Excitación del músculo esquelético: transmisión neuromuscular y acoplamiento excitación-contrac excitación-contracción ción Transmisión de impulsos desde las terminaciones nerviosas a las fibras del músculo esquelético: la unión neuromuscular Las fibras del músculo esquelético están inervadas por fibras nerviosas mielinizadas originadas en las motoneuronas de las astas anteriores de la médula espinal. Las fibras nerviosas suelen ramificarse y estimular múltiples fibras musculares. Cada terminación nerviosa forma una unión neuromuscular neuromuscular con la fibra muscular cerca de su punto medio, a partir de la cual viajan hacia ambos extremos de la fibra muscular los potenciales de acción iniciados por una señal nerviosa.
Anatomía fisiológica fisiológica de la unión neuromuscular: la placa motora motora terminal Las fibras nerviosas forman complejos de terminaciones nerviosas ramificadas que se invaginan en la superficie de las fibras musculares. Estos complejos constituyen las placas motoras terminales , que están cubiertas por una o más células de Schwann que las aíslan de los líquidos circundantes. La membrana invaginada se denomina gotiera sináptica , o valle sináptico, y el espacio entre la terminación nerviosa y la membrana muscular se denomina espacio sináptico , o hendidura sináptica . En el fondo de la gotiera la membrana se pliega en numerosas hendiduras subneurales , que aumentan el área de superficie disponible para la actividad transmisora. Las múltiples mitocondrias de la terminación axónica aportan el ATP necesario para la síntesis de acetilcolina, el transmisor que excita la membrana muscular. La acetilcolina, sintetizada en el citoplasma, es almacenada en vesículas sinápticas. En el espacio sináptico, por otro lado, abunda la acetilcolinesterasa, una enzima que destruye rápidamente la acetilcolina.
Secreción de acetilcolina por las terminaciones nerviosas Cuando un impulso nervioso llega a la unión neuromuscular, se liberan unas 125 vesículas de acetilcolina al espacio sináptico. En la superficie interna de la membrana neural hay múltiples barras densas y, a ambos lados de éstas, hay canales de sodio activados por el voltaje . Cuando un potencial de acción se propaga, estos canales se abren y permiten la difusión de calcio hacia el interior de la terminación nerviosa. El calcio atrae las vesículas hacia la membrana neural adyacente a las barras densas, promoviendo que éstas se fusionen con la membrana y vacíen su contenido al espacio sináptico mediante exocitosis. Efecto de la acetilcolina sobre la membrana de la fibra muscular postsináptica para abrir canales iónicos
Los receptores de acetilcolina en la membrana muscular, canales iónicos activados por acetilcolina , se localizan principalmente cerca de las hendiduras subneurales que están debajo de las zonas por donde se libera la acetilcolina. Cada receptor es un complejo proteico formado por cinco subunidades (α 2βγδ) transmembranal es que forman un canal tubular, que permanece cerrado hasta que dos moléculas de acetilcolina se unen a las dos subunidades α. Esta unión produce un cambio conformacional que abre el canal.
El diámetro del canal, de aproximadamente 0.65 nm, permite el flujo de cationes como el sodio (Na + ), el potasio (K + ) y el calcio (Ca 2+ ). Los aniones, en cambio, no pueden atravesar el canal debido a que los repelen las intensas cargas negativas de su abertura.
El sodio es el catión que más fluye a través de los canales activados por acetilcolina. Esto se debe a que sólo hay dos cationes en grandes concentraciones (sodio, en el líquido extracelular, y potasio, en el líquido intracelular) y a que el potencial negativo del interior de la membrana (de – 80 a – 90 mV) arrastra el sodio hacia el interior de la fibra e impide que el potasio salga de ella. El sodio que fluye hacia el interior de la fibra muscular desplaza consigo múltiples cargas positivas, generando así un potencial de la placa terminal . Este potencial de la placa terminal inicia un potencial de acción que se propaga a lo largo de la membrana muscular y estimula la contracción del músculo. Destrucción por la acetilcolinesterasa de la acetilcolina liberada
La acetilcolina sigue activando los receptores de acetilcolina mientras persiste en el espacio sináptico, aunque desaparece rápidamente por acción de la acetilcolinesterasa, que está unida al tejido conjuntivo que llena el espacio sináptico, y debido a que una pequeña cantidad difunde hacia el exterior del espacio sináptico y deja de actuar sobre la membrana muscular. El poco tiempo que permanece la acetilcolina en el espacio sináptico suele ser suficiente para excitar la fibra muscular. La rápida eliminación de la acetilcolina impide la excitación muscular continua. Potencial de la placa terminal y excitación de la fibra muscular esquelética
El flujo de sodio hacia el interior de la fibra muscular hace que su potencial eléctrico en la zona local de la placa terminal aumente en dirección positiva hasta 50 a 75 mV, generando un potencial de la placa terminal . Este potencial de la placa terminal desencadena un potencial de acción en la membrana muscular. Factor de seguridad para la transmisión en la unión neuromuscular; fatiga de la unión
Generalmente cada impulso que llega a la unión neuromuscular produce un potencial de la placa terminal mayor al necesario para estimular la fibra nerviosa. La unión neuromuscular, por tanto, tiene un elevado factor de seguridad. No obstante, la estimulación excesiva de las fibras nerviosas suele producir fatiga en la unión neuromuscular, es decir, disminuye tanto el número de vesículas de acetilcolina que los impulsos no pueden pasar a la fibra muscular.
Biología molecular de la formación y liberación de acetilcolina La formación y liberación de acetilcolina en la unión neuromuscular se producen en las siguientes fases:
Las vesículas se sintetizan en el aparato de Golgi de las motoneuronas de la médula espinal y son transportadas por el axoplasma hasta las uniones neuromusculares, donde se acumulan unas 300,000 vesículas. La acetilcolina se sintetiza en el citosol de la terminación nerviosa y se transporta al interior de las vesículas, donde se almacena en grandes concentraciones (unas 10,000 moléculas de acetilcolina en cada vesícula). Al llegar un potencial de acción a la terminación nerviosa, muchos canales de calcio se abren y la concentración intracelular de calcio aumenta unas 100 veces, lo que acelera la fusión de las vesículas de acetilcolina con la membrana terminal unas 10,000 veces. Esta fusión hace que aproximadamente 125 vesículas liberen la acetilcolina hacia el espacio sináptico. Tras algunos milisegundos, la acetilcolina es escindida por la acetilcolinesterasa en acetato y colina, que es reabsorbida activamente para volver a sintetizar acetilcolina. Para que la función de la unión muscular continúe, muchas nuevas vesículas son formadas a partir de hendiduras revestidas en la membrana de la terminación nerviosa. Estas hendiduras son producidas por proteínas contráctiles (principalmente clatrina ) y se liberan cuando estas proteínas se contraen, formando así nuevas vesículas. La acetilcolina es transportada hacia el interior de estas vesículas que, inmediatamente, pueden liberarla hacia el espacio sináptico.
Fármacos que potencian o bloquen la transmisión en la unión neuromuscular Fármacos que estimulan la fibra muscular por su acción similar a la acetilcolina Muchos fármacos, como la metacolina , el carbacol y la nicotina , tienen los mismos efectos sobre el músculo que la acetilcolina, aunque no son destruidos por la colinesterasa o son destruidos tan lentamente que su acción persiste durante minutos e incluso horas. Estos fármacos producen despolarizaciones locales en la membrana muscular, generando así potenciales de acción y, por tanto, espasmos musculares.
Fármacos que estimulan la unión neuromuscular al inactivar la acetilcolinesterasa La neostigmina, la fisostigmina y el fluorofosfato de diisopropilo inactivan la acetilcolinesterasa y, por tanto, impiden la hidrólisis de la acetilcolina. En consecuencia, con cada impulso nervioso se acumula cierta cantidad de acetilcolina, que estimula continuamente al músculo. Esto produce espasmos musculares aun cuando el músculo recibe sólo pocos impulsos nerviosos y puede producir la muerte por espasmo laríngeo . Aunque los efectos de la neostigmina y la fisostigmina duran unas cuantas horas, el fluorofosfato de diisopropilo inactiva la acetilcolinesterasa durante semanas, por lo que es un tóxico particularmente letal.
Fármacos que bloquean la transmisión en la unión neuromuscular Los fármacos curariformes impiden que los impulsos pasen desde la terminación nerviosa hacia el músculo. La D-tubocurarina, por ejemplo, bloquea la acción de la acetilcolina sobre sus receptores musculares, impidiendo que los canales de sodio se activen y, por tanto, que se genere un potencial de acción.
Miastenia grave que causa parálisis muscular La miastenia grave , que aparece en aproximadamente 1 de cada 20,000 personas, produce parálisis muscular debido a que las uniones neuromusculares no pueden transmitir suficientes impulsos desde las fibras nerviosas hacia las fibras musculares. Al parecer esta es una enfermedad autoinmunitaria en la que los pacientes desarrollan anticuerpos que bloquean o destruyen los receptores de acetilcolina en las uniones neuromusculares. En estos individuos los potenciales de la placa terminal suelen ser demasiado débiles para iniciar la apertura de los canales de sodio activados por voltaje, por lo que las fibras musculares no se despolarizan. Si la enfermedad es sumamente intensa, el paciente puede morir por parálisis de los músculos respiratorios. La neostigmina y otros anticolinesterásicos, al permitir que la acetilcolina se acumule en el espacio sináptico, pueden mejorar la condición de los pacientes durante horas.
Potencial de acción muscular Las fibras de músculo esquelético tienen un potencial de membrana en reposo igual al de las fibras nerviosas, de unos – 80 a – 90 mV. Los potenciales de acción musculares son también parecidos a los potenciales de acción nerviosos, aunque hay algunas diferencias entre ellos. Los potenciales de acción musculares duran de 1 a 3 ms, cinco veces más que en los nervios mielinizados grandes, y se conducen a velocidades de 3 a 5 m/s, aproximadamente 1/13 de la velocidad de conducción de las fibras mielinizadas grandes.
Propagación del potencial de acción al interior de la fibra muscular a través de los “túbulos transversos” Las fibras de músculo esquelético son tan grandes que sus potenciales de acción no producen ningún flujo significativo de corriente en sus profundidades. No obstante, la contracción muscular máxima exige que la corriente penetre en profundidad hasta llegar a las miofibrillas individuales. Esto es posible mediante la transmisión de los
potenciales de acción a través de los túbulos transversos (túbulos T) , que atraviesan las fibras de un lado a otro. Los potenciales de acción de los túbulos T producen la liberación de calcio dentro de la fibra muscular alrededor de las miofibrillas. Este calcio, a su vez, produce la contracción. Este proceso global se denomina acoplamiento excitación-contracción.
Acoplamiento excitación-contracción Sistema de túbulos transversos-retículo sarcoplásmico Los pequeños túbulos T, que atraviesan la fibra muscular de un lado a otro, siguen trayectos transversales a las miofibrillas y se ramifican formando planos entrelazados. Además, los túbulos T están abiertos hacia el exterior de la fibra y contienen líquido extracelular en su luz. Por tanto, cuando un potencial de acción se propaga por la membrana muscular, también se propaga un cambio de potencial a lo largo de los túbulos T. Así, las corrientes eléctricas que rodean a los túbulos T producen la contracción muscular. El retículo sarcoplásmico , por otro lado, está formado por cisternas terminales , adyacentes a los túbulos T, y túbulos longitudinales que rodean a las miofibrillas en contracción.
Liberación de iones calcio por el retículo sarcoplásmico Cuando un potencial de acción llega a los túbulos T, el cambio de voltaje es detectado por receptores de dihidropiridina ligados a canales de liberación de calcio (canales receptores de rianodina) en las cisternas reticulares sarcoplásmicas adyacentes. La activación de los receptores de dihidropiridina provoca la apertura de los canales de liberación de calcio en las cisternas y en los túbulos longitudinales del retículo sarcoplásmico, y el calcio que sale por estos canales produce la contracción de las miofibrillas. Bomba de calcio para retirar los iones calcio del líquido miofibrilar después de que se haya producido la contracción
La contracción muscular puede continuar mientras el calcio permanezca a una concentración elevada. No obstante, una bomba de calcio localizada en las paredes del retículo sarcoplásmico bombea el calcio desde las miofibrillas nuevamente hacia los túbulos sarcoplásmicos. “Pulso” excitador de los iones calcio
La concentración citosólica de calcio en estado de reposo (<10 -7 molar) es demasiado pequeña para producir una contracción, por lo que el músculo permanece relajado. La excitación completa del sistema de túbulos T y del retículo sarcoplásmico, en cambio, libera mucho calcio y la concentración de este ion aumenta hasta 2 ×10-4 molar, una concentración aproximadamente 10 veces mayor a la necesaria para producir una contracción muscular máxima. Inmediatamente después, la bomba de calcio restaura la concentración citosólica normal de este ion. E ste “pulso” de calcio en el músculo esquelético dura aproximadamente 1/20 de segundo, aunque puede durar más o menos (en el músculo cardíaco, por ejemplo, el pulso de calcio dura aproximadamente 1/3 de segundo debido a la larga duración del potencial de acción cardiaco). Si la contracción, que se produce durante este pulso de calcio, debe mantenerse ininterrumpidamente durante un tiempo prolongado, una serie continua de potenciales de acción debe iniciar una serie de pulsos de calcio. 1,919
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