Cronobiología y cronoterapia
a existencia de los relojes biológicos que regulan el funcionamiento de todos los organismos vivos se conoce desde tiempo inmemorial. El calendario egipcio se inventó hacia el 4200 a.C. y ya en él, el tiempo y la variación periódica de los fenómenos biológicos en la salud y la enfermedad ocupaban un lugar muy importante. Estos conceptos fueron recogidos y ampliados, con observaciones propias, por los naturalistas griegos; así, por ejemplo, Aristóteles y más tarde Galeno escriben sobre la periodicidad del sueño y la vigilia, centrándola en el corazón el primero y en el cerebro la segunda. Sin embargo, los hallazgos en el campo de la cronobiología no han sido tenidos en cuenta por la gran mayoría de la comunidad científica actual. Los expertos en este campo no entienden por qué la medicina continúa ignorando estos conocimientos e insiste en mantener el principio de homeostasia, según el cual, el organismo humano, salvo leves variaciones sin importancia, funciona de manera constante sin seguir un rit-
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Mª Puy Pérez Montero Centro de Información de Medicamentos. Colegio Oficial de Farmacéuticos de Navarra
mo determinado, cuando se ha comprobado que esto no es así. Al observar con un poco de atención los ritmos biológicos, rápidamente se detecta que no son un hecho casual ni una adaptación a las condiciones ambientales externas, sino que son el resultado de la existencia de mecanismos endógenos de medición del tiempo, que operan incluso cuando las condiciones ambientales son constantes. Esta organización temporal de las funciones orgánicas hace que cada actividad se desarrolle preferentemente a unas horas concretas y explica que los síntomas de algunas enfermedades se manifiesten más a unas horas que a otras, o que los resultados de un análisis clínico dependan de la hora a la cual se ha obtenido la muestra, o que el efecto (o la toxicidad) de un fármaco sea más elevado, o nulo, en determinados momentos, etc. La Cronobiología es la disciplina que estudia la organización temporal de los procesos que ocurren en los seres vivos, los mecanismos que la originan y sus alteraciones.
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Ritmos biológicos
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os ritmos biológicos se pueden dividir en tres tipos principales según su frecuencia:
Ritmos circadianos con una frecuencia próxima a la diaria, es decir entre 20 y 28 horas. En este grupo se encuentra la mayoría de los ritmos que se estudian en cronobiología. Ritmos ultradianos con una frecuencia superior a la diaria, es decir con un período inferior a las 20 horas. Como ejemplos el latido cardíaco y la ventilación pulmonar. Ritmos infradianos con una frecuencia inferior a la diaria, es decir con un período superior a las 28 horas, como es el caso del ciclo menstrual de la mujer. Además, no es raro que una misma variable biológica presente de forma simultánea ritmos de frecuencia diferente. Éste es el caso de la secreción pulsátil ultradiana de algunas hormonas, como el cortisol, que además sigue un ritmo circadiano de 24 horas. El ritmo circadiano (diario) más evidente es el que alterna el sueño y la vigilia y viene condicionado por otro ritmo externo que es el de la sucesión del día y de la noche. Según los expertos, nuestro reloj biológico está diseñado para indicarnos cuándo debemos permanecer activos (durante el día, cuando hay luz) y cuándo debemos descansar (por la noche, cuando se oculta el sol). Este reloj es, probablemente, el más arraigado y, por tanto, el más difícil de reprogramar. Por este motivo, los trabajadores con horarios nocturnos tardan más en acostumbrarse a estas jornadas que a otro tipo de horarios y tienen más accidentes laborales que los que desempeñan su fun46
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ción por el día. Además, se ha comprobado que los que cambian a un horario diurno, tardan menos en adaptarse al trabajo por el día que el tiempo que necesitaron para habituarse al turno de noche. Uno de los ritmos circadianos que más curiosidad despertó al comienzo de los estudios es el de la temperatura corporal, que cambia a lo largo del día aunque la persona esté completamente sana, permanezca en cama todo el día o se alteren, por ejemplo, los horarios de comida.
El funcionamiento de los ritmos biológicos influye de manera decisiva en fenómenos tan conocidos como el jet-lag o el insomnio. Cronopatología a existencia de ritmos circadianos permite plantear la presencia de importantes diferencias a lo largo del día en la susceptibilidad y resistencia del individuo a manifestar los síntomas de una enfermedad. Desde antiguo se tiene conocimiento de que la enfermedad y sus síntomas presentan una clara asociación temporal (figura 1). Así, conocemos que el dolor de gota aparece con el canto del gallo o, como manifestaba Marcel Proust, el as-
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ma, cual certero enemigo, espera la noche para atacar.
Diversos estudios epidemiológicos han permitido determinar cuándo es más probable que se manifiesten ciertas enfermedades y cuándo sus síntomas pueden ser más críticos. Así, a modo de ejemplo, podemos citar algunos de los procesos que están claramente influenciados por ritmos biológicos: En el asma bronquial, las crisis asmáticas tienen su máxima incidencia entre las 21 horas y las 5 horas, debido a que el diámetro de los bronquios varía según un ritmo circadiano (tanto en la persona sana como en la enferma). Los síntomas de úlcera péptica, como el dolor epigástrico, son más intensos durante la noche. Esto es debido a que la secreción ácida basal del estómago, tanto en individuos sanos como en pacientes ulcerosos, sigue un patrón circadiano con un máximo al final de la tarde y un mínimo por la mañana. El dolor, la rigidez y la hinchazón de articulaciones, síntomas típicos de la artritis reumatoide, empeoran por la mañana, con el inicio de la actividad de la persona. En la rinitis alérgica, los síntomas (rinorrea, congestión y prurito nasal) suelen ser más intensos por la mañana. El prurito que acompaña a la dermatitis alérgica y la reactividad cutánea que aparece en respuesta a la inyección de alergenos o de histamina es menos marcada por la mañana y va aumentando a lo largo del día alcanzando su máximo entre las 17 y las 23 horas. En linfomas, el índice mitótico alcanza valores máximos en las últimas horas de la tarde o durante la noche. Esto sugiere que la ritmicidad circadiana de estas células, en fase S, al parecer es inversa a la observada en células sanas.
Figura 1 Gráfico que representa la distribución horaria en la que la incidencia de distintas patologías es máxima o sus síntomas son más intensos Exacerbación de la úlcera péptica Epilepsia
Insuficiencia cardíaca Insuficiencia cardíaca
0h
Reactividad cutánea Osteoartritis
Asma 6 p.m.
6 a.m.
12 h
Uno de los sistemas sobre los que se observa una clara influencia de los ritmos biológicos es el cardiovascular, y éstos se manifiestan particularmente sobre la presión arterial. La variación circadiana de la presión arterial está caracterizada por un descenso nocturno de la misma entre aproximadamente las 21 y las 6 horas. A partir de ese momento surge un incremento brusco de la presión arterial a razón de 3 mmHg/hora, el cual se extiende hacia las 12 horas. Paralelamente se incrementa también la frecuencia cardíaca, aumentando significativamente la demanda de oxígeno por parte del corazón. De esta manera, en adultos, la presión arterial tanto sistólica como diastólica puede variar hasta 50 mmHg a lo largo de un solo día como resultado de los cambios circadianos en las variables biológicas mencionadas antes. A partir de estos hallazgos es habitual la clasificación de los pacientes hiperten-
Bronquitis, epilepsia Rinitis alérgica Artritis reumatoide Infarto de miocardio Muerte súbita, ictus
sos de acuerdo al ritmo circadiano que presenta su presión arterial en cuatro grupos: 4Los
hipertensos dippers, los cuales presentan un descenso en media nocturna de la presión arterial mayor al 10%. 4Los hipertensos no-dippers, en los cuales no se observa el descenso nocturno de la presión arterial (<10%). 4Los hipertensos dipper extremos, con reducciones bruscas de la presión arterial nocturna (>20%). 4 Los hipertensos riser, que son aquellos en los que la presión nocturna es superior a la presión diurna. En muchos estudios clínicos se ha demostrado que la alteración en el ritmo circadiano de la presión arterial está relacionada con una incidencia incrementada de eventos cardiovasculares mayores. De esta manera, un patrón no dipper de presión arterial está relacionado con mayor inciden-
cia de microalbuminuria, hipertrofia ventricular izquierda, insuficiencia renal y accidentes cerebrovasculares. Por otro lado, algunos estudios sugieren que pacientes dipper extremos presentan un riesgo incrementado de sufrir accidentes cerebrovasculares y neuropatías del nervio óptico con alteraciones en el campo visual. En pacientes con angina de esfuerzo, los episodios isquémicos caracterizados por dolor precordial y alteraciones electrocardiográficas, son más frecuentes a primeras horas de la actividad diurna. Por el contrario, la angina de pecho debida a un vasoespasmo coronario y los síntomas clínicos de la insuficiencia cardíaca tienen lugar, predominantemente, durante el período de sueño. La morbimortalidad por infarto de miocardio es unas tres veces superior en las horas iniciales del período de actividad que al final del día. En las horas que preceden y siguen al despertar aumenta tanto la actividad del tono simpático como los niveles de renina y angiotensina II, lo que incrementa las resistencias vasculares periféricas y coronarias, la presión arterial y la frecuencia y la contracción cardíacas. La migraña y otras enfermedades neurológicas generalmente comienzan o empeoran al despertar o en las primeras horas del día. Las crisis epilépticas suelen ser predominantemente nocturnas. Muchas funciones endocrinas también varían siguiendo ciclos circadianos, hecho que debe ser tenido en cuenta al realizar la reposición hormonal. Como ya se ha apuntado, los resultados de pruebas diagnósticas pueden diferir, de forma significativa, según el momento en que se tomen las muestras y en relación a las diferencias interindividuales:
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Cuando se sospecha de enfermedades respiratorias, como asma u otras dolencias pulmonares, la mejor hora para examinar la funcionalidad del pulmón es temprano por la mañana, ya que es el momento en que los pulmones presentan una capacidad funcional más baja. Para la dermatitis alérgica el momento óptimo para la detección de sensibilidades dérmicas mediante pruebas alergénicas es entre el final de la tarde y la noche. La presión intraocular es muy variable a lo largo del día, sin embargo alcanza un pico máximo a mitad del período del sueño y otro mínimo por la tarde. Para el diagnóstico de glaucoma, ésta debe medirse muy temprano por la mañana, ya que es muy parecida a la que se experimenta durante el sueño.
Cronoterapia e la misma forma que los ritmos biológicos influyen en el modo de enfermar pueden incidir en la acción de los medicamentos de diferentes maneras. Cuando modifican la curva de niveles plasmáticos en función del tiempo, se habla de cronofarmacocinética (o simplemente cronocinética). Si influyen en la sensibilidad del sistema diana, se habla de cronofarmacodinamia o cronestesia . La cronergia estudia las variaciones rítmicas de los efectos de un fármaco sobre el organismo y es el resultado de los procesos cronobiológicos de farmacocinética (cronocinética) y farmacodinamia (cronestesia) del medicamento (Tabla 1). Engloba cambios rítmicos tanto en el efecto buscado (cronoefecti vidad ) como en los efectos no deseados (cronotolerancia y cronotoxicidad).
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Tabla 1 Conceptos de cronofarmacología Farmacología clásica
Cronofarmacología
Farmacocinética
CRONOCINÉTICA CRONERGIA (efecto)
Farmacodinamia
CRONESTESIA
El conjunto de estos parámetros constituye la cronoterapia , cuya finalidad es la de determinar el momento óptimo de la administración de un medicamento. Se ha comprobado que, por ejemplo, la heparina tiene un efecto más potente durante la noche. Sin embargo, aún no se ha determinado si esta diferencia es lo suficientemente significativa como para cambiar las pautas de administración de heparina de todos los enfermos. De la misma manera, la aspirina permanece más tiempo en el organismo si se toma hacia las siete de la mañana que si se ingiere por la tarde. La cronoterapia supone, pues, una aproximación al tratamiento teniendo en consideración tanto las variaciones circadianas de la enfermedad como del fármaco y va a cobrar especial relevancia en las siguientes circunstancias: 4 Cuando los síntomas varíen de forma predecible durante las 24 horas (por ejemplo, asma, úlcera gastroduodenal, rinitis alérgica). 4Cuando el índice terapéutico dependa de determinantes cronobiológicos (sucede con AINEs y antineoplásicos) y siempre que el fármaco presente un margen terapéutico estrecho. 4Cuando existan variaciones rítmicas en la farmacocinética y/o en la
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respuesta del fármaco a lo largo del día (por ejemplo, broncodilatadores, antihipertensivos antihistamínicos, hipolipemiantes). 4En la farmacoterapia hormonal, ya que en estas circunstancias se debe reproducir el patrón de secreción endógena. 4 Cuando el efecto deseado sólo puede conseguirse de una forma rítmica. Este es el caso de la administración pulsátil, en ciclos de 90 minutos, de la hormona luteinizante en el tratamiento de amenorrea hipotalámica. Así, integrando estos conceptos, se puede llegar a determinar el momento óptimo para la administración de ciertos medicamentos (tabla 2).
Corticoides La secreción endógena de cortisol presenta un marcado ritmo circadiano, con un pico hacia las 8 horas y un valle hacia las 23 horas. El pico matinal tiene, entre otras misiones, aumentar la glucemia para poner en marcha las actividades diurnas del organismo. La administración de corticoides por la tarde o por la noche comporta un riesgo más elevado de supresión del eje hipotálamo-hipófisis-adrenal; en cambio la administración por la mañana coincide con el momento en el que fisiológi-
Tabla 2 Momento óptimo de la toma de ciertos medicamentos
S O C I S É G L A N A
Aspirina
La toma vespertina es mejor soportada, aunque se consiguen niveles más prolongados si se toma por la mañana
Indometacina
Mayor eficacia y tolerancia óptima hacia las 23-24 horas
Tenoxicam
La tolerancia es independiente del momento de la toma. Mayor eficacia por la mañana y al mediodía
Opiáceos
Mayor eficacia por la mañana. Mayor necesidad durante la noche
ANTIHISTAMÍNICOS H2 S O C I S Á L P O E N I T N A
S E D I O C I T R O C
S O I R A V
Toma única por la noche
Doxorubicina
Eficacia y tolerancia óptima hacia las 6 horas
Cisplatino
Eficacia y tolerancia óptima hacia las 18 horas
Fluorouracilo
Niveles máximos hacia las 4 horas
Prednisona, Prednisolona
2/3 de la dosis por la mañana, 1/3 al mediodía
Hidrocortisona
2/3 de la dosis por la mañana, 1/3 al mediodía
Dexametasona
Toma hacia las 23 horas
Fludrocortisona
Toma única nocturna
Teofilina (retard)
2/3 de la dosis por la noche, 1/3 por la mañana
Salbutamol
2/3 de la dosis por la noche, 1/3 por la mañana
Acenocumarol
Toma única por la noche
Propranolol
Toma única hacia las 8 horas
Vacuna antihepatitis B
Vacunación más eficaz por la tarde
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camente esta secreción es la más elevada y evita este riesgo. Una pauta cronofarmacológica de tratamiento sería, por ejemplo, la administración de 2/3 partes de la dosis diaria por la mañana (a las 8 horas) y el resto al mediodía.
ces, con picos menos elevados y más constantes. En consecuencia, la incidencia de trastornos digestivos es menor y las constantes fisiológicas no se perturban.
De todas formas habrá que tener en cuenta siempre la forma clínica de la enfermedad, así como el horario individual de exacerbación de los síntomas.
Antihistamínicos H2
Teofilina
Antineoplásicos
Existe un ritmo circadiano para la secreción ácida gástrica tanto en su jetos sanos como en ulcerosos. Este ritmo presenta pH elevados durante el día y bajos por la tarde y comienzo de la noche.
Existen variaciones circadianas en la cinética de teofilina: así, por la mañana (hacia las 8 horas), se observa un pico de fármaco más elevado y mayor incidencia de efectos adversos. Los niveles descienden rápidamente, con el consiguiente riesgo de disnea. La administración vespertina (hacia las 20 horas) conlleva una absorción más lenta, el fármaco es más eficaz (incluso mejora el sueño de los asmáticos) y es mejor tolerado, debido a que las concentraciones plasmáticas son más constantes.
El problema fundamental de este grupo de fármacos es su estrecho margen terapéutico, es decir, la proximidad entre dosis terapéutica antitumoral y dosis tóxica. Lo más importante no es sólo conseguir una buena eficacia sino también la menor toxicidad posible. En modelos tumorales experimentales se ha comprobado que la administración de los fármacos a las horas a las que producen menor toxicidad se acompaña, generalmente, de una mayor eficacia antitumoral. La pauta general es, por tanto, administrar la mayor parte de la dosis diaria en el momento de menor toxicidad. La cronoterapia consigue aquí resultados espectaculares, muy superiores a la quimioterapia homeostática tradicional. Los fármacos presentan la mínima toxicidad cardíaca al comienzo de la fase de actividad, mínima toxicidad digestiva en la segunda mitad de la fase de actividad y mínima mielotoxicidad en la segunda mitad de la fase de reposo.
La utilización de los principios cronofarmacológicos mejora en muchos casos la eficacia de los tratamientos
Vacunas En el hombre adulto y sano, se han observado ritmos circadianos y circanuales de las inmunoglobulinas y los linfocitos. Consecuencia de esta ritmicidad inmunológica podría ser la observación de tasas más elevadas de anticuerpos séricos inducidos por la vacunación contra la hepatitis B, si ésta se administra por la tarde en lugar de por la mañana. Resultados similares se han observado con vacunas antigripales.
Analgésicos / Antiinflamatorios Antihipertensivos De los antiinflamatorios no esteroideos la indometacina ha sido el más estudiado desde el punto de vista de la cronofarmacología. Se ha demostrado que el momento óptimo de administración corresponde al momento de acostarse (23-24 horas). A esta hora se consiguen concentraciones plasmáticas más efica50
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Es muy importante el control nocturno de la secreción ácida en la evolución de la úlcera gastroduodenal y existe un consenso a favor de la administración vespertina única de los fármacos anti-H2 para reducir la exacerbación nocturna del dolor.
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De acuerdo a lo comentado anteriormente, la terapéutica antihipertensiva utilizada actualmente no presentaría un control óptimo del riesgo cardiovascular de pacientes hipertensos, especialmente en los que no presentan el descenso nocturno de la presión arterial. Por lo
tanto, los objetivos de la cronoterapia de la hipertensión arterial serán reestablecer el patrón circadiano normal de la presión en pacientes no dippers y atenuar el incremento matutino de la misma. Para ello se han desarrollado distintas estrategias, entre las cuales se pueden destacar el diseño de fármacos antihipertensivos con una mayor semivida de eliminación, con objeto de incrementar la permanencia del fármaco en el organismo y de esta manera prolongar su acción farmacológica. Esta estrategia ha sido ampliamente utilizada en el caso de los bloqueantes de los canales del calcio y de los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina. Otra estrategia cronoterapéutica
es la administración nocturna del fármaco antihipertensivo, de forma que alcance concentraciones plasmáticas altas en el período nocturno y atenúe el incremento matinal de la presión arterial. Esta estrategia, si bien parece la más adecuada en pacientes no dippers, podría ser peligrosa en pacientes dippers o dippers extremos, ya que ocasionaría una reducción exagerada de la presión nocturna con el consiguiente incremento del riesgo de un accidente cerebrovascular isquémico. En cualquier caso, sería recomendable realizar la medición ambulatoria de la presión arterial (MAPA) para decidir cuál es la estrategia antihipertensiva ideal en cada paciente. Af i
BIBLIOGRAFÍA 4 Anónimo.
Cronoterapia. B. I. M. Boletín de Información de Medicamentos 1996; 2 (2): 33.
4 Betés
M. Cronofarmacología clínica: principios y aplicaciones terapéuticas. Med Clin (Barc) 1994; 102: 150-5.
4 Casamitjana
N, Díez A. Cronofarmacología. Circular farmacéutica 1995; 14: 6-10.
4 Höcht
C, Taira C. Cronofarmacología en el tratamiento de la hipertensión arterial. Boletín del Consejo Argentino de H.T.A. 2006; 7: 16-23.
4 Reinberg
Conclusión 4La
fisiología humana no es constante las 24 horas del día, ni durante un mes, ni durante un año, pero varía de forma predecible como resultado de numerosos ritmos endógenos que habrá que tener presentes al instaurar los tratamientos.
4La
utilización de los principios cronofarmacológicos reduce en muchos casos el número y la intensidad de los efectos adversos y mejora la eficacia de los tratamientos. Es importante, por tanto, asimilar los conceptos de la cronobiología: respetar ciertos ritmos endógenos (como el del cortisol), tomar conciencia de que existen variaciones cinéticas y farmacodinámicas a lo largo de las 24 horas y que el organismo responde de manera diferente según el momento de administración del fármaco.
4La
aplicación sistemática de estos conceptos permitirá mejorar el tratamiento de muchas enfermedades.
A, Ashkenazi I. Interindividual Differences in Chronopharmacologic Effects of Drugs: A Back.ground for individualization of Chronotherapy. Chronobiol Int 1993; 10 (6): 449-60.
4 Smolensky
M, Hermida R, Haus E y col. Biological Rhytms, Medication Safety, and Women´s Health. Journal of Women´s Health 2005; 14(1): 38-46.
4 Tamargo
J, Ibarra M. Cronofarmacología. En: Consejo General de Colegios Oficiales de Farmacéuticos. Farmacotecnia y Farmacología: Nuevas Perspectivas. Plan Nacional de Formación Continuada en Farmacología y Farmacoterapia Módulo VIII. Madrid: Acción Médica; 2000. p.207-33.
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