CINÉTICA P PROLIFERATIVA INTRODUCCIÓN: H HISTOGÉNESIS D DEL SSISTEMA N NERVIOSO Or ga niz ación ees t ruct ural yy f f unciona l b b ás ic a
3 categorías básicas de neuronas: Aferentes: (en ganglios espinales y craneales) conducen información desde los receptores periféricos al SNC. Con funciones de asociación: (en placas alares) integran, procesan y conducen información dentro del SNC. Eferentes: (en placas basales) conducen información desde el SNC hasta los órganos efectores periféricos. Otra categorización está relacionada, esquemáticamente, con los circuitos que se describen en el SNC: Circuitos de proyección: conducen información entre áreas funcionales distantes del SNC. Macroneuronas: gran tamaño y axón largo.
Circuitos locales: conectan neuronas intrínsecas de un área definida y sirven al efecto de integrar ----------------------yy procesan información. ---------------------Microneuronas: relativamente pequeñas y axón corto.
Las neuronas aferentes y eferentes del SNC a su vez son macroneuronas.
Fas es h hist ogenét icas b bás ic as E ST A DO H HISTOGENÉTICO IINICI A L
(Ordenadas temporal y espacialmente)
Proliferación Migración Diferenciación Neuritogénesis Sinaptogénesis
NEUROEPITELIO Es cilíndrico simple, con los núcleos ubicados a diferentes alturas (parecido a un epitelio seudoestratificado). Posee 2 zonas diferenciadas, formadas por uniones entre prolongaciones:
Membrana limitante interna (MLI); delimita la región apical del epitelio y forma la luz del tubo neural. También llamada zona ventricular.
Membrana limitante externa (MLE); contacta con la lámina basal del tubo neural.
FASE P PROLIFERATIVA Caracterizada por peculiaridades temporales y espaciales que generan diferencias estructurales y funcionales entre regiones y áreas específicas del SNC.
Células troncales del neuroepitelio
Se inicia una vez completadas las etapas iniciales de: 1) Inducción neural. 2) Patterning de la placa neural. 3) Cierre del tubo neural.
Neuroepiteliales •Se diferencian en una
amplia variedad de neuronas.
El epitelio del tubo neural está compuesto tempranamente por células denominadas troncales neurales pluripotenciales Glía radial (cTNP), que realizan mitosis en la zona ventricular. En un estadio •Da diferentes tipos de glía y neuronas. posterior continúan su fase proliferativa como células neuroepiteliales y las células denominadas “glía radial". Allí ambas generan cohortes de neuronas y células gliales, que se almacenan transitoriamente en una zona premigratoria y luego migran a sus sitios de diferenciación y residencia. Así, las cTNP realizan diferentes tipos de proliferación por medio de los cuales se genera variedad de células en el organismo, como progenitores intermedios, macroneuronas, microneuronas, astrocitos, oligodendrocitos y células ependimarias.
Existe una estrecha correlación entre la posición de los núcleos de las cTNP en el tubo neural y su estadio dentro del ciclo mitótico. El núcleo de la célula neuroepitelial realiza movimientos intercinéticos periódicos en cada ciclo celular, migrando en el citoplasma. En la fase S, se acerca a la MLI (momento de síntesis del ADN). En la fase M, el núcleo se ubica en la MLE (momento de división celular). Es importante aclarar que solo en el estado temprano de cTNP las células contactan ambas membranas limitantes todo el tiempo. Una vez establecidas como glía radial, al translocar el soma en
las diferentes fases del ciclo celular, se crea una prolongación basal de la célula desde la MLE. Ésta misma se retrae en la fase M y vuelve a desplegarse posteriormente.
Existen diferentes tipos de proliferación. En una primera fase temprana, la población de cTNP se amplifica de manera simétrica (aumenta el pool), el neuroepitelio se expande planarmente y el tubo neural aumenta su tamaño tanto en longitud como en su sección transversal. En fases subsiguientes se ponen en marcha diferentes tipos de proliferación por medio de las cuales se generan neuronas y células gliales, a través de ciclos proliferativos asimétricos que producen primero la mayor parte de las macroneuronas eferentes de la corteza cerebral, y luego la mayoría de las microneuronas, acompañadas por progenitores intermedios que proliferan en una subcapa del tejido neural. Este período del desarrollo también se caracteriza por el hecho de que, dentro del marco provisto por el patterning inicial de la placa neural (descripto en la introducción), se constituyen nuevas poblaciones celulares organizadoras (pcO) que proveen de nuevos marcos de referencia temporoespacial a las poblaciones celulares que van surgiendo durante la fase proliferativa. Estas pcO secretan distintos morfógenos (Wnt, Sonic Hedgehog, FGF, entre otros) para el establecimiento de un patterning en el eje céfalo-caudal del embrión. Ejemplos de las mismas son: o
o
o
Engrosamiento neural anterior, relacionado con el desarrollo del Telencéfalo y hemisferios cerebrales, a nivel del borde neural anterior. Región/zona intertalámica, importante en el desarrollo del Diencéfalo y estructuras mediales (tálamo y hipotálamo). Istmo entre el mesencéfalo y el prosencéfalo, clave para el desarrollo del mesencéfalo y el metencéfalo.
En términos generales, la fase proliferativa posee subfases y en cada una de ellas predomina un tipo particular de división celular.
a) Subfase más temprana división simétrica inicial: las células neuroepiteliales o las cTNP realizan un tipo de mitosis que al dividirse origina dos cTNP. Su función es amplificar la población de cTNP y aumentar en el plano tangencial la extensión del neuroepitelio.
Cuando se inicia la neurogénesis, en general, las células neuroepiteliales evolucionan hacia glía radial, que también se comporta como célula troncal neural (cTN) pero en general con una potencia más restringida.
División simétrica inicial
División asimétrica directa
Divisiones asimétricas indirectas
(C con un ciclo; D con dos ciclos). La numeración indica el orden temporal de generación de nuevas neuronas. Flechas horizontales: expansión planar del neuroepitelio; flechas verticales: expansión del eje radial.
b) Siguiente fase división asimétrica directa: la cTNp origina una cTNp y una célula de raíz neuronal/glial. Ésta abandona el ciclo proliferativo (posmitótica) y se denomina célula joven posmitótica-premigratoria. Se mantiene constante el número de cTN y genera una célula de estas en cada ciclo de división de la cTN, por lo que origina tantas células posmitóticas como ciclos realiza. El orden temporal de aparición de nuevas células, con la migración ulterior, se transforma en un orden espacial a lo largo del eje radial de la pared del tubo neural .Como la neurona/glía se origina directamente de la división de una cTNp, el proceso se denomina directo. En general se forman macroneuronas que constituyen las eferencias de la región. c) Más tarde división asimétrica indirecta: la cTNp origina una célula similar y una célula de raíz neuronal/glial con capacidad proliferativa. Esta célula se denomina progenitor o precursor intermedio amplificador. En general son premigratorias y se acumulan formando una zona adicional en el neuroepitelio denominada zona subventricular. La función es amplificar algunos tipos neuronales en particular; depende de cuántos ciclos proliferativos cumple el progenitor intermedio antes de diferenciarse en una neurona posmitótica premigratoria. Da origen a neuronas de circuitos locales de áreas superiores del SNC. En la división celular entran en juego distintos aspectos determinantes del futuro de las células hijas:
Contacto con la membrana limitante interna (MLI): de acuerdo a la disposición del huso mitótico en una célula y la contrapartida del plano de división (se ubica siempre contrario al huso), las células nuevas pueden conservar una porción de contacto con la zona ventricular o no. Si mantiene el dominio de membrana o no lo hace condiciona el destino de las células hijas. De esta manera, si la placa de la metafase (plano de división) es perpendicular a la superficie apical (interna) del tubo neural, las dos células hijas permanecen en un estado proliferativo, migrarán hacia la porción externa del mismo, donde se prepararán para volver a sintetizar ADN. Mantiene el dominio de membrana apical y vuelve a ser una cTNP del epitelio, es decir, vuelve a generar una prolongación de membrana basal y a hacer el ciclo de movimientos nucleares. Describe una división simétrica.
Por el contrario, si el plano de división va paralelo o en cualquier otra orientación oblicua a la superficie interna del tubo neural, el destino de las células hijas será radicalmente distinto. La más próxima a la superficie interna se moverá desde ella y seguirá siendo una célula progenitora proliferativa susceptible de sufrir mitosis. La célula hija más próxima a la superficie basal (membrana limitante externa) heredará una elevada concentración de receptor Notch en su superficie, y se alejará del borde apical en forma de célula libre. Esta célula tiene capacidad de
dividirse (precursor intermedio; prolifera y se diferencia) o no (posmitótica; solo se diferencia). Se trata de una división asimétrica.
Distribución heterogénea de elementos de membrana y citoplasmáticos: una serie de componentes celulares redistribuidos en la superficie de la célula tal que queda un polo apical y uno basal., al hacer solo contacto con la MLI durante la fase M del ciclo, influyen en su destino. A grandes rasgos, esta distribución asimétrica de diversas moléculas, proporciona mayores probabilidades de formar neuronas o glía. Además, de acuerdo a cómo sea la división no se quedan solo con dominio de membrana basal o no, sino además con toda una distribución específica asimétrica y heterogénea tanto de citoplasma como de membrana. Ese componente total de lo que se queda define el destino. Esta conclusión está concretada mediante el estudio de diferentes experimentos realizados al respecto.
Determinación premigratoria: según investigaciones, las células que antes de llevar a cabo su migración radial entran en contacto con la luz del tubo neural, ya están determinadas a formar un tipo celular específico. Fue demostrado en el comportamiento del diencéfalo relacionado al líquido cefalorraquídeo.
Cuando una célula queda como célula libre por la división asimétrica de la célula troncal, se habla se fecha de nacimiento de la misma. Por lo tanto, las células que poseen fechas de nacimiento similares realizan similares procesos de migración y, en consecuencia, terminan integrando la misma capa de la corteza. En general, las células gliales aparecen más tarde que las neuronales y se forman por división asimétrica gliogénica. En este caso también, en algunas especies, se han descrito progenitores intermedios amplificadores gliogénicos. El final de cada uno de estos tipos de proliferación se caracteriza por divisiones simétricas terminales. Tanto células neuroepiteliales como progenitores intermedios (neuronogénicos y gliogénicos) originan al final dos células posmitóticas similares. En el caso de la célula neuroepitelial se originan dos células ependimarias.
AMPLIACIÓN D DEL C CONTEXTO F FINAL D DE L LA F FASE P PROLIFERATIVA Para ubicar estos procesos espacialmente, se puede tomar un ejemplo desde el mesencéfalo. En sentido caudal, las paredes laterales del tubo neural están surcadas por el surco limitante que separa las placas alares dorsales y las basales ventrales. Estas placas están definidas por la presencia de neuronas jóvenes posmitóticas, recién nacidas, que se acumulan en el intersticio entre las células neuroepiteliales. En ambas placas, las figuras mitóticas se ubican cerca de la luz (sobre la membrana limitante interna). Un poco más superficialmente se observan conjuntos de células de mayor tamaño que corresponden a las primeras neuronas en diferenciación. La zona más superficial o zona marginal está ocupada por prolongaciones de células neuroepiteliales y de neuritas de las primeras neuronas en diferenciación.
Zona marginal de la porción alar del mesencéfalo en desarrollo (embrión de pollo; 6 días; aproximadamente equivalente a embrión humano de 5ª-6ª SD). A. Las cabezas de flecha señalan prolongaciones basales de células neuroepiteliales dispuestas radial y periódicamente. Los puntos ubicados entre las prolongaciones de las células neuroepiteliales son axones seccionados transversalmente. Flecha: membrana limitante externa. n: neurona en migración radial. B. y C. Inmunohistoquímicas con diferentes marcadores.
FASES P POSTERIORES: M MIGRACIÓN Y Y D DIFERENCIACIÓN La fase migratoria depende de las regiones que se consideren y/o de los tipos neuronales que se analicen. Para cada región del SNC, luego del pico de la fase proliferativa, se inicia la fase migratoria de las neuronas posmitóticas. Toda la superficie interna del tubo neural, la zona de generación (ZG) puede ser considerada un gran centro proliferativo. La zona ventricular (ZV), donde se producen las mitosis de las células neuroepiteliales, y la zona subventricular (ZsV) , donde proliferan los progenitores intermedios, constituyen la ZG del neuroepitelio. En la ZG nacen todas las neuronas y células gliales del SNC, permanecen allí durante un tiempo como células premigratorias y luego se desplazan a ocupar lugares definidos del plano tangencial del neuroepitelio y posiciones definidas a lo largo de su eje radial . Estos lugares y posiciones dependen del lugar y fecha de nacimiento de cada cohorte de neuronas y células gliales.
La fase migratoria también está integrada por varias modalidades de migración que se cumplen con peculiaridades en distintas regiones del SNC:
Tangencial: la migración, de tipo ameboideo (haciendo comparación con el movimiento del parásito), se realiza paralelamente a las membranas limitantes y al eje medio-lateral del neuroepitelio. Radial: las células se desplazan a lo largo del eje radial del neuroepitelio hacia la periferia; es coincidente con la orientación de las células neuroepiteliales o célula glía radial según el momento, extendidas entre ambas limitantes. La migración está mediada por prolongaciones.
Translocación somática: es un tipo de migración radial. La neurona naciente se desprende de la zona ventricular y transloca el soma (cuerpo celular o pericarion) hacia la zona basal. El desplazamiento del pericarion de la neurona es dentro de la prolongación basal. Al mismo tiempo la prolongación se retrae. En este tipo de desplazamiento radial, el extremo de la prolongación líder, o basal (extensión citoplasmática y citoesquelética), posee una posición fija en la MLE, se acorta durante el proceso, y el soma que se desplaza no presenta una prolongación trailer. También puede ocurrir en neuronas que luego de su nacimiento emiten una prolongación que crece radialmente, llega a la membrana limitante externa, se ancla en ella y luego genera una translocación del soma.
Migración radial y translocación del soma son el mismo mecanismo celular; lo único que varía es la distancia recorrida por el pericarion anclado a la prolongación basal. Ocurre, en general, durante la fase temprana del desarrollo, de proliferación neuronogénica directa, cuando la pared del tubo neural está formada por células neuroepitelio, aún no es muy gruesa y las neuronas posmitóticas no deben realizar un largo desplazamiento radial. Estos mecanismos son seguidos por procesos de migración radial gliofílica (por contacto con filamentos basales de las células de la glía radial). Entonces, las neuronas que sucesivamente (en función del tiempo) son generadas en la misma zona de la MLI, dado el orden que impone la glía radial a la migración radial gliofílica, terminan ocupando distintas posiciones a lo largo de una columna cortical. Además, mientras el neuroepitelio se engrosa, se generan células libremente que usan las prolongaciones basales de las células troncales para “trepar”, migrar a la zona periférica y formar la placa cortical (corteza del cerebro). Durante la migración radial se va produciendo la estratificación en capas concéntricas . Las neuronas que nacen y migran tempranamente ocupan las regiones más profundas y las que nacen y migran más tarde ocupan capas gradualmente más superficiales. Vale decir, el ordenamiento espacial "temprano -> tarde" de las fechas de nacimiento se traduce en una organización espacial "profundo -> superficial” a lo largo del eje radial. La disposición radial de las células del neuroepitelio tiene un papel central en el proceso de migración radial y se considera, al menos en parte, que es responsable de la organización de los módulos funcionales de la corteza que tienen una organización columnar coincidente con el eje radial.
Una vez en sus sitios de residencia definitivos ( zona posmigratoria), las neuronas inician su diferenciación. Un proceso similar ocurre con el proceso de neuritogénesis (axonogénesis y dendritogénesis). Durante la dendritogénesis, primero se producen las ramas gruesas proximales. Luego se producen las ramificaciones de estas y, finalmente, una adaptación terminal global del árbol dendrítico a los requerimientos de integración y procesamiento de información particulares de cada región cortical. Un fenómeno similar ocurre con las ramificaciones terminales o telodendrón de los axones en sus sitios blanco.
Las células de la glía radial son células troncales progenitoras de aspecto glial (son tejido de sostén de las neuronas) que dan origen a los astrocitos y oligodendrocitos del sistema nervioso central.
IMPORTANCIA D DE L LAS ccTNP En algunas regiones definidas de los hemisferios cerebrales algunas cTNP se mantienen durante la vida y pueden generar procesos de neuronogénesis y gliogénesis en etapas posnatales. Sirven al efecto de facilitar el recambio de algunas neuronas que entran en apoptosis y facilitan los procesos de remodelación de circuitos vinculados a procesos de aprendizaje que ocurren en dichas etapas. Además, la capacidad del sistema nervioso central y periférico de modificar finamente su organización estructural y funcional adaptándolas a las características de la estimulación ambiental se denomina genéricamente plasticidad neural. El período de máxima capacidad plástica es llamado período crítico o sensible. Aunque, en general se acepta que la capacidad plástica es máxima durante la vida posnatal temprana, no existe un único periodo crítico definible para el sistema nervioso central como totalidad. Diversos circuitos, diferentes tipos neuronales e incluso diferentes tipos de sinapsis poseen diferentes períodos críticos.
Valentina
