Obat Antifungal Terdapat dua bentuk dari penyakit yang disebabkan oleh infeksi jamur; yang bermanifestasi di superficial superfic ial melibatkan kulit atau membrane mukosa dan infeksi sistemi sistemik k yang yang melibat melibatkan kan berbag berbagai ai organ organ intern internal. al. Mikosi Mikosiss superfi superficial cial secara secara umum dapat dikendalikan dengan obat topical. Obat topical yang akan dibahas adalah obat yang mengobati infeksi mukokutaneus yang disebabkan oleh Candida albicans, albicans, jamur jamur yang yang pali paling ng bany banyak ak ditem ditemuk ukan an pada pada lesi lesi oral oral.. Infek Infeksi si yang yang disebabkan oleh Candida albicans biasanya albicans biasanya jinak (benign ( benign, , seperti seperti pada pada denture stomatitis, stomatitis, tetapi infeksi ini mungkin mengindikasikan kondisi medis yang serius seperti imunodefisiensi. Infeksi jamur sistemik dibagi menjadi dua kelompok berdasarkan status pasien dan tipe organism yang menginfeksi. Mikosis oportunistik terjadi pada pasien yang lemah (debilitated (debilitated dan dan pasi pasien en immunocompromised , seperti pada pasien acquired acquired immunodefic immunodeficiency iency syndrome syndrome (AI! (AI!" ",, leuk leukem emia, ia, atau lymphoma, lymphoma, dan pada pasien yang mengonsumsi obat yang menekan system imun atau antibiotic berspektrum luas. #ungi yang terlibat ter libat termasuk termas uk spesies Candida, Candida, Aspergillus, Aspergillus, dan Cryptococcus dan Cryptococcus dan berbagai Phycomycetes berbagai Phycomycetes.. #ungi tersebut secara umum berbahaya dan menyebabkan tingkat mortalitas yang tinggi. Mikosis endemic disebabkan oleh beberapa patogen yang menyebar secara tidak merata di seluruh dunia dan memiliki insiden yang rendah pada iklim sedang. $ontoh dari mikosis endemic yang
terjadi
di
United
States States te t ermasuk
blastomycosis, blastomycosis,
histoplasmosis, histoplasmosis,
coccidiomycosis, coccidiomycosis, dan sporotrichosis dan sporotrichosis.. "ejumlah obat antifungal telah dikembangkan. Agen antifungal tersebut dibagi menjadi Agen antifungal yang berikatan dengan ergosterol dari membrane fungal Amphotericin % &ystatin Agen antifungal yang menghambat sistesis ergosterol
$lotrima'ole #lucona'ole Itracona'ole Micona'ole Terbinafine Agen antifungal yang menghambat sintesis asam nukleat #lucytosine Agen antifungal yang menyebabkan gangguan pada mitotic spindle riseoful)in Agen antifungal yang menghambat sintesis dinding sel fungal $aspofungin Micafungin Anidulafungin Obat yang termasuk polyene antibiotic adalah amphotericin B, obat yang penting untuk banyak mikosis sistemik, dan nystatin, obat yang digunakan untuk pera*atan oral candidiasis. +egunaan dari polyene yang ketiga, natamycin, terbatas hanya pada penggunaan ophthalmologic. Antifungal imidazole termasuk miconazole, ketoconazole, dan
clotrimazole. +etocona'ole, pertama kali
diperkenalkan pada -, merupakan kemajuan besar pada terapi antifungal sistemik. $lotrima'ole telah menjadi agen topical yang banyak digunakan. Itracona'ole dan flucona'ole merupaka deri)ate tria'ole. Voriconazole dan posaconazole merupakan tambahan yang paling baru dari triazole berspektrum luas
yang
penting
untuk
infeksi
fungal
immunocompromised . (TO %/ $O&TI&0/!
yang
parah
pada
pasien
Obat Polyene Antifungal 1olyene antifungal terutama terdiri dari amphotericin % dan nystatin, yang di antara obat antifungal yang terbaru tersedia untuk penggunaan secara klinis. Obat ini memiliki spectrum akti)itas antifungal yang luas terhadap infeksi fungal superficial dan sistemik, seperti candidiasis, aspergilosis, zygomycosis, dan cryptococcosis. $ara utama dari akti)itas antifungal berasal dari ikatan ke ergosterol, komponen dari membrane sel fungi sensiti)e. Ikatan ini membentuk saluran2saluran pada membrane sel, mengubah permeabilitas dan menyebabkan kebocoran dari ion &a 3, + 3,dan 43. 1olyene juga berikatan ke tingkatan yang lebih rendah ke kolesterol dari membrane plasma mamalia, yang menyebabkan kebanyakan toksisitas yang berhubungan dengan penggunaan sistemik dari amphotericin %. "ebagai tambahan, amphotericin
% mungkin menstimulasi
fungsi dari makrofag host , dan immunodulation ini dimediasi oleh bentuk oxidized dari amphotericin %. 4asilnya, amphotericin %
meningkatkan
kemampuan C albicans untuk mensintesis tumor necrosis factor!α . 5esistensi terhadap polyenes berhubungan dengan penggantian dari ergosterol dengan sterol lain pada membrane plasma fungal. 1enurunan )irulensi secara bersamaan umumnya terjadi dan resistensi belum menjadi masalah secara klinis kecuali untuk kasus yang jarang terjadi yang melibatkan spesies Candida selain C albicans.
Amphotericin % !efinisi Amphotericin % merupakan agen antifungal yang diperoleh dari Streptomyces nodusus, actinomyces yang ditemukan di dalam tanah. +arena struktur amphotericin % mengandung cincin lactone yang besar (macrolide dengan banyak ikatan ganda terkonjugasi, maka amphotericin % masuk ke family polyene. %agian hydroxylated polar dan urutan hydrocarbon nonpolar memberi sifat amphopilic pada molekulnya. 1olyenes tidak stabil pada larutan karena
bagian
chromophore
yang
tak
jenuh,
yang
mudah
ter2 photo!oxidized .
Amphotericin % menggunakan akti)itas fungistatic atau fungicidal tergantung dari konsentrasi obat, p4, dan fungus yang terlibat. Akti)itas puncak terjadi pada p4 6.7 sampai 8.9. Amphotericin % memiliki akti)itas antifungal berspektrum luas dan efektif terhadap spesies Candida, "istoplasma capsulatum, Cryptococcus neoformans, dan Coccidioides immitis. "ifat #armakologi #armakodinamik Obat ini terikat dengan plasma ke berbagai lipoprotein dan di jaringan ke membrane yang mengandung kolesterol. #armakokinetik Amphotericin % tidak diabsorbsi dari kulit atau membrane mukosa dan diabsorbsi dari saluran pencernaan secara kurang baik dan tidak konsisten. :alan metabolic yang tepat dari amphotericin % tidak diketahui, tetapi sebagian besar obat di2biotransformed dan secara lambat dieksresi oleh ginjal lebih dari bulan setelah dikonsumsi. +onsentrasi plasma dari amphotericin % tidak dipengaruhi oleh penyakit ginjal; penyesuaian dosis tidak diperlukan untuk pasien yang memiliki fungsi ginjal yang lemah. Indikasi +egunaan di +edokteran igi +ontraindikasi /fek "amping /fek samping satu2satunya dari amphotericin % yang diaplikasikan secara topical dan diadministrasi secara oral adalah iritasi local dan gangguan gastrointestinal ringan. Amphotericin % merupakan antibiotic yang palik toxic apabila digunakan secara intra)ena. Amphotericin % intra)ena menyebabkan banyak efek samping,
termasuk hipotensi, delirium, demam, nausea, #omiting , nyeri abdominal, anorexia, sakit kepala, dan thrombophlebitis. Amphotericin % juga dapat menginduksi
anemia
hipokrom,
normocytic,
dan
leucopenia
dan
thrombocytopenia jarang terjadi. 5eaksi alergi dari seluruh tipe sediaan amphotericin % telah dilaporkan, termasuk anafilaksis. "eluruh pasien yang menerima
amphotericin
%
intra)ena
memperlihatkan
beberapa
derajat
nephrotoxicity, yang dapat menyebabkan penghentian dari terapi. +erusakan permanen dari ginjal tidak terjadi pada pasien yang menerima dosis kumulatif kurang dari < g selama inter)al terapi normal beberapa minggu. +e*aspadaan yang tinggi harus dilakukan apabila amphotericin % digunakan dengan obat nephrotoxic lain. +arena amphotericin % dapat menyebabkan hypokalemia, maka dapat meningkatkan toksisitas digitalis. /fek toksik cyclosporine juga dapat meningkat apabila dikonsumsi bersamaan dengan amphotericin %. "ediaan, !osis, dan $ara 1emakaian %anyak penelitian terbaru memperlihatkan bah*a sediaan amphotericin % lipid complex atau amphotericin % liposomal dapat digunakan untuk infeksi sistemik, terutama pada bayi premature dan pasien immunocompromised lainnya. Amphotericin % juga dapat berbentuk sediaan colloidal complex dispersion dengan sodium cholesteryl sulfate dalam perbandingan = discoloidal complex. $olloidal amphotericin % memperlihatkan tingkat peak plasma yang berkurang, residence time yang lebih panjang, dan toksisitas renal dan hepatoksisitas yang berkurang dibandingkan dengan sediaan amphotericin % kon)ensional. +arena amphotericin % tidak larut dalam medium aqueous, maka direkonstitusi dalam larutan garam empedu deoxyxholate segera sebelum digunakan. 0ntuk infeksi sitemik, amphotericin % diadministrasi oleh infusion intra)ena (lebih dari sampai 6 jam setiap hari. Amphotericin % diaplikasikan secara topical sebagai krim >?, ointment , atau lotion yang berguna untuk pera*aran infeksi Candida superficial. +arena infeksi C albicans mudah terjadi pada pasien yang mengonsumsi antibiotic berspektrum
luas, maka terkadang obat antibiotik ini dikonsumsi dengan amphotericin % atau nystatin. Interaksi Obat &ystatin !efinisi &ystatin merupakan antibiotic polyene yang diperoleh dari "treptomyces noursei. "trukturnya mirip dengan struktur amphotericin %. &ystatin relati)e tidak larut dalam air dan tidak stabil kecuali sebagai dry po$der .
"ifat #armakologi #armakodinamik #armakokinetik "ejumlah besar nystatin tidak diabsorbsi dari kulit, membrane mukosa, atau saluran pencernaan. "etelah administrasi oral, sejumlah besar dosis yang diadministrasi tampak tidak berubah dalam feses. +arena toksisitas sistemik yang tidak dapat diterima, nystatin tidak pernah diberikan secara parenteral. %entuk yang lebih baru dari nystatin encapsulated dalam liposomes memperlihatkan cytotoxicity yang lebih rendah membuat nystatin menjadi agen antifungal sistemik aktif. "elain itu, liposomal nystatin telah disarankan untuk menargetkan spesies Candida yang resisten terhadap amphotericin %. Indikasi &ystatin memiliki spectrum yang sedikit lebih sempit daripada amphotericin %, meski
demikian
nystatin
aktif
terhadap
banyak spesies dari Candida;
"istoplasma; Cryptococcus; Blastomyces; dan dermatophytes %pidermophyton, &richophyton, dan 'icrosporum. Mirip dengan amphotericin %, nystatin dapat menjadi fungistatic atau fungicidal tergantung dari konsentrasi obat yang
diberikan, p4 dari medium sekitarnya, dan sifat organism yang menginfeksi. Mekanisme aksi dari nystatin juga mirip dengan amphotericin %. "ecara in )itro, beberapa spesies dari Candida, seperti Candida tropicalis, dapat mengembangkan resistensi terhadap nystatin, tapi resistensi tersebut jarang diamati secara klinis. &ystatin secara umum digunakan untuk mera*at infeksi candidal dari mukosa, kulit, saluran intestinal, dan )agina. Meskipun efficacy dari nystatin oral untuk enteric candidiasis
masih dipertanyakan, nystatin topical masih menjadi obat
pilihan untuk pera*atan infeksi candidal dari rongga mulut (oral moniliasis, trush, denture stimatitis. &ystatin juga telah digunakan sebagai profilaksis pada pasien immunocompromised . +egunaan di +edokteran igi +ontraindikasi /fek "amping &ystatin dapat ditoleransi dengan baik. 4anya gangguan gastrointestinal ringan dan sementara, seperti nausea, #omiting , dan diare, telah terjadi setelah ingesti oral. +eluhan utama yang berhubungan dengan nystatin adalah rasa nya yang pahit dan rasa busuk. "ediaan, !osis, dan $ara 1emakaian 0ntuk mengobati oral candidiasis, sampai > m@ dari suspension yang mengandung 77,777 0m@ nystatin diletakan dalam mulut, s$ished , dan ditahan selama kurang lebih 9 menit sebelum ditelan. 5egimen ini diulang setiap 6 jam selama setidaknya 7 hari atau < jam setelah pengurangan gejala. "ebagai alternati)e, sampai lozenges (77,777 0 per lozenge mungkin digunakan < sampai 9 kali per hari. 0ntuk denture stomatitis, ointment nystatin (77,777 0g dapat diaplikasikan secara topical setiap 6 jam ke permukaan yang menghadap jaringan dari gigi tiruan.
Interaksi Obat
