BAB I
PENDAHULUAN
1.1
Definisi Leuk Leukem emia ia
adal adalah ah
peny penyak akit it
neop neopla last stik ik
yang yang
dita ditand ndai ai
deng dengan an
dife diferen rensi sias asii dan dan prol prolif ifer eras asii sel sel indu induk k hema hemato topo poie ietik tik yang yang meng mengala alami mi transfo transforma rmasi si dan ganas, ganas, menyeb menyebabk abkan an supresi supresi dan pengga pengganti ntian an elemen elemen sumsum normal. Leukemia dibagi menjadi 2 tipe umum: leukemia limfositik dan leukemia mieloid (Guyton and Hall, 2007). Leukem Leukemia ia mieloi mieloid d kronik kronik (LMK) (LMK) atau atau chronic chronic myeloid myeloid leukemia leukemia (CML) merupakan leukemia kronik, dengan gejala yang timbul perlahanlahan dan sel leukemianya berasal dari transformasi sel induk mieloid. CML termasuk kelainan klonal (clonal disorder ) dari sel induk pluripoten dan tergolong tergolong sebagai salah satu kelainan mieloproliferati mieloproliferatif. f. Nama lain untuk untuk leukemia myeloid kronik, yaitu chronic myelogenous leukemia dan chronic
myelocytic leukemia . (I Made, 2006). Atul & Victor (2005) menambahkan bahwa CML yang merupakan gangguan mieloproliferatif klonal ini ditandai dengan peningkatan neutrofil dan prekusornya pada darah perifer dengan peningkatan selularitas sumsum tulang akibat kelebihan prekusor granulosit. 1.2
Prevalensi I Made (2006) dan Victor et al., (2005) mengungkapkan bahwa CML merupakan merupakan 15-20% dari leukemia leukemia dan merupakan leukemia kronik yang paling sering di jumpai di Indonesia, sedangkan di negara Barat Leukemia kronik lebih banyak dijumpai dalam bentuk CLL ( Chronic Lymphocytic Lymphocytic Insiden n CML di negara negara Barat Barat sekita sekitarr 1-1,4/ 1-1,4/100 100.00 .000/t 0/tahu ahun. n. Leukemia). Inside Penyakit ini terjadi pada kedua jenis kelamin (rasio pria : wanita sebesar
1
1,4:1). Umumnya CML mengenai usia pertengahan dengan puncak pada umur 40-50 tahun. Pada anak-anak dapat di jumpai bentuk juvenile CML.
2
BAB II
PEMBAHASAN
2.1
Etiologi Etiologi CML masih belum diketahui. Menurut Jorge et al., (2010) Beberapa asosiasi menghubungkannya dengan faktor genetik dan faktor lingkungan, tetapi di kebanyakan kasus, tidak ada faktor yang dapat di identifikasikan. Agung (2010) mengungkapkan bahwa
ada dua faktor
yang
menyebabkan CML, yaitu faktor instrinsik (host) dan faktor ekstrinsik (lingkungan). a. Faktor Instrinsik - Keturunan dan Kelainan Kromosom Leukemia tidak diwariskan, tetapi sejumlah individu memiliki faktor predisposisi untuk mendapatkannya. Risiko terjadinya leukemia meningkat pada saudara kembar identik penderita leukemia akut, demikian pula pada suadara lainnya, walaupun jarang. Pendapat ini oleh Price atau Wilson (1982) yang menyatakan jarang ditemukan leukemia Familial, tetapi insidensi leukemia terjadi lebih tinggi pada saudara kandung anak-anak yang terserang dengan insiden yang meningkat sampai 30 % pada kembar identik (monozigot), (Agung ,2010). Kejadian leukemia meningkat pada penderita dengan kelainan fragilitas kromosom (anemia fancori) atau pada penderita dengan jumlah kromosom yang abnormal seperti pada sindrom Duwa, sindrom klinefelter dan sindrom turner. - Defisiensi Imun dan Defisiensi Sumsum Tulang 3
Sistem
imunitas
tubuh
kita
memiliki
kemampuan
untuk
mengidentifikasi sel yang berubah menjadi sel ganas. Gangguan pada sistem tersebut dapat menyebabkan beberapa sel ganas lolos dan selanjutnya berproliferasi hingga menimbulkan penyakit. Hipoplasia dari sumsum tulang mungkin sebagai penyebab leukemia (Agung ,2010). b. Faktor Ekstrinsik - Faktor Radiasi Adanya efek leukemogenik dan ionisasi radiasi, dibuktikan dengan tingginya insidensi leukemia pada ahli radiologi (sebelum ditemukan alat pelindung), penderita dengan pembesaran kelenjar tymus, Ankylosing spondilitis
dan
Diperkirakan
10
penyakit %
Hodgkin
penderita
yang
mendapat
terapi
leukemia
memiliki
latar
radiasi. belakang
radiasi Sebelum proteksi terhadap sinar rutin dilakukan, ahli radiologi mempunyai risiko menderita leukemia 10 kali lebih besar. Penduduk Hiroshima dan Nagasaki yang hidup sesudah ledakan bom atom tahun 1945 mempunyai insidensi LMA dan LMK sampai 20 kali lebih banyak. Demikian pula pada penderita ankylosing spondilitis yang diobati dengan sindar radioaktif lebih dari 2000 rads mempunyai insidensi LMA 14 kali lebih banyak (Agung ,2010). - Bahan Kimia dan Obat-obatan Bahan-bahan kimia terutama Hydrokarbon sangat berhubungan dengan leukemia akut pada binatang dan manusia. Remapasan Benzen dalam jumlah besar dan berlangsung lama dapat menimbulkan leukemia. Penelitian Akroy et al (1976) telah membuktikan bahwa pekerja pabrik sepatu di Turki yang kontak lama dengan benzen dosis tinggi banyak yang menderita LMA . Kloramfenikol dan fenilbutazon diketahui menyebabkan anemia aplastik berat, tidak jarang diketahui dikahiri dengan leukemia, demikian juga dengan Arsen dan obat-obat imunosupresif (Agung ,2010).
4
- Infeksi Virus Virus menyebabkan leukemia pada beberapa dirating percobaan di laboratorium. Peranan virus dalam timbulnya leukemia pada manusia masih dipertanyakan. Diduga yang ada hubungannya dengan leukemia adalah Human T-cell leukemia virus (HTLV-1), yaitu suatu virus RNA yang mempunyai enzim RNA transkriptase yang bersifat karsinogenik (Agung , 2010). Beberapa virus tertentu sudah dibuktikan menyebabkan leukemia pada binatang. Timbulnya leukemia dipengaruhi antara lain oleh umur, jenis kelamin, strain virus, faktor imunologik serta ada tidaknya zat kimia dan sinar radioaktif. Sampai sekarang tidak atau belum dapat dibuktikan bahwa penyebab leukemia pada manusia adalah virus. Walaupun demikian ada beberapa hasil penelitian yang menyokong teori virus sebagai penyebab leukemia, antara lain enzyme reverse transcriptase ditemukan dalam darah penderita leukemia. Seperti diketahui enzim ini ditemukan di dalan virus onkogenik seperti
retrovirus tipe-C, yaitu jenis virus RNA yang
menyebabkan leukemia pada binatang (Agung ,2010). 2.2
Patogenesis Pada CML dijumpai Philadelphia chromosom (Ph1 chr) suatu
reciprocal translocation 9,22 (t9;22) . Kromosom Philadelphia merupakan kromosom 22 abnormal yang disebabkan
oleh
translokasi
sebagian materi genetik pada bagian
lengan panjang
(q)
kromosom 22 ke kromosom 9, dan
translokasi
resiprokal
bagian kromosom 9, termasuk onkogen
ABL,
ke
region
5
klaster breakpoint (breakpoint cluster region, BCR) yang merupakan titik pemisahan tempat putusnya kromosom yang secara spesifik terdapat pada kromosom 22. Sebagai akibatnya sebagian besar onkogen ABL pada lengan panjang kromosom 9 mengalami juxtaposisi (bergabung) dengan onkogen BCR pada lengan panjang kromosom 22. Titik putus pada ABL adalah antara ekson 1 dan 2. Titik putus BCR adalah salah satu di antara dua titik di region kelompok titik putus utama (M-BCR) pada CML atau pada beberapa kasus ALL Ph+. Gen fusi (gen yang bersatu) ini akan mentranskripsikan
chimeric RNA
sehingga
terbentuk chimeric protein (protein 210 kd) .
Timbulnya protein baru ini akan memengaruhi transduksi sinyal terutama melalui tyrosine kinase ke inti sel sehingga terjadi kelebihan dorongan proliferasi pada sel-sel mieloid dan menurunnya apoptosis. Hal ini menyebabkan proliferasi pada seri mieloid (I Made, 2006; Atul & Victor, 2005; Victor et al., 2005). 2.3
Klasifikasi Menurut Victor et al., (2005) leukemia myeloid kronik (CML) dapat diklasifikasikan sebagai berikut : a. Leukemia myeloid kronik, Ph positif (CML, Ph+) (leukemia granulositik kronik, CGL). b.
Leukemia mieloid kronik, Ph negative (CML, Ph-)
c. Leukemia myeloid kronik juvenilis d. Leukemia netrofilik kronik e. Leukemia eosinofilik f. Leukemia mielomonositik kronik (CMML) Tetapi, sebagian besar (>95%) CML tergolong sebagai CML, Ph+ (I Made, 2006). 6
2.4
Fase Perjalanan Penyakit Perjalanan penyakit CML, menurut I Made (2006); Agung (2010) dibagi menjadi beberapa fase, yaitu: 1.
Fase Kronik : pada fase ini pasien mempunyai jumlah sel blast dan sel premielosit kurang dari 5% di dalam darah dan sumsum tulang. Fase ini ditandai dengan over produksi granulosit yang didominasi oleh netrofil segmen. Pasien mengalami gejala ringan dan mempunyai respon baik terhadap terapi konvensional.
2.
Fase Akselerasi atau transformasi akut : fase ini sangat progresif, mempunyai lebih dari 5% sel blast namun kurang dari 30%. Pada fase ini leukosit bisa mencapai 300.000/mmk dengan didominasi oleh eosinofil dan basofil. Sel yang leukemik mempunyai kelainan kromosom lebih dari satu (selain Philadelphia kromosom).
3.
Fase Blast (Krisis Blast) : pada fase ini pasien mempunyai lebih dari 30% sel blast pada darah serta sumsum tulangnya. Sel blast telah menyebar ke jaringan lain dan organ diluar sumsum tulang. Pada fase ini penyakit ini berubah menjadi Leukemia Myeloblastik Akut atau Leukemia Lympositik Akut. Kematian mencapai 20%.
2.5
Manifestasi Klinis Manifestasi klinis CML, menurut I Made (2006) dan Victor et al., (2005) tergantung pada fase yang kita jumpai pada penyakit tersebut, yaitu : a.
Fase kronik terdiri atas :
1. Gejala hiperkatabolik : berat badan menurun, lemah, anoreksia, berkeringat pada malam hari. 2. Splenomegali hampir selalu ada, sering massif. 3. Hepatomegali lebih jarang dan lebih ringan. 7
4. Gejala
gout
atau
gangguan
ginjal
yang
disebabkan
oleh
hiperurikemia akibat pemecahan purin yang berlebihan dapat menimbulkan masalah. 5. Gangguan penglihatan dan priapismus. 6. Anemia pada fase awal sering tetapi hanya ringan dengan gambaran pucat, dispneu dan takikardi. 7.
Kadang-kadang asimtomatik, ditemukan secara kebetulan pada saat
check up atau pemeriksaan untuk penyakit lain. b.
Fase transformasi akut terdiri atas : Perubahan terjadi perlahan-lahan dengan prodormal selama 6
bulan, di sebut sebagai fase akselerasi. Timbul keluhan baru, antara lain : demam, lelah, nyeri tulang (sternum) yang semakin progresif. Respons terhadap kemoterapi menurun, lekositosis meningkat dan trombosit menurun (trombosit menjadi abnormal sehingga timbul perdarahan di berbagai tempat, antara lain epistaksis, menorhagia). c. Fase Blast (Krisis Blast) : Pada sekitar 1/3 penderita, perubahan terjadi secara mendadak, tanpa didahului masa prodormal keadaan ini disebut krisis blastik (blast crisis). Tanpa pengobatan adekuat penderita sering meninggal dalam 1-2 bulan. 2.6
Pemeriksaan Penunjang I Made (2006) memaparkan beberapa pemeriksaan penunjang untuk CML, yaitu : a.Laboratorium - Darah rutin : 8
-
Anemia mula-mula ringan menjadi progresif pada fase
lanjut (fase transformasi akut), bersifat normokromik normositer. -
Hemoglobin : dapat kurang dari 10 g/100 m.
- Gambaran darah tepi : -
Leukositosis berat 20.000-50.000/mm 3 pada permulaan
kemudian biasanya lebih dari 100.000/mm 3. -
Menunjukkan spectrum lengkap seri granulosit mulai dari
mieloblast sampai netrofil, komponen paling menonjol adalah segmen netrofil (hipersegmen) dan mielosit. Metamielosit, promielosit, dan mieloblast juga dijumpai. Sel blast < 5%. Sel darah merah bernukleus. -
Jumlah basofil dalam darah meningkat.
-
Trombosit bisa meningkat, normal atau menurun. Pada fase
awal lebih sering meningkat. -
Fosfatase alkali netrofil (neutrophil alkaline phosphatase)
selalu rendah. - Gambaran sumsum tulang -
Hiperseluler dengan system granulosit dominan.
Gambarannya mirip dengan apusan darah tepi. Menunjukkan spektrum lengkap seri myeloid, dengan komponen paling banyak ialah netrofil dan mielosit. Sel blast kurang dari 30 %. Megakariosit pada fase kronik normal atau meningkat. -
Sitogenik : di jumpai adanya Philadelphia (Ph1) kromosom
pada 95 % kasus. -
Vitamin B12 serum dan B12 binding capacity meningkat. 9
-
Kadar asam urat serum meningkat.
-
Pemeriksaan PCR (polymerase chain reaction)
dapat mendeteksi adanya chimeric protein bcr-abl pada 99% kasus (I Made, 2006).
Gambar 2.1
Gambar 2.2
Gambaran apusan darah tepi dengan perbesaran 400x menunjukkan hyperlekositosis. Terdapat juga thrombocytosis.
eosinophilia,
basofilia,
Gambaran apusan darah tepi dengan perbesaran 1000x menunjukkan promielosit, eosinofil,3 basofil, netrofil batang dan segmen.
10
Gambar 2.3
Gambar 2.4
Gambaran apusan darah tepi dengan perbesaran 400x menunjukkan berbagai tahap granulopoiesis termasuk promielosit, mielosit, metamielosit, dan netrofil batang serta segmen.
Gambaran apusan darah tepi, dengan perbesaran 1000x menunjukkan tahapan granulocytic termasuk eosinofil dan basofil.
Gambar 2.5
Gambaran Sumsum tulang yang hiperseluler. Dengan perbesaran 400x menunjukkan bahwa adanya peningkatan eosinofil dan megakariosit.
11
c.
Pemeriksaan Penunjang Lain Menurut Agung (2010), ada beberapa pemeriksaan penunjang lain untuk penyakit CML, antara lain : -
Biopsi sumsum tulang : SDM abnormal biasanya lebih dari 50 % atau lebih dari SDP pada sumsum tulang. Sering 60% - 90% dari blast, dengan prekusor eritroid, sel matur, dan megakariositis menurun.
-
Foto dada dan biopsi nodus limfe : dapat mengindikasikan derajat keterlibatan.
-
David et al., (2009) menambahkan pemeriksaan lain, yaitu tes untuk mendeteksi adanya kromosom Philadelphia.
2.7
Diagnosis Banding Pemeriksaan darah tepi dan sumsung tulang merupakan situasi klinis yang dapat menegakkan diagnosis adanya CML, pada beberapa pasien CML kadang tidak ditemukan kromosom Ph. Sehingga di butuhkan suatu standar untuk menegakkan suatu diagnosis. - Diagnosis CML dalam fase akselerasi menurut WHO : 1.
Blast 10-19% dari WBC pada darah tepi dan atau dari sel sumsum
tulang berinti. 2.
Basofil darah tepi >20%.
12
3.
Thrombositopenia
persisten
(<100x109/L)
yang
tidak
dihubungkan dengan terapi, atau thrombositosis (>1000x109/L) yang tidak responsif terhadap terapi. 4.
Peningkatan ukuran lien atau WBC yang tidak responsif pada
terapi. 5.
Bukti sitogenik evolusi klonal (I Made, 2006).
- Diagnosis CML pada fase krisis blastik menurut WHO : 1.
Blast >20% dari darah putih pada darah perifer atau sel sumsum
tulang berinti. 2.
3.
Proliferasi blast ekstrameduler.
Fokus besar atau cluster sel blast dalam biopsi sumsum tulang (I Made,2006). Diagnosis banding pada fase kronis adalah trombositosis esensial, pada
trombositosis ditemukan adanya fosfatase normal atau meningkat sedangkan CML selalu rendah dan tidak ditemukannya Ph kromosom seperti halnya yang selalu ditemukan Ph kromosom pada penderita CML. Untuk fase krisis blast yaitu leukemia mieloid akut dan sindrom mielodislasia (Victor et al., 2006). Tidak ditemukannya Ph kromosom pada penderita CML yaitu pada kasus penderita yang menderita CML tipe juvenillis yang asering dijumpai pada pasien berumur kurang dari 4 tahun. Cirinya tidak adanya Ph kromosom, peningkatan Hb janin, trombositopenia, monositosis yang menonjol, dan CML juvenillis jarang mengalami transformasi blastik dan meninggal akibat infeksi atau kegagalan organ akibat sebukan monosit dan makrofag (Victor et al., 2006). 2.8
Penatalaksanaan
13
a. Medikamentosa
Penatalaksanaan CML tergantung pada fase penyakit, yaitu : 1. Fase Kronik a.
Busulphan (Myleran), dosis : 0,1-0,2 mg/kgBB/hari. Leukosit diperiksa tiap minggu. Dosis diturunkan setengahnya jika leukosit turun setengahnya. Obat di hentikan jika leukosit 20.000/mm 3. Terapi dimulai jika leukosit naik menjadi 50.000/mm3. Efek smaping dapat berupa aplasia sumsum tulang berkepanjangan, fibrosis paru, bahaya timbulnya leukemia akut (I Made, 2006).
b.
Hydroxiurea , bersifat efektif dalam mengendalikan penyakit dna mempertahankan hitung leukosit yang normal pada fase kronik, tetapi biasanya perlu diberikan seumur hidup (Victor et al., 2005). Dosis mulai dititrasi dari 500 mg sampai 2000 mg. Kemudian diberikan dosis pemeliharaan untuk mencapai leukosit 10.000-15.000/mm 3. Efek samping lebih sedikit (I Made, 2006).
c.
Interferon α juga dapat mengontrol jumlah sel darah putih dan dapat menunda onset transformasi akut, memperpanjang harapan hidup menjadi 1-2 tahun (Atul & Victor, 2005). IFN-α biasanya digunakan bila jumlah leukosit telah terkendali oleh hidroksiurea. IFN-α merupakan terapi pilihan bagi kebanyakan penderita leukemia Mielositik (CML) yang terlalu tua untuk transplantasi sumsum tulang (BMT) atau yang tidak memiliki sumsum tulang donor yang cocok. Interferon alfa diberikan pada rata-rata 3-5 juta IU / d subkutan (Emmanuel, 2010). Tujuannya adalah untuk mempertahankan jumlah leukosit tetap rendah (sekitar 4x109/l). Hampir semua pasien menderita gejala penyakit ”mirip flu” pada beberapa hari pertama pengobatan. Komplikasi yang lebih serius berupa anoreksia, depresi, dan sitopenia. Sebagian kecil pasien (sekitar 15%) mungkin mencapai 14
remisi jangka panjang dengan hilangnya kromosom Ph pada analisis sitogenik walaupun gen fusi BCR-ABL masih dapat dideteksi melalui PCR. (Victor et al., 2005). d.
STI571, atau mesylate imatinib (Gleevec) , merupakan obat yang sedang diteliti dalam percobaan klinis dan tampaknya memberikan hasil yang menjanjikan. Zat STI 57I adalah suatu inhibitor spesifik terhadap protein ABL yaitu tiroksin kinase sehingga dapat menekan proliferasi seri myeloid. Gleevec mengontrol jumlah darah dan menyebabkan sumsum tulang menjadi Ph negative pada sebagian besar kasus. Obat ini mungkin menjadi lini pertama pada CML, baik digunakan sendiri atau bersama dengan interferon atau obat lain (Atul & Victor, 2005; Emmanuel, 2010; Victor et al., 2005; I Made, 2006)
e.
Transplantasi sumsum tulang alogenik ( stem cell transplantation, SCT) sebelum usia 50 dari saudara kandung yang HLA-nya cocok memungkinkan kesembuhan 70% pada fase kronik dan 30% atau kurang pada fase akselerasi (Atul & Victor, 2005).
2. Fase Akselerasi dan Fase Blast Terapi untuk fase akselerasi atau transformasi akut sama seperti leukemia akut, AML atau ALL, dengan penambahan STI 57I (Gleevec) dapat diberikan. Apabila sudah memasuki kedua fase ini, sebagian besar pengobatan yang dilakukan tidak dapat menyembuhkan hanya dapat memperlambat perkembangan penyakit. (Atul & Victor, 2005; I Made, 2006). b. Non-Medikamentosa
o
Radiasi Terapi radiasi dengan menggunakan X-Rays dosis tinggi sinar-sinar tenaga tinggi secara external radiation therapy untuk menghilangkan 15
gejala-gejala atau sebagian dari terapi yang diperlukan sebelum transplantasi sumsum tulang (Atul & Victor, 2005). 2.9 Prognosis Sekitar 20-30% penderita meninggal dalam waktu 2 tahun setelah penyakitnya terdiagnosis dan setelah itu sekitar 25% meninggal setiap tahunnya. Banyak penderita yang bertahan hidup selama 4 tahun atau lebih setelah penyakitnya terdiagnosis, tetapi pada akhirnya meninggal pada fase
akselerasi atau krisis blast . Angka harapan hidup rata-rata setelah krisis blast hanya 2 bulan, tetapi kemoterapi kadang bisa memperpanjang harapan hidup sampai 8-12 bulan (Agung, 2010).
16
BAB III
PENUTUP
Leukemia mieloid kronik (LMK) atau chronic myeloid leukemia (CML) merupakan leukemia kronik, dengan gejala yang timbul perlahan-lahan dan sel leukemianya berasal dari transformasi sel induk mieloid. CML termasuk kelainan klonal (clonal disorder ) dari sel induk pluripoten dan tergolong sebagai salah satu kelainan mieloproliferatif. Nama lain untuk leukemia myeloid kronik, yaitu chronic myelogenous leukemia dan chronic myelocytic
leukemia (I Made, 2006). CML merupakan 15-20% dari leukemia dan merupakan leukemia kronik yang paling sering di jumpai di Indonesia, sedangkan di negara Barat Leukemia kronik lebih banyak dijumpai dalam bentuk CLL ( Chronic
Lymphocytic Leukemia). CML dapat terjadi karena adanya resiprokal translokasi pada kromosom 22 dan kromosom 9 dengan ciri khas adanya kromosom Philadelphia (Ph). Dibagi menjadi tiga fase dalam perjalan penyakitnya dan juga digunakan untuk menentukan terapi yaitu fase kronik, fase akselerasi, fase krisis blast (I Made, 2006; Atul & Victor, 2005). CML dapat di terapi dengan berbagai cara seperti : pemberian busulfan, pemberian hydroxyurea, pemberian Imatinib mesylate, pemberian Interferon alpha, terapi dengan radiasi, dan dengan cara transplantasi sumsum tulang (Atul & Victor, 2005; Emmanuel, 2010; Victor et al., 2005; I Made, 2006). Prognosis pada CML, yaitu sekitar 20-30% penderita meninggal dalam waktu 2 tahun setelah penyakitnya terdiagnosis dan setelah itu sekitar 25% meninggal setiap tahunnya. Banyak penderita yang bertahan hidup selama 4 tahun atau lebih setelah penyakitnya terdiagnosis, tetapi pada akhirnya meninggal pada fase akselerasi atau krisis blast . Angka harapan hidup rata-rata 17
setelah krisis
blast hanya
2
bulan,
tetapi
kemoterapi
kadang
bisa
memperpanjang harapan hidup sampai 8-12 bulan (Agung, 2010).
18
19
