Proyecto de acompañamiento de Química Orgánica sobre la Benzocaína Ariel Varela, Elvis Guerrero, Frank Rojas Abstract
Se realizó una investigación sobre el acido p-aminobenzoico o también conocido como Benzocaína, principio activo perteneciente al grupo de los anestésicos locales y amino esteres. Se analizo paso a paso su síntesis, además de propiedades generales y especificas; se analizaron también varias presentaciones de medicamentos con la Benzocaína como su principio activo para saber cómo actuaban y que características tenia cada uno de ellos, además de procesos de identificación en el caso de querer determinar si cierta presentación contiene o no Benzocaína. It was performed an investigation about p-aminobenzoic acid, also know as Benzocaine, acid active in the group of local anesthetist and amino esters. Was analyzed, step by step, its synthesis, and general and specific properties, were analized also some drugs presentations with Benzocaine as its active ingredient to learn how they acted and their features, and the identification processes in case you want to determine whether a particular presentation contains o not Benzocaine. Keywords: (Benzocaína, Anestésico loca, acido
p-aminobenzoíco, amino-ester)
1. Introducción
Los anestésicos locales (AL) son aquellas sustancias o productos de origen sintético capaces de impedir o bloquear la conducción del impulso nervioso, cuando se aplican al tejido concentraciones adecuadas en forma selectiva, temporal e irreversible. Todos los AL responden a una estructura química superponible que se puede dividir en cuatro subunidades (Fig. 1).
pseudocolinesterasas plasmáticas y los amino-amidas a nivel hepático, siendo éstas más resistentes a las variaciones térmicas. - Subunidad 3: Cadena hidrocarbonada. Es un alcohol con dos átomos de carbono, influye en la liposolubilidad de la molécula que aumenta con el tamaño de la cadena, en la duración de la acción y en la toxicidad. - Subunidad 4: Grupo amina. Es la que determina la hidrosolubilidad de la molécula y su unión a proteínas plasmáticas y lo forma una amina terciaria o cuaternaria. De acuerdo al tipo de unión entre el núcleo aromático y la cadena hidrocarbonada se clasifican en dos tipos: - Amino ésteres: cocaína, benzocaína, procaína, tetracaína, 2-cloroprocaína.
Fig. 1. Estructura Quimica de los AL
- Subunidad 1: Núcleo aromático. Responsable de la liposolubilidad de la molécula, está formada por un anillo benzénico sustituido, la adición de más grupos aumentará la liposolubilidad. - Subunidad 2: Unión éster o amida. Es el tipo de unión del núcleo aromático con la cadena hidrocarbonada y determinará el tipo de degradación que sufrirá la molécula: los amino-ésteres son metabolizados por las
- Amino amidas: lidocaína, mepivacaína, bupivacaína, prilocaína, etidocaína, ropivacaína, levobupivacaína. Los AL impiden la propagación del impulso nervioso disminuyendo la permeabilidad del canal de sodio, bloqueando la fase inicial del potencial de acción. Para ello los anestésicos locales deben atravesar la membrana nerviosa, puesto que su acción farmacológica fundamental la lleva a cabo uniéndose al receptor desde el lado citoplasmático de la misma bloqueando el canal de sodio así impidiendo que se activen tanto el canal de potasio como la bomba sodio-potasio esta falta de movimientos
iónicos se traduce en la ausencia de cambios de potenciales eléctricos transmembrana, y esto impide la aparición del potencial de acción el cual es el que se propaga a lo largo de la fibra nerviosa(Fig. 2). Esta acción se verá influenciada por:
1. Aumento de la temperatura cutánea, vasodilatación (bloqueo de las fibras B).
El tamaño de la fibra sobre la que actúa (fibras Aa y b, motricidad y tacto, menos afectadas que las g y C, de temperatura y dolor).
Pérdida de la propiocepción (fibras Ag), informa al organismo de la posición de los músculos, es la capacidad de sentir la posición relativa de partes corporales contiguas.
2. La cantidad de anestésico local disponible en el lugar de acción.
4. Pérdida de la sensación de tacto y presión (fibras Ab).
Pérdida de la sensación de temperatura y alivio del dolor (bloqueo de las fibras Ad y C). 2.
1.
3.
5. Pérdida de la motricidad (fibras Aa). 3. Las características farmacológicas del producto.
La reversión del bloqueo se producirá en orden inverso. 6.
La sensación dolorosa está vehiculizada por las fibras tipo Ad y las fibras tipo C. 2. Generalidades
La Benzocaína es un anestésico local no nitrogenado, éster simple del ácido p-aminobenzoico que carece del grupo hidrofílico. Las principales generalidades aparecen en la Tabla 1.
Fig. 2 Mecanismo de acción de los AL B=Base; BH=Catión
La cronología del bloqueo será: Tabla 1 Generalidades de la Benzocaína
Peso Molecular
T Inflamabilidad
165.19 g/mol
112°C
Punto de Fusión
Biodisponibilidad
Punto de Ebullición
Metabolismo
Densidad
Excreción
Numero IUPAC
4-Aminobenzoato de etilo
89-92°C
Formula Química
C9H11NO2
172°C (17.3 hPa)
320 kg/m3 (20°C) Solubilidad en H 2O BENZOCAINA
Numero CAS
94-09-7
Código ATC
N01 BA05
0.4 g/l (25°C)
Variable (tópica) Hepático Renal
Embarazo
Categoría C
T Ignición
>450°C
4. Síntesis
La síntesis de la benzocaína consta de cuatro etapas. (Fig. 3) 4.1. Se parte de la p-toluidina que es un producto comercial para convertirlo en N-acetil-p-toluidina, Esta es una etapa estratégica que se introduce para proteger el grupo amino en el siguiente paso, esta se lleva a cabo de la siguiente manera: se disuelve la p-toluidina en agua y en HCl concentrado. Se calienta esta disolución y se le añade
el anhídrido acético, se agita y se añade una disolución de acetato sódico y se remueve minuciosamente la mezcla de la reacción, se la somete a baño maría y se extrae por filtración al vacío el sólido blanco que se trata de la Nacetil-p-toluidina. 4.2. Con la N-acetil-p-toluidina obtenida se sigue así: se la agrega a un beaker junto con sulfato magnésico, esta mezcla se la calienta y se le añade permanganato de potasio, se continua con e calentamiento hasta que aparezca un color marrón, finalmente se añade etanol y se calienta durante 10 minutos mas, filtra en caliente a través de un embudo büchner provisto de una capa de celita, se enfría en
un baño de hielo y se agrega cuidadosamente H2SO4 (20%), hasta un pH acido, aparece un liquido blanco el cual se extrae, se seca y se pesa, es obtenido así el acido pacetamidobenzoico.
concentrado, se adapta un refrigerante al matraz y se calienta a reflujo durante 1,5 horas. Durante la primera hora se recomienda agitar la solución, y se puede evaluar la evolución se la reacción con una TLC, al cabo del tiempo de calefacción se vierte la mezcla a un matraz y se le agrega una disolución de Na2CO3 (10%), hasta neutralizar la mezcla (se notara el desprendimiento de CO2), se sigue añadiendo Na2CO3 hasta un pH = 9, la mezcla se trasvasa a un embudo de decantación y se extrae con éter etílico. La fase etérea se separa y se seca sobre MgSO4 anhidro, se filtra y se concentra a presión reducida, así finalmente se obtiene el p-amino benzoato de etilo, o benzocaína.
4.3. El acido p-acetamidobenzoico obtenido se lleva a un matraz de fondo redondo, provisto de refrigerador, y se le añade una disolución de HCl(50% HCL, 50% Agua), la mezcla se calienta a reflujo (manta eléctrica), durante 30min, por ultimo se enfría la disolución y se recoge el producto húmedo obtenido.(En forma de clorhidrato).
El clorhidrato obtenido se lo diluye en etanol al (95%), seguidamente se agrega cuidadosamente H2SO4 4.4.
Fig. 3 Síntesis de la Benzocaína
5. Benzocaína como principio activo.
Los medicamentos con Benzocaína pueden venir en varias presentaciones dependiendo de su uso y aplicaciones, como también del laboratorio que los fabrique. Citaremos algunas de las presentaciones en la Tabla 2.
La Benzocaína está habitualmente indicada para la anestesia local previa de un examen, endoscopia o manipulación con instrumentos u otras exploraciones de esófago, laringe, intervenciones dentales y cirugía oral.
Tabla 2 Presentaciones de medicamentos que tienen como principio activo la Benzocaína Nombre del medicamento
Forma farmacéutica
Composición cualitativa y cuantitativa
Benzocaína Clarben adultos 200mg/g gel gingival
Gel gingival
Por gramo de producto: Benzocaína 200mg
LANACANE (Benzocaína)
Crema
Cada 100g de crema contiene: Benzocaína 3g
HURRICAINE SPRAY
Solución gingival y dental para aerosol
Para 100 ml: Benzocaína 20 g
TOPISPRAY 20 % solución para nebulización
Solución para nebulización. Solución transparente, color canela con sabor y olor a cereza
100 ml de solución contienen: Benzocaína 20 g
5.1 Indicaciones terapéuticas 5.1.1 Clarben y Hurricaine Spray
Alivio temporal y sintomático de las molestias o dolores de muelas, dientes y encías producidas por el roce de prótesis dentales. 5.1.2 Lanacane
Alivio local sintomático del dolor y del picor de la piel en quemaduras solares y superficiales leves, del picor de las zonas externas vaginal y rectal, y del picor de la piel producido por picaduras de insectos, por plantas o al rascar zonas localizadas de piel seca. 5.1.3 Tosispray 20%
Anestésico previo a endoscopia.
Además de las mismas del Clarben y del HURRICAINE SPRAY
Adultos y niños mayores de 6 años: Aplicar sobre la zona que se desea anestesiar hasta 4 veces al día.
5.2 Posología y forma de administración
Niños entre 2 y 6 años de edad: La dosis debe reducirse. Aplicar sobre la zona que se desea anestesiar hasta 2 ó 3 veces al día.
5.2.1 Clarben
Uso gingival Mayores de 18 años: Aplicar una pequeña cantidad sobre la zona de la encía afectada con un máximo de 3 veces al día. Intervalos de tratamiento: máximo 3 veces al día. En caso de persistencia del dolor durante más de 2 días, se debe reevaluar la situación clínica. No utilizar durante más de 7 días consecutivos. Mayores de 65 años y pacientes debilitados: Reducir la dosis. Lavar las manos antes y después de cada aplicación. 5.2.2 Lanacane
Para uso cutáneo.
Pacientes debilitados y ancianos: La dosis debe reducirse. Aplicar sobre la zona que se desea anestesiar hasta 2 ó 3 veces al día. En odontología: Dirigir el tubo aplicador directamente sobre el punto o la zona anestesiar lo más cercano posible a la mucosa para evitar que la solución se disperse en la boca. En las endodoncias, empapar una punta de papel con la solución anestésica y aplicar en el fondo del conducto y esperar unos segundos. Repetir si es necesario. No utilizar durante más de 7 días consecutivos. En endoscopia: Rociar abundantemente en toda la zona a anestesiar. Conviene untar el extremo del endoscopio, especulo o instrumento a introducir con algo de solución anestésica. Para asegurar una mayor penetración en el tejido a anestesiar, conviene realizar varias aplicaciones esperando unos 30 segundos entre una aplicación y otra.
Adultos y niños mayores de 6 años: Aplicar una pequeña cantidad sobre el área afectada hasta un máximo de 3 aplicaciones diarias.
5.3 Contraindicaciones
5.2.3 Hurricaine Spray
No administrar a pacientes con historial conocido de hipersensibilidad a la benzocaína y otros anestésicos locales derivados del ácido p-aminobenzoico (PABA), o hipersensibilidad a cualquiera de los componentes del medicamento
Uso dental y gingival. Adultos y niños mayores de 6 años: Destapar el frasco y colocar el tubo aplicador en la válvula dosificadora. La aplicación podrá efectuarse, bien directamente pulsando medio segundo la válvula y orientando con el tubo aplicador la salida de la solución hacia la zona dolorida, o bien empapando un algodón con varias pulsaciones y manteniéndolo aplicado en la zona por unos momentos. En caso necesario, puede repetirse la operación hasta 4 veces al día.
5.3.1 Clarben
5.3.2 Lanacane
Hipersensibilidad conocida a los tintes para el pelo ya que existe sensibilidad cruzada entre estos productos. Además de las mismas del Clarben. 5.3.3 Hurricaine Spray y Tosispray 20%
Niños entre 2 y 6 años: La dosis debe reducirse. No utilizar en niños menores de 2 años. No utilizarse durante más de 7 días consecutivos. Además de las mismas del Clarben. 5.2.4 Tosispray 20% 5.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo
Destapar el frasco y colocar el tubo aplicador en la válvula. En general la aplicación podrá efectuarse, bien directamente pulsando medio segundo la válvula y orientando con el tubo aplicador la salida de la solución hacia la zona que se desee anestesiar, o bien empapando un algodón con varias pulsaciones y manteniéndolo aplicado en la zona por unos momentos.
Evitar el contacto con los ojos. No inhalar ni ingerir. Deportistas: Se informa a los deportistas que estos medicamentos al contener Benzocaína pueden establecer un resultado analítico de control del dopaje como positivo.
5.4.1 Clarben
La aplicación bucal de la Benzocaína puede originar problemas de deglución y por tanto riesgo de aspiración. Por lo que no se debe comer en la hora siguiente a su aplicación, No deben masticar alimentos o chicles mientras persiste el entumecimiento, debido al riesgo de morderse la lengua o la mucosa bucal. Mayores de 65 años y pacientes debilitados: debido a una mayor tendencia a la toxicidad sistémica se deberá reducir la dosis.
Advertencias sobre excipientes: este medicamento contiene 41.2% de etanol en volumen final, por lo que las aplicaciones frecuentes de este medicamento pueden producir irritación y sequedad de piel y mucosas. Además de la primera para el Clarben. 5.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción
No debe utilizarse a la vez que las sulfamidas, dado que en el metabolismo de la Benzocaína aparece el ácido paminobenzóico que puede inhibir la acción de aquellas.
5.4.2 Lanacane
Sólo para uso externo.
No utilizar conjuntamente con inhibidores de la colinesterasa, ya que inhibe el metabolismo de la Benzocaína.
No utilizarlo de forma prolongada ni en áreas extensas. No aplicar en áreas extensas de la piel o en piel herida, erosionada, sangrante o con ampollas. Valorar su utilidad si existen infecciones locales en el lugar de aplicación, ya que la infección puede alterar el pH en la zona, produciendo la disminución o pérdida del efecto anestésico local de la Benzocaína.
Puede existir reacción cruzada entre la Benzocaína y otros anestésicos locales tipo éster. Interacciones con pruebas de diagnóstico: No utilizar Benzocaína 72 horas antes de la realización de la prueba de punción pancreática con bentiromida, ya que existe la posibilidad de interferencia en el resultado de la misma. 5.6 Embarazo y lactancia
No utilizarlo al mismo tiempo que cosméticos o medicamentos de aplicación tópica sobre la piel, a menos que se considere necesario.
No se conoce si Benzocaína se excreta en la leche materna, por lo tanto, se debe tener especial precaución si se administra a mujeres en periodo de lactancia.
5.4.3 Hurricaine Spray 5.6.1 Clarben
Evitar pulverizar sobre los ojos. Niños y ancianos: No utilizarse en niños menores de 2 años. En niños mayores de 2 años las dosis deben reducirse.
No hay estudios adecuados y bien controlados en humanos. Debido a la pobre absorción sistémica, el riesgo fetal parece ser mínimo utilizando dosis moderadas durante cortos periodos de tiempo, no obstante, el uso de este medicamento solo se acepta en caso de ausencia de alternativas más seguras.
Pacientes debilitados: deberá reducirse la dosis. 5.6.2 Lanacane
Si los síntomas empeoran o persisten más de 7 días, reevaluar la situación clínica. No aplicar este medicamento más de 4 veces al día. Además de la primera para el Clarben.
No se han realizado estudios en mujeres embarazadas o en periodo de lactancia. Por lo tanto aunque LANACANE es un producto de aplicación cutánea, lo que minimiza el riesgo de efectos sistémicos, deberá emplearse únicamente según criterio médico, valorando su coeficiente beneficio/riesgo.
5.4.4 Tosispray 20% 5.6.3 Hurricaine Spray
Uso en ancianos y pacientes debilitados: se recomienda disminuir el número de aplicaciones al día a un máximo de 2 ó 3. Uso en niños entre 2 y 6 años de edad: se recomienda disminuir el número de aplicaciones al día a un máximo de 2 ó 3.
Debe evitarse todo tratamiento que no sea estrictamente necesario sobre mujeres embarazadas, principalmente en las fases tempranas. 5.6.4 Tosispray 20%
No se debe administrar este medicamento a mujeres embarazadas, a no ser que sea estrictamente necesario. 5.7 Reacciones adversas
Los efectos adversos son en general leves y transitorios. Las reacciones adversas más características son: reacción anafilactoide (se produce raramente en un porcentaje < 1% consistente en dermatitis de contacto), sensación de quemazón bucal y muy excepcionalmente metahemoglobinemia, caracterizada por cianosis. El contacto prolongado de la benzocaína con las membranas mucosas puede producir deshidratación del epitelio y endurecimiento de las mucosas. En caso de observarse la aparición de reacciones adversas, debe suspenderse el tratamiento y notificarse a los sistemas de Farmacovigilancia. 5.8 Sobredosis
Una sobredosificación de preparados de Benzocaína puede producir metahemoglobinemia, caracterizada por coloración azul de piel y mucosas. Las manifestaciones clínicas de la metahemoglobinemia dependen de la concentración de metahemoglobina en sangre; entre un 15 y un 20%, aparece cianosis; en el 20-45% puede ocurrir fatiga, cefaleas, taquicardia y letargo. Cuando los niveles de metahemoglobina son superiores al 55% pueden producirse alteraciones en el nivel de conciencia. El tratamiento de la metahemoglobinemia consiste en la infusión intravenosa de una solución al 1% de azul de metileno, a razón de 0,1 ml/Kg de peso, durante 5 minutos. Si la sobredosificación se debe a ingestión masiva del preparado, se llevará a cabo lavado gástrico y administración de carbón activo.
La Benzocaína es un éster prácticamente insoluble en agua que se absorbe en muy pequeña cantidad a través de la piel intacta y membranas mucosas, sin embargo se produce una absorción rápida a través de la piel traumatizada o erosionada, pasando a circulación sistémica. Los anestésicos locales tipo éster, como es el caso de la Benzocaína, se inactivan por hidrólisis, por adición de una molécula de agua al enlace éster, escindiendo de éste modo la molécula en dos partes. La mayor parte de la reacción de hidrólisis sucede en el plasma y es catalizada por la enzima colinesterasa plasmática. Por último, parte de la hidrólisis sucede en el hígado. Una ruta metabólica posible, es la hidrólisis a ácido paminobenzoico y etanol. La excreción es fundamentalmente por vía renal principalmente como metabolitos. La Benzocaína, aplicada tópicamente sobre la piel, puede ser absorbida a la sangre, alcanzándose concentraciones muy bajas, sin consecuencias significativas. 5.10 Propiedades Farmacodinámicas.
La Benzocaína actúa bloqueando los receptores sensoriales de las membranas mucosas a nivel local. La Benzocaína provoca un bloqueo en la conducción nerviosa por disminución de la permeabilidad de la membrana al sodio, lo que incrementa notablemente el periodo de recuperación tras la re polarización. Esta inhibición se manifiesta a través de los canales rápidos de sodio, disminuyendo la velocidad de despolarización y por ello, incrementando el umbral para la excitabilidad eléctrica. La acción es reversible y cuando el fármaco desaparece absorbido por la circulación general, el nervio recupera su función.
5.8.1 Lanacane
Por utilización prolongada o en áreas extensas, pueden producirse náuseas, vómitos, mareos, dolor de cabeza, nerviosismo, dificultad para respirar. En caso de ingestión del preparado, se recomiendan las medidas habituales para evitar o dificultar la absorción gástrica. Si la ingestión es masiva o en una absorción sistémica excesiva (p. ej por aplicación en mucosas o sobre piel lesionada) podrían llegar a producirse síntomas más graves (especialmente en niños) como depresión del Sistema Cardiovascular y estimulación del Sistema Nervioso Central que puede requerir tratamiento sintomático con vasopresores, fluidos o con depresores del SNC como benzodiacepinas o barbitúricos para evitar las convulsiones. 5.9 Propiedades Farmacocinéticas
La Benzocaína se absorbe en muy pequeña cantidad, por lo que es ineficaz en dolores de tipo inflamatorio o dental originado en zonas profundas de los dientes y encías. La Benzocaína posee un pk de 3,5, realmente bajo, lo cual hace que proporcione una adecuada anestesia superficial. El período de latencia o de inicio de la acción es de 30 segundos, siendo la duración del efecto de 10 a 15 minutos. 5.11 Datos pre clínicos sobre seguridad
La Benzocaína es un fármaco ampliamente conocido y empleado desde hace mucho tiempo, por lo que no son de esperar problemas de seguridad por administración tópica a las dosis y posología recomendadas.
No se han llevado a cabo estudios en animales para evaluar el potencial carcinogénico y mutagénico o de toxicidad sobre la reproducción.
No obstante, existen observaciones de metahemoglobinemia aguda en casos aislados, tales como niños que recibieron una aplicación tópica de una formulación con benzocaína, debida a que el fármaco se aplicó a un área muy grande de la piel había perdido su integridad, o por absorción oral de una solución oleosa, o por ingestión masiva accidental.
Su utilización clínica durante años no ha puesto de manifiesto problemas que justifiquen la realización de estudios pre clínicos. 5.11.1 Hurricaine Spray
5.12 Datos farmacéuticos
La baja solubilidad en agua y consecuentemente su lenta absorción a partir del área de aplicación tópica, no sólo prolonga la anestesia ejercida por HURRICAINE SPRAY sino que además reduce su posible toxicidad.
De acuerdo a la presentación del medicamento que contiene Benzocaína, dependen sus excipientes, maneras de conservación y otras enlistadas en la Tabla 3.
Dada su efectividad, simplicidad y baja toxicidad, puede considerarse como un producto seguro. Tabla 3. Datos Farmacéuticos Benzocaína Clarben adultos 200mg/g gel gingival
LANACANE (Benzocaína)
HURRICAINE SPRAY
TOPISPRAY 20 % solución para nebulización
Lista de excipientes
Poli etilenglicol 400, poli etilenglicol 3350, sacarina sódica y aroma de cereza.
Acido esteárico, mono estearato de glicerol, trolamina, glicerol (E-422), óxido de zinc, aceite de ricino sulfatado, alcohol isopropílico, cloro timol, docusato sódico, carbitol, perfume Lano C Rose, agua purificada.
Sacarina sódica, poli etilenglicol 400, aroma cereza.
Sacarina sódica, macro gol 400, aroma cereza y nitrógeno.
Incompatibilidades
No se han descrito.
No se han descrito.
No debe administrarse junto con sulfamidas.
No se han descrito.
Período de validez
4 años.
5 años.
4 años.
4 años.
Precauciones especiales de conservación
No almacenar a temperatura superior a 30º C.
No son necesarias condiciones especiales de conservación.
No almacenar a temperatura superior 30 °C.
Protéjase de los rayos solares y evítese exponerlos a temperaturas superiores a 50 °C. No perforar ni quemar, incluso después de usado. No vaporizar hacia una llama o un cuerpo incandescente. Manténgase alejado de cualquier fuente de ignición - no fumar. Inflamable.
6. Control de calidad
6.1 Identificación de Benzocaína en gel
Se transfiere una cantidad de gel, lo que equivale a aproximadamente 5 mg de Benzocaína, a un vaso de
precipitados, añadir 20 ml de ácido clorhídrico 0,5 N, calentar suavemente para dispersar el gel, enfriar y filtrar, si es necesario, para obtener una solución clara. A 10 ml de la solución clara añadir 5 gotas de una solución de nitrito de sodio (1 en 10) y 2 gotas de rojo de metilo, y neutralizar con 1 N de hidróxido de sodio. Añadir 2 ml de una solución
de 100 mg de 2-naftol en 5 ml de hidróxido sódico 1 N: un precipitado rojo-anaranjado se forma. 6.2 Identificación de Benzocaína en crema
Se hace lo mismo que en la identificación en gel, con la diferencia que la cantidad de crema colocada en el vaso de precipitados equivale a 50 mg de Benzocaína. En esta identificación si es necesario filtrar. 6.3 Identificación de Benzocaína en aerosol
Rocíe una porción de aerosol tópica en un vaso de precipitados, y añada calor en un baño de vapor durante unos minutos para expulsar propelente residual. Una porción de esta solución, lo que equivale a aproximadamente 5 mg de Benzocaína se usa para realizar la misma identificación que las presentaciones en crema y gel. 6.4 Naturaleza y contenido del envase 6.4.1 Clarben
Tubo polietileno de 33,75 gramos y 11,25 gramos. 6.4.2 LANACANE
Tubo de aluminio con lacado interno de resinas epoxi y tapón de polipropileno. Tubo con 30 g de crema. 6.4.3 HURRICAINE SPRAY
Solución gingival y dental para aerosol en envases de 60 ml y 5 ml, envasada en un frasco de aluminio presurizado con válvula dosificadora, botón pulsador y un tapón de plástico. Se suministra con 20 y 1 tubos aplicadores de plástico respectivamente.
6.4.4 TOPISPRAY 20 %
Frasco de aluminio presurizado con válvula continua, pulsador y un tapón de plástico conteniendo benzocaína al 20% en solución para nebulización. Cada envase contiene 5 ó 60 ml. Referencias [1] Farmacología de los anestésicos locales. J. M. de Carlos, M. A. Viamonte. Anestésico local. Visitada el 12 de Febrero de 2012 a las 10:27 am. http://www.cfnavarra.es/salud/anales/textos/vol22/suple2/suple2.html [2] Estructura química de los anestésicos locales. Anónimo. Anestésico local. Visitada el 12 de Febrero de 2012 a las 10:53 am. http://servidental.com/website/index.php?option=com_content&task= view&id=112&Itemid=48 [3] 100877 Etilo 4-aminobenzoato (benzocaína). Anónimos. Benzocaina. Visitada el 12 de Febrero de 2012 a las 10:38 am. http://www.merckchemicals.com/colombia/etilo-4-aminobenzoatobenzocaina/MDA_CHEM-100877/p_9OOb.s1LatwAAAEWJeEfVhTl [4] Benzocaína. Anónimo. Benzocaína. Visitada el 12 de Febrero de 2012 a las 10:33 am. http://es.wikipedia.org/wiki/Benzoca%C3%ADna [5] Universidad Complutense de Madrid. EXPERIMENTACIÓN EN SÍNTESIS QUÍMICA II PARTE A (QUÍMICA ORGÁNICA). Curso 2009-2010. p. 15 – 20. [6] Aemps. Agencia española de medicamentos y productos sanitarios. Benzocaína. Visitada el 12 de Febrero de 2012 a las 10:35 am. http://www.aemps.gob.es/buscador/iniciar.do [7] Uspbpep. Anónimo. Benzocaína gel. Visitada el 12 de Febrero de 2012 a las 10:37 am. http://www.uspbpep.com/usp32/pub/data/v32270/usp32nf27s0_m8073 .html [8] Uspbpep. Anónimo. Benzocaína aerosol. Visitada el 12 de Febrero de 2012 a las 10:38 am. http://www.uspbpep.com/usp32/pub/data/v32270/usp32nf27s0_m8060 .html [9] Uspbpep. Anónimo. Benzocaína crema. Visitada el 12 de Febrero de 2012 a las 10:39 am. http://www.uspbpep.com/usp32/pub/data/v32270/usp32nf27s0_m8070 .html .
If possible equalize columns on the last page
