Resumo Abbas Imunología Básica 2 a Edição Cap. 9 – Tolerância Imunológica e Auto-Imunidade: discriminação do próprio e não-próprio no sistema imune e suas falhas Linfócitos capazes de reconhecer antígenos próprios são gerados constantemente durante o processo normal de maturação. A habilidade que o sistemas imune possui de distinguir entre antígenos próprios e não próprios se deve a existência de mecanismos de prevenção da resposta imune a antígenos próprios. Quando estes falham ocorrem as reações de auto imunidade que causam as doenças auto-imunes.
Tolerância Imunológica: Significado e Mecanismos Tolerância imunológica é a falta de resposta aos antígenos que são induzidos i nduzidos pela exposição dos linfócitos a estes antígenos. Existem 3 possibilidades de respostas do linfócito que é exposto a um antígeno para o qual possui receptor: 1)Os linfócitos são ativados gerando uma resposta imune (antígenos imunogênicos) 2)Os linfócitos são inativados ou eliminados gerando tolerância (antígenos tolerogênicos) 3)Os linfócitos não reagem gerando o fenômeno de ignorância. O caminho que o linfócito seguirá vai depender de 3 fatores: 1)Natureza dos linfócitos 2)Natureza dos antígenos 3)Modo com que os antígenos são apresentados O mesmo antígeno administrado de formas diferentes pode induzir resposta imune ou tolerância.
As utilidades de se conhecer os mecanismos de tolerância é tentar induzir tolerância em linfócitos específicos para um antígeno particular e poder aplicar isso no tratamento de doenças alérgicas e autoimunes, na prevenção da rejeição em transplantes de órgãos e na terapia gênica para prevenção de resposta imune contra produtos recém-criados expressos em genes e vetores. Tipos de tolerância: -Tolerância Central : ocorre quando os linfócitos em desenvolvimento encontram os antígenos nos órgãos linfóides geradores (medula óssea e timo). -Tolerância Periférica: ocorre quando os linfócitos maduros encontram os antígenos próprios nos tecidos linfóides periféricos.
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Auto-imunidade: Princípios e Patogênese Auto-imunidade é a resposta imune a antígenos autólogos (próprios). Os principais fatores no desenvolvimento da auto-imunidade são herança de genes suscetíveis, que contribuem para a quebra da autotolerância e estímulos do meio, como as infecções que podem ativar os linfócitos T auto-reativos.
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Desconhece-se a etiologia de qualquer doença humana auto-imune, sobretudo, pois estas são heterogêneas e multifatoriais, e os antígenos próprios, que são os indutores e os alvos das reações autoimunes, frequentemente são desconhecidos.
Tolerância Central dos Linfócitos T As células T imaturas que reconhecem com avidez antígenos próprios no timo podem seguir 2 caminhos: 1) Seleção Negativa: Se um linfócito T imaturo reage fortemente com um antígeno próprio, apresentado como um peptídeo ligado a uma molécula do MHC este recebe sinais que estimulam a apoptose antes da maturação. É o principal mecanismo de tolerância central. Essa interação pode ocorrer devido a altas concentrações do antígeno no timo e devido a expressão de receptores no linfócitos que reconhecem os antígenos com alta afinidade. Os antígenos que induzem essa seleção costumam estar presentes no timo em maior concentração do que aqueles que induzem a seleção positiva e incluem proteínas abundantes em todo corpo como as plasmáticas e celulares comuns. Um fator de transcrição chamado AIRE (regulador auto-imune) aparece como sendo responsável pela expressão tímica de muitas proteínas antigênicas próprias, Mutações nesse gene causam uma síndrome auto-imune rara chamada Poliendocrinopatia Autoimune com Candidíase e Displasia Ectodérmica (APECED). Esse processo de tolerância afeta linfócitos auto-reativosT CD4+ e T CD8+ que reconhecem antígenos próprios apresentados pelas moléculas MHC classe II e I, respectivamente. 2) Desenvolvimento de Células T Reguladoras: Algumas células T imaturas que reconhecem autoantígenos no timo se desenvolvem em células T reguladoras e entram nos tecidos periféricos O que determina se os antígenos próprios irão levar a seleção negativa ou ao desenvolvimento de células T reguladoras ainda não é conhecido.
Tolerância Periférica dos Linfócitos T A tolerância periférica dos linfócitos T é induzida quando: 1) estes reconhecem um antígeno próprio nos tecidos periféricos o que pode levá-los a inativação funcional (anergia) ou a morte; 2) os linfócitos autoreativos são suprimidos pelas células T reguladoras. Além de previnir respostas para antígenos próprios presentes nos tecidos periféricos e ausentes no timo, a tolerância periférica de linfócitos T também é importante para prevenir a auto-imunidade quando a tolerância central falha. Anergia
Para serem ativados (proliferação e diferenciação) os linfócitos T precisam de, no mínimo, 2 sinais: 1) Reconhecimento do antígeno apresentado pela APC, através de um receptor linfocitáro. 2) Co-estimulação: ligação de um co-estimulador presente na APC (B7) a um receptor presente no linfócito (CD28) Os linfócitos T com receptores para antígenos próprios não são co-estimulados porque ou as APCs que apresentam o antígeno não possuem co-estimuladores suficientes para ativar os linfócitos, ou os linfócitos T auto-reativos passam a responder com receptores CTLA-4 (CD152) que se ligam as poucas moléculas B7 co-estimulatórias presentes nas APCs que ao contrário da resposta da ligação B7-CD28, causa uma resposta inibitória.
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Ambas situações levam a anergia (inativação funcional) dessas células T. Não se sabe como a célula T escolhe usar o receptor CD28 ou o CTLA-4 para as moléculas de B7, uma possibilidade é que as APCs em repouso podem expressar quantidade suficiente de B7 para se ligar ao receptor inibidor, mas não suficiente para ativar as células T.
Deleção: Morte Celular Induzida pela Ativação
A morte celular induzida pela ativação ocorre em linfócitos T auto-reativos por meio de 2 mecanismos:
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1) A ativação repetida de células T CD4+ faz com que esta expresse o receptor de morte Fas (CD95), e o seu ligante FasL e a ligação entre eles, na mesma células ou entre células vizinhas leva a ativação de caspases que induzem a apoptose. Essa situação de ativação repetida, normalmente, só ocorre para antígenos próprios já que antígenos microbianos dificilmente são persistentes por tempo suficiente para fazê-lo. A IL-2 pode funcionar tanto para estimular quanto para terminar a resposta imune pois é um fator de crescimento de células T mas também pode agir potencializando a apoptose mediada pela Fas. 2) O reconhecimento de antígenos tanto próprios quanto não-próprios induz a produção de proteínas próapoptóticas nas células T. A diferença é que na resposta a antígenos não-próprios também há o estimulo da produção de proteínas anti-apoptóticas devido a co-estimulação por segundos siani gerados na resposta imune inata. Como isso não ocorre durante o reconhecimento de um antígeno próprio a célula T morre. Esta via não usa receptores de morte como o Fas. Mutações no gene Fas leva ao desenvolvimento de uma doença auto-imune grave com acúmulo de linfócitos chamada síndrome proliferativa auto-imune. Supressão Imune
Alguns linfócitos auto-reativos ao reconhecer antígenos próprios podem se desenvolver em células regulatórias cuja função é prevenir ou suprimir a ativação de outros linfócitos auto-reativos. Isso pode ocorrer tanto no timo quanto nos órgãos linfóides periféricos mas não se sabe sob quais condições. As células T regulatórias são na maioria CD4+ e expressam altos níveis de CD25 (cadeia alfa da IL2), algumas produzem citocinas como TGF beta e IL-10 que bloqueiam a ativação dos linfócitos e macrófagos ou também podem interagir diretamente com outros linfócitos e APCs e suprimi-los por mecanismos indefinidos. As células T reguladoras, que são controladas pala população celualr que expressa CD25+, normalmente controlam os linfócitos auto-reativo e, na ausência destes reguladores, os linfócitos auto-reativos são liberados do seu controle e atacam os próprios tecidos. A geração e a função das células T reguladoras depende do fator de transcrição FoxP3 e mutações neste causam uma doença auto-imune sistêmica que acomete múltiplos órgãos. Os antígenos próprios e os antígenos estranhos diferem de diversas maneiras que contribuem para a escolha entre a indução de autotolerância ou de ativação. (Ver quadro)
Tolerância dos Linfócitos B Os linfócitos B devem ser capazes de desenvolver mecanismos de tolerância a antígenos não reconhecidos pelos linfócitos T, ou seja, lipídeos, polissacarídeos próprios e ácidos nucléicos. Tolerância Central dos Linfócitos B
Quando um linfócito B interage fortemente com um antígeno próprio na medula óssea, as células B podem tanto serem destruídas, em mecanismos semelhantes a seleção negativa dos linfócitos T, quanto alterarem a especificidade de seu receptor, um mecanismo secundário para a prevenção da auto-
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imunidade chamado editoramento do receptor. Neste último as células reativama maquinaria de recombinação do gene da imunoglobulina e passam a expressar uma nova cadeia leve de Ig que ao se juntar com a cadeia pesada previamente expressa gera um receptor antigênico com uma especificidade diferente.
Tolerância Periférica dos Linfócitos B
Linfócitos B maduros que encontram antígenos próprios em altas concentrações nos tecidos linfóides periféricos entram em anergia. De acordo com uma hipótese, se os linfócitos B reconhecem um antígeno e não recebem estímulo da célula T (porque as T auxiliares estão ausentes ou tolerantes) eles entram em anergia. As células B também podem ser parcialmente ativadas por antígenos T-independentes, que o fazem sem ajuda dos linfócitos T auxiliares, quando os antígenos estimulam fortes sinais nas células B. Nesse caso se há o reconhecimento de um auto-antígeno as células B podem ser excluídas dos folículos linfóides e morrer por apoptose pois são privadas dos estímulos de sobrevivência.
Fatores Genéticos na Auto-imunidade Múltiplos genes predispõem a doenças auto-imunes, e os genes do MHC estão entre os mais importantes. As doenças auto-imunes usualmente tem uma associação complexa com loci de múltiplos genes. Muitas doenças auto-imunes em seres humanos estão relacionadas a alelos particulares do MHC.
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Indivíduos que herdaram um alelo particular do HLA tem maior risco de desenvolvimento de uma doença auto-imune particular, porém o alelo do HLA por si só não é a causa da doença = “ risco relativo”. Alelos particulares do MHC podem contribuir para o desenvolvimento de auto-imunidade, pois eles são ineficientes na apresentação de antígenos próprios, levando à seleção negativa defeituosa das células T, ou porque os peptídeos antigênicos apresentados por estes alelos do MHC podem falhar em estimular as células T reguladoras. Várias doenças auto-imunes estão relacionadas a genes não relacionados ao HLA.
Papéis das Infecções na Auto-imunidade As infecções podem ativar os linfócitos T auto-reativos e levar ao desenvolvimento de doenças autoimunes de três maneiras: 1) Induzindo uma resposta local da imunidade inata levando ao aumento da expressão de coestimuladores e citocinas pelas APCs que se tornam capazes de estimular células T auto-reativas que encontram antígenos próprios nos tecidos, ou seja, há quebra da anergia das células T promovendo a sobrevivência de linfócitos T auto-reativos. 2) Mimetismo molecular : algumas infecções microbianas podem produzir peptídeos antigênicos muito semelhantes a antígenos próprios e que reagem de maneira cruzada com eles resultando no ataque pelos linfócitos de antígenos próprios. 3) As infecções também podem causar lesão tecidual e liberar antígenos que normalmente são sequestrados do sistema imune, o que pode desencadear uma reação auto-imune contra o tecido.
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