. Ridker PM, Buring JE, Rifai N, Cook NR. Development and validation of improved algorithms for the assessment of global cardiovascular risk in women: the Reynolds Risk Score. JAMA 2007;297:611-19. 20. Ridker PM, Paynter NP, Rifai N et al. C-reactive protein and parental history improve global cardiovascular risk prediction: the Reynolds Risk Score for men. Circulation 2008;118:2243-51. 21. TSUANG W, Navaneethan U, Ruiz L et al. Hypertriglyceridemic Pancreatitis: Presentation and Management. Am J Gastroenterol 2009;104:984-91. 22. Ruan XZ, Varghese Z, Moorhead JF. An update on the lipid nephrotoxicity hypothesis. Nat Rev Nephrol 2009;5:713-21. 23. Millan J, Pinto X, Munoz A et al. Lipoprotein ratios: Physiological significance and clinical usefulness in cardiovascular prevention. Vasc Health Risk Manag 2009;5:757-65.

348

Strategia abordării în practică a dislipidemiilor: triada îngrijirii

32. STRATEGIA ABORDĂRII ÎN PRACTICĂ A DISLIPIDEMIILOR: TRIADA ÎNGRIJIRII Nicolae Hâncu, Cristina Niţă Abordarea corectă în practică a dislipidemiilor este una din cele mai importante acţiuni care vizează reducerea riscului cardiovascular global. În acest scop, strategia abordării practice trebuie structurată în „triada îngrijirii” (figura 32.1) [1], conform modelului general prezentat pentru bolile metabolice populaţionale şi care este detaliat în capitolul 1. Conform acestui model, şi în cazul dislipidemiilor abordarea practică va cuprinde: 1. Etapa iniţială în care se realizează: screening-ul, diagnosticul, evaluarea comprehensivă a riscului cardiovascular şi a altor riscuri asociate, pe baza acestor informaţii urmând a fi stabilite obiectivele controlului lipidic (detalii în capitolul 31). 2. Managementul clinic care are ca obiectiv obţinerea obiectivelor terapeutice prin patru elemente care se regăsesc în acronimul TEME [2], respectiv: • Terapia propriu-zisă: optimizarea stilului de viaţă, farmacoterapie, terapie comportamentală • Educaţia terapeutică • Monitorizarea efectelor terapeutice şi a întregii evoluţii clinice • Evaluarea realizării obiectivelor stabilite - în funcţie de rezultate se vor reconsidera terapia, educaţia şi monitorizarea. Metodele managementului clinic sunt discutate în capitolul 33. Acestea se vor aplica atât anomaliilor lipidice/lipoproteice, cât şi complicaţiilor dislipidemiei, comorbidităţilor şi tuturor factorilor de risc asociaţi. Ele se integrează aşadar în contextul amplu al controlului riscului cardiovascular care trebuie să fie multifactorial, precoce şi intensiv [3]. 3. Suportul psihosocial, organizatoric, economic şi legislativ. Aceste acţiuni sunt esenţiale, ţinând cont de faptul că managementul clinic al dislipidemiilor se desfăşoară pe o durată nelimitată, adesea pentru toată viaţa. În aceste condiţii, asigurarea optimizării psihosociale, dar şi a unui cadru organizatoric şi legislativ care să permită persoanei cu dislipidemie un acces cât 349

Strategia abordării în practică a dislipidemiilor: triada îngrijirii

mai facil atât la servicii medicale specializate, cât şi la medicaţia antihiperlipidemiantă, sunt aspecte esenţiale pentru creşterea şi menţinerea unei bune aderenţe la tratament. Figura 32.1. Triada îngrijirii persoanei cu dislipidemie [1] Screening/ Diagnostic/ Evaluare Stabilirea obiectivelor

“Triada îngrijirii” Persoanei cu dislipidemie Management clinic Metodele TEME 

Terapie





psihosocial

Suportul

Dislipidemie

Referinţe: 1. Hancu N, Nita C. Particularitatile ingrijirii diabetului zaharat. In: Hancu N, Roman G, Veresiu IA, editors. Farmacoterapia diabetului zaharat. Cluj-Napoca: Editura Echinox; 2008. p. 5-27. 2. Hâncu N. Particularităţile managementului clinic în diabetul zaharat. In: N Hâncu, editor. Farmacoterapia diabetului zaharat. Cluj Napoca: Editura Echinox; 2002. p. 20-37. 3. Nita C, Hancu N. Riscul cardiovascular in diabetul zaharat. Cluj-Napoca: Editura Echinox; 2008.

350

Managementul clinic al dislipidemiilor

33. MANAGEMENTUL CLINIC AL DISLIPIDEMIILOR Cristina Niţă, Nicolae Hâncu • Optimizarea stilului de viaţă reprezintă fundamentul managementului dislipidemiilor, ţinând cont de faptul că majoritatea ghidurilor terapeutice indică iniţierea farmacoterapiei doar la persoane cu risc cardiovascular crescut sau foarte crescut. • Înlocuirea acizilor graşi saturaţi şi forma trans cu acizi graşi nesaturaţi reprezintă una din cele mai importante strategii non-farmacologice pentru reducerea LDL colesterolului şi a raportului colesterol total/ HDL colesterol. • Pentru majoritatea pacienţilor cu dislipidemie, utilizarea statinoterapiei în scopul reducerii colesterolului reprezintă standardul de aur al reducerii riscului cardiovascular, însă din ce în ce mai multe evidenţe demonstrează importanţa obţinerii valorilor optime pentru non HDL colesterol, trigliceride şi HDL colesterol, în special la persoanele cu dislipidemie mixtă şi risc cardiovascular moderat sau crescut. • Prioritatea absolută în toate cazurile în care LDL colesterolul şi/sau ApoB nu sunt în obiective, este reprezentată de terapia cu statine. • Dacă obiectivul primar nu este atins prin titrarea dozei de statine sau dacă LDL/ Apo B sunt în obiective, însă există alte anomalii lipidice (valori crescute ale trigliceridelor, valori scăzute ale HDL colesterolului) se va lua în considerare terapia antihiperlipidemiantă combinată. • Mecanismele diferite de acţiune ale diferitelor clase de medicamente antihiperlipidemiante au drept consecinţă ameliorarea diferitelor componente ale profilului lipidic. • În plus, în special în cazul asocierii de statine cu fibraţi, beneficiile lipidice complexe sunt completate de sinergismul efectelor pleiotrope ale celor două clase: ameliorarea disfuncţiei endoteliale, reducerea inflamaţiei vasculare şi sistemice, creşterea stabilităţii plăcii aterosclerotice şi reducerea statusului protrombotic.

Cuprins 33.1. Recomandări generale 33.2. Optimizarea stilului de viaţă în dislipidemii 33.3. Farmacoterapia dislipidemiilor 351


33.4. Selectarea claselor de terapie antihiperlipidemiantă 33.5. Managementul dislipidemiilor la categorii speciale de pacienţi 33.1. RECOMANDĂRI GENERALE Numeroase studii de prevenţie primară şi secundară au demonstrat că diagnosticul corect şi managementul precoce al dislipidemiilor reduc mortalitatea de cauză cardiovasculară şi mortalitatea totală. Metodele managementului clinic al dislipidemiei sunt redate în figura 33.1 [1]. Figura 33.1. Metodele managementului clinic al dislipidemiei [1] Optimizarea stilului de viaţă: Dieta Exerciţiu fizic Scădere în greutate Abandonarea fumatului Limitarea consumului de alcool Optimizarea psihosocială

Educatie

Terapie

Managementul dislipidemiei Metodele TEME

Monitorizare

Farmacoterapie: Statine Fibraţi Ezetimibe Acid nicotinic Rezine -3

Evaluare

Conform acestei strategii, în managementul dislipidemiei se vor aplica metodele TEME care implică: 33.1.1.Terapia prin optimizarea stilului de viaţă şi farmacoterapie. Optimizarea stilului de viaţă reprezintă o condiţie obligatorie a tratamenului dislipidemiilor pe tot parcursul desfăşurării managementului clinic şi cuprinde: • Dieta • Creşterea activităţii fizice • Scăderea în greutate • Abandonarea fumatului • Limitarea consumului de alcool • Optimizarea psihosocială. 352


Farmacoterapia dislipidemiilor se realizează cu ajutorul următoarelor clase de agenţi antihiperlipidemianţi: • Statine • Fibraţi • Inhibitori ai absorbţiei colesterolului (ezetimibe) • Acid nicotinic • Rezine • Acizi graşi omega-3. Aceste clase de medicamente pot fi asociate în cadrul terapiei antihiperlipidemiante combinate. 33.1.2. Educaţia terapeutică, care are ca scop optimizarea aderenţei/ complianţei pacientului la tratamentul antihiperlipidemiant şi implementarea stilului de viaţă sănătos. Educaţia trebuie să vizeze în special aspectele care determină o aderenţă/complianţă redusă la menţinerea dietei şi la tratamentul antihiperlipidemiant [2]: • Polimedicaţia • Teama de efecte secundare • Costul relativ mare al medicaţiei • Neînţelegerea sau ignorarea riscurilor implicate de neatingerea obiectivelor terapeutice. 33.1.3. Monitorizarea parametrilor lipidici, se va face la iniţierea terapiei, la 4-6 săptămâni până la atingerea obiectivelor terapeutice şi la 3-4 luni ulterior, în etapa de menţinere a tratamentului. De asemenea, vor fi monitorizaţi cu atenţie şi parametrii care ar putea fi influenţaţi de medicaţia antihiperlipidemiantă (transaminaze, CK) sau a celor care pot contraindica tratamentul (creatinina serică) [3]. 33.1.4. Evaluarea realizării obiectivelor lipidice se înscrie în programul global de evaluare a calităţii îngrijirii persoanei cu dislipidemie. În figura 33.2. propunem un algoritm general pentru managementul clinic al dislipidemiilor, bazat pe recomandările ghidurilor internaţionale de tratament [4-8]. 353


Figura de

33.2. Algoritmul

risc

managemetului

cardiovascular.

Sinteză

a

clinic

al

ghidurilor

dislipidemiilor

internaţionale

în

funcţie

(modificat

Diagnostic de dislipidemie confirmat

Optimizarea stilului de viaţă în toate cazurile

Nivel de risc cardiovascular Crescut: - Boală coronariană, boală vasculară periferică, diabet zaharat - scor Framingham ³ 20% -scor SCORE ³ 5% - scor Reynolds ³ 20%

Moderat: - scor Framingham între 10-19% - scor SCORE între 1-5%

Scăzut: - scor Framingham <10% - scor SCORE <1%

Iniţierea farmacoterapiei cu statine dacă:

În toate cazurile

- LDL col ³ 130 mg/dl - Colesterol/HDL > 5 - hS CRP > 2 mg/dl - bărbaţi > 50 ani - femei > 60 ani - istoric familial de BCV - reclasificarea clasei de risc conform scorului Reynolds

- LDL col ³ 190 mg/dl

Obiectiv primar

LDL col < 100 mg/dl (< 70 mg/dl)* Sau Scăderea LDL cu 50% Sau Apo B < 80 mg/dl

LDL col < 130 mg/dl (< 100 mg/dl) Sau Scăderea LDL cu 50% Sau Apo B < 80 mg/dl

Scăderea LDL cu 50%

Intensificarea farmacoterapiei prin creşterea dozei de statine, asociere de fenofibrat, acid nicotinic sau ezetimibe, dacă:

Non HDL col ?130 mg/dl (³100 mg/dl)* Sau TG ³200 mg/dl

Non HDL col ³160 mg/dl Sau TG ³200 mg/dl

*- în cazul persoanelor cu risc cardiovascular foarte crescut

354

de

după

Non HDL col ³190 mg/dl

clasa [4-8])


Cadrul 33.1. Pentru majoritatea pacienţilor cu dislipidemie, utilizarea statinoterapiei în scopul reducerii LDL colesterolului reprezintă fundamentul reducerii riscului cardiovascular, însă din ce în ce mai multe evidenţe demonstrează importanţa obţinerii valorilor optime pentru non HDL colesterol (obiectiv terapeutic secundar propus de NCEP ATP III ) [5], trigliceride şi HDL colesterol, în special la persoanele cu dislipidemie mixtă şi risc cardiovascular moderat sau crescut. O menţiune aparte trebuie făcută pentru managementul clinic al dislipidemiilor secundare în cazul cărora îndepărtarea sau un bun control al cauzei care le produce poate determina o ameliorare a parametrilor lipidici mai importantă decât terapia antihiperlipidemiantă [6]. 33.2. OPTIMIZAREA STILULUI DE VIAŢĂ ÎN DISLIPIDEMII Cadrul 33.2. Optimizarea stilului de viaţă reprezintă fundamentul managementului dislipidemiilor, ţinând cont de faptul că majoritatea ghidurilor terapeutice indică iniţierea farmacoterapiei doar la persoane cu risc cardiovascular crescut sau foarte crescut. Există evidenţe concrete care demonstrează că modificarea greutăţii şi compoziţiei corporale prin scăderea cantităţii de ţesut adipos total şi visceral ameliorează semnificativ concentraţiile lipidelor plasmatice. Vom discuta în continuare cele mai eficiente metode de optimizare a stilului de viaţă descrise în literatură şi care sunt recomandate de ghidurile internaţionale ca prima treaptă de tratament în cazul majorităţii persoanelor cu dislipidemie. 33.2.1. Dieta anthiperlipidemiantă Recomandările nutriţionale în dislipidemii au ca principal obiectiv reducerea aportului energetic, de grăsimi şi de carbohidraţi rafinaţi. Pe baza datelor din literatură privind influenţa diferitelor tipuri de dietă asupra parametrilor lipidici, NCEP ATP III recomandă ca hidraţii de carbon să reprezinte 55-60% din aportul caloric zilnic, proteinele 15-20%, iar grăsimile 355


să nu depăşească 30%, cu sub 7% aport de grăsimi saturate [5]. Aportul alimentar de grăsimi Unele dintre primele şi cele mai consistente evidenţe referitoare la impactul factorilor nutriţionali asupra nivelului colesterolemiei şi a mortalităţii de cauză cardiovasculară provin din studiul Seven Countries [9], care a demonstrat că ţările în care exista un consum crescut de grăsimi animale prezentau valori ale colesterolemiei şi o rată a mortalităţii de cauză cardiovasculară semnificativ mai crescute, comparativ cu ţările în care baza alimentaţiei era formată din carbohidraţi complecşi (fructe, legume, paste, orez), iar aportul de grăsimi, în special saturate era scăzut. Există numeroase date referitoare la efectele diferitelor tipuri de dietă asupra lipoproteinelor serice, cu rezultate oarecum contradictorii în ceea ce priveşte eficienţa lor, în special pe termen lung. Trialurile Tufts [10] şi A-Z Weight Loss Study [11], au evaluat efectele a 4 dintre cele mai populare diete: Atkins (restricţie de carbohidraţi), Ornish (restricţie de grăsimi), Weight Watchers sau Learn (restricţie calorică) şi Zone (echilibrată din punct de vedere al macronutrienţilor). În studiul Tufts toate aceste tipuri de dietă au produs pe termen scurt o reducerea cu aproximativ 10% a raportului LDL colesterol/ HDL colesterol [10]. În A-Z Weight Loss Study, dieta Atkins s-a asociat cu reducerea semnificativă a trigliceridelor serice (-29.0%) şi cu creşterea semnificativă a HDL colesterolului (+4.9%) [11]. Cadrul 33.3. Reducerea aportului de grăsimi, neînsoţită de modificarea proporţiei între grăsimile saturate, mono- şi polinesaturate şi acizii graşi liberi are doar un efect minor asupra profilului lipidic [12]. Probabil că cele mai importante dovezi în acest sens provin din studiul Women’s Health Initiative (WHI) în care 48.835 femei au fost randomizate într-un grup în care fiecare persoană a primit indicaţii individuale de modificare intensivă a dietei, indicându-se o alimentaţie hipolipidică (20% grăsimi), în timp ce al doilea grup a primit doar recomandări generale scrise pentru optimizarea stilului de viaţă [13]. Rezultatele studiului au demonstrat că după 8.1 ani de urmărire diferenţele de concentraţie a parametrilor lipidici, 356


precum şi incidenţa bolii coronariene între grupuri au fost nesemnificative [13]. Efectele benefice ale dietelor în care grăsimile saturate sunt înlocuite cu grăsimi polinesaturate ar putea fi explicate prin reducerea producţiei hepatice de VLDL care, la rândul său este precursorul LDL colesterolului circulant, fapt care ar putea explica reducerea concentraţiei de LDL prin acest tip de dietă [14]. Influenţa aportului alimentar de colesterol asupra concentraţiei plasmatice a acestuia este relativ redusă, estimându-se o creştere de 4-5 mg/ dl a colesterolemiei pentru fiecare 100 mg în plus colesterol în dietă, până la un prag de cca 500 mg/zi [14]. Mecanismele prin care se produc aceste modificări sunt scăderea clearance-ului plasmatic al IDL şi a catabolismului LDL, precum şi creşterii sintezei de LDL şi Apo B [14]. Dovezi în acest sens sunt aduse de mai multe studii, de referinţă fiind Harvard Egg Study [15], toate demonstrând că deşi există o uşoară tendinţă de creştere a concentraţiei colesterolului total în paralel cu creşterea aportului alimentar de colesterol, aceasta înregistrează diferenţe importante între indivizi, fiind în cele mai multe cazuri contrabalansată prin mecanisme reglatorii la nivelul metabolismului lipidic [16]. Cadrul 33.4. O meta-analiză a mai multor trialuri clinice randomizate a demonstrat că există prea puţine evidenţe asupra unor certe beneficii cardiovasculare pentru a recomada un alt tip de dietă, cu excepţia celor hipocalorice [17]. Peste 50 de ani de cercetări referitoare la efectul grăsimilor alimentare asupra lipoproteinelor plasmatice susţin faptul că modificarea calitativă a grăsimilor alimentare se asociază cu ameliorarea profilului lipidic şi, implicit, cu reducerea semnificativă a riscului cardiovascular (tabelul 33.1.) [18, 19].

357


Tabelul 33.1. Principalele efecte ale grăsimilor alimentare asupra lipoproteinelor plasmatice [18, 19]

Grăsimile saturate cresc concentraţiile colesterolului total, LDL şi HDL colesterolului Acizii graşi trans cresc concentraţiile colesterolului total, LDL colesterolului, trigliceridelor şi a Lp(a) şi reduc nivelul HDL colesterolului. În plus, acizii graşi trans au efecte proinflamatorii (cresc nivelul TNFα, interleukina 6 şi proteina C reactivă), protrombotice şi de creştere a stresului oxidativ. Aceste efecte îi poziţionează în prim planul dietei proaterogene, fiind consideraţi mai periculoşi pentru sănătatea cardiovasculară decât grăsimile saturate. Grăsimile polinesaturate reduc concentraţiile colesterolului total, LDL colesterolului şi cresc nivelul HDL colesterolului Grăsimile mononesaturate au efecte neutre asupra colesterolului total, LDL colesterolului şi cresc nivelul HDL colesterolului Înlocuirea acizilor graşi saturaţi şi forma trans cu acizi graşi nesaturaţi reprezintă una din cele mai importante strategii non-farmacologice pentru reducerea LDL colesterolului şi a raportului colesterol total/ HDL colesterol.

Indexul glicemic Există evidenţe care demonstrează eficienţa limitării ingestiei de alimente cu index glicemic crescut asupra parametrilor lipidici. Astfel, un studiu în care 73 de adulţi obezi au fost trataţi timp de 6 luni prin dietă cu index glicemic scăzut (40% hidraţi de carbon, 35% grăsimi) sau prin dietă hipolipidică (55% hidraţi de cabon, 20% grăsimi), a demonstrat că prin dieta cu index glicemic scăzut s-au obţinut şi menţinut (la 12 luni), ameliorări semnificative ale HDL colesterolului (+1.6% vs -4.4%, p=0.002) şi ale trigliceridelor serice (-21.2% vs -4.0%, p=0.02) [20]. Sursele ideale de carbohidraţi pentru ameliorarea parametrilor lipidici includ vegetalele cu frunze verzi (spanac, broccoli) şi fructele. Înlocuirea carbohidraţilor rafinaţi cu cantităţi mici de grăsimi mononesaturate (din nuci sau ulei de măsline) poate reduce semnificativ hiperglicemia şi hipertrigliceridemia postprandiale, creşte HDL colesterolul şi scade stresul oxidativ [21, 22]. Dietele bogate în acizi graşi omega-3 şi omega-6 şi-au demonstrat de asemenea eficienţa în tratamentul nonfarmacologic al dislipidemiilor, în special prin reducerea trigliceridelor plasmatice. O meta-analiză care a examinat relaţia dintre consumul de peşte şi 358


incidenţa bolii coronariene în 13 studii de cohortă, a confirmat existenţa unei corelaţii inverse semnificative între aceşti parametrii. În plus, rezultatele metaanalizei sugerează că pentru fiecare creştere cu 20 grame/zi a consumului de peşte se produce o reducere cu 7% a bolii coronariene fatale [23]. Mecanismele prin care acizii eicosapentanoic (EPA) şi docosahexaenoic (DHA) influenţează nivelul trigliceridelor nu sunt complet elucidate, se pare însă că aceştia determină scăderea sintezei de trigliceride, încorporarea trigliceridelor în VLDL, reduc lipogeneza hepatică, cresc oxidarea acizilor graşi şi degradarea Apo B. De asemenea, acizii graşi omega-3 determină creşterea activităţii lipoproteinlipazei, mecanism prin care se accelerează clearance-ul lipoproteinelor bogate în trigliceride [22]. Cele mai bune surse alimentare de acizi graşi omega-3 sunt peştele gras (somon, hering, ton, macrou, păstrăv de lac) şi fructele de mare [24]. Mai multe studii au demonstrat capacitatea acizilor graşi omega-6, în special a acidului linoleic, de a reduce colesterolul total şi riscul cardiovascular [25]. Pe baza acestor evidenţe, American Heart Association recomandă ca aportul de acizi graşi omega-6 să fie de 5-10% din aportul caloric total [26]. Este important şi aportul omega6/omega 3, care într-o dietă occidentală este de 12:1, pe când ideal ar trebui să fie 2:1 sau 3:1. Proteinele din soia influenţează pozitiv lipoproteinele plasmatice, afirmaţie dovedită de numeroase studii clinice şi epidemiologice în care consumul de soia s-a corelat invers cu concentraţiile colesterolului total, LDL colesterolului şi a trigliceridelor serice şi pozitiv cu nivelul HDL colesterolului [12, 27, 28]. O meta-analiză care a inclus 38 de studii clinice randomizate, controlate, în care aportul mediu a fost de 47 grame proteine din soia/zi, a demonstrat reduceri medii cu 9% a colesterolului total, cu 12.9% a LDL colesterolului şi cu 10.5% a trigliceridelor plasmatice [29]. Mai recent, o altă meta-analiză în care au fost analizate 22 trialuri clinice a demonstrat că aportul de proteine din soia cuprins între 25-135 grame/zi, a deteminat-o reducere medie cu doar 3% a LDL colesterolului, fără a influenţa concentraţiile HDL colesterolului sau ale trigliceridelor [30]. Există şi studii care au demonstrat influenţa benefică a proteinelor din soia asupra nivelului Lp (a). Sursele recomandate de proteine din soia sunt boabele de soia sau diferitele preparate (tofu, soia texturată etc), care au dovedit a avea efecte 359


benefice globale datorită conţinutului crescut de acizi graşi polinesaturaţi şi de fibre, precum şi conţinutului redus de acizi graşi saturaţi [18]. Sterolii şi stanolii reprezintă grăsimi naturale care se găsesc în toate plantele şi care au demonstrat că reduc eficient colesterolul total şi LDL colesterolul, având efecte variabile asupra HDL colesterolului [18]. Astfel, consumul a 1.6 grame de fitosteroli/zi timp de 6 săptămâni a determinat reducerea cu 9.5% a LDL colesterolului la persoanele cu hipercolesterolemie [31]. Un alt studiu în care s-a utilizat o combinaţie de margarină cu conţinut redus de grăsimi şi lapte îmbogăţite cu steroli pentru un aport zilnic de 2.3 g/zi, a demonstrat scăderea semnificativă cu 5.5% a colesterolului total, cu 7.7% a LDL colesterolului şi cu 4.6% a Apo B după 8 săptămâni de tratament [32]. Aceste rezultate au fost confirmate şi în cadrul unei meta-analize care a evaluat efectele unei diete îmbogăţite în medie cu 2.3 g/zi de fitosteroli şi fitostanoli, pe o perioadă de 4 luni [33]. Aceste substanţe au o structură similară cu cea a colesterolului, dar fiind înglobate în fibrele din plante se absorb cu dificultate. În plus, cantităţile relativ reduse de steroli şi stanoli conţinute în plante, precum şi faptul că prin procesare termică sau congelare activitatea lor este neutralizată, fac ca metoda recomandată pentru un aport optim să fie suplimentele alimentare, respectiv alimente îmbogăţite cu fitosteroli [18]. Pe de altă parte, trebuie ţinut cont de faptul că în majoritatea cazurilor stanolii şi sterolii sunt încorporaţi în produse cu conţinut crescut de grăsimi trans- (margarine, lapte gras sau semi-degresat etc), motiv pentru care indicaţia de creştere a aportului acestora trebuie făcută cu maxim de atenţie şi individualizată ţinând cont de raportul risc/beneficiu [14]. Fibrele alimentare sunt substanţe conţinute în plante şi care sunt rezistente la acţiunea enzimelor gastrointestinale. Există mai multe mecanisme incriminate în efectul hipolipemiant al fibrelor alimentare, cum sunt: 1) legarea acizilor biliari şi a colesterolului alimentar în cursul procesului de formare de micelii la nivel intestinal, 2) creşterea activităţii receptorilor de LDL la nivel hepatic, 3) creşterea clearance-ului LDL, 4) inhibarea sintezei hepatice de acizi graşi, 5) reducerea absorbţiei macronutrienţilor, 6) creşterea saţietăţii şi, implicit, scăderea aportului caloric [18, 34]. Numeroase studii clinice au demonstrat efectele benefice ale fibrelor 360


alimentare în reducerea colesterolului total, însă procentul de scădere variază în funcţie de provenienţa fibrelor: între 0-18% în cazul produselor din ovăz, între 3-17% pentru psyllium, între 5-16% pentru pectine [18]. O meta-analiză a 67 trialuri clinice controlate care au cuantificat efectul fibrelor alimentare asupra colesterolului total, a demonstrat că un aport de 2-10 grame/zi determină reducerea cu 1.75 mg/dl a colesterolului total şi cu 2.2 mg/dl a LDL colesterolului [35]. Chiar dacă efectul hipocolesterolemiant al fibrelor alimentare pare modest, efectele lor benefice globale asupra riscului cardiovascular [36], au dus la recomandarea consumului zilnic a minim 10 grame de fibre de către pacienţii dislipidemici [18].

Recomandări practice

Pentru implementarea cu succes a unei diete antihiperlipidemiante trebuie ţinut cont de preferinţele pacientului şi de posibilităţile sale concrete de a efectua modificările dietetice recomandate. În plus, implicarea membrilor familiei în discuţia referitoare la dietă este extrem de benefică, în special în cazul în care aceştia din urmă sunt cei care se ocupă de aprovizionarea cu alimente şi de gătit. O atenţie specială trebuie acordată consultării informaţiilor nutriţionale de pe etichetele produselor alimentare. Un exemplu în acest sens este inscripţionarea eronată a margarinelor cu “conţinut redus de colesterol”, pe care un pacient neavizat o poate interpreta greşit, considerând că margarina este un aliment permis în dieta hipolipidică. Informaţiile cu adevărat utile de care are nevoie se referă la conţinutul respectivei margarine în grăsimi saturate şi la procesul de hidrogenare a grăsimilor. În tabelul 33.2. descriem frecvenţa cu care diferitele componente ale principalelor grupe alimentare ar trebui utilizate în cadrul unei diete antihiperlipidemiante. Cadrul 33.6. Pentru a face parte din coloana “a se consuma în mod regulat” un aliment trebuie să conţină < 5g/100g grăsimi saturate şi pentru coloana “a se evita consumul” > 15g/100g grăsimi saturate sau > 120mg/100g colesterol [14].

361

362

PEŞTE

NUCI

FRUCTE ŞI LEGUME

CEREALE

Categoria alimentară

• • • • •

Migdale Nuci Nuci pecan Castane, alune

Proaspăt, congelat, conservat, afumat, marinat A se evita peştele pane sau prăjit în ulei A se consuma cu grijă peştele în conservă

• • • •

•

•

•

• •

• •

•

•

•

Crustacee (crabi, homari, raci, langoustine, creveţi,) Moluşte (stridii, midii, melci de mare, scoici, calamari, caracatiţă)

Nuci braziliene Arahide, fistic Nuci caju Nuci de macadamia

Cartofi fierţi şi căliţi în ulei (tipuri permise) Avocado şi pere

Proaspete, congelate, uscate, fructe conservate Legume şi salate Mazăre, fasole, linte, năut, cartofi (copţi sau fierţi) Măsline Ghiveci de legume – cu tipurile de ulei permise

•

• • •

•

Icre, caviar Pasta sau pateu de peşte Peşte prăjit în uleiuri nepermise

Nuca de cocos

• Cartofi prăjiţi, chipsuri şi snacks-uri

•

•

•

Croissant, fursecuri cu unt sau margarină, gogoşi, şi toate prajiturile din comerţ Biscuiţi cu brânză, sărăţele, covrigei

•

Făina şi pâine albă Cereale cu zahăr Orez alb Paste fără ou Musli fără nucă de cocos sau grăsimi Biscuiti făcuţi din apă şi făină fără adaos de grăsimi

Făina integrală Fulgi de ovăz Pâine, paste şi cereale integrale Popcorn, (fără unt sau zahăr), porumb dulce Prăjituri de casă, biscuiţi, produse de patiserie şi pizza, folosind tipurile de ulei permise

• • • •

• • • • •

A se evita consumul

A se consuma cu moderaţie

A se consuma în mod regulat

Tabelul 33.2. Un exemplu de dietă antihiperlipidemiantă care cuprinde majoritatea principiilor discutate în acest capitol (modificat după [14])


SODIU

BĂUTURI

DULCIURI, CONSERVANŢI, GEMURI, PRODUSE TARTINABILE

PREPARATE DE CASĂ

CARNE

A se evita adaosul de sare la prepararea alimentelor Sare cu conţinut de potasiu (poate conţine şi sodiu, dar în cantităţi mai reduse)

•

•

Ceai, cafea, apă minerala A se evita sucurile de fructe şi băuturile carbogazoase în cazul în care se urmăreşte scăderea în greutate

Produsele preparate acasă sunt de bază Jeleu şi şerbet Garnituri Murături Gem fără zahăr, marmeladă, miere

Pui şi curcan (fără piele) Carne de vită Friptură la grătar Iepure, fazan Carne de vânat Proteine din soia (substitut de carne)

• •

• • • •

•

• • • • • •


• •

•

•

•

-

Băuturi alcoolice A se evita berea, cockteilurile şi vinul dulce – atunci când se doreşte scăderea în greutate

Bomboane de zahăr ars, jeleuri, acadele, dropsuri

Îngheţată de casă

Carne de vită slabă tocată, fiartă şi prăjită în uleiuri permise

•

•

• •

• • • •

•

• • •

•

•

Alimente conservate, mâncăruri cu un conţinut crescut de sare

Cumparate congelate, conservate, uscate, supe şi sosuri în conservă Ciocolată Caramele, fondante Carne tocată Pasta de carne şi peşte, produse tartinabile Baton de nucă de cocos Supe din comerţ, crema de lichior Ciocolata caldă – a se verifica conţinutul în grăsimi

Şuncă, salam, cârnaţi, parizer Carne grasă de vită, porc, miel, raţă, gâscă, ficat, rinichi, inima, creier Slănină Pateu, conservă de carne Ruladă de carne cu ouă, placintă cu carne şi produse de patiserie cu carne


363

364

SOSURI SI DRESSINGURI

GRĂSIMI

OUĂ ŞI PRODUSE LACTATE

•

•

• • •

Ierburi, condimente, usturoi Lămâie şi suc de lămâie Sos de tomate, Tabasco, sos soia, sos Worcestershire, sosuri din iaurt Jeleu din coacăze roşii Oţet Dressing făcut acasă cu uleiuri permise Dressing cu iaurt cu conţinut scăzut în grăsimi Sos bechamel făcut cu uleiuri premise

Toate grăsimile ar trebui limitate

•

• • •

Lapte şi iaurt degresat Lapte de soia Brânza de vaci Caş cu conţinut scăzut în grăsime Albuş de ou

• • • • •


• •

•

•

•

•

Adăugarea de parmezan Dressing pentru salate din comerţ cu conţinut scăzut în grăsimi şi calorii

Ulei de porumb, floarea soarelui, soia, măsline, rapiţă, germeni de grâu, seminţe de struguri Ignoră etichetele pe care scrie conţinut scăzut în colesterol Grăsimile saturate ar trebui să fie < 15g/100g

Maxim trei gălbenuşuri pe săptămână

•

•

•

•

•

•

• •

•

Maioneză, sos tartar şi aioli Atentie la cele care pot conţine ingrediente nepotrivite

Unt, untură, margarină, unt de cocos Ulei de palmier, nucă de cocos, seminţe de bumbac, arahide Unt de arahide

Lapte integral, smântână, iaurt cu un conţinut crescut în grăsimi Lapte condensat Caşcaval, brânză grasă, brânză topită: Edam, Gouda, Brie, Camembert, feta, mozzarella, Roquefort Sosuri, feluri de mâncare preparate din brânză



33.2.2. Exerciţiul fizic Mai multe studii clinice au dovedit beneficiile exerciţiului fizic asupra parametrilor lipidici, în funcţie de tipul şi intensitatea activităţii fizice, obţinându-se în medie creşterea HDL colesterolului cu 4.6%, reducerea trigliceridelor cu 3.7% şi a LDL colesterolului cu aproximativ 5% [37]. Studiul STRRIDE [38] şi-a propus să evalueze în mod specific impactul diferitelor tipuri şi intensităţi ale exerciţiului fizic asupra factorilor de risc cardiovascular pe o perioadă de 8 luni. Un număr de 111 persoane supraponderale au fost randomizate în 4 grupe : una de control şi 3 intervenţionale: 1) exerciţii de intensitate şi durată crescute (echivalente cu cca 32 kilometri de jogging săptămânal la 65-80% din consumul maximal de oxigen), 2) exerciţii de intensitate crescută şi durată scurtă (echivalente cu cca 19 kilometri de jogging săptămânal la 65-80% din consumul maximal de oxigen), şi 3) exerciţii de intensitate moderată şi durată scurtă (echivalente cu cca 19 kilometri de jogging săptămânale 40-55% din consumul maximal de oxigen). Toţi pacienţii înrolaţi în studiu au fost sfătuiţi să nu îşi modifica obiceiurile alimentare. În toate grupele care au efectuat exerciţiu fizic s-au constatat ameliorări semnificative ale parametrilor lipidici, dar creşterea duratei şi intensităţii exerciţiului fizic a determinat reducerea suplimentară a particulelor de LDL mici şi dense, creşterea nivelelor de HDL colesterol şi scăderea trigliceridelor serice [38]. De asemenea, exerciţiul fizic de intensitate moderată, efectuat chiar cu o zi înainte de ingestia unei mese hiperlipidice, reduce semnificativ concentraţia postprandială a trigliceridelor [39, 40]. O meta-analiză care a evaluat efectele exerciţiului fizic asupra HDL colesterolului a demonstrat că nivelul acestuia creşte semnificativ peste pragul de 700-1500 kcal cheltuite săptămânal prin efort fizic [41]. Dintre posibilele mecanisme prin care exerciţiul fizic ameliorează metabolismul lipidic este faptul că rata de oxidare a lipidelor creşte progresiv în funcţie de intensitatea exerciţiului fizic, posibilele surse de energie utilizate fiind VLDL, trigliceridele stocate intramuscular sau intramiocelular [42]. Exerciţiile de rezistenţă cresc capacitatea de oxidare a acizilor graşi la nivelul musculaturii scheletale şi proporţia de energie derivată din această sursă [42, 43], precum şi expresia, cantitatea şi activitatea lipoproteinlipazei musculare [44]. În plus, metabolismul trigliceridelor musculare este alterat în condiţii de imobilizare, chiar la persoane tinere şi pe durată scurtă, fenomenul fiind 365


accentuat la persoanele în vârstă, sedentare sau la cele cu boli cronice [45]. Pe de altă parte, între volumul exerciţiului fizic şi răspunsul lipidic există o relaţie seminificativă de tip doză-răspuns [43]. Toate aceste evidenţe susţin incontestabil beneficiile exerciţiului fizic, în special a celui de intensitate moderată, dar efectuat zilnic, timp de minim 30 minute, asupra lipoproteinelor plasmatice, în special a HDL colesterolului şi a trigliceridelor serice. 33.2.3. Scăderea în greutate Obezitatea şi supraponderea influenţează major metabolismul lipoproteinelor plasmatice. În marea majoritate a situaţiilor întâlnite în practica medicală, persoanele cu dislipidemie sunt supraponderale sau obeze, excepţia fiind reprezentată de hipercolesterolemia familială. În cazurile rare când un individ cu hipercolesterolemie familială prezintă şi obezitate, nivelul LDL colesterolului este foarte crescut şi extrem de rezistent la farmacoterapie dacă pacientul nu este aderent la măsurile de optimizare a stilului de viaţă şi a greutăţii corporale [14]. În plus, în aceste cazuri se asociază adesea hipertrigliceridemia, fiind de multe ori clasificate greşit ca hiperlipidemii familiale combinate. Creşterea concentraţiei trigliceridelor serice la persoanele obeze se datorează în mare măsură hiperproducţiei hepatice de VLDL datorată creşterii fluxului de acizi graşi liberi dinspre ţesutul adipos [14]. De asemenea, obezitatea reprezintă cea mai frecventă cauză a hiperlipoproteinemiilor tip IV sau IIb (clasificarea Frederikson), exacerbând totodată toate formele de hipertrigliceridemie primară [14]. Totodată obezitatea determină scăderea concentraţiei HDL colesterolului, independent de alţi factori de risc, prin mecanisme incomplet elucidate. Există însă evidenţe care demonstrează că scăderea substanţială în greutate şi menţinerea pe termen lung a noii greutăţi determină creşterea nivelului de HDL colesterol [46]. 33.2.4. Consumul de alcool Consumul de alcool, atât cronic, cât şi acut, influenţează semnificativ parametrii lipidici, motiv pentru care recomandările referitoare la acest aspect fac parte obligatoriu din managementul dislipidemiilor. Consumul acut de alcool, dar şi consumul cronic al unor cantităţi ce 366


depăşesc 60 g/zi se asociază cu creşteri semnificative ale trigliceridelor, fiind estimată pentru aceste situaţii o creştere cu 0.19 mg/dl pentru fiecare gram alcool/zi [47]. În plus, consumul crescut de alcool (peste 30 g/zi) se asociază cu un risc semnificativ crescut pentru apariţia sindromului metabolic, deci, implicit, şi a dislipidemiei aterogene [22]. În plus, există evidenţe care demonstrează prezenţa unei asocieri semnificative între consumul de alcool şi aportul crescut de lipide alimentare probabil datorită creşterii palatabilităţii alimentelor cu conţinut crescut de grăsimi în contextul abuzului de alcool, prin activarea sitemului orosenzorial şi a potenţării opioizilor endogeni [48]. Consumul moderat de alcool se asociază cu creşterea concentraţiei HDL colesterolului (cu 1-2 mg/dl pentru 10 grame etanol) şi a Apo A1 (prin creşterea sintezei hepatice), dar acest efect benefic dispare în cazul alcoolismului cronic [49]. În aceste condiţii, consumul de alcool trebuie evitat complet în cazurile de hipertrigliceridemie moderată şi severă, deoarece poate precipita apariţia unui episod de pancreatită acută. În alte forme de dislipidemie, dacă se consumă alcool acesta va fi limitat la o porţie pe zi pentru femei, respectiv două porţii pe zi pentru bărbaţi [14]. 33.2.5. Abandonarea fumatului Influenţa fumatului, asupra lipoproteinelor plasmatice a fost demonstrată de mai multe studii de cohortă care au dovedit că fumatul activ determină creşterea LDL colesterolului şi a VLDL, precum şi scăderea HDL colesterolului, în timp ce fumatul pasiv influenţează în special concentraţia de HDL colesterol [50-52]. În plus, fumatul determină creşterea oxidării LDL colesterolului şi, implicit, creşterea aterogenicităţii particulelelor de LDL [52]. Recomandările de abandonare a fumatului sau de menţinere a statusului de nefumător vor face parte obligatoriu din managementul stilului de viaţă la persoanele cu dislipidemie. 33.2.6. Optimizarea psihosocială ca parte a optimizării stilului de viaţă al dislipidemiilor are ca obiectiv în special creşterea aderenţei la tratament. Aceasta va viza îndrumarea pacientului spre servicii de asistenţă socială, atunci când este cazul, precum şi individualizarea recomandărilor de optimizare a stilului de viaţă la condiţiile şi posibilităţile reale de realizare a acestora 367


de către fiecare persoană în parte. De asemenea, implicarea psihologilor în managementul dislipidemiei poate fi utilă pentru a stabili gradul de motivare al persoanei şi acţiunile concrete care pot fi implementate pentru creşterea complianţei pe termen lung, ţinând cont de faptul că, la fel ca în toate bolile metabolice, tratamentul dislipidemiilor trebuie făcut cel mai adesea pentru toată viaţa [53]. 33.2.7. Recomandări generale pentru optimizarea stilului de viaţă la persoanele cu dislipidemie Pe baza evidenţelor prezentate anterior au fost elaborate recomandările ghidurilor internaţionale pentru optimizarea stilului de viaţă la persoanele cu dislipidemie, pe care le sumarizăm în tabelul 33.3 [4-6, 54]. Tabelul 33.3. Recomandările ghidurilor internaţionale referitoare la optimizarea stilului de viaţă la persoanele cu dislipidemie (modificat după [4-6, 18, 54])

1. Se recomandă dieta de tip mediteranean 2. Limitarea consumului de grăsimi saturate la maxim 10% (7% în cazul persoanelor cu risc foarte crescut) din aportul caloric 3. Eliminarea grăsimilor trans4. Creşterea consumului de grăsimi mononesaturate la 40% din totalul aportului de grăsimi 5. Creşterea consumului de grăsimi polinesaturate (acizi graşi omega 3) la 40-50% din totalul aportului de grăsimi 6. Creşterea aportului de fibre alimentare la 50 grame/zi 7. Creşterea consumului de vegetale la 6 porţii zilnic 8. Creşterea consumului de fructe la 4 fructe zilnic 9. Adăugarea de steroli/stanoli şi nuci în dietă 10. Reducerea consumului de carbohidraţi rafinaţi, utilizarea alimentelor cu index glicemic scăzut şi a carbohidraţilor complecşi 11. Consumul de proteine de înaltă calitate din peşte, carne şi pui organice 12. Obţinerea şi menţinerea greutăţii şi a compoziţiei corporale ideale 13. Efectuarea unui exerciţiu fizic de intensitate moderată sau crescută, minim 30-60 minute zilnic 14. Consum moderat de alcool, dacă nu există contraindicaţii 15. Abandonarea fumatului sau menţinerea stării de nefumător 16. Managementul factorilor psihosociali

368


Cadrul 33.7. În concluzie, cele mai importante aspecte ale optimizării stilului de viaţă în dislipidemii sunt: • dieta adaptată caloric, săracă în grăsimi saturate, acizi graşi forma trans- şi alimente cu index glicemic crescut. În schimb dieta trebuie să aibă un conţinut crescut de fibre şi acizi graşi omega-3, • un program zilnic de exerciţii fizice aerobice şi de rezistenţă, • limitarea consumului de alcool, • abandonarea fumatului, • atingerea/menţinerea greutăţii corporale ideale. În funcţie de clasa de risc cardiovascular, pot fi recomandate suplimentele alimentare cu conţinut crescut de steroli/stanoli. 33.3. MANAGEMENTUL FARMACOLOGIC AL DISLIPIDEMIILOR Influenţa claselor de agenţi farmacologici antihiperlipidemianţi asupra diferitelor fracţiuni lipidice este sumarizată în tabelul 33.4 [55]. Fiecare clasă afectează în mod diferit şi în variate grade lipidele/lipoproteinele plasmatice, motiv pentru care selectarea lor se va face în funcţie de anomalia lipidică cea mai reprezentativă pentru un anumit tip de dislipidemie. În marea majoritate a cazurilor, statinele reprezintă prima linie terapeutică datorită efectului lor important de reducere a LDL colesterolului, însă fibraţii şi acidul nicotinic trebuie luate în considerare, având cea mai mare influenţă asupra trigliceridelor şi a HDL colesterolului. Tabelul 33.4. Clasele de antihiperlipidemiante şi efectul lor asupra lipidelor/lipoproteinelor plasmatice [55]

Clasa terapeutică Statine Fibraţi Niacin (acid nicotinic) Ezetimib Rezine

LDL ↓18-55% ↓5-20% ↓ 5-25% ↓ 18% ↓ 15-30%

HDL ↑5-15% ↑10-20% ↑15-35% ↑1% ↑3-5%

Acizi graşi omega-3

~ sau ↓ prin creşterea dimensiunii particulelor

↑5-10%

Trigliceride ↓ 7-30% ↓ 20-50% ↓ 20-50% ↓ 8% Neutralitate sau creştere ↓ 20-40%

369


33.3.1. Statinele Statinele sunt inhibitori specifici de HMG-CoA reductază, enzima care catalizează conversia HMG-CoA (hidroximetilglutaril coenzima A) la acid mevalonic, etapa limitantă în formarea colesterolului. Reprezentanţii clasei statinelor sunt: atorvastatin, fluvastatin, lovastatin, pravastatin, rosuvastatin şi simvastatin. Prima statină disponibilă pe piaţa farmaceutică a fost lovastatina (Merck), iar de atunci, numeroase studii clinice randomizate şi meta-analize ale acestor studii au demonstrat incontestabil că statinele reduc eficient concentraţia LDL colesterolului, determinând scăderea semnificativă şi substanţială a mortalităţii şi morbidităţii cardiovasculare [56, 57]. Aceste evidenţe au determinat poziţionarea statinelor ca „standard de aur” în tratamentul dislipidemiei, acestea fiind prima opţiune terapeutică în toate cazurile când LDL colesterolul este crescut. În acest context statinele au devenit al doilea produs farmacologic ca frecvenţă a prescripţiei la nivel mondial, după medicaţia utilizată în oncologie [58].

Mecanisme de acţiune

La nivel hepatic, statinele inhibă specific, competitiv şi reversibil HMG-CoA reductaza, determinând prin acest mecanism scăderea producţiei hepatice de colesterol. Mai mult, inhibiţia sintezei de colesterol determină o creştere compensatorie a exprimării receptorilor LDL la nivel hepatic, care leagă particulele LDL circulante şi pe cele VLDL-remnante, înlăturându-le din circulaţie [58]. Prin scăderea sintezei de colesterol, statinele reduc de asemenea formarea de lipoproteine, în special LDL şi VLDL. Aceste efecte determină reducerea colesterolului total, a LDL-colesterolului şi a trigliceridelor serice. Statinele determină de asemenea o uşoară creştere a HDL-colesterolului, prin mecanisme incomplet elucidate, probabil prin creşterea sintezei de apo A1 [59]. Unele studii au sugerat şi faptul că statinele determină o ameliorare a dimensiunilor şi densităţii particulelor LDL [60]. Efectele pleiotrope ale statinelor sunt rezultatul modulării funcţiei endoteliale şi a inhibării proceselor inflamatorii. Acidul mevalonic nu este doar precursorul colesterolului, ci şi al proteinelor isoprenilate. Aceste proteine 370


joacă un rol central în proliferarea celulară, asamblarea citoscheletului, activarea plachetară şi generarea radicalilor liberi de oxigen, determinând totodată şi scăderea biodisponibilităţii oxidului nitric. Prin inhibarea exprimării acestor proteine, statinele exercită atât efecte vasodilatatoare şi de protecţie endotelială, cât şi puternice efecte antioxidante. În plus, determină scăderea agregabilităţii plachetare şi a producţiei de citokine inflamatorii [61]. Figura 33.3. Mecanismele de acţiune şi principalele efecte ale statinelor HMG CoA Statine (Inhibitori de HMG CoA reductază)

HMG CoA reductaza

 Acidul mevalonic  Geranil pirofosfat  Farnesil pirofosfat  Geranilgeranil pirofosfat  Squalene

 Proteinele isoprenilate (Rac, Rho)

 sinteza hepatică de colesterol

 receptori LDL

 secreţia de VLDL

 LDL colesterolul  TG-VLDL

EFECTE HIPOLIPEMIANTE

 proliferarea celulară  activitatea plachetară  activitatea speciilor oxigen reactiv  activitatea oxidului nitric

Vasodilataţie Protecţie endotelială Efecte antiinflamatorii Efecte anti-oxidante Inhibarea agregării plachetare EFECTE PLEIOTROPE

HMG CoA: hidroximetilglutaril coenzima A

371


Cele mai importante componente ale procesului de aterogeneză sunt: 1) nivelele crescute de LDL circulant, 2) alterarea mecanismelor imunologice care contribuie astfel la creşterea inflamaţiei la nivel endotelial, 3) dezechilibrarea balanţei redox şi creşterea consecutivă a stersului oxidativ şi a oxidării particulelor de LDL (detalii în capitolul 45) [62]. Mecanismele complexe de acţiune ale statinelor acţionează asupra majorităţii acestor componente, determinând atât efecte hipolipemiante importante, cât şi o serie de efecte pleiotrope extrem de benefice în reducerea inflamaţiei şi a aterogenezei (figura 33.3.). Efecte clinice lipidice şi non-lipidice Datorită mecanismelor complexe de acţiune, statinele au o serie de efecte asupra metabolismului lipidic benefice în reducerea riscului cardiovascular [59, 60, 63]: • Reducerea cu 18-55% a LDL colesterolului plasmatic şi scăderea concentraţiei particulelor LDL mici şi dense. Acest efect este dependent de doză. • Creşterea cu 5-15% a HDL colesterolului. Influenţa statinelor asupra HDL colesterolului este diferenţiată, cea mai potentă din acest punct de vedere fiind rosuvastatina, urmată de atorvastatină [64]. • Scăderea cu 20-45% a colesterolului total • Reducerea cu 5-30% a trigliceridelor serice. Şi în acest caz rosuvastatina şi atorvastatina au cea mai crescută eficienţă (reducere cu 20-30% a trigliceridelor), influenţa lor asupra acestui parametru lipidic fiind mult mai importantă decât a simvastatinei, chiar în doză de 40 mg, sau a altor statine, indiferent de doză [64]. Prin aceste efecte lipidice, statinele reduc mortalitatea şi morbiditatea cardiovasculară cu aproximativ 30-40%, magnitudinea efectului fiind direct proporţională cu efectul de scădere a LDL colesterolului [65]. Din aceste considerente, se recomandă doze mai mari decât cele uzuale în cazul pacienţilor cu boală coronariană. În plus faţă de efectele lipidice menţionate anterior, statinelor leau fost atribuite numeroase efecte pleiotropice, independente de reducerea nivelelor serice de colesterol şi anume [66, 67]: 372


• • • • • •

inhibarea proliferării musculaturii netede vasculare, prevenirea oxidării LDL-colesterolului, efecte de stabilizare a plăcii de aterom, efecte asupra macrofagelor, ameliorarea funcţiei endoteliale, efecte antitrombotice, antiinflamatorii şi imunomodulatoare.

O serie de studii observaţionale şi trialuri clinice cu un număr relativ redus de pacienţi au demonstrat influenţa pozitivă a statinelor asupra aritmiilor ventriculare, morţii subite cardiace, rejetului de transplant cardiac, sepsisului, cancerului sau a bronhopneumopatiei cronice obstructive [67]. Aceste aspecte necesită însă confirmare prin trialuri clinice de o mai mare amploare, iar până atunci indicaţia de utilizare a statinelor trebuie limitată la dislipidemii şi prevenţia bolii cardiovasculare. O menţiune aparte trebuie făcută în legătură cu efectul statinelor de reducere a hsCRP care, în special în urma rezultatelor studiului JUPITER [68], este considerată un biomarker deosebit de important al riscului cardiovascular, fiind inclusă în scorul Reynolds pentru reclasificarea riscului cardiovascular [69]. JUPITER este primul studiu prospectiv amplu, care a examinat rolul terapiei cu statine la indivizi cu niveluri mici sau normale de LDL-C, dar cu risc cardiovascular crescut, identificat prin creşterea proteinei C-reactive [68], obiectivul primar fiind investigarea efectului terapiei cu rosuvastatin 20 mg asupra frecvenţei primului eveniment cardiovascular major, comparativ cu placebo. Tratamentul cu rosuvastatină a determinat reducerea cu 44% a evenimentelor cardiovasculare majore, cu 20% a mortalităţii totale şi cu 37% a hsCRP, comparativ cu placebo [68]. Numărul de pacienţi care trebuie să primească tratament cu rosuvastatină 20 mg/zi, timp de 5 ani pentru a preveni apariţia unui eveniment cardiovascular major (number needed to treat, NNT) este de 5, ceea ce indică un excelent raport cost-eficienţă [70].

Farmacocinetica

Calea de metabolizare, timpul de înjumătăţire şi calea de eliminare sunt diferite pentru diferitele statine şi sunt redate în tabelul 33.5 [59]. Trebuie remarcat faptul că timpul de înjumătăţire crescut al atorvastatinei 373


şi rosuvastatinei este responsabil în mare măsură pentru potenţa crescută a acestor două statine, comparativ cu cele al căror timp de înjumătăţire este de 1-4 ore [55]. Tabelul 33.5. Caracteristici farmacocinetice ale statinelor

Statina

Calea de metabolizare

Timp de înjumătăţire (ore)

% de eliminare renală

Atorvastatin Fluvastatin/Fluvastatin XL Lovastatin Pravastatin Rosuvastatin Simvastatin

CYP450 3A4 CYP450 2C9 CYP450 3A4 Sulfurare În cantităţi reduse CYP450 2C9, CYP450 2C19 CYP450 3A4

~20 0.5-3 2-4 2-3 ~20 1-3

2 6 10 20 10 13

CYP450- citocromul P450

Indicaţii • Tratamentul hiper LDL-colesterolemiilor şi al dislipidemiilor mixte • Prevenţia primară şi secundară a bolilor cardiovasculare, la persoane cu risc cardiovascular crescut sau cu istoric de boală cardiovasculară sau condiţii echivalente (diabet zaharat, anevrism de aortă abdominală, boala vasculară periferică, ateroscleroza carotidiană).

Mod de administrare

Toate statinele disponibile la ora actuală au formă de prezentare orală. Dozele de iniţiere, titrarea şi dozele de menţinere sunt sumarizate în tabelul 33.6. [71].

374


Tabelul 33.6. Statinele: doze şi mod de administrare [71] Atorvastatin: • Doza de iniţiere: 10 sau 20 mg/zi, în priză unică. Pentru pacienţii care necesită reducerea LDL colesterolului cu >45% din valoarea actuală, iniţierea se poate face cu o doză de 40 mg/zi • Titrarea*: în cazul neatingerii obiectivelor pentru LDL colesterol, doza iniţială se va creşte cu 10-20 mg până la obţinerea valorii ţintă • Administrare: în orice moment al zilei • Doza de întreţinere: 10-80 mg/zi Fluvastatin: • Doza de iniţiere: 20 mg/zi în priză unică. Pentru pacienţii care necesită reducerea LDL colesterolului cu >25% din valoarea actuală, iniţierea se poate face cu o doză unică de 40 mg/zi, sau cu două prize a câte 40 mg sau cu 80 mg/zi, priză unică, seara (formula cu eliberare prelungită) • Titrarea*: în cazul neatingerii obiectivelor pentru LDL colesterol, doza iniţială se va creşte cu 20-40 mg până la obţinerea valorii ţintă • Administrare: seara la culcare sau în două prize: dimineaţa şi seara • Doza de întreţinere: 20-80 mg/zi Lovastatin: • Doza de iniţiere: 20 mg/zi, în priză unică • Titrarea*: în cazul neatingerii obiectivelor pentru LDL colesterol, doza iniţială se va creşte cu 10-20 mg până la obţinerea valorii ţintă • Administrare: la cină sau la culcare • Doza de întreţinere: 10-80 mg/zi Pravastatin: • Doza de iniţiere: 40 mg/zi • Titrarea*: în cazul neatingerii obiectivelor pentru LDL colesterol, doza iniţială se va creşte cu 10-20 mg până la obţinerea valorii ţintă • Administrare: în orice moment al zilei • Doza de întreţinere: 10-80 mg/zi Rosuvastatin: • Doza de iniţiere: 10 mg/zi, în priză unică. • Titrarea*: în cazul neatingerii obiectivelor pentru LDL colesterol, doza iniţială se va creşte cu 10 mg până la obţinerea valorii ţintă • Administrare: în orice moment al zilei • Doza de întreţinere: 10-40 mg/zi Simvastatin: • Doza de iniţiere: 20 mg/zi, în priză unică. Pentru pacienţii care necesită reducerea LDL colesterolului cu >45% din valoarea actuală, iniţierea se poate face cu o doză de 40 mg/zi • Titrarea*: în cazul neatingerii obiectivelor pentru LDL colesterol, doza iniţială se va creşte cu 10-20 mg până la obţinerea valorii ţintă • Administrare: seara • Doza de întreţinere: 5-80 mg/zi *- titrarea dozelor de statine se va face cu precauţiile impuse de controlul transaminazelor serice şi de riscul apariţiei miopatiei

375


Figura 33.4. Titrarea dozelor de statină: „regula celor 6” (modificat după [72])

5-6%

5-6%

Doza la iniţiere

Prima titrare

A doua titrare

5-6%

A treia titrare

Referitor la titrare, s-a constatat că fiecare dublare a dozei de statine determină reducerea suplimentară a LDL colesterolului cu 5-6% („regula celor 6”) [72], astfel încât o titrare eficientă în 3 etape va determina scăderea LDL colesterolului cu 30-50% din valoarea iniţială (figura 33.4.), în funcţie de potenţa de reducere a LDL a fiecărei statine (tabelul 33.7.). Contraindicaţii, precauţii, efecte adverse • Contraindicaţiile tratamentului cu statine sunt reprezentate de: o hepatopatiile cronice sau active sau creşterea persistentă şi inexplicabilă a transaminazelor de peste 3 ori valoarea normală o orice afecţiune care poate determina rabdomioliză şi, secundar, insuficienţă renală (contraindicaţie absolută) o sarcină, alăptare, hipersensibilitate la statine • Precauţii: o enzimele hepatice se vor monitoriza înainte de iniţierea statinoterapiei şi periodic ulterior, în special dacă au fost prezente valori crescute ale transaminazelor sau dacă pacientul consumă alcool. o pacientul va fi instruit să urmărească şi să raporteze medicului apariţia durerilor, crampelor sau hipotoniei musculare fără cauze aparente. o se va evita consumul concomitent de statine şi suc de grepfruit datorită metabolizării comune pe calea citocromului P450 (excepţie, pravastatina) o în cazul asocierii statinelor cu niacin sau fibraţi (cu excepţia fenofibratului) creşte riscul de apariţie a miopatiei sau a alterării funcţiei hepatice 376


•

Efecte adverse. Statinele sunt în general bine tolerate, principalele posibile efecte adverse fiind: o Creşterea valorilor transaminazelor serice apare la sub 1% din pacienţii trataţi cu doze moderate, şi la 2-3% din cei trataţi cu doze mari de statine [73]. Situaţiile în care se produc creşteri ale transaminazelor de peste 3 ori limita superioară a normalului sunt rare (0.5-2.0%), iar progresia spre insuficienţă hepatică este excepţională [73]. Majoritatea cazurilor de creşteri ale transaminazelor remit spontan, fără a fi necesară întreruperea tratamentului, probabil prin mecanisme adaptative exercitate la nivelul membranelor hepatocitelor [73]. Din această cauză, valori ale enzimelor hepatice de până la 3 ori limita superioară a normalului nu impun întreruperea tratamentului în cele mai multe cazuri, fiind însă necesară re-evaluarea la 4-6 săptămâni a transaminazelor. În cazul când creşterea enzimelor hepatice este de peste 3 ori mai mare decât limita superioară, se impune întreruperea statinoterapiei şi investigarea unor alte cauze de afectare hepatică [73]. o Riscul de apariţie a miopatiei. Debutul simptomatologiei musculare de cauză neprecizată la un pacient tratat cu statine impune dozarea urgentă a creatin kinazei (CK). Valori de peste 10 ori limita superioară a normalului se pot asocia cu rabdomioliză şi insuficienţă renală consecutivă, motiv pentru care tratamentul cu statine va fi întrerupt imediat. Deoarece posibilitatea apariţiei miopatiei este totuşi redusă, CK nu va fi monitorizată de rutină, ci doar în prezenţa simptomatologiei musculare [59]. Factorii de risc pentru miopatia asociată cu utilizarea statinelor sunt vârsta peste 80 ani, organism fragil, patologie asociată multiplă, insuficienţa renală cronică (frecventă la persoanele cu diabet zaharat), perioadele postoperatorii, abuzul de alcool sau consumul unor cantităţi crescute de suc de grepfruit [14, 74].

Interacţiuni medicamentoase Statinele interacţionează în special cu medicamentele care se metabolizează pe calea citocromului P450, respectiv: eritromicina, claritromicina, ciclosporina A, amiodarona, verapamil, itraconazol, inhibitorii proteazei sau warfarina. 377


Eficienţa clinică Numeroase trialuri clinice randomizate şi meta-analize ale acestor trialuri au demonstrat beneficiile reducerii nivelurilor LDL-colesterolului seric prin administrarea de statine asupra evenimentelor şi mortalităţii cardiovasculare [68, 75-85]. O parte din aceste trialuri sunt detaliate în capitolul 36, dar în tabelul 33.7 este sumarizată potenţa statinelor ( dependentă de doză) în ceea ce priveşte reducerea LDL colesterolului, precum şi influenţa acestora asupra scăderii riscului cardiovascular, în funcţie de nivelul iniţial al LDL colesterolului [14, 63]. Tabelul 33.7. Influenţa statinelor şi a dozelor în care sunt administrate asupra LDL colesterolului şi a riscului de boală cardiovasculară (modificat după [14, 63])

Concentraţia iniţială a LDL colesterolului

Procentul de reducere a LDL necesară obţinerii obiectivului terapeutic*

Doza de statină

Reducerea riscului de boală cardiovasculară

120 mg/dl 140 mg/dl 160 mg/dl 180 mg/dl ≥200 mg/dl

30% 35% 40% 45% ≥50%

R5, A10, S20, L40, P80, F80 R5, A10, S40, L40, P80, F80 R10, A20 R20, A80 R40 sau asociere de ezetimib, niacin sau rezine

21% 32% 42% 53% ≥63%

*- obiectiv LDL < 100 mg/dl sau reducerea LDL cu 50% Legenda: R-rosuvastatin, A-atorvastatin, S-simvastatin, L-lovastatin, P-pravastatin, F-fluvastatin

Alegerea uneia dintre statinele disponibile se va face în funcţie de potenţa hipolipidemiantă, de comorbidităţi (atorvastatina şi fluvastatina nu necesită ajustarea dozei în cazul insuficienţei renale) şi, nu în ultimul rând, de cost. 33.3.2. Fibraţii Fibraţii, derivaţi ai acidului fibric, sunt agonişti ai PPARa (receptorul de activare a proliferării peroxizomilor alfa). Reprezentanţii clasei fibraţilor disponibili în prezent pe piaţa farmaceutică sunt: fenofibrat, gemfibrozil şi bezafibrat. 378


Mecanisme de acţiune Fibraţii acţionează prin stimularea receptorilor nucleari PPARa, mecanism prin care activează exprimarea mai multor gene cu rol în aterogeneză. Printre acestea sunt genele implicate în sinteza apolipoproteinelor C-III şi a acizilor graşi liberi, precum şi cele care stimulează oxidarea acizilor graşi liberi şi acţiunea lipoproteinlipazei [86, 87]. Prin aceste mecanisme fibraţii determină scăderea producţiei şi accelerarea îndepărtării din circulaţie a lipoproteinelor bogate în trigliceride, stimulează catabolismul LDL şi VLDL. De asemenea, cresc expresia genelor apoA-1 şi apoA-2 şi stimulează transportul revers al colesterolului [88]. În tabelul 33.8 sunt sumarizate principalele efecte ale fibraţilor asupra genelor reglate de PPARa. Tabelul 33.8. Efectele fibraţilor asupra genelor reglate de PPARa [86] Gena ţintă

Funcţia genei vizate

Efectul fibraţilor

Lipoprotein lipaza

Lipoliză, clearance-ul lipoproteinelor bogate în trigliceride Inhibă clearance-ul VLDL Sinteza de HDLc, transportul revers al colesterolului Sinteza de HDLc, transportul revers al colesterolului Activarea acizilor graşi, esteri de acetil CoA Sinteza de HDLc, efluxul celular de colesterol Utilizarea acizilor graşi la nivel celular Oxidarea acizilor graşi Sinteza de acizi graşi Coagulare Reactanţi de fază acută Reactanţi de fază acută Metabolismul acizilor graşi Molecule de adeziune

↑

Apolipoproteina CIII Apolipoproteina AI Apolipoproteina AII Acyl CoA sintetaza ABCA1 Proteina de legare a acizilor graşi Calea b-oxidării Acetil CoA carboxilaza Fibrinogen Proteina C reactivă Interleukina 6 Cyclooxigenaza-2 VCAM-1

↓ ↑ ↑ ↑ ↑ ↑ ↑ ↓ ↓ ↓ ↓ ↓ ↓

ABCA-1, ATP binding cassette transporter A1; VCAM-1, vascular cell adhesion molecule-1.

Activarea PPARa determină creşterea lipolizei şi a clearanceului plasmatic al lipoproteinelor bogate în trigliceride, prin activarea lipoproteinlipazei şi prin reducerea Apo CIII, apolipoproteina responsabilă de inhibarea activităţii lipoproteinlipazei. Terapia cu fibraţi stimulează b-oxidarea acizilor graşi, reducând astfel disponibilitatea acestora pentru 379


sinteza de trigliceride [87]. În plus, reducerea activităţii acetyl-CoA carboxilazei determină scăderea sintezei de acizi graşi. Un alt mecanism de acţiune extrem de important al fibraţilor este creşterea sintezei de Apo A1 şi Apo A2 (proteinele majore din HDL). De asemenea reduc activitatea proteinei de transfer a esterilor de colesterol, contribuind şi prin acest mecanism la creşterea concentraţiei de HDL colesterol şi la reducerea transferului particulelor de colesterol din HDL în VLDL [86]. Efecte lipidice şi non-lipidice Efecte lipidice Mecanismele complexe de acţiune ale fibraţilor sunt responsabile de multiple efecte clinice asupra principalilor parametrii lipidici care caracterizează dislipidemia aterogenă [71, 86]: • Scăderea nivelului TG serice cu 30-50% • Scăderea LDL colesterolului cu 10-25% şi scăderea concentraţiei particulelor LDL mici şi dense • Creşterea HDL colesterolului cu 10-15% • Reducerea hiperlipidemiei postprandiale. Efectele pleiotrope, ale fibraţilor constau în [86, 88, 89]: • reducerea markerilor inflamatori: proteina C reactivă, inhibitorul activatorului plasminogenului (PAI-1), fibrinogenul, factori de adeziune celulară, citokine inflamatorii (interleukina-6, TNFα) • creşterea nivelului de adiponectină, moleculă cu rol protector împotriva diabetului zaharat şi a aterosclerozei • efecte favorabile în procesele de coagulare şi fibrinoliză • reducerea agregabilităţii plachetare. În figura 33.5. sunt ilustrate cele mai importante efecte clinice ale fibraţilor.

380


Figura 33.5. Efectele clinice ale fibraţilor (modificat după [86])

 TriglicerideVLDL

FIBRAT

Activarea PPAR şi a genelor ţintă

 statusului proinflamator

 transportul revers al colesterolului

 sinteza şi concentraţia HDLc

 dimensiunea particulelor LDL

Farmacocinetică Fibraţii se absorb rapid din intestin, absorbţia fiind favorizată de prezenţa alimentelor. Eliminarea este predominant urinară, se pot acumula în caz de insuficienţă renală [86]. O menţiune aparte trebuie făcută referitor la formula suprabiodisponibilă a fenofibratului (Lipanthyl Supra 160mg). Faţă de forma micronizată, la care fenofibratul micronizat era amestecat cu excipienţii, la forma de Lipanthyl Supra 160 mg s-a reuşit, printr-un proces de înaltă tehnologie, dispunerea fenofibratului micronizat într-un singur strat la suprafaţa unui miez inert hidrofil. Prin această tehnologie, formula suprabiodisponibilă a fenofibratului, permite acţiunea prelungită a acestuia, creşte biodisponibilitatea şi reduce variabilitatea de absorbţie [90], toate acestea fiind avantaje incontestabile, comparativ cu ceilalţi fibraţi sau cu forma nemicronizată (100 mg) sau micronizată (200 mg) a fenofibratului. Preparatul generic de fenofibrat disponibil în România (Lipofib) nu prezintă aceste avantaje farmacocinetice. Indicaţii • în asociere cu statine în tratamentul hiperlipidemiei mixte, în special al dislipidemiei aterogene • în monoterapie pentru tratamentul hipertrigliceridemiei severe 381


• în monoterapie la persoanele cu dislipidemie care nu tolerează sau prezintă contraindicaţii pentru terapia cu statine. Mod de administrare Fibraţii sunt condiţionaţi sub formă de tablete, recomandarea fiind de a se administra împreună cu mesele principale (tabelul 33.9.). Tabelul 33.9. Fibraţii: doze, mod de administrare [71]

Bezafibrat: 200 mg de 2-3 ori zilnic, sau 400 mg (forma cu eliberare prelungită) o dată/zi Fenofibrat: 160 mg/zi o dată/zi sau 200 mg o dată/zi Gemfibrozil: 600 mg de două ori pe zi

Contraindicaţii, precauţii, efecte adverse • Contraindicaţiile tratamentului cu fibraţi sunt reprezentate de [71, 86]: o afectarea hepatică severă (inclusiv ciroza biliară primitivă) o litiaza biliară constituie o contraindicaţie absolută o afectarea renală severă o se vor evita în cazul nefropatiei diabetice (cu excepţia fenofibratului) o sarcină, alăptare, hipersensibilitate la produs. • Precauţiile se referă la monitorizarea transaminazelor la iniţierea terapiei şi ulterior, la intervale de 4-6 luni. • Cele mai frecvente efecte adverse al fibraţilor sunt: creşterea transaminazelor, disconfortul digestiv (flatulenţă, greaţă, diaree sau constipaţie) sau reacţiile adverse dermatologice (prurit, urticarie, eritem). Mai rar s-au semnalat litiaza biliară, alopecia, mialgii sau chiar miopatie cu creşterea CK [71, 86]. Asocierea gemfibrozilului cu statine determină o frecvenţă mai crescută a efectelor adverse, în special a miopatiei. Interacţiunile farmacocinetice între fenofibrat şi statinele uzuale sunt însă minime şi se reflectă în incidenţa scăzută a toxicităţii musculare, comparativ cu combinaţia gemfibrozil-statină [91]. Interacţiuni medicamentoase Fibraţii pot potenţa efectele anticoagulantelor orale şi ale antihiperglicemiantelor orale [92]. 382


Eficienţa clinică Principalele trialuri clinice de prevenţie primară şi secundară cu fibraţi (HHS: Helsinki Heart Study; VA-HIT: Veterans Affairs High-Density Lipoprotein Cholesterol să Intervention Trial, DAIS: Diabetes Atherosclerosis Intervention Study, FIELD: The Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes Trial, ACCORD: Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes) [93-97] au demonstrat reducerea riscului de evenimentele cardiovasculare, dovedind că utilizarea fibraţilor aduce beneficii în special la pacienţii cu diabet zaharat tip 2 şi/sau sindrom metabolic, la care există un risc rezidual important datorat nivelului redus al HDL colesterolului care nu poate fi întotdeauna controlat corespunzător prin administrarea de statine (detalii în capitolul 36). Studiul FIELD, cel mai mare studiu de prevenţie primară în rândul pacienţilor cu DZ tip 2 (9.795 pacienţi înrolaţi), a demonstrat că, după ajustarea pentru administrarea adiţională de statine, fenofibratul a fost asociat cu [96]: • reducerea semnificativă cu 25% (p = 0,014) a primului infarct miocardic nonfatal sau deces de cauză coronariană • reducerea semnificativă cu 19% (p =0,004) a evenimentelor cardiovasculare totale • reducere semnificativă a evenimentelor microvasculare incluse în obiectivele terţiare: o progresia către albuminurie o necesitatea terapiei laser pentru retinopatie cu: • 31% pentru toate tipurile de retinopatie (p=0.0003) • 31% pentru maculopatie (p=0.002) • 30% pentru retinopatia proliferativă (p=0.015) o amputaţii. O meta-analiză din anul 2010 în care au fost incluse 18 trialuri clinice randomizate şi-a propus să evalueze efectul fibraţilor asupra evenimetelor clinice majore, comparativ cu placebo [98]. Numărul total al persoanelor incluse în această meta-analiză este de 45.058, incluzând 2870 evenimente cardiovasculare majore, 4552 evenimente coronariene şi 3880 decese. Rezultatele au demonstrat că tratamentul cu fibraţi determină reducerea cu 10% a riscului relativ pentru evenimentele cardiovasculare majore (p=0.048) şi cu 13% a riscului relativ pentru evenimente coronariene (p<0.0001), dar nu 383


a influenţat semnificativ incidenţa accidentelor vasculare cerebrale (p=0.69). Aceeaşi meta-analiză a demonstrat faptul că fibraţii nu au efecte semnificative asupra mortalităţii totale (p=0.92), a mortalităţii cardiovasculare (p=0.59), a morţii subite (p=0.19) şi nici asupra mortalităţii de cauză nevasculară (p=0.063). În schimb, au fost confirmate rezultatele studiului FIELD, demonstrându-se şi în acest caz reducerea progresiei albuminuriei cu 14% [98, 99]. Efectele adverse serioase nu au fost semnificativ mai crescute în cazul tratamentului cu fibraţi, comparativ cu placebo, deşi s-a observat o mai mare frecvenţă a creşterii creatininei [98]. Eficienţa fibraţilor în ameliorarea parametrilor lipidici şi non-lipidici este descrisă în tabelul 33.10. Tabelul 33.10. Modificarea parametrilor lipidici şi non-lipidici prin acţiunea fibraţilor (modificat după [14])

Parametrii Colesterol total Trigliceride LDL colesterol HDL colesterol Fosfataza alcalină Acid uric Fibrinogen Creatinina Retinopatia/proteinuria în cazul persoanelor cu diabet Toleranţa la gucoză

Bezafibrat Efecte lipidice ↓10% ↓ 31% ↓ 13% ↑11% Efecte non-lipidice ↓ ↓ ↑ ? Ameliorare

Fenofibrat

Gemfibrozil

↓ 13% ↓ 40% ↓ 11% ↑10%

↓ 9% ↓ 36% ↓ 8% ↑11%

↓ ↓ ↓ ↑ Ameliorare

↑ ? ?

?

?

?- nu se pot formula concluzii ferme pe baza studiilor existente

33.3.3. Acidul Nicotinic (Niacin) Acidul nicotinic, cunoscut şi sub denumirile de niacin, vitamina B3 sau vitamina PP, este un compus organic cu formula chimică: C5H4NCO2H. Deficitul de niacin este responsabil de apariţia pelagrei. În doze farmacologice, niacinul are efecte favorabile asupra parametrilor lipidici, motiv pentru care are un loc bine stabilit în farmacoterapia dislipidemiilor. 384


Mecanisme de acţiune Acidul nicotinic reprezintă cel mai important mijloc farmacologic pentru creşterea HDL colesterolului, dar influenţează pozitiv şi ceilalţi parametrii lipidici, aceste efecte datorându-se mai multor mecanisme de acţiune ale niacinului [100, 101]: • Inhibă selectiv clearance-ul hepatic al Apo A1 din HDL, dar nu şi pe cel al esterilor de colesterol, consecinţa fiind reutilizarea particulelor de HDL libere de colesterol pentru transportul revers al colesterolului • Inhibă transferul esterilor de colesterol din HDL spre particulele care conţin ApoB, atât prin acţiune directă asupra proteinei de transfer al esterilor de colesterol (CETP), cât şi prin reducerea sintezei hepatice de CETP • Reduce lipoliza la nivelul ţesutului adipos, mecanism prin care determină scăderea fluxului de acizi graşi liberi plasmatici, reducerea utilizării acestora la nivel hepatic şi, implicit, a producţiei hepatice de trigliceride. Scăderea concentraţiei plasmatice de VLDL determină reducerea transferului de esteri de colesterol din HDL spre VLDL şi creşterea concentraţiei de HDL colesterol • Prin intermediul adenozin monofasfatului ciclic/ mesagerilor secundari ai protein- kinazei A, niacinul promovează transcripţia ABCA-1 (ATP binding cassette transporter A1) şi stimulează transportul revers al colesterolului • Inhibă lipaza hepatică, stimulând astfel producţia particulelor de HDL 2 (mari, antiaterogene). Efecte clinice Prin mecanismele complexe de acţiune, niacinul are efecte benefice asupra tuturor fracţiunilor lipidice [100, 101]: • Creşterea HDL colesterolului cu 15-35%, efect care apare şi la doze mici de niacin. • Reducerea trigliceridelor cu 20-50% • Reducerea LDL colesterolului cu 5-25%, în special prin administrarea unor doze mari de niacin • Reducerea colesterolului total cu aproximativ 25% . 385


Farmacocinetică Acidul nicotinic este absorbit eficient şi rapid la nivelul stomacului şi al intestinului subţire, absorbţia fiind favorizată de prezenţa alimentelor. Excreţia se face predominant prin urină. Caracteristicile farmacocinetice diferă mult în funcţie de forma de condiţionare (cu eliberare imediată, intermediară sau prelungită) [71]. Niaspan®, forma farmaceutică cu eliberare prelungită, eliberează acidul nicotinic constant pe o perioadă de 8-12 ore, contribuind prin aceasta la reducerea semnificativă a efectelor adverse, comparativ cu forma cristalină şi cea cu eliberare intermediară [102]. Indicaţii • În asociere cu statine şi/sau fibraţi pentru tratamentul dislipidemiilor mixte, în special când este prezentă hipoHDL-mia • În monoterapie la persoanele cu dislipidemie care nu tolerează sau prezintă contraindicaţii pentru terapia cu statine sau fibraţi Mod de administrare Acidul nicotinic are mai multe forme de prezentare, modul de administrare fiind diferit în funcţie de acestea (tabelul 33.11.). Deoarece efectul de creştere a HDL colesterolului nu are o relaţie lineară cu doza, majoritatea efectelor benefice apar la doze de 1-1.5 mg/zi. În scopul evitării apariţiei congestiei feţei, cel mai frecvent efect advers al niacinului, pacienţii vor fi sfătuiţi să îşi administreze medicamentul după cină, să evite condimentele, băuturile fierbinţi şi consumul de alcool. De asemenea se recomandă titrarea progresivă a dozei de niacin, iar administrarea de aspirină cu 30 de minute anterior acidului nicotinic este de asemenea benefică în scopul reducerii efectelor adverse [100]. Tabelul 33.11. Acidul nicotinic: forme de prezentare, mod de administrare [71, 92]

Forma cristalină (cu eliberare imediată): 1.5-4,5 g/zi în mai multe prize, preferabil la micul dejun şi cină Forma cu eliberare prelungită (Niaspan®): 500-2000 mg la culcare Forma cu eliberare intermediară: 1-2g/zi la micul dejun şi cină

386


Contraindicaţii, precauţii, efecte adverse Contraindicaţiile tratamentului cu niacin sunt reprezentate de [71, 92]: • hepatopatiile cronice • sarcină, alăptare, hipersensibilitate la acid nicotinic • guta severă (contraidicaţie absolută) • hemoragii recente, insuficienţa cardiacă, ulcer gastroduodenal. Precauţii [71, 92] : • asocierea cu vasodilatatoare şi antihipertensive (risc de scădere tensională marcată) • istoric de boală hepatobiliară, ulcer gastroduodenal/gastrită, afectare renală, boli cardiovasculare, gută, diabet zaharat dezechilibrat sau hiperglicemie intermediară • consum de alcool • se vor monitoriza transaminazele serice la iniţierea tratamentului, apoi la 6-12 săptămâni timp de 1 an şi periodic ulterior • la persoanele cu diabet zaharat/ hiperglicemie intermediară tratate cu niacin se va monitoriza cu atenţie glicemia Efecte adverse [100, 103]: • Congestia feţei (flushing) este cel mai important şi frecvent efect advers al niacinului, fiind înregistrată la aproximativ 80% din persoanele tratate. În general se remite după o perioadă de tratament, iar date relativ recente sugerează faptul că flushingul ar putea reprezenta un marker al răspunsului terapeutic [104]. Astfel, analiza unui subgrup de pacienţi din studiul ARBITER-2, a demonstrat creşterea semnificativ mai mare a HDL colesterolului în cazul pacienţilor cu flushing, comparativ cu cei fără acest efect advers [105]. Dacă aceste observaţii vor fi confirmate, acest efect advers ar putea fi utilzat pentru creşterea motivaţiei şi a aderenţei pacienţilor la tratament. • Senzaţie de căldură, tahicardie, tremor. • Urticarie, prurit, nervozitate, anorexie, greaţă şi vomă, epigastralgii, diaree, colici abdominale, activarea ulcerului • Dozele mari pot provoca hipotensiune arterială, creşterea transaminazelor şi fosfatazei alcaline, hiperuricemie • Alterarea toleranţei la glucoză (îndeosebi pentru tratamentul prelungit). 387


Efectele adverse sunt mult diminuate prin utilizarea acidului nicotinic cu eliberare prelungită (Niaspan®).

Interacţiuni medicamentoase

Niacinul potenţează efectul vasodilatator al agenţilor antihipertensivi, poate reduce efectul hipoglicemiant al antihiperglicemiantelor orale. Asocierea cu alte clase de agenţi hipolipemianţi determină creşterea eficienţei antihiperlipidemiante, dar impune precauţii crescute datorită riscului de miopatie [71, 92]. Eficienţa clinică Trialuri clinice randomizate de prevenţie secundară au demonstrat eficienţa niacinului în ameliorarea parametrilor lipidici, reducerea semnificativă a evenimentelor coronariene şi scăderea dimensiunilor leziunilor aterosclerotice (detalii în capitolul 36) [106-109]. O meta-analiză în care au fost incluse 14 trialuri clinice randomizate, a evaluat efectul acidului nicotinic asupra evenimentelor cardiovasculare şi/sau progresiei leziunilor aterosclerotice [110]. În 11 trialuri, în care au participat peste 6000 de pacienţi, tratamentul cu niacin s-a asociat cu o reducere cu 25% a evenimentelor coronariene, cu 26% a accidentelor vasculare cerebrale şi cu 27% a evenimentelor cardiovasculare. Rata de progresie a aterosclerozei a fost de asemenea redusă cu 41% în urma administrării de acid nicotinic, în monoterapie sau asociat cu statine [110]. În concluzie, niacinul (în special forma cu eliberare prelungită) poate fi considerat ca alternativă terapeutică la persoanele cu dislipidemie care nu tolerează statinele sau fibraţii sau la care aceste două clase nu sunt suficient de eficiente în reducerea concentraţiei trigliceridelor sau în creşterea nivelului de HDL colesterol. 33.3.4. Inhibitorii absorbţiei colesterolului (Ezetimibe) Ezetimibe este cel mai important reprezentant, şi singurul disponibil în prezent pe piaţa farmaceutică, al clasei inhibitorilor absorbţiei colesterolului. Mecanisme de acţiune Ezetimibe blochează absorbţia colesterolului şi a fitosterolilor la nivel intestinal prin interacţiune cu transportorul de steroli, Niemann-Pick C1-like

388


1 (NPC1L1). Cercetări recente demonstrează că acest transportor joacă un rol esenţial în absorbţia colesterolului şi reprezintă ţinta predilectă a acţiunii ezetimibe la nivel intestinal [111, 112]. Reducerea absorbţiei de colesterol la nivel intestinal şi, implicit, reducerea fluxului hepatic de colesterol, determină reglarea compensatorie a activităţii receptorilor hepatici ai LDL, cu creşterea clearance-ului LDL colesterolului şi a Apo B100 şi scăderea consecutivă a concentraţiilor plasmatice ale acestor lipoproteine aterogene [111]. De asemenea, ezetimibe blochează preluarea LDL oxidat în macrofage, exercitând prin acest mecanism o serie de efecte anti-inflamatorii [112]. Efecte clinice Principalele efecte clinice ale ezetimibe sunt [113]: • scăderea nivelelor de colesterol total cu 13% • scăderea concentraţiei de LDL colesterol cu 18% • reducerea particulelor de LDL mici şi dense, în special la persoanele cu concentraţii bazale crescute ale LDL colesterolului [114] • scăderea trigliceridelor plasmatice cu 8% • efecte neglijabile asupra HDL colesterolului. Prin asocierea ezetimibe cu o statină, efectul său asupra lipoproteinelor plasmatice se amplifică, obţinându-se reducerea cu cca 25% a LDL colesterolului, cu 14% a trigliceridelor şi o creştere cu 3% a HDL colesterolului [115]. Datorită efectului de scădere adiţională a LDL colesterolului cu 1520% în cazul persoanelor tratate anterior cu statine, principala indicaţie a ezetimibe este ca adjuvant în cazul pacienţilor care, în pofida dozelor maxime tolerate de statine, nu ating obiectivul LDL [116]. Farmacocinetică Este metabolizat în special la nivel intestinal şi hepatic, se elimină în principal prin fecale. Indicaţii • tratamentul hipercolesterolemiei: în asociere cu statine sau în monoterapie dacă există intoleranţă sau contrindicaţii pentru statine • tratamentul dislipidemiei mixte în asociere cu fenofibrat. 389


Mod de administrare Este condiţionat sub formă de tablete, doza zilnică este de 10 mg, administrat indiferent de orarul meselor. Contraindicaţii, precauţii, efecte adverse • Contraindicaţii: o Boală hepatică activă o Sarcină, alăptare, hipersensibilitate la ezetimibe • Precauţii: o Monitorizarea periodică a transaminazelor serice în cazul asocierii cu statine • Efecte adverse: o Deoarece doar cca 20% din ezetimibe este absorbit de la nivelul intestinului subţire în circulaţia sistemică, medicamentul nu determină reacţii adverse majore, fiind în general foarte bine tolerat [115] o În cazul asocierii cu statine poate determina cefalee, simptomatologie digestivă, dureri musculare, creşterea enzimelor hepatice Interacţiuni medicamentoase Ciclosporina poate creşte concentraţia, iar colestiramina scade absorbţia ezetimibe. Eficienţa clinică Studiile clinice efectuate până acum au demonstrat o bună eficienţă a ezetimibe în ceea ce priveşte reducerea LDL colesterolului şi a trigliceridelor serice, precum şi o creştere a HDL colesterolului, atât în monoterapie, cât şi în asociere cu statinele [117-121]. Deocamdată nu există trialuri randomizate care să fi demonstrat eficienţa ezetimibe asupra obiectivelor clinice. Rezultatele studiului ENHANCE care a evaluat eficienţa combinaţiei simvastatin plus ezetimibe versus simavastatin plus placebo asupra îngroşării intima-media carotidiene la pacienţi cu hipercolesterolemie familială, nu au demonstrat diferenţe semnificative asupra obiectivului primar, în pofida unei scăderi semnificative a LDL colesterolului 390


în grupul cu terapie asociată [122]. Rezultatele acestui studiu sunt însă controversate de experţii de opinie în lipidologie, care subliniază faptul că grupul studiat este unul aparte (indivizi cu hipercolesterolemie familială, cu o concentraţie medie a LDL colesterolului la înrolare de 317 mg/dl), recomandând utilizarea ezetimibe ca alternativă terapeutică pentru obţinerea obiectivelor LDL colesterol în cazurile neatingerii acestor obiective prin doze mari de statine [123]. Studiul IMPROVE-IT (Improved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial) [124], aflat în desfăşurare are ca obiectiv compararea eficienţei a 40 mg simvastatin, vs 40 mg simvastatin plus 10 mg ezetimibe în prevenţia evenimentelor cardiovasculare majore, la pacienţi cu sindroame coronariene acute la înrolarea în studiu. Pe baza evidenţelor existente până în prezent, utilizarea ezetimibe în linia a doua sau a treia de terapie antihiperlipidemiantă reprezintă o alternativă eficientă pentru scăderea nivelelor de LDL colesterol [125]. 33.3.5. Rezinele (Sechestranţi ai acizilor biliari) Rezinele sunt compuşi polimerici (săruri cuaternare de amoniu) care acţionează ca răşini schimbătoare de ioni. Reprezentanţii farmacologici ai clasei sunt: colestiramina, colestipol şi colesevelam. Mecanism de acţiune Sinteza acizilor biliari reprezintă calea majoră a catabolismului coleaterolului la nivel hepatic, aproximativ 500 mg de colesterol fiind convertite zilnic în acizi biliari. Cunoscuţi în mod tradiţional ca factori reglatori ai absorbţiei de lipide, acizilor biliari li se recunosc în ultimii ani roluri importante în modularea unor procese metabolice nu doar lipidice, dar şi glicemice şi de reglare a homeostaziei energetice [126]. Rezinele leagă nespecific acizii biliari bogaţi în colesterol la nivelul intestinului subţire, formând complexe insolubile care vor fi excretate prin fecale. Acest proces reduce nivelul acizilor biliari la nivel hepatic determinând creşterea sintezei de acizi biliari din colesterol şi, implicit, reducerea concentraţiei serice de colesterol, creşterea numărului receptorilor de LDL şi a clearance-ului LDL [126, 127]. Sinteza hepatică de colesterol este însă de asemenea crescută, determinând şi creşterea secreţiei de VLDL, fapt care limitează efectul rezinelor de scădere a LDL şi explică creşterea nivelului de trigliceride [127]. 391


Efecte clinice Prin aceste mecanisme de acţiune rezinele determină reducerea nivelului de LDL colesterol, într-o manieră dependentă de doză (15-30%), precum şi o uşoară creştere a HDL colesterolului (3-10%) [127]. Au un uşor efect de creştere a trigliceridelor serice, motiv pentru care nu se recomandă la persoanele cu trigliceride> 250 mg/dl. Pe baza acestor rezultate, se recomandă ca rezinele, şi în special colesevelamul (mult mai bine tolerat comparativ cu celelalte rezine), să fie asociate cu statine atunci când obiectivul LDL colesterol nu poate fi obţinut prin doze maxime tolerate de statine sau să fie utilizate în combinaţie cu niacin sau fibraţi la persoanele cu intoleranţă la statine [123, 127]. Cercetările din ultimii ani au demonstrat capacitatea rezinelor, în special a colesevelamului de a reduce cu aproximativ 0.5% nivelul hemoglobinei glicozilate (A1c) la pacienţii cu diabet zaharat tip 2 [128]. Farmacocinetică Nu se absorb sistemic, acţiunea lor fiind limitată la nivel intestinal. Indicaţii • În tratamentul hipercolesterolemiilor atunci când există contraindicaţii pentru terapia cu statine şi/sau acid nicotinic. Mod de administrare Colestiramina şi colestipolul sunt condiţionate sub formă de pulbere hidrosolubilă sau sub formă de tablete, iar colesevelamul este disponibil sub formă de tablete (625 mg), doza recomandată fiind de 4-24 grame/zi pentru colestiramină, 5-30 grame/zi pentru colestipol şi de 6 tablete/zi pentru colesevelam. Se administrează de 1-2 ori/zi, la mese, cu multă apă. Contraindicaţii, precauţii, efecte adverse [71, 92] • Contraindicaţii: o Obstrucţie biliară completă o Ulcer gastric o Hipersensibilitate la produs o Hipertrigliceridemie severă (trigliceride > 400 mg/dl- contraindicaţie absolută) 392


• Precauţii o Neuropatie diabetică autonomă cu gastropareză o Hipertrigliceridemie moderată o Hipotiroidism o Sindrom nefrotic • Efecte adverse o Disconfort abdominal, constipaţie, diaree, care au impact negativ important asupra aderenţei la tratament (discontinuarea terapiei în 40-60% din cazuri) [129]. o Scăderea efectelor altor medicamente, în special în cazul colestiraminei şi al colestipolului. Colesevelamul are o specificitate mai crescută pentru legarea acizilor biliari şi interferează mai puţin cu absorbţia altor medicamente. o Creşterea trigliceridelor Interacţiuni medicamentoase Rezinele pot reduce cu 20-50% absorbţia altor clase de medicamente: statine, digoxin, warfarina, tiroxina, diuretice tiazidice, beta-blocante, acid folic, vitamine liposolubile [129]. Din această cauză se vor administra cu 1-3 ore înainte sau după administrarea acestor medicamente, fapt de natură să reducă şi mai mult aderenţa la tratamentul cu rezine [129]. Eficienţa clinică Trialurile clinice cu rezine în monoterapie sau în asociere cu alţi agenţi antihiperlipidemianţi au demonstrat eficienţa rezinelor în prevenţia primară şi secundară a evenimentelor cardiovasculare [130]. Cel mai important trial clinic care a demonstrat beneficiile terapiei cu rezine în reducerea evenimentelor cardiovasculare este Lipid Research Clinics Coronary Primary Prevention Trial (LRC-CPPT) [131]. Rezultatele acestui studiu în care 3806 bărbaţi cu hipercolesterolemie, dar fără istoric de boală cardiovasculară, au fost randomizaţi pentru tratament cu colestiramină sau placebo, au demonstrat reducerea semnificativă cu 19% a riscului de infarct miocardic non-fatal şi de mortalitate cardiovasculară în cazul persoanelor tratate cu colestiramină [131]. Asocierea colesevelamului pe o perioadă de 26 de săptămâni la tratamentul antihiperglicemiant în cazul pacienţilor cu diabet zaharat tip 2 393


necontrolaţi prin monoterapie sau terapie asociată cu metformin, sulfonilureice sau insulină, a determinat reducerea semnificativă a A1c cu 0.5%, scăderea LDL colesterolului cu 15.9% [128]. Efectele benefice ale colesevelamului în controlul hiperglicemiei au făcut ca acesta să fie aprobat pentru utilizare ca agent antihiperglicemiant în diabetul zaharat tip 2 [126, 132, 133]. 33.3.6. Acizii graşi omega-3 Sunt acizi graşi polinesaturaţi, derivaţi ai acidului linolenic, reprezentaţi de acidul eicosapentaenoic (EPA) şi acidul docosahexenoic (DHA). Omacor™, este primul preparat farmaceutic de omega-3 şi singurul disponibil până în prezent în România. El este condiţionat sub formă de capsule moi care conţin esteri etilici ai acidului omega-3: o capsulă de Omacor™ de 1000 mg conţine 46% ester etilic al acidului eicosapentenoic şi 38% ester etilic al acidului docosahexenoic. Este important de reţinut faptul că Omacor™ nu reprezintă un supliment nutritiv, fiind singura formă farmaceutică de ulei de peşte recomandată în tratamentul dislipidemiei [134]. Mecanisme de acţiune Acidul eicosapentaenoic (EPA) şi acidul docosahexenoic (DHA) pot reduce sinteza de VLDL-trigliceride prin modularea factorilor de transcripţie asociaţi cu preluarea, sinteza şi oxidarea acizilor graşi, precum şi a factorilor implicaţi în sinteza de trigliceride şi VLDL [134]. În plus, acizii graşi omega-3 inhibă acyl coenzima A (CoA) şi1,2-diacylglycerol acyltransferaza, stimulează b-oxidarea mitocondriilor şi peroxizomilor la nivel hepatic, reduc lipogeneza hepatică şi cresc activitatea lipazei plasmatice. Acest din urmă mecanism determină creşterea conversiei particulelor de VLDL în LDL [135]. După absorbţia la nivel intestinal, acizii graşi omega-3 sunt transportaţi de chilomicroni în limfă, şuntând astfel pasajul hepatic şi ajung direct din ductul toracic în circulaţia sangvină şi în special la nivel miocardic. Ţinând cont de faptul că aproximativ 80% din energia consumată de miocite este furnizată de acizii graşi, şi acizii graşi omega-3 vor fi utilizaţi în acest scop [134]. În plus, acizii graşi omega-3 reduc agregabilitatea plachetară, inhibă expresia celulară/endotelială a moleculelor de adeziune, reduc stresul oxidativ şi producţia de citokine inflamatorii [134]. 394


Efecte clinice Evidenţe din trialuri clinice randomizate au demonstrat că acizii graşi omega-3 în doză de 4 grame/zi reduc semnificativ nivelul trigliceridelor serice la pacienţii cu hipertrigliceridemie severă, sunt indicaţi în prevenţia secundară postinfarct miocardic şi în tratamentul hipertrigliceridemiei severe. În asociere cu statine, determină reducerea suplimentară a LDL colesterolului şi cresc dimensiunea particulelor LDL. De asemenea, au o serie de efecte clinice importante asupra reducerii riscului cardiovascular: reduc riscul de tromboză şi ritmul de creştere al plăcii aterosclerotice, ameliorează funcţia endotelială şi reduc răspunsul inflamator, au proprietăţi antiaritmice [134]. Farmacocinetică Acizii graşi omega-3 sunt încorporaţi în membranele celulare şi în consecinţă nivelele plasmatice sunt nedetactabile, astfel încât nu există date concrete referitoare la farmacocinetica acestor agenţi antihiperlipidemianţi. Indicaţii • Prevenţia secundară a sindroamelor coronariene acute • Hipertrigliceridemie, în asociere cu fibraţi sau în monoterapie dacă există intoleranţă/contraindicaţii la fibraţi. Mod de administrare Doza zilnică de Omacor™ este diferenţiată în funcţie de scopul tratamentului: o Postinfarct miocardic: 1000 mg/zi o Hipertrigliceridemie: iniţial 2000 mg/zi, se poate creşte la 4000 mg/zi Contraindicaţii, precauţii, efecte adverse • Contraindicaţii: o Hipersensibilitate la produs • Precauţii o Monitorizarea atentă a pacienţilor cu tratament anticoagulant o Monitorizarea regulată a enzimelor hepatice la cei cu hepatopatii cronice 395


• Efecte adverse o Disconfort digestiv, greaţă, diaree. Interacţiuni medicamentoase Poate interacţiona cu anticoagulantele orale Eficienţa clinică O serie de trialuri clinice randomizate au demonstrat eficienţa acizilor graşi omega-3 în reducerea riscului de mortalitate de orice cauză şi a formelor specifice de deces incluzând moartea subită cardiacă [134]. Rezultatele trialului GISSI Prevenzione au dovedit că administrarea unui gram de Omacor la supravieţuitorii unui infarct miocardic reduce riscul de mortalitate totală cu 20%, de mortalitate cardiovasculară cu 30% şi de moarte subită cu 45% [136]. Trialul GISSI Prevenzione Heart Failure a demonstrat că tratamentul cu Omacor la pacienţii post-infarct miocardic şi insuficienţă cardiacă reduce semnificativ mortalitatea de orice cauză şi evenimentele cardiovasculare majore [137]. Astfel, dacă 1000 de pacienţi sunt trataţi cu Omacor pentru 4 ani sunt salvate 18 vieţi şi sunt prevenite 17 evenimente cardiovasculare [137]. Pe baza acestor evidenţe, dar şi a raportului cost-eficienţă, Omacor este recomandat ca tratament standard de prevenţie cardiovasculară la pacienţii post-infarct miocardic [134]. 33.4. SELECTAREA CLASELOR DE TERAPIE ANTIHIPERLIPIDEMIANTĂ 33.4.1. Algoritmul selectării medicaţiei antihiperlipidemiante Cadrul 33.8. Prioritatea absolută în toate cazurile în care LDL colesterolul şi/sau ApoB nu sunt în obiective, este reprezentată de terapia cu statine. Dacă obiectivul primar nu este atins prin titrarea dozei de statine sau dacă LDL/Apo B sunt în obiective, însă există alte anomalii lipidice (valori crescute ale trigliceridelor, valori scăzute ale HDL colesterolului) se va lua în considerare terapia antihiperlipidemiantă combinată. 396


Un algoritm general pentru selectarea claselor de medicaţie antihiperlipidemiantă este redat în figura 33.6. În funcţie de clasa clinică de dislipidemie se vor lua în considerare diferite variante de combinaţii între clasele de medicamente antihiperlipidemiante. Indicaţia pentru asocierile medicamentoase în tratamentul dislipidemiilor este susţinută de rezultatele a numeroase studii de prevenţie primară sau secundară [138, 139] care au demonstrat că o proporţie semnificativă a pacienţilor trataţi cu statine continuă să prezinte un număr semnificativ de evenimente cardiovasculare şi un risc rezidual substanţial [140]. Aceste aspecte sunt în special relevante în cazul hiperlipidemiei mixte, a hipercolesterolemiei poligenice, în unele forme de hipercolesterolemie familială la adulţi, precum şi în cazul dislipidemiei aterogene din diabetul zaharat şi sindromul metabolic (detalii în capitolul 29). Studiul ACCORD Lipid a evaluat eficienţa tratamentului combinat cu fenofibrat şi simvastatină în reducerea accidentelor cardiovasculare comparativ terapia unică cu statine, la un grup de 5.518 pacienţi cu diabet zaharat tip 2 bine controlat glicemic, cu risc cardiovascular crescut. Rezultatele ACCORD Lipid au demonstrat că asocierea de fenofibrat la simvastatin determină reducerea suplimentară a riscului cardiovascular cu 31% la pacienţii cu diabet de tip 2 cu dislipidemie aterogenă, combinaţia obişnuită de trigliceride ridicate (TG> 200 mg/dL) şi niveluri scăzute ale HDL colesterolului (HDL-C < 34 mg/dL) [141]. Cadrul 33.9 Mecanismele diferite de acţiune ale diferitelor clase de medicamente antihiperlipidemiante au drept consecinţă ameliorarea diferitelor componente ale profilului lipidic. În plus, în special în cazul asocierii de statine cu fibraţi, beneficiile lipidice complexe sunt completate de sinergismul efectelor pleiotrope ale celor două clase: ameliorarea disfuncţiei endoteliale, reducerea inflamaţiei vasculare şi sistemice, creşterea stabilităţii plăcii aterosclerotice şi reducerea statusului protrombotic [142].

397


33.4.2. Recomandări practice pentru aplicarea terapiei antihiperlipidemiante combinate în diferite forme clinice de dislipidemie Cele mai importante asocieri medicamentoase din cadrul terapiei antihiperglipidemiante combinate sunt (figura 33.6.):

Pentru reducerea LDL colesterolului/ApoB: • Statine + ezetimibe, dacă trigliceridele >200 mg/dl, iar HDL colesterolul >40 mg/dl • Statine + niacin, dacă trigliceridele >200 mg/dl, iar HDL colesterolul<40 mg/dl • Statine + fibrat ± acizi graşi omega-3/niacin, dacă parametrii lipidici nu sunt în obiective în pofida titrării dozei de statină Pentru reducerea hipertrigliceridemiei: • Fibrat + acizi graşi omega-3 • Fibrat + acizi graşi omega-3± niacin Pentru managementul dislipidemiei mixte aterogene (HDL colesterol, trigliceride , LDL mici şi dense): • Statine + fibrat ± acizi graşi omega-3/niacin.

398


Figura 33.6. Algoritm pentru selectarea claselor de medicaţie antihiperlipidemiantă adaptat pentru România (modificat după [4, 6, 8, 143, 144] LDLc şi/sau ApoB în obiective? Nu Optimizarea stilului de viaţă Da Da

Re-evaluare la 6-8 săptămâni* LDLc şi/sau ApoB în obiective? Nu

TG >200mg/dl HDLc >40mg/dl

TG >200mg/dl HDLc <40mg/dl

Nu

TG >200mg/dl HDLc >40mg/dl

TG >200mg/dl HDLc <40mg/dl

- Optimizarea stilului de viaţă - Control glicemic optim la persoanele cu diabet

Fenofibrat** sau ω-3

Fenofibrat** sau niacin

Nu

Titrarea dozei de statine ± ezetimibe

Titrarea dozei de statine sau niacin

Nu

Re-evaluare la 6-8 săptămâni* Parametrii lipidici în obiective? Da Continuă terapia actuală

Asociere fenofibrat** plus ω-3 ± niacin

Asociere statină plus fenofibrat** ± ω-3/ niacin Re-evaluare la 6-8 săptămâni* Parametrii lipidici în obiective?

Nu Consult specialist nutriţie, boli metabolice

Da Continuă terapia actuală Re-evaluare la 3-6 luni*

*- Se vor monitoriza testele funcţionale hepatice, CPK, hormoni tiroidieni, anamneza privind simptomatologia musculară **- Fenofibrat este singurul fibrat disponibil în prezent în România

399


33.4.3. Siguranţa şi monitorizarea terapiei [4] Înainte de iniţierea terapiei antihiperlipidemiante se va evalua profilul lipidic în condiţii bazale (după 10-12 ore de repaus alimentar şi , preferabil, abstinenţă de la alcool în ultimele 24-48 ore). Profilul lipidic va include obligatoriu colesterolul total, HDL colesterolul şi trigliceridele. LDL colesterolul va fi calculat cu ajutorul formulei Friedewald, în cazul în care trigliceridele au valori sub 400 mg/dl. În caz contrar, determinarea LDL colesterolului prin metode directe sau determinarea ApoB sunt preferabile. Glicemia bazală ar trebui măsurată în cazul tuturor pacienţilor cu dislipidemie pentru a identifica eventuala prezenţă a glicemiei bazale modificate sau a diabetului zaharat (ţinând cont de frecvenţa mare a acestei asocieri morbide (detalii în capitolul 59). Dozarea Apo B este foarte utilă, fiind considerată obiectiv primar al managementului clinic, în special în cazul pacienţilor cu risc cardiometabolic crescut. Nivelul hormonilor tiroidieni trebuie măsurat de asemenea în vederea excluderii dislipidemiei secundare hipotiroidismului. Transaminazele hepatice (ASAT, ALAT), creatinina şi creatinkinaza (CPK) vor fi dozate atât înainte de iniţierea terapiei antihiperlipidemiante, cât şi pe parcursul tratamentului, în scopul monitorizării efectelor adverse. 33.4.4. Comentarii Cel mai probabil în anii următori vom asista la revizuiri importante ale ghidurilor de management al dislipidemiilor, ţinând cont de faptul că evidenţe solide din studiul JUPITER au demonstrat că tratamentul cu rosuvastatină determină reducerea cu 44% a evenimentelor cardiovasculare majore şi cu 20% a mortalităţii totale, chiar în cazul persoanelor aparent sănătoase, cu valori “optime” ale LDL colesterolului, dar cu concentraţii ale proteinei C reactive înalt specifice (hsCRP) > 2 mg/dl [80]. Aceste rezultate care au generat evidenţe de cel mai înalt grad (clasa I, nivelul A), au determinat deja revizuirea unora din ghidurilor actuale de management al dislipidemiei [4], urmând ca inclusiv celebrul NCEP ATP să elaboreze varianta IV a ghidului în cursul anului 2011, pe baza noilor dovezi acumulate în ultimii ani.

400


33.5. MANAGEMENTUL DISLIPIDEMIILOR LA CATEGORII SPECIALE DE PACIENŢI 33.5.1. Persoane în vârstă [74] • În general beneficiază de aceleaşi recomandări terapeutice ca şi adulţii tineri. • Datorită susceptibilităţii crescute pentru reacţii adverse, terapia medicamentoasă trebuie iniţiată cu doze mici, care se cresc treptat. • Monitorizarea transaminazelor hepatice, creatininei şi creatinkinazei, precum şi a interacţiunilor medicamentoase se va face cu atenţie sporită. 33.5.2. Femei [145] • Valoarea colesterolulului total, ca factor de risc cardiovascular, are semnificaţie mai redusă la femei decât la bărbaţi; HDL colesterolul şi raportul colesterol total/HDL colesterol reprezintă factori predictiv cu valoare mai importantă. • În afara obiectivului primar pentru LDL colesterol, se va urmări atingerea obiectivului pentru HDL colesterol >50 mg/dl. • În sarcină valorile colesterolului şi trigliceridelor cresc progresiv, dar nu se recomandă instituirea sau continuarea terapiei medicamentoase decât în cazurile cu risc cardiovascular crescut. În aceste situaţii se preferă rezine sau ezetimibe, care nu au efect sistemic; statinele sunt contraindicate. Măsurile dietetice reprezintă principala măsură terapeutică în dislipidemiile din sarcină. 33.5.3. Copii şi adolescenţi [146-149] • Recomandările pentru optimizarea stilului de viaţă în cazul copiilor peste 2 ani sunt similare cu cele pentru adulţi. • Managementul farmacologic se va iniţia în general după vârsta de 8-10 ani, dacă: o LDL colesterol ≥190 mg/dl sau o LDL colesterol ≥160 mg/dl plus diabet zaharat sau prezenţa a doi factori de risc cardiovascular. • Principala indicaţie pentru tratamentul farmacologic al dislipidemiilor la copii o au statinele. Există mai multe evidenţe care susţin această 401


recomandare, un studiu recent demonstrând că administrarea de rosuvastatin 5, 10 sau 20 mg/zi la 177 copii cu hipercolesterolemie familială a determinat reducerea cu 38%, 45%, respectiv 50% a LDL colesterol, comparativ cu placebo. Rosuvastatin a fost bine tolerat, şi nu a avut impact asupra creşterii şi dezvoltării copiilor [150]. • Rezinele au de asemenea indicaţie pentru tratamentul hipercolesterolemiei la copii, dar reacţiile lor adverse sunt în majoritatea cazurilor o barieră importantă în special la această grupă de vârstă. • Acidul nicotinic, fibraţii şi ezetimibe nu au indicaţii până în prezent pentru tratamentul dislipidemiei la copii, deşi există trialuri clinice care au demonstrat efecte favorabile ale acestor clase, în condiţiile unei bune tolerabilităţi (cu excepţia niacinului) şi siguranţe a terapiei [149]. • Plasmafereza are indicaţie pentru tratamentul hipercolesterolemiei familiale homozigote, începând cu vârsta de 6-7 ani. Frecvenţa sa va fi iniţial 1 dată/lună, ulterior de 2 ori/lună (la copii mai mari şi adolescenţi) [14]. 33.5.4. Persoane cu diabet zaharat tip 2 [151, 152] • Dislipidemia din diabetul zaharat tip 2 este particulară prin anomaliile lipidice care o caracterizează (dislipidemia aterogenă : trigliceride crescute, HDL colesterol scăzut, prezenţa particulelor de LDL mici şi dense), precum şi prin faptul că diabetul zaharat tip 2 este considerat echivalent de boală coronariană (detalii în capitolul 59). • Datorită acestor caracteristici, obiectivele lipidice sunt deosebit de ambiţioase (detalii în capitolul 31). • În aceste condiţii, terapia antihiperlipidemiantă combinată, în special asocierea de statine şi fibraţi este necesară la majoritatea persoanelor cu diabet zaharat tip 2 şi dislipidemie pentru atingerea obeictivelor lipidice, atât pentru LDL, cât şi pentru HDL colesterol.

402


Referinţe: 1.

2. 3. 4.

5.

6.

7. 8. 9. 10.

11.

12. 13.

Niţă C Hâncu N. Farmacoterapia dislipidemiei din diabetul zaharat. In: Hâncu N, Roman G, Veresiu IA, editors. Farmacoterapia diabetului zaharat. a II-a ed. Cluj Napoca: Ed. Echinox; 2008. p. 322-51. Leibovitz E, Bitzur R, Harats D, Gavish D Beyond guidelines: achieving the optimum in LDL cholesterol control. Current Opinion in Lipidology 2005;16:635-9. Menown IB, Murtagh G, Maher V et al. Dyslipidemia therapy update: the importance of full lipid profile assessment. Adv Ther 2009;26:711-18. Genest J, McPherson R, Frohlich J et al. 2009 Canadian Cardiovascular Society/Canadian guidelines for the diagnosis and treatment of dyslipidemia and prevention of cardiovascular disease in the adult – 2009 recommendations. Can J Cardiol 2009;25:567-79. Grundy SM, Cleeman JI, Merz CNB et al for the Coordinating Committee of the National Cholestrol Education Program. Implications of recent clinical trials fot the NCEP ATP III Guidelines. Circulation 2004;110:227-39. Fourth Joint Task Force of the European Society of Cardiology and Other Societies on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice. European Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice: full text. Eur J of Cardiovasc Prev Rehab 2007;14(suppl 2):S1-S113. Nestel PJ, O’Brien R, Nelson M. Management of dyslipidaemia - evidence and practical recommendations. Aust Fam Physician 2008;37:521-27. Brunzell JD, Davidson M, Furberg CD, et al. Lipoprotein Management in Patients with Cardiometabolic Risk. JACC 2008;51:1512-24. Keys A, Menotti A, Karvonen MJ et al. The diet and 15-year death rate in the seven countries study. Am J Epidemiol 1986;124:903-15. Dansinger ML, Gleason JA, Griffith JL, Selker HP, EJ Schaefer. Comparison of the Atkins, Ornish, Weight Watchers, and Zone diets for weight loss and heart disease risk reduction: a randomized trial. JAMA 2005;293:43-53. Gardner CD, Kiazand A, Alhassan S et al. Comparison of the Atkins, Zone, Ornish, and LEARN diets for change in weight and related risk factors among overweight premenopausal women: the A TO Z Weight Loss Study: a randomized trial. JAMA 2007;297:969-77. Clifton P, Colquhoun D, Hewat C et al. Dietary intervention to lower serum cholesterol. Aust Fam Physician 2009;38:424-29. Howard BV, Van Horn L, Hsia J et al. Low-fat dietary pattern and risk of cardiovascular disease: the Women’s Health Initiative Randomized Controlled Dietary Modification

403


Trial. JAMA 2006;295:655-66. 14. Durrington PN. Hyperlipidemia: Diagnosis and Management. 3rd ed: Hodder Arnold Publication; 2007. 15. Hu FB, Stampfer MJ, Rimm EB et al. A prospective study of egg consumption and risk of cardiovascular disease in men and women. JAMA 1999;281:1387-94. 16. Jones PHJ. Dietary cholesterol and the risk of cardiovascular disease in patients: a review of the Harvard Egg Study and other data. Int J Clin Pract 2009;63(suppl 163):1-8. 17. Avenell A, Brown TJ, McGee MA et al. What are the long-term benefits of weight reducing diets in adults? A systematic review of randomized controlled trials. J Hum Nutr Diet 2004;17:317-35. 18. Houston MC, Fazio S, Chilton FH et al. Nonpharmacologic treatment of dyslipidemia. Prog Cardiovasc Dis 2009;52:61-94. 19. Mozaffarian D, Katan MB, Ascherio A et al. Trans Fatty Acids and Cardiovascular Disease. N Engl J Med 2006;354:1601-13. 20. Ebbeling CB, Leidig MM, Feldman HA et al. Effects of a low-glycemic load vs low-fat diet in obese young adults: a randomized trial. JAMA 2007;297:2092-102. 21. Mitrou PN, Kipnis V, Thiébaut AC et al. Mediterranean dietary pattern and prediction of all-cause mortality in a US population: results from the NIH-AARP Diet and Health Study. Arch Intern Med 2007;167:2461-68. 22. Manfredini F, D’Addato S, Laghi L et al. Influence of lifestyle measures on hypertriglyceridaemia. Curr Drug Targets 2009;10:344-55. 23. He K, Song Y, Daviglus ML et al. Accumulated evidence on fish consumption and coronary heart disease mortality: a meta-analysis of cohort studies. Circulation 2004;109:2705-11. 24. USDA National Nutrient Database. USDA Agricultural Research Service/Nutrient Data Laboratory, 2007. Available at www nalusdagov/fnic/foodcomp/search. 25. Harris W. Omega-6 and omega-3 fatty acids: partners in prevention. Curr Opin Clin Nutr Metab Care 2010;13:125-29. 26. Harris WS, Mozaffarian D, Rimm E et al. Omega-6 fatty acids and risk for cardiovascular disease: a science advisory from the American Heart Association Nutrition Subcommittee of the Council on Nutrition, Physical Activity, and Metabolism; Council on Cardiovascular Nursing; and Council on Epidemiology and Prevention. Circulation 2009;119:902-7. 27. Mulvihill EE, Huff MW. Antiatherogenic properties of flavonoids: implications for cardiovascular health. Can J Cardiol 2010;26(suppl A):17A-21A. 28. Borodin EA, Menshikova IG, Dorovskikh VA et al. Effects of two-month consumption

404


29. 30.

31.

32. 33.

34. 35. 36.

37. 38.

39. 40.

41.

of 30 g a day of soy protein isolate or skimmed curd protein on blood lipid concentration in Russian adults with hyperlipidemia. J Nutr Sci Vitaminol 2009;55:429-7. Anderson JW, Johnstone BM, Cook-Newell ME. Meta-analysis of the effects of soy protein intake on serum lipids. N Engl J Med 1995;333:276-82. Sacks FM, Lichtenstein A, Van Horn L et al American Heart Association Nutrition Committee. Soy protein, isoflavones, and cardiovascular health: an American Heart Association Science Advisory for professionals from the Nutrition Committee. Circulation 2006;113:1034-44. Hansel B, Nicolle C, Lalanne F et al. Effect of low-fat, fermented milk enriched with plant sterols on serum lipid profile and oxidative stress in moderate hypercholesterolemia. Am J Clin Nutr 2007;86:790-96. Madsen MB, Jensen AM, Schmidt EB. The effect of a combination of plant sterolenriched foods in mildly hypercholesterolemic subjects. Clin Nutr 2007;26:792-98. Moruisi KG, Oosthuizen W, Opperman AM. Phytosterols/stanols lower cholesterol concentrations in familial hypercholesterolemic subjects: a systematic review with meta-analysis. J Am Coll Nutr 2006;25:41-8. Sirtori CR, Galli C, Anderson JW et al. Functional foods for dyslipidaemia and cardiovascular risk prevention. Nutr Res Rev 2009;22:244-61. Bazzano LA. Effects of soluble dietary fiber on low-density lipoprotein cholesterol and coronary heart disease risk. Curr Atheroscler Rep 2008;10:473-77. Bazzano LA, He J, Ogden LG et al from the National Health and Nutrition Examination Survey I Epidemiologic Follow-up Study. Dietary fiber intake and reduced risk of coronary heart disease in US men and women: the National Health and Nutrition Examination Survey I Epidemiologic Follow-up Study. Arch Intern Med 2003;163:1897-904. Leon AS, Sanchez OA. Response of blood lipids to exercise training alone or combined with dietary intervention. Med Sci Sports Exerc 2001;33(suppl 6):s502-s15. Slentz CA, Duscha BD, Johnson JL et al. Effects of the amount of exercise on body weight, body composition, and measures of central obesity: STRRIDE--a randomized controlled study. Arch Intern Med 2004;164:31-9. Davis J, Murphy M, Trinick T et al. Acute effects of walking on inflammatory and cardiovascular risk in sedentary post-menopausal women. J Sports Sci 2008;26:303-9. Robinson LE, Graham TE. Metabolic syndrome, a cardiovascular disease risk factor: role of adipocytokines and impact of diet and physical activity. Can J Appl Physiol 2004;29:808-29. Kodama S, Tanaka S, Saito K et al. Effect of aerobic exercise training on serum levels of high-density lipoprotein cholesterol: a meta-analysis. Arch Intern Med 2007;167:999-1008.

405


42. Kiens B. Skeletal muscle lipid metabolism in exercise and insulin resistance. Physiol Rev 2006;86:205-43. 43. Kraus WE, Slentz CA. Exercise training, lipid regulation, and insulin action: a tangled web of cause and effect. Obesity 2009;17(suppl 3):S21-S6. 44. Schrauwen P, van Aggel-Leijssen DP, Hul G et al. The effect of a 3-month low-intensity endurance training program on fat oxidation and acetyl-CoA carboxylase-2 expression. Diabetes 2002;51:2220-26. 45. Aadahl M, Kjaer M, Jørgensen T. Influence of time spent on TV viewing and vigorous intensity physical activity on cardiovascular biomarkers. The Inter 99 study. Eur J Cardiovasc Prev Rehabil 2007;14:660-65. 46. Katcher HI, Hill AM, Lanford JL et al. Lifestyle approaches and dietary strategies to lower LDL-cholesterol and triglycerides and raise HDL-cholesterol. Endocrinol Metab Clin North Am 2009;38:45-78. 47. Rimm EB, Williams P, Fosher K et al. Moderate alcohol intake and lower risk of coronary heart disease: meta-analysis of effects on lipids and haemostatic factors. BMJ 1999;319:1523-28. 48. Chang GQ, Karatayev O, Ahsan R et al. Dietary fat stimulates endogenous enkephalin and dynorphin in the paraventricular nucleus: role of circulating triglycerides. Am J Physiol Endocrinol Metab 2007;292:E561-70. 49. Bau PF, Bau CH, Rosito GA et al. Alcohol consumption, cardiovascular health, and endothelial function markers. Alcohol 2007;41:497-88. 50. Katano S, Nakamura Y, Nakamura A et al. Relationship among Physical Activity, Smoking, Drinking and Clustering of the Metabolic Syndrome Diagnostic Components. J Atheroscler Thromb 2010;Epub ahead of print. 51. Garrison RJ, Kannel WB, Feinleib M et al. Cigarette smoking and HDL Cholesterol. The Framingham offspring study. Atherosclerosis 1978;30:17-23. 52. Tan XJ, Jiao GP, Ren YJ et al. Relationship between smoking and dyslipidemia in western Chinese elderly males. J Clin Lab Anal 2008;22:159-63. 53. Stone NJ. Nonpharmacologic management of mixed dyslipidemia associated with diabetes mellitus and the metabolic syndrome: a review of the evidence. Am J Cardiol 2008;102(12A):14L-8L. 54. National Institute for Health nad Clinical Excellence. Lipid modification: Cardiovascular risk assessment and the modification of blood lipids for the primary and secondary prevention of cardiovascular disease. London: NICE 2008; www.nice.org.uk/CG67. 55. Lin Y, Mousa SS, Elshourbagy N, Mousa SA. Current status and future directions in lipid management: emphasizing low-density lipoproteins, high-density lipoproteins, and

406


triglycerides as targets for therapy. Vascular Health and Risk Management 2010:73-85. 56. Mills EJ, Rachlis B, Wu P et al. Primary Prevention of Cardiovascular Mortality and Events With Statin Treatments: A Network Meta-Analysis Involving More Than 65,000 Patients. J Am Coll Cardiol 2008;52:1769-81. 57. Baigent C, Keech A, Kearney PM, et al, for the Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) Collaborators. Efficacy and safety of cholesterol-lowering treatment: prospective metaanalysis of data from 90 056 participants in 14 randomised trials of statins. Lancet 2005;366:1267-78. 58. Ginter E, Simko V. Statins: the drugs for the 21st century? Bratisl Lek Listy 2009;110:664-68. 59. Fletcher GF, Bufalino V, Costa F, et al. Efficacy of Drug Therapy in the Secondary Prevention of Cardiovascular Disease and Stroke. American Journal of Cardiology 2007;99:S1-S35. 60. Rizzo M, Rini GB, Berneis K. Effects of statins, fibrates, rosuvastatin, and ezetimibe beyond cholesterol: the modulation of LDL size and subclasses in high-risk patients. Adv Ther 2007;24:575-82. 61. Corsini A, Ferri N, Cortellaro M. Are pleiotropic effects of statins real? Vasc Health Risk Manag 2007;3:611-3. 62. Libby P. The molecular mechanisms of the thrombotic complications of atherosclerosis. J Intern Med 2008;263:517-27. 63. Weng TC, Yang YH, Lin SJ, Tai SH. A systematic review and meta-analysis on the therapeutic equivalence of statins. J Clin Pharm Ther 2010;35:139-51. 64. Szapary PO, Rader DJ. The triglyceride-high-density lipoprotein axis: an important target of therapy? Am Heart J 2004;148:211-21. 65. Fabbri G, Maggioni AP. Cardiovascular Risk Reduction: What Do Recent Trials with Rosuvastatin Tell Us? Adv Ther 2009;26:469-87. 66. Lopes-Virella MF, Mironova M, Stephan E, Durazo-Arvizu R, Virella G. Role of simvastatin as an immunomodulator in type 2 diabetes. Diabetes Care 2004;27:908-13. 67. Beri A, Sural N, Mahajan SB. Non-atheroprotective effects of statins: a systematic review. Am J Cardiovasc Drugs 2009;9:361-70. 68. Ridker PM, Danielson E, Fonseca FA et al. Reduction in C-reactive protein and LDL cholesterol and cardiovascular event rates after initiation of rosuvastatin: a prospective study of the JUPITER trial. Lancet 2009;373:1175-82. 69. Ridker PM, Buring JE, Rifai N, Cook NR. Development and validation of improved algorithms for the assessment of global cardiovascular risk in women: the Reynolds Risk Score. JAMA 2007;297:611-19.

407


70. Ridker PM, MacFadyen JG, Fonseca FA et al; JUPITER Study Group. Number needed to treat with rosuvastatin to prevent first cardiovascular events and death among men and women with low low-density lipoprotein cholesterol and elevated high-sensitivity C-reactive protein: justification for the use of statins in prevention: an intervention trial evaluating rosuvastatin (JUPITER). Circ Cardiovasc Qual Outcomes 2009;2:616-23. 71. Gotto AMJr, Amarenco P, Assman G, et al. The ILIB Lipid Handbook for Clinical Practice: Dyslipidemia and Coronary Heart Disease. 3rd ed. New York, N.Y.: International Lipid Information Bureau; 2003. 72. Jones P, Kafonek S, Laurora I, Hunninghake D, for the CURVES Investigators. Comparative dose efficacy study of atorvastatin versus simvastatin, pravastatin, lovastatin, and fluvastatin in patients with hypercholesterolemia (the CURVES study). Am J Cardiol 1998;81:582-7. 73. Calderon RM, Cubeddu LX, Goldberg RB, Schiff ER. Statins in the treatment of dyslipidemia in the presence of elevated liver aminotransferase levels: a therapeutic dilemma. Mayo Clin Proc 2010;85:349-56. 74. Nair AP, Darrow B. Lipid management in the geriatric patient. Endocrinol Metab Clin North Am 2009;38:185-206. 75. The Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Lancet 1994;344:1383-89. 76. The Long-Term Intervention with Pravastatin in Ischaemic Disease (LIPID) Study Group. Prevention of cardiovascular events and death with pravastatin in patients with coronary heart disease and a broad range of initial cholesterol levels. N Engl J Med 1998;339:1349-57. 77. Shepherd J, Barter P, Carmena R et al. Effect of lowering LDL cholesterol substantially below currently recommended levels in patients with coronary heart disease and diabetes: the Treating to New Targets (TNT) study. Diabetes Care 2006;29:1220–6. 78. Shepherd J, Cobbe SM, (WOSCOPS) Ford I et al; for the West of Scotland Coronary Prevention Study Group. Prevention of coronary heart disease with pravastatin in men with hypercholesterolemia. N Engl J Med 1995;333:1301-07. 79. Downs JR, Clearfield M, Weis S et al. Primary prevention of acute coronary events with lovastatin in men and women with average cholesterol levels: results of (AFCAPS/ TexCAPS) Air Force/Texas Coronary Atherosclerosis Prevention Study. JAMA 1998;279:1615-22. 80. Ridker PM, Danielson E, Fonseca FA et al from the JUPITER Study Group. Rosuvastatin to prevent vascular events in men and women with elevated C-reactive protein. N Engl

408


J Med 2008;359:2195-207. 81. Ridker PM, Cannon CP, Investigators Morrow D et al; for the Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy-Thrombolysis in Myocardial Infarction 22 (PROVE IT-TIMI 22). C-reactive protein levels and outcomes after statin therapy. N Engl J Med 2005;352:20-8. 82. Nissen SE, Tuzcu EM, Schoenhagen P et al REVERSAL Investigators. Effect of intensive compared with moderate lipid-lowering therapy on progression of coronary atherosclerosis: a randomized controlled trial. JAMA 2004;291:1071-80. 83. Crouse JR III, Raichlen JS, Group Riley WA et al; METEOR Study. Effect of Rosuvastatin on progression of carotid intima-media thickness in low-risk individuals with subclinical atherosclerosis: the METEOR trial. JAMA 2007;297:1344-53. 84. Brugts JJ, Yetgin T, Hoeks SE et al. The benefits of statins in people without established cardiovascular disease but with cardiovascular risk factors: meta-analysis of randomised controlled trials. BMJ 2009;338:b2376. 85. Narla V, Blaha MJ, Blumenthal RS, Michos ED. The JUPITER and AURORA clinical trials for rosuvastatin in special primary prevention populations: perspectives, outcomes, and consequences. Vasc Health Risk Manag 2009;5:1033-42. 86. Goldenberg I, Benderly M, Goldbourt U. Update on the use of fibrates: focus on bezafibrate. Vasc Health Risk Manag 2008;4:131-41. 87. Lalloyer F, Staels B. Fibrates, glitazones, and peroxisome proliferator-activated receptors. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2010;30:894-99. 88. Steiner G. Atherosclerosis in type 2 diabetes: a role for fibrate therapy? . Diab Vasc Dis Res 2007;4:368-74. 89. Hiuge A, Tenenbaum A, Maeda N et al. Effects of peroxisome proliferator-activated receptor ligands, bezafibrate and fenofibrate, on adiponectin level. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2007;27:635-41. 90. Guichard JP, Blouquin P, Qing Y. A New Formulation of Fenofibrate: Suprabioavailable Tablets. Current Medical Research and Opinion 2000;16:134-38. 91. Franssen R, Vergeer M, Stroes ES, Kastelein JJ. Combination statin-fibrate therapy: safety aspects. Diabetes Obes Metab 2009;11:89-94. 92. Snow V, Aronson MD, Hornbake R, Mottur-Pilson C, Weiss K. Lipid control in the management of type 2 diabetes mellitus: a clinical practice guideline from the American College of Physicians. Ann Intern Med 2004;140:644-9. 93. Frick MH, Elo O, Haapa K, et al. Helsinki Heart Study: primary prevention trial with gemfibrozil in middle-aged men with dyslipidemia. N Engl J Med 1987;317:1237-45. 94. Rubins HB, Robins SJ, Collins D et al. Gemfibrozil for the secondary prevention of

409


coronary heart disease in men with low levels of high-density lipoprotein cholesterol. Veterans Affairs High-Density Lipoprotein Cholesterol Intervention Trial Study Group. N Engl J Med 1999;341:410-18. 95. Diabetes Atherosclerosis Intervention Study Investigators. Effect of fenofibrate on progression of coronary-artery disease in type 2 diabetes; the Diabetes Atherosclerosis Intervention Study, a randomized study. Lancet 2001;357:905-10. 96. Keech A, Simes RJ, Barter P, et al. Effect of long-term fenofibrate therapy on cardiovascular events in 9795 people with type 2 diabetes mellitus (the FIELD study): randomised controlled trial. Lancet 2005;366:1849-61. 97. ACCORD Study Group, Ginsberg HN, Elam MB, Lovato LC et al. Effects of combination lipid therapy in type 2 diabetes mellitus. N Engl J Med 2010;362:1563-74. 98. Jun M, Foote C, Lv J et al. Effects of fibrates on cardiovascular outcomes: a systematic review and meta-analysis. Lancet 2010 [Epub ahead of print]. 99. Ansquer JC, Foucher C, Aubonnet P, Le Malicot K. Fibrates and microvascular complications in diabetes--insight from the FIELD study. Curr Pharm Des 2009;15:537-52. 100. Natarajan P, Ray KK, Cannon CP. High-density lipoprotein and coronary heart disease: current and future therapies. J Am Coll Cardiol 2010;55:1283-99. 101. Bitzur R, Cohen H, Kamari Y et al. Triglycerides and HDL cholesterol: stars or second leads in diabetes? Diabetes Care 2009;32(suppl 2):S373-S7. 102. Vogt A, Kassner U, Hostalek U, Steinhagen-Thiessen E. Prolonged-release nicotinic acid for the management of dyslipidemia: an update including results from the NAUTILUS study. Vasc Health Risk Manag 2007;3:467-79. 103. Sharma RK, Singh VN, Reddy HK. Thinking beyond low-density lipoprotein cholesterol: strategies to further reduce cardiovascular risk. Vasc Health Risk Manag 2009;5:793-99. 104. Rosenson RS. Management of non-high-density lipoprotein abnormalities. Atherosclerosis 2009;207:328-35. 105. Bays H. Review of ARBITER 2: extended-release niacin added to statin therapy slows the progression of atherosclerosis. Commentary. Postgrad Med 2009;121:195-98. 106. Berge KG, Canner PL. Coronary drug project: experience with niacin. Coronary Drug Project Research Group. Eur J Clin Pharmacol 1991;40(suppl 1):S49-S51. 107. Taylor AJ, Sullenberger LE, Lee HJ et al. Arterial Biology for the Investigation of the Treatment Effects of Reducing Cholesterol (ARBITER) 2: a double-blind, placebocontrolled study of extended-release niacin on atherosclerosis progression in secondary prevention patients treated with statins. Circulation 2004;110:3512-17. 108. Karas RH, Kashyap ML, Knopp RH et al. Long-term safety and efficacy of a combination

410


of niacin extended release and simvastatin in patients with dyslipidemia: the OCEANS study. Am J Cardiovasc Drugs 2008;8:69-81. 109. Ballantyne CM, Davidson MH, McKenney J et al. Comparison of the safety and efficacy of a combination tablet of niacin extended release and simvastatin vs simvastatin monotherapy in patients with increased non-HDL cholesterol (from the SEACOAST I study). Am J Cardiol 2008;101:1428-36. 110. Bruckert E, Labreuche J, Amarenco P. Meta-analysis of the effect of nicotinic acid alone or in combination on cardiovascular events and atherosclerosis. Atherosclerosis 2010;[epub ahead of print]:doi: 10.1016/j.atherosclerosis.2009.12.023. 111. Bays HE, Neff D, Tomassini JE, Tershakovec AM. Ezetimibe: cholesterol lowering and beyond. Expert Rev Cardiovasc Ther 2008;6:447-70. 112. Miura S, Saku K. Ezetimibe, a selective inhibitor of the transport of cholesterol. Intern Med 2008;47:1165-70. 113. Harrison DG, Brown VW, Raggi P. Enhanced Hype. Am J Cardiol 2008;102:368-69. 114. Kalogirou M, Tsimihodimos V, Elisaf M. Pleiotropic effects of ezetimibe: do they really exist? Eur J Pharmacol 2010;633:62-70. 115. Roberts VC. Two more drugs for dyslipidemia. Am J Cardiol 2004;96:809-11. 116. Ashikaga H, Blumenthal RS, Jones SR. Utility of Ezetimibe. Am J Cardiol 2009;103(1321-22). 117. Villa J, Pratley RE. Ezetimibe/simvastatin or atorvastatin for the treatment of hypercholesterolemia in patients with the metabolic syndrome: the VYMET study. Curr Diab Rep 2010;10:173-75. 118. Zieve F, Wenger NK, Ben-Yehuda O et al. Safety and efficacy of ezetimibe added to atorvastatin versus up titration of atorvastatin to 40 mg in Patients > or = 65 years of age (from the ZETia in the ELDerly [ZETELD] study). Am J Cardiol 2010;105:656-63. 119. Sawayama Y, Maeda S, Ohnishi H et al. Efficacy and safety of ezetimibe for Japanese patients with dyslipidaemia: The ESSENTIAL Study. Clin Drug Investig 2010;30:157-66. 120. Conard S, Bays H, Leiter LA et al. Ezetimibe added to atorvastatin compared with doubling the atorvastatin dose in patients at high risk for coronary heart disease with diabetes mellitus, metabolic syndrome or neither. Diabetes Obes Metab 2010;12:210-8. 121. Jakulj L, Vissers MN, Groen AK et al. Baseline cholesterol absorption and the response to ezetimibe/simvastatin therapy: a post-hoc analysis of the ENHANCE trial. J Lipid Res 2010;51:755-62. 122. Kastelein JJ, Akdim F, Stroes ES et al; ENHANCE Investigators. Simvastatin with or without ezetimibe in familial hypercholesterolemia. N Engl J Med 2008;358:1431-43. 123. Friedewald Jr VE, Ballantyne CM, Davidson MH, Guyton RJ, Roberts VC. The Editor’s

411


Roundtable: Lipid Management Beyond Statins—Reducing Residual Cardiovascular Risk. Am J Cardiol 2008;102:559-67. 124. Califf RM, Lokhnygina Y, Cannon CP et al. An update on the IMProved reduction of outcomes: Vytorin Efficacy International Trial (IMPROVE-IT) design. Am Heart J 2010;159:705-9. 125. Al Badarin FJ, Kullo IJ, Kopecky SL, Thomas RJ. Impact of ezetimibe on atherosclerosis: is the jury still out? Mayo Clin Proc 2009;84:353-61. 126. Staels B, Handelsman Y, Fonseca V. Bile acid sequestrants for lipid and glucose control. Curr Diab Rep 2010;10:70-7. 127. Hou R, Goldberg AC. Lowering low-density lipoprotein cholesterol: statins, ezetimibe, bile acid sequestrants, and combinations: comparative efficacy and safety. Endocrinol Metab Clin North Am 2009;38:79-97. 128. Bays HE, Goldberg RB, Truitt KE, MR Jones. Colesevelam hydrochloride therapy in patients with type 2 diabetes mellitus treated with metformin: glucose and lipid effects. Arch Intern Med 2008;168:1975-83. 129. Reiner Z. Combined therapy in the treatment of dyslipidemia. Fundam Clin Pharmacol 2010;24:19-28. 130. Vandenberg BF, Robinson J. Management of the patient with statin intolerance. Curr Atheroscler Rep 2010. 131. Probstfield JL, Rifkind BM. The Lipid Research Clinics Coronary Primary Prevention Trial: design, results, and implications. Eur J Clin Pharmacol 1991;40(suppl 1):S69-S75. 132. Fonseca VA, Handelsman Y, Staels B. Colesevelam lowers glucose and lipid levels in type 2 diabetes: the clinical evidence. Diabetes Obes Metab 2010;12:384-92. 133. Rodbard HW, Jellinger PS, Davidson J et al. Statement by an American Association of Clinical Endocrinologists / American College of Endocrinology Consensus Panel on Type 2 Diabetes Mellitus: An Algorithm for Glycemic Control. Endocr Pract 2009;15:541-59. 134. Rupp H. Omacor (prescription omega-3-acid ethyl esters 90): From severe rhythm disorders to hypertriglyceridemia. Adv Ther 2009;26:675-90. 135. Sadovsky R, Kris-Etherton P. Prescription omega-3-acid ethyl esters for the treatment of very high triglycerides. Postgrad Med 2009;121:145-53. 136. Marchioli R, Barzi F, Bomba E et al. Early protection against sudden death by n-3 polyunsaturated fatty acids after myocardial infarction: time-course analysis of the results of the Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell’Infarto Miocardico (GISSI)- Prevenzione. Circulation 2002;105:1897-903. 137. Marchioli R, Levantesi G, Silletta MG et al; GISSI-HF Investigators. Effect of n-3

412


polyunsaturated fatty acids and rosuvastatin in patients with heart failure: results of the GISSI-HF trial. Expert Rev Cardiovasc Ther 2009;7:735-48. 138. Kearney PM, Blackwell L, Collins R et al, Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) Collaborators. Efficacy of cholesterol-lowering therapy in 18,686 people with diabetes in 14 randomised trials of statins: a meta-analysis. Lancet 2008;37:117-25. 139. Delahoy PJ, Magliano DJ, Webb K et al. The relationship between reduction in lowdensity lipoprotein cholesterol by statins and reduction in risk of cardiovascular outcomes: an updated meta-analysis. Clin Therap 2009;31:236-44. 140. Fruchart JC, Sacks F, Hermans MP et al. The Residual Risk Reduction Initiative: a call to action to reduce residual vascular risk in patients with dyslipidemia. Am J Cardiol 2008;102(suppl 10):1K-34K. 141. Ginsberg HN, Elam MB, Lovato LC et al, ACCORD Study Group. Effects of combination lipid therapy in type 2 diabetes mellitus. N Engl J Med 2010;362:1563-74. 142. Fiévet C, Staels B. Combination therapy of statins and fibrates in the management of cardiovascular risk. Curr Opin Lipidol 2009;20:505-11. 143. Expert Panel on Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP). Detection, evaluation and treatment of high blood cholesterol in adults (Adult Treatment Panel III). NIH Publication No 01-3670, 2001. 144. Grundy SM, BrewerJM, Cleeman JI, et al, for the Conference Participants Definition of Metabolic Syndrome. Report of the National Heart, Lung, and Blood Institute/American Heart Association Conference on Scientific Issues Related to Definition. Circulation 2004;109:433-8. 145. Ballantyne CM, O’Keefe JH, Gotto AM. Dyslipidemia& Atherosclerosis Essentials. Fourth ed: Jones and Bartlett Publishers; 2009. 146. Gidding SS, Dennison BA, Birch LL et al; American Heart Association. Dietary recommendations for children and adolescents: a guide for practitioners. Pediatrics 2006;117:544-59. 147. Zappalla FR, Gidding SS. Lipid management in children. Endocrinol Metab Clin North Am 2009;38:171-83. 148. McCrindle BW, Urbina EM, Dennison BA et al; American Heart Association Atherosclerosis, Hypertension, and Obesity in Youth Committee; American Heart Association Council of Cardiovascular Disease in the Young; American Heart Association Council on Cardiovascular Nursing. Drug therapy of high-risk lipid abnormalities in children and adolescents: a scientific statement from the American Heart Association Atherosclerosis, Hypertension, and Obesity in Youth Committee, Council of Cardiovascular Disease in the Young, with the Council on Cardiovascular

413


Nursing. Circulation 2007;115:1948-67. 149. Daniels SR, Greer FR; Committee on Nutrition. Lipid screening and cardiovascular health in childhood. Pediatrics 2008;122:198-208. 150. Avis HJ, Hutten BA, Gagne C et al. Efficacy and Safety of Rosuvastatin Therapy for Children With Familial Hypercholesterolemia. J Am Coll Cardiol 2010;55:1121-26. 151. American Diabetes Association. Standards of Medical Care in Diabetes - 2010. Diabetes Care 2010;33:S11-S61. 152. Brunzell JD, Davidson M, Furberg CD, et al. Lipoprotein management in patients with cardiometabolic risk. Consensus statement from the American Diabetes Association and the American College of Cardiology Foundation. Diabetes Care 2008;31:811-22.

414

Managementul clinic al complicaţiilor şi comorbidităţii dislipidemiilor

34. MANAGEMENTUL CLINIC AL COMPLICAŢIILOR ŞI COMORBIDITĂŢII DISLIPIDEMIILOR Cristina Niţă • Managementul global al dislipidemiilor nu poate fi considerat complet dacă nu include şi managementul complicaţiilor şi al comorbidităţilor, iar în acest sens colaborarea multidisciplinară este obligatorie. • Unul din principiile de bază ale managementului bolilor cardiovasculare asociate dislipidemiilor este reprezentat de terapia cu statine. • Managementul complicaţiilor şi comorbidităţilor dislipidemiei se va realiza conform recomandărilor şi ghidurilor în vigoare

Cuprins 34.1. Introducere 34.2. Principii ale managementului clinic al complicaţiilor şi comorbidităţilor asociate dislipidemiilor 34.1. INTRODUCERE Complicaţiile şi comorbidităţile dislipidemiei reprezintă la rândul lor unele din cele mai frecvente aspecte ale patologiei, aşa cum rezultă din capitolul 30. Din această cauză managementul global al dislipidemiilor nu poate fi considerat complet dacă nu include şi managementul complicaţiilor şi al comorbidităţilor. În acest sens, colaborarea multidisciplinară este obligatorie, iar echipa de îngrijire a persoanei cu dislipidemie trebuie să includă medicul de familie, medicul specialist diabet, nutriţie, boli metabolice şi cardiologul. Adesea, exact prin prisma complicaţiilor care pot apărea această echipă trebuie lărgită prin consultarea chirurgilor, a neurologilor, gastroenterologilor, nefrologilor, oncologilor. 415


34.2. PRINCIPII ALE COMPLICAŢIILOR ŞI DISLIPIDEMIILOR

MANAGEMENTULUI CLINIC AL COMORBIDITĂŢILOR ASOCIATE

Vom prezenta succint în tabelul 34.1. principalele recomandări pentru managementul complicaţiilor şi comorbidităţilor dislipidemiei. Tabelul 34.1. Principiile managementului clinic al complicaţiilor şi comorbidităţilor dislipidemiei

Complicaţia/ comorbiditatea Boala aterosclerotică: Cardiopatia ischemică, sindroamele coronariene acute, boala vasculară periferică, accidentele vasculare cerebrale, ateroscleroza subclinică Pancreatita acută

Diabetul zaharat Boala renală cronică

Boala hepatică non-alcoolică

416

Principii de management clinic Obiectivele managementului clinic al leziunilor aterosclerotice sunt regresia sau dispariţia acestor leziuni, având ca şi consecinţă clinică ameliorarea evoluţiei bolii cauzate de aceste leziuni [1]. Dislipidemiile reprezintă factorul de risc major pentru apariţia şi agravarea aterosclerozei, iar evidenţe extinse provenite din trialurile clinice cu statine au demonstrat reducerea cu 20-40% a mortalităţii şi morbidităţii de cauză cardiovasculară, incluzând: angina pectorală, infarctul miocadic fatal şi non-fatal, intervenţiile de revascularizare, accidentele vasculare cerebrale sau arteriopatia periferică [2-6]. În aceste condiţii, unul din principiile de bază ale managementului bolilor cardiovasculare asociate dislipidemiilor este reprezentat de terapia cu statine. Managementul specific al diferitelor forme de boală aterosclerotică se face conform ghidurilor şi recomandărilor în vigoare. Nu există recomandări specifice referitoare la managementul pancreatitetlor acute cu etiologie hipertrigliceridemică. Acestea vor fi tratate conform protocoalelor de specialitate, cu precizarea că orice pacient care prezintă semne şi simptome specifice de pancreatită acută trebuie investigat pentru prezenţa hipertrigliceridemiei. În cazul în care aceasta este prezentă, în paralel cu managemetul pancreatitei se va iniţia prompt terapia cu fibraţi. Managementul clinic al diabetului zaharat asociat dislipidemiei se va face conform ghidurilor şi recomandărilor în vigoare [7-10] Managementul clinic al bolii renale cronice asociate dislipidemiei se va face conform ghidurilor şi recomandărilor în vigoare [11]. O atenţie sporită în cazul pacienţilor cu boală renală cronică şi dislipidemie trebuie acordată ajustării dozelor de medicamente, inclusiv a celor antihiperlipidemiante. Optimizarea stilului de viaţă indicată în dislipidemii (capitolul 33), terapia antihiperlipidemiantă cu fibraţi şi statine reprezintă cea mai importantă indicaţie terapeutică în cazul acestor persoane [12]


Referinţe: 1. Insull W. The pathology of atherosclerosis: plaque development and plaque response to medical treatment. Am J Medicine 2009;122:S3-S14. 2. Baigent C, Keech A, Kearney PM, et al, for the Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) Collaborators. Efficacy and safety of cholesterol-lowering treatment: prospective metaanalysis of data from 90 056 participants in 14 randomised trials of statins. Lancet 2005;366:1267-78. 3. Brugts JJ, Yetgin T, Hoeks SE et al. The benefits of statins in people without established cardiovascular disease but with cardiovascular risk factors: meta-analysis of randomised controlled trials. BMJ 2009;338:b2376. 4. Cholesterol Treatment Trialists (CTT) Collaboration. Efficacy of cholesterol-lowering therapy in 18.680 people with diabetes in 14 randomised trials of ststins: a meta-analysis. Lancet 2008;371:117-25. 5. Crouse JR III, Raichlen JS, Group Riley WA et al; METEOR Study. Effect of Rosuvastatin on progression of carotid intima-media thickness in low-risk individuals with subclinical atherosclerosis: the METEOR trial. JAMA 2007;297:1344-53. 6. Hayward RA, Krumholz HM, Zulman DM et al. Optimizing statin treatment for primary prevention of coronary artery disease. Ann Intern Med 2010;152:69-77. 7. American Diabetes Association. Standards of Medical Care in Diabetes—2010. Diabetes Care 2010;33(suppl 1):S11-S61. 8. Nathan DM, Buse JB, Davidson MB, et al. Management of hyperglycaemia in type 2 diabetes: a consensus algorithm for the initiation and adjustment of therapy. Update regarding the thiazolidinediones Diabetologia 2008;51:8-11. 9. International Diabetes Center. Treatment of type 2 diabetes: glycemic control. available at www, internationaldiabetescenter,com 2009. 10.International Diabetes Federation. Guideline for the management of post-meal blood glucose. 2007; available at: http://wwwidforg/webdata/docs/Guideline_PMG_finalpdf. 11.National Kidney Foundation. KDOQI. Am J Kidney Dis 2006;47(suppl 3):S1-S145. 12.Lewis JR, Mohanty SR. Nonalcoholic fatty liver disease: a review and update. Dig Dis Sci 2010;55:560-78.

417

Eficienţa, beneficii şi bariere în controlul dislipidemiilor

35. EFICIENŢĂ, BENEFICII ŞI BARIERE ÎN CONTROLUL DISLIPIDEMIILOR Cristina Niţă, Nicolae Hâncu • Eficienţa controlului dislipidemiilor se regăseşte în atingerea obiectivelor terapeutice, diferenţiate în funcţie de clasa de risc cardiovascular • Beneficiile atingerii obiectivelor terapeutice lipidice sunt incontestabile în ceea ce priveşte reducerea mortalităţii şi a morbidităţii de cauză cardiovasculară • Principalele bariere care determină insuccesul controlului lipidic se datorează: • Medicului, ca urmare a greşelilor expuse anterior • Lipsei de aderenţă a pacientului la tratament, datorită unei educaţii terapeutice necorespunzătoare şi a preţului crescut al terapiei • Deficitului de resurse umane şi materiale din sistemul sanitar care împiedică efectuarea corectă a screening-ului, evaluării şi monitorizării adecvate a dislipidemiilor

Cuprins 35.1. Eficienţa controlului dislipidemiilor 35.2. Beneficiile controlului dislipidemiilor 35.3. Bariere în controlul dislipidemiilor 35.1. EFICIENŢA CONTROLULUI DISLIPIDEMIILOR Eficienţa controlului dislipidemiilor se regăseşte în atingerea obiectivelor terapeutice, diferenţiate în funcţie de clasa de risc cardiovascular (detalii în capitolul 31). Pe termen scurt, eficienţa controlului lipidic se regăseşte în reducerea LDL colesterolului şi a trigliceridelor serice, creşterea HDL colesterolului şi ameliorarea celorlalţi factori lipidici de risc cardiovascular. Pe termen lung, eficienţa se exprimă în beneficiile clinice, respectiv scăderea ratei mortalităţii şi morbidităţii cardiovasculare [1]. Obţinerea acestor obiective este posibilă doar în condiţiile aplicării corecte a metodelor managementului clinic (capitolul 33). Optimizarea stilului de viaţă poate determina reducerea LDL 418


colesterolului şi a trigliceridelor serice cu 30-40%, în cazul majorităţii pacienţilor, dar şi creşterea semnificativă a HDL colesterolului (detalii în capitolul 33). Trialurile clinice cu diferite clase de agenţi antihiperlipidemianţi au demonstrat eficienţa acestora în ameliorarea concentraţiilor lipidelor şi lipoproteinelor plasmatice (capitolele 33 şi 36). Educaţia terapeutică, la fel ca în toate bolile metabolice populaţionale, are un rol decisiv în creşterea aderenţei pacientului la tratament şi, prin aceasta, la creşterea eficienţei terapiei antihiperlipidemiante. Monitorizarea periodică a parametrilor lipidici este de asemenea o metodă esenţială pentru atingerea obiectivelor terapeutice şi a creşterii eficienţei controlului lipidic. Evaluarea globală a persoanei cu dislipidemie, prin evaluarea riscului cardiovascular, a complicaţiilor şi comorbidităţilor, poate impune stabilirea unor noi obiective terapeutice şi a unor noi mijloace de control a dislipidemiilor. 35.2. BENEFICIILE CONTROLULUI DISLIPIDEMIILOR Beneficiile atingerii obiectivelor terapeutice lipidice sunt incontestabile în ceea ce priveşte reducerea mortalităţii şi a morbidităţii de cauză cardiovasculară. Această afirmaţie se bazează pe rezultatele unui număr impresionant de studii clinice şi meta-analize în care administrarea medicaţiei antihiperlipidemiante a redus semnificativ atât incidenţa evenimentelor cardiovasculare, cât şi pe cea a mortalităţii totale sau de cauză cardiovasculară. În plus trialurile cu statine au demonstrat regresia plăcii aterosclerotice, mecanism deosebit de important pentru prevenţia apariţiei/ agravării bolii cardiovasculare. Vom sumariza doar rezultatele cele mai relevante ale unor metaanalize care dovedesc beneficiile controlului lipidic, informaţii extinse despre acest subiect regăsindu-se în capitolele 30, 33 şi 36. Astfel: • Meta-analiza a 14 studii în care au fost utilizate statine (peste 90.000 de pacienţi înrolaţi) a dovedit că scăderea LDL colesterolului cu 39 mg/dl reduce cu 20% riscul unui eveniment cardiovascular major în următorii 5 ani [2]. 419


• O meta-analiză din anul 2010 în care au fost incluse 18 trialuri clinice randomizate a demonstrat că tratamentul cu fibraţi determină reducerea cu 10% a riscului relativ pentru evenimentele cardiovasculare majore (p=0.048) şi cu 13% a riscului relativ pentru evenimente coronariene (p<0.0001) [3]. • Meta-analiza a 4 studii prospective a demonstrat că pentru fiecare creştere cu 1 mg/dl a HDL colesterolului riscul coronarian scade cu 2-3%, independent de valoarea LDL colesterolului [4]. 35.3. BARIERE ÎN CONTROLUL DISLIPIDEMIILOR Redăm în continuare principalele bariere care stau în calea obţinerii unui control lipidic eficient [1, 5]. 35.3.1. Eşecul realizării screening-ului pentru dislipidemii Acesta se datorează în mare măsură informării neadecvate a medicilor şi a pacienţilor în legătură cu riscurile dislipidemiilor, efectuării greşite a screening-ului (de exemplu, determinarea lipidelor totale şi a fracţiunilor lipoproteice de pe lipidogramă, în schimbul dozării profilului lipidic), dar şi resurselor insuficiente din sistemul medical. Un aspect deosebit de important este reprezentat de lipsa efectuării screening-ului familial în cazul pacienţilor cu risc crescut de dislipidemie primară, fapt inadmisibil dacă ţinem cont de riscul cardiovascular pe care îl implică prezenţa acestui tip de dislipidemie. 35.3.2. Eşecul identificării dislipidemiilor şi al altor factori de risc cardiovascular la persoanele cu boală cardiovaculară şi valori normale ale colesterolului total Marea majoritate a pacienţilor cu boală coronariană prezintă o formă de dislipidemie, deşi în 35-40% din cazuri valorile colesterolului total sunt sub 200 mg/dl. Datorită riscului cardiovascular extrem de crescut pe care îl prezintă, aceşti pacienţi trebuie investigaţi obligatoriu pentru identificarea altor factori lipidici de risc: valori crescute ale trigliceridelor sau scăzute ale HDL colesterolului, creşterea non-HDL colesterolului, a ApoB, a Lp(a) sau a hsCRP. 420


35.3.3. Neinvestigarea cauzelor de dislipidemie secundară Acest aspect apare în general datorită alocării necorespunzătoare de resurse (umane şi materiale) pentru evaluarea comprehensivă a persoanei cu dislipidemie. Cu toate acestea depistarea cauzelor secundare de dislipidemie este obligatorie dacă ţinem cont de faptul că frecvent, tratamentul corect al factorului etiologic determină ameliorarea semnificativă sau chiar dispariţia anomaliei lipidice. 35.3.4. Eşecul iniţierii terapiei antihiperlipidemiante concomitent cu optimizarea stilului de viaţă, în cazul pacienţilor cu risc cardiovascular crescut Deşi optimizarea stilului de viaţă reprezintă prima linie terapeutică pentru toţi pacienţii cu dislipidemie, trebuie ţinut cont de faptul că în cazul grupurilor cu risc cardiovascular crescut, medicaţia antihiperlipidemiantă trebuie iniţiată obligatoriu concomitent cu optimizarea stilului de viaţă, imediat după diagnosticarea dislipidemiei şi evaluarea globală a persoanei. 35.3.5. Utilizarea unor doze inadecvate de statine În multe situaţii, statinoterapia este iniţiată cu doze minime, fără a se realiza pe parcursul observaţiei clinice o titrare corespunzătoare în scopul obţinerii obiectivelor terapeutice. În majoritatea cazurilor, pacienţii cu risc crescut necesită reducerea LDL colesterolului cu 30-50%, obiectiv imposibil de realizat dacă titrarea nu se face sistematic, la 4-6 săptămâni până la atingerea obiectivelor. În acest sens se remarcă încă existenţa unei inerţii clinice explicabile pe de o parte prin insuficienta cunoaştere a potenţei diferitelor statine de scădere a LDL colesterolului (detalii în capitolul 33), iar pe de altă parte prin impactul factorului economic reflectat în preţul relativ crescut al statinelor. 35.3.6. Eşecul prescrierii terapiei antihiperlipidemiante combinate la pacienţii care nu ating obiectivele pentru LDL colesterol, non-HDL colesterol sau ApoB Obţinerea acestor obiective, în special în cazul pacienţilor cu risc cardiovascular crescut, este cel mai frecvent imposibil de realizat prin utilizarea monoterapiei cu statine, chiar în condiţiile titrării eficiente a dozelor. Deşi medicii recomandă în mod uzual terapia combinată pentru 421


controlul altor factori de risc ( de exemplu hipertensiunea arterială), terapia antihiperlipidemiantă combinată este prescrisă relativ rar, chiar dacă obiectivele controlului lipidic nu sunt realizate prin monoterapie. 35.3.7. Eşecul monitorizării pacientului cu dislipidemie după iniţierea terapiei antihiperlipidemiante Aproximativ 50% din pacienţii cu dislipidemie întrerup tratamentul antihiperlipidemiant pe parcursul primului an de la iniţiere, fără a se consulta cu medicul. Rata crescută a lipsei de aderenţă la tratament se datorează în special absenţei unei simptomatologii specifice şi lipsei de înţelegere a riscurilor pe termen lung. Principalele modalităţi de creştere a aderenţei la tratament se referă la efectuarea, încă de la depistarea dislipidemiei, a unei educaţii terapeutice corecte, la stabilirea de comun acord cu pacientul a planului de monitorizare şi la comunicarea rezultatelor acestei monitorizări, împreună cu re-evaluarea riscului cardiovascular cu ocazia fiecărui control. Diagramele şi softurile de calcul al riscului cardiovascular se dovedesc în acest sens extrem de utile datorită impactului vizual care creşte motivarea pacientului în continuarea terapiei şi a evaluărilor periodice. 35.3.8. Eşecul iniţierii terapiei cu statine pe parcursul spitalizării pentru sindroame coronariene acute Beneficiile iniţierii statinoterapiei în aceste situaţii sunt incontestabile atât în ceea ce priveşte reducerea mortalităţii şi a evenimentelor cardiovasculare majore ulterioare, dar şi în privinţa creşterii aderenţei la tratamentele care se iniţiază pe parcursul internării. Cu toate acestea mai puţin de jumătate din pacienţii spitalizaţi pentru un sindrom coronarian acut primesc la externare indicaţii de terapie antihiperlipidemiantă. 35.3.9. Întreruperea tratamentului antihiperlipidemiant datorită creşterii minore a transaminazelor hepatice sau apariţiei mialgiei Rabdomioliza sau insuficienţa hepatică sunt reacţii adverse extrem de rare ale terapiei antihiperlipidemiante. Pacientul la care se iniţiază tratamentul antihiperlipidemiant trebuie informat corect cu privire la posibilitatea apariţiei mialgiilor, însă de asemenea trebuie să ştie că în cazul monoterapiei incidenţa cazurilor de miopatie este 422


foarte scăzută (<1/1000 pacienţi trataţi). Dacă pacientul acuză mialgii, se va doza creatinfosfokinaza şi se va efectua un examen clinic detaliat care ar putea aduce informaţii referitoare la alte posibile cauze ale durerii musculare. De asemenea, creşterea transaminazelor până la de 3 ori valoarea normală nu necesită întreruperea tratamentului antihiperlipidemiant. 35.3.10. Eşecul managementului valorilor scăzute ale HDL colesterolului şi al valorilor crescute ale trigliceridelor Concentraţiile scăzute ale HDL colesterolului reprezintă un predictor important şi independent al riscului cardiovascular. Hipertrigliceridemia este de asemenea un factor de risc independent atât pentru boala cardiovasculară, cât şi pentru pancreatita acută. Cu toate acestea, adesea în practica medicală este vizată doar atingerea ţintelor pentru LDL colesterol, neglijându-se obiectivele secundare. În acest context, utilizarea terapiei antihiperlipidemiante combinate este obligatorie pentru obţinerea unui control lipidic optim. Cadrul 35. 1. În concluzie, principalele bariere care determină insuccesul controlului lipidic se datorează: • Medicului, ca urmare a greşelilor expuse anterior • Lipsei de aderenţă a pacientului la tratament, datorită unei educaţii terapeutice necorespunzătoare şi a preţului crescut al terapiei • Deficitului de resurse umane şi materiale din sistemul sanitar care împiedică efectuarea corectă a screening-ului, evaluării şi monitorizării adecvate a dislipidemiilor. Referinţe: 1. Hancu N, et al. Obezitatea şi dislipidemiile - ghid de buzunar pentru medicul practician. Bucureşti: Editura InfoMedica; 1998. 2. Baigent C, Keech A, Kearney PM, et al, for the Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) Collaborators. Efficacy and safety of cholesterol-lowering treatment: prospective metaanalysis of data from 90 056 participants in 14 randomised trials of statins. Lancet. 2005;366:1267-78. 3. Jun M, Foote C, Lv J et al. Effects of fibrates on cardiovascular outcomes: a systematic

423


review and meta-analysis. Lancet. 2010 [Epub ahead of print]. 4. Gordon DJ, Rifkin BM. High density lipoprotein- the clinical implications of recent studies. N Engl J Med. 1989;321:1311-6. 5. Ballantyne CM, O’Keefe JH, Gotto AM. Dyslipidemia& Atherosclerosis Essentials. Fourth ed: Jones and Bartlett Publishers; 2009.

424

Dislipidemia şi cardiologia preventivă

36. DISLIPIDEMIA ŞI CARDIOLOGIA PREVENTIVĂ Cristina Niţă • Eficienţa şi beneficiile managementului clinic al dislipidemiilor au fost demonstrate de numeroase trialuri clinice de prevenţie primară şi secundară • Rezultatele celor mai importante studii care au demonstrat beneficiile cardiovasculare ale terapiei antihiperlipidemiante asupra evenimentelor clinice sau asupra parametrilor angiografici sunt descrise succint în cadrul acestui capitol.

Cuprins 36.1. Introducere 36.2. Dislipidemiile şi trialurile clinice de reducere a riscului cardiovascular 36.1. INTRODUCERE Eficienţa şi beneficiile managementului clinic al dislipidemiilor au fost demonstrate de numeroase trialuri clinice de prevenţie primară şi secundară. Rezultatele acestor studii stau la baza stabilirii obiectivelor terapeutice şi ale selectării metodelor managementului clinic al dislipidemiilor în funcţie de nivelul riscului cardiovascular. 36.2. DISLIPIDEMIILE ŞI TRIALURILE CLINICE DE REDUCERE A RISCULUI CARDIOVASCULAR În tabelele 36.1 şi 36.2. sunt descrise sumar principalele trialuri clinice care au avut ca obiectiv demonstrarea beneficiilor controlului lipidic, atât asupra evenimentelor clinice, cât şi asupra parametrilor angiografici.

425


Tabelul 36.1. Trialuri care au demonstrat beneficiile controlului lipidic asupra evenimentelor cardiovasculare

Trial

Design-ul studiului

ACCORD LIPID: Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (N Engl J Med. 2010; 362:1563)

Metoda: 5518 pacienţi cu diabet zaharat tip 2 trataţi cu simvastatin au fost randomizaţi pentru a primi terapie asociată cu fenofibrat sau placebo. Obiectivul primar a vizat apariţia primului eveniment cardiovascular major. Durara: 4.7 ani

La nivelul întregului grup nu s-au înregistrat diferenţe semnificative în ceea ce priveste obiectivul primar. În cazul subgrupului de persoane cu diabet şi dislipidemie aterogenă, asocierea de fenofibrat la simvastatin a determinat reducerea suplimentară cu 31% a riscului cardiovascular. De asemenea, s-a înregistrat reducerea semnificativă a evenimentelor cardiovasculare majore în cazul tratamentului cu fenofibrat-simvastatina la pacienţii cu dislipidemie aterogenă (17,3% în grupul cu monoterapie cu simvastatină vs 12,4% în cazul tratamentului combinat). Tratamentul a 20 de pacienţi cu dislipidemie aterogenă pe o perioadă de 5 ani reuşeştete să evite un eveniment cardiovascular major.

Metoda: la 4497 pacienţi cu ateroscleroză subclinică, s-a iniţiat precoce terapia intensivă cu statine (simvastatin 40 mg/zi timp de o lună, urmată de 80 mg/zi) sau o abordare conservativă întârziată (placebo timp de 4 luni, urmat de simvastatin 40 mg/ zi). Durata: 6-24 luni

Terapia precoce, intensivă, cu statine a avut o tendinţă favorabilă în vederea reducerii obiectivelor primare (moartea de cauză cardiovasculară, infarct miocardic, accident vascular cerebral) (14.4% vs 16.7%, p=0.14). Nu s-a înregistrat o diferenţă semnificativă privind obiectivele primare la 4 luni. După 4 luni şi pănă la sfârşitul studiului terapia intensivă precoce a determinat o reducere semnificativă a riscului de evenimente cardiovasculare majore cu 25% (6.8% vs 9.3%).

A to Z: Aggrastat to Zocor (JAMA 2004; 292:1307)

426

Rezultate



Metoda: la 6605 bărbaţi şi femei fără istoric de boli coronariene cu valori ale colesterolului total de 180-264 mg/dL, HDLcolesterolului ≤ 45 mg/ dl (bărbaţi), ≤ 47mg/dl (femei), s-a iniţiat tratament cu lovastatin (20-40 mg/dl) sau placebo. Majoritatea subiecţilor aveau valorile lipidelor crescute şi doar 17% dintre ei indicaţie de iniţiere a terapiei medicamentoase conform criteriilor ghidurilor ATP II: colesterol în medie de 221 mg/dl, LDL-colesterol în medie de150 mg/dl, HDLcolesterol în medie de 36 mg/dl. Durata studiului: în medie 5.2 ani

Incidenţa obiectivului primarprimul eveniment acut coronarian (infarct miocardic fatal şi non-fatal, angina instabilă sau moarte subită cardiacă)- a fost redusă cu 37% prin terapia cu lovastatin. Frecvenţa procedurilor de revascularizare (CABG, PTCA) a fost redusă cu 33%.

ALERT: Assessment of Lescol in Renal Transplantation (Lancet 2003; 361:2024)

Metoda: 2102 pacienţi cu transplant renal >6 luni, cu grefă funcţională, colesterol total de 155-348 mg/dl (4.0-9.0 mmol/L) au fost randomizaţi pentru terapie cu fluvastatin 40 mg/zi vs. placebo. Durata studiului: 5.1 ani

Fluvastatin a determinat o scădere a LDL- colesterolul cu 32% , precum şi a riscului relativ de infarct miocardic fatal sau non-fatal cu 35% (p=0.005). Din punct de vedere al obiectivului primarprimul eveniment cardiac major (moartea subită cardiacă, infarct miocardic nonfatal, revascularizarea coronariană) s-a înregistrat o diferenţă semnificativă între cele două grupuri.

ALLHAT-LLT: Antihypertensive and LipidLowering

Metoda: 10355 bărbaţi şi femei, cu vârsta ≥55 ani, cu istoric de hipertensiune stadiul 1 sau 2, asociind ≥ 1 factori de risc cardiovasculari, LDLcolesterol de 120-189

Pravastatin nu a redus semnificativ toate cauzele de mortalitate (obiectiv primar) şi de boli cardiovasculare (riscul relativ 0.91, p=0.16). S-a observat o reducere modestă de 17% a colesterolului total între grupul tratat cu pravastatin faţă de

AFCAPS/ TexCAPS: Air Force/ Texas Coronary Atherosclerosis prevention Study (JAMA 1998; 279: 1615)

427



Treatment to Prevent Heart Attack Trial (JAMA 2002; 288:2998)

ALLIANCE: Aggressive Lipid Lowering Initiation Abates New Cardiac Events (J Am Coll Cardiol 2004; 44:1772)

ASCOT-LLA: AngloScandinavian Vardiac Outcomes Trial-Lipid Lowering Arm (Lancet 2003; 361:1149)

428

mg/dl (100-129 mg/ dl la pacienţii cu boli cardiovasculare) au fost randomizaţi pe pravastatin 40 mg/dl sau îngrijire standard. Durata studiului: 4.8 ani

grupul tratat standard.

Metoda: 2442 de pacienţi cu boli cardiovasculare şi LDL –colesterol de 110-200 mg/dl au fost randomizaţi pe terapie hipolipemiantă agresivă (atorvastatin mai mult de 80 mg pentru reducerea LDLcolesterolului <80mg/dl; în medie doza este de 40.5 mg/ zi; 45% din pacienţi se aflau sub terapie cu doză de 80 mg/zi) şi îngrijirea standard. Obiectivul primar: moartea de cauză cardiovasculară, infarctul miocardic nonfatal, resuscitarea cardiacă, revascularizarea cardiacă, angina instabilă ce necesită spitalizare. Durata studiului: în medie 4.5 ani

Terapia agresivă hipolipemiantă a redus obiectivele primare cu 17% (p=0.02) şi infarctul nonfatal cu 47% (p=0.0002). Nu au fost cazuri de rabdomioliză sau miopatie. LDLcolesterolul sub terapie agresivă hipolipemiantă a fost de 95 mg/ dl; LDL –colesterolul sub terapie standard a fost de 111 mg/dl.

Metoda: 10305 bărbaţi şi femei cu vârsta între 40-79 ani ce prezintă hipertensiune, ≥3 factori de risc, colesterol total normal sau usor crescut (≤ 250 mg/ dl), au fost randomizaţi cu atorvastatin 10 mg/ zi vs placebo. Obiectivul primar: moartea de cauza cardiovasculară şi infarctul miocardic nonfatal.

Braţul cu atorvastatin a fost întrerupt prematur la 3.3 ani, datorită reducerii semnificative cu 36% a obiectivului primar. Beneficiul a fost aparent pe parcursul primului an. Tratamentul cu atorvastatin a redus de asemenea riscul de accident vascular cerebral fatal şi nonfatal cu 27%, evenimentele totale cardiovasculare cu 21%, şi evenimetele coronariene cu 29%. La 1 an tratamentul cu atorvastatin a redus cu 24% colesterolul total şi cu 35% LDL-colesterolul.



BIP: Bezafibrate Infarction Prevention study (Circulation 2004; 109:2197)

CARDS: Collaborative Atrovastatin Diabetes Study (Lancet 2004; 364:685)

CARE: Cholesterol and Recurrent Events (N Engl J Med 1996; 335:1001)

Metoda: 3122 bărbaţi şi femei cu vârsta între 45-74 ani cu infarct miocardic, angină stabilă cu cardiopatie ischemică au fost randomizaţi pe 400 mg/zi bezafibrat vs placebo. Criteriile lipidice au fost: colesterol total 180-250 mg/ dl (media de 212 mg/dl) LDL- colesterol ≤180mg/ dl (≤160 mg/dl la pacienţii cu vârsta<50 de ani; în medie 148 mg/dl ), HDLcolesterol ≤45mg/dl (media 35 mg/dl). Durata studiului : 6.2 ani

Nu există diferenţă între cele două grupuri din punct de vedere a infarctului miocardic nonfatal şi fatal, a morţii subite de cauză cardiovasculară. Analiza post-hoc a unui subgrup de pacienţi cu TG ≥ 200 mg/dl a pus în evidenţă o reducere semnificativă cu 39.5% a obiectivelor primare.

Metoda: 2838 pacienţi cu diabet zaharat tip 2 cu LDL-colesterol ≤160 mg/ dl, fără istoric de boală cardiacă şi prezentând cel puţin un factor de risc (retinopatie, albuminurie, fumat, hipertensiune) au fost randomizaţi pe 10 mg/ zi atorvastatin vs. placebo. Durata studiului: în medie de 3.9 ani

Atorvastatina a redus semnificativ riscul primului eveniment vascular major (evenimente coronariene acute, revascularizare coronariană, atac ischemic) cu 37% (5.8% vs 9.0%, p=0.001). Au fost reduse toate cauzele de mortalitate cu 27% (semnificaţie de graniţă). Nu au fost înregistrate recţii adverse în grupul cu atorvastatin.

Metoda: 4159 supravieţuitori ai infarctului miocardic, au fost randomizaţi pe 40 mg/ zi pravastatin vs placebo. Criteriile de includere au fost: colesterol <240 mg/ zi( în medie 209 mg/zi) şi LDLcolesterol între 115-174 mg/ dl (în medie 139 mg/dl). Durata studiului: în medie 5 ani

Pravastatin a redus moartea de cauză coronariană şi infarctul miocardic (obiectivul primar) cu 24%, bypassul coronarian cu 26%, angioplastia coronariană cu 23% şi accidentele cerebrale ischemice cu 31%.

429



CDP: Coronary Drug Project (JAMA 1975; 231:360, J Am Coll Cardiol 1986; 8:1245; Am J Cardiol 2005; 95:254)

DART: Diet and Reinfarction Trial (LANCET 1989; 2:757)

FIELD: Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes (Lancet 2005; 366:1849)

430

Metoda: Au fost înrolaţi 8341 de bărbaţi cu presupus infarct miocardic. Medicamentele folosite au fost estrogeni, dextrotiroxin, clofibrat şi niacin. Tratamentul cu estrogenii şi dextrotiroxin, a fost întrerupt datorită efectelor adverse. Niacinul a fost folosit la 1119 pacienţi, clofibratul la 1103, şi placebo la 2789 pacienţi. Durata studiului: 5 ani

La 5 ani, nu a fost o diferenţă semnificativă între mortalitatea de orice cauză şi riscul combinat de infarct miocardic nonfatal şi moarte cardiacă , între grupul tratat placebo şi grupul tratat cu niacin sau clofibrat. După 15 ani (la 9 ani de la terminarea trialului) mortalitatea de orice cauză a fost semnificativ redusă cu 11% în grupul cu niacin. Beneficiul a fost evident din punct de vedere al statusului glicemic.

Metoda: 2033 bărbaţi cu un prim infarct miocardic au fost randomizaţi să primească sau nu sfaturi privind 3 elemente din dietă: grăsimi, peşte gras şi fibre. Durata studiului: 2 ani

Toate cauzele de mortalitate au fost reduse cu 29 % la bărbaţii ce au fost sfătuiţi să consume peşte gras cel puţin de două ori pe săptămână; nu a fost diferenţă semnificativă asupra mortalităţii în alte modificări ale dietei.

Metoda: 9795 bărbaţi şi femei, cu vârsta între 50-75 ani cu diabet zaharat tip 2 (au fost incluşi 2131 de pacienţi cu boală cardiovasculară), colesterol total de 115250mg/dl, colesterol total / HDL-colesterol ≥4, şi TG între 90-445 mg/dl care nu au urmat tratament cu statine, au fost randomizaţi să primească fenofibrat microionizat 200 mg/ zi vs placebo. Durata studiului: 5 ani

În ceea ce priveşte obiectivul primar de evenimente coronariene (moarte de cauză cardiovasculară şi infarct miocardic nonfatal) au fost diferenţe nesemnificative între cele două grupuri (HR=0.89, 95% CI 0.75-1.05; p=0.16). Infarctul miocardic nonfatal a fost redus cu 24% (p=0.01) şi evenimentele cardiovasculare au fost reduse cu 11% (p=0.035) prin tratament cu fenofibrat.



GISSI: Gruppo Italiano per loStudio della Sopravvivenza nell’Infarto Miocardico (Lancet 1999; 354:447) Helsinki Heart Study (N Engl J Med 1987; 317:1237, Circulation 1992; 85:37)

HPS: Heart Protection Study (Lancet 2002; 360:7; Lancet 2002; 360:23; Lancet 2003; 361:2005; Lancet 2004; 363:757)

Metoda: 11.324 bărbaţi şi femei cu infarct miocardic au fost randomizaţi pe ulei de peşte 1 mg/zi , vitamina E 300 mg/zi sau ambele vs placebo. LDL-colesterolul mediu a fost de 138 mg/dl. Durata studiului: 3.5 ani

Administrarea de Omacor sau combinat a redus toate cauzele de mortalitate cu 20%, morţile subite cu 45% şi moartea de cauză cardiovasculară cu 30%. Vitamina E nu a avut beneficii asupra obiectivelor primare.

Metoda: 4081 bărbaţi fără boli cardiovasculare, cu vârsta între 40-55 ani, cu hipercolesterolemie (nonHDL-colesterol ≥ 200mg/ dl) au fost randomizaţi pe gemfibrozil 1200 mg/zi vs placebo. În medie LDLcolesterolul a fost de 189 mg/dl. Durata studiului: 5 ani

Evenimentele cardiace (infarct miocardic fatal, non fatal şi moartea cardiacă; obiective primare) au fost reduse cu 34% în grupul tratat cu gemfibrozil. Nu au existat diferenţe semnificative în ceea ce priveşte mortalitatea de orice cauză între cele două grupuri. Analiza post hoc a indicat un beneficiu semnificativ în subgrupurile cu TG >204 mg/dl şi LDL/HDL>5.

Metoda: 20536 femei şi bărbaţi cu boală coronariană, boală arterială ocluzivă, boală cerebrovasculară sau diabet şi colesterolul total >135mg/dl au fost randomizaţi pe simvastatin 40mg/zi sau placebo, respectiv pe antioxidanţi (600 mg vitamina E, 250 mg vitamina C, sau 20 mg beta-caroten) sau placebo. În medie colesterolul total a fost de 228 mg/dl, LDLcolesterolul de 131 mg/dl, HDL-colesterolul de 41mg/ dl. Au fost incluşi 3424 pacienţi cu LDL-colesterol <100mg/dl. Durata studiului: 5 ani

Simvastatin a redus mortalitatea generală cu 12% şi mortalitatea de cauză cardiovasculară cu 18%. Simvastatin a redus, de asemenea , infarctul miocardic cu 38%, accidentul vascular cerebral cu 25%, procedurile de revascularizare cu 24%. Simvastatin a redus riscul primului eveniment vascular major cu 22% la 5936 de diabetici. La 2912 pacienţi cu diabet dar fără boală arterială a redus rata de evenimente cu 33% vs placebo. La subgrupul de 2426 de pacienţi cu diabet şi nivelele iniţiale de LDL cholesterol <116 mg/zi, reducerea a fost de 27%. Simvastatinul a fost bine tolerat şi nu s-au observat efecte adverse. Nici un beneficiu nu s-a observat la vitaminele antioxidante.

431



JUPITER: Rosuvastatin to Prevent Vascular Events in Men and Women with Elevated C-Reactive Protein (N Engl J Med 2008; 359:2195 ; Lancet 2009;373:1175)

Metoda: 17.802 de persoane aparent sănătoase, cu valori ale LDL colesterolului sub 130 mg/dl şi valori crescute (peste 2 mg/dl) ale hsCRP au fost randomizaţi pentru a primi rosuvastatin 20 mg sau placebo. Este primul studiu prospectiv amplu, care a examinat rolul terapiei cu statine la indivizi cu niveluri micinormale de LDL-C, dar cu risc cardiovascular crescut, identificat prin creşterea hsCRP. Obiectivul primar a fost timpul până la prima apariţie a decesului CV, IM non-fatal, accidentului vascular cerebral nonfatal, anginei instabile sau revascularizării arteriale. Durata studiului: oprit înainte de finalizare (după 1.9 ani) datorită beneficiilor semnificative ale terapiei cu rosuvastatin

Tratamentul cu rosuvastatină a determinat reducerea cu 44% a evenimentelor cardiovasculare majore, cu 20% a mortalităţii totale şi cu 37% a hsCRP, comparativ cu placebo. Rezultatele din JUPITER subliniază importanţa tratamentului cu rosuvastatin pentru pacienţii cu risc crescut de boală cardiovasculară.

LIPID: Long Term Intervention with Pravastatin in Ischaemic Disease (N Engl J Med 1998; 339:1349; N. Engl J Med 2000: 343: 317; Lancet 2002; 359:1379; Diabetes Care 2003: 26:2713)

Metoda: 9014 bărbaţi şi femei cu colesterol între 155-271 mg/dl şi istoric de infarct miocardic, angină instabilă, au fost înrolaţi pentru a fi randomizaţi pe pravastatin 40 mg/zi şi placebo. În medie LDLcolesterolul a fost de 150 mg/dl. Durata studiului: 6 ani

În grupul tratat cu pravastatin bolile cardiovasculare (obiectivul primar) au fost reduse cu 24%, moartea de cauză cardiovasculară ori infarctul miocardic nonfatal cu 24%, nevoia de revascularizarea coronariană cu 20%, accidentul vascular cerebral cu 19% iar mortalitatea de orice cauză cu 22%. Beneficiile s-au dovedit substanţiale la 8 ani. Pravastatina a redus de asemenea riscul pentru boli cardiovasculare la pacienţii cu diabet, dar nu a redus incidenţa diabetului.

432



LIPS: Lescol Intervention Prevention Study (JAMA 2002; 287:3215)

Metoda: 1677 pacienţi cu colesterol total de 135270 mg/dl şi TG<400 mg/ zi au fost randomizaţi pe fluvastatin 80 mg/zi ori placebo după o intervenţie percutană subcutană. Rezultatele primare: reducerea evenimentelor coronariene adverse (boală coronariană, infarct miocardic, procedeele de revascularizare. Durata studiului: 3.9 ani

Fluvastatin a redus rata evenimentelor cu 22% (21.4% vs 26.7%, p=0.01). Riscul a fost redus cu 47% la 202 din pacienţi cu diabet şi cu 34% la 614 pacienţi cu boală coronariană

LRC-CPPT: Lipid Research Clinics Coronary Primary Prevention Trial (JAMA 1984; 251:351, JAMA 1984; 251:365)

Metoda: 3806 bărbaţi cu vârsta între 35-59 ani, fără patologie cardiacă cu colesterol total ≥265 mg/dl (în medie de 292 mg/dl) şi LDL≥190 mg/ dl (în medie 216 mg/dl) au fost trataţi cu dietă şi randomizaţi pe colestiramină 24 mg/zi sau placebo. Durata studiului: 7.4 ani

Colestiramina a redus riscul de moarte subită cardiacă şi infarct miocardic nonfatal cu 19% şi LDLcolesterolul a fost redus cu 12%, comparativ cu placebo. O analiză separată a pacienţilor trataţi cu colestiramină a evidenţiat că o scădere cu 11% a LDL colesterolului a fost asociată cu o reducere cu 19% a riscului de apariţie a unor boli cardiovasculare.

MIRACL: Myocardial Ischemia Reduction with Aggressive Cholesterol Lowering (JAMA 2001; 285:1711; Circulation 2002; 106:1690)

Metoda: 3086 bărbaţi la 24-96 ore post infarct miocardic au fost randomizaţi pe 80 mg/dl atorvastatin vs placebo. În medie LDL-colesterolul a fost de 124 mg/dl,TG de 184 mg/dl, HDL-colesterol de 46 mg/dl. Obiectivul primar: mortalitate, infarct miocardic acut, stop cardiac cu resuscitare, ischemie simptomatică recurentă. Durata studiului: 16 săptămâni.

Atorvastatina reduce obiectivele primare cu 16% (14.8% vs 17.4%, p=0.048) care se datorează în mare măsură reducerii cu 26% a ischemiei simptomatice recurente.(6.2% vs 8.4%, p=0.02). Atorvastatin a redus riscul de accident vascular cerebral cu 51% (0.8% vs 1.6%, p=0.04).

433



PROSPER: Prospective Study of Pravastatin in the Elderly at risk (Lancet 2002; 360:1623)

PROVE-IT: Pravastatin or Atrovastatin Evaluation and Infection Therapy (N Engl J Med 2004; 350; 1495)

4S: Scandinavian Simvastatin Survival Study (Lancet 1994; 344:1383; Diabetes Care 1997; 20:614;

434

Metoda: 5804 bărbaţi şi femei cu vârsta între 70-82 ani cu boli vasculare şi factori de risc cardiovasculari au fost randomizaţi pe pravastatin vs placebo. Colesterolul total a fost între 155348 mg/dl. Obiectivele primare sunt: moarte de cauză coronariană, infarct miocardic nonfatal, accident vascular fatal şi non-fatal.. Durata studiului: în medie 3.2 ani

Pravastatina a redus obiectivul primar cu 15% (14.1% vs 16.2%, p=0.014). Incienţa accidentului vascular cerebral a fost similar în cele două grupuri, dar atacurile ischemice tranzitorii au fost reduse cu 25% cu pravastatin (2.7% vs 3.5%, p=0.051)

Metoda: 4162 pacienţi spitalizaţi pentru un sindrom coronarian acut au fost randomizaţi pe terapie intensivă hipolipemiantă cu 80 mg/ dl atorvastatin vs terapia standard hipolipemiantă cu pravastatin 40 mg/ zi. Obiectivul primar: mortalitate, infarct miocardic,angină instabilă ce necesită spitalizare, revascularizare după 30 de zile şi accident vascular cerebral. Durata studiului: ~ 2 ani

Atorvastatina a redus obiectivul primar cu 16% (22.4% vs 26.3%, p=0.005). Beneficiul a fost evident mai repede de 30 de zile şi s-a menţinut pe o perioadă lungă de timp.Valoarea medie a LDLcolesterolului cu atorvastatin a fost 62 mg/dl (o scădere cu 41% faţă de valoarea iniţială) vs. 95 mg/dl cu pravastatin (10% faţă de valoarea iniţială (p=0.001)).

Metoda: 4444 bărbaţi şi femei cu boală cardiovasculară, cu colesterol total crescut (261 mg/dl) au fost randomizaţi pe simvastatin (în medie 27.4 mg/zi) vs. placebo.

Simvastatina a redus mortalitatea cu 30%, cu 42% mortalitatea cardiovasculară, evenimentele majore cardiac şi by-pass cu 3040%. Beneficiile au fost aceleaşi la subgrupurile de pacienţi cu diabet, cu glicemie bazală modificată, hipo-HDL-emie plus hiper-TG-


Tabelul 36.1. – continuare Arch Intern Med LDL-colesterol a fost în medie de 188 mg/dl. 1999; 159:2661 Durata studiului: 5.4 ani Lancet 2004; 364:771)

SPARCL: Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (N Engl J Med 2006; 355:549-59)

Stockholm Ischaemic Heart Disease Secondary Prevention Study (Acta Med Scand

Metoda: 4731 pacienţi cu atac ischemic tranzitor şi accident vascular cerebral în ultimele 1-6 luni, cu LDLcolesterolul de 100-190 mg/ dl şi fără istoric de boală cardiovasculară au fost randomizaţi pe tratament cu atorvastatin 80 mg/zi vs. placebo. Obiectivul primar: primul accident vascular fatal şi nonfatal. Durata studiului: 4.9 ani

Atorvastatina a redus obiectivul primar cu 16% (p=0.03) în ciuda unor mici creşteri a numărului de accidente vasculare hemoragice. Atorvastatina a redus de asemenea evenimentele coronariene majore cu 35% (p=0.003). În medie LDLcolesterolul a fost de 73 mg/ dl (atorvastatin) vs. 128 mg/dl (placebo).

Metoda: 555 bărbaţi şi femei cu vârsta < 70 ani cu un prim infarct miocardic, au fost randomizaţi pe tratament cu clofibrat 2 mg/ zi plus acid nicotinic 3 mg/ zi vs placebo. Durata studiului: 5 ani

Terapia combinată a redus mortalitatea de orice cauză cu 26% şi mortalitatea de cauză cardiovasculară cu 36%. Beneficiile majore au fost observate în special la pacienţii la care TG s-au redus cu 30% (mortalitatea de cauza cardiovasculară a fost redusă cu 60%). Beneficii asupra mortalităţii de orice cauză au fost observate la TG >133 mg/dl.

Metoda: 10 001 bărbaţi şi femei cu istoric de boală cardiovasculară şi LDLcolesterol < 130 mg/dl au fost randomizaţi pe tratament cu atorvastatin 10 mg/zi vs 80 mg/zi. Durata studiului: în medie 4.9 ani

Atorvastatina a redus cu 22% obiectivul primar, primul eveniment major cardiovascular. Nivelul LDLcolesterolului la sfârşitul studiului a fost de 77 mg/dl cu atorvastatin de 80 mg/zi şi 101 mg/dl cu atorvastatin de 10 mg/zi. La majoritatea pacienţilor trataţi cu atorvastatin de 80 mg/zi s-a observat o persistentă creştere a enzimelor hepatice.(1.2 vs 0.2 la pacienţii randomizaţi cu atorvastatin de 10 mg). Prevalenţa

1988; 223:405)

TNT: Treating to New Targets (N Engl J Med 2005; 352:1425)

emie , precum şi la cei cu sindrom metabolic. Beneficiile au persistat în jur de 10 ani, fără a fi incriminat ca factor de risc pentru cancer.

435



VA-HIT: Veterans Affairs HDL Intervention Trial (N Engl J Med 1999; 341:410; JAMA 2001; 285:1585; Circulation 2001; 103:2828) WOSCOPS: West of Scotland Coronary Prevention Study (N Engl J Med 1995; 331:1301; Circulation 2001; 103:357; N Engl J Med 2007; 357:1477)

436

evenimentelor adverse au fost de 8.1% vs. 5.8%, iar rata de discontinuitate a terapiei a fost de 7.2% la terapia cu atorvastatin de 80 mg vs 5.3% la cei trataţi cu atorvastatin de 10 mg. Metoda: 2531 bărbaţi cu istoric de boală cardiovasculară, HDLcolesterol ≤ 40 mg/zi (în medie 32 mg/zi ), LDLcolesterol ≤ 140 mg/dl (în medie 111 mg/dl) şi TG ≤ 300mg/dl (în medie 160 mg/dl) au fost randomizaţi cu tratament cu gemfibrozil cu eliberare lentă 1200 mg/ zi vs placebo . Durata studiului: în medie 5.1 ani

Infarctul miocardic şi decesul de cauză cardiacă (obiectivul primar) a fost redus cu 22% la pacienţii ce au primit tratament cu gemfibrozil. Obiectivul combinat de deces de cauză cardiovasculară, infarct miocardic nonfatal şi accident vascular cerebral a fost redus cu 24%. Beneficiul tratamentului cu gemfibrozil a fost explicat prin creşterea HDL-colesterolului. O analiză separată, a evidenţiat o reducere cu 33% a riscului de accident vascular cerebral, la cei trataţi cu gemfibrozil.

Metoda: 6595 bărbaţi fără infarct miocardic, cu vârsta între 45-64 ani cu colesterolul total ≥252 mg/dl (în medie 272 mg/ dl) au fost randomizaţi pe tratament cu 40 mg pravastatin vs. placebo. În medie LDL-colesterolul a fost de 192 mg/dl. Durata studiului: 4.9 ani în prima parte a studiului iar pacienţii au fost urmăriţi 13-15 ani

Pravastatina a redus decesele datorate bolilor cardiovasculare şi infarctului miocardic nonfatal (obiectiv primar) cu 31%, mortalitatea de orice cauză cu 22% (p=0.051), riscul de a dezvolta diabet cu 30%. În următori 10 ani, după terminarea studiului, 38% din grupul tratat cu pravastatin şi 35% din grupul tratat placebo au primit tratament cu statină. Obiectivul primar a fost redus cu 18% (p=0.02) la cei randomizaţi de la început cu tratament cu pravastatin şi cu 27% (p=0.001) pentru grupul care a fost iniţial randomizat placebo.


Tabelul 36.2. Trialuri care au demonstrat beneficiile controlului lipidic asupra parametrilor angiografici

Trial

ACAPS: Asymptomatic Carotid Artery Progression Study (Circulation 1994; 90:1679)

AFREGS: Armed Forces Regression Study (Ann Intern Med 2005; 142:95)

ARBITER: Arterial Biology for the Investigation of the Treatment Effects of Reducing Cholesterol (Circulation 2002; 106:2055)

ARBITER 2 (Circulation 2004; 110:3512)

Design-ul studiului

Rezultate

Metoda: 919 bărbaţi şi femei cu vârsta cuprinsă între 40-79 ani, cu ateroscleroză carotidiană precoce (diagnosticată prin măsurarea raportului intimămedie), cu valori ale LDLcolesterolului în medie de 156 mg/dl au urmat tratament cu lovastatin 20-40 mg/zi vs. placebo. Ţinta terapeutică a fost reducerea LDL-colesterolului la valori cuprinse între 90-110 mg/ dl. Ultrasonografia s-a efectuat la includerea în studiu şi după trei ani.

În cazul pacienţilor trataţi cu lovastatin, s-a înregistrat regresia aterosclerozei carotidiene, obiectivată prin reducerea raportului intimămedie, pe 12 segmente ale arterei carotidiene: -0.009 mm/an vs. +0.006 mm/an (progresie) cu placebo.

Metoda: 143 militari în retragere, cu HDLcolesterol scăzut şi patologie cardiovasculară au fost randomizaţi să primească triplă terapie cu gemfobrozil, niacin şi colestiramina sau placebo. Durata studiului: 30 de luni

S-a observat o reducere a stenozei coronariene focale cu 0.8% la pacienţii care au primit medicaţie şi creşterea gradului de stenoză cu 1.4% în cazul celor care au primit placebo.

Metoda: 161 pacienţi care au îndeplinit criteriile ATPII pentru iniţierea tratamentului cu statină au fost randomizaţi să primească atorvastatin 80 mg/ zi sau pravastatin 40 mg/zi şi au fost evaluaţi cu ultrasonografie carotidiană la iniţierea tratamentului şi respectiv la un an. Durata studiului: 1 an

La pacienţii trataţi cu atorvastatin s-a observat reducerea raportului intimă/ medie la un an (-0.038 mm) vs. creşterea cu 0.026 mm în cazul pacienţilor trataţi cu pravastatin.

Metoda: 167 pacienţii cu boală cardiovasculară şi HDLcolesterol < 45 mg/dl trataţi cu statine, au primit, asociat statinelor niacin sau placebo.

După 12 luni de terapie, s-a înregistrat o creştere semnificativă statistic a grosimii intimă-medie în grupul tratat cu statină şi

437



Obiectivul primar: evaluarea efectului niacinei comparativ cu placebo asupra grosimii intimămedie. Durata studiului: 1 an

placebo (0.044+/-0.100mm; p<0.001). În cazul pacienţilor trataţi cu statine şi niacină creşterea nu a atins semnificaţia statistică

ASAP: Atrovastatin vs. Simvastatin on Atherosclerosis Progression (Lancet 2001; 357:577)

Metoda: 325 de pacienţi cu hipercolesterolemie familială au fost randomizaţi pe terapie cu atorvastatin 80 mg/zi sau simvastatin 40 mg/zi. Durata studiului: 2 ani

Atorvastatina a determinat regresia aterosclerozei (obiectivată prin reducerea grosimii intimă-medie cu 0.031 mm) după 2 ani de terapie. În grupul tratat cu simvastatin s-a înregistrat o creştere a grosimii intimămedie cu +0.036 mm.

ASTEROID: A Study To evaluate the Effect of Rosuvastatin On Intravascular ultrasound-Derived coronary atheroma burden (JAMA 2006; 295:1556)

Metoda: 507 pacienţi cu cardiopatie ischemică trataţi cu rosuvastatin 40 mg/zi. Obiectivul primar: efectul rosuvastatinei asupra leziunilor aterosclerotice coronariene, evaluate prin ecografie intravasculară. Durata studiului: 2 ani

Rosuvastatin 40 mg produce reducerea semnificativă a volumului plăcilor de aterom. Regresia a apărut la 4 din 5 pacienţi şi în aproape toate subgrupurile evaluate, incluzând bărbaţi şi femei, pacienţi vârstnici sau mai tineri şi în cele mai multe subgrupuri definite prin nivelurile lipidelor. Regresia aterosclerozei s-a asociat cu o reducere substanţială a LDL-C (-53%) şi cu o creştere semnificativă a HDL-C (+15%).

AVERT: Atrovastatin Versus Revascularization Treatments (N Engl J Med 1999; 341:70)

Metoda: 341 pacienţi cu boală coronariană documentată, cu afectare uni sau bivasculară, fracţie de ejecţie ≥40% şi valori ale LDL colesterolului ≥ 115 mg/dl, au fost randomizaţi pe terapie cu atorvastatină în doze mari (80 mg/zi) plus terapie standard sau PTCA + tratament

Reducerea cu 36% a incidenţei evenimentelor cardiovasculare în grupul tratat cu atorvastatină 80 mg/zi, rezultat similar celui din grupul tratat prin angioplastie.

438

(0.014+/-0.104 mm; p=0.23).



hipolipemiant standard. Obiectivul primar: apariţia evenimentelor cardiovasculare. Durata studiului: 18 luni Metoda: 331 bărbaţi şi femei cu stenoză coronariană documentată prin coronarografie şi valori ale colesterolul total de 220-300 mg/dl au fost randomizaţi pe tratament cu lovastatin 40-80 mg/zi (titrat pentru a reduce LDL-colesterolul ≤130mg/dl) sau placebo. Obiectivul primar: evaluarea efectului lovastatinei asupra aterosclerozei coronariene (cuantificat prin coronarografie). Durata studiului: 2 ani

Lovastatina încetineşte ateroscleroza coronariană şi împiedică dezvoltarea de noi leziuni aterosclerotice.

DAIS: Diabetes Atherosclerosis Intervention Study (Lancet 2001; 357:905)

Metoda: 418 bărbaţi şi femei cu diabet zaharat tip 2 şi cu cel puţin o leziune coronariană au fost primit fie fenofibrat 200 mg/zi, fie placebo pe o perioadă de cel puţin 3 ani. Obiective: evaluarea efectelor corectării anomaliilor lipidice asupra aterosclerozei coronariene la pacienţi cu diabet zaharat tip 2. Durata studiului: 3 ani

Profilul lipidic (colesterol total, HDL-colesterol, LDLcolesterol şi trigliceride) a fost semnificativ mai favorabil la grupul cu fenofibrat vs placebo. La pacienţii trataţi cu fenofibrat s-a constatat o progresie mai redusă a diametrului stenozei şi a diametrului minim al lumenului. Trialul nu a avut ca obiectiv evenimentele clinice, dar acestea au fost mai reduse la grupul cu fenofibrat (38 vs 50 la grupul placebo).

EASE: Ezetimibe Add-on to Statin for Effectivness (Mayo Clin Proc 2005; 80:587)

Metoda: 3030 pacienţi trataţi cu statine au fost randomizaţi pe tratament cu ezetimib 10 mg/ zi sau placebo, cu continuarea tratamentului cu statină. Obiective: eficienţa şi siguranţa tratamentului cu ezetimibe

Asocierea ezetimib la statine a determinat reducerea suplimentară a LDL-colesterolulului cu 26%, comparativ cu tratamentul cu statine în monoterapie. Asocierea

CCAIT: Canadian Coronary Atherosclerosis Intervention Trial (Circulation 1994; 89:959)

439



ENHANCE: Ezetimibe and Simvastatin in Hypercholesterolemia Enhaces Aterosclerosis Regression (N Engl J Med 2008; 358:1431)

FATS: Familial Atherosclerosis Treatment Study (N Engl JMed 1990; 323:1289)

440

asociat terapiei cu statine, în cazul pacienţilor cu niveluri crescute ale LDL colesterolului. Durata studiului: 6 săptămâni

a crescut semnificativ numărul pacienţilor care au atins valorile ţintă pentru LDL-colesterolului, definite conform recomandărilor ATP III (71% vs. 21% cu placebo). Combinaţia terapeutică a fost sigură şi bine tolerată.

Metoda: 720 pacienţi cu hipercolesterolemie familială au fost randomizaţi să primească 80 mg simvastatin în asociere fie cu ezetimib 10mg, fie cu placebo, şi au fost evaluaţi cu ultrasonografie carotidiană B-mode la iniţierea tratamentului şi după 24 luni. Obiectivul primar: evaluarea modificărilor raportulului intimă- medie. Durata studiului: 2 ani

S-a observat o progresie a aterosclerozei carotidiene în ambele grupuri, fără a se înregistra o diferenţă semnificativă statistic între grupul tratat cu simvastatin şi ezetimib şi grupul tratat doar cu simvastatin (0.0111 mm şi 0.0058 mm, respectiv; p=0.29), în ciuda reducerii cu 16.% a LDLcolesterolului la cei cu terapie combinată.

Metoda: 120 bărbaţi cu boală coronariană, apoB ≥125 mg/ dL şi istoric familial de boli cardiovasculare , au fost randomizaţi pe: lovastatin 2x20 mg/zi plus colestipol 3x10 mg/ zi; niacină 4x1g/zi şi colestipol 3x10 mg/zi; sau terapie standard plus placebo (sau colestipol dacă valorile LDL erau crescute). Obiectiv: evaluarea efectului terapiei hipolipemiante intensive asupra aterosclerozei coronariene, evaluată prin coronarografie. Durata studiului: 2.5 ani.

Progresia leziunilor (modificarea procentuală a diametrului stenozelor pe 9 leziuni proximale) a fost de 2.1% în grupul care a primit terapie standard plus placebo, -0.9% la cei trataţi cu niacin + colestipol şi de -0.7% în grupul tratat cu lovastatin + colestipol. Tratamentul intensiv s-a asociat cu reducerea riscului relativ de evenimente coronariene cu 73% (IC 95%: 0.10-0.77), comparativ cu grupul tratat convenţional.



METEOR: Measuring Effects on Intima-Media Thickness: an Evaluation of Rosuvastatin (JAMA 2007; 297:1344)

Metoda: 984 bărbaţi şi femei, cu risc cardiovascular scăzut, nuveluri crescute ale LDL colesterolului (120-160 mg/ dl), fără simptome de boli cardiovasculare aterosclerotice, dar cu valori ale grosimii intimămedie ≥1.2 şi <3.5 mm au fost randomizaţi pe rosuvastatin 40 mg/zi sau placebo. Obiectivul primar: evaluarea efectului terapiei cu rosuvastatin 40 mg/zi asupra aterosclerozei subclinice, identificată prin grosimea intimă-medie, în cazul pacienţilor cu risc cardiovascular redus. Durata studiului: 2 ani

Terapia cu rosuvastatină a determinat reducerea grosimii intimă-medie cu 0.0014 mm/an. În cazul pacienţilor care au primit placebo s-a înregistrat o progresie a aterosclerozei, obiectivată prin creşterea grosimii intimă-medie cu 0.0131mm/an.

ORION : Outcome of Rosuvastatin Treatment on Carotid Artery Atheroma: a Magnetic Resonance Imaging Observation (Eur Heart J 2005; 26[suppl]:626

Metoda: 35 de pacienţi cu niveluri ale LDL colesterolului cuprinse între 100-250 mg/dl şi 16-79% stenoză carotidiană sau o placă de aterom cu nucleul lipidic sau necrotic, au fost randomizaţi pe rosuvastatin 5 mg/zi sau rosuvastatin 40/80 mg/zi. Obiectivul primar: compararea modificărilor de volum ale peretelui carotidian, după terapia cu rosuvastatină în doze mici (5 mg/zi) sau rosuvastatin 40/80 mg/zi. Evaluarea s-a făcut prin rezonanţă magnetică nucleraă. Durata studiului: 2 ani

Terapia cu rosuvastatină (indiferent de doză) nu s-a asociat cu modificarea semnificativă volumului peretelui carotidian (p=0.3 vs. baseline pentru ambele grupe de tratament). Pacienţii cu leziune necrotică centrală bogată în lipide, la debut, au prezentat o reducere cu 41 % a conţinutului în lipide a zonei centrale necrotice (au prezentat o stabilizare a plăcii ateromatoase).

441



REVERSAL : Reversal of Atherosclerosis with Aggressive Lipid Lowering (JAMA 2004; 291:1132)

442

Metoda: 502 pacienţi cu boală coronariană, cu indicaţie de angiografie şi cu stenoză coronariană ≥20% din lumen diagnosticată angiografic, au fost randomizaţi pe tratament cu atorvastatin 80 mg/zi sau pravastatin 40 mg/zi. Obiectivul primar: modificarea procentuală a volumului plăcii de aterom. Durata studiului: 18 luni

La pacienţii trataţi cu pravastatină s-a observat o creştere procentuală de 2.7% a volumului plăcii de aterom, în timp ce la cei trataţi cu atorvastatină s-a înregistrat o reducere procentuală de 0.4% (p’0.98 comparativ cu volumul iniţial). Această reducere înseamnă de fapt lipsa progresiei aterosclerozei.

Persoana cu dislipidemie în viaţa reală: aspecte economico-organizatorice

37. PERSOANA CU DISLIPIDEMIE ÎN VIAŢA REALĂ: ASPECTE ECONOMICOORGANIZATORICE Cristina Niţă, Nicolae Hâncu • Analiza datelor din practica medicală demonstrează existenţa unui imens decalaj între recomandările ghidurilor terapeutice referitoare la depistarea şi controlul dislipidemiilor şi aplicarea acestor recomandări • Aproximativ jumătate din pacienţii cu indicaţie pentru statinoterapie sunt candidaţi pentru terapia antihiperlipidemiantă combinată, în lipsa căreia obiectivele terapeutice lipidice nu pot fi obţinute • Patru cauze majore explică implementarea scăzută a ghidurilor în practica medicală : aderenţa scăzută a pacientului la tratament; eficienţa agenţilor antihiperlipidemianţi; aspectele cost-beneficiu şi calitatea actului medical • În pofida eficienţei crescute a celor mai recent apărute medicamente antihiperlipidemiante, ele nu sunt utilizate suficient de frecvent, o barieră importantă fiind costul • O continuă implementare a ghidurilor internaţionale de management al dislipidemiilor şi de prevenţie cardiovasculară, la toate nivelele asistenţei medicale este obligatorie pentru ameliorarea discrepanţelor intolerabile care există actualmente între recomandări şi viaţa reală.

Cuprins 37.1. Introducere 37.2. Evidenţe din viaţa reală 37.3. Strategii pentru ameliorarea controlului lipidic 37.4. Concluzii 37.1. INTRODUCERE Deşi bolile cardiovasculare reprezintă principala cauză de morbiditate şi mortalitate în ţările dezvoltate, iar dislipidemia este cel mai important factor de risc pentru apariţia acestor boli, analiza datelor din practica medicală demonstrează existenţa unui imens decalaj între recomandările ghidurilor terapeutice referitoare la depistarea şi controlul dislipidemiilor şi aplicarea acestor recomandări. 443


37.2. EVIDENŢE DIN VIAŢA REALĂ Mai multe studii observaţionale, retrospective şi-au propus să evalueze modul în care recomandările pentru screening-ul şi managementul dislipidemiilor se aplică în practica medicală curentă. Vom reda în continuare câteva din cele mai relevante aspecte referitoare la această problemă. Studiile EUROASPIRE, desfăşurate sub patronajul Societăţii Europene de Cardiologie au evaluat prevalenţa şi tratamentul factorilor de risc cardiovascular, printre care şi dislipidemia, la pacienţii cu boală coronariană din mai multe ţări europene. EUROASPIRE I [1] s-a desfăşurat între anii 1995-1996, EUROASPIRE II [2] între anii 1999-2001, iar EUROSPIRE III între 2006-2007 [3], fiind incluse 9, 15, respectiv 22 ţări europene (în EUROPASPIRE III a participat şi România). Au fost analizate datele din fişele de spitalizare şi de urmărire pe o perioadă de 6 luni a peste 8.000 de pacienţi cu boală coronariană. Analiza celor trei studii a demonstrat că procentul pacienţilor cu valori ale colesterolului total peste 175 mg/dl s-a redus semnificativ de la 94·5% în EUROASPIRE I la 76·7% în II, şi la 46·2% în III (p<0·0001) [4]. De asemenea proporţia de pacienţi care primeau medicaţie antihiperlipidemiantă a fost de 7 ori mai mai mare în ultimul studiu, comparati cu primul. Cu toate acestea, 42.7% din pacienţii cu risc cardiovascular foarte crescut, incluşi în EUROAPIRE III nu au atins obiectivele recomandate pentru colesterolul total, iar dozele de statine nu au fost titrate corespunzător [4]. Un alt studiu observaţional de mare amploare, REALITY (Return on Expenditure Achieved for Lipid Therapy) a inclus cca 58.000 de pacienţi din evidenţa medicilor de familie din 10 ţări europene [5]. Studiul a demonstrat că mai puţin de 30% dintre pacienţii cu boală coronariană documentată aveau atins obiectivul pentru colesterolul total şi că doar în 20% din cazurile urmărite doza de statină a fost titrată când s-a constatat neatingerea obiectivului. O analiză a bazei de date Get With The Guidelines, publicată în 2009, a evaluat valorile lipidice anterioare spitalizării pentru sindroame coronariene acute în cazul a 231.986 pacienţi [6]. Valorile profilului lipidic au fost documentate doar în 59% din cazuri. Dintre pacienţii cu istoric de boală coronariană, doar 49.6% aveau valori ale LDL sub 100 mg/dl şi doar 17.6% sub 70 mg/dl. Concentraţia HDL colesterolului a fost sub 40 mg/dl la 54.6% dintre pacienţi. Anterior spitalizării, doar 21.1% primeau medicaţie antihiperlipidemiantă. 444


Rezultate la fel de dezamăgitoare provin dintr-o altă analiză a unei baze de date naţionale din Statele Unite, care a demonstrat că din peste 10.000 de pacienţii diagnosticaţi cu boală aterosclerotică, 62% nu aveau măsurat LDL colesterolul şi nici nu primeau tratament antihiperlipidemiant [7]. Dintre pacienţii la care a fost evaluată concentraţia LDL colesterolului, 53% prezentau valori peste 100 mg/dl. Pe de altă parte, un studiu care a analizat datele a 5.158 persoane la care s-a iniţiat terapia cu statine şi care au fost urmărite ulterior la 6, 9 şi 15 luni, a demonstrat că deşi în acest interval procentul celor ce aveau valori ale LDL colesterolului peste obiective s-a redus de la 77% la 22%, ceilalţi parametrii lipidici nu au înregistrat modificări la fel de favorabile [8]. Astfel, valori crescute ale trigliceridelor s-au înregistrat în 34% din cazuri iniţial şi în 20% din cazuri după iniţierea terapiei, iar valorile HDL colesterolului au rămas practic nemodificate pe parcursul urmăririi. În plus, un procent semnificativ din pacienţii cu risc foarte crescut nu au obţinut nici obiectivele pentru LDL colesterol. Aceste rezultate sunt un indicator al neutilizării terapiei antihiperlipidemiante combinate, doar 3% dintre pacienţi primind fibraţi în asociere cu statina. Cadrul 37.1. Toate aceste date indică faptul că există încă o mare discrepanţă între practica medicală şi recomandările din ghiduri, inclusiv în cazul persoanelor cu risc cardiovascular crescut şi foarte crescut. În ceea ce priveşte cauzele care determină apariţia acestor decalaje, o analiză recentă a datelor din NHANES (National Health and Nutrition Examination Surveys) 1999-2006, a demonstrat că pacienţii care aveau indicaţie pentru statinoterapie, dar nu o urmau, sunt în general persoane în vârstă, bărbaţi, cu nivel educaţional şi status socioeconomic scăzut [9]. Dintre cei care urmează tratament cu statine, bărbaţii şi cei cu venituri mici prezintă cea mai crescută rată de eşec în atingerea obiectivelor terapeutice. De asemenea, titrarea ineficientă şi insuficientă a dozelor de statine şi neutilizarea terapiei antihipelipidemiante combinate (asociere de fibrat, ezetimibe sau niacin la statinoterapie) reprezintă un factor estenţial pentru neatingerea obiectivelor controlului lipidic [8]. 445


Cadrul 37.2. Aproximativ jumătate din pacienţii cu indicaţie pentru statinoterapie sunt candidaţi pentru terapia antihiperlipidemiantă combinată [8], în lipsa căreia obiectivele terapeutice lipidice nu pot fi obţinute. 37.3. STRATEGII PENTRU AMELIORAREA CONTROLULUI LIPIDIC O analiză a datelor care indică discrepanţele majore dintre ghiduri şi viaţa reală a persoanelor cu dislipidemie sugerează că există patru cauze majore ce explică implementarea scăzută a ghidurilor în practica medicală : aderenţa scăzută a pacientului la tratament; eficienţa agenţilor antihiperlipidemianţi; aspectele cost-beneficiu şi calitatea actului medical [10]. 37.3.1. Aderenţa scăzută a pacientului la tratament Fiind vorba de terapie şi monitorizare pe termen lung, adesea pentru toată viaţa, cooperarea persoanei cu dislipidemie este esenţială pentru realizarea unei bune îngrijiri şi pentru obţinerea şi menţinerea obiectivelor terapeutice. Cele mai frecvente cauze ale aderenţei scăzute la tratamentul antihiperlipidemiant sunt [10]: • Polimedicaţia, ţinând cont de faptul că pacientul cu dislipidemie prezintă în marea majoritate a cazurilor complicaţii şi comorbidităţi care la rândul necesită terapie cronică. • Teama de reacţii adverse, în condiţiile în care frecvent medicul omite să precizeze la iniţierea terapiei antihiperlipidemiante că frecvenţa cazurilor de miopatie sau de afectare hepatică este extrem de redusă, în special în condiţiile monoterapiei. • Costul medicaţiei, care este relativ crescut, în special pentru cele mai eficiente statine: rosuvastatina şi atorvastatina. • Neconştientizarea importanţei dislipidemiei ca factor major de risc cardiovascular, în special prin prisma faptului că cel mai adesea boala este asimptomatică.

446


Cadrul 37.3. O educaţie terapeutică eficientă, efectuată atât la iniţierea terapiei, cât şi cu ocazia monitorizărilor curente, poate ameliora semnificativ aderenţa pacientului la tratamentul antihiperlipidemiant. În acest sens, formarea unei echipe profesionale bine instruite care să cuprindă medicul de familie, medicul specialist, dar şi asistente educatoare, este esenţială. 37.3.2. Eficienţa agenţilor antihiperlipidemianţi Eficienţa agenţilor antihiperlipidemianţi, şi în special a statinelor, a crescut semnificativ în ultimii ani. Astfel, tratamentul cu 10 mg de atorvastatin determină atingerea obiectivelor pentru LDL colesterol la 70% din pacienţi în prevenţia primară [11], iar administrarea a 20 sau 40 mg de rosuvastatin, cea mai potentă statină disponibilă în acest moment, creşte procentul acestor pacienţi la 89% [12]. În plus, utilizarea terapiei antihiperlipidemiante combinate determină creşterea semnificativă a calităţii managementului dislipidemiilor, în special la pacienţii cu risc cardiovascular crescut, oferind posibilitatea obţinerii obiectivelor pentru mai mulţi factori de risc lipidici. 37.3.3. Aspectele de cost-beneficiu În pofida eficienţei crescute a celor mai recent apărute medicamente antihiperlipidemiante, ele nu sunt utilizate suficient de frecvent, o barieră importantă fiind costul şi lipsa de cooperare a sistemelor de sănătate publică pentru a asigura plata compensatorie pentru aceste medicamente. Acest aspect poate explica în multe cazuri imposibilitatea atingerii obiectivelor, chiar dacă medicul este bine informat şi pacientul este aderent la tratament. Deşi statinele generice, cum este simvastatina, au un cost mult mai redus, potenţa lor de scădere a LDL colesterolului este mult mai redusă (detalii în capitolul 33), motiv pentru care este de preferat utilizarea rosuvastatinei sau atorvastatinei, chiar dacă au un cost mai crescut [13]. În acelaşi context se înscrie şi utilizarea Lipanthyl Supra 160, fenofibratul supra-biodisponibil, comparativ cu fenofibratul micronizat (Lipanthyl 200 sau Lipofib). 37.3.4. Calitatea actului medical Una din cele mai importante bariere ale obţinerii controlului lipidic 447


este reprezentată de calitatea îngrijirii persoanei cu dislipidemie. O continuă implementare a ghidurilor internaţionale de management al dislipidemiilor şi de prevenţie cardiovasculară, la toate nivelele asistenţei medicale este obligatorie pentru ameliorarea discrepanţelor intolerabile care există actualmente între recomandări şi viaţa reală. Trialul HOLEM a demonstrat în acest sens că readucerea sistematică în atenţia medicilor a ghidurilor de tratament ameliorează semnificativ recomandările primite de pacienţi la externare [14]. În plus, colaborarea în echipă multidisciplinară este esenţială pentru evaluarea comprehensivă a persoanei cu dislipidemie (detalii în capitolul 31), în scopul diagnosticării tuturor complicaţiilor şi condiţiilor asociate, şi a evaluării corecte a riscului cardiovascular global pe baza căruia se vor face recomandările terapeutice. Un model conceptual al tuturor factorilor implicaţi în managementul dislipidemiilor este redat în figura 37.1. Figura 37.1. Modelul conceptual al factorilor implicaţi în managementul dislipidemiilor (modificat după [15]) Sistemul de sănătate publică  Organizarea reţelei de 

Caracteristicile medicului: Sex, vârstă, stil de



Percepţia medicului despre: Beneficii vs bariere în

Percepţia pacientului despre:  Beneficii vs bariere în

Atitudinea medicului

Atitudinea pacientului



Caracteristicile pacientului: Sex, vârstă, grad de

Eficienţa screening-ului şi managementului dislipidemiilor

448


37.4. CONCLUZII România este cunoscută prin rata înaltă a mortalităţii cardiovasculare prin boli aterosclerotice în care dislipidemiile sunt un factor de risc major. Prin controlul dislipidemiilor s-a demonstrat că evenimentele produse de ateroscleroză pot fi semnificativ reduse, cu toate acestea în practică abordarea lor este deficitară. În literatură s-a pus întrebarea: “Ne putem permite să prevenim bolile cardiovasculare prin managementul dislipidemiilor?”. Răspunsul ar putea fi: “Oare ne putem permite să nu facem acest lucru?” [16]. Referinţe: 1. EUROASPIRE Study Group. EUROASPIRE. A European Society of Cardiology survey of secondary prevention of coronary heart disease: principal results. Eur Heart J. 1997;18:1569-82. 2. EUROASPIRE II Study Group. Lifestyle and risk factor management and use of drug therapies in coronary patients from 15 countries. Principal results from EUROASPIRE II Euro Heart Survey Programme. Eur Heart J. 2001;22:554-72. 3. Kotseva K, Wood D, De Backer G et al for the EUROASPIRE Study Group. EUROASPIRE III: a survey on the lifestyle, risk factors and use of cardioprotective drug therapies in coronary patients from twenty two European countries. Eur J Cardiovasc Prev Rehabil. 2009;16:121-37. 4. Kotseva K, Wood D, De Backer G et al from EUROASPIRE Study Group. Cardiovascular prevention guidelines in daily practice: a comparison of EUROASPIRE I, II, and III surveys in eight European countries Lancet. 2009;373:929-40 5. Van Ganse E, Laforest L, Alemao E et al. Lipid-modifying therapy and attainment of cholesterol goals in Europe: the Return on Expenditure Achieved for Lipid Therapy (REALITY) study. Curr Med Res Opin. 2005;21:1389-99. 6. Sachdeva A, Cannon CP, Deedwania PC et al. Lipid levels in patients hospitalized with coronary artery disease: an analysis of 136,905 hospitalizations in Get With The Guidelines. Am Heart J. 2009;157:111-7. 7. Davidson MH, Gandhi SK, Ohsfeldt RL, Fox KM. Hypercholesterolemia treatment patterns and low-density lipoprotein cholesterol monitoring in patients with a diagnosis of atherosclerosis in clinical practice. Am J Med. 2009;122(suppl 1):S51-9. 8. Nichols GA, Ambegaonkar BM, Sazonov V, Brown JB. Frequency of obtaining national

449


cholesterol education program adult treatment panel III goals for all major serum lipoproteins after initiation of lipid altering therapy. Am J Cardiol. 2009;105:1689-94. 9. Franks P, Tancredi D, Winters P, Fiscella K. Cholesterol treatment with statins: Who is left out and who makes it to goal? BMC Health Services Research. 2010;10:68. 10. Leibovitz E, Bitzur R, Harats D, Gavish D. Beyond guidelines: achieving the optimum in LDL cholesterol control. Curr Opin Lipidol. 2005;16:635-39. 11. Leibovitz E, Harats D, Gavish D. Efficacy of atorvastatin in treating high risk patients to reach low density lipoprotein-cholesterol goals: the Treat to Target (TTT-Israel) Study. Isr Med Assoc J. 2002;4:407-10. 12. Jones PH, Davidson MH, Stein EA et al; STELLAR Study Group. Comparison of the efficacy and safety of rosuvastatin versus atorvastatin, simvastatin, and pravastatin across doses (STELLAR* Trial). Am J Cardiol. 2003;92:152-60. 13. Ara R, Pandor A, Stevens J et al. Early high-dose lipid-lowering therapy to avoid cardiac events: a systematic review and economic evaluation. Health Technol Assess. 2009;13:1-74. 14. Adair R, Callies L, Lageson J et al. Posting guidelines: a practical and effective way to promote appropriate hypertension treatment. Jt Comm J Qual Patient Saf. 2005;31:227-32. 15. Kim C, Hofer TP, Kerr EA. Review of evidence and explanations for suboptimal screening and treatment of dyslipidemia in women. A conceptual model. J Gen Intern Med. 2003;18:854-63. 16. N Hancu. Abordarea in practica a dislipidemiilor: necesitati, posibilitati, bariere. In: Dabelea D, editor. Actualitati in lipidologie. Timisoara: Editura Mirton; 1999.

450

PARTEA A CINCEA SINDROMUL METABOLIC • Sindromul metabolic este o construcţie clinică utilă în medicina profilactică, cu

referire la bolile metabolice, cardiovasculare, oncologie, hepatologie. • Există numeroase controverse în jurul sindromului metabolic, motiv pentru care capitolele următoare (38-43) se vor baza pe consensurile organizaţiilor ştiinţifice internaţionale, şi nu pe opiniile individuale, chiar dacă ele aparţin unor personalităţi. • Atitudinea noastră se explică prin necesitatea descrierii utilităţii practice a sindromului metabolic în termeni de identificare, evaluare şi intervenţie.

Cuprins 38. Nozologia şi importanţa sindromului metabolic 39. Epidemiologia sindromului metabolic 40. Etiopatogeneza sindromului metabolic 41. Riscurile sindromului metabolic şi asociaţii morbide 42. Tabloul clinic al sindromului metabolic; abordare practică: screening, diagnostic, evaluare şi predicţie 43. Managementul clinic al sindromului metabolic, aspecte profilactice

451

Nozologia şi importanţa sindromului metabolic

38. NOZOLOGIA ŞI IMPORTANŢA SINDROMULUI METABOLIC Nicolae Hâncu • Există numeroase definiţii ale sindromului metabolic; cea mai recentă este

definiţia consensuală rezultată din opiniile celor mai importante organizaţii ştiinţifice internaţionale. Este vorba de concepte clinice prin care se recunoaşte asocierea factorilor de risc pentru bolile cardiovasculare şi metabolice: disglicemia, hipertensiunea arterială, hipertrigliceridemia, scăderea HDL colesterolului, obezitatea – în special cea abdominală (definită prin valorile circumferinţei abdominale). • Consensul stabileşte şi criteriile de evaluare ale factorilor de risc. • Diagnosticul de sindrom metabolic se stabileşte prin prezenţa oricăror trei din cinci factori. • Sindromul metabolic nu este o entitate clinică şi nici risc absolut. • Importanţa sa este atât clinică, cât şi populaţională; fiind o problemă de sănătate publică, sindromul metabolic devine un obiectiv major pentru medicina modernă.

Cuprins 38.1. Nozologie 38.2. Istoric 38.3. Sindromul metabolic o problemă de sănătate publică 38.1. NOZOLOGIE Definiţia consensuală Sindromul metabolic reprezintă un important concept clinic cu multiple definiţii. Cel mai recent consens a fost publicat în octombrie 2009, reprezentând punctul de vedere al International Diabetes Federation (IDF), National Heart, Lung, Blood Institute (NHLBI), American Heart Association (AHA), World Heart Federation, International Atherosclerosis Society şi International Association for the Study of Obesity (IASO). Acest consens stabileşte următoarea definiţie a sindromului metabolic [1]: 452


Cadrul 38.1. Sindromul metabolic este un complex de factori de risc pentru bolile cardiovasculare şi diabet. Aceşti factori intercorelaţi sunt:  Disglicemia  Creşterea tensiunii arteriale  Niveluri crescute ale trigliceridelor  Scăderea colesterolului HDL  Obezitatea (în particular cea abdominală) La complexul descris se adaugă starea protrombotică şi starea proinflamatorie. Este posibil ca insulinorezistenţa să reprezinte elementul patogenetic comun, deşi încă există numeroase controverse legate de acest subiect [1]. Consensul admite existenţa unor contradicţii referitoare la sensul terminologiei utilizate. Pentru aceasta vom preciza ce este şi ce nu este sindromul metabolic.  Conform denumirii asocierea clinică este un sindrom şi nu o entitate, dar care are o certă semnificaţie clinică.  Sindromul, ca noţiune, este definit ca o asociere simplă a unor factori, care are loc frecvent, dar fără o cauză precizată; sindromul metabolic îndeplineşte aceste criterii.  Sindromul metabolic nu este un indicator de risc absolut deoarece nu conţine numeroşi factori care determină riscul absolut: vârsta, sexul, fumatul, colesterolul LDL, istoria familială. Consensul stabileşte şi criteriile de diagnostic ale sindromului metabolic, ceea ce presupune stabilirea „punctelor limită” (cut-off points) ale fiecărui parametru (tabel 38.1.1).

453


Tabel 38.1. Criteriile de diagnostic ale sindromului metabolic [1]

Parametru Obezitatea abdominală* Valori specifice fiecărei populaţii⁄ ţări Hipertrigliceridemie (sau tratament hipolipemiant†) ≥ 150 mg⁄dl (1.7 mmol/l) Hipo HDLmie (sau tratament farmacologic†) < 40 mg/dl (1.0 mmol/l) la bărbaţi < 50 mg/dl (1.3 mmol/l) la femei Hipertensiunea arterială (sau tratament hipotensor) TA sistolică ≥ 130 şi/ sau TA diastolică ≥ 85 mmHg Hiperglicemie bazală‡ (sau tratament hipoglicemiant) ≥ 100 mg⁄dl *Se recomandă utilizarea criteriilor IDF pentru populaţiile non-europene şi fie criteriile IDF, fie

criteriile AHA/ NHLBI pentru populaţiile de origine europeană. †terapia cea mai frecvent utilizată în cazul hipertrigliceridemiei şi a hipo HDLmiei sunt fibraţii şi acidul nicotinic. Dacă un pacient ia una dintre aceste terapii, se poate presupune că are valori crescute ale trigliceridelor şi valori reduse ale colesterolului HDL. Dozele mari de acizi graşi ω-3 sunt întâlnite în cazul hipertrigliceridemiilor. ‡ Majoritatea pacienţilor cu diabet zaharat tip 2 vor îndeplini criteriile de diagnostic ale sindromului metabolic.

Cadrul 38.2. O importantă precizare este aceea că pentru diagnostic sunt necesare trei criterii din cinci, fără ca prezenţa obezităţii abdominale să mai fie obligatorie. În completarea tabelului 38.1. redăm criteriile care permit etichetarea obezităţii abdominale (tabel 38.2.).

454


Tabel 38.2. Recomandările privind valorile circumferinţei abdominale pentru etichetarea obezităţii abdominale la bărbaţi şi femeile din diverse populaţii (modificat după [1])

Populaţia

Organizaţia

Valorile recomandate ale circumferinţei abdominale pentru etichetarea obezităţii abdominale Bărbaţi

De origine europeană Caucazieni

IDF OMS

Statele Unite Europeni

AHA/NHLBI (ATP III)* European Cardiovascular Societies IDF

Asia (inclusiv japonezi) Asia Orientul mijlociu, mediteraneeni Africa subsahariană America Centrală şi de Sud

Femei

≥ 94 cm ≥ 94 cm (risc crescut) ≥ 102 cm (risc foarte crescut) ≥ 102 cm ≥ 102 cm

≥ 80 cm ≥ 80 cm (risc crescut) ≥ 88 cm (risc foarte crescut) ≥ 88 cm ≥ 88 cm

≥ 90 cm

≥ 80 cm

OMS IDF

≥ 90 cm ≥ 94 cm

≥ 80 cm ≥ 80 cm

IDF IDF

≥ 94 cm ≥ 90 cm

≥ 80 cm ≥ 80 cm

*Recent, ghidul AHA/NHLBI a recunoscut creşterea riscului cardiovascular şi a riscului de diabet la valori ale circumferinţei abdominale ≥ 94 cm la bărbaţi şi ≥ 80 cm la femei şi recomandă aceste valori ca limite opţionale în cazul persoanelor sau populaţiilor cu insulinorezistenţă. IDF - Federaţia Internaţională de Diabet; OMS - Organizaţia Mondială a Sănătăţii; AHA – American Heart Association; NHLBI - National Heart, Lung, and Blood Institute; ATP – Adult Treatment Panel

Sunt necesare câteva precizări referitoare la aceste recomandări [1]:  Consensul recunoaşte prezenţa sindromului metabolic la persoanele cu diabet zaharat şi la cei care au deja boli cardiovasculare. Există o justificare patogenetică a acestei atitudini.  Criteriile de diagnostic ale obezităţii abdominale, prin măsurarea circumferinţei abdominale, trebuie aplicate în funcţie de grupul etnic “nativ”. Există însă multe persoane care au o etnie mixtă, ceea ce impune pe viitor luarea unei decizii pragmatice corespunzătoare sindromului.  Ritmul cercetărilor în domeniul sindromului metabolic este crescut, recomandându-se reevaluări periodice ale conceptului. Ca atare, grupul implicat în elaborarea actualului consens recunoaşte caracterul său 455


temporar considerând criteriile de diagnostic “interimare”. Un alt grup de lucru, sub egida NHBIH şi OMS, lucrează în prezent la redefinirea conceptuală a sindromului metabolic. Până la elaborarea sa, definiţia şi criteriile consensuale prezentate ar trebui preluate în practică. Alte definiţii Vom reda în continuare alte definiţii ale sindromului metabolic, care au fost propuse în ultimii ani. Ele aparţin: 1. grupului de experţi OMS, 2. experţilor NCEP-ATP III, 3. grupului european pentru studiul insulinorezistenţei (EGIR), 4. Colegiului American de Endocrinologie şi 5. Federaţiei Internaţionale de Diabet. Cele cinci propuneri recunosc că sindromul metabolic este caracterizat prin prezenţa la aceeaşi persoană a unui grup de factori de risc, între care insulinorezistenţa este considerată de cele mai multe ori, dar nu întotdeauna, ca un element patogenetic important. Această constelaţie factorială s-a dovedit a avea un efect multiplicativ asupra riscului de apariţie a bolilor cardiovasculare, diabetului zaharat şi a unor forme de cancer. Sindromului metabolic i se descriu şi alte asocieri morbide, care îi cresc importanţa clinică, epidemiologică şi socio-economică. Definiţia OMS [2-4] În anul 1999 grupul de experţi ai OMS propune o definiţie de lucru bazată pe prezenţa la aceeaşi persoană a insulinorezistenţei şi a altor factori de risc. Insulinorezistenţa se identifică printr-un element din următoarele: • Diabet zaharat tip 2 • Glicemie bazală modificată • Scăderea toleranţei la glucoză • Scăderea captării glucozei sub nivelul quartilei inferioare din populaţia generală investigată în condiţii de hiperinsulinism euglicemic. La insulinorezistenţă se adaugă două din următoarele elemente: • Creşterea tensiunii arteriale ≥ 140/ 90 mmHg şi ⁄ sau medicaţie antihipertensivă • Creşterea trigliceridelor plasmatice( ≥1.7 mmol/l, ≥ 150 mg/dl) şi/sau scăderea colesterolului HDL (< 0.9 mmol/l, <35 mg/dl la bărbaţi; < 456


1.0 mmol/l, < 39 mg/dl la femei) • Obezitate centrală (raportul abdomino-fesier > 0.90 la bărbaţi şi > 0.85 la femei) şi/sau IMC > 30 kg/m2 • Microalbuminuria (rata excreţiei albuminei în urină ≥ 20 μg/min sau raportul albumină/ creatinină ≥ 20 mg/l) Au fost descrise şi alte componenete ale sindromului metabolic: hiperuricemia, tulburări de coagulare, creşterea PAI-1, dar ele nu sunt necesare pentru recunoaşterea lui. Definiţia NCEP-ATP III Această definiţie a fost propusă în anul 2001 [5], apoi reiterată în anul 2005, când a fost discutată împreună cu experţii AHA [6]. Ea se referă la prezenţa la aceeaşi persoană a unei constelaţii de 6 componente corelate cu bolile cardiovasculare. Acestea sunt: obezitatea abdominală, dislipidemia aterogenă, creşterea tensiunii arteriale, insulinorezistenţa (cu sau fără intoleranţă la glucoză), starea proinflamatorie şi starea protrombotică. • Obezitatea abdominală este definită prin circumferinţa abdominală. • Dislipidemia aterogenă se manifestă în special prin creşterea trigliceridelor şi scăderea colesterolului HDL. Se adaugă alte anomalii lipoproteice cum sunt: creşterea lipoproteinelor “remnant”, a apoproteinei B, a LDL colesterolului şi a particulelor de HDL mici, toate fiind considerate ca având acţiune aterogenă independentă. • Creşterea tensiunii arteriale care, fiind puternic asociată cu obezitatea şi insulinorezistenţa, este considerată un factor de risc metabolic. • Insulinorezistenţa este prezentă la majoritatea persoanelor cu sindrom metabolic, ceea ce a justificat utilizarea de către unii autori a termenului de sindrom de insulinorezistenţă. Faptul că mecanismul intim prin care aceasta este implicată în riscul cardiovascular, cât şi absenţa ei la o parte din persoanele care cumulau elementele sindromului metabolic, au determinat experţii să nu opteze pentru o atare denumire. Se subliniază asocierea frecventă a insulinorezistenţei cu intoleranţa la glucoză. • Starea proinflamatorie, recunoscută prin creşterea proteinei C-reactive (engl=CRP), este prezentă în mod obişnuit la persoanele cu sindrom metabolic. Explicaţia rezidă în excesul de ţesut adipos, care este o sursă cunoscută de citokine şi CRP. 457


• Starea protrombotică, caracterizată în special prin creşterea PAI-1 şi a fibrinogenului plasmatic, este asociată sindromului metabolic ca răspuns la nivelurile mari de citokine. Experţii NCEP-ATP III precizează că, în afara bolilor cardiovasculare şi a diabetului zaharat, persoanele cu sindrom metabolic sunt susceptibile şi pentru apariţia altor condiţii sau boli, cum sunt: sindromul ovarului polichistic, steatoza hepatică, litiaza biliară colesterolotică, astmul bronşic, tulburările de somn şi anumite forme de cancer (mamar şi de prostată). Definiţia experţilor EGIR [4, 7] Grupul European de Studiu a Insulinorezistenţei (engl= EGIR), a definit sindromul metabolic în anul 1999, prin existenţa hiperinsulinismului bazal (25% peste nivelul superior al valorilor în populaţia nediabetică), la care se adaugă două sau mai multe dintre următoarele: • Glicemia plasmatică bazală ≥ 110mg/dl (≥ 6.1mmol/L) • Tensiunea arterială ≥140/90 mmHg şi/ sau hipertensiune aflată sub tratament • Dislipidemia caracterizată prin: trigliceride plasmatice ≥180mg/dL (≥2.0 mmol/L) şi/ sau colesterolului HDL < 40mg/dl (< 1.0mmol/L) • Obezitatea centrală, definită prin circumferinţa abdominală ≥94 cm la bărbaţi şi ≥80 cm la femei Definiţia Colegiului American de Endocrinologie [4] Această definiţie se referă de fapt la sindromul insulinorezistenţei, caracterizat prin patru factori: creşterea trigliceridelor, scăderea HDL colesterolului, hipertensiune arterială şi scăderea toleranţei la glucoză [8]. În mod surprinzător din definiţie lipseşte obezitatea. Ghidul IDF [9, 10] Lansat în 2005, ghidul IDF consideră sindromul metabolic ca o grupare de anomalii metabolice asociate cu creşterea riscului cardiovascular şi de diabet. Elementul central al definiţiei este obezitatea abdominală, la care se adaugă prediabetul sau diabetul zaharat, hipertrigliceridemia, scăderea HDL colesterolului şi hipertensiunea arterială [9]. Definiţia este completată de alţi parametri adiţionali, utili în special în cercetare (tabelul 38.1.3.) 458


Tabelul 38.3. Criterii metabolice adiţionale (modificat după [9])

Distribuţia anormală a obezităţii • Distribuţia generală a adipozităţii • Distribuţia centrală a obezităţii • Markerii ţesutului adipos: leptina, adiponectina Dislipidemia aterogenă (în plus faţă de creşterea trigliceridelor şi reducerea HDL colesterolului) • ApoB (sau non HDL colesterol) • LDL colesterol – particule mici Disglicemia • TTGO Insulinorezistenţa ( în plus faţă de hiperglicemia bazală) • Insulinemia/ proinsulinemia bazală • HOMA-IR • Insulinorezistenţă conform Bergman Minimal Model • Creşterea acizilor graşi liberi ( bazal şi în timpul TTGO) Anomalii vasculare ( în plus faţă de hipertensiunea arterială) • Evaluarea disfuncţiei endoteliale • Microalbuminuria Starea proinflamatorie • Creşterea proteinei C reactive (high sensitivity) • Creşterea citokinelor inflamatorii (TNFa, IL-6) • Scăderea nivelului plasmatic de adiponectină Starea protrombotică • Factori fibrinolitici (PAI-1 etc) • Factori de coagulare (fibrinogen etc) Factori hormonali • Axul hipotalamo-adrenal ApoB - apoproteina B; TTGO – test de toleranţă la glucoză; HOMA-IR - Homeostasis Model Assessment for Insulin Resistance; TNFa - factorul de necroză tumorala; IL-6 – Interleukina-6; PAI-1 - Inhibitorul activatorului plasminogenului-1

Definiţiile, dar şi criteriile de diagnostic au suscitat multe comentarii în literatură, prilejuind în ultimii ani o etalonare a talentelor literare în găsirea unor titluri. Iată câteva exemple:  The myth of the metabolic syndrome (E. Gale 2005)  The metabolic syndrome: perhaps an etiologic mystery but far from a myth (Paul Z. Zimmet, George Alberti 2005)  The metabolic syndrome: requiescat in pace (G. Reaven 2005) 459


 The metabolic syndrome still lives (S.M. Grundy 2005)  The metabolic syndrome: one step forward, two steps back (S.H. Kim 2004)  Syndrome or no syndrome (G.A. Nichols 2006)  Metabolic syndrome: to be or not to be (J.B. Marks 2006)  Rarer than a blue moon: the use of a diagnostic code for the metabolic syndrome in the U.S. (E. Ford 2005)  The metabolic syndrome: a second class predictor (M. Stern 2006)  The metabolic syndrome: first class ticket for prevention (P. Zimmet 2006)  The metabolic syndrome (emperor) wears no clothes (R. Kahn 2006)  Metabolic syndrome: collapsing under its own weight (D. Preiss, N. Sattar 2009)  Will we now play harmonious melodies or will the cacophony start again? (S.M. Saadikot 2009) Un comentariu critic asupra sindromului metabolic a fost publicat în anul 2005 expunând opinia comună ADA şi EASD [11] care contestă entitatea şi valoarea clinică a sindromului metabolic. O reconciliere conceptuală extrem de utilă este publicată de S.M. Grundy [12, 13] în scopul stabilirii liantului între cardiologi şi diabetologi. Acelaşi autor domină o masă rotundă ale cărei concluzii anunţau parcă consensul „armonizat” din 2009 [14]. Spre acelaşi obiectiv se îndreaptă şi alţi autori [10, 15, 16]. Încercarea de „armonizare” a sindromului metabolic a fost urmată aproape imediat de publicarea raportului OMS, care recunoaşte valoarea educaţională a conceptului, dar nu şi pe cea clinică. În acest sens se precizează că nu este necesară o revizuire a definiţiei, ci mai multe cercetări pentru elucidarea mecanismelor de producere [17]. 38.2. ISTORIC Se pare că asocierea între hipertensiune, hiperglicemie şi hiperuricemie a fost descrisă pentru prima dată de Kylin în 1923 [3]. Ulterior, în 1950, J.Vague dezvoltă conceptul asocierii obezităţii androide cu hipertensiunea, ateroscleroza şi diabetul zaharat tip 2 [3]. Prima relatare asupra asocierii dintre obezitate, diabet şi dislipidemie aparţine lui Crepaldi, Avogaro şi 460


col. din anul 1967 [3]. Cu aproximativ 15 ani înainte, Moga şi col. descriu asocierea dintre hipertensiune, ateroscleroză, diabet şi obezitate, cunoscută prin acronimul HADO [18]. Din păcate nu avem atestări scrise în reviste internaţionale asupra acestui concept românesc, dar din relatările profesorilor R. Vlaicu şi M. Cucuianu, colaboratori importanţi ai lui Moga, rezultă că prima comunicare în acest sens a fost făcută în anul 1952, la Congresul European de Cardiologie de la Roma. Nu dispunem nici măcar de volumul de rezumate de atunci. Oricum, în anii 1967-1970, termenul de HADO era cunoscut în România şi de către studenţii medicinişti. Ştim că priorităţile în medicină sunt atestate doar pe baza articolelor din publicaţiile de largă circulaţie internaţională. Cel puţin aşa ar trebui să fie (a se vedea „cazurile” Paulescu şi Benga). Am dorit însă să reamintim acele vremuri în care, spiritul românesc exista, chiar la un înalt nivel, dar recunoaşterea lui era împiedicată de claustrarea impusă şi activităţii ştiinţifice. Din acest motiv, în anul 1997, N. Hâncu sugerează că, prin prioritatea sa, conceptul ar merita numele de „sindrom Moga” [18]. Deşi Haller şi Singer descriu în 1977 [3] elementele definitorii ale sindromului metabolic, adevărata sa istorie începe în anul 1988, când Reaven numeşte „sindrom X” asocierea insulinorezistenţei cu intoleranţa la glucoză sau diabet, hiperinsulinism, hipertrigliceridemie, nivele scăzute de col-HDL şi hipertensiune esenţială [19, 20]. Reaven postulează că insulinorezistenţa este elementul patogenetic „cheie” în evoluţia clinică a trei boli majore: diabetul zaharat tip 2, hipertensiunea arterială esenţială şi cardiopatia ischemică. În mod surprinzător, din descrierea iniţială lipseşte obezitatea abdominală [20]. Ea a fost adaugată ulterior de către Zimmet, alături de hiperuricemie, inactivitatea fizică şi îmbătrânire, toate definind „sindromul X plus” [21]. Tot în acea perioadă se comunicau rezultatele lui „ San Antonio Heart Study” condus de Fronzo, Haffner şi Ferraninni [22, 23] care au adus o contribuţie importantă la conturarea sindromului insulinorezistenţei, numit chiar ”sindrom metabolic” [23]. Progrese notabile sunt şi cele aduse prin Quebec Cardiovascular Study care au precizat rolul hiperinsulinismului [24], al circumferinţei abdominale [25] şi al particulelor LDL mici şi dense [26] în determinismul riscului cardiovascular corelat cu sindromul metabolic. În România, prima descriere în acest domeniu, o face Hâncu în 1995, sub forma „sindromului X metabolic” [18, 27]. Ea definea elementele sugerate de Zimmet, la care precizarea de „metabolic” se făcea pentru a nu 461


fi confundat cu sindromul X propus de cardiologi care cuprindea: angina pectorală, ischemia miocardică electrocardiografică reversibilă cu aspect coronarografic normal, probabil produsă prin disfuncţie microvasculară [24]. Ulterior, capitolul de sindrom metabolic a fost introdus sistematic de către noi în literatura românească de specialitate [28-30] şi în Ghidul de management al diabetului zaharat tip 2 [31]. Contribuţii româneşti în acest domeniu au mai adus A. Popa [32], Gabriela Roman [33]. 38.3. SINDROMUL METABOLIC O PROBLEMĂ DE SĂNĂTATE PUBLICĂ Sindromul metabolic a devenit o problemă de sănătate publică, fenomen explicat în primul rând prin epidemia globală de obezitate. El se conturează a fi unul din cei mai agresivi factori de risc cardiovascular [6]. La aceasta se adaugă riscul, deopotrivă important, al asocierii cu diabetul zaharat tip 2, unele forme de cancer, precum şi celelalte aspecte de comorbiditate [1]. Pe de altă parte, cercetările epidemiologice confirmă şi pentru sindromul metabolic caracterul “epidemic” [3, 6, 9]. Este deci, un sever impact individual şi un altul epidemic care, iniţial, s-a crezut că vizează doar populaţia adultă. Realitatea ultimilor ani, semnalează însă, penetrarea epidemiei la copii şi adolescenţi [34], ceea ce ar explica frecvenţa crescută a diabetului zaharat tip 2 la această vârstă, dar şi a sindromului metabolic în diabetul zaharat tip 1 [35]. Cadrul 38.3. În concluzie,  Sindromul metabolic este un concept clinic cu multe definiţii.  Definiţia consensuală (Octombrie 2009) cuprinde un grup de factori de risc pentru bolile cardiovasculare şi diabetul zaharat: disglicemia, creşterea TA, hipertrigliceridemia, scăderea colesterolului HDL şi obezitatea abdominală. Prezenţa oricăror trei din cei cinci factori de risc permit diagnosticul. Obezitatea abdominală nu este o condiţie sine qua non.  Criteriile de evaluare ale factorilor de risc prezentaţi sunt redate în tabelul 38.1.1.  Controversele referitoare la definiţiile sindromului metabolic sunt fireşti, dar sugerăm utilizarea definiţiei consensuale, cel puţin temporar. 462


Referinţe: 1. Alberti KGMM, Eckel RH, Grundy SM, et al. Harmonizing the metabolic syndrome: a joint interim statement of the International Diabetes Federation Task Force on Epidemiology and Prevention; National Heart, Lung, and Blood Institute; American Heart Association; World Heart Federation; International Atherosclerosis Society; and International Association for the Study of Obesity. Circulation 2009;120:1640-5. 2. World Health Organization. Definition, diagnosis and clasification of diabetes mellitus and its complications. Geneva: World Health Organization; 1999. 3. Alberti KGM, Zimmet P. Metabolic syndrome: Nomenclature, Definition, and Diagnosis. In: Krentz AJ, Wong ND, editors. Metabolic Syndrome and CardiovascularDisease Epidemiology, Assessment, and Management. New York: Informa Healthcare; 2007. p. 1-15. 4. Balkau B, Valensi P, Eschwège E, Slama G. A review of the metabolic syndrome. Diabetes & Metabolism 2007;33:405-13. 5. Expert Panel on Detection Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults. Executive summary of the third report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III). J Am Med Assoc 2001;285:2486–97. 6. Grundy SM, Cleeman JI, Daniels SR, et al; American Heart Association; National Heart Lung, and Blood Institute. Diagnosis and management of the metabolic syndrome: an American Heart Association/National Heart, Lung, and Blood Institute Scientific Statement. Circulation 2005;112:2735-52. 7. Balkan B, Charles MA. Comment on the provisional report from the WHO consultation. European Group for the Study of Insulin Resistance [EGIR]. Diabetes Med 1999;16:442-3. 8. EIinhorn D, Reaven GM, Cobin H, et al. American College of Endocrinology position statement on the insulin resistance syndrome. Endocr Pract 2003:237-52. 9. Alberti KG, Zimmet P, Shaw J; IDF Epidemiology Task Force Consensus Group. The metabolic syndrome--a new worldwide definition. Lancet 2005;366:1059-62. 10. Eckel RH, Grundy SM, Zimmet PZ. The metabolic syndrome. Lancet 2005;365:1415-28. 11. Kahn R, Buse J, Ferrannini E, Stern M; American Diabetes Association; European Association for the Study of Diabetes. The metabolic syndrome: time for a critical appraisal: joint statement from the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes. Diabetes Care 2005;28:2289-304. 12. Grundy SM. Metabolic syndrome: a multiplex cardiovascular risk factor. J Clin Endocrinol Metab 2007;92:399-404. 13. Grundy SM. Metabolic syndrome: connecting and reconciling cardiovascular and diabetes

463


world. J Am Coll Cardiol 2006;47:1093-100. 14. Friedewald VE, Grundy S, Gotto AM, et al. The Editor’s Roundtable: The Metabolic Syndrome. Am J Cardiol 2007;99:382-9. 15. Cameron AJ, Zimmet PZ, Shaw JE, Alberti KGMM. The metabolic syndrome: in need of a global mission statement. Diabet Med 2009;26:306-9. 16. Balkau B, Valensi P, Eschwège E, Slama G. A review of the metabolic syndrome. Diabetes Metab 2007;33:405-13. 17. Simmons RK, Alberti KG, Gale EA, et al. The metabolic syndrome: useful concept or clinical tool? Report of a WHO Expert Consultation. Diabetologia 2010;53:600-5. 18. Hancu N. Sindromul X metabolic. In: Hancu N, Capalneanu R, editors. Factorii de risc cardiovascular. Cluj-Napoca: Diab Man; 1995. p. 111-5. 19. Reaven GM. The insulin resistance syndrome: definition and dietary approaches to treatment. Annu Rev Nutr 2005;25:391-406. 20. Reaven G. Role of insulin resiatance in human disease. Diabetes 1988;37:1595-607. 21. Zimmet PZ. Hyperinsulinemia- how innocent bystander? Diabetes Care 1993;16:56-70. 22. De Fronzo RA, Ferrannini A. Insulin resistance, a multifaceted syndrome responsible for NIDDM. Obesity, Hypertension, Dyslipidemia and Atherosclerotic Cardiovascular Disease. Diabetes Care 1991;14:173- 94. 23. Ferrannini E, Haffner SM, Mitchell BD, Stern MP. Hyperinsulinemia: a key feature of cardiovascular and metabolic syndrome. Diabetologia 1991;34:416-22. 24. Després JP, Lamarche B, Mauriège P, et al. Hyperinsulinemia as an independent risk factor for ischemic heart disease. N Engl J Med 1996;327:707-13. 25. Lemieux I, Despres JP. The hypertriglyceridemic waist concept: implication for evaluation and management of cardiovascular risk in type 2 diabetes. In: Hâncu N, editor. Cardiovascular risk in Type 2 Diabetes Mellitus: Springer Verlag; 2003. p. 240-76. 26. Lamarche B, Tchernof A, Moorjani S, et al. Small dense LDL particles as predictor of the risk for ischemic heart disease in men. Prospective results from the Quebec Cardiovascular Study. Circulation 1997;95:69-75. 27. Hancu N. Sindromul X metabolic. In: Gluhovschi G, editor. “Progrese în medicină” Helicon; 1995. p. 462-76. 28. Hancu N, Roman G. Obezitatea şi dislipidemiile. In: N Hâncu, editor.: InfoMed; 1998. p. 174-88. 29. Hancu N, Roman G. Sindromul X metabolic In: Hancu N, IA Vereşiu, editors. Diabetul zaharat, nutriţia, bolile metabolice: Ed. Naţional; 1999. p. 477-91. 30. Hancu N, Nita C, Roman G. Farmacoterapia sindromului metabolic. In: Hancu N, Roman G, Veresiu IA, editors. Farmacoterapia diabetului zaharat. Cluj-Napoca: Ed. Echinox;

464


2008. p. 376-402. 31. Hâncu N (coordonator). Recomandari pentru managementul clinic al pacientilor cu diabet zaharat tip 2. Jurnalul Român de Diabet, Nutriţie, Boli Metabolice 2001;II(supl. 2). 32. Popa A. Aspecte clinicoepidemiologice ale sindromului X metabolic: Universitatea de Medicina si Farmacie „Carol Davilla” Bucuresti; 1999. 33. Roman G. Educaţia terapeutica in sindromul metabolic. Cluj-Napoca: Ed. Echinox; 2003. 34. Weiss R, Dziura J, Burgert T, et al. Obesity and the Metabolic Syndrome in Children and Adolescents. N Engl J Med 2004;350:2362-74. 35. Thorn LM, Forsblom C, Fagerudd J, et al. Metabolic Syndrome in Type 1 Diabetes: Association with diabetic nephropathy and glycemic control (the FinnDiane study). Diabetes Care 2005;28:2019-24.

465

Epidemologia sindromului metabolic

39. EPIDEMIOLOGIA SINDROMULUI METABOLIC Nicolae Hâncu • Prevalenţa sindromului metabolic variază foarte mult, în funcţie de criteriile de diagnostic, de regiunea geografică şi de caracteristicile clinico-biologice ale loturilor studiate. • Datele publicate de IDF pe baza unor studii epidemiologice de mare amploare, indică o prevalenţă a sindromului metabolic în populaţia generală, cuprinsă între 16% şi 37%, în funcţie de criteriile de diagnostic utilizate şi de populaţia în care aceste criterii sunt aplicate [1].

Primele date referitoare la epidemiologia sindromului metabolic au fost comunicate de Ford [2, 3] cu referire la populaţia din US. După publicarea recomandărilor ATP III şi IDF, numeroase studii au abordat acest aspect, utilizând diferite criterii de diagnostic în populaţii variate [4, 5]. În anul 2008, Scott Grundy demonstrează pandemia sindromului metabolic într-o excelentă analiză a fenomenului [6]. Redăm principalele aspecte. Prevalenţa sindromului metabolic variază în funcţie de populaţiile studiate (tabel 39.1., tabel 39.2., tabel 39.3.), dar şi în raport cu criteriile utilizate pentru diagnostic, cel mai frecvent utilizate fiind ATP III [7] şi IDF [8]. În Statele Unite şi Canada, 25% din populaţia adultă îndeplineşte criteriile ATP III de diagnostic a sindromului metabolic, iar după vârsta de 60 ani prevalenţa creşte la 40% [6]. Estimările lui Ford [2, 3] au arătat că în 1990 în SUA erau 50 milioane persoane adulte cu sindrom metabolic, cifra crescând la aproximativ 64 milioane în anul 2000. Această dinamică se datorează creşterii prevalenţei obezităţii de la 22.5% la 30.5% în aceeaşi perioadă, precum şi a îmbătrânirii populaţiei, fenomen care a produs creşterea frecvenţei hipertensiunii arteriale şi a hiperglicemiei. Tot Ford a demonstrat diferenţele etnice în prevalenţa sindromului metabolic, în rândul populaţiei hispanice înregistrându-se prevalenţa cea mai ridicată (32%). Fenomenul este explicat prin frecvenţa deosebit de mare a insulinorezistenţei în această populaţie, explicând astfel şi prevalenţa cea mai 466


crescută a diabetului zaharat tip 2 din USA. Un alt aspect “etnic” este legat de prevalenţa crescută a sindromului metabolic la populaţia neagră faţă de alte populaţii, ceea ce se explică tot prin frecvenţa deosebită a insulinorezistenţei [2, 3]. Tabel 39.1. Prevalenţa sindromului metabolic în Europa (modificat după [6]) Ţara Populaţia Criteriile de Prevelenţa SM (% din populaţie) diagnostic Bărbaţi Femei Total Bărbaţi, femei NCEP 23.0 16.9 Franţa [12] Franţa [13]

Germania Olanda

Bărbaţi

[14]

NCEP

29.7

IDF

38.9

OMS

35.5

Bărbaţi, femei

NCEP, IDF

23.5, 31.6

17.6, 22.6

Bărbaţi, femei

NCEP, OMS

19.0, 26.0

32.0, 26.0

[16]

Italia Italia [17]

Bărbaţi, femei Bărbaţi, femei

NCEP NCEP, OMS

24.1

23.1

Italia [18]

Bărbaţi, femei

NCEP

15

18

Italia

Bărbaţi, femei

NCEP

29.9

55.2

[15]

[19]

Spania

Bărbaţi, femei

NCEP, IDF

22.3, 27.7

30.7, 33.6

Portugalia [21] Grecia [22]

Bărbaţi, femei Bărbaţi, femei

NCEP NCEP, IDF

19.1

27.0

Croaţia [23]

Bărbaţi, femei

NCEP

Marea Britanie [24] Marea Britanie [25] Insulele Canare [26] Olanda [27]

Femei Bărbaţi, femei

NCEP, IDF, OMS NCEP, OMS

Bărbaţi, femei

NCEP, OMS

Bărbaţi, femei (BCV) Depresie şi anxietate

NCEP

[20]

Finlanda [28]

NCEP

22.2 17.8, 34.1

23.9 24.5, 43.4 34.0

29.8, 47.5, 20.9

20.3, 26.5

21.1 17.6 46

47

25

37

IDF - Federaţia Internaţională de Diabet; OMS - Organizaţia Mondială a Sănătăţii; NCEP - National Cholesterol Education Program

467


Tabel 39.2. Prevalenţa sindromului metabolic în Asia (modificat după [6])

Ţara

Populaţia

Criteriile de diagnostic

Prevelenţa SM (% din populaţie) Bărbaţi

Femei

Total

Asia Centrală India [29]

Bărbaţi, femei

IDF, NCEP, OMS

India [30]

Bărbaţi, femei

NCEP

India

Bărbaţi, femei

NCEP

41.1

Tailanda [32]

Bărbaţi, femei

NCEP

18.0

Tailanda

Bărbaţi, femei

NCEP

15.7

11.7

Bărbaţi, femei

NCEP

14.1

12.3

[35]

Bărbaţi, femei

NCEP cu IMC ≥ 25 kg/m2

15.7

10.2

[36]

Bărbaţi, femei

NCEP, IDF, OMS

9.6, 7.4, 13.4

[37]

Bărbaţi, femei

NCEP, NCEP modificat pentru asiatici*, IDF

5.8, 9.5, 8.5

[38]

Bărbaţi, femei

NCEP, IDF

15.7, 25.8

[39]

Bărbaţi, femei DZ Tip 2

NCEP, IDF, OMS

55.7, 50.0, 70.0

[40]

Bărbaţi, femei cu DZ Tip 2

NCEP

23.9

12.8

[41]

Bărbaţi, femei

NCEP

19.0

7.0

[42]

Bărbaţi, femei

Criteriile japoneze

12.1

1.7

[43]

Bărbaţi, femei

NCEP

30.2

10.3

[31]

25.8, 18.3, 23.0 22.9

39.9

31.6

Asia de Sud-Est [33]

Singapore

[34]

12.8

China 13.2

16.8

Japonia 7.8

*Circumferinţa abdominală ≥90 cm pentru bătbaţi şi ≥ 80 cm pentru femei IDF - Federaţia Internaţională de Diabet; OMS - Organizaţia Mondială a Sănătăţii; NCEP - National Cholesterol Education Program

468


Tabel 39.3. Prevalenţa sindromului metabolic în America Latină (modificat după [6])

Ţara

Populaţia

Criteriaile de diagnostic

Prevelenţa SM (% din populaţie) Bărbaţi

Mexic [44]

Bărbaţi, femei

NCEP, OMS

Brazilia [45]

Fete – supraponderale şi normoponderale Bărbaţi, femei de origine hispanică Femei postmenopauză Copii şi adolescenţi obezi Adulţi născuţi în Caraibe- fără istoric de diabet Bărbaţi, femei de origine japoneză Bărbaţi, femei de origine japoneză Adulţi supuşi pentru prima dată angiografiei Bărbaţi, femei de origine japoneză Bărbaţi, femei de origine spaniolă

3+ factori de risc

Venezuela [46]

Ecuador [47] Republica Dominicană [48]

Insulele Virgine [49] Brazilia [50] Brazilia [51] Brazilia [52]

Brazilia [53] Brazilia [54]

Femei

Total 26.6 13.61

Normoponderali 14% Supraponderali 21.4%

NCEP

35.3

NCEP

41.5

factori de risc multiplii

14

NCEP

20.5

NCEP modificat pentru asiatici* NCEP

53 36.9

38.8

OMS

39.7

58.7

NCEP modificat pentru asiatici * NCEP

49.8

43.0

29.6

22.6

26.3

*Circumferinţa abdominală ≥90 cm pentru bătbaţi şi ≥ 80 cm pentru femei OMS - Organizaţia Mondială a Sănătăţii; NCEP - National Cholesterol Education Program

469


Un aspect particular este cel al populaţei nativ americane (aborigenii din Ontario), unde prevalenţa sindromului metabolic este de 50% datorită atât insulinorezistenţei, cât şi a unor puternice componente genetice [6]. Evaluarea adolescenţilor din USA a arătat o prevalenţă de 4% a sindromului metabolic. Utilizând alte criterii, la copii (< 16 ani) prevalenţa sindromului metabolic a fost de 15.3% la băieţi, faţă de 23.3% la fete [9, 10]. În diabetul tip 1 frecvenţa sindromului metabolic variază între 38% (bărbaţi) şi 40% (femei), dar creşte la 60-80% în diabetul tip 2 [11]. Referinţe: 1. International Diabetes Federation. The IDF Worldwide Definition of the Metabolic Syndrome Available at: http://wwwidforg/webdata/docs/metabolic syndrome_definition 2005. 2. Ford ES, Giles WH, Dietz WH. Prevalence of the metabolic syndrome among US adults: findings from the third National Health and Nutrition Examination Survey. JAMA 2002;287:356-9. 3. Ford ES, Giles WH, Mokdad AH. Increasing prevalence of the metabolic syndrome among US adults. Diabetes Care 2004;27:2444-9. 4. Wong ND. Epidemiology and Cardiovascular Disease Risk Assessment in the Metabolic Syndrome. In: Krentz AJ, Wong ND, editors. Metabolic Syndrome and CardiovascularDisease Epidemiology, Assessment, and Management. New York: Informa Healthcare; 2007. p. 17-40. 5. Bray GA. The Metabolic Syndrome and Obesity. New York: Humana Press; 2007. 6. Grundy SM. Metabolic Syndrome Pandemic. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2008;28:629-36. 7. Expert Panel on Detection Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults. Executive summary of the third report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III). J Am Med Assoc 2001;285:2486–97. 8. Alberti KG, Zimmet P, Shaw J; IDF Epidemiology Task Force Consensus Group. The metabolic syndrome--a new worldwide definition. Lancet 2005;366:1059-62. 9. Steinberger J, Daniels SR, Eckel RH, et al. Progress and Challenges in Metabolic Syndrome in Children and Adolescents. A Scientific Statement From the American Heart Association; Atherosclerosis, Hypertension, and Obesity in the Young Committee of the Council on Cardiovascular Disease in the Young; Council on Cardiovascular Nursing; and Council on Nutrition, Physical Activity, and Metabolism. Circulation 2009;119:628-47.

470


10. Weiss R, Dziura J, Burgert T, et al. Obesity and the Metabolic Syndrome in Children and Adolescents. N Engl J Med 2004;350:2362-74. 11. Thorn LM, Forsblom C, Fagerudd J, et al. Metabolic Syndrome in Type 1 Diabetes: Association with diabetic nephropathy and glycemic control (the FinnDiane study). Diabetes Care 2005;28:2019-24. 12. Dallongeville J, Cottel D, Ferrieres J, et al. Household income is associated with the risk of metabolic syndrome in a sex-specific manner. Diabetes Care 2005;28:409-15. 13. Bataille V, Perret B, Dallongeville J, et al. Metabolic syndrome and coronary heart disease risk in a population-based study of middle-aged men from France and Northern Ireland. A nested case-control study from the PRIME cohort. Diabetes Metab 2006;32 475–9. 14. Assmann G, Guerra R, Fox G, et al. Harmonizing the definition of the metabolic syndrome: comparison of the criteria of the Adult Treatment Panel III and the International Diabetes Federation in United States American and European populations. Am J Cardiol 2007;99:541–8. 15. Dekker JM, Girman C, Rhodes T, et al. Metabolic syndrome and 10-year cardiovascular disease risk in the Hoorn Study. Circulation 2005;112:666–73. 16. Bo S, Gentile L, Ciccone G, et al. The metabolic syndrome and high C-reactive protein: prevalence and differences by sex in a southern-European population-based cohort. Diabetes Metab Res Rev 2005;21:515–24. 17. Bonora E, Kiechl S, Willeit J, et al. Metabolic syndrome: epidemiology and more extensive phenotypic description. Cross-sectional data from the Bruneck Study. Int J Obes Relat Metab Disord 2003;27:1283–9. 18. Miccoli R, Bianchi C, Odoguardi L, et al. Prevalence of the metabolic syndrome among Italian adults according to ATP III definition. Nutr Metab Cardiovasc Dis 2005;15:250–4. 19. Maggi S, Noale M, Gallina P, et al; ILSA Working Group. Metabolic syndrome, diabetes, and cardiovascular disease in an elderly Caucasian cohort: the Italian Longitudinal Study on Aging. J Gerontol A Biol Sci Med Sci 2006;61:505–10. 20. Lorenzo C, Serrano-Rios M, Martinez-Larrad MT, et al. Geographic variations of the International Diabetes Federation and the National Cholesterol Education ProgramAdult Treatment Panel III definitions of the metabolic syndrome in nondiabetic subjects. Diabetes Care 2006;29:685–91. 21. Santos AC, Barros H. Prevalence and determinants of obesity in an urban sample of Portuguese adults. Public Health 2003;117:430–7. 22. Athyros VG, Ganotakis ES, Bathianaki M, et al. MetS-Greece Collaborative Group. Awareness, treatment and control of the metabolic syndrome and its components: a multicentre Greek study. Hellenic J Cardiol 2005;46:380–6.

471


23. Kolcic I, Vorko-Jovic A, Salzer B, Smoljanovic M, Kern J, Vuletic S. Metabolic syndrome in a metapopulation of Croatian island isolates. Croat Med J 2006;47:585–92. 24. Lawlor DA, Smith GD, Ebrahim S. Does the new International Diabetes Federation definition of the metabolic syndrome predict CHD any more strongly than older definitions? Findings from the British Women’s Heart and Health Study. Diabetologia 2006;49:41–8. 25. Tillin T, Forouhi N, Johnston DG, McKeigue PM, Chaturvedi N, Godsland IF. Diabetologia. Metabolic syndrome and coronary heart disease in South Asians, African-Caribbeans and white Europeans: a UK population-based cross-sectional study 2005;48:649–56. 26. Boronat M, Chirino R, Varillas VF, et al. Prevalence of the metabolic syndrome in the island of Gran Canaria: comparison of three major diagnostic proposals. Diabet Med 2005;22:1751–6. 27. Gorter PM, Olijhoek JK, van der Graaf Y, Algra A, Rabelink TJ, Visseren FL. SMART Study Group. Prevalence of the metabolic syndrome in patients with coronary heart disease, cerebrovascular disease, peripheral arterial disease or abdominal aortic aneurysm. Atherosclerosis 2004;173:363–9. 28. Herva A, Rasanen P, Miettunen J, et al. Co-occurrence of metabolic syndrome with depression and anxiety in young adults: the Northern Finland 1966 Birth Cohort Study. Psychosom Med 2006;68:213–6. 29. Deepa M, Farooq S, Datta M, Deepa R, Mohan V Prevalence of metabolic syndrome using WHO, ATPIII and IDF definitions in Asian Indians: the Chennai Urban Rural Epidemiology Study (CURES-34). Diabetes Metab Res Rev 2007;23:127–34. 30. Gupta R, Deedwania PC, Gupta A, Rastogi S, Panwar RB, Kothari K. Prevalence of metabolic syndrome in an Indian urban population. Int J Cardiol 2004;97:257–61. 31. Ramachandran A, Snehalatha C, Satyavani K, Sivasankari S, Vijay V. Metabolic syndrome in urban Asian Indian adults–a population study using modified ATP III criteria. Diabetes Res Clin Pract 2003;60:199–204. 32. Boonyavarakul A, Choosaeng C, Supasyndh O, Panichkul S. Prevalence of the metabolic syndrome, and its association factors between percentage body fat and body mass index in rural Thai population aged 35 years and older. J Med Assoc Thai 2005;88:S121–S30. 33. Lohsoonthorn V, Dhanamun B, Williams MA. Prevalence of metabolic syndrome and its relationship to white blood cell count in a population of Thai men and women receiving routine health examinations. Am J Hypertens 2006;19:339–45. 34. Heng D, Ma S, Lee JJ, et al. Modification of the NCEP ATP III definitions of the metabolic syndrome for use in Asians identifies individuals at risk of ischemic heart disease. Atherosclerosis 2006;186:367–73.

472


35. Li ZY, Xu GB, Xia TA. Prevalence rate of metabolic syndrome and dyslipidemia in a large professional population in Beijing. Atherosclerosis 2006;184:188–92. 36. Ko GT, Cockram CS, Chow CC, et al. High prevalence of metabolic syndrome in Hong Kong Chinese–comparison of three diagnostic criteria. Diabetes Res Clin Pract 2005;69:160–8. 37. Feng Y, Hong X, Li Z, et al. Prevalence of metabolic syndrome and its relation to body composition in a Chinese rural population. Obesity (Silver Spring) 2006;14:2089–98. 38. Lao XQ, Thomas GN, Jiang CQ, et al. Association of the metabolic syndrome with vascular disease in an older Chinese population: Guangzhou Biobank Cohort Study. J Endocrinol Invest 2006;29:989–96. 39. Lu B, Yang Y, Song X, et al. An evaluation of the International Diabetes Federation definition of metabolic syndrome in Chinese patients older than 30 years and diagnosed with type 2 diabetes mellitus. Metabolism 2006;55:1088–96. 40. Fan JG, Zhu J, Li XJ, et al. Fatty liver and the metabolic syndrome among Shanghai adults. J Gastroenterol Hepatol 2005;20:1825–32. 41. Ishizaka N, Ishizaka Y, Toda E, Hashimoto H, Nagai R, Yamakado M. Hypertension is the most common component of metabolic syndrome and the greatest contributor to carotid arteriosclerosis in apparently healthy Japanese individuals. Hypertens Res 2005;28:27–34. 42. Arai H, Yamamoto A, Matsuzawa Y, et al. Prevalence of metabolic syndrome in the general Japanese population in 2000. Atheroscler Thromb 2006;13:202–8. 43. Tanaka H, Shimabukuro T, Shimabukuro M. High prevalence of metabolic syndrome among men in Okinawa. J Atheroscler Thromb 2005;12:284–8. 44. Aguilar-Salinas CA, Rojas R, Gomez-Perez FJ, Mehta R, Franco A, Olaiz G, Rull JA. The metabolic syndrome: a concept hard to define. Arch Med Res 2005;36:223–31. 45. Alvarez MM, Vieira AC, Moura AS, da Veiga GV. Insulin resistance in Brazilian adolescent girls: association with overweight and metabolic disorders. Diabetes Res Clin Pract 2006;74:183–8. 46. Florez H, Silva E, Fernandez V, et al. Prevalence and risk factors associated with the metabolic syndrome and dyslipidemia in White, Black, Amerindian and Mixed Hispanics in Zulia State, Venezuela. Diabetes Res Clin Pract 2005;69:63–77. 47. Hidalgo LA, Chedraui PA, Morocho N, Alvarado M, Chavez D, Huc A. The metabolic syndrome among postmenopausal women in Ecuador. Gynecol Endocrinol 2006;22:447–54. 48. Sherry N, Hassoun A, Oberfield SE, et al. Clinical and metabolic characteristics of an obese, Dominican, pediatric population. J Pediatr Endocrinol Metab 2005;18:1063–71. 49. Tull ES, Thurland A, LaPorte RE. Metabolic syndrome among Caribbean-born persons

473


living in the U.S. Virgin Islands. Rev Panam Salud Publica 2005;186:418–26. 50. Hashimoto SM, Gimeno SG, Matsumura L, Franco LJ, Miranda WL, Ferreira SR. Japanese Brazilian Diabetes Study Group. Autoimmunity does not contribute to the highly prevalent glucose metabolism disturbances in a Japanese Brazilian population. Ethn Dis 2007;17:78–83. 51. Damiao R, Castro TG, Cardoso MA, Gimeno SG, Ferreira SR. Japanese-Brazilian Diabetes Study Group. Dietary intakes associated with metabolic syndrome in a cohort of Japanese ancestry. Br J Nutr 2006;96:532–8. 52. Lanz JR, Pereira AC, Martinez E, Krieger JE. Metabolic syndrome and coronary artery disease: is there a gender specific effect? Int J Cardiol 2006;107:317–21. 53. Freire RD, Cardoso MA, Gimeno SG, Ferreira SR. Japanese-Brazilian Diabetes Study Group. Dietary fat is associated with metabolic syndrome in Japanese Brazilians. Diabetes Care 2005;28:1779–85. 54. Pousada JM, Britto MM, Cruz T, et al. The metabolic syndrome in Spanish migrants to Brazil: unexpected results. Diabetes Res Clin Pract 2006;72: 75–80.

474

Etiopatogeneza sindromului metabolic

40. ETIOPATOGENEZA SINDROMULUI METABOLIC Cornelia Bala, Cristina Niţă Cauzele sindromului metabolic sunt complexe, implicând o serie de interacţiuni între factori metabolici, genetici, hormonali şi de mediu care duc în final la apariţia tuturor factorilor de risc ce caracterizează sindromul metabolic. Factorii genetici şi ambientul obezogen conduc la apariţia obezităţii abdominale, care este asociată cu insulinorezistenţă şi hiperinsulinism compensator, acestea fiind considerate de mulţi autori ca elementele centrale în patogeneza sindromului metabolic. Mecanismele intermediare care conduc la cumulul de factori de risc ce sunt incluşi în definiţia sindromului metabolic (disglicemie, dislipidemie aterogenă, hipertensiune arterială) sunt: • Disfuncţia endotelială • Status proinflamator şi protrombotic • Disfuncţia PPAR g • Disfuncţia sistemului endocanabinoid • Stres oxidativ • Activarea sistemului imunologic • Activarea sistemului nervos simpatic. Mecanismele prin care obezitatea abdominală şi insulinorezistenţa conduc la apariţia disglicemiei, dislipidemiei şi hipertensiunii arteriale sunt complexe şi interdependente. Acestea acţionează continuu pe parcursul evoluţiei patogenetice a sindromului metabolic, fiind implicate ulterior în apariţia consecinţelor sindromului metabolic- boala cardiovasculară aterotrombotică şi diabetul zaharat tip 2.

Cuprins 40.1. Introducere 40.2. Factorii genetici 40.3. Factorii ambientali. Alţi factori de risc 40.4. Obezitatea abdominală şi insulinorezistenţa 40.5. Mecanismele intermediare în patogeneza sindromului metabolic 40.6. Concluzii 475


40.1. INTRODUCERE Cauzele sindromului metabolic sunt complexe, implicând o serie de interacţiuni între factori metabolici, genetici, hormonali şi de mediu care duc în final la apariţia tuturor factorilor de risc ce caracterizează sindromul metabolic. Factorii genetici şi ambientul obezogen conduc la apariţia obezităţii abdominale, care este asociată cu insulinorezistenţă şi hiperinsulinism compensator, acestea fiind considerate de mulţi autori ca elementele centrale în patogeneza sindromului metabolic. Mecanismele intermediare care conduc la cumulul de factori de risc ce sunt incluşi în definiţia sindromului metabolic (disglicemie, dislipidemie aterogenă, hipertensiune arterială) sunt [1-5]: • Disfuncţia endotelială • Status proinflamator şi protrombotic • Disfuncţia PPAR g • Disfuncţia sistemului endocanabinoid • Stres oxidativ • Activarea sistemului imunologic • Activarea sistemului nervos simpatic Pe de altă parte, ambientul, factorii genetici şi obezitatea abdominală pot induce aceste mecanisme intermediare şi prin căi directe, independente de insulinorezistenţă. În figura 40.1. este prezentată o schemă generală a etiopatogenezei sindromului metabolic, în care sunt reprezentate aceste interacţiuni şi mecanisme complexe.

476


Figura 40.1. Principalii factori etiologici şi mecanismele patogenetice ale sindromului metabolic [după 2] Ambient obezogen

Obezitate abdominală

Gene Factori epigenetici Amprentare intrauterină

Insulinorezistenţă Hiperinsulinism

Disfuncţia endotelială Status proinflamator şi protrombotic  Disfuncţia PPAR   Disfuncţia sistemului endocanabinoid Stres oxidativ  Activarea sistemului imunologic Activarea sistemului nervos simpatic Dislipidemia

Disglicemia

Hipertensiunea arterială

Aterotromboza Evenimente cardiovasculare Diabet zaharat tip 2

40.2. FACTORII GENETICI Evidenţe provenite din studii prospective şi de agregare familială, au demonstrat implicarea factorilor genetici în apariţia sindromului metabolic şi a componentelor sale. Un studiu ce a inclus peste 16.000 de persoane din Malmö Preventive Project a constatat că polimorfismele genelor TCF7L2 (rs7903146), FTO (rs9939609), WFS1 (rs10010131) şi IGF2BP2 (rs4402960) au prezis dezvoltarea a cel puţin trei din componentele sindromului metabolic, dar nici unul din aceste polimorfisme examinate individual nu a fost asociat cu mai mult de două din componentele sindromului metabolic (SMet). Un scor compozit a 17 polimorfisme asociate cu diabetul zaharat tip 2 a fost asociat 477


cu dezvoltarea a cel puţin trei componente ale SMet. Autorii acestui studiu au concluzionat că de fapt nu există un component genetic unificator pentru sindromul metabolic [7]. Un alt studiu genetic a inclus variantele genelor insulin-like binding protein (IGF) 1, 2 şi 3 (IGF2BP1, IGF2BP2, IGF2BP3), concluzia fiind că nu sunt asociate cu fenotipurile obezităţii şi nici cu sindromul metabolic [8]. Un studiu pe o mare cohortă de perechi de gemeni (peste 1600) a analizat contribuţia factorilor genetici şi a celor de mediu asupra dezvoltării sindromului metabolic şi a elementelor sale componente: circumferinţa abdominală (CA), tensiunea arterială sistolică şi diastolică (TAS, TAD), glicemia bazală (GB), trigliceride (TG), HDL-colesterol [9]. Componenta genetică a SMet a fost estimată la 0.42, iar pentru componentele SMet a fost între 0,13 şi 0,64, cea mai mare fiind pentru CA, urmată de TG, TAS, TAD, HDL-colesterol şi GB. Nivelul HDL-colesterolului a fost influenţat de factori de mediu comuni, iar celelalte cinci elemente de către factori de mediu unici. Concluzia este că defectele genetice pot doar să creeze un cadru de susceptibilitate metabolică, apariţia bolii fiind însă determinată de acţiunea factorilor ambientali. 40.3. FACTORII AMBIENTALI. ALŢI FACTORI DE RISC Factorii ambientali se referă în cazul sindromului metabolic şi al DZ tip 2 în special la stilul de viaţă nesănătos. Astfel, există studii care au demonstrat că sedentarismul are o putere predictivă pentru apariţia sindromului metabolic egală cu cea a factorilor de risc tradiţionali şi că exerciţiul fizic exercită un rol protector asupra riscului de mortalitate la persoanele cu sindrom metabolic [10, 11]. Alimentaţia nesănătoasă, hipercalorică, ce caracterizează societatea modernă, s-a dovedit a fi profund implicată în patogeneza sindromului metabolic şi a DZ tip 2. Efectele nocive se manifestă încă din perioada de dezvoltare intrauterină, când nutriţia incorectă a gravidei poate produce alterarea expresiei unor gene, modificări în diferenţierea tisulară şi dezechilibre homeostatice [12-13]. Toate aceste procese pot determina în cursul vieţii adulte acumularea excesivă de ţesut adipos, defecte glomerulare ce pot determina apariţia hipertensiunii arteriale, apoptoza celulelor beta pancreatice sau afectarea 478


metabolismului lipidic [14]. O ipoteză care explică relaţia dintre alimentaţia hiperlipidică şi consecinţele sale asupra metabolismului lipidic şi insulinorezistenţei este cea a inflexibilităţii metabolice. Aceasta este definită ca limitarea capacităţii organismului de a creşte oxidarea lipidelor la nivel celular şi mitocondrial atunci când afluxul de acizi graşi creşte, la care se adaugă o capacitate scăzută de a utiliza glucoza în locul lipidelor ca sursă primară de energie în faza postprandială [15]. Există studii care arată că reducerea ingestiei lipidice, exerciţiul fizic şi scăderea ponderală pot ameliora flexibilitatea metabolică la nivelul muşchiului scheletic, contribuind astfel la reducerea riscului de diabet zaharat tip 2. Vârsta şi factorii hormonali. Riscul de apariţie a DZ tip 2, sindromului metabolic şi a componentelor sale creşte o dată cu înaintarea în vârstă, fapt explicat în parte de modificările survenite în nivelul şi funcţia hormonilor steroidieni. La femei post-menopauză are loc o scădere dramatică a nivelului de estrogeni care duce la creştere ponderală şi acumulare de ţesut adipos în aria viscerală, factori ce contribuie la apariţia sindromului metabolic. O situaţie similară apare şi în cazul ovarului polichistic, care se asociază frecvent cu insulinorezistenţa din cauza excesului de androgeni [16]. În ultimii ani au fost descrişi însă şi alţi factori hormonali implicaţi în patogeneza acestor boli cum sunt leptina, adiponectina şi rezistina, hormoni care sunt secretaţi de ţesutul adipos şi joacă un rol important în reglarea metabolismului energetic, explicând astfel relaţia între obezitatea abdominală şi sindromul metabolic [11, 17]. 40.4. OBEZITATEA ABDOMINALĂ ŞI INSULINOREZISTENŢA Obezitatea, definită printr-un indice de masă corporală (IMC) ≥ 30 kg/m2 reprezintă un factor de risc independent pentru alţi factori de risc cardiometabolic: hipertensiune, diabet zaharat, dislipidemie, sindrom metabolic [18]. Deşi IMC reprezintă un indicator fidel al cantităţii totale de ţesut adipos, nu oferă indicaţii referitoare la distribuţia acestuia în organism. Modul în care este distribuită cantitatea totală de grăsime corporală este important prin prisma faptului că diferitele localizări ale ţesutului adipos se asociază cu diferite nivele ale factorilor de risc cardiovascular [19]. În mod special, s-a demonstrat că ţesutul adipos visceral reprezintă un adevărat organ endocrin 479


cu o importantă secreţie de adipokine şi substanţe vasoactive care influenţează riscul de apariţie/ agravare al altor boli metabolice [20]. Actualmente este recunoscut faptul că excesul de ţesut adipos visceral precede manifestările clinice ale sindromului metabolic (insulinorezistenţă, disglicemie, dislipidemie aterogenă, hipertensiune arterială) care în lipsa unui management clinic adecvat se vor agrava, exprimându-se pe plan clinic prin diabet zaharat tip 2 şi boli cardiovasculare [21]. Relaţia dintre distribuţia abdominală a ţesutului adipos şi insulinorezistenţă a fost descrisă în urmă cu o jumătate de secol, când cercetătorul francez Jean Vague a raportat asocierea dintre obezitatea de tip „masculin” sau „androidă” şi prezenţa diabetului zaharat tip 2 şi a aterosclerozei [22]. În urma acestei constatări, au fost efectuate studii epidemiologice de mare anvergură, dar şi numeroase studii de cercetare fundamentală care au confirmat relaţia intimă dintre obezitatea abdominală şi insulinorezistenţă, DZ tip 2 şi alţi factori metabolici de risc pentru bolile cardiovasculare [23]. Cercetări ulterioare au demonstrat faptul că asocierea dintre creşterea circumferinţei abdominale şi a riscului cardiovascular se datorează acumulării în exces a ţesutului adipos visceral [24-26]. Mai multe studii epidemiologice recente au adus argumente de necontestat în ceea ce priveşte importanţa circumferinţei abdominale ca indicator al ţesutului adipos visceral. International Day for the Evaluation of Abdominal obesity (IDEA) [27], este un studiu cross-secţional de mare amploare care a inclus 168.000 pacienţi din evidenţa medicilor de familie din 63 de ţări. Rezultatele au demonstrat că circumferinţa abdominală este un foarte bun predictor al bolilor cardiovasculare şi al diabetului zaharat tip 2, indiferent de valoarea IMC. Un amplu studiu prospectiv este European Prospective Investigation into Cancer (EPIC) în care au fost analizate datele a 359.387 persoane din 9 ţări europene, urmărite pe o perioadă de 9.7 ani. Rezultatele au demonstrat că, după ajustarea pentru IMC, atât circumferinţa abdominală, cât şi raportul talie-şold s-au asociat pozitiv cu riscul de mortalitate de orice cauză. În plus, s-a demonstrat că la aceeaşi valoare a IMC, o creştere cu 5 cm a circumferinţei abdominale determină creşterea riscului de mortalitate cu 1.17 la bărbaţi şi cu 1.13 la femei [28]. O analiză a unui grup mai mic de participanţi la studiul EPIC se referă la cohorta Norfolk, aşa-numitul studiu EPIC-Norfolk, în care peste 480


24.000 de persoane cu vârste cuprinse între 45 şi 79 ani au fost urmărite prospectiv pe o perioadă de 9.1 ani în scopul stabilirii incidenţei bolii coronariene [29]. Studiul are o putere statistică foarte mare dată de faptul că pe parcursul urmării boala coronariană s-a validat la 1708 bărbaţi şi 892 femei. După ajustare pentru ceilalţi factori de risc cardiovascular (IMC, vârstă, tensiune arterială sistolică, colesterol, statusul de fumător, activitatea fizică şi consumul de alcool), autorii au raportat o asociere semnificativă a circumferinţei abdominale crescute cu creşterea riscului de boală coronariană, precum şi faptul că circumferinţa crescută a şoldului (marker al obezităţii de tip „ginoid”) este un factor protector faţă de apariţia bolii coronariene [29]. În plus, studiul a demonstrat că reducerea cu 5 cm a circumferinţei abdominale determină scăderea cu 11% a riscului de boală coronariană la bărbaţi şi cu 15% la femei. Un alt studiu prospectiv care a analizat efectele modificării circumferinţei abdominale asupra factorilor de risc cardiometabolic pe o perioadă de 9 ani este DESIR (Data from an Epidemiological Study on the Insulin Resistance Syndrome) [30]. Studiul a înrolat 1.868 bărbaţi şi 1939 femei cu vârste cuprinse între 30-64 ani şi a demonstrat că, după ajustarea pentru IMC, o creştere cu ≥ 7 cm a circumferinţei abdominale determină creşterea semnificativă a riscului de apariţie a sindromului metabolic (odds ratio 7.9, 95% IC: 4.4-13.9 la bărbaţi şi 4.7, 95% IC: 2.7-8.0 la femei), în timp ce scăderea cu minim 3 cm a circumferinţei abdominale a produs reducerea semnificativă a trigliceridelor, insulinemiei, prevalenţei sindromului metabolic la ambele sexe şi scăderea valorilor tensiunii arteriale la femei. Nicklas şi colaboratorii [31] au condus un studiu ce a avut ca obiectiv stabilirea unei valori prag a ariei ţesutului adipos visceral (VAT) asociată cu creşterea nivelelor factorilor de risc cardiovascular la femeile peste 45 de ani. Rezultatele au demonstrat că femeile cu VAT ≥106 cm2 prezentau scăderea semnificativă a valorilor HDL colesterolului şi creşterea semnificativă a trigliceridelor serice şi a LDL colesterolului, comparativ cu femeile cu VAT ≤105 cm2. Într-o analiză a cunoscutului Dallas Heart Study [32], publicată în 2008, Grundy şi colaboratorii şi-au propus să demonstreze impactul cantităţii totale de ţesut adipos şi a distribuţiei acestuia asupra sindromului metabolic şi a factorilor de risc cardiometabolic [58]. Studiul a înrolat 481


2587 persoane la care cantitatea totală şi viscerală de ţesut adipos au fost determinate prin absorbţiometrie duală cu raze X (DXA). Rezultatele au demonstrat că distribuţia viscerală a ţesutului adipos are un impact mai mare, comparativ cu cantitatea totală de grăsime corporală, asupra nivelului crescut al trigliceridelor serice şi a hipertensiunii arteriale la toţi pacienţii înrolaţi în studiu, precum şi asupra scăderii HDL colesterolului şi a creşterii gradului de insulinorezistenţă la femei [33]. În schimb, cantitatea totală de ţesut adipos a fost singurul parametru corelat cu nivelele proteinei C reactive şi ale leptinei, autorii concluzionând că atât cantitatea totală de grăsime corporală, cât şi distribuţia acesteia au importanţă, dar că ele contribuie în mod diferit la exprimarea altor factori de risc cardiometabolic. Rezultate similare s-au obţinut într-un alt studiu în care cantitatea de ţesut adipos visceral şi subcutanat a fost evaluată prin tomografie computerizată şi care a demonstrat că adipozitatea viscerală este un predictor independent al alterării profilului lipidic [34]. Tot din Dallas Heart Study provin evidenţe care au demonstrat că numărul factorilor de risc cardiometabolic creşte pe măsura creşterii circumferinţei abdominale: < 88 cm, 88-102 cm, > 102 cm, atât la femei cât şi la bărbaţi, indiferent de rasă (caucazieni sau rasa neagră) [35]. Factorii de risc cardiometabolic cuantificaţi în acest studiu au fost: trigliceride ≥150 mg/dl, HDL colesterol< 40 mg/dl la bărbaţi şi < 50 mg/dl la femei, insulinorezistenţa definită ca valoarea HOMA ≥1.63, tensiunea arterială sistolică ≥ 130 mmHg, tensiunea arterială diastolică ≥ 85 mm Hg sau tratament antihipertensiv, proteina C reactivă ≥ 3 mg/l. Un studiu de referinţă, National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES III), a demonstrat de asemenea că valoarea circumferinţei abdominale se corelează mai bine decât IMC cu patru din cei cinci factori de risc examinaţi: LDL colesterol, HDL colesterol, hipertensiune arterială şi hiperglicemie [36]. Tot din acest studiu provin evidenţe care demonstrează că circumferinţa abdominală reprezintă un factor de risc independent pentru apariţia diabetului zaharat tip 2, fiind totodată un predictor mai puternic decât alţi factori de risc cardiometabolic (LDL colesterol, HDL colesterol sau trigliceride serice) sau decât IMC pentru această afecţiune [37]. Asocierea dintre distribuţia abdominală a obezităţii şi factorii de risc cardiometabolic a fost descrisă încă din copilărie, un studiu în care au fost incluşi 175 de tineri cu vârste cuprinse între 9 şi 19 ani, demonstrând 482


că obezitatea abdominală, exprimată atât prin aria ţesutului adipos visceral (determinată prin tomografie computerizată), cât şi prin valoarea circumferinţei abdominale, se corelează independent cu valorile tensiunii arteriale, trigliceridelor, HDL colesterolului şi cu gradul de insulinorezistenţă (evaluat prin HOMA ) [38]. Ţesutul adipos visceral nu reprezintă însă doar un predictor pentru factorii de risc cardiometabolic (care sunt incluşi în definiţia sindromului metabolic), ci şi pentru sindromul metabolic ca entitate, după cum sugerează rezultatele unor studii în care au fost comparate ţesutul adipos visceral şi ţesutul adipos abdominal subcutanat în ceea ce priveşte abilitatea de predicţie a sindromului metabolic [39-42]. De asemenea, o serie de studii au dovedit că obezitatea viscerală şi complicaţiile sale metabolice nu se regăsesc doar la persoanele obeze, ci contribuie la creşterea riscului cardiovascular şi la persoane normoponderale, aparent sănătoase. Pe de altă parte, s-a demonstrat faptul că există obezi „metabolic sănătoşi”, care prezintă doar o cantitate minimă de ţesut adipos visceral [43]. Mecanismele fiziopatologice care determină excesul de risc cardiometabolic datorat obezităţii abdominale sunt complexe şi incomplet elucidate până la ora actuală, în pofida progreselor uriaşe făcute în ultimii ani în definirea funcţiilor ţesutului adipos visceral. Este cunoscut faptul că excesul de ţesut adipos visceral determină o hiperproducţie de VLDL (very low density lipoprotein), determinată în special de prezenţa acizilor graşi liberi (AGL) la nivel hepatic [44]. Aceste constatări au dus la formularea ipotezei care susţine că ţesutul adipos visceral determină un flux crescut de AGL care ajunge la nivel hepatic pe cale portală, explicând astfel hipertrigliceridemia asociată cu obezitatea abdominală [20]. Pe de altă parte, există studii care au demonstrat că adipocitele viscerale hipertrofiate sunt hiperlipolitice şi rezistente la acţiunea antilipolitică a insulinei şi că disfuncţia mitocondrială indusă tot de lipotoxicitate contribuie la crearea unui cerc vicios ce întreţine şi accentuează nivelele crescute de AGL [45, 46]. Ca o consecinţă a acestor caracteristici, prin fluxul crescut de AGL, adipocitele viscerale determină alterarea metabolismului hepatic şi creşterea producţiei hepatice de glucoză. O altă ipoteză prin care acumularea ectopică de grăsime intraabdominală este implicată în exprimarea altor factori de risc cardiometabolic 483


presupune apariţia stării de insulinorezistenţă ca o consecinţă a hiperproducţiei hepatice şi musculare de lipoproteine [45, 46]. Aceasta s-ar datora prezenţei unei balanţe energetice disfuncţionale ce determină o capacitate redusă de acumulare a trigliceridelor şi acizilor graşi (molecule de stocare şi utilizare a energiei), în condiţiile unui aport energetic crescut [47]. Pornind de la această ipoteză, JP Despres a descris modelul „lipid overflow” care caracterizează acumularea viscerală de ţesut adipos [48]. Conform acestui model (figura 40.1) excesul de grăsime viscerală determină pe de o parte insulinorezistenţă, iar pe de altă parte poate fi considerat un marker al disfuncţionalităţii ţesutului adipos care nu poate stoca surplusul de calorii (rezultat din alimentaţia hipercalorică şi/sau sedentarism). Există în acest sens evidenţe care sugerează faptul că dacă acest surplus energetic este canalizat spre ţesutul adipos subcutanat, chiar în condiţiile existenţei unei balanţe energetice pozitive, conferă o anumită protecţie faţă de apariţia sindromului metabolic. În cazurile în care ţesutul adipos subcutanat este deficitar sau are o capacitate redusă de stocare a excesului de energie, surplusul de trigliceride va fi depozitat ectopic la nivel hepatic, muscular, epicardic sau la nivelul ţesutului adipos visceral [49]. Factorii care determină acumularea preferenţială a grăsimii viscerale şi apariţia consecutivă a insulinorezistenţei sunt susceptibilitatea genetică, fumatul şi un profil neuroendocrin neperformant faţă de adaptarea la stres [50]. Consecinţele metabolice ale acestei balanţe energetice disfuncţionale sunt obezitatea viscerală, insulinorezistenţa, dislipidemia aterogenă, statusul proinflamator şi statusul protrombotic, cu alte cuvinte toate caracteristicile sindromului metabolic [48].

484


Figura 40.1. Modelul „lipid-overflow” al ţesutului adipos visceral (modificat după 48) Distribuţia normală a ţesutului adipos Alimentaţie hipercalorică

Sedentarism

Balanţă energetică pozitivă Obezitate subcutanată Ţesut adipos„sănătos”

Fumat, factori genetici, neadaptarea la stres

Obezitate viscerală Ţesut adipos disfuncţional

Alterarea metabolismului AGL şi a eliberării de adipokine: Acumulare de ţesut adipos la nivel hepatic, muscular, epicardic Profil metabolic normal

Profil metabolic alterat

Absenţa criteriilor clinice ale sindromului metabolic

Prezenţa criteriilor clinice ale sindromului metabolic

Cercetările ultimilor ani s-au îndreptat însă şi spre funcţia de organ endocrin şi paracrin a ţesutului adipos, considerându-se că o parte din asocierea dintre acumularea de grăsime viscerală şi riscul cardiometabolic se datorează direct citokinelor secretate de ţesutul adipos (adipokine). Studii pe modele animale şi umane au demonstrat că diferitele tipuri de celule ale adipozităţii viscerale (adipocite, celule stromale şi vasculare, macrofage etc) secretă o multitudine de citokine cum sunt adiponectina, rezistina, angiotensina, TNFa, interleukine care contribuie direct la apariţia insulinorezistenţei şi a stării 485


proinflamatorii din obezitatea abdominală [51]. Efectele biologice ale adipokinelor şi celorlalte proteine secretate de către ţesutul adipos au fost prezentate în capitolul 16- Etiopatogeneza obezităţii. În tabelul 40.1. sunt reluate efectele diverselor substanţe secretate de ţesutul adipos asupra insulinorezistenţei. Tabelul 40.1. Efectele adipokinelor secretate de ţesutul adipos asupra insulinorezistenţei

Secreţia adipocitară

Efecte asupra insulinorezistenţei

Acizii graşi liberi

•

Scad insulinosensibilitatea musculară

totală,

hepatică,

Leptina

•

Creşte insulinosensibilitatea musculară

totală,

hepatică,

Adiponectina

•

Creşte sensibilitatea la insulină

Rezistina

•

Scade insulinosensibilitatea musculară

totală,

hepatică,

Apelina

•

Crescută în obezitate şi insulinorezistenţă

Visfatina, omentina, vaspina

•

Cresc insulinosensibilitatea totală

Chemerina

•

Intensificarea preluării glucozei stimulate de insulină şi a fosforilării IRS-1 la nivelul adipocitelor 3T3-L.1

Proteina 4 de legare a retinolului

•

Efect incert asupra insulinorezistenţei la oameni

Adipokine

Toate aceste căi fiziopatologice: eliberarea crescută de AGL, capacitatea redusă de stocare a excesului energetic şi secreţia de adipokine reprezintă mecanismele prin care ţesutul adipos visceral este implicat în etiologia insulinorezistenţei, a sindromului metabolic şi a riscului cardiometabolic.

486


40.5. MECANISMELE INTERMEDIARE SINDROMULUI METABOLIC

ÎN

PATOGENEZA

Mecanismele prin care obezitatea abdominală şi insulinorezistenţa conduc la apariţia disglicemiei, dislipidemiei şi hipertensiunii arteriale sunt complexe şi interdependente. Acestea acţionează continuu pe parcursul evoluţiei patogenetice a sindromului metabolic, fiind implicate ulterior în apariţia consecinţelor sindromului metabolic- boala cardiovasculară aterotrombotică şi diabetul zaharat tip 2. Principalele mecanisme intermediare invocate în patogeneza sindromului metabolic sunt: o Disfuncţia endotelială o Status proinflamator şi protrombotic o Activarea sistemului imunologic o Disfuncţia PPAR g o Disfuncţia sistemului endocanabinoid o Stres oxidativ o Activarea sistemului nervos simpatic. Interacţiunile dintre aceste mecanisme sunt extrem de complexe, de aceea o separare a acestora este dificil de făcut. Funcţia endotelială este considerată ca un mecanism extrem de important în reglarea tensiunii arteriale. Celulele endoteliale produc oxid nitric care este cel mai puternic vasodilatator intrinsec, iar insulina creşte activitatea sintetazei oxidului nitric şi generarea de oxid nitric. În obezitate, lipotoxicitatea inhibă producţia de oxid nitric, iar stresul oxidativ blochează sintetaza oxidului nitric. Tot stresul oxidativ activează angiotensina II şi receptorii de tromboxan şi creşte generarea de endotelină-I de către celulele endoteliale, toate aceste mecanisme conducând la vasoconstricţie şi creşterea tensiunii arteriale [52]. Disfuncţia endotelială pe de altă parte este una din primele modificări patogenetice din evoluţia aterosclerozei sistemice. Statusul proinflamator din obezitate este un fenomen bine cunoscut. Eliberarea de citokine pro-inflamatorii de către ţesutul adipos visceral este demonstrată de numeroase studii. Prima citokină descrisă şi a cărei expresie este crescută în obezitate a fost TNF-α care are mai multe efecte biologice: (a) inhibă semnalele receptorilor de insulină, contribuind la insulinorezistenţă; (b) conduce la tulburări de lipoliză adipocitară, cu creşterea eliberării de acizi graşi 487


liberi, care sunt responsabili de insulinorezistenţă hepatică şi musculară. Alte citokine şi chemokine, cum sunt IL-6, IL-8 şi MCP-1 (monocyte chemotactic factor 1) au de asemenea efecte de modificare a acţiunii fiziologice a insulinei, cu scăderea insulinosensibilităţii [53]. Statusul protrombotic este legat mai ales de eliberarea de către ţesutul adipos a PAI-1 (plasminogen activator inhibitor 1), proteină cu puternice proprietăţi protrombotice. Mecanismele imunologice sunt strâns legate de cele inflamatorii şi se referă în principal la două linii celulare: macrofagele şi limfocitele T. Ţesutul adipos conţine atât macrofage rezidente (care exprimă markeri de activare alternativă cum este arginina), cît şi macrofage infiltrative, activate pe cale clasică, bogat reprezentate la persoanele cu obezitate şi care exprimă în cantităţi mari IL-6, sintetaza oxidului nitric şi CCR2 (CC receptor 2). Necroza adipocitară, care este mult mai accentuată la subiecţii obezi decât la cei normoponderali, atrage macrofagele în jurul adipocitelor necrotice, sugerând că acesta ar fi un mecanism de mediere a infiltrării şi activării macrofagelor în obezitate [54]. Importanţa limfocitelor T în obezitate şi sindromul metabolic este o descoperire de dată recentă. Studii pe şoareci obezi au demonstrat că ţesutul adipos al acestora conţine semnificativ mai multe limfocite T decât la şoarecii normoponderali. O constatare interesantă a fost faptul că acumularea de limfocite T la şoareci la care obezitatea a fost indusă prin dietă hiperlipidică a avut loc în primele săptămâni, precedând infiltrarea cu macrofage. Acest experiment sugerează că mecanismele imunologice dependente de limfocitul T sunt printre primele care contribuie la alterarea metabolismului glucidic [54]. Interferonul γ (IFN-γ), cu efecte proaterogene, se găseşte şi el în cantităţi crescute la pacienţii cu obezitate, fiind o altă cale imunologică implicată în patogeneza sindromului metabolic şi aterotrombozei [54]. Disfuncţia PPAR γ PPAR (peroxisome proliferator activated-receptor) sunt o familie de receptori nucleari care includ de asemenea PPARα şi PPARβ/δ, care sunt factori de transcripţie cheie în reglarea metabolismului glucidic şi lipidic împreună cu insulinosensibilitatea. PPARγ inhibă transcripţia transportorului de glucoză GLUT-4, acesta din urmă fiind factorul principal care reglează rata de preluare a glucozei la nivelul ţesuturilor periferice. Factorii de transcripţie FOXO1 (forkhead box class O), care au un rol important în gluconeogeneza 488


hepatică, inhibă transcripţia genelor promotoare ale PPARγ [55]. Mecanismele legate de disfuncţia PPARγ, împreună cu fosforilarea serinei la nivelul substratului receptorului de insulină- IRS (şi inhibarea fosforilării tirozinei la nivelul IRS), eliberarea de citokine (TNFα) în condiţii de hiperinsulinemie, scăderea activităţii PI3K (phosphatidylinositol 3-kinase) şi defectele genetice, sunt căi importante de inducere a insulinorezistenţei şi a consecinţelor sale [55]. Disfuncţia sistemului endocanabinoid Sistemul endocanabinoid a fost intens studiat în ultimii ani datorită efectelor sale asupra parametrilor cardio-metabolici. Au fost identificaţi doi receptori ai acestui sistem, CB1 şi CB2. CB1 se găseşte la nivelul diverselor structuri ale sistemului nervos central dar şi în ţesutul adipos alb, sistemul nervos intestinal, hepatocite şi muşchi scheletic, iar CB2 sunt prezenţi la nivelul sistemului imunitar. Expresia CB1 şi CB2 este inhibată de glucocorticoizi, leptină şi dopamină şi stimulată de glutamat. Activarea CB1 are efecte de stimulare a apetitului, de creştere a lipogenezei hepatice, acumulare de adipocite şi reducere a utilizării glucozei în muşchiul scheletic, precum şi de reducerea nivelelor de adiponectină. Prin aceste mecanisme, sistemul endocanabinoid hiperstimulat contribuie la consecinţele metabolice din insulinorezistenţă [55]. Stresul oxidativ Radicalii liberi şi speciile reactive de oxigen (reactive oxygen speciesROS) sunt responsabile de alterarea structurii proteinelor, lipidelor şi ADNului şi de compromiterea funcţiilor celulare. Acestora li se opune sistemul antioxidant tisular ce cuprinde componente non-enzimatice (antioxidanţi alimentari- vitamina C, A şi E, seleniu, cupru, zinc, acid alfa-lipoic, compuşi tiolici, compuşi fitochimici de tip flavonoizi, fenoli) şi sistemele anti-oxidante enzimatice celulare (ce cuprind superoxid dismutaza, glutation peroxidaza, glutation reductaza, catalaza, paraoxonaza 1). Obezitatea perturbă capacitatea antioxidantă, conducând la un dezechilibru în favoarea mecanismelor pro-oxidante. Căile prin care capacitatea antioxidantă este redusă în obezitate cuprind: (a) reducerea aportului alimentar de antioxidanţi; (b) reducerea activităţii enzimelor tisulare antioxidante proporţional cu excesul de ţesut adipos, fapt demonstrat de numeroase studii. Stresul oxidativ este exacerbat de exerciţiul fizic acut, avansarea în vârstă sau condiţiile clinice co-existente şi poate fi diminuat prin 489


reducerea volumului de ţesut adipos (chirurgie bariatrică, agenţi farmacologici, exerciţiu fizic şi/sau intervenţii nutriţionale) [56]. Activarea sistemului nervos simpatic Obezitatea este caracterizată de o stare de hiperactivare a sistemului nervos simpatic, cu consecinţe la nivelul rinichiului şi ţesutului muscular scheletic. Există numeroase studii care au demonstrat că această activare se produce prin mai multe mecanisme: (a) hiperinsulinemie; (b) hiperleptinemie; (c) coexistenţa sindromului de apnee obstructivă; (d) stres; (e) polimorfismul receptorilor β adrenergici. Consecinţele activării sistemului nervos simpatic sunt multiple şi contribuie la multe din consecinţele obezităţii incluse în sindromul metabolic: hipertensiunea arterială, insulinorezistenţa, microalbuminurie şi disfuncţie renală, hipertrofie cardiacă şi disfuncţie diastolică, disfuncţie endotelială şi hiper reactivitate plachetară [57]. 40.6. CONCLUZII Mecanismele implicate în apariţia sindromului metabolic sunt extrem de complexe şi incomplet elucidate. Ipoteza obezităţii abdominale şi a insulinorezistenţei ca mecanisme centrale este susţinută de dovezi ştiinţifice, dar există şi cercetători care critică această ipoteză susţinând că studiile care au găsit o asociere între cele două elemente şi condiţiile incluse în definiţia sindromului metabolic nu sunt suficiente pentru a afirma o relaţie de cauzalitate [58, 59]. Cert este că cercetările din jurul sindromului metabolic, fie că încearcă să susţină sau să conteste utilitatea acestui concept, sunt extrem de dinamice şi că momentul în care vom avea un răspuns definitiv şi larg acceptat este greu de anticipat. Referinţe: 1. Niţă C, Hâncu N. Riscul cardiovascular în diabetul zaharat. Editura Echinox ClujNapoca, 2008 2. Niţă C, Hâncu N. Sindromul metabolic şi diabetul zaharat tip 2. In: AR Popa, editor. Complicaţiile cronice ale diabetului zaharat. Târgu Mureş: Editura FarmaMedia; 2008. p. 449-66

490


3. Alberti KG, Zimmet P, Shaw J; IDF Epidemiology Task Force Consensus Group. The metabolic syndrome: a new worldwide definition. Lancet 2005;366:1059 –1062. 4. Alberti KG, Eckel RH, Grundy SM et al. Harmonizing the Metabolic Syndrome. A Joint Interim Statement of the International Diabetes Federation Task Force on Epidemiology and Prevention; National Heart, Lung, and Blood Institute; American Heart Association; World Heart Federation; International Atherosclerosis Society; and International Association for the Study of Obesity. Circulation 2009;120:1640–1645 5. Reaven GM. Banting Lecture 1988. Role of insulin resistance in human disease. Diabetes 1988; 37:1595–1607 6. Carr DB, Utzschneider KM, Hull RL et al. Intra-abdominal fat is a major determinant of the National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III criteria for the metabolic syndrome. Diabetes 2004;53:2087–2094 7. Sjogren M, Lyssenko V, Jonsson A et al. The search for putative unifying genetic factors for components of the metabolic syndrome. Diabetologia 2008;51:2242–2251 8. Rodriguez S, Eiriksdottir G, Gaunt TR, et al. IGF2BP1, IGF2BP2 and IGF2BP3 genotype, haplotype and genetic model studies in metabolic syndrome traits and diabetes. Growth Horm IGF Res. 2010 Jun 3. [Epub ahead of print] 9. Zhang S, Liu X, Yu Y, et al. Genetic and environmental contributions to phenotypic components of metabolic syndrome: a population-based twin study. Obesity (Silver Spring). 2009;17:1581-7 10. Roberts CK, Barnard RJ. Effects of exercise and diet on chronic disease. J Appl Physiol 2005, 98:3-30 11. Orho-Melander M. The metabolic syndrome: genetics, lifestyle and ethnicity. Diabetes Voice 2006, 51: 21-24 12. Brawley L, Torrens C, Anthony FW et al. Glycine rectifies vascular dysfunction induced by dietary protein imbalance during pregnancy. J Physiol 2004, 554: 497-504 13. Hill DJ, Duvillie B. Pancreatic development and adult diabetes. Pediatric Res 2000;48: 269-274 14. Gluckman PD, Hanson MA. The developmental origins of the metabolic syndrome. Trends in Endocrinology and Metabolism 2004;15:183-187 15. Corpeileijn E, Saris WHM, Blaak EE. Metabolic flexibility in the development of insulin resistance and type 2 diabetes: effects of lifestyle. Obesity reviews 2009;10:178-193 16. Rachon D, Teedeb H. Ovarian function and obesity—Interrelationship, impact on women’s reproductive lifespan and treatment options. Molecular and Cellular Endocrinology 2010;316:172–179 17. Kraja AT. Metabolic syndrome - modern pharmacological, genetic, clinical and

491


environmental contributions. Endocr Metab Immune Disord Drug Targets. 2010;10:84-5 18. Ogden CI, Carrol MD, Curtin LR et al. Prevalence of overweight and obesity in the United States. JAMA 2006;295:1549-55. 19. Fox CS, Massaro JM, Hoffmann U et al. Abdominal visceral and subcutaneous adipose tissue compartments. Association with metabolic risk factors in the Framingham Heart Study. Circulation 2007;116:39-48. 20. Tchernof A. The visceral adipocyte and cardiometabolic risk factors. CMR@Journal 2008;1:10-3. 21. Lafontan M, Girard J. Impact of visceral adipose tissue on liver metabolism. Part I: Heterogeneity of adipose tissue and functional properties of visceral adipose tissue. Diabetes&Metabolism 2008;34:317-27. 22. Vague J. The degree of masculine differentiation of obesities: a factor determining predisposition to diabetes, atherosclerosis, gout and uric calculous disease. Am J Clin Nutr 1956;4:20-34. 23. Klein S. The case of visceral fat: argument for the defense. J Clinical Investigation 2004;11:1530-2. 24. Lemieux S. Contribution of visceral obesity to the insulin resitance syndrome. Can J Appl Physiol 2001;26:273-90. 25. Ross R, Fortier L, Hudson R. Separate associations between visceral and subcutaneous adipose tissue distribution, insulin and glucose levels in obese women. Diabetes Care 1996;19:1404-11. 26. Despres JP, Nadeau A, Tremblay A et al. Role of deep abdominal fat in the association between regional adipose tissue distribution and glucose tolerance in obese women. Diabetes 1989;38:304-9. 27. Balkau B, Deanfield JE, Despres JP et al. International Day for the Evaluation of Adbominal obesity (IDEA): a study of waist circumference, cardiovascular disease and diabetes mellitus in 168.000 primary care patients in 63 countries. Circulation 2007;116:1942-51. 28. Pischon T, Boeing H, Hoffmann K et al. General and abdominal adiposity and risk of death in Europe. N Engl J Med 2008;359:2105-20. 29. Canoy D, Boekholdt SM, Wareha N et al. Body fat distribution and risk of coronary artery disease in men and women in the European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition in Norfolk cohort: a population-based prospective study. Circulation 2007;116:2933-43. 30. Balkau B, Picard P, Vol S et al. Consequences of change in waist circumference on cardiometabolic risk factors over 9 years. Diabetes Care 2007;30:1901-3.

492


31. Nicklas BJ, Penninx BWJH, Ryan AS et al. Visceral adipose tissue cutoffs associated with metabolic risk factors for coronary heart disease in women. Diabetes Care 2003;26:1413-20. 32. Victor RG, Haley RW, Willett DL et al. The Dallas Heart Study: a population-based probability samople for the multidisciplinary study of ethnic differences in cardiovascular health. Am J Cardiol 2004;93:1473-80. 33. Grundy SM, Adams-Huet B, Vega GL. Variable contributions of fat content and distribution to the metabolic syndrome risk factors. Metabolic Syndrome and Related Disorders 2008;6:281-8. 34. Nguyen-Duy TB, Nichaman MZ, Church TS et al. Visceral and liver fat are independent predictors of metabolic risk factors in men. Am J Physiol Endocrinol Metab 2003;284:E1065-E71. 35. Vega GL, Adams-Huet B, Peshock R et al. Influence of body fat content and distribution on variation in metabolic risk. J Clin Endocrinol Metab 2006;91:4459-66. 36. Zhu S, Wang Z, Heshka S et al. Waist circumference and obesity-associated risk factors among whites in the third National Health and Nutrition Examination Survey: clinical action thresholds. Am J Clin Nutr 2002;76:743-9. 37. Janiszewski PM, Janssen I, Ross R. Does waist circumference predict diabetes and cardiovascular disease beyond commonly evaluated cardiometabolic risk factors? Diabetes Care 2007;30:3105-9. 38. Kim JA, Park HS. Association of abdominal fat distribution and cardiometabolic risk factors among obese Korean adolescents. Diabetes&Metabolism 2008;34:126-30. 39. Demerath EW, Reed D, Rogers N. Visceral adiposity and its anatomical distribution as predictors of the metabolic syndrome and cardiometabolic risk factor levels. Am J Clin Nutr 2008;88:1263-71. 40. Goodpasture BH, Krishnaswami S, Harris TB et al. Obesity, regional body fat distribution and the metabolic syndrome in older men and women. Arch Intern Med 2005;165:777-83. 41. Kuk JL, Church TS, Blair SN, Ross R. Does measurement site for visceral and abdominal adipose tissue alter associations with the metabolic syndrome? Diabetes Care 2006;29:679-84. 42. Carr D, Utzschneider K, Hull R et al. Intra-abdominal fat is a major determinant of the National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III criteria for the metabolic syndrome. Diabetes 2004;53:2087-94. 43. Despres JP, Arsenault B, Cote M et al. Abdominal obesity: the cholesterol of the 21th century? Can J Cardiol 2008;24(Suppl D):7D-12D. 44. Lewis GF. Fatty acid regulation of very low density lipoprotein production. Curr Opin

493


Lipidol 1997;8:146-53. 45. Mittelman S, Van Citters GW, Kirkman EL et al. Extreme insulin resistance of the central adipose depot in vovi. Diabetes 2002;51:755-61. 46. Lebovitz HE, Banerji MA. Point: visceral adiposity is causally related to insulin resistance. Diabetes Care 2005;28:2322-5. 47. Miranda PJ, DeFronzo R, et al. Metabolic syndrome: definition, pathophysiology and mechanisms. Am Heart J 2005;149:33-45. 48. Despres JP. Is visceral obesity the cause of the metabolic syndrome? Ann Med 2006;38:52-63. 49. Despres JP, Lemieux I. Abdominal obesity and metabolic syndrome. Nature 2006;444:1-7. 50. Bergman RN. Why visceral fat is bad: mechanisms of the metabolic syndrome. Obesity 2006;14(Suppl 1):16S-9S. 51. Oda E. The metabolic syndrome as a concept of adipose tissue disease. Hypertens Res 2008;31:1283-91. 52. Lois K, Young J, Kumar S. Obesity; epiphenomenon or cause of the metabolic syndrome? Int J Clin Pract 2008;62:932-938 53. Jiao P, Xu H. Adipose inflammation: cause or consequence of obesity-related insulin resistance. Diabetes, Metab Syndrome and Obesity 2008;1:25-31 54. Rocha VZ, Libby P. Obesity, inflammation and atherosclerosis. Nat Rev Cardiol 2009;6:399-409 55. Gallagher EJ, LeRoith D, Karnieli E. The Metabolic Syndrome from Insulin Resistance to Obesity and Diabetes. Endocrinol Metab Clin N Am 2008;37:559–579 56. Vincent HK, Innes KE, Vincent KR. Oxidative stress and potential interventions to reduce oxidative stress in overweight and obesity. Diab Obes Metab 2007;doi:10.1111/ j.1463-1326.2007.00692.x 57. Lambert GW, Straznicky NE, Lambert EA. Sympathetic nervous activation in obesity and the metabolic syndrome—Causes,consequences and therapeutic implications. Pharmacology & Therapeutics 2010;126:159–172 58. Borch-Johnsen K, Wareham N. The rise and fall of the metabolic syndrome. Diabetologia 2010;53:597–599 59. Simmons RK, AlbertiKGMM, Gale EAM et al. The metabolic syndrome: useful concept or clinical tool? Report of a WHO Expert Consultation. Diabetologia 2010; doi:10.1007/ s00125-009-1620-4

494

Riscurile sindromului metabolic şi asociaţii morbide

41. RISCURILE SINDROMULUI METABOLIC ŞI ASOCIAŢII MORBIDE Anca Cerghizan 1. Sindromul metabolic se asociază în manifestarea sa clinică cu mai multe afecţiuni: • diabet zaharat tip 2, • ficat gras non-alcoolic, • sindromul ovarului polichistic, • sindromul de apnee în somn, • diferite tipuri de cancer, • boli cardiovasculare. 2. Nu este foarte clar dacă e vorba despre o simplă relaţie de asociere între afecţiuni (relaţie bazată pe mecanisme etiopatogenetice comune) sau dacă exprimarea clinică a componentelor sindromului metabolic conferă un exces de risc pentru apariţia celorlalte condiţii clinice enumerate mai sus. Am încercat să sistematizez şi să prezint imparţial datele existente în literatură, apelând la logica clinicianului în interpretarea lor. 3. Studiile clinice au confirmat excesul de risc cardiovascular al persoanelor cu sindrom metabolic, exces de risc mai pronunţat la femei, precum şi la cei cu diagnostic anterior de diabet zaharat tip 2.

Cuprins: 41.1. Riscul diabetogen - Riscul cardiovascular: Conceptul de risc cardiometabolic 41.2. Afecţiuni asociate sindromului metabolic 41.1. RISCUL DIABETOGEN - RISCUL CARDIOVASCULAR: CONCEPTUL DE RISC CARDIOMETABOLIC Abordarea teoretică a sindromului metabolic ca şi factor de risc cardiovascular este o provocare, cu necunoscute şi controverse. Asocierea factorilor de risc (componentele sindromului metabolic) se traduce, pe plan clinic, într-un risc crescut de diabet zaharat tip 2 şi boli cardiovasculare, 495


ceea ce îi conferă sindromului metabolic o importanţă deosebită în domeniul prevenţiei cardiovasculare contemporane [1,2]. Deşi în conformitate cu ultima definiţie a sindromului metabolic, nu există diferenţe între ponderea factorilor de risc participanţi, este evident că unii dintre aceştia au o importanţă mai mare din punct de vedere al predicţiei cardiovasculare. Este o certitudine faptul că diabetul zaharat este o entitate clinică cu risc cardiovascular crescut (evidenţă clasa I nivel A), el însuşi fiind un factor de risc cardiovascular independent, iar atunci când disglicemia din sindromul metabolic se manifestă prin diabet zaharat tip 2, din punct de vedere cardiovascular, creşte puterea de predicţie a celorlalţi factori de risc consacraţi [3]. Practic, riscul diabetogen şi cel cardiovascular al sindromului metabolic pot fi greu dihotomizate, abordarea cea mai modernă fiind în cadrul riscului cardiometabolic [2]. Importanţa sindromului metabolic în medicina preventivă s-a întărit prin publicarea mai multor studii care au ilustrat excesul de risc cardiovascular al acestui concept clinic [4,5]. O demonstraţie elocventă în acest sens este o meta-analiză a 37 de studii, publicată în anul 2007, care concluzionează că: „evidenţele existente în acest moment sugerează că persoanele cu sindrom metabolic au un exces de risc cardiovascular” [6]. De fapt sindromul metabolic se integrează în conceptul nou de risc cardiometabolic, prezenţa sa fiind asociată (semnificativ statistic) cu apariţia diabetului zaharat tip 2 şi manifestările clinice ale bolii cardiovasculare [7,8]. Se poate afirma în baza datelor din literatură că: 1. Riscul cardiovascular al persoanelor cu sindrom metabolic este de 2-4 ori mai mare decât cel al persoanelor fără sindrom metabolic; 2. Femeile au un risc mai mare (de aproximativ 4 ori) comparativ cu bărbaţii (risc crescut de 2 ori); 3. Riscul este mai exprimat în prezenţa diabetului zaharat tip 2; 4. Excesul de risc cardiovascular este prezent chiar în cazul exprimării moderate a unor factori de risc majori – obezitate, disglicemie [9]. Mecanisme relaţionale. Mecanismele prin care sindromul metabolic conferă excesul de risc cardiovascular nu sunt pe deplin clarificate. De fapt, discuţia se poartă la nivelul etiopatogenezei sindromului metabolic. Sunt incriminate trei posibile categorii etiologice: 1.) obezitatea / “adiposopatia”, 2.) insulinorezistenţa şi 3.) factori independenţi (moleculari, celulari, 496


neuroendocrini) legaţi de o adaptare fiziologică la modificările nutriţionale timpurii şi care mediază componentele specifice ale sindromului metabolic [10-12]. Lăsând la o parte aceste aspecte teoretice, excesul de risc al sindromului metabolic este demonstrat de studiile clinice şi unanim recunoscut de literatura de specialitate [13,14]. Astfel, primul studiu care a supus atenţiei impactul cardiologic al sindromului metabolic a fost un studiu american, care a analizat populaţia din NHANES III, cel mai amplu trial clinic observaţional american [15]. Sindromul metabolic a fost un predictor semnificativ al bolii coronariene (odds ratio=2,07), iar excesul de risc coronarian atribuibil, a fost de 37,4% la grupul cu sindrom metabolic/fără diabet şi de 50,3% la grupul cu sindrom metabolic şi diabet zaharat tip 2. Într-o analiză mai recentă, care a luat în considerare şi valorile CRP (proteina C reactivă), puterea de predicţie a sindromului metabolic şi a diabetului în prezenţa nivelelor crescute ale CRP au fost chiar mai mari: odds ratio de 3,33 la grupul cu sindrom metabolic şi odds ratio de 7,73 la grupul cu diabet [16]. Abordarea clinică a acestor persoane, în termeni de risc cardiometabolic, trebuie realizată individualizat, în baza recomandărilor curente, respectând trei etape: 1. Identificarea factorilor de risc şi a manifestărilor clinice ale boli cardiovasculare şi elaborarea diagnosticului clinic, 2. Interpretarea datelor, prin cuantificarea riscului cardiovascular global individual, încadrarea într-o clasă de risc (scăzut, moderat sau crescut) şi stabilirea tipului de prevenţie - implicit a obiectivelor clinice, 3. Intervenţia asupra factorilor de risc, prin metodele TEME (Tratament, Educaţie, Monitorizare şi Evaluare) [17,18]. Despre evaluarea şi managementul riscului cardiovascular la persoanele cu sindrom metabolic se va discuta pe larg în Capitolul 47, dar este important de amintit că în anul 2006 un grup de cercetători francezi a propus un scor de risc al sindromului metabolic, scor bazat pe rezultatele studiului DESIR. Prin acest scor, validat pe populaţia analizată, ei au demonstrat că în cadrul sindromului metabolic se poate vorbi de un “continuum” al riscului cardiometabolic, iar riscul este influenţat de nivelele de exprimare ale factorilor de risc [19].

497


41.2. AFECŢIUNI ASOCIATE SINDROMULUI METABOLIC 41.2.1. Boala ficatului gras non-alcoolic Boala ficatului gras non-alcoolic (cu cele trei forme evolutive de manifestare: steatoză, steatohepatită şi ciroză) este o entitate etiopatogenetică care tinde să devină o caracteristică a sindromului metabolic. Severitatea afectării hepatice este direct proporţională cu gradul de insulinorezistenţă. În ultimii ani se vorbeşte din ce în ce mai mult în literatura de specialitate despre steatoza hepatică ca şi o formă de manifestare a insulinorezistenţei în cadrul sindromului metabolic [20]. Această acumulare de grăsime intrahepatică nu este o afecţiune benignă, unii dintre pacienţi putând dezvolta modificări necroinflamatorii - steatohepatita non-alcoolică, iar o parte fibroză hepatică, cu instalarea ulterioară a cirozei [21]. Mai multe studii au demonstrat că sindromul metabolic se asociază cu un risc crescut (de 4 ori la bărbaţi şi de 11,2 ori la femei) de apariţie a steatohepatitei non-alcoolice [22-24]. Mecanismul incriminat se pare că ar fi reducerea nivelului de adiponectină asociată cu excesul de ţesut adipos visceral, caracteristic sindromului metabolic [25]. În paralel cu insulinorezistenţa, prin neutilizarea glucozei periferic, la nivel hepatic are loc o creştere a producţiei de acizi graşi liberi. Excesul de acizi graşi neoxidaţi este convertit la nivel hepatic în diacil- şi triacilglicerol, depozitat în citoplasma hepatocitelor. Acumularea de ţesut adipos la nivel hepatic determină agravarea insulinorezistenţei, elementul central al sindromului metabolic [26]. Un studiu în care au fost înrolate 271 persoane fără istoric personal de diabet, a demonstrat că gradul steatozei hepatice (evaluată prin rezonanţă magnetică nucleară) a fost de 4 ori mai mare la cei cu sindrom metabolic (diagnosticat conform criteriilor Federaţiei Internaţionale de Diabet), comparativ cu cei fără sindrom metabolic [27]. Încărcarea grasă a ficatului a fost în medie de 6,3% în cazul prezenţei a două componente ale sindromului metabolic, de 8,2% la persoanele cu trei componente şi de 15,5% atunci când s-au diagnosticat patru componente. În plus, toţi parametrii din criteriile de diagnostic ale sindromului metabolic s-au asociat semnificativ cu conţinutul în grăsime al ficatului, cea mai bună corelaţie obţinându-se pentru valoarea circumferinţei abdominale atât la femei (r=0,59, p<0,0001), cât şi la bărbaţi (r=0,56, p<0,0001). Astfel, valoarea circumferinţei abdominale poate explica 31-35% din variaţia conţinutului adipos al ficatului. Totodată a fost evaluată 498


capacitatea transaminazelor serice de a prezice conţinutul în grăsime al ficatului, demonstrându-se că există o corelaţie semnificativă în acest sens atât pentru alanin aminotransferază (ALT), cât şi pentru aspartat aminotransferază (AST) [27]. Un alt studiu care a avut ca obiectiv evaluarea contribuţiei relative a sindromului metabolic, obezităţii şi insulinorezistenţei la activitatea ALT la pacienţii cu steatohepatită non-alcoolică a înrolat peste 3000 de persoane [28]. Rezultatele au demonstrat creşterea prevalenţei valorilor mari ale ALT proporţional cu creşterea numărului de componente ale sindromului metabolic. Cei mai importanţi predictori ai hiperactivării ALT la persoanele cu steatohepatită non-alcoolică sunt obezitatea abdominală, hipertrigliceridemia, HDLcolesterolul scăzut şi hiperglicemia, ALT fiind crescut în 30,7%, 32,0%, 28,1%, respectiv 29,0% din cazuri. Cadrul 41.1. • Alături de consumul excesiv de alcool, obezitatea reprezintă una dintre cauzele cele mai importante de boală hepatică nonvirală. • Deşi nu se cunosc mecanismele exacte etiopatogenetice, se poate afirma pe baza datelor din literatură că boala ficatului gras non-alcoolic apare frecvent în asociere cu sindromul metabolic ca şi o consecinţă a insulinorezistenţei. • Forma cea mai comună de manifestare – steatohepatita non-alcoolică poate fi definită ca şi acumulare de grăsime intrahepatică complicată cu modificări necroinflamatorii, şi care nu se datorează consumului excesiv de alcool, medicamente sau alte substanţe toxice. 41.2.2. Sindromul ovarului polichistic Sindromul de ovar polichistic (SOP), descris pentru prima dată în 1935 şi numit iniţial sindromul Stein-Leventhal, a devenit afecţiunea endocrină cu cea mai mare prevalenţă la femei, afectând 5-10% dintre femei în etapa reproductivă [29,30]. SOP se caracterizează prin infertilitate oligoanovulatorie cronică şi hiperandrogenie, manifestate clinic prin oligoamenoree, virilizare, acnee şi obezitate (aproximativ 50% dintre femeile cu SOP au exces ponderal) - fenomene care pot apărea chiar în absenţa aspectului morfologic de ovare polichistice. De fapt, în ultimele ghiduri şi recomandări 499


referitoare la diagnosticarea sindromului, prezenţa ovarelor polichistice – evidenţiate prin ultrasonografie - nu mai apare ca şi criteriu obligatoriu de diagnostic [31,32]. În pofida evidenţelor epidemiologice nu există un consens în ceea ce priveşte mecanismele etiologice primare [30]. Cert este că femeile cu SOP prezintă mai multe disfuncţii metabolice şi/sau de organ - unele dintre ele recunoscute ca şi factori de risc cardiovascular: • Disglicemia, • Dislipidemia, • Boala hipertensivă, • Inflamaţia, • Disfuncţia endotelială. Aceste disfuncţii se regăsesc şi între manifestările sindromului metabolic iar elementul fiziopatologic unificator este insulinorezistenţa. De fapt, în baza datelor provenite din studiile clinice se poate afirma că aproximativ 45% dintre femeile cu SOP au şi sindrom metabolic [33]. Femeile care au SOP prezintă un risc crescut diabetogen (cu 50% mai mare în comparaţie cu femeile de aceeaşi vârstă şi greutate dar fără SOP) şi implicit un exces de risc cardiometabolic [20,33]. Mecanismul relaţional sugerat de literatură este insulinorezistenţa periferică şi hiperinsulinismul. Aceste tulburări sunt potenţate de excesul ponderal [34]. Astfel, dacă mai mult de jumătate dintre femeile cu SOP au insulinorezistenţă (cu sau fără exces ponderal), aceasta se manifestă mai intens la femeile cu exces ponderal. Practic în termeni de risc cardiometabolic, SOP şi obezitatea au un efect sinergic în prezenţa insulinorezistenţei. Profilul lipoproteic al femeilor cu SOP este unul de tip aterogen, caracterizat prin nivele crescute ale trigliceridelor serice, nivele scăzute ale HDLcolesterolului şi pondere crescută a particulelor mici şi dense de LDLcolesterol [32]. De fapt, acest tip de profil lipidic este cel care caracterizează şi sindromul metabolic. Cu toate acestea, datele din literatură nu susţin clar excesul de risc coronarian şi cerebrovascular al SOP [20].

500


Cadrul 41.2. • Nu este clar nici că SOP prezintă un exces de risc cardiovascular, nici dacă acest exces de risc este independent de prezenţa factorilor de risc consacraţi, sau dacă tocmai aceşti factori - componente ale sindromului metabolic - conferă excesul de risc. • Cert este că datele din literatură dovedesc asocierea dintre SOP şi următorii factori de risc: obezitate, hipertensiune arterială, dislipidemie, valori crescute ale proteinei C reactive, depresie, sindrom de apnee în somn [33,34]. 41.2.3. Sindromul de apnee în somn (SAS) SAS se asociază cu un risc crescut de morbiditate şi mortalitate cardiovasculară, iar datele din literatură sugerează o relaţie independentă între SAS şi componentele sindromului metabolic, respectiv prevalenţa sindromului metabolic [35]. Acest fapt a fost iterat prin elaborarea în anul 2008 de către Federaţia Internaţională de Diabet şi American Heart Association/ American College of Cardiology a două rapoarte prin care se recunoşteau consecinţele cardiovasculare ale tulburărilor respiratorii în timpul somnului şi existenţa relaţiei între apneea în somn şi diabetul zaharat, respectiv bolile cardiovasculare [36,37]. Dacă prevalenţa SAS la nivel populaţional este de 3-7% la bărbaţi şi 2-5% la femei, în cazul persoanelor cu sindrom metabolic, procentul se ridică până la 14% [38,39]. De asemenea, un procent crescut al pacienţilor cu apnee în somn prezintă cel puţin două din următoarele componente ale sindromului metabolic: hipertensiune arterială, hiperglicemie, dislipidemie [40]. Rezultatele Sleep Heart Health Study au arătat că indicele apneehipopnee (criteriu de evaluare a gravităţii SAS) se asociază cu raportul talie/ şold, prezenţa hipertensiunii arteriale şi a hipercolesterolemiei la bărbaţi, respectiv hipo-HDLcolesterolemie şi hipertrigliceridemie la femei [41]. De asemenea, există evidenţe că indicele apnee-hipopnee este un predictor independent pentru apariţia bolii hipertensive şi a dislipidemiei aterogene [42]. Toate aceste date sugerează faptul că apneea în somn reprezintă un factor predispozant pentru apariţia sindromului metabolic, chiar în cazul pacienţilor normoponderali [40,43]. Pe baza asocierii dintre apneea în somn şi sindromul metabolic, există 501


lideri de opinie care au sugerat ca apneea în somn să fie inclusă în constelaţia de factori de risc ce caracterizează sindromul metabolic, iar acestă asociere să poarte denumirea de „sindrom Z” [44]. O posibilă explicaţie pentru relaţia strânsă dintre cele două condiţii este faptul că există o serie de mecanisme fiziopatologice comune: hiperactivarea sistemului nervos vegetativ simpatic, stresul oxidativ, insulinorezistenţa/ hiperinsulinismul, disfuncţia endotelială, inflamaţia sistemică. Acestea favorizează apariţia atât la pacienţii cu apnee în somn, cât şi la cei cu sindrom metabolic a bolii hipertensive, a obezităţii abdominale şi a dislipidemiei aterogene [45,46]. Cadrul 41.3. În concluzie, deşi încă nu există un consens privind natura asocierii sindromului metabolic cu apneea în somn (cauză, efect sau manifestări clinice diferite ale aceluiaşi substrat patogenetic), evidenţele arată că în prezenţa SAS factorii de risc cardiovascular (componente ale sindromului metabolic) sunt exprimaţi la un nivel semnificativ mai înalt, fapt tradus clinic printr-un exces de risc cardiovascular. 41.2.4. Cancere În ultimii ani au apărut tot mai multe date despre relaţia dintre sindromul metabolic şi oncogeneză [47]. Se discută în literatură despre asocierea dintre sindromul metabolic şi anumite tipuri de cancer, sau asocierea dintre anumite componente ale sindromului metabolic (obezitatea, disglicemia, dislipidemia) şi riscul oncogen. Mecanismul incriminat este hiperinsulinismul - prin nivelele crescute de insulină se potenţează efectul şi biodisponibilitatea IGF I (Factorul de Creştere Insulin-Like I) cu rol esenţial în promovarea şi dezvoltarea carcinogenezei [48]. Epidemiologia, mecanismele patogenetice şi implicaţiile clinice ale acestor asocieri sunt prezentate detaliat în Capitolele 49 şi 50, în continuare fiind abordate doar câteva dintre evidenţele clinice. Dintre componentele sindromului metabolic, obezitatea are cele mai multe evidenţe în acest sens. Studiile arată o asociere semnificativă între excesul ponderal şi prezenţa mai multor tipuri de cancer: esofagian, colorectal, hepatic, vezical, pancreatic, renal şi gastric [26]. Astfel, într-un studiu prospectiv cu durată de 16 ani şi în care au fost analizate 900.000 de persoane, s-a demonstrat că persoanele cu anumite grade de obezitate (IMC 502


≥ 40 kg/m2) au avut rate de mortalitate (prin toate tipurile de cancer) mai mari cu 52% în cazul bărbaţilor, respectiv cu 62% în cazul femeilor, decât persoanele normoponderale [49]. În ceea ce priveşte relaţia dintre sindromul metabolic şi anumite tipuri de cancer, datele din literatură sugerează o corelaţie între prezenţa sindromului metabolic şi cea a cancerelor colorectale, de prostată, endometriale şi de sân (postmenopauză). Într-un studiu recent publicat, în care s-a analizat asocierea sindrom metabolic - tipuri de cancer endometrial şi în care au fost analizate 290.000 de femei, riscul relativ de cancer a fost de 1,37 (IC 95%:1,28-1,46), risc independent de prezenţa excesului ponderal [50]. Un alt studiu care a analizat relaţia cu cancerul de prostată la 16.209 bărbaţi, a concluzionat că sindromul metabolic poate fi utilizat ca şi predictor al apariţiei acestui tip de cancer, autorii sugerând asocierea dintre insulinorezistenţă/hiperinsulinism şi cancerul de prostată [51]. Cadrul 41.4. • Sindromul metabolic este asociat atât cu creşterea riscului pentru anumite forme de cancer, cât şi cu evoluţia cancerului. • Datele din literatură sugerează o corelaţie între prezenţa sindromului metabolic şi cea a cancerelor colorectale, de prostată, endometriale şi de sân (postmenopauză). Referinţe: 1. Kahn R et al. The metabolic syndrome: time for a critical appraisal. Join statement from ADA and EASD. Diab Care 2005; 28:2289-2304. 2. Alberti KG, Eckel RH and Grundy SM. Harmonizing the metabolic syndrome: a joint interim statement of the International Diabetes Federation Task Force on Epidemiology and Prevention; National Heart, Lung and Blood Institute. American Heart Association. Circulation 2009; 120:1640-1650. 3. Task Force Members. Guidelines on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular disease. The Task Force on Diabetes and Cardiovascular disease of the ESC and EASD. Eur Heart J 2007; doi:10.1093/eurheartj/ehl261. 4. Goya S. Role of the metabolic syndrome in risk assessment for coronary heart disease. JAMA 2006; 295(7):819-821. 5. Grundy SM. Metabolic syndrome:conecting and reconciling cardiovascular and diabetes

503


worlds. J Am Coll Cardiol 2006; 47(6):1093-1100. 6. Gami AS, Witt BJ, Howard DE et al. Metabolic syndrome and risk of incident cardiovascular events and death, A meta-analisys. Am J Coll Cardiol 2007; 49:403-414. 7. Rutter MK, Meigs JB, Wilson PW. Cardiovascular risk and the Metabolic syndrome. Metabolic Syndrom and related disorders 2006; 4: 252-260. 8. Ballanthyne C, Vasudevan AC. Cardiometabolic risk assessment: an approach to the prevention of cardiovascular disease and diabetes mellitus. Cardiometabolic Risk Assessment/Clinical Cornestone 2006; vol7, no2&3:7-16. 9. Bonora E. The metabolic syndrome and cardiovascular risk. Annals of Medicine 2006; 38:64-80. 10. Sattar N. Metabolic Syndrome With and Without C-Reactive Protein as a Predictor of Coronary Heart Disease and Diabetes in the West of Scotland Coronary Prevention Study. Circulation 2003; 108:414-419. 11. Mc Millen IC. Developmental origins of the metabolic syndrome: prediction, plasticity and programming. Physiol Rev 2005; 85(2):571-633. 12. Miranda PJ et al. Metabolic Syndrome: Definition, pathophysiology and mechanism. Am Heart J 2005; 149:33-35. 13. Expert Panel on Detection Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults. Executive summary of the third report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterolin Adults (Adult Treatment Panel III). J Am Med Assoc 2001; 285: 2486–2497. 14. Third Joint European Societes Task Force on Cardiovascular Prevention In Clinical Practice. European Guidelines On CVD Prevention. Eur J Of Cardiovasc Prev And Rehab 2003;10 (suppl.1): S1-S78. 15. Alexander CM. NCEP-defined metabolic syndrome, diabetes and prevalence of coronary heart disease among NHANES III participants age 50 and older. Diabetes 2003;52(5):1210-1214. 16. Malik S. Cardiovascular disease in US patients with metabolic syndrome, diabetes and elevated C-reactive protein. Diab Care 2005; 28:690-693. 17. Wong AD. Metabolic syndrome. Cardiovascular risk assessment and management. Am J Cardiovasc Drugs 2007; 7(4): 259-272. 18. Hâncu N, Veresiu IA. Particularităţile îngrijirii bolilor metabolico-nutriţionale. în Gaghi X, Hâncu N. Diabetul zaharat, Nutriţia şi Bolile metabolice. Bucureşti, 1999. Ed. Naţional, pg 36-39. 19. Hillier TA. Practical way to assess metabolic syndrome using a continous score obtained from principal component analysis, The DESIR cohort. Diab Care 2006; 49(7):1528-1536. 20. Mittal S. Consequences of metabolic syndrome. The metabolic syndrome in clinical practice. London: Springer Verlag, 2008, pg. 131-153.

504


21. Angulo P. Long-therm mortality in nonalcoolic fatty liver disease: is histology of any prognostic significance. Hepatology 2010; 51: 373-375. 22. Kida Y, Sato T. The metabolic syndrome as a predictor of nonalcoholic fatty liver disease. Ann Intern Med 2006; 144:379-80. 23. Hsiao TJ, Chen JC, Wang JD et al. Insulin resistance and ferritin as major determinants of nonalcoholic fatty liver disease in apparently healthy obese patients. Int J Obes Relat Metab Disord 2004; 28:167-72. 24. Bugianesi F, McCullough AJ, Marchesini G et al. Insulin resistance: a metabolic pathway to chronic liver disease. Hepatology 2005; 42:987-1000. 25. Lafontan M, Girard J. Impact of visceral adipose tissue on liver metabolism. Part I: Heterogeneity of adipose tissue and functional properties of visceral adipose tissue. Diabetes&Metabolism 2008; 34:317-27. 26. Bray AG. Costs, Pathology and health risks of obesity and metabolic syndrome. The metabolic syndrome and obesity. New Jersey: Humana Press Inc, 2007, pg. 67-93. 27. Kotronen A, Westerbacka J, Bergholm R et al. Liver fat in the metabolic syndrome. J Clin Endocrinol Metab 2007; 92:3490-3497. 28. Oh SY, Cho YK, Kang MS et al.The association between increased alanine aminotransferaze activity and metabolic risk factors in non-alchoolic fatty liver disease. Metabolism Clinical and Experimental 2006; 55:1604-9. 29. Stein I, Leventhal M. Amenorrhea associated with bilateralpolycystic ovaries. Am J Obstet Gynecol 1935; 29:181. 30. Mason A, Colao A, Rice S. Polycystic Ovary Syndrome (PCOS) Trilogy: A Translational and Clinical Review. Clin Endocrinol 2008;69(6):831-834. 31. Azziz R, Carmina E, Dewailly D et al. Androgen Excess Society Position statement: criteria for defining polycystic ovary syndrome as a predominantly hyperandrogenic syndrome: an Androgen Excess Society Guideline. J Clin Endocrin Metab 2006; 91: 4237-4245. 32. Azziz R, Carmina E, Dewailly D et al. Task Force on the Phenotype of the Polycystic Ovary Syndrome of The Androgen Excess and PCOS Society. Fert Ster 2009; 91 (2):456-488. 33. Chang A , Wild RA. Characterizing Cardiovascular Risk in Women with Polycystic Ovary Syndrome: More than the Sum of Its Parts? Semin Reprod Med 2009; 27(4):299-235. 34. Muckhatari K. Polycystic Ovary Syndrome. 2009, http://emedicine.medscape.com/ article/256806-overview. 35. Coughlin SR, Mawdsley L, Mugarza JA et al. SASO is independently associated with an increase prevalence of metabolic syndrome. Eur Heart J 2004; 25:735-741. 36. Somers VK, White DP, Amin R, et al. Sleep Apnea and Cardiovascular Disease. An

505


American Heart Association/American College of Cardiology Foundation Scientific Statement From the American Heart Association, Circulation 2008;118:1080-1091. 37. Shaw GE et al. Sleep-disordered breathing and type 2 diabetes. A report from the International Diabetes Task Force on Epidemiology and Prevention. Diabetes Res Clin Pract 2008; 81:2-12. 38. Punjabi NM. The epidemiology of adult obstructive sleep apneea. Proc Am Thorac Soc 2008; 5:136-143. 39. Park YW, Zhu S, Palaniappan L et al. The metabolic syndrome: prevalence and associated risk factor findings in the US population from the Third National Health and Nutrition Examination Survey, 1988-1994. Arch Intern Med 2003;163:427-436. 40. Kono M, Tatsumi K, Saibara T et al. Obstructive Sleep Apnea Syndrome Is Associated With Some Components of Metabolic Syndrome. CHEST 2007;131:1387–1392. 41. Newman AB, Nieto FJ, Guidry U et al. Relation of sleep-disordered breathing to cardiovascular disease risk factors: The Sleep Heart Health Study. Am J Epidemiol 2001;154:50-59. 42. Parish JM, Adam T, Facchiano M et al. Relationship of Metabolic Syndrome and Obstructive Sleep Apnea. Journal of Clinical Sleep Medicine 2007;3:467-72. 43. Tasali E, Ip MS. Obstructive Sleep Apnea and Metabolic Syndrome Alterations in Glucose Metabolism and Inflammation. Proc Am Thorac Soc 2008;5:207–17. 44. Wilcox I, McNamara SG, Collins FL et al. ‘‘Syndrome Z’’: the interaction of sleep apnoea, vascular risk factors and heart disease. Thorax 1998; 53:S25–S8. 45. Sadikot SM. An overview: obstructive sleep apnea and the metabloic syndrome: should “X” be changed to “Zzz...Zzzz...Zzzzzzzz...Zzz”? Diabetes Metabolic Syndrome. Clinical Res Rev 2007; 1:287-302. 46. Aurora N, Punjabi N.Sleep apnea and metabolic syndrome: cause or co-relation? Sleep Med Clin 2007; 2:237-50. 47. Greenwald P, Dunn BK. Landmarks in the History of Cancer Epidemiology. Cancer Res 2009; 69:2151-62. 48. Dossus L, Kaaks R. Nutrition, metabolic factors and cancer risk. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2008;22:551-71. 49. Calle E et al. Overweight, obesity and mortality from cancer in a prospectively studied cohort of US adults. NEJM 2003; vol 348, No17:1625-1638. 50. Bjorge T, Lukanova A, Stocks T et al. Metabolic syndrome and endometrial carcinoma. Am J Epidemiol 2010; 171-178. 51. Lund Haheim L et al. Metabolic syndrome predicts prostate cancer in a cohort of middleaged norwegian men followed for 27 years. Am J Epidemiol 2006;164:769-774.

506

Tabloul clinic al sindromului metabolic; screening, diagnostic, evaluare şi predicţie

42. TABLOUL CLINIC AL SINDROMULUI METABOLIC; ABORDARE PRACTICĂ: SCREENING, DIAGNOSTIC, EVALUARE ŞI PREDICŢIE Nicolae Hâncu • Tabloul clinic al sindromului metabolic este heterogen, fiind dominat în majoritatea cazurilor de obezitate/ suprapondere. • Componentele sindromului metabolic sunt redate în tabelul 42.1. • Abordarea în practică se face conform „triadei îngrijirii”: 1) screening, diagnostic şi evaluare, stabilirea obiectivelor, 2) managementul clinic prin metodele TEME şi 3) optimizarea factorilor psiho-sociali. • Screeningul sindromului metabolic ar trebui să aibă ca punct de plecare „talia hipertensivă” (figura 42.2). • Diagnosticul sindromului metabolic se face pe baza evidenţierii a 3 criterii din următoarele cinci, nici unul nefiind o condiţie „sine qua non”: 1. Glicemia ≥100 mg/dl sau tratament hipoglicemiant 2. Circumferinţa abdominală ≥ 80 cm (femei) sau ≥ 94 cm (bărbaţi) 3. TA ≥ 130/85 mmHg sau tratament hipotensor 4. TG ≥ 150 mg/dL sau tratament hipolipemiant 5. HDL < 40 mg/dL (bărbaţi) sau < 50 mg/dL (femei) • Predicţia sindromului metabolic se face prin existenţa obezităţii abdominale, a nivelurilor crescute ale ALT, γGT, CRPhs, a concentraţiei scăzute de adiponectină, precum şi prin demonstrarea variantelor genetice PPARG-P12A şi ADRB1. • Evaluarea riscului cardiovascular (RCV) al sindromului metabolic pe termen scurt se face prin scorul Framingham optimizat cu CRPhs (figura 42.3). În cazul prezenţei concomitente a sindromului metabolic şi a diabetului zaharat se foloseşte scorul UKPDS. • Prezenţa sindromului metabolic „per se” indică un risc înalt pe termen lung.

Cuprins 42.1. Introducere 42.2. Tabloul clinic; componentele sindromului metabolic 42.3. Abordare în practică: screening , diagnostic, evaluare, predicţie 507


42.1. INTRODUCERE Tabloul clinic al sindromului metabolic se caracterizează printr-o extraordinară heterogenitate. El este dominat în majoritatea cazurilor de obezitate/ suprapondere, dar deseori pe prim plan este creşterea simptomatică a tensiunii arteriale, diabetul zaharat nou depistat sau anomaliile biochimice evidenţiate la controalele periodice. Între aceste extreme se găsesc toate celelalte componente sau asociaţii morbide ale sindromului metabolic, dintre care se remarcă patologia cardiovasculară, hepatică, cancerul, ovarul polichistic, tulburările de somn. Referitor la diagnosticul sindromului metabolic există o dispută: trebuie sau nu să îl folosim în practică. În favoarea utilizării lui pledează însuşi faptul că este precizat ca atare în majoritatea literaturii de specialitate din care menţionăm doar ultima ediţie a cunoscutului „tratat Harrison” [1]. Diagnosticul operant al sindromului metabolic este prezent şi în raportul consensual din octombrie 2009 [2], unde se subliniază chiar că diagnosticul sindromului metabolic trebuie folosit şi în cazul prezenţei diabetului zaharat. Împotriva utilizării lui în practică ar pleda faptul că nu este vorba de o entitate clinică. Din acest motiv nu este codificat în clasificarea internaţională a bolilor. Opinia noastră este în favoarea menţionării sindromului metabolic în diagnosticul clinic, chiar dacă în foaia de observaţie clinică sau în fişa medicală sunt punctate şi componentele lui (ex. hipertensiunea arterială, diabetul zaharat etc). De aici rezultă următoarele avantaje:  Ar fi util în judecata clinică şi în diagnosticul de etapă, având deci rol educaţional  Subliniază în plus riscurile sindromului metabolic  Reprezintă un indicator de severitate care trebuie raportat la necesitatea unui management clinic precoce şi intensiv. O altă variantă adusă în discuţie ar fi de înlocuire a „diagnosticului” de sindrom metabolic cu „identificarea” sindromului metabolic pe baza criteriilor nozologice menţionate în capitolul 38. „Identificarea” este însă o acţiune mai amplă, care de fapt cuprinde atât screeningul, cât şi diagnosticul de sindrom metabolic. Dacă acceptăm diagnosticul de sindrom metabolic în practică, se pune întrebarea până la ce nivel operăm? Răspunsul depinde de poziţionarea pacientului faţă de primul medic consultant, care poate aparţine unor 508


specialităţi variate şi unde de fapt se naşte suspiciunea de sindrom metabolic; confirmarea lui se face imediat. Diagnosticul se va extinde în funcţie de posibilităţi spre componentele sale care nu sunt incluse în criteriile de diagnostic (inflamaţia, sindromul protrombotic etc). Evident, extinderea vizează şi comorbidităţile. 42.2. TABLOUL CLINIC; METABOLIC

COMPONENTELE

SINDROMULUI

Principalele semne şi simptome ale sindromului metabolic aparţin componentelor sale şi/sau co-morbidităţilor. Acestea au o mare variaţie în intensitate, în asocieri, în evoluţie sau modificări paraclinice. De exemplu: 1) cazul unei tinere, amenoreice cu ovar polichistic, 2) un adult obez prezentat la urgenţă pentru un puseu hipertensiv şi dispnee paroxistică nocturnă, 3) un pacient obez cu tulburări de somn, sforăit şi apnee în timpul somnului. În alte situaţii componentele sindromului metabolic sunt evidenţiate mai greu, exprimarea lor moderată necesitând multă atenţie. Acesta ar fi cazul unei persoane supraponderale, cu HTA şi modificări biochimice minore. Mai dificilă este situaţia în care persoana este normoponderală, dar cu un tablou biochimic sugestiv. S-a descris sindromul metabolic la americanii normoponderali [3], iar „obezitatea cu greutate normală” dar cu un procent crescut de grăsime corporală [4] pune serioase probleme de diagnostic practicianului care nu dispune de posibilitatea evaluărilor antropometrice prin bioimpedanţă. În cazul acestor persoane, prevalenţa sindromului metabolic este de patru ori mai mare comparativ cu persoanele normoponderale, dar cu un procent redus de grăsime corporală. O meta-analiză recentă [5] referitoare la investigarea progresiei plăcilor de aterom coronariene prin ultrasonografie a demonstrat accelerarea progresiei aterosclerozei la persoanele cu sindrom metabolic, în special în cazul prezenţei hipertrigliceridemiei şi/sau a unui IMC ≥ 30 kg/m2 [5]. Trebuie remarcată şi prevalenţa mai mare a obezităţii abdominale în ţările Europei de Est, ceea ce influenţează şi frecvenţa populaţională a sindromului metabolic [6]. O sinteză a componentelor sindromului metabolic este prezentată în tabelul 42.1.

509


Tabelul 42.1. Tabloul clinic şi principalii markeri ai sindromului metabolic; sinteză a datelor din literatură I.

Componentele definiţiei consensuale [1, 2, 7-9] 1. Disglicemia 2. Creşterea tensiunii arteriale 3. Niveluri crescute ale trigliceridelor 4. Scăderea colesterolului HDL 5. Obezitatea, în special cea abdominală II. Principalii markeri [1, 2, 7-9] 1. Insulinorezistenţa/hiperinsulinemia: HOMA-IR, indicele QUICKI, indicele Reaven 2. Modificarea adipokinelor • Creşterea: leptinei, rezistinei, visfatinei • Scăderea: adiponectinei [10] 3. Citokine proinflamatorii: • Proteina C reactivă (hs) • TNFα • IL-6 • IL-8 4. Markerii stării protrombotice: • PAI-1, fibrinogen, factorul von Willebrand • Hiperuricemia 5. Alte modificări • lipidice: particule de LDL colesterol mici şi dense, hiperlipidemia postprandială, HDL disfuncţional [1, 9] • hepatice: niveluri crescute ale γGT, ALT [11, 12] • renale: microalbuminuria [1, 2, 7-9] III. Alţi parametrii clinici [1, 2, 7-9] 1. Stilul de viaţă • Alimentaţia pro-risc • Sedentarismul • Fumatul • Tulburările de somn [13, 14] • Consumul crescut de alcool • Stresul psihosocial [15] 2. Vârsta / îmbătrânirea IV. Asocieri morbide/ complicaţii • NAFDL/ NASH [16] • Complicaţii cardiovasculare [1, 2, 7-9] • Apneea de somn [14, 17] • Factori iatrogeni: tratament cu antipsihotice [18, 19] • Disfuncţia erectilă [1, 2, 7-9] • Sindromul ovarului polichistic [1, 2, 7-9] • Ateroscleroza subclinică [20], stenoza aortică [21] HOMA-IR - Homeostasis Model Assessment for Insulin Resistance; TNFa - factorul de necroză tumoral a; IL-6,8 – Interleukina-6,8; PAI-1 - Inhibitorul activatorului plasminogenului-1; QUICKI - quantitative insulin sensitivity check index; NAFDL/ NASH – steatozahepatică/steatohepatita nonalcoolică; ALT alaninaminotransferaza: γGT - gamma glutamil transferata

510


42.3. ABORDAREA ÎN PRACTICĂ A SINDROMULUI METABOLIC: SCREENING, DIAGNOSTIC, EVALUARE ŞI PREDICŢIE Abordarea în practică a sindromului metabolic se face conform „triadei” îngrijirii descrisă anterior. Complexitatea acţiunilor este prezentată sub forma „clepsidrei abordării” care se bazează pe secvenţialitatea evenimentelor, aşa cum se întâlnesc în practică (figura 42.1.). Figura 42.1. Clepsidra abordării sindromului metabolic (SM)

 SUSPICIUNEA DE SM  SCREENING

MULTIDISCIPLINAR

 DIAGNOSTIC SM  DIAGNOSTIC EXTINS  EVALUAREA RISCULUI

SOLICITĂ EXPERTIZĂ

OBIECTIVELE ÎNGRIJIRII  COMORBIDITĂŢI  COMPLICAŢII  FARMACOTERAPIA

SOLICITĂ EXPERTIZĂ

COMPONENTELOR  SUPORT PSIHOSOCIAL  EDUCAŢIE-MONITORIZARE  OPTIMIZAREA STILULUI

MULTIDISCIPLINAR

DE VIAŢĂ

Suspiciunea de sindrom metabolic se naşte multidisciplinar, dar diagnosticul, mai ales cel extins necesită expertiză, la fel ca evaluarea riscului. În funcţie de diagnostic se stabilesc obiectivele şi metodologia îngrijirii. La nivel multidisciplinar este recomandată optimizarea stilului de viaţă, educaţia şi monitorizarea, dar farmacoterapia componentelor şi controlul complicaţiilor sau a comorbidităţilor solicită expertiză graduală. 511


42.3.1. Screeningul sindromului metabolic Cea mai simplă şi logică metodă de screening a sindromului metabolic este prezentată în figura 42.2. Figura 42.2. Rolul taliei hipertensive în screeningul sindromului metabolic Suspiciunea de sindrom metabolic Talia hipertensivă

Glicemie, HDL colesterol, trigliceride

Sindrom metabolic

Elementul pur clinic care stă la baza screeningului este talia hipertensivă, adică prezenţa la o persoană a obezităţii abdominale decelabilă prin circumferinţa abdominală („talia”) ≥ 80 cm la femei, respectiv ≥ 94 cm la bărbaţi, la care se asociază valorile crescute ale TA (≥ 130/85 mmHg) [22-24]. Depistarea taliei hipertensive este urmată de screening-ul propriuzis, ce constă în determinarea glicemiei bazale, a trigliceridelor serice şi a HDL colesterolului pentru evaluarea tuturor criteriilor de diagnostic ale sindromului metabolic. Pe lângă uşurinţa determinării în practica medicală curentă a celor doi parametrii care definesc talia hipertensivă, conceptul are şi o bază fiziopatologică [25]: • Circumferinţa abdominală crescută reprezintă un element central al criteriilor de diagnostic al sindromului metabolic [26, 27], demonstrat fiind faptul că obezitatea, în special cea abdominală, reprezintă principala cauză de apariţie a sindromului metabolic. • Pe de altă parte, hipertensiunea arterială este cea mai frecventă componentă individuală a sindromului metabolic, fiind prezentă la 50-76% din cazuri [28], iar incidenţa hipertensiunii la persoanele cu obezitate este de cinci ori mai mare decât la cele normoponderale [29]. 512


• Atât obezitatea, cât şi insulinorezistenţa, ca elemente centrale ale sindromului metabolic, determină creşterea presiunii arteriale prin mecanisme complexe cum sunt hiperactivarea cronică a sistemului nervos simpatic şi a tonusului vascular. Niţă şi colaboratorii au demonstrat abilitatea taliei hipertensive ca predictor al prezenţei sindromului metabolic [24]. Date rezultate din acest studiu, ce a inclus 1294 persoane din populaţia generală, au demonstrat că rata prevalenţei sindromului metabolic la persoanele cu talie hipertensivă a fost de 6.7 (IC 95%: 5.5-8.2), cu alte cuvinte riscul unei persoane cu talie hipertensivă de a avea sindrom metabolic este de 6.7 ori mai mare decât al unei persoane care nu prezintă talie hipertensivă. Aceste rezultate, împreună cu valorile mari ale sensibilităţii (80.4%), specificităţii (84.0%), valorii predictive pozitive (84.0%) şi negative (85.0%), fac ca talia hipertensivă să reprezinte un predictor excelent al prezenţei sindromului metabolic, putând fi utilizată ca prim pas pentru screening, în special atunci când limitarea resurselor materiale şi umane fac dificilă determinarea tuturor criteriilor de diagnostic al sindromului metabolic. 42.3.2. Diagnosticul sindromului metabolic Diagnosticul sindromului metabolic se face pe baza celor cinci criterii consensuale prezentate în cadrul 42.1. Prezenţa a 3 criterii dintre cele 5 confirmă diagnosticul. Nici un criteriu nu este obligatoriu [30]. Cadrul 42.1. Diagnosticul de sindrom metabolic se face pe baza a 3 criterii dintre următoarele cinci: • Glicemia ≥100 mg/dl sau tratament hipoglicemiant • Circumferinţa abdominală ≥ 80 cm (femei) sau ≥ 94 cm (bărbaţi) • Tensiunea arterială ≥ 130/85 mmHg sau tratament hipotensor • Trigliceride ≥ 150 mg/dL sau tratament hipolipemiant • HDL colesterol < 40 mg/dL (bărbaţi) sau < 50 mg/dL (femei) Diagnosticul extins vizează evidenţierea (tabel 42.1.): • Stilului de viaţă pro-risc (obligator în orice circumstanţe) 513


• Stresului psihosocial • Principalilor markeri • Comorbidităţilor şi complicaţiilor Criteriile de evidenţiere sau diagnostic sunt cele convenţionale. Se va acorda atenţie persoanelor normoponderale cu un procent crescut de grăsime corporală [4]. În figura 42.3. redăm un exemplu din grupul observat de noi. Figura 42.3. Exemplul unei persoane normoponderale dar cu un procent crescut de grăsime corporală Bărbat, 54 ani IMC= 22.3 kg/m2, CA=91 cm TA = 160/100 mmHg In Body: Grăsimea corporală= 28.5% din greutate

Glicemie bazală = 163 mg/dl, Glicemia bazală repetată= 151 mg/dl Trigliceride = 345 mg/dl HDL colesterol= 30.6 mg/dl Colesterol= 227 mg/dl

Diagnostic: Diabet zaharat tip 2 Hipertensiune arterială gr. 2 risc crescut Dislipidemie mixtă moderată risc crescut. Sindrom metabolic

In Body – evaluarea compoziţiei corporale prin bioimpedenţă – detalii în capitolul 19.

Interpretarea polimorfismului clinic şi biochimic trebuie făcută în corelaţie cu dinamica patogenetică, ceea ce induce o dinamică a componentelor sindromului metabolic. În acest sens se propune conceptul de „cronomică a sindromului metabolic” [31]. El se bazează pe constatarea că deşi criteriile de diagnostic sunt dichotomice (prezente/ absente), fiecare component are o dinamică proprie, ca atare momentul diagnosticului surprinde 514


o etapă din evoluţia fiecăruia. De aceea, se sugerează ca valorile „imediat” apropiate de pragul diagnosticului să fie interpretate ca având semnificaţie clinico-predictivă. Ar fi vorba de nivelurile superioare ale normalului glicemic, tensional, trigliceridemic, colesterolului HDL şi taliei [31]. 42.3.3. Predicţia sindromului metabolic Pe baza studiilor prospective din ultimii ani [12, 32-34], predicţia sindromului metabolic este posibilă prin evidenţierea: • Obezităţii abdominale • Nivelurilor crescute de ALT şi γGT sau scăzute de adiponectină • Valorilor crescute ale PCRhs • Variantelor genetice PPARG-P12A (peroxisome proliferator-activated receptor gamma) şi ADRB1 (adrenergic receptor). • Creşterii procentului de grăsime corporală evaluată prin bioimpedanţă [4]. 42.3.4. Evaluarea / stratificarea riscului cardiovascular Scopul principal al evaluării riscului cardiovascular în sindromul metabolic este acela de a identifica persoanele care trebuie farmacotratate. Grundy recomandă interpretarea sindromului metabolic atât ca un risc crescut pe termen scurt, dar mai ales pe termen lung [35]. Dacă pentru prima eventualitate scorul Framingham este cuprinzător (predicţie pe 10 ani), pe termen lung (> 10 ani) încă nu avem un instrument de predicţie. Se sugerează că o metodă utilă ar fi identificarea aterosclerozei prin tehnici imagistice noninvazive la persoanele asimptomatice [35]. În concluzie, în practică se recomandă: • Cuantificarea riscului absolut pe termen scurt la persoanele cu sindrom metabolic care nu au boli cardiovasculare manifeste sau diabet zaharat. Scorul identifică trei categorii de risc: scăzut (< 10%), moderat (1020%) şi înalt (> 20%). Prezenţa CRPhs > 2mg/dl în primele două categorii creşte riscul spre categoria superioară (figura 42.4.). • Persoanele cu boli cardiovasculare sau diabet zaharat sunt considerate ca fiind situate în categoria risc înalt, iar nivelurile crescute ale PCRhs indică un grad mai mare de severitate. • Cuantificarea riscului cardiovascular absolut la persoanele cu diabet se face prin scorul UKPDS [35]. 515


Cadrul 42.2. Prezenţa sindromului metabolic „per se” indică un risc înalt pe termen lung („lifetime risk”). Figura 42.4. Algoritmul şi interpretarea scorului Framingham aplicat persoanelor cu sindrom metabolic [36]

SINDROM METABOLIC TA, Col, HDL, fumat, vârstă, Scorul Framingham

DZ

RCV 10-20% Risc intermediar

< 10%

↑Circumferinţei abdominale ↑ TG GBM

³20%

CRP hs >2 mg/l

Echivalent de risc coronarian

Categoriile cu risc înalt Optimizarea stilului de viaţă ± farmacoterapie Scăderea în greutate

Optimizarea stilului de viaţă Scăderea în greutate

TA

–

DZ

–

HLP

tensiunea –

diabet

arterială; zaharat;

hiperlipidemie;

Col

TGRCV

–

colesterol

trigliceride; –

risc

Farmacoterapia TA, HLP, DZ, obezităţii Aspirina

total;

GBM

cardiovascular;

–

HDL

–

glicemie CRP

–

colesterolul bazală proteina

HDL;

modificată; C

reactivă

Pentru ilustrarea algoritmului şi interpretării scorului Framingham, vom prezenta în continuare un caz clinic. PG, bărbat, 35 ani, sedentar, fumător, hipertensiv (tratat cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei) Parametrii clinico-biologici înregistraţi cu ocazia unui control ambulator: IMC=30.7 kg/m2, CA= 112 cm, TA=125/90 mmHg, glicemie =111 mg/dl, colesterol =244 mg/dl, HDL= 56,5 mg/dl, TG =83,7 mg/dl, CRP=4,45 mg/dl. Diagnostic: HTA grad 2. Obezitate grad I risc crescut. Hipercolesterolemie moderata risc crescut. Sindrom metabolic. Glicemie bazală modificată. Scorul Framingham este 14 (risc la 10 ani 16%). Datorită valorii CRP 516


hs (> 3 mg/dl), valorii CA şi a glicemiei bazale, pacientul va fi încadrat în categoria cu risc înalt, recomandându-se pe lângă optimizarea stilului de viaţă, tratamentul hipertensiunii arteriale, farmacoterapie pentru controlul dislipidemiei (statine) şi aspirină. A fost propusă şi o diagramă de cuantificare a riscului cardiovascular în sindromul metabolic, bazată pe riscul continuu şi nu pe dichotomizarea factorilor (adică prezenţi sau absenţi) (factorii incluşi în acestă diagramă fiind: tensiunea arterială, glicemia, circumferinţa abdomianală, trigliceridele): diagrama DESIR [37]. Se aşteaptă validarea ei prin replicarea la alte populaţii, diferite de cea franceză unde a fost elaborată. Prin acest scor, s-a demonstrat că în cadrul sindromului metabolic se poate vorbi de un “continuum” al riscului cardiovascular, iar riscul este influenţat de nivelurile factorilor de risc [37]. Referinţe: 1. Eckel RH. The metabolic syndrome. In: Fauci AS, Braunwald E, Kasper DL, et al, editors. Harrison’s Principles of Internal Medicine. 17th ed. New York: Mc Graw Hill; 2008. p. 1509-14. 2. Alberti KGMM, Eckel RH, Grundy SM, et al. Harmonizing the metabolic syndrome: a joint interim statement of the International Diabetes Federation Task Force on Epidemiology and Prevention; National Heart, Lung, and Blood Institute; American Heart Association; World Heart Federation; International Atherosclerosis Society; and International Association for the Study of Obesity. Circulation 2009;120:1640-5. 3. St-Onge MP, Janssen I, Heymsfield SB. Metabolic Syndrome in Normal-Weight Americans. Diabetes Care 2004;27:2222-8. 4. Romero-Corral A, Somers VK, Sierra-Johnson J, et al. Normal weight obesity: a risk factor for cardiometabolic dysregulation and cardiovascular mortality. Eur Heart J 2010;31:737-46. 5. Bayturan O, Tuzcu EM, Lavoie A, et al. The Metabolic Syndrome, Its Component Risk Factors, and Progression of Coronary Atherosclerosis. Arch Intern Med 2010;170:478-84. 6. Fox KAA, Despres JP, Richard AJ, Brette S, Deanfield JE. Does abdominal obesity have a similar impact on cardiovascular disease and diabetes? A study of 91 246 ambulant patients in 27 European Countries. Eur Heart J 2009;30:3055-63. 7. Singh B, Arora S, Goswami B, Mallika V. Metabolic syndrome: A review of emerging markers and management. Diabetes and Metabolic Syndrome: Clinical Research and

517


Reviews 2009;3:240-54. 8. Mittal S. The metabolic synrome in clinical practice. London: Springer-Verlag; 2008. 9. Hansen BC. Chronomics of Metabolic Syndrome. In: Hansen BC, Bray GA, editors. The Metabolic Syndrome: Epidemiology, Clinical Treatment and Underlying Mechanisms Humana Press; 2008. p. 373-86. 10. Yun JE, Sull JW, Lee HY, et al. Serum adiponectin as a useful marker for metabolic syndrome in type 2 diabetic patients. Diabetes Metab Res Rev 2009;25:259-65. 11. Devers MC, Campbell S, Shaw J, Zimmet P, Simmons D. Should liver function tests be included in definitions of metabolic syndrome? Evidence from the association between liver function tests, components of metabolic syndrome and prevalent cardiovascular disease. Diabet Med 2008;25:523-9. 12. Grundy SM. Gamma-Glutamyl Transferase: Another Biomarker for Metabolic Syndrome and Cardiovascular Risk. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2007;27:4-7. 13. Shaw JE, Punjabi NM, Wilding JP, Alberti KG, Zimmet PZ; International Diabetes Federation Taskforce on Epidemiology and Prevention. Sleep-disordered breathing and type 2 diabetes: a report from the International Diabetes Federation Taskforce on Epidemiology and Prevention. Diabetes Res Clin Pract 2008;81:2-12. 14. Sadikot SM. An overview: Obstructive Sleep Apnea and the Metabolic Syndrome: Should „X” be changed to „Zzz...Zzzz....Zzzzzzzzz....Zzz”? Diabetes and Metabolic Syndrome: Clinical Research and Reviews 2007;1:287-302. 15. Despres JP. Targeting abdominal obesity and the metabolic syndrome to manage cardiovascular disease risk. Heart 2009;95:1118-24. 16. Musso G, Gambino R, Bo S, et al. Should Nonalcoholic Fatty Liver Disease Be Included in the Definition of Metabolic Syndrome? Diabetes Care 2008;31:562-8. 17. Rusu A, Todea D, Rosca L, Nita C, Bala C. The development of a sleep apnea screening program in Romanian type 2 diabetic patients: a pilot study. Acta Diabetol 2010;DOI:10.1007/s00592-010-0177-5. 18. Newcomer JW. Second-Generation (Atypical) Antipsychotics and Metabolic Effects: A Comprehensive Literature Review. CNS Drugs 2005;19:1-93. 19. Saddichha S. Metabolic syndrome in mental illness: evidence and way out. Int J Clin Pharmacol Ther 2010;48:84-6. 20. Sipila K, Moilanen L, Nieminen T, et al. Metabolic syndrome and carotid intima media thickness in the Health 2000 Survey. Atherosclerosis 2009;204:276-81. 21. Katz R, Budoff MJ, Takasu J, et al. Relationship of Metabolic Syndrome With Incident Aortic Valve Calcium and Aortic Valve Calcium Progression. Diabetes 2009;58:813-9. 22. Hâncu N, Roman G, Nită C, Negrean M. Metabolic syndrome--practical approach. Rom

518


J Intern Med 2004;42:237-45. 23. N. Hancu, Cerghizan A. The assessment of cardiovascular risk in type 2 diabetes mellitus. Atherosclerosis 2000;151:282. 24. Nita C, Hancu N, Rusu A, Bala C, Roman G. Hypertensive waist: first step of the screening for metabolic syndrome. Metab Syndr Relat Disord 2009;7:105-10. 25. Nita C. Prescreening-ul sindromului metabolic şi al riscului cardiometabolic: rolul taliei hipertensive. Cluj Napoca: Universitatea de Medicina si Farmacie „Iuliu Hatieganu” Cluj Napoca; 2009. 26. International Diabetes Federation. The IDF Worldwide Definition of the Metabolic Syndrome Available at: http://wwwidforg/webdata/docs/metabolic syndrome_definition 2005. 27. Grundy SM, BrewerJM, Cleeman JI, et al, for the Conference Participants Definition of Metabolic Syndrome. Report of the National Heart, Lung, and Blood Institute/American Heart Association Conference on Scientific Issues Related to Definition. Circulation 2004;109:433-8. 28. Lau DCW, Yan H, Dhillon B. Metabolic syndrome: a marker of patients at high cardiovascular risk. Can J Cardiol 2006;22(suppl B):85B-90B. 29. Hossain P, Kawar B, El Nahas M. Obesity and diabetes in the developing world--a growing challenge. N Engl J Med 2007;356:213-5. 30. Alberti KG, Eckel RH, Grundy SM, et al. Harmonizing the metabolic syndrome: a joint interim statement of the International Diabetes Federation Task Force on Epidemiology and Prevention; National Heart, Lung, and Blood Institute; American Heart Association; World Heart Federation; International Atherosclerosis Society; and International Association for the Study of Obesity. Circulation 2009;120:1640-5. 31. Hansen BC. Chronomics of Metabolic Syndrome. In: Hansen BC, Bray GA, editors. The Metabolic Syndrome: Epidemiology, Clinical Treatment and Underlying Mechanisms: Humana Press; 2008. p. 373-86. 32. Lyssenko V, Sjögren M, Almgren P, et al. Genetic prediction of the metabolic syndrome. Diabetes and Metabolic Syndrome: Clinical Research and Reviews 2008;2:245-52. 33. Bo S, Rosato R, Ciccone G, et al. What predicts the occurrence of the metabolic syndrome in a population-based cohort of adult healthy subjects? Diabetes Metab Res Rev 2009;25:76-82. 34. Lee DS, Evans JC, Robins SJ, et al. Gamma Glutamyl Transferase and Metabolic Syndrome, Cardiovascular Disease, and Mortality Risk: The Framingham Heart Study. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2007;27:127-33. 35. Grundy SM. Metabolic syndrome: a multiplex cardiovascular risk factor. J Clin Endocrinol Metab 2007;92:399-404.

519


36. Hancu N, Nita C, Roman G. Farmacoterapia sindromului metabolic. In: Hancu N, Roman G, Veresiu IA, editors. Farmacoterapia diabetului zaharat. Cluj-Napoca: Ed. Echinox; 2008. p. 376-402. 37. Hillier TA, Rousseau A, Lange C, et al. Practical way to assess metabolic syndrome using a continuous score obtained from principal components analysis. Diabetologia 2006;49:1528-35.

520

Managementul clinic al sindromului metabolic, aspecte profilactice

43. MANAGEMENTUL CLINIC AL SINDROMULUI METABOLIC. ASPECTE PROFILACTICE Nicolae Hâncu

• Obiectivele primare ale îngrijirii sindromului metabolic sunt reprezentate de reducerea riscului cardiovascular pe termen scurt/lung şi reducerea riscului diabetogen.

• Metodele vizează: sindromul în totalitate, componentele sindromului metabolic, asociaţiile morbide şi complicaţiile.

• Abordarea sindromului în totalitate se face prin optimizarea stilului de viaţă, care vizează toate componentele lui. Importanţa sa este subliniată în unanimitate.

• Farmacoterapia sindromului metabolic se aplică conform recomandărilor lui S. Grundy [1]: • Abordarea globală a sindromului metabolic, adică controlul multifactorial printr-un singur medicament încă nu există. • Farmacoterapia pentru fiecare componentă a sindromului metabolic este cea recomandată în momentul actual, în funcţie de stratificarea riscului cardiovascular. • Adeseori controlul multifactorial necesită asocierea a cel puţin două medicamente. • Principala intervenţie terapeutică se recomandă a fi optimizarea stilului de viaţă. • Medicamentele vor fi menţinute la doze minim eficiente. • Se recomandă iniţierea precoce a terapiei antihiperlipidemiante şi hipotensoare în doze mici. • Se recomandă utilizarea unui număr cât mai redus de medicamente pentru controlul unui factor de risc. • Se recomandă utilizarea unui număr cât mai redus de medicamente, eventual utilizarea unor combinaţii fixe. • Creşterea aderenţei la tratament prin simplificarea schemei terapeutice Cuprins 43.1. Introducere, obiectivele îngrijirii, metodele TEME 43.2. Optimizarea stilului de viaţă 43.3. Farmacoterapia sindromului metabolic 521


43.1. INTRODUCERE, OBIECTIVELE ÎNGRIJIRII; METODELE TEME Cadrul 43.1. Îngrijirea sindromului metabolic se face conform modelului general prezentat în partea 1, adică „triada îngrijirii”. O componentă a triadei a fost descrisă în capitolul 42 cu referire la screening-ul, diagnosticul sindromului metabolic şi evaluarea riscului, în urma cărora se stabilesc obiectivele şi metodele îngrijirii. Obiectivele primare ale îngrijirii sindromului metabolic (SM) sunt: • Reducerea riscului cardiovascular pe termen scurt/lung • Reducerea riscului diabetogen. Metodele vizează: • Sindromul în totalitate • Componentele sindromului • Asociaţiile morbide şi complicaţiile. Abordarea sindromului în totalitate se face prin optimizarea stilului de viaţă care vizează toate componentele lui. Componentele sindromului metabolic beneficiază şi de farmacoterapie atunci când optimizarea stilului de viaţă nu este eficientă sau la Educaţia terapeutică, monitorizarea aderenţei şi evaluarea periodică completează metodologia TEME. Optimizarea factorilor psihosociali ar trebui să fie realizată în cazurile indicate. 43.2. OPTIMIZAREA STILULUI DE VIAŢĂ Optimizarea stilului de viaţă în sindromul metabolic cuprinde: • Dietoterapia • Combaterea sedentarismului, fumatului, excesului de alcool • Controlul somnului. 43.2.1. Dietoterapia în sindromul metabolic OBIECTIVELE terapiei nutriţionale medicale sunt complexe, având 522


în vedere rolul nutriţiei în geneza SM [2-11]: • scăderea ponderală • ameliorarea insulinorezistenţei şi a hiperinsulinismului compensator • controlul dislipidemiei aterogene • prevenirea diabetului zaharat la persoanele cu prediabet sau controlul glicemic dacă diabetul era deja cunoscut • controlul tensional • normalizarea uricemiei. Cel mai important obiectiv este scăderea ponderală care va produce ameliorarea celorlalţi factori, precum şi a inflamaţiei cronice subclinice, stării protrombotice şi a stressului oxidativ [9].

Metodele dietoterapiei

Pentru scăderea ponderală metodele nu se deosebesc de cele prezentate în capitolul „ Nutriţia în obezitate”. Particularitatea constă în adaptarea lor la multitudinea factorilor care trebuie controlaţi. Recomandările se vor face în funcţie de istoria nutriţională personală, corelate cu faza de „scădere ponderală” sau de „menţinere”. Ele vizează atât reducerea aportului caloric, cât şi modificarea compoziţiei dietei [2-6, 12-17]. Reducerea ingestiei calorice cu 500-1000 kcal/zi produce o scădere ponderală de 2-4 kg/lună şi o micşorare corespunzătoare a circumferinţei abdominale. Aceasta fază va dura aproximativ 4-6 luni. Menţinerea noii greutăţi va fi monitorizată în următoarele 4-6 luni, perioadă în care aportul caloric va fi „îmbunătăţit” cu 200-300 kcal/zi, în condiţiile în care regimul de activitate fizică va fi crescut, astfel ca bilanţul energetic sa fie în continuare negativ. După aproximativ 8-12 luni se încheie primul ciclu „scăderemenţinere” ponderală. Conform ghidului IDF, în primul an ar trebui să se obţină o scădere ponderală de 7-10% faţă de greutatea iniţială. În acest moment se „renegociază” posibilitatea unui nou ciclu care va depinde de dorinţa persoanei raportată la calitatea vieţii, ameliorarea factorilor de risc dar şi de recomandarile medicale. Modificarea compoziţiei dietei este necesară pentru: reducerea ingestiei calorice, controlul lipidic, glucidic şi tensional, ameliorarea insulinorezistenţei şi hiperinsulinismului, scăderea hiperuricemiei. Cele mai importante sunt redate în tabelul 43.1. 523


Tabelul 43.1. Principalele modificări în compoziţia dietei din tratamentul SM (modificat după [2-6, 18-21]) Modificările

Efectele previzibile

• Reducerea aportului de lipide (<30% din totalul caloric) dintre care grăsimile saturate <7% din totalul caloric, iar colesterolul <200 mg/zi.

• Scăderea aportului caloric. Scăderea TG, colesterolului, ameliorarea hiperlipemiei postprandiale. Ameliorarea insulinorezistenţei, stressului oxidativ, stării inflamatorii şi protrombotice. Efect global antiaterogen. • Scade LDL-colesterolul, efect antiaterogen.

• Reducerea aportului de acizi graşi “trans” (<1% din totalul caloric ). • Creşterea moderată a aportului de AGPN şi AGMN (>10% din totalul caloric). • Creşterea moderată a aportului de proteine până la aproximativ 20% din totalul caloric.

• Reducerea TG, efecte antiaterogene. Omega -3 scad adezivitatea plachetară, reduc riscul morţii subite. • Previne creşterea TG.

• Scăderea ingestiei de glucide (45-50%) din care cele simple <10% din totalul caloric.

• Ameliorarea hiperinsulinismului. Reducerea TG şi a hiperuricemiei.

• Creşterea aportului de fibre alimentare.

• Ameliorarea hiperinsulinismului, TG, HG-postprandiale, HDLcolesterolului.

• Scăderea aportului de Na (NaCl ) < 4g/zi.

• Controlul tensional.

• Reducerea ingestiei de cu indice glicemic

• Ameliorarea HG-postprandiale.

• Scăderea aportului de purine

alimente mare.

• Prevenirea şi reducerea hiperuricemiei.

TG - trigliceride, AGPN - acizi graşi polinesaturaţi, AGMN - acizi graşi mononesaturaţi, HG – hiperglicemie

Dieta mediteraneană se apropie cel mai mult de aceste principii, mai ales atunci când este şi hipocalorică.

524


Cadrul 43.2. Acestea sunt recomandări generale care trebuie intens individualizate în funcţie de analiza istoriei personale nutriţionale şi de constelaţia factorială. Chiar şi în această situaţie trebuie ştiut că o recomandare eficientă la o persoană, poate fi ineficientă la altcineva. Din acest motiv se impune o atentă monitorizare factorială pentru eventualele corecţii nutriţionale. Se vizează în special: glicemia bazală şi postprandială, LDL colesterolul, trigliceridele, HDL colesterolul, uricemia care pot avea variaţii mai mult sau mai puţin previzibile de la o persoană la alta, chiar în cadrul aceleaşi diete. Există multe comentarii în literatură referitoare la dietoterapia din sindromul metabolic. Acestea se datorează: • Particularităţii dislipidemiei aterogene (hipertrigliceridemie, HDL colesterol scăzut) care poate coexista cu valori crescute ale LDL colesterolului, în special LDL mici şi dense. • Posibilităţii inducerii dislipidemiei aterogene atât prin dieta hiperlipidică, cât şi prin cea hiperglucidică. • Lipsei unor studii nutriţionale controlate, de durată care să vizeze nu doar efectele tip “surogat” (spectrul lipidic, glucidic, etc), ci şi morbimortalitatea cardiovasculară şi hepatică. Din acest motiv se consideră că nu există suficiente evidenţe pentru validarea în SM a multiplelor diete utilizate în scăderea ponderală, hipertensiunea arterială sau dislipidemii. Referirile vizează: 1. dietele hipoglucidice (faimoasele „low carb”) dar hiperproteice şi hiperlipidice 2. dietele hiperglucidice, hipolipidice, hipoproteice, hipocalorice 3. dietele hipocalorice dar echilibrate nutriţional 4. dieta de tip “DASH” (Dietary Approaches to Stop Hypertension) [22] 5. dieta bogată în acizi graşi tip omega -3. Acestea sunt prezentate în capitolele respective (Obezitate, Dislipidemii, Hipertensiune). În ultimii ani ele au făcut obiectul mai multor studii care pe termen scurt (<1 an) au demonstrat efecte favorabile în scăderea ponderală, controlul tensional şi cel lipidic la persoane la care SM a fost analizat ca obiectiv secundar. Nu se cunosc efectele pe termen lung. Din 525


acest motiv există reţinere în validarea lor absolută la nivelul sindromului metabolic, deşi rezultatele nu trebuie neglijate. Sunt de reţinut studiile PREMIER [17], LOOK AHEAD [12], INTERGENE [23] şi DIRECT [24]. În studiile PREMIER [17] şi LOOK AHEAD [12] dieta a fost hipocalorică, hipolipidică (aportul de lipide ≤ 25% din totalul caloric), cu limitarea grăsimilor saturate la ≤ 7% din totalul caloric. În INTERGENE [23] s-a demonstrat că persoanele care consumă frecvent cereale integrale, fructe, legume, lactate degresate, ceai şi peşte au un indice de masă corporală şi raportul talie∕şold mai mic comparativ cu restul populaţiei. În studiul DIRECT [24], dieta mediteraneană (cu 1500-1800 kcal∕zi, bogată în vegetale, consum de carne pasăre şi peşte, şi < 35% kcal din totalul consumat provenind din grăsimi) a produs o scădere ponderală semnificativă în timp de 2 ani. Reducerea ponderală maximă a fost în primele 6 luni, urmată de faza de menţinere, în care a apărut un rebound parţial urmat de un platou. Recent [25], o analiză a evidenţelor relevă că dieta mediteraneană este eficientă în managementul clinic al sindromului metabolic. Astfel, ea este invers corelată cu indicele de masă corporală, insulinorezistenţa, dislipidemia aterogenă şi starea proinflamatorie. Dacă dieta nu este restrictivă energetic, adaosul de nuci amplifică beneficiile, aşa cum a demonstrat studiul PREDIMED [18]. Cadrul 43.3. Până la apariţia unor evidenţe convingătoare (adică replicarea beneficiilor prin studii controlate de durată şi pe populaţii numeroase), se sugerează că cea mai corectă atitudine practică este prudenţa în modificările dietetice altele decît cele menţionate, dar şi acestea trebuie însoţite de o atentă monitorizare a factorilor de risc şi a aderenţei persoanelor la dietoterapia recomandată. Din medicina alternativă şi complementară avem date interesante referitoare la dietoterapia sindromului metabolic care sunt prezentate în tabelul 43.2.

526


Tabel 43.2. Efectele demonstrate şi nedemonstrate ale suplimentelor nutritive asupra sindromului metabolic (modificat după [26])

Suplimentul

Factorul de risc pentru care se recomandă

Acizi graşi ω-3

Dislipidemie

Soia

Dislipidemie

Psyllium Ciocolata neagră Vin

Dislipidemie Insulinorezistenţă Insulinorezistenţă

Crom Dieta DASHb Magneziu L-arginina Garcinia cambodgiad Ceaiul verde

Insulinorezistenţă Hipertensiune Hipertensiune Hipertensiune Obezitate

Ephedra Trimspa e Hoodia Gordonii

Obezitate Obezitate Obezitate

Obezitate

Beneficiul

↓ Trigliceridele ↓ VLDL ↓ Colesterolul total ↑ LDL colesterolul (dar de dimensiuni mai mari) ↓ LDL colesterolul ↓ Colesterolul total ↓ Trigliceridele ↔ HDL colesterol ↓ LDL colesterolul Nedovedit Poate reduce riscul de sindrom metabolic şi/sau DZ tip 2a Poate creşte insulino sensibilitateac ↓ TAS şi TAD Poate ↓ TAD Beneficiu şi siguranţă nedovedite Beneficiu şi siguranţă nedovedite Catehinele din ceai pot induce scăderea în greutate Riscul depăşeşte beneficiul Beneficiu şi siguranţă nedovedite Beneficiu şi siguranţă nedovedite

a- persoanele care nu consumă alcool nu ar trebui sfătuite să bea pentru ameliorarea insulinorezistenţei sau a parametrilor lipidici b- Dietary Approaches to Stop Hypertension c- Utilizarea de către persoane cu insuficienţă renală cronică ar trebui descurajată d- Acid hidroxicitric e- Trimspa, Inc, Whippany, NJ

Metodele dietetice se vor aplica împreună cu terapia comportamentală [27] (detalii în capitolul 21).

527


Indicaţii

Dietoterapia va fi indicată în SM în funcţie de factorii de risc care trebuiesc corectaţi [14-16]. • Obezitatea abdominală (dar şi cea gluteofemurală) beneficiază de: o Dieta hipocalorică, hipolipidică la care se asociază obligatoriu un regim de activitate fizică moderată (minim 30 minute zilnic) de cel puţin de cinci ori pe săptămână. o Terapie comportamentală. • Pentru dislipidemia aterogenă se sugerează recomandările menţionate în tabelul 43.1, adică „dieta mediteraneană” la care se fac urmatoarele menţiuni: o Substituţia proteinelor animale cu cele vegetale, cu deosebire tip soia produce reducerea LDL colesterolului şi a trigliceridelor. o Substituirea glucidelor, cu deosebire a celor simple, cu proteine animale scade LDL colesterolul, trigliceridele şi creşte colesterolul HDL. o Sursa recomandată pentru proteine: soia, peşte, carne de pui sau curcan (cu deosebire carnea albă), urdă, nuci, fasole, ciuperci. o Sursa recomandată pentru glucidele complexe: legume, fructe, cereale integrale, cele simple fiind limitate la <1% din totalul caloric. o Atenţie la consumul alimentelor cu „indice glicemic” înalt. o Aportul de peşte cu conţinut crescut de acizi graşi omega-3 (tip somon de 2x/săptămână) reduce trigliceridele, dar şi procentul particulelor LDL mici şi dense. Efectul de scădere al trigliceridelor prin acizii graşi omega-3 apare la un consum de 2-4 g/zi. • Hipertensiunea arterială beneficiază de [28]: o Scădere ponderală o Dietă conform tabelului 43.1. o Dieta DASH [22]. Studiul PREMIER [17] a demonstrat că la persoanele cu sindrom metabolic reducerea TAS şi a TAD prin dieta DASH [22] este mai mică comparativ cu cei care nu au sindrom metabolic. 528


Prediabetul beneficiază de: o scădere ponderală o dietă mediteraneană o reducerea alimentelor cu indice glicemic înalt. În Finnish Diabetes Prevention Study [16, 29] s-a demonstrat prevenirea DZ tip 2 cu 58% la persoanele cu prediabet; metoda a constat în scădere ponderală cu ≥5%, reducerea aportului de lipide totale <30%, iar a celor saturate <10% din energia consumată, consum de fibre cel puţin 15g⁄1000 kcal, exerciţiu fizic moderat minim 30 minute zilnic. În studiul US Diabetes Prevention Program (DPP) [16, 30] s-a demonstrat reducerea incidenţei DZ tip 2 cu 58% la grupul cu prediabet care a urmat optimizarea stilului de viaţă. La acelaşi grup incidenţa sindromului metabolic a scăzut cu 38%. Optimizarea stilului de viaţă a constat în: scădere ponderală > 7% din greutatea iniţială, exerciţiu fizic moderat minim 150 minute săptămânal, reducerea aportului de lipide la 25% din aportul caloric zilnic [16, 30]. La femeile cu sindrom metabolic s-a demonstrat că restricţia glucidelor simple din dieta mediteraneană se asociază cu reducerea riscului cardiovascular [31]. • Dismetabolismul postprandial (hiperglicemia şi hipertrigliceridemia postprandială), frecvent la persoanele cu sindrom metabolic, poate fi ameliorat prin următoarele componente ale stilului de viaţă [32]: o Consum crescut de fibre, hidraţi de carbon cu indice glicemic mic: cereale integrale, vegetale, fructe. o Proteine „slabe” la cele trei mese principale: omletă albă (doar din albuşuri), carne albă, peşte. o Consum de nuci, alune, seminţe (un pumn) în loc de snacks-uri bogate în hidraţi de carbon sau la mesele principale vegetale, fructe, cereale integrale. o Consum de salată verde, brocoli, spanac la care se adaugă oţet (2 linguriţe), ulei de măsline (1 linguriţă). o Eliminarea alimentaţiei intens procesate precum: dulciurile rafinate, siropurile (în special de porumb ce conţin multă fructoză), grăsimile „trans”. o Porţiile să fie moderate. o Atenţie! Porţii mari chiar din alimente recomandate vor induce •

529


dismetabolism postprandial. o Scăderea ponderală şi a circumferinţei abdominale. o Exerciţiu fizic moderat: 30 minute zilnic. o Consum moderat de alcool (1 porţie pe zi la femei şi două pe zi la bărbaţi) la cină sau imediat după. o Consum de ceai verde, negru sau alb. În figura 43.1 sunt prezentate efectele favorabile ale „dietei sănătoase” asupra sindromului metabolic şi diabetului zaharat tip 2 prin creşterea nivelului de adiponectină, a sensibilităţii la insulină, reducerea sindromului proinflamator şi a disfuncţiei endoteliale [33]. Figura 43.1. Efectele „dietei sănătoase” asupra sindromului metabolic şi diabetului zaharat tip 2 (modificat după [33])

Alimentaţia sănătoasă

¯CRP hs, IL-6, IL-18 ¯TNF-a ¯stresul oxidativ adiponectina

¯ Insulinorezistenţa

¯ Disfuncţia endotelială

-

Sindrom metabolic Diabet zaharat tip 2

TNFa - factorul de necroză tumoral a; IL-6,8 – Interleukina-6,8; CRP – proteina C reactivă

• Insulinorezistenţa, aflată în centrul patogenezei SM, are un semnificativ determinism nutriţional. Ca atare, ameliorarea ei ar fi posibilă prin: o Scădere ponderală prin dietă mediteraneană hipocalorică la care 530


se adaugă: o Consumul de vin în cantitate moderată [34] creşte sensibilitatea la insulină [35]. Totuşi, nu se poate prescrie vinul ca remediu al insulinorezistenţei până la optimizarea celorlalţi parametrii [35]. o Ciocolata neagră (Theobroma Cacao), în cantitate de 100 g ⁄zi este asociată cu creşterea insulinosensibilităţii. Atenţie la aportul caloric, cariile dentare, precum şi la inducerea oxaluriei şi calciuriei [35]. o Exerciţiul fizic moderat are un rol important în ameliorarea insulinorezistenţei [9]. • Steatohepatita nonalcoolică (NASH) este frecvent asociată cu sindromul metabolic, ridicând serioase probleme legate de dietoterapie. o Până în prezent nu există un consens referitor la tipul de dietă ideal pentru NASH [36]. o Se recomandă dieta mediteraneană hipocalorică cu menţiunea unor stricte individualizări şi a extinderii monitorizării asupra enzimelor hepatice şi a markerilor de fibroză. o Efectul specific al altor diete trebuie dovedit prin studii de lungă durată şi bine controlate. • Hiperuricemia face parte din definiţia extinsă a SM, dar nu întotdeauna se regăseşte între obiectivele terapeutice. Ea se evideţiază în două circumstanţe clinice: 1) din momentul diagnosticului sindromului metabolic, 2) după o scădere ponderală marcată (> 4 kg/lună), probabil pe un fond genetic particular. Recomandările nutriţionale vizează: o Aport caloric redus cu 500 kcal / zi. o Reducerea aportului de purine, dar atenţie şi la creşterea ingestiei proteice. o Scăderea ingestiei de glucide simple: glucoză şi fructoză, ambele fiind recunoscute ca având potenţial uricemiant. o Consum crescut de lichide noncalorice. 43.2.2. Combaterea sedentarismului, fumatului şi a consumului crescut de alcool Rolul sedentarismului, fumatului şi al consumului crescut de alcool în geneza sindromului metabolic este recunoscut, iar mecanismele au fost prezentate (capitolul 40). În toate recomandările şi ghidurile existente 531


combaterea acestora este subliniată cu multă insistenţă [2, 7-9, 37, 38]. Deşi nu există până în prezent studii controlate şi pe termen lung care să confirme beneficiul lor, avem totuşi suficiente date ce susţin recomandările ferme referitoare la [2, 7-9, 27, 34, 37-43]: • Creşterea nivelului de activitate fizică la cel puţin 30 minute zilnic în majoritatea zilelor săptămânii (dacă este posibil în fiecare zi). • Atingerea unui scor înalt de fitness cardiorespirator (70-90 puncte: In Body). • Minimizarea consumului de alcool la o doză pe zi la femei şi la două doze pe zi la bărbaţi. • Abandonarea fumatului activ şi evitarea celui pasiv. 43.2.3. Controlul somnului Numeroase date din literatură au semnalat asocierea duratei şi a calităţii somnului cu componente ale sindromului metabolic, în particular cu obezitatea, hipertensiunea arterială şi insulinorezistenţa [44, 45]. Posibilele mecanisme ale asocierii între tulburările de somn şi sindromul metabolic sunt reprezentate de creşterea apetitului prin intermediul sistemului leptinăghrelină, reducerea activităţii fizice, modificarea secreţiei unor hormoni (ex. cortizol, STH), stresul oxidativ şi statusul proinflamator. Reducerea duratei somnului sau fragmentarea lui în contextul apneei în somn reprezintă principalele cauze ale somnolenţei diurne, care la rândul ei determină modificări de comportament. Printre acestea se numără şi reducerea actvităţii fizice care, dacă nu se însoţeşte de reducerea aportului alimentar, duce la agravarea obezităţii şi în consecinţă a tulburărilor respiratorii în timpul somnului [46]. În concluzie, se recomandă [47]: • Creşterea/reducerea duratei somnului la 7-9 ore /noapte • Stabilirea şi respectarea unui orar de culcare şi de trezire • Evitarea consumului de alcool şi cofeină cu 4-6 ore înainte de culcare • Evitarea consumului de alimente hipercalorice cu 4-6 ore înainte de culcare • Screeningul tulburărilor respiratorii în timpul somnului şi tratamentul lor.

532


43.3. FARMACOTERAPIA SINDROMULUI METABOLIC 43.3.1. Introducere Strategia terapeutică pentru sindromul metabolic a fost sugerată de Grundy în anul 2007 [1]. Se propune ca terapia sindromului metabolic să varieze în raport cu stratificarea riscului cardiovascular conform scorului Framingham (vezi figura 42.4). Astfel, dacă sunt prezente bolile cardiovasculare sau diabetul zaharat tip 2 sau riscul cardiovascular estimat este ≥ 10%, farmacoterapia componentelor sindromului metabolic devine o necesitate [1, 48]. Strategia terapeutică necesită unele precizări [49, 50]: • Abordarea globală a sindromului metabolic, adică controlul multifactorial printr-un singur medicament încă nu există. • Farmacoterapia pentru fiecare componentă a sindromului metabolic este cea recomandată în momentul actual în funcţie de stratificarea riscului cardiovascular. • Adeseori controlul multifactorial necesită asocierea a cel puţin două medicamente. • Principala intervenţie terapeutică se recomandă a fi optimizarea stilului de viaţă. • Medicamentele vor fi menţinute la doze minim eficiente. • Se recomandă iniţierea precoce a terapiei hipolipemiante şi hipotensoare în doze mici. • Se recomandă utilizarea unui număr cât mai redus de medicamente pentru controlul unui factor de risc. • Se recomandă utilizarea unui număr cât mai redus de medicamente, eventual utilizarea unor combinaţii fixe. • Creşterea aderenţei la tratament prin simplificarea schemei terapeutice

533


Tabelul 43.3. Strategia terapeutică în sindromul metabolic (modificat după [1] )

Ţinta terapeutică

Recomandările terapeutice

Obezitate

Risc scăzut (<10%): Obiectiv primar: reducerea cu 10% a greutăţii (prin optimizarea stilului de viaţă); obiectivul secundar este obţinerea şi menţinerea unui IMC sub 25 kg/m2 Risc moderat (10-20%) şi crescut (>20 %): Obiectivul primar: reducerea cu 10% a greutăţii (se vor lua în considerare agenţii farmacologici); obiectivul secundar este obţinerea şi menţinerea unui IMC sub 25 kg/m2

Dieta proaterogenă

Dietă antiaterogenă, indiferent de clasa de risc

Sedentarism

Exerciţiu fizic 30-60 minute zilnic indiferent de clasa de risc

LDL colesterol ↑

Risc scăzut (<10%)- optimizarea stilului de viaţă pentru obţinerea LDL colesterol<130 mg/dl (obiectiv secundar < 100 mg/dl) Risc moderat (10-20%) – optimizarea stilului de viaţă, eventual farmacoterapie, pentru obţinerea LDL colesterol<130 mg/dl (obiectiv secundar < 100 mg/dl) Risc crescut (>20 %)- farmacoterapie pentru obţinerea LDL colesterol<100 mg/dl (obiectiv secundar < 70 mg/dl)

HDL colesterol ↓

Risc scăzut (<10%) şi moderat (10-20%): optimizarea stilului de viaţă Risc crescut (>20 %): optimizarea stilului de viaţă ± farmacoterapie

Hipertensiunea arterială

Risc scăzut (<10%) şi moderat (10-20%): farmacoterapie pentru atingerea obiectivului primar: TA< 140/90 mmHg, optimizarea stilului de viaţă pentru atingerea obiectivului secundar: TA< 130/80 mmHg Risc crescut (>20 %): farmacoterapie pentru atingerea obiectivului primar: TA< 140/90 mmHg şi a obiectivului secundar: TA< 130/80 mmHg la pacienţii cu diabet zaharat şi insuficienţă renală cronică

Disglicemia (prediabet, diabet zaharat)

Risc scăzut (<10%) şi moderat (10-20%): optimizarea stilului de viaţă pentru menţinerea glicemiei bazale < 100 mg/dl la cei cu prediabet; farmacoterapie pentru menţinerea A1c < 7% la persoanele cu diabet zaharat Risc crescut (>20 %): optimizarea stilului de viaţă, eventual medicamente care cresc sensibilitatea la insulină, pentru menţinerea glicemiei bazale < 100 mg/dl la cei cu prediabet; farmacoterapie pentru menţinerea A1c < 7% la persoanele cu diabet zaharat

Statusul protrombotic

Risc scăzut (<10%)- optimizarea stilului de viaţă Risc moderat (10-20%) – eventual terapie antiplachetară (aspirină, clopidogrel) Risc crescut (>20 %)- terapie antiplachetară (aspirină, clopidogrel)

Statusul proinflamator

Abandonarea fumatului, indiferent de clasa de risc

534


Pe măsură ce sindromul metabolic progresează patogenetic şi apare diabetul zaharat tip 2 este necesară asocierea mai multor medicamente, ceea ce impune prudenţă referitor la efectele secundare, interacţiunile medicamentose şi mai ales determină reducerea aderenţei la tratament [1]. 43.3.2. Farmacoterapia dislipidemiei Ţintele terapeutice în dislipidemia care însoţeşte sindromul metabolic sunt redate în tabelul 43.3. Managementul dislipidemiei din sindromul metabolic se bazează pe scăderea în greutate, creşterea activităţii fizice şi consum moderat de alcool. La acestea se adaugă farmacoterapia în cazul eşecului atingerii ţintelor prin optimizarea stilului de viaţă în cazul pacienţilor cu risc cardiovascular moderat (10-20%). La pacienţii cu risc cardiovascular crescut (>20 %) se recomandă iniţierea farmacoterapiei antihiperlipidemiante concomitent cu dieta şi exerciţiul fizic (figura 42.4). Obiectivul primar al farmacoterapiei este reducerea LDL colesterolului. Dacă LDL colesterolul a atins valorile ţintă (variabile în raport cu riscul cardiovascular al persoanei), ne vom îndrepta atenţia asupra celorlalte anomalii ale metabolismului lipidic [9]. În cazul pacienţilor cu dislipidemie aterogenă (caracterizată prin creşterea trigliceridelor, reducerea HDL colesterolului şi LDL mici şi dense), nonHDL colesterolul va deveni o ţintă secundară în terapie după reducerea LDL colesterolului. În acest moment există discuţii la nivel de experţi referitoare la înlocuirea nonHDL colesterolului cu ApoB ca ţintă secundară a terapiei hipolipemiante [51], ştiut fiind faptul că nivelul ApoB este corelat cu numărul de lipoproteine aterogene din circulaţie [52, 53]. O altă ţintă terapeutică o reprezintă creşterea HDL colesterolului, după ce s-a realizat reducerea LDL colesterolului şi a nonHDL colesterolului [9]. Selectarea medicaţiei antihiperlipidemiante se va face în raport cu priorităţile controlului lipidic [54, 55]: • În cazul în care principala anomalie metabolică este creşterea LDL colesterolului, prima opţiune terapeutică sunt statinele. Dacă există contraindicaţii sau intoleranţă/ alergii la statine, tratamentul se va baza pe fibraţi,rezine sau inhibitori ai absorbţiei colesterolului. De asemenea, aceste clase se pot asocia statinelor când obiectivul pentru LDL nu este obţinut prin monoterapia cu statine. • În cazul hipertrigliceridemiei severe (≥ 500 mg/dl) sau izolate, prima 535


opţiune terapeutică o reprezintă fibraţii [9]. Ca o a doua alegere, când fibraţii sunt contraindicaţi, se vor avea în vedere acizii graşi omega-3. • În cazul dislipidemiei aterogene, pentru reducerea nonHDL colesterolului, după obţinerea controlului LDL colesterolului, se recomandă asocierea de fibraţi sau acid nicotinic la terapia cu statine. De asemenea, atât fibraţii cât şi acidul nicotinic cresc HDL colesterolul, reduc trigliceridele şi particulele LDL mici şi dense. Se preferă asocierea de fenofibrat unei statine şi nu de gemfibrozil datorită riscului redus de miopatie în cazul fenofibratului [56]. • În cazul dislipidemiei mixte prima alegere va fi statinoterapia în doze mari, urmată de adăugarea fibraţilor în cazul persistenţei valorilor crescute ale trigliceridelor sau de asocierea acidului nicotinic sau acizilor graşi omega-3 dacă există contraindicaţii la fibraţi. Recent, rezultatele studiului ACCORD au reconfirmat aceste recomandări [57]. S-a demonstrat că asocierea fenofibratului la terapia cu simvastatină în cazul pacienţilor cu diabet zaharat tip 2 nu a determinat reducerea riscului de evenimente cardiovasculare fatale şi nonfatale comparativ cu monoterapia cu simvastatină (HR 0.92, 95%IC: 0.79-1.08, p=0.32) [57]. În subgrupul pacienţilor cu un nivel crescut al trigliceridelor (≥ 204 mg/dl) şi cu nivel redus al HDL colesterolului (≤ 34 mg/dl) trataţi cu simvastatină plus fenofibrat s-a observat o rată mai mică a evenimentelor cardiovasculare comparativ cu grupul cu caracteristici similare, dar tratat cu simvastatină în monoterpie (12.4% vs. 17.3%) [57]. Detalii asupra claselor de medicamente şi asupra posibilităţilor de realizare a terapiei hipolipemiante combinate sunt descrise în capitolul 33. 43.3.3. Farmacoterapia obezităţii Datorită rolului pe care obezitatea abdominală îl joacă în definirea şi diagnosticul sindromului metabolic, prevenirea şi tratamentul ei joacă un rol central în farmacoterapia sindromului metabolic. Principala intervenţie recomandată, atât în reducerea greutăţii, cât şi în menţinerea noii greutăţi este optimizarea stilului de viaţă, la care în cazul persoanelor cu risc moderat şi crescut se poate asocia orlistatul [58] (detalii în capitolul 21). Ţinta este reducerea cu 10% a greutăţii corporale şi menţinerea ei pe termen lung, iar ori de câte ori este posibil reducerea indicelui de masă corporală sub 25 kg/m2 [1]. 536


Orlistatul este un inhibitor non-sistemic selectiv al lipazei intestinale implicate în digestia grăsimilor alimentare. Blocarea acestei enzime împiedică hidroliza grăsimilor alimentare, determinând eliminarea a aproximativ 30% din aceste grăsimi sub formă nedigerată. Cantitatea de grăsimi eliminată prin scaun depinde de cantitatea de grăsimi ingerate. Nu are efect inhibitor pe celelalte enzime intestinale, neafectând hidroliza şi absorbţia glucidelor, proteinelor şi fosfolipidelor [59]. Rezultatele unei meta-analize care a inclus 20 de studii efectuate cu orlistat (3562 pacienţi) administrat timp de un an la pacienţi cu sindrom metabolic au demonstrat următoarele efecte [60]: • 57% dintre pacienţii trataţi cu orlistat nu mai îndeplineau criteriile de diagnostic pentru sindromul metabolic comparativ cu 39% dintre pacienţii trataţi numai prin optimizarea stilului de viaţă. • Reducerea greutăţii în medie cu 11.9% şi a circumferinţei abdominale cu 11.3 cm, semnificativ mai mult decât la cei din grupul la care s-a administrat placebo. • Reducerea semnificativă a tensiunii arteriale sistolice şi diastolice. • Reducerea glicemiei bazale comparativ cu grupul tratat numai prin optimizarea stilului de viaţă. • Creşterea HDL colesterolului cu 9.9%. 43.3.4. Farmacoterapia hipertensiunii arteriale Majoritatea ghidurilor de tratament a hipertensiunii arteriale recomandă în acest moment [61, 62]: • Reducerea valorilor tensionale < 140/90 mmHg în cazul pacienţilor fără diabet sau insuficienţă renală cronică. • În prezenţa diabetului zaharat sau a afectării renale de diverse etiologii se recomandă obţinerea şi menţinerea unei tensiuni arteriale < 130/80 mmHg. • Dacă aceste obiective nu pot fi atinse prin optimizarea stilului de viaţă se recomandă iniţierea terapiei hipotensoare. În ceea ce priveşte tipul medicaţiei hipotensoare, nici o clasă de hipotensoare nu s-a dovedit a fi superioară în cazul pacienţilor cu sindrom metabolic [63]. Totuşi, se recomandă iniţierea terapiei cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei, sartani sau blocante ale canalelor de calciu, iar pentru asociere vor fi luate în considerare doze mici de diuretice [63]. Nu se 537


recomandă asocierea diureticelor tiazidice cu β-blocante datorită potenţialului de creştere a glicemiei [63]. Între agenţii hipotensori recomandaţi de ghidurile actuale ca prima linie în tratamentul hipertensiunii arteriale, există câteva clase care şi-au dovedit eficienţa terapeutică şi pe alte componente ale sindromului metabolic: • α1 blocantele şi agoniştii receptorului imidazolinic (moxonidina) reduc insulinorezistenţa. Moxonidina inhibă hiperactivarea sistemului nervos simpatic şi produce vasodilataţie, care se bănuieşte a fi unul dintre mecanismele prin care acest medicament reduce insulinorezistenţa [49]. • Blocanţii sistemului renină-angiotensină: inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei şi sartanii (blocaţi ai receptorilor de angiotensină) reduc riscul de apariţie a diabetului la pacienţii cu prediabet, fapt dovedit de rezultatele studiilor STAR (The Study of Trandolapril/Verapamil SR and Insulin Resistance) [64], VALUE (The Valsartan Antihypertensive Long-term Use Evaluation Trial) [65] şi mai recent NAVIGATOR (Nateglinide and Valsartan in Impaired Glucose Tolerance Outcomes Research) [66]. 43.3.5. Farmacoterapia disglicemiei În acest moment există doar două clase de agenţi antihiperglicemianţi care şi-au dovedit eficienţa în reducerea insulinorezistenţei caracteristice sindromului metabolic: • Metforminul a dovedit efecte benefice în prevenţia diabetului zaharat la persoanele cu risc crescut. Rezultatele Diabetes Prevention Program au demonstrat că asocierea metforminului cu recomandări de optimizare a stilului de viaţă a determinat o reducere a progresiei spre diabet zaharat tip 2 cu 31 % [67]. De asemenea, a determinat reducerea incidenţei sindromului metabolic la trei ani ( 33%). Această valoare a incidenţei a fost mai mică decât în cazul pacienţilor care au primit placebo, dar mai mare decât în condiţiile unui program intensiv de optimizare a stilului de viaţă fără medicaţie asociată, când a fost de 27 % [68]. • Tiazolidindionele (TZD) produc creşterea ţesutului adipos subcutanat şi reducerea ţesutului adipos visceral, în special a celui hepatic, care este una dintre cele mai importante cauze de insulinorezistenţă la persoanele 538


cu sindrom metabolic. Numeroase studii clinice au demonstrat şi efecte benefice asupra metabolismului lipidic, TZD determinând creşterea HDL colesterolului cu aproximativ 10% precum şi creşterea dimensiunii particulelor de LDL colesterol [69]. Efectul asupra nivelului trigliceridelor plasmatice este variabil, reducerea fiind mai eficientă în cazul pioglitazonei, comparativ cu rosiglitazona, existând studii in vitro care au demonstrat că pioglitazona acţionează parţial ca un PPARa, în timp ce rosiglitazona pare a fi un PPARg pur [70]. 43.3.6. Farmacoterapia sindromului protrombotic Mecanismul implicat în determinarea stării protrombotice din sindromul metabolic este multifactorial şi implică prezenţa disfuncţiei endoteliale, hiperactivitatea plachetară, hipercoagulabilitatea şi reducerea fibrinolizei. În acest moment se recomandă utilizarea aspirinei pentru profilaxia primară a bolilor cardiovasculare la persoanele cu sindrom metabolic şi risc cardiovascular moderat (10-20%) şi crescut (> 20%). De asemenea, aspirina este recomandată şi ca metodă de profilaxie secundară la persoanele cu istoric de boli cardiovasculare [50]. În unele studii, clopidogrelul s-a dovedit superior aspirinei în reducerea evenimentelor vasculare, însă inferior acesteia din punct de vedere al costeficienţei [71], astfel încât indicaţia pentru utilizarea sa în profilaxia boli cardiovasculare se rezumă deocamdată la persoanele cu boală cardiovasculară severă şi progresivă în asociere cu aspirina sau în monoterapie în cazul persoanelor cu intoleraţă sau contraindicaţii la aspirină. 43.3.7. Farmacoterapia stării proinflamatorii Sindromul metabolic a fost asociat cu creşterea nivelurilor circulante de citokine proinflamatorii şi markeri ai inflamaţiei: interleukina (IL)-6, factorul de necroză tumoral-α (TNF-α), proteina C-reactivă (hsPCR), implicaţi în patogeneza bolilor cardiovasculare aterosclerotice şi a diabetului zaharat tip 2 [72]. Datele din literatură au arătat că o serie de clase terapeutice determină reducerea nivelului proteinei C reactive (ex. statinele, acidul nicotinic, fibraţii, IECA, tiazolidindionele) [73-75]. S-a demonstrat că, pe lângă efectele lipidice, fibraţii influenţează starea proinflamatorie prin reducerea markerilor inflamaţiei [76]: proteina C reactivă, PAI-1, fibrinogen, factori de adeziune celulară, citokine inflamatorii. 539


Recent, Belfort şi colaboratorii au publicat rezultatele unui studiu care a inclus pacienţi cu sindrom metabolic, dar fără diabet zaharat [77]. S-a demonstrat că, independent de efectele pe metabolismul glucidic şi lipidic, în cazul pacienţilor cu sindrom metabolic terapia cu fenofibrat 200 mg zilnic timp de 12 săptămâni a determinat reducerea nivelului proteinei C reactive hs cu 49.5 ± 8% (p = 0.005) şi a nivelului IL-6 cu 29.8 ± 7% (p = 0.03) comparativ cu placebo [77]. În acest moment, ca urmare a rezultatelor studiului JUPITER (Justification for the Use of Statins in Primary Prevention: an Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin) publicate de Ridker şi colaboratorii [78], singurul medicament aprobat pentru profilaxia primară a bolilor cardiovasculare la pacienţi cu niveluri crescute ale proteinei C reactive şi cu sau fără hipercolesterolemie (cu alte cuvinte singurul aprobat pentru terapia stării proinflamatorii) este rosuvastatina [79]. Studiul JUPITER a inclus 15.548 de pacienţi fără boală cardiovasculară, cu niveluri ale LDL colesterolului < 130 mg/dl, dar cu valori crescute ale proteinei C reactive şi care au primit 20 mg rosuvastatin sau placebo. Studiul, care a fost oprit prematur (după o durată medie de urmărire de 1,9 ani) a demonstrat reducerea cu 54% a riscului de infarct miocardic, cu 48% a riscului de accident vascular cerebral în grupul tratat cu rosuvastatină comparativ cu grupul placebo [78]. 43.3.8. Aderenţa/complianţa la tratament Sindromul metabolic este o condiţie cronică, care odată diagnosticată necesită tratament de-a lungul întregii vieţi. Studiile desfăşurate în special în rândul pacienţilor cu diabet zaharat sau obezitate au demonstrat că aderenţa la tratament reprezintă o reală problemă, în special când terapia presupune optimizarea stilului de viaţă prin dietă şi exerciţiu fizic. Deşi farmacoterapia ideală a sindromului metabolic ar fi cea care să vizeze simultan toţi, sau cât mai mulţi dintre factorii de risc, în momentul de faţă nu există un singur agent farmacologic care să poată trata în monoterapie sindromul metabolic şi să reducă în consecinţă riscul cardiometabolic [58]. Există însă medicamente eficiente pentru controlul fiecărei componente a sindromului metabolic, dovedit fiind faptul că farmacoterapia multifactorială, centrată pe atingerea obiectivelor, determină reducerea importantă a riscului cardiovascular la persoanele cu sindrom metabolic. Din păcate, aderenţa la acest tip de farmacoterapie este grevată de numărul mare de medicamente, 540


de reacţiile adverse, de posibilele interacţiuni între agenţii farmacologici şi de costuri [28]. Pentru creşterea aderenţei la terapia sindromului metabolic, Kappagoda şi Adams [6] au propus elaborarea unui program de interveţie care să vizeze toate aspectele sindromului metabolic şi care presupune noi roluri, atât pentru pacient, cât şi pentru personalul medical. Rolul central este atribuit pacientului, care va adera la planul terapeutic în funcţie de percepţia propie legată de importanţa şi eventualele beneficii ale interveţiei terapeutice. Rolul personalului medical este acela de a facilita învăţarea de către pacient şi de a antrena pacientul în aplicarea în practică a cunoştinţelor teoretice dobândite. Astfel este asigurat suportul teoretic şi practic care să motiveze şi să permită persoanelor cu sindrom metabolic implicarea activă în controlul bolii [80]. 43.3.9. Optimizarea factorilor psihosociali În optimizarea factorilor psihosociali, în cea mai mare parte reprezentaţi de stresul psihosocial, trebuie avută în vedere colaborarea cu psihologul. Adesea este nevoie de tehnici speciale pentru inducerea suportului psihosocial. Oricum, realizarea acestui obiectiv este foarte dificilă [81]. 43.3.10. Aspecte profilactice Profilaxia sindromului metabolic este o mare provocare pentru individ şi societate. Este posibilă prin optimizarea stilului de viaţă înaintea apariţiei sindromului metabolic, deci cât mai devreme posibil. Acţiunea se încadrează perfect în noul concept al „prevenţiei primordiale”, aplicabil la nivel populaţional în grupurile sau la persoanele aflate la risc [82, 83] şi în esenţă se referă la prevenirea factorilor de risc cardiovascular. Referinţe: 1. Grundy SM. Metabolic syndrome: a multiplex cardiovascular risk factor. J Clin Endocrinol Metab 2007;92:399-404. 2. Mittal S. The metabolic synrome in clinical practice. London: Springer-Verlag; 2008. 3. Mann J, McAuley K. Nutrition; it`s relevance in development and treatment of the metabolic syndrome. In: Byrne CD, Wild SH, editors. The metabolic syndrome. Chichester: John Wiley & Sons, Ltd; 2005. p. 333-52. 4. Hanefeld M, Schaper F. Treatments for the metabolic syndrome. In: Byrne CD, Wild SH,

541


editors. The metabolic syndrome. Chichester: John Wiley & Sons, Ltd; 2005. p. 381-406. 5. Hu G, Lakka TA, Lakka HM, Tuomilehto J. Obesity, phisical activity, and nutrition in the metabolic syndrome. In: Krentz AJ, Wong ND, editors. Metabolic syndrome and cardiovascular disease. New York: Informa Healthcare Inc; 2007. p. 241-78. 6. Kappagoda CT, Amsterdam EA. Management of patients with the metabolic syndrome: compliance with or adherence to treatment? In: Krentz AJ, Wong ND, editors. Metabolic syndrome and cardiovascular disease. New York: Informa Healthcare Inc; 2007. p. 279-306. 7. Despres JP, Brewer HB. Metabolic syndrome: the dysmetabolic state of dysfunctional adipose tissue and insulin resistance. European Heart Journal Supplements 2008;10:B1-B3. 8. Despres JP. Our Passive Lifestyle, Our Toxic Diet, and the Atherogenic/Diabetogenic Metabolic Syndrome: Can We Afford to Be Sedentary and Unfit? Circulation 2005;112:453-5. 9. Expert Panel on Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP). Detection, evaluation and treatment of high blood cholesterol in adults (Adult Treatment Panel III). NIH Publication No 01-3670, 2001. 10. Hâncu N, Roman G, Niţă C, Negrean M. Metabolic Syndrome- practical approach. Romanian J Intern Med 2004;42:237-45. 11. Grundy SM, Hansen B, Smith SC, et al. Clinical Management of Metabolic Syndrome. Report of the American Heart Association /National Heart, Lung, and Blood Institute/ American Diabetes Association Conference on Scientific Issues Related to Management. Circulation 2004;109:551-6. 12. Pi-Sunyer X, Blackburn G, Brancati FL, et al. Reduction in weight and cardiovascular disease risk factors in individuals with type 2 diabetes: one-year results of the Look AHEAD trial. Diabetes Care 2007;30:1374-83. 13. International Diabetes Federation. The IDF Worldwide Definition of the Metabolic Syndrome Available at: http://wwwidforg/webdata/docs/metabolic syndrome_definition 2005. 14. Aude YW, Mego P, Mehta JL. Metabolic syndrome: dietary interventions. Curr Opin Cardiol 2004;19:473-9. 15. Esposito K, Ceriello A, Giugliano D. Diet and the metabolic syndrome. Metab Syndr Relat Disord 2007;5:291-6. 16. Hu G, Lakka TA, Lakka HM, Tuomilehto J. Lifestyle management in the metabolic syndrome. Metab Syndr Relat Disord 2006;4:270-86. 17. Lien LF, Brown AJ, Ard JD, et al. Effects of PREMIER lifestyle modifications on participants with and without the metabolic syndrome. Hypertension 2007;50:609-16. 18. J Salas-Salvado, Fernandez-Ballart J, Ros E, et al, for the Predimed Study Investigators. Effect of a Mediterranean Diet Supplemented With Nuts on Metabolic Syndrome Status: One-Year

542


Results of the PREDIMED Randomized Trial. Arch Intern Med 2008;168:2449-58. 19. Dulloo AG, Yang Z, Montani JP. Dysfunctional foods in pathogenesis of obesity and metabolic syndrome. Int J Obes 2008;32:S1-S3. 20. Tremblay A, Gilbert JA. Milk Products, Insulin Resistance Syndrome and Type 2 Diabetes. J Am Coll Nutr 2009;28:91S-102S. 21. Brown T, Avenell A, Edmunds LD, et al. Systematic review of long-term lifestyle interventions to prevent weight gain and morbidity in adults. Obes Reviews 2009;10:627-38. 22. Azadbakht L, Mirmiran P, Esmaillzadeh A, Azizi T, Azizi F. Beneficial Effects of a Dietary Approaches to Stop Hypertension Eating Plan on Features of the Metabolic Syndrome. Diabetes Care 2005;28:2823-31. 23. Berg CM, Lappas G, Strandhagen E, et al. Food patterns and cardiovascular disease risk factors: The Swedish INTERGENE research program. Am J Clin Nutr 2008;88:289 –97. 24. Shai I, Schwarzfuchs D, Henkin Y, et al; Dietary Intervention Randomized Controlled Trial (DIRECT) Group. Weight loss with a low-carbohydrate, Mediterranean, or low-fat diet. N Engl J Med 2008;359:229-41. 25. Babio N, Bull M, Salas-Salvad J. Mediterranean diet and metabolic syndrome: the evidence. Public Health Nutrition 2009;12:1607-17. 26. JM Hollander, Mechanick JI. Complementary and Alternative Medicine and the Management of the Metabolic Syndrome. Journal of the American Dietetic Association 2008;108:495-509. 27. Bray GA. The metabolic syndrome and obesity: Humana Press; 2007. 28. Van Horn L, McCoin M, PM Kris-Etherton, et al. The evidence for dietary prevention and treatment of cardiovascular disease. J Am Diet Assoc 2008;108:287-331. 29. Lindstrom J, Louheranta A, Mannelin M, et al. The Finnish Diabetes Prevention Study (DPS): Lifestyle intervention and 3-year results on diet and physical activity. Diabetes Care 2003;26:3230–6. 30. Orchard TJ, Temprosa M, Goldberg R, et al. The effect of metformin and intensive lifestyle intervention on the metabolic syndrome: The Diabetes Prevention Program randomized trial. Ann Intern Med 2005;142:611–9. 31. Esposito K, Ciotola M, Giugliano D. Low-carbohydrate diet and coronary heart disease in women. N Engl J Med 2007;356:750. 32. O’Keefe JH, Gheewala NM, O’Keefe JO. Dietary Strategies for Improving PostPrandial Glucose, Lipids, Inflammation, and Cardiovascular Health. J Am Coll Cardiol 2008;51:249-55. 33. Giugliano D, Ceriello A, Esposito K. The Effects of Diet on Inflammation: Emphasis on the Metabolic Syndrome. J Am Coll Cardiol 2006;48:677-85.

543


34. Covas MI, Gambert P, Fita M, Torre R. Wine and oxidative stress: Up-to-date evidence of the effects of moderate wine consumption on oxidative damage in humans. Atherosclerosis 2010;208:297-304. 35. Hollander JM, Mechanick JI. Complementary and alternative medicine and the management of the metabolic syndrome. J Am Diet Assoc 2008;108:495-509. 36. Zivkovic AM, German JB, Sanyal AJ. Comparative review of diets for the metabolic syndrome: implications for nonalcoholic fatty liver disease. Am J Clin Nutr 2007;86:285-300. 37. McHugh CM, Holt RIG. Growth hormone, exercise, and energy expenditure in the metabolic syndrome. In: Byrne CD, Wild SH, editors. The metabolic syndrome. Chichester: John Wiley & Sons, Ltd; 2005. p. 353-80. 38. Stewart KJ, Bacher AC, Turner K, et al. Exercise and risk factors associated with metabolic syndrome in older adults. American Journal of Preventive Medicine 2005;28:9-18. 39. Crandall JP, Polsky S, Howard AA, et al, for the Diabetes Prevention Program Research Group. Alcohol consumption and diabetes risk in the Diabetes Prevention Program. Am J Clin Nutr 2009;90:595-601. 40. Fagard RH, Nilsson PM. Smoking and diabetes - The double health hazard! Prim Care Diabetes 2009;3:205-9. 41. Campbell SC, Moffatt RJ, Stamford BA. Smoking and smoking cessation - The relationship between cardiovascular disease and lipoprotein metabolism: A review. Atherosclerosis 2008;201:225-35. 42. Dobson R. Smoking may increase abdominal obesity. BMJ 2005;13:1466-75. 43. Bray GA. Treatment of tthe metabolic syndrome with weight loss, exercise, hormones and surgery. In: Hansen BC, Bray GA, editors. The metabolic syndrome Epidemiology, clinical treatment, and undelying mechanisms. Totowa, New Jersey: Humana Press; 2008. p. 57-74. 44. Tasali E, Ip MS. Obstructive sleep apnea and metabolic syndrome: alterations in glucose metabolism and inflammation. Proc Am Thorac Soc 2008;5:207-17. 45. Gangwisch JE. Epidemiological evidence for the links between sleep, circadian rhythms and metabolism. Obes Rev 2009;10:37-45. 46. Pillar G, Shehaden N. Abdominal Fat and Sleep Apnea. The chicken or the egg? Diabetes Care 2008;31:S303–S9. 47. Owens JA, Avidan A, Baldwin D, Landrigan C. Improving sleep hygiene. Arch Int Med 2008;168:1229-30. 48. Chobanian AV, Bakris GL, Black HR, et al. The Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure: the JNC 7 report. JAMA 2003;289:2560-72. 49. Grundy SM. Drug therapy for the metabolic syndrome: minimizing the emerging crisis in

544


polypharmacy. Nat Rev Drug Discov 2006;5:295-309. 50. Grundy SM, Cleeman JI, Daniels SR, et al; American Heart Association; National Heart Lung, and Blood Institute. Diagnosis and management of the metabolic syndrome: an American Heart Association/National Heart, Lung, and Blood Institute Scientific Statement. Circulation 2005;112:2735-52. 51. Munigoti SP, Rees A. Apolipoprotein B: can we continue to ignore? Curr Opin Lipidol 2010;21:99-100. 52. Sniderman AD. Applying apoB to the diagnosis and therapy of the atherogenic dyslipoproteinemias: a clinical diagnostic algorithm. Curr Opin Lipidol 2004;15:433-8. 53. Yusuf S, Hawken S, Ounpuu S, et al; INTERHEART Study Investigators. Effect of potentially modifiable risk factors associated with myocardial infarction in 52 countries (the INTERHEART study): case-control study. Lancet 2004;364:937-52. 54. Nita C, Hancu N. Riscul cardiovascular in diabetul zaharat. Cluj-Napoca: Editura Echinox; 2008. 55. Schwartz SL. Diabetes and dyslipidaemia. Diabetes, Obesity and Metabolism 2006;8:355-64. 56. Jones PH, Davidson MH. Reporting rate of rhabdomyolysis with fenofibrate + statin versus gemfibrozil + any statin. Am J Cardiol 2005;95:120-2. 57. The Accord Study Group. Effects of Combination Lipid Therapy in Type 2 Diabetes Mellitus. N Engl J Med 2010;DOI: 10.1056/NEJMoa1001282. 58. Hancu N, Nita C, Roman G. Farmacoterapia sindromului metabolic. In: Hancu N, Roman G, Veresiu IA, editors. Farmacoterapia diabetului zaharat. Cluj-Napoca: Ed. Echinox; 2008. p. 376-402. 59. Roman G, Hâncu N, Niţă C. Farmacoterapia controlului ponderal şi a comportamentului alimentar. In: Hâncu N, Roman G, Veresiu IA, editors. Farmacoterapia diabetuluzi zaharat. a II-a ed. Cluj Napoca: Ed Echinox; 2008. p. 365-75. 60. Krempf M, Laville M, Basdevant A, et al. Effect of orlistat on NCEP ATP-III–defined metabolic syndrome in obese or overweight patients: Meta-analysis from 20 randomised double-blind studies worldwide. Obes Rev 2005;6:166. 61. The Task Force on Diabetes and Cardiovascular Diseases of the European Society of Cardiology (ESC) and of the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Guidelines on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases: executive summary. Eur Heart J 2007;28:88 - 136. 62. Mancia G, Laurentb S, Agabiti-Roseic E, et al. Reappraisal of European guidelines on hypertension management: a European Society of Hypertension Task Force document. J Hypertens 2009;27:2121-58. 63. Redon J, Cifkova R, Laurent S, et al, on behalf of the Scientific Council of the European Society of Hypertension. The metabolic syndrome in hypertension: European society of

545


hypertension position statement. J Hypertens 2008;26:1891-900. 64. Bakris G, Molitch M, Hewkin A, Kipnes M, Sarafidis P, Fakouhi K, et al, on behalf of the STAR Investigators. Differences in glucose tolerance between fixed-dose antihypertensive drug combinations in people with metabolic syndrome. Diabetes Care 2006;29:2592–7. 65. Kjeldsen SE, Julius S, Mancia G, et al, VALUE Trial Investigators. Effects of valsartan compared to amlodipine on preventing type 2 diabetes in high-risk hypertensive patients: the VALUE trial. J Hypertens 2006;24:1405–12. 66. The Navigator Study Group. Effect of Valsartan on the Incidence of Diabetes and Cardiovascular Events. N Engl J Med 2010:NEJMoa1001121. 67. Diabetes Prevention Program Research Group. Reduction in the incidence of type 2 diabetes with lifestyle intervention or metformin. N Engl J Med 2002;346:393–403. 68. Orchard TJ, Temprosa M, Goldberg R, et al, for the Diabetes Prevention Program Research Group. The Effect of Metformin and Intensive Lifestyle Intervention on the Metabolic Syndrome: The Diabetes Prevention Program Randomized Trial. Ann Itern Med 2005;142:611-9. 69. Parulkar A, Pendergrass M, Granda-Ayala R, et al. Nonhypoglycemic effects of thiazolidindiones. Arch Intern Med 2001;134:61-71. 70. Yki-Jarvinen H. Thiazolidindiones. N Engl J Med 2004;351:1106-18. 71. Boden G, Vaidyula VR, Homko C, et al. Circulating Tissue Factor Procoagulant Activity and Thrombin Generation in Patients with Type 2 Diabetes: Effects of Insulin and Glucose. J of Clin Endocrinol Metab 2007;92:4352-8. 72. Pradhan A, Manson J, Rifai N, Buring J, Ridker P. C-reactive protein, interleukin 6, and risk of developing type 2 diabetes mellitus. JAMA 2001;286:327–34. 73. Jialal I, Stein D, Balis D, Grundy SM, Adams-Huet B, Devaraj SE. Effect of hydroxymethyl glutaryl coenzyme a reductase inhibitor therapy on high sensitive C-reactive protein levels. Circulation 2001;103:1933–5. 74. Schieffer B, Bunte C, Witte J, et al. Comparative effects of AT1-antagonism and angiotensin-converting enzyme inhibition on markers of inflammation and platelet aggregation in patients with coronary artery disease. J Am Coll Cardiol 2004;44:362–8. 75. Nesto R. C-reactive protein, its role in inflammation, Type 2 diabetes and cardiovascular disease, and the effects of insulin-sensitizing treatment with thiazolidinediones. Diabet Med 2004;21:810–7. 76. Steiner G. Atherosclerosis in type 2 diabetes: a role for fibrate therapy? . Diab Vasc Dis Res 2007;4:368-74. 77. Belfort R, Berria R, Cornell J, Cusi K. Fenofibrate Reduces Systemic Inflammation Markers Independent of Its Effects on Lipid and Glucose Metabolism in Patients with the

546


Metabolic Syndrome. J Clin Endocrinol Metab 2010;95:829-36. 78. Ridker PM, Danielson E, Fonseca FAH, et al, the Jupiter Study Group. Rosuvastatin to Prevent Vascular Events in Men and Women with Elevated C-Reactive Protein. N Engl J Med 2008;359:2195-207. 79. Food and Drug Administration News Release. FDA Approves New Indication for Crestor. available at: http://wwwfdagov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ ucm200128htm 2010. 80. Roman G. Educatia terapeutica in sindromul metabolic. Cluj-Napoca: Ed. Echinox; 2003. 81. Rozanski A, Blumenthal JA, Davidson KW, Saab PG, Kubzansky L. The epidemiology, pathophysiology, and management of psychosocial risk factors in cardiac practice: The emerging field of behavioral cardiology. J Am Coll Cardiol 2005;45:637-51. 82. Kaplan GA, Lynch JW. Socioeconomic Considerations in the Primordial Prevention of Cardiovascular Disease. Preventive Medicine 1999;29:S30-S5. 83. Hancu N, Gaghi X. Introducere in bolile metabolico-nutritionale. In: Hancu N, Veresiu IA, editors. Diabetul zaharat, nutritia, bolile metabolice. Bucuresti: Editura National; 1999. p. 33-52.

547

PARTEA A ŞASEA NUTRIŢIA, BOLILE METABOLICE ŞI RISCUL CARDIOVASCULAR Cuprins 44. Definirea termenilor, importanţă, epidemiologia riscului cardiovascular 45. Bazele metabolice ale aterogenezei 46. Nutriţia – riscul cardiovascular/cardiometabolic 47. Abordarea în practică a riscului cardiovascular/cardiometabolic; aspecte profilactice

549

Definirea termenilor, importanţă, epidemiologia riscului cardiovascular

44. DEFINIREA TERMENILOR, IMPORTANŢĂ, EPIDEMIOLOGIA RISCULUI CARDIOVASCULAR Cristina Niţă, Nicolae Hâncu • Bolile cardiovasculare reprezintă condiţii cronice caracterizate prin evoluţia iniţială a factorilor de risc cardiovascular, urmată de apariţia aterosclerozei subclinice, iar ulterior de manifestări clinice variate la nivelul aparatului cardiovascular, insuficienţă de organ şi, în final, deces. • În contextul bolilor cardiovasculare, factorii de risc descriu acele caracteristici ale unei persoane sănătoase care sunt independent corelate cu apariţia ulterioară a bolilor cardiovasculare, fără a fi neapărat necesară existenţa unei relaţii de cauzalitate între factor şi boală. O caracteristică esenţială a factorului de risc este prezenţa sa înainte de apariţia bolii. • Ponderea factorilor de risc, biomarkerilor şi condiţiilor clinice cronice în riscul cardiovascular este inegală. În practică, factorii de risc de importanţă majoră fac parte din programul de management clinic curent. • Riscul cardiometabolic este definit ca totalitatea factorilor de risc care sunt asociaţi cu riscul cardiovascular şi riscul pentru apariţia diabetului zaharat tip 2 • La nivel mondial, bolile cardiovasculare sunt responsabile pentru aproximativ 17.5 milioane de decese anual (30% din totalul deceselor), în principal prin infarcte miocardice acute şi accidente vasculare cerebrale.

Cuprins 44.1. Definirea termenilor 44.2. Istoric 44.3. Importanţa şi epidemiologia riscului cardiovascular/cardiometabolic

550


44.1. DEFINIREA TERMENILOR 44.1.1. Bolile cardiovasculare Bolile cardiovasculare reprezintă condiţii cronice caracterizate prin evoluţia iniţială a factorilor de risc cardiovascular, urmată de apariţia aterosclerozei subclinice, iar ulterior de manifestări clinice variate la nivelul aparatului cardiovascular, insuficienţă de organ şi, în final, deces. Această succesiune de evenimente fiziopatologice implicate în apariţia bolii cardiovasculare clinic manifeste a dus la formularea conceptului de continuum cardiovascular [1]. Debutul clinic al bolii cardiovasculare se asociază cu un prognostic nevaforabil marcat de recurenţa evenimentelor acute şi de o rată crescută a morbidităţii şi mortalităţii [2]. 44.1.2. Factori de risc şi biomarkeri În domeniul factorilor de risc cardiovascular există mulţi termeni utilizaţi. Considerăm utilă sistematizarea lor pe baza informaţiilor recente şi a posibilităţii de a fi utilizaţi în practică.

Factorii de risc reprezintă variabile asociate cu un risc crescut de boală.

O anumită variabilă este catalogată ca fiind factor de risc prin compararea riscului la cei expuşi şi la cei ne-expuşi la potenţialul factor de risc. Termenul de „factor de risc”a fost folosit pentru prima dată de T.R. Dawber în 1961, în cadrul primului raport al studiului Framingham. A fost utilizat pentru atribuirea riscului de boală cardiovasculară prezenţei unor condiţii asociate (hipertensiune arterială, hipercolesterolemie, fumat) [3]. În contextul bolilor cardiovasculare, factorii de risc descriu acele caracteristici ale unei persoane sănătoase care sunt independent corelate cu apariţia ulterioară a bolilor cardiovasculare, fără a fi neapărat necesară existenţa unei relaţii de cauzalitate între factor şi boală. O caracteristică esenţială a factorului de risc este prezenţa sa înainte de apariţia bolii. Există numeroase clasificări ale factorilor de risc, bazate pe variate criterii. Cea mai cunoscută este cea care foloseşte potenţialul de a fi controlaţi prin intervenţii terapeutice (hiperglicemie, hipertensiune arterială, dislipidemie, obezitate, fumat, sedentarism, alimentaţia pro-aterogenă, sindromul metabolic), spre deosebire de cei ce nu pot fi influenţaţi (vârsta, vechimea diabetului, sexul masculin, istoricul personal şi/sau familial). 551


Raportat la semnificaţia lor, pentru factorii de risc se foloseşte etichetarea de majori şi independenţi, atunci când rolul lor în patologie este cert dovedit şi, mai ales, nu este corelat cu alţi factori de risc (de exemplu: fumatul, hipertensiunea arterială, dislipidemia şi hiperglicemia). În literatură se mai utilizează clasificarea în sau convenţionali pentru cei care au fost între primii descrişi (hipertensiunea arterială, hipercolesterolemia, fumatul, diabetul zaharat), cărora li se adaugă factorii de risc noi sau non-tradiţionali (obezitatea abdominală, microalbuminuria, anemia, sindromul metabolic, biomarkerii). Între cele două categorii nu există o delimitare clară.

Biomarkerii reprezintă parametri biologici sau biochimici care pot fi

măsuraţi obiectiv, sunt asociaţi cu o boală şi prezintă cel puţin una din următoarele caracteristici [4, 5]: • pot prezice/stratifica riscul la persoane simptomatice sau asimptomatice • prezenţa lor este necesară pentru diagnostic • sunt utili în monitorizarea progresiei bolii • prin măsurarea lor se poate monitoriza răspunsul la o intervenţie terapeutică • sunt predictivi pentru eficienţa/siguranţa tratamentului. O clasificare a biomarkerilor împarte aceşti parametrii în [2]: • biomarkeri de risc- identifică riscul de apariţie a unei boli • biomarkeri de screening- utili în identificarea bolii subclinice • biomarkeri diagnostici- prezenţi în stadiul clinic manifest al bolii • biomarkeri stadiali- identifică severitatea bolii în diferite stadii evolutive • biomarkeri prognostici- prezic evoluţia bolii, recurenţele, răspunsul terapeutic, eficienţa tratamentului. Evaluarea biomarkerilor nu este obligatorie, dar atunci când există posibilitatea determinării lor pot aduce informaţii preţioase referitoare la stratificarea riscului cardiovascular şi la progresia bolii [6]. Un progres remarcabil în analiza factorilor de risc a fost realizat de studiul INTERHEART [7] care a evaluat importanţa mai multor factori de

552


risc cardiovascular şi puterea de asociere a acestora cu riscul de apariţie a infarctului miocardic acut. Dintre factorii analizaţi, nouă s-au dovedit semnificativi în termeni de predicţie: 1. Raportul apoB/apoA1 2. Fumatul 3. Diabetul zaharat 4. Hipertensiunea arterială 5. Obezitatea abdominală 6. Factorii psihosociali 7. Sedentarismul 8. Consumul de alcool 9. Consumul scăzut de fructe şi legume Dar concluzia cea mai importantă a studiului a fost că prezenţa simultană a acestor nouă factori de risc explică 90% din evenimentele clinice majore cardiace. Noi considerăm că o sistematizare utilă este cea care se bazează pe realitatea practică. În acest sens am conceput tabelul 44.1 în care redăm factorii de risc, biomarkerii şi condiţiile clinice care au rol în abordarea practică a riscului cardiovascular [8]. Factorii de risc de importanţă majoră sunt reprezentaţi de: • Stilul de viaţă pro-risc, care cuprinde alimentaţia pro-risc, fumatul, sedentarismul şi consumul crescut de alcool. Alimentaţia pro-risc are următoarele caracteristici [8]: o Proaterogenă: bogată în lipide saturate şi acizi graşi forma trans-, bogată în colesterol, glucide simple şi produşi finali avansaţi de glicozilare o Hiperglicemiantă: alimente cu index glicemic crescut o Obezogenă: hipercalorică o Hipertensinogenă: hipersodată o Hiperuricemiantă: bogată în carne roşie, viscere, glucoză, fructoză o Trombogenă: bogată în lipide saturate şi forma transo Determină creşterea stresului oxidativ: toate tipurile de alimentaţie descrise anterior 553


• Hipertensiunea arterială, dislipidemia, statusul glicemic necontrolat, obezitatea abdominală, sindromul metabolic şi microalbuminuria sunt factori de risc majori şi independenţi, dar controlabili. Ei participă cvasi-cauzal la producerea riscului cardiovascular, având o importanţă clinică semnificativă. • Fibrilaţia atrială este factor de risc pentru accidentul vascular cerebral, fiind un element de cuantificare a riscului cardiovascular prin softul UKPDS la persoanele cu diabet zaharat. Tabelul 44.1. Factori de risc, biomarkeri şi condiţii clinice cu rol în riscul cardiovascular. Valoarea lor este inegală, dar judecata clinică le va evalua corect semnificaţia [8]

Factori de risc, biomarkeri, condiţii clinice

Semnificaţie, importanţă clinică

FACTORI DE RISC DE IMPORTANŢĂ MAJORĂ 1. Stilul de viaţă pro-risc cardiometabolic • Alimentaţie pro-risc • Sedentarism • Consum crescut de alcool

• Factori de risc controlabili cu participare semnificativă la riscul cardiovascular/cardiometabolic • Evaluarea lor este foarte utilă

• Fumat

• Amplifică expresia clinică a celorlalţi factori de risc • Factori de risc major o Controlabili o Participare cvasi-cauzală la producerea riscului cardiovascular/riscului cardiometabolic, a microşi macroangiopatiei din diabetul zaharat o Rol în cuantificarea riscului cardiovascular o Importanţă clinică majoră

2. Hipertensiunea arterială 3. Dislipidemia: colesterol total, LDL colestrol, HDL colesterol, trigliceride 4. Status glicemic necontrolat: A1c7%, glicemia bazală110 mg/dl, glicemia postprandială 140 mg/dl 5. Obezitatea abdominală: IMC, CA 6. Sindromul metabolic, insulinorezistenţa, hiperinsulinismul: importante în selectarea farmacoterapiei, pot fi uşor estimate prin scorul Reaven (TG/HDL≥3) 7.

554

Microalbuminuria

• Rol în cuantificarea riscului cardiovascular la persoanele cu diabet (Soft UKPDS)



BIOMARKERI, CONDIŢII CLINICE 8. Proteina C reactivă cu specificitate crescută (2 mg/dl) 9. Anemia (Hb<12g/dl) 10. Disfuncţia erectilă 11. Steatohepatita nonalcoolică 12. Depresia 13. Stresul psihosocial 14. Indice gambă-braţ (<0,9) 15. Îngroşarea intima-media carotidiană 16. Determinarea scorului de calcificare arterială 17. Rigiditatea arterială (arterial stiffness)

• Controlabili • Contribuie la complexul patogenetic al riscului cardiovascular, micro- şi macroangiopatiei • Rol în evaluarea riscului cardiovascular global, în funcţie de judecata clinică

• Markeri ai aterosclerozei subclinice

Biomarkerii şi condiţiile clinice cronice sugestive pentru riscul cardiovascular sunt [8]: • Proteina C reactivă (hs CRP) este un marker al inflamaţiei cronice subclinice foarte util în stratificarea riscului cardiovascular. Importanţa sa în riscul cardiovascular a căpătat valenţe crescute după publicarea rezultatelor studiului JUPITER (Justification for the Use of statins in Primary prevention: an Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin) [9], primul studiu prospectiv amplu care a examinat rolul terapiei de lungă durată cu rosuvastatin la indivizi cu niveluri mici/normale de LDL-C, dar cu risc cardiovascular crescut, identificat prin creşterea proteinei C-reactive înalt specifice (hs CRP). O recentă analiză post-hoc a trialului a demonstrat că relaţia dintre valoarea hsCRP şi riscul cardiovascular este continuă şi graduală, una din consecinţe fiind reducerea diferenţiată a riscului cardiovascular prin terapie cu rosuvastatin (cele mai importante reduceri ale riscului absolut înregistrându-se la persoanele cu cele mai crescute valori ale hsCRP la înrolare) [10]. • Anemia, disfuncţia erectilă, steatohepatita nonalcoolică şi depresia sunt condiţii clinice asociate cu riscul cardiovascular în grade variate. Investigarea lor este utilă în managementul clinic al riscului cardiovascular/cardiometabolic. • Stresul psihosocial este tot mai mult reconsiderat şi, ca atare, 555


orice încercare de a-l evalua este utilă. • Ateroscleroza subclinică poate fi cuantificată prin metode neinvazive (indice gambă-braţ, îngroşarea intima-media carotidiană, determinarea scorului de calcificare arterială, rigiditatea arterială). Toţi aceşti factori se regăsesc sub influenţa factorilor genetici care formează obiectul unor cercetări intense în marile laboratoare ale lumii. Ei acţionează fie în sens pro-risc, fie anti-risc. În practică investigarea lor este posibilă doar prin analiza istoricului familial. Acesta are semnificaţie prorisc dacă la rudele de gradul I sunt prezente: morţi subite sub vârsta de 40 de ani la bărbaţi sau sub 50 de ani la femei, boli cardiovasculare, obezitate, dislipidemie, cu sau fără diabet. Factorii genetici care acţionează anti-risc conferă o protecţie semnificativă faţă de apariţia evenimentelor cardiovasculare majore, uneori independent de alţi factori de risc cardiovascular cunoscuţi. Cadrul 44.1. Ponderea acestor factori de risc, biomarkeri şi condiţii clinice cronice în riscul cardiovascular este inegală. În practică, factorii de risc de importanţă majoră (1→8) fac parte din programul de management clinic curent. Ceilalţi sunt investigaţi şi controlaţi în măsura posibilităţilor, deoarece orice factor de risc, biomarker sau condiţie clinică asociate cu riscul cardiovascular are importanţă. Viitorul va aduce elemente noi la această listă, modificând numărul şi semnificaţia lor, precum şi priorităţile îngrijirii. 44.1.3. Riscul absolut, riscul relativ, riscul rezidual Ricul absolut reprezintă riscul de apariţie a unei boli într-un anumit interval de timp. Reducerea riscului absolut prin intervenţii terapeutice se poate exprima în termeni de număr de pacienţi care trebuie trataţi pentru a preveni un eveniment cardiovascular („number needed to treat”), şi cuantifică costurile şi beneficiile unei terapii [11]. Riscul relativ reprezintă riscul de apariţie a unei boli în grupul expus factorului de risc, raportat la riscul din grupul neexpus. Scăderea riscului relativ descrie în general beneficiile reducerii unui anumit factor de risc [11]. 556


Riscul rezidual este cel care rămâne după controlul mono- sau multifactorial aplicat corect. Exemple în acest sens sunt: • Riscul rezidual lipidic, care cuprinde parametrii lipidici/lipoproteici mai puţin investigaţi în practica curentă, dar care sunt predictori puternici şi independenţi ai riscului cardiovascular: ApoB, Apo A1, trigliceridele postprandiale, lipoproteina (a), sau rapoartele ApoB/Apo A1, trigliceride/ HDL colesterol, colesterol total/HDL colesterol, LDL/HDL colesterol sau non-HDL colesterol (detalii în capitolul 30). • Riscul rezidual glicemic format de asemenea din variabile ale controlului glicemic care au un impact major în riscul cardiovascular, chiar după obţinerea unui bun control glicemic evaluat prin parametrii tradiţionali (glicemie bazală şi postprandială, hemoglobina glicozilată A1c). Cea mai importantă componentă a riscului rezidual glicemic este variabilitatea glicemică identificată prin sistemul de monitorizare continuă a glucozei care evidenţiază amplitudinea excursiilor glicemice. 44.1.4. Riscul pe termen lung (lifetime risk) Acesta reprezintă riscul de apariţie a bolii cardiovasculare pe parcursul vieţii unei persoane sau riscul de mortalitate datorat bolii curente în următorii 30 de ani. Poate fi evaluat cu ajutorul modelului Archimedes [12]. De exemplu, riscul pe termen lung de apariţie a diabetului zaharat la persoanele născute în anul 2000 în Statele Unite este de 32.8% pentru bărbaţi şi de 38.5% pentru femei [13]. Date din Framingham Heart Study, au arătat că [14]: • Absenţa oricărui factor de risc la vârsta de 50 de ani se asociază cu cel mai redus risc pe termen lung pentru bolile cardiovasculare • Prezenţa diabetului zaharat la vârsta de 50 ani conferă cel mai crescut risc pe termen lung de apariţie a bolilor cardiovasculare, comparativ cu oricare alt factor de risc inclus în analiză • Agregarea mai multor factori de risc la o persoană se asociază cu creşterea importantă a riscului pe termen lung. Aceste rezultate demonstrează importanţa estimării riscului global şi a iniţierii precoce a intervenţiilor terapeutice asupra tuturor factorilor de risc prezenţi la un moment dat.

557


44.1.5. Sindromul metabolic Este definit ca o asociere de anomalii metabolice care conferă un risc crescut de apariţie a bolilor cardiovasculare [15] sau un factor de risc cardiovascular „multiplex”[16] care cuprinde: dislipidemia aterogenă, hipertensiunea arterială, insulinorezistenţă cu sau fără intoleranţă la glucoză, statusul protrombotic şi statusul proinflamator. Deosebit de important este faptul că această combinaţie de factori determină un risc cardiovascular mai crescut decât prezenţa izolată a factorilor tradiţionali: fumat, hipertensiune arterială, hipercolesterolemie, diabet zaharat [16]. Sindromul metabolic este discutat în detaliu în partea a cincea a prezentului Tratat (capitolele 38-43). 44.1.6. Riscul cardiovascular global Riscul cardiovascular global reprezintă acţiunea şi consecinţele tuturor factorilor de risc care acţionează simultan sau consecutiv asupra organismului, determinând apariţia aterogenezei/aterosclerozei şi a manifestărilor clinice sau clinice ale acestora: boală coronariană, boala cerebrovasculară, arteriopatia periferică, anevrismul aortic [17]. 44.1.7. Riscul cardiometabolic Riscul cardiometabolic (RCM) este definit ca totalitatea factorilor de risc care sunt asociaţi cu riscul cardiovascular şi riscul pentru apariţia diabetului zaharat tip 2 (DZ tip 2) [17]. Conceptul subliniază importanţa evaluării complete şi a ţintirii obiectivelor specifice pentru toţi factorii de risc cardiovascular prezenţi la o persoană. În cadrul riscului cardiometabolic global, sindromul metabolic reprezintă un factor de risc modificabil [18]. Această definiţie necesită unele comentarii [8]: • Pe plan structural, riscul cardiometabolic este suma factorilor de risc convenţionali/tradiţionali (LDL colesterol crescut, HDL colesterol scăzut, disglicemie, hipertensiune arterială, fumat, vârstă, sex masculin) şi a componentelor sindromului metabolic • Pe plan funcţional, aceşti factori de risc pot produce diabet zaharat tip 2 şi boli cardiovasculare • Pe plan clinic, riscul cardiometabolic este reprezentat de factorii de risc 558


prezenţi la o persoană, fie că sunt convenţionali, fie că aparţin sindromului metabolic • Pe plan evolutiv, trebuie subliniat că riscul cardiometabolic precede diabetul zaharat tip 2 şi bolile cardiovasculare, dar continuă şi după apariţia lor, contribuind la agravarea diabetului şi a bolii cardiovasculare aterosclerotice • Pe plan predictiv, până în prezent nu există nici o ecuaţie, model sau program care să utilizeze toţi factorii de risc cardiometabolic pentru a cuantifica riscul cardiovascular sau riscul diabetogen. În practică dispunem de următoarele posibilităţi (detalii în capitolul 47): o Riscul cardiovascular poate fi cuantificat în populaţia generală şi la cei cu DZ tip 1 prin diagramele de risc Framingham şi SCORE, iar în cazul DZ tip 2 prin scorul UKPDS o Riscul diabetogen este estimat prin diferite chestionare de risc sau cu ajutorul modelului Archimedes. Programul Archimedes [19] oferă cea mai completă evaluare a riscului atât pe termen lung (30 de ani), cât şi pe termen scurt. o Riscul cardiovascular al sindromului metabolic poate fi cuantificat prin diagrama DESIR care însă trebuie validată pentru a putea fi aplicată în practică [20] o Factorii riscului cardiometabolic care nu intră în cuantificarea riscului (IMC, circumferinţă abdominală, hsCRP, istoric familial, istoric personal) vor fi evaluaţi în cadrul judecăţii clinice.

559


Figura 44.1. Riscul cardiometabolic global alcătuit din sindromul metabolic şi riscul cardiovascular convenţional [nodificat după [18]] Sindromul metabolic

LDL

HDL

Un nou factor de risc cardiovascular

Sindrom metabolic

LDL

HDL

44.2. ISTORIC La 28 septembrie 1948, la Framingham, a început unul din cele mai importante studii din istoria medicinei: Framingham Heart Study. Atunci, în 1948, multiple date clinico-biologice de la 1.980 bărbaţi şi 2.421 femei erau colectate cu intenţia unei observaţii longitudinale de lungă durată. Acţiunea iniţială s-a finalizat în 1951, iar primele observaţii au fost comunicate după 10 ani, în 1961 [23]. Ele demonstrau asocierea dintre HTA, fumat, hipercolesterolemie şi boala cardiovasculară aterosclerotică. Aşa s-a născut conceptul „factorilor de risc”. El a avut o enormă importanţă, deoarece pe baza rezultatelor lui s-au iniţiat apoi multiple studii epidemiologice transversale şi longitudinale. Lista factorilor de risc s-a extins considerabil, de la cei genetici, la cei câştigaţi, numărul lor depăşind cu mult două sute. O parte din ei sunt modificabili, devenind ţinta multor studii intervenţionale care au 560


demonstrat că prin controlul factorilor de risc, în special al lipidelor, tensiunii arteriale, fumatului se scade incidenţa evenimentelor cardiovasculare. Aceste rezultate s-au convertit în evidenţe, pe baza cărora s-au născut primele ghiduri de prevenţie cardiovasculară, iniţial în Statele Unite (1988), apoi în Europa (1994). Ele au fost actualizate la intervale de timp raportate la noi evidenţe demonstrate. Remarcabilă a fost şi cuantificarea riscului cardiovascular sub forma scorului Framingham. Acesta a călăuzit multe ghiduri elaborate ulterior, inclusiv Ghidul European. Mult mai târziu (2003) a fost elaborată diagrama SCORE pentru calculul riscului cardiovascular, specifică populaţiilor europene. Un important studiu inspirat din Framingham Heart Study a fost Multiple Risk Factor Intervention Trial (MRFIT) [24]. El a cuprins o impresionantă cohortă de 356.222 persoane observate timp de 6 ani. Rezultatele au fost publicate în 1986, demonstrând pentru prima dată că relaţia între valorile colesterolului şi cardiopatia ischemică este puternică, gradată şi continuă. Excesul de risc pleacă de la valori ale colesterolului de 180 mg/dl. Acest studiu deţine paternitatea decrierii grupului de „risc scăzut pentru cardiopatia ischemică”, caracterizat prin: „valori optime ale colestrolului, tensiunii arteriale sistolice şi diastolice, starea de nefumător şi absenţa diabetului zaharat”. Doar 2% din bărbaţii investigaţi îndeplineau aceste criterii, iar mortalitatea în rândul lor a fost cu 87% mai scăzută decât în restul cohortei [25]. Framingham Heart Study continuă şi azi, participanţii fiind la a treia generaţie. El este o sursă permanentă de referinţe sau de inspiraţie pentru noi acţiuni sau concepte. Cităm doar câteva: • Conceptul riscului multifactorial sau global • Conceptul „cardiovascular continuum” • Extinderea factorilor de risc spre biomarkeri şi strategia multimarkeri • Riscul cardiovascular rezidual • Cuantificarea riscului pe termen lung prin modelul Archimedes • Epidemiologia genetică şi medicina personalizată. În ultimii ani, conceptul riscului cardiovascular a fost îmbunătăţit prin extinderea sa sub forma riscului cardiometabolic. Acesta reprezintă suma tuturor factorilor de risc cardiovascular şi diabetogen convenţionali şi neconvenţionali. Ultimii ar fi reprezentaţi de sindromul metabolic care 561


la rândul său s-a născut din ideea originală a lui G.Reaven: „sindromul X”, lansată în 1988. Controlul global al riscului cardiometabolic oferă premisele unei optimizări spectaculoase în cardiologia preventivă. În România, preocupările asupra riscului cardiovascular au început prin cercetările excepţionalului colectiv de la Clinica Medicală I din Cluj Napoca, condus în anii `60 de A. Moga. Din acele remarcabile realizări cităm monografia „Ateroscleroza”, publicată în 1963, ca fiind una din primele din lume în acest domeniu. Trebuie să reamintim lumii medicale că A. Moga a elaborat conceptul aterosclerozei ca boală multifactorială, având ca determinism: hipertensiunea arterială, obezitatea, hipercolesterolemia şi diabetul zaharat. Aceată asociere era denumită în clinică şi în manualele studenţeşti HADO: hipertensiune/hipercolesterolemie, ateroscleroză, diabet zaharat, obezitate. Se definea astfel încă de atunci viitorul sindrom metabolic. În 1985 a fost publicată monografia „Aterogeneza în practica medicală” (N. Hâncu, Editura Dacia), iar 10 ani mai târziu, lucrarea „Factorii de risc cardiovascular” sub redacţia N. Hâncu şi R. Căpâlneanu la Editura DiabMan. Riscul cardiovascular în diabetul zaharat a fost obiectul monografiei „Cardiovascular Risk in Type 2 Diabetes Mellitus”, publicată în 2003 la cunoscuta Springer Verlag, sub redacţia N. Hâncu, cu o largă participare internaţională, dar şi naţională. 44.3. IMPORTANŢA ŞI EPIDEMIOLOGIA RISCULUI CARDIOVASCULAR/ CARDIOMETABOLIC Epidemia bolilor cardiovasculare reprezintă un fenomen global ce afectează deopotrivă ţările industrializate şi pe cele în curs de dezvoltare. În prima jumătate a secolului XX s-a produs o creştere rapidă a prevalenţei şi incidenţei bolilor cardiovasculare, ca rezultat al industrializării, urbanizării, prosperităţii economice a unor largi categorii sociale din ţările dezvolatate. Măsurile de prevenţie aplicate în urma constatării acestor fenomene îngrijorătoare au determinat în ţările menţionate declinul important al mortalităţii de cauză cardiovasculară în a doua jumătate a secolului trecut, constatându-se în schimb o creştere accelerată a prevalenţei bolilor şi a mortalităţii cardiovasculare în ţările în curs de dezvoltare. În acest context, se discută în literatură tot mai frecvent despre „tranziţia epidemiologică”, concept prin care se pot explica diferenţele mari 562


de prevalenţă a factorilor de risc şi a bolilor cardiovasculare între diferite regiuni ale lumii, în relaţie cu schimbările produse în diferitele societăţi [26]. În tabelul 44.2 redăm principalele caracteristici ale celor 4 stadii ale tranziţiei epidemiologice: 1) stadiul epidemiilor şi al foametei, 2) stadiul de dispariţie a pandemiilor, 3) stadiul bolilor degenerative cauzate de om şi 4) stadiul tardiv al bolilor degenerative [26]. Se observă diferenţele majore între cauzele şi prevalenţa deceselor cardiovasculare de la o etapă la alta a tranziţiei, precum şi impactul urbanizării şi al occidentalizării asupra acestor parametrii. Tabelul 44.2. Stadiile tranziţiei epidemiologice (modificat după [26])

Descriere

Speranţa de viaţă

Procentul de decese de cauză cardiovasculară

Principala cauză de mortalitate cardiovasculară

Stadiul epidemiilor şi al foametei (sfârşitul secolului 18- începutul secolului 19) •

Malnutriţie

•

Boli infecţioase

35 ani

<10%

• •

Boală cardiovasculară reumatismală Nutriţia deficitară

Stadiul de dispariţie a pandemiilor (sfârşitul secolului 19-începutul secolului 20; în prezent unele zone din India şi China) • • •

Ameliorarea nutriţiei şi a sănătăţii publice Boli cronice Hipertensiunea arterială

50 ani

10-35%

• •

Boală cardiovasculară reumatismală Accident vascular cerebral hemoragic

Stadiul bolilor degenerative cauzate de om (SUA între 1930-1965; Europa de Vest 1945-1975; China, India, Orientul Mijlociu, Europa de Est, America Latină în prezent) • • • •

Creşterea consumului de grăsimi şi calorii Fumat Boli cronice populaţionale Infecţii, malnutriţie

>60 ani

35-65%

•

•

Boală coronariană ischemică în grupurile cu status socioeconomic crescut Accident vascular cerebral hemoragic şi ischemic

563



Stadiul tardiv al bolilor degenerative (Statele Unite, Canada, Europa de Vest în prezent) • • • •

Boli cardiovasculare Cancere Prevenţie cardiovasculară Reducerea mortalităţii de cauză cardiovasculară

>70 ani

40-50%

•

• •

Boală coronariană ischemică la tineri cu status socioeconomic scăzut şi la vârstnici cu status socioeconomic crescut Accident vascular cerebral ischemic Insuficienţa cardiacă

Cu toate acestea, bolile cardiovasculare reprezintă încă principala cauză de mortalitate la nivel mondial. Vom reda în continuare unele din cele mai relevante date statistice care dovedesc importanţa şi magnitudinea bolilor cardiovasculare şi a factorilor de risc în contextul sănătăţii publice: • La nivel mondial, bolile cardiovasculare sunt responsabile pentru aproximativ 17.5 milioane de decese anual (30% din totalul deceselor), în principal prin infarcte miocardice acute şi accidente vasculare cerebrale [27]. • În Europa, situaţia este chiar mai îngrijorătoare, bolile cardiovasculare fiind cauza a peste 4.3 milioane decese (48% din totalul deceselor) [27]. • Boala coronariană reprezintă cea mai frecventă cauză de mortalitate în Europa, fiind responsabilă pentru 1.92 milioane decese anual, la nivelul întregului continent, şi pentru peste 741.000 decese anual în Uniunea Europeană [27]. • Se estimează că în anul 2008, peste 1.4 milioane locuitori ai Marii Britanii cu vârsta peste 35 ani, au suferit un infarct miocardic acut [27]. • Aproximativ 619.000 bărbaţi şi 336.000 femei cu vârste cuprinse între 5575 ani din Marea Britanie prezintă simptomatologie de angină pectorală. • La nivel mondial, peste 15 milioane persoane suferă anual un accident vascular cerebral, în anul 2005 înregistrându-se 5.7 milioane decese din această cauză. În plus, aproximativ 5 milioane persoane devin dizabilitate în urma acestor accidente [27]. • Accidentele vasculare cerebrale reprezintă a doua cauză de deces în Europa şi în Uniunea Europeană, fiind responsabile pentru 1.24 milioane, 564


respectiv 508.000 decese anual [27]. • Insuficienţa cardiacă este prezentă la 707.000 persoane în Marea Britanie, anual înregistrându-se aproximativ 68.000 de cazuri nou diagnosticate [27]. • 27 de milioane de persoane din Europa şi America de Nord au arteriopatie periferică. Din acestea 10.5 milioane sunt simptomatice, iar 16.5 milioane sunt asimptomatice [27]. • Bolile cardiovasculare afectează în principal adulţii de vărstă mijlocie, cauzând imense probleme socioeconomice datorate dificultăţilor de inserţie familială şi la locul de muncă [27]. • Există o importantă variaţie a ratei deceselor de cauză cardiovasculară în funcţie de nivelul de dezvoltare al ţărilor şi regiunilor lumii. Astfel, chiar dacă la nivel mondial decesele de cauză cardiovasculară reprezintă aproximativ 30%, rata acestora în Europa de Est ajunge la 58%, în timp ce în Africa sub-sahariană este de doar 10% [28]. De altfel, 80% din decesele de cauză cardiovasculară sunt înregistrate în ţările în curs de dezvoltare [28]. • Costul bolilor cardiovasculare în Uniunea Europeană este estimat la 192 miliarde lire sterline anual, din care 49 miliarde se datorează bolii coronariene şi 38 miliarde accidentelor vasculare cerebrale [27]. • Prevalenţa globală a factorilor de risc cardiovascular este în continuă creştere. Hipertensiunea arterială, hipercolesterolemia şi fumatul sunt primele 3 cauze de mortalitate în ţările industrializate, iar obezitatea, diabetul zaharat şi sedentarismul au de asemenea o contribuţie majoră în acest sens [29]. • În tabelul 44.3 este descrisă prevalenţa celor mai importanţi factori de risc cardiovasculari în rândul adulţilor din Statele Unite[22]. Tabelul 44.3. Prevalenţa celor mai importanţi factori de risc cardiovascular în Statele Unite [22]

Factor de risc

Prevalenţa

Fumat IMC ≥30 kg/m2 Sedentarism Alimentaţie pro-risc Colesterol total ≥240 mg/dl Hipertensiune arterială (TAS≥ 140 mmHg şi/sauTAD≥ 90 mmHg) Glicemia bazală • ≥ 126 mg/dl • 100-125 mg/dl

24% 34% 32% 76% 16% 17% 8% 34%

565


• Impactul factorilor de risc cardiovascular asupra mortalităţii de cauză coronariană, în diferite regiuni ale lumii, este redată în tabelul 44.4 [22]. Tabelul 44.4. Procentul de mortalitate cardiovasculară atributabilă factorilor de risc populaţional [22]

Regiune

Hipertensiune arterială (%)

Hiper colesterolemie (%)

Fumat

Sedentarism

(%)

Obezitate/ Suprapondere (%)

Asia de EstPacific Europa şi Asia Centrală America Latină şi Caraibe Orientul Mijlociu şi Africa de Nord Asia de Sud Africa SubSahariană

41

32

6

10

19

61

55

17

24

20

47

49

10

23

20

48

47

11

22

20

39 43

43 15

10 5

5 8

19 20

Regiuni cu venituri mici şi medii Regiuni dezvoltate, cu venituri mari

47

43

11

14

20

49

52

15

19

19

(%)

• Diabetul zaharat este un factor de risc major pentru apariţia bolilor cardiovasculare, rata mortalităţii de cauză cardiovasculară în rândul adulţilor cu diabet fiind de 2-4 ori mai mare decât în cazul celor fără diabet [30]. • Analiza mortalităţii cardiovasculare la populaţia nondiabetică relevă scăderea sa în ultimele decenii în mai multe ţări, în timp ce la persoanele cu diabet mortalitatea nu s-a modificat. Fenomenul este denumit „paradoxul diabet-risc cardiovascular” [31]. • Riscul pe termen lung (lifetime risk) pentru cardiopatia ischemică este de 67.1% la femeile cu diabet zaharat faţă de 38.0% la cele fără diabet. La 566


•

•

•

•

•

bărbaţi datele sunt asemănătoare: 78.0% la cei cu diabet, faţă de 54.8% la cei fără diabet. Acest risc variază corelat cu indicele de masă corporală, fiind mai crescut la persoanele cu diabet şi obezitate: 80% la femei şi la 90% la bărbaţi [32]. Prezenţa sindromului metabolic determină dublarea riscului de boală cardiovasculară şi de mortalitate de cauză cardiovasculară [33]. O treime din persoanele cu sindrom metabolic prezintă risc crescut pentru apariţia bolii coronariene (>20%) şi jumătate din aceştia au un risc moderat (≥10%) [34]. Numărul persoanelor cu multiplii factori de risc cardiovascular este de asemenea în continuă şi alarmantă creştere. Obezitatea, care atinge actualmente proporţii epidemice, existând la nivel mondial conform datelor Organizaţiei Mondiale a Sănătăţii peste 1 miliard de persoane supraponderale, din care peste 300 milioane obezi [35], este responsabilă pentru apariţia în cascadă a altor factori de risc cardiovascular cum sunt diabetul zaharat, hipertensiunea arterială sau dislipidemiile. Fumatul, cel mai uşor de prevenit factor de risc cardiovascular, este responsabil pentru 11% din decesele de cauză cardiovasculară la nivel mondial (aproximativ 890.000 decese prin boală coronariană şi 420.000 decese prin boală cerebrovasculară) [28]. Hipercolesterolemia este cauza a 56% din decesele prin boală coronariană şi a 18% din cele prin accident vascular cerebral, fiind implicată în peste 4.4 milioane decese anual la nivel global [28]. Probabil că impactul hipercolesterolemiei asupra mortalităţii de cauză cardiovasculară este chiar mai crescut, însă multe ţări în curs de dezvoltare nu posedă date exacte referitoare la prevalenţa dislipidemiei. Un studiu publicat de R. Khan în august 2008 a demonstrat că aproximativ 78% din adulţii americani ar trebui să beneficieze de minim o activitate de prevenţie şi că dacă pentru fiecare persoană s-ar preveni factorii de risc la care actualmente este expusă s-ar obţine o reducere cu 63% a prevalenţei infarctului miocardic şi cu 31% a accidentelor vasculare cerebrale. Cele mai importante beneficii rezultă din tratamentul cu aspirină, controlul tensional în cazul persoanelor cu diabet, controlul prediabetului, scăderea în greutate la persoanele cu obezitate şi reducerea LDL colesterolului la cei cu boală coronariană [36]. Singura acţiune de prevenţie „cost-saving” este abandonarea fumatului. Celelalte implică cheltuieli importante din 567


partea sistemelor de sănătate publică, dar eficienţa lor în ceea ce priveşte reducerea riscului cardiovascular este de necontestat, cu alte cuvinte sunt „life-saving”. Cadrul 44.2. • În concluzie, bolile cardiovasculare reprezintă o problemă de sănătate publică esenţială, atingând proporţii pandemice în ţările dezvoltate şi în curs de dezvoltare. • Prevalenţa factorilor de risc cardiovascular este în continuă creştere, iar strategiile de prevenţie actuale sunt insuficiente. • Evaluarea corectă a riscului cardiovascular/cardiometabolic global şi managementul intensiv al tuturor factorilor de risc reprezintă strategiile care trebuiesc implementate la nivel individual pentru reducerea impactului bolilor cardiovasculare. Referinţe: 1. Dzau VJ, Antman EM, Black HR et al. The cardiovascular disease continuum validated: clinical evidence of improved patient outcomes: part I: Pathophysiology and clinical trial evidence (risk factors through stable coronary artery disease). Circulation. 2006;114:2850-70. 2. Vasan RS. Biomarkers of cardiovascular disease: molecular basis and practical considerations. Circulation. 2006;113:2335-62. 3. Greenland P, Knoll MD, Stamler J, et al. Major risk factors as antecedent of fatal and nonfatal coronary heart disease events. Journal of the American Medical Association. 2003;290:891-97. 4. Gay J. Clinical Epidemiology & Evidence-Based Medicine Glossary [online]. 2007; available at: http://www.vetmed.wsu.edu/courses-jmgay/GlossClinEpiEBM.htm. 5. LaDale SC, Ballantyne CM. Biological Surrogates for Enhancing Cardiovascular Risk Prediction in Type 2 Diabetes Mellitus. Am J Cardiol. 2007;99:80B-8B. 6. Zethelius B, Berglund L, Sundsrom J, et al. Use of multiple biomarkers to improve the prediction of death from cardiovascular causes. N Engl J Med. 2008;358:2107-16. 7. Yusuf S, Hawken S, Ounpuu S, et al; INTERHEART Study Investigators. Effect of potentially modifiable risk factors associated with myocardial infarction in 52 countries (the INTERHEART study): case-control study. Lancet. 2004;364:937-52. 8. Nita C, N Hancu. Riscul cardiovascular în diabetul zaharat. Cluj Napoca: Ed. Echinox; 2008. 9. Ridker PM, Danielson E, Fonseca FA et al from the JUPITER Study Group. Rosuvastatin

568


to prevent vascular events in men and women with elevated C-reactive protein. N Engl J Med. 2008;359:2195-207. 10. Ridker PM, MacFadyen J, Libby P, Glynn RJ. Relation of baseline high-sensitivity C-reactive protein level to cardiovascular outcomes with rosuvastatin in the Justification for Use of statins in Prevention: an Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin (JUPITER). Am J Cardiol. 2010;106:204-9. 11. Davidson MH. Global Risk Management in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus. Am J Cardiol. 2007;99 41B-50B. 12. Stern M, Williams K, Eddy D, Kahn R. Validation of prediction of diabetes by the Archimedes model and comparison with other predicting models. Diabetes Care. 2008;31:1670-1. 13. Shiel WC, Stöppler MC, editors. Webster’s New World Medical Dictionary, 3rd Edition: Wiley Publishing, Inc; 2008. 14. Lloyd-Jones DM, Leip EP, Larson MG, et al. Prediction of lifetime risk for cardiovascular disease by risk factor burden at 50 years of age. Circulation. 2006;113:791-8. 15. International Diabetes Federation. The IDF Worldwide Definition of the Metabolic Syndrome Available at: http://wwwidforg/webdata/docs/metabolic syndrome_definition. 2005. 16. Grundy SM, BrewerJM, Cleeman JI, et al, for the Conference Participants Definition of Metabolic Syndrome. Report of the National Heart, Lung, and Blood Institute/American Heart Association Conference on Scientific Issues Related to Definition. Circulation. 2004;109:433-8. 17. Hancu N, Cerghizan A. Global approach to cardiovascular risk in type 2 diabetic persons. In: Hancu N, editor. Cardiovascular risk in type 2 diabetes: Springer Verlag; 2003. p. 240-76. 18. ET Beckley. New ADA Initiative Moves Beyond `Metabolic Syndrome’. `Cardiometabolic risk’ proposed as umbrella term for diabetes riskfactors DOC News 2006;3:1. 19. Despres JP, Brewer HB. Metabolic syndrome: the dysmetabolic state of dysfunctional adipose tissue and insulin resistance. European Heart Journal Supplements. 2008;10:B1-B3. 20. Adams TD, Hunt SC. Cancer and Obesity: Effect of Bariatric Surgery World J Surg. 2009;33:2028-33. 21. Hillier TA, Rousseau A, Lange C, et al; D.E.S.I.R. Cohort. Practical way to assess metabolic syndrome using a continuous score obtained from principal components analysis. Diabetologia. 2006;49:1528-35. 22. Fourth Joint Task Force of the European Society of Cardiology and Other Societies on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice. European Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice: full text. Eur J of Cardiovasc Prev Rehab. 2007;14(suppl 2):S1-S113. 23. Lloyd-Jones DM, Hong Y, Labarthe D et al; American Heart Association Strategic

569


Planning Task Force and Statistics Committee. Defining and setting national goals for cardiovascular health promotion and disease reduction: the American Heart Association’s strategic Impact Goal through 2020 and beyond. Circulation. 2010;121:586-613. 24. Kannel WB, Dawber TR, Kagan A et al. Factors of risk in the development of coronary heart disease--six year follow-up experience. The Framingham Study. Ann Intern Med. 1961;55:53-60. 25. Stamler J, Wentworth D, Neaton JD for the MRFIT Research Group Is relationship between serum cholesterol and risk of premature death from coronary heart disease continuous and graded? JAMA. 1986;256:2823-8. 26. Stamler J, Neaton JD. The Multiple Risk Factor Intervention Trial (MRFIT)--importance then and now. JAMA.300:1343-45. 27. Gersh BJ, Sliwa K, Mayosi BM, Yusuf S. The epidemic of cardiovascular disease in the developing world: global implications. Eur Heart J. 2010;31:642-48. 28. American Heart Association. International Cardiovascular Statistics. 2009 Update. Available at: http://wwwamericanheartorg/presenter.Accesed 16 Jul 2010. 29. Gaziano TA, Bitton A, Anand S et al. Growing epidemic of coronary heart disease in lowand middle-income countries. Curr Probl Cardiol. 2010;35:72-115. 30. Dahlöf B. Cardiovascular disease risk factors: epidemiology and risk assessment. Am J Cardiol. 2010;105(suppl 1):3A-9A. 31. International Diabetes Federation. Diabetes and Cardiovascular Disease: Time to Act; 2001; available at: http://www.idf.org/home/index.cfm?node=1158. 32. Barengo NC, Katoh S, Moltchanov V, Tajima N, Tuomilehto J. The diabetes-cardiovascular risk paradox: results from a Finnish population-based prospective study. European Heart J. 2008;29:1889-95. 33. Fox CS, Pencina MJ, Wilson PW, Paynter NP, Vasan RS, D’Agostino RB Sr. Lifetime risk of cardiovascular disease among individuals with and without diabetes stratified by obesity status in Framingham Heart Study. Diabetes Care. 2008;31:1582-4. 34. Gami AS, Witt BJ, Howard DE, et al. Metabolic syndrome and risk of incident cardiovascular events and death: a systematic review and meta-analysis of longitudinal studies. JACC. 2007;49:403-14. 35. Hoang KC, Ghandehari H, Lopez VA, et al. Global coronary heart disease risk assessment of indivisuals with the metabolc syndrome in the US. Diabetes Care. 2008;31:1405-9. 36. World Health Organization. Obesity and overweight. Available at: http://wwwwhoint/ dietphysicalactivity/publications/facts/obesity/en/printhtml. Accesed on 17 July 2010. 37. Khan R, Robertson RM, Smith R, Eddy D. The impact of prevention on reducing the burden of cardiovascular disease. Diabetes Care. 2008;31:1686-96.

570

Bazele metabolice ale aterogenezei

45. BAZELE METABOLICE ALE ATEROGENEZEI Alin Ştirban Complicaţiile cardiovasculare reprezintă una dintre cele mai frecvente cauze ale morbidităţii şi mortalităţii în ţările vestice, tendinţa fiind în creştere. Dintre cauze sunt de menţionat evoluţia nutriţională înspre surplus alimentar şi consumul crescut de alimente cu o densitate calorică ridicată pe de o parte, pe de altă parte reducerea activităţii fizice. Ceea ce rezultă este o creştere a tulburărilor metabolice care duc la rândul lor, la exacerbarea proceselor aterosclerotice. Leziunea la nivel endotelial este unul dintre primele patomecanisme în această direcţie şi întreţine o serie de alte mecanisme ale inflamaţiei vasculare sau stressului oxidativ, care duc la perpetuarea lezării vasculare. Capitolul de faţă îşi propune să treacă succint, în revistă, bazele metabolice ale aterosclerozei, precum şi modificările la nivel celular şi molecular, pe care aceasta le determină.

Cuprins 45.1. Definiţie şi clasificare 45.2. Disfuncţia endotelială 45.3. Infiltraţia şi rolul patogenetic al lipidelor 45.4. Stimularea inflamaţiei vasculare 45.5. Produşii avansaţi de glicozilare (Advanced glycation end products (AGE) şi ateroscleroza 45.6. Calcifierea vasculară 45.7. Alte mecanisme ale aterosclerozei 45.8. Particularităţi ale aterosclerozei în diabetul zaharat 45.9. Concluzii

571


45.1. DEFINIŢIE ŞI CLASIFICARE Ateroscleroza reprezintă o afectare a arterelor musculare mari şi medii, cele mai frecvent afectate fiind cele de la nivelul inimii, creierului, rinichiului şi a intestinului subţire. Ateroscleroza este un proces care apare foarte timpuriu în cursul vieţii. Depunerile de material lipidic au putut fi evidenţiate în peretele aortic încă din prima decadă a vieţii, iar la nivel coronarian din a doua decadă [1]. Procesul evoluează pe tot parcursul vieţii, cu perioade de stagnare şi exacerbare. Date actuale sugerează că viteza de progresie a aterosclerozei poate fi redusă prin intervenţia următorilor patru factori: scăderea nivelului lipidelor sanguine, renunţarea la fumat, scăderea hemoglobinei glicate şi a hipertensiunii arteriale [2]. O creştere a prevalenţei bolii cardiovasculare la persoanele cu diabet zaharat în comparaţie cu cele fără diabet se face remarcată deja de la vârsta de 30 de ani (10%, respectiv 2%), devenind mai pronunţată în decada următoare (40%, respectiv 5%) . De aceea pornim de la premiza că,în cazul persoanelor cu diabet, există factori precipitanţi pentru ateroscleroză. O caracteristică a leziunilor aterosclerotice este aceea că ele apar focal. O clasificare a plăcilor de ateroscleroză în funcţie de histologie a fost publicată cu câţiva ani în urmă de către American Heart Association [3] identificând şase tipuri de leziuni numerotate cu cifre romane. • Tipul I - conţine material aterogenic lipoproteic care determină o creştere a macrofagelor cu formarea celulelor spumoase. • Tipul II - conţine straturi de celule spumoase, precum şi straturi de celule vasculare musculare netede încărcate cu lipide. • Tipul III constituie un stadiu intermediar între tipul II şi tipul IV (ateromul, o leziune care poate genera simptome). În plus faţă de celulele încărcate cu lipide, care apar în leziunile de tipul I şi II, leziunile de tip III conţin conglomerate extracelulare de material lipidic şi alte particule care întrerup coerenţa unor celule musculare netede de la nivelul intimei vasculare. Aceste lipide extracelulare constituie precursorii nucleului extracelular lipidic mai mare, mai confluent şi cu proprietăţi distructive mai pronunţate care caracterizează tipul IV de leziuni aterosclerotice. • Începând în jurul celei de a patra decade a vieţii, leziunile care au un nucleu lipidic pot prezenta de asemenea straturi groase de ţesut fibros 572


conjunctiv (tipul V de leziuni) şi/sau fisuri, hematoame şi trombi (tipul VI de leziuni). Unele leziuni de tip V sunt puternic calcificate (tipul Vb), iar unele sunt constituite, în cea mai mare parte din ţesut conjunctiv fibros, prezentând o acumulare scăzută sau absentă de lipide şi calciu (tipul Vc). Tipul 1 de leziuni aterosclerotice este deci caracterizat printr-o acumulare de macrofage şi apariţia celulelor spumoase la nivelul intimei vasculare. Locul predilect de apariţie al acestor leziuni este acolo unde a avut loc o îngroşare adaptativă a intimei vasculare (de ex. datorită unui “shear stress” crescut). La nivelul vascular acumularea de macrofage activate reprezintă totodată şi un prim pas al unui răspuns inflamator [4]. Acest lucru este demonstrat şi de faptul că la nivelul acestor leziuni au putut fi găsite limfocite T. Dezvoltarea aterosclerozei implică deci [1] o disfuncţie endotelială urmată de [2] infiltrare lipidică, [3] stimularea inflamaţiei, [4] acţiunea produşilor de glicare avansată (advanced glycation end products, AGE) [5] procese de calcifiere precum şi [6] alte procese. 45.2. DISFUNCŢIA ENDOTELIALĂ Ipoteza “răspunsului la injurie” (engl. response-to-injury) presupune că disfuncţia endotelială (DE) este primul pas în dezvoltarea aterosclerozei [5]. Disfuncţia endotelială este acompaniată de inflamaţie vasculară, acumulare de lipide, colesterol şi calciu, care determină o îngroşare a intimei, formarea plăcii ateromatoase, remodelare vasculară, obstrucţie luminală, anormalităţi de flux sanguin, ducând în final la tulburări de oxigenare a organelor ţintă. Ateroscleroza este întreţinută şi complicată prin tulburări ale trombogenităţii peretelui vascular, a activităţii plachetare, a cascadei factorilor de coagulare şi fibrinoliză [6]. Un rol important în apariţia şi regresia proceselor aterosclerotice a fost atribuit apoptozei (morţii celulare programate) [7]. Celulele endoteliale sunt principalele responsabile de producerea oxidului de azot (NO), un mediator important care contribuie la sănătatea vasculară. NO determină vasodilataţie, are proprietăţi antiaterosclerotice, antioxidante şi antitrombotice [8]. Producţia endotelială de NO rezultă din 573


transformarea L-argininei în citrulină, prin intermediul enzimei NO- sintetază (NOS). NOS constitutive au fost descrise în celule endoteliale (eNOS) şi neuronale (nNOS), existând şi o enzimă NOS inductibilă (iNOS) care este activată de inflamaţie în celulele inflamatorii. Există numeroşi factori de risc pentru DE [6], unii dintre aceştia putând fi întâlniţi în tulburările metabolice, cum este cazul în diabet: hiperglicemia, dislipidemia, hiperinsulinemia şi înaintarea în vârstă [8]. Unul dintre mecanismele patogenetice comune ale acestor factori de risc este generarea crescută de radicali de oxigen (ROS) [9]. ROS pot inactiva în mod direct NO şi pot scădea activitatea NOS, producând astfel vasoconstricţie, peroxidare lipidică, stres nitrativ şi activarea inflamaţiei. “Shear stress” (efectul rezultat din fricţiunea fluxului sanguin laminar de peretele vascular) are un important rol fiziologic prin stimularea de proteine sensibile la flux de la suprafaţa celulelor endoteliale, activează cascade intracelulare, ducând la o secreţie crescută de NO [10]. Dar un “shear stress” exagerat poate induce inflamaţie şi producerea de ROS, prin mecanisme legate de activarea NF-kB [11]. “Shear stress” poate, de asemenea, creşte permeabilitatea vasculară şi altera integritatea citoscheletului [12], explicând astfel predilecţia aterosclerozei pentru regiuni de bifurcaţie şi iregularităţi geometrice ale plăcii de aterom, acolo unde se produc turbulenţe sanguine. În cazul persoanelor cu diabet zaharat se constată un “shear stress” crescut, datorită unei reologii sanguine modificate, a creşterii tensiunii arteriale, tonusului miogenic modificat [13], precum şi o scădere a elasticităţii vasculare datorită calcifierii [14]. 45.3. INFILTRAŢIA ŞI ROLUL PATOGENETIC AL LIPIDELOR Acumularea de LDL în matricea subendotelială este unul dintre evenimentele de debut ale aterosclerozei şi este promovată de o creştere a permeabilităţii şi o scădere a compactării stratului de celule endoteliale, frecvent întâlnite în diabet, ca urmare a unei disfuncţii endoteliale [15]. O creştere a permeabilităţii vasculare poate fi determinată de tulburări metabolice. Hiperglicemia, de exemplu, creşte permeabilitatea vasculară prin fosforilarea şi relaxarea unor proteine ale citoscheletului şi a unor molecule de adeziune [16], ducând astfel la o scădere a contactului între celule şi o creştere a permeabilităţii pentru albumine [17]. Aceasta explică unul dintre 574


multiplele mecanisme aterogenice ale hiperglicemei. Transportul intracelular de colesterol este unul dintre procesele esenţiale ale homeostazei celulare [18], care devine însă patologic în momentul în care există un surplus de substrat şi mai ales o modificare a substratului, ca şi în cazul oxidării LDL. Este cunoscut faptul că LDL devine aterogen prin oxidare [19]. Depozitele de lipide sunt întâlnite atât în spaţiul extracelular, cât şi în interiorul macrofagelor şi a unor celule vasculare musculare netede. În spaţiul extracelular lipoproteinele se leagă de proteinele matricei extracelulare având o afinitate crescută pentru proteoglicanii peretelui arterial. Prin această legare se produc atât modificări structurale şi funcţionale ale proteinelor vasculare, care predispun la modificări aterosclerotice, cât şi la creşterea susceptibilităţii LDL de a fi oxidat. Lipoproteina (a) constituie o clasă de particule similare LDL, heterogene din punct de vedere structural, datorită unei cantităţi variabile de apolipoproteină (a). Concentraţii crescute de Lp(a) reprezintă un factor de risc independent pentru ateroscleroză şi evenimente cardiovasculare [20]. Lp(a) este implicată în transportul colesterolului către peretele vascular, blochează sinteza de plasminogen, stimulează proliferarea celulelor vasculare musculare netede şi controlează angiogeneza [21]. LDL internalizat este supus unor procese de oxidare şi glicare proteică. Diverse enzime sunt implicate în aceste procese, printre care lipooxigenaza, NADPH-oxigenaza, mieloperoxidaze, enzime mitocondriale, NO-sintetaza, lipoprotein-lipaza, etc. Particulele care rezultă sunt fixate de către proteoglicani, supuse unor procese suplimentare de oxidare şi apoi preluate de către macrofage. LDL oxidat (oxLDL) exercită efecte toxice la nivelul peretelui vascular: stimulează inflamaţia prin activarea NF-қB, expresia unor molecule de adeziune la suprafaţa celulară, precum şi secreţia de substanţe chemoatractante (chemokine) din celulele endoteliale, ducând la recrutarea monocitelor/macrofagelor şi a limfocitelor T [6] cu iniţierea unui răspuns inflamator. 45.4. STIMULAREA INFLAMAŢIEI VASCULARE Menţionasem anterior că inflamaţia joacă un rol important în dezvoltarea aterosclerozei. Celulele inflamatorii implicate sunt în special monocitele/macrofagele şi limfocitele T. Disfuncţia endotelială (determinată de ex. de hiperglicemie, hiperlipidemie, stress oxidativ) se caracterizează 575


printr-o creştere a numărului de molecule de adeziune la suprafaţa celulelor endoteliale vasculare. Dintre moleculele de adeziune, cele mai studiate sunt VCAM-1 (vascular cell adhesion molecule 1), ICAM-1 (intracellular adhesion molecule 1), iar dintre selectine, E-selectina. Selectinele sunt primele care leagă leucocitele, legăturile sunt însă slabe, ceea ce determină o încetinire a acestora. Leucocitele încep să se “rostogolească” pe stratul de celule endoteliale până când vor fi fixate, mult mai stabil, de moleculele de adeziune. VCAM-1 – o glicoproteină de suprafaţă, exprimată în mod selectiv de celule endoteliale activate de citokine - pare să joace un rol important în adeziunea monocitelor şi limfocitelor [22]. Diapedeza leucocitară este reglată de molecule chemoatractante cum ar fi MCP-1 (monocyte chemoattractant protein)[23]. Secreţia de MCP-1 este stimulată de către oxLDL [6]. După diapedeză, monocitele pătrunse în spaţiul subendotelial se diferenţiază în macrofage sub influenţa unor factori de creştere (de ex. M-CSF) secretaţi de către celulele endoteliale şi macrofagele deja existente. Următorul pas este acela al activării macrofagelor, proces produs sub influenţa oxLDL, produşi de glicare avansată (AGE), angiotensina II şi endotelina (substanţă cu puternice efecte vasoconstrictoare secretată de celulele endoteliale). Activarea, de exemplu prin intermediul oxLDL, are loc prin legarea de receptorii de la suprafaţa macrofagelor şi declanşarea unor cascade intracelulare de semnalizare. Cei mai importanţi receptori sunt: MSRs (macrophage scavenger receptors) cu diverse subtipuri, CD36 şi CD38 [24]. Un proces important care întreţine inflamaţia şi face parte din cascada intracelulară de semnalizare a diferitelor celule este activarea NF-κB. Pe scurt, NF-κB se găseşte în citoplasma celulară legat în formă inactivă de molecula inhibitorie IκBα [25]. Odată activată, IκBα este rapid fosforilată şi degradată eliberând NF-κB care va fi translocat în nucleul celular [25]. NF-κB se leagă aici de ADN, activând transcripţia unor gene care codifică proteine cum ar fi citokine, molecule de adeziune, produşi cu efect protrombotic şi vasoconstrictiv, RAGE (receptori pentru produşi finali de glicare) şi IκBα [26,25]. O caracteristică a activării RAGE de către NF-κB este durata lungă a activării, care depăşeşte cu mult durata semnalelor inhibitoare, cu rol de reglare [27]. În mod interesant, un număr de gene antiapoptotice, incluzând Bcl-XL, Bcl-2, şi omologul A1 al Bcl-2 sunt, de asemenea, reglate de către NF-κB [25,27]. De aceea, activarea NF-κB poate promova şi supravieţuirea celulară, în absenţa unei sinteze proteice, prin generarea unui răspuns celular 576


rapid [27]. Macrofagele joacă un rol important în dezvoltarea plăcii de ateroscleroză, ruptura plăcilor, coagularea sanguină şi fibrinoliza. Aceste efecte se realizează prin interacţiunea macrofagelor cu celulele endoteliale, celulele vasculare musculare netede şi alte celulele inflamatorii, în special limfocitele T şi celulele dendritice [23]. Macrofagele activate produc PDGF, FGF, HBEGF, M-CSF, GM-CSF, dar şi substanţe cu rol de inhibiţie a proliferării cum ar fi TGF-ß, IL-1 şi TNF-α [28]. În plus de aceasta, macrofagele produc enzime litice, cum ar fi metaloproteinaze, care pot duce la ruptura plachetară şi iniţierea procesului de ocluzie vasculară. În momentul în care fagocitoza lipidică este superioară exportului de lipide, macrofagele acumulează esteri de colesterol în citoplasmă, ducând la formarea celulelor spumoase. Macrofagele prezintă la suprafaţă receptori specifici (de ex. MSRAI şi MSR-AII) prin care captează AGE sau precursori ai acestora. Scopul este acela de clearance al AGE. Sub influenţa unui stress oxidativ crescut, macrofagele pot produce AGE din precursorii fagocitaţi. 45.5. PRODUŞII FINALI DE GLICOZILARE AVANSATĂ (ADVANCED GLYCATION END PRODUCTS (AGE)) ŞI ATEROSCLEROZA AGE sunt cel mai bine cunoscuţi în contextul diabetului zaharat ca şi produşi ai hiperglicemiei şi producţiei mitocondriale de superoxizi [29], dar sunt produşi ai metabolismului fiecărui organism. Rolul AGE nu este încă pe deplin clarificat, lor atribuindu-se în special efectele nocive. Printre altele, procesul de îmbătrânire se caracterizează printr-o acumulare de AGE în diverse ţesuturi, unul dintre acestea fiind pielea. AGE constituie o clasă heterogenă de substanţe din punct de vedere chimic, rezultată în mod tipic, din glicarea neenzimatică a unor proteine, lipoproteine şi acizi nucleici [30] în cadrul aşa-numitei reacţii Maillard. Prima reacţie este aceea între o grupă carbonil (de exemplu a unui zaharid redus) şi o grupare aminoterminală a unei proteine, lipoproteine sau unui acid nucleic. Acest prim pas este reversibil din punct de vedere chimic şi duce la formarea aşa-numitelor „baze schiff“. Printr-o reorientare a structurii chimice se produc în cadrul unei reacţii chimice ireversibile [31] ketoamine stabile, aşa-numiţii produşi Amadori. Un exemplu de produs Amadori este hemoglobina glicată A1c (HbA1c). Substanţele astfel obţinute sunt supuse unor transformări chimice ulterioare, 577


dând naştere unor produşi intermediari dicarbonil (de ex. 3-deoxiglucozon: 3-DG sau metilglioxal: MG), pentru a duce în final la formarea produşilor stabili chimici şi la degradare: AGE [31]. 45.5.1. Mecanismele de acţiune ale AGE AGE produşi intracelular pot produce o lezare celulară prin cel puţin 4 mecanisme: 1. local, prin modificarea unor proteine intracelulare cum ar fi proteinele implicate în transcripţia genetică [32]. 2. AGE şi precursori ai acestora părăsesc celulele prin difuzie, modifică moleculele matricei intercelulare din vecinătate [33], impietând astfel asupra lanţului semnale între celule şi producând disfuncţie celulară [34]. 3. Precursori ai AGE pătrund în circulaţie, modifică proteinele sanguine şi le reduc funcţionalitatea. 4. Moleculele modificate de AGE se leagă de receptori specifici de suprafaţă ai unor celule determinând stres oxidativ şi inflamaţie, ceea ce duce în final la disfuncţie celulară şi lezare tisulară [35,36]. AGE îşi exercită deci efectele fie prin legarea de receptori specifici, fie prin intermediul unor efecte nespecifice şi nemediate de receptori. 45.5.2. Efecte independente de receptori AGE pot determina modificări morfologice şi funcţionale ale diferitelor ţesuturi, fie prin legături intermoleculare foarte stabile, fie prin reactivitatea lor crescută [31]. Odată cu procesele de glicare pot fi generaţi radicali liberi de oxigen (reactive oxygen species - ROS) care, la rândul lor, pot determina fragmentări proteice sau oxidări ale lipidelor sau a acizilor nucleici [37]. Prin modificarea structurii unor proteine, lipide sau acizi nucleici, AGE pot scădea activitatea unor enzime, afinitatea acestora pentru receptori specifici, precum si clearance-ul lor. În felul acesta apar disfuncţionalităţi la nivel molecular, celular şi apoi tisular, care în timp pot duce la apariţia complicaţiilor diabetice şi cardiovasculare [38]. Ca şi exemplu, pot fi citate apariţia glomerulosclerozei, îngroşarea membranei bazale capilare şi progresia aterosclerozei [39]. Toate aceste modificări au loc şi în condiţii fiziologice, dar sunt exacerbate, în condiţiile unor concentraţii crescute de AGE , cum ar fi în cazul diabetului sau/şi insuficienţei renale [40]. Nu doar proteine structurale, ci şi proteine plasmatice sunt supuse glicării 578


(de ex. apolipoproteinea B, HDL şi LDL), constituind una dintre cauzele de accelerare a formării aterosclerozei în diabet [41]. 45.5.3. Efecte dependente de receptori Activarea celulară datorată legării AGE de receptori specifici de suprafaţă joacă un rol important în patogeneza complicaţiilor vasculare în diabet [42,27]. Totuşi s-ar părea că există şi efecte pozitive ale acestei legări, cum ar fi, de exemplu, modularea activităţii funcţiei osteoclastelor [43]. Diferite linii celulare prezintă receptori pentru AGE cu rol fie în activarea celulară (receptori pentru AGE: RAGE)[27], fie în clearance-ul AGE [42]. La nivelul următoarelor celule au fost descrişi astfel de receptori: macrofage, adipocite, celule endoteliale, celule vasculare musculare netede [44,45,46,47]. Se cunosc mai multe tipuri de receptori care pot lega cu toţi AGE, cum ar fi receptori de andocare („scavenger receptors“): MSRAI, MSR-AII, CD 68, CD 36, şi receptori pentru AGE cu rol activator: RAGE, AGE-R1, AGE-R2 şi AGE-R3 [48,49,50]. În vreme ce receptorii de andocare duc la legarea, internalizarea şi clearance-ul AGE, RAGE par să medieze majoritatea efectelor biologice ale AGE [51]. RAGE aparţin familiei receptorilor multiliganzi pentru imunglobuline şi sunt implicaţi în lanţul de semnalizare intracelulară [27]. Activarea RAGE determină un răspuns imun, apoptoză, o creştere a activităţii protrombotice, expresia unor molecule de adeziune şi stres oxidativ [52,27,53]. Prin activarea RAGE ,de către AGE, este activat un lanţ de semnale mediate parţial, prin intermediul radicalilor de oxigen şi care duc la o activare a NF-κB. NF-κB este deci unul din mecanismele care mediază efectele AGE, modulând astfel transcripţia genică pentru endotelină-1, factorul tisular (tissue factor) şi trombomodulină, sinteza citokinelor proinflammatorii (IL-1a, IL-6, TNF-a), precum şi expresia moleculelor de adeziune (VCAM-1, ICAM-1) [54,55]. La nivelul celulelor endoteliale, legarea AGE de RAGE determină apariţia stresului oxidativ, prin producerea de radicali de oxigen. În modele animale a putut fi arătat că infuzia de AGE duce la o creştere a stresului oxidativ [56]. O altă enzimă care joacă un rol important în modularea aterosclerozei şi care poate fi activată de AGE şi ROS este NO-sintetaza inductibilă (iNOS), care este întâlnită preponderent la nivelul celulelor inflamatorii şi este supusă reglării prin intermediul citokinelor inflamatorii [57]. Enzima iNOS mai poate 579


fi activată şi de către NF-kB[58], ducând la o creştere a sintezei de NO. Deşi NO este o substanţă cu efecte vasodilatatoare şi antiaterogene, în prezenţa unei concentraţii crescute de radicali de oxigen, NO reacţionează cu aceştia, ducând la formarea unui metabolit deosebit de reactiv - peroxinitritul – care reacţionează la rândul lui cu proteine şi ADN ducând la nitrozilare proteică („stress nitrativ“, engl. „nitrative stress“), lezarea ADN-ului, activarea NFκB, a caspazei-3 şi la apoptoza unor celule vasculare [59,60]. RAGE sunt întâlniţi în concentraţii crescute în plăcile de ateroscleroză [61] şi sunt supraexprimaţi în cadrul diabetului zaharat [62]. În mod paradoxal, receptorii de andocare pentru AGE sunt întâlniţi în concentraţii scăzute la pacienţii cu diabet, un mecanism care duce probabil la un clearance scăzut al AGE [63,64]. Deoarece producţia de AGE este crescută în cadrul diabetului, supraexprimarea RAGE explică de ce patomecanismele mediate de AGE joacă un rol important în apariţia complicaţiilor cardiovasculare şi a complicaţiilor specifice diabetului [65]. Interacţiune între AGE şi RAGE pare să joace un rol important în apariţia disfuncţiei vasculare [66]. La nivelul celulelor endoteliale umane, activarea RAGE prin intermediul unor substanţe modificate de AGE a dus la creşterea concentraţiei VCAM-1, ICAM-1 şi de E-selectină, precum şi la o creştere a adeziunii leucocitelor de celulele endoteliale, efecte care au putut fi blocate de către inhibitori de RAGE [67]. Studii pe animale, cu RAGE solubili (care blochează interacţiunea între AGE şi RAGE), au putut arăta o scădere a leziunilor vasculare acompaniate de o scădere a permeabilităţii şi disfuncţiei vasculare [68]. Pentru a explica efectele AGE asupra funcţiei vasculare, a fost propus un model cu „două lovituri“ [68]. Acest model presupune o primă interacţiune între AGE-RAGE , care determină o activare celulară şi a inflamaţiei, urmată de o acumulare de lipoproteine aterogene. În felul acesta se crează un cerc vicios dominat de inflamaţie şi aterogeneză. Un alt mecanism prin care AGE pot determina complicaţii diabetice şi cardiovasculare este acela al scăderii producţiei de prostacicline vasodilatatoare, precum şi o exacerbare a sintezei de PAI-1. Aceasta conduce la efecte protrombotice prin creşterea agregării trombocitare, a adeziunii trombocitelor şi stabilizarea fibrinei– efecte care au putut fi demonstrate la nivelul următoarelor linii celulare umane: celule endoteliale, monocite şi trombocite [69,70,71]. 580


45.6. CALCIFIEREA VASCULARĂ O caracteristică importantă a bolii vasculare este constituită de 2 procese de calcifiere: [1] calcifierea aterosclerotică orientată către stratul intimal, excentrică şi care este iniţiată la baza plăcilor necrotice, prin vezicule apoptotice provenite din celule vasculare musculare netede moarte [72,3] şi [2] calcifierea arterială medială concentrică (engl.: medial artery calcification -MAC). MAC reprezintă o modificare specifică apărând în cadrul diabetului şi bolii renale [73,74] ( un excelent articol pe această temă a fost publicat de Shao şi colaboratori) [14]. Un prim pas este constituit de către depunerea de fosfat de calciu apatitic în cadrul tunicii medii vasculare în jurul unor vezicule matriceale de mineralizare eliberate de celule vasculare musculare netede (vascular smooth muscle cells –VSMC) şi celule vasculare calcifiante [75,76]. Acest proces prezintă anumite similarităţi cu mineralizarea oaselor membranoase [75,77]. Semnalul primordial pare să fie dat de către hiperglicemia murală, citokinele inflamatorii (de ex. TNF-α) şi stressul oxidativ [78,79]. Acestea activează un omolog muscular al unei proteine aortice morfogenice osoase (aortic bone morphogenic protein)-2 (BMP2-Msx2), care va determina o cascadă de semnale la nivelul adventiţiei [14]. Aceste semnale de calcifiere vor fi mai apoi transferate înspre tunica medie prin intermediul vasa vasorum [78,79,80,81]. Acest proces este, la rândul său, exagerat în cadrul diabetului datorită creşterii neoangiogenezei murale [82,83]. O privire atentă asupra celulelor implicate ne permite să concluzionăm că semnalele de calcifiere provin de la nivelul [1] ţesutului fibro-adipos care expansionează înspre adventiţia periaortică [78,80,81,82] şi interstiţiul valvelor aortice [84] ducând la eliberarea de citokine proinflamatorii, [2] datorită creşterii producţiei proteinei BMP2, activată de hiperglicemie, în cadrul pericitelor şi a fibroblastelor mezangiale [78,85] şi [3] de la nivelul celulelor endoteliale care produc BMP2 după activare prin intermediul TNF-α, a stresului oxidativ respectiv a “shear stress-ului” [86]. Aceste semnale sunt apoi transmise către cel puţin două tipuri de celule, despre care se crede că produc vezicule matriceale de mineralizare, fundamentul calcifierii vasculare: [1] progenitori vasculari mezenchimali, multipotenţi, care se pot diferenţia înspre celule calcifiante în cadrul lezării vasculare şi [2] celule vasculare musculare netede care pot fi supuse diferenţierii osteo/ condrogenice ca şi răspuns la hiperfosfatemie [14], un mecanism important 581


care determină calcifiere aberantă mai ales în cadrul insuficienţei renale [87]. Celulele vasculare calcifiante constituie un subtip al miofibroblastelor macrovasculare, având similitudini cu pericitele microvasculare [88], preluând funcţie de osteoprogenitori, cel puţin în experimente în vitro [88]. Câţiva inhibitori ai mineralizării au fost descrişi, cum ar fi de exemplu:fetuina – care controlează în special metabolismul veziculelor matriceale vasculare [89] - şi osteopontina , care are funcţii complexe [90]. Deficienţa lor duce la mineralizare vasculară exacerbată [14]. Semnalele iniţiale ale calcifierii aterosclerotice sunt dependente de inflamaţie şi de statutul redox [91]. BMP2 pare să joace şi aici un rol important, de vreme ce calcifierea aterosclerotică [92] este de asemenea promovată de celule vasculare calcifiante şi acompaniată de depunere de colagen tip I şi tip II şi invazie angiogenică [93]. Particularităţi ale calcifierii aterosclerotice în comparaţie cu MAC sunt date de fibroză, formarea de corpi apoptotici şi acumularea de cristale de colesterol [14]. 45.7. ALTE MECANISME ALE ATEROSCLEROZEI 45.7.1. Rolul angiotensinei II Sistemul renină-angiotensină joacă un rol important în dezvoltarea complicaţiilor cardiovasculare. Angiotensina II îşi exercită efectele în special prin intermediul receptorului AT-1 ducând la un efect presor important. În plus de aceasta, numeroase efecte celulare sunt atribuite angiotensinei II, printre acestea numărându-se: hipertrofie şi hiperplazie (de ex. hiperplazia celulelor vasculare musculare netede), stimularea activităţii NADH, NADPH şi a NADPH oxidazei, creşterea producţiei de ROS, a endotelinei-1, activarea inflamaţiei, proliferarea celulară, migrarea şi apoptoza, precum şi stimularea adeziunii leucocitare [94,95]. Pe scurt, angiotensina II poate determina proliferare ateromatoasă [6]. Aşa se explică faptul că în cadrul studiului HOPE (Heart Outcome Prevention Evaluation) tratamentul cu un inhibitor al enzimei de conversie a fost în măsură să reducă morbiditatea şi mortalitatea de cauză cardiovasculară la pacienţi cu un risc înalt [96]. Hipercolesterolemia, la rândul ei, determină o supraexprimare a receptorului AT-I, potenţând astfel efectele angiotensinei II [97]. 582


45.7.2. Neoangiogeneza O dată cu creşterea grosimii plăcii de ateroscleroză se produce şi o creştere a numărului de vase a peretelui vascular (vasa vasorum). Câteva molecule - cum ar fi endostatina şi trombospondina - sunt implicate în proliferarea vasculară [6]. Relevanţa neoangiogenezei şi implicaţiile terapeutice ale modulării acesteia sunt un domeniu de interes pentru viitor. 45.7.3. Celulele vasculare musculare netede Progresia aterosclerozei înspre plăci complicate are loc datorită proliferării celulelor vasculare musculare netede (smooth muscle cellsSMC), care se acumulează în placa ateromatoasă şi duc la sinteza unei matrici extracelulare abundente (constituită din glicozaminoglicani, proteoglicani, colagen, elastină, fibronectină, laminină, vitronectină şi trombospondină), determinând astfel formarea capsulei fibroase [98]. Aceste efecte se produc sub influenţa unor factori stimulanţi cum ar fi factori de creştere sau citokine. Capsula fibroasă este responsabilă de stabilitatea plăcii de ateroscleroză şi are rolul de a proteja faţă de infiltrări suplimentare de LDL şi de celule inflamatorii. Enzimele litice secretate de macrofage duc însă la destabilizarea capsulei fibroase, la fisurarea plăcii de aterom şi astfel la instabilitatea ei. În plus de aceasta, macrofagele stimulează SMC să acumuleze lipide [99]. 45.7.4. Remodelarea vasculară Procesul dinamic de formare şi degradare a matricei extracelulare este o componentă importantă a remodelării vasculare în diferite situaţii, cum ar fi, hipertensiunea arterială, lezări vasculare, dar şi în cadrul aterosclerozei. Aceste procese se află sub influenţa a numeroase mecanisme de reglare, inhibitorii şi de stimulare, în condiţii patologice apărând o tulburare a echilibrului între acestea. De exemplu, s-a constat că alături de metaloproteinaze, proteazele cisteinice lizozomale contribuie la procesul de remodelare în cadrul aterosclerozei. Enzime litice pentru elastină şi colagen cum ar fi catepsinele S, K şi L sunt supraexprimate în plăcile de ateroscleroză, în vreme ce enzima inhibitoare (cistatina C) este redusă [6]. 45.7.5. Evenimentele trombotice În plăcile ateromatoase avansate sunt prezenţi fie trombi, fie resturi ale acestora. Un rol important în formarea trombilor îl joacă macrofagele 583


prin destabilizarea plăcii aterosclerotice. Macrofagele produc substanţe care degradează matricea extracelulară cum ar fi mieloperoxidaza, urokinaza, ROS, eicosanoizi, TNF-α şi interleukină-1 [100]. În plus faţă de degradarea matricei extracelulare, macrofagele activate produc substanţe care determină apoptoza diferitelor linii celulare (ex. SMC sau celule endoteliale), necroză a plăcii de ateroscleroză, potenţând astfel instabilitatea ei. Factorii care pot determina ruptura unei plăci ateromatoase, cu risc de producere a evenimentelor cardiovasculare ocluzive acute, sunt: un nucleu necrotic de peste 50% din mărimea plăcii, un acoperământ fibros subţire, o producţie crescută de factor tisular, o densitate scăzută a VSMC şi o densitate crescută a macrofagelor, care produc metaloproteinaze [101]. 45.8. PARTICULARITĂŢI ALE ATEROSCLEROZEI ÎN DIABETUL ZAHARAT Hiperglicemia este principalul factor patogenetic al diabetului. Cu toate că hiperglicemia afectează toate celulele şi organele corpului uman, câteva linii celulare, cum ar fi celulele endoteliale vasculare, celulele mezangiale glomerulare, precum şi neuronii şi celulele Schwann de la nivelul nervilor periferici par să sufere alterări mai pronunţate, datorită patomecanismelor induse de hiperglicemie [29]. Explicaţia este aceea că afectarea este mai pronunţată în celule care nu sunt în măsură să reducă în mod eficient transportul intracelular de glucoză în condiţii de hiperglicemie, ducând astfel la acumulări marcate intracelulare ale glucozei [102]. De aceea, explicaţia pentru apariţia complicaţiilor diabetului trebuie căutată mai mult la nivel intracelular, decât în afara celulelor [29]. Patru mecanisme patogenetice majore au fost descrise ca având un rol important în apariţia complicaţiilor diabetice: (1) calea polyol [103], (2) calea hexozaminei - care duce la modificări ale proteinelor cu producţie crescută de N-acetylglucozamină-, (3) activarea protein kinazei C (PKC) de către hiperglicemie şi (4) formarea crescută de produşi avansaţi de glicozilare (advanced glycation end products –AGEs). Implicarea unora dintre aceste mecanisme în apariţia aterosclerozei au fost discutate anterior. Brownlee şi colaboratorii [29] au propus că aceste mecanisme patogenetice (Figura 45.1) sunt legate printr-un singur 584


patomecanism indus de hiperglicemie: supraproducţia de superoxizi de către lanţul de transport de electroni mitocondrial, rezultând stres oxidativ (Figura 45.2). Această teorie a fost mai apoi dezvoltată de către Ceriello şi colaboratori, care au sugerat că stresul oxidativ este patomecanismul care stă la baza insulinorezistenţei, bolii cardiovasculare, diabetului [9], precum şi complicaţiilor diabetice [104]. Figura 45.1. Inhibiţia GAPDH prin intermediul radicalilor de oxigen potenţează cele 4 mecanisme determinate de hiperglicemie prin acumularea de produşi intermediari ai glicolizei (Adaptat după Brownlee M: Biochemistry and molecular cell biology of diabetic complications. Nature 414:813–820, 2001).

Glucoză

Sorbitol NADP+

NADPH

NAD+

Calea Poliol

Glucoză- 6 - P GFAT

Fructozo- 6 -P gln

glu

NADH ¯PARP

O2

DAG

PKC

NAD+ Calea Protein kinază C

Metilglioxal

¯GAPDH

UDP- GLcNAc

Calea Hexozamină a-glicerol - P

NADH

NAD+

NADH

glucozamină 6 - P

DHAP

Gliceraldehid- 3 -P

Fructoză

AGEs

Sinteza de AGE

1, 3 Difosfoglicerat

585


Figura 45.2. Lanţul mitocondrial de transport al electronilor, producţia de ATP şi radicali de oxigen. Pi = fosfor anorganic; complexele mitocondriale membranare sunt denumite: I, II, III, IV; Q= coenzima Q (Adaptat după fig. 6, Brownlee M: The pathobiology of diabetic complications: a unifying mechanism. Diabetes 54:1615-1625, 2005).

Aminoacizi

Piruvat

Acizi graşi

Acetil-CoA

ß-oxidare

TCA

Mitocondria FAD

NADH +

ADP+ Pi

FADH 2

NADH+H

O2

I e-

e-

III

II

e-

CytC

ATP

căldură

H 2O

IV e-

Q H

+

O2-

O2

H

+

H

+

H

Sinteză ATP

+

H+

Producţia crescută de ROS este datorată în bună parte autooxidării glucozei, producţiei exagerate de superoxizi de către lanţul mitocondrial de transport al electronilor [9] şi activării RAGE [27]. În cazul diabetului avem de-a face pe de o parte, cu o producţie crescută de ROS, iar pe de altă parte, cu o scădere a producţiei intracelulare de enzime antioxidante şi un consum crescut al acestora. Date provenite din modele animale sugerează că fluxul crescut de glucoză prin calea poliol este una dintre cauzele majore care duc la producerea de ROS. Mecanismul este acela al unei scăderi a nivelului glutationului redus (GSH) cu rol de inactivare a ROS [105]. Un alt mecanism Creşte gradientul H+

586

Scade gradientul H+


important, care duce la apariţia complicaţiilor în diabet, este acela al activării factorului nuclear κB (nuclear factor -NF-κB) şi activarea unor mecanisme proinflamatorii [27,25]. Exacerbarea inflamaţiei nu este responsabilă doar de distrugerea celulelor ß pancreatice, ci induce la rândul ei o producţie ridicată de ROS, citokine proinflamatorii, metaloproteinaze şi factori de creştere, care sunt toate implicate în apariţia unor complicaţii ale diabetului, de exemplu a nefropatiei diabetice [106]. Acumularea de monocite şi macrofage identificate în cadrul nefropatiei diabetice sugerează o stare de inflamaţie cronică [106]. Dar inflamaţia cronică întâlnită în diabet duce la apariţia şi a altor complicaţii cum ar fi angiopatia, neuropatia şi retinopatia. 45.9. CONCLUZII În concluzie, ateroscleroza este un proces complex, care apare de timpuriu în cursul vieţii şi la care contribuie o seamă de linii celulare menite în principiu să asigure integritatea şi repararea vasculară. Factori de risc cum ar fi dislipidemia, diabetul zaharat sau hipertensiunea arterială determină o exacerbare a mecanismelor de apărare vasculară, care devin nocive, ducând la formarea plăcii de ateroscleroză, progresia şi mai apoi destabilizarea acesteia şi rezultând complicaţii cardiovasculare acute cum sunt infarctul miocardic, accidentul vascular cerebral sau obliterările arteriale periferice. Înţelegerea mecanismelor formării aterosclerozei ne permite şi un tratament cât mai ţintit şi eficient al acesteia. Referinţe: 1. Strong, JP, McGill, HC, Jr. The natural history of coronary atherosclerosis. Am J Pathol 1962; 40:37-49 2. McGill, HC, Jr., Strong, JP, Tracy,REet al. Relation of a postmortem renal index of hypertension to atherosclerosis in youth. The Pathobiological Determinants of Atherosclerosis in Youth (PDAY) Research Group. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1995; 15:2222-2228 3. Stary, HC, Chandler,AB, Dinsmore, REet al. A definition of advanced types of atherosclerotic lesions and a histological classification of atherosclerosis. A report from the Committee on Vascular Lesions of the Council on Arteriosclerosis, American Heart Association. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1995; 15:1512-1531

587


4. Naghavi,M, Libby,P, Falk,Eet al. From vulnerable plaque to vulnerable patient: a call for new definitions and risk assessment strategies: Part I. Circulation 2003; 108:1664-1672 5. Ross,R. The pathogenesis of atherosclerosis: a perspective for the 1990s. Nature 1993; 362:801-809 6. Marzio,DD, Mohn,A, Mokini,ZHet al. Macroangiopathy in adults and children with diabetes: from molecular mechanisms to vascular damage (part 1). Horm Metab Res 2006; 38:691-705 7. Geng,YJ, Libby,P. Progression of atheroma: a struggle between death and procreation. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2002; 22:1370-1380 8. Calles-Escandon,J, Cipolla,M. Diabetes and endothelial dysfunction: a clinical perspective. Endocr Rev 2001; 22:36-52 9. Ceriello,A, Motz,E. Is oxidative stress the pathogenic mechanism underlying insulin resistance, diabetes, and cardiovascular disease? The common soil hypothesis revisited. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2004; 24:816-823 10. Garcia-Cardena,G, Comander,J, Anderson,KRet al. Biomechanical activation of vascular endothelium as a determinant of its functional phenotype. Proc Natl Acad Sci U S A 2001; 98:4478-4485 11. Dai,G, Kaazempur-Mofrad,MR, Natarajan,Set al. Distinct endothelial phenotypes evoked by arterial waveforms derived from atherosclerosis-susceptible and -resistant regions of human vasculature. Proc Natl Acad Sci U S A 2004; 101:14871-14876 12. Cunningham,KS, Gotlieb,AI. The role of shear stress in the pathogenesis of atherosclerosis. Lab Invest 2005; 85:9-23 13. Henrion,D. Pressure and flow-dependent tone in resistance arteries. Role of myogenic tone. Arch Mal Coeur Vaiss 2005; 98:913-921 14. Shao,JS, Cai,J, Towler,DA. Molecular mechanisms of vascular calcification: lessons learned from the aorta. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2006; 26:1423-1430 15. Perrin,RM, Harper,SJ, Bates,DO. A role for the endothelial glycocalyx in regulating microvascular permeability in diabetes mellitus. Cell Biochem Biophys 2007; 49:65-72 16. Stasek,JE, Jr., Patterson,CE, Garcia,JG. Protein kinase C phosphorylates caldesmon77 and vimentin and enhances albumin permeability across cultured bovine pulmonary artery endothelial cell monolayers. J Cell Physiol 1992; 153:62-75 17. Ramirez,MM, Kim,DD, Duran,WN. Protein kinase C modulates microvascular permeability through nitric oxide synthase. Am J Physiol 1996; 271:H1702-H1705 18. Soccio,RE, Breslow,JL. Intracellular cholesterol transport. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2004; 24:1150-1160 19. Steinberg,D. Low density lipoprotein oxidation and its pathobiological significance. J

588


Biol Chem 1997; 272:20963-20966 20. Schaefer, EJ, Lamon-Fava, S, Jenner, JLet al. Lipoprotein(a) levels and risk of coronary heart disease in men. The lipid Research Clinics Coronary Primary Prevention Trial. JAMA 1994; 271:999-1003 21. Hajjar, KA, Nachman,RL. The role of lipoprotein(a) in atherogenesis and thrombosis. Annu Rev Med 1996; 47:423-442 22. Cybulsky, MI, Fries, JW, Williams, AJet al. Gene structure, chromosomal location, and basis for alternative mRNA splicing of the human VCAM1 gene. Proc Natl Acad Sci U S A 1991; 88:7859-7863 23. Takahashi, K, Takeya, M, Sakashita, N. Multifunctional roles of macrophages in the development and progression of atherosclerosis in humans and experimental animals. Med Electron Microsc 2002; 35:179-203 24. Boyle, JJ. Macrophage activation in atherosclerosis: pathogenesis and pharmacology of plaque rupture. Curr Vasc Pharmacol 2005; 3:63-68 25. Barnes, PJ, Karin, M.Nuclear factor-kappaB: a pivotal transcription factor in chronic inflammatory diseases. N Engl J Med 1997; 336:1066-1071 26. Li,J, Schmidt,AM. Characterization and functional analysis of the promoter of RAGE, the receptor for advanced glycation end products. J Biol Chem 1997; 272:16498-16506 27. Bierhaus, A, Humpert,PM, Morcos,Met al. Understanding RAGE, the receptor for advanced glycation end products. J Mol Med 2005; 83:876-886 28. Young, JL, Libby,P, Schonbeck,U. Cytokines in the pathogenesis of atherosclerosis. Thromb Haemost 2002; 88:554-567 29. Brownlee, M. The pathobiology of diabetic complications: a unifying mechanism. Diabetes 2005; 54:1615-1625 30. Huebschmann,AG, Regensteiner,JG, Vlassara,Het al. Diabetes and advanced glycoxidation end products. Diabetes Care 2006; 29:1420-1432 31. Ahmed, N. Advanced glycation endproducts--role in pathology of diabetic complications. Diabetes Res Clin Pract 2005; 67:3-21 32. Giardino, I, Edelstein,D, Brownlee,M. Nonenzymatic glycosylation in vitro and in bovine endothelial cells alters basic fibroblast growth factor activity. A model for intracellular glycosylation in diabetes. J Clin Invest 1994; 94:110-117 33. McLellan, AC, Thornalley,PJ, Benn,Jet al. Glyoxalase system in clinical diabetes mellitus and correlation with diabetic complications. Clin Sci (Lond) 1994; 87:21-29 34. Charonis,AS, Reger,LA, Dege,JEet al. Laminin alterations after in vitro nonenzymatic glycosylation. Diabetes 1990; 39:807-814 35. Vlassara,H, Cai,W, Crandall,Jet al. Inflammatory mediators are induced by dietary

589


glycotoxins, a major risk factor for diabetic angiopathy. Proc Natl Acad Sci U S A 2002; 99:15596-15601 36. Vlassara,H. Advanced glycation end-products and atherosclerosis. Ann Med 1996; 28:419-426 37. Baynes JW. Role of oxidative stress in development of complications in diabetes. Diabetes 1991; 40(4):405-412 38. Vlassara H, Palace MR. Diabetes and advanced glycation endproducts. J Intern Med 2002; 251(2):87-101 39. Monnier VM, Mustata GT, Biemel KLet al. Cross-Linking of the Extracellular Matrix by the Maillard Reaction in Aging and Diabetes: An Update on ”a Puzzle Nearing Resolution”. Ann N Y Acad Sci 2005; 1043:533-544 40. Singh,R, Barden,A, Mori,Tet al. Advanced glycation end-products: a review. Diabetologia 2001; 44:129-146 41. Bucala,R, Makita,Z, Koschinsky,Tet al. Lipid advanced glycosylation: pathway for lipid oxidation in vivo. Proc Natl Acad Sci U S A 1993; 90:6434-6438 42. Vlassara,H. The AGE-receptor in the pathogenesis of diabetic complications. Diabetes Metab Res Rev 2001; 17:436-443 43. Zhou,Z, Immel,D, Xi,CXet al. Regulation of osteoclast function and bone mass by RAGE. J Exp Med 2006; 203:1067-1080 44. Lu,C, He,JC, Cai,Wet al. Advanced glycation endproduct (AGE) receptor 1 is a negative regulator of the inflammatory response to AGE in mesangial cells. Proc Natl Acad Sci U S A 2004; 101:11767-11772 45. Pugliese,G, Pricci,F, Iacobini,Cet al. Accelerated diabetic glomerulopathy in galectin-3/ AGE receptor 3 knockout mice. FASEB J 2001; 15:2471-2479 46. Li,JJ, Dickson,D, Hof,PRet al. Receptors for advanced glycosylation endproducts in human brain: role in brain homeostasis. Mol Med 1998; 4:46-60 47. Vlassara,H. Recent progress in advanced glycation end products and diabetic complications. Diabetes 1997; 46 Suppl 2:S19-S25 48. Stitt,AW, He,C, Vlassara,H. Characterization of the advanced glycation end-product receptor complex in human vascular endothelial cells. Biochem Biophys Res Commun 1999; 256:549-556 49. Reddy,GK. Cross-linking in collagen by nonenzymatic glycation increases the matrix stiffness in rabbit achilles tendon. Exp Diabesity Res 2004; 5:143-153 50. McFarlane,S, Glenn,JV, Lichanska,AMet al. Characterisation of the advanced glycation endproduct receptor complex in the retinal pigment epithelium. Br J Ophthalmol 2005; 89:107-112

590


51. Bucciarelli,LG, Wendt,T, Rong,Let al. RAGE is a multiligand receptor of the immunoglobulin superfamily: implications for homeostasis and chronic disease. Cell Mol Life Sci 2002; 59:1117-1128 52. Ramasamy,R, Vannucci,SJ, Yan,SSet al. Advanced glycation end products and RAGE: a common thread in aging, diabetes, neurodegeneration, and inflammation. Glycobiology 2005; 15:16R-28R 53. Rosen,P, Nawroth,PP, King,Get al. The role of oxidative stress in the onset and progression of diabetes and its complications: a summary of a Congress Series sponsored by UNESCO-MCBN, the American Diabetes Association and the German Diabetes Society. Diabetes Metab Res Rev 2001; 17:189-212 54. Bierhaus,A, Hofmann,MA, Ziegler,Ret al. AGEs and their interaction with AGEreceptors in vascular disease and diabetes mellitus. I. The AGE concept. Cardiovasc Res 1998; 37:586-600 55. Neumann A, Schinzel R, Palm Det al. High molecular weight hyaluronic acid inhibits advanced glycation endproduct-induced NF-kappaB activation and cytokine expression. FEBS Lett 1999; 453(3):283-287 56. Yan SD, Schmidt AM, Anderson GMet al. Enhanced cellular oxidant stress by the interaction of advanced glycation end products with their receptors/binding proteins. J Biol Chem 1994; 269(13):9889-9897 57. Wever,RM, Luscher,TF, Cosentino,Fet al. Atherosclerosis and the two faces of endothelial nitric oxide synthase. Circulation 1998; 97:108-112 58. Griscavage,JM, Wilk,S, Ignarro,LJ. Inhibitors of the proteasome pathway interfere with induction of nitric oxide synthase in macrophages by blocking activation of transcription factor NF-kappa B. Proc Natl Acad Sci U S A 1996; 93:3308-3312 59. Mohamed,AK, Bierhaus,A, Schiekofer,Set al. The role of oxidative stress and NFkappaB activation in late diabetic complications. Biofactors 1999; 10:157-167 60. Kowluru,RA. Effect of advanced glycation end products on accelerated apoptosis of retinal capillary cells under in vitro conditions. Life Sci 2005; 76:1051-1060 61. Cipollone,F, Iezzi,A, Fazia,Met al. The receptor RAGE as a progression factor amplifying arachidonate-dependent inflammatory and proteolytic response in human atherosclerotic plaques: role of glycemic control. Circulation 2003; 108:1070-1077 62. Stern DM, Yan SD, Yan SFet al. Receptor for advanced glycation endproducts (RAGE) and the complications of diabetes. Ageing Res Rev 2002; 1(1):1-15 63. He,CJ, Koschinsky,T, Buenting,Cet al. Presence of diabetic complications in type 1 diabetic patients correlates with low expression of mononuclear cell AGE-receptor-1 and elevated serum AGE. Mol Med 2001; 7:159-168

591


64. Cai,W, He,JC, Zhu,Let al. Advanced glycation end product (AGE) receptor 1 suppresses cell oxidant stress and activation signaling via EGF receptor. Proc Natl Acad Sci U S A 2006; 103:13801-13806 65. Vlassara,H, Uribarri,J. Glycoxidation and diabetic complications: modern lessons and a warning? Rev Endocr Metab Disord 2004; 5:181-188 66. Rojas,A, Morales,MA. Advanced glycation and endothelial functions: a link towards vascular complications in diabetes. Life Sci 2004; 76:715-730 67. Basta G, Lazzerini G, Massaro Met al. Advanced glycation end products activate endothelium through signal-transduction receptor RAGE: a mechanism for amplification of inflammatory responses. Circulation 2002; 105(7):816-822 68. Schmidt AM, Yan SD, Wautier JLet al. Activation of receptor for advanced glycation end products: a mechanism for chronic vascular dysfunction in diabetic vasculopathy and atherosclerosis. Circ Res 1999; 84(5):489-497 69. Yamagishi,S, Fujimori,H, Yonekura,Het al. Advanced glycation endproducts inhibit prostacyclin production and induce plasminogen activator inhibitor-1 in human microvascular endothelial cells. Diabetologia 1998; 41:1435-1441 70. Gawlowski,T, Stratmann,B, Stirban,AOet al. AGEs and methylglyoxal induce apoptosis and expression of Mac-1 on neutrophils resulting in platelet-neutrophil aggregation. Thromb Res 2007; 121:117-126 71. Gawlowski,T, Stratmann,B, Ruetter,Ret al. Advanced glycation end products strongly activate platelets. Eur J Nutr 2009; 48:475-481 72. Abedin,M, Tintut,Y, Demer,LL. Vascular calcification: mechanisms and clinical ramifications. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2004; 24:1161-1170 73. London,GM, Marchais,SJ, Guerin,APet al. Arteriosclerosis, vascular calcifications and cardiovascular disease in uremia. Curr Opin Nephrol Hypertens 2005; 14:525-531 74. Lehto,S, Niskanen,L, Suhonen,Met al. Medial artery calcification. A neglected harbinger of cardiovascular complications in non-insulin-dependent diabetes mellitus. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1996; 16:978-983 75. Tanimura,A, McGregor,DH, Anderson,HC. Matrix vesicles in atherosclerotic calcification. Proc Soc Exp Biol Med 1983; 172:173-177 76. Reynolds,JL, Joannides,AJ, Skepper,JNet al. Human vascular smooth muscle cells undergo vesicle-mediated calcification in response to changes in extracellular calcium and phosphate concentrations: a potential mechanism for accelerated vascular calcification in ESRD. J Am Soc Nephrol 2004; 15:2857-2867 77. Kim,KM. Calcification of matrix vesicles in human aortic valve and aortic media. Fed Proc 1976; 35:156-162

592


78. Towler,DA, Bidder,M, Latifi,Tet al. Diet-induced diabetes activates an osteogenic gene regulatory program in the aortas of low density lipoprotein receptor-deficient mice. J Biol Chem 1998; 273:30427-30434 79. Shao,JS, Cheng,SL, Pingsterhaus,JMet al. Msx2 promotes cardiovascular calcification by activating paracrine Wnt signals. J Clin Invest 2005; 115:1210-1220 80. Bujan,J, Bellon,JM, Sabater,Cet al. Modifications induced by atherogenic diet in the capacity of the arterial wall in rats to respond to surgical insult. Atherosclerosis 1996; 122:141-152 81. Hu,Y, Zhang,Z, Torsney,Eet al. Abundant progenitor cells in the adventitia contribute to atherosclerosis of vein grafts in ApoE-deficient mice. J Clin Invest 2004; 113:1258-1265 82. Zhang,L, Zalewski,A, Liu,Yet al. Diabetes-induced oxidative stress and low-grade inflammation in porcine coronary arteries. Circulation 2003; 108:472-478 83. Moreno, PR, Fuster,V. New aspects in the pathogenesis of diabetic atherothrombosis. J Am Coll Cardiol 2004; 44:2293-2300 84. Otto,CM, Kuusisto,J, Reichenbach,DDet al. Characterization of the early lesion of‚ degenerative‘ valvular aortic stenosis. Histological and immunohistochemical studies. Circulation 1994; 90:844-853 85. McMahon,R, Murphy,M, Clarkson,Met al. IHG-2, a mesangial cell gene induced by high glucose, is human gremlin. Regulation by extracellular glucose concentration, cyclic mechanical strain, and transforming growth factor-beta1. J Biol Chem 2000; 275:9901-9904 86. Csiszar,A, Smith,KE, Koller,Aet al. Regulation of bone morphogenetic protein-2 expression in endothelial cells: role of nuclear factor-kappaB activation by tumor necrosis factor-alpha, H2O2, and high intravascular pressure. Circulation 2005; 111:2364-2372 87. Moe,SM, Chen,NX. Pathophysiology of vascular calcification in chronic kidney disease. Circ Res 2004; 95:560-567 88. Collett,GD, Canfield,AE. Angiogenesis and pericytes in the initiation of ectopic calcification. Circ Res 2005; 96:930-938 89. Reynolds,JL, Skepper,JN, McNair,Ret al. Multifunctional roles for serum protein fetuin-a in inhibition of human vascular smooth muscle cell calcification. J Am Soc Nephrol 2005; 16:2920-2930 90. Steitz,SA, Speer,MY, McKee,MDet al. Osteopontin inhibits mineral deposition and promotes regression of ectopic calcification. Am J Pathol 2002; 161:2035-2046 91. Proudfoot,D, Davies,JD, Skepper,JNet al. Acetylated low-density lipoprotein stimulates human vascular smooth muscle cell calcification by promoting osteoblastic differentiation and inhibiting phagocytosis. Circulation 2002; 106:3044-3050 92. Bostrom,K, Watson,KE, Horn,Set al. Bone morphogenetic protein expression in human

593


atherosclerotic lesions. J Clin Invest 1993; 91:1800-1809 93. Tyson,KL, Reynolds,JL, McNair,Ret al. Osteo/chondrocytic transcription factors and their target genes exhibit distinct patterns of expression in human arterial calcification. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2003; 23:489-494 94. Griendling,KK, Minieri,CA, Ollerenshaw,JDet al. Angiotensin II stimulates NADH and NADPH oxidase activity in cultured vascular smooth muscle cells. Circ Res 1994; 74:1141-1148 95. Huraux,C, Makita,T, Kurz,Set al. Superoxide production, risk factors, and endotheliumdependent relaxations in human internal mammary arteries. Circulation 1999; 99:53-59 96. Yusuf,S, Sleight,P, Pogue,Jet al. Effects of an angiotensin-converting-enzyme inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in high-risk patients. The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators. N Engl J Med 2000; 342:145-153 97. Nickenig,G. Central role of the AT(1)-receptor in atherosclerosis. J Hum Hypertens 2002; 16 Suppl 3:S26-S33 98. Paulsson,G, Zhou,X, Tornquist,Eet al. Oligoclonal T cell expansions in atherosclerotic lesions of apolipoprotein E-deficient mice. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2000; 20:10-17 99. Vijayagopal,P, Glancy,DL. Macrophages stimulate cholesteryl ester accumulation in cocultured smooth muscle cells incubated with lipoprotein-proteoglycan complex. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1996; 16:1112-1121 100. Sugiyama,S, Kugiyama,K, Aikawa,Met al. Hypochlorous acid, a macrophage product, induces endothelial apoptosis and tissue factor expression: involvement of myeloperoxidase-mediated oxidant in plaque erosion and thrombogenesis. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2004; 24:1309-1314 101. Davies,MJ. Acute coronary thrombosis--the role of plaque disruption and its initiation and prevention. Eur Heart J 1995; 16 Suppl L:3-7 102. Kaiser,N, Sasson,S, Feener,EPet al. Differential regulation of glucose transport and transporters by glucose in vascular endothelial and smooth muscle cells. Diabetes 1993; 42:80-89 103. Gabbay,KH, Merola,LO, Field,RA. Sorbitol pathway: presence in nerve and cord with substrate accumulation in diabetes. Science 1966; 151:209-210 104. Ceriello,A. New insights on oxidative stress and diabetic complications may lead to a “causal” antioxidant therapy. Diabetes Care 2003; 26:1589-1596 105. Lee,AY, Chung,SS. Contributions of polyol pathway to oxidative stress in diabetic cataract. FASEB J 1999; 13:23-30 106. Ichinose,K, Kawasaki,E, Eguchi,K. Recent advancement of understanding pathogenesis of type 1 diabetes and potential relevance to diabetic nephropathy. Am J Nephrol 2007; 27:554-564

594

Nutriţia – riscul cardiovascular/cardiometabolic

46. NUTRIŢIA – RISCUL CARDIOVASCULAR/ CARDIOMETABOLIC Anca Cerghizan Promovarea unei alimentaţii sănătoase este unul dintre obiectivele majore ale strategiei de reducere a riscului cardiovascular. Acest fapt se bazează pe rolul deplin recunoscut în literatură al alimentaţiei nesănătoase în predicţia cardiovasculară. Deşi nu sunt pe deplin elucidate mecanismele prin care componentele alimentaţiei (micro şi macronutrienţii) influenţează pe termen lung riscul cardiovascular/ cardiometabolic, studiile recent încheiate precum şi cele aflate în derulare ne oferă toate motivele să credem că vor fi identificate în următorii ani noi abordări, mai eficiente din punct de vedere nutriţional, ale unei alimentaţii protective în termeni de risc cardiovascular. Cu toate acestea, se poate afirma pe baza datelor din literatură că dietele bazate pe un consum crescut de fructe, legume, leguminoase uscate, seminţe oleaginoase şi cereale integrale, consum moderat de peşte, carne slabă şi produse lactate degresate sunt asociate cu o reducere de aproximativ 30% a riscului cardiovascular.

Cuprins 46.1. Relaţia dietă – risc cardiovascular/cardiometabolic 46.2. Grupe de alimente asociate cu morbiditate/mortalitate redusă cardiovasculară/cardiometabolică 46.3. Diete adaptate anumitor factori de risc cardiovascular majori - evidenţe clinice

595


46.1. RELAŢIA DIETĂ – RISC CARDIOVASCULAR/ CARDIOMETABOLIC Acest subcapitol reprezintă o sinteză a cunoştinţelor actuale asupra felului în care alimentaţia (nutrienţii) influenţează morbiditatea/mortalitatea cardiovasculară, fie indirect prin modificarea nivelului anumitor factori de risc cardiovascular, fie direct ca şi element promotor al aterotrombozei [1-4]. De asemenea, în acord cu lărgirea conceptului clasic de risc cardiovascular şi apariţia în terminologia preventivă a riscului cardiometabolic (care defineşte prezenţa mai multor factori de risc a căror exprimare este asociată cu apariţia ulterioară a bolilor cardiovasculare şi a diabetului zaharat), vor fi abordate şi acele elemente nutriţionale care sunt corelate cu prezenţa sindromului metabolic [5,6]. Cu scopul de a oferi baze ştiinţifice ghidurilor de nutriţie, studiile din ultimii ani (observaţionale sau randomizate) au analizat corelaţii între anumite grupe/surse alimentare şi riscul cardiovascular/cardiometabolic, explicând asocierile observate prin efectele pe care nutrienţii (în principal macronutrienţii) le exercită asupra factorilor de risc cardiovascular. În Tabelul 46.1. sunt redate sursele alimentare de macronutrienţi. Tabel 46.1. Componentele dietei: Macronutrienţii şi sursele alimentare de macronutrienţi. [7,8]

Macronutrienţi

Surse alimentare

•

Glucide

Dulciuri concentrate, cereale, leguminoase uscate (conţinut crescut) Fructe, legume (conţinut redus)

•

Lipide

Unt, untură, ulei de peşte (grăsimi animale) Uleiuri (grăsimi vegetale)

•

Proteine

Lactate, ouă, peşte, carne şi derivate (proteine animale) Cereale, leguminoase uscate (proteine vegetale)

Studiile clinice în domeniul nutriţiei (atât cele epidemiologice cât şi cele randomizate) au anumite limite. Deşi numeroase studii epidemiologice au asociat anumite grupe de alimente cu un risc scăzut cardiovascular/ cardiometabolic, interpretarea acestor studii este limitată de natura lor observaţională [9]. De asemenea, studii clinice randomizate au sugerat că anumiţi nutrienţi/anumite grupe de alimente au efect protector cardiometabolic 596


[10-15]. Din păcate, heterogenitatea compoziţiei dietelor utilizate în studiile clinice randomizate face dificilă interpretarea efectului pe termen lung ale diferitelor componente nutriţionale asupra riscului cardiovascular [16]. 46.2. GRUPE DE ALIMENTE ASOCIATE CU MORBIDITATE/ MORTALITATE REDUSĂ CARDIOVASCULARĂ/ CARDIOMETABOLICĂ În cele ce urmează vor fi prezentate acele grupe de alimente a căror consum a fost asociat în studiile clinice cu un risc redus de apariţie a fenomenelor cardiovasculare acute. Este important de precizat că nu există un consens în ceea ce priveşte apartenenţa unor alimente într-un anumit grup alimentar sau în anumite cazuri o denumire comun acceptată pentru un grup de alimente. Mai mult încadrarea unor alimente din punct de vedere ştiinţific nu corespunde întotdeauna cu definirea lor din punct de vedere culinar/ gastronomic. 46.2.1. Fructele şi legumele Fructele reprezintă din punct de vedere culinar partea comestibilă, cu gust dulce a unei plante, iar legumele - orice parte comestibilă a unei plante care nu face parte din următoarele categorii: cereale, fructe sau mirodenii. Din acest grup sunt excluse dintre legume păstăioasele, cunoscute în literatură sub denumirea de leguminoase sau leguminoase uscate, care vor fi tratate într-un subcapitol separat. Cea mai mare parte a fructelor şi legumelor sunt bogate în nutrienţi (micro- şi macronutrienţi) şi sărace în calorii iar efectul lor cardioprotector este susţinut de numeroase date din literatură. Studiul INTERHEART (studiu care a analizat 15.000 de persoane, cu 14.800 de subiecţi control, în 52 de ţări şi în care s-a evaluat importanţa mai multor factori de risc cardiovascular şi puterea de asociere a acestor factori de risc cu apariţia infarctului miocardic acut) a dovedit că relaţia de asociere cu infarctul miocardic a consumului scăzut de fructe şi legume este mai puternică decât în cazul unor factori de risc consacraţi: diabetul şi lipsa exerciţiului fizic - risc atributabil populaţional de 13,7% versus 9,9%, respectiv 12,2% (Tabelul 46.2.) [17]. Rezultatele studiului INTERHEART sunt susţinute şi de studiul BHRS (British Regional Heart Study), studiu 597


prospectiv care a urmărit 6513 bărbaţi cu vârste între 40-59 de ani pe o perioadă de 10 ani [18]. Tabelul 46.2. Factori de risc cardiovascular în populaţia generală. Modelul INTERHEART. [17]

Factor de risc

Odds ratio IM

RAP (%)

Fumat

2.87

35.7

ApoB/ApoA1 crescut

3.25

49.20

Hipertensiune

1.91

17.90

Diabet Zaharat

2.37

9.90

Obezitate abdominală

1.12

20.10

Factori psihosociali

2.67

32.50

Consum de fructe şi legume

0.70

13.70

Consum de alcool

0.91

6.70

Activitate fizică

0.86

12.20

Legendă. IM (infarct miocardic), RAP (risc atributabil populaţional).

Deşi nu se cunosc mecanismele exacte de protecţie cardiovasculară ale consumului regulat de fructe şi legume, literatura oferă câteva ipoteze relaţionale: modificarea profilului lipidic, scăderea tensiunii arteriale, ameliorarea insulinosensibilităţii şi a activităţii fibrinolitice. Se pare că elementele nutritive prin care fructele şi legumele intervin în aterotromboză sunt vitaminele antioxidante, acidul folic, sterolii şi fibrele solubile, şi conform datelor mai recente din literatură şi flavonoizii [19,20]. • Acidul folic (care se găseşte în frunzele unor vegetale) acţionează asupra bolilor cardiovasculare în principal prin reducerea nivelului seric al homocisteinei [21]. • Vitaminele antioxidante. Dintre vitamine, vitamina A (β carotenul), vitamina E (α tocoferolul) şi vitamina C sunt implicate în ameliorarea statusului oxidativ. Este recunoscut rolul stresului oxidativ în iniţierea şi progresia aterotrombozei, stres oxidativ manifestat prin intermediul speciilor reactive de oxigen (ROS) şi al radicalilor liberi. Rolul sinergic al celor trei vitamine în protecţia împotriva stresului oxidativ - printr-o acţiune inhibitoare asupra oxidării LDLcolesterolului şi ameliorarea disfuncţiei endoteliale este pe larg dezbătut în literatura de specialitate [22]. Vitaminele 598


E şi A reprezintă o componentă esenţială a centrului lipidic al particulelor de LDL colesterol, în timp ce vitamina C acţionează ca „stabilizator” al nivelelor serice ale celor două vitamine liposolubile [22]. Studiile oxidative in vitro precum şi cele epidemiologice au demonstrat o corelaţie inversă între nivele lor serice şi mortalitatea cardiovasculară [22,23]. Cu toate acestea nu este clar dacă există o legătură directă între suplimentarea cu doze farmacologice şi protecţia vasculară. Pe de altă parte, trebuie spus că studiile intervenţionale randomizate care au utizat în scop profilactic suplimente de vitamine A, E şi C au avut rezultate contradictorii. Astfel, studiul CHAOS (Cambridge Heart AntiOxidant Study) a raportat o reducere a incidenţei infarctelor miocardice nonfatale [24], studiile GISSI-PREVENZIONE (Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell Infarcto miocardico Prevenzione), HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation) şi MRC/BHF HPS nu au avut rezultate relevante [25-27] iar studiile ATBC (the Alpha-Tocopherol, Beta Carotene Cancer Prevention Study Group) şi CARET au asociat administrarea vitaminelor antioxidante cu creşterea mortalităţii cardiovasculare [28,29]. În concluzie, în pofida contradicţiei între datele din studiile in vitro/observaţionale şi cele din studiile clinice randomizate referitor la profilul protector cardiovascular al vitaminelor A, E şi C, evidenţele sugerează că cele trei vitamine în combinaţie pot avea efecte benefice la persoanele cu un nivel crecut de stres oxidativ: fumători, persoane cu diabet zaharat, vârstnici [22]. • Sterolii şi fibrele solubile reduc nivelul colesterolului seric într-o măsură mai mare decât reducerea aportului de acizi graşi saturaţi, iar consumul lor constant este însoţit în studii de reducerea mortalităţii cardiovasculare [30]. Mai multe date legate de fibrele alimentare vor fi discutate în paragraful următor.

599


Cadrul 46.1. Important de reţinut este că: I. persoanele care consumă zilnic minim 3 porţii de fructe şi legume au un risc cardiovascular cu 27% mai mic decât cei care nu consumă regulat acest tip de alimente, II. recomandările curente pentru o alimentaţie protectivă cardiovasculară sugerează un aport zilnic de minim 5 porţii (aproximativ 400 grame) de fructe şi legume, de preferinţă proaspete şi crude, consumul optim fiind de 4 porţii de fructe şi 5 de legume zilnic [1,31]. Notă: 1 porţie de fructe este echivalentă cu 1 fruct mediu, ½ de cană de fructe boabe/tăiate, ¼ de cană de fructe uscate, ½ de cană de suc natural de fructe, iar 1 porţie de legume este echivalentă cu ½ de cană de legume, 1 de cană de legume-frunze, ½ de cană de suc natural de legume [1,7]. 46.2.2. Cerealele şi fibrele alimentare Cerealele (în literatura anglofonă grains) sunt fructele mici şi dure ale plantelor semănate şi arate anual. În forma lor naturală - cereale integrale – sunt bogate în vitamine, minerale, fibre alimentare, hidraţi de carbon, grăsimi şi uleiuri. În forma rafinată – prin înlăturarea tărâţei şi a germenilor – vitaminele, mineralele şi fibrele alimentare se pierd. Cerealele şi derivatele lor (pâinea, pastele, mămăliga etc) reprezintă, alături de dulciuri, cea mai importantă sursă de glucide a organismului. Impactul metabolic al consumului de glucide se poate măsura prin: • indicele glicemic al alimentului - sistem de clasificare al alimentelor care conţin hidraţi de cardon, sistem prin care se atribuie fiecărui astfel de produs un indice între 0 şi 100, în funcţie de impactul lui asupra glicemiei, în comparaţie cu efectul a 50 de grame de pâine, sau prin • încărcarea glicemică pe care acel tip de aliment o produce – sistem de clasificare care ţine cont atât de indicele glicemic, cât şi de cantitatea alimentelor consumate [8]. Datele din literatură, susţinute de studii prospective populaţionale şi epidemiologice observaţionale, sugerează că un aport zilnic de produse cerealiere integrale oferă protecţie cardiovasculară [32,33]. Există două 600


ipoteze relaţionale: una legată de efectul elementelor nutriţionale componente (în principal fibre alimentare), iar cealaltă care acordă importanţă relaţiei de tip invers a consumului de cereale integrale cu aportul de produse cu densitate calorică mare şi indice glicemic crescut. 1. Nu este clar dacă efectul protector cardiometabolic se datorează doar conţinutului crescut de fibre sau efectului combinat al fibrelor şi al micronutrienţilor prezenţi în cerealele integrale: minerale (magneziu), vitamine (folaţi, vitamina B6, vitamina E), antioxidanţi şi fitoestrogeni [34]. Este important de spus că cea mai mare parte a acestor micronutrienţi se distrug prin procesarea/prelucrarea cerealelor, şi chiar dacă ulterior sunt înlocuiţi prin aditivare/suplimentare se pare că efectele lor nu sunt aceleaşi. Deşi fibrele alimentare nu au valoare calorică, au impact nutriţional prin reducerea insulinorezistenţei, ameliorarea insulinosensibilităţii, a metabolismului glucidic şi a profilului lipidic [21]. De asemenea, se pare că fibrele reduc nivelele serice ale proteinei C reactive, marker recunoscut al dezvoltării şi progresiei aterotrombozei [35]. O metanaliză a 67 de studii clinice a demonstrat că fibrele solubile (în special pectinele şi β-glicanii) reduc colesterolul total şi LDL colesterolul, fără să influenţeze nivelele serice ale HDL colesterolului şi trigliceridelor [36]. Conform acestor studii, 5 grame de fibre solubile reduc în medie cu 5% LDLcolesterolul. O altă metanaliză a 10 studii prospective a dovedit că riscul coronarian poate fi redus cu 23% pentru fiecare 10 grame de fibre/zi provenite din cereale. Asocierea a fost mai slabă în ceea ce priveşte fibrele din fructe şi nu a fost semnificativă în ceea ce priveşte fibrele provenite din leguminoasele uscate [37]. Pe de altă parte, rezultatele provenite din studiile epidemiologice susţin faptul că aportul de fibre alimentare intervine în reducerea mortalităţii cardiovasculare prin scăderea, semnificativă statistic, a greutăţii corporale [38]. Cantitatea de fibre considerată optimă pentru o alimentaţie sănătoasă este de 38 grame fibre totale/zi la femei, respectiv 25 grame/zi la bărbaţi, din care 1025 grame să fie reprezentate de fibrele solubile [39,40]. 2. A doua ipoteză relaţională între consumul de cereale integrale şi riscul redus cardiovascular/cardiometabolic se referă la faptul că un aport crescut de produse de acest tip este în general asociat cu o scădere a consumului de alimente cu indice glicemic mare şi dense caloric, 601


alimente care cresc insulinemia postprandială şi trigliceridele serice, şi care promovează astfel exprimarea unor factori de risc cardiovascular [41]. Produsele cerealiere integrale reprezintă varianta optimă, cu indice glicemic redus, a aportului de glucide, iar recomandările nutriţionale se referă la optimizarea raportului între glucidele cu indice glicemic mic (sub 50) şi cele cu indice glicemic mare (peste 70), astfel încât cel puţin jumătate din aportul zilnic de glucide să fie reprezentat de produse cerealiere integrale – cât mai puţin procesate/prelucrate [1]. Cele mai comune exemple de cereale integrale le reprezintă: grâul integral, porumbul, secara, orzul, ovăzul, meiul, orezul brun şi cel sălbatic. Cadrul 46.2. I. Consumul zilnic de produse cerealiere integrale reduce cu 27% morbiditatea cardiovasculară [42]. II. Cantitatea recomandată protectoare de cereale integrale este de minim 3 porţii/zi, optim 6 porţii/zi [1,43]. III. O dietă care conţine cantitatea optimă de fibre alimentare (cantitate care în studiile observaţionale a redus evenimentele cardiovasculare iar în cele clinice a redus LDLcolesterolul) poate fi realizată prin respectarea aportului recomandat de fructe (4 porţii/zi), legume (5 porţii/zi) şi cereale integrale (minim 3 porţii/zi) [35]. Notă: 1 porţie de cereale este echivalentă cu 1 felie de pâine (50 grame), ½ de cană de orez, paste sau alt tip de produse cerealiere gătite, 30 grame de cereale [1,7]. 46.2.3. Leguminoasele uscate Consumul crescut de leguminoase este asociat în unele studii de reducerea riscului cardiovascular, în timp ce în alte studii efectul este neutru [44,45]. Din acest grup de alimente (care cuprinde mazărea, fasolea, lintea, soia etc) o atenţie mărită a fost acordată produselor pe bază de soia, ca o alternativă la consumul de proteine de origine animală. O metanaliză recentă asupra efectelor anti-inflamatoare ale micronutrienţilor din soia (în principal izoflavonoizi) concluzionează că deşi datele din literatură sugerează un 602


efect protector cardiovascular (mecanismele incriminate fiind reducerea colesterolului total, reducerea tensiunii arteriale şi ameliorarea exprimării anumitor markeri inflamatori – E-selectina, proteina C reactivă, producerea de oxid nitric) consumul de produse din soia nu este dovedit că reduce în mod direct riscul de evenimente cardiovasculare [35,46]. Astfel, în timp ce unele ghiduri nutriţionale nu acordă importanţă aportului de leguminoase uscate, altele recomandă consumarea a 3 porţii/săptămână [1,47,48]. Cadrul 46.3. I. Deşi leguminoasele uscate au cel mai mare conţinut în fibre alimentare, rolul protector cardiovascular al acestui grup de alimente nu este dovedit [37,43]. II. Consumul recomandat de către unele ghiduri este de 3 porţii/săptămână de leguminoase uscate. III. Produsele pe bază de soia constituie o alternativă vegetală a aportului de proteine şi cu toate că rolul lor protector cardiovascular este un subiect de dezbatere, ele sunt benefice din punct de vedere nutriţional datorită conţinutului crescut în vitamine, minerale şi acizi graşi nesaturaţi [35]. Notă: 1 porţie de leguminoase uscate este echivalentul a ½ de cană. 46.2.4. Seminţe oleaginoase Acest grup alimentar este compus din fructe şi seminţe uscate al căror înveliş devine dur la maturitate, în interior având un sâmbure uleios comestibil: migdale, nuci, arahide, alune, castane, fistic, nuca de cocos, seminţe de pin. Din punct de vedere ştiinţific este vorba despre familia fructelor nucifere. Există mai multe studii care indică faptul că aportul de seminţe oleaginoase se asociază cu un risc scăzut cardiovascular [49-51]. Acest efect se regăseşte atât la bărbaţi, cât şi la femei: • O cantitate de 150 grame de seminţe oleaginoase consumată săptămânal le conferă femeilor o reducere cu 35% a riscului de infarct miocardic, în comparaţie cu cele care consumă doar 30 grame săptămânal [49], • Bărbaţii care consumă de două ori pe săptămână seminţe oleaginoase beneficiază de o reducere de 47% a riscului de moarte subită, respectiv de 30% a mortalităţii de cauze cardiace, în comparaţie cu cei care nu 603


consumă seminţe oleaginoase [50]. Analize mai recente ale datelor din literatură au evidenţiat posibile efecte directe ale consumului de seminţe oleaginoase asupra exprimării anumitor factori de risc cardiovascular. Astfel pe termen lung, consumul regulat al acestui tip de produse se asociază cu o prevalenţă scăzută a diabetului zaharat tip 2, cu o greutate corporală mai mică şi risc redus de obezitate [52]. Nutrienţii care se crede că sunt implicaţi în realizarea acestor efecte protectoare sunt: acizii graşi mono- şi polinesaturaţi (MUFA – Monounsaturated Fatty Acids şi PUFA – Polyunsaturated Fatty Acids), fibrele şi mineralele, iar principalul mecanismul relaţional se crede că este influenţarea stresului oxidativ, prin conţinutul crescut de acizi graşi [53]. Cadrul 46.4. Deşi nu există cantităţi clar recomandate de către ghidurile nutriţionale, un consum moderat săptămânal de seminţe oleaginoase (aproximativ 100 grame) este asociat cu reducerea riscului cardiovascular/cardiometabolic. 46.2.5. Peştele şi acizii graşi nesaturaţi Analiza datelor din literatură sugerează că un consum regulat de cantităţi mici de peşte se asociază cu o reducere de 17% a riscului coronarian şi de 27% a riscului de infarct miocardic nonfatal [54]. Mai mult decât atât, creşterea consumului de carne de peşte oferă beneficii adiţionale: pentru fiecare porţie consumată suplimentar săptămânal, riscul de mortalitate de cauză cardiacă se reduce cu încă 3,9%. Se pare că acest efect se datorează conţinutului de acizi graşi polinesaturaţi (PUFA), mai precis acizii graşi omega-3: acidul eicosapentanoic (EPA) şi acidul docosahexanoic (DHA), carnea grasă de peşte fiind sursa alimentară cea mai importantă de EPA şi DHA [21]. Într-un studiu, persoanele care au consumat săptămânal o porţie de peşte gras (aproximativ 5,5 grame/lună de EPA şi DHA) au prezentat o incidenţă cu 50% mai mică a deceselor de natură cardiacă, în comparaţie cu cei care nu au consumat deloc peşte [55]. Există numeroase studii epidemiologice şi intervenţionale, precum şi metanalize care susţin efectele benefice cardioprotectoare ale acizilor graşi omega-3 proveniţi din peşte şi ulei de peşte. Mecanismele relaţionale atribuite sunt: efecte anti-inflamatorii, antiplachetare, anti-aritmice, precum şi intervenţia directă asupra unor factori 604


de risc cardiovascular - trigliceridele serice, HDLcolesterol şi tensiunea arterială [21,56]. Astfel, consumul de EPA şi DHA este asociat cu: • reducerea consistentă a nivelului trigliceridelor serice (atât bazal cât şi postprandial), • creşterea moderată a nivelelor HDLcolesterolului, • reducerea tensiunii arteriale şi a rimului cardiac [57,58,59,60]. În ultimii ani au apărut numeroase date care susţin contaminarea cu derivaţi de mercur (în special metilmercur) şi dionină– a produselor de peşte, fapt care a condus la adaptarea recomandărilor referitoare la cantitatea şi tipul de derivate de peşte care sunt benefice şi sigure din punct de vedere nutriţional [61-63]. Cadrul 46.5. I. Efectul protector al consumului regulat de peşte gras se datorează în principal conţinutului crescut de acizi graşi polinesaturaţi – EPA şi DHA. II. Cantitatea optimă recomandată de acizi graşi polinesaturaţi este de aproximativ 500 mg/zi de EPA şi DHA [21] . III. Această cantitate poate fi furnizată prin : • consumul săptămânal de 2 porţii de peşte gras sau • suplimentele de ulei de peşte existente pe piaţă în variate concentraţii - în cazul personelor care nu pot consuma sau nu au acces la peşte [1]. IV. Speciile de peşte cu un conţinut ridicat în EPA şi DHA şi conţinut redus de contaminanţi sunt: somonul, păstrăvul, tonul, halibutul, codul (specii de peşte cu o durată scurtă de viaţă) [16,21] . Notă: 1 porţie de peşte este echivalentul a 100-120 grame de carne gătită. 46.2.6. Alcoolul Relaţia între consumul de alcool şi mortalitatea cardiovasculară este una de tip U (sau J) şi a fost prima dată descrisă în 1926. Riscul cardiovascular crescut al celor care nu consumă alcool a fost explicat prin faptul că o mare parte dintre ei de fapt sunt ex-băutori care din diverse cauze medicale au renunţat la consumul de alcool, excesul de risc fiind dat de fapt de patologia asociată. Riscul crescut al marilor băutori se traduce paraclinic prin creşteri ale trigliceridelor şi ale VLDL colesterolului şi reducerea HDL colesterolui, iar clinic prin pancreatita acută, cardiomiopatie şi boli cerebrovasculare 605


[64]. Conform studiilor epidemiologice, consumat în cantitate moderată alcoolul (indiferent de tipul său) exercită un efect protector cardiovascular [65]. Aproximativ jumătate din acest efect este explicat prin creşterea HDL colesterolului, mai ales a subtipului HDL3. Restul se datorează probabil efectelor hemoreologice: reduce concentraţiile serice ale fibrinogenului şi antitrombinei III şi creşte nivelele plasminogenului şi a factorului activator tisular [4]. În mod particular, consumul de vin roşu este asociat în anumite studii cu efecte protectoare cardiovasculare, în principal datorită conţinutului crescut în polifenoli (resveratrol) [16]. În momentul de faţă, nu există studii clinice randomizate controlate placebo care să dovedească efectul protectiv cardiovascular al consumului moderat de alcool. Dar meta-analizele studiilor observaţionale au concluzionat că un consum moderat de alcool se asociază cu un risc scăzut de mortalitate şi morbiditate coronariană [66]. În concluzie, individualizat se poate considera consumul unei cantităţi echivalente de 10-30 grame de alcool pur (etanol) pe zi [3,4]. Cadrul 46.6. I. Recomandările nutriţionale curente precizează că bărbaţii pot consuma până la 2 echivalente de alcool pe zi, în timp ce femeile maxim un echivalent-alcool zilnic, datorită riscului asociat de apariţie a cancerului de sân [1]. II. Persoanele care nu consumă deloc alcool nu trebuie încurajate să înceapă acest lucru în baza efectului protector cardiovascular [1]. Notă: 1 echivalent alcool reprezintă cantitativ: aproximativ 25 ml de “tărie” sau 100-120 ml de vin sau 250-300 ml de bere. 46.3. DIETE ADAPTATE ANUMITOR FACTORI DE RISC CARDIOVASCULAR MAJORI - EVIDENŢE CLINICE În practica medicală curentă principiile unei alimentaţii protective din punct de vedere cardiovascular se regăsesc în recomandări dietetice individualizate şi în anumite tipuri de diete adaptate unor afecţiuni/grup de afecţiuni recunoscute ca şi factori de risc cardiovascular. Este important de precizat că alimentele/dietele au efecte superioare faţă de constituenţii lor 606


biologici – nutrienţii. Acest lucru a dus la propunerea unui nou concept, cel de “sinergie a alimentelor”, concept care se traduce practic prin recomandarea unei diete variate, compusă din alimente bogate în nutrienţi, care împreună asigură protecţia cardiovasculară pe termen lung [67]. Există mai multe modele de diete “cardioprotective” care au făcut obiectul studiilor clinice, iar în subcapitolele următoare se vor regăsi cele mai cunoscute dintre ele. Efectele obiceiurilor alimentare şi a grupurilor de alimente asupra riscului cardiovascular sunt operate prin efectele asupra factorilor de risc cardiovascular. Factorii majori de risc influenţaţi de alimentaţie sunt: tensiunea arterială, obezitatea şi factorii lipidici. 46.3.1. Dieta în boala hipertensivă La nivel individual, boala hipertensivă este rezultatul interacţiunii dintre factorii genetici şi factorii de mediu, alimentaţia fiind reprezentantul cel mai important al factorilor de mediu [68]. Există numeroase dovezi ştiinţifice care susţin conceptul relaţional dietă – tensiune arterială şi faptul că intervenţiile alimentare sunt esenţiale în prevenirea şi managementul bolii hipertensive [69]. Astfel, în Tabelul 46.3. sunt redate componente alimentare/ tipuri de diete a căror implicare în dezvoltarea bolii hipertensive a fost dovedită în studiile clinice, iar în Tabelul 46.4. acele intervenţii alimentare care duc la scăderea tensiunii arteriale. Tabelul 46.3. Componente alimentare/tipuri de diete implicate în apariţia bolii hipertensive [1,68-75].

Diete hipercalorice (excedent al aportului caloric în raport cu nivelul consumului) Aport crescut de sodiu > 100 mmol Na/zi sau 6 gr. NaCl/zi Aport scăzut de potasiu < 40 mEq/zi Consum exagerat de alcool > 3 echivalente - alcool/zi Diete bogate în dulciuri (mai ales fructoză) Deficit de vitamina D < 400-600 UI/zi

607


Tabelul 46.4. Modificări alimentare relaţionate cu reducerea tensiunii arteriale [1,68-76].

Reducerea aportului de calorii (prin scăderea în greutate) Reducerea aportului de sodiu şi creşterea aportului de potasiu Reducerea consumului de alcool Reducerea aportului de dulciuri (fructoză) Consum regulat de ciocolată neagră (cu peste 70% cacao) echivalentul a 30 Kcal/zi Consum de produse lactate degresate Dieta DASH

Dintre modele propuse şi verificate de diete adaptate bolii hipertensive cea mai cunoscută este dieta din studiul DASH (Dietary Approaches to Stop Hypertension) [68,69]. Acest tip de dietă se bazează pe un aport crescut de hidraţi de carbon şi presupune: • consum zilnic de fructe şi legume – minim 9 porţii /zi, • consum zilnic de produse lactate degresate – aproximativ 1,5 porţii/zi, • încurajarea consumului de cereale integrale, carne albă (pui, peşte) şi seminţe oleaginoase, • excluderea grăsimilor, a cărnii roşii, a băuturilor carbogazoase şi a dulciurilor concentrate • reducerea aportului de sodiu până la 50 mmol/zi. Dieta DASH are la anumite persoane aceeaşi acţiune asupra valorilor tensionale ca şi monoterapia antihipertensivă, producând o scădere a tensiunii arteriale sistolice cu 8-14 mmHg [68]. Acest tip de dietă apare în mai multe ghiduri/recomandări ca şi prim pas în planul de management individual în scopul prevenirii evenimentelor cardiovasculare [1,69]. 46.3.2. Dieta în suprapondere/obezitate Excesul ponderal, exprimat clinic prin obezitate şi suprapondere şi evaluat prin indicele de masă corporală (IMC), are o influenţă marcată negativă asupra riscului cardiovascular. Acest efect se manifestă atât direct asupra morbidităţii şi mortalităţii cardiovasculare cât şi indirect, prin influenţarea întregului aparat cardiovascular şi a altor factori de risc cardiovascular: tensiune arterială, dislipidemie, disglicemie [1,77]. Dintre componentele alimentare grăsimile, dulciurile, sarea şi alcoolul sunt implicate în apariţia şi dezvoltarea excesului ponderal, prin intermediul 608


promovării insulinorezistenţei şi a statusului proinflamator [78]. Limitarea şi înlocuirea acestor tipuri de alimente “disfuncţionale” reprezintă principalul obiectiv în prevenţia/managementul obezităţii. Este recunoscut în literatura de specialitate că la nivel individual, scăderea în greutate se realizează printr-o balanţă negativă între nivelul aportului caloric şi nivelul consumului [1,77]. Există numeroase controverse asupra felului în care diferite tipuri de diete influenţează pe termen mediu/ lung greutatea şi respectiv riscul cardiovascular. O analiză detaliată a acestor aspecte va fi realizată în capitolul referitor la obezitate. În acest capitol voi aminti doar rezultatele unui studiu publicat recent, studiu în care au fost analizate 4 tipuri de diete hipocalorice, conţinând proporţii diferite de glucide, grăsimi şi proteine. La finalul perioadei analizate nu au existat diferenţe între cele 4 grupuri nici în ceea ce priveşte numărul de kilograme scăzute şi nici în numărul factorilor de risc amelioraţi [79]. În urmă cu câţiva ani, Francie M. Berg, profesor de nutriţie la Universitatea din Nord Dakota SUA, a lansat un concept revoluţionar: din punct de vedere al prevenţiei cardiometabolice greutatea ideală a unei persoane nu este cea determinată prin indici antropometrici. Astfel, conceptul HAES (Healthy At Every Size) promovează optimizarea greutăţii individuale, nu atingerea greutăţii ideale „sănătoase” (calculată prin IMC). Acest concept este susţinut de observaţii clinice şi epidemiologice: managementul obezităţii este însoţit pe termen lung de eşecul atingerii obiectivelor ponderale (în studii şi în activitatea curentă medicală), iar modificarea stilului de viaţă are beneficii clinice cardiovasculare chiar în absenţa scăderii ponderale semnificative (în studiile intervenţionale) [80]. În concluzie, obţinerea şi menţinerea unei greutăţi ideale pe parcursul vieţii – indiferent de tipul de dietă ales – este obiectivul pricipal în prevenţia cardiovasculară. Este adevărat însă că nu se cunosc efectele pe termen lung ale anumitor tipuri de restricţii, mai ales în cazul dietelor hiperlipidice – sărace în glucide şi în cazul dietelor hiperproteice [16]. 46.3.3. Dieta în dislipidemii Studiul INTERHEART a demonstrat că dintre factorii de risc analizaţi, nivelele LDL colesterolului oferă cea mai puternică predicţie a infarctului miocardic acut (risc atributabil populaţional de 54%) [17]. LDLcolesterolul este puternic corelat cu riscul de apariţie al BCV, la 609


persoanele cu sau fără antecedente de BCV, la ambele sexe şi indiferent de vârstă. Creşterea cu 10% a nivelelor de LDL colesterol produce o creştere cu 20% a riscului de BCV [4]. Dintre cele 3 categorii majore de macronutrienţi, grăsimile alimentare sunt cel mai clar relaţionate cu riscul cardiometabolic, efect realizat prin intermediul insulinorezistenţei şi al altor căi fiziopatologice specifice sindromului metabolic [21]. În baza datelor epidemiologice, clinice observaţionale şi intervenţionale au existat dezbateri referitoare la tipul/ cantitatea optimă a grăsimilor în alimentaţie [81-83]. Cea mai cunoscută dietă cu impact asupra riscului cardiovascular generat de dislipidemii este cea promovată în ultimul set de recomandări american în domeniul prevenţiei - National Cholesterol Education Programme - Adult Treatment Panel III Guidelines 2001, revizuit în 2004 (pe care în continuare îl voi numi ATP III) [2,40]. Acest tip de dietă este parte a modificărilor stilului de viaţă cuprinse în ATP III – în denumirea originală dieta TLC (Therapeutic Lifestyle Changes). În Tabelul 46.3.3.1 sunt redate cantităţile recomandate de ATP III pe tipuri de grăsimi [2]. 46.5. Tabelul 46.5. Componenţa în grăsimi a dietei TLC [2]

Tip de grăsime

Cantitate recomandată

Acizi graşi mononesaturaţi MUFA

Până la 20% din aportul caloric total

Acizi graşi polinesaturaţi PUFA: • AG omega 6 • AG omega 3 (acidul alfalinolenic ALA, acid eicosapentaenoic EPA, docosahexaenoic DHA)

Până la 10% din aportul caloric total

Acizi graşi saturaţi

Sub 7% din aportul caloric total

Grăsimi totale

25 - 35% din aportul caloric total

Colesterol

Sub 200 mg/zi

610


Cadrul 46.7. În concluzie: • Există evidenţe ştiinţifice puternice referitoare la rolul anumitor grupe de alimente asupra riscului cardiometabolic [84]. • Factorii protectivi alimentari, în termeni de risc cardiometabolic, sunt reprezentaţi de consumul crescut alimente “funcţionale” – alimente cu calităţi nutriţionale, care reduc riscul cardiovascular şi promovează starea de sănătate: fructele, legumele, leguminoasele uscate, seminţele oleaginoase, cerealele integrale, lactatele degresate şi peştele [85-87]. • Factorii predispozanţi alimentari, în termeni de risc cardiometabolic, sunt reprezentaţi de consumul de alimente “ disfuncţionale”: alimente cu indice glicemic mare/încărcare glicemică mare şi dense caloric, produse cerealiere procesate/prelucrate, grăsimi şi carne roşie, alcool în exces [78]. Referinţe: 1.

2.

3.

4.

5.

6.

Lichtenstein A, Faha DSc, Lawrence JA et al. Diet and lifestyle recommendations Revision 2006, A scientific statement from AHA Nutrition Committe. Circulation 2006; 114:82-96. Expert Panel on Detection Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults. Executive summary of the third report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III). J Am Med Assoc 2001; 285: 2486– 2497. International Task Force for Prevention of Coronary Heart Disease and International Atherosclerosis Society. Pocket Guide to Prevention of Coronary Heart Disease, January 2003, http://www.chd-taskforce.com Third Joint European Societes Task Force on Cardiovascular Prevention In Clinical Practice. European Guidelines On CVD Prevention. Eur. J. Of Cardiovasc. Prev. And Rehab. 2003; 10 (suppl.1): S1-S78. Vasudevan AR, Ballantyne CM. Cardiometabolic risk assessment: an approach to the prevention of cardiovascular disease and diabetes mellitus. Cardiometabolic Risk Assessment/Clinical Cornestone 2006; vol 7, no 2&3:7-16. Watson C. Cardiometabolic risk. In Managing cardiometabolic risk: an evolving approach

611


to patient care, Ed. Sanofi Aventis 2006; 9-12. 7. Simu D, Roman G, Szilagy I. Ghidul Nutriţiei şi alimentaţiei optime. Ed Dacia 2004. 8. Mahan LK, Escott-Stump S. Krause`s Food and Nutrition Therapy, 12th Ed. Saunders 2007. 9. Hu FB, Willett WC. Optimal diets for prevention of coronary heart disease. JAMA 2002; 288:2569. 10. Appel LJ, Moore TJ, Obarzanek E et al. A clinical trial of the effects of dietary patterns on blood pressure. DASH Collaborative Research Group. NEJM 1997; 336:1117. 11. Blumenthal JA, Babyak MA, Hinderliter A et al. Effects of the DASH diet alone and in combination with exercise and weight loss on blood pressure and cardiovascular biomarkers in men and women with high blood pressure: the ENCORE study. Arch Intern Med 2010; 25;170(2):126-135. 12. Resnick LM, Oparil S, Chait A et al. Factors affecting blood presuure responses to diet: The Vanguard Study. Am J Hypertens 2000; 13:956. 13. Steffen LM, Kroenke CH, Yu X et al. Association of plant food, dairy product, and meat intakes with 15-y incidence of elevated blood pressure in young black and white adults: the coronary Artery Risk Development in Yuong Adults (CARDIA) Study. Am J Clin Nutr 2005; 82:1169. 14. Lichtenstein AH, Appel LJ, Brands M et al. Diet and lifestyle recommendations revision 2006. A scientific statement from the American Heart Association Nutrition Committee. Circulation 2006; 114:82. 15. Kokkinos P et al. Dietary influences on blood pressure: The effect of the Mediterranean diet on the prevalence of hypertension. J Clin Hypertens 2005; 7(3):165-170. 16. Krauss RM. Nutrition and Cardiovascular Disease. In Braunwald`s Heart Disease, 2008; Ch.44:1107-1115. 17. Yusuf S et al. Effect of potentially modifiable risk factors associated with myocardial infarction in 52 countries (the INTERHEART study): case-control study. The Lancet 2004; vol. 364, no. 9438. 18. Emberson JR et al. Re-assesing the contribution of serum total colesterol, blood pressure and cigarette smoking to the aetiology of coronary heart disease- impact of regression dilution bias. Eur Heart J 2003; 24: 1719-1726. 19. Joshipura KJ et al. The effect of fruit and vegetable intake on risk for coronary heart disease. Ann Intern Med 2001; 134:1106-1114. 20. Knekt P et al. Flavonoid intake and risk of chronic disease. Am J Clin Nutr 2002; 76:560-568. 21. Di Minno MN, Tremoli E, Coppola A et al. Homocysteine and arterial thrombosis: Challenge and opportunity. Thromb Haemost 2010. PMID: 20352150. 22. Honarbakhsh S, Schachter M. Vitamins and cardiovascular disease. Review article. Br J

612


Nutr 2009; 101: 1113-1131. 23. Riccioni G, Bucciarelli T, Mancini B, Di Ilio C, Capra V, Di Orazio N. The role of the antioxidant vitamin supplementation in the prevention of cardiovascular diseases. Expert Opin Investig Drugs 2007; 16(1):25-32. 24. Stephens NG et al. Randomised controlled trial of vitamin E in patients with coronary disease: Cambridge Heart AntiOxidant Study(CHAOS). Lancet 1996; 347:781-786. 25. Marchioli R et al. Dietary supplimentation with N-3 polyunsaturated fatty acids and vitamin E after myocardial infarction: results of the Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell’Infarto Miocardico(GISSI) - Prevenzione trial, Lancet 1999; 354:447-455. 26. Yusuf S et al. Vitamin E supplimentation and cardiovascular events in high-risk patients. The Heart Outcomes Prevention Evaluation (HOPE) Study Investigators. N Engl J Med 2000; 342:154-160. 27. Collins R et al. The MRC/BHF Heart Protection Study of antioxidant vitamin supplimentation in 20.536 high-risk individuals: a randomised placebo-controlled trial. Lancet 2002; 360:23-33. 28. The ATBC Study Group. The effect of vitamin E and beta carotene on the incidence of lung cancer and other cancers in male smokers. N Engl J Med 1994; 330:1029-1035. 29. Ommen GS et al. Effects of a combination of beta carotene and vitamin A on lung cancer and cardiovascular disease. N Engl J Med 1996; 334:1150-1115. 30. Rudkovska I. Plant sterols and stanols for healthy ageing. 2010; PubMed: http:// www. ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/ PMID: 20060666. 31. Bazzano LA, He J, Ogden LG et al. Fruit an vegatable intake and risk of cadiovascular disease in US adults: The first National Health and Nutrition Examination Survey Epidemiologic Follow-up Study. Am J Clin Nutr 2002;76: 93. 32. Liu S, Stampfer MJ, Hu FB et al. Whole-grain consumption and risk of coronary heart disease: results form the Nurses Health Study. Am J Clin Nutr1999; 70: 412-419. 33. Flight I, Clifton P. Cereal grains and legumes in the prevention of coronary heart disease and stroke: A review from lterature. Eur J Clin Nutr 2006; 60:1145-1159. 34. Seal CJ. Whole grains and CVD Risk. Proc Nutr Soc 2006; 65(1): 24-34; PubMed: http:// www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/ PMID: 16441941. 35. North CJ, Venter CS, Jerling JC. The effects of dietary fibre on C-reactive protein, an inflammation marker predicting cardiovascular disease. Eur J Clin Nutr 2009; 63(8):92133. PubMed: http:// www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/PMID: 19223918. 36. The role of diet in the prevention and treatment of cardiovascular disease. In Nutrition in the prevention and treatment of disease. Ed. Elsevier, 2nd Edition 2008; Chapter 29: 515-549.

613


37. Pereira M et al. Dietary Fiber and Risk of Coronary Heart Disease: A Pooled Analysis of Cohort Studies, Arch Intern Med 2004;164:370-376. 38. Slavin J. Dietary fiber and body weight. Nutrition 2005; 21(3):411-418. 39. Panel on dietary reference intakes for macronutrients. Dietary reference intakes for energy, carbohydrate, fiber, fat, fatty acids, cholesterol, protein and aminoacids (Macronutrients). The National Academies Press, Washington DC 2007; www.nal.usda.gov 40. Grundy SM. Implications of recent clinical trials fot the NCEP ATP III Guidelines. Circulation 2004; 110:227-239. 41. Pereira MA, O Reilly E, Augustsson K et al. Dietary fiber and risk of coronary heart disease: A pooled analysis of cohort studies. Arch Intern Med 2004; 164: 370-376. 42. Anderson JW, Hanna TJ, Peng X, Kryscio RJ. Whole-grain foods and heart disease risk. J Am Coll Nutr 2000; 19: 291S-299S. 43. Beaser RS et al. Joslin`s Diabetes Deskbook. Ed Lippincott Wiliams and Wilkins, Second Ed, 2007; 81-123. 44. Bazzano LA, He J, Ogden LG et al. Legume consumption and risk of coronary heart disease in US men and women: NHANES I Epidemiologic Follow-Up study. Arch Intern Med 2001; 161:2573-2578. 45. Sacks FM, Lichtenstein A, van Horn L et al. Soy protein, isoflavones and cardiovascular health: an American Heart Association Science Advisory for professionals from the Nutrition Committee. Circulation 2006; 113:1034-1044. 46. Nagarajan S. Mechanisms of anti-atherosclerotic functions of soy-based diets. J Nutr Biochem 2010; 21(4): 255-260. 47. Svetkey LP, Simons-Morton D, Vollmer WM et al. Effects of dietary patterns on blood pressure: Subgroup analysis of the Dietary Approaches to Stop Hypertension (DASH) randomised clinical trial. Arch Intern Med 1999; 159:285. 48. Retelny VS, Neuendorf A, Roth JL. Nutrition protocols for the prevention of cardiovascular disease. 2008; 23(5):468-476. 49. Albert CM, Gaziano JM, Willet WC, Manson JE. Nut consumption and decreased risk of sudden cardiac death in the Physicians Health Study. Arch Intern Med 2002; 162(12):1382-1387. 50. Feldman EB. The scientific evidence for a beneficial health relationship between walnuts and coronary heart disease. J Nutr 2002; 132: 1062S. 51. Jenkins DJ, Kendall CW, Marchie A et al. Dose response of almonds on coronary heart disease risk factors: blood lipids, oxidised low-density lipoproteins, lipoprotein (a), homocysteine and pulmonary nitric oxide: A randomised controlled crossover trial. Circulation 2002; 106: 1327-1332.

614


52. Sabate J, Ang Y. Nuts and health outcomes: new epidemiologic evidence. Am J Clin Nutr 2009;89(5):1643S-1648S. 53. López-Uriarte P, Nogués R, Saez G et al. Effect of nut consumption on oxidative stress and the endothelial function in metabolic syndrome. Clin Nutr. 2010 Jan 9. PMID: 20064680. 54. Kris-Etherton PM, Harris WS, Appel LJ. Fish consumption, fish oil, omega-3 acids and cardiovascular disease. Circulation 2002; 106: 2747-2757. 55. Siscovick DS, Raghunathan T, King I et al. Dietary intake of long-chain n–3 polyunsaturated fatty acids and the risk of primary cardiac arrest. Am J Clin Nutr 2000; Vol. 71, No. 1, 208S-212S. 56. Anand RG, Alkadri M, Lavie CJ, Milani RV. The role of fish oil in arrhythmia prevention. J Cardiopulm Rehabil Prev 2008; 28(2): 92-98. 57. Holub BJ. Docosahexaenoic acid (DHA) and cardiovascular disease risk factors. PLEFA 2009; http://www.plefa.com/article/S0952-3278(09)00091-X. 58. Buyken AE, Flood V, Rochtchina E. Modifications in dietary fat quality are associated with changes in serum lipids of older adults independently of lipid medication. J. Nutr 2009; Vol. 140 No.1: 88-94. 59. He K. Fish, long-chain omega-3 polyunsaturated fatty acids and prevention of cardiovascular disease-eat fish or take fish oil supplement? Progr Cardiovasc Dis 2009 Sep-Oct; 52(2):95-114. 60. Cicero AF, Ertek S, Borghi C. Omega-3 polyunsaturated fatty acids: their potential role in blood pressure prevention and management. Curr Vasc Pharmacol 2009;7(3):330-337. 61. Etheridge SM. Paralytic shellfish poisoning: Seafood safety and human health perspectives. Toxicon 2009. PMID: 20035780. 62. Selin NE, Sunderland EM, Knightes CD, Mason RP.Sources of mercury exposure for U.S. seafood consumers: implications for policy. Environ Health Perspect 2010;118(1):137-143. 63. Rodellar s, Fontcuberta M, Arques JF et al. Mercury and methylmercury intake estimation due to seafood products for the Catalonian population (Spain). 2010; PMID: 19787515. 64. Mukamal KJ, Rimm EB. Alcohol’s effects on the risk for coronary heart disease. Alcohol Res Health 2001; 25:255-261. 65. Rimm EB et al. Review of moderate alcohol consumption and lower risk of coronary heart disease: meta-analysis of effects on lipids and haemostatic factors. BMJ 1999; 319:1523-1528. 66. Koppes LLJ, Dekker M, Hendriks HFJ, HeineRJ. Meta-analysis of the relationship between alcohol consumption and coronary heart disease and mortality in type 2 diabetic patients. Diabetol 2006; 49(4):648-653. 67. Jacobs DR, Gross MD, Tapsell LC. Food synergy: an operational concept for understanding

615


nutrition. Am J Clin Nutr 2009; 89(5):1543S-1548S. 68. European Societyof Hypertension /European Society of Cardiology. Guidelines for the management of arterial hypertension, J Hypertension 2003; 21: 1011-1053. 69. The Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Pressure (JNC VII). JAMA 2003; 289: 2560-2572. 70. Kaplan NM, Rose BD. Potassium and hypertension. In Basow DS, ed. UpToDate. Watham MA UpToDate, 2009. 71. Saunders E. High blood pressure - tips to stop the silent killer. University of Maryland Medical Center. www.umm.edu/features/blood_pressure.htm 72. Johnson R, Perez-Pozo S, Schold J, Lilo JL. High sugar diet increases mens blood pressure;gout drug protective. Abstract P127. American Heart Association, September, 2009. 73. Overweight and obesity. Data and statistics. Centers for Disease Control and Prevention. www.cdc.gov/obesity/data/index.htlm. 74. Griffin FC, Sowers MR, Gadegbeku CA. Vitamin D deficiency in younger women is associated with increases risk of high blood pressure in mid-life. Abstract P253, American Heart Association, September, 2009. 75. Johnson RJ et al. Potential role of sugar (fructose) in the epidemic of hypertension, obesity and the metabolic syndrome, diabetes, kidney disease and cardiovascular disease. Am J Clin Nutr 2007; 86:899-906. 76. Taubert D, Roesen R, Lehmann C. Effects of low habitual cocoa intake on blood pressure and bioactive nitric oxide. JAMA 2007; 298:49-60. 77. Poirier P et al. Obesity and cardiovascular disease: Pathophysiology, Evaluation and Effect of weight loss, An update of the 1997 AHA scientific statement. Circulation 2006; 113:898-918. 78. Dulloo AG, Yang Z, Montani JP. Dysfunctional foods in pathogenesis of obesity and metabolic syndrome. Int J Obesity 2008; 32: S1-S3. 79. Sacks FM, Bray GA, Carey VJ. Comparison of weight-loss diets with different composition of fat, protein and carbohydrates. N Engl J Med 2009; 360:859-873. 80. ***. What is HAES?, http://www.healthyweight.net. 81. Zhomson GR. History of the cholesterol controversy in Britain. QJ Med 2009; 102:81-86. 82. Micha R, Mozaffarian D. Trans Fatty acids: effects on metabolic syndrome, heart disease and diabetes. Nature Reviews 2009, Macmillan Publishers Ltd; Vol 5:335-344. 83. Delarue J, Magnan C. Free fatty acids and insulin resistance. Curr Op Clin Nutr Metab Care 2007; 10:142-148. 84. Mente A, de Koning L, Shannon HS, Anand SS. A systematic review of the evidence supporting a causal link between dietary factors and coronary heart disease. Arch Intern

616


Med 2009; vol 169 (No 7): 659-664. 85. Tremblay A, Gilbert JA. Milk products, Insulin resistance syndrome and Type 2 diabets. J Am Coll Nutr 2009; Vol 28 No 1: 91S-102S. 86. Okeefe JH, Gheewala NM, Okeefe JO. Dietary strategies for improving postprandial glucose, lipids, inflammation and cardiovascular health. J Am Coll Cardiol 2008; 51: 249-255. 87. Sirtori CR, Galli C, Anderson JA, Sirtori E, Arnoldi A. Functional foods for dyslipidemia and cardiovascular risk prevention. Nutr Res Rew 2009; 22:244-261.

617

Abordarea în practică a riscului cardiovascular/cardiometabolic; aspecte profilactice

47. ABORDAREA ÎN PRACTICĂ A RISCULUI CARDIOVASCULAR/CARDIOMETABOLIC; ASPECTE PROFILACTICE Nicolae Hâncu, Cristina Niţă, Adriana Rusu • Relaţia dintre factorii de risc şi riscul cardiovascular global este continuă, fără a putea fi definite valori prag pentru apariţia bolii cardiovasculare. Rareori se descrie prezenţa izolată a factorilor de risc, cel mai adesea ei se asociază, aproximativ 70% dintre persoane având multiplii factori de risc cardiovascular. • Principiul suprem al managementului clinic al riscului cardiovascular este controlul multifactorial, continuu intensiv şi precoce, care reprezintă baza profilaxiei primare şi secundare a bolilor cardiovasculare aterosclerotice. • Evaluarea riscului cardiovascular global reprezintă un instrument extrem de util pentru realizarea celor mai eficiente strategii de prevenţie cardiovasculară. • Cuantificarea riscului cardiovascular este un element important pentru managementul clinic, deoarece metodele acestuia vor fi aplicate în funcţie de clasa clinică de risc. • Există în acest moment 3 metode validate şi recomandate de ghidurile internaţionale pentru calculul riscului cardiovascular: scorul Framingham, diagrama SCORE, scorul UKPDS. La acestea se adaugă modelul Archimedes, care reprezintă instrumentul oficial al American Diabetes Association pentru evaluarea riscului cardiometabolic şi de complicaţii ale diabetului zaharat. • În evaluarea completă a riscului cardiovascular/cardiometabolic se va ţine întotdeauna cont şi de prezenţa altor factori de risc, neincluşi în diagramele sau scorurile de calcul. • Obiectivele prevenţiei cardiovasculare sunt multifactoriale. • Aproximativ 78% dintre adulţii americani ar trebui să beneficieze de minim o activitate de prevenţie. Dacă pentru fiecare persoană s-ar preveni factorii de risc la care actualmente este expusă, s-ar obţine o reducere cu 63% a prevalenţei infarctului miocardic şi cu 31% a accidentelor vasculare cerebrale. • Optimizarea stilului de viaţă reprezintă atât un obiectiv, cât şi o metodă de control al celorlaţi factori de risc. • Farmacoterapia reprezintă o metodă obligatorie pentru obţinerea controlul glicemic, tensional, lipidic şi plachetar, fiind adesea necesară şi pentru controlul ponderal.

618


• Rolul educaţiei terapeutice este esenţial pentru ca pacientul să conştientizeze importanţa şi impactul factorilor de risc cardiovascular asupra stării de sănătate, dar şi pentru creşterea aderenţei la tratament • Evaluarea psihologică a persoanelor cu risc cardiovascular crescut şi intervenţiile comportamentale specifice, aplicate la momentul oportun pot reduce semnificativ nivelul factorilor de risc psihosociali, determinând consecutiv ameliorarea factorilor de risc tradiţionali. • Discrepanţa uriaşă dintre recomandările ghidurilor şi aplicarea acestor recomandări în practica medicală, reiterează necesitatea implicării mult mai profunde a tuturor factorilor decizionali, a medicilor de familie, a medicilor specialişti şi a asistentelor medicale în acţiunile de prevenţie a bolilor cardiovasculare.

Cuprins 47.1. Introducere 47.2. Identificarea şi diagnosticul factorilor de risc cardiovascular 47.3. Evaluarea şi stratificarea riscului cardiovascular/cardiometabolic 47.4. Stabilirea obiectivelor prevenţiei cardiovasculare 47.5. Managementul clinic multifactorial 47.6. Optimizarea factorilor psihosociali 47.7. Aspecte profilactice 47.8. Controlul riscului cardiovascular în viaţa reală 47.1. INTRODUCERE Controlul, cât mai precoce şi cât mai intensiv posibil, al tuturor factorilor de risc cardiovascular este singura metodă care ne oferă speranţe în prevenţia primară şi secundară a riscului cardiovascular. Relaţia dintre factorii de risc şi riscul cardiovascular global este continuă, fără a putea fi definite valori prag pentru apariţia bolii cardiovasculare [1]. Rareori se descrie prezenţa izolată a factorilor de risc, cel mai adesea ei se asociază, aproximativ 70% dintre persoane având multipli factori de risc cardiovascular. Acţiunea acestora este sinergică, determinând creşterea riscului cardiovascular. Astfel, dacă în cazul prezenţei unui singur factor, riscul de boală cardiovasculară este de 4 ori mai crescut decât la 619


persoanele fără nici un factor de risc, prezenţa a 5 factori creşte riscul de până la 60 de ori [1]. Majoritatea bolilor cardiovasculare apar la persoane cu valori moderat crescute şi, din această cauză adesea neglijate, ale unor multipli factori de risc. Cadrul 47.1. 1. Controlul factorilor de risc cardiovascular este una dintre cele mai importante acţiuni profilactice ale medicinii contemporane, fiind parte integrantă a cardiologiei preventive, care se aplică în întreaga patologie metabolică populaţională. 2. La rândul său, cardiologia preventivă este bazată pe controlul bolilor metabolice, în cadrul acţiunilor de prevenţie primară şi secundară. 3. Abordarea în practică a riscului cardiovascular se face prin „triada îngrijirii” (figura 47.1.) 4. Principiul suprem al managementului clinic al riscului cardiovascular este controlul multifactorial, intensiv şi precoce (MIP) care reprezintă baza profilaxiei primare şi secundare a bolilor cardiovasculare aterosclerotice. 5. Aplicarea în practică a metodelor managementului clinic se face prin respectarea standardelor din ghidurile şi recomandările internaţionale, individualizate prin judecata clinică, raportată la condiţiile clinice şi economice ale persoanei. În practică, controlul multifactorial, precoce şi intensiv al riscului cardiovascular se realizează prin „triada îngrijirii” care cuprinde [2]: 1. Identificarea, diagnosticul şi evaluarea factorilor de risc cardiovascular, cuantificarea riscului cardiovascular şi stratificarea lui, în scopul stabilirii obiectivelor medicale şi psihosociale 2. Managementul clinic, alcătuit din: • Terapia propriu-zisă: optimizarea stilului de viaţă şi farmacoterapie • Educaţia terapeutică • Monitorizarea efectelor terapeutice şi a întregii evoluţii clinice • Evaluarea realizării obiectivelor stabilite- în funcţie de 620


rezultate se vor reconsidera terapia, educaţia şi monitorizarea Aceste patru elemente ale managementului clinic se regăsesc în acronimul TEME. 3. Optimizarea psihosocială şi ambientală, prin care se asigură persoanei suportul psihologic, organizatoric, economic şi legislativ. Figura 47.1. „Triada îngrijirii” în controlul riscului cardiovascular (modificat după [2]) Screeningul, diagnosticul şi evaluarea factorilor de risc cardiovascular Cuantificarea/stratificarea riscului cardiovascular Stabilirea obiectivelor îngrijirii

Management clinic Metodele TEME 

Terapie

„Triada îngrijirii” riscului cardiovascular Control multifactorial, intensiv şi precoce, individualizat

Optimizarea psihosocială şi ambientală

47.2. IDENTIFICAREA ŞI DIAGNOSTICUL FACTORILOR DE RISC CARDIOVASCULAR Cadrul 47.2. 1. Factorii de risc cardiovascular pot fi controlaţi doar dacă sunt corect identificaţi. 2. Identificarea factorilor de risc cardiovascular modificabili şi nemodificabili în populaţia generală sau în grupurile cu risc crescut este una dintre cele mai importante acţiuni profilactice din medicina modernă. Metodologia identificării factorilor de risc cardiovascular, conform recomandărilor Societăţii Europene de Cardiologie din anul 2007, este prezentată în tabelul 47.1. [3]. 621


În scopul identificării şi diagnosticului factorilor de risc cardiovascular majori se vor desfăşura următoarele acţiuni [4]: • Anamneza şi screening-ul stilului de viaţă pro-risc • Screening-ul şi diagnosticul diabetului zaharat/ prediabetului • Screening-ul şi diagnosticul hipertensiunii arteriale • Screening-ul şi diagnosticul dislipidemiei • Screening-ul şi diagnosticul supraponderii/obezităţii • Screening-ul şi diagnosticul sindromului metabolic În tabelele 47.2.-47.8. prezentăm succint cele mai importante aspecte care privesc screening-ul, diagnosticul şi evaluarea principalilor factori de risc cardiovascular. Fiecare din aceste acţiuni sunt descrise în detaliu în capitolele care tratează patologia respectivă. Tabelul 47.1. Metodologia identificării factorilor de risc cardiovascular (modificat după [3])

Identificarea grupurilor populaţionale prioritare pentru activităţile de prevenţie cardiovasculară 1. Pacienţi diagnosticaţi cu boală cardiovasculară aterosclerotică 2. Persoane asimptomatice, dar cu risc cardiovascular crescut prin: • prezenţa a multiplii factori de risc care determină creşterea riscului cardiovascular la ≥5% (diagrama SCORE) • prezenţa diabetului zaharat tip 2 sau a diabetului zaharat tip 1, cu microalbuminurie • prezenţa unui singur factor de risc major, cu valori foarte crescute, în special dacă se asociază cu afectare de organ. 3. Rude de gradul I ale persoanelor cu risc cardiovascular foarte crescut sau cu boală cardiovasculară aterosclerotică prematură. Identificarea persoanelor la care evaluarea riscului cardiovascular este obligatorie 1. Oricând pacientul solicită acest lucru 2. Cu ocazia consultaţiilor medicale, dacă persoana: • fumează • prezintă obezitate, în special obezitate abdominală • prezintă cel puţin unul din următorii factori de risc: hipertensiune arterială, dislipidemie, hiperglicemie • prezintă istoric familial pozitiv pentru boala cardiovasculară prematură sau pentru alţi factori de risc cardiovascular

622



•

prezintă simptome sugestive pentru boala cardiovasculară. Dacă diagnosticul de boală cardiovasculară se confirmă, se va efectua evaluarea completă a tuturor factorilor de risc, însă stratificarea riscului nu mai este necesară, persoana având oricum risc crescut.

Motivaţia evaluării riscului cardiovascular global 1. Procesul de ateroscleroză care determină apariţia bolilor cardiovasculare este rezultatul acţiunii mai multor factori de risc. 2. Aceşti factori de risc interacţionează, acţiunile lor fiind de tip multiplicativ. Din această cauză, prezenţa simultană a 2 sau mai mulţi factori de risc la o persoană, determină un proces de ateroscleroză mai accelerat, comparativ cu prezenţa unui singur factor de risc. 3. Scopul prevenţiei cardiovasculare este reducerea riscului cardiovascular total, astfel, dacă obiectivele controlului nu pot fi obţinute pentru unul din factorii de risc, riscul total poate fi scăzut prin managementul multifactorial al celorlaţi factori de risc. Metode pentru evaluarea rapidă şi facilă a riscul cardiovascular Prezintă RISC CARDIO1. Persoanele cu: VASCULAR CRESCUT, • Diabet zaharat tip 2 deci în aceste cazuri evaluarea • Diabet zaharat tip 1 cu microalbuminurie • Nivele foarte crescute ale factorilor de risc riscului prin metode specifice individuali nu mai este necesară. Se impune managementul intensiv • Istoric personal de boală cardiovasculară al tuturor factorilor de risc. 2. Pentru toate celelalte categorii de persoane, riscul cardiovascular poate fi evaluat cu ajutorul diagramelor SCORE, scorului Framingham sau a altor metode de cuantificare a riscului. Evaluarea riscului cardiovascular global este extrem de importantă, ţinând cont de faptul că extrem de multe persoane pot avea nivele moderat crescute ale mai multor factori de risc care, împreună, contribuie la definirea unui risc cardiovascular global foarte crescut. Componentele evaluării riscului cardiovascular global 1. Anamneza şi istoricul personal: statusul de fumător, obiceiuri alimentare, exerciţiu fizic, status educaţional şi socio-economic, diagnostic de boli cardiovasculare sau echivalente 2. Istoricul familial de boală cardiovasculară prematură sau alţi factori de risc cardiovascular 3. Parametrii biochimici: examen de urină, microalbuminuria la persoanele cu diabet zaharat, profil lipidic (colesterol total, HDL colesterol, trigliceride, LDL colesterol), glicemia, creatinina

623



4. Electrocardiograma, test de efort (dacă există suspiciune de angină pectorală) 5. Ecocardiografie la persoanele cu hipertensiune arterială 6. În anumite situaţii (boală cardiovasculară prematură sau cu evoluţie nefavorabilă, istoric familial de boală cardiovasculară prematură) se vor determina: proteina C reactivă înalt specifică (hsCRP), lipoproteina(a), fibrinogenul, homocisteina (dacă există acces la laboratoare specializate). Tabelul 47.2. Screening-ul stilului de viaţă pro-risc cardiometabolic (modificat după [4])

Statusul de fumător: se va lua în considerare fumatul a peste 5 ţigarete/zi, minim 1 an Tulburările de somn: 3 întrebări ţintite adresate pacientului sau familiei (detalii în capitolul 4): • Pacientul sforăie în mod obişnuit? • Se întrerupe respiraţia în timpul somnului? • Resimte oboseală excesivă sau este somnolent în timpul zilei? Alimentaţia pro-risc: întrebări simple, cu valoare orientativă mare: • Consumaţi grăsimi? • Consumaţi alimente prăjite (şniţele, chiftele, cartofi prăjiţi etc)? • Consumaţi smântână, brânză de oaie, brânzeturi fermentate? • Consumaţi dulciuri? • Consumaţi sucuri? • De câte ori pe săptămână consumaţi fructe şi legume? Dacă răspunsul la oricare dintre primele 5 întrebări este pozitiv, se poate aplica un chestionar detaliat de screening pentru alimentaţia pro-risc, conform modelului din tabelul 47.3. Nivelul de activitate fizică: • Estimarea activităţii fizice prin auto-evaluare (detalii în capitolul 4) Consumul de alcool: • Evaluarea consumului de alcool (detalii în capitolul 4)

624


Tabelul 47.3. Model pentru auto-evaluarea alimentaţiei [5]

1. De câte ori pe săptămână consumaţi cereale (pâine, cartofi, orez, paste făinoase, mămăligă)? 0 - 1 ori 2 – 3 ori 4 – 6 ori zilnic 2. De câte ori pe săptămână consumaţi legume şi zarzavaturi? 0 - 1 ori 2 – 3 ori 4 – 6 ori zilnic 3. De câte ori pe săptămână consumaţi fructe? 0 - 1 ori 2 – 3 ori 4 – 6 ori zilnic 4. De câte ori pe săptămână consumaţi lactate? 0 - 1 ori 2 – 3 ori 4 – 6 ori zilnic 5. De câte ori pe săptămână consumaţi carne sau mezeluri? 0 - 1 ori 2 – 3 ori 4 – 6 ori zilnic 6. De câte ori pe săptămână consumaţi peşte? 0 - 1 ori 2 – 3 ori 4 – 6 ori zilnic 7. De câte ori pe săptămână consumaţi dulciuri (prăjituri, ciocolată, îngheţată etc)? 0 - 1 ori 2 – 3 ori 4 – 6 ori zilnic 8. De câte ori pe săptămână consumaţi? - unt 0 - 1 ori 2 – 3 ori 4 – 6 ori zilnic - margarină 0 - 1 ori 2 – 3 ori 4 – 6 ori zilnic - untură 0 - 1 ori 2 – 3 ori 4 – 6 ori zilnic - ulei vegetal 0 - 1 ori 2 – 3 ori 4 – 6 ori zilnic - smântână 0 - 1 ori 2 – 3 ori 4 – 6 ori zilnic - frişcă 0 - 1 ori 2 – 3 ori 4 – 6 ori zilnic - slănină 0 - 1 ori 2 – 3 ori 4 – 6 ori zilnic - alimente prăjite 0 - 1 ori 2 – 3 ori 4 – 6 ori zilnic

Tabelul 47.4. Screening-ul şi diagnosticul diabetului zaharat/prediabetului [6]

Screening-ul pentru diabetul zaharat se realizează conform recomandărilor American Diabetes Association (detalii în capitolul 55): • la intervale de 3 ani pentru persoanele cu vârsta peste 45 de ani din populaţia generală • mai frecvent şi mai precoce la persoanele care prezintă unul sau mai mulţi factori de risc (rude de gradul I cu diabet zaharat, suprapondere/obezitate, activitate fizică redusă, istoric de glicemie bazală modificată sau scăderea toleranţei la glucoză, hipertensiune arterială, HDL colesterol <35 mg/dl şi/sau trigliceride serice ≥ 250 mg/dl, istorie personală de diabet gestaţional sau femei care au născut copii cu greutatea peste 4.5 kg, ovar polichistic, boli cardiovasculare aterosclerotice, alte condiţii asociate cu insulinorezistenţa) • la intervale de 2 ani, începând de la vârsta de 10 ani sau de la debutul pubertăţii, la tinerii supraponderali care prezintă încă 2 factori de risc.

625


Tabelul 47.4 – continuare

Diagnosticul diabetului zaharat se bazează pe: • prezenţa simptomatologiei specifice (poliurie, polidipsie, scădere în greutate) şi a unei glicemii plasmatice crescute (≥200 mg/dl) sau • evidenţierea a cel puţin două valori crescute ale glicemiei bazale (≥ 126 mg/dl) sau • evidenţierea unei glicemii ≥ 200 mg/dl la 2 ore după 75 g glucoză (TTGO) • Hiperglicemiile care nu îndeplinesc criteriile de diagnostic pentru DZ sunt clasificate ca şi glicemie bazală modificată (GBM) sau scăderea toleranţei la glucoză (STG): o GBM: glicemia bazală între 100 mg/dl şi 125 mg/dl o STG: glicemia la 2 ore post TTGO între 140 mg/dl şi 199 mg/dl Tabelul 47.5. Screening-ul şi diagnosticul hipertensiunii arteriale [3]

Screening-ul pentru depistarea hipertensiunii arteriale: • Tensiunea arterială se va măsura la toate persoanele, cu ocazia fiecărei vizite la cabinetul medical • Dacă oricare dintre valori prezintă creşteri uşoare*, măsurătorile se vor repeta pe parcursul mai multor luni • Dacă oricare dintre valori prezintă creşteri importante*, măsurătorile se vor repeta pe parcursul următoarelor zile/săptămâni • Măsurători mai frecvente se vor efectua şi în cazul persoanelor care prezintă şi alţi factori de risc cardiovascular • Tensiunea arterială se va măsura la ambele braţe, în poziţie şezândă, după 5 minute de repaus Diagnosticul de hipertensiune arterială: • Se poate formula în general după 2-3 măsurători • Se realizează pe baza măsurării a cel puţin 2 valori tensionale ≥ 140/90 mmHg, în zile diferite. • În cazul persoanelor cu diabet zaharat sau alte echivalente de boală cardiovasculară, diagnosticul de hipertensiune arterială presupune măsurarea a cel puţin 2 valori ≥ 130/80 mmHg, în zile diferite * detalii în tabelul 47.13.

626


Tabelul 47.6. Screening-ul şi diagnosticul dislipidemiei [3, 7, 8]

Screening-ul pentru dislipidemii: • Ar trebui efectuat cel puţin o dată la 5 ani la toate persoanele cu vârsta peste 20 de ani • Datorită resurselor limitate, se va efectua prioritar la grupele populaţionale cu risc crescut (detalii în capitolul 31) • Se va determina profilul lipidic complet, în condiţii bazale şi se va calcula valoarea LDL colesterolului (detalii în capitolul 31) Diagnosticul dislipidemiilor- se consideră ca fiind dislipidemii toate situaţiile în care (detalii în capitolul 31): • Colesterolul total ≥190 mg/dl • LDL colesterolul ≥ 115 mg/dl • HDL colesterolul < 40 mg/dl la bărbaţi şi < 45 mg/dl la femei • Trigliceridele ≥ 150 mg/dl

Tabelul 47.7. Screening-ul şi diagnosticul supraponderii/obezităţii [3]

Screening-ul pentru suprapondere/obezitate (detalii în capitolul 19): • Se va face la toate persoanele, cu ocazia fiecărui control medical • Se vor măsura greutatea, înălţimea şi circumferinţa abdominală • Se va calcula indicele de masă corporală (IMC) Diagnosticul supraponderii/obezităţii se realizează pe baza (detalii în capitolul 19): • IMC (kg/m2): o 25.0- 29.9- suprapondere o 30.0- 34.9- obezitate gradul I o 35.0- 39.9- obezitate gradul II o ≥ 40- obezitatea gradul III • A valorii circumferinţei abdominale: o ≥80 cm la femei, ≥94 cm la bărbaţi Tabelul 47.8. Screening-ul şi diagnosticul sindromului metabolic [4]

Screening-ul sindromului metabolic (detalii în capitolul 42): • ar trebui să fie efectuat la nivel populaţional, ceea ce nu este posibil, motiv pentru care considerăm utilă efectuarea unui pre-screening, reprezentat de determinarea prezenţei “taliei hipertensive” Diagnosticul sindromului metabolic: • criteriile de diagnostic al sindromului metabolic sunt detaliate în capitolul 42

627


47.3. EVALUAREA ŞI STRATIFICAREA CARDIOVASCULAR/CARDIOMETABOLIC

RISCULUI

47.3.1. Importanţa evaluării riscului cardiovascular global Asocierea mai multor factori de risc cardiovascular în cazul majorităţii indivizilor, precum şi interacţiunea permanentă dintre factorii de risc prezenţi la o persoană, fac ca evaluarea riscului cardiovascular global să reprezinte o necesitate [9]. Majoritatea evenimentelor cardiovasculare se produc la categoria extrem de cuprinzătoare a persoanelor cu risc cardiovascular moderat, iar evaluarea şi stratificarea corectă a riscului poate identifica atât persoanele cu risc crescut care necesită intervenţii terapeutice intensive, cât şi pacienţi care aparent au un risc cardiovascular scăzut, dar care în urma evaluării prin metode specifice demonstrează că, de fapt, aparţin categoriei de risc moderat, sau chiar crescut [1,10]. Evaluarea riscului cardiovascular global reprezintă un instrument extrem de util pentru realizarea celor mai eficiente strategii de prevenţie cardiovasculară. Argumente în acest sens provin din mai multe studii clinice prospective. Studiul Whitehall, în care au fost urmăriţi peste 19.000 de bărbaţi pe o perioadă de 38 de ani, a demonstrat că prezenţa la evaluarea iniţială a trei factori de risc cardiovascular (fumat, hipertensiune arterială, hipercolesterolemie) s-a asociat cu o rată de trei ori mai crescută a mortalităţii de cauză cardiovasculară şi cu o durată cu 10 ani mai scurtă a speranţei de viaţă, comparativ cu absenţa acestor factori de risc la evaluarea iniţială [11]. De asemenea, bărbaţii cu risc cardiovascular în quintila superioară la înrolarea în studiu, au avut o speranţă de viaţă cu 15 ani mai scăzută, comparativ cu cei al căror risc cardiovascular iniţial se încadra în quintila inferioară [11]. Emberson şi colaboratorii au calculat eficienţa mai multor strategii de reducere a ricului cardiovascular în prevenţia primară, demonstrând că evaluarea riscului global şi, consecutiv, intervenţia terapeutică multifactorială sunt net mai eficiente, comparativ cu tratamentul intensiv al unui singur factor de risc [10]. Astfel, reducerea moderată, cu 10%, a valorilor colesterolului total şi ale tensiunii arteriale au determinat scăderea cu 45% a riscului de evenimente cardiovasculare majore [10]. Aceste evidenţe sunt susţinute şi de rezultatele unui studiu care a analizat datele a 563.144 persoane incluse în baza de date Asia Pacific Cohort 628


Studies Collaboration, urmărite pe o perioadă de 6.8 ani, în scopul evaluării impactului asocierii dintre fumat şi hipertensiunea arterială [12]. Concluzia studiului este că fumatul exacerbează impactul tensiunii arteriale sistolice asupra riscului de accident vascular hemoragic şi că abandonarea fumatului, asociată cu reducerea valorilor tensionale, are efecte benefice suplimentare, comparativ cu controlul izolat al fiecărui factor de risc [12]. Toate aceste date pledează pentru evaluarea riscului cardiovascular/ cardiometabolic global şi pentru managementul clinic multifactorial. Cadrul 47.1. [5, 13] • Cuantificarea riscului cardiovascular este un element important pentru managementul clinic, deoarece metodele acestuia vor fi aplicate în funcţie de clasa clinică de risc. • Încadrarea în una dintre clasele de risc va permite stabilirea tipului de prevenţie şi a obiectivelor terapeutice pentru fiecare din factorii de risc identificaţi. • Unul dintre cele mai importante aspecte ale cuantificării riscului cardiovascular este rolul său educativ! Astfel, pacientul are o motivaţie în plus pentru aplicarea recomandărilor care vizează managementul clinic al factorilor de risc cardiovascular, deoarece: o poate afla valoarea concretă a riscului cardiovascular actual o se poate simula modificarea nivelului riscului prin ameliorarea/ agravarea valorilor factorilor de risc.

7.3.2. Metode de evaluare a riscului cardiovascular/cardiometabolic Există în acest moment 3 metode validate şi recomandate de ghidurile internaţionale pentru calculul riscului cardiovascular: scorul Framingham, diagrama SCORE, scorul UKPDS. La acestea se adaugă modelul Archimedes, care reprezintă instrumentul oficial al American Diabetes Association pentru evaluarea riscului cardiometabolic şi de complicaţii ale diabetului zaharat, putând fi accesat la adresa http://www.diabetes.org/ diabetesPHD. Fiind relativ recent, nu este deocamdată menţionat în ghiduri. Primele trei metode evaluează riscul de boală cardiovasculară pe termen scurt (10 ani), în timp ce ultima estimează atât riscul pe termen scurt, cât şi riscul pe termen lung (lifetime risk sau riscul la 30 de ani). 629


Redăm în tabelul 47.9. caracteristicile principalelor metode de cuantificare a riscului cardiovascular/cardiometabolic. Deoarece este cea mai importantă metodă de evaluare a riscului cardiovascular validată în populaţia europeană, redăm mai detaliat unele aspecte referitoare la diagramele SCORE: • Deoarece există o importantă variaţie a ratei deceselor de cauză cardiovasculară în funcţie de nivelul de dezvoltare al ţărilor şi regiunilor lumii, au fost concepute două diagrame SCORE: pentru ţările cu risc scăzut (Belgia, Elveţia, Franţa, Grecia, Italia, Luxemburg, Spania şi Portugalia), respectiv pentru ţările cu risc crescut (toate celelalte ţări europene, inclusiv România). • Există două variante ale diagramelor şi în ceea ce priveşte factorul de risc lipidic luat în calcul: o diagramă bazată pe valoarea colesterolului total (figura 47.1) şi o diagramă bazată pe raportul colesterol total/HDL colesterol. • În plus, există o diagramă pentru interpretarea riscului relativ de mortalitate cardiovasculară la 10 ani, utilă în special în cazul persoanelor tinere, cu risc scăzut, pentru a le demonstra că în pofida nivelului redus al riscului absolut, acesta este totuşi de 1012 ori mai crescut decât în cazul celor cu aceeaşi vârstă, dar fără factori de risc cardiovascular. • Se recomandă utilizarea diagramelor SCORE prin prisma experienţei şi judecăţii clinice a medicului, în special cu referire la specificul fiecărei ţări/regiuni. • Riscul poate fi mai crescut decât cel indicat de diagrame dacă persoana evaluată: o Prezintă obezitate (în special obezitate abdominală) sau este sedentară o Are un istoric familial pozitiv pentru boala cardiovasculară prematură o Trăieşte în condiţii socio-economice precare o Are diabet zaharat- riscul poate fi de 5 ori mai crescut la femeile şi de 3 ori mai crescut la bărbaţii cu diabet, comparativ cu cei fără diabet zaharat o Are valori scăzute ale HDL colesterolului sau valori 630


crescute ale trigliceridelor serice o Deşi asimptomatică, prezintă evidenţe de ateroscleroză subclinică (index gambă-braţ redus, stenoze carotidiene detectate prin ultrasonografie sau computer tomograf). Cadrul 47.2. În evaluarea completă a riscului cardiovascular/cardiometabolic se va ţine întotdeauna cont şi de prezenţa altor factori de risc, neincluşi în diagramele sau scorurile de calcul (obezitate, prezenţa istoricului familial de boală cardiovasculară, anumiţi biomarkeri etc.)! Un exemplu elocvent în acest sens este adus de scorul Reynolds, recent validat în populaţia americană, care, pe lângă factorii de risc incluşi în mod clasic în metodele de cuantificare a riscului cardiovascular (vârstă, sex, status de fumător, colesterol total şi HDl colesterol, tensiunea arterială sistolică), ia în considerare şi valoarea hsCRP şi istoricul familial de boală cardiovasculară prematură [14]. Prin utilizarea scorului Reynolds, riscul cardiovascular a 40% din cele peste 24.000 de femei ale căror date au fost analizate a fost reclasificat într-o categorie de risc superioară sau inferioară, comparativ cu scorul Framingham [14]. Aceste rezultate au fost confirmate ulterior şi la bărbaţi, în 18% din cazuri includerea hsCRP şi a istoricului familial de boală cardiovasculară determinând reclasificarea riscului, comparativ cu scorul Framingham [15]. Scorul Reynolds este foarte uşor de folosit şi este disponibil la http://www.reynoldsriskscore.org, iar principalele sale caracteristici sunt descrise în tabelul 47.9. În afara acestor metodelor validate, există o serie de alte posibilităţi de evaluare a riscului cardiovascular, elaborate în încercarea de a facilita stratificarea riscului în cazurile în care medicul nu are acces la diagramele menţionate anterior sau nu are suficient timp pentru a le utiliza. Astfel, se poate recurge la: • Evaluarea riscului pe criterii clinice. În anul 2008, au fost publicate rezultatele unei analize a studiului NHANES I referitoare la acurateţea evaluării riscului cardiovascular la 5 ani doar pe criterii clinice atunci când există dificultăţi în determinarea parametrilor biochimici 631


[16]. Au fost utilizate două modele care luau în considerare vârsta, tensiunea arterială sistolică, statusul de fumător, prezenţa diabetului zaharat. În modelul bazat pe laborator a mai fost introdusă valoarea colesterolului total, în timp ce în modelul fără analize de laborator, aceasta a fost înlocuită cu valoarea indicelui de masă corporală. Deşi există anumite limite ale studiului în ceea ce priveşte metoda de evaluare a riscului cardiovascular, rezultatele au demonstrat că atunci când accesul la laborator este dificil, o bună estimare a riscului se poate face şi prin metode neinvazive. • Numărarea factorilor de risc este utilă în situaţii speciale, când nu se pot aplica alte metode de cuantificare. Tabelul 47.9. Caracteristicile celor mai importante metode de evaluare a riscului cardiovascular/ cardiometabolic

Diagramele SCORE [17, 18] (figura 47.1) Caracteristici

Avantaje

Dezavantaje

• Sunt metode de predicţie europene oferite în două variante: - pentru regiunile cu risc scăzut - pentru regiunile cu risc crescut • Oferă predicţie la 10 ani asupra evenimentelor cardiovasculare fatale • Utilizează următorii factori majori de risc: sex, vârstă, starea de fumător, colesterol total, tensiune arterială sistolică, ± HDL colesterol • Stratificarea în clase de risc: - < 1% risc scăzut, - 1-5% risc moderat - ≥ 5% risc crescut.

• Se bazează pe populaţia europeană • Este uşor de folosit • Prin utilizarea variantei electronice (www. escardio. org): - se poate alege perioada de predicţie - oferă imagini ale ponderii factorilor de risc în determinarea riscului - oferă automat pe baza riscului calculat obiectivele terapeutice corespunzătoare

• Subevaluează riscul la anumite categorii (de exemplu diabet, sindrom metabolic, rude ale persoanelor cu boală cardiovasculară prematură)

632



Scorul Framingham [18-20] (figura 47.2)

Caracteristici • Utilizează 6 factori de risc: sex, vârstă, starea de fumător, colesterolul total, HDL colesterolul, tensiunea arterială sistolică. • Oferă predicţie pentru evenimente coronariene majore (angina pectorală, infarctul miocardic, moartea subită) • Stratificarea în clase de risc: - < 10% risc scăzut - 10-20% risc moderat - ≥ 20% risc crescut.

Avantaje • Uşor de folosit • Ţine cont de antihipertensivă

Dezavantaje terapia

• Se bazează doar pe o populaţie americană (cea inclusă în studiul Framingham) • Subevaluează riscul la persoanele cu mai mulţi factori de risc exprimaţi moderat sau un singur factor exprimat agresiv • Nu oferă predicţie pentru teritoriul cerebrovascular

Softul UKPDS [21] (figura 47.3) Caracteristici

Avantaje

Dezavantaje

• Se adresează specific persoanelor cu diabet zaharat tip 2 • Oferă predicţie pentru patru categorii de obiective clinice: - morbiditate coronariană - morbiditate cerebrovasculară - mortalitate coronariană - mortalitate cerebrovasculară • Utilizează 10 factori de risc: vârsta, durata diabetului, sexul, etnicitatea, prezenţa fibrilaţiei atriale, starea de fumător, Hb A1c, colesterol total, HDLcolesterol şi tensiune arterială sistolică • stratificarea în clase de risc: - < 15% risc scăzut - 15-30% risc moderat - ≥ 30% risc crescut.

• Este metoda cea mai potrivită pentru persoanele cu DZ tip 2 deoarece foloseşte atât factori specifici diabetului (durată, echilibru glicemic), cât şi prezenţa fibrilaţiei atriale

• Utilizarea sa necesită existenţa unui computer

633



Scorul Reynolds [14, 18]

Caracteristici

Avantaje

Dezavantaje

• Utilizează 9 factori de risc: sex, vârstă, starea de fumător, colesterolul total, HDL colesterolul, tensiunea arterială sistolică, hsCRP, istoricul familial de boală cardiovasculară şi valoarea A1c în cazul persoanelor cu diabet • Oferă predicţie pentru: - infarct miocardic - accident vascular cerebral - revascularizare coronariană - deces de cauză cardiovasculară

• Identifică persoane cu risc cardiovascular crescut, subevaluate prin alte metode de cuantificare a riscului • Atrage atenţia asupra oportunităţii iniţierii managementului clinic intensiv la persoane considerate anterior ca având risc moderat sau chiar scăzut

• Utilizarea sa necesită existenţa unui computer • Este validat deocamdată doar pe populaţia americană

Modelul Archimedes [22] (figura 47.4) Caracteristici

Avantaje

Dezavantaje

• A fost creat prin combinarea rezultatelor din mai multe studii clinice randomizate efectuate la persoane cu disglicemie • Este un model matematic complex care utilizează peste 20 de variabile, inclusiv medicaţia concomitentă.

• Poate fi folosit pentru calcularea riscului individual de apariţie a: - Bolii cardiovasculare (infarct miocardic, accident vascular cerebral) - Diabetului zaharat - Complicaţiilor microvasculare ale diabetului zaharat • Poate fi folosit de către medic în scop educativ, dar şi direct de către pacient care, prin vizualizarea grafică a reducerii riscului, se poate convinge singur de importanţa controlului factorilor de risc.

• Utilizarea sa necesită existenţa unui computer şi este consumatoare de timp

634


Cadrul 47.3. Evaluarea riscului cardiovascular reprezintă un element cheie pentru [23]: • identificarea tuturor factorilor de risc, dar şi a biomarkerilor riscului cardiovascular • stabilirea obiectivelor terapeutice • selectarea celor mai eficiente metode de management clinic în prevenţia primară şi secundară a bolilor cardiovasculare. Figura 47.1. Diagrama SCORE pentru evaluarea riscului cardiovascular la populaţiile cu risc crescut, inclusiv România [disponibil la: http://www.escardio.org/Policy/prevention/initiatives/ Documents/SCORE_low_risk_chart.pdf]

635


Figura 47.2. Scorul Framingham pentru calculul riscului cardiovascular (disponibil la: http://www. nhlbi.nih.gov/guidelines/cholesterol/risk_tbl.htm) Estimarea riscului pe 10 ani la bărbaţi Punctele scorului Framingham Puncte Vârstă 20-34 -9 35-39 -4 40-44 0 45-49 3 50-54 6 55-59 8 60-64 10 65-69 11 70-74 12 75-79 13

Estimarea riscului pe 10 ani la femei Punctele scorului Framingham Puncte Vârstă -7 20-34 -3 35-39 0 40-44 3 45-49 6 50-54 8 55-59 10 60-64 12 65-69 14 70-74 16 75-79

Colesterol total Vârstă < 160 160-199 200-239 240-279 ≥ 280

Puncte 20-39 40-49 50-59 60-69 70-79 0 0 0 0 0 4 3 2 1 0 7 5 3 1 0 9 6 4 2 1 11 8 5 3 1

Colesterol total Vârstă < 160 160-199 200-239 240-279 ≥ 280

Puncte 20-39 40-49 50-59 60-69 70-79 0 0 0 0 0 4 3 2 1 1 8 6 4 2 1 11 8 5 3 2 13 10 7 4 2

Vârstă Nefumător Fumător

Puncte 20-39 40-49 50-59 60-69 70-79 0 0 0 0 0 8 5 3 1 1

Vârstă Nefumător Fumător

Puncte 20-39 40-49 50-59 60-69 70-79 0 0 0 0 0 9 7 4 2 1

Puncte -1 0 1 2

HDL (mg/ dl) ≥ 60 50-59 40-49 < 40 TA sistolică (mmHg) < 120 120-129 130-139 140-159 ≥ 160 Total puncte <0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 ≥17

636

Netratată 0 0 1 1 2

Tratată 0 1 2 2 3

Risc la 10 ani (%) <1 1 1 1 1 1 2 2 3 4 5 6 8 10 12 16 20 25 ≥30

Puncte -1 0 1 2

HDL (mg/ dl) ≥ 60 50-59 40-49 < 40 TA sistolică (mmHg) < 120 120-129 130-139 140-159 ≥ 160 Total puncte <9 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 ≥25

Netratată 0 1 2 3 4

Tratată 0 3 4 5 6

Risc la 10 ani (%) <1 1 1 1 1 2 2 3 4 5 6 8 11 14 17 22 27 ≥30


Figura 47.3. Model de calcul al riscului cardiovascular prin utilizarea softului UKPDS (disponibil la http://www.dtu.ox.ac.uk/index.php?maindoc=/riskengine/)

Figura 47.4. Model de evaluare a riscului cardiometabolic prin utilizarea programului ArchimedesPersonal Health Decisions (disponibil la : http://www.diabetes.org/diabetesPHD)

637


47.4. STABILIREA OBIECTIVELOR PREVENŢIEI CARDIOVASCULARE Există în momentul de faţă mai multe seturi de recomandări referitoare la obiectivele prevenţiei cardiovasculare, în funcţie de categoria de risc. Redăm în tabelul 47.10 recomandările Societăţii Europene de Cardiologie, cu privire la aceste obiective [3]. Tabelul 47.10. Obiectivele prevenţiei cardiovasculare, în funcţie de categoria de risc (modificat după [3])

1. Obiective generale: • Menţinerea categoriei actuale de risc cardiovascular în cazul celor cu risc scăzut şi reducerea riscului în cazul persoanelor cu risc crescut 2. Obiectivele prevenţiei pentru persoanele cu risc cardiovascular scăzut: • Menţinerea stării de nefumător • Alegerea unei diete sănătoase, anti-risc cardiometabolic • Efectuarea unui exerciţiu fizic de intensitate moderată, minim 30 minute/zi • Menţinerea unui IMC<25 kg/m2 şi evitarea obezităţii abdominale • Menţinerea valorilor tensiunii arteriale< 140/90 mm Hg • Menţinerea unui colesterol total< 190 mg/dl • Menţinerea unui LDL colesterol<115 mg/dl • Menţinerea glicemiei bazale< 110 mg/dl 3. Obiectivele prevenţiei pentru persoanele cu risc cardiovascular crescut, în special pentru cele cu diabet zaharat şi istoric personal de boală cardiovasculară • Tensiunea arterială< 130/80 mmHg • Colesterol total< 175 mg/dl (obiectiv secundar < 155 mg/dl) • LDL colesterol< 100 mg/dl (obiectiv secundar< 80 mg/dl) • Glicemia bazală< 110 mg/dl şi A1c<6.5% 4. În cazul persoanelor cu risc cardiovascular crescut (în special al celor cu boală coronariană aterosclerotică) va fi luată în considerare farmacoterapia factorilor de risc

Tot în contextul necesităţii de a stabili obiective cât mai concise pentru prevenţia bolilor cardiovasculare, în februarie 2010 American Heart Association (AHA) a propus conceptul de „sănătate cardiovasculară ideală”, definit prin [24]: 1. Prezenţa simultană a patru comportamente favorabile sănătăţii: • abstinenţa de la fumat în ultimul an • valoare ideală a indicelui de masă corporală (IMC)

638


• activitate fizică conform recomadărilor • o dietă care promovează sănătatea cardiovasculară. 2. Prezenţa simultană a patru factori favorabili sănătăţii (protectori): • abstinenţa de la fumat în ultimul an • colesterol total < 200 mg/dl, în absenţa tratamentului • tensiunea arterială < 120/80 mmHg, în absenţa tratamentului • absenţa istoricului personal de diabet zaharat. 3. Absenţa bolii cardiovasculare clinic manifeste. Tabelul 47.11. Obiectivele comportamentelor şi factorilor care definesc sănătatea cardiovasculară ideală [24]

Comportament/factor Fumat • Adulţi >20 ani • Copii între 12-19 ani Indice de masă corporală (IMC) • Adulţi >20 ani • Copii între 2-19 ani Activitate fizică • Adulţi >20 ani •

Copii între 12-19 ani

Scorul de dietă sănătoasă • Adulţi >20 ani

•

Copii între 5-19 ani

Colesterolul total • Adulţi >20 ani • Copii între 6-19 ani

Obiectiv pentru sănătatea cardiovasculară ideală • Nefumător sau ex-fumător de peste 1 an • Nu a încercat niciodată să fumeze sau nu a fumat niciodată o ţigară întreagă

• <25 kg/m2 • < percentila 85 pentru vârstă • ≥150 minute/săptămână de exerciţiu fizic moderat sau ≥75 minute/săptămână de exerciţiu fizic viguros sau în combinaţie cu cel de intensitate moderată • ≥ 60 minute de exerciţiu fizic moderat sau viguros zilnic 1. Consum de legume şi fructe ≥4,5 porţii/zi • 4-5 componente* 2. Consum de peşte (preferabil gras) ≥2 porţii/săptămână 3. Consum de sodiu<1500 mg/zi 4. Consum de dulciuri şi băuturi calorigene≤ 450 kcal/ săptămână • 4-5 componente* 5. Cereale integrale≥ 3 porţii/zi • <200 mg/dl, în absenţa tratamentului • <170 mg/dl, în absenţa tratamentului

639



Tensiunea arterială • Adulţi >20 ani • Copii între 8-19 ani

• <120/80 mmHg, în absenţa tratamentului •
Glicemia bazală plasmatică • Adulţi >20 ani • Copii între 12-19 ani

• <100 mg/dl, în absenţa tratamentului • <100 mg/dl, în absenţa tratamentului

*detalii în capitolul 4

Includerea abstinenţei de la fumat atât în categoria comportamentelor, cât şi în cea a factorilor favorabili sănătăţii cardiovasculare se datorează impactului extrem de crescut al fumatului ca factor de risc pentru bolile cardiovasculare. Atingerea obiectivelor sănătăţii cardiovasculare ideale la nivel populaţional, până în anul 2020, reprezintă scopul Comitetului pentru Planificare Strategică al AHA. Dacă acest deziderat se va transforma în realitate, se va realiza ameliorarea dramatică a speranţei de viaţă, în condiţiile unei reduceri semnificative a costurilor pentru sănătate [24]. Redăm în tabelul 47.11. obiectivele comportamentelor şi factorilor care definesc sănătatea cardiovasculară ideală, atât pentru adulţi, cât şi pentru copii. Cadrul 47.4. • Obiectivele prevenţiei cardiovasculare sunt multifactoriale. • În tabelul 47.10 sunt redate obiectivele obligatorii, dar oricare alt factor de risc controlabil depistat la o persoană trebuie să fie abordat prin metodele managementului clinic. • Optimizarea stilului de viaţă reprezintă atât un obiectiv, cât şi o metodă de control al celorlaţi factori de risc.

640


47.5. MANAGEMENTUL CLINIC MULTIFACTORIAL 47.5.1. Principiile managementului riscului cardiovascular Cadrul 47.5 • Managementul clinic optim al riscului cardiovascular trebuie să fie multifactorial, intensiv şi precoce. • Acesta se realizează prin metode multiple, fiind vizate obiective multiple. • Anumite priorităţi în abordare vor fi stabilite prin judecata clinică. • Este esenţial ca toate metodele TEME să fie aplicate individualizat. Principalele etape ale managementului clinic în abordarea riscului cardiovascular sunt abordate în tabelul 47.12. Tabelul 47.12. Managementul clinic multifactorial, intensiv, precoce al riscului cardiovascular [5] OBIECTIVE MULTIPLE METODE MULTIPLE

Glicemia bazală postprandială A1c

IMC CA

TA

Col TG HDL LDL

Control plachetar

Optimizarea stilului de viaţă • Dieta anti-risc • Exerciţiu fizic moderat, zilnic • Abandonarea fumatului/ menţinerea statusului de nefumător Farmacoterapie Educaţie terapeutică Monitorizare multifactorială, curentă • Automonitorizare • Monitorizare convenţională Evaluarea riscului cardiovascular global la 3-6 luni

Conform recomandărilor din acest tabel, metodele TEME se aplică factorilor de risc multiplii, în scopul obţinerii controlului multifactorial.

641


47.5.2. Optimizarea stilului de viaţă Optimizarea stilului de viaţă cuprinde dieta anti-risc, exerciţiu fizic moderat zilnic şi abandonarea fumatului/menţinerea statusului de nefumător, igiena somnului. Această metodă a managementului riscului cardiovascular este obligatorie pentru controlul tuturor factorilor de risc vizaţi: hiperglicemie, hipertensiune arterială, obezitate, dislipidemie, control plachetar. Optimizarea stilului de viaţă este prezentată în detaliu în capitolul 4. 47.5.3. Farmacoterapia riscului cardiovascular Farmacoterapia reprezintă o metodă obligatorie pentru obţinerea controlului glicemic, tensional, lipidic şi plachetar, fiind adesea necesară şi pentru controlul ponderal. Metodele specifice ale farmacoterapiei pentru factorii de risc menţionaţi anterior se regăsec în capitolele 91, 92, 21, respectiv 33.

Controlul tensiunii arteriale În ceea ce priveşte controlul tensional sugerăm consultarea recomandărilor în vigoare ale Societăţii Europene de Cardiologie care propune ca managementul tensiunii arteriale să fie realizat conform indicaţiilor din tabelul 47.13, în funcţie de riscul cardiovascular global, cuantificat prin diagramele SCORE [3]. Tabelul 47.13. Managementul tensiunii arteriale în contextul controlului risului cardiovascular global (modificat după [3]) Stadializarea valorilor tensionale

Riscul cardiovascular evaluat prin diagramele SCORE Scăzut <1%

Moderat 1-4%

Crescut 5-9%

Foarte crescut ≥10%

Normală (<130/85 mmHg)

OSV

OSV

OSV

±Farmacoterapie

Înalt crescută (130-139/85-89 mmHg)

OSV

OSV

±Farmacoterapie

Farmacoterapie

642


Tabelul 47.13. – continuare OSV Gradul 1 (140159/90-99 mmHg)

±Farmacoterapie

Farmacoterapie

Farmacoterapie

Gradul 2 (160170/100-109 mmHg)

Farmacoterapie dacă persistă valorile crescute după OSV

Farmacoterapie

Farmacoterapie

Farmacoterapie

Gradul 3 (≥180/110 mmHg)

Farmacoterapie

Farmacoterapie

Farmacoterapie

Farmacoterapie

OSV- optimizarea stilului de viaţă

Consensul Societăţilor Europene de Hipertensiune şi de Cardiologie (ESH şi ESC) din 2007 sugerează un posibil algoritm pentru asocierea diferitelor clase de agenţi hipotensori (figura 47.5) [25]. Este subliniat rolul central al blocanţilor sistemului renină-angiotensină . Figura 47.5. Posibile asocieri între diferitele clase de antihipertensive [modificat după[26]]

Blocante ale canalelor de calciu

Diuretice tiazidice

Blocanţi RAS (IECA, sartani)

Alfa blocante

Beta blocante

RAS – sistemul renină-angiotensină-aldosteron IECA – inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei

643


Săgeţile pline sugerează combinaţiile cu efecte benefice dovedite în controlul hipertensiunii arteriale, iar cele punctate combinaţiile nerecomandate curent în practică. În tabelul 47.14. sunt redate aşa zisele indicaţii „specifice, obligatorii” (compelling) pentru clasele de medicamente de hipotensoare în diverse afecţiuni aşa cum au fost sumarizate în JNC 7 (the Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure) [27]. Tabelul 47.14. Indicaţii specifice pentru diversele clase de hipotensoare [27] Diuretice

Betablocante

IECA

Blocante ale receptorului II al angiotensinei

Blocante ale canalelor de calciu

Antagonişti de aldosteron

Da

Da

Da

Da

-

Da

-

Da

Da

-

-

Da

- Risc cardiovascular

Da

Da

Da

-

Da

-

- Diabet zaharat

Da

Da

Da

Da

Da

-

- Boli renale

-

-

Da

Da

-

-

- Prevenirea recurenţei accidentelor vasculare cerebrale

Da

-

Da

-

-

-

- Insuficienţa cardiacă - Post infarct miocardic

Una din afirmaţiile asupra cărora revin ghidurile este că scăderea valorilor presiunii arteriale, atingerea şi menţinerea obiectivelor terapeutice este chiar mai importantă decât clasa de antihipertensive prin care se realizează controlul tensional [3, 27, 28]. În tabelul 47.15. sunt redate clasele de antihipertensive orale şi dozele recomandate pentru principalii agenţi hipotensori [27]. 644


Tabelul 47.15. Medicamente antihipertensive orale (modificat după [27])

Clasa

Medicament

Doze recomandate mg/zi

Clorotiazida Hydroclorotiazida Indapamida Metolazona

125-500 12.5-50 1.25-2.5 0.5-5

Diuretice de ansă

Bumetanid Furosemid Torsemid

0.5-2 20-80 2.5-10

Diuretice economizatoare de potasiu

Amilorid Triamteren

5-10 50-100

Blocanţi ai receptorului de aldosteron

Eplerenona Spironolactona

50–100 25-50

Atenolol Betaxolol Bisoprolol Metoprolol

25–100 5–20 2.5–10 50–100

Metoprolol extended release Nadolol Propranolol Propranolol long-acting Timolol

50–100 40–120 40–160 60–180 20-40

Beta-blocante cu activitate simpatomimetică intrinsecă

Acebutolol Penbutolol Pindolol

200–800 10–40 10–40

Combinaţii alfa-beta blocante

Carvedilol Labetalol

12.5–50 200–800

Benazepril Captopril Enalapril Fosinopril Lisinopril Perindopril Quinapril Ramipril Trandolapril

10–40 25–100 5–40 10–40 10–40 4–8 10–80 2.5–20 1–4

Diuretice tiazidice

Beta blocante

Inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei

645



Blocanţi ai receptorilor de angiotensină

Blocante de calciunondihidropiridine

Blocante de calciudihidropiridine

Alfa 1 blocante

Agonişti centrali alfa 2 şi alte medicamente cu acţiune centrală Vasodilatatoare directe

Candesartan Eprosartan Irbesartan Losartan Olmesartan Telmisartan Valsartan

8–32 400–800 150–300 25–100 20–40 20–80 80–320

Diltiazem cu eliberare prelungită Verapamil cu eliberare rapidă Verapamil cu acţiune prelungită Verapamil

120–540 80–320 120–480 120–360

Amlodipina Felodipina Isradipina Nicardipina cu eliberare prelungită Nifedipina cu acţiune prelungită Nisoldipine

2.5–10 2.5–20 2.5–10 60–120

Doxazosin Prazosin Terazosin

1–16 2–20 1–20

Clonidina Methyldopa Reserpina Guanfacina

0.1–0.8 250–1.000 0.1–0.25 0.5–2

Hydralazina Minoxidil

25-100 2.5-80

30–60 10–40

O atenţie specială trebuie acordată selectării medicaţiei antihipertensive la persoanele cu sindrom metabolic, la care ar trebui evitate beta blocantele şi diureticele tiazidice, datorită potenţialului efect de creştere a glicemiei [3]. De obicei este necesară o combinaţie de mai multe hipotensoare pentru controlul satisfăcător al presiunii arteriale [29]. Acestă abordare terapeutică reduce cu 30% riscul pentru accidente vasculare cerebrale şi cu 20% riscul de boală coronariană [30]. 47.5.4. Educaţia terapeutică Educaţia terapeutică va cuprinde noţiuni specifice pentru fiecare 646


factor de risc şi se va desfăşura permanent, prin abordarea la fiecare întâlnire cu medicul a unei teme noi sau reluarea unora discutate anterior. Rolul educaţiei terapeutice este esenţial pentru ca pacientul să conştientizeze importanţa şi impactul factorilor de risc cardiovascular asupra stării de sănătate, dar şi pentru creşterea aderenţei la tratament. În acest context, un impact extrem de favorabil îl are cuantificarea riscului cardiovascular prin diferite metode, împreună cu pacientul, precum şi încurajarea pacientului de a simula cu ajutorul diagramelor sau softurilor de calcul al riscului, diferite situaţii prin modificarea valorilor factorilor de risc specifici. Detalii referitoare la metodele educaţiei terapeutice sunt descrise în capitolul 6. 47.5.5. Monitorizarea multifactorială curentă Monitorizarea factorilor de rosc cardiovascular se referă la două aspecte: o Automonitorizarea care trebuie efectuată în scopul atingerii obiectivelor glicemice, tensionale şi ponderale. o Monitorizarea convenţională care se va efectua periodic pentru toţi factorii de risc, cu excepţia controlului plachetar care până în acest moment nu poate fi monitorizat în practica curentă. 47.5.6. Evaluarea riscului cardiovascular global Această componentă a metodelor TEME implică evaluarea tuturor componentelor riscului cardiovascular la intervale de 3-6 luni. 47.6. OPTIMIZAREA FACTORILOR PSIHOSOCIALI Evidenţe ştiinţifice numeroase atestă faptul că factorii psihosociali contribuie independent la exprimarea riscului cardiovascular/cardiometabolic şi la apariţia sindromului metabolic, chiar după ajustarea pentru factorii de risc convenţionali [31-34]. În plus faţă de acţiunea directă de creştere a riscului de apariţie a evenimentelor coronariene, factorii psihosociali contribuie şi indirect la augmetarea riscului cardiovascular, prin reducerea aderenţei la metodele de optimizare a stilului de viaţă şi farmacoterapie. Statusul socio-economic precar, lipsa suportului social, accesibilitatea limitată la serviciile de sănătate, stresul în familie şi/sau la locul de muncă sau depresia, reprezintă factori care 647


determină atât apariţia bolilor cardiovasculare, cât şi agravarea prognosticului acestei patologii. Din această cauză, în Ghidul Societăţii Europene de Cardiologie pentru Prevenţia Bolilor Cardiovasculare, un capitol special este dedicat discutării importanţei şi managementului factorilor psihosociali [3]. În mod similar agregării factorilor de risc tradiţionali, care în cazuri extrem de rare se găsesc izolat la o persoană, de cele mai multe ori fiind prezenţi minim 2-3 factori de risc concomitent, şi în cazul factorilor psihosociali există o tendinţă de agregare la acelaşi individ. Astfel, persoanele cu venituri reduse, cu status socio-economic precar, prezintă frecvent comportamente ostile, depresie, izolare socială şi un stil de viaţă pro-risc cardiometabolic [3]. Asocierea acestor factori psihosociali negativi determină alterarea funcţionalităţii sistemului nervos autonom (creşterea variabilităţii frecvenţei cardiace), a axului hipotalamo-hipofizar şi a altor markeri neuro-endocrini implicaţi în apariţia şi agravarea inflamaţiei sau a disfuncţiei endoteliale. În acest context, evaluarea psihologică a persoanelor cu risc cardiovascular crescut şi intervenţiile comportamentale specifice aplicate la momentul oportun pot reduce semnificativ nivelul factorilor de risc psihosociali, determinând consecutiv ameliorarea factorilor de risc tradiţionali [3]. Detalii referitoare la managementul factorilor de risc psihosociali sunt discutate în capitolul 7. Cadrul 47.6. • Cea de a treia componentă a „triadei îngrijirii”, respectiv optimizarea psihosocială şi ambientală, este frecvent neglijată în practică, deşi importanţa sa în apariţia şi agravarea bolilor cardiovasculare a fost cert demonstrată. • Cauzele acestei „marginalizări” se explică probabil prin necesitatea intervenţiei psihologului clinician, specialist care, din păcate, în sistemul de sănătate publică din ţara noastră, ajunge extrem de rar să facă parte din echipa de îngrijire a persoanelor cu risc cardiovascular crescut.

648


47.7. ASPECTE PROFILACTICE Există în mod clasic trei categorii de acţiuni de prevenţie în domeniul riscului cardiovascular [3]: • Prevenţia populaţională- caracterizată prin acţiuni ce au ca obiectiv schimbarea distribuţiei factorilor de risc prezenţi într-o populaţie, în scopul reducerii nivelului şi al impactului acestora. Aceste acţiuni nu necesită examinarea medicală a persoanelor. • Prevenţia primară la persoanele cu risc crescut- vizează implemetarea măsurilor de prevenţie la persoane aparent sănătoase, dar cu risc cardiovascular crescut. • Prevenţia secundară- care se aplică la persoane cu boală cardiovasculară diagnosticată, în scopul prevenirii recurenţelor evenimentelor acute şi a mortalităţii. Cele trei categorii de acţiuni se referă de fapt la managementul riscului cardiovascular/cardiometabolic în diferite perioade de evoluţie. Această clasificare este însă oarecum artificială, dacă ţinem cont de faptul că riscul cardiovascular este continuu şi că multe persoane asimptomatice, dar cu risc crescut, au evidenţe de ateroscleroză subclinică, astfel încât tipul de prevenţie aplicat acestora se încadrează de fapt în prevenţia secundară [3]. În anul 2010, American Heart Association a propus utilizarea în domeniul bolilor cardiovasculare a conceptului de prevenţie primordială, definită prin strategiile de implemetare a măsurilor de prevenţie la nivel populaţional, vizând în special promovarea stilului de viaţă sănătos şi reducerea prevalenţei factorilor de risc cardiovascular la nivel global [24]. Conceptul este similar cu cel al prevenţiei populaţionale. Integrarea acţiunii factorilor de risc în cadrul conceptului de continuum cardiovascular [35], impune desfăşurarea continuă a diferitelor acţiuni de prevenţie în etape variate de exprimare a multiplilor factori de risc. De exemplu, este posibil ca la un moment dat al existenţei sale, o persoană să beneficieze de măsuri de prevenţie populaţională pentru abandonarea fumatului şi de măsuri de prevenţie primară pentru profilaxia obezităţii. Un studiu publicat de R. Khan, în august 2008, a demonstrat că aproximativ 78% dintre adulţii americani ar trebui să beneficieze de minim o activitate de prevenţie şi că, dacă pentru fiecare persoană s-ar preveni 649


factorii de risc la care actualmente este expusă, s-ar obţine o reducere cu 63% a prevalenţei infarctului miocardic şi cu 31% a accidentelor vasculare cerebrale. Cele mai importante beneficii rezultă din tratamentul cu aspirină, controlul tensional în cazul persoanelor cu diabet, controlul prediabetului, scăderea în greutate la persoanele cu obezitate şi reducerea LDL colesterolului la cei cu boală coronariană [36]. Singura acţiune de prevenţie „cost-saving” este abandonarea fumatului. Celelalte implică cheltuieli importante din partea sistemelor de sănătate publică, dar eficienţa lor în ceea ce priveşte reducerea riscului cardiovascular este de necontestat, cu alte cuvinte sunt „life-saving”. Societatea Europeană de Cardiologie propune o serie de măsuri care ar putea facilita aplicarea acţiunilor de prevenţie în practica medicală [3]: • Existenţa unor ghiduri simple, concise şi bazate pe dovezi ştiinţifice de cel mai înalt nivel. • Durată suficient de lungă a consultaţiei, pentru a putea parcurge toate, sau cât mai multe, din etapele abordării practice a riscului cardiovascular. Din păcate acest aspect este complet neglijat în România, unde durata maximă permisă prin lege pentru o consultaţie în ambulatoriile de specialitate în contract cu Casa Naţională de Asigurări de Sănătate este de doar 15 minute. • Suportul factorilor de decizie politici şi a instituţiilor guvernamentale pentru alocarea de resurse materiale şi umane în scopul desfăşurării acţiunilor de prevenţie primordială şi primară. • Implementarea unor strategii de educaţie sanitară la nivel populaţional, în scopul creşterii aderenţei pacienţilor la metodele managementului clinic. Acelaşi forum ştiinţific recomandă în mod specific utilizarea anumitor agenţi farmacologici cu rol cardioprotector, pe lângă tratamentul prescris pentru controlul hipertensiunii arteriale, al diabetului şi/sau al dislipidemiei [3]: • Aspirina va fi utilizată la toate persoanele cu boală cardiovasculară diagnosticată, dar şi la cele cu valori ale riscului cardiovascular evaluat prin diagramele SCORE ≥10%, după controlul tensiunii arteriale. • Beta-blocantele se vor administra post-infarct miocardic acut, dar şi la cei cu insuficienţă cardiacă, în situaţia din urmă fiind necesară 650


titrarea atentă a dozelor. • Inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei se vor administra preferenţial în cazul persoanelor cu disfuncţie ventriculară stângă şi al celor cu diabet zaharat asociat cu hipertensiune sau nefropatie. • Anticoagulantele vor fi utilizate la pacienţii cu risc crescut de accidente tromboembolice, în special la cei cu fibrilaţie atrială. 47.8. CONTROLUL RISCULUI CARDIOVASCULAR ÎN VIAŢA REALĂ 47.8.1. Evidenţe din viaţa reală Mai multe studii şi-au propus să evalueze modul în care recomandările din ghidurile de prevenţie cardiovasculară sunt implementate în practica clinică. Tabelul 47.16. Prevalenţa şi controlul factorilor de risc cardiovascular la persoanele cu risc crescut: rezultatele studiului EUROASPIRE III (modificat după [40])

Factorii de risc cardiovascular şi prevalenţa lor • Fumat • IMC≥30 kg/m2 • Tensiunea arterială ≥140/90 mmHg sau ≥ 130/80 mmHg în cazul persoanelor cu diabet zaharat • Colesterol total ≥190 mg/dl sau ≥175 în cazul persoanelor cu diabet zaharat • Diabet zaharat

• 16.9% • 43.5% • 70.8% • 26.3% • 30.2%

Utilizarea farmacoterapiei pentru controlul factorilor de risc •

• •

Medicaţie hipotensoare la pacienţii cu hipertensiune arterială: o Beta-blocante o IECA/sartani o Blocante ale canalelor de calciu o Diuretice Statine la pacienţii cu hipercolesterolemie Aspirină sau alte antiplachetare

• 34.1% • 60.8% • 26.3% • 36.9% • 47.0% • 22.0%

Atingerea obiectivelor controlului factorilor de risc cardiovascular • • •

Atingerea obiectivelor tensionale la pacienţii trataţi cu medicaţie hipotensoare Atingerea obiectivelor pentru colesterolul total la cei trataţi cu medicaţie antihiperlipidemiantă Atingerea obiectivelor controlului glicemic la persoanele cu diabet

• 26.3% • 30.6% • 39.9%

651


Studiile EUROASPIRE, desfăşurate sub patronajul Societăţii Europene de Cardiologie au evaluat prevalenţa şi tratamentul factorilor de risc cardiovascular, la pacienţii cu boală coronariană din mai multe ţări europene. EUROASPIRE I [36] s-a desfăşurat între anii 1995-1996, EUROASPIRE II [37] între anii 1999-2001, iar EUROSPIRE III între 2006-2007 [38]. Chiar dacă procentul persoanelor care prezentau diferiţi factori de risc s-a redus în EUROASPIRE II, comparativ cu I, şi în EUROASPIRE III, comparativ cu II, rezultatele sunt dezamăgitoare şi îngrijorătoare totodată [39]. Redăm în tabelul 47.16 principalele date referitoare la controlul factorilor de risc cardiovascular la persoanele cu risc crescut, provenite din studiul EUROASPIRE III [40]. Aceste rezultate ale studiului EUROASPIRE III, care reflectă clar discrepanţa uriaşă dintre recomandările ghidurilor şi aplicarea acestor recomandări în practica medicală, reiterează necesitatea implicării mult mai profunde a tuturor factorilor decizionali, a medicilor de familie, a medicilor specialişti şi a asistentelor medicale în acţiunile de prevenţie a bolilor cardiovasculare. Date concrete referitoare la prevalenţa şi controlul factorilor de risc în România nu există până în acest moment, însă ţinând cont de faptul că şi ţara noastră a participat la studiul mai sus menţionat, probabil că rezultatele acestuia pot fi extrapolate şi pentru populaţia românească. 47.8.2. Barierele implementării ghidurilor de prevenţie cardiovasculară Principalele bariere ale implementării ghidurilor de prevenţie cardiovasculară în practică sunt [3, 41]: • Contextul organizaţional: o Bariere financiare (resurse limitate pentru organizarea acţiunilor de depistare a factorilor de risc, pentru compensarea medicaţiei necesare controlului multifactorial) o Organizarea deficitară a asistenţei medicale (de exemplu, timpul redus acordat consultaţiei) o Relaţia medic-pacient (aşteptările pacientului, percepţia medicului, deficite de comunicare). • Contextul social: o Atitudinea liderilor de opinie referitoare la ghiduri o Cunoştinţele insuficiente ale medicului o Neimplicarea companiilor farmaceutice. 652


• Contextul profesional: o Competenţa medicului în evaluarea şi managementul riscului cardiovascular o Efectuarea unor investigaţii inutile (şi, adesea, neefectuarea unor gesturi sau investigaţii simple şi puţin costisitoare, dar cu mare valoare în evaluarea riscului) o Incapacitatea de a aplica în practică recomandările ghidurilor. Referinţe: 1. Dahlof B. Cardiovascular disease factors: epidemiology and risk assessment. Am J Cardiol 2010;105(suppl):3A-9A. 2. Hâncu N. Particularităţile managementului clinic în diabetul zaharat. In: N Hâncu, editor. Farmacoterapia diabetului zaharat. Cluj Napoca: Editura Echinox; 2002. p. 20-37. 3. Fourth Joint Task Force of the European Society of Cardiology and Other Societies on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice. European Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice: full text. Eur J of Cardiovasc Prev Rehab 2007;14(suppl 2):S1-S113. 4. Nita C, N Hancu. Riscul cardiovascular în diabetul zaharat. Cluj Napoca: Ed. Echinox; 2008. 5. Nita C, Hancu N. Riscul cardiovascular in diabetul zaharat. Cluj-Napoca: Editura Echinox; 2008. 6. American Diabetes Association. Standards of Medical Care in Diabetes—2010. Diabetes Care 2010;33(suppl 1):S11-S61. 7. Genest J, McPherson R, Frohlich J et al. 2009 Canadian Cardiovascular Society/Canadian guidelines for the diagnosis and treatment of dyslipidemia and prevention of cardiovascular disease in the adult – 2009 recommendations. Can J Cardiol 2009;25:567-79. 8. Grundy SM, Cleeman JI, Merz CNB et al for the Coordinating Committee of the National Cholestrol Education Program. Implications of recent clinical trials fot the NCEP ATP III Guidelines. Circulation 2004;110:227-39. 9. Hancu N, Cerghizan A. Global approach to cardiovascular risk in type 2 diabetic persons. In: Hancu N, editor. Cardiovascular risk in type 2 diabetes: Springer Verlag; 2003. p. 240-76. 10. Emberson J, Whincup P, Morris R et al. Evaluating the impact of population and high-risk strategies for the primary prevention of cardiovascular disease. Eur Heart J 2004;25:484-91. 11. Clarke R, Emberson J, Fletcher A et al. Life expectancy in relation to cardiovascular risk factors: 38 year follow-up of 19,000 men in the Whitehall study. British Medical Journal 2009;339:b3513.

653


12. Nakamura K, Barzi F, Lam TH et al; Asia Pacific Cohort Studies Collaboration. Cigarette smoking, systolic blood pressure, and cardiovascular diseases in the Asia-Pacific region. Stroke 2008;39:1694-702. 13. Nita C. Controlul factorilor de risc cardiovascular: stilul de viaţă, obezitatea, dislipidemia, hipertensiunea arterială. In: Mota M, editor. Ghidul Educatorului pentru educatia terapeutica a pacientului cu diabet. Bucuresti: Ilex; 2010. 14. Ridker PM, Buring JE, Rifai N, Cook NR. Development and validation of improved algorithms for the assessment of global cardiovascular risk in women: the Reynolds Risk Score. JAMA 2007;297:611-19. 15. Ridker PM, Paynter NP, Rifai N et al. C-reactive protein and parental history improve global cardiovascular risk prediction: the Reynolds Risk Score for men. Circulation 2008;118:2243-51. 16. Gaziano AT, Young CR, Fitzmaurice G, et al. Laboratory-based versus non-laboratorybased method for assessment of cardiovascular disease risk: the NHANES I Follow-up Study cohort. Lancet 2008;371:923-31. 17. Third Joint European Societes Task Force on Cardiovascular Prevention In Clinical Practice. European Guidelines On Cardiovascular Prevention. Eur J Of Cardiovasc Prev And Rehab 2003;10:S1-S78. 18. Berger JS, Jordan CO, Lloyd-Jones D, Blumenthal RS. Screening for cardiovascular risk in asymptomatic patients. J Am Coll Cardiol 2010;55:1169-77. 19. Expert Panel on Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP). Detection, evaluation and treatment of high blood cholesterol in adults (Adult Treatment Panel III). NIH Publication No 01-3670, 2001. 20. Grundy SM, Cleeman JI, Merz CN, et al; National Heart Lung, and Blood Institute; American College of Cardiology Foundation; American Heart, Association. Implications of recent clinical trials fot the NCEP ATP III Guidelines. Circulation 2004;110:227-39. 21. Stevens RJ, Kothari V, Adler AI, et al, on behalf of the United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. The UKPDS risk engine: a model for the risk of coronary heart disease in Type II diabetes (UKPDS 56). Clinical Science 2001;101:671–9. 22. Stern M, Williams K, Eddy D, Kahn R. Validation of prediction of diabetes by the Archimedes model and comparison with other predicting models. Diabetes Care 2008;31:1670-1. 23. Lloyd-Jones DM. Cardiovascular risk prediction: basic concepts, current status, and future directions. Circulation 2010;121:1768-777. 24. Lloyd-Jones DM, Hong Y, Labarthe D et al; American Heart Association Strategic Planning Task Force and Statistics Committee. Defining and setting national goals for

654


cardiovascular health promotion and disease reduction: the American Heart Association’s strategic Impact Goal through 2020 and beyond. Circulation 2010;121:586-613. 25. Mancia G, De Backer G, Dominiczak A, et al, The task force for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension , The task force for the management of arterial hypertension of the European Society of Cardiology 2007 Guidelines for the management of arterial hypertension: The Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J 2007;28:1462-536. 26. Volpe M, Tocci G. Managing hypertension in cardiology practice according to risk profile. Int J Clin Pract 2008;62:1403-12. 27. Chobanian AV, Bakris GL, Black HR, et al. The seventh report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Pressure: the JNC 7 report. JAMA 2003;289:2560-72. 28. The Task Force on Diabetes and Cardiovascular Diseases of the European Society of Cardiology (ESC) and of the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Guidelines on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases: executive summary:. Eur Heart J 2007;28:88-136. 29. (EASD) The Task Force on Diabetes and Cardiovascular Diseases of the European Society of Cardiology (ESC) and of the European Association for the Study of Diabetes. Guidelines on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases: executive summary. Eur Heart J 2007;28:88 - 136. 30. Grundy SM. Drug therapy for the metabolic syndrome: minimizing the emerging crisis in polypharmacy. Nat Rev Drug Discov 2006;5:295-309. 31. Bove M, Carnevali L, Cicero AF et al. Psychosocial factors and metabolic parameters: Is there any association in elderly people? The Massa Lombarda Project. Aging Ment Health 2010;9:1-6. 32. Denollet J, Gidron Y, Vrints CJ, Conraads VM. Anger, suppressed anger, and risk of adverse events in patients with coronary artery disease. Am J Cardiol 2010;105:1555-60. 33. White KS. Assessment and treatment of psychological causes of chest pain. Med Clin North Am 2010;94:291-318. 34. Nugteren LB, Sandau KE. Critical review of health-related quality of life studies of patients with aortic stenosis. J Cardiovasc Nurs 2010;25:25-39. 35. Dzau VJ, Antman EM, Black HR et al. The cardiovascular disease continuum validated: clinical evidence of improved patient outcomes: part I: Pathophysiology and clinical trial evidence (risk factors through stable coronary artery disease). Circulation 2006;114:2850-70. 36. EUROASPIRE Study Group. EUROASPIRE. A European Society of Cardiology

655


survey of secondary prevention of coronary heart disease: principal results. Eur Heart J 1997;18:1569-82. 37. EUROASPIRE II Study Group. Lifestyle and risk factor management and use of drug therapies in coronary patients from 15 countries. Principal results from EUROASPIRE II Euro Heart Survey Programme. Eur Heart J 2001;22:554-72. 38. Kotseva K, Wood D, De Backer G et al for the EUROASPIRE Study Group. EUROASPIRE III: a survey on the lifestyle, risk factors and use of cardioprotective drug therapies in coronary patients from twenty two European countries. Eur J Cardiovasc Prev Rehabil 2009;16:121-37. 39. Kotseva K, Wood D, De Backer G et al from EUROASPIRE Study Group. Cardiovascular prevention guidelines in daily practice: a comparison of EUROASPIRE I, II, and III surveys in eight European countries Lancet 2009;373:929-40 40. Kotseva K, Wood D, De Backer G et al; the EUROASPIRE Study Group. EUROASPIRE III. Management of cardiovascular risk factors in asymptomatic high-risk patients in general practice: cross-sectional survey in 12 European countries. Eur J Cardiovasc Prev Rehabil 2010, 23 June;[Epub ahead of print]. 41. Hakkennes S, Dodd K. Guideline implementation in allied health professions: a systematic review of the literature. Qual Saf Health Care 2008;17:296-300.

656

PARTEA A ŞAPTEA NUTRIŢIA, BOLILE METABOLICE ŞI CANCERUL Între factorii nutriţionali, obezitate, diabet zaharat şi cancer există o legătură strânsă şi cu semnificative consecinţe clinice. Unele date referitoare la această legătură sunt clasice, dar majoritatea sunt din ultimii ani. De interes deosebit este posibilitatea prevenirii şi ameliorării prognosticului cancerelor prin onconutriţie.

Cuprins 48. Nutriţia şi cancerul 49. Obezitatea, sindromul metabolic şi cancerul 50. Diabetul zaharat şi cancerul 51. Aspecte profilactice şi terapeutice

657

Nutriţia şi cancerul

Carcinogeneza şi nutriţia

48.NUTRIŢIA ŞI CANCERUL Prezentare / introducere „Alimentaţia şi nutriţia modifică riscul pentru cancer sau evoluţia acestuia la diferite niveluri. Aceasta înseamnă că unele alimente şi băuturi, constituenţi alimentari şi metodele de producţie alimentară, procesare, prezervare şi pregătire (gastrotehnia) influenţează dezvoltarea unor cancere. Mai recent s-au acumulat evidenţe referitoare la influenţa activităţii fizice şi a compoziţiei corpului asupra riscului unor cancere, sugerând că biogenetica este un alt factor determinant al riscului de cancer şi al evoluţiei tumorilor” [1].

Cuprins 48.1. Carcinogeneza şi nutriţia 48.2. Factorii nutriţionali în diferite forme de cancer

48.1. CARCINOGENEZA ŞI NUTRIŢIA Nicolae Hâncu, Adriana Rusu Cancerul este un grup de mai mult de 100 de boli cronice, cu determinism multifactorial stadializat în care sunt prezente celule tumorale. Acestea au următoarele caracteristici principale [1-4] (fig. 48.1.): • Creşterea necontrolată datorită semnalelor de creştere autonome • Lipsă de răspuns la semnalele anticreştere • Potenţial replicativ nelimitat • Lipsa apoptozei • Angiogeneza • Invazia altor ţesuturi prin metastazare

658


Figura 48.1. Caracteristicile celulei canceroase (reprodus după [1])

Lipsă de răspuns la semnalele anticreştere

Semnale de creştere autonome Invazie şi metastazare

Absenţa apoptozei

Celula canceroasă

Angiogeneza susţinută

Replicare nelimitată

O excelentă descriere a carcinogenezei şi a rolului factorilor nutriţionali o găsim în raportul World Cancer Research Fund (WCRF) [1] din care redăm aspectele esenţiale: • „Majoritatea cancerelor nu sunt moştenite. Însă, cancerul este o boală a expresiei genice modificate cu originea în modificările ADN-ului, putătorul informaţiei genetice. Pentru ca o celulă să devină canceroasă trebuie să dobândească anumite caracteristici fenotipice care rezultă din alterarea genotipului. Majoritatea cancerelor devin identificabile clinic la ani sau decenii de la alterarea structurii ADN” [1]. • „Dezvoltarea cancerului sau carcinogeneza necesită o serie de modificări celulare. O singură genă nu determină apariţia cancerului. Este vorba de o succesiune de modificări determinate de acumularea de erori la nivelul genelor ce controlează procesele celulare. O mutaţie genetică poate permite achiziţionarea unei singure caracteristici de către o linie celulară (ex. creşterea supravieţuirii), iar descendenţii acestei linii celulare pot la rândul lor să achiziţioneze mutaţii genetice adiţionale. Prin urmare, cancerul se dezvoltă doar în cazul unor mutaţii ce afecteză gene multiple şi care conferă avantaje de creştere şi supravieţuire faţă de celulele vecine normale” [1]. • „Capacitatea celulară de reparare sau de prevenţie a cancerului este dependentă de micromediul extracelular, inclusiv de energia

659


disponibilă şi de prezenţa macro- şi micronutrienţilor. Tumorile nu sunt simple mase de celule canceroase. În realitate ele reprezintă o colecţie heterogenă de celule canceroase şi celule stromale care comunică între ele în interiorul tumorii. Microclimatul tumoral cuprinde numeroase tipuri de celule, inclusiv infiltrat imun, cum ar fi limfocite, macrofage, celule endoteliale, celule nervoase şi fibroblaşti. Toate aceste celule pot produce factori de creştere, mediatori ai inflamaţiei şi citokine care susţin transformarea malignă şi creşterea tumorală, şi reduc răspunsul gazdei. Mai mult, factorii produşi de celulele tumorale modulează activitatea şi comportamentul celulelor stromei tumorale”[1]. • „Metabolismul celular normal este controlat de proteine, fiecare proteină fiind produsul unei singure gene din ADN-ul nuclear. Deşi fiecare celulă din organism conţine gene identice, celule din organe diferite au structuri şi funcţii diferite datorită unui proces de reglare care determină expresia anumitor gene (cu alte cuvinte determină care gene sunt active şi care sunt inactive). Această exprimare genică diferită variază nu numai de la un ţesut la altul, dar şi pe parcursul vieţii unei persoane. Expresia genică este reglată atât de regiunile promotor, cât şi de factorii epigenetici - care alterează expresia genică fără a modifica secvenţa de nucleotide. Acest proces este influenţat de disponibilitatea nutrienţilor în mediul înconjurător” (figura 48.2.) [1]. Figura 48.2. Intervenţia nutriţiei, obezităţii şi a activităţii fizice în carcinogeneză (după [1] cu permisiune) Nutriţia Obezitatea Activitatea fizică Expresia genică

ADN

ARN

Genomică Epigenomică

660

proteine

Transcriptomică Proteomică

Nutrigenetică

metaboliţi

Metabolomică

Nutrigenomică


• „Înţelegerea legăturilor dintre dietă şi cancer este complexă deoarece mii de componente ale dietei sunt consumate zilnic. Determinarea aportului unor constituenţi este dificilă datorită variaţiilor cantitative din anumite alimente. Constituenţii dietei modifică o multitudine de procese atât în celulele normale, cât şi în cele canceroase” [1]. • „Răspunsul este cu atât mai complicat cu cât un singur constituent alimentar bioactiv poate influenţa etape multiple din carciogeneză. De asemenea, celulele normale şi cele canceroase răspund diferit la constituenţii alimentari bioactivi în termeni de doză (cantitate) şi durata expunerii necesară producerii acestor efecte. Pentru înţelegerea contribuţiei nutriţiei la carcinogeneză trebuie descifrat procesul biologic din spatele carcinogenezei. Există evidenţe extinse referitoare la implicarea factorilor nutriţionali în anumite procese carcinogenetice” (figura 48.3.)[1]. Figura 48.3. Principalele mecanisme prin care nutriţia, obezitatea şi activitatea fizică intervin în procesul canceros (reprodus din [1] cu permisiune) Repararea ADN Ciclul celular

Proliferarea celulară

Nutriţia Obezitatea Activitatea fizică

Apoptoză celulară

Inflamaţie Imunitate

Reglarea hormonală

Diferenţiere celulară

• „Nutrigenomica este o ştiinţă nouă cu implicaţii profunde în terapia şi prevenţia cancerului. Ea încearcă să clarifice impactul nutriţiei asupra stabilităţii genomului uman şi influenţa genotipului asupra răspunsului la dietă. Nutrigenomica studiază influenţa nutriţiei asupra variabilităţii fenotipice individuale bazându-se pe diversitatea 661


genomică. De asemenea, studiază polimorfismul mononucleotidic, precum şi amplificarea şi deleţia în interiorul secvenţelor ADN ca răspuns la alimente şi constituenţii lor. Epigenomica nutriţională este un alt determinant al exprimării genelor. Include modificări noncodante ale genelor (cum ar fi metilare, modificări ale homeostaziei histonelor, micro-ARN şi stabilitatea ADN-ului) ca răspuns la nutriţie. Transcriptomica nutriţională este studiul expresiei genice la nivelul ARN-ului şi poate identifica la nivelul promoterilor genici elementele care pot fi modulate prin dietă. Proteomica studiază proteinele care pot fi exprimate pe suprafaţa celulară şi care pot fi influenţate prin nutriţie. Metabolomica studiază metabolismul celular şi reglarea metabolismului celular şi tisular. Acestea pot fi la rândul lor influenţate prin nutriţie şi activitate fizică” [1]. Ciclul celular (figura 48.4.) este influenţat de factorii nutriţionali în diferitele lui faze: 1. de repaus (G0) 2. pregătirea pentru replicare (faza G1) 3. sinteza ADN-ului (faza S) 4. pregătirea pentru diviziune (faza G 2) 5. mitoza (faza M) Integritatea secvenţială, structurală şi funcţională a ADN-ului este esenţială pentru un ciclu celular normal. Modificările în ciclul celular care pot induce carcinogeneză se produc astfel [1]: • perturbarea transmiterii semnalelor celulare • modificarea expresiei genelor • modificarea epigenetică • efecte asupra diferenţierii celulare • lezarea şi repararea ADN

662


Figura 48.4. Ciclul celular şi influenţarea lui de către factorii nutriţionali (reprodus după [1] cu permisiune) Factorii de creştere/ hormonii determină trecerea G0→G1 Macro/micro

nutrientii necesari pt. biosinteza componentelor celulare

G0

G1 Retinoizi pot opri ciclul în G1

Compuşii fenolici pot inhiba trecerea G0?G1

G1 checkpoint – opreşte ciclul celular dacă ADNul este lezat. Se produce fie repararea ADN, fie apoptoza.

Repararea ADN: Retinoizi/vit. A

G0 Folatul – necesar replicarii ADN Faza S

G2

Faza M M checkpoint – se verifică dacă fiecare celulă fiică a primit ADN-ul corect

Replicarea ADN

G2 checkpoint – opreşte ciclul celular dacă ADN-ul este lezat sau nu este replicat. Se produce fie repararea ADN, fie apoptoza

G0

Apoptoza: Curcumin

Un rol deosebit în carcinogeneză îl are metabolismul carcinogenelor (substanţe care pot induce apariţia tumorilor maligne [1]) care poate fi modificat prin numeroşi factori nutriţionali cum ar fi: seleniu, produşii alil sulfuraţi din usturoi, sulforafanul şi izoflavonoidele etc [1]. Metabolismul carcinogenelor se face prin 2 sisteme enzimatice, rezultând metaboliţii intermediari reactivi care pot modifica ADN-ul. Unii factori nutriţionali care intervin în aceste procese în sens pozitiv sau negativ sunt redaţi în figura 48.5. 663


Un număr de factori sunt identificaţi în prezent drept cauze ale cancerului (Tabel 48.1). Factorii nutriţionali pot influenţa atât factorii endogeni cât şi cei exogeni în sens pro sau anticarcinogenic. Figura 48.5. Metabolismul carcinogenelor şi interrelaţia cu factorii nutriţionali (modificat după [2])

Enzime de fază I (de activare) Citocrom P450s

Toxine

Enzime de fază II (de conjugare) Glutation S-transferaza N-acetiltransferaza Epoxid hidrolaze

Antioxidanţi

Metaboliţi intermediari

Alterarea structurii ADN

Interacţiunea cu diverse structuri celulare

Metaboliţi hidrosolubili

Excreţie (urină/bilă)

Cancer Alte boli

Tabel 48.1. Cauzele cancerului (după [1])

Factori endogeni • Mutaţii genetice moştenite • Stresul oxidativ • Inflamaţia şi modularea sistemului imun • Hormonii estrogeni Factorii exogeni • Fumatul • Agenţii infecţioşi • Radiaţiile • Substanţele chimice industriale • Medicamentele • Carcinogenii alimentari

În contextul datelor prezentate relaţia între nutriţie şi cancer se interpretează conform figurii 48.6. 664


Figura 48.6. Efectele pro-cancer sau anti-cancer ale nutriţiei, activităţii fizice şi obezităţii (reproducere după [1] cu permisiune)

Efecte pro-cancer

Efecte anti-cancer Celula normală

Timp Mutaţii ale liniilor germinative Disponibilitatea nutrienţilor Creşterea fetală Stresul matern (infecţii, boli) Hipoproteinemia maternă

Expunere fetală

Obezitatea Obezitatea centrală Înălţimea la vârsta adultă Sindromul metabolic

Compoziţia corpului

n-6 PUFA IGF Insulină

Leptină Estrogen Obezitate

Proliferare celulară

Specii reactive ale oxigenului Aflatoxine Compuşii N-nitrozo Amine heterociclice

Bifenili policlorinaţi Inflamaţie Enzime de fază I

Carginogene, alţi factori de mediu

Reparare ADN eşuată

ADN lezat

Reparare ADN

Eşuarea apoptozei

Apoptoză

Diferenţiere

Epigenetică

Deficit de folat Malnutriţie

IGF

Restricţie energetică Compuşi organusulfurici Restricţie energetică Flavonoizi Retinoizi Zinc Curcumină Licopen VitaminaA, E, C Compuşi organosulfurici

Seleniu Indole-3carbinol n-3 PUFA

Flavonoizi Izotiocianaţi Seleniu Indol-3carbinol n-3-PUFA

Restricţie energetică Enzime de fază II

Seleniu Folat Vitamina A Coenzima Q10 Genisteina Retinoizi Polifenoli Vaniloizi Indol-3-carbinol n-3-PUFA Folat

Celulă cu ADN lezat şi mutaţii Potenţial cancerigen

Precizăm următoarele: • Factorii nutriţionali, nutrienţi sau substanţe bioactive, acţionează fie în sens pro-cancer, fie anti-cancer. • Corelaţia pozitivă sau negativă se desfăşoară în toate etapele carcinogenezei, factorii nutriţionali având rol de: iniţiatori (ex. 665


•

•

•

•

nitriţi, nitraţi, nitrozamine), promotori (ex. alcoolul, carnea roşie) sau inhibitori (ex. fibrele vegetale, seleniul). Este puţin probabil ca un nutrient cu un singur compus bioactiv să fie capabil de a induce oncogeneza; asocierea factorilor nutriţionali, interacţiunea „dietă-gene” este „modus operandi” cel mai plauzibil [1-4]. O altă interacţiune operantă ar fi „dietă – epigenetică” [1]. Astfel se recunoaşte dereglarea epigenetică din cancer caracterizată prin hipometilare genomică, hipermetilarea genelor tumorale supresoare şi modificarea codului histonelor [1]. Factorii nutriţionali bioactivi sunt consideraţi reglatori importanţi („key regulators”) în epigenetică, operând din perioada intrauterină, facilitând apariţia sindromului metabolic în perioada adultă. Asocierea acestuia cu riscul pentru cancer este cunoscută. Interacţiunea „dietă – gene” trebuie privită în dublu sens: 1) genele afectează acţiunea compuşilor nutriţionali bioactivi şi 2) compuşii bioactivi influenţează genele Există mai mult de 3000 de compuşi nutriţionali bioactivi; fiecare are mai multe acţiuni, interacţionând cu alţi componenţi şi cu mai multe gene, iar genele interacţionează între ele. Din acest motiv este foarte greu să identificăm acţiunea şi efectul specific în carcinogeneză al unui singur compus [1].

În ultimii ani se acordă tot mai multă atenţie relaţiei „cancer-inflamaţie” [5, 6]. Astfel, prin prisma datelor moderene, se reia ipoteza lui Virchow asupra rolului microinflamaţiei în producerea cancerului, aterosclerozei, artritei reumatoide, sclerozei multiple, etc [5]. Redăm în figura 48.7. modalităţile de inducere a inflamaţiei cronice subclinice şi consecinţele ei asupra cancerului. Se remarcă rolul nutriţiei şi a altor componente a stilului de viaţă.

666


Figura 48.7. Activarea căilor inflamaţiei şi consecinţele ei (modificat după [5, 6]) Fumat

Bacterii Alţi factori de mediu

Alcool Dieta

Virusuri

Inflamaţie

NF-kB TNFα, IL-1, IL-6, iNOS MMP, COX2, ICAM chemokine

Fructe Exerciţiu fizic

Sân

Cereale Legume

Mielom multiplu

Cancer Prostată

Colon Piele

Plămâni

Leucemie

NF-kB- Factor nuclear kappa al celulelor B; TNF- α – factorul de necroză tumoraă-αl; IL-1 – interleukina-1; IL-6 – interleukina-6; iNOS- sintetanza oxidului nitric; MMP- metaloproteinaza matriceală; COX2 – ciclooxigenaza 2; ICAM – molecule de adeziune intercelulară

Vom reda în continuare concluziile relaţiei „alimente – băuturi cancer” aşa cum sunt oficial prezentate de World Cancer Research Found [1]. Tabel 48.2. Relaţia alimente – băuturi – cancer (modificat după [1])

Tipul Scad riscul alimentelor/ Expunere Localizarea nivelul cancerului evidenţelor Cereale, rădăcinoase Convingătoare Fibre Colorectal Probalil alimentare Esofag Dovezi limitate Fibre alimentare

Cresc riscul Expunere Localizarea cancerului Aflatoxine1

Ficat

667



Fructe, legume, nuci, seminţe, condimente Convingătoare Leguminoase Faringe, laringe, Probalil fără amidon2 esofag Ceapă2 Stomac Usturoi2 Colorectal Fructe2 Faringe, laringe, esofag, stomac, plămâni Alimente ce Pancreas conţin folat3 Alimente Faringe, laringe, ce conţin plămâni carotenoizi3 Alimente Esofag ce conţin β-caroten3 Alimente Prostată ce conţin licopen3 Alimente Esofag ce conţin vitamina C3 Alimente Prostată ce conţin seleniu3 Dovezi limitate Leguminoase Nazofaringe, fără amidon2 plămâni, colorectal, ovar, endometru Morcovi2 Cervix Fructe2 Nazofaringe, pancreas, ficat, colorectal Legume4 Stomac, prostată Alimente ce Esofag, conţin folat3 colorectal Alimente Esofag, prostată ce conţin vitamina E3 Alimente Plămâni, stomac, ce conţin colorectal seleniu3

668

Chilli

Stomac



Carne, peşte, ouă Convingătoare

Probalil Dovezi limitate

Peşte Alimente ce conţin vitamina D3

Colorectal Colorectal

Carnea roşie5 Carnea procesată6

Colorectal Colorectal

Carnea roşie5

Esofag, pancreas, plămâni, endometru

Carnea procesată6

Esofag, stomac, prostată, plămâni

Alimente ce conţin fier3 Carne afumată Carne friptă sau preparată la grătar

Colorectal

Diete bogate în calciu8 Lapte şi produse din lapte8 Brânza

Prostată

Lipidele totale Alimentele ce conţin grăsimi animale3 Untul

Plămâni, sân (postmenopauză) Colorectal

Stomac Stomac

Lapte şi produse din lapte Convingătoare Probalil

Lapte7

Colorectal

Dovezi limitate

Lapte7

Vezică urinară

Prostată Colorectal

Grăsimi, uleiuri Convingătoare Probalil Dovezi limitate

Plămâni

669



Sare, zaharuri Convingătoare Probalil

Sarea şi alimentele ce conţin sare Alimentele Dovezi limitate ce conţin zaharuri9 Apa, sucurile din fructe, alte băuturi non-alcoolice, băuturi calde Arsenicul Convingătoare din apa potabilă Arsenicul Probalil din apa potabilă Maté10 Arsenicul Dovezi limitate din apa potabilă Maté10

Băuturi alcoolice Convingătoare

Probalil

Băuturi fierbinţi Băuturile alcoolice

Băuturile alcoolice Dovezi limitate Alţi constituenţi ai dietei şi suplimentele alimentare Suplimentele Convingătoare ce conţin β-caroten11 Calciu12 Colorectal Probalil Seleniu13 Prostată Piele Suplimentele Dovezi limitate Retinol14 AlfaProstată cu retinol14 tocoferol12 Seleniu13 Plămâni, Suplimentele colorectal cu seleniu13

670

Stomac Colorectal

Plămâni Piele Esofag Rinichi, vezică urinară Cavitatea bucală, faringe, laringe Esofag Cavitate bucală, faringe, laringe, esofag, Colorectal(bărbaţi), sân (pre- şi postmenopauză) Ficat, colorectal (femei) Plămâni

Plămâni Piele


1 – aflatoxinele pot fi prezente în cereale, legume, nuci, seminţe, precum şi în unele fructe 2 – nu sunt incluse legumele şi fructele conservate prin sărare sau murate 3 – atât alimentele care conţin aceste substanţe în mod natural, cât şi cele care au un adaos din aceste substanţe 4 – inclusiv soia şi produsele din soia 5 – include carnea de porc, vită, miel, capră (animale domestice) 6 – include carnea conservată prin afumare, sărare, sau cu adaos de conservanţi chimici 7 – se referă la laptele de vacă 8 – efect evident doar în cazul unui aport crescut de calciu (≥ 1500 mg/zi) 9 – includ dulciurile rafinate, mierea, de albine, precum şi zaharurile conţinute în sucurile de fructe şi siropuri. Nu sunt incluse zaharurile prezente în mod natural în fructe şi nici lactoza provenită din alimentele de origine animală. 10 – o varietate de ceai care se bea firbinte printr-un pai de metal în anumite zone din America de Sud; se consideră că riscul de cancer este datorat modificărilor epiteliale induse de temperaturile ridicate şi nu de plantele utilizate la prepararea lui. 11 – evidenţele provin din studii în care s-au utilizat doze mari (20 mg/zi) 12 - evidenţele provin din studii în care s-au utilizat 200 μg/zi 13 - evidenţele provin din studii în care s-au utilizat 200 μg/zi (în doze mai mari seleniul este toxic) 14 - evidenţele provin din studii în care s-au utilizat 25000 unităţi internaţionale/zi

Deşi se până de curând se bănuia că tipul alimentaţiei (natura, cantitatea, proporţia între diferiţi constituenţi alimentari şi frecvenţa cu care aceştia sunt consumaţi) influenţează riscul de cancer, World Cancer Research Found afirmă în raportul publicat în 2007 că în acest moment există dovezi insuficente în ceea ce priveşte relaţia între tipul alimentaţiei şi riscul de cance [1]. Probabil această afirmaţie se datorează faptului că tipurile de alimentaţie sunt dificil de caracterizat şi sunt rareori subiectul investigaţiilor epidemiologice, care prin natura lor se adresează în principal unor alimente specifice sau anumitor componente ale dietei [1].

671

Factori nutriţionali în diferite forme de cancer

48.2. FACTORI NUTRIŢIONALI ÎN DIFERITE FORME DE CANCER Lorant Szentagotai 48.2.1. NUTRIŢIA ŞI CANCERUL DE COLON Anual sunt diagnosticate pe glob peste 940 de mii de cazuri de cancer colorectal. S-a estimat că în anul 2006, numai în UE, au fost descoperite 307 432 cazuri noi de cancer de colon. În fiecare an acest tip de cancer determină aproximativ 522 900 decese în întreaga lume, 60% din aceste decese survenind în ţările dezvoltate [7]. Din păcate cancerul colorectal devine tot mai frecvent în rândul populaţiei tinere, după cum reiese dintr-o analiză a American Cancer Society. În perioada 1992-2005 rata incidenţei cancerului de colon a crescut anual la persoane tinere cu 1,5% la bărbaţi şi 1,6% la femei. Prevalenţa mare a obezităţii şi consumul de alimente tip „fast food” constituie principala cauză a creşteri incidenţei cancerului de colon. [8]. Cancerul de colon apare mai frecvent la populaţiile cu un standard de viaţă mai ridicat, care locuiesc în zonele urbane, existând o corelaţie directă între mortalitatea prin cancer de colon şi consumul mediu de calorii, proteine din carne şi grăsimi alimentare sau uleiuri vegetale, pe cap de locuitor. Variaţiile geografice ale incidenţei, nu par a fi datorate diferenţelor genetice, ci mai degrabă stilului de viaţă, dat fiind faptul că populaţiile care migrează tind să adopte rata de incidenţă a cancerului de colon existentă în ţara de rezidenţă [9]. Predispoziţia genetică explică aproximativ 15% din toate cazurile de cancer, restul fiind determinate de mutaţiile datorate diferiţilor factori de risc [7]. Studiile migraţionale sugerează astfel importanţa „westernizării” ca fiind principalul factor de risc pentru cancerul de colon. Ipoteza implicării dietei în determinarea cancerului de colon este susţinută şi de incidenţa diferită a acestui tip de cancer în diverse regiuni ale globului. Astfel, incidenţa cancerului de colon în SUA este de 26,5 la 100 de mii de locuitori, în timp ce în China este de 12,2 la 100 de mii de locuitori. Parţial, această diferenţă poate fi explicată prin consumul diferit de carne şi grăsimi saturate în cele două populaţii: 124 g de carne pe zi şi 12 g grăsimi saturate pe zi în SUA, comparativ cu 45 g de carne şi 3 g grăsimi saturate pe zi în China [10]. 672


În tabelul 48.1. sunt prezentaţi principalii factori de risc pentru cancerul colorectal. Tabel 48.2.1.Factori de risc pentru cancerul colorectal (după [1,11])

Cresc riscul

Scad riscul ALIMENTE

- -

Carnea roşie Carnea prelucrată termic

- - -

Vegetalele Fructele Leguminoase

COMPONENŢI ALIMENTARI - -

Grăsimile Fierul

- - - - -

Fibre vegetale Calciul, vitamina D2 Folaţii Vitamina B6 Acizii graşi omega 3

FACTORI ASOCIAŢI DIETEI - - - -

Obezitatea Insulinorezistenţa Metilarea ADN-lui Acizii biliari

-

Restricţia calorică

ALŢI FACTORI -

Alcoolul

-

Activitatea fizică

Acizii biliari Consumul crescut de grăsimi alimentare, stimulează secreţia hepatică acizi biliari, ducând în final la creşterea concentraţiei acizilor biliari secundari (acid deoxicolic şi litolitic) în lumenul intestinal. Acizii biliari secundari induc proliferarea celulară şi inhibă apoptoza, fiind factori promotori în carcinogeneză. La populaţiile cu risc crescut de cancer de colon există o excreţie crescută a acizilor biliari secundari [2]. Grăsimile alimentare Incidenţa cancerului de colon este strâns corelată cu consumul per capita a grăsimilor alimentare [12]. Există cel puţin 4 mecanisme prin care grăsimile alimentare induc cancerul de colon [1]: A) influenţarea compoziţiei florei microbiene intestinale care este 673


implicată în apariţia procesului neoplazic; B) stimularea apariţiei acizilor biliari secundari; C) alterarea duratei de viaţă a membranelor celulare fosfolipidice şi a sintezei de prostagladine; D) reducerea radicalilor liberi care alterează la rândul lor ADN-ul celular Aceste constatări sunt valabile nu numai pentru acizii graşi saturaţi ci şi pentru uleiurile în care predomină acizii graşi polinesaturaţi (PUFA) (uleiul de florarea soarelui, uleiul de germene de prorumb, soia) [13]. Acizii graşi mononesaturaţi Omega 3 (MUFA) au efecte de inhibare a carcinogenezei [14, 15]. Uleiul de măsline, bogat în acid oleic şi cu un conţinut crescut de fenoli antioxidanţi, are un potenţial înalt de inhibare a carcinogenezei [14], fapt ce explică reducerea cu 25% a riscului de cancer colorectal la cei care adoptă dieta mediteraneană [1]. Carnea roşie şi carnea procesată Regimul alimentar bogat în carne roşie (vită, porc, miel, cârnaţi şi hamburgeri) creşte riscul de cancer colorectal. În 2007, World Cancer Research Fund şi American Institute For Cancer Research, analizând 16 studii de cohortă şi 71 de studii caz control, a stabilit o relaţie cauzală între consumul de carne şi riscul de cancer de colon [1]. Mai mult, s-a stabilit că riscul este direct proporţional cu cantitatea de carne consumată, astfel pentru fiecare 50 grame de carne procesată, consumată zilnic, riscul creşte cu 15 % [1]. Rolul cărnii albe (pui, peşte), în geneza cancerului de colon, este încă neclar. Cercetările recente au demonstrat că şi carnea albă, ar putea fi încriminată în producerea cancerului de colon. De exemplu, în cazul bărbaţilor, consumul de carne albă de minim 2 ori pe săptămână creşte riscul de cancer de colon de 3.3 ori comparativ cu cei care nu consumă carne [16, 17]. Carnea roşie este încriminată în apariţia proceselor tumorale în special în porţiunea distală a colonului (joncţiune rectosigmoidiană), în timp ce, carnea albă produce tumorile în partea proximală a colonului [18]. Asemenea cărnii roşii, şi carnea procesată reprezintă un factor de risc pentru cancerul colorectal [1]. Substanţele incriminate sunt reprezentate de nitraţi şi nitriţi pe care acest tip de carne îi conţine şi care sunt bănuiţi a fi implicaţi în carcinogeneză. De asemenea, prin prelucrarea termică a cărnii roşii şi a cărnii procesate sunt generate amine heterociclice şi hidrocarburi policiclice aromatice (ex. benzopirenul), care produc alterarea ADN-ului [1]. 674


Fierul

Numeroase studii caz-control şi de cohortă au demonstrat implicarea fierului din alimente în determinarea creşterii riscului de cancer [1]. O posibilă explicaţie este afectarea mucoasei colonice prin formarea de radicali liberi, scăderea activităţii sistemului imunitar, favorizarea multiplicării celulare [1]. De asemenea, gruparea hem din carnea roşie, afectează direct mucoasa colonului şi stimulează proliferarea epitelială [18].

Insulinorezistenţa Elementul principal al sindromului metabolic – insulinorezistenţa –

influenţează apariţia cancerului colorectal. Prezenţa insulinorezistenţei creşte riscul de cancer cu aproximativ 50% prin stimularea proliferării celulare [19]. Alimentaţia bogată, în proteine de origine animală, determină o creştere semnificativă a IGF-1 seric (insulin like growth factor-1), un hormon polipeptid implicat în fiziopatologia cancerului de colon, jucând un rol esenţial în diferenţierea şi proliferarea celulară şi având şi proprietăţi antiapoptoză. Un aport crescut de carne şi de lactate se asociază semnificativ cu creşterea concentraţiei serice ale IGF-1 [20]. Alcoolul Numeroase studii au demonstrat o creştere a riscului de cancer în urma consumului de alcool [1]. Relaţia dintre consumul de bere şi cancerul colorectal este recunoscută din 1974. Cercetările au demonstrat că, un consum zilnic de 500 ml bere, dublează riscul de cancer colorectal [21]. De asemenea, se pare că există o relaţie doză-răspuns între consumul de alcool şi riscul de cancer, riscul crescând proporţional cu cantitatea de alcool consumată [1]. Consumul unei cantităţi de alcool pur, peste 30 g zilnic, reprezintă un factor de risc pentru cancerul de colon la bărbaţi. În ceea ce priveşte femeile, riscul este probabil, dar dovezile sunt insuficiente [1]. Mecanismele prin care alcoolul creşte riscul cancerului colorectal sunt multiple: lezarea directă a celulelor epiteliale, modularea metilării ADN-ului, precum şi alterarea mecanismelor de reparare a ADN-ului [1]. Fibrele vegetale Numeroase date din literatură, demonstrează efectul protector al fibrelor alimentare, faţă de cancerul de colon. Studiul Multitehnic Cohort, 675


cuprinzând aproape 200 000 de persoane, raportează o scăderea a riscului de cancer de colon cu 40% la bărbaţii, care consumă zilnic peste 35 grame de fibre, în comparaţie cu cei care consumă mai puţin de 15 grame pe zi, iar Greenwald descrie o scădere cu 33% a mortalităţii prin cancer de colon în cazul creşterii aportului zilnic de fibre cu 10 grame [22]. Mecanismele prin care ingestia de fibre scade riscul cancerului de colon sunt multiple [17]: A) mecanisme directe: - creşterea bolului fecal, diluând astfel concentraţia posibilelor substanţe carcinogene; - creşterea timpului de tranzit, scăzând timpul de contact al mucoasei intestinale cu substanţele potenţial dăunătoare; - fixarea acizilor biliari secundari; B) mecanisme indirecte: - scăderea PH-lui fecal; - producerea de acizi graşi cu lanţuri scurte (acid butiric), care servesc nutriţiei mucoasei intestinale, promovează apoptoza şi diferenţierea celulară [1]. Fructele, vegetalele, leguminoasele În ţările, unde în mod tradiţional se consumă multe fructe, vegetale şi leguminoase, bogate în fibre, antioxidanţi, flavonoizi şi fitoestrogeni, frecvenţa cancerului de colon este mult mai mică decât în ţările vestice [23]. Leguminoasele, datorită conţinutului lor de inhibitori de protează inhibă absorbţia şi cresc excreţia proteinelor ingerate, iar prin intermediul saponinelor leagă acizii biliari secundari. Vegetalele verzi, cerealele integrale şi leguminoasele sunt surse valoroase de folaţi şi vitamina B6, cunoscuţi ca factori implicaţi în sinteza, metilarea şi repararea ADN-lui [1]. Metilarea anormală a ADN-ului a fost corelată cu expresia genică aberantă şi dezvoltarea anumitor tipuri de cancere [1]. S-a demonstrat că persoanele care consumă cantităţi crescute de folaţi, au un risc cu 40% mai redus de a face cancer de colon şi un risc cu 25% mai mic de cancer colorectal decât indivizii care consumă cantităţi mici [24]. Vitamina B6 este implicată în suprimarea genezei tumorale prin reducerea stresului oxidativ şi a angiogenezei. Cei care consumă cantităţi mari 676


de vitamina B6 prezintă un risc cu 33-34% mai scăzut de cancer colorectal decât cei care consumă cantităţi mai mici de vitamină B6 [25]. Vitamina D şi calciul Numeroase date din literatură susţin implicarea calciului şi a vitamiei D în prevenţia cancerului de colon [1, 26]. Inactivarea carcinogenilor intestinali, prin formarea de săruri insolubile, legarea acizilor biliari secundari şi stimularea apoptozei, sunt câteva dintre mecanismele prin care actionează calciul [26]. Aceste mecanisme sunt puternic corelate cu nivelul vitaminei D. S-a constatat o asociere inversă între expunerile la razele solare (factor esenţial in formarea vitaminei D) şi mortalitatea prin cancer colorectal [27]. 48.2.2. NUTRIŢIA ŞI CANCERUL DE PROSTATĂ După cancerul cutanat, cancerul de prostată, este cea mai frecventă neoplazie la bărbaţi. În cursul vieţii 1 din 6 bărbaţi este diagnosticat cu această maladie, iar din 100 de pacienţi diagnosticaţi, 4 -5 vor deceda din cauza lui [28]. În Europa, în anul 2006, s-au înregistrat 86000 de decese [29] datorate cancerului de prostată, iar în SUA, în 2007, au fost înregistrate 218 890 de cazuri noi şi 27 050 de decese atribuibile acestui tip de cancer [30]. Incidenţa cancerului de prostată este de şase ori mai mare, în ţările dezvoltate, comparativ cu cele în curs de dezvoltare. La nivel global, rata de incidenţă a cancerului variază de la 100 cazuri noi la 100 000 bărbaţi în America de Nord şi Oceanía, până la 10 cazuri noi la 100 000 bărbaţi în Malaezia şi Asia [31]. Aceste variaţii sunt doar parţial atribuibile creşterii accesului la metodele de screening în ţările dezvoltate. Astfel, în SUA, incidenţa este mai mare în rândul populaţiei afro-americane comparativ cu populaţia caucaziană [1]. Incidenţa cancerului de prostată a crescut dramatic între 1988 şi 1992 [32]. Această creştere a incidenţei se datorează, intensificării screening-ului acestui tip de cancer, prin determinarea antigenului specific prostatic (PSA). Însă, s-a constatat, o creştere a incidenţei şi în tările în curs de dezvoltare unde screening-ul nu este uşor accesibil [33]. Deosebirile mari în ceea ce priveşte cancerul de prostată între diferite ţări sau regiuni, confirmă faptul că stilul de viaţă şi în special nutriţia, joacă un rol esenţial în procesul de carcinogeneză prostatică. Incidenţa scăzută a ratei cancerului de prostată în Asia, comparativ cu SUA şi Europa şi creşterea 677


incidenţei la bărbaţii asiatici după emigrare în SUA, explică de ce cancerul de prostată a fost numit pe bună dreptate „boală de nutriţie”[34]. Datele epidemiologice recente, sugerează că diferenţele etnice şi geografice în incidenţa şi mortalitatea cancerului de prostată, pot fi explicate prin componenţa dietei. Consumul de antioxidanţi, vitamina D, E, licopen, seleniu şi soia, joacă un rol protectiv [35], iar adoptarea unei diete mediteraniene reduce riscul de cancer de prostată cu 10% [36]. Tabel 48.2.2. Factorii dietetici şi cancerul de prostată (după [1])

Cresc riscul

Scad riscul ALIMENTE

Carnea roşie Produsele lactate

Vegetalele Fructele Leguminoasele

Componenţi alimentari Grăsimile Calciu Zincul

Vitamina D Vitamina E Carotenoizii Flavonoizii Licopenul Seleniul

Factori legaţi de alimentaţie Obezitatea Aportul energetic Hipercolesterolemia ALŢI FACTORI Alcoolul Înălţimea

Activitatea fizică

În 2007, World Cancer Research Fund şi American Institute For Cancer Research, au subliniat că deşi nu există dovezi convingătoare privind relaţia cauzală între cancerul de prostată şi alimentaţie, totuşi este posibil ca proteinele şi grăsimile animale să fie implicate în producerea cancerului de prostată, în timp ce leguminoasele, vegetalele şi fructele să joace un rol protectiv [1] (a se vedea tabelul 42.2.2.).

678


Carnea roşie Investigaţiile epidemiologice au raportat o asociere pozitivă între consumul de carne, în special cea roşie şi cancerul de prostată. Studiul National Institute of Health and AARP Diet and Health (NIH- AARP Diet and Health Study), care a inclus 175 000 de persoane a demonstrat o creştere cu 30% a riscului de cancer de prostată la bărbaţii care consumau o cantitate mare de carne roşie [37]. Într-o metanaliză publicată în 2006 în British Journal of Nutrition au fost examinate rezultatele a 22 de studii (8 studii de cohortă şi 14 studii caz control). 16 dintre studiile incluse în această analiză, au raportat o asociere pozitivă între consumul de carne roşie şi creşterea riscului de cancer de prostată [38]. Mecanismele posibile prin care carnea roşie creşte riscul de cancer sunt multiple: - Efectul androgenic: dietele bogate în grăsimi saturate şi sărace în fibre vegetale sunt corelate cu un nivel crescut de testosteron, fie prin producţie în exces, fie prin reducerea eliminării testosteronului [39]. - Proteinele din carne şi produsele din carne sunt bogate în aminoacizi cu sulf (cisteină, metionină) şi aminoacizi aromatici (fenilalanina, tirozină), iar produsele lor de degradare (crezolul, fenolul) favorizează carcinogeneza [39]. - Carnea bogată în grăsimi saturate, cu un conţinut crescut de acid arahidonic, favorizează producţia de prostaglandine E-2 cu acţine proinflamatorie [39]. - Nivelul IGF-1 creşte prin consumul de carne roşie, proteine şi grăsimi de origine animală, iar creşterea acestuia produce anomalii în diferenţierea şi apoptoza celulară [39]. S-a demonstrat că o creştere a concentraţiei serice a IGF-1 se asociază cu creşterea de 2-4 ori a riscului de cancer de prostată [40]. - Aminele heterociclice şi hidrocarburile aromatice policiclice, care apar în cursul prelucrării termice a cărnii, determină o creştere a riscului de apariţie a acestui tip de cancer [1]. Grăsimile alimentare În ceea ce priveşte asocierea între consumul de grăsimi animale şi creşterea riscului de cancer de prostată, literatura oferă informaţii 679


contradictorii. Astfel, într-un articol publicat în 2001, care a analizat rezultatele a 4 studii de cohortă şi 16 studii caz-control s-a raportat prezenţa unei asocieri pozitive între cancerul de prostată şi consumul de grăsimi [41]. Un efect similar s-a observat şi în cazul unui consum crescut de acizi graşi polinesaturaţi (PUFA) (ulei de florare soarelui, germeni de porumb) [42]. În schimb studiile au demonstrat o asociere inversă între acizii graşi omega-3 şi riscul de cancer de prostată. Efectele pozitive ale acizilor graşi mononesaturaţi (MUFA) şi în special a uleiului de măsline, se datorează prezenţei antioxidanţilor, vitaminei E şi polifenolilor [15]. În anul 2008 au fost publicate rezultatele studiului European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition (EPIC) [43]. Acest studiu a inclus 142 520 bărbaţi urmăriţi pe o perioadă de 8.7 ani şi nu s-a demostrat existenţa unei asocieri între consumul de grăsimi şi riscul de cancer de prostată. De asemenea, nu s-a găsit nici o asociere între provenienţa grăsimilor consumate (carne roşie, peşte, produse lactate) şi riscul de cancer de prostată. Aportul total de grăsimi şi în special consumul de grăsimi saturate este asociat pozitiv cu riscul de cancer de prostată, prin stimularea proceselor inflamatorii, alterarea sistemului imunitar (scăderea activităţii limfocitelor T), creşterea nivelului de IGF-1 şi formarea radicalilor lipidici [42]. Laptele şi produsele lactate. Calciul Rolul acestora în creşterea riscului de cancer de prostată se pare că este diferit de celelalte produse alimentare. Două studii de cohortă: Health Professional Follow-Up Study şi Physicians Health Study, au raportat o asociere puternică între consumul crescut de lactate şi cancerul de prostată [44, 45]. Similar, Alpha-Tocopherol, Beta-Carotene (ATBC) Cancer Prevention Study, care a inclus 29 133 bărbaţi fumători, a demonstrat creşterea cu 26% a riscului de cancer de prostată la cei care consumă cantităţi mari de lapte si lactate [46]. Cazurile cele mai numeroase de cancer de prostată se întâlnesc în ţările cu consumul cel mai mare de produse lactate, cum sunt Elveţia, SUA şi Ţările Scandinave, acestea având şi aportul cel mai ridicat de calciu. Pe lângă calciu, produsele lactate conţin şi o cantitate relativ mare de fosfor, care deasemenea poate reduce nivelul vitaminei D. Mecanismele implicate sunt: - Efectul hormonal al produselor lactate: laptele poate conţine o serie de substanţe cu activităţi hormonale accentuate, care duce la creşterea 680


nivelului seric al IGF-1 [39] - Capacitatea de suprimare a acţiunii vitaminei D: nivelul crescut de Ca din sânge suprimă producţia şi acţiunea vitaminei D. Se pare că persoanele care au raportat un consum crescut de lactate, au un risc dublu de a dezvolta cancer faţă de cei care au raportat un consum mai redus [47, 48]. În cadrul Health Proffesional Follow –Up Study, bărbaţii cu un aport de 1500-1999 mg Ca pe zi au prezentat o creştere a riscului de cancer de prostată cu 85%, iar la cei care au avut un aport de peste 2000mg pe zi, riscul a crescut cu 245% faţă de persoanele cu un consum zilnic de 500-749 mg [49]. Alcoolul Numeroase studii epidemiologice au demonstrat că alcoolul este un factor de risc pentru apariţia cancerului de prostată. Acetaldehida, care rezultă din metabolismul alcoolului, afectează integritatea membranei celulare, creşte producţia de radicali liberi, alterează funcţia imună şi scade nivelul enzimelor care repară leziunile ADN-lui [40]. Leguminoasele Frecvenţa cancerului de prostată este mult mai mică în Asia, China, Japonia, unde tradiţional se consumă cantităţi mari de soia. Numeroase studii au demonstrat, de asemenea, o relaţie proporţională între aportul de leguminoase şi cancerul de prostată [44] iar consumul de soia este asociat cu o scădere a riscului de cancer cu 26% [34]. Soia fiind bogată în fitoestrogeni şi izoflavonoizi (genisteină, daidzeină) poate reduce semnificativ riscul de cancer, prin efectul estrogenic, inhibarea apoptozei şi suprimarea angiogenezei [39]. De asemenea, fitoestrogenii din legume şi soia pot exercita un efect antiandrogenic cu inhibarea creşterii prostatei indusă de testosteron [1]. Carotenoizii şi flavonoizii Carotenoizii şi flavonoizii împiedică apariţia cancerului de prostată prin inhibarea alfa-5-reductazei, a aromatazei tisulare, a angiogenezei şi a proliferării celulare [40,50]. Flavonoizii cresc sinteza hepatică de globulină, care fixează hormonii sexuali, în felul acesta scăzând nivelul hormonilor androgeni în sânge. 681


Cruciferele Consumul de vegetale, crucifere, incluzând brocoli, conopidă şi toate soiurile de varză, se asociază cu o reducere a riscului de cancer de prostată. Se pare că acest efect se datorează componentelor esenţiale din crucifere, (glucosinolaţi, sulforan şi indol-3-carbinol) care previn alterarea adn-lui, induc apoptoza, stimulează funcţia imunitară şi inhibă proliferarea celulelor canceroase [51]. De asemenea, vegetalele crucifere favorizează acţiunea glutation-S tranferazei, implicată în neutralizarea substanţelor cancerigene care se formează în urma prelucrării termice a cărnii [40]. Într-un studiu publicat în anul 2007, Kirsh şi colaboratorii, au demonstrat că un consum crescut de crucifere, în special brocoli şi conopidă, se asociază cu reducerea cu 60% a riscului de apariţie a formelor agresive de cancer de prostată [51]. Licopenul Licopenul, cel mai puternic carotenoid, antioxidant, sintetizat de plante pentru a le proteja de leziunile produse de soare, ocupă un loc central în profilaxia cancerului de prostată. Principala sursă de licopen este reprezentată de tomate, dar poate fi găsit în cantităţi importante şi în alte fructe şi legume de culoare roşie, cum sunt: morcovii, pepenele verde, papaya. Proprietăţile anticanceroase ale licopenului se explică prin [1]: - inhibarea fosforilării unor proteine - efectul antiproliferativ - efectul antioxidant - protejarea unor biomolecule celulare ca lipidele, lipoproteinele, ADN-ul - reducerea inflamaţiei Studiile, care au investigat consumul de licopen sau consumul de roşii şi preparate din roşii, au demonstrat reducerea cu peste 25% a riscului de cancer de prostată la persoanele care consumă cantităţi crescute din aceste alimente [1, 40]. 48.2.3. NUTRIŢIA ŞI CANCERUL MAMAR Dacă în urmă cu decenii, cancerul mamar era considerat o boală a lumii apusene, în momentul de faţă, a devenit un motiv de îngrijorare globală. Pe glob, în fiecare an, peste un milion de femei se confruntă pentru prima dată 682


cu această maladie, care anual produce 500 de mii de decese [52]. Incidenţa pe glob este extrem de variată, ratele cele mai mari apar în ţările occidentale, unde incidenţa este de trei ori mai mare, comparativ cu ţările în curs de dezvoltare [52]. Riscul de cancer de sân se dublează cu fiecare decadă, până la menopauză, după care scade sau rămâne stabil [53]. Studiile care au inclus femei care migrează din zone cu risc redus în zone cu risc crescut, pentru cancerul de sân, au demonstrat că în decurs de una sau două generaţii, incidenţa acestui tip de cancer, atinge nivelul zonei în care femeile au migrat. Această constatare, dovedeşte implicarea factorilor de mediu în progresia acestei maladii [53]. În sprijinul acestei afirmaţii vin şi rezultatele unor studii desfăşurate în China, care au demonstrat că în cazul femeilor chineze care au adoptat bucătăria apuseană riscul de a dezvolta cancer de sân este cu 60% mai mare comparativ cu cele care au continuat să păstreze alimentaţia tradiţională [9,54]. Tabel 48.3.1. Factorii nutriţionali şi cancerul mamar (după [1])

CRESC RISCUL

SCAD RISCUL ALIMENTE

Proteinele de origine animală (carne, lactate)

Vegetalele Fructele Leguminoasele

COMPONENŢI ALIMENTARI Grăsimile

Fitoestrogenii Fibrele alimentare Calciul Vitamina D Flavonoizii

Factori legaţi de alimentaţie Obezitatea

Restricţia calorică ALŢI FACTORI

Alcoolul Fumatul Înălţimea

Activitatea fizică

Cercetătorii sunt de acord că această explozie a cancerului mamar se datorează stilului de viaţă nesănătos, cu o dietă bogată în alimente rafinate, proteine şi grăsimi animale în exces, snacks-uri, fast-food şi consumul crescut 683


de alcool [1, 55]. În contrast cu aceasta, dietele prudente, sunt asociate cu un risc mai scăzut de cancer de sân, de exemplu dieta mediteraneană, caracterizată prin consum crescut de cereale integrale, vegetale, fructe şi ulei de măsline, [36, 56-60]. Proteinele de origine animală Studiile epidemiologice indică faptul că, dietele „vestice” şi principalii lor constituenţi (carne, ou, lapte), sunt o cauză probabilă pentru creşterea incidenţei cancerului mamar [61,62]. Proteinele de origine animală bogate în aminoacizi cu sulf (cisteină, metionină) produc cantităţi mari, de crezol şi fenol, care favorizează apariţia cancerului, prin influenţa negativă asupra sistemului imunitar. Hidrocarburile policiclice aromatice şi aminele heterociclice, produse puternic mutagene, apar în urma prelucrării termice, a cărnii şi determină alterarea ADN-ului. Hormonii exogeni administraţi animalelor pentru creşterea masei musculare şi a producţiei de lapte, sunt consumaţi odată cu carnea şi laptele şi stimulează creşterea tumorală, în cazul oamenilor [63]. Grăsimile alimentare Încă din anul 1970, s-a observat că atât mortalitatea şi morbiditatea atribuite cancerului mamar, sunt strâns corelate cu cantitatea şi calitatea grăsimilor ingerate. Astfel, populaţiile care consumă cantităţi mici de grăsimi de origine animală, au o rată redusă de deces, prin cancer mamar, în timp ce, un aport crescut de acizi graşi saturaţi, triplează incidenţa acestei afecţiuni [64]. Acizii graşi influenţează, atât compoziţia fosfolipidică a membranei celulare, cât şi activitatea receptorilor, situaţi pe aceste membrane. Modificările induse de acizii graşi afectează răspunsul la factorii şi hormonii de creştere celulară, stimulând producerea protein-kinazei C, cu rol critic în proliferarea şi diferenţierea celulară [65]. Acidul arahidonic, este o altă verigă importantă în carcinogeneză. Acest acid ajunge în organism numai prin alimentele de origine animală: carne, mezeluri, ouă, produse lactate. Organismul necesită zilnic 1 mg de acid arahidonic, însă alimentaţia de tip vestic oferă cel puţin 300 mg pe zi [65]. Un alt mecanism, îl reprezintă creşterea nivelului seric al hormonilor estrogenici. Se pare că, un consum crescut de grăsimi animale, favorizează reabsorbţia intestinală a hormonilor estrogenici şi determină creşterea 684


activităţii enzimei de conjugare a acestor hormoni. S-a demonstrat că nivelul seric crescut al estrogenilor se asociează cu un risc mai mare a cancerului mamar [65]. Sursele cele mai importante de acizi graşi trans sunt margarina, produsele de patiserie, biscuiţii, chipsuri, cartofi prăjiţi. Acizii graşi trans, rezultă din esterificarea uleiurilor vegetale şi împreună cu acizi graşi saturaţi sunt implicaţi în procesul de carcinogeneză. În contrast cu acizii graşi saturaţi, se pare că acizii graşi Omega-3, sunt implicaţi în prevenirea cancerului mamar [36, 65, 66]. Uleiul de măsline, sursa principală de acizi graşi mononesaturaţi (MUFA), conţine cantităţi apreciabile de antioxidanţi şi polifenoli, cu efecte anticancerigene. Înălţimea Date provenite din 33 de studii de cohortă şi 56 de studii caz-control, susţin relaţia între înălţimea la adult şi riscul de cancer de sân. Este puţin probabil ca înălţimea să reprezinte un factor de risc. Mai probabil, factorii de creştere, secretaţi în copilărie, sunt implicaţi în carcinogeneză, iar relaţia este de tip doză-răspuns [1]. Alcoolul În ultimii 20 de ani numeroase studii au demonstrat, relaţia între consumul de alcool şi cancerul de sân. S-a demonstrat că aproximativ 4 % din cazurile de cancer, pot fi atribuite consumului de alcool [38]. De asemenea, se pare că există o legătură între, cantitatea de alcool consumată, vârsta la care acesta este consumat şi riscul de cancer de sân atât în premenopauză cât şi în postmenopauză [1]. Vom prezenta în continuare, rezultatele unui studiu prospectiv, care a inclus 90 000 de femei şi care a urmărit relaţia, între consumul de alcool şi riscul de cancer mamar. S-a demonstrat că, un consum zilnic de 5-14 g alcool pur, se asociază cu creşterea riscului cu 30 %, în timp ce în cazul un consum de peste 15g alcool pur zilnic a determinat creşterea riscului de cancer cu 60%. Riscul de cancer a fost cu atât mai mare cu cât vârsta la care alcoolul a fost consumat a fost mai mică. Consumul de alcool înaintea vârstei de 35 ani, s-a asociat cu creşterea riscului de cancer de sân cu 120%, în timp ce consumul alcoolului după vârsta de 35 de ani a determinat o creştere a riscului cu 60-80% [67]. 685


Mecanismele posibile atribuite alcoolului în carcinogeneza mamară, sunt reprezentate de [1]: - formarea de acetaldehidă (principalul metabolit al alcoolului etilic) cu efecte puternic mutagene; - creşterea producţiei de prostaglandine; - creşterea peroxidării lipidice - stres oxidativ - acţiunea de solvent la nivelul mucoasei intestinale, favorizând pătrunderea în organism a carcinogenelor - perturbarea metabolimului estrogenilor, cu creşterea nivelului seric al acestor hormoni Fibrele vegetale Există o serie de date în literatură, care susţin implicarea fibrelor alimentare în prevenţia cancerului mamar. Un mecanism posibil este reprezentat de reducerea reasbsorbţiei estrogenilor (prin inhibarea estrogen sintetazei) [64]. Sursele majore, de fibre vegetale, sunt fructele, zarzavaturile, leguminoasele şi cerealele integrale. Vitamina D şi calciul Vitamina D, pe lângă importantul rol de menţinere a sănătăţii oaselor, are şi efecte anticanceroase [27, 38, 68], jucând rol protector şi în profilaxia cancerului mamar. Vitamina D, reduce substanţial riscul de cancer mamar, la femeile în postmenopauză prin suprimarea hiperproliferării epiteliale în glanda mamară, favorizarea apoptozei şi inhibarea angiogenezei [27]. Calciul este implicat în prevenirea cancerului de sân prin suprimarea proliferării celulare induse în special de alimentele bogate în grăsimi şi favorizarea apoptozei [27]. Soia şi produsele din soia Soia şi alimentele din soia oferă protecţie împotriva cancerului mamar în premenopauză. În cadrul Shangai Women Health Study, care a inclus 73 000 de femei, s-a constatat o reducere cu 50% a riscului de cancer de sân în premenopauză, la femeile cu dieta bogată în soia, în comparaţie cu cele care au avut un aport scăzut de soia [69]. Nu s-a observat nici o asociere semnificativă între consumul de soia şi cancerul mamar, la femeile în 686


postmenopauză. Mecanismul implicat ar fi reprezentat de inhibarea creşterii celulare de către fitoestrogenii din soia (soia genisteina şi diadzeina). Cerealele integrale Componentele principale ale cerealelor integrale (fibrelele şi ligninele) oferă protecţie semnificativă împotriva cancerelor de natură hormonală (mamar si de prostată). Dietele vestice, caracterizate prin consumul de alimente rafinate, se însoţesc de risc crescut de cancer mamar [55], deoarece prin procesul de rafinare sunt îndepărtate fibrele şi ligninele. Antinutrienţii – inhibitori de protează, acidul fitic şi saponinele - prezenţi în cerealele integrale, considerate mult timp ca având numai acţiune negativă, funcţionează ca inhibitor în dezvoltarea celulelor canceroase, împiedicând formarea carcinogenilor şi interacţiunea acestora cu celulele sănătoase [64]. Fructele şi vegetalele Fructele şi vegetalele constituie un adevărat coktail de antioxidanţi (vitamina A, C, seleniu, zinc, betacaroten) şi anticancerigeni (fenol, flavonoizi, polifenol). Ele realizează o adevărată chimioprofilaxie a cancerului prin [38, 70]: - prevenirea mutaţiilor şi a proliferării necontrolate a celulelor - inducerea apoptozei - împiedicarea angiogenezei - prevenirea degradării membranelor celulare - împiedicarea lezării ADN-lui - stimularea reparării ADN-lui 48.2.4. ALTE ASPECTE Referitor la influenţa consumului de fructe şi legume asupra riscului de cancer, studiul EPIC (The European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition) a arătat: • Existenţa unei asocieri inverse cu riscul de cancer pulmonar, fără a demonstra o corelaţie evidentă cu subtipuri histologice specifice [71]. • Reducerea riscului de cancer pulmonar la fumătorii care consumă fructe şi legume [71]. • Absenţa unei asocieri între riscul pentru cancerul vezicii urinare şi consumul de fructe şi legume [72]. 687


Rezultatele unui alt studiu caz-control publicat recent [73] şi care a investigat asocierea între cancerul de pancreas şi obiceiurile alimentare a demonstrat: • Existenţa unei relaţii inverse între apariţia cancerului de pancreas şi consumul de fructe şi legume. • Prezenţa unei corelaţii directe între riscul de cancer de pancreas şi consumul de carne friptă sau pregătită la grătar, dar şi între acest tip de cancer şi consumul de zahăr la masă. Referinţe: 1. World Cancer Research Fund / American Institute for Cancer Research. Food, Nutrition, Physical Activity, and the Prevention of Cancer: a Global Perspective. Washington DC: AICR; 2007; available at: www.wcrf.org and www.aicr.org. 2. Freudenheim JL. Interaction of Nutrition and Genes in Carcinogenesis. In: Coulston AM, Boushey CJ, editors. Nutrition in the Prevention and Treatment of Disease. 2nd ed: Academic Press; 2008. p. 623-34. 3. Barba M, Fuhrman B, Teter B, Muti P. Epidemiology of Breast, Prostate, and Colon Cancers. In: Awad AB, Bradford PG, editors. Nutrition and Cancer Prevention. Boca Raton: CRC Press, Taylor & Francis Group; 2006. p. 3-17. 4. Harris DM, Go VLW. How Dietary Components Protect from Cancer. In: Awad AB, Bradford PG, editors. Nutrition and Cancer Prevention. Boca Raton: CRC Press, Taylor & Frances Group; 2006. p. 28-52. 5. Aggarwal BB, Gehlot P. Inflammation and cancer: how friendly is the relationship for cancer patients? Curr Opin Pharmacol 2009;9:351-69. 6. Aggarwal BB. Inflammation, a silent killer in cancer is not so silent! Curr Opin Pharmacol 2009;9:347-50. 7. Pearson J, Gill CIR, Rowland IR. Diet, Fecal Water and Colon Cancer Development of a Biomarker. Nutr Rev 2009;67:509-26. 8. Slegel RL, Jemal A, Ward EM. Increase in Incidence of Colorectal Cancer Among Young Men and Women in the United States. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2009;18:1695-8. 9. Lee HP. Diet and Cancer Among Chinese in Singapore. Asia Pacific J Clin Nutr 1994;3:99-102. 10. Satia JA. Study of Diet Biomarkers and Cancer risk in the United States, China and Costa Rica. Int J Cancer 1999;82:28-32. 11. Huxley RR, Ansary-Moghaddam A, Clifton P, Czernichow S, Parr CL, Woodward M.

688


The impact of dietary and lifestyle risk factors on risk of colorectal cancer: A quantitative overview of the epidemiological evidence. Int J Cancer 2009;125:171-80. 12. Willett WC. Relation of Meat, Fat and Fibre Intake to Risk of Colon Cancer in Prospective Study Amongst Women. N Eng J Med 1990;323:1664-72. 13. Bartsch H, Nair J, Owen R. Dietary Poliunsaturated Fatty Acids and Cancers of the Breast and Colorectum: Emerging Evidence for Their Role and Risk Modifiers. Carcinogenesis 1999;20:2209-18. 14. Owen RW. The Antioxidant/Anticancer Potential of Phenolic Compounds Izolated from Olive Oil. Eur J Cancer 2000;36:1235-47. 15. Bosetti C, Pellucchi C, La Vecchia C. Diet and Cancer in Mediterranean Countries Carbohydrate and Fats. Publ Health Nutr 2009;12:1595-600. 16. Fraser GE. Associations Between Diet and Cancer, Ischemic Heart Disease and All Cause Mortality in Hispanic with Californian Seventh-Day Adventist. Am J Clin Nutr 1999;70:532S-8S. 17. Devita TV, Hellman S, Rosenberg SA. Cancer. Principles and Practice of Oncology. Philadelphia: Lippincott-Raven Publishers; 1997. 18. Chao A. Meat Consumption and Risk of Colorectal Cancer. JAMA 2005;293:172-82. 19. Giovannuci E. Insulin and Colon Cancer. Cancer Causes Control 1995;6:167-79. 20. Crowe F. The Association Between Diet and Serum Concentrations of IGF-1, IGF-2 and IGFBP-3 in the European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2009;18:1333-40. 21. Anderson JC, Alpern Z, Sethi G, et al. Prevalence and Risk of Colorectal Neoplasia in Consumers of Alcohol in a Screening Population. Am J Gastroenterol 2005;100:2049-55. 22. Greenwald P, Cliford CK, Mielner JA. Diet and Cancer Prevention. Eur J Cancer 2001;37:948-65. 23. Koushik A. Fruits, Vegetables and Colon Cancer Risk in a Pooled Analysis of 14 Cohort Studies. J Natl Cancer Inst 2007;99:1471-83. 24. Kim YI. Role of Folate in Colon Cancer Development and Progression. J Nutr 2003;133:3731S-9. 25. Theodoratou E, Farrington SM, Tenesa A, et al. Dietary Vitamin B6 Intake and the Risk of Colorectal Cancer. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2008;17:171-82. 26. Larsson SC, Bergkvist R, Rutegard J, et al. Calcium and Dietary Food Intakes Are Inversely Associated with Colorectal Cancer risk in the Cohort of Swedish Men. Am J Clin Nutr 2006;83:667-73. 27. Lappe MJ, Travers-Gustafson D, Davies KM, Recker RR, Heaney RP. Vitamin D, Calcium Supplimentation Reduces Cancer Risk: Results of a Randomized Trial. Am J

689


Clin Nutr 2007;85:1586-91. 28. Simon JA, Chen YN, Bent S. The Relation of alfa-linolenic acid to the risk of prostate cancer: a systematic review and meta-analysis. Am J Clin Nutr 2009;89:1558S-64S. 29. Kasperzyk JL. One-carbon metabolism-related nutriens and prostate cancer survival. Am J Clin Nutr 2009;90:561-69. 30. Minelli A, Ballezza I, Conte C, Culig Z. Oxidative Stress-relate Aging. A Role for Prostate Cancer. Biochimica et Biophysica Acta 2009;795:83-91. 31. International Agency for Research on Cancer. Globocan 2002; available at: http:// wwwdep.iarc.fr/. 32. Parkin DM, Whelan SL, Ferlay J, et al. Cancer Incidence in Five Continents. Lyon: IARC; 2005. 33. Parkin DM, Bray F, Ferlay J, et al. Global cancer statistics 2002. CA Cancer J Clin 2005;55:74-108. 34. Yan L, Spiznagel E. Soy consumption and prostate cancer risk in men; a revisit of metaanalysis. Am J Clin Nutr 2009;89:1155-63. 35. Pathak SK, Sharma RA, Mellon JK. Chemoprevention of Prostate Cancer by Diet Derived Antioxidant Agents and Hormonal Manipulation. Int J Oncol 2003;22:5-13. 36. Bosetti C, Pulucchi C, Lavecchia C. Diet and Cancer in Mediterranean Countries Carbohydrate and Fats. Public Health Nutr 2009;12:1595-600. 37. Sinha R, Park Y, Grau BB, et al. Meat and meat-releated compound and risk of prostate cancer in large prospective cohort study in the United States. Am J Epidemiol 2009;170:1165-77. 38. Gonzalez CA. Nutrition and Cancer – the Current Epidemiological Evidence. Br J Nutr 2006;96:S42-S5. 39. Coulston AM, Boushy CJ. Nutrition in the prevention and treatment of Disease: Elsevier Academic Press; 2008. 40. Radulescu E. Cancerul de prostată – boală de nutriţie. Bucureşti: Editura Viaţă şi Sănătate; 2007. 41. Kolonel LN. Diet: Fat, Meat, and Prostate Cancer. Epidemiol Rev 2001;23:72-81. 42. Bidoci E, Talalmini R, Bosetti C, et al Macronutriens, faty acids, cholesterol and prostate cancer risk. Ann Oncol 2005;16:152-7. 43. Crowe FL, Key TJ, Appleby PN, et al. Dietary fat intake and risk of prostate cancer in the European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition. Am J Clin Nutr 2008;87:1405-13. 44. Giovannuci E, Rimm EB, Wolk A, et al. Calcium and fructose in relation to risk of prostate cancer. Cancer Res 1998;58:442-7.

690


45. Chan JM, Stampfer MJ. Dairy products, Calcium and Prostate Cancer Risk in the Physicians Helth Study. Am j Clin Nutr 2001;74:549-54. 46. Mitrou PN, Albanes D, Weistein SJ, et al. A prospective Study of Dietary Calcium, Dairy Products and Prostate cancer Risk (Finland). Int J Cancer 2007;120:2466-73. 47. Tseng M, Breslow RA, Graubard BI, et al. Dairy, Calcium and Vitamin D Intakes and Prostate Cancer Risk in the National Health and Nutriton Examination Epidemiologic Follow-up Study Cohort. Am J Clin Nutr 2005;81:1147-54. 48. Watson RR, Mutfi SI. Nutrition and Cancer Prevention. Boca Raton: CRC Pres Inc; 1996. 49. Giovannucci E, Liu Y, Stampfer MJ, Willett WC. A prospective Study of Calcium Intake and Fatal Prostate Cancer. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2006;15:203-10. 50. Kirsh V. Supplimental and Dietary Vitamin E, Beta-caroten and Vitamin C Intakes and Prostate Cancer Risk. J Natl Cancer Inst 2006;98:245-54. 51. Kirsh V, Peters U, Mayne ST, et al. Prospective Study of Fruit and Vegetable Intake and Risk of Prostate Cancer. J Natl Cancer Inst 2007;99:1200-9. 52. Garcia M, Jemal A, Ward EM, Center MM, Hao Y, Siegel RL, et al. Global Cancer Facts & Figures 2007. Atlanta, GA: American Cancer Society; 2007. 53. McPherson K, Steel CM, Dixon JM. ABC of breast diseases. Breast cancer epidemiology, risk factors, and genetics. BMJ 2000;321:624-8. 54. Satia JA, Patterson RE, Herrero R, et al. Study of diet, biomarkers and cancer risk in the United States, China and Costa Rica. Int J Cancer 1999;82:28-32. 55. Collins AT, Rosenberg L, Makambi K, Palmer JR, Adams-Campbell L. Dietary Patterns and Breast Cancer Risk in Women Participating in the Black Women’s Health Study. Am J Clin Nutr 2009;90:621-28. 56. Pala V, Krogh V, Berrino F, et al. Meat, eggs, dairy products, and risk of breast cancer in the European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition (EPIC) cohort. Am J Clin Nutr 2009;90:602-12. 57. Wu AH, Yu MC, Tseng CC, Stanczyk FZ, Pike MC. Dietary patterns and breast cancer risk in Asian American women. Am J Clin Nutr 2009;89:1145-54. 58. Sieri S, Pala V, Brighenti F, et al. Dietary glycemic index, glycemic load, and the risk of breast cancer in an Italian prospective cohort study. Am J Clin Nutr 2007;86:1160-6. 59. Bradshaw PT, Sagiv SK, Kabat GC, et al. Consumption of sweet foods and breast cancer risk: a case-control study of women on Long Island, New York. Cancer Causes Control 2009;20:1509-15. 60. Cottet V, Touvier M, Fournier A, Touillaud MS, Lafay L, Clavel-Chapelon F, et al. Postmenopausal Breast Cancer Risk and Dietary Patterns in the E3N-EPIC Prospective Cohort Study. Am J Epidemiol 2009;170:1257-67.

691


61. Pala V, Krogh V, Berrino F, et al. Meat, eggs, dairy products, and risk of breast cancer in the European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition (EPIC) cohort. Am J Clin Nutr 2009;90:602-12. 62. Bingham SA. High-meat diets and cancer risk. Proc Nutr Soc 1999;58:243-8. 63. Linos E, Willett W. Meat, dairy, and breast cancer: do we have an answer? Am J Clin Nutr 2009;90:455-6. 64. Radulescu E. Cancerul mamar şi stilul de viaţă. Bucureşti: Ed. Viaţă şi Sănătate; 2008. 65. Stoll BA. Breast cancer and the Western diet: role of fatty acids and antioxidant vitamins. Eur J Cancer 1998;34:1852-6. 66. Kushi LH, Sellers TA, Potter JD, et al. Dietary Fat and Postmenopausal Breast Cancer. J Natl Cancer Inst 1992;84:1092-9. 67. Sreter L. A táplálkozás szerepe a daganatos betegségek kialakulásában és megelözésében. Orv Het 1999;140:2275-83. 68. Thorne J, Campbell M. The Vitamin D Receptor in Cancer. Proc Nutr Soc 2008; 67:115-27. 69. Lee S, Shu X, Li H, et al. Adolescent and Adult Soy Food Intake and breast Cancer Risk: Results from Shanghai Women’s Health Study. Am J Clin Nutr 2009;89:1920-26. 70. Minich DM, Beand JS. A review of the Clinical Efficacy and safety of Cruciferous Vegetable Phytochemicals. Nutr Rev 2007;65:259-67. 71. Büchner FL, Bueno-de-Mesquita HB, Linseisen J, et al. Fruits and vegetables consumption and the risk of histological subtypes of lung cancer in the European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition (EPIC). Cancer Causes Control 2010;21:357-71. 72. Büchner FL, Bas Bueno-de-Mesquita H, Ros MM, et al. Consumption of vegetables and fruit and the risk of bladder cancer in the European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition. Int J Cancer 2009;125:2643-51. 73. Polesel J, Talamini R, Negri E, et al. Dietary habits and risk of pancreatic cancer: an Italian case-control study. Cancer Causes Control 2010;21:493-500.

692

Obezitatea, sindromului metabolic, activitatea fizică şi cancerul

49. OBEZITATEA, SINDROMUL METABOLIC, ACTIVITATEA FIZICĂ ŞI CANCERUL Nicolae Hâncu, Adriana Rusu, Cristina Niţă

• Obezitatea şi adipozitatea sunt factori de risc majori pentru cancerul de sân (la femeile în postmenopauză), endometru, colon, pancreas, rinichi, esofag (adenocarcinoame) şi limfoame cu celule B [1]. • Niveluri crescute ale activităţii fizice regulate reduc riscul de cancer de colon şi sân şi posibil şi riscul apariţiei altor tipuri de tumori [1]. • Posibilele legături de natură endocrină şi/sau metabolică între obezitate, sedentarism şi riscul de cancer sunt reprezentate de insulinorezistenţă şi hiperinsulinism (cancerul de colon, endometru, pancreas, limfom cu celule B), creşterea glicemiei (cancer pancreatic, de rinichi, endometru, ficat, colon), creşterea producţiei ovariene de androgeni (cancer de endometru la femeile în postmenopauză) şi creşterea nivelului seric şi tisular al estrogenilor (cancer de sân şi endometru – doar în postmenopauză) [1]. • Mecanismele adiţionale, care fac legătura între adipozitatea în exces şi riscul de cancer, includ şi statusul inflamator determinat de creşterea producţiei de adipokine şi citokine de către adipocite şi macrofage [1]. • Nivelul crescut de IGF-I creşte riscul de cancer de prostată, sân şi posibil colorectal; însă nivelul circulant total de IGF-I nu poate fi corelat direct cu adipozitatea [1].

Cuprins 49.1. Epidemiologie 49.2. Mecanisme patogenetice 49.3. Implicaţii clinice

693


49.1. EPIDEMIOLOGIE Asocierea obezităţii cu riscul crescut de cancer a fost studiată intens în ultimii ani. Ea este foarte complexă, fiind analizată sub multiple aspecte cum ar fi: 1) Distribuţia ţesutului adipos; 2) Câştigul ponderal; 3) Factorii care produc obezitatea şi îngrăşarea; 4) Rata creşterii în înălţime; 5) Lactaţia; 6) Nivelul activităţii fizice. Există numeroase date epidemiologice referitoare la fiecare aspect. Având în vedere importanţa lor vom prezenta datele semnificative din rapoartele organizaţiilor internaţionale (OMS, WCRF/ACS) [2-4], proiectele internaţionale (EPIC) [5, 6], meta-analizele şi cercetările recente [1, 7-14]. 49.1.1. Obezitatea, supraponderea şi distribuţia abdominală a ţesutului adipos Supraponderea, obezitatea şi distribuţia abdominală a ţesutului adipos sunt semnificativ asociate cu principalele forme de cancer. Aceasta este concluzia generală a organizaţiilor internaţionale referindu-se atât la incidenţa cancerului cât şi la mortalitatea produsă de el [2, 3, 5, 6]. Raportul WORLD Cancer Research Foundation / American Institute for Cancer Research din anul 2007 este considerat ca având valoarea unui ghid internaţional [2]. Principalele concluzii sunt: • În cazul supraponderii / obezităţii evidenţele sunt: o Convingătoare pentru cancerul de esofag (adenocarcinom), pancreas, rectocolic, sân (postmenopauză), endometru, rinichi. o Probabile pentru cancerul de veziculă biliară, posibil datorită litiazei. o Limitate pentru cancerul hepatic. • Referitor la distribuţia abdominală a ţesutului adipos evidenţele sunt: o Convingătoare pentru cancerul colorectal. o Probabile pentru cancerul pancreatic, de sân (postmenopauză) şi de endometru şi pentru protecţia faţă de cancerul de sân în premenopauză. • Există dovezi limitate referitor la rolul protector al scăderii IMC faţă de cancerul pulmonar unde factorul de confuzie cu fumatul trebuie luat în considerare. 694


Aceste concluzii sunt în cea mai mare parte confirmate de o meta-analiză publicată în anul 2008 bazată pe 141 de articole ce sumează 282.137 cazuri [8]: • La bărbaţi creşterea IMC este puternic asociată cu adenocarcinomul esofagian, tiroidian, colon şi rinichi. O asociere nesemnificativă se descrie în cazul melanomului malign, mielomului multiplu, cancerului rectal, leucemiei şi limfomului non-Hodkin. Cancerul hepatic ocupă o poziţie intermediară. • La femei creşterea IMC este puternic asociată cu cancerul de endometru, veziculă biliară, renal şi esofagian. Asocierea este nesemnificativă în cazul leucemiei, cancerului tiroidian, mamar la femeia în postmenopauză, pancreas, colon şi limfomul non-Hodkin. • O corelaţie inversă se evidenţiază în cazul cancerului bronhopulmonar, după ajustarea la starea de fumător, care reprezintă riscul major pentru această formă de cancer. • Corelaţie nesemnificativă atât la bărbaţi cât şi la femei se descrie pentru cancerul pancreatic. Alţi autori [15] demonstrează o asociere semnificativă între cancerul pancreatic şi obezitate, subliniind două aspecte: 1) vârsta tânără la care se diagnostichează cancerul 2) speranţa de viaţă redusă. • Obezitatea abdominală este asociată cu creşterea riscului pentru cancerul mamar în postmenopauză, pancreas şi endometru dar mai ales pentru cancerul colorectal [2, 16-18]. Obezitatea protejează împotriva cancerului de sân în premenopauză [2]. Alte studii [19] relevă: • Asocierea obezităţii cu: 1) severitatea progresiei cancerului, 2) reducerea speranţei de viaţă 3) scăderea eficienţei terapeutice, 4) creşterea recurenţei, 5) scăderea calităţii vieţii la „cancer survivors”/ persoanele cu cancer . • IMC crescut la vârsta de 20 ani este asociat cu un risc crescut de limfoame maligne [20, 21]. • Obezitatea şi creşterea în greutate în perioada adultă sunt asociate cu riscul de cancer de prostată [6, 22] şi de sân. Îngrăşarea cu 25 kg după vârsta de 18 ani este asociată cu o creştere cu 50% a riscului de cancer de sân invaziv (RR: 1.45; 95% CI, 1.27-1.66). femeile care “câştigă” ponderal 10 kg după menopauză au un risc crescut de cancer de sân 695


(RR: 1.18; 95%CI, 1.03-1.35) [23]. Beneficiile scăderii ponderale sunt şi ele evaluate. Scăderea ponderală cu ≥ 10% după menopauză şi menţinerea ei reduce la jumătate riscul de cancer de sân (RR: 0.43; 95%CI, 0.21-0.86) [23]. • IMC-ul este asociat cu carcinogeneza colorectală, fapt demonstrat prin monitorizarea colonoscopică [13]. Pe baza unei meta-analize se cuantifică riscul de cancer colorectal în funcţie de creşterea IMC şi a circumferinţii abdominale, astfel [24]: pentru 2 kg/m2 creştere a IMC, riscul pentru cancer colorectal creşte cu 7% (4-10%), iar pentru 2 cm, augumentare, a circumferinţei abdominale, riscul creşte cu 4% (25%). Corelaţia s-a demonstrat şi pentru polipii adenomatoşi, cunoscuţi ca precursori ai leziunilor canceroase [25, 26]. • O meta-analiză care cuprinde 10 studii referitoare la o populaţie de peste 3 milioane, indică supraponderea şi obezitatea ca fiind asociate cu risc crescut de cancer gastric [12]. • Cancerul de endometru este puternic asociat cu obezitatea ( IMC ≥ 40-45 kg/m2) în termeni de: 1) incidenţă, 2) mortalitate, 3) calitatea vieţii, 4) eficienţa terapeutică. Recurenţa se pare că nu este influenţată. Câteva date sunt foarte semnificative: riscul relativ (RR) de moarte la femeile cu cancer de endometru este de 2.53 în cazul unui IMC de 30-34 kg/m2, el crescând la 6.25 dacă IMC este > 40 kg/m2. acesta este considerat cel mai mare risc de mortalitate indus de obezitate din totalitatea cancerelor [27]. Deşi aceste date sunt convingătore, un recent articol tip „seminar” din prestigioasa Lancet [28] nu menţionează obezitatea / supraponderea sau distribuţia abdominală a ţesutului adipos între factorii de risc a cancerului de ovar. • Studiul EPIC (European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition) a demonstrat asocierea între cancerul ovarian şi prezenţa obezităţii (IMC ≥ 30 kg/m2) [29]. • În tabelul 49.1 sunt redate principalele forme de cancer asociate cu obezitatea, precum şi mecanismele posibile.

696


Tabel 49.1. Principalele forme de cancer asociate cu obezitatea (modificat după [30])

Tipul de cancer

Mecanismul posibil

Colon

Efectul pro-inflamator şi pro-carcinogenic al obezităţii abdominale Acţiunea locală a produselor pe bază de carne Acţiunea locală a îndulcitorilor artificiali

Sân (postmenopauză)

Creşterea secreţiei de estrogen şi reducerea nivelului SHBG Hiperinsulinism Creşterea nivelului IGF-1

Endometru

Creşterea secreţiei de estrogen şi reducerea nivelului SHBG Hiperinsulinism Creşterea nivelului IGF-1

Renal

Necunoscut

Esofag

Inflamaţie locală produsă de refluxul gastro-esofagian

Pancreas

Efectul indirect al insulinei (?)

Ficat

Steatohepatita nonalcoolică

Vezica biliară

Inflamaţie locală indusă de colestază

Stomac

Necunoscut

Sindromul metabolic este asociat şi el atât cu creşterea riscului pentru anumite forme de cancer, cât şi cu evoluţia cancerului, aşa cum rezultă din studii şi meta-analize recente [31]. Cele mai numeroase evidenţe sunt cele referitoare la cancerul de colon [32, 33], prostată [34] şi cancerul mamar la femeia în postmenopauză [35]. Asocierea se referă, fie la sindromul metabolic ca entitate, fie la componentele sale: obezitatea, disglicemia şi dislipidemia [36]. Primele două componente sunt prezentate separat, dar de semnificativă importanţă sunt asocierile: • Nivelurile scăzute de HDL – cancer pulmonar • Niveluri scăzute de LDL colesterol (≤ 70 mg/dl) cu hemopatii maligne, riscul apariţiei acestora crescând de 15 ori. • Hipertrigliceridemia cu riscul crescut de cancer prostatic, de sân în postmenopauză [36] şi de endometru [37].

697


Este de remarcat asocierea între circumferinţa abdominală şi riscul pentru cancerul de colon, atât la bărbaţi cât şi la femei [36]. Recent, aria grăsimii viscerale a fost corelată cu riscul de apariţie cancerului colorectal [38]. O reală provocare este reprezentată de creşterea prevalenţei sindromului metabolic în rândul persoanelor cu cancer („cancer survivors”), aflate sub tratament specific anticanceros [31]. 49.1.2. Alte modificări antropometrice Câştigul în greutate, în perioada adultă, este probabil o cauză a cancerului de sân în postmenopauză [2, 39]. Înălţimea adulţilor normoponderali este direct corelată cu cancerul colorectal şi cu cancerul de sân în postmenopauză (evidenţe convingătoare), cu cancerul de pancreas, sân (premenopauză), ovar (evidenţe probabile) şi cancerul de endometru (evidenţe limitate) [2]. Se pare că greutatea mare la naştere, este şi ea corelată, direct cu riscul pentru cancerul de sân în premenopauză, însă evidenţele sunt limitate [2]. 49.1.3. Lactaţia Există evidenţe convingătore că lactaţia (hrănitul la sân) protejeză împotriva cancerului de sân la toate vârstele. Evidenţele sunt limitate referitor la aceste efecte asupra cancerului ovarian [2]. 49.1.4. Factorii de risc ai obezităţii Având în vedere evidenţele impresionante, referitoare la asocierea cancerului cu obezitatea, supraponderea, distribuţia abdominală a ţesutului adipos şi câştigul în greutate, raportul WCRF/ACS [2] consideră că toţi factorii de risc, care produc aceste modificări, trebuie consideraţi ca asociaţi cu riscul cancerelor prezentat în subcapitolele 49.1.1. – 49.1.4. Raportul se referă la: • Sedentarism • Alimente cu densitate calorică mare • Băuturile cu îndulcitori, calorigeni în special zahăr şi fructoză din sirop de porumb • „Fast food” • Vizionarea TV • Factori socio-culturali şi ambientali 698


Cadrul 49.1. Aceşti factori trebuie consideraţi drept cauze adiţionale, indirecte ale cancerelor menţionate [2]. 49.2. MECANISME PATOGENETICE Complexitatea relaţiei obezitate-cancer este redată în figura 49.1. Obezitatea este caracterizată de creşterea masei ţesutului adipos şi este determinată de pozitivarea balanţei energetice. Dieta reprezintă unul dintre principalii determinanţi ai compoziţiei corporale, iar factorii nutriţionali sunt responsabili de 30% din formele de cancer. În acest moment, se consideră că atât aportul caloric, cât şi compoziţia alimentelor reprezintă factori de risc pentru cancer [30]. Adiţional, sedentarismul este asociat cu creşterea cantităţii de ţesut adipos şi în consecinţă cu alterări metabolice şi endocrine, în special, creşterea nivelului citokinelor proinflamatorii. Exerciţiul fizic determină reducerea adipozităţii şi a consecinţelor ei metabolice şi endocrine. Mai mult, exerciţiul fizic prin reducerea stresului oxidativ şi creşterea nivelului citokinelor, cu rol protectiv, este asociat cu reducerea mortalităţii prin cancere [30]. Datele din literatură au demonstrat că ţesutul adipos hipertrofic şi hiperplastic poate determina alterarea secreţiei hormonilor şi a factorilor de creştere, cu consecinţe asupra căilor intracelulare implicate în inflamaţie, proliferare celulară, stres oxidativ şi carcinogeneză [30] (figurile 49.1. şi 49.2.). Figura 49.1. Relaţia obezitate – cancer (modificat după [30]) Dietă

Sedentarism

Obezitate

Carcinogene Hiperinsulinism ↑IGF–1

↑ Leptina

Hiperglicemia

Inflamaţia

↓ SHBG ↑ sinteza ectopică de T, E ↑ T, E liber

↑Riscul de cancer SHBG- sex hormone bindind globulin; IGF-1 - insulin-like growth factor-1; T – testosteron; E - estrogen

699


Principalele mecanisme patogenetice implicate în relaţia „obezitate cancer” sunt reprezentate de: 1) axul „insulină - IGF”, 2) hormonii steroizi sexuali şi SBG, 3) adipokine (adiponectina şi leptina). La acestea se adaugă: 1) citokinele inflamatorii, 2) factorii nucleari kB, 3) modificarea sistemului imun, 4) stresul oxidativ, 5) peroxidarea [19, 40-42]. În figura 49.2. redăm mecanismele potenţiale ale implicării obezităţii în progresia cancerului (după [41]). Figura 49.2. Mecanisme potenţiale ale relaţiei dintre obezitate şi cancer (modificat după [41])

Obezitate Insulinorezistenţă/ Hiperinsulinism

Activarea PI-3K/Akt Inhibarea AMPK

↑IGF–1

Inflamaţie Stres oxidativ

↑Adipokine

Axul insulină-hormoni steroizi sexuali ↑Activitatea aromatazei ↑Estrogeni ↑Progesteron

Activarea mTOR Proliferare ↑Riscul de cancer

AMPK - adenosin monofosfat kinaza activată; mTOR - mamalian target of rapamicin; PI-3K fosfatidilinozitol-3 kinaza; IGF-1 - insulin-like growth factor-1

49.2.1. Insulina şi factorii de creştere „insulin-like” (IGF) Insulina şi IGF-1 sunt factori de creştere, având rol în dezvoltatrea tumorală, iar hiperinsulinismul cronic şi insulinorezistenţa, reprezintă factori de risc pentru o serie de cancere [30, 42]. Mecanismele nu sunt încă pe deplin elucidate, dar se presupune că insulina acţionează atât direct prin stimularea 700


creşterii celulare cât şi indirect, prin intermediul IGF-1 şi prin stimularea eliberării altor hormoni implicaţi în carcinogeneză [30]. Deşi implicată în creşterea tumorală, insulina nu poate detemina mutaţii la nivelul celulelor somatice normale şi în consecinţă nu poate fi considerată carcinogen [43]. Obezitatea este considerată ca o stare de insulinorezistenţă cu hiperinsulinism. Ca atare axul „insulină - IGF” este implicată în relaţia „obezitate – cancer” conform datelor din tabelul 49.2. Facem următoarele precizări: 5. Asocierea hiperinsulinismului cu rezultatele meta-analizei mai multor studii epidemiologice [19, 40]. În majoritatea cazurilor ca marker al nivelului insulinei a fost utilizat Peptidul C [40]. Asocierea acestuia cu riscul pentru cancer a fost evidenţiată pentru cancerul de sân (postmenopauză), colorectal, endometru şi pancreas [40]. 6. Insulina este mitogenică doar la niveluri suprafiziologice, iar efectele proliferative sunt mediate prin receptorii IGF-1 [41]. Analogii de insulină sunt mai mitogenici deoarece au o afinitate pentru receptorii IGF-1 mai mare decât insulina. Datele din tabelul 49.2. oferă şi interpretarea modernă a ipotezei „insulină - cancer”, care iniţial se făcea doar prin prisma hiperinsulinismului caracteristic obezităţii [41]. Tabel 49.2. Insulina, IGF şi tumorogeneza (modificat după [41])

Rolul insulinei 3. Acţiune mitogenică şi anti-apoptotică 4. Stimularea factorilor de creştere, inclusiv IGF, prin farnesilarea „ras” 5. Activarea kinazei reglatorii extracelulare (ERK) şi a fosfatidilinozitol-3 kinazei (PI-3K) prin care se realizează „1” 6. Stimulează β-catenina care este un semnal precoce în multe cancere 7. Induce proteoliza în ser a IGF-binding protein 3 (IGFBP-3) care va determina creşterea IGF-1 „liber” prin scăderea afinităţii fragmentelor IGFBP Rolul IGF* 1. Acţiune mitogenică, anti-apoptotică şi pro-angiogenică 2. Inducerea limfangiogenezei tumorale 3. Creşterea migrării celulare 4. Regleză citoscheletul, prin diferenţierea celulară 5. Potenţează efectul altor stimulatori ai creşterii cum ar fi estrogenii 6. Controlează locaţia, stabilitatea şi activitatea transcripţională a β-cateninei * Sistemul IGF (insulin-like growth factors) este o reţea moleculară complexă care cuprinde 2 liganzi (IGF-I şi IGF-II), doi receptori (IGF-IR şi IGF-IIR), şase binding-proteine (IGFBP 1-6) şi mai multe proteaze [41]. În creşterea riscului pentru cancer sunt considerate în prezent a fi implicate în special IGF-I şi IGFBP-3 dar şi integritatea IGF-IR [41, 42] .

701


Un rol deosebit în relaţia cu cancerul se acordă receptorilor insulinici (IR) şi receptorilor IGF-I (detalii asupra IR şi IGF-IR sunt prezentate în capitolul 2, vol.1 şi capitolul 54, vol.2). O excelentă sinteză pe această temă a fost recent publicată [42]. Vom prezenta datele esenţiale: • Receptorul insulinic uman (IR) în forma matură, există ca două izoforme IR-A şi IR-B. IR-B este exprimat în ţesuturile unde insulina îşi exercită efectul metabolic: ficat, muşchi, adipocite şi rinichi. IR-A este exprimat în special în special în ţesuturile fetale, fiind „upregulated” în diabet şi cancer. Se consideră că insulina regleză trecerea de la IR-A spre IR-B în diferite ţesuturi. • IR-A are o afinitate pentru insulină de 2 ori mai mare decât IR-B, fiind un trigger pentru semnalele mitogenice şi anti-apoptotice. • În anumite condiţii IR-A şi IR-B împreună cu IGF-IR, prin heterodimerizare, formează receptori hibrizi (HR) care sunt diferenţiaţi în HR-A (conţin mai mulţi IR-A) şi HR-B (cu conţinut predominant în IR-B). Se consideră că HR-A este un receptor funcţional pentru IGF-I, II şi insulină. • HR-A sunt supra-exprimaţi (overexpressed) în celulele canceroase, împreună cu IR-A, în prezenţa hiperinsulinismului, acesta, evident, ca o consecinţă a insulinorezistenţei din obezitatea abdominală, DZ tip 2 şi sindromul metabolic. Aşa se explică, asocierea obezităţii abdominale cu riscul crescut pentru cancerul de sân, colon, rect, endometru, stomac, prostată. Chiar şi prediabetul însoţit de insulinorezistenţă şi hiperinsulinism este asociat cu risc crescut pentru cancer. Prognosticul pacienţilor cu cancer este deasemenea afectat de IR-A şi HR-A. • Condiţiile clinice care produc hiperinsulinism cresc riscul de cancer, aşa cum este cazul terapiei cu insulină şi sulfonilureice. În sens contrar acţionează metforminul care este insulinosensibilizant, reducând nivelurile de insulină.

702


Figura 49.3. Obezitatea şi riscul de cancer: rolul axei „insulină-IGF” (modificat după [41, 44])

Obezitatea ↑Insulina

↑IGF-I ↓IGFBP-1 ↓IGFBP-2 ↓ IGFBP-3

IGF-IR

IR

↑Proliferarea ↓Apoptoza Angiogeneza

IGF-1 - insulin-like growth factor-1; IGFBP – IGF binding protein; IR- receptorul insulinei; IGF-IR – receptorul IGF-1

Cadrul 49.2. În concluzie, hiperinsulinismul compensator al insulinorezistenţei are cel puţin două acţiuni principale implicate în carciogeneză: 1. Stimulează IR-A şi HR-A care sunt supraexprimaţi în celulele canceroase 2. Creşte nivelul IGF-I „liber” Condiţiile clinice care cresc nivelul insulinei, sunt asociate cu creşterea riscului de cancer. Consecinţa practică a supra-exprimării IR-A şi HR-A în celulele tumorale este foarte importantă, în sensul că, trebuie făcută o profilaxie eficientă sau eventual tratamentul insulinorezistenţei şi a hiperinsulinismului compensator.

703


Cadrul 49.3. Se preconizează ca viitoarele preparate de analogi de insulină să realizeze un raport favorabil, efecte mitogene / efecte metabolice, evitându-se cele cu afinitate crescută pentru IR-A şi HR-A. Referitor la terapia anticanceroasă, ar fi posibilă ţintirea IR-A şi HR-A în special în tumorile care au un raport crescut IR-A / IGF-IR. 49.2.2. Steroizii sexuali (hormonii sexuali) Hormonii sexuali sunt asociaţi cu cancerul de sân şi de endometru. Mecanismele implicate sunt reprezentate de: • Creşterea activităţii aromatazei în ţesutul adipos este urmată de creşterea sintezei estradiolului prin creşterea conversiei precursorilor androgenici produşi la nivelul suprarenalelor şi gonadelor [41]. • Hipeinsulinismul şi creşterea nivelului IGF-1, caracteristice obezităţii, sunt asociate cu reducerea nivelului circulant al SHBG (sex hormone bindind globulin), rezultând în creşterea nivelului estradiolului liber (şi posibil şi a testosteronului liber) [30]. • Hormonii estrogeni sunt mitogenici prin inducerea legării ADN şi prin stimularea proliferării celulare, fenomene care stau la baza ipotezei estrogenice în explicarea asocierii obezităţii cu riscul pentru cancer de sân [41]. În acest moment, există numeroase dovezi în literatură, referitor la asocierea existentă între creşterea concentraţiei de androgeni şi creşterea riscului pentru cancerul de sân în pre şi postmenopauză [41], corelativ cu creşterea IMC [41]. Ipoteza estrogenică operează probabil şi în cancerul endometrial corelat cu obezitatea. Aici intervine şi activitatea androgenică a ovulelor, probabil indusă genetic, aşa cum se întâmplă în sindromul ovarului polichistic (figura 49.4) [41]. Rolul obezităţii în apariţia cancerului şi mecanismele implicate sunt redate în figura 49.4. pentru cancerul de endometru, figura 49.5 pentru cancerul de sân.

704


Figura 49.4. Mecanismele relaţiei obezitate – cancer de endometru (modificat după [10])

Obezitate

Insulinorezistenţă/ Hiperinsulinism

↑IGF-1

↑Activităţii aromatazei

↑Biodisponibilitatea estrogenilor

SHBG

Ovar ↑Androgeni (predispoziţie genetică?)

Endometru ↑IGF-1 ↑IGF-1 „liber” ↓IGFBP1

Cicluri anovulatorii ↓Progesteron

Cancer de endometru SHBG- sex hormone bindind globulin; IGF-1 - insulin-like growth factor-1; IGFBP1 – IGF binding protein 1 Figura 49.5. Mecanismele relaţiei obezitate – cancer de sân (modificat după [45, 46]) Celule canceroase

↑Estrogenul liber

-

↑Proliferarea ↓Apoptoza Angiogeneza ↓ SHBG

Adipocite ↑Activităţii aromatazei (↑sinteza de estrogen) ↑Leptina ↓Adiponectina ↑TNF-α ↑PAI-1

-

PPAR-γ

↓Sinteza SHBG

Dieta Medicamente Lipoxigenaza/ ciclooxigenaza

Hiperinsulinism Insulinorezistenţă

Obezitate

PAI-1 – plasminogen activator inhibitor-1; TNF- α – factorul de necroză tumoral; PPAR-γ – peroxisome proliferator-activated receptor-γ

705


Mecanismele relaţiei sindrom metabolic – cancer sunt redate în figura 49.7., pentru cancerul de prostată şi în figura 49.6, pentru cancerul de sân în premenopauză. Obezitatea şi stilul de viaţă caracteristic persoanelor cu sindrom metabolic se caracterizează prin creşterea nivelului IGF-1, insulinorezistenţă şi hiperinsulinism. Consecinţele insulinorezistenţei/hiperinsulinismului sunt reprezentate de creşterea expresiei receptorilor IGF-1, reducerea proteinei care leagă IGF (IGF binding protein), cu creşterea consecutivă a nivelului IGF-1, activarea aromatazei, creşterea nivelului estradiolului liber, inflamaţie şi stres oxidativ [36]. Toate aceste mecanisme sunt implicate în promovarea proliferării celulare şi a angiogenezei şi în reducerea apoptozei, iar în final în apariţia cancerului de sân în premenopauză (figura 49.6.). Figura 49.6. Mecanismele relaţiei dintre sindromul metabolic şi cancerul de sân în premenopauză (modificat după [36])

Obezitate Stil de viaţă

↑IGF-I


↓SHBG

↓IGFBP 1,2

Activarea aromatazei

↑expresia IGF-IR

↑Estradiolul liber

Hiperglicemie ↑Trigliceride ↑HDL ↑Grăsimea viscerală Inflamaţie Stres oxidativ

↑Proliferarea ↓Apoptoza Angiogeneza Cancer de sân în premenopauză

SHBG- sex hormone bindind globulin; IGF-1 - insulin-like growth factor-1; IGFBP1,2 – IGF binding protein1,2; IGF-IR – receptorul IGF-1

706


Prin mecanisme similare obezitatea şi sindromul metabolic sunt implicate în apariţia cancerului de prostată. În plus, există evidenţe potrivit cărora obezitatea este asociată cu creşterea riscului pentru cancer de prostată cu grading mare şi cu reducerea riscului de cancer de prostată cu grading mic [47]. Acest efect al obezităţii asupra diverselor subtipuri de cancer de prostată s-ar putea datora heterogenităţii etiologice a acestor tumori şi interacţiunilor complexe dintre metabolismul androgenilor şi factorii de risc implicaţi: insulinorezistenţa, diabetul, inflamaţia, susceptibilitatea genetică [47]. Figura 49.7. Mecanismele relaţiei dintre sindromul metabolic şi cancerul de prostată (modificat după [47])

Obezitate Sindrom metabolic Insulinorezistenţă/ Hiperinsulinism ↓ Testosteronul ↓ SBHBG

Cancer de prostată cu grading mic

↑IGF-1 ↓ IGFBP1 ↑citokinele Riscul global pentru cancer de prostată

Cancer de prostată cu grading mare

SHBG- sex hormone bindind globulin; IGF-1 - insulin-like growth factor-1; IGFBP1 – IGF binding protein1

49.2.3. Adipokinele • Leptina, secretată în exces în obezitate, are o acţiune proliferativă directă şi indirectă. Receptorii leptinei sunt supraexprimaţi în cancerul de sân [41]. Leptina induce expresia VEGF (vascular endothelial growth factor) care este responsabil de progresia cancerului, prin efect proangiogenic [19]. • Adiponectina este asociată invers proporţional cu prezenţa cancerului: 707


nivelul scăzut de adiponectină reprezintă un factor de risc pentru cancerul de sân, prostată şi pentru carcinomul gastric [41]. Explicaţia o găsim în contextul insulinorezistenţei asociate obezităţii, în care adiponectina are un rol „cheie”. • Leptina şi adiponectina sunt secretate şi de către ţesutul adipos peritumoral, unde participă la crearea unui ambient ce favorizează creşterea tumorală (cancerul de sân) [23, 41]. 49.2.4. Markerii inflamatori Excesul de ţesut adipos este sursa citokinelor inflamatorii, efect mediat de leptină (în sens proinflamator) şi adiponectină (în sens anti-inflamator). Fenomenul este corelat cu insulinorezistenţa şi deci cu cancerul [41]. Este posibil ca activitatea mitogenică şi anti-apoptotică a insulinei să fie exercitată prin intermediul căii sistemului factorilor nucleari NFkB [41]. Adipokinele proinflamatorii (TNF-α, PGE2, IL 6,8,10, MIP şi MCP1) produc un ambient celular favorabil creşterii celulelor canceroase. În plus, TNF-α stimulează producţia de VEGF [19].

708


Figura 49.8. Mecanismele asocierii obezitate-inflamaţie-insulinorezistenţă (modificat după [48])

INFLAMAŢIE

AGL Citokine proinflamatorii

Insulina

TLR IL-1R

TNF-R IR JNK-1

Ser-P Tyr-P

IRS-1

PI3K Insulino rezistenţă

Akt

INFLAMAŢIE

Obezitatea

↑Activităţii aromataziei tisulare

IKK-ß SOCS1 NO

NF-kB

↑Leptina

Adiponectina PPARγ IL-10

ROS

↑Estradiolul/

testosteronul liber

Alterarea structurii ADN

Proliferarea şi supravieţuirea celulară IR- receptorul insulinei; TNF-R – receptorul factorului de necroză tumoral; TLR-„ toll like receptors”; IL-1R – receptorpentru interleukina-1;IRS-1 – substratul receptorului insulinei; Tyr-P – fosporilare tirozin-kinazică a substratului receptorului insulinei; Ser-P – fosforilarea serinei din substratul receptorului insulinei; PI3K - fosfatidilinozitol-3 kinaza; Akt- protein kinaza B; JNK-1 - c-jun-Nterminal kinaza; IKK-β – I kappa kinaza- β; SOCS1 - supresoare de citokine de semnalizare 1; NO – oxid nitric; NF-kB – factorul nuclear KB; Il-10 – interleukina-10; PPAR-γ – peroxisome proliferatoractivated receptor-γ; ROS – specii reactive ale oxigenului; AGL- acizi graşi liberi

49.2.5. Stresul oxidativ Studii in vivo şi in vitro au demonstrat creşterea nivelului speciilor reactive de oxigen (radicali liberi şi peroxizi) la persoanele cu obezitate. Nivelul crescut al speciilor reactive de oxigen (radicali liberi şi peroxizi) poate induce modificări mutagenice şi alterarea proteinelor implicate în repararea ADN, contribuind astfel la dezvoltarea cancerului [41]. Speciile reactive ale oxigenului pot altera structura ADN prin câteva mecanisme: modificarea bazelor ADN, deleţii, rearanjamente cromozomiale, 709


etc. Alterarea ADN poate surveni la nivelul genelor implicate în proliferarea celulară (Ras) sau în supraveiţuirea celulară (p53), declanşând astfel progresia cancerului [49]. De asemenea, speciile reactive ale oxigenului, pot reacţiona cu lipidele, în special cu acizii graşi, determinând formarea produşilor de peroxidare a acizilor graşi. Aceştia, la rândul lor, sunt descompuşi în aldehide reactive, implicate în mutaţii ale genei p53, implicată în apariţia cancerului hepatic. În plus, creşte activitatea ciclooxigenazei-2 (COX-2), implicată în cancerul de sân, colon şi cancerul de prostată [49]. 49.3. IMPLICAŢII CLINICE Implicaţiile clinice ale relaţiei „obezitate - cancer” vizează două aspecte: 1) identificarea persoanelor cu cancer aflate la risc, 2) profilaxia şi ameliorarea prognosticului cancerelor prin optimizarea stilului de viaţă [19]. Identificarea persoanelor cu cancer aflate la risc înalt se referă la : • Evaluarea stilului de viaţă şi identificarea factorilor pro-obezogeni • Identificarea obezităţii, supraponderii • Evaluarea gradului obezităţii • Identificarea obezităţii abdominale • Evaluarea insulinorezistenţei, hiperinsulinismului, Peptidului C • Determinarea markerilor inflamatori Controlul cancerelor prin optimizarea stilului de viaţă va fi prezentat în capitolul 51. Referinţe: 1. Dossus L, Kaaks R. Nutrition, metabolic factors and cancer risk. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2008;22:551-71. 2. World Cancer Research Fund / American Institute for Cancer Research. Food, Nutrition, Physical Activity, and the Prevention of Cancer: a Global Perspective. Washington DC: AICR; 2007; available at: www.wcrf.org and www.aicr.org. 3. World Health Organization, Food and Agriculture Organization of the United Nations. Diet, nutrition and the prevention of chronic diseases. Report of a joint WHO/FAO expert consultation (WHO Technical Report Series 916). Geneva; 2003.

710


4. Greenwald P, Dunn BK. Landmarks in the History of Cancer Epidemiology. Cancer Res 2009;69:2151-62. 5. Riboli E, Hunt KJ, Slimani N, et al. European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition (EPIC): study populations and data collection. Public Health Nutrition 2002;5:1113-24. 6. Riboli E, Kaaks R. The EPIC Project: rationale and study design. European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition. Int J Epidemiol 1997;26:S6-14. 7. Adams TD, Hunt SC. Cancer and Obesity: Effect of Bariatric Surgery World J Surg 2009;33:2028-33. 8. Renehan AG, Tyson M, Egger M, Heller RF, Zwahlen M. Body-mass index and incidence of cancer: a systematic review and meta-analysis of prospective observational studies. Lancet 2008;371:569-78. 9. Harriss DJ, Atkinson G, George K, et al; C-CLEAR group. Lifestyle factors and colorectal cancer risk (1): systematic review and meta-analysis of associations with body mass index. Colorectal Dis 2009;11:547-63. 10. Nickles Fader A, Arriba LN, Frasure HE, von Gruenigen VE. Endometrial cancer and obesity: Epidemiology, biomarkers, prevention and survivorship. Gynecologic Oncology 2009;114:121-7. 11. Larsson SC, Wolk A. Obesity and colon and rectal cancer risk: a meta-analysis of prospective studies. Am J Clin Nutr 2007;86:556-65. 12. Yang P, Zhou Y, Chen B, Wan H-W, Jia G-Q, Bai H-L, et al. Overweight, obesity and gastric cancer risk: Results from a meta-analysis of cohort studies. Eur J Cancer 2009;45:2867-73. 13. Jacobs ET, Ahnen DJ, Ashbeck EL, et al. Association Between Body Mass Index and Colorectal Neoplasia at Follow-Up Colonoscopy: A Pooling Study. Am J Epidemiol 2009;169:657-66. 14. Elwood JM, Sutcliffe SB. The cancer challange. In: Elwood JM, Sutcliffe SB, editors. Cancer Control: Oxford University Press; 2010. p. 3-22. 15. McWilliams RR, Petersen GM. Overweight, Obesity, and Pancreatic Cancer: Beyond Risk Alone. JAMA 2009;301:2592-3. 16. Oh TH, Byeon JS, Myung SJ, et al. Visceral obesity as a risk factor for colorectal neoplasm. J Gastroenterol Hepatol 2008;23:411-7. 17. Yamamoto S, Nakagawa T, Matsushita Y, et al. Visceral Fat Area and Markers of Insulin Resistance in Relation to Colorectal Neoplasia. Diabetes Care 2010;33:184-9. 18. Pischon T, Lahmann PH, Boeing H, et al. Body Size and Risk of Colon and Rectal Cancer in the European Prospective Investigation Into Cancer and Nutrition (EPIC). J

711


Natl Cancer Inst 2006;98:920-31. 19. Parekh N, Okada T, Lu-Yao GL. Obesity, insulin resistance, and cancer prognosis: implications for practice for providing care among cancer survivors. J Am Diet Assoc 2009;109:1346-53. 20. Pylypchuk RD, Schouten LJ, Goldbohm RA, Schouten HC, van den Brandt PA. Body Mass Index, Height, and Risk of Lymphatic Malignancies: A Prospective Cohort Study. Am J Epidemiol 2009;170:297-307. 21. Kanda J, Matsuo K, Suzuki T, et al. Association between obesity and the risk of malignant lymphoma in Japanese: a case-control study. Int J Cancer 2010;126:2416-25. 22. Hernandez BY, Park S-Y, Wilkens LR, Henderson BE, Kolonel LN. Relationship of Body Mass, Height, and Weight Gain to Prostate Cancer Risk in the Multiethnic Cohort. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2009;18:2413-21. 23. van Kruijsdijk RCM, van der Wall E, Visseren FLJ. Obesity and Cancer: The Role of Dysfunctional Adipose Tissue. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2009;18:2569-78. 24. Moghaddam Ansary A, Woodward M, Huxley R. Obesity and Risk of Colorectal Cancer: A Meta-analysis of 31 Studies with 70,000 Events. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2007;16:2533-47. 25. Giovannucci E, Ascherio A, Rimm EB, Colditz GA, Stampfer MJ, Willett WC. Physical Activity, Obesity, and Risk for Colon Cancer and Adenoma in Men. Ann Intern Med 1995;122:327-34. 26. Leitzmann MF, Flood A, Ferrucci LM, et al. Adiposity in relation to colorectal adenomas and hyperplastic polyps in women. Cancer Causes Control 2009;20:1497-507. 27. Calle EE, Rodriguez C, Walker-Thurmond K, Thun MJ. Overweight, obesity, and mortality from cancer in a prospectively studied cohort of U.S. adults. N Engl J Med 2003;348:1625-38. 28. Hennessy BT, Coleman RL, M Markman. Ovarian cancer. The Lancet 2009;374:1371 - 82. 29. Lahmann PH, Cust AE, Friedenreich CM, et al. Anthropometric measures and epithelial ovarian cancer risk in the European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition. Int J Cancer 2010;126:2404-15. 30. Percik R, Stumvoll M. Obesity and Cancer. Exp Clin Endocrinol Diabetes 2009;117:563-6. 31. de Haas EC, Oosting SF, Lefrandt JD, Wolffenbuttel BH, Sleijfer DT, Gietema JA. The metabolic syndrome in cancer survivors. Lancet Oncol 2010;11:193-203. 32. Giovannucci E. Metabolic syndrome, hyperinsulinemia, and colon cancer: a review. Am J Clin Nutr 2007;86:836S-42S. 33. Matthews CE, Sui X, Lamonte MJ, Adams SA, Hébert JR, Blair SN. Metabolic syndrome and risk of death from cancers of the digestive system. Metabolism 2009;Doi:10.1016/j.

712


metabol.2009.11.019 34. Barnard RJ. Prostate cancer prevention by nutritional means to alleviate metabolic syndrome. Am J Clin Nutr 2007;86:889S-93S. 35. Kabat GC, Kim M, Chlebowski RT. A Longitudinal Study of the Metabolic Syndrome and Risk of Postmenopausal Breast Cancer. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2009;18:2046-53. 36. Pothiwala P, Jain SK, Yaturu S. Metabolic syndrome and cancer. Metab Syndr Relat Disord 2009;7:279-88. 37. Lindemann K, Vatten LJ, Ellstrøm-Engh M, Eskild A. Serum lipids and endometrial cancer risk: results from the HUNT-II study. Int J Cancer 2009;124:2938-41. 38. Yamamoto S, Nakagawa T, Matsushita Y, et al. Visceral fat area and markers of insulin resistance in relation to colorectal neoplasia. Diabetes Care 2010;33:184-9. 39. Baer HJ, Tworoger SS, Hankinson SE, Willett WC. Body Fatness at Young Ages and Risk of Breast Cancer Throughout Life. Am J Epidemiol 2010;171:1183-94. 40. Pisani P. Hyper-insulinaemia and cancer, meta-analyses of epidemiological studies. Arch Physiol and Biochem 2008;114:63-70. 41. Renehan AG, Frystyk J, Flyvbjerg A. Obesity and cancer risk: the role of the insulin–IGF axis. Trend Enocrionol Metab 2006;17:328-36. 42. Belfiore A, Frasca F, Pandini G, Sciacca L, Vigneri R. Insulin receptor isoforms and insulin receptor/ insulin-like growth factor receptor hybrids in physiology and disease. Endocr Rev 2009;30:586-623. 43. Godsland IF. Insulin resistance and hyperinsulinemia in the development and progresion of cancer. Clinical Science 2010;118:315-32. 44. Sridhar SS, Goodwin PJ. Insulin-Insulin-Like Growth Factor Axis and Colon Cancer. J Clin Oncol 2009;27:165-7. 45. Carter JC, Church FC Obesity and Breast Cancer: The Roles of Peroxisome ProliferatorActivated Receptor-γ and Plasminogen Activator Inhibitor-1. PPAR Research 2009;2009:1-13,Article ID 345320,doi:10.1155/2009/. 46. Calle EE, Kaaks R. Overweight, obesity and cancer: epidemiological evidence and proposed mechanisms. Nat Rev Cancer 2004;4:579-91. 47. Hsing AW, Sakoda LC, Chua SC. Obesity, metabolic syndrome, and prostate cancer. Am J Clin Nutr 2007;86:843S-57S. 48. Godsland IF. Insulin resistance and hyperinsulinaemia in the development and progression of cancer. Clin Sci (Lond) 2009;118:315-32. 49. Cowey S, Hardy RW. The Metabolic Syndrome: A High-Risk State for Cancer? Am J PaThol 2006;169:1505-22.

713

Diabetul zaharat, prediabetul şi cancerul

50. DIABETUL ZAHARAT, PREDIABETUL ŞI CANCERUL Nicoale Hâncu, Adriana Rusu, Cristina Niţă Studii epidemiologice au demonstrat creşterea riscului pentru anumite tipuri de cancer (pancreatic, hepatic, de sân, colorectal, de tract urinar, endometru, ovarian) la pacienţii cu diabet. De asemenea, şi mortalitatea este moderat crescută [1]. Mecanismele patogenetice sunt complexe, incluzând obezitatea, insulina, complexul IGF dar şi alte modificări. Terapia antihiperglicemiantă este şi ea asociată cu creşterea sau scăderea riscului de cancer.

Cuprins 50.1. Epidemiologie şi mecanisme patogenetice generale 50.2. Diabetul zaharat tip 2 şi cancerul pancreatic 50.3. Diabetul zaharat şi cancerul colorectal 50.4. Diabetul zaharat şi cancerul de endometru 50.5. Diabetul zaharat şi cancerul de sân 50.6. Diabetul zaharat şi cancerul de prostată 50.1. EPIDEMIOLOGIE ŞI MECANISME GENERALE Relaţia dintre diabetul zaharat şi cancer era cunoscută în special datorită locului pe care cancerul pancreatic îl ocupă în formele specifice de diabet, conform clasificării actuale. Asocierea “diabet – risc crescut pentru cancer” este mai recentă, de când meta-analize consistente au demonstrat o corelaţie pozitivă între diabet şi majoritatea formelor de cancer [1-8]. Aşa se explică de ce în tratatele cunoscute de diabetologie subiectul lipseşte aproape în totalitate. Majoritatea studiilor epidemiologice se referă la diabetul zaharat tip 2, în timp ce în multe investigaţii nu se face nici o distincţie între cele două tipuri de diabet [1]. Un alt element de dificultate în interpretarea datelor este reprezentat de heterogenitatea studiilor şi incompleta caracterizare a persoanelor cu diabet. 714


Se consideră azi că DZ tip 2 predispune la unele forme de cancer [1-8], cum ar fi: • Cancerul de colon: exces de risc 30% • Cancerul de pancreas: exces de risc 52% • Cancerul de sân: exces de risc 20% • Cancerul hepatic: de 2-3 ori mai frecvent Diabetul zaharat tip 1 se asociază cu un exces de risc de 20% doar pentru cancerul de stomac, endometru şi uterin [1, 9]. Analizând datele din literatură, se constată o convergenţă a concluziilor: • Un studiu prospectiv, cu durata de 10 ani, cuprinzând 1.2 milioane de persoane din Coreea de Sud, a demonstrat o creştere a riscului de a dezvolta anumite forme de cancer corelată cu creşterea nivelului de glucoză şi prezenţa diabetului [7]. • Un alt studiu de cohortă (1.8 milioane persoane) din California confirmă că diabetul nu este asociat cu creşterea riscului pentru cancerul pulmonar [10]. • La persoanele cu DZ tip 2, s-a evidenţiat o asociere de tip U între valoarea LDL colesterolului şi cancer, respectiv, riscul de cancer este mai mare la niveluri ale LDL colesterolului < 2.80 şi > 3.80 mmol/L. S-a demonstrat, că pentru fiecare mmol/L peste 3.80, HR pentru cancer, creşte cu 1.54 (95%CI: 1.19-1.99) la persoanele care nu au folosit statine [11, 12]. • Mai recent [13], s-a demonstrat că la persoanele cu DZ tip 2, cu microalbuminurie şi niveluri reduse ale LDL colesterolului, netratate cu statine, riscul de cancer este de 2.8 ori mai mare comparativ cu persoanele care folosesc statine. Explicaţia ar fi, că în grupul respectiv, pacienţii aveau o vechime mai mare a diabetului, erau necontrolaţi glicemic şi insulinotrataţi. Se postulează, că nivelurile scăzute de LDL colesterol, activează calea mevalonat, care este responsabilă de creşterea riscului de cancer. Statinele inhibă calea mevalonat şi reduc riscul de cancer [13]. • Asocierea între diabet şi riscul de cancer, este influenţată de sex şi de asemenea de tipul şi localizarea cancerului [14]. Mortalitatea datorată cancerului la persoanele cu diabet, este şi ea semnificativ 715


influenţată, fără a se putea preciza cu exactitate mecanismele [1, 2, 4-6]. Precizăm următoarele: • Diabetul este un predictor independent de mortalitate pentru cancerul de colon, pancreas, sân, ficat şi vezică urinară [2]. • Persoanele cu cancer şi diabet preexistent au un risc crescut de mortalitate de orice cauză (HR 1.41) comparativ cu persoanele fără diabet [4]. Explicaţiile sunt multiple: 1) hiperinsulinemia şi hiperglicemia care favorizează proliferarea şi metastazarea tumorală; 2) terapia anticanceroasă mai puţin agresivă; 3) răspuns moderat la terapia anticanceroasă şi mortalitate perioperatorie crescută; 4) screening deficitar al cancerului la pacienţii cu diabet; 5) mortalitatea de cauză cardiovasculară. • Scăderea toleranţei la glucoză este un predictor independent pentru mortalitate la pacienţii cu cancer [15]. • Concluziile Third National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES-III) [16] au arătat, că hiperglicemia şi insulinorezistenţa sunt asociate cu creşterea mortalităţii prin cancer, astfel, la fiecare creştere a glicemiei cu 50 mg/dl, mortalitatea prin cancer creşte cu 22%. • Mortalitatea corelată cu cancerul, este mai mare la persoanele tratate cu insulină şi sulfonilureice şi mai redusă la cele care au întrebuinţat metforminul [5, 12, 17][18]. Mecanismele care ar explica creşterea riscului de cancer în diabet, sunt determinate de particularităţile biochimice, ale celulelor canceroase caracterizate prin [19]: • Creşterea captării glucozei • Creşterea activităţii glicolitice şi a producţiei de acid lactic (efectul Warburg) • Reducerea activităţii mitocondriale şi deci a fosforilării oxidative • Reducerea pierderilor de energie • Creşterea turn-over-ului fosfolipidelor În diabetul zaharat tip 2 aceste particularităţi găsesc un microclimat adecvat pentru a fi iniţiate şi apoi exacerbate. Factorii favorizanţi sunt reprezentaţi de [19]: • Hiperglicemie • Hipoactivarea axei fosfatidilinozitol-3 kinaza/ protein kinaza B/ „target of rapamicin” (PI3K/AKT/TOR) • Creşterea producţiei de specii reactive ale oxigenului (ROS) • Formarea produşilor de glicozilare avansată (AGE) şi caracterul 716


multifuncţional al receptorilor lor (RAGE) Cadrul 50.1. Asocierea cancerului cu diabetul zaharat tip 2, are efecte aditive sau chiar de potenţare a proceselor patogenetice la nivel molecular din cele două boli [16]. Vom descrie în continuare unele particularităţi patogenetice ale diabetului zaharat tip 2 asociat cu principalele forme de cancer. 50.2. DIABETUL ZAHARAT TIP 2 ŞI CANCERUL PANCREATIC Relaţia dintre diabet şi cancerul pancreatic este complexă. În ultimii ani, numeroase studii clinico-epidemiologice au demonstrat, creşerea riscului de cancer pancreatic la pacienţii cu diabet, având considerabile implicaţii clinice [20-23]. Constatările epidemiologice se bazează în principal pe o meta-analiză [20] care stabileşte că la persoanele cu diabet diagnosticat relativ recent (< 4 ani) riscul de cancer de pancreas este cu 50% mai mare comparativ cu cei la care diabetul are o durată ≥ 5 ani. Se sugerează că diabetul cu o lungă evoluţie, reprezintă un factor etiologic pentru cancerul pancreatic, iar diabetul nou depistat ar putea fi prima manifestare a cancerului pancreatic [21]. Această constatare epidemiologică, reclamă o diferenţă patogenetică asupra relaţiei cancer pancreatic – diabet, precum şi o sugestie referitoare la screening-ul cancerului de pancreas. Mecanismele patogenetice implicate în asocierea diabetului cu cancerul pancreatic sunt prezentate în figura 50.1. Se consideră că, cancerul de pancreas precede DZ cu mulţi ani înainte de apariţia hiperglicemiei, inducându-se treptat în special disfuncţia β-celulară, urmată de insulinorezistenţă, dar de intensitate redusă [21]. Ca dovadă stau valorile crescute ale peptidului C şi hiperinsulinismul. Se adaugă rolul substaţelor secretate de tumora malignă, care chiar la dimensiuni ce nu permit diagnosticul, acţioneză în sens diabetogen, în special prin agravarea disfuncţiei β-celulare [21]. Nu se cunoaşte încă cu exactitate care este relaţia temporală între factorii prezentaţi în figura 50.1, dar este puţin probabil ca diabetul să apară prin distrugerea pancreasului endocrin. Afirmaţia este susţinută de ameliorarea toleranţei la glucoză după ablaţia tumorii pancreatice [21]. 717


Figura 50.1. Mecanisme patogenetice ale asocierii cancerului pancreatic – diabet zaharat (modificat după [21]) Factori predispozanţi Obezitate/predispoziţie genetică/vârstă

Insulinorezistenţă Hiperinsulinism compensator

Simulare cronicăßcelulară

Factori predispozanţi (Obezitate/predispoziţie genetică/vârstă) Factori diabetogeni umorali Insulinorezistenţă

Disfuncţie ß-celulară

Reducerea secreţiei de insulină Glicemie bazală modificată

Toleranţă normală la glucoză

Glicemie bazală modificată

Diabet zaharat

Rezecţia cancerului Diabet zaharat

Îndepărtarea factorului diabetogen Scădere în greutate postoperator ↓Insulinorezistenţă Ameliorarea toleranţei la glucoză

Pe baza acestei ipoteze patogenetice, se sugerează posibilitatea ca diabetul nou depistat să reprezinte un marker al cancerului pancreatic preexistent. Depistarea diabetului zaharat, ar fi o primă etapă în screening-ul şi diagnosticul cancerului pancreatic [21] (figura 50.2.).

718


Figura 50.2. Screening-ul cancerului pancreatic, având ca punct, de plecare diagnosticul diabetului zaharat (modificat după [21])

Strategia de screening a cancerului pancreatic utilizând hiperglicemia ca indicator la pacienţii > 50 ani

Evaluarea glicemiei bazale ca şi componentă a examenului medical de rutină

DZ nou depistat

Dozarea biomarkerilor unui posibil cancer de pancreas asociat

Confirmarea diagnosticului prin tehnici imagistice (ex. CT)

Un alt aspect patogenetic al relaţiei cancer pancreatic – DZ ar fi rolul carcinogenetic potenţial al diabetului, care prin mecanismele descrise în figura 50.3., produce cancer de pancreas [22].

719


Figura 50.3. Relaţia patogenetică diabet zaharat – cancer pancreatic (modificat după [22]) Diabet zaharat Insulinorezistenţă

Metfmorfin Insulină exogenă

Hiperinsulinism

+ Hiperplazia celulelor ß Proliferarea ductală Displazie ductală

IGF-1 liber Activarea AMPK

• Proliferare • Apoptoză • Transformare Cancer pancreatic

+

IGF-1 - insulin-like growth factor-1; AMPK - adenosin monofosfat kinaza activată

Se sugerează astfel, rolul cauzal al diabetului zaharat în carcinogeneza pancreatică [22], acordându-se importanţă insulinorezistenţei, hiperinsulinismului endogen şi al celui exogen, ca rezultat al insulinoterapiei [22]. În felul acesta se explică, de ce cancerul pancreatic, este mai frecvent la pacienţii cu diabet zaharat insulinotratat şi mai puţin frecvent la cei trataţi cu metformin [17, 18, 22]. Mecanismul anticarcinogenetic al metforminului este prezentat în capitolul 51. Un alt mecanism implicat în carcinogeneza pancreatică ar fi acumularea produşilor finali de glicozilare (AGE), care reacţionează aberant cu receptorii lor (RAGE) [24]. 50.3. DIABETUL ZAHARAT ŞI CANCERUL COLORECTAL În ultimii ani mai multe studii epidemiologice prospective, confirmă existenţa unei certe asocieri între DZ şi riscul de cancer colorectal. O excelentă analiză a acestei relaţii este realizată de către Berster şi Goke [25]. Redăm principalele constatări: • DZ este factor de risc pentru cancerul colorectal, excesul de risc fiind de 30-40% la bărbaţi şi femei. • Dacă istoria familială este pozitivă, riscul se amplifică. 720


• Riscul de cancer colorectal apare chiar înainte de diagnosticul diabetului, când fiecare creştere a A1c cu 1%, amplifică riscul cu 34%. Riscul cel mai mic este semnalat la valori ale A1c < 5%. • Mortalitatea la pacienţii cu DZ şi cancer colorectal este crescută comparativ cu cei care nu au diabet [25, 26]. Alte studii aduc în discuţie influenţa terapiei antihiperglicemiante asupra riscului de cancer colorectal [5, 17, 18, 25], principalele constatări fiind: • Tratamentul cu insulină sau sulfonilureice este asociat cu un risc crescut de cancer colorectal. Mortalitatea la cei insulinotrataţi este dublă (HR 1.9) comparativ cu cei trataţi cu metformin, fiind crescută şi la cei trataţi cu sulfoniluerice (HR 1.3). S-a demonstrat că riscul creşte paralel cu durata insulinoterapiei, fiind de 3 ori mai mare dacă insulinoterapia are o durată > 3 ani. Considerând insulinoterapia ca o variabilă continuă, riscul de cancer colorectal creşte cu 20% pentru fiecare an de la iniţierea ei. • Se consideră că riscul de apariţie al cancerului colorectal la persoanele cu DZ tip 2 tratate cu insulină este egal cu al celor ce au un istoric familial pozitiv [25]. • Se confirmă şi în cazul cancerului colorectal rolul protector al metforminului [17, 18]. Factorii asociaţi cu creşterea riscului de cancer colorectal la pacienţii cu DZ tip 2 sunt prezentaţi în figura 50.4. Figura 50.4. Factorii de risc pentru asocierea cancerului colorectal cu DZ tip 2 (modificat după [25])

Riscul crescut Grăsimi şi hidraţi de carbon Suprapondere/Obezitate Sedentarism Vârstă Inflamţie Stres oxidativ

Efectul protectiv Fructe şi legume Greutate normală Exerciţiu fizic zilnic (30`) Diete hipocalorice Antioxidanţi

721


Se remarcă rolul supraponderii/ obezităţii, a factorilor ce o determină, precum şi a consecinţelor ei în termeni de inflamaţie şi stres oxidativ. Mecanismele patogenetice, aduc în discuţie “ipoteza hiperinsulinismului”, completată cu rolul IGF-1, aşa cum a fost prezentată în capitolul 49 (obezitatea şi cancerul). Consecinţele practice ale acestor constatări clinico-epidemiologice ar fi posibilitatea screening-ului şi apoi a diagnosticului precoce al cancerului colorectal la pacienţii cu diabet. Se consideră, că 90% dintre aceste forme de cancer, pot fi prevenite, cu condiţia depistării precoce [25]. În acest sens se sugerează folosirea algoritmului din figura 50.5. Figura 50.5. Algoritmul pentru screening-ul cancerului colorectal la pacienţii cu DZ tip 2 [25] Screening de la vârsta de 50 ani

Colonoscopie completă

nu Interval optim pentru

Diabet zaharat tip 2 ? da Insulinotratat ? da Screening de la vârsta de 50 ani sau înainte

nu Factori de risc adiţionali ? (ex. fumat) da Colonoscopie completă Pacientul refuză colonoscopia

Sigmoidoscopie

722


Acest algoritm de screening este recomandat: • La pacienţii cu diabet cu vârsta ≥ 50 ani. • Tuturor celor la care se iniţiază insulinoterapia. Motivaţia screeningului intensiv este dată, de faptul, deja menţionat, că insulinoterapia cu o durată > 3 ani creşte riscul de cancer colorectal de 3 ori, acesta fiind egal cu cel din istoria familială pozitivă de cancer. Intervalul de screening este de maximum 5 ani [25]. 50.4. DIABETUL ZAHARAT ŞI CANCERUL DE ENDOMETRU Se consideră că diabetul creşte riscul de cancer endometrial, în special, dacă se asociază cu obezitate şi sedentarism. Cea mai importantă analiză în acest sens, este făcută de Frieberg şi colaboratorii [27], cuprinzând cohorte de > 60.000 de femei din Uppsala (Swedish Mammography Cohort). Redăm principalele concluzii: • Riscul relativ de cancer de endometru la femeile cu diabet faţă de cele fără diabet, este semnificativ crescut (RR 1.94). • La femeile obeze, cu diabet, riscul relativ de cancer endometrial creşte la 6.39, comparativ cu femeile non-obeze şi non diabetice. • Femeile cu diabet şi nivel scăzut de activitate fizică, au un RR de 2.8 comparativ cu femeile non-diabetice dar active. • Femeile obeze cu DZ şi sedentarism, au cel mai mare RR de 9.6, comparativ cu femeile normoponderale nediabetice şi active. • Diabetul este asociat cu creşterea de 2 ori a riscului de cancer de endometru; obezitatea şi sedentarismul amplifică semnificativ riscul, ceea ce are importante consecinţe terapeutice, profilactice. Mecanismele relaţiei DZ – cancer de endometru, sunt cele prezentate în figura 49.4. Se remarcă, rolul obezităţii şi a tuturor modificărilor induse de ţesutul adipos disfuncţional, care se ştie, că sunt operante la majoritatea femeilor cu diabet zaharat tip 2.

723


50.5. DIABETUL ZAHARAT ŞI CANCERUL DE SÂN Prima observaţie referitoare la hiperglicemie şi cancer a fost făcută în 1885 [28]. După 1950, se constată, că rata incidenţei diabetului la femeile cu cancer de sân, este crescută [28]. În 2007, două excelente meta-analize, confirmă riscul crescut de cancer de sân în diabet, dar şi incidenţa crescută a diabetului la femeile cu cancer de sân [28, 29]. Redăm principalele constatări: • Excesul de risc pentru cancerul de sân datorat diabetului, este de aproximativ 20% (RR 1.2; 95% CI: 1.12-1.28), în marea lor majoritate fiind vorba de femei cu DZ tip 2. • Femeile cu cancer de sân au o probabilitate mai mare de a avea diabet (OR: 1.10-2.15). • Stratificarea riscului asocierii DZ – cancer de sân, în funcţie de menopauză, relevă că aceasta, este puternic semnificativă, în postmenopauză, dar nu şi în premenopauză. Trebuie menţionat, că indicele de masă corporală, este corelat negativ cu cancerul de sân în premenopauză şi pozitiv în postmenopauză. Între cele două perioade biologice, există şi alte diferenţe, atunci când asocierea cancer mamar – DZ se coreleză cu alţi parametrii: 1)greutatea la naştere creşte riscul cancerului de sân în premenopauză când şi IGF-1 este crescut; 2) estrogenii endogeni sunt asociaţi cu creşterea riscului de cancer de sân în postmenopauză. • Nu numai incidenţa cancerului mamar este crescută la femeile cu diabet, dar şi riscul de mortalitate (HR: 1.27-1.4), cea prematură fiind şi mai mare (HR: 1.76). Aceasta se explică prin creşterea tumorală datorată hiperinsulinismului şi IGF-1 [28]. • Sindromul metabolic este şi el asociat cu creşterea riscului de cancer de sân. Este vorba în special de componentele sale mai importante: obezitatea abdominală, hipertensiunea arterială şi scăderea HDL colesterolului. La acestea se adaugă creşterea colesterolului total [28]. • Insulina şi glicemia bazală au o corelaţie modestă cu cancerul de sân, dar receptorii de insulină sunt direct corelaţi cu mărimea tumorii. Concentraţia lor în ţesutul canceros este mai mare decât normal iar mitogenitatea insulinei din ţesutul mamar normal sau canceros se explică prin aceasta. • Femeile cu valori crescute ale peptidului C, ca marker al 724


hiperinsulinismului, au un risc crescut pentru cancerul de sân comparativ cu cele care au valori mici. • Corelaţia cu IGF-1 devine semnificativă doar la femeile în premenopauză. Dacă sunt prezenţi receptorii hibrizi IR/IGF-1, se produce hiperexpresia acestor receptori în ţesutul mamar canceros al femeilor cu DZ tip 2. • Estrogenii sunt şi ei implicaţi în asocierea “DZ – cancer de sân”. Relaţia se explică prin faptul că: 1)hiperinsulinismul reduce nivelurile de SHBG (sex hormon binding globulin), având drept consecinţă creşterea concentraţiilor de estrogen liber; 2) IGF-1 are efect sinergic cu insulina [28]. Mecanismele patogenetice ale asocierii cancerului de sân cu diabetul tip 2 sunt prezentate în figura 50.6. Principala anomalie este hiperinsulinismul aşa cum a rezultat şi din datele epidemiologice descrise anterior. Se remarcă de asemenea rolul IGF-1, al estrogenilor şi al hiperactivării căii pentozofosfat. Corelaţia lor temporală este foarte complexă şi dificil de interpretat. La datele din figura 50.6 se adaugă mai recent [30] constatarea că asocierea obezităţii abdominale cu DZ tip 2 creşte riscul de cancer de sân şi prin alte mecanisme cum ar fi: creşterea IL-6, a proteinei C reactive şi a leptinei alături de scăderea concomitentă a adiponectinei. Implicaţiile clinice ale datelor epidemiologice şi patogenetice descrise, vizează identificarea condiţiilor asociate cu hiperinsulinismul/insulinorezis tenţa în DZ tip 2 şi obezitatea abdominală la femeile în premenopauză. Se identifică astfel o stare de risc crescut pentru cancerul de sân. Corolarul terapeutic ar fi optimizarea stilului de viaţă (detalii în capitolul 51).

725


Figura 50.6. Mecanismele patogenetice potenţiale ale relaţiei DZ – risc crescut pentru cancerul de sân modificat (după [28]) Diabet zaharat tip 2 ↑Expresia receptorilor hibrizi IGF-1/IR

Cross activare

Hiperglicemie Insulinorezistenţă/ Hiperinsulinism

↑expresia IGF-1R

↑Semnalele IGF-1

↑Peptidul C

↓ SHBG

↑Androgenii

↑Testosteronul

↑Estrogen liber

Dislocă estrogenul de pe SHBG

↑Proliferarea ↓Apoptoza Angiogeneza

↑Metabolismul prin calea pentozo-fosfat

Cancer de sân

SHBG- sex hormone bindind globulin; IGF-1 - insulin-like growth factor-1; IGF-1R – receptorul IGF-1

50.6. DIABETUL ZAHARAT ŞI CANCERUL DE PROSTATĂ Relaţia dintre diabet şi cancerul de prostată este complexă, fiind abordată în numeroase studii. Majoritatea [31-37] concluzionează că diabetul zaharat de tip 2 este asociat cu un risc scăzut de cancer de prostată. Protecţia este corelată pozitiv cu durata mai lungă a bolii. Rezultatele unui recent studiu de cohortă multietnic, în care 86.303 bărbaţi urmăriţi timp de 12 ani sunt sugestive în acest sens. Redăm principalele aspecte [35]: • Diabetul zaharat de tip 2 este asociat cu un risc mai scăzut de cancer de prostată comparativ cu persoanele non-diabetice (RR: 0.8; 95%CI: 0.74-0.89). • Nivelul mediu al PSA a fost mai redus la persoanele cu diabet faţă de non-diabetici (1.07 vs. 1.128). 726


Explicaţia rolului protector al DZ tip 2 cu o durată lungă rezidă din hipoinsulinismul care treptat ar înlocui hiperinsulinismul iniţial [36]. Alte studii au demonstrat o legătură genetică între DZ tip 2 şi cancerul de prostată [32]. Este vorba de o variantă comună a genei HNF1B (hepatocyte nuclear factor 1) care conferă protecţie faţă de ambele boli. O altă variantă genetică, JAZF1, se asociază atât cu DZ tip 2 cât şi cu cancerul de prostată [32], confirmând observaţia clinică conform căreia există asociere inversă între istoria familială a cancerului de prostată şi DZ tip 2. În interpretarea relaţiei DZ tip 2 – cancer de prostată există unii factori de confuzie, cum ar fi obezitatea şi gradul cancerului de prostată: la un IMC > 30 kg/m2 scade cu 18% riscul pentru cancerul de prostată cu grad redus de malignitate, dar creşte cu 29% riscul pentru cancerul de prostată cu grad înalt de malignitate. Această posibilitate ar fi explicată de heterogenitatea din diabet a factorilor implicaţi în carcinogeneză: insulina, IGF-1, leptina şi testosteronul liber. Implicaţiile clinice ale datelor prezentate sunt importante în sensul că nivelurile reduse ale PSA la pacienţii cu DZ tip 2 obezi pot masca cancerul de prostată. Din acest motiv, screening-ul pentru această formă de cancer, trebuie să fie complex şi activ. Bărbaţii cu DZ tip 2 de lungă durată nu trebuie discriminaţi în investigarea PSA, plecându-se de la constatarea epidemiologcă că DZ tip 2 este protector faţă de cancerul de prostată [31, 35]. Referinţe: 1. 2. 3. 4.

5.

6.

Vigneri P, Frasca F, Sciacca L, Pandini G, Vigneri R. Diabetes and cancer. Endocr Relat Cancer 2009;16:1103-23. Coughlin SS, Calle EE, Teras LR, Petrelli J, Thun MJ. Diabetes Mellitus as a Predictor of Cancer Mortality in a Large Cohort of US Adults. Am J Epidemiol 2004;159:1160-7. Van Horn L. What Do Cancer, Diabetes, and Cardiovascular Disease Have in Common? Journal of the American Dietetic Association 2009;109:1329. Barone BB, Yeh H-C, Snyder CF, Peairs KS, Stein KB, Derr RL, et al. Long-term AllCause Mortality in Cancer Patients With Preexisting Diabetes Mellitus: A Systematic Review and Meta-analysis. JAMA 2008;300:2754-64. Bowker SL, Majumdar SR, Veugelers P, Johnson JA. Increased Cancer-Related Mortality for Patients With Type 2 Diabetes Who Use Sulfonylureas or Insulin. Diabetes Care 2006;29:254-8. Saydah SH, Loria CM, Eberhardt MS, Brancati FL. Abnormal Glucose Tolerance and

727


7. 8. 9. 10.

11. 12.

13. 14. 15. 16.

17. 18. 19.

20.

21.

728

the Risk of Cancer Death in the United States. Am J Epidemiol 2003;157:1092-100. Jee SH, Ohrr H, Sull JW, Yun JE, Ji M, Samet JM. Fasting Serum Glucose Level and Cancer Risk in Korean Men and Women. JAMA 2005;293:194-202. Ujpál M, Matos O, Bíbok G, Somogyi A, Szabó G, Suba Z. Diabetes and oral tumors in Hungary: epidemiological correlations. Diabetes Care 2004;27:770-4. Nicolucci A. Epidemiological aspects of neoplasms in diabetes. Acta Diabetol 2010;47:87-95. Ehrlich SF, Quesenberry CP Jr, Van Den Eeden SK, Shan J, Ferrara A. Patients diagnosed with diabetes are at increased risk for asthma, chronic obstructive pulmonary disease, pulmonary fibrosis, and pneumonia but not lung cancer. Diabetes Care 2010;33:55-60. Ding EL, Hu FB. Cancer and cholesterol: understanding the V-shaped association in patients with diabetes. CMAJ 2008;179:403-4. Yang X, So WY, Ko G, et al. Independent associations between low-density lipoprotein cholesterol and cancer among patients with type 2 diabetes mellitus. CMAJ 2008;179:427-37. Yang X, So WY, Ma R CW, et al. Low LDL Cholesterol, Albuminuria, and Statins for the Risk of Cancer in Type 2 Diabetes. Diabetes Care 2009;32:1826-32. Chodick G, Heymann AD, Rosenmann L, et al. Diabetes and risk of incident cancer: a large population-based cohort study in Israel. Cancer Causes Control 2010;21:879-87. Zhou XH, Qiao Q, Zethelius B, Group et al; for the DECODE Study. Diabetes, prediabetes and cancer mortality. Diabetologia 2010;DOI:10.1007/s00125-010-1796-7. Parekh N, Lin Y, Hayes RB, Albu JB, Lu-Yao GL. Longitudinal associations of blood markers of insulin and glucose metabolism and cancer mortality in the third National Health and Nutrition Examination Survey. Cancer Causes & Control 2010;21:631-42. Smith U, Gale EAM. Does diabetes therapy influence the risk of cancer? Diabetologia 2009;52:1699–708. Currie CJ, Poole CD, Gale EA. The influence of glucose-lowering therapies on cancer risk in type 2 diabetes. Diabetologia 2009;52:1766-77. Masur K, Thévenod F, Zänker K. Diabetes and Cancer: The Road Ahead. In: Masur K, Thévenod F, Zänker KS, editors. Diabetes and Cancer Epidemiological Evidence and Molecular Links. Basel: Karger; 2008. p. 134-44. Huxley R, Ansary-Moghaddam A, Berrington de Gonzalez A, Barzi F, Woodward M. Type-II diabetes and pancreatic cancer: a meta-analysis of 36 studies. Br J Cancer 2005;92:2076-83. Pannala R, Basu A, Petersen GM, Chari ST. New-onset diabetes: a potential clue to the early diagnosis of pancreatic cancer. Lancet Oncol 2009;10:88-95.


22. Yang YX. Do Diabetes Drugs Modify the Risk of Pancreatic Cancer? Gastroenterology 2009;137:412-5. 23. Li D, Yeung SCJ, Hassan MM, Konopleva M, Abbruzzese JL. Antidiabetic Therapies Affect Risk of Pancreatic Cancer. Gastroenterology 2009;137:482-8. 24. Takada M, Hirata K, Ajiki T, Suzuki Y, Kuroda Y. Expression of receptor for advanced glycation end products (RAGE) and MMP-9 in human pancreatic cancer cells. Hepatogastroenterology 2004;51:928-30. 25. Jutta MB, Burkhard G. Type 2 diabetes mellitus as risk factor for colorectal cancer. Archives Of Physiology And Biochemistry 2008;114:84 - 98. 26. Larsson SC, Orsini N, Wolk A. Diabetes Mellitus and Risk of Colorectal Cancer: A Meta-Analysis. J Natl Cancer Inst 2005;97:1679-87. 27. Friberg E, Mantzoros CS, Wolk A. Diabetes and Risk of Endometrial Cancer: A Population-Based Prospective Cohort Study. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2007;16:276-80. 28. Xue F, Michels KB. Diabetes, metabolic syndrome, and breast cancer: a review of the current evidence. Am J Clin Nutr 2007;86:823S-35. 29. Larsson SC, CS Mantzoros, Wolk A. Diabetes mellitus and risk of breast cancer: A meta-analysis. Int J Cancer 2007;121:856-62. 30. Alokail MS, Al-Daghri NM, Al-Attas OS, Hussain T. Combined effects of obesity and type 2 diabetes contribute to increased breast cancer risk in premenopausal women. Cardiovasc Diabetol 2009;8:33. 31. Muller H, Raum E, Rothenbacher D, Stegmaier C, Brenner H. Association of Diabetes and Body Mass Index with Levels of Prostate-Specific Antigen: Implications for Correction of Prostate-Specific Antigen Cutoff Values? Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2009;18:1350-6. 32. Frayling TM, Colhoun H, JC Florez. A genetic link between type 2 diabetes and prostate cancer. Diabetologia 2008;51:1757-60 33. Wallstrom P, Bjartell A, Gullberg B, Olsson H, Wirfalt E. A prospective Swedish study on body size, body composition, diabetes, and prostate cancer risk. Br J Cancer 2009;100:1799-805. 34. Pannala R, Leibson CL, Rabe KG, et al. Temporal Association of Changes in Fasting Blood Glucose and Body Mass Index With Diagnosis of Pancreatic Cancer. Am J Gastroenterol 2009;doi:10.1038/ajg.2009.253. 35. Waters KM, Henderson BE, Stram DO, Wan P, Kolonel LN, Haiman CA. Association of Diabetes With Prostate Cancer Risk in the Multiethnic Cohort. Am J Epidemiol 2009;169:937-45.

729


36. Gapstur SM , Peter HG, Colangelo LA, et al. Postload plasma glucose concentration and 27-year prostate cancer mortality (United States) Cancer Causes and Control 2001;12:763-72. 37. Albanes D, Weinstein SJ, Wright ME, et al. Serum Insulin, Glucose, Indices of Insulin Resistance, and Risk of Prostate Cancer. J Natl Cancer Inst 2009;101(18):1272-9.

Addendum

În luna iulie 2010, revista Diabetes Care a publicat punctul de vedere oficial al American Diabetes Association şi American Cancer Society asupra relaţiei „diabet - cancer”. [Giovannuci E, Harlan DM, Archer MC, et al. Diabetes and Cancer. A consensus report. Diabetes Care 2010;33:1674-1685]. Reproducem aspectele principale: • Mecanismele posibil implicate în relaţia diabet – cancer sunt reprezentate de hiperinsulinemie, hiperglicemie şi inflamaţie. • Dieta sănătoasă, activitatea fizică şi controlul ponderal reduc riscul şi ameliorează prognosticul atât în diabetul zaharat tip 2, cât şi în anumite tipuri de cancer. • Personalul medical ar trebui să recomande în special pacienţilor cu diabet, screeningul pentru diverse forme de cancer, conform recomandărilor specifice pentru vârstă şi sex. • Evidenţele privind influenţa terapiei antihiperglicemiante asupra riscului de cancer sunt limitate. Asocierile observate ar putea fi influenţate de indicaţiile specifice ale diverselor clase de antihiperglicemiante sau de efectul lor asupra unor factori de risc pentru cancer (cum ar fi greutatea sau hiperinsulinismul). De asemenea, aceste asocieri ar putea fi explicate prin natura evolutivă a hiperglicemiei şi a farmacoterapiei din diabetul zaharat tip 2. • Deşi încă limitate, există o serie de evidenţe care sugerează că metforminul detemină reducerea riscului de cancer, în timp ce insulina exogenă ar creşte riscul. Cercetări viitoare sunt necesare pentru a clarifica aceste observaţii. Mai mult, aceste cercetări vor stabili dacă glargina se asociază cu un risc mai crescut de cancer, comparativ cu alte insuline. • Riscul de cancer nu trebuie să reprezinte factorul major implicat în alegerea terapiei antihiperglicemiante. În cazuri selecţionate (pacienţi cu risc foarte crescut de a dezvolta cancere sau de recurenţă a unor forme specifice de cancer), aceste decizii trebuie atent evaluate. 730

Aspecte profilactice şi terapeutice

51. ASPECTE PROFILACTICE ŞI TERAPEUTICE Nicolae Hâncu, Cristina Niţă, Adriana Rusu În capitolele 48-50 s-au prezentat principalele aspecte ale implicării nutriţiei şi ale bolilor metabolice în cancer. Capitolul 51 este dedicat: • Profilaxiei cancerului prin optimizarea stilului de viaţă, adică nutriţie adaptată caloric şi nutritiv, exerciţiului fizic moderat şi regulat, starea de nefumător, consum moderat de alcool, control ponderal cât mai apropiat de optim. Aplicând în practică aceste măsuri în populaţia generală şi la persoanele aflate la risc crescut pentru cancer, aproximativ 50% dintre cancere pot fi prevenite; dacă se aplică la persoanele cu cancer („cancer survivor”), mortalitatea se reduce cu 50%. • Relaţiei farmacoterapiei antihiperglicemiante cu cancerul. • Altor aspecte farmacoterapeutice, cum ar fi rolul statinelor în cancer, dar şi influenţei terapiei anticancer asupra bolilor metabolice şi de nutriţie.

Cuprins 51.1. Optimizarea stilului de viaţă şi cancerul 51.2. Farmacoterapia antihiperglicemiantă şi cancerul 51.3. Alte terapii şi riscul de cancer în diabetul zaharat 51.1. OPTIMIZAREA STILULUI DE VIAŢĂ ŞI CANCERUL 51.1.1 Rol în profilaxie şi îngrijire Numeroase studii au demonstrat că aproximativ 30% dintre cazurile de cancer pot fi atribuite fumatului, iar 35% din cazuri sunt datorate nutriţiei nesănătoase, sedentarismului şi obezităţii [1]. Consecinţele profilactice sunt evidente: optimizarea stilului de viaţă devine metoda prin care se reduce incidenţa şi mortalitatea prin cancer, contribuind totodată semnificativ la calitatea vieţii bolnavilor („cancer survivors”). În anul 1980 se estima că 1/3 din cancere pot fi prevenite prin abolirea fumatului şi 1/3 prin dietă. Astăzi se consideră că 30-40% din cancere ar putea fi prevenite prin alimentaţie adecvată, activitate fizică regulată şi evitarea obezităţii [1]. La scară globală, înseamnă că 3-4 milioane de noi cazuri de cancer pot fi prevenite anual prin 731


optimizarea stilului de viaţă [2]. Încă din 2003 se semnalase creşterea cu 50-60% a mortalităţii prin cancer la obezi faţă de normoponderali [3]. Ulterior (2004), American Diabetes Association (ADA), American Heart Association (AHA) şi American Cancer Society (ACS) lansează agenda comună pentru prevenirea cancerului, diabetului şi a bolilor cardiovasculare [4]. Factorii comuni care unesc cele trei boli devastatoare sunt cei corelaţi cu insulinorezistenţa: hiperinsulinemia, obezitatea, prediabetul/ diabetul zaharat, adipokinele şi markerii inflamatori [5, 6] (figura 51.1). În anul 2006 ACS publică „Ghidul nutriţiei şi activităţii fizice pentru prevenirea cancerului” [7]. Ca un corolar, World Cancer Research Fund şi American Institute for Cancer Research au publicat în 2007 recomandări complete referitoare la prevenirea unor forme de cancer prin nutriţie adecvată, activitate fizică regulată şi evitarea obezităţii [2]. Abolirea fumatului a fost analizată şi recomandată în raportul din anul 2003 [8]. Având în vedere importanţa lor, le vom reda integral. Recomandările se adresează populaţiei generale (recomandările globale) şi persoanelor la risc (recomandările personale), identificarea acestora fiind deci necesară (capitolul 51.1.2.). Figura 51.1. Mecanisme patogenetice potenţiale ale relaţiei obezitate – insulinorezistenţă- progresia cancerului (modificat după [6])

Obezitate ↓Adiponectina

↑Leptina

Inflamaţie TNF - α PGE2 IL+6,8,10 MIP - 1 MCP - 1


↑IGF - 1 ↓IGFBP3

VEGF↑ Angiogeneză

Creşterea tumorală

TNF-α – factorul de necroză tumoral – α; PGE2 – prostaglandina E2; IL-6,8,10 – interleukina-6,8,10; MIP-1 – proteina inflamatorie a macrofagelor; MCP-1 - “monocyte chemotactic protein 1”

732


Deoarece activitatea fizică este recomandată în mod curent, alături de alimentaţia sănătoasă, vom reproduce constatările şi recomandările WCRF/AICR [2]: • Numeroase date epidemiologice provenite din studii prospective au demonstrat reducerea riscului de cancer colorectal paralel cu creşterea nivelului activităţii fizice, atât a frecvenţei cât şi a intensităţii ei şi a existenţei unui efect de tip doză-răspuns. Evidenţele nu sunt atât de clare în cazul cancerului rectal ca şi în cazul cancerului de colon. Există evidenţe plauzibile referitoare la mecanismele implicate. Evidenţele referitoare la nivelul crescut al activităţii fizice care conferă protecţie faţă de cancerul de colon sunt convingătoare. • Există numeroase evidenţe provenite din studii prospective care arată că riscul de cancer de sân în postmenopauză se reduce cu creşterea nivelului activităţii fizice, cu o relaţie doză – răspuns. Există puţine evidenţe referitoare la influenţa frecvenţei, duratei sau intensităţii activităţii fizice asupra riscului de cancer. Sunt evidenţe puternice referitoare la mecanismele implicate. Activitatea fizică probabil protejează împotriva cancerului de sân în postmenopauză. • Date provenite din studii caz-control au arătat reducerea riscului de cancer de endometru odată cu creşterea nivelului activităţii fizice. Există evidenţe referitoare la mecanismele implicate la oameni. Activitatea fizică probabil protejează împotriva cancerului de endometru. • Dovezi provenite din studii prospective şi caz-control arată reducerea riscului de cancer pulmonar cu creşterea activităţii fizice, dar nu există dovezi referitoare la mecanismele implicate. Relaţia între activitatea fizică, IMC şi cancerul pulmonar face ca dovezile să fie greu de interpretat. Există puţine dovezi care să demostreze că activitatea fizică protejează împotriva cancerului pulmonar. • În acest moment există dovezi limitate care să demostreze implicarea activităţii fizice în protecţia împotriva cancerului de pancreas. • De asemenea, există evidenţe că o creştere a activităţii fizice este asociată cu reducerea riscului unor forme avansate sau agresive de cancer de prostată.

733


În figura 51.2. prezentăm mecanismele potenţiale ale implicării pe termen lung a exerciţiului fizic în prevenirea apariţiei cancerului de sân în postmenopauză [9]. Figura 51.2. Relaţia activitate fizică – risc crescut / scăzut de cancer de sân în postmenopauză (modificat după [9])

Ţesut adipos

Insulinorezistenţă

↑ IMC ↑G Activitate fizică

↑Leptina ↓ Adiponectina

↑Insulina

-

Activitate fizică

-

↑ TNFα ↑ IL-6 ↑ PCR

↑ H androgeni ↓ SHBG

Inflamaţie

↑estrogenul

Riscul crescut de cancer de sân postmenopauză IMC – indice de masă corporală; G – greutate; SHBG – sex hormone binding protein; TNF-α – factorul de necroză tumoral-α; IL-6 – interleukina-6; PCR – proteina C reactivă

Cadrul 51.1. În concluzie, există evidenţe convingătoare că activitatea fizică conferă protecţie faţă de cancerul de colon. Activitatea fizică probabil protejează împotriva cancerului de sân în postmenopauză, dar evidenţele referitoare la protecţia faţă de cancerul de sân în premenopauză sunt limitate. Activitatea fizică probabil conferă protecţie faţă de cancerul de endometru. Evidenţele referitoare la protecţia oferită de activitatea fizică în cancerul pulmonar şi de pancreas sunt limitate [2].

734


51.1.2. Recomandările privind nutriţia, activitatea fizică şi controlul ponderal (reprodus după [2] cu permisiune) Tabel 51.1. Recomandări generale (reprodus din [2] cu permisiune)

Recomandări Grăsimea corporală: să fie cât mai redusă în limitele unei greutăţi normale Activitatea fizică Activitatea fizică trebuie să facă parte din viaţa de zi cu zi. Alimente şi băuturi care promovează creşterea în greutate Limitează consumul alimentelor cu densitate calorică mare. Evită băuturile îndulcite cu zahăr. Produse alimentare de origine vegetală Consumă de preferinţă alimente de origine vegetală. Produse alimentare de origine animală A se limita aportul de carne roşie şi a se evita carnea procesată. Băuturile alcoolice A se limita consumul de băuturi alcoolice. Conservarea, procesarea, prepararea A se limita consumul de sare. A se evita consumul de cereale sau legume mucegăite. Suplimentele nutritive Se recomandă asigurarea nevoilor nutriţionale doar prin dietă. Alăptarea la sân Mamele trebuie să alăpteze; copiii trebuie să fie alăptaţi. Pacienţii cu cancer („Cancer survivors”) Trebuie să urmeze recomandările pentru prevenirea cancerului. Tabel 51.2. Recomandarea 1 (reprodus din [2] cu permisiune)

Grăsimea corporală: să fie cât mai redusă în limitele unei greutăţi normale1 Obiectivele sănătăţii publice Valoarea medie a indicelui de masă corporală a adultului să fie cuprinsă între 21 şi 23, în funcţie de valorile normale pentru diferite populaţii2. Procentul din populaţie cu suprapondere sau obezitate să se menţină constant sau să scadă în următorii 10 ani. Recomandări personale „Graficul”3 creşterii în greutate în timpul copilăriei şi adolescenţei să asigure atingerea unui IMC la limita inferioară a normalului la vârsta de 21 ani. Menţinerea greutăţii în limite normale după vârsta de 21 ani. Evitarea creşterii în greutate şi a creşterii circumferinţei abdominale în timpul perioadei de adult.

735


Limitele normale se referă la limitele recomandate de organisme naţionale sau de Organizaţia

1

Mondială a Sănătăţii. Pentru a reduce la minim proporţia de persoane în afara limitelor normale ale IMC.

2

”Graficul” în acest context se referă la urmarea unui model de creştere (greutate şi înălţime) în timpul

3

copilăriei care să conducă la un IMC în perioada de adult la limita inferioară a normalului. Astfel de modele de creştere sunt menţionate în graficele International Obesity Task Force şi OMS. Tabel 51.3. Recomandarea 2 (reprodus din [2] cu permisiune)

ACTIVITATEA FIZICĂ Activitatea fizică trebuie să facă parte din viaţa de zi cu zi. Obiectivele sănătăţii publice Procentul de populaţie sedentară1 să se înjumătăţească la fiecare 10 ani. Nivelul mediu al activităţii fizice („PALs”) 1 să se situeze peste 1.6. Recomandări personale Activitate fizică moderată echivalentă cu mersul vioi 2, cel puţin 30 minute zilnic. Pe măsură ce condiţia fizică se îmbunătăţeşte, se va creşte la 60 minute sau mai mult de activitate fizică de intensitate moderată zilnic sau 30 minute activitate fizică de intensitate crescută 2,3. Limitarea sedentarismului (ex. privitul la televizor). Termenul de sedentar se referă la un PAL (physical activity levels) de 1.4 sau mai puţin. PAL este un

1

mod de reprezentare a intensităţii medii a activităţii fizice zilnice. PAL reprezintă consumul total de energie şi se calculează ca multiplu a ratei metabolice bazale. 2

Poate fi încorporat în activităţile de transport, de la locul de muncă, îngrijirea casei sau activităţile

recreative. 3

Deoarece activitatea fizică cu durată mai lungă sau de intensitate mai mare este mai benefică.

Tabel 51.4. Recomandarea 3 (reprodus din [2] cu permisiune)

ALIMENTE ŞI BĂUTURI CARE PROMOVEAZĂ CREŞTEREA ÎN GREUTATE Limitarea consumului de alimente cu densitate calorică mare1. Evitarea băuturilor dulci 2. Obiectivele sănătăţii publice Conţinutul mediu în calorii al alimentelor3 să scadă spre 125 kcal/100 g. Consumul mediu de băuturi dulci2 să se reducă la jumătate la fiecare 10 ani. Recomandări personale A se consuma rar alimente cu densitate calorică mare 1,4. A se evita băuturile dulci2. A se consuma rar alimente de tip `fast food`5 sau deloc.

736


1

Alimentele bogate caloric sunt definite ca acele alimente cu un conţinut caloric peste 225–275 kcal

/ 100 g 2

Se referă în principal la băuturile cu zahăr. De asemenea, sucurile de fructe ar trebui limitate.

3

Nu include băuturile.

4

A se limita alimentele procesate cu densitate calorică mare (vezi şi recomandare 4). Alimentele cu

conţinut ridicat în calorii dar neprocesate, cum ar fi nucile şi seminţele, nu s-a dovedit a contribui la creşterea în greutate când sunt consumate ca parte a unei diete tipice, şi acestea împreună cu multe uleiuri vegetale reprezintă o sursă valoroasă de nutrienţi. 5

Termenul ‘fast foods’ se referă la alimente gata preparate şi accesibile, cu conţinut caloric crescut,

care sunt consumate frecvent şi în cantitate mare. Tabel 51.5. Recomandarea 4 (reprodus din [2] cu permisiune)

PRODUSE ALIMENTARE DE ORIGINE VEGETALĂ A se consuma de preferinţă alimente de origine vegetală Obiectivele sănătăţii publice Consumul populaţional mediu de leguminoase fără amidon1 şi fructe să fie de cel puţin 600 g (21oz) zilnic 2. Să se asigure un consum populaţional mediu de minim 25 g polizaharide fără amidon zilnic, provenite din cereale neprocesate (boabe) şi/sau legume şi alte alimente bogate în fibre alimentare. Recomandări personale A se consuma zilnic cel puţin 5 porţii (cel puţin 400g sau 14 oz) de leguminoase fără amidon şi fructe 2. A se consuma cereale relativ neprocesate (boabe) şi/sau legume la fiecare masă 3. A se limita alimentele rafinate bogate în amidon. Persoanele care consumă rădăcinose cu amidon sau tuberculi 4 ca materie primă, trebuie să îşi asigure un aport suficient de leguminoase fără amidon, fructe şi legume. 1

Alcătuit dintr-o varietate de leguminoase fără amidon şi fructe de culori diferite: roşu, verde, galben,

alb, portocaliu, inclusiv produse pe bază de tomate şi usturoi în diverse cantităţi. 2

Cerealele relativ neprocesate (boabe) şi / sau legumele să asigure o medie de cel puţin 25 g

polizaharide fără amidon zilnic. 3

Aceste alimente au o densitate calorică redusă şi deci promovează o greutate redusă.

4

De exemplu, populaţii din Africa, America Latină şi regiunea Asia-Pacific.

737



PRODUSE ALIMENTARE DE ORIGINE ANIMALĂ A se limita aportul de carne roşie1 şi a se evita carnea procesată2 Obiectivele sănătăţii publice Consumul populaţional mediu de carne roşie să fie mai mic de 300 g (11 oz) pe săptămână, din care o cantitate minimă sau deloc să fie procesată. Recomandări personale Persoanele care consumă carne roşie1 să consume sub 500g (18 oz) pe săptămână, din care o cantitate minimă sau deloc să fie procesată2. 1

‘Carnea roşie’ cuprinde carnea de vacă, porc, miel şi capră provenită de la animale domestice,

inclusiv cea conţinută în alimentele procesate. 2

‘Carnea procesată’ cuprinde carnea conservată prin afumare, sărare sau prin adăugarea de

conservanţi chimici; include şi carnea din alimentele procesate. Tabel 51.7. Recomandarea 6 (reprodus din [2] cu permisiune)

BĂUTURILE ALCOOLICE A se limita consumul de băuturi alcoolice1 Obiectivele sănătăţii publice Proporţia din populaţie care consumă alcool peste limitele recomandate să se reducă cu o treime la fiecare 10 ani1,2. Recomandări personale Dacă se consumă băuturi alcoolice, consumul trebuie limitat la maxim 2 porţii pe zi pentru bărbaţi şi 1 porţie pe zi pentru femei1,2,3. 1

Această recomandare se bazează pe probabilitatea unui efect protectiv faţă de bolile coronariene.

2

Copii şi femeile gravide nu trebuie să consume alcool.

3

O ‘porţie’ conţine 10-15 grame de etanol.


CONSERVAREA, PROCESAREA, PREPARAREA A se limita consumul de sare1 A se evita consumul de cereale sau legume mucegăite Obiectivele sănătăţii publice Consumul mediu populaţional de sare din toate sursele să fie sub 5 g (2 g de sodiu) zilnic. Procentul din populaţie care consumă peste 6 g de sare zilnic (2.4 g sodiu) să se înjumătăţească la fiecare 10 ani. A se reduce la minimum expunerea la aflatoxine din cereale sau legume mucegăite.

738



Recomandări personale A se evita alimentele conservate cu sare sau sărate; a se conserva alimentele fără folosirea sării1. Limitarea consumului de alimente procesate cu adaos de sare pentru a asigura un aport de maxim 6 g (2.4 g sodiu) zilnic. A nu se consuma cereale sau legume mucegăite.

1

Metodele de conservare care nu necesită utilizarea sării includ refrigerarea, congelarea, uscarea,

îmbutelierea şi fermentarea. Tabel 51.9. Recomandarea 8 (reprodus din [2] cu permisiune)

SUPLIMENTELE NUTRITIVE Se recomandă asigurarea nevoilor nutriţionale doar prin dietă1 Obiectivele sănătăţii publice A se creşte procentul din populaţie care îşi asigură nevoile nutriţionale fără suplimente nutriţionale. Recomandări personale Suplimentele nutriţionale nu sunt recomandate pentru prevenirea cancerului. 1

Aceasta nu este întotdeauna realizabil. În anumite situaţii patologice sau de consum inadecvat,

suplimentele pot fi valoroase. Tabel 51.10. Recomandarea 9 (recomandări speciale) (reprodus din [2] cu permisiune)

ALĂPTAREA LA SÂN Mamele trebuie să alăpteze; copiii trebuie să fie alăptaţi1 Obiectivele sănătăţii publice Majoritatea mamelor ar trebui să alăpteze exclusiv în primele 6 luni2,3. Recomandări personale Copiii până la 6 luni ar trebui exclusiv2 alăptaţi, iar după primele 6 luni alimentaţi complementar3 1

Alăptarea protejează atât mama cât şi copilul.

2

‘Exclusiv’ semnifică doar lapte matern, fără nici un alt aliment sau băutură, inclusiv apa.

3

Potrivit UN Global Strategy on Infant and Young Child Feeding

739



PACIENŢII CU CANCER (Cancer survivors) 1 Trebuie să urmeze recomandările pentru prevenirea cancerului2 Obiectivele sănătăţii publice Toţi pacienţii cu cancer3 trebuie să primească recomandări nutriţionale de la persoane instruite Dacă nu sunt altfel sfătuiţi, trebuie să urmeze recomandările privind dieta, greutatea şi activitatea fizică2. 1

‘Cancer survivors’ sau pacienţii cu cancer sunt acele persoane care trăiesc cu un diagnostic de

cancer, inclusiv cei care s-au recuperat după această boală. 2

Aceste recomandări nu se aplică celor care urmează tratament oncologic.

3

Include toţi ‘Cancer survivors’ înainte, în timpul sau după terapia oncologică.

Tabel 51.12. Alte metode de conservare şi preparare (reprodus din [2] cu permisiune)

ALTE METODE DE CONSERVARE ŞI PREPARARE Majoritatea metodelor de conservare, procesare şi preparare nu sunt subiectul acestor recomandări. Câteva sunt metode de interes public şi unele sunt menţionate aici. Uscarea, fermentarea, conservarea, îmbutelierea. Nu sunt evidenţe suficiente că aceste metode de conservare ar influenţa riscul de cancer. Când ele nu implică utilizarea sării sunt de preferat altor metode care utilizează sarea. Refrigerarea. Dovezile epidemiologice care asociază refrigerarea cu un risc redus de cancer gastric sunt substanţiale. În acest raport se consideră că efectul refrigerării asupra riscului de cancer nu este direct. Totuşi, beneficiile refrigerării, răcirii sau îngheţării industriale sau domestice cuprind disponibilitatea alimentelor perisabile, cum ar fi legume şi fructe, pe durata întregului an, protecţia faţă de contaminarea microbiană şi reducerea necesităţii conservării alimentelor prin sărare. Din acest punct de vedere refrigerarea este benefică. Aditivii, impurităţile. Există puţine evidenţe epidemiologice care să susţină relaţia între aditivii alimentari şi impurităţi, a căror utilizare este reglementată, şi riscul de cancer. Prepararea la abur, fierberea, înăbuşirea, coacerea, frigerea, prepararea la grătar. În timp ce evidenţele care sugerează că alimentele gătite la grătar cresc riscul de cancer gastric sunt limitate, există evidenţe de laborator care arată că substanţele cancerigene se formează când carnea, alimentele animale şi alte tipuri de alimente sunt gătite la temperaturi foarte înalte, în special când sunt expuse la flacără directă. Deşi evidenţele epidemiologice care să dovedească relaţia cauzală directă sunt limitate, este de recomandat evitarea alimentelor gătite în acest fel. Acest efect nu apare când alimentele sunt gătite prin fierbere.

Recomandările American Cancer Society [7] sunt prezentate în tabelul 51.13.

740


Tabelul 51.13. Recomandările American Cancer Society vizând nutriţia şi activitatea fizică, atât pentru prevenţia cancerului, cât şi pentru persoanele cu cancer (după [7])

Recomandările American Cancer Society pentru alegerile individuale Păstraţi de-a lungul vieţii o greutate ‘sănătoasă’. Echilibraţi aportul caloric cu activitatea fizică. • Evitaţi creşterile excesive în greutate de-a lungul vieţii . • Atingeţi şi menţineţi o greutate optimă dacă în prezent sunteţi supraponderali sau obezi. Adoptă un stil de viaţa activ din punct de vedere fizic. • Adulţii: efectuează cel puţin 30 minute de exerciţiu fizic moderat – intens în plus faţă de activitatea obişnuită, de minim 5 ori pe săptămână. Sunt de preferat 45-60 minute efort fizic zilnic. • Copii şi adolescenţi: efectuează cel puţin 60 de minute de activitate fizică moderat – intensă cel puţin 5 zile pe săptămână. Adoptă o dietă sănătoasă, bogată în vegetale. • Alege alimente şi băuturi în cantităţi care ajută la atingerea şi menţinerea unei greutăţi ‘sănătoase’. • Mănâncă minim 5 porţii de legume şi fructe variate în fiecare zi. • Alege cereale integrale. • Limitează consumul de carne roşie şi carne procesată. Limitează consumul de băuturi alcoolice. • 1 băutură pe zi în cazul femeilor şi 2 pe zi în cazul bărbaţilor. Recomandările American Cancer Society pentru acţiunile comunitare Organizaţiile private şi publice ar trebui să colaboreze pentru crearea unui mediu social care să promoveze adoptarea şi menţinerea unui stil de viaţă sănătos. • Creşterea accesului la o mâncare sănătoasă în şcoli, locuri de muncă şi în comunităţi. • Asigurarea unui mediu sigur şi accesibil pentru desfăşurarea exerciţiului fizic în şcoli şi pentru transport şi recreere în comunităţi.

American Cancer Society [7] face recomandări speciale pentru unele forme de cancer, care sintetizate sunt prezentate în tabelul 51.14.

741


Tabel 51.14. Alimentaţia şi activitatea fizică în unele forme speciale de cancer (sinteză după referinţa [7]) Forma de cancer

Recomandări pentru reducerea riscului de cancer

Cancer de sân

Exerciţiu fizic moderat-intens 45-60 minute, de cel puţin 5 ori pe săptămână. Reducerea creşterii în greutate de-a lungul vieţii prin restricţie calorică şi activitate fizică. Evitarea sau reducerea băuturilor alcoolice.

Cancer colo-rectal

Creşterea duratei şi intensităţii activităţii fizice. Evitarea obezităţii. Limitarea consumului de carne roşie şi procesată. Consumarea cantităţilor recomandate de calciu (sub 1500 mg/zi). Creşterea aportului de fructe şi legume. Evitarea excesului de băuturi alcoolice. Screeningul cancerului colorectal (identificarea şi îndepărtarea polipilor din colon poate preveni această formă de cancer).

Cancer de endometru

Menţinerea unei greutăţi optime prin dietă şi activitate fizică. Dietă bazată predominant pe alimente de origine vegetală.

Cancer rinichi

Menţinerea unei greutăţi optime. Evitarea tutunului.

Cancer pulmonar

Evitarea tutunului (inclusiv a fumatului pasiv). Evitarea expunerii la radon. Consumarea de minim 5 porţii de legume şi fructe variate în fiecare zi.

Cancer de ovar

Consumul moderat de alcool poate reduce riscul de cancer de ovar. Rolul obezităţii şi activităţii fizice este neclar.

Cancer pancreatic

Evitarea tutunului. Menţinerea unei greutăţi optime. Exerciţiu fizic. Consumarea de minim 5 porţii de legume şi fructe variate în fiecare zi.

Cancer de esofag

Evitarea utilizării tutunului în orice formă. Consumarea de minim 5 porţii de legume şi fructe variate în fiecare zi.

În recomandările American Cancer Society unele aspecte ale relaţiei nutriţie - cancer sunt comentate sub formă de întrebări şi răspunsuri [7], pe care le prezentăm în tabelul 51.15. 742


Tabel 51.15. Întrebări şi răspunsuri legate de nutriţie, activitate fizică şi cancer (sinteză după referinţa [7])

Cele mai frecvente întrebări Este crescut riscul de cancer prin consum de alcool?

Ce sunt antioxidanţii şi ce legătură au cu cancerul? Aspartamul provoacă cancer? Beta carotenul reduce riscul de cancer? Ce sunt alimentele obţinute prin inginerie genetică? Sunt sigure? Colesterolul din dietă creşte riscul de cancer? Consumul de cafea determină apariţia cancerului? Dieta săracă în grăsimi scade riscul de cancer? Ce sunt fibrele alimentare? Pot ele preveni cancerul?

Protejează peştele împotriva cancerului?

Răspunsurile conform ghidului ACS [7] Da. Alcoolul creşte riscul de cancer al cavităţii bucale, de faringe, laringe, esofag, ficat, colorectal şi de sân. Combinaţia alcool – fumat creşte riscul de cancer mai mult decât fiecare separat. Consumul regulat a câtorva băuturi pe săptămână se asociază cu risc crescut pentru cancer de sân (în special la femeile cu aport redus de folat). Femeile cu risc crescut pentru cancer de sân ar trebui să evite consumul de alcool. Pentru a reduce riscul de cancer în prezent se recomandă aportul de antioxidanţi prin alimente şi nu suplimente. Nu. Evidenţele nu au demonstrat o legătură între consumul de aspartam şi creşterea riscului de cancer. Fructele şi legumele bogate în beta-caroten ar putea fi folositoare, dar suplimentele cu conţinut crescut în betacaroten trebuie evitate. În prezent nu există evidenţe că substanţele care se găsesc în alimentele obţinute prin inginerie genetică sunt dăunătoare sau că ar creşte sau reduce riscul de cancer. Nu. În prezent există puţine evidenţe care să demonstreze că riscul se datorează colesterolului. Se pare că nu există nici o legătură între consumul de cafea şi riscul de cancer. Există puţine evidenţe care leagă consumul total de lipide de creşterea riscului de cancer. Există dovezi că lipidele saturate ar putea creşte riscul de cancer. Fibrele alimentare includ diverşi carbohidraţi nedigerabili de origine vegetală. Asocierea între fibre şi riscul de cancer este redusă, dar se recomandă consumul acestor alimente deoarece conţin alţi nutrienţi care pot reduce riscul de cancer. Peştele este o sursă importantă de acizi graşi omega-3. În prezent există dovezi limitate referitoare la efectele acestor substanţe în prevenirea cancerului.

743



Fluorurile cresc riscul de cancer?

Nu s-a demonstrat că fluorurile cresc riscul de cancer.

Ce este folatul, şi poate el preveni cancerul?

Folatul este o vitamină din complexul B care se găseşte în legume, fructe, cereale. Evidenţele arată că pentru reducerea riscului de cancer, folatul trebuie să provină din fructe, legume sau cereale îmbogăţite cu folat. Aditivii sunt prezenţi în cantităţi mici în alimente şi nu există dovezi convingătoare că aditivii consumaţi în aceste cantităţi determină cancer. Există dovezi insuficiente care să demonstreze rolul usturoiului în prevenţia cancerului.

Aditivii alimentari determină apariţia cancerului? Poate usturoiul să prevină cancerul? În cazul predispoziţiei genetice pentru cancer cum poate dieta să ajute la prevenirea lui?

Dieta poate proteja ADN-ul. Un stil de viaţă sănătos poate întârzia sau preveni dezvoltarea cancerului la persoanele cu un risc genetic crescut.

Alimentele iradiate riscul de cancer?

cresc

Nu. În prezent nu există evidenţe că riscul de cancer creşte la cei care consumă alimente iradiate.

Licopenul reduce riscul de cancer?

Câteva studii au raportat reducerea riscului de cancer prin consumul de roşii. Nu este clar dacă licopenul sau alţi nutrienţi din roşii sunt responsabili pentru această asociere. Consumul de carne procesată sau conservată prin afumare sau sărare creşte riscul expunerii la substanţe carcinogenice şi ar trebui limitat. Câteva studii au arătat că prăjirea şi prepararea la grătar la temperaturi foarte înalte determină formarea unor substanţe care cresc riscul de cancer. Prepararea la aburi, microunde sau înăbuşirea cărnii se asociază cu apariţia unor cantităţi mai reduse din aceste substanţe.

Trebuie evitată procesată?

carnea

Cum influenţează metoda de preparare a cărnii riscul de cancer?

Supraponderea creşte riscul de cancer?

744

Da. Supraponderea şi obezitatea sunt asociate cu un risc crescut pentru cancerul de sân (după menopauză), colon, endometru, vezică biliară, adenocarcinom de esofag, pancreas, rinichi.



Uleiul de măsline influenţeză riscul de cancer? Sunt alimentele organice mai eficiente în reducerea riscului de cancer? Pesticidele sunt implicate în apariţia cancerului?

Consumul de ulei de măsline este asociat cu reducerea riscului cardiovascular, dar este neutru din punct de vedere al riscului de cancer. În prezent nu există studii care să demonstreze reducerea riscului de cancer prin consumul acestor alimente.

Creşterea activităţii fizice scade riscul de cancer?

În prezent nu sunt dovezi că aceste substanţe în dozele mici din alimente ar determina creşterea riscului de cancer. Da. Persoanele care fac exerciţiu fizic moderat-intens au un risc mai redus de cancer de colon şi sân.

Zaharina produce cancer?

Nu.

Nivelul crescut de sare în alimente creşte riscul de cancer?

Rezultatele unor studii au demonstrat că dietele care conţin cantităţi crescute de alimente conservate prin sărare se asociază cu un risc crescut pentru cancerul gastric, de nazofaringe şi gât. În prezent există evidenţe limitate care să dovedească efectul benefic al suplimentelor de soia în reducerea riscului de cancer. Zahărul creşte aportul de calorii fără a asigura nutrienţii implicaţi în prevenţia cancerului. Prin promovarea obezităţii şi hiperinsulinism, aportul crescut de zahăr poate creşte indirect riscul de cancer. Nu există evidenţe că suplimentele alimentare pot reduce riscul de cancer, dimpotrivă, există studii care au arătat că dozele mari de suplimente alimentare pot creşte riscul de cancer. Nu. În fructe şi legume există numeroase componente care probabil acţionează sinergic pentru a-şi exercita efectul benefic.

Pot alimentele pe bază de soia să reducă riscul de cancer? Zahărul cancer?

creşte

riscul

de

Pot suplimentele alimentare să reducă riscul de cancer?

Se poate obţine echivalentul nutriţional al fructelor şi legumelor într-o tabletă?

Ceaiul reduce cancer?

riscul

de

Nu s-a dovedit că ceaiul reduce riscul de cancer.

745



Grăsimile saturate forma trans cresc riscul de cancer?

Relaţia lor cu cancerul nu a fost determinată.

Consumul de fructe şi legume reduce riscul de cancer?

Da. Un consum crescut de fructe şi legume s-a asociat în majoritatea studiilor epidemiologice cu un risc mai redus de cancer pulmonar, de esofag, gastric şi de colon. Legumele crucifere includ brocoli, varza, conopida. Aceste legume conţin anumite substanţe care se presupune că ar reduce riscul de cancer colorectal.

Ce sunt cruciferele, şi sunt ele importante în prevenirea cancerului? Gătitul afecteză valoarea nutriţională a legumelor?

Dietele vegetariene riscul de cancer?

reduc

Vitamina A reduce riscul de cancer?

Vitamina C reduce riscul de cancer? Vitamina D reduce riscul de cancer? Vitamina E reduce riscul de cancer? Ce cantitate de apă şi alte lichide ar trebui să consumăm?

746

Fierberea, în special un timp îndelungat, poate determina pierderea vitaminelor hidrosolubile. Prepararea la microunde sau la abur reprezintă cele mai bune metode de conservare a conţinutului nutriţional al legumelor. Nu se poate trage o concluzie în acest moment.

Nu s-a demonstrat că suplimentele cu vitamina A, sub formă de beta-caroten sau retinol ar reduce riscul de cancer. Dimpotrivă, dozele mari cresc riscul de cancer pulmonar la fumători sau ex-fumători. Există puţine studii în care vitamina C a fost recomandată ca supliment şi nu s-a dovedit reducerea riscului de cancer. Evidenţe provenite din studii epidemiologice au demonstrat efectul benefic al vitaminei D în unele tipuri de cancer (de colon, prostată, sân). Studii randomizate aflate în desfăşurare vor furniza mai multe informaţii. Consumul de apă şi alte lichide ar putea reduce riscul de cancer de vezică urinară, deoarece apa diluează substanţele carcinogene şi limitează timpul de contact al acestora cu vezica urinară. Se recomandă 8 căni de lichide pe zi.


Cadrul 51.2. Prin aplicarea acestor recomandări, la care se adaugă renunţarea la fumat, jumătate din cazurile de cancer pot fi prevenite. 51.1.3. Terapia nutriţională la persoanele cu cancer („cancer survivors”) Persoanele cu cancer (cancer survivors) trebuie să beneficieze de o terapie nutriţională specială, numită nutriţie oncologică [6]. Ea va fi precedată de identificarea persoanelor cu risc metabolico-nutriţional. Este vorba de explorări care vizează: • Stilul de viaţă: alimentaţia, nivelul activităţii fizice, consumul de alcool, fumatul • Obezitatea / supraponderea, în special forma abdominală • Insulinorezistenţa: glicemia, Peptidul C, insulinemia, adiponectina, leptina • Markerii inflamaţiei: proteina C reactivă Cadrul 51.3. Existenţa obezităţii abdominale, a markerilor inflamaţiei şi a insulinorezistenţei permit etichetarea de risc metabolico-nutriţional înalt. Recomandările American Cancer Society referitoare la nutriţia oncologică a persoanelor cu cancer sunt prezentate în tabelul 51.16. Tabelul 51.16. Recomandări nutriţionale şi de activitate fizică la persoanele cu cancer („cancer survivors”) (după [10])

• • • •

Echilibrarea aportului caloric cu activitatea fizică. Evitarea creşterii excesive în greutate. Scăderea în greutate în cazul persoanelor supraponderale/ obeze (luând în considerare efectele secundare ale terapiei şi scăderea în greutate datorată cancerului). Adoptarea unui stil de viaţa activ din punct de vedere fizic, prin recomandarea unui program de exerciţii fizice individualizat în funcţie de: 7. vârstă 8. exerciţiul fizic anterior 9. tipul de cancer 10. stadiul tratamentului 11. tipul terapiei 12. comorbidităţi.

747


Controlul ponderal are o importanţă deosebită la persoanele cu cancer („cancer survivors”). El va fi realizat conform algoritmului prezentat în figura 51.3 [6]. Se precizează următoarele: • Istoria personală a curbei ponderale trebuie să vizeze: 1) câştigul ponderal, 2) scăderea ponderală involuntară, 3) eventuala modificare a greutăţii sub influenţa terapiei anticanceroase. • Exerciţiul fizic la persoanele cu cancer nu trebuie proscris, ci prescris; nivelul şi intensitatea depinzând de diagnosticul oncologic. • În implementarea recomandărilor nutriţionale ar fi foarte utilă activitatea dieteticienilor specializaţi. • Monitorizarea ponderală trebuie să fie parte din monitorizarea oncologică Figura 51.3. Algoritmul managementului controlului ponderal la persoanele cu cancer („cancer survivors”) (modificat după [10]) IMC↑ • Tulburări de alimentaţie? • Sarcină? • Chimioterapie, radioterapie? Este necesară scăderea în greutate? Nu

Da • IMC³ 25 sau • CA> 102 (bărbaţi) > 88 (femei)

Menţinerea greutăţii actuale

Nu

Da Evaluarea FR: DZ, HTA, vârstă, terapia actuală

Nu Pacient motivat Da Ţinte individualizate: ↓aprox. 10% din G iniţială

Stabilirea nivelului acivităţii fizice recomandate

748

Dietă: ↓aportului caloric cu 500–1000 kcal faţă de necesarul estimat

Aport adecvat de vitamine şi minerale

Terapie comportamentală


Beneficiile terapiei nutriţionale şi ale controlului ponderal la persoanele cu cancer sunt semnificative: • În WOMEN’S Intervention Nutrition Study (WINS) o dietă hipolipidică (aproximativ 20% din calorii să fie din lipide) asociată cu o reducere ponderală de aproximativ 2 kg şi cu menţinerea noii greutăţi timp de 6 luni, a determinat reducerea recurenţei cancerului de sân; în grupul de intervenţie perioada „relapse free” a fost cu 24% mai mare decât în grupul de control [11]. Efectele sunt prezente în cancerele cu receptori estrogenici negativi şi se explică prin ameliorarea insulinorezistenţei, reducerea IGF-1 şi a biomarkerilor inflamatori [11]. Aceste rezultate sunt încurajatoare deoarece demonstrează efectele anticancerigene ale unor modeste modificări dietetice, însoţite de o minimă scădere ponderală. Recent un studiu publicat de De Roos şi colaboratorii a demonstrat că o scădere în greutate de 22 kilograme sau mai mult, s-a asociat cu o creştere de 68% a riscului de cancere limfohematopoetice [12]. Replicarea rezultatelor este necesară pentru o concluzie definitivă. • Activitatea fizică reduce mortalitatea la persoanele cu cancer colorectal şi de sân [13]. • Efectele terapiei anticanceroase sunt mai reduse la persoanele cu cancer colorectal şi cu IMC crescut [14, 15]. • Există numeroase dovezi care arată că în cazul persoanelor cu cancer mamar, activitatea fizică crescută, asociată cu scăderea ponderală asistată, determină optimizarea prognosticului [16]. • Studiul SOS (Swedish Obese Subjects Study) a demonstrat, că scăderea ponderală prin chirurgie bariatrică, s-a asociat cu reducerea incidenţei cancerelor doar la femeile obeze, nu şi la bărbaţi [17]. Cadrul 51.4. Deşi aceste beneficii sunt semnificative şi convingătoare, doar o mică parte dintre pacienţii cu cancer aderă la recomandările pentru un stil de viaţă sănătos.

749


51.1.4. Onconutriţia: instrument vital în lupta anticancer Abordarea cancerului se face prin trei strategii majore: tratament, îngrijire şi control [18]. Primele două se referă la persoanele cu cancer, iar controlul vizează posibilitatea de prevenire a cancerului. Cele trei strategii pot fi optimizate prin onconutriţie. • Onconutriţia este reprezentată de totalitatea strategiilor nutritive în scopul: o Prevenirii cancerului o Ameliorării prognosticului său • Strategiile nutritive se referă la: o Recomandările nutritive şi de activitate fizică o Implementarea lor o Monitorizarea/evaluarea efectelor/obiectivelor o Ajustării şi intensificăriilor în cazul feedback-urilor negative • Obiectivele strategiilor nutritive: o Adoptarea unui stil de viaţă sănătos o Control ponderal; evitarea obezităţii/supraponderii o Ameliorarea insulinorezistenţei/hiperinsulinismului şi a inflamaţiei cronice subclinice • Ţintele sunt: vizează prevenirea cancerului o Populaţia generală o Persoanele cu risc înalt o Persoanele cu cancer („cancer survivors”) vizează optimizarea prognosticului o Persoanele cu cancer şi risc înalt • Riscul înalt are două componente: o Riscul înalt pentru cancer o Riscul înalt metabolico-nutriţional, care creşte riscul pentru cancer • Riscul înalt pentru cancer se referă la: o Factorii de risc pentru formele specifice de cancer o Riscul înalt matabolico-nutriţional • Riscul înalt metabolico-nutriţional cuprinde: o Insulinorezistenţa, care se estimează prin:  Obezitate, suprapondere, în special forma abdominală: IMC, circumferinţa abdominală  Creşterea în greutate la femeia în postmenopauză  Sindromul metabolic  Diabetul zaharat tip 2 750


 Dislipidemiile: hipertrigliceridemii, scăderea HDL colesterolului, raport TG/HDL ≥ 3  Reducerea raportului insulinemie/ Peptid C; HOMA-IR o Inflamaţia cronică subclinică  Proteina C reactivă (hs) • Relaţia temporală între aceste elemente este sugerată în figura 51.4. o În populaţia generală se identifică persoanele fără risc sau cu risc înalt pentru cancer sau metabolico-nutriţional; asocierea lor amplifică riscul. Recent a fost descris „comportamentul corelat cu cancerul” [19] din care face parte stilul de viaţă nesănătos, obezitatea, fumatul, consumul excesiv de alcool, expunerea la soare, etc. Onco-nutriţia trebuie interpretată şi în acest context. o Cancerul poate să apară la oricare din aceste persoane, dar evident riscul este mai mare în cazul celor cu risc înalt. o Onco-nutriţia aplicată acestor persoane poate preveni cancerul; din acest motiv sugerăm să o denumim onco-nutriţie profilactică (sau preventivă). o Onco-nutriţia aplicată persoanelor cu cancer optimizează prognosticul: reduce recidivele, scade mortalitatea, scade incidenţa celui de al 2-lea cancer pulmonar. Sugerăm denumirea de onco-nutriţie terapeutică. Figura 51.4. Relaţia temporală a onco-nutriţiei profilactice şi terapeutice cu cancerul

Populaţia generală

Onco-nutriţie profilactică

Fără risc

Cu risc înalt

Metabolico-nutriţional

Pentru cancer

Persoane cu cancer (cancer survivors) Onco-nutriţie terapeutică

Fără risc metaboliconutriţional

Cu risc metabolico-nutriţional

751


• Optimizare eficienţei onco-nutriţiei este condiţionată de: o Desfăşurarea ei pe întregul ciclu al vieţii, începând chiar cu faza de pregătire a sarcinii. o Aderenţa maximă a persoanelor la recomandări ca urmare a unei educaţii specifice. o Asocierea cu descurajarea fumatului şi abandonarea lui. • Beneficiile onco-nutriţiei profilactice sunt reducerea incidenţei cancerului cu aproximativ 50%, iar ale onco-nutriţiei terapeutice, reducerea mortalităţii prin cancer cu 50% [1, 2]. Cadrul 51.5. În concluzie, onco-nutriţia devine deci metoda cea mai eficientă în profilaxia cancerului şi o componentă foarte importantă a îngrijirii pacienţilor cu cancer („cancer survivors”), alături de terapia specifică anticancer pentru optimizarea prognosticului. 51.2. FARMACOTERAPIA ANTIHIPERGLICEMIANTĂ ŞI CANCERUL 51.2.1. Terapia cu insulină şi cancerul. Date de farmaco-epidemiologie Dacă trebuie să considerăm cancerul o complicaţie a diabetului [20], atunci este firesc să analizăm relaţia între farmacoterapia antihiperglicemiantă şi cancer. Prima semnalare în acest sens a fost probabil făcută în anul 2004 [21] cu referire la creşterea incidenţei cancerului rectocolic la persoanele cu DZ tip 2 tratate cu insulină. În anii următori s-a sugerat că metforminul este asociat cu reducerea riscului de cancer la persoanele cu DZ tip 2 [22]. Ulterior, în anul 2006, alerta se extinde: la pacienţii cu DZ tip 2 trataţi cu insulină şi sulfonilureice mortalitatea prin cancer este crescută [23]. Un simpozion pe tema „Insulină şi cancer” desfăşurat în anul 2008 apare ca firesc. În editorialul publicat cu acel prilej [24], P. Lefebvre menţionează că „nu trebuie să ne fie frică, ci doar să fim vigilenţi şi să avem mai multe studii”. Iar studiile nu au întârziat, anul 2009 fiind o reală provocare sau, poate, doar începutul unei provocări.

752


Pe fondul concluziilor deja relatate în noiembrie 2008 se publică rezultatele unui studiu observaţional de cohortă din Germania care cuprinde analiza a 127 031 persoane insulinotratate şi observate timp de 1.63 ani (perioada medie de urmărire 1.41 ani, iar perioada maxima 4.41 ani). Obiectivul major a fost diagnosticul de cancer. Rezultatele acestui studiu au confirmat asocierea dintre terapia cu insulină şi riscul crescut de cancer, atât pentru insulinele umane cât şi pentru analogii de insulină [25]. Riscul este dependent de doză pentru unele tipuri de insulină, fiind mai mare în cazul glarginei (Lantus®). Evident, rezultatele au provocat o reacţie emoţională puternică având în vedere numărul mare de persoane tratate cu glargină. Reacţiile ştiinţifice nu au întârziat nici ele. Studiului german i se impută multe deficienţe, care în opinia unor experţi reputaţi, [26] nu ar fi permis concluziile prezentate şi mai ales mediatizarea lor intensă din partea EASD şi a revistei Diabetologia. Criticile studiului vizează: 1) vârsta medie de 69.5 ani a pacienţilor incluşi; 2) lipsa informaţiilor asupra duratei diabetului, controlului glicemic (A1c) şi IMC; 3) neincluderea datelor referitoare la tipurile de cancer apărute. O analiză detaliată relevă că de fapt comparaţia globală între glargină şi insulina umană este favorabilă primei, deoarece HR este 0.85 (95%CI 0.79-0.93) indicând o scădere cu 15% a riscului de cancer. Concluzii asemănătoare rezultă după ajustări pentru vârstă şi sex (HR:0.86, 95%CI 0.79-.94) şi mortalitate de cauze generale (HR: 0.68, 95%CI 0.65-0.72). Interpretarea riscului crescut pentru cancere doar la dozele crescute de insulină, cu deosebire la glargină, se consideră că nu poate fi validată deoarece [26]: 1) subiecţii nu au fost stratificaţi în funcţie de doză la începutul studiului; 2) calculul dozei s-a făcut în funcţie de durata de expunere; 3) există o mare disproporţie între grupurile comparate: 13% persoane tratate cu glargină şi 46% tratate cu insulină umană, ceea ce înseamnă că la grupurile tratate cu doze > 40 UI/ zi au fost 103 evenimente la cei care au folosit glargina şi 2075 evenimente în cazul insulinei umane. Alte trei studii publicate simultan nu au confirmat relaţia între glargină şi cancer. Cităm: • Nu este nici un rezultat statistic semnificativ referitor la malignitatea generală [27]. • Glargina nu este asociată cu creşterea riscului de cancer global sau specific [28]. 753


• Utilizarea analogilor de insulină nu este asociată cu creşterea riscului de cancer atunci când se compară cu insulina umană [20]. Pe baza acestor rezultate organizaţiile internaţionale şi grupurile de experţi internaţionali [29] au reacţionat prompt. ADA, FDA, EMEA [3032] consideră datele studiului german ca inconsistente şi conflictuale, ca atare recomandă ca terapia cu glargină să nu fie întreruptă. Sunt necesare în continuare studii prospective foarte bine structurate. EASD [33] recomandă prudenţă în administrarea glarginei la femeile în postmenopauză cu istorie personală sau familială de cancer de sân [33]. De fapt, într-un amplu editorial al revistei Diabetologia se analizează complexitatea situaţiei şi se concluzionează [34]: • Nu există nici o evidenţă că insulina cauzează cancer. • Nu există evidenţe că glargina ar creşte rata dezvoltării cancerului, iar unele sugestii ar pleda chiar pentru reducerea lui. În iunie 2009 s-a tras un semnal inutil de alarmă sau s-a deschis cutia Pandorei? De fapt se încearcă diferite interpretări ale studiului german [3537]. Dincolo de interpretări stau faptele: în termeni de meta-analiză ele atestă că nici tratamentul cu detemir [38], nici cu glargină [39], nu se însoţesc de risc crescut de cancer. Un alt fapt remarcabil este Programul de Cercetări Majore asupra Insulinei, în parteneriat cu comunitatea ştiinţifică internaţională, lansat în septembrie 2009 de către compania Sanofi-Aventis [40]. El are ca obiectiv generarea de date robuste, care să ajute la stabilirea siguranţei preparatelor de insulină, şi evident a Lantus® [30]. Recent s-au reafirmat [41-45]: • Deficienţele şi inexactităţile studiului german. • Inoportunitatea panicii referitor la glargină. • Utilitatea informării pacienţilor, în special a celor cu cancer, asupra suspiciunii legate de glargină. Credem că ţintele dialogului ar putea fi şi persoanele cu un risc crescut pentru cancer (de exemplu pacienţii cu hepatopatii cronice). Date experimentale (preclinice) Asocierea insulinoterapiei cu cancerul se discută pe trei planuri: 1) epidemiologic; 2) modificări de laborator produse de axul ”insulină - IGF-1” şi 3) modificarea culturilor de celule tumorale prin insulină [34]. Datele epidemiologice au stimulat efectuarea experimentelor in vitro 754


şi in vivo, umane şi pe animale care pleacă de la axul ”insulină - IGF-1”. Recent a fost publicată o analiză a acestor rezultate [34] din care le vom sintetiza pe cele care ajută la înţelegerea relaţiei insulină – cancer. Axul ”insulină - IGF-1” este extrem de complex, fiind format din trei liganzi (insulină, IGF-1, IGF-2) pentru trei receptori primari (IR, IGF-R1 şi 2), mai mulţi receptori hibrizi (HR) cu variate izoforme (detalii în capitolul 49.2). Expresia lor variază interindividual şi intraindividual în funcţie de ţesut şi chiar de celule [24]. Rolul lor în tumorogeneză este prezentat în tabelele 49.1 şi 49.2 şi în figura 49.1. Se subliniază rolul „căii AKP” pentru efectele metabolice ale insulinei şi ale „căii Ras-MAPK” pentru efectele de creştere şi proliferare celulară (MAPK: mitogenic - activated protein kinase). „Axul” are funcţii foarte flexibile şi complexe din care amintim doar că receptorii insulinici transmit semnale mitogenice iar receptorii IGF-1 transmit semnale metabolice. Pe de altă parte, se ştie că celulele tumorale au o hiperexpresie a tuturor receptorilor, inclusiv a celor hibrizi. În felul acesta semnalele de creştere şi proliferare celulară devin aberante alături de rezistenţa la apoptoză. Este ceea ce se întâmplă în cancerul de colon, sân, pancreas şi prostată [34]. Efectul insulinei pe diferite culturi de celule tumorale este variat şi până în prezent nu există demonstraţia că insulina induce cancerul. Se sugerează că probabil acţionează asupra unor „foci” (centrii) maligni preexistenţi [34]. „Acţiunile mitogenice” ale insulinei se referă la capacitatea sa de a acţiona ca un hormon de creştere, promovând creşterea şi diviziunea celulară, migrarea şi inhibiţia apoptozei. Termenul a fost propus de Sasaoko şi colaboratorii [46] în anul 1994. Ulterior mecanismele moleculare ale acestei acţiuni au fost elucidate [46]. Ceea ce este important de menţionat este faptul că la concentraţii mari de insulină, creşte răspunsul celular mitogenic promovând o creştere şi proliferare celulară necontrolată, mai ales în prezenţa insulinorezistenţei [46]. Reamintim că în cazul insulinorezistenţei se produce blocarea căii metabolice PI3K concomitent cu suprastimularea căii mitogenice prin activarea MAPK; prin aceasta se promovează progresia cancerului şi a aterosclerozei [46-48].

755


Cadrul 51.6. Din punct de vedere terapeutic trebuie subliniat faptul că trebuie evitată orice circumstanţă care induce hiperinsulinism exogen pe fondul insulinorezistenţei. Acest lucru se produce frecvent în cazul insulinoterapiei din DZ tip 2 cu obezitate abdominală. Un alt aspect ar fi legat de posibilitatea ca prin optimizarea stilului de viaţă (dietă, activitate fizică) să se reducă insulinorezistenţa, obezitatea şi în consecinţă dozele de insulină [46]. În contextul datelor prezentate, posibila mitogenitate a analogilor de insulină se explică prin modificarea structurii lor, aceasta crescându-le afinitatea pentru receptorii de insulină, IGF-1 şi receptorii hibrizi [34]. Foarte recent [49] s-a demonstrat pe culturi de celule canceroase (cancer colorectal, de prostată şi adenocarcinom de sân) creşterea proliferării şi protecţia faţă de apoptoză în cazul glarginei, detemir şi lispro. Fenomenul este asemănător cu efectul IGF-1 de iniţiere şi progresie a cancerului. Aceste date au fost ulterior contestate[50]. Insulina umană nu are aceste efecte [34]. Cum pot fi transpuse în practică aceste modele „in vitro” din moment ce studiile „in vivo” la animale şi oameni nu au dovedit până în prezent nici un efect carcinogenic al analogilor de insulină? [51]. Un posibil răspuns ar veni de la demonstraţia conform căreia în culturile celulelor de cancer de pancreas provenite de la 125 persoane, incubate cu glargină şi insulină umană timp de 22 luni nu s-a produs modificarea proliferării, apoptozei şi expresiei receptorilor de insulină şi IGF-1 [52]. Lipsa unui răspuns diferit în cazul glarginei faţă de insulina umană a permis autorilor recomandarea ca persoanelor la care s-a practicat pancreatectomia totală pentru cancer să li se poată aplica terapia fie cu glargină, fie cu insulină umană [52]. Totuşi, pentru completarea siguranţei preparatelor de analogi insulinici se pretinde efectuarea unor teste preclinice pe animale prin care timp de 2 ani să se excludă posibilitatea riscului de cancer. În cazul glarginei acest lucru a fost studiat şi pentru cei doi produşi de degradare M1 şi M2 care apar în circulaţie după 30 min. de la injectare [34].

756


Cadrul 51.7. În concluzie , 8) nu există nici un motiv să credem că insulina cauzează cancer, dar fără îndoială concentraţiile mari pot promova dezvoltarea sa; 9) situaţia este extrem de complexă mai ales pentru că este imposibilă iniţierea unui trial randomizat controlat care să elucideze necunoscutele problemei; 10) se aşteaptă rezultatele studiului ORIGIN; 11) încercând o evaluare a relaţiei între insulinoterapie şi riscul de cancer trebuie să avem în vedere imensele beneficii pe care insulina le oferă persoanelor cu diabet. Studiul ORIGIN (Outcome Reduction with an Initial Glargine Intervention), care este încă în desfăşurare, a inclus 12 612 pacienţi începând cu anul 2003 şi are ca obiective primare: • Reducerea morbidităţii şi mortalităţii cardiovasculare la pacienţii cu risc crescut de boli cardiovasculare şi cu glicemie bazală modificată/ scăderea toleranţei la glucoză/ diabet, trataţi cu glargină. • Reducerea mortalităţii cardiovasculare la pacienţii cu glicemie bazală modificată/ scăderea toleranţei la glucoză / diabet, prin terapia cu acizi graşi omega-3. Compararea incidenţei cancerelor la pacienţii trataţi cu glargină şi la cei din grupul cu terapie standard ar putea rezolva disputa referitoare la efectul carcinogenic al glarginei. Însă, dacă se va constata o incidenţă mai mare a cancerelor în grupul tratat cu glargină va fi imposibil de precizat dacă acest efect se datorează tratamentului cu insulină în general sau terapiei cu glargină în special [26]. O sumarizare a evidenţelor preclinice referitoare la siguranţa pe termen lung a glarginei este prezentată în tabelul 51.17. (după [53]).

757


Tabelul 51.17. Evidenţele preclinice ale siguranţei glarginei (modificat după [53])

• Ciaraldi şi colab (2001): studiile pe culturi de celule musculare au arătat o afinitate similară a glarginei şi insulinei umane pentru IR şi IGF-1R, mitogenicitate similară, dar mai redusă comparativ cu IGF-1 • Kurtzhals et al (2000): afinitate de 6.5 ori mai mare a glarginei pentru IGF-1Rs comparativ cu insulina umană; pe celule de osteosarcom (supraexprimă IGF-1R) mitogenicitatea glarginei a fost de 8 ori mai mare decât a insulinei umane • Staiger et al (2007): studii pe celule mamare epiteliale normale (MCF-10) şi pe celule mamare canceroase (MCF-7) au demonstrat o mitogenicitate similară a glarginei şi insulinei umane • Mayer şi colab (2008): mitogenicitate mai mare a glarginei pe celulele MCF-7, dar efecte similare cu ale insulinei umane pe MCF-10 • Shukla et al (2009): activitate mitogenică mai mare a glarginei pe MCF-7 comparativ cu insulina umană • Sanofi-aventis: metaboliţii glarginei (M1, M2) au afinitate mai redusă pentru IGF-1R comparativ cu glargina • Stammberger et al (2002): studii pe animale cu durata de 2 ani nu au demonstrat creşterea riscului de cancer

51.2.2. Rolul sulfonilureicelor şi a altor medicamente Din analiza studiilor comparative rezultă că [54-56]: • Terapia cu glibenclamid este asociată cu un risc crescut de malignităţi. • Tratamentul cu gliclazid se asociază cu un risc redus de cancer, probabil datorită efectului de reducere a stresului oxidativ demonstrat in vitro [56]. • Se sugerează că terapia cu acarboză şi tiazolidindione determină reducerea riscului de cancer, dar este necesară confirmarea rezultatelor. Referitor la terapia incretinică datele recente sunt contradictorii: • Pe de o parte se consideră că beneficiile controlului glicemic depăşesc posibila creştere a riscului de cancer la ce trataţi cu GLP-1 sau cu inhibitori DPP-IV [57]. • Pe de altă parte se consideră că riscul de pancreatită acută, cronică sau de cancer este semnificativ şi nu ar trebui neglijat [58].

758


51.2.3. Rolul protector anticancer al metforminului Date farmaco-epidemiologice În anul 2005 Evans şi colaboratorii comunică pentru prima dată asocierea terapiei cu metformin cu riscul scăzut de cancer, având raportul de probabilitate, OR: 0.79 (95%CI: 0.67-0.93). Se sugerează chiar o relaţie de tip „doză – răspuns” [59, 60]. Un studiu de cohortă din UK publicat în 2009 confirmă că metforminul la pacienţii cu DZ tip 2 reduce riscul de cancer de colon şi pancreas dar nu influenţează riscul de cancer de sân sau prostată [20]. Analizând mai multe grupuri terapeutice şi comparându-le cu grupul tratat prin monoterapie cu metformin, rezultatele exprimate prin Hazard Ratio (HR) sunt: - grupul metformin + sulfonilureice: HR= 1.08 (95%CI: 0.96-1.21) - grupul sulfoniluree: HR= 1.36 (95%CI: 1.19-1.54) - grupul insulinoterapie: HR= 1.42 (95%CI: 1.27-1.6) - în grupul în care s-a adăugat metformin la insulină se reduce riscul de cancer: HR= 0.54 (95%CI: 0.43-0.66) Date similare au fost raportate de Libby şi colaboratori [61]. Astfel, la persoanele cu DZ tip 2 tratate cu metformin, cancerul a fost diagnosticat la 7.3% din pacienţi faţă de comparator, unde diagnosticul similar a fost stabilit la 11.6% dintre pacienţi. Timpul mediu de apariţie a cancerului în primul grup a fost de 3.5 ani faţă de 2.6 ani în grupul comparator. HR neajustat pentru cancer a fost 0.46 (95%CI: 0.40-0.53) iar după ajustarea pentru sex, vârstă, IMC, HbA1c, fumat şi alte medicamente, reducerea riscului pentru cancer se menţine, HR devenind 0.63 (95%CI: 0.53 – 0.75). Concluzia autorilor este clară: cei trataţi cu metformin au un risc scăzut de cancer. Primul studiu observaţional prospectiv a fost publicat în februarie 2010 de Landman şi colaboratorii şi a inclus 1353 pacienţi cu diabet zaharat tip 2 urmăriţi timp de 9.6 ani. Rezultatele acestui studiu au demonstrat reducerea mortalităţii prin cancere cu 57% în grupul tratat cu metformin, comparativ cu pacienţii fără metformin. De asemenea s-a demonstrat reducerea cu 42% a riscului de moarte prin orice formă de cancer la fiecare creştere a dozei de metformin cu 1gram [62]. În domeniul oncologiei se publică alte date referitoare la potenţialul anticancerigen al metforminului: • Comparând grupuri de femei cu cancer de sân şi cu diferite tipuri 759


de tratament, cu sau fără diabet, se constată că pacienţii cu diabet care au folosit metformin au avut cea mai mare rată de răspuns patologic complet (PCR: pathologic complete response) (24%) faţă de comparator (8%), evident chimioterapia fiind identică [63]. • Un studiu tip „case-control hospital-based” efectuat pe 973 pacienţi cu cancer pancreatic dintre care 259 aveau DZ, relevă că la cei trataţi cu metformin riscul de cancer a fost cel mai scăzut (OR: 0.38, 95%CI: 0.22-0.69) după ajustarea pentru eventuali factori de confuzie [64, 65]. Efectul este semnalat: 1) la cei trataţi mai mult de 5 ani şi nu la cei cu o durată redusă de administrare a medicamentului (≤ 2 ani); 2) la nefumători, şi 3) la normoponderali (IMC < 25 kg/m2) dar nu şi la obezi (IMC ≥ 30 kg/m2). Mecanismul de acţiune Efectele antitumorale ale metforminului sunt sintetizate în tabelul 51.18 şi figura 51.5 pe baza datelor din literatură. Evident, o parte sunt explicate prin efectele antihiperglicemiante, dar dincolo de acestea există mecanisme doar în parte cunoscute. Tabel 51.18. Mecanismele anticanceroase ale metforminului; sinteză pe baza datelor din literatură [20, 34, 61, 64-68]

Mecanisme mediate prin activarea AMPK care de fapt explică şi o parte din efectele metabolice (detalii în capitolul 80, vol.2) • Activarea AMPK, care necesită prezenţa LKB1, produce scăderea insulinorezistenţei şi în paralel inhibiţia rapidă a sintezei proteice şi a creşterii celulare. Aceasta se realizează prin fosforilarea complexului TSC2 (tuberous sclerosis complex) care este un supresor tumoral ce acţionează prin inhibiţia unui alt reglator al sintezei celulare de proteine numit mTOR (mamalian target of rapamicin) [67]. În cancerul de sân a fost demonstrată activarea mTOR, care corespunde cu progresia cancerului şi prognosticul infaust [67] (figura 51.5). • Prin activarea fosforilării substratului „clasic”, p53 şi p27, se inhibă proliferarea celulară şi se activează apoptoza [64] (figura 51.5). Mecanisme antitumorale directe (non AMPK) • Efect antiproliferativ direct în fazele iniţiale (G0 / G1) ale cancerului de prostată [69]. • Efect anti-cancer prin influenţarea imuno-competenţei, mai exact creşterea „memoriei” limfocitelor T (in vitro) [70].

760



• Distrugerea celulelor stem canceroase, ceea ce doxorubicina nu reuşeşte.

Acest fapt are consecinţe deosebite deoarece recomandă asocierea celor două medicamente (doxorubicina omorând doar celulele canceroase non-stem). De remarcat că efectul se obţine cu doze mult mai mici de metformin decât cele folosite în tratamentul diabetului. În sens mai larg, „omorârea” celulelor stem canceroase prin metformin susţine „ipoteza celulelor stem canceroase” în progresia bolii [71].

mTOR este o serin/treonin kinază atipică, componentă a familiei fosfatidil-inozitol kinazelor. Această enzimă formează nucleul catalitic a cel puţin două complexe funcţionale distincte: mTORC1 şi mTORC2 [72]. mTORC1 reprezintă principalul reglator al sintezei proteice celulare, integrând semnalele provenite de la diferiţi factori de creştere în condiţiile energetice şi nutriţionale de la nivel celular. De asemenea, sub influenţa factorilor de creştere (VEGF, EGF, IGF), a hormonilor (estrogen, progesteron) şi a diverşilor nutrienţi (aminoacizi, glucoză) acest complex promovează creşterea şi proliferarea celulară [72] şi inhibă autofagia, un proces adaptativ care creşte şansele de supravieţuire ale celulelor prin degradarea constituenţilor celulari de către lizozomi până la stadiu de aminoacizi [73]. Recent s-a demonstrat că mTORC1 joacă un rol important şi în reglarea sintezei lipidelor şi a metabolismului mitocondrial [74]. Frecvent, activitatea mTORC1 este modificată în cancer. Inactivarea unor supresori tumorali cum ar fi LKB1, PTEN (gene supresoare tumorale) sau TSC1/2 (tuberous sclerosis complex) ce antagonizează activarea mTOR PI3K-dependentă promovează geneza tumorală prin stimularea sintezei proteice. Mai mult, numeroase cercetări au raportat prezenţa unor niveluri crescute ale efectorilor mTOR în diverse tipuri de cancere şi corelarea acestor niveluri cu agresivitatea tumorilor şi cu un prognostic rezervat [74]. Controlul sintezei citoscheletului a fost prima funcţie descrisă pentru complexul mTORC2. Recent s-a demonstrat implicarea acestui complex în controlul dimensiunilor celulare şi a progresiei ciclului celular [72]. Deşi iniţial s-a crezut că acest complex nu este implicat în cancerogeneză, prin identificarea substratului Akt al mTORC2 s-a dovedit că joacă un rol important în proliferarea şi supravieţuirea celulară şi migrarea celulelor [72].

761


Figura 51.5. Mecanismele acţiunii anticanceroase ale metforminului (modificat după [67])

METFORMIN

IR

AMPK

PI3K TSC1, TSC2 P27kip1

mTOR creşterea şi proliferarea celulară AMPK - adenosin monofosfat kinaza activată; mTOR - mamalian target of rapamicin; IR – receptorul pentru insulină; TSC1, TSC2 - tuberous sclerosis complex; PI3K – fosfatidilinozitol 3 kinaza

Consecinţe clinice Consecinţele clinice ale efectului anticanceros al metforminului sunt remarcabile, motiv pentru care este numit şi „misteriosul metformin” [75]: • Metforminul induce un răspuns patologic complet (PCR) împreună cu chimioterapia indicată la femeile cu cancer de sân [63]. În prezent se desfăşoară largi studii de fază III având ca obiectiv principal evaluarea consecinţelor clinice, recurenţa şi mortalitatea [67]. • Se sugerează terapia combinată metformin + doxorubicină pentru blocarea creşterii tumorale şi prelungirea remisiunii. Indicaţia se bazează pe efectul sinergic al celor două medicamente: primul acţionând pe celulele stem canceroase, al doilea vizând celulele canceroase non-stem [71]. • Fiind un inhibitor potenţial al proliferării celulelor canceroase endometriale, metforminul ar putea fi implicat în noi strategii terapeutice [76]. • Ar fi posibil chiar şi un efect preventiv al metforminului în cancerul 762


pancreatic [64] sau în cel prostatic [69]. • Asocierea metforminului la insulinoterapie, frecvent recomandată în terapia antihiperglicemiantă, are şi valenţe anticanceroase prin blocarea mitogenităţii insulinei, mai ales atunci când aceasta este folosită în doze mari [65]. • Datorită efectului metforminului de reducere a insulinemiei cu 22% la femeile nediabetice cu cancer de sân în stadiu precoce se sugerează că beneficiile anticanceroase sunt semnificative, ceea ce permite recomandarea lui în circumstanţe clinice dovedite [63]. Cadrul 51.8. În concluzie, credem că la persoanele cu DZ tip 2 mai ales în cazul celor obeze unde rezistenţa la insulină şi hiperinsulinismul sunt constante, metforminul trebuie recomandat şi pentru efectul anticanceros. Aceasta cu deosebire la: 1) persoanele cu risc crescut de cancer (istoria personală); 2) cei trataţi cu insulină şi / sau sulfonilureice; 3) persoanele cu cancer de sân, colon, pancreas şi prostată. 51.3. ALTE TERAPII ŞI RISCUL DE CANCER ÎN DIABETUL ZAHARAT Statinele sunt neutre din punct de vedere al riscului pentru cancer pe termen scurt. Nici un tip de cancer nu este afectat de statine şi nici un subtip de statină nu influenţează riscul pentru cancer [77, 78]. Aşa cum am menţionat anterior, s-a descris un risc crescut pentru cancer la persoanele cu DZ tip 2 care prezentau colesterol LDL scăzut (< 2.8 mmol/L), microalbuminurie şi nu erau trataţi cu statine. Comparativ cu grupul similar, dar care folosea statine, riscul de cancer este de 4.9 ori mai mare [79]. Explicaţia constă în faptul că nivelul scăzut de LDL colesterol în prezenţa microalbuminuriei activează „calea mevalonat” care ar fi responsabilă de riscul de cancer. Statinele inhibă această cale metabolică şi prin aceasta atenuează riscul de cancer în circumstanţele clinice descrise [79]. Aspirina are efecte antitumorale potenţiale în doza de 81 mg/zi. Mecanismul de acţiune ar fi inducerea apoptozei şi reducerea proliferării 763


celulelor canceroase. Un consens internaţional recent consideră că datele existente nu permit concluzii şi nici recomandări ferme în acest sens [80]. Vitamina D ar putea fi utilă în prevenirea şi tratamentul unor cancere [81]. În sprijinul acestei afirmaţii stă pleiotropismul paricalcitolului – un potent analog al receptorilor vitaminei D. Deşi s-au obţinut rezultate încurajatoare în ceea ce priveşte efectele antiproliferative, apoptotice şi antiangiogenetice ale paricalcitolului în cancerul de pancreas, colon, prostată şi sân, se aşteaptă replicarea rezultatelor [81] Referinţe: 1. 2.

3.

4. 5. 6.

7.

8.

9.

764

American Cancer Society. Cancer Facts & Figures 2009. Atlanta: American Cancer Society; 2009. World Cancer Research Fund / American Institute for Cancer Research. Food, Nutrition, Physical Activity, and the Prevention of Cancer: a Global Perspective. Washington DC: AICR; 2007; available at: www.wcrf.org and www.aicr.org. Calle EE, Rodriguez C, Walker-Thurmond K, Thun MJ. Overweight, obesity, and mortality from cancer in a prospectively studied cohort of U.S. adults. N Engl J Med 2003;348:1625-38. Eyre H, Kahn R, Robertson RM. Preventing Cancer, Cardiovascular Disease, and Diabetes. Diabetes Care 2004;27(7):1812-24. Van Horn L. What Do Cancer, Diabetes, and Cardiovascular Disease Have in Common? Journal of the American Dietetic Association 2009;109:1329. Parekh N, Okada T, Lu-Yao GL. Obesity, Insulin Resistance, and Cancer Prognosis: Implications for Practice for Providing Care among Cancer Survivors. J Am Diet Assoc 2009;109:1346-53. Kushi LH, Byers T, Doyle C, et al, The American Cancer Society Nutrition and Physical Activity Guidelines Advisory Committee. American Cancer Society Guidelines on Nutrition and Physical Activity for Cancer Prevention: Reducing the Risk of Cancer With Healthy Food Choices and Physical Activity. CA Cancer J Clin 2006;56:254-81. World Health Organization, Food and Agriculture Organization of the United Nations. Diet, nutrition and the prevention of chronic diseases. Report of a joint WHO/FAO expert consultation (WHO Technical Report Series 916). Geneva; 2003. Neilson HK, Friedenreich CM, Brockton NT, Millikan RC. Physical activity and postmenopausal breast cancer: proposed biologic mechanisms and areas for future


research. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2009;18:11-27. 10. Parekh N, Okada T, Lu-Yao GL. Obesity, insulin resistance, and cancer prognosis: implications for practice for providing care among cancer survivors. J Am Diet Assoc 2009;109:1346-53. 11. Blackburn GL, Wang KA. Dietary fat reduction and breast cancer outcome: results from the Women’s Intervention Nutrition Study (WINS). Am J Clin Nutr 2007;86:878S-81S. 12. De Roos AJ, Ulrich CM, Ray RM, et al. Intentional weight loss and risk of lymphohematopoietic cancers. Cancer Causes Control 2010;21:223-36. 13. Irwin ML Smith, Ashley Wilder, McTiernan A, Ballard-Barbash R, et al. Influence of Pre- and Postdiagnosis Physical Activity on Mortality in Breast Cancer Survivors: The Health, Eating, Activity, and Lifestyle Study. J Clin Oncol 2008;26:3958-64. 14. Litton JK, Gonzalez-Angulo AM, Warneke CL, et al. Relationship Between Obesity and Pathologic Response to Neoadjuvant Chemotherapy Among Women With Operable Breast Cancer. J Clin Oncol 2008;26:4072-7. 15. Griggs JJ, Sabel MS. Obesity and Cancer Treatment: Weighing the Evidence. J Clin Oncol 2008;26:4060-2. 16. Lynch BM, Dunstan DW, Healy GN, Winkler E, Eakin E, Owen N. Objectively measured physical activity and sedentary time of breast cancer survivors, and associations with adiposity: findings from NHANES (2003-2006). Cancer Causes Control 2010;21:283-8. 17. Sjöström L, Gummesson A, Sjöström CD, et al. Effects of bariatric surgery on cancer incidence in obese patients in Sweden (Swedish Obese Subjects Study): a prospective, controlled intervention trial. Lancet Oncol 2009;10:653-62. 18. Elwood JM, Sutcliffe SB. Cancer Control and the Burden of cancer. In: Elwood JM, Sutcliffe SB, editors. Cancer Control: Oxford University Press; 2010. p. 3-22. 19. Hill D, Dixon H. Achieving behavioural changes in individuals and populations. In: Elwood JM, Sutcliffe SB, editors. Cancer Control: Oxford University Press; 2010. p. 43-62. 20. Currie CJ, Poole CD, Gale EAM. The influence of glucose-lowering therapies on cancer risk in type 2 diabetes. Diabetologia 2009;52:1766-77. 21. Yang YX, Hennessy S, Lewis JD. Insulin therapy and colorectal cancer risk among type 2 diabetes mellitus patients. Gastroenterology 2004;127:1044-50. 22. Evans JMM, Donnelly LA, Emslie-Smith AM, Alessi DR, Morris AD. Metformin and reduced risk of cancer in diabetic patients. BMJ 2005;330:1304-5. 23. Bowker SL, Majumdar SR, Veugelers P, Johnson JA. Increased Cancer-Related Mortality for Patients With Type 2 Diabetes Who Use Sulfonylureas or Insulin. Diabetes Care 2006;29:254-8.

765


24. Lefebvre P. Insulin and cancer: should we worry? Arch Physiol and Biochem 2008;114:1-2. 25. Hemkens LG, Grouven U, Bender R, et al. Risk of malignancies in patients with diabetes treated with human insulin or insulin analogues: a cohort study. Diabetologia 2009;52:1732-44. 26. Garg SK, Hirsch IB, Skyler JS. Insulin Glargine and Cancer—An Unsubstantiated Allegation. Diabetes Technology & Therapeutics 2009;11:473-6. 27. Jonasson JM, Ljung R, Talback M, et al. Insulin glargine use and short-term incidence of malignancies–a population-based follow-up study in Sweden. Diabetologia 2009;52:1745- 54. 28. Colhoun HM, SDRN Epidemiology Group. Use of insulin glargine and cancer incidence in Scotland: a study from the Scottish Diabetes Research Network Epidemiology Group. . Diabetologia 2009;52:1755-65. 29. Sanofi-aventis expert statement July 16th 2009. http://en.sanofi-aventis.com/ binaries/20090716_expert _Statement_EN_tcm28-25680.pdf 30. Association American Diabetes. Statement from the American Diabetes Association related to studies published in ‚Diabetologia.’ http://wwwdiabetesorg/for-media/prglargine-0602609jsp Accessed June 2009. 31. Food and Drug Admninistration. Early Communication About Safety of Lantus (insulin glargine). Available at: http://endojournalclubblogspotcom/2009/07/press-release-forlantushtml 2009; Accessed July 2009. 32. Agency European Medicines. PRESS RELEASE.European Medicines Agency update on safety of insulin glargine. Available at: http://wwwemaeuropaeu/humandocs/PDFs/ EPAR/Lantus/40847409enpdf;Accessed: July 2009. 33. Diabetes European Association for the Study of. EASD Statement: Lantus insulin: a possible link with cancer which requires further investigation. Available at: http:// webcasteasdorg/press/glargine/glarginehtm;Accessed June 2009. 34. Smith U, Gale EAM. Does diabetes therapy influence the risk of cancer? Diabetologia 2009;52:1699–708. 35. Stumvoll M, Nawroth PP. The insulin glargine dilemma: an opportunity for the diabetes community? . Diabetologia 2009;52:1987-9. 36. Gale EAM. Collateral damage: the conundrum of drug safety. Diabetologia 2009;52:1975-82. 37. Pocock SJ, Smeeth L. Insulin glargine and malignancy: an unwarranted alarm. Lancet 2009;374:511-3. 38. Dejgaard A, Lynggaard H, Rastam J, Krogsgaard Thomsen M. No evidence of

766


39.

40.

41. 42.

43. 44. 45. 46. 47. 48.

49.

50.

51. 52.

increased risk of malignancies in patients treated with insulin detemir: a meta-analysis. Diabetologia 2009;52:2507-12. Home PD, Lagarenne P. Combined randomised controlled trial experience of malignancies in studies using insulin glargine. Diabetologia 2009;[Epub ahead of print]. Sanofi-aventis. Sanofi-aventis launches major insulin research program in partnership with the international scientific community. Available at: http://ensanofi-aventiscom/ binaries/20090929_easd_lantus_en_tcm28-26400pdf;Accessed September 2009. Simon D. Diabetes treatment with insulin glargine and risk of malignancy: methodological pitfalls and ethical issues. Diabetologia 2010;53:204-5. Nagel JM, Mansmann U, Wegscheider K, Röhmel J. Insulin resistance and increased risk for malignant neoplasms: confounding of the data on insulin glargine. Diabetologia 2010;53:206-8. Pollak M, Russell-Jones D. Insulin analogues and cancer risk: cause for concern or cause célèbre? Int J Clin Pract 2010;64:628-36. Vigneri R. Diabetes: diabetes therapy and cancer risk. Nat Rev Endocrinol 2009;5:651-2. Thomson GA. Insulin, insulin analogues and cancer: no cause for panic. Int J Clin Pract 2010;64:525-7. Draznin B. Mitogenic action of insulin: friend, foe or ‘frenemy’? . Diabetologia 2010;53:229-33. Muntoni S, Muntoni S, Draznin B. Effects of chronic hyperinsulinemia in insulinresistant patients. Curr Diab Rep 2008;8:233-8. Donadon V, Balbi M, Zanette G. Hyperinsulinemia and risk for hepatocellular carcinoma in patients with chronic liver diseases and Type 2 diabetes mellitus. Expert Rev Gastroenterol Hepatol 2009;3:465-7. Weinstein D, Simon M, Yehezkel E, Laron Z, Werner H. Insulin analogues display IGFI-like mitogenic and anti-apoptotic activities in cultured cancer cells. Diabetes Metab Res Rev 2009;25:41-9. Kazda C, Slieker L, Ilag L, Byrd R, Rees T, Prince M. Appraising the mitogenicity of insulin analogues relative to human insulin-response to: Weinstein D, Simon M, Yehezkel E, Laron Z, Werner H. Insulin analogues display IGF-I-like mitogenic and anti-apoptotic activity in cultured cancer cells. Diabetes Metab Res Rev 2010;26:145-9. Cordera R, Salani B, Briatore L. Insulin analogues: fears, facts and fantasies. Diabetes Metab Res Rev 2009;25:50-1. Erbel S, Reers C, Eckstein VW, et al. Proliferation of Colo-357 Pancreatic Carcinoma Cells and Survival of Patients With Pancreatic Carcinoma Are Not Altered by Insulin

767


Glargine. Diabetes Care 2008;31:1105-11. 53. Haring H. Long-term safety of insulin: Review of preclinical evidence. EASD 2009 Abstract Book 2009:9. 54. Monami M, Balzi D, Lamanna C, et al. Are sulphonylureas all the same? A cohort study on cardiovascular and cancer-related mortality. Diabetes Metab Res Rev 2007;23:479-84. 55. Monami M , Lamanna C, Balzi D, Marchionni N, Mannucci E. Sulphonylureas and cancer: a case–control study Acta Diabetol 2009;46:279-84. 56. Sliwinska A, Blasiak J, Kasznicki J, Drzewoski J. In vitro effect of gliclazide on DNA damage and repair in patients with type 2 diabetes mellitus (T2DM). Chem Biol Interact 2008;173:159-65. 57. Drucker DJ, Sherman SI, Gorelick FS, Bergenstal RM, Sherwin RS, Buse JB. IncretinBased Therapies for the Treatment of Type 2 Diabetes: Evaluation of the Risks and Benefits. Diabetes Care 2010;33:428-33. 58. Butler PC, Dry S, Elashoff R. GLP-1–Based Therapy for Diabetes: What You Do Not Know Can Hurt You. Diabetes Care 2010;33:453-5. 59. Evans MM , Donnelly LA, Emslie-Smith AM , Alessi DR, Morris AD. Metformin and reduced risk of cancer in diabetic patients. BMJ 2005;330:1304-5. 60. Bowker S, Yasui Y, Veugelers P, J Johnson. Glucose-lowering agents and cancer mortality rates in type 2 diabetes: assessing effects of time-varying exposure. Diabetologia 2010;DOI:10.1007/s00125-010-1750-8. 61. Libby G, Donnelly LA, Donnan PT, Alessi DR, Morris AD, Evans JMM. New Users of Metformin Are at Low Risk of Incident Cancer. Diabetes Care 2009;32:1620-5. 62. Landman GWD, Kleefstra N, van Hateren KJJ, Groenier KH, Gans ROB, Bilo HJG. Metformin Associated With Lower Cancer Mortality in Type 2 Diabetes: ZODIAC-16. Diabetes Care 2010;33:322-6. 63. Zakikhani M, Dowling R, Fantus IG, Sonenberg N, Pollak M. Metformin Is an AMP Kinase-Dependent Growth Inhibitor for Breast Cancer Cells. Cancer Res 2006;66:10269-73. 64. Yang YX. Do diabetes drugs modify the risk of pancreatic cancer? Gastroenterology 2009;137:412-30. 65. Li D, Yeung SCJ, Hassan MM, Konopleva M, Abbruzzese JL. Antidiabetic Therapies Affect Risk of Pancreatic Cancer. Gastroenterology 2009;137:482-8. 66. Duncan BB, Schmidt MI. Metformin, Cancer, Alphabet Soup, and the Role of Epidemiology in Etiologic Research. Diabetes Care 2009;32:1748-50. 67. Goodwin PJ, Ligibel JA, Stambolic V. Metformin in Breast Cancer: Time for Action. J Clin Oncol 2009;27:3271-3.

768


68. Gruzman A, Babai G, Sasson S. Adenosine Monophosphate-Activated Protein Kinase (AMPK) as a New Target for Antidiabetic Drugs: A Review on Metabolic, Pharmacological and Chemical Considerations. Rev Diabet Stud 2009;6:13-36. 69. Ben Sahra I, Laurent K, Loubat A, et al. The antidiabetic drug metformin exerts an antitumoral effect in vitro and in vivo through a decrease of cyclin D1 level. Oncogene 2008;27:3576–86. 70. Pearce EL, Walsh MC, Cejas PJ, et al. Enhancing CD8 T-cell memory by modulating fatty acid metabolism. Nature 2009;460:103-7. 71. Hirsch HA, Iliopoulos D, Tsichlis PN, Struhl K. Metformin Selectively Targets Cancer Stem Cells, and Acts Together with Chemotherapy to Block Tumor Growth and Prolong Remission. Cancer Res 2009;69:7507-11. 72. Foster KG, Fingar DC. mTOR: Conducting the cellular signaling symphony. J Biol Chem 2010;DOI: 10.1074/jbc.R109.094003. 73. Bai X, Jiang Y. Key factors in mTOR regulation. Cell Mol Life Sci 2010;67:239-53. 74. Dowling RJO, Topisirovic I, Fonseca BD, Sonenberg N. Dissecting the role of mTOR: Lessons from mTOR inhibitors. Biochim Biophys Acta 2010;1804:433-9. 75. Chong CR, Chabner BA. Mysterious metformin. Oncologist 2009;14:1178-81. 76. Cantrell LA, Zhou C, Mendivil A, Malloy KM, Gehrig PA, Bae-Jump VL. Metformin is a potent inhibitor of endometrial cancer cell proliferation--implications for a novel treatment strategy. Gynecol Oncol 2010;116:92-8. 77. Bonovas S, Filioussi K, Tsavaris N, Sitaras NM. Statins and Cancer Risk: A LiteratureBased Meta-Analysis and Meta-Regression Analysis of 35 Randomized Controlled Trials. J Clin Oncol 2006;24:4808-17. 78. Dale KM, Coleman CI, Henyan NN, Kluger J, White CM. Statins and Cancer Risk: A Meta-analysis. JAMA 2006;295:74-80. 79. Yang X, So WY, Ma RCW, et al. Low LDL Cholesterol, Albuminuria, and Statins for the Risk of Cancer in Type 2 Diabetes. Diabetes Care 2009;32:1826-32. 80. Cuzick J, Otto F, Baron JA, et al. Aspirin and non-steroidal anti-inflammatory drugs for cancer prevention: an international consensus statement. Lancet Oncol 2009;10:501 - 7. 81. Chiang KC, Chen TC. Vitamin D for the prevention and treatment of pancreatic cancer. World J Gastroenterol 2009;15:3349-54.

769

INDEX ALFABETIC A

acantosis nigricans acid nicotinic acizi graşi liberi acizi graşi mononesaturaţi acizi graşi omega 3 acizi graşi omega 6 acizi graşi polinesaturaţi acizi graşi trans adiponectina antioxidanţi arc cornean atorvastatin

B

biomarkeri

C

chilomicroni chirurgia bariatrică circumferinţa abdominală citocromul P450 continuum cardiovascular control multifactorial, intensiv, precoce

69, 117 353 60, 62, 233, 268, 366, 385, 487, 498, 709 524, 685 368 610 294, 360, 394, 524, 604-605, 680 685 64, 66, 173, 459, 479, 485, 700, 708, 747, 771 431, 489, 601, 674, 676, 678, 685, 687, 743 280, 282-284, 331 250, 327, 370-378, 408, 411, 428-429, 433-438, 442, 447, 450 343, 550, 552, 635, 749 236 7, 89, 118, 145, 176-177, 198 2, 4, 6, 87, 108-111, 114, 131, 133, 147, 149, 155, 278, 457-458, 478, 480, 482, 512, 627, 698, 750 374 551, 649 521, 533, 618, 620

771

D

Declaraţia de la Milano depresie diabet zaharat dieta anti-risc dieta Atkins Dieta DASH dieta hipocalorică dieta hipoglucidică dieta hipolipidică disfuncţie endotelială dislipidemia aterogenă dislipidemia primară Dislipidemie combinată dislipidemie secundară dislipidemii monogenice dislipidemii poligenice dismetabolism postprandial

E

Ezetimibe

F

factori de risc non-tradiţionali 772

2, 9, 15 107, 166, 169, 170, 177, 186, 226, 501, 648 2, 14, 21-22, 36, 63, 84, 91, 95, 98, 109, 159, 161, 172-173, 176, 196, 204205, 211-212, 215, 253, 256, 277, 282, 284-285, 292, 295, 297, 306-307, 317, 331, 343-344, 346-374, 377, 383, 387, 392-393, 397, 401-402, 426, 429, 430, 439, 454-455, 465, 479, 480, 495-497, 515-516, 534, 536, 538, 540, 554, 558, 562, 566, 572, 574, 599, 623, 625-626, 630, 633, 638-639, 651, 657, 718, 720, 723, 759 641 356 528, 608 97 166 361 490, 573 105, 109-110, 112, 287, 289, 316, 380, 402, 457, 484, 526, 528, 558 263, 337, 420 338 287 264 264 530 388, 411, 439, 440 552

factori de risc tradiţionali fenofibrat fibre alimentare FINDRISK fluvastatin Framingham Frederickson

G

gemfibrozil grăsime viscerală greutate

H

hipercolesterolemie hiperfagie hipertrigliceridemie hipoHDL-mia hsCRP

552 378, 381-382, 389, 397, 426, 430, 439, 536, 540 164, 166, 213, 368, 524, 600-603, 737 147 370, 378, 408, 427, 433 92, 94, 101, 147, 242, 244, 249, 260, 297, 303, 309-310, 321, 323-325, 341, 343, 346, 406, 492, 507, 515- 516, 519, 533, 551, 557, 559, 560-561, 570, 618, 623, 629, 631, 633, 636 237, 240 297, 378, 382, 409, 431, 436, 536, 545 484, 485 7, 14, 34-49, 81, 84, 86, 90-97, 115123, 131, 133, 149, 161, 167, 171, 177-181, 184, 197-199, 204-207, 211-217, 227, 278, 332, 352, 363, 366, 500, 509, 527, 535, 567, 604, 608-609, 626, 650, 695, 698, 734-737, 741-742, 747, 749, 750 238, 253-254, 271, 280-283, 289, 331, 335-336, 360, 366, 390-393, 397, 402, 431, 438, 440, 540, 551, 558, 560, 562, 628, 651 8, 42, 48, 79, 80 98, 238, 240-241, 266, 270, 285-289, 295, 298, 329, 335, 339, 343, 366-367, 395, 461, 501, 525 244, 256, 261, 265, 287, 386 346, 373, 400, 420, 432, 555, 559, 624, 631, 634 773

I

in body incontinenţa urinară indice de masă corporală indice glicemic inflamaţia insuficienţa cardiacă congestivă insuficienţa renală insulinemie insulinorezistenţa

L

leptina lipemia retinalis lipoame lipodistrofia lipoprotein lipaza litiaza biliară

M

metabolomica miopatie Modelul Archimedes mTOR

N

niacin nonHDL colesterol nutrigenomica 774

190 119 44, 84, 112, 141, 171, 197, 278, 479, 526, 734 524, 528-529, 601-602, 611 110, 115, 500, 664, 751 112 288, 315, 337, 377 98 62, 65-66, 83-84, 97, 111, 116, 167, 311, 314, 453, 456-457, 461, 475, 479, 482, 484, 487, 490, 496, 498, 500, 502, 513, 526, 532, 538, 625, 675, 700, 707-708, 716, 725, 732, 756 3, 54-56, 66, 111, 116, 459, 479, 700, 727, 747 261, 270, 314 69, 70 66-69 269 106, 117, 198 662 375-376, 377, 382 343, 634 700, 760-762, 769 376, 378, 384-388, 392, 398, 410-411, 430, 437, 440, 445 535-536 661

O

obezitatea abdominală obezitatea gluteofemurală obezitatea hiperplazică obezitatea metabolic-benignă obezitatea reactivă obezitate hipertrofică obezitate metabolic activă omacor onconutriţia orlistat

P

pancreatita acută pravastatin prediabet prevenţie primară prevenţie primordială prevenţie secundară prevenţie terţiară produşi avansaţi de glicozilare profilaxie profil lipidic proteomica

47, 52, 86-87, 109, 111, 167, 288, 302, 457-458, 461-462, 475-479, 480, 483, 486-487, 499, 536, 552, 554, 702, 724 141 6, 66 77-78, 95 77-78 6 95 396, 412, 431 750 93, 158, 171-173, 189, 190, 537, 545 240, 246, 261, 270, 286, 291, 314, 343, 423, 605 322, 370, 378, 408, 427-429, 432-437, 442, 450 523, 529, 534, 538 352, 383, 397, 425, 620, 649 649, 650 306, 388 329-330 584 212, 618, 620 95 662

R

raport colesterol total/HDL colesterol 340 raport LDL/HDL colesterol 310, 311 raport trigliceride/HDL colesterol 311 rezine 353, 369 rezistina 63, 486 risc absolut 452, 453 775

risc cardiometabolic risc pe termen lung risc relativ risc rezidual rosuvastatin

97, 303-308, 400, 479, 481-483, 495497, 500, 559, 611, 624, 638, 648 91, 557 109, 115, 120, 300, 302 383, 397 247, 342, 370, 373, 378, 402, 407-409, 413, 432, 438, 441, 447, 450, 540, 555, 569

S

scădere ponderală 57, 95, 139, 150, 158, 160, 163, 168, 173, 176, 177, 180-182, 186, 198, 202 208, 523, 526, 529, 531, 749 SCORE 147, 151, 296, 343, 346, 559, 561, 618, 622-623, 629-632, 635, 642, 650 Scor Reynolds 346 screening 130, 330, 507, 511 sedentarism 203, 213, 263, 534, 565-566, 698 simvastatin 250, 283, 370, 378, 390-391, 397, 407, 408, 411, 426, 431, 434, 438, 440, 450 sindromul de apnee în somn 115, 501 sindromul ovarului polichistic 69, 458, 495, 704 sistemul endocanabinoid 57, 489 stanoli 360, 368, 369 statina 445 status protrombotic 351, 397 steatohepatita non-alcoolică 118, 246, 498, 499 steroli 360, 368-369, 388 stres oxidativstatus proinflamator 484, 532, 558 stres psihosocial 203

T

talia hipertensivă TEME tensiune arterială 776

507, 512-513 153-160, 180, 349, 352, 497, 507, 521522, 621, 641, 647 98, 174, 481, 607-608, 632-633

terapia nutriţională terapie comportamentală test chilomicronic tratament antihiperlipidemiant triada îngrijirii TTGO

U

UKPDS

V

visfatina

X

xantom xantomatoză

747 158, 160, 181, 186, 349 279 445 1, 152-157, 231, 349-350, 522, 620 459, 626 147, 151, 343, 348, 507, 515, 554, 559, 618, 629, 633, 637, 654 64, 486 270-271, 283 284

777

d 2

Recommend Documents