Vías metabólicas de la Cafeína: Mecanismo de acción de la cafeína
Para mejorar y activar la circulación sanguínea se utilizan alcaloides cuaternarios, que pertenecen a la familia de las metilxantinas. Para reducir la permeabilidad capilar hasta niveles normales y reforzar la resistencia de los capilares se utilizan extractos vegetales ricos en flavonoides. Estos principios activos inhiben sistemas enzimáticos de la ruta metabólica de formación de prostaglandinas y al disminuir sus niveles circulantes se produce una regulación de la permeabilidad y un incremento en la resistencia capilar. El edema es uno de los desencadenantes desencadenantes de la celulitis y, por tanto, los principios activos capaces de reabsorberlo serán muy útiles en este tipo de aplicación. Las metilxantinas son los componentes activos más destacables de un grupo de plantas como son el café, té, mate, cacao y guaraná, que actualmente se están vinculando a tratamientos anticelulíticos (Beltrán, 2003). Las metilxantinas son sustancias que provienen del metabolismo de los ácidos nucleicos. Su mecanismo de acción básicamente consiste en estimular el sistema nervioso central, el sistema cardíaco y el sistema vascular, como consecuencia de la inhibición de la fosfodiesterasa y el aumento del AMPc intracelular (Beltrán, 2003). Así, la cafeína actúa inhibiendo la enzima fosfodiesterasa, lo que induce la acumulación de AMPc y, por consiguiente, consiguiente, un incremento en los valores de lipasa que favorecerán la hidrólisis de los triglicéridos. Sin embargo, en esta acción anticelulítica están involucrados otros mecanismos, como la movilización de calcio inducida por este
grupo de compuestos activos y el aumento de la permeabilidad de la membrana debido a los polifenoles presentes en este grupo de plantas. El resultado de la acción conjunta de las metilxantinas y los polifenoles es una potente inhibición de la lipólisis y un leve efecto de la lipogenia Todo ello conlleva una reducción de la acumulación de lípidos dentro de los adipocitos (Tofovic, 1991). El efecto lipolítico de las metilxantinas está comprobado, porque se produce un incremento del nivel de ácidos grasos libres en el plasma. La cafeína se utiliza principalmente por vía tópica aprovechando que esta molécula tiene gran afinidad con las células de la epidermis y atraviesa bien las capas de la piel hasta su lugar de actuación, lo que asegura una excelente difusión dérmica.
2) Ruta metabólica:
Figura 2. Genes relacionados con el metabolismo de la Cafeína en seres humanos. Tomado
La cafeína es casi completamente metabolizada, siendo solamente un 3% o menos excretada sin cambios en la orina. De hecho, la ruta principal del metabolismo de la cafeína en humanos (70-80%) es la vía de desmetilación en el nitrógeno 3 (3-N-
demethylation) para producir paraxantina, también como conocida como 1,7 dimetilxantina o 17X [5]. Esta reacción es llevada a cabo por el citocromo P450 1A2 (CYP1A2) en el hígado. Experimentos con microsomas hepáticos humanos estiman que la desmetilación en 1-N para producir teobromina representa aproximadamente 7-8% del metabolismo de la cafeína, de la misma manera que la desmetilación en 7-N para producir teofilina se encuentra en una tasa entre 7-8%. El 15% restante de la cafeína sufre una hidroxilación en C-8 para formar ácido 1,3,7-trimetilúrico. CYP1A2 es responsable de más del 95% del metabolismo primario de la cafeína. Por lo tanto, la cafeína es usada como un medicamento prueba para analizar la actividad de CYP1A2, con las tasas relativas de metabolitos excretados en la orina como un indicador del flujo a través de las diferentes partes de la vía. Además de paraxantina, los principales metabolitos en la orina provenientes de la cafeína son 1 metilxantina, ácido 1-metilúrico, 5-acetilamino-6-formilamino-3-metiluracilo (AFMU) y ácido 1,7-dimetilúrico. Éstos son formados por el metabolismo secundario de la paraxantina a través de la acción de CYP1A2, CYP2A6, N-acetiltransferasa 2 (NAT2) y xantina oxidasa (XDH). Estudios in vitro en líneas celulares muestran un involucramiento de CYP2E1 en la formación de teobromina y teofilina, mientras que estudios con proteínas recombinantes en microsomas no soportan dicha apreciación y en vez de eso sugieren que dicha isoenzima contribuye a la formación de ácido 1,3,7-trimetilúrico. Igualmente, experimentos con microsomas han mostrado que otras isoenzimas de sistema enzimático del citocromo P450 oxidasa también participan en el metabolismo primario de la cafeína (ej. CYP2C8, CYP2C9 y CYP3A4). La figura 2 muestra los principales genes involucrados en el metabolismo de la cafeína y los productos predominantes de dicho proceso. La cafeína tiene una vida media de 4 – 5 horas, la cual puede prolongarse en pacientes con enfermedades hepáticas, infantes y neonatos (hasta más de 100 horas), o durante el embarazo. Por otro lado, fumar incrementa la excreción de cafeína debido a las acciones estimulantes de la nicotina y otros componentes del cigarrillo sobre CYP1A2 [6]. Ahora bien, la administración de cafeína ha mostrado incrementar de una manera dosis dependiente el metabolismo energético basal en humanos adultos sanos y con sobrepeso. A pesar de los datos conflictivos que se presentan en la actualidad, se ha aceptado de manera general que la cafeína estimula efectivamente el sistema nervioso central e incrementa el metabolismo basal en humanos. Pero, ¿de dónde provienen éstos efectos fisiológicos? Una vez la cafeína alcanza el torrente sanguíneo pasa rápidamente a los tejidos periféricos y al cerebro, ya que no se acumula en sangre ni se almacena en el organismo. Al encontrarse en el interior de la célula cumple con su primer rol metabólico al inhibir competitivamente la fosfodiesterasa (PDE), enzima que degrada el AMP cíclico (AMPc). De esta manera, la ingesta de cafeína permite una acumulación de AMPc, el cual es un segundo mensajero típico de vías metabólicas ligadas a
receptores de membrana acoplados a proteína G y considerado un excitador metabólico celular. Dicha apreciación se debe a que una vez se incrementa la concentración de AMPc en el citoplasma, se activa la proteína cinasa dependiente de AMPc (PKA), la cual activa corriente abajo una serie de enzimas reguladoras y factores de transcripción (ej. AMPK y CREB) que en últimas incrementan el gasto energético (aumentan el metabolismo basal) y la oxidación de ácidos grasos. La figura 3 describe los fenómenos fisiológicos descritos anteriormente.
Figura 3. Efecto de la cafeína sobre la fosfodiesterasa y el metabolismo energético basal
La cafeína y sus xantinas derivadas inhiben la degradación de AMPc, al actuar como antagonista competitivo de la fosfodiesterasa. Un incremento de AMPc intracelular activa PKA y su cascada de señalización, lo cual estimula la activación de AMPK, CREB y otros reguladores energéticos celulares. Abreviaciones: norepinefrina (NE), receptor acoplado a proteína G (GCPR), adenilato ciclasa (AC) y fosfodiesterasa (PDE). Tomado de [7]. Paralelamente, al alcanzar y cruzar la barrera hematoencefálica, la cafeína actúa como antagonista de receptores adrenérgicos A1 y A2, lo cual detiene el efecto inhibidor de la adenosina sobre el sistema nervioso central. Esto causa que la actividad cerebral sea mayor que la línea base; a medida que el cerebro es estimulado, más dopamina, norepinefrina y glutamato (neurotransmisores estimulantes) son liberados, lo cual explica los efectos estimulantes de la cafeína
Figura 4. Mecanismo que explica como la cafeína “despierta” las neuronas
a) Ausencia de cafeína. Tras la activación de los receptores adrenérgicos 2A, la adenosina incrementa la actividad de la adenilato ciclasa, permitiendo la formación de AMPc y la activación de PKA. Esta enzima activa la proteína fosfatasa 2A, la cual permite la desfosforilación de la fosfoproteína neuronal regulada por dopamina y AMPc (DARPP 32) en el residuo de treonina 75 (T75). PKA también fosforila otras proteínas. Finalmente, ésta fosforila a DARPP-32 en T34, permitiendo la inhibición de proteína fosfatasa 1, lo cual impide la desfosforilación de otros objetivos proteicos.
b) El bloqueo parcial de los receptores adrenérgicos 2A por bajas concentraciones de cafeína reduce la formación de AMPc y la activación de PKA, al mismo tiempo que se disminuye la activación de proteína fosfatasa 2A. El incremento en el estado de fosforilación de DARPP-32 en T75 convierte a ésta proteína en un inhibidor de PKA. Lo anterior amplifica los efectos de la cafeína a través de un ciclo de reacciones positivo (positive feedback loop). CGS 21680, butirolactona, ácido okadaico y SCH 58261 son drogas que fueron usadas por Lindskog et al. para estudiar estas vías de señalización. Las flechas y barras más gruesas y oscuras indican mayores niveles de actividad.
