Pontificia Universidad Católica de Chile Escuela de Medicina
APUNTES DE
ENDOCRINOLOGÍA
Corresponde a los borradores entregados al curso por la Dra. Campusano
Temas a tratar - Hipo Hipoti tiro roid idis ismo mo - Pruebas Pruebas de de función función tiroidea tiroidea y TBG - Hipe Hipert rtir iroi oidi dism smo o - Síndro Síndrome me Eutiro Eutiroide ideo o enferm enfermo o - Tiro Tiroid idit itis is - Cáncer Cáncer de Tiroid Tiroides es - Nódulo Nóduloss tiroid tiroideos eos - Hip Hipófis ófisis is - Síndro Síndrome me de Cush Cushing ing - Tratamient Tratamiento o crónico crónico con Glucocort Glucocorticoid icoides es - Insuficien Insuficiencia cia Suprarren Suprarrenal al - Incide Incidenta ntalom lomaa Suprar Suprarren renal al - Hiperaldos Hiperaldosteron teronismo ismo primario primario - Hipogo Hipogonad nadism ismo o mascul masculino ino - Hipogo Hipogonad nadism ismo o femenino femenino - Hirsutismo Hirsutismo y Síndrom Síndrome e de ovarios ovarios poliquís poliquísticos ticos - Gine Gineco coma mast stia ia - Hipercalc Hipercalcemia emia e hipoc hipocalce alcemia mia
Temas a tratar - Hipo Hipoti tiro roid idis ismo mo - Pruebas Pruebas de de función función tiroidea tiroidea y TBG - Hipe Hipert rtir iroi oidi dism smo o - Síndro Síndrome me Eutiro Eutiroide ideo o enferm enfermo o - Tiro Tiroid idit itis is - Cáncer Cáncer de Tiroid Tiroides es - Nódulo Nóduloss tiroid tiroideos eos - Hip Hipófis ófisis is - Síndro Síndrome me de Cush Cushing ing - Tratamient Tratamiento o crónico crónico con Glucocort Glucocorticoid icoides es - Insuficien Insuficiencia cia Suprarren Suprarrenal al - Incide Incidenta ntalom lomaa Suprar Suprarren renal al - Hiperaldos Hiperaldosteron teronismo ismo primario primario - Hipogo Hipogonad nadism ismo o mascul masculino ino - Hipogo Hipogonad nadism ismo o femenino femenino - Hirsutismo Hirsutismo y Síndrom Síndrome e de ovarios ovarios poliquís poliquísticos ticos - Gine Gineco coma mast stia ia - Hipercalc Hipercalcemia emia e hipoc hipocalce alcemia mia
HIPOTIROIDISMO Dra. Claudia Campusano DEFINICION El hipotiroidismo es un síndrome que expresa un menor efecto de las hormonas tiroideas en las células. La causa más frecuente es la disminución de la síntesis hormonal en la tiroides, ya sea por daño de ella ( hipotiroidismo primario) o por ausencia del estímulo de la TSH ( hipotiroidismo secundario ). Una tercera condición que puede producir hipotiroidismo es el déficit de TRH hipotalámico, que genera disminución de TSH y secundariamente de las hormonas tiroideas (hipotiroidismo terciario). Las formas secundarias y terciarias se denominan en conjunto hipotiroidismos centrales. Otra forma de hipotiroidismo, muy raro, es el periférico o celular, en el que, a pesar de concentraciones circulantes normales o altas de hormonas tiroideas, las células no son capaces de “percibirlas”, generalmente por una alteración del receptor de hormonas tiroideas. ETIOLOGIA Primario: daño en la glándula tiroidea Hipoplasia o agenesia de la glándula tiroidea Daño autoinmune: tiroiditis inmunológica o de Hashimoto Tiroidectomía Daño actínico: radioyodo o radioterapia externa Enfermedades infiltrativas: hemocromatosis, amiloidosis Alteración de la síntesis hormonal: Defectos enzimáticos congénitos (dishormonogénesis) o Inhibición por drogas (tionamidas, litio, amiodarona) o Secundario: déficit de TSH por daño hipofisiario Terciario: déficit de TRH T RH por daño hipotalámico
CLINICA El hipotiroidismo primario es frecuente (el hipotiroidismo central es menos del 1%del total de hipotiroidismo) estudios epidemiológicos muestran que hasta 5% de la población adulta padece hipotiroidismo y que la enfermedad es más frecuente en mujeres que en hombres. Además, los adultos aumentan su prevalencia de hipotiroidismo a mayor edad. A su vez, el hipotiroidismo de los adultos se manifiesta con mayor frecuencia en personas mayores de 40 años de edad. Los síntomas del hipotiroidismo son variados y dependen de las múltiples acciones de las hormonas en los diferentes sistemas y tejidos. Normalmente, la evolución del hipotiroidismo es lenta, lo que hace que los pacientes no siempre perciban sintomas o signos hasta etapas avanzadas o al ser interrogados dirigidamente.
Los casos avanzados de hipotiroidismo no ofrecen dificultad diagnóstica; ellos suelen ser de larga de larga evolución con lo que permite cierto grado de adaptación del paciente. Se estima que existe un período de 10 años entre el inicio del proceso patológico y la conciencia del paciente de padecer la enfermedad. Los síntomas y signos, inespecíficos y de lenta evolución, expresan la baja en la actividad metabólica secundaria al déficit de hormonas tiroideas. La acumulación de mixedema en diferentes localizaciones también contribuye a explicar algunos signos. Dado que las hormonas tiroideas tienen efectos en múltiples órganos y sistemas, la falla en este sistema tendrá múltiples sintomas de acuerdo a la edad en que aparezca y la magnitud del trastorno. El hipometabolismo se manifiesta en todos los sistemas, a través de síntomas y de signos que se detallan a continuación • •
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Desarrollo fetal: alt cognitivos, cretinismo Consumo de oxígeno y generación de calor: intolerancia al frío, leve ganancia de peso. Efecto en el SNC: somnolencia -> coma. Efecto cardiovascular: bradicardia / insuficiencia cardíaca Efecto renal: disminución de la filtración renal; retención hidrosalina Efecto simpático: bradicardia Centros respiratorios: hipoxia e hipercapnia. Efecto hematopoyético: anemia macrocítica y por enfermedad crónica Efecto músculo-esquelético: altera osificación epifisiaria; Reflejos osteotendíneos con fase de relajación lenta Piel y fanéreos: reparación lenta: piel seca, caída de pelo Efectos en otros sistemas endocrinos: hiperprolactinemia; anovulación; alteración del crecimiento.
Síntomas y signos de hipotiroidismo
En muchos pacientes, en la actualidad, el hipotiroidismo se diagnostica en etapas tempranas ya sea por chequeos o índice de sospecha en situaciones que ameritan realizar exámenes dado la implicancia que esto tiene: Depresiones y demencias Uso de medicamentes que produzcan hipotiroidismo (ej. Amiodarona, • •
Litio) Trastornos menstruales, hiperprolactinemia o infertilidad. Trastornos de crecimiento en niños Anemia, hipercolesterolemia, constipación, síndromes edematosos no explicadas Síndrome túnel carpiano Otras enfermedades autoinmunes que se asocia a autoinmunidad de tiroides (Ej Síndrome de Sjögrem, artritis reumatoidea, enfermedad celíaca, etc) Síndrome de Down Marcados antecedentes familiares (2 o mas parientes de primer grado afectados por enfermedades tiroideas) En los pacientes con hipotiroidismo franco, la presentación clínica incluirá las siguientes características: • • •
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Historia: cansancio fácil, astenia, apatía, lentitud mental, mala memoria, intolerancia al frío y falta de sudoración. También hay constipación, dolores osteomusculares vagos y discreto ascenso de peso. En mujeres se puede agregar hipermenorrea o amenorrea. Todos estos síntomas son inespecíficos y pueden escardados por otras patologías como cuadros depresivos, insuficiencia renal, anemia y otras. Examen físico: facies vultuosa, con expresión depresiva y palidez. Las cejas aparecen despobladas especialmente en los extremos laterales, la lengua crece por mixedema y la voz es de tono mas grave; el pelo es grueso y de poco brillo y el vello axilar y pubiano ralo. Las uñas son gruesas y frágiles. Las características del examen tiroideo dependerá de la etiología del hipotiroidismo pudiendo existir bocio difuso o multinodular o atrofia tiroidea o ausencia de tiroides en pacientes tiroidectomizados o post ablación con yodo radioactivo. En el examen cardíaco de los pacientes graves los tonos suenan apagados por derrame pericárdico y puede existir bradicardia. En las extremidades puede encontrar edema duro, que no permite hacer fovea y un reflejo aquiliano, con velocidad de relajación postestímulo claramente alargado. Los pacientes hipotiroideos con frecuencia pueden presentar apnea del sueño (derivada de la macroglosia, engrosamiento faríngeo) y síndrome del túnel carpiano. Diagnóstico La gran mayoría de los casos corresponderá a un hipotiroidismo primario y en estos casos el hallazgo de laboratorio inicial es la elevación de TSH: Al avanzar el cuadro, disminuye la T4 y tardíamente vemos disminución de T3. En caso de los hipotiroidismo secundarios o terciarios, ocurre una disminución de T4 sin capacidad de compensación por la TSH que aparecerá “inapropiadamente normal” para el nivel de T4 o baja. Los exámenes básicos implican medir TSH y T4; esta última deberá cambiarse por T4 libre si se sospechan alteraciones de TBG, la más frecuente de las cuales es la inducida por estrógenos (anticonceptivos orales, terapia de reemplazo hormonal y embarazo). En casos de bajo índice de sospecha,
ausencia de sospecha de patología hipofisiaria y en el objetivo de contener costos puede hacerse “screening” sólo con TSH ya que es el indicador mas sensible para el diagnóstico de hipotiroidismo primario. Dado que los síntomas y signos son inespecíficos, el médico debe estar alerta a las condiciones que puedan producir esta enfermedad e idealmente no esperar síntomas evidentes dado que el screening es de relativo bajo costo. Se ha planteado que la medición poblacional de TSH y T4 tiene un gran impacto en término de detectar cuadros incipientes, aun asintomáticos. La alta incidencia del hipotiroidismo en el adulto, y especialmente en la mujer perimenopáusica justifica esta postura. También puede justificarse el screening en las embarazadas ya que hipotiroidismos leves pueden inducir abortos espontáneos o alteraciones en el desarrollo del SNC fetal. Complementariamente a la medición de hormonas tiroideas, puede solicitarse además anticuerpos antitiroideos para evaluar una de las etiologías mas frecuentes: tiroiditis autoinmune (ver capítulo….: Tiroiditis Pueden encontrarse valores bajos de TSH y T4 y aun de T3 pueden darse, sin corresponder a un hipotiroidismo, en pacientes con enfermedades extratiroideas graves, en que se genera un hipotiroidismo hipotalámicohipofisiario funcional (ver capítulos: condiciones especiales en la interpretación de enfermedades tiroideas).
Hipotiroidismo subclínico Corresponde a la situación en que TSH esta elevada , generalmente < a 10 mUI/ml y la T4 o T4libre esta en rangos normales. Suele ser la etapa mas temprana del hipotiroidismo primario de cualquier etiología pero en las causas autoinmunes puede durar largo tiempo. Ha sido controvertido si esta condición debe o no tratarse ya que como su nombre lo dice se asocia a escasos o nulos síntomas. En la actualidad la conducta recomendada es en caso de pacientes sanos y asintomáticos, repetir el examen en 1 a 3 meses asociado a la medición de anticuepos antiperoxidasa tiroidea y si persiste elevado iniciar tratamiento. Puede tratarse de inmediato a los pacientes con bocio o con anticuerpos positivos (la historia natural es a la progresión a hipotiroidismo franco en un alto numero de ellos). También se sugiere tratar a embarazadas, pacientes depresivos o con hipercolesterolemia
Tratamiento El tratamiento tiene como objetivo normalizar las concentraciones de hormonas tiroideas. Esto implica a normalización de la TSH que es el mejor parámetro para controlar que la dosis administrada sea la correcta para ese paciente en particular. Se utiliza L-tiroxina que es el tratamiento específico en el hipotiroidismo; la dosis recomendada inicial corresponde aproximadamente a 1.2 a 1.5 ug/kg de peso ideal. En los adultos mayores y en hipotiroidismo de muy larga data se iniciara por 1 a 15 días la mitad o un tercio de la dosis. Los niños requieren dosis proporcionalmente mayores. Dada la vida media del medicamento, cercano a los 8 días, se usa sólo una dosis diaria. El control del tratamiento se realiza con la medición de TSH al cabo de 6 a 8
semanas, para permitir la estabilización de los niveles plasmáticos y dar tiempo a la hipófisis a cambiar su tasa de secreción de TSH. Si la TSH no baja a niveles normales, se considera que el tratamiento es insuficiente; a la inversa, TSH suprimida implica sobretratamiento y deberá ser ajustada la dosis. Los requerimientos de tiroxina exógena disminuyen con la edad por menor metabolización de ella y aumentan en el embarazo y con el uso de estrógenos: También aumentan los requerimiento de dosis condiciones que afecten su absorción como por ejemplo la ingesta en relación a comidas grasa y el uso de antiácidos. En los casos de hipotiroidismo secundario o terciario no podrá usarse la TSH como parámetro de control. Se Elige mantener la T4 o T4 libre en el tercio superior del rango de normalidad de ese examen.
Indicaciones e Interpretación de Pruebas de Función Tiroidea "#$%& '(%) *+,-$. "(/01,-$2 345 6 7.8-9+8 78/:-%81( ;8 8.<8 :#$=8.$1>+8 9$ 9+%?-1>+@1 <+#(+9$8 A8>$ 9$ .8% :#-$B8% 9$ $=8.-8>+@1 <+#(+9$8 -18 1$>$%+989 9+8#+8 $1 >8%+ <(9(% .(% C/B+<(% 9$ .8 :#C><+>8 /)9+>8D -1 (B%<$<#8 E-$ $%<-9+8 .8 +1?$#<+.+989 9$ -18 :8>+$1<$F -1 :$9+8<#8 E-$ B-%>8 A+:(<+#(+9+%/( >(1,)1+<( $1 -1 #$>+)1 18>+9( 6 -1 :%+E-+8<#8 8. /(/$1<( 9$ 9+8,1(%<+>8# -18 9$:#$%+@1F $1<#$ (<#(%&
El estudio de función tiroidea está indicado en aquellas situaciones clínicas en que se sospecha hipo o hipertiroidismo, en el seguimiento de los pacientes que se encuentran en control por alguna de estas patologías y en la evaluación de pacientes que consultan por un nódulo tiroideo. El screening o pesquisa de disfunción tiroidea se refiere a la búsqueda de alguna alteración en la función de esta glándula en pacientes con algún factor de riesgo, pero que al momento de la evaluación no tienen una patología tiroidea conocida. La relación costo-beneficio de la pesquisa de patología tiroidea en pacientes asintomáticos es materia de controversia y no existe consenso. En la actualidad, la Sociedad Americana de Tiroides recomienda iniciarlo a los 35 años y repetirlo cada 5 años, mientras que el American College of Physicians sugiere su inicio a los 50 años. Si se utiliza sólo una prueba de evaluación de función tiroidea, la medición de TSH es más sensible y específica que las de hormonas periféricas para evaluar la función tiroidea. Sin embargo, algunos expertos recomiendan la evaluación con TSH y T4 en todos los pacientes, ya la medición de TSH aislada puede inducir a errores en pacientes con hipotiroidismo secundario o hipertiroidismo mediado por un exceso de producción de TSH pero dado que la prevalenceia de estas enfermedades es muy baja, este enfoque añade un costo considerable Estrategia de screening: •
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TSH normal: no se realizan más pruebas. TSH elevada: medición de T4 para determinar el grado de hipotiroidismo. TSH disminuida: T4 y T3 para determinar el grado de hipertiroidismo.
En la práctica clínica, los exámenes solicitados dependerán del nivel de sospecha o probabilidad pre-test de disfunción tiroidea. Así, en un paciente asintomático la probabilidad pre-test será baja y se requerirá un examen sensible con un alto valor predictivo negativo: TSH. A medida que los elementos clínicos y de laboratorio eleven esta probabilidad, se privilegiará un estudio más específico que confirme la sospecha clínica: TSH y hormonas periféricas en este caso.
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HIPERTIROIDISMO Dra. Claudia Campusano
El hipertiroidismo o tirotoxicosis es un conjunto de síntomas y signos causados por el hipermetabolismo generado por un exceso de hormonas tiroideas circulantes. Las causas mas frecuentes se muestran en la tabla 1 Por razones prácticas relacionados con el manejo de estos pacientes, se clasifican en las que tienen captación de yodo (referido al examen de captación de pequeñas dosis de yodo radioactivo) y las que lo tienen baja. El aumento de captación refleja la actividad metabólica aumentada de la glándula y la hiperproducción hormonal. En las de captación baja se asume que o hay vaciamiento de hormonas desde la glándula pero no aumento de síntesis o es hormona exógena . Tabla 1 Con captación de yodo alta Enfermedad de GravesBasedow Inducido por HCG
Con captación de yodo baja Tiroiditis subaguda, siente y post parto
Tejido autónomo tóxico, BMN tóxico)
Hipertiroidismo inducido por yodo (Jod– Basedow)
inducido por TSH
(adenoma
Hipertiroidismo por amiodarona
Su causa más común es la enfermedad de Graves-Basedow, pero también puede deberse a otras causas que se enumeran en la Tabla 2. FRECUENTES INFRECUENTES Enfermedad de Basedow- Hipertiroidismo por amiodarona Graves Bocio multinodular tóxico Tumor secretor de TSH
Adenoma tóxico
Por HCG coriocarcinoma)
Tioriditis subaguda
Struma ovárico
Hashitoxicosis
Metástasis extensas carcinoma folicular
Facticio o exógeno Cuadro Clínico
(Mola
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de
Las manifestaciones clínicas del síndrome hipertiroideos mas frecuentes están derivadas del síndrome hiperadrenérgico y del cuadro hipermetabólico que suceden en esta enfermedad. 1. Generales: Intolerancia al calor, transpiración excesiva, baja de peso con apetito conservado, hiperkinesia, nerviosismo, fatigabilidad fácil e insomnio. Es llamativo el temblor, la debilidad muscular proximal y la hiperreflexia. 2. Neuromusculares: Disminución de masas musculares, pérdida de fuerzas de predominio proximal, especialmente en los músculos de la cintura pelviana; hiperreflexia, temblor fino de extremidades y alteración de la motricidad fina. 3. Oculares: Retracción del párpado superior, lo que produce el signo de Graeffe (aparece la esclera entre el iris y el párpado superior al mirar hacia abajo). 4. Cardiovasculares: Ocurre un aumento del débito cardíaco por aumento del consumo de oxigeno periférico, aumento de la contractilidad miocárdica y aumento de la frecuencia cardíaca. Los síntomas son palpitaciones, taquicardia, arritmias (especialmente fibrilación auricular y taquicardia supraventriculares); aumento de la presión diferencial, con hipertensión sistólica; en personas de edad avanzada, angina e insuficiencia cardíaca congestiva. 5. Digestivos: Polidipsia, hiperorexia, polidefecaciones o diarrea asociado a baja de peso por el aumento de la generación de calor. 6. Piel y anexos: Pelo fino, piel suave, húmeda, y caliente; dermografismo, aumento de la sudoración, onicolisis y caída de cabello. 7. Reproductivo: oligo e hipomenorrea, anovulación, abortos espontáneos y partos prematuros. 8. Metabolismo óseo: se estimula la resorción ósea y a pesar de que existe actividad de formación (que se refleja en el aumento de las fosfatasas alcalinas) el balance favorece la aparición de osteoporosis en las formas crónicas. 9. Neuropsiquiátrico: los pacientes hipertiroideos pueden tener cambios conductuales, cuadros de agitación y psicosis. En las formas menos marcadas hay ansiedad, irritabilidad y labilidad emocional. El insomnio suele ser importante. Pueden asociarse también cambios cognitivos con alteraciones de concentración y memoria. Los síntomas y signos del hipertiroidismo varían con la edad del paciente. En personas jóvenes predominan las manifestaciones de hipermetabolismo: la hiperkinesia, el aumento de apetito, que incluso puede hacer subir de peso; la intolerancia al calor y sudoración. En cambio, en personas de edad avanzada predominan los síntomas y signos cardiovasculares, lo que hace recomendable estudiar la función tiroidea en todo anciano con instalación brusca de fibrilación auricular o de insuficiencia cardíaca congestiva. Los ancianos, en vez de aparecer agitados, pueden mostrar rasgos depresivos ( hipertiroidismo apático). En mujeres en edad reproductiva es frecuente la oligomenorrea o la amenorrea.
La glándula tiroides por lo general está difusamente aumentada de tamaño (bocio difuso) y suele ser posible palpar un frémito y escuchar un soplo por el aumento de flujo tiroideo. Un 20% de los casos no tienen bocio. Aparte estos elementos comunes a todo hipertiroidismo, existen elementos exclusivos de la enfermedad de Graves-Basedow, como son la oftalmopatía de Graves y el mixedema pretibial. La oftalmopatía de Graves se ve en alrededor del 50% de los pacientes y se caracteriza por infiltración inflamatoria de los tejidos perioculares. Las formas mas leves solo presentan infiltración palpebral que da la apariencia de ojos hinchados sin proptosis. Las formas mas graves incluyen infiltración de músculos oculomotores y de la grasa retroocular. Esto provoca diferentes grados de protrusión ocular, paresias oculares, estrabismo y diplopia, enrojecimiento y edema conjuntival y palpebral. Pueden existir asimetrías entre ambos ojos e incluso existir solo enfermedad de un ojo. No debe confundirse con la retracción palpebral superior, que es una manifestación hiperadrenérgica que suele acompañar a cualquier tipo de hipertiroidismo. Esta oftalmopatía puede evolucionar independientemente de la enfermedad tiroidea propiamente tal, y aparecer antes, en paralelo o después del hipertiroidismo. Diagnóstico Suele ser difícil hacer el diagnóstico en personas mayores, oligosintomáticas, o con manifestaciones cardiovasculares o digestivas predominantes, que hacen plantear alternativas diagnósticas como síndromes consuntivos por cáncer, cuadros depresivos o estados ansiosos. El diagnóstico se sospecha por los síntomas y signos antes descritos y tendrá ciertas características específicas de acuerdo a la etiología del hipertiroidismo. A continuación analizamos algunos elementos característicos de algunos hipertiroidismos: •
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Enfermedad de Graves: Es la causa mas frecuente de hipertiroidismo causada por un trastorno autoinmune que produce anticuerpos estimuladores del receptor de TSH que producen crecimiento e hiperactividad tiroidea. Debido a reacciones autoinmunes asociadas ocurre infiltración mixedematosa peri y retroocular (oftalmopatía de Graves) y pretibial. Hashitoxicosis: Es el hipertiroidismo con TRAB presentes que ocurre en un paciente portador de una tiroiditis de Hashimoto por cambio transitorio de los anticuerpos predominantes. Suelen remitir espontáneamente. Adenoma tóxíco y bocio multinodular (BMN) tóxico : Ocurre una hiperplasia focal única o múltiple de células tiroideas que producen hormonas tiroideas independiente de la regulación de TSH. Las causa son mutaciones activantes del receptor de TSH o de la sub unida alfa de la proteína G. El los “adenomas” (no siempre son monoclonales) la imagen en el cintigrama tiroideo demuestra solo ese foco de actividad (nódulo caliente) con supresión del resto de la glándula. En el caso de los BMN tóxico la hiperproducción hormonal se origina en los nódulos o en las áreas internodales. Tiroiditis que causan hipertiroidismo: Ver capítulo tiroiditis
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Resistencia a hormonas tiroideas : Es una causa rara de hipertiroidismo hereditario en la mayoría de los casos pero también existen formas esporádicas. Se trata de una resistencia parcial generalizada o sólo pituitaria. En ambas la TSH se eleva y produce un aumento de la producción tiroidea de hormona. En la hipofisiaria, dado que la sensibilidad del resto de los tejidos es normal habrá un cuadro clínico de hipertiroidismo cuyo tratamiento es la ablación tiroidea (radioyodo). En la generalizada, no hay hipertiroidismo clínico a pesar de hormonas elevadas e incluso podría haber hipotiroidismo. El tratamiento en estos casos es aumentar las concentraciones de hormonas tiroideas.
Laboratorio El examen más sensible para detectar hipertiroidismo es la medición de TSH. Una TSH normal descarta el diagnóstico de hipertiroidismo, con la sola excepción de los rarísimos casos en que el cuadro se debe a hipersecreción de TSH por parte de un tumor hipofisiario. La TSH debe medirse junto con T4 total o T4 libre, ya que existen sujetos eutiroideos (tienen T4 normal) cuya TSH es baja o está suprimida (hipertiroidismo subclínico) pero también puede verse en sujetos eutiroideos de edad avanzada, en pacientes eutiroideos con alguna enfermedad grave y asociado a uso de glucocorticoides o a algunos antidepresivo. La medición de T3 total o libre es menos útil en el diagnóstico del hipertiroidismo, excepto en los casos de T3 toxicosis (hipertiroidismo medido por T3 con T4 en rango normal o incluso bajo, ocurre en <5% de los casos) o muy al comienzo de la enfermedad, en que la hiperproducción tiroidea de T3 puede anteceder a la de T4. Esta situación es mas frecuente en situaciones de carencia de yodo o en las recaídas de enfermedad de Graves o por administración exógena de T3. Puede ocurrir T4 toxicosis en pacientes con cualquier causa de hipertiroidismo y con alguna condición que bloquee la conversión de T4 a T3 como el hipertiroidismo por amiodarona y cualquier condición que provoque un síndrome de eutiroideo enfermo. En los pacientes gravemente enfermos, la condición de base puede hacer que la T3 y T4 se normalicen transitoriamente y se eleven nuevamente cuan do el paciente mejore de su enfermedad base. Una vez establecido que el paciente tiene hipertiroidismo, es necesario efectuar una captación de radioyodo de 24 horas ( Ver tabla 1). El hipertiroidismo con captación alta implica activa formación de hormona. Si la captación está baja o ausente es por destrucción de la glándula con vaciamiento de hormona o por aporte exógeno. Debe considerarse también la posibilidad de que el pool corporal de yodo sea muy alto (aporte de amiodarona, medios de contraste yodado, desinfectantes yodados) y la pequeña cantidad de yodo radioactivo usado en el examen se diluye y aparece insignificante. En los casos en que se sospeche una enfermedad de Graves y no pueda confirmarse con una captación de yodo pueden medirse los TRAB (anticuerpos dirigidos contra el receptor de TSH). El cintigrama tiroideo con tecnesio o yodo radiactivo permite conocer la correlación funcional y anatómica y se solicita en los casos de hipertiroidismo con nódulo palpable que pudiera corresponder a adenoma tóxico.
Si el paciente tiene una evidente oftalmopatía de Graves, pueden no requerirse mas exámenes ya que ese signo físico da el diagnóstico. La ecografía no son necesarias para el diagnóstico y manejo del hipertiroidismo, a menos que se palpe un nódulo tiroideo. En estos casos será también útil ver una cintigrafía para ver si ese nódulo es hipercaptante o no. La medición de TRAB (anticuerpos antireceptor de TSH) se reserva para caso especiales ya que es un examen poco disponible. Es útil en oftalmopatías unilaterales y en casos de pacientes con dudas diagnósticas y en los que no se puede realizar una captación de yodo. Tratamiento Hay tres opciones terapéuticas en el hipertiroidismo, las cuales no son mutuamente excluyentes: drogas antitiroideas, radioyodo y cirugía. La elección de terapia dependerá de la causa del hipertiroidismo, la edad y condiciones personales del paciente, de las características semiológicas de la glándula tiroides y de la presencia de situaciones como embarazo, oftalmopatía grave o aporte masivo de yodo. En todos los casos puede usarse betabloqueadores para diminuir los síntomas adrenérgicos (propranolol 60 a 120 mg dividido en 3 o 4 dosis al dia o atenolol 100 a 200 mg en 1 o 2 dosis diarias) Drogas Antitiroideas (DAT) Las tionamidas, propiltiouracilo (PTU) y metimazol producen inhibición de la síntesis de hormonas tiroideas en la captación y organificación del yodo y en el acoplamiento de iodotirosinas. El PTU además inhibe la conversión de T4 a T3 por inhibición de la deyodasa I. El metimazol parece ser mas eficaz y dada su vida media mas larga (6 a 8 h comparada con 2h del PTU), puede administrarse 1 o 2 veces al día lo que mejora la adherencia. Las dosis usuales son 300 mg de PTU o 20 mg de metimazol al día. Los efectos adverso de las tionamidas son frecuentes incluyen prurito, urticaria en 2 a 5% de los pacientes, que puede manejarse en los casos leves con antihistaminicos o cambiar a la otra droga pero hay reacción cruzada en la mitad de los casos. Uno de los efectos mas graves es la agranulocitosis idiosincrática y parece ser mas frecuente con PTU (0.5%). Se manifiesta por odinofagia y fiebre. En la mayoría de los casos la suspensión del médicamente basta para que se recupere totalmente. Otro efecto posible pero infrecuente (0.1%) es la hepatoxicidad y las vasculitis ANCA (+). Astas 2 complicaciones pueden ser de riesgo vital. En las mujeres embarazadas no se debe usar metimazol por el riesgo de aplasia cutis en el feto. El eutiroidismo se suele conseguir a las 6 a 8 semanas de tratamiento, si bien antes de eso ya se experimenta mejoría clínica. La causa más frecuente por la que se retarda la obtención del eutiroidismo es la falta de cumplimiento del tratamiento. Otras causas son la presencia de bocio muy grande, el aporte masivo de yodo antes del tratamiento, un hipertiroidismo muy grave La disminución o suspensión de las DAT puede provocar la recaída de la enfermedad y es por eso que suelen usarse como tratamiento intermedio en la
espera de uno definitivo. Puede usarse en forma prolongada o exclusiva en algunos pacientes con enfermedad de Basedow –Graves. Radioyodo La ablación con yodo radioactivo (I131)es el tratamiento definitivo de elección en el hipertiroidismo por enfermedad de Graves y los BMN tóxicos y el objetivo es llevar al paciente al eu o hipotiroidismo. Está contraindicado en mujeres embarazadas o en lactancia y en los niños muy pequeños. Tambien se debe tener precaución en los pacientes con oftalmopatía de Graves muy severa ya que hay evidencia de posible agravamiento de esta con la administración de yodo radioactivo. Dado que la tiroidistis actínica puede causar recaída del hipertiroidismo se sugiere asociar beta-bloqueo y esperar 6 a 8 semanas para reevaluar la función tiroidea. Cirugía La tiroidectomía se reserva para los casos de mala respuesta o complicaciones con drogas antitiroideas, en embarazadas o niños, para casos de bocios muy grandes o multinodulares, especialmente aquéllos con extensión intratorácica que den manifestaciones de compresión, para pacientes con niveles de yodo muy aumentados en forma mantenida y para adenomas tóxicos de más de 3 cm en cuyo caso el radioyodo puede ser menos efectivo o aumentar el riesgo de efectos colaterales.
Síndrome de Eutiroideo Enfermo Autor : José Miguel Domínguez R-T. El Síndrome de “Eutiroideo Enfermo (SEE)” o de “Enfermedad no tiroidea” se refiere a las alteraciones que se producen en el eje hipotálamo-hipófisis-glándula tiroides durante la evolución de enfermedades sistémicas y stress. Se presenta en pacientes con ayuno, sepsis, cirugías, infarto al miocardio, insuficiencia cardíaca, enfermedades autoinmunes, insuficiencia hepática, trasplante de médula ósea y prácticamente en cualquier enfermedad general moderada o grave. La prevalencia del SEE en pacientes hospitalizados puede llegar hasta un 75% y su presencia hace muy compleja la evaluación de la función tiroidea. Es importante destacar que todas las pruebas de función tiroidea retornan a la normalidad una vez que ha pasado la enfermedad extratiroidea. FISIOPATOLOGIA Desde el punto de vista fisiopatológico, la evolución del SEE puede dividirse en 2 etapas (TABLA 1): 1.
Precoz: existe una disminución en la actividad de la deyodasa tipo 1, que convierte T4 en T3, lo que produce una disminución de los niveles de T3 y un leve aumento de T4. Esta menor actividad de la deyodasa tipo 1 se debe a la acción de mediadores inflamatorios (IL-1, IL-6, TNF !) y corticoides, principalmente y, eventualmente, al uso de fármacos como amiodarona, glucocorticoides, medio de contraste yodado y propanolol en los pacientes que lo requieran. El diagnóstico diferencial con el hipotiroidismo primario se basa en la normalidad de TSH.
2. Tardía: A medida que la enfermedad sistémica se prolonga o se hace más grave, se constata una disminución de los niveles de T4 y TSH. Este fenómeno está también influenciado por mediadores inflamatorios y corticoides, endógenos o aportados con fines terapéuticos, que disminuyen la secreción de TSH y, consecuentemente, de T4 y T3. En esta fase también se ha observado alteraciones en el transporte de hormona tiroidea al interior de la célula, menores niveles de hormona tiroidea tisular y disminución en la unión de T3 a su receptor nuclear. El diagnóstico diferencial de esta fase es con el hipotiroidismo secundario o terciario; en el SEE, en general, las concentraciones de TSH son normales o bajas, o aun indetectables (2-3% de pacientes hospitalizados). En la fase de recuperación los niveles de TSH tienden a normalizarse, pudiendo encontrarse incluso TSH sobre lo normal (15% de los pacientes hospitalizados), lo que precedería a la normalización de T4 y T3.
CLINICA Desde el punto de vista clínico, la duda es si esta condición es una respuesta adaptativa al stress o si constituye una patología en sí misma que requiere un manejo activo. La disminución de T3 en la fase aguda, que se observa también en situaciones como el ayuno, se ha interpretado como una adaptación protectora para disminuir el gasto energético y prevenir la desnutrición proteica. La fase tardía es, en cierta forma, una condición artificial pues es la prolongación de una enfermedad producto de las intervenciones médicas. Es en esta situación donde se ha planteado la utilidad del tratamiento con hormona tiroidea con el fin de corregir el hipotiroidismo celular, pero en la actualidad se reserva sólo para aquellos pacientes con un hipotiroidismo bioquímico evidente pues los estudios realizados hasta la fecha no han demostrado mejoría en el pronóstico de estos pacientes. Para dilucidar este punto se necesitan estudios prospectivos, aleatorizados, que comparen un grupo pacientes sometidos a terapia con uno que reciba placebo.
TABLA 1. Evolución de Pruebas de Función Tiroidea en el Síndrome Eutiroideo Enfermo. Fase Precoz
Fase Tardía
TSH
Normal
Normal - Baja
T4
Normal - Alta
Baja
T3
Baja
Baja
REFERENCIAS 1. The Nonthyroidal Illness Syndrome. Myers S, Wartofsky L. Endocrinol Metab Clin N Am 2007; 36: 657-72. 2. Mebis L, Debaveye Y, Van den Verghe G. Changes within the Thyroid Axis During the Course of Critical Illness. Endocrinol Metab Clin N Am 2006; 35: 807-21. 3. Mosso L. Síndrome del Paciente Eutirodeo Enfermo. Boletín Escuela Medicina PUC 2000; 29:3.
TIROIDITIS Dra. Claudia Campusano El término tiroiditis engloba un conjunto de enfermedades inflamatorias de la tiroides de causas diversas: autoinmune, viral o post viral, bacterianas o fúngicas, post radiación y una rara forma esclerosante. Las causas se detallan en la siguiente tabla: Causas de tiroiditis Autoinmune linfocitaria Postparto y silente Subaguda Aguda o infecciosa De Riedel Actínica Granulomatosas
Caracteristica Tiroiditis crónica o de Hashimoto Tiroiditis subaguda linfocitaria Granulomatosa de Quervain Bacteriana o fúngica Esclerosante Post yodo radiactivo o radiación externa Sarcoidosis
Tiroiditis crónica linfocitaria o autoinmune (Tiroiditis de Hashimoto) Es la forma mas frecuente de tiroiditis en todas las edades y da cuenta de la mayoría de los bocios adolescentes. También es la causa mas frecuente de hipotiroidismo en la población general. La estadísticas muestran que la incidencia anual de esta enfermedad es de 3.5 casos por 1000 mujeres y 0.8 por cada 1000 hombres . Se caracteriza por hiperplasia de células tiroideas, seguido de infiltración linfocitaria y de células plasmáticas. Se producen incluso folículos linfoides con centros germinales. Corresponden a linfocitos principalmente T helper y citotóxicos. A medida que avanza la enfermedad, ocurre atrofia y destrucción de los folículos y fibrosis. Desde el punto de vista inmunológico, algunos HLA (DR4 y DR5) se asocia a tiroiditis con bocio y otros (DR3) a variantes de tiroiditis con atrofia. Existen una variedad de anticuerpos involucrados. De ellos, los anticuerpos antiperoxidasa (AcTPO) antes llamado microsomales y los anticuerpos anti tiroglobulina (AcTg) se encuentran en alrededor del 90% de los paciente s con tiroiditis crónica y en muchos pacientes con enfermedad de Basedow-Graves. Los AcTPO inhiben la actividad de la enzima peroxidas tiroidea) fundamental en la organificación del yodo para la síntesis de hormonas tiroideas) y estimula la citotoxicidad celular. Los AcTg son un marcador de autoinmunidad tiroidea pero no parecen tener un rol patogénico en la tiroiditis crónica. Estos 2 anticuerpos pueden ser rutinariamente medidos en la práctica clínica habitual.
También pueden estar presentes anticuerpos bloqueadores del receptor de TSH (los anticuerpos estimuladores de el receptor de TSH o TRAB son los responsables de la enfermedad de Basedow-Graves). Estos son los responsables en parte, del hipotiroidismo y de la atrofia tiroidea. Sin estos anticuerpos, se requiere destrucción del 90% de la glándula para tener hipotiroidismo completo Clínica El hallazgo clínico mas frecuente es la presencia de bocio que puede ser hallazgo en un examen físico de rutina. Lo mas característico es que sea difuso aunque el crecimiento de ambos lóbulos puede ser asimétrico, de tamaño mediano, de consistencia aumentada (cauchoso) pero en enfermedades de larga evolución este puede ser multinodular. Otra forma de presentación es por el diagnóstico de hipotiroidismo primario con bocio o sin él (tiroiditis atrófica). Ocasionalmente, una tiroiditis crónica se transforma en un Basedow–Graves (o Hashitoxicosis), debido a cambio en el perfil de los anticuerpos circulantes. Tiroiditis silente o Tiroiditis linfocitaria subaguda Consiste en un cuadro de hipertiroidismo, seguido de hipotiroidismo y recuperación asociado en general a anticuerpos antimicrosomales y antitiroglobulina y eventualmente el diagnóstico de una tiroiditis crónica previa. Se ve especialmente en mujeres y asociado a HLA-DR3. Tambien esta asociada a otras enfermedades autoinmunes como LES, PTI y otras. Tiene gran similitud con la tiroiditis post parto y la provocada por drogas como la amiodarona, interferon alfa, Interleukina -2 y etenercept. La patogenia de la enfermedad es la inflamación y disrupción folicular con proteolisis de la tiroglobulina almacenada en ellos. Hay intensa infiltración linfocitaria que puede persistir incluso en los pacientes que han recuperado totalmente la función tiroidea El cuadro clínico es oligosintomático. Los síntomas de hipertiroidismo son leves y usualmente duran entre 2 y 8 semanas. La glándula es indolora y puede estar leve y difusamente aumentada de tamaño . La elevación de las hormonas, predominantemente de T4 dado que es la principal hormona intratiroidea, es discreta. La captación de yodo es baja y puede servir en el diagnóstico diferencial de la enfermedad con la Hashitoxicosis. Los anticuerpos antitiroideos y la tiroglobulina están elevados en el 50% de los casos y los niveles de ellos bajan cuando se normaliza la función tiroidea. El hemograma y velocidad de sedimentación en estos casos es normal La mayoría de los pacientes se recuperan pero un 10% hacen nuevos episodios de tiroiditis silente y un 50% queda con tiroiditis crónica con hipotiroidismo y/o bocio.
El tratamiento es sintomático para los pacientes con hipertiroidismo clínico. No se requieren drogas antitiroideas dado que no hay exceso de síntesis hormonal y se requiere sustitución con hormonas tiroideas en los pacientes que desarrollan hipotiroidismo definitivo. Ocasionalmente pueden sustituirse pacientes tempranamente en cuyo caso deberá reevaluarse disminuyendo o suspendiendo la levotiroxina para determinar la eventual recuperación
Tiroiditis post parto Es un cuadro muy similar a la tiroiditis silente pero que, por definición, ocurre dentro del primer año post parto o post aborto. Se supone que ocurre con alta frecuencia (hasta 10% de las mujeres) pero que en muchos casos el cuadro clínico es muy leve para ser reconocido o se confunde con otras alteraciones propias de este periodo como la depresiones post parto. Característicamente este cuadro se asocia a una importante elevación de antiperoxidasa tiroidea y a mayor nivel, mayor riesgo de hipotiroidismo permanente. Debe diferenciarse del hipertiroidismo que puede ocurrir por reactivación post parto de una enfermedad de Graves. Esta ultima tiene hipertiroidismo mas marcado y se asocia a hipercaptación tiroidea pero muchas veces este examen es imposible de realizar por la imposibilidad de usar isótopos radioactivo durante la lactancia. Los TRAB estan elevados en la enfermedad de Graves y no en la tiroiditis post parto y la ecográfia muestra en aumento de flujo en el Graves y disminución en la tiroiditis post parto Las consideraciones de tratamiento son iguales a la tiroiditis silente. Tiroiditis Subaguda o granulomatosa o de Quervain Se caracteriza por dolor cervical, bocio difuso doloroso y una alterción evolutiva de la función tiroidea. Esta característicamente parte con una fase hipertiroidea, luego eutiroidea y cae en hipotiroidismo para finalemnete volver a la función normal Afecta principalmente a la población adulta joven y es 4 a 5 veces mas frecuente en mujeres. Fisiopatología y Patogenia Se supone origen en infección viral o en un proceso inflamatorio post viral. S encuentra frecuentemente el antecedente de una infección respiratoria 2 a 8
semanas previo al cuadro de la tiroiditis. Es mas frecuente en verano y se ha asociado a infecciones por virus coxsackie, adenovirus y virus de la parotiditis infecciosa. No hay una respuesta autoinmune y parece corresponderá a un daño en relación a una respuesta inmune celular contra un antígeno viral o a una inducción de daño tisular por parte de un virus, ambas posibilidades en sujetos genéticamente predispuestos. En la primera etapa ocurre una importante infiltración tiroideas de neutrófilos, histiocitos y células gigantes. Transitoriamente se puede observar necrosis celulares y fibrosis del estroma. La inflamación tiroidea produce daños en los folículos y se desencadena la proteolisis de la Tiroglobulina almacenada y se libera a la sangre junto a T4 y T3 almacenada. Luego de que todo se vació, la glándula permanece inactiva por el daño de la inflamación y por la ausencia de TSH (inhibida por el hipertiroidismo de la fase previa). Posteriormente los folículos se regeneran y se recupera la funcionalidad tiroidea. El tiempo de este proceso es variable de 1 a 6 meses. Clínica El inicio del cuadro puede ser agudo o gradual con dolor en la región tiroidea que puede irradiarse a todo el cuello, mandíbula y oídos. Se asocia en grados variables, compromiso del estado general, mialgias y fiebre baja. Al examen físico el tiroides esta aumentado de tamaño y consistencia y muy sensible al tacto. El cuadro puede afectar toda la tiroides o solo un lado o incluso zona de un lóbulo y evolucionar al resto de la tiroides en el curso de 1 o 2 semanas. Alrededor de a mitad de los pacientes tienen síntomas y signos hipertiroideos pero con poca sintomatología adrenérgica y lo que comanda el cuadro es el dolor cervical. Una vez superada esta fase, solo algunos pacientes evolucionan a una fase hipotiroidea sintomática pero en la mayoría no se requiere tratamiento. El diagnóstico diferencial se plantea con una tiroiditis aguda (que suele ser clínicamente mas febril y localizada en una porción de la glándula) y con raros caso de tiroiditis de Hashimoto o enfermedad de Graves con tiroides sensible. Laboratorio El diagnóstico es clínico y el laboratorio solo lo corrobora o permite hacer el diagnóstico diferencial. Las hormonas tiroideas estarán discretamente elevadas, TSH baja y Tiroglobulina aumentada en la etapa inicial. También hay anemia leve, leucocitosis sin desviación izquierda y VHS elevada (>50 mm/h): la PCR también está muy elevada. Otro hallazgo característico es una captación de yodo radioactivo muy baja (generalmente <1%). La ecografía no es necesaria y los hallazgos son variables con parénquima hipoecogénico y heterogéneo incluso imágenes nodulares y pseudonodulares. Tratamiento
El principal objetivo del tratamiento es el alivio del dolor y controlar síntomas hipertiroideos (con betabloqueadores) en caso de que existan. No se utilizan drogas antitiroideas ya que el mecanismo de hipertiroidismo no es por síntesis sino por la salida de coloide desde los folículos rotos. En la mayoría de los casos se utilizan antiinflamatorios no esferoidales en dosis altas. Si luego de algunos días (máximo una semana) no se aprecia alivio importante, si se trata de una recaída o hay contraindicación de AINE, se indica terapia esferoidal (prednisona 0,5mg/kg o equivalente). El tratamiento se mantiene por el tiempo que dura el dolor y se retina gradualmente observando la posibilidad de recaída. Algunos pacientes presentan síntomas durante la fase hipotiroidea. Solo en ellos se puede plantear el uso de dosis baja de levotiroxina. Esta consideración es para que la sub- sustitución mantenga presente o levemente elevada la TSH que permite la regeneración tiroidea.
Tiroiditis aguda Es muy infrecuente y consiste en la infección bacteriana y ocasionalmente por hongos de la glándula tiroidea. Se ve con mayor frecuencia en pacientes inmunocomprometidos o con malformaciones congénitas que condiciona una fístula del seno piriforme o conducto tirogloso persistente. Muy rara vez se observa como complicación de una punción tiroidea con fines diagnósticos o terapéuticos. El cuadro clínico es de dolor localizado en general en un lado de la tiroides aunque los casos mas graves pueden llegar a condicional un flegmón de cuello asociado a síntomas derivados del cuadro séptico. Tiroiditis esclerosante de Riedel Es una condición rarísima y de causa desconocida que afecta caracterizada por la fibrosis de la glándula y de los tejidos adyacentes aparentemente de origen inmune. La glándula esta crecida y de consistencia muy dura y dado la infiltración de tejidos adyacentes puede dar la sensación de invasión de un cáncer agresivo.. No hay signos de inflamación sistémica. Dado que la fibrosis puede comprometer la traquea y el esófago el tratamiento es quirúrgico. Tiroiditis por drogas La amiodarona, interleukin-2, interferon-!, y factor estimulante de granulocitosmacrofagos (GM-CSF) y probablemente también el litio pueden precipitar una tiroiditis silente sin que se conozca exactamente el mecanismo. La amiodarona es un antiarrtmico muy utilizado y contiene 37% de yodo. Su administración, en personas sanas provoca una inhibición en la conversión de T4 a T3 y elevación discreta de TSH. Puede provocar hipertiroidismo inducido por yodo, generalmente esto ocurre en paciente con patología tiroidea previa como un bocio multinodular o enfermedad de Graves (Hipertiroidismo por amiodarona tipo I) o por tiroiditis
silente (Hipertiroidismo por amiodarona tipo II). En ambos casos la captación de yodo será baja dado que en el tipo I hay una hiperactividad tiroidea pero el pool de yodo es tan alto por la carga de yodo de la amiodarona que la administración de yodo radiaoctivo para el examen se dluye en el yodo no marcado y el examen da una captación de yodo radioactivo baja. El la tipo II , el mecanismo de hipertiroidismo es por ruptura folicular por lo que la captación de yodo esta baja. El tratamiento de la tipo I es con drogas antitiroideas y eventualmente con cirugía y la tipo II puede ser tratada con corticoides ya que parece disminuir el tiempo de hipertiroidismo Tiroiditis por radiación La administración de I131 en pacientes con enfermedad de Basedow-Graves o hipertiroidismo por amiodarona puede provocar una tiroiditis actínica 1 a 2 semanas después de la administración del isótopo. Esta ocurre por inflamación y necrosis celular. Normalmente ocurre una exacerbación del hipertiroidismo por la salida de la hormona contenida en la glándula. El dolor suele ser leve y no requiere tratamiento.
CANCER TIROIDES Dra Lorena Mosso
El cáncer tiroideo es la neoplasia endocrina más frecuente. En los últimos años, la prevalencia ha ido aumentando paralelo al uso masivo de la ecografía como técnica de detección de nódulos tiroideos. Los nódulos tiroideos pueden encontrarse hasta en un 60% de la población dependiendo de la técnica utilizada y de la edad. De estos entre un 0.6 hasta un 12 % pueden ser malignos. Pese a la alta prevalencia de la enfermedad, la mortalidad por cancer tiroideo es muy baja, menor de 1 por 100000 a 5 años. Dado la alta prevalencia de la enfermedad, su adecuado manejo diagnóstico y terapéutico se transforma en un importante desafío clínico. Etiología
El proceso de oncogénesis es concebido actualmente como una serie de eventos genéticos y ambientales que alteran el control de la proliferación y diferenciación celular. La mayor parte de los carcinomas tiroideos son monoclonales, estos tumores son por lo tanto, la progenie de una célula que se ha escapado a los mecanismos de división celular normal. En este contexto podemos distinguir en el cáncer de tiroides mecanismos genéticos y otros factores: Mecanismos genéticos En los últimos años se ha ido acumulando una enorme cantidad de información referente a la expresión de la oncogénesis en el tejido tiroideo humano. Los “oncogenes” que habitualmente permanecen “dormidos”, al activarse por traslocaciones cromosómicas, deleciones o mutaciones transforman células normales hacia un crecimiento descontrolado. Habitualmente para producir una transformación maligna es necesaria la activación de más de un oncogen o la concomitancia con la inactivación de un gen supresor del crecimiento. Varios de estos oncogenes se han involucrado y estudiado para cancer de tiroides algunos de los cuales son estimulados por TSH como el proto-oncogen c-myc expresado en adenomas y carcinomas tiroideos, el h-ras, el oncogen ret/PTC1, el BRAF frecuente en cáncer papilar llegando hasta un 44 % de los casos. La deleción de genes supresores tumorales como p53y RB tambien se han descrito. Algunos de estos oncogenes y sus mutaciones se han utilizado como marcadores tumorales de diseminación y gravedad, sin embargo ninguno ha resultado clínicamente relevante para tomar conductas. En el cancer medular del tiroides es si relevante el estudio del protooncogen RET que cuando esta presente obliga incluso a realizar tiroidectomías profilacticas en los familiares portadores. Otros factores Radiación externa La incidencia de cáncer de tiroides es proporcional a la dosis de radiación recidiva en el área. En análisis de pacientes sometidos a radiación por linfoma de Hodgkin, se describió un 1.7% de cáncer papilar de tiroides con exposición mayor a 500
rads lo que equivale a 5.5 casos por millón de personas expuestas por rad al año. Dosis menores de radiación externa no se han asociado a una mayor incidencia de cáncer. Luego del accidente de Chernobyl se observó un aumento de la incidencia de cáncer de tiroides de 1/106 a 100/106 en niños expuestos. Por alguna razón la tiroides de los adultos mayores de 35 años es menos sensible a las radiaciones externas, así como las mujeres son más sensibles que los hombres, esto último se ha asociado al rol que la autoinmunidad pudiera ejercer como factor predisponente a la formación de tumores Desde el punto de vista clínico la recomendación vigente es que pacientes que han recibido más de 20 rads deben ser sometidos a estudio para descartar enfermedad tiroidea. Yodo En áreas de bocio endémico por falta de yodo se ha encontrado un aumento de cánceres de tipo folicular probablemente asociado a estimulación crónica por TSH que se ha descrito en estos tumores, sin embargo, con el aumento del aporte de yodo y en áreas de exceso de consumo se ha observado un aumento del papilar cuya fisiopatología esta por aclararse. Edad, factores raciales y género La incidencia peak del cáncer de tiroides es entre la tercera y cuarta década de la vida y su incidencia aumenta con la edad. En los niños, es particularmente agresivo con una alta tendencia a generar metástasis sin condicionar esto una mayor mortalidad de este grupo. Los datos epidemiológicos son escasos, en USA
se observa una mayor incidencia mujeres de raza blanca vs raza negra. En las mujeres la incidencia global es mayor que en hombres con una relación 3 a 4 mujeres por hombre, sin embargo, en la etapa pre-puberal y postmenopausia la incidencia es igual para ambos grupos, no habiéndose identificado algún factor asociado a estrógenos. Clasificación histológica y biológica
La Tabla 1 muestra la clasificación histológica de tumores tiroideos vigente según la Organización Mundial de la Salud. La gran mayoría de pacientes con tumores malignos del tiroides tiene tumores epiteliales. Los más frecuentes son el carcinoma papilar y el folicular, que derivan de las células foliculares. El carcinoma medular, que corresponde a un 3-5% del total, es derivado de las células parafoliculares. Cancer papilar: Actualmente corresponde a casi el 80-90% de los cánceres
tiroideos que se diagnostican. Es el que con mayor frecuencia se ve en niños y es tres veces más común en mujeres que en hombres. Su pronóstico general es bueno y su mortalidad global es inferior al 2% en 15 años. Histológicamente, se distingue por las características de sus núcleos que tienen zonas más claras (como vidrio molido) y por contener estructuras papilares junto a otras foliculares. Al menos un 20% de los cánceres papilares son multifocales y
en poco menos de la mitad de los casos hay metástasis ganglionares linfáticas cervicales en el momento del diagnóstico. Las metástasis a distancia ocurren en un 5-7% de los casos, siendo más frecuentes en niños. Los sitios preferidos son el pulmón y el hueso. Al revés de lo que se ve en otros cánceres, los pacientes, en especial si son jóvenes, pueden vivir años relativamente asintomáticos pero con metástasis pulmonares Carcinoma folicular de tiroides
Corresponde hasta al 5-10% de los canceres tiroideos. Histológicamente, se caracteriza por la ausencia de papilas y por un aspecto muy similar al del tiroides normal, por lo que se requiere observar la invasión de cápsula tiroidea o de vasos sanguíneos para confirmar el diagnóstico. Esta tendencia a invadir vasos hace que el carcinoma folicular dé metástasis a distancia en alrededor de un 20% de los casos, distribuyéndose éstas en forma más o menos equitativa entre hueso, pulmón y otros órganos: cerebro, mediastino, hígado y piel. El pronóstico de los carcinomas foliculares depende, principalmente, del tamaño y extensión tumoral en el diagnóstico. Carcinoma indiferenciado o anaplástico de tiroides
También ocurre más en mujeres, pero no en tan alta proporción como los anteriores. Se presenta en personas mayores, con un promedio de edad de 64 años. Su frecuencia relativa bordea el 1-3 % de los cánceres de tiroides. Desde una perspectiva histológica, destaca su gran pleomorfismo, con células gigantes, células fusadas y gran desorden estructural. Tiene alta capacidad para invadir estructuras vecinas y dar metástasis a distancia siendo su crecimiento muy rápido. Por ello, suele provocar la muerte por asfixia al comprimir la tráquea, antes de que las metástasis cobren importancia clínica. Carcinoma medular de tiroides
A diferencia de los anteriores, deriva de las células C o parafoliculares, que no tienen capacidad de sintetizar hormona tiroidea o de captar yodo. Las células parafoliculares secretan calcitonina, que es una hormona peptídica que sirve de marcador al tumor. Se da de forma esporádica o familiar. En las formas familiares, debe buscar-se no sólo el cáncer medular sino también manifestaciones de neoplasias endocrinas múltiples tipo II a (con feocromocitoma e hiperparatiroidismo primario) o tipo II b (con feocromocitoma, neuromas mucosos y hábito marfanoide). El carcinoma medular es de malignidad intermedia entre el folicular y el indiferenciado o anaplástico. Su sobrevida a los 5 años es de 70-80% en promedio. La evolución es relativamente lenta, con infiltración local y metástasis en ganglios linfáticos cervicales y a distancia. Histológicamente, se caracteriza por contener abundante sustancia amorfa, que con tinción de rojo congo demuestra corresponder a amiloide.
Presentación clínica
Hasta hace algunos años podíamos decir que el cáncer de tiroides se presentaba con mayor frecuencia como un nódulo tiroideo palpable, que podía ser único o en el contexto de un bocio multinodular, en los últimos años, hemos observado un gran aumento del diagnóstico de cáncer descubierto accidentalmente por el aumento del uso y calidad de la ecografía como método complementario de examen. Con este método, es posible que detectemos cáncer de la misma manera que cuando se realizaron autopsias y seccionaron la tiroides completamente en intervalos de 1 a 2 mm con lo cual se describió estos tumores en hasta un 6% de la población adulta fallecida por causas no tiroideas en USA. El gran problema del microcarcinoma es la controversia en torno a la imposibilidad de predecir con certeza su comportamiento biológico, probablemente la gran mayoría pudieran permanecer con un curso indolente, sin embargo un subgrupo de ellos puede comportarse agresivamente y por lo tanto una vez diagnosticado debemos actuar en concordancia. Otra forma de presentación es el hallazgo de una adenopatía cervical palpable (10 - 15% de los casos). La presentación clínica por metástasis a distancia es rara, ocurriendo en no más del 1-2 % de los casos y compromete con mayor frecuencia el pulmón. En niños el nódulo cervical sigue siendo la forma más típica de presentación, no obstante la presencia de adenopatías es mucho mas frecuente (50-80%), pudiendo ocurrir en forma agresiva con enfermedad localmente avanzada y metástasis a distancia. Diagnóstico
De acuerdo a los consensos actuales frente a un nódulo tiroideo de más de 1 cm debe realizarse la punción con aguja fina (PAF), en nódulos menores de 1 cm, la presencia de criterios radiológicos de malignidad como la presencia de microcalcificaciones, un margen nodular irregular, flujo vascular intralesional o hipoecogenicidad, también podría inclinar al clínico a solicitar la PAF, sin embargo, por criterios técnicos y falta de evidencia de largo plazo, es cuestionable puncionar nódulos menores a 5 mm siendo recomendable en estos casos observar su evolución ecográfica La PAF es una excelente herramienta de diagnóstico. El rendimiento es altísimo con un 1% de falsos positivos y 2% de falsos negativos, sin embargo, debe tenerse presente que estos resultados son los obtenidos en centros de alto expertizaje y número de pacientes con la concurrencia de médicos expertos en PAF y patólogos entrenados en tiroides. Este procedimiento diagnóstico tiene muy baja morbilidad y puede repetirse para el seguimiento de un nódulo con punción previa negativa, pero que entre los controles ha cambiado, adquiriendo características sospechosas. Otros criterios para solicitar una PAF son el crecimiento significativo de un nódulo (>20% en un año). Etapificación
Una vez que se ha confirmado el diagnóstico de cáncer tiroideo, como en cualquier cáncer, se debe realizar la etapificación. Aunque existen múltiples clasificaciones para el CPT, la mayor parte de los consensos actuales recomiendan utilizar el sistema TNM de la American Joint Committee on Cancer. El TNM, al igual que otras clasificaciones, considera factores propios de la diseminación del tumor y además el factor pronóstico más importante, que es la edad del paciente al momento del diagnóstico. Tratamiento Cirugía Existe consenso actualmente que la mejor decisión es realizar una tiroidectomía total en el cancer tiroideo dado que se ha demostrado que disminuye la recurrencia local, posibilita el tratamiento con yodo radioactivo para el manejo de la enfermedad microscópica y permite realizar un seguimiento con tiroglobulina (proteina producida solo por las celulas tirodeas) que se transforma en un marcador tumoral. Las complicaciones específicas de la tiroidectomía total son la lesión del nervio laríngeo recurrente (disfonía) y la hipocalcemia. La gran mayoría de estas complicaciones son leves y se recuperan dentro de los primeros 3 meses de la operación, sin embargo, en 1 % de los casos puede haber una complicación potencialmente grave con hipoparatiroidismo definitivo de difícil manejo o lesión irreversible del nervio laríngeo recurrente. Yodo Radioactivo El uso del radioyodo post quirúrgico en el manejo del CPT cumple diversas funciones: Ablación que permite la erradicación de los remanentes de tejido tiroideo normal asegurando la posibilidad de contar con la tiroglobulina (proteína específica) como marcador plasmático para el seguimiento tumoral. Tratamiento: Irradiación localizada de enfermedad tumoral persistente conocida o desconocida al momento del tratamiento, permite descubrir enfermedad oculta y tratarla a la vez. La dosis de yodo-131 se administra aproximadamente a las 4 semanas de la tiroidectomía con niveles de TSH > 30 u/dl para maximizar la captación de yodo. Seguimiento: Es posible usar el yodo radioactivo en dosis bajas para la realización de estudios de seguimiento en paciente de riesgo moderado o alto. Supresión con Levotiroxina Dado que la TSH potencialmente puede estimular el crecimiento de células tiroideas malignas que no fueron eliminadas por el yodo-131, la suplementación con levotiroxina no solo reemplaza la función tiroidea, sino también debe suprimir la secreción de TSH a nivel hipofisiario. Para esto se da una dosis que logra reducir la TSH a valores <0,1, sin que la T4 sobrepase el límite alto, lo que deja al paciente en un estado de hipertiroidismo subclínico. Seguimiento La acuciosidad, métodos a emplear y tiempo de seguimiento deberá establecerse de acuerdo al estadío clínico al diagnóstico (TNM) y el consiguiente riesgo de recurrencia de la enfermedad. Para el seguimiento se utiliza la medición de la
tiroglobulina plasmática, que es una proteína producida exclusivamente por células tiroideas benignas y malignas. En pacientes tratados con una tiroidectomía total y radioyodo debe ser indectectable. Por esto, un aumento de la tiroglobulina permitirá la detección precoz de enfermedad, incluso subclínica. La sensibilidad de este marcador aumenta cuando se efectúa su medición estimulada por TSH endógena o exógena (TSH recombinante). El rastreo sistémico con dosis bajas (5 mCi) de radioyodo se utiliza para seguimiento ya que puede localizar el sitio de la recurrencia. Dado que con mayor frecuencia las recurrencias del ocurren en el cuello, la ecografía cervical constituye un complemento valioso para el seguimiento, permitiendo una localización mucho más exacta de linfonodos metastáticos que se pueden puncionar para certificar el diagnóstico. Pronóstico
En términos generales el cáncer tiroideo tiene un excelente pronóstico global que es cercano al 90 % a los 20 años de seguimiento. Si se dividen los pacientes por grupos de riesgo considerando la edad, presencia de extensión extratiroidea y metástasis a distancia se identifican dos grupos. Uno de bajo riesgo que son los pacientes menores de 45 años, sin extensión extra-tiroidea y sin metástasis a distancia, cuyo pronóstico de sobrevida es cercano al 99%. El segundo grupo está constituido por pacientes mayores de 45 años con extensión extratiroidea y metástasis a distancia que tienen un pronóstico 30-40% a 20 años.
TABLA 1
CLASIFICACIÓN HISTOLÓGICA DE LOS TUMORES TIROIDEOS (Organización Mundial de la Salud, 1988) Tumores epiteliales A. Benignos 1. Adenomas foliculares 2. Otros B. Malignos 1. Carcinoma folicular 2. Carcinoma papilar 3. Carcinoma medular 4. Carcinoma indiferenciado o anaplástico 5. Otros II. Tumores no epiteliales A. Benignos B. Malignos III. Linfomas malignos IV. Tumores misceláneos
V. Tumores secundarios VI. Tumores no clasificados VII. Lesiones tumoriformes
NODULO TIROIDEO Dra Claudia Campusano
Los nódulos tiroideos únicos o múltiples son un hallazgo frecuente; su prevalencia varía según el método con que se evalúen. En los grandes estudios poblacionales, como el de Framingham, el diagnóstico de nódulos tiroideos por palpación se hizo en el 6,4% de las mujeres y el 1,5% de los hombres y se observó además la aparición de nódulos en el 0,1% por año de observación. Si bien esto ya convierte esta enfermedad en muy prevalente, la masificación de la ecotomografía cervical hace que se encuentren nódulos tiroideos hasta en el 70% de la población femenina no seleccionada (1). Hay que destacar que en pacientes con hallazgo clínico de un nódulo, la ecografía detecta nódulos adicionales en 20 a 40% de los casos. Estos datos permiten entender porqué es difícil precisar la correcta proporción de malignidad entre los nódulos ya que dependiendo de la fineza del método diagnóstico ésta varía sustancialmente, fluctuando entre el 4 y 8% de ellos.
BOCIO NODULAR
Los nódulos tiroideos únicos o múltiples son un hallazgo frecuente; su prevalencia varía según el método con que se evalúen. En los grandes estudios poblacionales, como el de Framingham, el diagnóstico de nódulos tiroideos por palpación se hizo en el 6,4% de las mujeres y el 1,5% de los hombres y se observó además la aparición de nódulos en el 0,1% por año de observación. Si bien esto ya convierte esta enfermedad en muy prevalente, la masificación de la ecotomografía de cuello hace que se encuentren nódulos tiroideos hasta en el 21% de la población femenina no seleccionada; en autopsias se comunican prevalencias de hasta 50% de nódulos en la población general. Hay que destacar que en pacientes con hallazgo clínico de un nódulo, la ecografía detecta nódulos adicionales en 20 a 40% de los casos. Estos datos permiten entender porqué es difícil precisar la correcta proporción de malignidad entre los nódulos ya que dependiendo de la fineza del método diagnóstico ésta varía sustancialmente, fluctuando entre el 4 y 8% de ellos.
Etiología
En la Tabla 1 se señalan las diversas causas de los nódulos tiroideos; a continuación se enfatizan algunas de sus características.
TABLA 1 LESIONES QUE PUEDEN PRESENTARSE COMO NODULO TIROIDEO Benignas
Malignas
Quistes coloideos simples o hemorrágicos
Carcinoma papilar
Nódulos coloideos en un Bocio MN
Carcinoma folicular
Adenomas foliculares
Carcinoma anaplástico
Adenomas de células de Hürthle
Carcinoma medular
Tiroiditis crónica linfocitaria
Metástasis (mama, riñón) Linfoma primario del tiroides
Quistes tiroideos. Los quistes se dividen en simples y complejos. Los simples se caracterizan por su pared fina y tener sólo contenido líquido y sin ecos en su interior. Generalmente corresponden a quistes tiroideos cuyo contenido es sólo coloide (color amarillo), pero muy raramente también pueden ser quistes paratiroideos, que contienen líquido transparente (agua de roca) con alta concentración de PTH. Los quistes con estructura ecográfica compleja corresponden a quistes coloideos que han sufrido hemorragia o necrosis, así como licuefacción de nódulos sólidos, benignos o malignos. Nódulos coloideos . La mayoría corresponde al nódulo predominante de un BMN. Histológicamente muestran folículos de diferentes tamaños con abundante coloide y células de características normales; la cápsula puede no ser completa. Su origen puede estar en la proliferación celular mono o policlonal (ver patogenia de BMN); funcional y cintigraficamente la mayoría son hipofuncionantes, aunque algunos pueden ser hiperfuncionantes. Adenomas foliculares. Son de origen monoclonal, generalmente únicos, de estructura histológica homogénea y rodeados por una cápsula fibrosa. Se clasifican de acuerdo a su aspecto histológico en macro o microfoliculares. Los macrofoliculares, los más comunes, son similares al tejido tiroideo normal. Los adenomas microfoliculares son muy celulares, con escaso coloide y se parecen a los carcinomas foliculares (pero estos
últimos se diferencian por invadir la cápsula o los vasos adyacentes), lo que hace que las biopsias por punción no puedan diferenciarlos. Adenomas de células de Hürthle o adenomas oncocíticos . Son tumores benignos, constituidos por células oxifílicas similares a las de la tiroides fetal (células oncocíticas o de Hürthle). No forman folículos, sino que las células adoptan una disposición en brotes sólidos o cordonales. Las características histológicas no siempre logran diferenciar los adenomas de los carcinomas, a menos que se estudie el nódulo completo, en particular su cápsula en busca de signos de invasión tumoral. Carcinomas. Los carcinomas tiroideos se dividen en papilares (se consideran además algunos subtipos de ellos, como el carcinoma oncocítico o de Hürthle), foliculares, anaplásticos y medulares; además, pueden existir linfomas (especialmente en pacientes con tiroiditis linfocitaria crónica) y metástasis de carcinomas de origen mamario o renal, entre otros.
Evaluación de un nódulo tiroideo La evaluación de un nódulo tiroideo está dirigida a descartar una lesión maligna. Historia y examen físico . Las edades extremas de la vida hacen más probable la presencia de cáncer. También representa un grado de alerta si el nódulo ocurre en un hombre (por ejemplo, un nódulo en un hombre de 70 años tiene el 50% de posibilidad de ser un cáncer). Deberá conocerse el tiempo de evolución (el crecimiento rápido sugiere cáncer), la presencia de dolor y síntomas por daño de estructuras vecinas (cambio de voz por daño del nervio laríngeo recurrente o directo de la tráquea o laringe como puede ocurrir en los cánceres anaplásticos), y la presencia de adenopatías sospechosas.
El antecedente de irradiación de la cabeza, cuello o tórax por tumores como el linfoma, también debe alertar al médico; hasta hace 3 a 4 décadas se utilizaba radiación en dosis bajas para tratar el acné facial y la hiperplasia del timo, lo que inducía una mayor frecuencia de nódulos tiroideos, benignos y malignos. El examen debe investigar las características del nódulo (tamaño, consistencia, movilidad, adherencia). Las dos primeras características no son de valor absoluto, ya que un quiste a tensión puede ser muy duro y el
tamaño suele ser mayor en las lesiones benignas. Las adenopatías cervicales sugieren el diagnóstico de cáncer papilar.
Laboratorio Función tiroidea. El mínimo necesario es la medición de TSH. Hay que destacar que la presencia de un nódulo en el contexto de un hipertiroidismo puede corresponder a un adenoma tóxico (nódulo hipercaptante en el cintigrama con frenación del resto de la captación glandular) o a un nódulo en el contexto de una enfermedad de Basedow Graves; en el primer caso el nódulo suele ser benigno y en el segundo caso el nódulo tiene mayor probabilidad de ser cáncer. Anticuerpos antitiroideos. Su utilidad se basa en la detección de una tiroiditis de Hashimoto, la que puede ser focal asociarse a zonas nodulares o seudonodulares. Sin embargo,la presencia de una tiroiditis de Hashmitoto no descarta que el nódulo en estudio pueda ser maligno. Ecografía tiroidea. La ecografía permite establecer el tamaño, precisar el carácter sólido, líquido o mixto, buscar otros nódulos no palpables y, en casos de equipos de alta resolución (10 MHz o superior), tener información sobre la cápsula del nódulo, eventuales microcalcificaciones que pueden traducir cuerpos de psamoma, frecuentes en carcinoma papilar o detectar adenopatías patológicas. Las técnicas de Doppler permiten información sobre la circulación de los nódulos. Cintigrafía tiroidea. La conducta actual es reservar este examen para los casos de patologíe nodular en que la TSH sea menor de 1 mUI/ml. Esto permitirá encontrar nódulos funcionantes (autónomos) que alejan la posibilidad de cáncer. Punción biópsica con aguja fina . Este es el examen más importante y debe realizarse en todos los nódulos mayores de 1 cm o en algunos de menor tamaño, si existen elementos clínicos o ecográficos que los hagan sospechosos de cáncer. La punción del nódulo se realiza directamente o guiado con visión ecográfica, en casos de nódulos no palpables o en situación anatómica de difícil abordaje. Durante muchos años este procedimiento obtenía células dispersas que se analizaban desde el punto de vista citológico. Dado que las células de algunos cánceres son "bien diferenciadas", existía un alto porcentaje de falsos negativos. En los últimos años hemos modificado la técnica de biopsia de tiroides utilizando una aguja 21G que permite obtener, de forma muy simple y económica, pequeños fragmentos de tejido del nódulo tiroideo que son analizados de acuerdo a criterios histológicos. Esta técnica permite catalogar a los nódulos en benignos (coloideos, hiperplasia folicular, tiroiditis crónica, etc)
y malignos (cáncer papilar, folicular, anaplástico, medular); incluso permite realizar tinciones especiales e inmunohistoquímica para calcitonina (cáncer medular). Un grupo de pacientes tiene un resultado sospechoso pero no diagnóstico, que corresponde a los con lesiones microfoliculares (no se puede diferenciar un cáncer folicular de un adenoma microfolicular sin examinar la cápsula completa), o con abundantes células de Hürthle u oncocíticas (células intensamente oxifílicas que tienden a formar nidos) que pueden verse en las tiroiditis crónicas, adenomas de Hürthle y carcinomas papilares de variedad oxifílica.
Figura 1. Esquema diagnóstico para los nódulos tiroideos
HIPOFISIS Dra. Carmen Carrasco
FISIOLOGIA La unidad hipotálamo-hipofisiaria actúa como un núcleo de integración entre el sistema nervioso y el sistema endocrino. El hipotálamo está formado por neuronas, que se distribuyen a lo largo del piso del III ventrículo, ya sea en forma dispersa o formando núcleos; y que se extienden hacia la adenohipófisis. Estas neuronas, además de transmitir impulsos eléctricos, son capaces de sintetizar péptidos que serán vertidos a la circulación para regular el funcionamiento de células secretoras de hormonas en la adenohipófisis, o ser secretadas a nivel de la neurohiopófisis. El hipotálamo responderá a estímulos hormonales, osmóticos, volumétricos, péptidos de diferente origen e impulsos de los sistemas simpático y parasimpático. La secreción adenohipófisiaria está regulada por hormonas hipofisiotrópicas y hormonas inhibidoras producidas a nivel hipotalámico y vertidos a nivel de la eminencia media y por las hormonas periféricas y por la secreción autocrina de la misma hipófisis anterior. El diálogo hipotálamo hipofisiario se realiza de dos formas: •
•
Producción hormonal en somas neuronales en el hipotálamo y secreción de hormonas hipofisiotrópicas a la circulación portal en la eminencia media, las cuales van a ejercer su acción a nivel de la adenohipófisis (GHRH, GnRH, TRH, CRH, dopamina, SIRF, GnRH). Producción de hormonas en cuerpos neuronales de los núcleos supraóptico y paraventricular (vasopresina o ADH y oxitocina), pero secreción hormonal a distancia. En este caso los axones de estas neuronas se prolongan a través de la base del hipotálamo por una región llamada eminencia media, para llegar a la neurohipófisis o hipófisis posterior donde se produce la neurosecreción de vasopresina y oxitocina a la circulación sistémica en respuesta a ciertos estímulos.
La comunicación entre hipotálamo e hipófisis se realiza principalmente a nivel de la eminencia media (zona donde confluyen la zona media del hipotálamo y el inicio de la parte alta de la neurohipófisis), donde se ubica un extenso sistema arteriovenoso llamado sistema portal hipofisiario que permite una gran superficie de intercambio. Este sistema tiene además como característica la arteriolizacion de los vasos venosos que permite un f lujo casi exclusivamente
hipotálamo hipofisiairo y vasos fenestrados que optimizan el paso de péptidos hacia la adenohipófisis. Las principales hormonas hipotalámicas y sus funciones se encuentran enumeradas en la Tabla 1. Tabla 1 Hormonas Hipotalámicas y sus funciones
Hormona
Función
Vasopresina (ADH)
Oxitocina
Reabsorción de agua en riñón, contracción de vasos sanguíneos, estimula secreción de ACTH Contracción de miometrio
Hormona liberadora de GH (GHRH)
Estimula GH
Somatostatina (SIRF)
Inhibe GH y TSH
Dopamina
Inhibe PRL
Hormona liberadora de tirotropina (TRH)
Estimula TSH y PRL
Hormona liberadora de corticotropina CRH)
Libera ACTH
Hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH)
Estimula LH y FSH
Modificado de José A Rodriguez Portales, Endocrinología Clínica, página 45
CRECIMIENTO SELAR Anatómicamente, la glándula hipofisiaria descansa sobre la silla turca (esfenoides), tiene una altura de hasta 10 mm y limita hacia cefálico con la cisterna supraselar, sobre la cual pasa el quiasma óptico. Hacia lateral contacta los senos cavernosos, en los cuales se encuentra la carótida interna y los pares craneanos III, IV y VI. Se denomina crecimiento selar al aumento del tamaño de la silla turca, lo cual puede tener diferentes etiologías, siendo los tumores hipofisiarios, la etiología más frecuente (ver Tabla 2).
Tabla 2. Causas de aumento de volumen de la región selar
Tumorales
Silla turca vacía Hiperplasia hipofisiaria Vasculares Inflamatorias
Adenomas hipofisiarios, quiste de la bolsa de Rathke. Tumores extrahipofisiarios que crecen hacia la región selar: craneofaringioma, meningioma, germinoma, metástasis. Aracnoidocele selar Hipotirodismo primario, embarazo, adolescencia, post menopausia. Aneurismas carotideos Enfermedades granulomatosas (sarcoidosis, histiocitosis, TBC), autoinmunes (hipofisitis linfocitaria)
Modificado de José A Rodriguez Portales, Endocrinología Clínica, página 54
Los síntomas derivados del crecimiento de un tumor en la región selar son los siguientes Síntomas neuroftalmológicos: dependerán de la dirección en la cual crezca el tumor, siendo la hemianopsia bitemporal por compresión quiasmática el síntoma más frecuente. El compromiso de la agudeza visual es tardío, a menos que el tumor crezca hacia anterior, por lo cual los pacientes muchas veces no consultan hasta etapas avanzadas. La extensión del tumor hacia lateral e invasión del seno cavernoso puede a su vez producir diplopía y parálisis de un nervio oculomotor. Cefalea: es un síntoma inespecífico y se ha atribuido a la distensión del diafragma selar debido al aumento de la presión en la silla turca. En presencia de apoplejía, la cefalea de inicio brusco sería consecuencia de la irri tación de la aracnoides por la hemorragia. Rinorraquia: es un síntoma muy poco frecuente y se origina en macroadenomas invasores que erosionan el piso de la silla turca, con paso de LCR hacia la región nasal. Puede verse además en etapas iniciales del tratamiento médico de macroprolactinomas invasores, debido a la brusca reducción del volumen tumoral frente a la acción de los agonistas dopaminérgicos. Hipopituitarismo: Cualquier tumor que se ubique en la región selar y en especial los macroadenomas (adenomas hipofisiarios mayores de 1 cm)
pueden comprimir el tallo hipofisiario y las células secretoras hipofisiarias produciendo hiposecreción hormonal e hipopituitarismo de diversos grados. El déficit hormonal generalmente se produce siguiendo el siguiente orden: GH, FSH/LH, TRH, ACTH. La insuficiencia de la neurohipófisis es excepcional en los adenomas hipofisiarios y es más propio de otros tumores de la región selar (craneofaringioma), lesiones infiltrativas (sarcoidosis, histiocitosis), autoinmunes (hipofisitis) o metástasis. •
Déficit de GH
En niños induce caída de la velocidad de crecimiento y enanismo. En los adultos el cuadro clínico es más inespecífico, con disminución de la capacidad física, aumento de la adiposidad central y masa magra disminuida. El diagnóstico de déficit de GH requiere test de estímulos como el test de hipoglicemia insulínica (contraindicado en niños) y el test de clonidina (utilizado en niños). •
Déficit de gonadotropinas
Induce hipogonadismo hipogonadotrópico con niveles de testosterona o estradiol bajos con gonadotropinas inapropiadamente normales o bajas. En el hombre se manifiesta por disminución de la libido, perdida de vello (disminución de la frecuencia de afeitado y del vello corporal) e infertilidad. En la mujer con ciclos anovulatorios e infertilidad, así como oligomenorrea y amenorrea. En el preadolescente, el hipogonadismo se manifiesta como pubertad retrasada. El diagnóstico bioquímico se basa en las mujeres pre menopáusicas (no usuarios de anticonceptivos hormonales) en la presencia de estradiol bajo con FSH normal o baja; en mujeres post menopáusicas en FSH <20 y en varones en testosterona baja con LH normal o baja. •
Hipotirodismo central
Induce síntomas de hipotirodismo clásico y bioquímicamente se presenta con T4 o T4L baja con TSH inapropiadamente normal o baja. El déficit de ACTH se presenta clínicamente como insuficiencia suprarrenal y un cortisol basal inferior a 3 ug/dl confirma el diagnóstico. Sin embargo algunos pacientes pueden presentar valores de cortisol superiores a 3 ug/dl y ser incapaces de aumentar su producción frente al stress por el déficit relativo de ACTH. El hipocortisolismo de larga data induce atrofia SSRR, por lo que el diagnóstico de hipocortisolismo central puede realizarse con el test de estímulo con ACTH sintética (test de Synacthen®). En el hipocortisolismo agudo (como por ejemplo la apoplejía hipofisiaria), el test de Synacthen no tiene utilidad. •
Déficit de ADH
Se manifiesta con diabetes insípida, con poliuria y polidipsia marcada y el diagnóstico se realiza mediante el test de privación acuosa. . La compresión del tallo hipofisiario es frecuente en presencia de adenomas no funcionantes lesiones del tallo (quiste de la bolsa de Rathke, germinoma, craneofaringioma) o lesiones infiltrativas. La disrupción del tallo impide la llegada de dopamina a la adenohipofisis y el freno de la secreción de prolactina. Clínicamente se puede manifestar con galactorrea y alteraciones menstruales en las mujeres e hipogonadismo hipogonadotrópico en el hombre, pero los valores de prolactina rara vez superan los 100 ng/ml.
Tabla 3. CRITERIOS DIAGNOSTICO DE HIPOPITUITARISMO
Déficit de GH
Test de hipoglicemia: consiste en medir la GH basal y post hipoglicemia inducida por insulina. La respuesta normal es el ascenso de la GH (hormona con acción hiperglicemiante) sobre 3 ug/l. Test de clonidina: medición de GH basal y post estimulo con clonidina.
Hipogonadismo hipogonadotrófico
Hombres: Testosterona baja, LH inapropiadamente normal o baja Mujeres: estradiol bajo, FSH inapropiadamente normal o bajo.
Hipotirodismo central
T4 total o T4libre baja con TSH inapropiadamente normal o baja
Hipocortisolismo central
Cortisol basal < 3 ug/dl es diagnóstico y cortisol basal >15 ug/dl descarta el diagnostico. Cuando el hipocortisolismo tiene más de dos meses de instalación, la medición de cortisol post administración de ACTH permite el diagnostico de hipocortisolismo central (VN > 15 ug/dl).
Apoplejía hipofisiaria: forma de presentación poco frecuente de adenomas hipofisiarios. Es un síndrome clínico producido por la brusca expansión del contenido de la región selar, generalmente secundario a un infarto o hemorragia de un adenoma hipofisiario. Se presenta clínicamente con cefalea de inicio súbito, alteraciones neuroftalmológicas con disminución de la agudeza visual y/o parálisis de oculomotores, compromiso de conciencia y eventualmente signos de irritación meníngea. La presencia de signos neuroftalmológicos y/o el compromiso de conciencia de grado variable con necesarios para plantear el diagnóstico de apoplejía ya que los signos radiológicos de necrosis y/o hemorragia hipofisiaria son frecuentes y no tiene per se una implicancia ominosa para el paciente. El aumento brusco de la presión intraselar induce además compresión del sistema portal hipofisiairo y cese del paso de factores liberadores hipotalámicos con hipopituitarismo. El hipopituitarismo puede llegar a ser definitivo en el caso necrosis del tejido glandular producto de la insuficiente irrigación. Frente a todo paciente con apoplejía hipofisiaria, deberá guardarse una muestra de sangre e iniciar el tratamiento empírico de hipocortisolismo sin esperar el resultado de la cortisolemia. Hipersecreción hormonal : los adenomas hipofisiarios se clasifican en no funcionantes (no secretan hormonas) y funcionantes (son capaces de secretar hormonas y producir síndromes clínicos específicos). Dentro de los funcionantes, los más frecuentes son los prolactinomas, seguidos de los tumores somatotrópicos (que secretan GH e inducen acromegalia) y corticotrópicos (que secretan ACTH e inducen enfermedad de Cushing). Prolactinomas: son tumores derivados de los lactotropos y que secretan prolactina. La prolactina es capaz de inhibir la pulsatilidad de la secreción de GnRH, generando un hipogonadismo hipogonadotropico. En las mujeres el cuadro clínico se caracteriza por oligoamenorrea, amenorra, infertilidad y galactorrea. En los hombres, disminución de la libido, disfunción eréctil, ginecomastia y pérdida progresiva de los caracteres sexuales secundarios. Los macroprolactinomas pueden producir además sintomatología compresiva y eventualmente compromiso de los otros ejes hipofisiarios. En términos generales, una prolactina sobre 200 ng/ml es específica de prolactinoma, mientras que valores de 100 a 200 ng/ml son altamente sugerentes. Valores bajo 100 ng/ml deben diferenciarse de otras causas de hiperprolactinemia (fármacos, hipotirodismo primario, compresión de tallo, etc..). El estudio diagnóstico frente a la sospecha de un prolactinoma incluye la medición de prolactina, TSH (para descartar hipotiroidismo primario como causa de hiperprolactinemia) y creatinina (para descartar insuficiencia renal que induce hiperprolactinemia por disminución del clearance de prolactina y macroprolactina). En presencia de un macroadenoma, deberán además estudiarse el resto de los ejes. El tratamiento es farmacológico, con agonistas
dopaminérgicos (cabergolina o bromocritina) y se reserva el tratamiento quirúrgico exclusivamente a macroprolactinomas resistentes a tratamiento médico. El objetivo del tratamiento médico es revertir el compromiso neuroftalmológico si existe, normalizar la secreción de prolactina, restaurar el eje gonadotrópico y reducir el tamaño tumoral. Acromegalia: este cuadro clínico es secundario en el 90-95% de los casos a tumores somatotropos productores de GH. Se caracteriza por cambios físicos progresivos cuya lenta instalación explica lo arrastrado del cuadro previo al diagnóstico (promedio 10-12 años). Los pacientes presentan rasgos faciales toscos, crecimiento acral y maxilofacial con aumento de los arcos supraciliares, prognatismo, hipertrofia de cartílagos nasal y auricular. También hay hipertrofia del tejido blando, hiperhidrosis de mal olor, bocio y pólipos colónicos (organomegalia), osteoartrosis, síndrome del túnel carpiano, apnea del sueño, HTA y alteraciones del metabolismo de hidratos de carbono con intolerancia a la glucosa y diabetes. Frente a la sospecha clínica de acromegalia, medir IGF-1 (el laboratorio debe entregar los resultados normalizados por sexo y edad) y de estar elevado, solicitar test de supresión de GH con glucosa. La respuesta normal es que frente a la administración de 75 g de glucosa, la GH logre un nadir bajo 0.4 ng/ml en alguna de las 4 muestras post carga (muestras basal, 30, 60, 90 y 120min).
Figura 1 CONDUCTA FRENTE A HIPERPROLACTINEMIA (EN AUSENCIA DE EMBARAZO)
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Figura 2 PRESENTACION DE ADENOMAS DE HIPOFISIS
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SINDROME DE CUSHING Dr. José Adolfo Rodriguez P.
Se llama “síndrome de Cushing” al cuadro clínico producido por exposición crónica a niveles supranormales de glucocorticoides, independiente de la causa.
Clasificación y fisiopatología La forma más frecuente de este cuadro es debida a tratamiento crónico con glucocorticoides en dosis suprafisiológicas (sobre 15 mg diarios de prednisona o equivalentes, por más de 1 mes), constituyendo lo que se llama “Cushing exógeno”. El síndrome de Cushing también puede deberse a producción endógena excesiva de glucocorticoides. La causa más frecuente del “Cushing endógeno” es la hipersecreción hipofisiaria de ACTH por un adenoma corticotrópico, condición que da cuenta de un 7080% de los casos y se llama “enfermedad de Cushing” en recuerdo del primer caso descrito por el Dr. Harvey Cushing, neurocirujano de Boston. Poco menos del 10% de los casos se debe a secreción excesiva de ACTH por tejido tumoral extrahipofisiario, en el llamado “síndrome de ACTH ectópica” siendo los cánceres pulmonares de células pequeñas los principales causantes, seguidos de tumores carcinoides pulmonares. Estos dos grupos constituyen el Cushing dependiente de ACTH, en contraposición con el Cushing independiente de ACTH, originado en un tumor suprarrenal. La gran mayoría son adenomas y producen solamente cortisol; en raras oportunidades son carcinomas suprarrenales que producen una variedad de esteroides poco activos pero que por su masa llegan a dar niveles suprafisiológicos de cortisol y otros esteroides con actividad glucocorticoidea. Menos frecuentes aún son la hiperplasia macronodular y la enfermedad suprarrenal nodular pigmentada, ambas independientes de ACTH.
ACTHDEPENDIENTE
Adenoma Corticotrópico (“Enfermedad de Cushing”) ACTH ectópico
SINDROME DE CUSHING
ACTH INDEPENDIENTE
Adenoma SR Ca SR Hiperplasia macronodular SR Enf. Nodular SR Pigmentada Cushing iatrogénico
La enfermedad de Cushing se debe en >90% de los casos a un adenoma hipofisiario monoclonal. En raras ocasiones se postula un origen hipotalámico por hiperproducción de CRH. Las células hipofisiarias adenomatosas o – en el caso de un origen hipotalámico - las células corticotrópicas normales hiperestimuladas por CRH producen un exceso de ACTH la cual estimula a la corteza suprarrenal que se hiperplasia y produce un exceso de glucocorticoides y en menor proporción de andrógenos y estrógenos. Los niveles elevados de cortisol ejercen su feedback negativo sobre los corticotropos normales, que se atrofian. Las células adenomatosas tienen un set point más alto por lo que se frenan sólo con concentraciones más elevadas de cortisol. Simultáneamente, estos niveles elevados de cortisol ejercen su efecto sobre las proteínas, glúcidos, lípidos, agua y electrolitos (ver clase sobre tratamiento con glucocorticoides) constituyendo el cuadro clínico de hipercortisolismo o Cushing.
Cuadro clínico Es muy variable según el sexo y la edad del paciente, y según la intensidad y duración del hipercortisolismo. La manifestación más común es la obesidad central, en la cual contrasta un abdomen abultado, acumulación de tejido adiposo en la cintura escapular y pelviana con delgadez de la mitad distal de brazos y muslos y de piernas y antebrazos por atrofia muscular. Además hay acumulación de grasa en la región preauricular y en mejillas, dando un aspecto de cara redonda e hiperémica con las comisuras labiales hacia abajo; relleno de los huecos supraclaviculares y tungo (acumulación de grasa sobre la apófisis espinosa de la séptima vértebra cervical). El efecto anti-colágeno del cortisol se manifiesta en atrofia de la piel, con capilares que se rompen fácilmente dando equímosis y un color rojo-vinoso a las estrías que se forman por distensión rápida de la piel del abdomen. También se manifiesta en pérdida de colágeno óseo, con desmineralización, lo que se traduce en baja de la densidad ósea mineral y propensión a las fracturas. La atrofia muscular se manifiesta como pérdida de fuerzas, objetivable como dificultad para ponerse de pie sin ayuda desde la posición en cuclillas.
LISTADO DE MANIFESTACIONES CLINICAS DE HIPERCORTISOLISMO* Frecuencia 80-100%
Frecuencia 70-90%
Obesidad centrípeta Cara de luna con plétora facial Disminución de la libido Estrías rojo-vinosas Trastornos menstruales Hirsutismo Disfunción eréctil Hipertensión Sindrome metabólico
Frecuencia 50-70%
Debilidad muscular Tungo Fragilidad capilar Intolerancia a la glucosa/Diabetes Osteopenia/Osteoporosis Labilidad emocional/Depresión
Frecuencia 20-50%
Cefalea Dolor de espalda Edema tobillos Infecciones recurrentes Alcalosis hipokalémica Urolitiasis
Frecuencia 0-20%
Acné Alopecia androgénica
*Adaptado
de Pivonello R et al. Cushing’s syndrome. Endocrinol Metab Clin N Am 2008;
37:135-149.
Los trastornos de la esfera gonadal se manifiestan en hombres por disminución de libido y disfunción eréctil, y en mujeres por trastornos menstruales debidos a anovulación, a catabolismo proteico aumentado y a presencia aumentada de andrógenos, producidos directamente por la suprarrenal o también por el ovario si hay un cuadro de ovario poliquístico secundario. El síndrome metabólico ocurre an alrededor de 75% de los casos, dado por la coexistencia de obesidad abdominal, hipertensión, intolerancia a la glucosa y dislipidemia, todo lo cual eleva el riesgo cardiovascular de estos pacientes. Los síntomas neuropsiquiátricos son también muy frecuentes y variados, yendo desde deterioro cognitivo y de memoria a ansiedad o a franca psicosis. Esta puede manifestarse como enfermedad bipolar o como depresión intensa, con intentos de suicidio. La calidad de vida de estos pacientes está deteriorada y muchas veces esto persiste después de la curación.
Diagnóstico El diagnóstico de Cushing se basa en la sospecha clínica, demostrada con estudios de laboratorio e imagen. Corresponde al médico no endocrinólogo sospechar el cuadro y efectuar un screening diagnóstico. Si el cuadro se comprueba, el paciente debe ser referido al endocrinólogo para identificar la causa y diseñar el tratamiento.
¿A quiénes estudiar? A pacientes con manifestaciones sospechosas inhabituales para su edad (p.ej., hipertensos jóvenes o sujetos con fracturas osteoporóticas antes de los 50 años) A pacientes con manifestaciones múltiples y progresivas A niños que disminuyen su percentil de crecimiento junto con aumentar de peso A pacientes con incidentaloma suprarrenal Los cuadros clínicos que más se confunden con Cushing son la obesidad centrípeta, el de algunas pacientes con sindrome de ovario poliquístico, el de algunos pacientes alcohólicos que desarrollan plétora facial y obesidad, y algunas formas de depresión. Siendo las manifestaciones de Cushing frecuentes en la población general, el primer problema es seleccionar a aquellos pacientes que deben someterse a estudio. Desde la perspectiva clínica, ayudan en esto la presencia de debilidad muscular, la hiperpigmentación de zonas no expuestas, la fragilidad capilar y el hirsutismo de aparición reciente, hechos no tan frecuentes en la población sin Cushing.
Pruebas de Tamizaje o Screening 1. Test de Nugent: cortisol matinal post frenación nocturna con 1 mg de dexametasona. Esta prueba se basa en que la administración de dexametasona (un glucocorticoide sintético 50 veces más potente que el cortisol) en dosis de 1 mg a las 12 de la noche, es capaz de frenar el peak de ACTH nocturno en personas sin Cushing, con lo cual el cortisol plasmático medido a las 8-9 AM resulta inferior a 1.8 µg/dL. Valores superiores sugieren que la secreción hipofisiaria de ACTH no es frenable como en normales (sospecha de Cushing hipofisiario) o bien que hay producción autónoma de cortisol por la corteza suprarrenal, en cuyo caso la ACTH ya está frenada y agregar dexametasona no cambia la situación. Esta prueba no sirve en embarazadas ni en mujeres con anticonceptivos hormonales que aumenten la CBG. 2. Cortisol libre en orina de 24 horas Proporciona información integrada de todo el día del cortisol libre (no unido a CBG) circulante. En sujetos normales, los valores son inferiores a 120 µg/24 h, pero en el Cushing son al menos 4 veces superiores (>120 µg/24 h) porque a medida de que aumenta la secreción de cortisol se excede la capacidad de la CBG de ligarlo, resultando en alza desproporcionada del cortisol libre. Valores intermedios no permiten sacar conclusiones. Es preciso realizar esta prueba al menos 2 veces, la filtración glomerular debe ser superior a 30 mL/min y la colección de orina debe ser exacta, para lo cual debe acompañarse de medición de creatininuria. Esta prueba es útil en embarazadas y en mujeres con anticonceptivos, pero se requieren valores al menos 3 veces sobre lo normal para el diagnóstico.
3. Cortisol salival nocturno La saliva no contiene CBG, por lo que el cortisol en ella es libre. En sujetos normales, el cortisol salival, como el plasmático, a las 23 horas es muy bajo debido al ritmo circadiano. Para esta prueba se solicita al paciente que provea una muestra de saliva a las 23-24 h en su domicilio, lo que la hace ser fácil y práctica. Se requieren al menos 2 muestras para sacar conclusiones. En la literatura se informa de una sensibilidad de 100% y especificidad de 96% para un punto de corte de 2 ng/mL. Sin embargo cada laboratorio debe validar sus resultados y en este momento en Chile no está disponible para uso clínico. 4. Test de Liddle dosis baja (Cortisol plasmático basal y luego de 2 días con dexametasona 0.5 mg v.o.cada 6 h Esta prueba se basa en el mismo principio del test de Nugent, es decir, que hay una dosis de dexametasona que es capaz de frenar la producción de cortisol en sujetos normales pero no en pacientes con Cushing, cualquiera que sea la causa. En sujetos normales, el cortisol plasmático debe ser < 1.8 µg/dL hasta 6 h después de la última dosis de dexametasona. En relación al test de Nugent, es más engorrosa, requiere clara comprensión por el paciente, es más cara y más prolongada, por lo que se indica menos. Su especificidad es levemente mejor que el test de Nugent. Su indicación es para confirmar un resultado alterado de uno de los tests anteriores. La normalidad de estas pruebas no siempre permite excluir completamente un Cushing, por lo cual los pacientes que tengan una alta probabilidad pre-test deben ser referidos al endocrinólogo para mayores estudios. Por otra parte, si una de estas pruebas da resultados anormales, es preciso hacer otra para confirmar antes de seguir con estudios más complicados. No es recomendable en esta etapa medir cortisol plasmático matinal ni evaluar el ritmo circadiano, como tampoco pedir imágenes hipofisiarias ni suprarrenales.
Identificación de la causa del Cushing Es tarea que por lo general corresponde al endocrinólogo, que diseñará una serie de estudios. El primer paso es determinar si se trata de un Cushing dependiente o independiente de ACTH, para lo cual se mide esta hormona simultáneamente con el cortisol plasmático a las 9 AM . La medición entre 23 y 24 h tiene mayor capacidad de discriminación, pero es menos práctica. Una ACTH <5 pg/mL sugiere fuertemente que se trata de un Cushing independiente de ACTH, es decir, de origen suprarrenal; por lo tanto, es preciso solicitar imágenes suprarrenales, tomografía axial computarizada o resonancia nuclear magnética.
En el Cushing de origen hipofisiario, un 50% de los pacientes tiene niveles de ACTH dentro del rango normal. Si el cortisol simultáneo está elevado, ello evidencia un feedback alterado, ya que la ACTH debería estar suprimida. El resto de los casos tiene ACTH leve a moderadamente elevada frente a cortisol normal o alto. En el sindrome de ACTH ectópica, en cambio, los niveles de ACTH suelen ser altos, pero hay una considerable sobreposición con los de pacientes con Cushing hipofisiario. La presencia de alcalosis hipokalémica es más frecuente en los casos de síndrome de ACTH ectópica. En el síndrome de ACTH ectópica debido a un carcinoma bronquial de células pequeñas el Cushing suele ser de desarrollo rápido y en un paciente ya diagnosticado, a veces caquéctico, por lo que las manifestaciones clínicas del Cushing suelen no ser evidentes. Sin embargo a veces el cuadro se manifiesta inicialmente por Cushing, o bien es causado por carcinoides u otros tumores más benignos con lo que el Cushing se desarrolla más insidiosamente y es difícil de distinguir del Cushing hipofisiario. En esos casos el endocrinólogo puede recurrir al test de Liddle (dosis alta) en que se administran 2 mg de dexametasona por vía oral cada 6 horas durante 2 días. Se mide el cortisol plasmático o el cortisol libre urinario antes de iniciar el test y luego de la última dosis de dexametasona. Este test se basa en que en el Cushing hipofisiario hay un desplazamiento hacia arriba del punto de ajuste o set point en el feedback cortisol/ACTH, por lo que se necesitan niveles más altos de cortisol (o dexametasona) para frenar la ACTH. Por lo tanto, el cortisol plasmático o el cortisol libre urinario no se suprimen con dexametasona en dosis baja pero sí en dosis alta. Se sugiere un origen hipofisiario del Cushing si el cortisol plasmático post test es un 50% o menos del basal, o si el cortisol libre urinario post test es un 90% menos que el basal. El problema es que hasta un 50% de los pacientes con síndrome de ACTH ectópico producido por carcinoides de curso arrastrado pueden suprimir el cortisol con esta prueba; y al revés, pacientes con Cushing hipofisiario, especialmente aquéllos con tumores corticotrópicos grandes, pueden no suprimir su producción de ACTH con esta dosis de dexametasona. En algunos centros se recurre a un test de estímulo con CRH ( corticotropin- releasing hormone ) para avanzar en la diferenciación entre Cushing hipofisiario y ACTH ectópica. Si el Cushing es hipofisiario, hay alza de ACTH al inyectar CRH, lo que no ocurre si el ACTH es producido en forma ectópica. También se puede recurrir a la cateterización simultánea de ambos senos petrosos para medir ACTH en sangre que sale directamente de la hipófisis, la cual está elevada en el Cushing hipofisiario en relación a la ACTH medida en sangre periférica. Esta prueba es de alto costo, requiere operadores con amplia experiencia en el procedimiento, una complicada logística e implica elevada irradiación. Requisitos para efectuarla, además de las mencionadas para el centro médico, son tener un Cushing dependiente de ACTH con imagenología hipofisiaria y torácica negativas o no concluyentes.
Imagenología Debe recurrirse a las imágenes después de haber hecho las pruebas bioquímicas y funcionales que permitan confirmar que se trata de un Cushing y que se haya identificado o sospechado fundadamente su causa. Cuando el estudio sugiera una enfermedad de Cushing (origen hipofisiario) el estudio de elección es la resonancia nuclear magnética y no la tomografía computarizada, que tiene menor sensibilidad. Al diagnóstico, cerca del 90% de los casos corresponde a microadenomas. Esto crea un problema de diferenciación con los incidentalomas hipofisiarios, por lo que resulta esencial interpretar las imágenes a la luz de los resultados bioquímicos. En cambio, en imagenología suprarrenal es preferible la tomografía computarizada porque tiene mejor resolución espacial. También aquí es preciso tener presente que un 5-10% de sujetos normales, especialmente los adultos mayores y los hipertensos, pueden tener incidentalomas suprarrenales, por lo que resulta igualmente necesario interpretar las imágenes a la luz de los resultados bioquímicos. Si el estudio bioquímico sugiere un sindrome de ACTH ectópico, cuya causa no es evidente con los estudios corrientes, es preciso buscarla con tomografía computarizada o resonancia nuclear magnética de alta definición del tórax, abdomen y pelvis con cortes cada 0.5 cm. Tratamiento Para el Cushing de origen hipofisiario, el tratamiento de elección es la resección del tumor por vía transesfenoidal. El resultado de este procedimiento es altamente dependiente de la experiencia del neurocirujano. neurocirujan o. En los mejores centros de referencia en el mundo, la curación ocurre en el 80-90% de los microadenomas y en el 50% de los macroadenomas. Los resultados publicados en Chile dan cuenta de inferiores resultados. Las tasas de hipopituitarismo o de diabetes insípida permanente post quirúrgica se relacionan con la agresividad quirúrgica. El peor resultado se da cuando luego de la cirugía el Cushing persiste y se agrega un hipopituitarismo y una diabetes insípida que no existían. Como criterio de curación se usa encontrar un cortisol plasmático <1 µg/dL al quinto día de postoperatorio habiendo suspendido toda suplementación glucocorticoidea por 24 horas, aunque el momento de tomar la muestra y su valor pronóstico todavía son debatibles. Hay cerca de un 2% de recurrencia en pacientes adultos inicialmente considerados curados. La radioterapia hipofisiaria se recomienda para los pacientes que no hayan quedado curados luego de la cirugía transesfenoidal y que no puedan someterse a una segunda intervención. El resultado de la radioterapia es lento, pudiendo tomar varios años antes de lograrse el eu o hipocortisolismo, que suele ir acompañado de hipopituitarismo. hipopituit arismo. Por eso, eso, en muchos casos de persistencia del Cushing post cirugía ci rugía es preciso pr eciso proceder a la suprarrenalectomía suprarr enalectomía bilateral por vía laparoscópica. En esos casos, es preciso vigilar si se presenta un crecimiento del tumor hipofisiario al quedar desprovisto de feedback negativo al
nivel que existía con las suprarrenales hiperplasiadas (síndrome de Nelson). Si no se había hecho radioterapia previa, muchos la indican luego de la suprarrenalectomía. Para el Cushing de origen suprarrenal, el tratamiento es quirúrgico, con remoción de la glándula comprometida, ojalá por vía laparoscópica. Para el caso de lesiones benignas unilaterales, la curación es 100%. En cambio, si se trata de lesiones malignas el pronóstico es malo; sin embargo se intenta extirpar el tumor primario para optimizar el efecto de la quimioterapia , a veces suplementada con irradiación al lecho tumoral. El tratamiento médico del Cushing es poco eficaz y se acompaña de efectos adversos importantes, por lo que no se indica a menos que no haya alternativas. Se han usado las siguientes drogas: ketoconazol, mitotano, trilostano, metopirona, aminoglutetimide, rosiglitazona.
Pronóstico El Cushing no tratado o no curado con los tratamientos empleados disminuye significativamente la expectativa de vida. Hace 50 años, un 50% de los pacientes con Cushing moría de causas cardiovasculares o de infecciones. Hoy esta cifra ha bajado, pero aún así, en pacientes con hipercortisolismo persistente la tasa de mortalidad estandarizada es 3.8 a 5 veces mayor que la de la población general. Los marcadores de riesgo cardiovascular persisten elevados al menos por 5 años luego de la curación.
Asociaciones El Cushing hipofisiario puede ser parte de un cuadro de neoplasias endocrinas múltiples tipo 1 (NEM-1) junto con hiperparatiroidismo primario y neoplasias endocrinas enteropancreáticas. También puede ser parte del síndrome de McCune-Albright, un cuadro genético por mutación con ganancia de función de la subunidad alfa estimlatoria de la proteína G, y que se acompaña de hiperpigmentación irregular de la piel y pubertad precoz. En raras ocasiones, el Cushing suprarrenal puede ser parte del complejo de Carney, un cuadro genético con tumores mesenquimáticos como mixomas auriculares, hiperpigmentación moteada de la piel, nódulos de nervios periféricos y tumores benignos de diversos órganos, entre ellas las suprarrenales.
LECTURAS RECOMENDADAS 1. Rodriguez JA: Endocrinología Clínica. Editorial Mediterráneo, Santiago de Chile,2000. 2. Nieman LK, Biller Biller BMK, Findling JW, Newell-Price Newell-Price J, Savage Savage MO, Stewart PM, Montori VM. The diagnosis of Cushing’s syndrome. An Endocrine Society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab 2008; 93:1526-1540. 3. Pivonello R, De Martino MC, De Leo M, Lombardi G, Colao A. Cushing’s syndrome. Endocrinol Metab Clin N Am 2008; 37:135-149. 4. Stewart P. The Adrenal Cortex. En: Williams Willi ams Textbook of Endocrinology, 11Edition, 2008.
ALGO R ITMO FRE NTE A LA SO SP EC HA DE SINDR OME DE C USHING
efec t N ot ient e s c on c ondi c io ne s que i nd u z c r í ía c i ca n hiperc or t ot a: P od r t uar se un t e st de Liddle d o si s ba j a en pac ie t i i s ol ur i i a (P seud oc u shi n g )
RECOMENDACION
ssue s i n d i i a g nosi s and m ana g ement . F li n t i ss r ome : I m p o r t ta li nd i i n g J, Raff H . C ushi n g ’ s Sy nd r ( C J CE , 2006 CE M 2006 ) M 91 : 3746 , Nota: estos dos algoritmos son gentileza de la Dra. Carmen
Carrasco.
ASPECTOS ENDOCRINOLOGICOS DEL TRATAMIENTO CRONICO CON GLUCOCORTICOIDES
Dr. José Adolfo Rodriguez P.
Se llama “glucocorticoides” a aquellos esteroides derivados del colesterol que, en comparación con otros esteroides más activos en el metabolismo hidrosalino (“mineralocorticoides”), juegan un rol en el metabolismo de los hidratos de carbono, particularmente en la producción hepática de glucosa. En términos moleculares, se considera glucocorticoide a cualquier molécula que se una a receptores glucocorticoideos específicos y desencadene la secuencia de mecanismos que llevan a síntesis de determinadas proteínas. En la especie humana, el principal glucocorticoide es el cortisol. El empleo terapéutico de los glucocorticoides se puede clasificar en: •
•
Fisiológico: se usa cortisol en dosis similares a las secretadas por individuos normales para tratar la insuficiencia suprarrenal, o para tratar la hiperplasia suprarrenal congénita. Farmacológico: dosis superiores a las secretadas por individuos normales a fin de obtener efectos antiinflamatorios, antialérgicos o inmunosupresores que no se manifiestan a dosis fisiológicas. La industria química ha logrado sintetizar compuestos esteroidales que aumentan estos efectos y disminuyen la actividad mineralocorticoidea.
Glucocorticoides sintéticos y su actividad comparada con la del cortisol Esteroide
AAI*
Sup.HHSR*
Cortisol Prednisona Dexametasona Betametasona Deflazacort
1 1 4-5 4 40-50 17 40-50 17 3-4
Ret.Na*
1 1 0 0 0
VMB (horas)* Corta Corta Larga Larga Intermedia
Equivalencia (mg)* 20 5 0.5 0.6 6
*AAI= Actividad antiinflamatoria *Sup. HHSR= Supresión del eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal *Ret. Na= Retención de sodio *VMB= Vida media biológica (lo que dura su efecto en las células, no su presencia en la sangre) *Equivalencia= contenido de cada tableta que ejerce efecto similar Los esteroides mencionados en la tabla anterior son los más usados por vía sistémica. Por vía tópica son más usados el clobetasol, flumetasona, triamcinolona, mometasona. Como aerosol se usan la beclometasona, el budesonide y la fluticasona. La absorción de estos esteroides es escasa y su acción es local.
Los glucocorticoides sintéticos tienen mayor afinidad que el cortisol por los receptores glucocorticoideos, a la vez que menor ligadura a proteínas transportadoras en el plasma y menor clearance, lo que mejora su biodisponibilidad a nivel tisular.
Mecanismo de acción de los glucocorticoides
El receptor glucocorticoideo es intracitoplasmático y consta de varios elementos. Cuando se une al cortisol se torna inestable, se desprende de sus componentes y forma un complejo hormona-receptor que es translocado al núcleo. Allí se une a una parte del DNA llamada “elemento respondedor a glucocorticoides” (GRE) con lo cual se regula la transcripción de ARN polimerasa II, con otros factores de transcripción asociados. Este proceso es inhibido o estimulado por una variedad de factores reguladores, algunos específicos de cada tejido. El ARN mensajero resultante sale al citoplasma donde regula la síntesis de proteínas que dan el efecto final, distinto según el tejido de que se trate. Efectos metabólicos de los glucocorticoides •
•
•
•
Sobre los hidratos de carbono: aumentan la neoglucogénesis, la producción hepática de glucosa, aumentan la glicemia. Inducen insulinorresistencia tisular. Sobre las proteínas: efecto catabólico, aumentan su conversión a glucosa (neoglucogénesis), destruyen el colágeno, disminuyen su síntesis. Sobre los lípidos: activan la lipolisis con liberación de ácidos grasos libres que llegan al hígado y favorecen su infiltración grasa. Aumentan los triglicéridos, el colesterol LDL y bajan el de HDL. Sobre el agua y electrolitos: en el riñón favorecen la retención de sodio y agua, y la secreción de potasio e hidrógeno; en el intestino, disminuyen la absorción de calcio.
Estos efectos son proporcionales a la dosis y al tiempo de uso, y en condiciones suprafisiológicas inducen un síndrome de Cushing.
Efectos adversos del uso suprafisiológico de glucocorticoides
El uso suprafisiológico y crónico de glucocorticoides induce un síndrome de Cushing que se desarrolla en 3-6 semanas según la dosis usada. Las manifestaciones son similares a las del Cushing endógeno, sin embargo son más frecuentes el glaucoma, las cataratas, la hipertensión endocraneana, la necrosis aséptica de la cabeza del fémur, la osteoporosis y la pancreatitis; en cambio, son menos frecuentes que en el Cushing endógeno la hipertensión arterial, el hirsutismo y la amenorrea.
Indicaciones y efectos antiinflamatorios, antialérgicos e inmunosupresores de los glucocorticoides
Estos aspectos escapan al ámbito endocrinológico, por lo que se refiere al lector a las referencias....
Retirada de glucocorticoides
La presencia o posibilidad de efectos adversos hace necesario retirar los glucocorticoides apenas la condición para la que se los indicó se encuentre controlada. La retirada debe ser gradual para evitar que se reactive la enfermedad de base y para evitar los síntomas y complicaciones de la insuficiencia suprarrenal secundaria p or supresión del eje hipotálamohipófisis-suprarrenal. Indicaciones para retirar un tratamiento glucocorticoidal: Retirada inmediata: - Aparición de psicosis esteroidal - Ulceración corneal por herpes debida a inmunodepresión por corticoides Retirada gradual: - Si se ha logrado la eficacia terapéutica deseada - Si no se ha logrado la eficacia terapéutica deseada luego de un tiempo de uso adecuado - Si aparecen efectos adversos serios tales como necrosis aséptica de la cabeza femoral, fracturas vertebrales, diabetes o hipertensión difíciles de controlar •
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Supresión del eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal Tan pronto la concentración de glucocorticoides circulantes sobrepasa el rango fisiológico, la hipófisis deja de producir ACTH. Si esto ocurre en forma intermitente y aislada, la secreción de ACTH se recupera casi de inmediato, sin mayores consecuencias. Sin embargo, si los niveles suprafisiológicos se mantienen, resulta una supresión prolongada y permanente de la secreción de ACTH que puede tardar meses en recuperarse, junto con atrofia suprarrenal cuya recuperación puede tardar alrededor de 1 año. Un cese brusco de la administración de glucocorticoides en estas condiciones puede precipitar una insuficiencia suprarrenal aguda. Los corticotropos hipofisiarios pueden recuperarse rápido de la supresión si los corticoides se administran en cualquier dosis hasta por 3 semanas. Por lo tanto, tratamientos de hasta esta duración pueden suspenderse bruscamente sin causar problemas. Si la administración ha sido nocturna hay más posibilidades de supresión del eje ya que interfiere directamente con el peak nocturno de CRH/ACTH. En cambio, dosis diarias de prednisona desde 15 mg por plazos mayores a 3 semanas causan supresión prolongada del eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal con recuperación completa en más de 1 año. En estos pacientes la retirada debe ser extremadamente cuidadosa y gradual y deben considerarse como insuficientes suprarrenales llevando la debida identificación como tales y advertencias de administración inmediata de cortisol en caso de estrés.
Dosis menores causan supresión del eje con velocidad de recuperación variable, por lo que siempre hay que estar atentos a insuficiencia suprarrenal al bajar o suspender el tratamiento y a veces se requerirá evaluar funcionalmente el eje. En la misma situación quedan aquellos pacientes que han estado con corticoides en días alternos. En caso de estrés (p.ej., cirugía, politraumatismos) es indispensable administrar cortisol. Evaluación funcional de la recuperación suprarrenal Se indica en pacientes que están con dosis corticoidales bajas (<5 mg/d de prednisona) pero que al intentar reducirlas se presentan síntomas no relacionados con la enfermedad basal. La evaluación se hace midiendo cortisol plasmático basal entre 8 y 9 AM en ayunas, e inyectando inmediatamente después de obtenida la muestra, 250 !g de ACTH endovenosa. Un cortisol basal sobre 20 !g/dL o a los 30 minutos post ACTH superior a 16 !g/dL indica que el eje está con operatividad adecuada. En la actualidad esta prueba se utiliza poco por no disponerse siempre de ACTH y porque resulta más fácil y seguro administrar cortisol en dosis de estrés. La indicación principal es cuando esta administración pudiera traer riesgos (diabéticos descompensados, hipertensos graves). Dependencia de glucocorticoides En ocasiones resulta muy difícil retirar los glucocorticoides aunque el eje hipotálamohipófisis suprarrenal esté recuperado y aunque la enfermedad basal esté bien controlada, ya que los pacientes empiezan a presentar síntomas varios al bajar las dosis. Esto se denomina “dependencia psicológica” de corticoides y a veces remeda los síntomas de insuficiencia suprarrenal: astenia marcada, mialgias. En esos casos la retirada se hace en tiempo más prolongado y más gradualmente. Esquemas de retirada Se han publicado diferentes esquemas en los cuales hay variaciones según la condición o enfermedad basal, la edad de los pacientes, sus comorbilidades, factores psicológicos, dosis usadas, tiempo de uso, forma de administración (pulsos vs. tratamiento crónico). Al retirar los corticoides, la meta es reducir las dosis sin que se reactive la enfermedad basal ni aparezcan manifestaciones de insuficiencia suprarrenal. En algunos casos se puede usar el tratamiento en días alternos, régimen en el cual se administra de una vez la dosis correspondiente a 2 días, dejando sin tratamiento día por medio. No hay evidencias claras sobre la eficacia de este esquema. A continuación, un esquema de retirada entre varios.
Prednisona 1 mg/kg peso/día en 3-4 tomas
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5
Control de la enfermedad basal Prednisona 2 mg/d en 1 dosis matinal día por medio
Estabilización
Agravamiento
Descenso gradual (5-10 mg/d casa 1-2 semanas) hasta retirada total
LECTURAS RECOMENDADAS
1. Burgos, P. Drogas usadas en Reumatología. http://escuela.med.puc.cl/publ/reumatologia/apuntes 2. Furst, DE, Saag KG. Glucocorticoid withdrawal. Up to date 18.1. 3. Massardo, L. Corticoesteroides. En: http://escuela.med.puc.cl/publ/reumatologia/apuntes/17Corticoesteroides.html 4. Rhen, T., Cidlowski, JA. Antiinflammatory action of glucocorticoids – New mechanisms for old drugs. N Engl J Med 2005; 353: 1711.23. 5. Rodriguez P., JA. Terapia con glucocorticoides. En: Endocrinología Clínica, Editorial Mediterráneo, Santiago, 2000, pp. 266-273.
INSUFICIENCIA SUPRARRENAL Dr. José Adolfo Rodriguez P.
Se llama insuficiencia suprarrenal al estado resultante de un déficit de cortisol para los requerimientos de un individuo.
Clasificación •
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Según el origen: Si se origina en la corteza suprarrenal, se habla de “insuficiencia suprarrenal primaria”, y si se origina en la hipófisis se habla de “insuficiencia suprarrenal secundaria”. Según el curso temporal: Si se presenta en forma solapada, con curso arrastrado, se habla de “insuficiencia suprarrenal crónica”. En cambio, si se presenta en forma brusca, con falla de múltiples funciones orgánicas, se habla de “insuficiencia suprarrenal aguda”.
INSUFICIENCIA SUPRARRENAL CRÓNICA PRIMARIA: Enfermedad de Addison Causas (en adultos) Las más frecuentes: Adrenalitis autoinmune 70% Tuberculosis suprarrenal 20% El 10% restante se distribuye entre las siguientes etiologías: Micosis sistémicas: histoplasmosis, paracoccidioidomicosis (inmunodeprimidos) VIH y SIDA Cáncer metastásico a ambas suprarrenales: pulmonar, mamario, gástrico, colónico, linfomas Hemorragia suprarrenal bilateral: Trauma, tratamiento anticoagulante Drogas: Ketoconazol (inhibe biosíntesis), rifampicina, fenitoína, barbitúricos (aceleran catabolismo del cortisol) • •
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Adrenalitis autoinmune: Puede ser aislada o parte de un sindrome de deficiencia pluriglandular autoinmune. En la forma aislada se encuentran anticuerpos contra diversas enzimas involucradas en la esteroidogénesis, especialmente contra la CYP21A2 llamada también 21 hidroxilasa. Como esta enzima está involucrada en la biosíntesis de aldosterona y cortisol, su déficit se manifiesta inicialmente por renina elevada (expresión de hipovolemia por pérdida de sodio) con aldosterona normal o baja en un sujeto normotenso; luego, por ACTH elevada con cortisol normal y finalmente por ACTH elevada con cortisol bajo. Este proceso puede durar años hasta su instalación completa. Cerca de un 50% de los pacientes con adrenalitis autoinmune presenta también alguna otra enfermedad autoinmune. En particular, los portadores de enfermedad celíaca y los diabéticos tipo 1 tienen mayor riesgo de desarrollar insuficiencia suprarrenal crónica.
La deficiencia pluriglandular autoinmune (DPGAI) se ha clasificado en 2 tipos: DPGAI tipo I: es la más rara y se debe a mutación del gen AIRE (regulador autoinmune). Se manifiesta inicialmente por hipocalcemia debida a hipoparatiroidismo primario causado a su vez por anticuerpos contra el sensor de calcio, y por candidiasis mucocutánea, especialmente en la boca y en las uñas. Posteriormente aparece la insuficiencia suprarrenal, con anticuerpos contra todas las enzimas que participan en la estroidogénesis, en proporciones variables. Posteriormente puede agregarse hipogonadismo primario (falla ovárica prematura o falla testicular primaria). DPGAI tipo II: es la más frecuente. En ella la insuficiencia suprarrenal es lo más notorio y suele acompañarse de trastornos tiroideos como tiroiditis crónica con hipotiroidismo aunque también puede aparecer enfermedad de Graves-Basedow con hipertiroidismo. Otros acompañantes son la diabetes mellitus tipo 1, la falla ovárica prematura, la hipofisitis autoinmune, vitiligo, miastenia gravis, púrpura trombocitopénico, sindrome de Sjögren, artritis reumatoidea. Tuberculosis suprarrenal: la tuberculosis es la causa más frecuente de insuficiencia suprarrenal crónica en países subdesarrollados. En Chile su rol ha disminuído marcadamente, aunque todavía se ven casos en zonas de pobreza y endemia. Luego de la primoinfección, hay diseminación hematógena del bacilo de Koch y una de las áreas infectadas es la suprarrenal. Para que se manifieste la insuficiencia es necesario que haya destrucción de 80-90% de todo el tejido suprarrenal, lo que puede ocurrir lentamente varios años o décadas después de la infección. Hoy es frecuente ver reactivación tuberculosa suprarrenal en pacientes inmunodeprimidos con VIH o SIDA, en diabéticos, en nefrópatas terminales, en usuarios crónicos de glucocorticoides en dosis altas o de inhibidores de TNF! (Etanercept, terapia biológica de artritis reumatoidea). La suprarrenales tuberculosas se ven aumentadasde volumen en la tomografía computada, debido a la caseificación. Luego de muchos años de evolución, las suprarrenales se atrofian y calcifican, pudiendo observarse en la radiología simple de abdomen.
Cuadro Clínico Las manifestaciones clínicas son insidiosas e inespecíficas: astenia, anorexia, baja de peso involuntaria, sensación nauseosa, debilidad muscular, mialgias, dolores abdominales. La baja de peso involuntaria está siempre presente y se suele llegar al diagnóstico a través de su investigación sistemática. Hechos más sugerentes del diagnóstico son la hipotensión ortostática y la hiperpigmentación de zonas no expuestas como la mucosa bucal, palpebral o vaginal.También llama la atención la gran apetencia por la sal que manifiestan estos pacientes, y una intensificación de sus síntomas en horas vespertinas.
Diagnóstico de laboratorio Laboratorio general • • •
Eosinofilia, neutropenia y linfocitosis Hiponatremia e hiperkalemia Hipoglicemia
Laboratorio específico Cortisol plasmático < 3 "g/dL entre 8 y 9 AM (sugerente pero poco sensible, 36%) (VN=818) Prueba de elección: cortisol plasmático basal y a los 30 minutos de inyectar ACTH. En normales, el cortisol post ACTH sube al menos a 18 "g/dL. El uso reciente de glucocorticoides orales o inyectables de depósito puede dar resultados falsos positivos. El cortisol no sube debido a que las suprarrenales están dañadas, pero también puede verse un alza insuficiente en casos de insuficiencia suprarrenal crónica secundaria, es decir, por falla hipofisiaria, cuando el déficit de ACTH ha sido prolongado y las suprarrenales hipoestimuladas son incapaces de responder a un estímulo agudo. La medición de ACTH se usa poco, pero si está elevada simultáneamente con un cortisol bajo, se confirma el diagnóstico de insuficiencia suprarrenal primaria.
Tratamiento El tratamiento consiste en sustituir el cortisol en dosis fisiológicas. Generalmente se requieren 20-30 mg diarios, dados en dosis divididas: 20 mg AM al levantarse y 10 mg PM entre 6 y 8 PM. También se puede usar prednisona en dosis equivalentes: 5 mg AM y 2,5 mg PM. Hay gran variabilidad personal y algunos pacientes requieren mayor fraccionamiento de las dosis, pero el objetivo es hacer desaparecer la sintomatología con el mínimo de dosis. Si persiste la hiponatremia con hiperkalemia, o si la actividad de renina en plasma se mantiene elevada por hipovolemia, es necesario agregar un mineralocorticoide, fludrocortisona, en dosis entre 0.05 mg día por medio y 0.1 mg diario, ajustado según la respuesta de cada paciente.
INSUFICIENCIA SUPRARRENAL CRÓNICA SECUNDARIA Y TERCIARIA: Déficit de ACTH solo (2ª) o de CRH y ACTH (3ª) Este cuadro rara vez ocurre aislado. Casi siempre se asocia con otros déficits de hormonas hipofisiarias, especialmente de hormona de crecimiento, g onadotropinas, y tirotropina en proporciones variables. Los síntomas son similares a los de la insuficiencia suprarrenal primaria, con algunas diferencias: No hay hiperpigmentación, ya que ésta depende de niveles elevados de ACTH y MSH. No hay hiponatremia/hiperkalemia, ya que la aldosterona, que se regula por el eje renina-angiotensina más que por la ACTH, está normal o levemente baja. Es más frecuente la hipoglicemia, ya que en el hipopituitarismo faltan otros factores de contrarregulación (GH, T4-T3) además del c ortisol. En caso de haber hipopituitarismo más generalizado, se agrega amenorrea, disminución de libido, pérdida del vello corporal, intolerancia al frío. •
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La identificación de una causa central para la insuficiencia suprarrenal debería ser fácil midiendo simultáneamente ACTH y cortisol (cortisol bajo, ACTH baja, normal o insuficientemente alta). Si bien esto ayuda, los resultados limítrofes son de difícil interpretación y a veces no se puede asegurar que el paciente no haya recibido un glucocorticoide sintético previamente. Una respuesta creciente de cortisol a inyecciones
repetidas de ACTH también es una forma de orientarse a un déficit crónico de ACTH. La prueba de hipoglicemia insulínica y la prueba de metopirona se han usado para el diagnóstico pero su descripción escapa al objetivo de estos apuntes. La sospecha de insuficiencia suprarrenal central debe conducir a un estudio de imágenes de la región hipotalámico-hipofisiaria ya que los tumores de esta área son las causas más comunes de este trastorno. Todos los pacientes con isuficiencia suprarrenal, ya sea primaria o central deben usar una identificación que indique su diagnóstico para casos de emergencia.
INSUFICIENCIA SUPRARRENAL AGUDA Emergencia endocrina Se define como el estado de pre-shock o shock resultante de un déficit crítico de mineralocorticoides y cortisol que puede inducir a una falla multisistémica. Generalmente se debe a insuficiencia suprarrenal crónica no diagnosticada, no suficientemente tratada, o con tratamiento abandonado, frente a una situación de estrés que requiere una respuesta de alarma intacta. La causa precipitante suele ser una infección, estrés quirúrgico, traumatismos, hemorragias, deshidratación, diarreas. Según la intensidad de la causa, la presentación de la crisis suprarrenal puede empezar con una acentuación marcada de los síntomas crónicos, a lo que se agrega dolor abdominal que puede simular un abdomen agudo o pancreatitis, a veces con vómitos profusos; hipotensión arterial, hiponatremia, con potasio que puede no estar alto si hay diarrea; la hipovolemia y la hipotensión aparecen como desproporcionadas para la condición clínica y la respuesta a vasopresores es mala. Pronto se instala el colapso cardiovascular, shock y muerte. El hecho más crítico es el déficit mineralocorticoideo con la consiguiente pérdida urinaria de sodio. Por eso, a veces se puede ver esta crisis en pacientes que reciben dosis sustitutivas adecuadas de cortisol pero que necesitan un mineralocorticoide. Es llamativo que a pesar del estado de shock estos pacientes suelen tener eosinófilos plasmáticos normales o altos, lo que debe orientar al diagnóstico. Para ello, se debe examinar cuidadosamente el paciente en busca de otros estigmas sugerentes como hiperpigmentación, pérdida del vello axilar, calcificación de pabellones auriculares. La crisis suprarrenal de causa hipofisiaria es muy poco frecuente salvo en tres circunstancias: la apoplejía hipofisiaria, la hipofisectomía sin administración de glucocorticoides, y en pacientes bajo tratamiento corticoidal crónico suspendido recientemente que experimentan un estrés serio sin suplementación. En la crisis suprarrenal el tratamiento debe empezar tan pronto como se establece la sospecha clínica, sin esperar conformación de laboratorio. El tratamiento consiste en: Hidratar con aporte generoso de suero fisiológico o glucosalino para tratar la hipoglicemia (al menos 2 litros/d según estado cardiovascular y diuresis) Aporte de cortisol: hidrocortisona 100 mg EV o dexametasona 4 mg EV en bolo seguidos de 100 mg de hidrocortisona cada 8 h Tratar la causa desencadenante (infecciones, hemorragias, diarreas, etc) •
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El uso de mineralocorticoides no está indicado por su lentitud de acción, por lo que son reemplazados por aporte de sodio en suero fisiológico.
INCIDENTALOMA SUPRARRENAL Dr. José Adolfo Rodriguez P. Definición
Se llama “incidentaloma” a cualquier masa suprarrenal , generalmente de 1 cm o más, que se descubre fortuitamente en un examen radiológico efectuado por una indicación no suprarrenal. Frecuencia con que se encuentran nódulos suprarrenales: • • •
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En autopsias: 6% 2 En tomografías computadas abdominales: 4% La prevalencia de nódulos suprarrenales aumenta con la edad, de modo que la probabilidad de encontrar un nódulo en pacientes entre 20-29 años es de 0,2% 1-2 mientras que en pacientes sobre 70 años aumenta a 7%.
¿A qué corresponden los incidentalomas suprarrenales?
La mayoría corresponde a adenomas corticales benignos no secretantes. Otros diagnósticos: Adenomas productores de cortisol: síndrome de Cushing Adenomas productores de aldosterona: hiperaldosteronismo primario Feocromocitomas Carcinomas suprarrenales Metástasis a suprarrenal de carcinomas de otro origen (pulmón, mama los más frecuentes) Otras lesiones: mielolipomas, quistes suprarrenales, hemorragias, infecciones • • • • •
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Enfoque clínico de los incidentalomas suprarrenales
Frente a un incidentaloma suprarrenal se plantean 2 preguntas: 1. ¿Se trata de una lesión hormonalmente funcionante o no funcionante? 2. ¿Se trata de una lesión benigna o maligna?
Proceso diagnóstico ante un paciente con incidentaloma suprarrenal
1. Anamnesis: indaga por síntomas de las principales causas de masas suprarrenales. a. Cushing: alza de peso con distribución centrípeta, fragilidad capilar, mala cicatrización, estrías rojo-vinosas, pérdida de fuerzas, fracturas, trastornos menstruales, hipertensión, diabetes, trastornos emocionales o psiquiátricos. b. Hiperaldosteronismo primario: hipertensión, especialmente si es de aparición reciente o de difícil manejo; poliuria, nicturia, hipokalemia, parálisis hipokalémica, intolerancia a la glucosa. c. Feocromocitoma: Crisis de palpitaciones, hipersudoración, cefalea con hipertensión; hipertensión mantenida, hipotensión ortostática. d. Carcinoma suprarrenal: Dolor en flanco o fosa lumbar, acné, hirsutismo o virilización, trastornos menstruales, todo de desarrollo rápido y reciente. e. Carcinoma metastásico: Historia de cáncer en otro órgano . f. Otras lesiones: VIH, tratamiento anticoagulante. 2. Examen Físico: buscar signos de las patologías menc ionadas. a. Cushing: Hipertensión, cara de luna, plétora facial, relleno preauricular y supraclavicular, tungo, obesidad centrípeta, estrías, acné, hirsutismo, atrofia muscular. b. Hiperaldosteronismo primario: Hipertensión c. Feocromocitoma: Hipertensión, hipersudoración, ortostatismo d. Carcinoma suprarrenal: Hipertensión, acné, hirsutismo, masa abdominal e. Carcinoma metastásico: examinar mama, pulmones, adenop atías, masas abdominales. 3. Laboratorio general: hemograma, perfil bioquímico, electrolitos plasmáticos. a. Cushing: Leucocitosis con neutrofilia, eosinopenia y linfopenia. Hiperglicemia en ayunas, intolerancia a la glucosa o diabetes. Colesterol elevado, puede haber hipokalemia leve. b. Hiperaldosteronismo primario: Hipernatremia, hipokalemia, alcalosis metabólica, hiperglicemia en ayunas. c. Feocromocitoma: Hematocrito elevado, hiperglicemia en ayunas. d. Mielolipoma: sin alteraciones e. Carcinoma suprarrenal: Leucocitosis leve con neutrofilia y eosinopenia, hiperglicemia de ayunas, hipokalemia, colesterol elevado. 4. Evaluación hormonal: a. Cushing: la prueba de elección es el cortisol plasmático a las 9 AM en ayunas post ingesta de dexametasona 1 mg (2 tabletas de 0,5 mg) la medianoche previa. Los sujetos normales frenan su cortisol matinal a menos de 1,8 !g/dL. Si el cortisol matinal post dexametasona es superior a este valor, el paciente debe ser referido a endocrinólogo para mayor estudio.
Algunos de estos pacientes que no frenan su cortisol post dexametasona tienen cortisol libre en orina de 24 h dentro de límites normales y pocas manifestaciones de hipercortisolismo, por lo que se catalogan de “Cushings subclínicos”. b. Hiperaldosteronismo primario: la prueba de elección es la medición simultánea de aldosterona plasmática y actividad de renina en plasma para calcular un cuociente (Aldo/ARP). Valores superiores a 25 (siempre que la aldosterona sea superior a 15 ng/dL) requieren que el paciente sea referido a endocrinólogo para confirmar el diagnóstico mediante una prueba de expansión de volumen. c. Feocromocitoma: no hay consenso sobre una prueba de elección, pero la más usada en nuestro medio es la medición de metanefrinas en orina de 24 h. Las metanefrinas son metabolitos de las cateco laminas (epinefrina y norepinefrina) y su medición en orina de 24 h tiene alta sensibilidad. Si los valores son mayores que el rango normal, el paciente debe ser referido para mayor estudio. Resultados del estudio hormonal de incidentalomas suprarrenales: En un 3 estudio multicéntrico de 1096 casos se encontró que: • •
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85% de las lesiones era no funcionante 9% tenían producción autónoma de cortisol, de las cuales la mayoría correspondía a un Cushing “subclínico” 4% eran feocromocitomas, de los cuales la mitad no tenía hipertensión 2% eran adenomas productores de aldosterona
5. Evaluación de benignidad o malignidad En esta parte del proceso es esencial la colaboración del radiólogo para establecer las características que orienten en uno u otro sentido y que a la vez orienten sobre cuán intensamente buscar producción hormonal. Los elementos que sirven para esto son: a. Tamaño de la masa: los carcinomas suprarrenales se asocian significativamente con el tamaño de la masa. El 90% de los carcinomas suprarrenales mide 4 cm o más al momento del diagnóstico. Sin embargo, si se detecta un carcinoma suprarrenal cuando su tamaño es menor a 4 cm, el pronóstico mejora en relación a los de mayor tamaño. Aunque sobre el 70% de las lesiones mayores de 4 cm son benignas, casi todos los cánceres se encuentran en este grupo. Si se extirpan todos los incidentalomas de más de 4 cm, se estarían extirpando 8 tumores benignos por cada carcinoma. Esto destaca el hecho de que el tamaño no es el único parámetro a considerar en la evaluación de benignidad o malignidad de un incidentaloma suprarrenal. b. Aspecto radiológico: una masa homogénea, con bordes nítidos e hipodensa 4 con la mayor probablilidad corresponde a un adenoma . Los feocromocitomas, carcinomas y metástasis son de mayor densidad, bordes irregulares, vascularizados, y retienen el contraste por más tiempo que los adenomas. Esta información es útil para adoptar una decisión quirúrgica en
lesiones de menos de 4 cm. La tomografía computada es el estudio radiológico más usado en masas suprarrenales, pero en ciertas circunstancias la resonancia nuclear magnética puede dar más información sobre la naturaleza de la lesión basado en su contenido de lípidos (los adenomas y lesiones benignas tiene más lípidos que las malignas) y en el tiempo de retención del contraste paramagnético (mayor en lesiones malignas por su vascularización). c. Biopsia por punción: No permite diferenciar entre lesiones benignas y malignas de origen suprarrenal porque su citología c itología es parecida. Si se punciona un feocromocitoma, se puede desencadenar una crisis hipertensiva grave. La utilidad de esta técnica reside en diagnosticar metástasis suprarrenales de un carcinoma originado en otro órgano, p.ej., carcinoma pulmonar de células pequeñas. Se usa poco y es riesgosa. Tratamiento de los incidentalomas suprarrenales
Indicación quirúrgica para: • • •
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Feocromocitomas Hiperaldosteronismos primarios por adenoma Adenomas productores de cortisol (algunos pacientes con Cushing subclínico sin otras manifestaciones pueden observarse sin operar) Masas suprarrenales de aspecto radiológico sospechoso (bordes irregulares, heterogéneas, vascularizadas) aunque sean menores de 4 cm Masas mayores de 4 cm de diámetro
La cirugía de elección es la suprarrenalectomía laparoscópica. En los casos sin indicación quirúrgica inicial, se recomienda la re-evaluación radiológica a los 6, 12 y 24 meses. Si la imagen radiológica tiene algún elemento sospechoso, es conveniente repetirla a los 3 meses. Si una lesión crece más de 1 cm entre períodos de observación, es preferible resecarla. Se recomienda repetir la evaluación hormonal anualmente por 4 años si inicialmente fue negativa.
REFERENCIAS
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3.
Mantero F, Terzolo M, Arnaldi G et al. A survey on adrenal incidentaloma in Italy. Study Group on Adrenal Tumors Tu mors of the Italian Society of Endocrinology. J Clin Endocrinol Metab 2000;85:637-44.
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HIPERALDOSTERONISMO PRIMARIO Dr. José Adolfo Rodriguez P.
Es un cuadro clínico cuya manifestación más frecuente es la hipertensión arterial con renina suprimida y secreción aumentada e insupresible de aldosterona. Al momento de su descripción inicial se consideró que hasta un 20% de los hipertensos llamados idiopáticos podía tener este cuadro. Sin embargo en los años siguientes cuando se exigía la presencia de hipokalemia para su diagnóstico, la incidencia se estimó en menos de 1% de los hipertensos. En años recientes, al no considerar la hipokalemia como requisito diagnóstico, la incidencia se estima en alrededor de 10% de los hipertensos. Esto convierte al hiperaldosteronismo primario en la causa más frecuente de hipertensión secundaria. Fisiopatología
La aldosterona es producida en la zona glomerulosa de la corteza suprarrenal y regulada principalmente por el eje renina-angiotensina y la concentración sérica de potasio. Secundariamente es regulada por la ACTH hipofisiaria, la dopamina y el péptido auricular natriurético. La aldosterona se une a receptores citosólicos específicos de células del túbulo distal y colector del riñón, con los cuales es traslocada al núcleo. En él se liga a regiones regulatorias específicas que inducen expresión de genes que codifican para síntesis de proteínas intracelulares que abren los canales de sodio del borde luminal. El sodio del filtrado entra a la célula que a su vez expulsa potasio o hidrógeno hacia el lumen tubular, tanto para mantener su potencial como por mecanismos activos. El sodio, que se ha reabsorbido con agua, pasa al líquido intersticial y al espacio vascular, manteniendo el volumen circulatorio dentro de ciertos límites. Un exceso de aldosterona induce expansión del volumen circulatorio efectivo, lo que es detectado en el aparato yuxtaglomerular para suprimir la producción de renina. Este proceso avanza hasta cierto punto en que se produce un “escape” a la actividad retenedora de sodio, proceso complejo mediado entre otros por el péptido auricular natriurético, por lo cual no se llega a producir edema, pero manteniéndose un volumen circulatorio efectivo expandido. Esto activa diversos mecanismos adaptativos los cuales si son sobrepasados aparece hipertensión arterial cuya característica es aldosterona elevada, renina suprimida y en un 40-60% de los casos, hipokalemia. El hiperaldosteronismo primario se caracteriza por producción autónoma de aldosterona, es decir, independiente de sus reguladores. No debe confundirse con el hiperaldosteronismo secundario, en el cual el aumento de aldosterona se debe a estímulo aumentado de alguno de sus reguladores: renina elevada en la hipovolemia efectiva de la insuficiencia cardíaca congestiva o de la cirrosis hepática con ascitis, o del uso de diuréticos; o hiperkalemia por insuficiencia renal o uso de drogas como el amiloride o la espironolactona.
Causas de hiperaldosteronismo primario
Las dos causas principales del hiperaldosteronismo primario son: •
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Hiperaldosteronismo idiopático, llamado también hiperplasia suprarrenal idiopática, que constituye cerca de 2/3 de los casos, y el Adenoma productor de aldosterona, que da cuenta del tercio restante.
Hay otras formas muy poco frecuentes, que constituyen cerca del 1% de los casos: •
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Hiperaldosteronismo familiar (Tipo I: gen quimérico que hace que la aldosterona sea regulada por ACTH igual que el cortisol; Tipo II: alguna de las 2 causas más comunes pero de incidencia familiar) Hiperplasia suprarrenal unilateral primaria Carcinoma suprarrenal
Cuadro clínico
La manifestación principal es la hipertensión arterial, que va de moderada a intensa. Cuando hay hipokalemia, pueden darse manifestaciones neuromusculares como debilidad y hasta parálisis, especialmente si se agrega diarrea o una ingesta cuantiosa de carbohidratos lo cual, al estimular la secreción de insulina, hace ingresar bruscamente más potasio al intracelular. La aldosterona ejerce efectos deletéreos en diversos óganos y tejidos, por lo que el daño de órganos blanco en el hiperaldosteronismo primario es mayor que en hipertensos similares; el daño endotelial, cerebral, cardiovascular y renal se relaciona más con la concentración de aldosterona que con la cifra de hipertensión. Por ello, los pacientes co n hiperaldosteronismo primario tienen mayor riesgo de accidente vascular encefálico, de infarto del miocardio y de fibrilación auricular que otros hipertensos. El laboratorio general muestra leve hipernatremia (142-150 mmol/L) y puede mostrar hipokalemia de magnitud variable, junto con hipomagnesemia. A veces la hipokalemia sólo se manifiesta al usar un diurético de asa o tiazídico para tratar la hipertensión. Suele haber también alcalosis metabólica, por la secreción renal de protones inducida por la aldosterona. Si hay hipokalemia, los protones entran al intracelular con lo cual se favorece también la alcalosis metabólica. Diagnóstico
El diagnóstico de hiperaldosteronismo primario se hace en 3 etapas: tamizaje o screening , confirmación, y localización. Screening : ¿En quiénes buscar hiperaldosteronismo primario?
A pesar de su incidencia, no se recomienda hacer screening para hiperaldosteronismo primario en todo hipertenso. Debe buscarse el hiperaldosteronismo primario en los siguientes casos: Presencia de hipertensión + hipokalemia Hipertensión refractaria Hipertensión + incidentaloma suprarrenal Hipertensión desde antes de los 20 años Hipertensión grave (>160 sistólica o >100 diastólica) En la pesquisa de hipertensión secundaria • • • • • •
La prueba de elección en el screening es la medición simultánea de la actividad de renina y aldosterona plasmáticas en ayunas a las 8 AM. En nuestra población, una relación entre aldosterona plasmática y actividad de renina >25 es sugerente de hiperaldosteronismo primario, siempre que la aldosterona sea superior a 12 ng/dL. En otros centros se ha encontrado que una relación aldosterona/actividad de renina >30 con aldosterona >20 ng/dL da un 90% de sensibilidad y especificidad para hiperaldosteronismo primario. Para su interpretación, esta prueba debe hacerse en condiciones de dieta normosódica y euvolemia, es decir, sin diuréticos. También debe haber normokalemia ya que el potasio bajo hace descender la aldosterona. Hay varias drogas que deben eliminarse porque afectan a la renina o a la aldosterona. Entre ellas hay que mencionar la espironolactona, el amiloride, los inhibidores de enzima convertidora, los bloqueadores de receptores de angiotensina y los betabloqueadores. En cambio, los bloqueadores de canales de calcio no afectan la prueba. Confirmación del diagnóstico No debe olvidarse que la relación aldosterona/renina
> 25 es sólo sugerente de hiperaldosteronismo primario, ya que hay otras causas de hipertensión hiporreninémica. La confirmación del diagnóstico de hiperaldosteronismo primario se basa en la falta de supresibilidad de la aldosterona al expandir la volemia, es decir, en la demostración de su autonomía frente a su regulador principal, el eje renina-angiotensina. En sujetos normales, una expansión del volumen circulatorio efectivo produce supresión de la secreción de renina, con lo cual no se genera angiotensina I ni II y la aldosterona – a falta de su regulador principal – disminuye.
La expansión de volumen se puede hacer de 3 maneras: sobrecarga oral de sodio, esto mismo más un mineralocorticoide sintético que potencia la reabsorción de sodio (fludrocortisona, Florinef ®), o por infusión rápida de un alto volumen de cloruro de sodio al 0.9% (suero fisiológico). Sobrecarga oral de sodio Se agregan 5-6 gramos extra en papelillos especialmente preparados a la comida diaria por varios días. Al tercer o cuarto día se junta orina de 24 horas y se mide la natriuresis, la creatinina y la aldosterona. Para que haya efectivamente sobrecarga de sodio, la natriuresis debe ser superior a 200 mmol/L en 24 h. Una aldosterona urinaria > 14 !g/dL confirma su insupresibilidad. Como la sobrecarga de sodio induce mayor pérdida de potasio, es preciso medir electrolitos diariamente y reemplazar el potasio perdido.
Sobrecarga oral de sodio + fludrocortisona (Florinef ®) La fludrocortisona es un mineralocorticoide sintético que potencia la retención de sodio. En la misma prueba anterior se agrega fludrocortisona 0.1 mg cada 6 h por 4 días. Se miden electrolitos séricos diariamente para corregir la hipokalemia, y al cuarto día se mide aldosterona plasmática. Un valor superior a 5 ng/dL es confirmatorio de hiperaldosteronismo primario, ya que en normales la aldosterona resulta totalmente suprimida.
Sobrecarga endovenosa de sodio Esta prueba es más rápida que las anteriores y no requiere colección de orina ni monitoreo repetido de electrolitos. Se infunden 2 litros de suero fisiológico en 4 horas, al cabo de las cuales se mide aldosterona plasmática. Un valor sobre 5 ng/dL es confirmatorio de aldosterona no supresible. Todas estas pruebas son peligrosas en pacientes muy hipertensos o en aquéllos con una función ventricular izquierda disminuída. Localización de la causa del hiperaldosteronismo primario Confirmado el diagnóstico de hiperaldosteronismo primario se pasa a la etapa de determinar si se trata de enfermedad unilateral (adenoma productor de aldosterona) de tratamiento quirúrgico, con altas expectativas de curación, o de hiperplasia suprarrenal idiopática, bilateral, susceptible de tratamiento médico con antagonistas de aldosterona. Para esto la primera aproximación consiste en obtener buenas imágenes suprarrenales con una tomografía axial computada (TAC o “CT scan”). El hallazgo de un nódulo único, pequeño, hipodenso, en una suprarrenal y la otra de aspecto normal en un sujeto menor de 40 años con hiperaldosteronismo primario confirmado es evidencia considerable para establecer una relación causa-efecto y proceder a la cirugía. Sin embargo, el hallazgo de una masa suprarrenal unilateral no asegura que sea ésa la causa del hiperaldosteronismo primario, ya que los incidentalomas suprarrenales no funcionantes son frecuentes. En pacientes con hiperaldosteronismo primario confirmado, a menudo la TAC muestra suprarrenales de aspecto normal, micronódulos de < 1 cm a uno o a los dos lados, o diversas combinaciones. En estos casos se requieren estudios adicionales para ubicar el origen de la secreción excesiva de aldosterona. El mejor método para lograr este objetivo es la cateterización de ambas venas suprarrenales para obtener muestras de sangre simultáneas de cada vena suprarrenal y de la cava inferior. Este procedimiento es difícil, requiere radiólogos intervencionistas y personal experimentado y no está exento de riesgos, por lo que no está disponible más que en pocos centros especializados. En cada muestra se mide aldosterona y cortisol, que sirve de control ya que no debería variar mucho en las muestras provenientes de cada vena suprarrenal. Una concentración de aldosterona 4 veces mayor a un lado que al otro confirma el origen unilateral. La concentración de aldosterona de la glándula no afectada debería ser similar a
la de la vena cava, ya que en la enfermedad unilateral la producción contralateral está suprimida. Estas diferencias pueden exagerarse al inyectar previamente ACTH, en cuyo caso la concentración de aldosterona del lado afectado supera en 10 veces al resto. Tratamiento del hiperaldosteronismo primario
Los objetivos terapéuticos en el hiperaldosteronismo primario son lograr la normalización de la presión arterial y de la potasemia, junto con la normalización de la concentración plasmática de aldosterona, dados sus efectos deletéreos sobre los órganos blanco. En la enfermedad unilateral (adenoma productor de aldosterona e hiperplasia primaria unilateral) la terapia de elección es la suprarrenalectomía unilateral laparoscópica. Es preciso tener la presión arterial controlada y el potasio corregido antes de la cirugía, para lo cual a veces es preciso pre-tratar con antagonistas de aldosterona. La hipokalemia se corrige en el 100% de los pacientes así tratados, pero la hipertensión persiste en hasta un 40%, lo cual depende de factores como la duración de la hipertensión, pre-existencia de hipertensión esencial o idiopática, antecedentes familiares de hipertensión, daño de órganos blanco. En la enfermedad bilateral el tratamiento es médico y de por vida, con drogas antagonistas de la aldosterona y eventualmente otros antihipertensivos. El antagonista de aldosterona más usado es la espironolactona, que tiene también efecto antiandrogénico por lo que a menudo induce ginecomastia en varones y mastalgia en ambos sexos. En mujeres además puede provocar alteraciones menstruales. La espironolactona ocupa los receptores de la aldosterona e impide su acción, provocando natriuresis y retención de potasio. Además tiene un efecto antihipertensivo inespecífico, por lo que es útil en todo tipo de hipertensión. En el hiperaldosteronismo primario, sin embargo, se requieren dosis bastante mayores que en la hipertensión esencial o idiopática, 200-400 mg/d vs. 25-50 mg/d. En el hiperaldosteronismo primario, la espironolactona al provocar natriuresis destraba la secreción de renina, y la angiotensina II generada estimula a la zona glomerulosa. En la enfermedad unilateral, esto hace que la zona glomerulosa contralateral, que estaba suprimida por la falta de angiotensina, empiece a funcionar con lo que se evita el hipoaldosteronismo post cirugía. En la enfermedad bilateral, la producción de aldosterona aumenta, pero como sus receptores están bloqueados, no se observa efecto de ella. Otro antagonista de la aldosterona es la eplerenona, menos potente que la espironolactona pero con baja actividad antiandrogénica por lo que tiene menos efectos adversos. Como alternativas puede usarse amiloride o triamterene si el problema es corregir el potasio, pero el efecto antihipertensivo es bajo. LECTURAS RECOMENDADAS
1. Young WF. Primary aldosteronism: renaissance of a syndrome. Clinical Endocrinology (Oxford) 2007; 66:607-618.
2. Mosso L, Carvajal C, González A, Barraza A, Avila F, Montero J, Huete A, Gederlini A, Fardella CE. Primary aldosteronism and hypertensive disease. Hypertension 2003; 42:161-165. 3. Funder JW, Carey RM, Gómez-Sánchez CE, Mantero F, Stowasser M, Young WF Jr., Montori VM. Case detection, diagnosis, and treatment of patients with primary aldosteronism. An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab 2008; 93:3266-3281.
Hipogonadismo masculino Dra. Claudia Campusano
Definición Es la disminución de la producción de testosterona y/o de la producción espermática.
Primario o hipergonadotrópico: alteración testicular Secundario o hipogonadotrópico o central: enfermedad hipotálamo-hipofisiaria.
Clínica En la tabla siguiente se muestran los efectos de la testosterona y su metabolito activado por la 5 alfa reductasa, la dihidrotestosterona-
Acciones de la testosterona y dihidrotestoterona TESTOSTERONA
DIHIDROTESTOSTERONA
Crecimiento de pene y escroto
Desarrollo y crecimiento prostático
Vello axilar y púbico
Crecimiento de pelo terminal (barba, pelo corporal)
Espermatogénesis
Recesos pilosos bitemporales
Masa muscular
Alopecía androgénica
Enronquecimiento de voz
Acné
Libido y potencia sexual Masa ósea
Las características clínicas del hipogonadismo dependen de si se afecta la concentración espermática solamente (infertilidad) y/o los niveles de testosterona y la etapa de la vida en que este trastorno ocurra ya que podrá afectar el desarrollo y caracteres sexuales en la etapa fetal e infantil o solo producir disfunción gonadal en los adultos (ver tabla siguiente).
Edad
Efecto de la deficiencia de andrógenos
1er trimestre en útero
•Virilización incompleta de genitales externos •Desarrollo incompleto de los ductos de Wolff para formar genitales masculinos internos Micropene Maduración puberal incompleta, hábito eunucoide (SS/SI <1.0 y envergadura >6 cm que altura), ginecomastia •Disminución de ánimo, libido y potencia sexual, bochornos, depresión •Disminución de masa muscular, y fuerza, osteoporosis, anemia •Ginecomastia •Infertilidad
3er trimestre en útero Prepuberal
Postpuberal
Causas Las causas de los hipogonadismos son múltiples y se detallan en la tabla siguiente. Analizaremos algunos de ellos que tienen mayor frecuencia.
Hipogonadismo 1º Congénito Cromosómicas (S. Klinefelter, XXY o XXXY) Criptorquidea no corregida Anorquia Mutación receptor FSH y LH
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Adquirido Radiación, quimioterapia Orquidectomía Orquitis (parotiditis) Drogas y Toxinas Trauma Autoinmunidad
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Hipogonadismo 2º Congénito Sindrome de Kallman (déficit GnRH) Déficit aislado de gonadotropinas
Adquirido Enfermedades sistémicas graves Hiperprolactinemia Tumor hipotalámicohipofisiario Trauma, cirugía, infecciones, infiltración hipotálamo-hipofisiaria
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Hipogonadismo hipergonadotrópico o primario Síndrome de Klinefelter El síndrome de Klinefelter ocurre sólo en varones y se debe a la presencia de un cromosoma X extra. Cerca de 75% de estos individuos tienen un cariotipo 47 XXY, 20% son mosaicos, de los cuales el más frecuente es 46 XY/47XXY y 5% tienen otras variantes como 48 XXYY, 48XXXY y 49 XXXXY. Generalmente el síndrome se detecta durante la pubertad o adultos jóvenes y produce falla testicular. La presentación clínica es variada desde alteraciones minimas en los mosaico hasta la ausencia de desarrollo sexual. Los testículos son pequeños firmes y fibróticos, hay ginecomastia, proporciones esqueléticas anormales por hábito eunocoide (crecimiento lonf¡gitudinal excesivo de extremidades.
Daño Gonadal adquirido El traumatismo testicular puede producir infertilidad o deficiencia de testosterona. La radioterapia regional puede dañar los testículos. Los tubos seminíferos son más sensibles a la radiación que las células de Leydig. Dosis bajas de radiación pueden disminuir en forma reversible el número de espermatozoides, pero las dosis mas altas pueden dañar definitivamente la espermatogésis y la función hormonal. La quimioterapia también puede producir daño testicular y el efecto es mayor si se combina con radioterapia. Ciertas infecciones como la parotiditis infecciosa, pueden dar orquitis y daño definitivo de los túbulos seminíferos. Puede existir además anorquia congénita y falla testicular autoinmune pero se trata de condiciones infrecuentes.
Hipogonadismos hipogonadotrópico Síndrome de Kallman Consiste en el déficit congénito de GnRH y se asocia en mas del 50% de los casos de anosmia. Se produce por alteración de la migración de células hipotalamicas de GnRH y a alteración de migración de las células de los bulbos olfatorios. La incidencia del síndrome es de 1 en 10,000 nacimientos masculinos. Hay hábito eunucoide, ginecomastia, testículos pequeños de consistencia en general blanda.
Daño hipotálamo hipofisiario Todas las causas de hipopituitarismo descritas en el capítulo correspondiente pueden producir hipogonadismo. Debe considerarse además la inhibición funcional del GnRH causada por la hiperprolactinemia de cualquier causa y las alteraciones producida por stress físico o psíquico.
Enfermedades sistémicas. El hipogonadismo es común en pacientes con insuficiencia renal crónica. Contribuye al hipogonadismo la hiperprolactinemia (que se excreta normalmente por via renal), acumulación de tóxicos que dañan los testículos y otras condiciones asociadas a esta patología.
También es frecuente el hipogonadismo en los pacientes con daño hepático crónico, en especial el de origen alcohólico.
DIAGNÓSTICO El diagnóstico de hipogonadismo, requiere una buena historia clínica y examen físico dirigido para orientar a las etiologías posibles en cada caso. El estudio incluye la medición de testosterona y SHBG eventualmente para calcular algún índice de hormona libre, LH para saber si es primario o central. El espermiograma será necesario en los paciente que desean fertilidad y de acuerdo a la etiología. Puede realizarse pruebas de estimulación que podrían emplearse en casos especiales pero no son de utilidad clínica rutinaria. La administración de GnRH con la medición subsiguiente de FSH y LH se ha propuesto como una manera para distinguir la patología hipofisaria de la hipotalámica y permite el diagnóstico específico del síndrome de Kallman.
TRATAMIENTO El manejo de los varones con hipogonadismo tiene dos objetivos: lograr la fertilidad y mejorar las características sexuales. Cuando hay daño testicular no es posible corregir la fertilidad. Sin embargo, cuando la alteración es en el hipotálamo o en la hipófisis sí es posible revertir en algunos casos el trastorno. El manejo de fertilidad se basa en la administración de gonadotropina coriónica humana, que estimula los receptores de LH de las células de Leydig, gonadotropina menopáusica humana (hMG), que activa los receptores de FSH induciendo espermatogénesis. Lo mas fisiológico es la administración de GnRH en pulsos mediante una bomba que permite la administración pulsátil programada. Con esto se estimula la secreción de FSH y LH, lo cual mejora la espermatogénesis y la producción de testosterona. Si sólo se requiere corrección de la concentración de testosterona, la terapia de elección es la administración de testosterona intramuscular de depósito o por via transdérmica. El enantato y cipionato se administran por vía intramuscular en dosis de 250 mg cada 2 a 3 semanas. Recientemente ha aparecido el undecanoato de testosterona para inyección intramuscular de 1000 mg cada 12 a 15 semanas lo que mejora la adherencia de los pacientes a la terapia y mantiene niveles plasmáticos mas estables. La vía transdérmica consta de preparados en gel hidroalcohólico al 1% (este es el único transdérmico disponible en Chile), parche escrotal o no escrotal. La vía oral no debiera ser usada por su hepatotoxicidad. Para el control del tratamiento debe medirse la testosterona plasmática y hacer los exámenes necesarios para evaluar la ocurrencia de efectos secundarios. Estos son (y se ven especialmente si se usan dosis excesivas o se abusa de estos preparados): acné, piel grasosa, ginecomastia, policitemia, edema e HTA, aumento del tamaño de la próstata, disminución de la lipoproteína de alta densidad (HDL) y aumento de la agregación plaquetaria.
Declinación androgénica en el adulto mayor
Los adultos mayores pueden tener una disminución en los niveles basales de testosterona sin que ocurra algunas de las enfermedades que analizamos previamente. Estos cambios se inician en la 5ª o 6ª década de la vida. La fisiopatología es poco clara pero se trata de un trastorno mixto de falla central con una menor reactividad de gonadotrofinas a los niveles circulantes de testosterona, una menor eficiencia testicular en la producción de hormonas y un aumento de SHBG que disminuye la hormona libre en un escenario que no tiene posibilidad de compensar. Se estima que afecta de30 a 50% de los adultos mayores de 60 años y mas del 6 % de los mayores de 80 años. Dado que se trata de un proceso propio del envejecimiento, se ha planteado la controversia si esta condición debiera ser tratada o no. Si bien aún no existe consenso, la postura actual es que sólo debieran tratarse los hombres que además de un nivel baja de testosterona plasmática tengan síntomas atribuibles a este hecho. Entre estos debe considerarse la disfunción sexual (disfunción eréctil y disminución de libido), capacidad de trabajo y ejercicio y alteraciones anímicas. En estos pacientes, la vigilancia en busca de efectos colaterales de la administración de andrógenos debe ser un mas estricta.
HIPOGONADISMO FEMENINO Dr. Eugenio Arteaga Urzua
Hipogonadismo se refiere a la incapacidad del ovario de producir estrógenos lo que se
traduce en amenorrea y en una serie de síntomas y consecuencias físicas directamente relacionadas. Aparte de los hipogonadismos otras causas de amenorrea son el embarazo y algunas patologías uterinas.
Se diferencian dos tipos de amenorrea: la Amenorrea primaria definida como ausencia de flujo menstrual a la edad de 16 años (considerar que la menarquia promedio ocurre a los 12.8 años) y la Amenorrea secundaria que se define como la ausencia de 3 ciclos menstruales seguidos (o 90 días) en una mujer que al menos tuvo un flujo rojo espontáneo en su vida. El hipogonadismo puede tener su origen en puede tener su origen en el ovario (primario), hipófisis (secundario) o hipotálamo (terciario). Las consecuencias del hipoestrogenismo son semejantes, independiente del nivel de origen y etiología del trastorno. Sin embargo, el estudio necesario varía en forma importante de acuerdo a la etiología. En la mayoría de los casos hipogonadismos secundarios y terciarios –pero no en los primarios- es necesario explorar radiológicamente la región hipotalámica-hipofisiaria para descartar lesiones expansivas. La excepción a esta regla está dada por causas funcionales obvias de hipogonadismo secundario/terciario, como la anorexia nervosa o el ejercicio físico exagerado, habitualmente asociado a peso corporal limítrofe, en quienes se puede obviar las imágenes radiológicas. Tabla 1. Clasificación diferenciación bioquímica de los hipogonadismos Tipo de Hipogonadismo
Hipogonadismo primario (ovárico) Hipogonadismo secundario (hipofisiario) Hipogonadismo terciario (hipotalámico)
Sinonimia
Estradiol
FSH
Hipogonadismo Hipergonadotropo
Bajo
Elevado
Hipogonadismo Hipogonadotropo
Bajo
Bajo o en rango normal bajo
Hipogonadismo Hipogonadotropo
Bajo
Bajo o en rango normal bajo
Tabla 2. Algunas causas de Hipogonadismo ovárico (hipergonadotropo) Causas
FOP genética FOP autoinmune FOP iatrogénica FOP por refractariedad ovárica
Enfermedad
Síndrome de Turner Mutación receptor FSH Anticuerpos anti ovarios Radioterapia, quimioterapia, torsión ovárica, ooforectomía, otras injurias Síndrome de ovarios resistentes
Frecuencia
Baja Muy rara Intermedia Frecuente Muy rara
FOP = Falla ovárica prematura
Síndrome de Turner.
Es la disgenesia gonadal más frecuente en el sexo femenino. Su incidencia 1:20005000. Lo mas frecuente es el genotipo 45X, seguido por los mosaicismos. Sus manifestaciones cambian con la edad de diagnostico. El elemento central es la talla baja (promedio 143 cm con rango de 133 a 153 cm) y la disgenesia gonadal (gónadas atróficas transformadas en unas bandas fibrosas), que se presenta como retraso pubertad con hipogonadismo hipergonadotropo. En esta etapa es imprescindible el estudio genético, si no se ha hecho con antelación. En casos raros de pacientes 45,X puede haber desarrollo pubertad, ciclos menstruales y hasta embarazo. En la infancia hay edema de extremidades y perdida de pliegues cutáneos en cuello y nuca. A mayor edad se presenta con facies típicas con micrognatia, pliegues en los epicantos, pabellones auriculares grandes y de implantación baja, boca con aspecto de pescado, pecho de escudo, cuello corto y alado. Además puede haber anormalidades renales (30%), cardiovasculares (Ej. aorta bicúspide, coartación de la aorta), nevus pigmentados, cubito valgo, luxación congénita de cadera hinchazón de dorso de manos y pies, acortamiento de 4 metacarpo y metatarso, escoliosis, alteraciones de audición, etc.
Tabla 3. Hipogonadismo Hipofisiario (hipogonadotropo) Causas
Genéticas Endocrinas Anatómicas
Enfermedad
Mutación receptor de GnRH Mutación gen subunidad beta FSH Mutación factor trascripción hipofisiario PROP-1 Hiperprolactinemia Macroadenoma hipófisis
Frecuencia
Muy rara Muy rara Muy rara Frecuente Intermedia
Hipofisitis linfocitaria Rara Infiltrativa Muy rara Necrosis isquémica adenohipofisis (síndrome de Rara Sheehan)
Hiperprolactinemia.
El aumento de prolactina (PRL), independiente de la etiología, y dependiendo de la magnitud alcanzada, determina inhibición de la secreción de GnRH hipotalámico con la consecuente falta de estímulo a las gonadotropinas hipofisiarias y al funcionamiento ovárico. Alzas moderadas de PRL pueden asociarse insuficiencia de fase lútea (y alteración de la fertilidad) y anovulación; alzas mayores (> 100 ng/ml) se asocian a amenorrea e hipogonadismo hipogonadotropo. Además, puede haber galactorrea. Hiperprolactinemia es la causa más frecuente de amenorrea de causa hipofisiaria y representa el 20% de todas las causas de amenorrea. La causa más frecuente de hiperprolactinemia es el adenoma lactotropo o prolactinoma. Otras etiologías son las drogas que bloquean el receptor dopamínico (sulpiride, amisulpiride, haloperidol, fenotoacínicos y algunos antidepresivos), el hipotiroidismo (el alza de THR, inducido a causa del feedback negativo, estimula directamente la prolactina), el estímulo directo de la secreción PRL debido al uso de estrógenos, la insuficiencia renal crónica que disminuye la tasa de depuración de prolactina, etc. El estudio incluye la realización de RM de región selar, una vez que se han descartado el uso de drogas, el hipotiroidismo y otras causas obvias. Otras masas selares .
Otros adenomas no secretores, craneofaringiomas con extensión hipofisiaria, meningiomas, quistes selares, hipofisitis etc, pueden provocar hipogonadismo hipogonadotropo. Algunas de ellas pueden también tener alzas moderadas de PRL, debido al desplazamiento del tallo hipofisiario que impide la llegada de dopamina hipotalámica a la hipófisis, “liberándose” la secreción de PRL. Necrosis isquémica adenohipofisis (síndrome de Sheehan).
La hipófisis tiene sistema de circulación con presión de tipo venoso. La hipófisis crece al doble en el embarazo, sin adecuado crecimiento vascular, lo que la torna más vulnerable. En caso de hemorragia en al parto, asociada a hipotensión arterial prolongada, puede haber necrosis isquémica de la adenohipófisis. Se manifiesta precozmente por agalactia (por descenso rápido de prolactina), luego amenorrea secundaria (por hipogonadismo hipogonadotropo) y finalmente hipopituitarismo de
magnitud variable. Esta patología es infrecuente en nuestro país dada la cobertura profesional del parto y las mejorías asistenciales del mismo.
Tabla 4. Hipogonadismo Hipotalámico (Hipogonadotropo) Causas
Genéticas Endocrinas
Anatómicas
Enfermedad
Síndrome de Kallmann Amenorrea hipotalámica funcional Amenorrea del atleta Amenorrea asociada a trastornos alimentarios (Anorexia nervosa) Tumores (craneofaringioma), infiltrativas (sarcoidosis, histiocitosis, hemocromatosis, linfoma
Frecuencia
Rara Intermedia Intermedia Frecuente Rara
Síndrome de Kallmann.
Representa una anormalidad en la migración de neuronas liberadoras de GnRH desde la placa olfatoria al hipotálamo durante el desarrollo fetal. Se asocia a déficit de GnRH, e hipogonadismo hipogonadotropo con un elemento diagnóstico distintivo, la anosmia. Es autonómico dominante, ligado X. Hay mutaciones del gen KAL. Prevalencia 1:10.000 en varones y 5-7 veces menos frecuente en mujeres. Con baja frecuencia puede asociarse a anormalidades visuales, agenesia renal, defectos en línea media, hipoacusia, (criptorquidia y microfalo en el varón) Amenorrea Hipotalámica Funcional.
Es una de las causas más frecuente de amenorrea secundaria (15 a 35%). Su etiología precisa no se ha aclarado bien pero se caracteriza por reducción de la pulsatilidad de GnRH lo que desencadena descenso parcial de la secreción de FSH y LH y anovulación. Suele predominar FSH sobre LH, como acontece en las pre púberes. Se ha encontrado en estas mujeres baja concentraciones de leptina , hormona secretada por los adipocitos, que normalmente actual en receptores hipotalámicos e hipofisiarios estimulando la secreción de GnRH y gonadotropinas. Además suele haber activación leve del eje hipotálamo – hipófisis – suprarrenal. La secreción aumentada de CRH determina también disminución de la secreción de GnRH y aumento de la secreción de cortisol. Si bien la etiología no esta bien aclarada, el aumento de cortisol sugiere la existencia de algún grado de estrés y la disminución de leptina reflejaría una disminución de masa grasa corporal, fenómenos ambos que estarían involucrados en la génesis del cuadro. Por definición se excluyen lesiones orgánicas hipotalámicas. Su
presentación clínica es variable pudiendo ir desde anovulación con flujos rojos erráticos hasta amenorrea. Amenorrea del atleta.
Las alteraciones menstruales en atletas competitivas (gimnasia, ballet, maratón) son frecuentes y van desde anovulación a amenorrea. El Colegio Americano de Medicina Deportiva ha acuñado una triada de la atleta caracterizada por desordenes de alimentación, amenorrea y osteoporosis. Las alteraciones neuroendocrinas son semejantes a la amenorrea hipotalámica funcional. Habitualmente estas mujeres tienen bajo porcentaje de grasa corporal (bajo percentil 10) con baja secreción de leptina, lo que se agrava mas con el entrenamiento extenuante. Las pacientes en más riesgo son las que tienen bajas concentraciones de estradiol y falta de respuesta a una prueba de progesterona. En ellas en mandatorio reponer estrógenos con TH o con ACO. Amenorrea asociada a trastornos alimentarios.
El caso más extremo es la anorexia nervosa, caracterizado por la práctica de dieta inclemente en búsqueda de un cuerpo delgado. El cuadro clínico incluye pérdida de peso extrema, distorsión de la imagen corporal y temor extremo a engordar. Los trastornos neuroendeocrinos son semejantes a los de la amenorrea hipotalámica funcional, pero en general más profundos. Por la baja de peso extrema suele haber T3 bajo, debido a disminución de la conversión periférica de T4 a T3. En la mitad de los casos puede haber bulimia, caracterizada por episodios de comida copiosa seguidos de vómitos provocados. La anorexia nervosa puede llegar a ser grave, con riesgo vital. El tratamiento conjunto de su médico de cabecera, con siquiatra y equipo de salud son esenciales. Debe suplementarse el hipogonadismo, aunque el riesgo de osteopenia no responde favorablemente como en otros casos de hipogonadismos Tumores hipotalámicos. De ellos, cabe mencionar el craneofaringioma. Es un tumor
derivado de la bolsa de Rathke y se puede extender al hipotálamo, hipófisis y 3er ventrículo. Los síntomas incluyen cefalea, perdida de visión, diabetes insípida e hipopituitarismo. Lesiones infiltrativas . Son raras. Pueden deberse a linfoma, histiocitosis, sarcoidosis, y
determinan daño en las células productoras de GnRH. Pueden asociarse a síntomas neurológicos como cefalea, cambios de personalidad o de ánimo. En el caso de hipogonadismo hipogonadotropo, a menos que la causa sea obvia, como la anorexia nervosa o la hiperprolactinemia por drogas, la conducta adecuada incluye la realización de RM de la región y medición de otros ejes hormonales que pudieran estar comprometidos. Aparte del tratamiento etiológico, en caso de ser posible (cirugía, drogas para la hiperprolactinemia, etc), si el hipogonadismo persiste,
especialmente en mujeres menores de 50 años, debe instaurarse una terapia hormonal de reemplazo, semejante a la descrita en la menopausia, con el fin de restablecer esta función hormonal y evitando efectos adversos a largo plazo del hipoestrogenismo.
TRATAMIENTO
No hay discusión respecto a la necesidad de tratamiento hormonal de los hipogonadismos que se manifiestan previo a la menopausia. Al final de este capitulo se discuten las bases de la terapia hormonal (TH) sustitutiva. Solo a modo de comparación, se presenta la siguiente tabla 5. Tabla 5. Análisis Comparativo de TH en mujeres menopáusicas y en Hipogonadismo
premenopáusico
Diferencia conceptual
Esquema mas fisiológico Vía mas fisiológica Dosis estrogénica Tipo de progestina Duración de la terapia
Menopausia
Hipogonadismo Premenopáusico
Prolongación de niveles hormonales mas allá de la edad fisiológica en que desaparecen Secuencial contínuo Transdérmica La menor efectiva
Reemplazo hormonal de una estado de deficiencia hormonal patológico
Ídem Ídem La necesaria de acuerdo a la edad (en general es > que en menopáusicas) Progesterona o progestinas Ídem agonistas puras Finita. Mientras duren los Prolongada. En general sin síntomas que la justifican restricción hasta los 50 años
MENOPAUSIA FEMENINA
La menopausia se debe a la pérdida, genéticamente programada, de los folículos ováricos. La edad de la menopausia varía levemente en las diferentes poblaciones estudiadas, pero sucede alrededor de los 50 anos. Definiciones •
Transición a la Menopausia: periodo que se inicia con la aparición de ciclos menstruales irregulares y la elevación inicial de FSH y finaliza con el último periodo menstrual espontáneo. En la Figura 1 se presenta el sistema de estratificación STRAW que clasifica los distintos periodos relacionados a la menopausia femenina.
Figura 1.
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Sistema de estratificación STRAW (adaptado de Soules MR et al. Fertil Steril 2001;76:874)
Menopausia: fecha del último periodo menstrual espontáneo y que coincide con la depleción folicular completa o casi completa. Por convención, la fecha de la menopausia se asegura cuando han pasados 12 meses de amenorrea posteriores. Postmenopausia: periodo que se inicia a partir de la menopausia. Existe un periodo temprano, que abarca los primeros 5 años, donde se completa la perdida de la función ovárica y se asiste a perdida ósea acelerada, y un periodo tardío que se prolonga hasta la muerte.
EDAD DE LA MENOPAUSIA Ocurre en promedio alrededor de los 50 años, con rangos que van desde los 45 a los 55 años. Alrededor de 5% tiene su menopausia tardía, es decir después de los 55 años y otro 5% temprana, entre los 40 y 45 años. Cuando ocurre antes de los 40 años se denomina Falla Ovárica Prematura (FOP), denominación más adecuada que la antigua “Menopausia precoz”, dado que la primera deja implícito una potencial reversibilidad, que no es infrecuente. Entre los factores determinantes de la edad de la menopausia están las variantes genéticas, etnia, tabaquismo (la adelanta en promedio 2 años), historia reproductiva (más temprana en nulíparas) y diabetes mellitus tipo 1.
MANIFESTACIONES CLINICAS Existen manifestaciones precoces tales como trastornos menstruales y bochornos, manifestaciones de aparición algo más tardía o intermedia como cambios en piel y urogenitales, y manifestaciones a más largo plazo como la osteoporosis y riesgo cardiovascular. Trastornos menstruales Al final del periodo reproductivo, previo a la transición a la menopausia, los ciclos pueden ser ovulatorios pero con acortamiento de la fase folicular. Al inicio de la transición a la menopausia se observa irregularidad menstrual, se mantiene la secreción de estradiol, pero dado el descenso de inhibina B, reflejo de la disminución de la masa folicular, hay ascenso de FSH. Más avanzado en la transición aparece oligomenorrea, debido a ciclos anovulatorios y eventualmente metrorragias disfuncionales (por hiperplasia endometrial debida a la secreción de estrógenos sin la oposición de progesterona). Esta etapa, en caso de ser muy intensa y sintomática, puede ser controlada con la administración de progestinas en la segunda fase del ciclo o con anticonceptivos de baja dosis. Síntomas vasomotores Lo más notorio es el bochorno, sensación de calor de inicio súbito, que compromete cara y región torácica superior y que se auto limita en pocos minutos. Puede acompañarse de palpitaciones y sudoración. Ocurre en el 80% de las mujeres, y son más comunes en la transición a la menopausia tardía y la postmenopausia temprana. Suelen atenuarse o desaparecer en 1 a 5 años, aunque hay casos que pueden durar hasta los 70 años, o incluso reaparecer después de un periodo de ausencia espontánea. Trastornos del ánimo y del sueño Si bien no se ha asociado en forma convincente a la menopausia con algún trastorno específico del ánimo, hay series que identifican a la transición a la menopausia como un periodo de mayor vulnerabilidad a depresión (Bromberger JT et al. Am J Epidemiol 2003;158:347). Además, las mujeres con antecedentes depresivos tienen más riesgo de presentar recaídas de su trastorno de ánimo en la menopausia. Respecto al sueño, son comunes los trastornos primarios del sueño, así como también los despertares frecuentes inducidos por los bochornos. Síntomas genitourinarios Podemos dividirlos en atrofia uro genital y disfunción sexual. El epitelio de la vagina y uretra distal son muy sensibles a los estrógenos. El hipoestrogenismo se asocia a atrofia vaginal (sequedad, prurito y dispareunia, aspecto pálido, falta de rugosidad y con vasos sanguíneos visibles o aparición de petequias; elevación del pH que provoca menor defensa a infecciones) y atrofia uretral (pérdida de competencia uretral e irritación que predisponen a incontinencia urinaria de estrés y de urgencia, y mayor riesgo de ITU). Desde el punto de vista sexual, el hipoestrogenismo determina menor
flujo sanguíneo en vagina y vulva, lo que induce menor lubricación y acortamiento vaginal y dispareunia. Además existe una “neuropatía” de la zona pudenda con menor sensibilidad en clítoris y área vulvar, lo que revierte con estrógenos. Osteoporosis La pérdida ósea comienza en la transición a la menopausia y luego se acelera, especialmente en los primeros 5 años de postmenopausia. La fisiopatología está directamente relacionada al hipoestrogenismo, y será revisada en otra clase. La mayor prevalencia de osteoporosis y fracturas en las mujeres, en comparación a los hombres, se debe a que ellas tienen una menor masa ósea máxima a los 30 años y que sufren la pérdida acelerada en relación a su menopausia. La terapia hormonal (TH) es altamente eficaz para detener la pérdida ósea y es un arma terapéutica muy poderosa para disminuir el riesgo de fracturas. Sin embargo, dado que se asocia a varios riesgos, de acuerdo al estudio WHI, la FDA solo lo acepta en prevención de osteoporosis. Riesgo Cardiovascular Las mujeres están en alguna medida “protegidas” del riesgo cardiovascular antes de la menopausia. Posterior a ella, su riesgo aumenta significativamente, lo que se ha atribuido al deterioro de una serie de factores de riesgo CV asociados a la falencia estrogénica. Sin embargo, la TH no ha logrado demostrar que inducen protección CV; más aún, en el estudio WHI se demostró que podía incrementar el riesgo, situación de plena controversia hasta la actualidad. TERAPIA HORMONAL (TH) DE LA MENOPAUSIA En la década pasado asistimos a un aumento explosivo de las indicaciones de TH, alentadas por las variadas publicaciones, mayoritariamente observacionales, que mostraban múltiples beneficios de la TH en prevención primaria CV, osteoporosis, demencia, calidad de vida, etc. Sin embargo el estudio HERS en prevención cardiovascular secundaria (1998) y el estudio WHI en prevención primaria (2002 y 2004) descartaron la protección e incluso mostraron un moderado aumento asociado a la TH, lo que determinó caída progresiva en la indicación de TH. El estudio HERS ( Heart and Estrogen/progestin Replacement Study ) en prevención cardiovascular secundaria hizo un seguimiento durante 4,1 años a 2.763 mujeres con cardiopatía coronaria y edad promedio de 66,7±6,7 años (Hulley S et al. JAMA 1998; 280:605-613). El principal objetivo era la ocurrencia de infarto al miocardio no fatal y muerte de origen coronaria. La mitad de las mujeres recibió TH (0.625 mg de estrógenos conjugados equinos asociados a acetato de medroxiprogesterona 2,5 mg al día, en esquema combinado continuo). Se demostró que en el primer año hubo un incremento de 50% de los eventos coronarios o muerte por dicha causa en el grupo con TH. Sin embargo, los eventos disminuyeron en dicho grupo en los años posteriores, de tal forma que al final del seguimiento ambas poblaciones se comportaban en forma similar con RR final de 0,99 (0,80-1,22). El estudio WHI ( Women`s Health Initiative ) es el mega estudio más costoso en la historia de la TH en el mundo. En su primera rama de TH combinada de estrógenos y
progestinas, reclutó a 16.608 mujeres postmenopáusicas con útero y sin enfermedad coronaria (prevención primaria) con edades entre 50 y 79 años (JAMA 2002; 288:321333). En forma aleatoria y doble ciego se las dividió en dos grupos iguales que recibieron placebo o TH (0,625 mg de estrógenos conjugados equinos asociado a acetato de medroxiprogesterona 2,5 mg por vía oral). El principal objetivo era también la enfermedad coronaria (infarto al miocardio no fatal y muerte de origen coronaria). Además se consideró un índice global que compilaba los beneficios y riesgos más importantes asociados a TH, incluyendo los dos objetivos primarios del estudio (enfermedad coronaria y cáncer de mama), como también otras enfermedades importantes (accidente cerebrovascular, embolia pulmonar, cáncer endometrial, cáncer colorectal, fractura de cadera y muerte de otras causas). El proyecto se suspendió anticipadamente en mayo del año 2002, después de un seguimiento promedio de 5,2 años, debido a un incremento de 26% en el número de mujeres con cáncer de mama invasor en el grupo con TH, lo que sobrepasaba los límites de seguridad preestablecidos por el estudio. En la tabla Nº 5 se presentan los resultados principales donde se destaca que lo más inesperado, en oposición a lo reportado por los estudios observacionales, fue el incremento significativo del riesgo de enfermedad coronaria. Por otro lado, lo más destacado a favor de TH fue el rápido descenso de la tasa de fracturas de cadera, en un grupo que no había sido seleccionado por osteoporosis. Ello tiene gran trascendencia y pone a la TH dentro de las terapias más efectivas en prevención de fracturas osteoporóticas. La segunda rama del estudio WHI fue publicada el año 2004 (JAMA 2004; 291:17011712). Se ingresaron 10.739 mujeres histerectomizadas de 50 a 79 años de edad, las que recibieron placebo o 0,625 mg/día de estrógenos conjugados equinos por vía oral durante un promedio de 6,8 años. Este estudio también fue terminado prematuramente en Febrero del 2004 debido, esta vez, al incremento del riesgo cerebrovascular. En interesante destacar que no se demostró aumento de cáncer de mama y el efecto coronario fue neutro, aunque tampoco se demostró protección cardiovascular. Los principales resultados de esta rama se presentan también en la Tabla 6.
Tabla 6. Resultados de las dos ramas del estudio WHI con estrógenos mas progestinas
vs placebo y del grupo de histerectomizadas que recibieron estrógenos puros vs placebo. Patologías
Referencia Número de mujeres
HR (IC nominal de rama estrógenos + progestinas vs Placebo
HR (IC nominal) de rama estrógenos puros vs Placebo
JAMA 2002;288:321
JAMA 2004;291:1701
16.608
10.739
5.2
6.8
Cáncer de mama
1.26 (1.00-1.59) *
0.77 (0.59-1.01)
Cáncer colorectal
0.63 (0.43-0.92) *
1.08 (0.75-1.55)
Fractura de cadera
0.66 (0.45-0.98) *
0.61 (0.41-0.91) *
Fracturas vertebrales
0.66 (0.44-0.88) *
0.61 (0.41-0.91) *
Accidente cerebrovascular
1.41 (1.07-1.85) *
1.39 (1.10-1.77) *
Embolía pulmonar
2.13 (1.39-3.25) *
1.34 (0.87-2.06)
Enfermedad coronaria
1.29 (1.02-1.63) *
0.91 (0.75-1.12)
Duración promedio (años)
*resultado estadísticamente significativo Cabe destacar que el diseño y el análisis estadístico del estudio WHI han sido ampliamente criticados. No es el objetivo hacer un análisis pormenorizado de todo lo publicado a este respecto, pero a modo de información es interesante leer lo que un grupo de reconocidos expertos publican recientemente respecto a los hallazgos cardiovasculares del estudio WHI (Stevenson JC et al, Atherosclerosis 2009;207:336340). Las diferencia de resultados entre las dos ramas de este estudio puede en gran parte atribuirse al uso de una progestina “impura” como el acetato de medroxiprogesterona en la rama con TH combinada. Otro elemento importante es la edad avanzada de las mujeres que ingresaron al estudio WHI (promedio de 63 años, y la mayoría con más de 10 años de postmenopausia), superior a la edad promedio de las mujeres de los estudios observacionales, habitualmente sintomáticas y dentro de los primeros años de postmenopausia. Este punto ha sido sometido a mayor análisis después del estudio WHI, acercándose las posiciones en torno a que los efectos cardiovasculares de la TH en post menopáusicas parece depender de la edad a la que se instaure la TH; si ello ocurre en los primeros años el riesgo cardiovascular es neutro o incluso podría ser protector. En mujeres de más años, especialmente en las mayores de 60 años el riesgo es mayor que en las usuarias de placebo. Un estudio reciente sugiere que la TH administrada a mujeres postmenopáusicas jóvenes se asocia a una reducción en su mortalidad en comparación con las que no se tratan (Salpenter SR et al, Am J Med 2009; 122:1016-1022) De acuerdo a lo anterior, en la actualidad se circunscribe las indicaciones de TH a las mujeres sintomáticas (síntomas vasomotores y urogenitales, principalmente) que comprometen su calidad de vida. Otros cambios importantes en TH han sido los siguientes:
(1) Dosis: las dosis habituales de estrógeno utilizadas en el pasado o “normodosis” (0.625 mg de estrógenos conjugados equinos o ECE, 2 mg de estradiol) han dado paso a las mini y micro dosis que son al menos 50% inferiores. (2) Las progestinas “impuras” del pasado, como la medroxiprogesterona, o androgénicas como las norderivadas, han dado paso a las progesterona o a progestinas agonistas más puras (3) La vía oral, con su efecto de primera pasada hepática, responsable de algunos efectos adversos (aumento de triglicéridos, PCR, factores de coagulación) ha dado más espacio a la vía transdérmica Respecto a los esquemas de administración, independiente de la vía que se utilice, existen 3 principales: (1) Esquema secuencial continuo: se administra una dosis de estrógeno diaria en forma continua, todos los días, y se agrega una dosis de progestina por 10 a 14 días cada mes para proteger adecuadamente el endometrio. Con ello suele haber flujo rojo. (2) Esquema combinado continuo: los estrógenos y las progestinas se administran en forma continua; esta últimas en la mitad de la dosis utilizada en el esquema anterior. Su beneficio sería mantener a la mujer en amenorrea en más del 80% de los casos. (3) Esquema secuencial discontinuo. Se utilizan esquemas de 21 a 25 días de estrógenos, acompañado de progestina los últimos 10 a 12 días, seguido de un periodo libre de tratamiento de 5 a 7 días. Suele producir flujo rojo, pero puede tener síntomas de rebote en cada período de suspensión. Se le utiliza muy poco. En caso de síntomas urogenitales y en pacientes en que no se desea TH sistémica, se puede utilizar terapia local con microdosis de estradiol o de estrógenos conjugados equinos, en tabletas o cremas, o con un estrógeno muy débil, el estriol, en cremas u óvulos. Las principales causas que contraindican el uso de TH son las siguientes (1) Cáncer de mama (2) Metrorragia no diagnosticada (3) Cáncer endometrial en etapa avanzada (4) Enfermedad hepática avanzada (5) Antecedente de enfermedad tromboembólica (6) Otras contraindicaciones más controvertidas son: meningioma, LES activo, síndrome antifosfolípidos, etc
melanoma
maligno,
Respecto a la duración de la terapia, se ha convenido que el objetivo es que dure el menor tiempo que sea necesaria. Sin embargo, la TH que se utiliza en la actualidad, de menor dosis y “más fisiológica” es razonablemente segura al menos en los primeros 10 años de postmenopausia.
Hirsutismo y Síndrome de Ovarios Poliquísticos Dr. Eugenio Arteaga Urzúa
Definiciones Hirsutismo es el desarrollo en una mujer de exceso de pelo terminal corporal dependiente de andrógenos (patrón masculino). Afecta al 5 a 10% de las mujeres en edad reproductiva. Las causas más frecuentes son el Síndrome de Ovarios poliquísticos y el hirsutismo idiopático. El hirsutismo puede manifestarse aisladamente o en asociación a otras manifestaciones de hiperandrogenismo como acné. Virilización, en cambio, implica un trastorno mas profundo de hiperandrogenismo y que da lugar a otras manifestaciones como enronquecimiento de la voz, alopecía de tipo masculino, atrofia mamaria, aumento de masa muscular y clitoromegalia. Hay dos condiciones caracterizadas por crecimiento generalizado de pelo que no corresponden a hirsutismo. Ellos son el crecimiento de pelo independiente de andrógenos que se manifiesta por vello no pigmentado generalizado y que en los recién nacidos se denomina lanugo y la hipertricosis que se refiere al aumento difuso de pelo corporal, muchas veces asociado a drogas (fenitoina, minoxidil, ciclosporina) o a algunas enfermedades sistémicas (hipotiroidismo, anorexia nervosa, desnutrición y algunos síndromes paraneoplásicos). Diagnóstico Para determinar si existe un exceso de pelo terminal, debe compararse a la mujer en estudio con la población normal. Existen varios métodos pero el mas utilizado es el score de Ferriman y Gallwey modificado (J Clin Endocrinol Metab 1961;21:1440). Estos autores estudiaron a una población de mujeres caucásicas inglesas y establecieron 9 sitios del cuerpo donde debía determinarse la presencia de pelo terminal, asignando a cada zona un puntaje de 0 a 4 puntos. Los sitios a examinar son: labio superior, mentón, zona pectoral, abdomen superior, abdomen inferior, dorso alto, región lumbar, brazos y muslos. En teoría, por tanto, el puntaje máximo seria de 36. Se estableció que el 95% de las mujeres normales tenían un score menor de 8; puntajes superiores son indicativos de hirsutismo. Debe considerarse que la manifestación de hirsutismo depende de aspectos raciales, siendo menor en asiáticas y mayor en las mujeres de origen mediterráneo o de medio oriente. Hubo dos zonas como antebrazos y piernas, que no discriminaban bien entre normales e hirsutas, por lo que no se les considero en el score. Otro sitio excluido fue la mejilla. Patogenia El hirsutismo es el resultado de un exceso de andrógenos séricos circulantes y/o un aumento de la sensibilidad de los folículos pilosos a los andrógenos. Algunas mujeres hirsutas tienen además trastornos menstruales de tipo anovulatorios y mas raramente pueden manifestarse con virilización. El exceso de andrógenos puede tener varios orígenes. El exceso de testosterona suele ser de origen ovárico, la dehidroepiandrosterona y su sulfato (DHEAS y DHEA-S) de las suprarrenales y la androstenediona de cualquiera de los dos orígenes. La DHEA y DHEA-S son andrógenos muy débiles, aunque pequeñas cantidades de ellos pueden
transformarse en androstenediona y testosterona en las suprarrenales y tejidos periféricos. Para entender la aparición de exceso de pelo debemos revisar aspectos fisiológicos. El ciclo del pelo tiene tres fases: anágeno (fase de crecimiento), catágeno (fase de involución) y telógeno (fase de reposo). Los andrógenos aumentan el diámetro tanto del folículo piloso y del pelo y favorecen la fase anágena en la mayor parte de los sitios sensibles a andrógenos; en el cuero cabelludo en cambio, los andrógenos disminuyen la fase anágena y favorecen la caída de pelo. El pelo se clasifica en vello (fino, suave y carente o escasa pigmentación) y pelo terminal (largo, grueso y pigmentado). El número de folículos pilosos está determinado al nacer, pero su tamaño y el tipo de pelo al que dan origen pueden modificarse, especialmente en presencia de andrógenos. Los andrógenos son necesarios para desarrollar la unidad pilosebacea ya sea hacia pelo terminal, a partir de vello, o al componente sebáceo, en cuyo caso habrá acné y el pelo permanecerá en estado de vello. Etiología Las etiologías que con mas frecuencia se asocian a hirsutismo se presentan en la tabla 1 y se analizan resumidamente a continuación.
Tabla 1. Causas frecuentes Hirsutismo !"#$"$ &'()#(*+($
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Síndrome de Ovarios Poliquísticos
Drogas (Danazol, andrógenos)
Hirsutismo idiopático
Hiperplasia Suprarrenal Congénita (deficiencia 21 hidroxilasa) Hipertecosis Tumores Ováricos (Sertoli-Leydig, Granulosa teca, células hiliares) Tumores suprarrenales Sindrome de Resistencia insulinica grave Enfermedad de Cushing
Síndrome de Ovarios Poliquísticos (SOP). Es la causa mas frecuente de hirsutismo y afecta entre el 5 a 7% de las adolescentes. Si bien su génesis puede remontarse al embarazo, se manifiesta clínicamente en la pubertad con irregularidades menstruales, hiperandrogenismo clínico (hirsutismo, acné o alopecia androgenética) o de laboratorio (aumento de testosterona o del índice de andrógenos libres). Existen criterios para diagnosticar la enfermedad, el inicial propuesto por una reunión de expertos en la NIH de USA, que sigue siendo utilizado en muchos estudios, y el mas nuevo, llamado “criterio de Rotterdam. En la tabla 2 se comparan ambos criterios.
Tabla 2. Criterios diagnósticos de SOP
Criterio 1990
Criterio 2003
Basado en encuesta NIH respondida por expertos
Basado en estudios multicéntricos (Rotterdam)
Se requieren los dos criterios
Se requieren 2 de los 3 criterios
1. Anovulación crónica
1. Oligo- y/o anovulación
2.Hiperandrogenismo o Hiperandrogenemia
2. Signos clínicos y/o bioquímicos de hiperandrogenismo 3. Ovarios Poliquísticos (> 12 foliculos de 2- 9mm en cada ovario o volumen ovárico > 10 ml)
En ambos criterios se considera necesario la exclusión de otras causas como la hiperplasia suprarenal congenital por deficit de 21 hidroxilasa. Ref: NIH Consensus. Zawadski & Dunaif, 1992
Ref: The Rotterdam Consensus. Human Reproduction 2004;19:41
Hirsutismo idiopático Se diagnostica en mujeres hirsutas con andrógenos circulantes normales, ciclos menstruales regulares y ausencia de otra causa de hirsutismo. La patogenia se relaciona a hiperactividad de la enzima 5 alfa reductasa en el folículo piloso mismo. Hiperplasia suprarrenal congénita Se deben a la falencia de un paso enzimático fundamental en la síntesis de cortisol (habitualmente debido al déficit de 21 hidroxilasa), lo que condiuciona un alza compensatoria de ACTH y acumulación de precursores en la cadena sintetica, especialmente 17 OH progesterona (clave en el diagnostico del trastorno) y androgenos. Las formas completas (perdedora de sal y virilizante simple) suelen manifestarse al nacer pero hay una variedad mas sutil que se manifiesta mas tardíamente (de inicio tardio) y que puede confundirse con SOP. Esta última forma tiene el cortisol plasmático normal y las manifestaciones son de hiperandrogenismo y trastornos menstruales. Su frecuencia varía de acuerdo a la etnia estudiada y fluctúa entre 1 a 15% de las mujeres hirsutas. Tumores ováricos En general aparecen a edad mas tardía, son de evolución mas rápida y presentan concentraciones de testosterona superiores a 200 ng/dL. Constituyen alrededor del 5% de todos los tumores ováricos. Pueden corresponder a tumores Sertoli-Leydig, tumores granulosa-teca (o estromales) y tumores de células hiliares.
Tumores suprarrenales Son muy raros. La mayoría son malignos y además los andrógenos (testosterona, DHEA, DHEA-S) también pueden secretar cortisol y otros productos intermedios. Una elevación de DHEA-S sugiere fuertemente el origen suprarrenal del trastorno; sin embargo, su normalidad no lo descarta dado que algunos tumores pierden la habilidad de sulfatación. Hipertecosis Es una condición benigna caracterizada por aumento de la secreción de testosterona por parte de células tecales luteinizadas en el estroma. Se discute si puede formar parte del amplio espectro del SOP. Se manifiestan por hiperandrogenismo de evolución gradual. Síndrome de insulino resistencia grave. En estos casos, el exceso de insulina circulante determina una sobre estimulación de las tecas ováricas con aumento de secreción de testosterona. La insulina actuaria en receptores de insulina y de IGF-1 en el tejido ovárico. Drogas Se refiere al tratamiento con testosterona o DHEA. El uso de Danazol, droga poco utilizada en el tratamiento de endometriosis, también se asocia a hirsutismo. Evaluación del Hirsutismo Clínico La mayor parte de las causas son debidas a SOP e hirsutismo idiopático. Debe descartarse otras causas como las tumorales (inicio abrupto y rápida evolución, inicio tardío, eventual virilización). Debe consignarse evolución de los ciclos menstruales, drogas utilizadas, signos de resistencia insulínica, historia familiar (frecuente en SOP y déficit de 21 hidroxilasa), score de Ferriman-Gallwey y presencia de acné. Laboratorio En ayunas entre las 8 y 10 am y en fase folicular (días 3 a 6 del ciclo) se debe medir Testosterona, SHBG y 17 OH progesterona. La medición de otros andrógenos como DHEAS o androstenediona se reserva para casos seleccionados. Se puede calcular el índice de andrógenos libres (Testosterona en nmol/l x 100/ SHBG en nmol/l) siendo su valor máximo 4.5. Valores de testosterona >150 ng/dL hacen necesario descartar un origen tumoral de la misma. En mujeres con trastorno menstrual debe medirse además, prolactina y TSH y en caso de sospecha de resistencia insulínica puede requerirse test HOMA o TTG oral midiendo glicemia e insulina. En caso de sospecha de síndrome de Cushing se recomienda el test de Nugent o la medición de cortisol libre en orina de 24 horas. En sospecha de lesiones tumorales suprarrenales u ováricas está indicado estudio radiológico con TAC o RM. La ecotomografia transvaginal es útil en el diagnóstico de SOP como también en la búsqueda de lesiones tumorales ováricas.
Tratamiento
Anticonceptivos orales (ACO) Su eficacia depende de la frenación de LH y por ende de la secreción ovárica de andrógenos dependiente de dicha gonadotropina. Otro mecanismo importante es el aumento de la proteína transportadora de esteroides sexuales -SHBG- debida a la acción estrogénica, lo que disminuye mas la fracción libre de andrógenos. En algunos preparados, además, la progestina posee alguna acción antiandrogénica (ciproterona, clormadinona, drospirenona). Están especialmente indicados en el SOP pero pueden tambien producir mejoría en hirsutismo idiopático. Antiandrógenos Son efectivos en hirsutismo y acné. El problema es que tienen potencial teratogénico por lo que su uso como monoterapia es poco recomendado y suele utilizarse en conjunto con ACO. Las mas utilizada en USA es la Espironolactona (en dosis de 50mg mg dos veces al día; antagoniza el receptor de aldosterona y de andrógenos e inhibe enzimas involucradas en la síntesis de andrógenos). La Flutamida es un antagonista no esteroidal del receptor de andrógeno y se usa en dosis de 125 a 250 mg diarios. No está aprobada por la FDA para esta indicación debido al riesgo potencial de hepatoxicidad, que aunque muy bajo, puede ser grave. Dosis de 62.5 mg diarios no se han asociado a hepatotoxicidad. El Finasteride en un inhibidor de la enzima 5 alfa reductasa tipo 2, enzima que transforma testosterona en un andrógeno mucho mas potente, la 5 alfa dihidrotestosterona. Se usa en dosis de 5 mg al día. Es teratogénica por lo que suele usarse asociado a ACO. Estaría especialmente indicada en hirsutismo idiopático. En acné es inefectiva. Además pueden utilizarse las progestinas antiandrogénicas de algunos ACO ya descritos. Glucocorticoides La única indicaciónes es el tratameinto hiperplasia suprarrenal de inicio tardío por déficit de 21 hidroxilasa. Sin embargo, dado que son poco efectivos en el manejo del hirsutismo, pueden reemplazarse por ACO mas antiandrógenos. Terapia tópica Consiste en crema eflornitina (Vaniqa) que es efectiva sola o asociada a terapia láser en el manejo del pelo facial excesivo. Su efectividad dura mientras de mantiene su uso. Terapia cosmética y mecánica En el primer rubro está el afeitarse, depilarse con pinzas o cera y la decoloración de los pelos. La electrolisis y depilación láser son los métodos mecánicos disponibles y supuestamente “definitivos”. Sin embargo, en presencia de hiperandrogenismo puede haber algún tipo de reaparición o recaida.
Evolución A excepción de los casos de hirsutismo provocados por tumores, que deben ser removidos, o drogas, que pueden suspenderse, el tratamiento del resto de las
etiologías suele ser indefinido, suspendiendo solo en caso de efectos adversos o búsqueda de fertilidad. Si se suspende la terapia, en forma relativamente rápida se retorna a la situación basal. La respuesta del acné es relativamente rápida, en semanas cuando se utiliza antiandrógenos. El hirsutismo es de respuesta mucho mas lenta en meses y años.
ESQUEMA DE PUNTUACION DEL SCORE DE FERRIMAN Y GALLWEY
Score de Ferriman y Gallwey. Se asigna con puntaje 0 (sin pelo) a 4 (francamente virilizado) a cada una de las 9 zonas del cuerpo mas sensibles a andrógenos, y estos puntajes individuales son sumados para determinar el score de hirsutismo hormonal. (Hatch R et al. Am J Obstet Gynecol 1981;140:815-830)
Ginecomastia Dra. Claudia Campusano
Definición Es el crecimiento del tejido mamario en un hombre. Se clasifican en: •
•
Fisiológicas: en recién nacido por estrógenos placentarios, en la pubertad, en adultos mayores por hipogonadismos relativos o absolutos). La ginecomastia puberal se observa en las etapas iniciales de la pubertad en aproximadamente un 70% de los adolescentes. Su etiología no está clara, pero se cree que existe un desequilibrio entre estrógenos y andrógenos o una mayor sensibilidad a los estrógenos circulantes. Patológicas: causada por otras enfermedades como daño hepático crónico, insuficiencia renal, desnutrición, drogas y cualquier otra condición que provoque un aumento absoluto o relativo de estrógenos (que produce aumento de la relación estrógeno/andrógeno)
Debe diferenciarse de la lipomastia en cuyos casos es acumulación de tejido adiposo la que produce el aumento de volumen. Semiológicamente, la ginecomastia es palpable como tejido firme concéntrico con el pezón y puede ser uni o bilateral, simétrica o asimétrica pero no siempre es clara la diferenciación con lipomastia. El diagnóstico causal de ginecomastia es amplio pero generalmente la mayoría de las causas son diagnosticables con la historia clínica y el examen físico. La ginecomastia patológica puede deberse al uso de fármacos o ser secundaria a una patología subyacente. La lista de fármacos que producen ginecomastia es extensa. Muchos fármacos de uso frecuente son antagonistas de la testosterona. Las drogas antineoplásicas pueden disminuir la síntesis de testosterona por su efecto tóxico en las células de Leydig. La cimetidina y la espironolactona inhiben la unión de andrógenos a sus receptores. Drogas de abuso como la marihuana y la heroína producen ginecomastia por mecanismos desconocidos. El alcohol disminuye la síntesis de testosterona y el número de receptores testiculares para gonadotropina. La ginecomastia patológica es producida por un aumento de estrógenos y/o una deficiencia en la síntesis o acción de la testosterona. Dentro de éstas, una de las causas más frecuente es el Síndrome de Klinefelter. Este cuadro genético se caracteriza por falla gonadal, hábito eunucoide, tendencia a talla alta, testículos pequeños de consistencia aumentada y ginecomastia. Esta última es producida por elevación de los niveles de estradiol concomitante con testosterona normal o baja. Otras causas poco frecuente de ginecomastia, son los defectos parciales en la
síntesis o acción de la testosterona, las cuales producen grados variables de feminización. Una forma infrecuente de ginecomastia es el exceso familiar de aromatización de andrógenos plasmáticos, en el cual existe un aumento en la actividad de la enzima aromatasa, la cual produce un aumento en la relación estradiol-testosterona plasmática llevando a una ginecomastia exagerada. En casos de regresión testicular en el período fetal se ve un fenotipo masculino con ginecomastia en un 50% de los casos. En el hipertiroidismo existe un aumento en la producción de androstendiona con aromatización periférica a estrógenos. Una ginecomastia de presentación antes de los 10 años de edad o en niños prepuberales, nos obliga a descartar un tumor productor de gonadotrofina coriónica (HCG) o estradiol, los que pueden ser de origen testicular, suprarrenal, hepático, torácico, abdominales o cerebrales. Los prolactinomas no son causa de ginecomastia per se. La enfermedad hepática, desnutrición y falla renal son las principales enfermedades sistémicas en las cuales se puede producir una ginecomastia secundaria. El daño hepático impide la inactivación de los estrógenos circulantes y disminuye la extracción hepática de androstendiona, la cual es sustrato para la síntesis de estrógenos. La uremia crónica produce daño testicular con una reducción en el nivel de tetosterona circulante. Los tumores mamarios no endocrinos, tales como carcinoma mamario, neurofibroma, hemangioma, lipoma y metástasis de linfoma, leucemia o neuroblastoma son de muy baja frecuencia y generalmente unilaterales.
Mecanismos y Causas de ginecomastia
producción testicular de estrógenos
Tumor testicular Tumor productor de HCG Desnutrición Aumento de la actividad de arom atasa
testosterona
hipogonadismo primario o secunadario Insensibilidad a andrógenos
Drogas
Estrógenos, HCG
andrógenos,
antagonistas de (espironolactona, flutamida,)
anabólicos,
andrógenos
inhibidores de la síntesis de andrógenos: ketonazol
marihuana y desconocido)
heroína
(mecanismo
Alcohol
Estudio La anamnesis es fundamental para el enfoque de estudio de laboratorio ya que las ginecomastias fisiológicas pueden observarse sin estudio. Se debe realizar un examen físico completo incluyendo testículos, valoración de las funciones renal, hepática y tiroidea, así como determinación de la testosterona, LH y estradiol. Las mamas pueden parecerse a glándulas mamarias femeninas o presentar un pequeño botón subareolar de consistencia blanda y no adherido a los tejidos adyacentes. La induración, el dolor y la sensibilidad anormal son indicadores del aumento reciente de las mamas, pero en la mayoría de los casos se manifiesta de manera asintomática. El criterio diagnóstico es variable, pero la mayoría de los autores consideran que se puede hablar de ginecomastia cuando se puede palpar un botón mamario subareolar mayor de 2 cm de grosor . La palpación de la mama nos puede indicar si es lipomastia (consistencia blanda) o bien la proliferación glandular (consistencia firme).
La mamografía y la ecografía son de gran importancia diagnóstica para valorar si la proporción principal es del componente graso o de la proliferación parenquimatosa, lo que es fundamental para planificar el tipo de intervención y a su vez nos ayuda a descartar cualquier otra patología concomitante en la mama (por ejemplo, un carcinoma). Tratamiento Se basa en el tratamiento de la causa cuando existe y es factible. Si no existe causa reconocible o a pesar de haberla corregido, la ginecomastia persiste pueden usarse antiandrógenos como el tamoxifeno. En general, después de un año, la ginecomastia se hace fibrosa y se hace irreversible. En estos casos se plantea la resección quirúrgica del tejido hiperplástico.
Hiper e Hipocalcemia Dr. Gilberto González El calcio es el principal catión divalente del extracelular (LEC) y cumple múltiples funciones en el organismo. Entre éstas, destacan la de regular la excitabilidad neuromuscular, la contractilidad muscular y miocárdica, la permeabilidad de membranas, la secreción de algunas hormonas, además de ser cofactor de la coagulación y el mineral más abundante del esqueleto. Normalmente, el calcio circulante en el plasma se encuentra como calcio iónico o biológicamente activo (50%), unido a albúmina (40%) y unido a aniones (10%). La suma de estas fracciones es la calcemia total, cuya medición es suficiente para la mayoría de los pacientes cuando se desea en la práctica clínica descartar un trastorno de la homeostasis cálcica. Sin embargo, en pacientes hipoalbuminémicos, esta medición pierde exactitud y en tales casos deberá utilizarse la fórmula: Calcemia corregida (mg/dL) = Calcemia medida (mg/dL) + 0,8 x (4 – albuminemia (g/dL)). En cambio, en pacientes críticos, dado la coexistencia de múltiples factores que afectan la interpretación de la calcemia total, se recomienda la medición directa del calcio iónico, técnica de mayor costo y no siempre asequible. Normalmente, la calcemia está sometida a un control homeostático muy preciso, resultante de la integración de flujos bidireccionales entre el LEC por una parte y el hueso, riñón y tubo digestivo por otra, evitando variaciones >1% diario en la concentración del calcio iónico. Para ello, existen dos hormonas principales: PTH que actúa a nivel óseo y renal, promoviendo el flujo de calcio desde estos sitios al LEC y el calcitriol o 1,25(OH)2D3, compuesto más activo de la vitamina D, que actúa estimulando la absorción intestinal de calcio. A continuación se revisan los trastornos más comunes de la calcemia. Hipercalcemia Definición: ! Ca iónico en LEC, equivale a calcemia total > 10,5 mg/dL Incidencia: Población general: 1/1000 pacientes; hospitalizados: 0,5 – 1 % Manifestaciones: Inespecíficas y se relacionan con: velocidad de instalación, enfermedad subyacente y grado de hipercalcemia: a) leve: 10,5-12,0 mg%; b) moderada: 12,0-14,0 mg%; c) grave: > 14,0 mg% (crisis hipercalcémica). Manifestaciones
Hipercalcemia Aguda
Hipercalcemia Crónica
Cardiovasculares
Bradicardia, bloqueo AV 1 er grado, QT acortado
HTA, mayor sensibilidad a digitálicos
Gastrointestinales
Anorexia, náuseas y vómitos
Constipación,pancreatitis, úlcera GD
Neuromusculares
Desorientación a Coma
Fatigabilidad, dolor en extremidades, disfunción cognitiva, depresión
Renales
DI nefrogénica (polidipsia, poliuria, deshidratación) IRA
Nefrolitiasis,nefrocalcinosis Insuficiencia Renal.
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Causas: 1. Más frecuentes (" 90% de los casos): a) en paciente ambulatorio es el Hiperparatiroidismo primario (HTP 1º) asintomático; b) en paciente hospitalizado es la Hipercalcemia del cáncer, ya sea por metástasis líticas (Mieloma múltiple, Ca. de mama), síntesis tumoral de PTHrp (péptido relacionado a PTH en Ca. escamoso de cabeza y cuello, hipernefroma o Ca de ovario, mama) o por producción ectópica de vitamina D (Linfomas). 2. Menos frecuentes ("10% de los casos), a) inducida por fármacos (tiazidas, intoxicación por vitamina D o uso crónico de Litio); b) relacionadas con insuficiencia renal (HPT 3º) o c) misceláneas (sarcoidosis,hipertiroidismo). Algoritmo para estudio y tratamiento de hipercalcemia:
Tratamiento. Variará según el grado y etiología de hipercalcemia. a) Hipercalcemia leve. La mayoría corresponde a HPT 1º asintomático 1. Medidas generales: a. Evitar reposo b. Hidratación adecuada c. Dieta normocálcica d. Evitar diuréticos (tiazídicos, indapamida) e. Suspender fármacos que pueden producir hipercalcemia 2. Tratamiento específico según etiología.
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b) Hipercalcemia moderada. Tratamiento según sintomatología: 1. Asintomático: Tratamiento como hipercalcemia leve 2. Sintomático: Compromiso conciencia, alteraciones electrocardiográficas, compromiso renal. Tratamiento como hipercalcemia grave (ver abajo) c) Hipercalcemia grave:
Diálisis: considere en calcemia > 18mg/dL, insuficiencia renal aguda anúrica, insuficiencia cardiaca congestiva, fracaso a tratamiento, presencia de arritmias malignas. Ibandronato se asocia a menor riesgo renal y podría ser preferible (dosis 2-3 mg) cuando inevitablemente deben usarse bisfosfonato en pacientes con función renal disminuida (clearance creatinina < 35 ml/min). Si a las 72h persiste hipercalcemia, considere etiología mediada por vitamina D y evalúe uso de Prednisona 40-100 mg/d.
Hipocalcemia Definición:! Ca iónico en LEC, equivale a calcemia total < 8,5 mg/dL Incidencia: Se ha descrito entre el 18- 85% de los pacientes hospitalizados en cuidados intensivos, debido a múltiples factores asociados (hipoalbuminemia, administración quelantes (bicarbonato), trasfusiones sanguíneas, #vitamina D, resistencia a PTH secundaria a sepsis, etc. En otros pacientes < 1%. Manifestaciones: En hipocalcemia aguda, la presencia de tetania o aumento de la irritabilidad neuromuscular es bastante específica. Otras manifestaciones son inespecíficas y dependen del tiempo de evolución de la hipocalcemia. En casos crónicos, puede haber además de lo anotado en la tabla siguiente, dentición anormal (falla de erupción, hipoplasia del esmalte, abscesos); piel seca y gruesa, alopecia, y uñas quebradizas.
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Manifestaciones
Hipocalcemia Aguda
Hipocalcemia Crónica
Cardiovasculares
Disfunción miocárdica, hipotensión, QT prolongado
Disfunción miocárdica , menor sensibilidad a digitálicos
Neuromusculares
Tetania: Parestesias, calambres, signos de Chvostek y Trousseau, Espasmo carpopedal, glótico Broncoespasmo, Convulsiones.
Fatigabilidad, Signos extrapiramidales, Parkinsonismo, Retraso mental, Demencia
Astenia, Ansiedad, Psicosis Oculares
Edema de papila
Cataratas subcapsulares
Causas: 1.Más frecuentes: a) Hipoparatiroidismo (post quirúrgico, autoinmune o congénito); b) Deficiencia de vitamina D (malaabsorción, hepato o nefropatías); c) Hipomagnesemia (menor secreción o acción de PTH). En todos estos casos hay # de ingreso de Ca iónico al LEC. 2. Menos frecuentes: a) Pancreatitis aguda; b) Alcalosis respiratoria aguda;c) Sepsis; d) Hiperfosfemia. En todos estos casos hay ! de la salida del Ca iónico desde LEC. Algoritmo para estudio de hipocalcemia:
Tratamiento. Variará según la gravedad y etiología de la hipocalcemia. A continuación se muestra un algoritmo para el tratamiento de la hipocalcemia.
