COLON TARGETED DRUG DELIVERY SYSTEM 1. Peng Penger erttian ian Colon Targeted Drug Delivery System
Rute oral dianggap rute yang paling nyaman untuk pemberian obat kepada pasien. Obat larut dalam cairan gastrointestinal dan diserap pada daerah gastrointestinal tersebut dimana kedua proses ini tergantung pada sifat fisikokimia senyawa obat. Colon Targeted Drug Delivery System adalah sistem penghantaran penghantaran obat yang bertujuan menghantarkan menghantarkan obat menuju daerah kolon dari saluran gastrointestinal gastrointestinal untuk mengobati mengobati suatu penyakit yang terlokalisasi di daerah tersebut. Pengha Penghanta ntaran ran obat obat ke kolon kolon tidak tidak hanya hanya untuk untuk pengha penghanta ntaran ran obat obat yang yang berupa berupa protein atau peptida (terdegradasi oleh enzim pencernaan dalam la mbung dan usus halus) tetapi juga untuk penghantaran senyawa obat dengan berat molekul yang rendah yang digunakan digunakan untuk mengobati mengobati penyakit penyakit yang berhubungan berhubungan dengan dengan usus besar (kolon), (kolon), seperti kolkitis ulseratia, diare, dan kanker usus besar. !istem ini juga dapat digunakan untu untuk k peng pengob obata atan n peny penyak akit it asma, asma, angi angina, na, dan dan reuma reumath thoi oid d arthr arthriti itiss serta serta untu untuk k penghantaran senyawa steroid dimana terabsorbsi di kolon. Colon Colon Targete rgeted d Drug Drug Deliver Deliveryy System System haru haruss mampu mampu meli melind ndun ung g obat obat selam selamaa perjalannya melewati saluran gastrointestinal bagian atas seperti lambung dan usus halus menuju kolon agar pelepasan dan penyerapan obat hanya terjadi di daerah kolon dan menghindari obat terdegradasi di daerah selain kolon. 2. Manfaat Colon Targeted Drug Delivery System
"anfaa "anfaatt dari dari dikemb dikembang angny nyaa sistem sistem pengha penghantar ntaran an obat obat di kolon kolon adalah adalah sebaga sebagaii berikut # $
"eng "engur uran angi gi efek efek samp sampin ing g dari dari peng pengob obat atan an peny penyak akit it kolo kolon, n, sepe sepert rtii ulce ulcera rati tif f
$ $ $
kolkitis, kanker kolorektal, %hron&s disease, dll. "engu "engura rang ngii metab metabol olism ismee first first pass pass dar darii stero steroid id "engur "engurang angii iritasi iritasi lambun lambung g yang diseb disebabk abkan an oleh oleh penggun penggunaan aan oral oral obat obat '!* '!* "enund "enundaa pelepasan pelepasan obat obat untuk untuk mengob mengobati ati penya penyakit kit angina angina,, reumatho reumathoid id arthriti arthritis, s,
$
dan asma. "engu "engura rang ngii frek frekue uens nsii dosi dosiss sehin sehingg ggaa memin meminim imali alisi sirr biay biayaa yang yang dike dikelu luar arka kan n
$
untuk obat$obat yang mahal. "eni "ening ngka katk tkan an kepa kepatu tuha han n pas pasie ien n
1
$
%ocok untuk obat yang bersifat polar dan+atau rentan terhadap degradasi kimia
$
maupun enzim pada saluran "emberikan lingkungan yang sesuai untuk protein dan peptida yang sensitif terhadap cairan lambung dan enzim pencernaan.
3. Keterata!an Colon Targeted Drug Delivery System
-eterbatasan dari dikembangnya sistem penghantaran obat di kolon adalah sebagai berikut # $ $
!ulit untuk mengakses obat sampai kolon %airan yang terdapat di kolon sedikit dan iskositasnya lebih tinggi daripada pada
$
saluran gastrointestinal bagian atas uas permukaan pada kolon kecil dan tingginya iskositas di kolon menyebabkan
$ $
transport obat menjadi terbatas untuk mencapai sistemik danya mikroflora di dalam usus besar dapat mempengaruhi degradasi obat /ioaailabilitas obat dapat menurun karena oat dapat berikatan dengan residu makanan, sekresi usus, lendir atau feses.
". Ke#t#$an #nt#% Colon Targeted Drug Delivery System Penghantaran obat tertarget di kolon untuk memastikan pengobatan langsung •
pada penyakit lokal yang ada di kolon dengan dosis yang lebih rendah dan •
meminimalisir efek samping. !istem penghantaran obat tertarget harus diberikan secara oral pada obat berupa peptide dan protein. 0ormulasi penghantaran obat ke kolon digunakan untuk memperlama penghantaran obat. -olon merupakan tempat dimana penghantaran lokal maupun sistemik dapat tercapai. 1al ini sangat cocok untuk mengobati penyakit yang serius seperti kanker kolon sehingga obat secara efektif tertarget menuju kolon. 0ormulasi obat untuk penghantaran obat tertarget pada kolon juga cocok untuk senyawa obat yang bersifat polar dan+atau untuk senyawa$senyawa yang mudah terdegradasi oleh enzim pencernaan di saluran atas.
2
&. 'a%t(r)fa%t(r Me*+engar#$i Penge*angan Colon Targeted Drug Delivery System &.1. 'a%t(r 'i!i(,(gi! &.1.1. Peng(!(ngan La*#ng Penghantaran obat ke kolon dengan rute peroral tergantung pada
pengosongan lambung dan waktu transit bowel. !etelah mencapai kolon, waktu transit bentuk sediaan tergantung pada ukuran partikel. 2kuran partikel yang lebih kecil mempunyai waktu transit lebih besar dibandingkan dengan partikel yang besar. Pasien diare mempunyai waktu transit yang sebentar daripada pasien yang konstipasi.
3abel 4. 5aktu transit pada bagian dari saluran &.1.2.
+- C(,(n p1 pada saluran gastrointestinal berariasi tergantung pada organ yang
terdapat saluran gastrointestinal tersebut. Pola makan, penyakit, dan asupan makanan dapat mempengaruhi p1 pada cairan gastrointestinal. Perubahan
3
p1 di sepanjang saluran gastrointestinal dapat digunakan sebagai basic untuk merancang suatu bentuk sediaan dengan sistem penghantaran obat tertarget pada kolon.
3abel 6. Perbedaan p1 tiap bagian organ pada saluran &.1.3.
Mi%r(f,(ra an En/i* +aa K(,(n 3erdapat banyak bakteri aerob maupun anaerob yang terdapat pada
saluran yang dapat menghasilkan enzim yang berguna untuk metabolisme. Pertumbuhan mikroflora dikonrol oleh kandungan zat dan gerak peristaltik pada saluran . 7nzim pada intestinal digunakan sebagai trigger pelepasan obat pada beberapa bagian organ di saluran . 7nzim tersebut digunakan untuk mendegradasi penyalut atau matriks dari suatu obat. -onsentrasi bakteri pada kolon manusia sekitar 8999 %0*+m. bakteri anaerobik yang paling penting adalah bacteroides, bifidobacterium, eubacterium,
peptococcus,
peptostreptococcus,
ruminococcus,
and
clostridium (-rishnaiah et al., 4998).
3abel :. Perbedaan mikroflora, enzim yang dihasilkan dan kerjanya
&.2. 'a%t(r 'ar*a!eti%a 0.2.1 Kaniat Oat
4
-arena tingginya waktu retensi pada colon+usus, colon menyebabkan peningkatan absorbsi dari absorban yang kurang baik seperti peptides,dll. obat yang digunakan untuk pengobatan penyakit radang usus, dll. !istem penghantaran obat tertarget cocok untuk digunakan pada usus.
0.2.2
Pe*aa Oat
Pemilihan untuk pembawa obat terhadap %**! tergantung pada kandungan obat tersebut, dan juga penyakit yang diderita. /erbagai faktor fisikokimia dapat mempengaruhi zat pembawa obat, seperti 8) 4) 6) :)
!ifat kimia alami !tabilitas -oefisien partisi ugus fungsional molekul obat, dan lain$lain
Pene%atan #nt#% (at ang itarget%an +aa #!#! 1. Pene%atan +ri*er a. sistem penghantaran obat yang di salut polimer yang sensitif terhadap p1 b. !istem penghantaran obat tertunda c. !istem penghantaran yang dipicu mikroba $ pendekatan prodrug $ sistem berbasis polisakarida 2.
$
Pene%atan ar#
a. !item penghantaran yang dikontrol tekanan atau Pressure controlled drug deliery system (P%***!) b. %O*7 c. Osmotic controlled drug deliery system (ORO!$%3) d. Pulsatile $ Pulsincap system Port system 5
e. zo hydrogels f. "ultiparticulate system based drug deliery a. +- !en!iti4e +(,*er 5(ate r#g e,i4er !!te* ;ariasi p1 pada gastrointestinal+pencernaan. Te*+at
+-
p1 normal di perut di bagian proksimal usus halus *i bagian distal di bagian caecum+usus buntu di ascenden di bagian colon trnsfersum di colon descending
diantara 8$4 pada saat puasa <,= >,=, <,: =,> <,< >,9
p1 ini tergantung pada kelarutannya, p1 polimer berbeda dg p1 range. p1 polimer tidak larut dalam p1 yang bernilai rendah, dan akan terlarut pada saat p1 meningkat. !ebagai polimer yang tidak larut pada p1 yang bernilai rendah, polimer dapat melindungi formulasi di dalam lambung dan sampai batas tertentu di bagian usus halus. *engan cara ini polimer dapat diubah dan dapat di formulasikan sebagai obat yang dikendalikan pelepasannya. .
Si!te* Peng$antara Oat Le+a! T#na an Pe,e+a!an Ter%(ntr(, !istem penghantaran obat terkontrol termasuk sustained released atau
delayed release. Pada sistem ini pelepasan obat yang tertunda atau penghantaran obat dengan target kolon didapatkan dengan memperpanjang lag time. 5aktu transit beragam pada bagian yang berbeda pada saluran cerna. 5aktu transit inilah yang bertanggungjawab pada penundaan pelepasan obat. -ekurangan pada sistem penghantaran ini yaitu perbedaan waktu transit setiap indiidu dan jumlah asupan makanan, juga ariasi gerakan peristaltik atau kontraksi pada saluran pencernaan 5. Si!te* Peng$antaran Oat ang Di+i5# engan Mi%r(a /erbagai mikroflora yang terdapat pada kolon yaitu
/ifidobacteria,
7ubacteria,
%lostridia,
7nterococci,
/acteroides,
7nterobacteria
dan
Ruminococcus. "ikroflora ini bergantung pada fermentasi bahan yang tidak terdigesti di usus halus untuk energi yang dibutuhkan. "ikroflora ini melakukan fermentasi
dengan
glucoronidase,
memproduksi
?ylosidase,
enzim
arabinosidase,
dalam
jumlah
galactosidase,
besar
seperti
nitroreductase,
6
deaminase dan urea dehydro?ylase. 7nzim yang biodegradable ini mampu untuk mendegradasi polimer yang digunakan untuk sistem penghantaran obat di kolon. Polimer yang berbeda digunakan untuk mencegah pelepasan obat pada lambung dan usus halus. -etika formula terselubung mencapai usus, polimer biodegradable terdegradasi oleh enzim yang diproduksi oleh enzim mikroflora dan obat dapat dilepaskan pada lokasi target. Prodrug merupakan pendekatan utama dari sistem penghantaran obat yang dipicu oleh mikroba dimana pelepasan obat dari formula dipicu oleh keberadaan mikroflora pada usus. Prodrug merupakan bentuk inactie dari obat actie yang akan melewati transformasi enzimatik untuk melepaskan obat aktif. Prodrug disiapkan dengan menghubungkan obat aktif dengan molekul s etengah hidrofobik seperti asam amino, asam grukoronat, glukosa, galaktosa, selulosa dan lainnya. Prodrug dapat terhidrolisis dengan adanya enzim yang dilepaskan oleh mikroflora.
Tae,. 1 %ontoh Prodrug pada !istem Penghantaran Obat di -olon
(*anda et. l, 4986)
-elemahan utama dari pendekatan ini adalah formulasi yang bergantung pada gugus fungsi yang tersedia pada separuh obat untuk berikatan kimia. Prodrug yang terbentuk akan berikatan dan menghasilkan bentuk senyawa kimia baru yang khas dan dibutuhkan banyak ealuasi sebelum menggunakannya sebagai carrier. Pendekatan Prodrug yang secara luas digunakan yaitu metabolisme senyawa azo oleh bakteri usus. !istem penghataran berbasis polisakarida seperti guar gum, ?anthan gum, kitosan, alhinat dan lainnya juga 7
digunakan pada sistem penghantaran target. Polisakarida ini hancur oleh mikroflora kolon menjadi monosakarida
Tae,.2 "acam$macam Polimer yang digunakan untuk %**!, Microbial
drug delivery system (*anda et. l, 4986) . Si!te* Peng$antaran Oat engan Den#t K(,(n 1. Pulsincap System Pada sistem ini formula dikembangkan dalam bentuk kapsul. Penyumbat
diletakan pada kapsul pengontrol pelepasan obat. swellable hydrogel digunakan sebagai segel isi obat. -apsul dapat mengembang ketika kontak dengan cairan disolusi dan setelah lag time, penyumbat akan terdorong dari kapsul dan obat akan dilepaskan. Polimer seperti polymethylmethacrylate and polyvinyl acetate digunakan sebagai penyumbat. Lag time dikontrol oleh panjang dan batas titik temu penyumbat pada kapsul
Ga*ar 1. Pulsincap System 8
(*anda et. l, 4986) 2. Port system
Ga*ar 2. Port System (*anda et. l, 4986) Pada sistem ini badan kapsul tertutup oleh membran semipermeable.
/adan kapsul teridiri dari penyumbat tak larut, agen aktif osmotik dan formula obat. -etika kapsul kontak dengan cairan disolusi, membran semipermeable membiarkan cairan mesuk kedalam kapsul sehingga terjadi perkembangan tekanan pada badan kapsul yang kemudian memicu pelepasan obat dikarenakan penghempasan penyumbat. Obat dilepaskan secara berkala dengan gap waktu antara interal berurutan.
Ga*ar 3. "ekanisme pelepasan obat dari Port System
(*anda et. l, 4986)
9
e. Si!te* Peng$antaran Oat Di%(ntr(, engan Te%anan ang Di%ena,i%an
Proses pencernaan dalam saluran pencernaan melibatkan aktiitas kontraktil dari perut dan gerakan peristaltic. -ontraktilitas pergerakan lambung mengarah ke pencernaan atau pemecahan partikel yang lebih besar ke yang lebih kecil yang kemudian ditransfer ke usus. elombang peristaltik yang kuat di usus besar yaitu durasinya pendek, terjadi hanya tiga
sampai empat kali sehari. 'amun, dapat meningkatkan
tekanan luminal dalam usus besar. Peningkatan tekanan luminal ini adalah kunci dalam pengembangan sistem penghantaran obat terkontrol. 3ekanan luminal dihasilkan dari gerak peristaltik yang lebih tinggi di usus besar dibandingkan di usus kecil, karena perbedaan iskositas. Pada usus kecil, jumlah air banyak dalam cairan pencernaan. 3etapi di usus besar, iskositas meningkat secara signifikan karena reabsorpsi air dari lumen dan pembentukan kotoran. 3akaya et al. (8@@=) telah mengembangkan tekanan obat terkontrol di usus, yang mana kapsul disusun menggunakan etil selulosa, yang tidak larut dalam air. *alam sistem tersebut, pelepasan obat terjadi setelah disintegrasi polimer kapsul tidak larut air karena tekanan dalam lumen usus besar. -etebalan membran etil selulosa adalah factor yang paling penting untuk desintegrasi. -etebalan dari dinding kapsul biasanya sekitar 6=$<9 m. f. CODES S!te*
"etode
ini
dikembangkan
untuk
meminimalkan
masalah
sistem
penghantaran obat yang terkait dengan p1 dan waktu. *alam sistem ini polimer sensitif p1 digunakan bersama dengan polisakarida yang terdegradasi hanya dengan bakteri tertentu dalam usus. !istem ini terdiri dari inti tablet yang dilapisi dengan tiga lapisan lapisan polimer. apisan luar terdiri dari lapisan polimer 7udragit . apisan ni akan dilarutkan setelah tablet melewati pyloric dan duodenum. apisan berikutnya terdiri dari 7udragit 7. apisan ini memungkinkan pelepasan laktulosa di inti dalam. laktulosa dilepaskan dan dimetabolisme menjadi asam lemak rantai pendek yang menurunkan p1 sekitarnya yang mana lapisan 7udragit 7 larut.
10
Polisakarida yang digunakan bersama dengan obat dalam tablet inti yaitu manitol, maltosa, dll. /akteri dalam usus besar bertanggung jawab untuk mendegradasi polisakarida yang dilepaskan dari inti tablet. 1asil degradasi polisakarida dalam pembentukan asam organik yang menurunkan p1 isi di sekitar tablet.
g. Si!te* Peng$antaran Oat Ter%(ntr(, engan Te%anan O!*(ti%
ORO!$%3 (lza korporasi) dapat digunakan untuk menargetkan obat secara lokal di usus besar. !ystem ORO!$%3 ini dapat berupa unit osmotic tunggal atau dapat menggabungkan sebanyak =$< unit push$pull, masing$masing : mm, yang dienkapsulasi dalam kapsul gelatin keras. Pompa osmotik dikenal dengan oros atau sistem terapi gastrointestinal. Pertama dijelaskan oleh 3heewes dan Aum melalui perusahaan lza %orporation. !istem pelepasan obat osmotik menggunakan tekanan osmotik sebagai gaya penggerak untuk pelepasan obat terkendali, suatu pompa osmotik sederhana terdiri dari sebuah inti osmotik (yang mengandung obat dengan atau tanpa zat osmotik) yang disalut dengan suatu membran semipermiabel, membran semipermiabel ini mempunyai lubang untuk pelepasan obat dari pompa. Pergerakan air menghasilkan peningkatan tekanan dalam larutan B tekanan yang berlebih disebut dengan tekanan osmotic. 3ekanan osmotic ini digunakan untuk memompa obat keluar dengan kecepatan konstan pada system penghantaran. -ecepatan pelepasan obat konstan (orde nol) sampai obat yang
11
tidak terlarut terkuras. -ecepatan pelepasan menurun secara paraboilik menuju nol. -ecepatan pelepasan menurun secara paraboilik menuju nol. /entuk pelepasan diperlambat dengan pengaruh perubahan p1. apisan terlarut setelah mencapai usus kecil karena p1 tinggi (C >). ir masuk melalui membran permeabel yang menyebabkan push lapisan membengkak. Pembengkakan push kompartemen memaksa obat masuk ke lingkungan di sekitarnya melalui lubang itu. sistem penghantaran obat terkontrol osmotik ini memberikan obat pada tingkat yang konstan hingga 4: jam *engan sistem oros ini,kecepatan pelepasan fenobarbital yang ditempatkan dalam cairan lambung buatan p1 4 dan cairan usus buatan p1 >,= ditemukan bebas dari pengaruh p1. -ecepatan pelepasan tablet oros dapat dirubah dengan perubahan sifat alami membran permiabel !elama berjalannya tarikan unit melalui 3 lapisan membrane semi permeabel
$. Peng$antaran Oat engan Si!te* M#,ti Parti%#,at
/erbagai keuntungan dari sistem partikulat yaitu dapat meningkatkan bioaailabilitas, mengurangi risiko iritasi lokal, mengurangi risiko toksisitas sistemik. /erbagai partikulat termasuk mikropartikel, dan nanopartikel. !istem multiparticulates lebih disukai dari bentuk dosis tunggal. !istem multiparticulat memungkinkan obat untuk mencapai usus besar cepat dan dipertahankan dalam usus untuk jangka waktu yang panjang. !istem ini melewati 3 dengan mudah karena ukurannya yang lebih kecil. !ystem multiparticulat tersebar lebih merata di 3 yang mengakibatkan penyerapan obat lebih ser agam. 12
Nan(+arti%e,
Penyusunan nanoparticles yang sederhana mampu melindungi protein dan peptida obat dari bahan kimia dan degradasi enzimatik di 3 yang mengakibatkan peningkatan stabilitas dan penyerapan melalui epitel usus. Polimer nanopartikel disusun oleh berbagai teknik seperti polimerisasi, nanoprecipitation, mikroemulsi. "etode itu melibatkan penggunaan pelarut organik, panas dan agitasi. -elemahan ini metode adalah bahwa panas, agitasi berbahaya bagi protein dan obat peptide. 3eknik gelasi ionic adalah metode yang paling banyak digunakan untuk protein dan obat peptide. i.
-ir(ge, a/(
P1 monomer azo sensitif dan membentuk cross linking di hidrogel yang menghasilkan spesifisitas usus. !elama lintasnya melalui 3, hidrogel ini membengkak dengan meningkat p1. Pembengkakan hidrogel membuat cross linking dalam jaringan hidrogel yang menyebabkan pelepasan obat terperangkap dalam hidrogel. hidrogel ini disusun oleh '$ substituted (meth) acrylamides, '$ tert$ butyl acrylamide dan acrylic acid with :, :$di (methacryloylamino) azobenzene as cross linking agents. 3ingkat degradasi hidrogel dikaitkan dengan derajat pembengkakan dan berbanding lurus dengan berat cross linking. 6. E4a,#a!i In Vitr( 3idak ada teknik ealuasi standar yang tersedia untuk ealuasi %**! yang ideal
dalam model in itro yang memenuhi kondisi in io dari 3 seperti p1, olume, gerakan, bakteri, enzim, aktiitas enzim dan komponen makanan. -ondisi ini di pengaruhi oleh diet dan tekanan fisik. 7aluasi in itro didtem penghantaran obat target kolon meliputi uji disolusi dan uji enzimatik. 1. U7i i!(,#!i in)4itr( Pengujian disolusi dilakukan dengan menggunakan metode keranjang konensional. Pengujian dosolusi dilakukan di buffer yang berbeda. "edia yang berbeda
yang
digunakan
untuk
pengujian
disolusi
obat.
P1
8,4
untuk
mensimulasikan cairan lambung, p1 <,D untuk mensimulasikan usus kecil, p1 >,: untuk mensimulasikan usus besar.
2. U7i en/i*ati% in 4itr( 13
da 4 cara uji initro enzimatik, yaitu # !istem pembawa obat diinkubasi dalam fermentor yang mengandung media yang cocok untuk bakteri. Eumlah obat yang dilepaskan pada interal waktu yang
berbeda ditentukan. !tudi pelepasan obat dilakukan dalam medium buffer yang mengandung enzim pektinase,dekstranase atau isi cecal tikus atau marmut atau kelinci. Eumlah obat yang dilepaskan dalam waktu tertentu berbanding lurus terhadap laju degradasi polimer pembawa.
0. E4a,#a!i in 4i4( 2ji in io %**! dilakukan pada anjing, marmut, tikus B babi karena anatomi dan •
•
8.
fisiologi mereka menyerupai kondisi, mikroflora 3 manusia. *istribusi berbagai enzim dalam 3 tikus dan kelinci sebanding dengan manusia
Ke!i*+#,an !istem penghantaran obat yang ditargetkan pada kolon memiliki manfaat dapat
•
•
• • • •
memberikan efek lokal dan sistemik. -euntungan utama %**! adalah kolon memiliki p1 mendekati netral, waktu transit yang lama, aktiitas enzim yang rendah, dan meningkatkan absorpsi. Pendekatan baru lebih spesifik dibandingkan pendekatan primer Polimer biodegradabel digunakan sebagai sistem penghantaran obat spesifik kolon 2ntuk ealuasi initro, teknik disolusi tidak cocok Penelitian yang ada mengembangkan metode disolusi yang cocok untuk mengealuasi sistem penghantaran obat target kolon.
14