Amfetamina - Praca Mgr

Uniwersytet Jagielloński Collegium Medicum Katedra Toksykologii

Katarzyna Nasiadka

Toksykologiczne i społeczne aspekty działania amfetaminy i jej analogów Praca magisterska

Kraków 2001

1

Serdeczne podziękowania sk ł ł adam adam  Pani dr A. Rulkowskiej Rulkowsk iej za pomoc i rady udzielone w trakcie pisania i redagowania niniejszej pracy

2

SPIS TREŚCI I. WSTĘP.................................................... P........................................................................... .............................................. ...........................................5 ....................5 II. CEL CEL PRAC PRACY Y ............................................. .................................................................... .............................................. ........................................7 .................7 III. III. AMFETAMINA AMFETAMINA I LEKI JEJ POKREWNE POKREWNE ................ ........ ................. ................. ................ ................ ................ ...........8 ...8 1. Historia stosowania amfetaminy ................ ........ ................ ................. ................. ................ ................ ................ ................ ..............8 ......8 2. Chemizm amfetamin amfetamin ................. ......... ................ ................ ................ ................ ................ ................ ................ ................. ................. .............11 .....11 3. Charakterystyka Charakterystyka amfetaminy amfetaminy....... ................ ................. ................ ................ ................ ................ ................ ................ ................ ............ 12 3.1. 3.1. Dawkowanie Da wkowanie i postacie zwi ą zku...................... zku ............................................. .............................................1 ......................122 3.2. Działanie amfetaminy......................... amfetaminy.............................................. ........................................... .....................................1 ...............144 3.3. Przedawkowanie amfetaminy.......................................................................16 4. Farmakologiczne dzia łanie amfetaminy...................................................................17 4.1. Mechanizm dzia łania............................................... ania..................................................................... .....................................1 ...............177 4.2. Wpływ amfetaminy amfetaminy na OUN.......................................... OUN................................................................. ..............................1 .......188 4.3. Obwodowe dzia łanie amfetaminy........................ amfetaminy............................................... .........................................2 ..................222 5. Farmakokinetyka i metabolizm amfetaminy............................................................23 6. Model uzale żnienia od amfetaminy........................................ amfetaminy............................................................. ................................27 ...........27 6.1. Podstawy rozwoju uzale żnienia....................... nienia .............................................. .............................................27 ......................27 6.2. Uzależnienie jatrogenne i hedonistyczne................ hedonistyczne..................................... ......................................3 .................322 6.3. Metody bada ń nad właściwościami uzależniają cymi cymi zwią zków zków ...................33 ...................33 7. Tolerancja i sensytyzacja sensytyzacja w przypadku amfetaminy ................. ......... ................. ................. ................. .............35 ....35 7.1. Toleranc Tolerancja ja ............................................. .................................................................... .............................................. .................................3 ..........355 7.3. Sensyty Sensytyzac zacja........... ja.................................. .............................................. .............................................. .........................................3 ..................388 8. Zagrożenia zwią zane zane z amfetaminą .............................................. ..................................................................... ..........................39 ...39 8.1. 8.1. Efekty chronicznego przyjmowania amfetaminy ................ ........ ................ ................. ................. .........39 .39 8.2. Psychoza amfetaminowa...............................................................................40 8.3. Interakc Interakcje je .............................................. ..................................................................... .............................................. .................................42 ..........42 9. Konrola łaknienia i anorektyczne dzia łanie pochodnych amfetaminy....................45 9.1. Ośrodkowa kontrola łaknienia .............................................. .....................................................................4 .......................455 9.2. Pochodne amfetaminy w leczeniu oty łości....................................................47 10. Inne pochodne amfetaminy...................................................................................53

3

................................................ ............... 53 10.1. Psychostymulują ce ce pochodne amfetaminy ................................. 10.2. Leki hamują ce ce MAO o budowie chemicznej pokrewnej amfetaminie .......58 ................................................... .......................... ......... 61 IV. AMFETAMINY HALUCYNOGENNE .................................. t. Miejsce MDMA wśród narkotyków ................................. .................................................. .................................. ................. 61 ................................................... .................................. ............................ ........... 62 2. Historia stosowania MDMA .................................. 3. Charakterystyka MDMA.................................. ................................................... .................................. .................................. ................. 66 .................................................. ............................ ........... 66 3.1. Dawki i model dzia łania zwią zku zku ................................. 3.2. Wpływie/ i setting na efekt działania MDMA .......................................... 67 .................................................. .................................. ..................... 68 4. Farmakologiczne działanie MDMA ................................. ................................................. .................................. ............................... .............. 68 4.1. Mechanizm działania................................ 4.2. Antynocyceptywny efekt MDMA ................................ ................................................. ............................ ........... 69 4.3. Pobudzenie aktywności motorycznej przez MDMA ................................... 70 ................................................. ............................... .............. 71 5. Farmakokinetyka i metabolizm MDMA ................................ ................................................... ............................ ........... 74 6. Niebezpieczeństwo zwią zane zane z MDMA .................................. 6.1. Efekty niepożą dane dane .................................. ................................................... .................................. ............................... .............. 74 .................................................... .................................. ..................... 75 6.2. Hipertermia i hipowolemia ................................... ................................................... ................. 78 7. Neuro  Neurotok toksyc syczno zność powodowana przez MDMA .................................. ................................................. ................. 78 7.1. 7.1. Kryteria Kryteria i mechanizmy neurotoksyczno neurotoks yczno ści ................................ .................................................. .................................. ..................... 81 7.2. Skutki uszkodzeń neuronów ................................. 8. Efekty psychiatryczne zwi ą zane zane z MDMA .................................. ................................................... ......................... ........ 84 .............................................. .............. 86 9. Potencjał uzależniają cy cy MDMA i rozwój tolerancji ................................ ................................................... .................................. ......................... ........ 87 10. Narkoty  Narkotyki ki pokre pokrewne wne MDMA MDMA.................................. V. SPOŁECZNE ASPEKTY PRZYJMOWANIA PRZYJMOWANIA NARKOTYKÓW NARKOTYKÓW ...................... 99 1. Najwcześniej znane środki odurzają ce ce .................................. ................................................... ............................... .............. 99 2. Zmiany w modelu przyjmowania narkotyków ................................... .................................................... ................. 100 .................................................. .................................. ....................... ...... 101 3. Zjawisko narkomanii w Polsce ................................. 3.1. Przyczyny rozprzestrzeniania narkomanii ................................ ............................................... ............... 101 3.2. Trendy rozwoju narkomanii................................... .................................................... .................................. ................. 104 ................................................... ................................... .................................. ................. 109 4. Program redukcji szkód ................................. ................................................... ............................. ............ 111 5. Przeciwdziałanie narkomanii w Polsce .................................. VI. STRESZCZENIE .................................. ................................................... .................................. .................................. ....................... ...... 113 VII. PIŚMIENNICTWO................................. .................................................. .................................. .................................. .................... ... 115 ................................................... .................................. ............................. ............ 122 VIII. SPIS TABEL I RYCIN ..................................

4

WST WSTĘP Przyjmowanie narkotyków jest wynikiem d ążenia do uzyskania odmiennych stanów ś wiadomo ści, euforii. Jednym z najcz ęś ciej nadu ż ywanych ś rodków  psychoaktywny  psychoaktywnych ch jest amfetamina. amfetamina. Jest ona przyjmowana przyjmowana w celu wywo łania ożywienia, euforii, poprawy koncentracji, zwi ę kszenia kszenia pewno ści siebie, zniesienia uczucia zm ę czenia, czenia, zwię kszenia kszenia wydolno ści fizycznej. Amfetamina wykazuje podobie ństwo strukturalne do amin biogennych dopaminy (DA) i noradrenaliny (NA) [13]. Dzia łanie stymuluj ą ce ce amfetaminy jest wynikiem nasilenia przeka źnictwa DA i NA. Silny efekt pobudzenia pojawia si ę  w cią gu gu kilkunastu minut od doustnego przyj ę cia cia ś rodka. Najpowa żniejszymi skutkami  przyjmowania  przyjmowani a amfetaminy amfetamin y s ą : rozwój silnej zale żności psychicznej oraz wyst ą  pienie  psychozy  psyc hozy amfeta amf etamin minowe owej.j. W przypa prz ypadku dku amfetam amfe taminy iny tolera tol erancj ncjaa narast nar astaa bardzo bar dzo szybko i staje si ę   konieczne ustawiczne zwi ę kszanie kszanie dawek, co pog łę  bia stopie stopi eń intoksykacji ustroju. Wachlarz pochodnych amfetaminy amfetaminy jest szeroki, ale ich zastosowanie zastosowanie w lecznictwie jest dyskusyjne. Dzia łanie psychostymuluj ą ce ce amfetamin, zwi ę kszanie kszanie przez nie nap ę du, du, próbowano wykorzystywa ć  w leczeniu narkolepsji, hiperkinezji u dzieci, stanów otę  piennych.  piennych. Ze wzgl ę du du na du żą  toksyczno   toksyczność i możliwość rozwoju lekozale żności obrót tymi ś rodkami zosta ł  w wielu krajach zakazany. Wywo ł ane amfetamin ą 

5

zmniejszenie łaknienia pozwoli ło zastosowa ć  niektóre z jej pochodnych w leczeniu oty otyłości. ci. Problemem jest stosowanie amfetaminy w nielegalnym dopingu sportowym. Młodzież  szkolna i studenci przyjmuj ą  ją   przed ważnymi sprawdzianami, sesjami egzaminacyjnymi aby, jak uwa żaj ą , szybko i bez trudu przyswoi ć  sobie wiedz ę . Amfetaminę  postrzegaj  postrzegają  tylko  tylko w pryzmacie celów jakie pozwala osi ą gn gnąć. Obecność  pochodnych amfetaminy na rynku farmaceutycznym jest obecnie marginalna, niepokoj ą cy cy jest natomiast wzrost nielegalnego obrotu tymi środkami. Coraz  bard  ba rdzi ziej ej popu po pula larn rnee w ś ród m ł odzież y staj ą  si ę   pochodne 3,4-metylenodioksymetamfetaminy (MDMA, ecstasy), b ę dą ce ce tzn. „designer drugs". Poj ę cie cie to okre śla zwią zki, zki, które są  tak   tak modyfikowane w nielegalnych laboratoriach, aby charakteryzowa ły si ę  dłuższym okresem dzia łania, wi ę kszym kszym nasileniem efektów. Nierzadko na rynek trafiaj ą  zupe   zupe ł nie przypadkowe produkty syntezy o nieznanej farmakokinetyce i toksyczności. ci.

6

CEL PRACY Mimo stale pogłę  biają cego cego się  problemu  problemu nadużywania amfetaminy infonnacje na temat toksyczności, zagrożeń jakie powoduje są  ci  ci ą gle gle niepełne i powierzchowne. W p i ś miennictwie polskim brak jest cał o ś ciowego opracowania farmakologii i toksyczności amfetaminy i jej pochodnych, a wiadomości dotyczą cych cych ecstasy dostarczają  właściwie tylko media. Celem pracy jest zebranie i przedstawienie aktualnego stanu wiedzy na temat farmakologii, toksykologii i aspektów społecznych amfetaminy i zwią zków zków pokrewnych.

7

AMFETAMINA I LEKI JEJ POKREWNE 1. Historia stosowania amfetaminy Przeprowadzone pod koniec XIX wieku synteza amfetaminy i kwasu  barbitur  barbiturowe owego go otworzy otworzyły rozdział  syntetycznych psychofarmaceutyków. Amfetamina, modelowy zwią zek zek pochodnych fenyloetyloaminy, po raz pierwszy została zsyntetyzowana przez Edeleano w 1887 roku. Jednak działanie nowego zwią zku zku opisano dopiero wiele lat później. W 1910 roku Barger i Dale sklasyfikowali tą  substancj  substancję  jako  jako sympatykomimetyczną , ale w dalszym cią gu gu zainteresowanie amfetaminą  było znikome [51]. Do lat dwudziestych XX wieku nie testowano jej na ludziach [84]. W 1927 roku Alles zsyntetyzował  amfetaminę  powtórnie   powtórnie poszukują c zwią zku zku mogą cego cego zastą  pić  efedrynę   w leczeniu astmy. Opisa ł  jej pobudzają ce ce działanie ośrodkowe i wskazał możliwość wykorzystania terapeutycznego [51]. Efedryna, otrzymy Ephedra a vulgar vulgaris, is,  była lekiem wana z rzadkiego, rosną cego cego tylko w Chinach, krzewu  Ephedr kosztownym i niebezpiecznym, amfetamina miała ją  zast  zastą  pić [8]. W 1930 roku Nabenhauer przedstawił farmakologiczne właściwości amfetaminy oraz jej potencjalne zastosowanie kliniczne. Wynikiem tych badań było pojawienie się  na rynku w 1932 roku inhalatorów zawierają cych cych racemiczną   amfetaminę   (preparat  Benzedriń ),  jako środka zmniejszają cego cego przekrwienie śluzówki nosa. Inhalatory te stosowane były w USA do roku 1971. Ponownie w 1933 roku Alles dowodził jej działania rozszerzają cego cego oskrzela i pobudzają cego cego ośrodek oddechowy, silniejszego aniżeli

8

w przypadku adrenaliny [60]. Stwierdzi ł  równocze śnie, w porównianiu do efedryny, wzgl ę dnie dnie słaby, cho ć długotrwały wp ływ na ci śnienie t ę tnicze tnicze krwi. Badania te spowodowa ły rozpowszechnienie amfetaminy w leczeniu objawowym dychawicy oskrzelowej [51]. Na zwi ę kszenie kszenie zainteresowania tym zwi ą zkiem zkiem wp łynęły tak że opublikowane w 1935 roku prace Prinzmetala i Bloomberga, opisuj ą ce ce zastosowanie amfetaminy w kuracji patologicznej senno ści (narkolepsji) u chorych, z których wi ę kszo kszość  by ła wcze śniej nieskutecznie leczona efedryn ą   [51]. W 1938 roku Nathanson opisa ł działanie anorektyczne amfetaminy, co rozszerzy ło wachlarz terapeutycznych zastosowa ń tego zwią zku zku [51]. Od lat trzydziestych wzrasta ło jej użycie, tym bardziej, że począ tkowo tkowo nikt nie podejrzewa ł jej działania uzależniają cego cego [8]. W 1939 roku zosta ła wprowadzona rv itin in\\ której dzia ł ania do lecznictwa metyloamfetamina (metamfetamina,  Pe rvit

farmakologiczne i wykorzystanie kliniczne zosta ły przedstawione rok wcze śniej [51]. Zastosowanie farmakologiczne farmakologiczne amfetamin by ło niezwykle szerokie. Mo żna by si ę   pokusi ć  o stwierdzenie, że by ły one postrzegane jako remedium na wszelakie schorzenia. Oprócz astmy i narkolepsji ch ę tnie tnie używano ich w przypadku przezi ę  bienia, choroby morskiej, z łego nastroju, w czasie d ługich podró ży, aby przezwyci ęż y ć zmę czenie. czenie. W zwi ą zku zku z działaniem anorektycznym si ę gano gano po nie w walce z nadwag ą , t ą  ę.  Amfetaminy stosowano rzeczywist ą  jak   jak i tą  bę dą cą  wynikiem   wynikiem mody na szczup łą  sylwetk    sylwetk ę 

 ponadto w leczeniu alkoholizmu, alkoholizmu, epilepsji, hiperkinezy, hiperkinezy, neurastenii, neurastenii, impotencji, impotencji, apatii, hipotensji, demencji starczej, depresji. Pierwszym niemedycznym zastosowaniem amfetaminy by ło użycie jej w czasie hiszpańskiej wojny domowej [84]. Stosowanie tego zwi ą zku zku by ło powszechne w okresie II wojny światowej w celu usuni ę cia cia zmę czenia, czenia, pokonania strachu, zwi ę kszenia kszenia agresji [51]. Amfetaminę  stosowa   stosowały zarówno wojska osi, jak i alianci. W armii brytyjskiej stosowano j ą , gdy żołnierze byli: „wyra źnie zmę czeni czeni fizycznie lub psychicznie, albo okoliczności wymagały szczególnego wysi łku". W takich wypadkach żołnierze przyjmowali 10 mg substancji co 12 godzin [84]. Amfetamin ę   dodawano do czekolady dla lotników wykonuj ą cych cych nocne b ą dź szczególnie niebezpieczne loty [8]. Przyjmowali j ą  ką     Goeringa,  piloci niemieccy, niemieccy, nazywają c ją , od nazwiska zwierzchnika Luftwaffe,  piguł k  „boski wiatr" -  japońscy

kamikadze, których zadaniem by ły samobójcze loty przeciwko

ę tom ameryka ńskim okr ę  tom wojennym na Pacyfiku [60]. Amfetamina zwi ę ksza kszała poczucie ę we siły, wiar ę   we własne możliwości tak że amerykańskich marines, wysłanych do tropikalnej

dżungli na Malajach. Dodawa ła pewności siebie, przekonania, że jest się  niezwyci   niezwyciężonym, znosiła potrzebę  snu,  snu, łaknienie. Żołnierz bę dą cy cy pod jej wpływem mógł walczyć w bardzo 9

trudnych warunkach. Konsekwencj ą   stosowania amfetaminy by ły, pojawiaj ą ce ce się  nieoczekiwanie, wyczerpanie fizyczne i psychiczne, l ę ki, ki, manie prze śladowcze, ci ą głe  poczucie  poczucie zagrożenia. Począ tkowo, tkowo, objawów tych nie kojarzono ze spo życiem amfetaminy, są dzono, dzono, że zachowanie takie mo że być  wynikiem ekstremalnych warunków w jakich znaleźli się  żołnierze [49]. Oficjalne dane wskazuj ą , że w czasie wojny rozprowadzono w ś ród ż o ł nierzy brytyjskich 72 miliony pigu ł ek amfetaminy jako zwi ą zku z ku energetyzuj ą cego cego [60], W Japonii po niespodziewanie wczesnej kapitulacji pozosta ł nadmiar wyprodukowanej dla wojska amfetaminy, któr ą   nastę  pnie udost ę  pniono spo łecze ństwu. Wynikiem tego by ło 20% młodych Japo ńczyków uzale żnionych od amfetaminy [8]. W łaśnie z Japonii pochodzi ły najciekawsze przypadki psychozy amfetaminowej przedstawione na konferencji w Genewie w 1996 roku [49]. Już w roku 1936 zwrócono uwag ę  na   na niebezpiecze ństwo stosowania tej grupy leków zwi ą zane zane z dzia ł aniem euforyzuj ą cym, cym, mog ą cym cym prowadzi ć do nadu żywania, a w rezultacie do lekozale żności [51]. Pierwsze doniesienia o powa żnych skutkach zdrowotnych pochodzi ły ze Szwecji. Tak że lekarze innych narodowo ści zaczynali sobie zdawa ć  sprawę , że ryzyko zwi ą zane zane z przyjmowaniem pochodnych amfetaminy przewyższa korzy ści. Okaza ło się , że zniesienie uczucia g łodu i zmę czenia czenia prowadzi do wycieńczenia organizmu, napadowych wzrostów ci śnienia krwi, zaburze ń  rytmu serca, nag ł ych omdle ń  [60], W niektórych krajach (w Niemczech w 1941 roku, w Szwecji w 1944 roku) grupa pochodnych amfetaminy zosta ła umieszczona na li ście leków odurzaj ą cych, cych, a obrót nimi zosta ł  poddany licznym restrykcjom. W innych krajach amfetaminy by ły nadal w powszechnym u ż yciu, cho ć  poszczególne akty prawne  próbow  próbowaały to ograniczyć [51]. W roku 1954 wprowadzono w Wielkiej Brytanii pierwsze ograniczenia, które  jednak nie doprowadziły do znacz ą cych cych zmian. W 1964 roku wydano oko ło 4 milionów recept na amfetamin ę , w jednym na cztery przypadki przepisywano j ą   w neurastenii (chroniczne zm ę czenie). czenie). W 1964 roku zaostrzono przepisy prawne, ale nie powstrzyma ło to rozprzestrzeniania si ę  amfetaminy   amfetaminy i jej pochodnych. Czarny rynek obejmowa ł handel takimi środkami jak: siarczan amfetaminy (Bennies), deksamfetamina (Dexie.s), metylfenidat (Rit), metamfetamina (Meths, crystal), czy Drinamyl (Purple Hearis), czyli  bardzo  bardzo niebezpie niebezpieczna czna mieszanka mieszanka amfetaminy amfetaminy i barbituranó barbituranów. w. W USA w latach pi ęć dziesi ą tych tych i sze ść dziesi ą tych tych szeroko stosowana wleczeniu otyłości oraz depresji by ła metamfetamina. W 1967 roku wydano 31 milionów recept na ten zwi ą zek zek [3], Dopiero w latach siedemdziesi ą tych tych wprowadzono ograniczenia

10

 Amph etamme mme dotycz ą ce ce produkcji i rozpowszechniania amfetamin: w 1971 roku  Ampheta  Legislation  Legislation oraz w 1972 roku  Diet Pili Amphetamme Traffic, Abuse and Regulation [51]. Zmniejszenia popytu na amfetaminy, w tym okresie, nie nale żałoby wią za zać  z aktami  prawnym  prawnymi,i, ale ale racze raczejj ze zwię kszeniem kszeniem popularno ści kokainy. W Polsce amfetamina i metamfetamina zosta ły zaliczone do grupy zwi ą zków zków odurzają cych cych już  w roku 1946. Pocz ą tkowo tkowo amfetaminy by ły jeszcze przez pewien czas stosowane w leczeniu oty łości. W latach sze śćdziesią tych tych ich wykorzystanie terapeutyczne stopniowo się  zmniejsza  zmniejszało [107]. Obecnie stosowanie leków b ę dą cych cych pochodnymi amfetaminy ogranicza si ę  do leczenia oty łości. W wielu krajach, w tym tak że w Polsce, nie stosuje si ę  amfetamin   amfetamin z innych wskaza ń i są  one   one wycofane z rynku farmaceutycznego. Tam gdzie w okre ślonych  przypadkac  przypadkachh dozwolone dozwolone jest ich stosowanie stosowanie podaje podaje si ę   amfetaminę , deksamfetaminę , metamfetaminę  w  w terapii narkolepsji. Zwi ą zki zki te mog ą  by  być w pewnym stopniu skuteczne w chorobie Parkinsona, ale w leczeniu tej choroby stosuje si ę   leki bardziej selektywne, wykazują ce ce podobieństwo strukturalne do amfetaminy [50, 51]. Do ść kontrowersyjna jest kuracja amfetaminami dzieci, u których stwierdza si ę  zespó   zespół hiperkinetyczny i zaburzenia  psychiczne. Innym potencjalnym zastosowaniem mog łyby być  przypadki nietrzymania moczu, moczenia nocnego. Amfetaminy mog łyby by ć  podawane z barbituranami wleczeniu niektórych postaci padaczki, jako, że zmniejszaj ą   depresyjny wp ływ  barb  barbit itur uran anów ów na OU OUN N [51] [51].. W cią gu gu ostatnich lat ro śnie konsumpcja amfetaminy. Źródłem są   nielegalne wytwórnie narkotyku, zaopatruj ą ce ce poza rynkiem polskim, przede wszystkim rynek niemiecki i skandynawski. Polska zajmuje niechlubne czo ł owe miejsce w śród  prod  produc ucen entó tów w amfe amfeta tami miny ny..

2. Chemizm amfetamin Amfetamina jest fenyloizopropyloamin ą . Elementami

budowy,

wa żnymi

dla

działania

farmakologicznego amfetamin s ą : • wolny pier ścień fenylowy lub obecno ść modyfikują cych cych ich funcje podstawników, Ryć. 1. Struktura chemiczna amfetaminy • grupa metylowa w położeniu a, • atom azotu oddzielony od pier ścienia fenylowego dwuw ę glowym glowym łańcuchem, • wolna grupa aminowa lub wbudowana w pier ścień heterocykliczny.

11

Obecne przy pier ścieniu fenylowym podstawniki wp ływają   na dzia łanie ośrodkowe amfetamin. Wystę  powanie  powanie ugrupowa ugrupowania nia trifluorom trifluorometylo etyloweg wegoo w pozycji pozycji  para lub meta (np. fenfluramina) znacznie zmniejsza o środkowe działanie pobudzaj ą ce ce (może wystą  pić nawet komponenta uspokajaj ą ca), ca), ale zachowane s ą  właściwości anorektyczne. Wyst ę  powanie halogenu w po łożeniu  para (np. p-chloramfetamina) zmienia mechanizm dzia łania, ośrodkowy punkt uchwytu i hamuj ą c aktywność hydroksylazy tryptofanu blokuje syntez ę  5-HT w OUN. Obecno ść  grup metoksylowych przy pier ścieniu pogłę  bia działanie  psychodys  psyc hodyslept leptyczn yczne, e, uczucie uczuc ie empatii, empat ii, powo powoduje duje pojawien poja wienie ie si ę  właściwości  psychom  psy chomime imetyc tyczny znych, ch, efekt efe kt pobu pobudzaj dzaj ą cy cy jest s łabiej zaznaczony [51]. Obecno ść niewielkiej grupy alkilowej przy aminowej, w pochodnych pochodnych tego typu (np. MDMA), w niewielkim stopniu oddzia ływuje na efekt amfetaminopodobny, ale zmniejsza lub znosi aktywność halucynogenną  [29].  [29].

3. Charakterystyka amfetaminy 3.1. Dawkowanie i postacie zwi ązku Zakres przyjmowanych dawek amfetaminy jest szeroki: od 5-15 mg/dob ę  (począ tkuj tkują cy cy amatorzy amfetaminy) do 100-2000 mg (chronicy) [65]. Dawka śmiertelna wynosi 20-25 mg/kg m.c. [11], ale dla chronicznych konsumentów amfetaminy jest ona wię ksza. ksza. Trudno jest okre ślić dawki, po których pojawi ą  si  si ę  symptomy  symptomy przedawkowania. ą  toksyczn ą  mogą  już być 2 mg, ale raczej rzadko W przypadku nadwra żliwości, dawk ą 

wynosi ona mniej ni ż  15 mg. Silne objawy pobudzenia wyst ę  pują   najczęściej po 30 mg narkotyku. Znane s ą  przypadki  przypadki prze życia po przyj ę ciu ciu 400-500 mg. Dotyczy to osób po raz pierwszy si ę gaj gają cych cych po amfetamin ę , u których nie rozwini ę ta ta jest tolerancja, która wymaga przyję cia cia nawet kilku gramów narkotyku [36]. Amfetamina jest przyjmowana jako siarczan, difosforan, wodorofosforan [70], Zwi ą zek zek mo że być  przyjmowany w ró żnych postaciach. Najcz ęściej, ze wzgl ę du du na łatwość użycia, przyjmuje siej ą  drog   drogą  doustn   doustną  w   w postaci tabletek lub kapsu łek [49]. Może

wystę  powa  pować  jako biały lub beżowy proszek wdychany przez nos [63]. Do ść czę sto sto jest on łą czony ą   czy czony z glukoz ą , laktozą , m ą k  ką    czy kredą . W takim wypadku ilość amfetaminy może nie

 przekracza  przek racza ć  40% [49]. Zanieczyszczenia i dodatki mog ą  powodowa   powodowa ć, że amfetamina  bę dzie dzie postrzegana jako środek słabszy od kokainy [83]. Przyj ę cie cie amfetaminy drog ą  donosow ą  konsumenci   konsumenci przyrównuj ą  do  do wci ą gania gania przez nos „t łuczonego szk ła" [84],

12

relacjonują , że „kiedy si ę  wci ą gnie gnie amfetamina jest ostra i cierpka i nie powoduje szybkiego o żywiena jak kokaina. Zaczyna tylko wali ć serce, a wszystko robi si ę  szybkie,  szybkie, nie cierpią ce ce zwłoki" [63]. Przyj ę cie cie środka tą   drogą   nie jest zbyt popularne i mo że spowodować, jak to się  dzieje   dzieje w przypadku kokainy, zniszczenie śluzówki nosa, zw ężenie naczyń  krwionośnych nosa, chroniczny katar, owrzodzenia b ą dź  nawet uszkodzenia chrzą stki stki nosowej [83]. Zawini ę ty ty w bibu łę   proszek mo że zosta ć po łkni ę ty ty lub rozpuszczony w wodzie. Mo że te ż by ć  wcierany w dzi ą sła [63]. Drog ą   przyję cia cia zapewniają cą  najszybsze   najszybsze dzia łanie i najbardzej intensywne odczucia jest droga do żylna, która niesie za sob ą  wiele   wiele niebezpiecze ń stw nie zwi ą zanych z anych bezpo ś rednio z farmakologicznym dzia łaniem środka.

Ryć. 2. Postacie w jakich najcz ęściej wystę  puje amfetamina amfetamina i metamfetamina metamfetamina Po przyję ciu ciu doustnym amfetamina zaczyna dzia łać po 0,5-1 h, a jej maksimum działania wyst ę  puje po 1,5-2 h. Biologic Biologiczny zny okres pó łtrwania wynosi 12 h [49, 84]. Amfetamina w ma łym stopniu podlega dezaktywacji w wyniku efektu pierwszego  przejścia po przyj ę ciu ciu doustnym. Po wci ą gni gnię ciu ciu przez nos efekty jej dzia łania pojawiają  się  po  po kilku minutach [84].

13

3.2. Dział Działanie amfetaminy Efektami działania amfetaminy są : silne pobudzenie psychomotoryczne, dobry nastrój, ożywienie, optymizm, zwię kszona kszona koncentracja, zmniejszony apetyt, senność, zniesienie zmę czenia, czenia, zwię kszona kszona pewność  siebie. Równocześnie może wystą  pić  przyspies  przyspieszenie zenie akcji serca, serca, suchość w jamie ustnej. Pozornie słabo zaznaczone działania uboczne, zarówno fizyczne jak i psychiczne, mogą  okaza  okazać się  bardzo  bardzo niebezpieczne. Efekty  psychicz  psychiczne ne zależą   nie tylko od dawki, ale i od stanu psychicznego i indywidualnych  predys  predyspoz pozycj ycjii kons konsum ument enta. a.  Na efekt efek t dzia dzi ałania amfetaminy u kobiet wpływa faza cyklu miesię cznego. cznego. W fazie folikularnej począ tkowo tkowo niski poziom estrogenu wzrasta, natomiast poziom  progester  progesteronu onu pozostaje pozostaje na stale stale niskim niskim poziomie. poziomie. W fazie fazie tej, tej, badane badane kobiety kobiety po przyję  ęciu c  iu amfetaminy odczuwały znacznie silniejsze pobudzenie, euforię , wię ksz kszą   wydolność  psychomotoryczną   w porównaniu z przyję ciem ciem amfetaminy w fazie lutealnej, kiedy  poziomy  poziomy estrogen estrogenuu i progeste progesteronu ronu są   stosunkowo wysokie. Wynik badania sugeruje, że estrogeny wpływają  na  na zwię kszenie kszenie odpowiedzi po podaniu amfetaminy, a efekt taki może  być maskowany przez progesteron [45]. Tab. l. Efekty działania amfetaminy [68]

Amfetaminy zwię kszaj kszają   aktywność  ruchową . Przeprowadzone badania  potwier  potwierdzaj dzają , że efekt taki silniej jest zaznaczony u zwierzą t znajdują cych cych się   w nowym otoczeniu, niż u tych którym zaaplikowano amfetaminę  w  w środowisku znajomym. Z kolei

14

wi ę ksz ksz ą  toksyczno  toksyczno ść zanotowano u zwierz ą t bę dą cych cych w grupie, ni ż u tych zamkni ę tych tych w pojedynczych klatkach [10]. Obserwowany wzrost wydolności fizycznej, po przyj ę ciu c iu amfetaminy, jest  przycz  prz yczyn yn ą  si ę gania gania po ni ą  przez   przez sportowców. Nie bez znaczenia jest tak że zwię kszenie kszenie woli walki, wzrost agresywności, ruchliwości, obniżenie progu bólowego, zniesienie zm ę czenia. czenia. Tego typu doping dotyczy takich dyscyplin sportu jak pi łka no żna, boks, kolarstwo. Szczególnie niebezpieczne w aspekcie sportu wyczynowego jest maskowanie  przez amfetamin ę   wystą  pienia reakcji alarmowych. alarmowy ch. Innym zagro żeniem jest pog łę  bienie toksyczności środka wraz ze wzrostem temperatury [11, 51]. Spowodowane wysi łkiem  podwy ższenie temperatury ciała zwię ksza ksza ryzyko powa żnych komplikacji.  Nikt,  Nikt , z si ę gaj gaj ą cych cych po amfetamin ę , nie zastanawia się   nad konsekwencjami. Znaczenie ma, w zale żno ści od celu, dobra zabawa, zdanie egzaminu, awans w pracy, ucieczka przed problemami. Znakomite samopoczucie, zwi ę kszona kszona wydolność są   zawsze okupione bardzo wysokim kosztem. Po pozytywnie odbieranych efektach pobudzenia fizycznego i psychicznego nagle pojawia si ę  crash, koszmarny okres „zej ściowy", gdy amfetamina przestaje działać, a zasoby amin katecholowych ulegaj ą  znacznemu   znacznemu obni żeniu i uk łady neuroprzeka źnikowe nie dzia łają  prawid   prawidłowo. Nastę  puje całkowite wyczerpanie, a pomimo zmę czenia czenia sen nie nadchodzi. Brak si ły na jak ą  kolwiek aktywność, nawet na ą kolwiek  podniesieni  podnie sieniee się  z łóżka, podniesienie r ę  ki. Osoba taka, jeszcze kilka godzin temu by ła, ę ki. gotowa na wszystko, nie by ł o dla niej rzeczy niemo ż liwych teraz pogr ą ż a s i ę  w rozmyślaniach nad w łasn ą   nieudolnością , brakiem sensu życia [49]. Wyczerpaniu towarzyszą : lę k, k, irytacja, przygn ę  bienie. Pojawia się  też  depresja z obni żeniem nastroju, osłabieniem woli (abulia), apatią , os łabieniem, niemocą  (astenia).   (astenia). Jeśli ochota na powtórne si ę gni gni ę cie cie po amfetamin ę   zostanie pokonana, wtedy nastrój stopniowo si ę   poprawia.  Należy jednak liczyć się  z   z tym, że napady lę ku, ku, depresji, dysforii mog ą  trwa   trwać miesią ce ce lub nawet lata. Problem abstynencji od amfetaminy niektórzy rozwi ą zuj zują  przyjmuj   przyjmują c: c: heroinę ,  barbiturany  barbiturany czy benzodiazep benzodiazepiny iny [49]. [49].

15

3.3. Przedawkowanie amfetaminy Przedawkowanie amfetaminy może być  wynikiem prób samobójczych lub nadspodziewanie czystej partii narkotyku. Czę sto sto trudno rozgraniczyć efekty niepożą dane dane i efekty przedawkowania. Wynikają  one   one z farmakologicznego działania amfetaminy i charakteryzują  się  różnym stopniem nasilenia. Ostre zatrucie amfetaminą   ma ciężki  przebi  przebieg eg i wyma wymaga ga leczen leczenia ia szpita szpitalne lnego. go. Objawy przedawkowania dotyczą ce ce OUN są   reprezentowane przez niepokój, zawroty głowy, dr żenie mięśniowe, gadatliwość, napię cie, cie, irytację , bezsenność, ogólne osłabienie, gor ą  ączk  c  zk ę  ę i   i czasem euforię . Bardziej niebezpieczne są : splą tanie, tanie, dezorientacja, agresja, zmiany libido, lę ki, ki, delirium, halucynacje paranoidalne, stany paniki, tendencje samobójcze i zbrodnicze. Najsilniej zaznaczone objawy psychiczne dotyczą   osób, które miały już  kontakt z amfetaminą   i które przyjmowały ją  w dużych dawkach oraz osób nadwrażliwych. Objawy zatrucia ostrego amfetaminą  obejmuj   obejmują  tak że uk ład kr ąż ążenia. Pojawiają  się   niebezpieczne dla zdrowia i życia pacjenta: kołatanie serca, arytmia (bardzo trudno  poddają ca ca się  leczeniu),   leczeniu), bóle wieńcowe, hipertensja lub hipotensja, zapaść kr ąż ążeniowa. W lżejszej formie wystę  pują   bóle głowy, dreszcze, zbladnię cie cie lub uderzenia gor ą  ąca. c  a. Obserwuje się  nadmiern   nadmierną   potliwość. Żołą dkowo-jelitowymi dkowo-jelitowymi skutkami zatrucia są   suchość śluzówki jamy ustnej, metaliczny smak w ustach, brak apetytu, mdłości, wymioty,

 biegunki  biegunki,, boles bolesne ne skurcze skurcze dróg poka pokarmo rmowyc wychh [8, [8, 36], 36], Zejścia śmiertelne wystę  pują   najczęściej po przyję ciu ciu dożylnym. Zatrucia śmiertelne przebiegają   najczęściej z drgawkami i ś pią czk  czk ą  ą.  Sekcje zwłok wykazują  istnienie krwawych wybroczyn w mózgu. W leczeniu ostrego zatrucia stosuje się   leki dopaminolityczne - neuroleptyki. W poważnym nadciśnieniu podaje leki obniżają ce ce ciśnienie. Aby spowodować  szybszą  eliminacj   eliminację   z ustroju zakwasza się   mocz stosują c chlorek amonu [36].

16

4. Farmakologiczne dzia łanie amfetaminy 4.1. Mechanizm działania Amfetamina jest aminą  sympatykomimetyczn   sympatykomimetyczną  o   o działaniu pośrednim. Powoduje wzrost uwalniania amin katecholowych (KA), takich jak dopamina (DA) i noradrenalina (NA) z zakończeń  presynaptycznych w ośrodkowym (kora mózgu, podwzgórze, ją dra dra migdałowate) i obwodowym uk ładzie nerwowym. Jednym z badań potwierdzają cych cych tak ą  ą  hipotezę  była obserwacja zwię kszenia kszenia stężeń  3-metoksytyraminy i normetanefryny wOUN, przy jednoczesnym zmniejszeniu st ęż e ń   DA i NA pod wp ł ywem amfetaminy [51]. W przeprowadzonym na zwierzę tach tach eksperymencie efekt uwalniania  NA w OUN został  zahamowany po wcześniejszym podaniu a-metylo-/?-tyrozyny, selektywnego inhibitora hydroksylazy tyrozyny i tym samym syntezy KA [36]. Amfetamina powoduje zwię kszenie kszenie stężenia KA w szczelinie synaptycznej tak że  poprzez  poprzez hamowani hamowaniee ich wychwytu wychwytu zwrotneg zwrotnegoo (reuptake). Jest to proces niezależny od uwalniania DA i NA. Potwierdzają   to badania, w których zastosowane leki hamują ce ce wychwyt zwrotny w zako ńczeniach dopaminergicznych i noradrenaergicznych (benztropina i dezipramina) nie wpływają   w znaczą cy cy sposób na stężenie amin katecholowych [51]. Pewne niejasności dotyczą  wpływu izomerów amfetaminy na ten  proces.  proces. Wydaj Wydajee się  jednak,   jednak, że D-izomer silniej działa na hamowanie wychwytu zwrotnego DA i NA niż L-izomer [7], co mo że wyjaśniać wię ksz kszą  moc   moc pobudzania OUN przez Dizomer [10], W ośrodkowym uk ładzie nerwowym istnieje kilka szlaków dopaminergicznych.  Najwa  Najważniejsze z nich to szlak nigrostriatalny i szlak mezolimbiczny (Ryć. 3). Na szlak nigrostriatalny sk ładają  si  się  w  włókna osiowe neuronów dopaminergicznych znajdują cych cych się  w istocie czarnej, łą cz czą ce ce się  z  z pr ąż ążkowiem, a szczególnie z ją drem drem ogoniastym. Szlak ten wchodzi w sk ład uk ładu pozapiramidowego i jest zwią zany zany z koordynacją   procesów ruchowych, napię ciem ciem mięśniowym. Z kolei szlak mezolimbiczny łą czy czy komórki śródmózgowia ze strukturami limbicznymi oraz polami korowymi. Szlak ten przede

wszystkim jest zwią zany zany z procesami emocjonalnymi i z uk ładem nagrody, odgrywa też  pewn  pewną  rol  rolę  w  w regulacji procesów ruchowych [50].

17

77

Podwzg'órze

Brzuszna " częś część ć nakrywki

Rys. 3. Drogi dopaminergiczne w mózgu. MC - uk ład korowy, NS - uk ład nigrostriatalny, PV -ją dra dra okołokomorowe, Tl - uk ład guz popielaty, IH - uk ład ją dro dro niepewne [28] Rozróżnia się   dwie grupy receptorów dopaminergicznych: grupę  DI do której należą   receptory Dj i D5  oraz grupę  D2, w sk ład której wchodzą   receptory D2, D^ i D4. Receptory grupy DI zwię kszaj kszają   aktywność  neuronów OUN, natomiast D2  działają   przeciws  przeciwstawni tawnie. e. Efekt Efekt ośrodkowego działania DA zależy od współdziałania obu grup receptorów. Uważa się , że wię kszy kszy udział  w pobudzeniu psychomotorycznym mają  receptory D2  . Działanie nagradzają ce ce jest zwią zane zane z receptorami DI i D2  [50]. Efekt euforyzują cy cy jest zwią zany zany z pobudzeniem dopaminergicznym w obr ę  ę bie   ją der der limbicznych mózgu, natomiast pobudzenie motoryczne jest wynikiem nasilenia aktywności dopaminergicznego uk ładu nigrostriatalnego. Unerwienie dopaminergiczne obok noradrenergicznego w tworze siatkowatym pnia mózgu utrzymuje stan aktywacji mózgu [50, 51]. Duże dawki amfetaminy nasilają  transmisj   transmisję  serotoninergiczn  serotoninergiczną  w   w bocznej części  podwzgór  podwzgórza. za. Uw Uwalni alniana ana z pozasyna pozasynaptyc ptycznyc znychh miejsc miejsc magazyn magazynowa owania nia seroton serotonina ina (5-HT) (5-HT) wydaje się  być  odpowiedzialna za anorektyczne działanie amfetamin. Nasilają   ponadto uwalnianie acetylocholiny (Ach) z kory mózgu [51]. Wystę  pują ce ce po przyję ciu ciu dużej ilości środka zaburzenia percepcji, psychozy mogą  być spowodowane neuralnym uwalnianiem 5-TH oraz DA ze struktur mezolimbicznych [36], Amfetamina w niewielkim stopniu hamuje aktywność  monoaminooksydazy (MAO), izoformy A i B. Dzia łanie takie jest słabsze niż w przypadku leków znacznie silniej hamują cych cych MAO, a b ę dą cych cych zwią zkami zkami o budowie pokrewnej amfetaminie

18

(tranylcypromina, (tranylcypromina, feniprazyna, selegilina). Dzię ki ki obecności grupy metylowej w pozycji a amfetamina wykazuje pewną  oporno  oporność na działanie MAO [51].

4.2. Wpływ amfetaminy na ośrodkowy uk ład nerwowy Amfetamina jest jednym z najsilniej działają cych cych stymulatorów ośrodkowego uk ładu nerwowego. Główne objawy działania amfetaminy są   charakteryzowane jako  pobudzenie psychomotoryczne, psychomotoryczne, na które sk ładają  się   m.in.: bezsenność, podniecenie, euforia, przesadna wiara we własne możliwości, dobre samopoczucie, nadmierna ruchliwość. Zazwyczaj nasilona jest inicjatywa, ale też  agresja. Amfetamina usuwa uczucie znużenia. Pobudzają cy cy wpływ amfetaminy wyraża się   desynchronizacją   zapisu korowego EEG, pobudzeniem psychicznym, przyspieszeniem reakcji na bodźce [4]. Kwestia poprawy wydolności psychicznej i zwię kszenia kszenia koncentracji jest dyskusyjna i czę sto sto mylnie interpretowana. Należy podkreślić, że zdolności intelektualne, kreatywność  mimo, że subiektywnie ulegają   poprawie to tak naprawdę  są   wynikiem rozbudzenia przekonania o własnej wartości, mocy, sile. Począ tkowo tkowo daje poczucie zwię kszonej kszonej koncentracji, pamię ci, ci, uwagi, ale jest ono tylko odbierane jako efekt  psychotropowy  psychotropowy i nie ma nic wspólnego wspólnego z realnymi realnymi możliwościami. Jest oczywiste, że wyraźna, choć przejściowa, poprawa samopoczucia, nieuzasadniona pewność siebie, utrata samokrytycyzmu oraz oddalenie snu i znużenia bę dą   na tyle atrakcyjne, że mimo wyraźnych działań  ubocznych, amfetamina znajduje wielu amatorów. Subiektywna  poprawa  poprawa pamię ci ci nie trwa długo i zależy od wrażliwości osobniczej oraz wcześniejszych doświadczeń ze środkami odurzają cymi. cymi. Wiadomości uzyskane pod wpływem amfetaminy są  raczej   raczej oparte na skojarzeniach, a wiedza jest pełna luk i mało spójna. Głównym celem uczniów czy studentów zdają cych cych egzaminy w ten sposób jest uzyskanie jak najlepszej oceny, przy jak najmniejszym zaangażowaniu i jak najkrótszym czasie poświę conym conym na nauk ę  ę . Niewielu jednak zdaje sobie sprawę , że amfetamina jest środkiem nieprzewidywalnym, schemat jej działania nie musi być za każdym razem taki sam, a w każdym momencie może nastą  pić „zejście" (crash) [36, 49]. Pożą dane dane i oczekiwane  przez jej konsument kons umentów ów efekty efek ty w przypadku przyp adku dużych czy powtarzalnych dawek są  zastą  pione  pione prze przezz nasila nasilajją cą  si  się  depresj  depresję , wszechogarniają cy cy strach, panik ę  ę,  psychozy [36]. W zależności od dawki, czasu przyjmowania środka, drogi podania, stan  pobudzenia  pobudzenia psychomot psychomotorycz orycznego nego może przyjąć  formę   nadpobudliwości i tym samym odkrywcze pomysły staną  si  się  nieuporz  nieuporzą dkowan dkowaną , nieokiełznaną  pogoni  pogonią  my  myśli, łatwość

19

wys ławiania ustą  pi miejsca miejs ca chaotycz chao tycznemu nemu potokowi poto kowi słów, pojawi się   niepokój,  podniecenie  podniecenie ruchowe, ruchowe, czę sto sto drgawki i zaburzenia rytmu serca. Pacjentka relacjonowała stan w jakim znajdowała się   pod wpływem amfetaminy: „...podniecona, gadatliwa, opowiadałam rzeczy dotyczą ce ce mnie osobom, których nie znałam...byłam zagubiona, bez celu...czułam się  jak  jak zwierzą tko tko wjakiejś dużej muszli..." [60]. Amfetamina jest zwią zkiem, zkiem, który jest wykorzystywany w doświadczalnych modelach schizofrenii. Pełna sympatologia choroby powinna dotyczyć zarówno objawów  pozytyw  pozytywnych nych - wytwór wytwórczyc czych, h, takich takich jak omany, omany, urojenia urojenia,, jak i negatywn negatywnych: ych: obniżenie sprawności intelektualnej, chłód emocjonalny, alienacja. W zwią zku zku z tym substancją  lepiej oddają cą  obraz  obraz choroby jest fencyklidyna, środek halucynogenny. Wed ł ug teorii Arvida Carlssona neurony GABA-ergiczne, znajdują ce ce się  w j ą drach wzgórza mózgu s ą  regulowane przez uk ł ad dopaminergiczny i glutaminergiczny. Uk ład GABA-ergiczny wzgórza jest odpowiedzialny za stymulację  tzw. filtra wzgórzowego, którego zadaniem jest określanie przydatności i odrzucanie mało istotnych informacji sensorycznych napływają cych cych do kory mózgu drogami wstę gowymi gowymi i pozawstę gowymi. gowymi. Zniesienie tego wpływu kontrolują cego cego spowoduje nadmierne obciążenie informacyjne kory czołowej mózgu, czego skutkiem jest pojawienie się  halucynacji, omanów, urojeń. Kwas glutaminowy pobudza, a dopamina hamuje interneurony GABA-ergiczne wzgórza, wywołują c zablokowanie czynności regulacyjnych filtra wzgórzowego. W takim uj ę ciu ciu jasny staje się   mechanizm halucynogenny fencyklidyny, która jest niekompetycyjnym antagonistą   receptorów dla aminokwasów  pobudzaj  pobudzają cych cych (receptor NMDA). Amfetamina, która nasila aktywność dopaminergiczną  wywołuje efekty psychotyczne, ale nie halucynacje [50]. Zniesienie lub opóźnienie wystą  pienia zmę czenia czenia pod wpływem amfetaminy  było przedmiotem wielu badań. Faktem jest to, że zwię ksza ksza się  wydolno   wydolność fizyczna, przy czym najwię ksza ksza poprawa nastę  puje wtedy, wtedy, gdy obniżenie sprawności fizycznej jest spowodowane zmę czeniem czeniem lub brakiem snu. Wzrost zdolności do wysiłku jest częściowo wynikiem zmiany nastawienia do wykonywanej pracy, nasilenia inicjatywy i napę du. du. Powyższe obserwacje dotyczą  jednak   jednak tylko prostych, nieskomplikowanych zadań. Mimo, że amfetaminy oddalają  zm  zmę czenia czenia i senność to jednak zwię kszaj kszają  ilo  ilość b łę dów dów w testach

 psychologic  psychologicznych znych.. Osłabienie senności nie znaczy, że potrzeba snu jest zniesiona. Skrajne wyczerpanie może pojawić się  w  w każdym momencie [36]. Duże dawki amfetaminy powodują   wystą  pienie  pienie stereotypi stereotypii,i, czyli ruchów ruchów  przymusowyc  przymu sowych, h, powtar p owtarzalny zalnych, ch, które k tóre można zaobserwować u wszystkich wszystkich gatunków

20

ssaków. Są   one najprawdopodobniej wynikiem działania amfetaminy na uk ład nigrostriatalny. W 1960 roku opisał je Rylander obserwują c te automatyczne ruchy u 67% osób bę dą cych cych pod jej wpływem. Odruchy takie można eksperymentalnie wytworzyć u zwierzą t zarówno za pomocą  amfetaminy,   amfetaminy, jak i kokainy [60]. U myszy czy szczurów może to być wę szenie, szenie, ruchy przeżuwają ce. ce. U człowieka mogą   przyjąć  charakter  powtarza  powtarzalnego lnego,, bezcelowe bezcelowego go działania np.: bezmyślne przewracanie kartek, pocieranie twarzy, zbieranie meszków ze swetra i inne zespoły ruchowe. Mogą  te  też mieć charakter tzn.  przymu  przymusu su pozn poznawc awczego zego np.: rozbier rozbieranie anie na części zegarka [10, 50]. Amfetaminy mog ą  pobudza   pobudza ć t ak ż e aktywno ść o ś rodka oddechowego w mechanizmie ośrodkowym, zwię kszaj kszają c czę sto stość i głę  boko ść  oddechu. Znoszą  ośrodkowe depresyjne działanie innych leków, np.: barbituranów. Wywierają   działanie analgetyczne poprzez podniesienie progu bólowego, ale nie ma to znaczenia terapeutycznego. W dużym stopniu zwię kszaj kszają  dzia   działanie analgetyczne morfiny oraz kwasu acetylosalicylowego [10, 50]. Obserwowane jest tak że działanie hipertermiczne oraz wpływ na odruchy mono- i polisynaptyczne rdzenia kr ę  ęgowego g  owego [51]. Amfetamina, nasilają c przekaźnictwo adrenergiczne, utrudnia i opóźnia zasypianie. Jest to wynikiem desynchronizacji w obrazie korowym EEG. Efekt ten jest nasilony po podaniu dodatkowo barbituranów.

Tab. 2. Wpływ leków na udział fazy REM w całości snu [ 16, 20] Zmniejszenie udziału REM Barbiturany Alkohol Meprobamat Glutetimid  Nitraz  Nit razepam epam Fenytoina Morfina Amfetamina Fenmetrazyna Trany I cyprom i na Metyl fenidat Imipramina

Zwię kszenie kszenie udziału REM Fenfluramina LSD Rezerpina

21

Amfetamina zmniejsza udzia ł  REM w ca łości snu. Wiele leków (Tab. 2) wywołuje efekt podobny. W przypadku krótkotrwa łego leczenia nie ma to du żego znaczenia. Gdy kuracja tymi lekami  przedłuża się  najcz   najczęściej rozwija się  tolerancja   tolerancja na ten efekt i w wielu przypadkach sen wraca do modelu fizjologicznego. W przypadku nag łego  przerwania przyjmowania amfetamin obserwuje si ę   znaczne wyd łużenie okresu snu  paradoksa  paradoksalnego lnego.. W wyniku tego sen jest zaburzony zaburzony przez koszmary koszmary senne i taki stan mo że trwać 2-3 miesią ce ce [lOJ.

4.3. Obwodowe działanie amfetaminy Obwodowe dzia ł anie amfetaminy jest wynikiem nasilania przez ni ą  oddzia ływnaia katecholamin na zako ńczenia presynaptyczne uk ładu adrenergicznego [111]. W badaniach przeprowadzonych na zwierz ę tach, tach, obwodowe efekty pojawiaj ą  się , kiedy substancja podana jest do żylnie, przy czym obserwowana jest szybko narastaj ą ca ca tachyfilaksja. Obwodowe efekty najcz ęściej nie s ą   widoczne u cz łowieka po doustnym  podaniu  podani u dawek terapeutyczn terape utycznych. ych. Prawdopodobn Prawdo podobnie ie jest to skutkiem skutki em rozwijaj rozwi jaj ą cej cej si ę  równolegle z wch łanianiem tolerancji. Po przyj ę ciu ciu wysokich dawek pojawia si ę  tachykardia, ko łatanie serca oraz wzrost ci śnienia powoduj ą cy cy wystą  pienie bólów głowy, nudności, wymioty. Najcz ęściej spotykanym obwodowym efektem ubocznym jest sucho ść śluzówki jamy ustnej. Osoby uzale żnione, przyjmują ce ce cią gle gle amfetaminę  mają  wyra   wyraźniej

zaznaczone efekty obwodowego dzia łania środka [10]. Amfetamina powoduje skurcz zwieracza p ę cherza cherza moczowego i z tego wzgl ę du du mog łaby by ć  zastosowana w leczeniu enurezy (mimowolne oddawanie moczu), nietrzymaniu moczu. Po zastosowaniu środka mo że by ć odczuwalny ból lub trudno ść w oddawaniu moczu. Efekty działania amfetaminy dotycz ą ce ce przewodu pokarmowego s ą   w zasadzie nieprzewidywalne. Je śli pobudzona jest perystaltyka dróg pokarmowych to amfetamina  powoduje ich rozlu źnienie i spowolnienie pracy jelit, je śli natomiast jelita s ą  rozlu  rozluźnione to może spowodowa ć efekt odwrotny. Tak że reakcja macicy nie musi by ć zawsze taka sama, choć amfetamina przeważnie zwię ksza ksza jej napi ę cie cie [36]. Dodatkowymi efektami dzia łania amfetaminy jest skurcz drobnych naczy ń, słabe wzmaganie metabolizmu tkankowego, wzrost produkcji i hamowanie oddawania ciep ł a przez organizm [50] Toksyczno ść  amfetaminy nasila si ę  wraz   wraz ze wzrostem

22

temperatury. Pojawiają ca ca się  po   po amfetaminie hipertermia i dodatkowy wzrost temperatury otoczenia (przebywanie w niedużych, dusznych pomieszczeniach) mogą   okazać się  tragiczne w skutkach [50, 60], Amfetamina podnosi zarówno skurczowe jak i rozkurczowe ciśnienie tę tnicze tnicze krwi. W dawkach terapeutycznych wpływ na ciśnienie tę tnicze tnicze jest słabszy niż działanie  presyj  presyjne ne efedry efedryny, ny, ale zaznacz zaznaczony ony przez przez dłuższy okres czasu. Akcja serca może ulec  przysp  przyspies ieszen zeniu iu na skutek skutek działania na receptor (3i, bą dź zwalniana w wyniku odruchowej  bradyk  bradykard ardii, ii, bę dą cej cej odpowiedzią  na   na podwyższenie ciśnienia tę tniczego. tniczego. Mogą  pojawi   pojawić się  lub nasilić  zaburzenia rytmu serca i objawy choroby niedokrwiennej. Ciężkie, trudno  poddaj  poddają ce ce się  leczeniu  leczeniu arytmie są  najcz   najczę stsz stszą  przyczyn  przyczyną  zgonu  zgonu w wyniku przedawkowania amfetaminy u osób przewlekle ją  stosuj   stosują cych. cych. Obserwowane jest tak że podwyższenie ci śnienia tę tniczego tniczego w obr ę  ę bie  bi   e kr ąż ąż enia płucnego [36, 50, 51]. W dawkach terapeutycznych amfetamina nie wpływa na przepływ mózgowy, choć przedawkowanie może spowodować  krwotoki domózgowe [50, 51]. W oddziaływaniu na uk ład kr ąż ążenia nieznacznie silniej zaznaczony jest efekt działania L-izomeru niż D-izomeru [36].

5. Farmakokinetyka i metabolizm amfetaminy

Amfetamina dobrze i szybko wchłania się   z przewodu pokarmowego [50],  Najwię ksze ksze stężenia we krwi notuje się   po 2-3 godzinach (np. po przyję ciu ciu dawki amfetaminy w ilości od 2,5 do 15 mg po dwóch godzinach stężenie w osoczu wyniesie 30-170 jag/ml) [51, 65]. Okres biologicznego pół trwania racematu amfetaminy u człowieka wynosi średnio 8-12 h [65], ale w zależności od pH moczu wartości te mogą  ulegać zmianom. W przypadku kwaśnego pH waha się  w   w przedziałach 4-8 h, a alkalizacja wydłuża okres półtrwania: dla D-amfetaminy wynosi około 16 h, a dla L-amfetaminy nawet 25 h [51]. Amfetamina jest w du żym stopniu wychwytywana przez wą trob trobę , płuca, śledzionę  i  i nerki [18], a jej stężenie w tkankach tych narzą dów dów jest bardzo wysokie, nawet kilkanaście razy wię ksze ksze niż w surowicy. W zwią zku zku z tym obję to tość dystrybucji jest duża i wynosi 2-4 l/kg masy ciała. W przypadku podania dożylnego amfetamina począ tkowo tkowo  jest silnie silnie wychwyt wychwytywana ywana przez przez tkanki, tkanki, a nast nastę  pnie, w ci cią gu gu 30-120 minut, ustala się  stan  stan równowagi mię dzy dzy stosunkami stężeń w tkankach i surowicy. Amfetamina w niewielkim

23

stopniu wi ąż e si ę  z  z bia łkami surowicy krwi, u cz łowieka jest to nie wi ę cej cej ni ż 16%, u zwierzą t jest wyższy, do 40% [51]. Zwi ą zek zek wydala si ę   w postaci niezmienionej z moczem w ilo ści 20%-30% dawki [65, 70]. Procent ten zale ży oczywiście od pH moczu i wraz z jego spadkiem ro śnie ilo ść amfetaminy wydalonej w postaci niezmienionej [51]. W moczu kwa śnym w ci ą gu gu 24 h wydaleniu mo że ulec a ż  do 78% przyj ę tego tego środka z tego 68% jako zwi ą zek zek niezmieniony. W przypadku moczu alkalicznego w okresie doby nie wydali si ę  wi  wi ę cej cej niż 45% dawki, a z tego tylko 2% w postaci niezmienionej [65]. Główny proces biotransformacji amfetaminy przebiega w dwóch kierunkach:  jest to oksydatywna oksydatywna dezarninacja dezarninacja i hydroksylacja hydroksylacja pier ścienia aromatycznego (Ry ć. 4) [52]. W wyniku oksydatywnej dezaminacji, przy udziale obecnej oksydazy aminowej tworz ą  się  fenyloaceton, kwas benzoesowy i kwas hipurowy [65]. Hydroksylacja pier ścienia  prowadzi do powstania p-hydroksyamfetaminy p-hydroksyamfetaminy [10]. Cz ęść  powstają cych cych w biotransformacji metabolitów jest aktywna. Tworz ą ca ca się   />-hydroksyamfetamina ulega dalej metabolizmowi do />hydroksynorefedryny i

-metoksyamfetaminy. -metoksyamfetaminy. Zwi ą zki zki te maj ą 

 prawdopodobnie  prawdopodobnie działanie psychozomimetyczne, mog ą  wywo  wywoływać halucynacje [51]. Powstałe metabolity s ą   wydalane w postaci wolnej b ą dź  sprzężonej z kwasem glukuronowym lub siarkowym [51]. Pochodne fenolowe ł atwo ulegaj ą  sprz   sprz ę ganiu, ganiu, a alkohole, niesprz ę gane, gane, mogą  by  być dalej metabolizowane [111].

24

Glukuronian Siarczan Norefedryna

N-Hydroksyamfetamina

CH,  Amfetamin  Amfetamina a

Hydroksyamfetamina

pp-Hydroksynorefedryna

Glukuronian Siarczan

CH30 Fenyloaceton

p-Metoksyamfetamina

Glukuronian Siarczan

Kwas benzoesowy

'COOH

Ryć. 4. Metabolizm amfetaminy Kwas hipurowy anizmieczłowieka [10, 65]

25

Metamfetamina

 Amfe  Amfeta tami mina na

 p-Hydroks  p-Hyd roksymeta ymetamfetami mfetamina na Ryć. 5. Metabolizm metamfetaminy w organizmie człowieka [65] Problem nadużywania amfetaminy dotyczy Europy, natomiast w Stanach Zjednoczonych, w Japonii i w Azji Południowo - Wschodniej częściej jest stosowana Nmetylowa pochodna amfetaminy - metamfetamina. Jest ona przyjmowana doustnie, dożylnie lub palona (Ice). Metamfetamina wydala się  głównie w formie niezmienionej, oko ok oło 44% dawki, pozostała cz ęść  ulega N-demetylacji do amfetaminy (6%-20%) i hydroksylacji do />hydroksymetamfetaminy (10%) [65]. Wydalanie metamfetaminy zależy od pH moczu. Podobnie jak w przypadku amfetaminy spadek pH powoduje szybsze wydalanie, jego wzrost efekt odwrotny.

Tab. 3. Leki ulegają ce ce biotransformacji do amfetaminy i metamfetaminy metamfetaminy [65] Lek  Etyloamfetamina Clobenzorex Mefenorex Fenproporex Prenylamina Am fetami nil Fenetylina

Metabolit

Lek Metabolit Benzfetamina Furfenorex Amfetamina Dimetyloamfetamina Metamfetamina Selegilina Fenkam Fenkamina ina

26

W przypadku wielu leków procesy biotransformacji mogą   prowadzić do  powstawania amfetaminy czy metamfetaminy. Jeśli w moczu pacjenta znajdą  się  te zwią zki zki (Tab. 3), nie musi to oznaczać, że pacjent przyjmuje narkotyki [65].

6. Model uzależnienia od amfetaminy 6.1. Podstawy rozwoju uzale żnienia Uzależnienie według Światowej Organizacji Zdrowia (WHO) jest „stanem  psychicznym, niekiedy również  fizycznym, wynikają cym cym z oddziaływania mię dzy dzy organizmem ż ywym i substancj ą   chemiczn ą , charakteryzuj charakteryzuj ą cym c ym si ę   zmianami w zachowaniu i innymi reakcjami, obejmują cymi cymi zawsze przymus przyjmowania produktu w sposób cią gły lub okresowy w celu ponownego doznania jego skutków psychicznych lub uniknię cia cia dolegliwości abstynencyjnych. Stanowi temu może, lecz nie musi towarzyszyć tolerancja. Ta sama osoba może być uzależniona od wielu zwią zków zków chemicznych." [83], W tabeli 4. przedstawiono niektóre narkotyki i ich potencjał uzależniają cy. cy. Tab. 4. Środki powodują ce ce uzależnienie według WHO, 1970 [83] Rodzaj narkotyku Alkohol Barbiturany Opioidy Kokaina Amfetamina Halucynogeny Konopie Rozpuszczalniki org.

Uzależnienie s chiczne Fiz czne ++ ++ ++ ++ +++ +++ ++ + ++ ++ +/+ +/+ +/+ -

Tolerancja

+ + +++ ++ + +++ ++ + +/+/-

Rozróżniamy uzależnienie psychiczne i fizyczne. Uzależnienie psychiczne to „psychiczny przymus przyjmowania danej substancji okresowo lub cią gle gle w celu odczuwania przyjemności lub usunię cia cia dolegliwości"[83]. Uzależnienie fizyczne jest wywołane powtarzalnym przyjmowaniem środka, który zostaje wbudowany w metabolizm ustrojowy. Konieczne staje się  stałe dostarczanie narkotyku. Brak substancji powoduje  pojawienie się   zespołu abstynencyjnego [8]. W przypadku amfetaminy uzależnienie fizyczne jest słabo zaznaczone [8, 11].

27

Uzależnienie lę kowe kowe możemy traktować jako chorobę  OUN,   OUN, charakteryzują cą  s i ę   niepowstrzymanym, niekontrolowanym dąż eniem, do zdobycia ś rodka (craving - chcica) mimo zagrożeń dla zdrowia i życia. Jest ono zwią zane zane z zaburzeniem uk ładu nagrody (reward), a tak że pośrednio z upośledzeniem funkcji uk ładu pobudzenia (arousal), zwłaszcza emocjonalnego, oraz uk ładu poznawczego (cognitiori). Uk łady te odgrywają  wa żn ą  rol ę   w wytworzeniu zale żno ści od leków oraz zachowa ń  poszukiw  poszukiwawc awczych zych,, zaanga zaangażowanych w poszukiwanie i zdobycie środka. Funkcjonalnie są  ściśle powią zane, zane, choć strukturalnie stanowią  odr   odr ę  ę bne   struktury. struktury. Uk ład pobudzenia jest zwią zany zany ze stanami snu i czuwania. Sk ładają  się  na niego trzy ściśle zwią zane zane ze sobą   podsystemy: podsystem pobudzenia ogólnego (zwią zany zany z regulacją   pobudliwości OUN), podsystem pobudzenia ukierunkowanego (zwią zany zany z motywacją   i emocjami, ukierunkowany na pewne cele) oraz podsystem  pobudzen  pobu dzenia ia obwo obwodoweg dowegoo (wpływ systemu nerwowego na ciało). W rozwini ę ciu ciu uzależnienia ważną  rolę   odgrywa podsystem pobudzenia ukierunkowanego i podsystem  pobudzenia  pobud zenia ogólnego. ogóln ego. Anatomicznie Anatomi cznie uk ład pobudzenia ukierunkowanego znajduje się  w obr ę  ę bie   uk ładu limbicznego. Funkcjonalnie jego zadanie polega na nadaniu zabarwienia emocjonalnego odpowiedziom korowym. Ponadto jego funkcje wiążą  się   z określeniem odpowiednich celów, sposobów ich osią gni gni ę cia, cia, inicjują c odpowiednie zachowania, a tak że z manifestacją  spełnienia tych dążeń. Kryterium oceny są   aspekty biologiczne (zwię kszenie kszenie przeżycia, sukcesu reprodukcyjnego) i jeżeli są  one   one korzystne dla osobnika to są   wzmacniane.  Pobudzeni  Pobudzeniee ogólne ogólne pozostaj pozostajee pod wpł  ywem istoty istoty siateczkow siateczkowatej atej pnia mózgu, do której dochodzą  połą czenia czenia kolateralne ze wstę  pują cych cych dróg czuciowych, impulsy z praktycznie całego uk ładu czuciowego, a tak że połą czenia czenia z rejonów mózgu zwią zane zane z myśleniem i emocjami. Całość uk ładu odpowiada za gotowość  organizmu do odpowiedzi na bodźce i na szybkość  tej reakcji. Oba te systemy posiadają  włókna zstę  pują ce, ce, aktywują ce ce mechanizmy obwodowe. Ma to szczególne znaczenie w przypadku  badań  na zwierzę tach, tach, gdyż  w przypadku takich badań  ocenę   pobudzenia opiera się  na obserwacji objawów obwodowych. Aktywacja systemu istoty siateczkowatej powoduje wzrost napię cia cia mięśniowego i przyję cie cie postawy obronnej, gotowej do akcji [8]. Podstawowym mechanizmem zależno ści psychicznej jest wywołanie wzmocnienia pozytywnego, dają ce ce subiektywne odczucie bodźca jako przyjemnego. Odbywa się  to  to poprzez uk ład nagrody, który pełni zasadniczą  rol  rolę  w  w kontroli zachowań. James Olds i Peter Milner [8] badaj ą c, c, czy drażnienie elektryczne istoty siateczkowatej ułatwi uczenie, w zasadzie przez pomyłk ę  ę,  zaczę li li drażnić podwzgórze.

28

Można się   spodziewać, że było dla nich sporym zaskoczeniem to, że badane zwierzę  znajdowało wyraźną   przyjemność  w tym eksperymencie. Potem, gdy miało możliwość samo indukować przepływ pr ą  ądu d  u przez naciśnię cie cie dźwigni robiło to z ochotą . Nak ładają c elektrody na różne obszary mózgu opracowano mapę   miejsc przyjemności w mózgu. Stwierdzono tak że istnienie rejonów, których drażnienie wywoływało efekty przeciwne, a wię c nieprzyjemne. Badania tego typu przeprowadzano na świnkach morskich, psach, kotach, delfinach i ludziach. Eksperymenty na ludziach pozwoliły nazwać  typ odczuć zwią zanych zanych ze stymulacją . Ta szeroko rozumiana przyjemność została określona jako dobre samopoczucie, poczucie szczęścia, spełnienia, radości, ogólne uniesienie. Natomiast drażnienie miejsc awersyjnych wywoływało wszechogarniają cy cy lę k, k, poczucie zagrożenia, niepewności, przygnę  bienia, smutku, opuszczenia. Stwierdzono, że zwierzę  mają c do wyboru kilka miejsc drażnienia czę sto sto je zmienia, dodatkowo znaczenie ma tutaj stan zwierzę cia, cia, to czy jest głodne lub spragnione. Brak pożywienia motywuje do jego  poszukiwan  poszu kiwania ia i spełnienia tych pragnień przez pobudzenie uk ładu nagrody. Podobnie z brakiem wody, sygnalizowanym przez zmiany jonowe. Po zaspokojeniu łaknienia czy  pragnieni  pragnieniaa uk ład nagrody jest tłumiony przez ośrodek sytości i zwierzę   nie odczuwa  przyjem  przyjemoości. Podobnie jest z popę dem dem seksualnym. Opisuje to efekt Coolidge'a. Polega on na tym, że samiec nie podejmują cy cy aktywności seksualnej ze swoją   dotychczasową   partner  partnerk  k ą  ą podejmie   podejmie ją  z   z inną . Oczywiście celem nie jest, z punktu widzenia ewolucyjnego, sam akt seksualny, ale utrzymanie gatunku. Szczur lub mał pa  pa powtarza powt arza gest autostymu auto stymulacj lacjii nieustan nieu stannie, nie, rezygnuj rezyg nują c zjedzenia, picia czy aktywności seksualnej. Jeżeli da się   zwierzę ciu ciu do wyboru  pożywienie lub amfetaminę  zawsze   zawsze wybierze narkotyk. Zwierzę ta ta wielokrotnie naciskały  przycis  przycisk, k, żeby tylko otrzymać  niewielk ą  ą  porcje narkotyku, a kiedy pozwolono im na nieograniczony dostę  p, brały środek bez przerwy, aż do śmierci z wyczerpania [8]. Opiaty,  barbit  barbitura urany ny są   pobierane w inny sposób, zwierzę   zawsze pozostaje poniżej progu toksyczności. Zwierzę ta ta nigdy nie przyjmują  środków halucynogennych z wyją tkiem tkiem fencyklidyny [8], Można tutaj zauważyć  pewną   analogię   samorzutnego przyjmowania środka z uzależnieniem u człowieka. Jednak istnieje pewna istotna różnica: zwierzę  po detoksykacji wraca do zdrowia, nie obserwuje się   przymusu przyję cia cia narkotyku, natomiast zaburzenia powstałe u człowieka są   znacznie trwalsze i tak naprawdę  uzależnienie jako stan psychiczny jest właściwy jedynie człowiekowi [83, 84]. Wię kszo kszość  miejsc odczuwania przyjemności jest zwią zana zana  z uk ładem limbicznym, z podsystemem pobudzenia ukierunkowanego oraz ogólnego. W warunkach

29

fizjologicznych stymulacja neuronów uk ładu nagrody odbywa się   za pomocą   neuro przeka  przekaźników. Są   to DA i 5-HT, a modulują ce ce działanie wywierają   endogenne peptydy opioidowe. Podczas stymulacji elektrycznej stężenie DA wzrasta tak samo jak w czasie  jedzen  jedzenia ia czy stosunk stosunkuu seksualn seksualnego ego.. Substanc Substancje je uzale uzależniają ce ce mogą  powodowa   powodować uwalnianie odpowiednich przekaźników lub wykazywać  działanie do nich podobne w uk ładzie nerwowym. Przy czym pobudzenie wywołane przez narkotyki jest znacznie bardziej intensywne niż przyjemności i rozkosze oferowane przez normalne życie. Uk ład nagrody kontroluje zachowania, nagradza te, które przyczyniają  się  do  przekazywania  przekaz ywania genów nastę  pnym pokole p okoleniom, niom, do d o zachowania zach owania optymalnej optymal nej sprawno sp rawności i adaptacji. Jest odpowiedzialny za pobieranie pokarmu, wody, aktywność  seksualną , agresję , atak. Wiele nadużywanych środków może wywoływać stany lę ku, ku, paniki, a wię c odczucia awersyjne, ale uczucie przyjemności przeważa nad nieprzyjemnymi wrażeniami [8]. Po odebranym bodźcu zostaje ślad gdy nastą  pi po nim nagr nagroda oda lub kara kara.. W przypad przypadku ku doznań  narkomańskich ślady przyjemności są   tak silne, że praktycznie niemożliwe do usunię cia. cia. Fizjolog Arthur Guyton filozoficznie zauważa, że „wszystkie nasze działania są  w ten czy inny sposób zwią zane zane z nagrodą  lub   lub kar ą  ą.  Jeżeli to, co robimy, jest nagradzane  bę dziemy dziemy robić to nadal; jeżeli rezultatem jest kara - przestaniemy to robić"[83].  Neurochemiczn  Neurochemiczną   podstawę   systemu nagrody stanowi uk ład dopaminowy śródmózgowia zaczynają cy cy się  w   w obr ę  ę bie   nakryw nakrywki ki brzuszn brzusznej ej i pow powiią zany zany z grzbietowymi częściami pr ąż ążkowia oraz brzuszno-środkowymi częściami ją dra dra ogoniastego i strukturami  prze  pr zegr grod ody, y, prze pr zede de wszy ws zyst stki kim m z ją drem d rem pó ł le żą cym, c ym, które łą czy c zy funcje ruchowe i emocjonalne. Stałe podawanie narkotyków prowadzi do zaburzeń i desensytyzacji tego uk ładu [24]. Jeszcze z pocz ą tkiem tkiem lat 90. ubiegłego stulecia myślano, że pobudzenie uk ładu nagrody pod wpływem leków jest skutkiem bezpośredniego zwię kszania kszania uwalniania DA. Nowsze badania wykazały, że DA uwalniana jest raczej w pierwszej fazie kontaktu z czynnikiem nagradzają cym. cym. Stwierdzono, że nagroda posiada dwie fazy: fazę  wst ę  pn ą , któr ą  ą  jest jest oczekiwanie na przyjemność  oraz faz ę  przyjemno  przyjemności zwią zan za ną  z przyję tym tym środkiem. Udział DA jest dominują cy cy w fazie pierwszej. Wynika z tego, że oczekiwanie na określoną   nagrodę  może dawać wię cej cej przyjemności niż  sama nagroda.  Nagrodę  zwią zan zaną   przewidywaniem przyjemności możemy nazwać  ochotą   i to ona sterowana przez mechanizmy dopaminergiczne przy powtarzaniu bodźca jest coraz silniejsza. Bezpośrednio zwią zana zana z nagrodą   przyjemność  nazwana lubieniem przy  powtarzaniu bodźca podlega tolerancji. Bodziec naturalny wywołują cy cy pobudzenie dopaminowe zmniejsza, aż wreszcie powoduje zaniknię cie cie reakcji przy powtarzaniu,

30

uczeniu się . Problem z narkotykami polega na tym, że oczekiwanie na nagrodę  nie  nie podlega habituacji, powodują c stałe, a nawet spotę gowane gowane uwalnianie DA przy powtarzalnym  podawan  podawaniu iu narkotyk narkotyków. ów. Procesy Procesy zwią zane zane z oczekiwaniem przyję cia cia narkotyku tłumaczą  chcicę  (craving), która może być  wywoływana przez czynniki kojarzone z braniem narkotyków (określone miejsce, grupa osób, oglą danie danie przyborów używanych do pobrania narkotyku, specyficzny zapach i inne) i jest ona coraz wię ksza. ksza. Natomiast efekt działania środka podlega tolerancji i osoba taka wpada w pułapk ę  ę:  z coraz wię ksz kszą   determinacją 

szuka środka, który działa coraz słabiej i staje się   konieczne zwię kszanie kszanie dawek [8]. Wiadomo, że silne działanie nagradzają ce ce daje pobudzenie neuronów dopaminowych w powłoce ją dra dra półleżą cego cego przegrody. Tłumaczy to dysforyczne (obniżenie nastroju, agresja, podwyższony poziom lę ku) ku) działanie neuroleptyków. Liczba neuronów dopaminowych spada wraz z wiekiem i może by ć jedną  z przyczyn przykrych doświadczeń  starości. Odpowiedni poziom tych neuronów jest konieczny do zachowania zdrowia psychicznego. Stwierdzono, że zbyt niska aktywność uk ładu dopaminergicznego może być przyczyną  poszukiwania   poszukiwania dodatkowego pobudzenia i pogoni za przyjemnością  wynikaj   wynikają cą  z obżarstwa, hiperseksualności, hazardu, zachowań ryzykownych czy wreszcie ze stosowania narkotyków. W takim przypadku możemy mówić  o predyspozycjach do takiego zachowania, ale nie oznacza to oczywiście wpadnię cia cia w nałóg [8]. Mimo, że ostateczny skutek działania narkotyków polega na efekcie nagradzają cym, cym, to jednak różne środki uzależniają ce ce maj ą  ró żne punkty uchwytu w obr ę  ę bie   uk ładu limbicznego. Wnioski takie wysnuto na podstawie obserwacji szczurów, które chę tnie tnie aplikowały sobie amfetaminę , ale nie kokainę  (chyba,  (chyba, że jej wysokie stężenia i przez dłuższy czas) do ją dra dra półleżą cego. cego. Kokaina chę tniej tniej jest podawana do obszaru  przy  przyśrodkowego kory czołowej [8].  Nowym  Nowym spojrze spojrzeniem niem na problem problem uzależnień lę kowych kowych stały się   peptydy CART kodowane przez transkrypty CART (cocaine and amphetamine regulated tramcripts), których ekspresja w pr ąż ąż kowi u wzrasta po podaniu psychostymulantów - kokainy i amfetaminy. CART obecne są  w różnych obszarach mózgu, ale tylko w pr ąż ążkowiu wzrastała ekspresja. W zwią zku zku ze wzrostem ekspresji mRNA CART i rozmieszczeniem  peptydów CART w ją drze drze półleżą cym, cym, nakrywce brzusznej i ją drze drze migdałowatym sugeruje się , że CART mogą  mie mieć zw zwiią zek zek z uk ładem nagrody i uzależnieniem lę kowym. kowym. Zaobserwowano, że podanie peptydu CART 55-102 do obszaru nakrywki brzusznej  powodowa  powo dowa ło zwię kszenie kszenie aktywności ruchowej szczurów, a czterokrotne podania

31

 powodowa  powodowały

silną   preferencję   miejsca.

To

mogłoby

potwierdzić  hipotezę 

0 właściwościach nagradzają cych cych peptydu. Wykazano, że efekty wywołane  brakiem CART nie wykazywały ani sensytyzacji ani tolerancji. Interesują ce ce są  tak   tak że spostrzeżenia dotyczą ce ce różnic w ekspresji mRNA CART mi ę dzy dzy płciami, co mogłoby tłumaczyć różnice w uzależnieniu mię dzy dzy kobietami a mężczyznami. Zaobserwowano, że po kilkurazowym podaniu ekspresja CART wzrasta w ją drze drze migdałowatym samców, ale nie samic, u których wzrost nastę  puje w powłoce ją dra dra półleżą cego. cego. Badania nad peptydami CART są  intensywnie  intensywnie prowadzone. Uważa się , że znalezienie agonistów lub antagonistów tych peptydów otworzy nowy rozdział w terapii uzależnień, a tak że w takich chorobach jak  bulimia  bulimia czy czy anoreks anoreksja, ja, które tak że powią zane zane są  z  z defektami uk ładu nagrody [46].

6.2. Uzależnienie jatrogenne i hedonistyczne

1

W przypadku amfetaminy możemy mówić  o uzależnieniu jatrogennym hedonistycznym. Pierwsze z nich, jatrogenne, jest zwią zane zane z terapeutycznym

użyciem amfetaminy. Obecnie, że wzglę du du na to, że jej stosowanie jest coraz bardziej ograniczone, zanika. Zazwyczaj amfetamina przepisywana była w przypadku stanów lę kowych, kowych, apatii, depresji czy otyłości. Najwię ksze ksze niebezpieczeństwo uzależnienia zwią zane zane było z osobami mają cymi cymi problemy natury psychicznej, gdyż to one popadały najłatwiej w zależność od amfetaminy. Terapeutycznie amfetamina przyjmowana była w postaci tabletek doustnych. W przypadku uzależnienia hedonistycznego osoba się ga ga po narkotyk poszukują c  przyjemno  przyje mności. Szybki rozwój tolerancji powoduje konieczność zwię kszania kszania ilości narkotyku. Dawka 20-160 mg może być przyjmowana nawet do dziesię ciu ciu razy dziennie. Ka żda z nich ma wywo ływa ć faz ę   pobudzenia (tzn. rush - zryw,  flash - błysk), intensywnej przyjemności, porównywanej z ekstazą   seksualną . Po okresie tak intensywnego przyjmowania narkotyku, co może trwać dni lub nawet tygodnie nastę  puje stan „zejścia" (crash\ który objawia się  przed   przedłużonym snem, depresją , apatią . Potem cykl zaczyna się  od   od nowa. Dodatkowo stosowane mogą  być silne leki uspokajają ce ce i nasenne celem złagodzenia nadmiernego pobudzenia i bezsenności wywo łanych przez amfetaminę  [10].  [10].

32

6.3. Metody badań właściwości uzależniających związków Badania nad uzależnieniem prowadzi się  na  na trzech płaszczyznach: a  badania  badania nad nad nagrad nagradzaj zają cymi cymi właściwościami zwią zków zków (drug abuse liability), a  badania  badania nad nad uzale uzależniają cymi cymi właściwościami (drug dependence liability), a  badania  badania psycho psychobiolo biologiczn gicznych ych mechni mechnizmów zmów uzależnień. Działanie nagradzają ce ce zwią zków zków stanowi jedną  z głównych przyczyn, dla których nadużywa się   narkotyków. Badania na tym polu dotyczą   samopodawania zwią zków zków (drug self- administraliori)., samodrażnienia (self slimulation] oraz warunkowej  preferenc  preferencji ji miejs miejsca ca (placepreference conditioning). Tab. 5. Model samopodawania - podania obwodowe [71] Zwią zki zki aktywne Opioidy (morfina, heroina, kodeina) Psychostymulanty (kokaina, amfetamina, MDMA) Barbiturany (pentobarbital, sekobarbital) Anestetyki (fencyklidyna, ketamina) Etan anol ol ________ _________________ _________________ _________________ _________________ _________________ ____________  ___   _______  Et Zwią zki zki aktywne w pewnych warunkach Benzodiazepiny (diazepam, chlordiazepoksyd, midazolam) Haszysz, marihuana  Nikotyna  Niko tyna  _______  Kof Kofeina eina __________________ ______________________________________ ______________________________  __________  __  ____ ___  _  Zwią zki zki nieaktywne Halucynogeny (LSD, meskalina)  Neurole  Neu roleptyk ptykii Antydepresanty (wyj. nomifenzyna, bupropiron) Anorektyki (fenfluram (fenfluramina) ina) Anksjolityki (buspiron, gepiron) Samopodawanie zwią zków zków jest doświadczeniem polegają cym cym na umożliwieniu  przyj ę cia cia narkotyku przez zwierzę , które samo reguluje ilość i czę sto stość  aplikacji. Podawanie może odbywać się   domięś niowo, dożołą dkowo, dkowo, przez inhalację , ale  prefer  preferowa owane ne jest jest dożylne. Przeprowadzone badania potwierdzają , że zwią zki zki nadużywane  przez ludzi są  samoprzyjmowane  samoprzyjmowane przez zwierzę ta ta (Tab. 5). Wyją tkiem tkiem są  halucynogeny  halucynogeny i w zasadzie nie wiadomo dlaczego zwierzę ta ta nie aplikują  sobie   sobie zwią zków zków zmieniają cych cych  percep  percepcj cję . Mogłoby to wynikać z przyczyn ewolucyjnych, z tego, że zwierzę  bę dą ce ce pod wpływem halucynogenu miałoby mniejsze szansę   przeżycia. Modyfikacją   badania jest  podawanie  podawanie zwią zków zków do określonych części mózgu, aby potwierdzić udział tych struktur w działaniu nagradzają cym. cym. Wadami metody samopodawania jest konieczność wykonania

33

operacji celem wprowadzenia kaniul oraz wyeliminowanie z doświadczenia części zwierzą t,t, u których stwierdzono zakażenia pooperacyjne lub które utraciły kaniule. Inną  niedogodnością  jest   jest to, że proces uczenia zwierzą t naciskania dźwigni trwa stosunkowo długo i nie zawsze daje się  uzyska  uzyskać zadowalają ce ce wyniki. Kolejnym badaniem jest samodrażnienie zwierzą t.t. Polega na wprowadzeniu elektrod do określonych struktur mózgu i umożliwienia przepływu pr ą  ą du. du. Ich udział w działaniu nagradzają cym cym obrazuje liczba autostymulacji lub próg natężenia pr ą  ądu, d  u, przy którym reakcja jeszcze zachodzi (Tab. 6). Dodatkowo badanie to uzupełniono wpływem  jaki ma na jego przebieg przebieg podawan podawanie ie środków uzależniają cych. cych. Stwierdzono, że wię kszo kszość zwią zków zków uzależniają cych cych wywołuje nasilenie reakcji samostymulacji. Tak że i w tym  badaniu nie stwierdzono zmian po podaniu zwią zków zków halucynogennych (wyją tek tek fencyklidyna). Tab. 6. Wpływ wybranych substancji psychotropowych na próg pobudliwości zwierzą t w modelu samodrażnienia [71] Obniżanie progu  pobudliw  pobudliwoości Morfina Heroina Kokaina Amfetamina MDMA Fencyklidyna  Nikoty  Nik otyna na Alkohol

Brak zmian A-9-THC LSD Pentobarbital Apomorfma

Podwyższenie progu  pobudliw  pobudliwoości Haloperidol Pimozyd Chloropromazyna Imipramina Atropina

W ostatnich latach coraz wię cej cej zwolenników ma metoda warunkowej preferencji miejsca (Tab. 7). Badanie przeprowadza się  umieszczaj   umieszczają c zwierzę  w  w klatce sk ładają cej cej się  z dwóch części różnią cych cych się  kolorem  kolorem i rodzajem ścian i podłóg. Po podaniu określonego narkotyku zwierzę  zamykane  zamykane jest na jakiś czas w jednej części, która zaczyna się  kojarzy  kojarzyć z działaniem nagradzają cym cym zwią zku, zku, co wywołuje warunkową  preferencj   preferencję  miejsca   miejsca w odniesieniu do drugiej części, w której podawane jest placebo. Trening zwierzę cia cia trwa kilka dni, po czym obserwuje się   czas spę dzony dzony w obu częściach klatki zwierzę cia, cia, któremu nie podano narkotyku. To, że nie znajduje się   ono pod wpływem środka uzależniają cego cego ma tak że duże znaczenie w wyeliminowaniu potencjalnych zaburzeń funkcji czuciowo-motorycznych, które mogą  spowodowa  spowodować określone zwią zki. zki.

34

Tab. 7. Warunkowa preferencja miejsca [71] Zwi zki akt wne: Psychostymulanty (amfetamina, (amfetamina, MDMA, kokaina) Opiody (morfina, heroina) Anksjolityki (benzodiazepiny, meprobamat, buspiron) Etanol Nikotyna Kokaina

Zwi zki nie ieak aktt wne ne:: Halucynogeny (LSD, fencyklidyna) Wykazano wysok ą  ą  korelację   wyników tego doświadczenia z badaniami samopodawania i sarnodrażnienia. W przypadku metody warunkowej preferencji miejsca można też  badać  mechanizmy psychobiologiczne, bardzo ważne w zrozumieniu i terapii uzależnień, takie jak: chcica (drug-craving) i zachowania poszukiwawcze (dmg-seeking bahaviour) [71].

7. Tolerancja i sensytyzacja w przypadku amfetaminy 7.1. Rozwój tolerancji Tolerancja jest nabytą   lekoopornością , powstałą   na skutek powtarzalnego  przyjmowania  przyjmowania środka. Prowadzi do tego, że w celu wywołania pożą danych danych efektów konieczne jest stopniowe zwię kszanie kszanie dawek. Tolerancja jest czę stym stym zjawiskiem, ale różne są   modele jej rozwoju, jej nasilenie. W dużym stopniu zależy od mechanizmu działania środka, od jego cech farmakokinetycznych, drogi podania, od indywidualnej wrażliwości osoby się gaj gają cej cej po narkotyk. Nie bez znaczenia są  tak że czynniki  psychologiczne,  psycholog iczne, wpływy środowiskowe [15]. O zależności mówi się , gdy przymus zdobycia narkotyku przysłania wszelkie inne cele w życiu. Zależność rozwija się  na  na skutek zmian adaptacyjnych pod wpł ywem przewlek ł ego stosowania ś rodka. Tolerancja i sensytyzacja to właśnie te zmiany adaptacyjne, które prowadzą   do zmiany osobowości uzależnionego [8]. Adaptacja dotyczy zmian biochemicznych i fizjologicznych neuronów i wspomagana jest przez czynniki behawioralne jak uczenie i odruchy warunkowe. Czę sto sto trudno jest rozstrzygnąć, które zmiany są  przyczynami  przyczynami tolerancji, a które jej skutkami. Rozwój tolerancji ma na celu utrzymanie homeostazy organizmu. Ustrój narażony na stałą  obecno  obecność środka stara się  kompensowa  kompensować jego wpływ i działać w miar ę  ę 

35

możliwości normalnie [8]. Tolerancję  możemy rozważać  w jej aspekcie farmakokinetycznym lub psychologicznym. Tolerancja farmakokinetyczna metaboliczna polega na zwię kszeniu kszeniu aktywności (indukcji) enzymów wą trobowych trobowych i tym samym szybszej eliminacji środka z ustroju. Amfetamina nie wpływa na aktywność   enzymów wą trobowych, trobowych, ale barbiturany, meprobamat czy nikotyna indukują  je.   je. Tolerancja farmakokinetyczna ostra może być wynikiem wysycenia receptorów, zmiany ich konformacji lub opróżnienia zasobów neuromediatora, którego uwalnianie jest skutkiem działania narkotyku. Jej typ chroniczny rozwija się   wolniej, ale utrzymuje dłużej i jest skutkiem  przewl  przewlek  ek łego stosowania substancji uzależniają cych. cych. U podstaw tego typu tolerancji mogą  leżeć różne mechanizmy. Może dotyczyć receptorów, zmiany ich ilości bą dź aktywności, ich sprzężenia z białkami G, może być też zwią zana zana z wtórnymi przekaźnikami, kanałami  błonowymi, a tak że zmianami genomowymi [80]. Nie zostało wyjaśnione jaki konkretny mechanizm (lub mechanizmy) jest zwią zany zany z rozwojem tolerancji chronicznej. Zmiany w uk ładach przekaźnikowych na poziomie molekularnym mogą  świadczyć o ich udziale w uzależnieniu czy tolerancji. Udowadniają c rolę  bia  białek G; i G0 w efektach leków uzależniają cych cych w dopaminowym uk ładzie mezolimbicznym zwrócono uwagę , że ich inaktywacja w j ą drze drze półle żą cym cym reguluje samopodawanie kokainy i opioidów, że przewlek łe podawanie kokainy i opioidów obniża poziom G, w ją drze drze  półleżą cym cym oraz, że chroniczne przyjmowanie kokainy obniża poziom G0  w polu  brzu  brzusz szny nym m nakr nakryw ywki ki [71] [71].. Dla amfetamin charakterystyczny jest stopniowy rozwój tolerancji na ich działanie euforyzują ce ce i kr ąż ążeniowe. Tolerancja dotyczy też wp ływu anorektycznego i hipertermicznego amfetaminy [50]. Rozwój tolerancji spowodowany przewlek łym stosowaniem amfetaminy jest wynikiem spadku gę sto stości postsynaptycznych receptorów dopaminergicznych [4]. Jest on uzależniony nie tylko od wielkości dawek i czasu  przyjmowa  przyjmowania nia narkotyku. narkotyku. Znaczenie Znaczenie tu tak że mają  dość  szeroko rozumiane warunki środowiskowe. Anorektyczne działanie amfetaminy badano u głodzonych szczurów, które miały dostę  p do jedzenia jedzenia tylko tylko przez przez krótki, krótki, okre określony czas. Zauważono, że jeśli amfetaminę  aplikowano zwierzę tom tom przed podaniem im pokarmu to już po czterech dniach rozwinęła się   tolerancja na działanie anorektyczne środka. Jeśli z kolei amfetaminę   podawano po okresie dostę  pności pożywienia to kiedy po pię ciu ciu dniach podano ją   przed jedzeniem wykazała ona pełne działanie anorektyczne. Należy się  spodziewa  spodziewać, że tak że u człowieka wpływ środowiska bę dzie dzie odgrywał wa  ważną  rol  rolę  [8].  [8].

36

Tolerancja w stosunku do jednego środka może spowodowa ć jej rozwój na inny. W takim przypadku mówi si ę  o  o tolerancji krzyżowej. Może si ę  ona   ona rozwinąć w przypadku leków o podobnej strukturze (opioidy: morfina i heroina, pochodne benzodiazepin) lub różnej budowie chemicznej (konieczno ść  stosowania du żych dawek

0 leków

u alkoholików celem uzyskania znieczulenia ogólnego) [15, 50]. Badania nad uzale żniają cymi cymi właściwościami zwi ą zków zków pozwalaj ą  poznawa  poznawa ć 1

wyja śnia ć behawioralne, behawioralne, biochemiczne, biochemiczne, fizjologiczne i farmakologiczne farmakologiczne

mechanizmy tego procesu. Aby lepiej przybli żyć te czynniki bada si ę  tolerancj  tolerancj ę  (Tab.  (Tab. 8). Zazwyczaj tolerancja jest traktowana jako jeden z objawów uzale ż nienia i uwa ża si s i ę , że istnieje zwią zek zek czasowy mi ę dzy dzy tolerancj ą  a  a uzależnieniem. Tab. 8. Testy najcz ęściej stosowane w badaniach nad tolerancj ą  [71]  [71] Testy fizjologiczne o Czas snu o LD50 o Temperatura (hipo/hipertermia) o Analgezja o EEG o Ciśnienie krwi, tę tno, tno, akcja serca

Badane zwi ą zki zki o Alkohol, barbiturany, benzodiazepiny, halucynogeny halucyn ogeny o Alkohol, barbitu barbiturany, rany, opioidy, halucynogeny o Alkohol, psychostymulanty.  barbiturany, benzodiazepiny, halucynogeny halucynogeny o Alkohol, opioidy o Alkohol, barbiturany, opiody, halucynogeny, psychostym ulanty o Alkohol, barbiturany,opiody, halucynogeny,  psychostymulan  psychos tymulanty ty

Test be Test beha hawio wioral ralne ne o Aktywność lokomotoryczna i eksploracyjna o Utrata postawy ciała o Pobieranie pokarmu lub/i wod wodyy o Uczenie i pami ęć o Reakcja wzbudzenia

Badane zwią zki zki o Alkohol, benzodiazepiny, opiody, psy psy c hosty m ui anty , haluc halucynog ynogeny eny o Al Alko koho hol,l,  barbituran  barbi turanyy o Psychostymu Psychostymulanty, lanty, opiody, halucynogeny o Alkohol, benzodiazepiny, opioidy,  psychos  psyc hoslytnu lytnułaitiy o Alkohol Alkohol,, Dsvchostvmulantv

Test rze rowadzone na ludziach o Testy fizjologiczne o Testy na funkcje czuciowe o Testy na funkcje motoryczne o Testy na funkcje poznawcze o Testy na procesy emocjonalne

Badane zwi ą zki zki o Alkohol, opiody, psychostymulanty, halucynogeny o Alkohol, opiody, barbiturany, halucynogeny o Alkohol, barbit barbiturany, urany, halucynogeny o Alkohol, opiody, halucynogeny o Alkohol, barbiturany,  psychostymulanty

37

Badania nad tolerancją  obejmuj  obejmują  cztery  cztery sk ładowe: stwierdzenie czy dany środek  powoduje  powoduje tolerancj tolerancję , określenie korelacji mię dzy dzy tolerancją   a uzależnieniem, badania neurochemiczne, rola procesów poznawczych w rozwoju tolerancji. Wiele przyjmowanych leków, neutralnych wobec uk ładu nagrody, prowadzi do rozwoju tolerancji i to wcale nie oznacza, że są  one   one uzależniają ce. ce. Przeświadczenie o wzajemnym powią zaniu zaniu tolerancji z uzależnieniem wynika z tego, że tolerancja  prowadzą c i wymuszają c stosowanie coraz to wię kszych kszych dawek środka może by ć jedną  z przyczyn uzależnienia. Badają c rozwój tolerancji na anorektyczne działanie amfetaminy rzeczywiście stwierdzono, że szczury po kilku tygodniach stosowania amfetaminy jedzą  wię cej cej niż po  pierwszych  pierwszych podaniach. Zmiana łaknienia była nie tylko wynikiem zmian adaptacyjnych, ale i w dobowym rytmie jedzenia i strukturze posiłków. W przeprowadzeniu testu na tolerancję   bardzo wa żny jest dobór badanych parametrów. Testy na działanie  przeciwbólowe przeprowadzane w przypadku opioidów nie bę dą  właściwe dla  psychost  psychostymu ymulant lantów. ów. W przypad przypadku ku amfetam amfetaminy iny właściwszym testem jest np.: pobudzenie motoryczne [71].

7.2. Sensytyzacja Sensytyzacja jest zjawiskiem odwrotnym tolerancji, ale to nie znaczy, że należy  ją  rozpatrywa  rozpatrywać osobno. Wiadomo, że tolerancja może dotyczyć pewnych efektów działania środka a rozwój sensytyzacji może być zwi ą zany zany z innymi. Może mieć  charakter krzyżowy, co potwierdziły badania zwię kszenia kszenia wywołanej przez morfinę   preferencji miejsca przez amfetaminę   i kokainę   lub nasilenie przez morfinę   samopodawania amfetaminy [53]. Badania takie mogą  być  przedmiotem dyskusji nad politoksykomanią . Sensytyzacja mogłaby być  odpowiedzialna za efekt zapalnika (priming), którym jest wystą  pienie  pienie głodu narkotycznego już  po pierwszej dawce narkotyku u osób mają cych cych wcześniej doświadczenia z innymi narkotykami, ale które od dłuższego czasu ich nie  zdarza się , że po jednorazowym przyję ciu używały [8, 104]. W przypadku amfetaminy  zdarza ciu narkotyku pojawia się  zespó   zespół paranoidalny o niewyjaśnionej genezie. Niewykluczone, że to właśnie Sensytyzacja miałaby tu znaczenie [101]. Sensytyzacja wywołana amfetaminami dotyczy ich działań psychotropowych (u zwierzą t nasilenie aktywności motorycznej i stereotypii). Czę sto sto obserwuje się  zależność mię dzy dzy siłą  jej  jej natężenia a czasem przyjmowania narkotyku. Mechanizm tego

38

zjawiska nie jest dok ładnie poznany. Wiadomo, że pojawia się   gdy substancja jest  przyjmow  przyjmowana ana z co najmniej jednodniowym jednodniowymii przerwa przerwami, mi, ale przez przez dłuższy czas [53]. Nie zostało jednak rozstrzygnię te te czy taki model podania ma znaczenie w mechanizmie sensytyzacji. Istnieje kilka hipotez rozwoju sensytyzacji. Jedna z nich zak łada zmiany na skutek kumulacji ośrodkowo aktywnych metabolitów (np.: a-metylotyraminy) o działaniu  psychozomimet  psychozomimetycznym ycznym.. Sugeruje Sugeruje się  tak że stopniowy spadek wrażliwości somatodendrycznych autoreceptorów dopaminergicznych, prawdopodobnie typu D2, w ciałach neuronów dopaminergicznych w istocie czarnej i okolicach brzusznej nakrywki. Dochodzi w ten sposób do zaburzenia autoregulacji, co powoduje, że kolejne porcje narkotyku bę dą   powodowa  powodowały zwię kszenie kszenie uwalniania neuromediatora. Tak że zmiany w liczbie lub  powinowa  powinowactw ctwie ie recepto receptorów rów postsyn postsynapty aptyczny cznych ch D2 mogą  być zwią zane zane sensytyzacją . Obserwowano wzrost liczby i powinowactwa receptorów D2 w j ą drze drze półleżą cym cym na tle stosowania amfetaminy. Sensytyzacją   nie dotyczy osób uzależnionych od amfetaminy, które przymują  ogromne ilości środka. Co prawda objawy zaburzeń  psychotycznych są   silnie zaznaczone i stale się  pogłę  biają , ale jest to raczej wynikiem nie uwra żliwienia, ale  bardzo dużych dawek [8].

8. Zagroż Zagrożenia zwią związane z amfetaminą amfetaminą 8.1. Efekty chronicznego przyjmowania amfetaminy Odurzenie chroniczne amfetamin ą  dotyczy   dotyczy g ł ównie sfery psychicznej i charakteryzuje się  zró  zróżnicowaną  i i czę sto sto dramatyczną  sympatologi   sympatologią . Objawy kr ąż ążeniowe są   raczej mniej wyra źne niż  w przypadku zatrucia ostrego. Obserwuje si ę   ogólne wyczerpanie i spadek wagi. Zatrucie przewlek łe może spowodować  pojawienie się  halucynacji słuchowych, wzrokowych i mikrozoopsychicznych (wrażenie, że ma się  pod   pod skór ą  ą  tysią ce ce drobnych żyją tek, tek, czę sto sto określanych jako mrówki) tzw. formikacji. Zaburzenia tego typu nie są  dok ładnie wyjaśnione, prawdopodobnie są   wynikiem  pobudzenia zakończeń  czuciowych nerwów skórnych. Mogą   wystą  pić  zachowania gwa łtowne, przemoc, cz ę sto sto spowodowane przyję ciem ciem pozy obronnej przed wyimaginowanym zagrożeniem, przeciwnikiem. Efekty fizyczne są  niezbyt  niezbyt nasilone

39

i ujawniają  si ę   w postaci sucho ści ust, zmniejszenia apetytu, pog łę  bienia  bieni a oddechów, oddechó w, kołatania serca, hipertensji [60]. Chroniczne przyjmowanie amfetaminy prowadzi nie tylko do zaburze ń  psychicznych,  psychicznych, ale i do zmian organicznych. organicznych. Jedn ą  z  poważniejszych konsekwencji jest chromatoliza neuronów adrenergicznych w mózgu oraz d ługotrwa ła utrata dopaminy w ją drze drze ogoniastym [4]. Groźne w skutkach mog ą  być uszkodzenia narz ą dów dów miąższowych, zaburzenia hormonalne, wynikaj ą ce ce z dysfunkcji wszystkich gruczo łów dokrewnych, nieprawid łowe funcjonowanie przewodu pokarmowego. Widoczne jest wyniszczenie organizmu, spowodowane tak że brakiem łaknienia, brakami substancji od żywczych [49]. U osób nadużywają cych cych amfetaminę  stwierdzano   stwierdzano trudne gojenie si ę  ran,  ran, liczne owrzodzenia skóry, co mogłoby być spowodowne niedo żywieniem. Mogą  zdarzy   zdarzyć się  zmiany   zmiany w obrazie krwi, które na skutek wyst ą  pienia  pieni a ostrej ostre j bia łaczki lub pancytopenii prowadz ą  do śmierci. Dodatkowo amfetamina mo że doprowadzi ć  do dyskinezji, pojawienia si ę   ruchów zbliżonych do pl ą sawicy, sawicy, zaburze ń postawy cia ła [51]. Prawdopodobnie s ą  one   one wynikiem wzrostu wrażliwości receptorów dopaminergicznych w j ą drze drze ogoniastym [4]. Przewlek łe ążenia. Amfetamina stosowanie amfetaminy mo że doprowadzi ć  do uszkodze ń  mikrokr ąż

 przyjm  prz yjmowa owana na w czasie cza sie ci ąż y prawdopodobnie  zag ra ż a rozwojowi serca i uk ładu żółciowego p łodu, może prowadzić  do powstania rozszczepienia podniebienia, opó źnia

wzrost dzieci. Brak jest jednak dowodów na takie t akie dzia łanie [84]. Stosowanie amfetamin w stanach depresji jest nieuzasadnione, gdy ż   nie  popraw  pop rawia ia nastroj nast roju, u, a nawet nawe t mo że nasili ć sk łonności samobójcze przez zwi ę kszenie kszenie nap napę du du [51].

8.2. Psychoza amfetaminowa Już w roku 1938, trzy lata po wprowadzeniu amfetaminy do leczenia narkolepsji został o zasygnalizowane niebezpiecze ństwo wyst ą  pieni  pie niaa psycho psy chozz u pacje pac jentó ntów w  przyjmuj  przyjmują cych cych duże dawki leku. W moczu wielu chorych maj ą cych cych objawy schozofrenii  paranoidaln  paranoidalnej ej stwierdz stwierdzano ano obecno obecno ść metabolitów amfetaminy. Psychoza amfetaminowa reprezentowana jest przez zespó ł  paranoidalny. Sympatologia zaburze ń jest bardzo zbli żona do schizofrenii paranoidalnej i mog ą  wyst   wystą  pić  problemy  probl emy w ró żnicowaniu tych jednostek chorobowych [10]. Jest to tym trudniejsze, że w przebiegu psychozy amfetaminowej nie s ą  wyra  wyraźnie zaznaczone objawy sympatyko-

40

mimetyczne, ci śnienie t ę tnicze tnicze nie musi ulega ć  znacznym zmianom [51]. Aby j ą   potwierdzić  identyfikuje si ę  w   w moczu metabolity amfetaminy oraz obserwuje si ę , czę sto sto wci ą gu gu 7 dni od eliminacji środka z ustroju, ust ą  pienie  pieni e objawów objawó w choroby [18]. Je śli  psychoza  psychoza utrzymuje si ę  d  d łużej staje się  rzeczywi   rzeczywiście trudne odró żnienie obu zaburze ń [84]. Pacjenci, u których podejrzewa si ę  psychoz   psychoz ę  amfetaminow  amfetaminową  powinni  powinni zosta ć umieszczeni w oddziałach zamkni ę tych tych szpitala psychiatrycznego [18]. Chorzy tacy mog ą   wykazywać objawy ot ę  pienia  pieni a umys łowego, maj ą   przeświadczenie, że są  ci ą gle gle śledzeni, prze śladowani, mog ą  te ż mie ć  mani ę   wielko ści. Czę ste ste s ą  te ż  zachowania obronne [18]. Obserwuje się  też  poważne zmiany osobowo ści, prowadzą ce ce do konfliktów z rodzin ą , otoczeniem. Osoby takie s ą   oderwane od rzeczywisto ś ci, zamkni ę te te w sobie, wyalienowane, trudno z nimi nawi ą za zać  kontakt [51]. Dodatkowo wyst ę  pują   halucynacje słuchowe, cz ęściej po doustnym przyj ę ciu ciu środka oraz wzrokowe, po do żylnym podaniu [18]. Zaburzenia czuciowe, mikrozoopsychozy, mog ą  prowadzi   prowadzić do samookalecze ń. Chory czując pod skór ą  robaki b ędzie próbowa ł   je stamt ąd usunąć no ż em. em. Dodatkowo fflOg  Ą

wystą  pić  stereotypie [51]. Mog ą , ale nie musz ą  być  widoczne: wyczerpanie, irytacja,  podniecenie,  podnieceni e, roztrz ę sienie. sienie. Czasem wyst ę  pują   tylko elementy zespo łu paranoidalnego, mają ce ce najcz ęściej postać zwi ę kszonej kszonej podejrzliwo ści i poczucia zagro żenia, z których rodzi się  agresja  agresja [18]. Ostra psychoza amfetaminowa ma faluj ą cy cy przebieg: po okresie silnych zaburze ń  psychicznych mog ą   one nast ę  pnie  pni e cofn cof n ąć si ę   by nast ę  pnie  pni e pow powró róci ci ć ze zwię kszon kszoną  moc  mocą . Gdy ust ę  pują , pacjent zdaje sobie spraw ę  z  z tego co si ę  dzia   działo, jakie by ły  przyczyny  przyczyny tego stanu, ile środka przyjął, jest gotowy na pe łną   współ prac  pracę   z lekarzem. Zachowanie takie nie powinno by ć  odbierane jako powrót do zdrowia psychicznego,  poniewa  ponieważ silne objawy psychozy mog ą  powróci   powrócić ze znacznie wi ę ksz kszą  mocą . Ca ły ten etap może trwać nie wię cej cej niż kilka godzin [49]. Uważa się , że psychoza mo że wystą  pić po przyj ę ciu ciu jednorazowo du żej dawki (ok. 100 mg), 500 mg w ci ą gu gu całego dnia lub wi ę cej cej w przeci ą gu gu kilku dni. Te wielko ści dawek dotycz ą   oczywi ście osób nieuzale żnionych. Przypuszcza si ę , że wystą  pienie  pieni e zaburzeń psychicznych jest wynikiem kumulowania si ę  środka w organizmie. Zespó ł taki może si ę  pojawi   pojawić już po jednorazowym przyj ę ciu ciu amfetaminy i jest to najprawdopodobniej wyraz zwię kszonej kszonej wrażliwości osobniczej. Pojawiaj ą  się   wtedy po 36-38 godzinach od  przyj ę cia cia narkotyku. W zasadzie nigdy nie wiadomo, kiedy nast ą  pią  objawy   objawy psychozy. Może to być po drugim, pi ą tym tym czy dwudziestym razie lub po wielu tygodniach czy nawet

41

miesią cach cach nadużywania. Mogą  wyst   wystą  pić w okresie „zejściowym" (crash)  po przyję ciu ciu dużych dawek, ale i kilka tygodni lub miesię cy cy od odstawienia środka [10, 51]. W wystą  pieniu  pieniu psychozy psychozy amfet amfetami aminow nowej ej dużą  rol  rolę  odgrywa   odgrywa tolerancja, która dla uzyskania objawów euforycznych wymusza stosowanie ogromnych dawek. Równocześnie wiadomo, że efekty psychotyczne nie podlegają   tolerancji, a nawet mog ą   ulec uwrażliwieniu [18], Obecnie uważa si ę , że leczenie psychoz amfetaminowych powinno opierać się  na psychoterapii. Rokowania dotyczą ce ce całkowitego powrotu do zdrowia psychicznego nie są  najlepsze.   najlepsze. Emocjonalna depresja może trwać miesią ce, ce, a nawet lata. Neuroleptyki nie są  skuteczne w kuracji tego typu psychozy. Tylko w przypadku gdy pacjent jest podniecony i przestraszony podaje się   leki antypsychotyczne. Bada się  możliwości farmakoterapii wleczeniu psychozy amfetaminowej. Pewną   alternatywą   zdaje się  być podanie metyl- p  p-tyrozyny (inhibitor syntezy KA), która uniemożliwia ujawnienie się  eurorycznego efektu podanej nastę  pnie amfetam amfetaminy iny [18]. [18].

8.3. Interakcje Alkohol i amfetamina Mimo, że przeprowadzono wiele badań  dotyczą cych cych tej interakcji to jednak trudno z całą   pewnością   stwierdzić jaki bę dzie dzie jej wynik. Badanie koncentracji, pamię ci, ci, rozpoznawania, podejmowania decyzji, czasu reakcji w przypadku przyję cia cia alkoholu wypadają  negatywnie.   negatywnie. Podana równocześ nie amfetamina poprawia te parametry, w niewielkim stopniu zwię ksza ksza biodostę  pność alkoholu i pogłę  bia stopień intoksykacji. W przypadku wykonywania zadania nużą cego cego i przez dłuższy czas brak jest poprawy sprawnoś ci psychomotorycznej. Wynik tej interakcji moż e by ć   zupe ł nie nieprzewidywalny [98]. Neuroleptyki i amfetamina

Mechanizm interakcji nie jest znany. Równoczesne przyjmowanie amfetaminy i neuroleptyków może spowodować pogłę  bienie  bienie efektów efektów psychot psychotyczn ycznych, ych, zaostr zaostrzeni zeniee schizofrenii. Neuroleptyki mogą  zmniejsza   zmniejszać anorektyczne działanie pochodnych amfetaminy [98]. Leki przeciwpsychotyczne są  stosowane   stosowane w zatruciu amfetaminą , ale nie w kuracji psychoz [10, 18].

42

Sole litu i amfetamina

Sole litu znoszą  euforyzuj   euforyzują ce ce działanie amfetaminy. U podstawy tej interakcji leżą   prawdopo  prawdopodobn dobnie ie ich przeci przeciwst wstawn awnee działania na wychwyt NA. Prowadzone są   badania dotyczą ce ce możliwości wykorzystania soli litu w leczeniu uzależnienia od amfetaminy [18]. Środki zakwaszające lub ałkalizuj ące mocz i amfetamina

Eliminacja amfetaminy jest szybsza w kwaśnym środowisku moczu (uzyskane  przez  przez podani podaniee np. chlorku chlorku sodu) sodu) i zmniej zmniejszo szona na przy przy moczu moczu zalkali zalkalizow zowany anym m (aceta (acetazol zolam amid, id, wodorowę glan glan sodu). Amfetamina jest słabą  zasad   zasadą  i   i jest wydalana głównie przez nerki. W zakwaszonym moczu wię kszo kszość zwią zku zku jest zjonizowana i tym samym słaba zasada  jest łatwiej wydalana, a tylko niewielka część ulega resorpcji zwrotnej (Ryć. 6). Ma to znaczenie przy odtruwaniu organizmu. Jeżeli mocz jest alkaliczny zwią zek zek wystę  puje w formie niezjonizowanej i ulega resorpcji zwrotnej przez kanaliki nerkowe. Przy zaalkalizowaniu moczu czas eliminacji środka jest znacznie przedłużony [91]. Znane są  przypadki  przypadki psychoz spowodowanych kumulacją ś ą  środka w organizmie na skutek utrudnionej eliminacji [98]. Mocz kwaśny

K 

 N

Mocz zasadowy

M

K 

 N

M

RZ

Ryć. 6. Wpływ pH na resorpcję  zwrotn  zwrotną  s  słabych zasad w kanaliku nerkowym. K - krew,  N - nab łonek kanalika nerkowego, M - mocz, RZ - resorpcja zwrotna,W wydalanie [91]

43

Amantadyna i amfetamina Amantadyna jest lekiem stosowanym w chorobie Parkinsona. Powoduje uwalnianie DA z neuronów dopaminergicznych, co pokrywa si ę  z   z działaniem amfetaminy, ale wpływa słabiej od niej na uwalnianie NA. Wynikiem tej interakcji mo że być zaostrzenie psychoz, bezsenno ść, pobudzenie [98].

Inhibitory monoaminooksydazy i amfetamina Interakcja ta zachodzi mi ę dzy dzy aminami sympatykomimetycznymi o dzia łaniu  pośrednim (amfetamina, deksamfetamina, hydroksyamfetamina, metamfetamina, efedryna, MDMA, mefentermina, metylfenidat, pseudoefedryna i inne) a inhibitorami monoaminooksydazy (MAO-I), przede wszystkim tymi nieselektywnymi (iproniazyd, izokarboksazyd, fenelzyna, tranylcypromina). Monoarninooksydaza A (MAO-A) deaminuje adrenalin ę , noradrenalin ę , serotonin ę , natomiast MAO-B dopaminę , fenyloetyloamine, tyraminę . Inhibitory MAO-A (Moklobemid) znajduje g łównie zastosowanie w leczeniu depresji, a inhibitory MAO-B (Selegilina) jako leki przeciw chorobie Parkinsona. Nieselektywne inhibitory s ą  wycofywane z lecznictwa ze wzgl ę du d u na liczne efekty niepo żą dane d ane (m.in. interakcje „chee.se effect" ze wzglę du du na kumulacj ę  tyraminy)  tyraminy) [50].

Równoczesne przyj ę cie c ie nieselektywnego MAO-I i amfetaminy mo że spowodować  tachykardi ę , bóle wieńcowe, silne bóle g łowy. Może wystą  pi ć  sztywność  karku, uderzenia gor ą  ca, intensywne pocenie, md łości, wymioty, hipertonia ko ńczyn, czasami ą ca, mog ą   wystą  pi ć  ataki epilepsji. Zdarzaj ą  się   niebezpieczne dla zdrowia i życia krwotoki śródczaszkowe, arytmie i zatrzymanie serca. Te powa żne skutki interakcji s ą   wynikiem

nadmiernej stymulacji adrenergicznej. W czasie leczenia nieselektywnymi MAO-I du ża ilość  NA zostaje zgromadzona w zakończeniach nerwów adrenergicznych, nie tylko w mózgu, ale i w obr ę  bie włókien unerwiaj ą cyh cyh naczynia krwiono śne. Stymulacja zako ńcze ń  nerwowych przez po średnio działają ce ce monoaminy spowoduje uwolnienie zmagazynowanej tam NA i silne pobudzenie receptorów adrenergicznych. Wynikiem tego jest skurcz naczy ń i znaczny wzrost ci śnienia krwi. Krwotoki śródmózgowe s ą  nast   nast ę  pstwem  pst wem przerw prz erwani aniaa naczy nac zy ń mózgowych na skutek tak wysokiego ciśnienia krwi [98].

44

9. Kontrola łaknienia i anorektyczne dzia łanie pochodnych amfetaminy 9.1. Ośrodkowa kontrola łaknienia Odczuwanie głodu bą dź  sytości jest kontrolowane przez odpowiednie centra zlokalizowane w podwzgórzu. Ośrodek głodu mieści się   w bocznym podwzgórzu. Znajdują cy cy się  w cz ęści boczno-przyśrodkowej podwzgórza ośrodek sytości jest  pobudzany  pobudzany poprzez poprzez neurony wrażliwe na glukozę  i   i prawdopodobnie insulinę . Uwalniany kilka godzin po posiłku hormon wzrostu (somatotropina) hamuje ośrodek sytości, co w rezultacie powoduje aktywację  o  ośrodka głodu [50]. W regulację  zachowania  zachowania zwią zanego zanego z pobraniem pokarmu (pobudzenie apetytu, włożenie pokarmu do ust, żucie, połykanie) obok ośrodków głodu i sytości zaangażowane są   systemy neuronalne takie jak: szlak nigrostriatalny zwojów podstawy mózgu oraz system limbiczny, przede wszystkim ją dro dro migdałowate. U człowieka kontrola głodu może  być  zdominowana przez struktury korowe bą dź  odruchy warunkowe. Dodatkowo znaczenie mają  tak że aspekty kulturowe, psychiczne i finansowe. Generalnie, człowiek stara się  jada   jadać zgodnie ze swoim rozk ładem dnia, a nie wtedy gdy pobudzony jest ośrodek głodu, choć  zależy od niego ilość  pobranego pokarmu. Otyłość zwią zana zana z organicznym uszkodzeniem centrów podwzgórza jest rzadka, choć u wielu otyłych działanie ośrodków głodu i sytości jest zaburzone.  NA dzia dzi ałaj ą c na

- i -adrenore -adrenoreceptor ceptoryy jest jednym z neurotrans neurotransmitte mitterów rów

 bior ą  ących c  ych udział w hamowaniu apetytu przez oddziaływanie ośrodka sytości na ośrodek głodu. Doświadczenie z 6-hydroksydopaminą  (powoduje  (powoduje zniszczenie aksonów adrenergicznych) pozwala sugerować udział szlaku mię dzy dzy istotą  czarn   czarną  a   a ciałem pr ąż ążkowanym w kontroli pobierania pokarmu. Zaaplikowanie 6-hydroksydopaminy w ten sposób, że spowoduje selektywną  destrukcj   destrukcję  szlaku   szlaku nigrostriatalnego z obu stron wywołuje całkowitą  adypsję  (nieprzyjmowanie  (nieprzyjmowanie płynów) i afagię  (nieprzyjmowanie   (nieprzyjmowanie pokarmu). Jedzenie, picie i zachowania z nimi zwią zane zane mogą   zostać  czasowo przywrócone przez apomorfinę  (agonista receptorów dopaminergicznych), a efekt apomorfiny może być blokowany przez  pimozyd  pimozyd (antagonis (antagonista ta receptoró receptorów w dopaminerg dopaminergiczny icznych). ch). Wynika Wynika z tego, że szlak nigrostriatalny uk ładu dopaminergicznego jest zaangażowany w aspekty zwią zane zane z przyję cia cia  po  pokar karmu.

45

Obok NA i DA tak że 5-HT odgrywa ważną  rolę  w   w kontroli odczuwania głodu. Brak 5-TH w mózgu szczurów wywołuje hiperfagię  prowadz  prowadzą cą  do   do otyłości. Sugeruje to udział 5-TH w stymulacji neuronów ośrodka sytości lub, podobnie jak NA, w przenoszeniu hamują cego cego wpływu ośrodka sytości na ośrodek głodu [10]. Ilość 5-HT syntetyzowanej w mózgu oraz prawdopodobnie zdolność do jej uwalniania z zakończeń nerwowych są  w pewnym stopniu zwią zane zane z typem diety. Wielkość syntezy zależy od tryptofanu, który dostaje się   przez barier ę  ę  krew-mózg dzię ki ki mechanizmom transportu neutralnych aminokwasów. Inne neutralne aminokwasy (nie zawierają  podwójnych   podwójnych grup kwasowych czy zasadowych) takie jak: leucyna, izoleucyna, walina, fenyloalanina i tyrozyna konkurują  z   z tryptofanem o ten transport. Wysokobiałkowe pokarmy dostarczają  tak   tak dużą  ilość  tych aminokwasów, że doprowadzają   do wysycenia uk ładu nośnikowego, co w konsekwencji prowadzi do obniżenia transportu tryptofanu i tym samym ilości syntetyzowanej z niego 5-HT. Z kolei pokarmy bogatowę glowodanowe glowodanowe powodują c uwolnienie insuliny obniżają  poziom   poziom cukru, kwasów tłuszczowych i aminokwasów, przy czym poziom tryptofanu maleje w znacznie mniejszym stopniu niż innych aminokwasów. Z tych obserwacji wynika, że bogatobiałkowe pokarmy wpływają   na hamowanie uwalniania 5-TH, natomiast wysokowę glowodanowe glowodanowe wywołują   efekt odwrotny [10, 50]. Stwierdzono, że osoby otyłe wykazują  słabszy wzrost stężenia tryptofanu w OUN po  przy  przyjję ciu ciu wę glowodanów glowodanów [50]. Terminem leki anorektyczne (gr. anorexis -  bez apetytu) określa się  zwią zki, zki, które powodują   redukcję  łaknienia poprzez działanie ośrodkowe [10]. Należą   do nich  pochodne amfetaminy. Działanie anorektyczne modelowej amfetaminy polega na hamowaniu ośrodka głodu w bocznym podwzgórzu, ale nie wpływa na ośrodek sytości. Efekty anorektyczne są  ściśle powią zane zane z mechanizmem działania amfetaminy, zwią zanym zanym ze wzrostem uwalniania NA, DA. W dzia łaniu anorektycznym równą  siłę  działania wykazują  oba  oba izomery, zarówno D-izomer jak i L-izomer. U psów hamują ce ce łaknienie działanie amfetaminy jest bardzo silne i prowadzi do wycieńczenia, a w rezultacie do śmierci, mimo stałej obecności odpowiednich racji  pokarmowych.  pokarmowych. Jednak u szczura szczura i człowieka działanie takie jest mniej wyraźne, a tolerancja rozwija się   szybko. U człowieka, powodowane przez amfetaminę , zmniejszenie  przyjmo  przyjmowan wania ia pokarmu pokarmu prowadzi prowadzi do znacznego znacznego obniżenia wagi, nawet 0,5-0,75 kg/dzień!  Należy zauważyć, że zwią zane zane z amfetaminą  nasilenie  nasilenie procesów metabolicznych (wynosi ono nie wię cej cej niż 10%-15%) w zasadzie nie odgrywa znaczą cej cej roli w utracie wagi, choć  pewne  pewne znac znaczeni zeniee mo może mieć zwi  zwię kszenie kszenie aktywności ruchowej pacjenta [10].

46

9.2. Pochodne amfetaminy stosowane w leczeniu oty łości Kuracja pochodnymi amfetaminy trwa zazwyczaj 6-8 tygodni. Leki z tej grupy nie są   w stanie spowodować  znacznego obniżenia masy ciała, jeśli nie zostaną  wprowadzone rygorystyczne ograniczenia dietetyczne. Jeśli po zakończonej kuracji  pacjent nie zmieni stylu życia i przyzwyczajeń dietetycznych po około 20 tygodniach nastą  pi pow powrót rót do nad nadwag wagii sprz sprzed ed leczen leczenia ia [10]. [10]. Kuracja otyłości pochodnymi amfetaminy jest dyskusyjna. Wiadomo, że  powodują   one niepokój, irytację , zawroty głowy, bezsenność, zmę czenie, czenie, depresję , tachykardię , suchość  w jamie ustnej, utrudnienia w oddawaniu moczu, nadmierną   potliwo  potliwość. Najpoważniejszym zagrożeniem jest oczywiście możliwość  uzależnienia  psychiczne  psychicznego, go, z tego wzglę du du w wielu krajach kuracje takie są  zakazane.   zakazane. Nie udało się  uzyskać  leku, który bę dą c anorektycznym był by  by całkowicie wolny od działań ośrodkowych. Obecnie najszersze zastosowanie, wśród leków tej grupy, mają   te, które charakteryzuj ą  się   w przewa żają cym cym stopniu działaniem na uk ład serotoninergiczny mózgu. Mimo nieporozumień  w szczegółowych uję ciach ciach różnic mię dzy dzy mechanizmami anorektycznego działania amfetaminy i leków anorektycznych jak np. fenfluramina wszyscy są  zgodni,   zgodni, że działanie amfetaminy jest zwią zane zane głównie z aminami katecholowymi a fenfluraminy i innych z udziałem 5-HT. Wybiórcze zniszczenie szlaków zawierają cych cych NA w podwzgórzu u szczurów znosi działanie anorektyczne amfetaminy, podobnie jak podanie szczurom 6 p-tyrozyny, które obniżają   koncentrację  NA hydroksydopaminy hydroksydop aminy czy -metylo- p   NA i DA

w mózgu. Podobny efekt ma przyję cie cie antagonistów receptora dopaminergicznego (np. haloperidol, pimozyd). Eksperymenty te wskazują , że efekt amfetaminy zależy od możliwości uwalniania NA i DA z zakończeń  nerwowych i ich działania na receptory. Udział w mechanizmie DA zdaje się  by  być nie do końca jasny, gdyż selektywne zniszczenie dopaminergicznego szlaku nigrostriatalnego wywołuje afagię . Prawdopodobnie udział DA w anorektycznym działaniu leku zależy od innych szlaków niż nigrostriatalny. W efekcie hamowania apetytu przez amfetaminę  nie  nie bierze udziału 5-HT, gdyż obniżenie jej poziomu w mózgu lub zastosowanie jej antagonistów nie zmienia działania anorektycznego [10,50]. W przeciwieństwie do amfetaminy fenfluramina wykazuje swe działanie mimo zmniejszenia poziomu NA i DA w mózgu i efekt jej jest hamowany przez zastosowania antagonistów receptora serotoninergicznego (metysergid, cyproheptadyna). Fenfluramina

47

hamuje wychwyt zwrotny 5-HT, zwi ę ksza ksza uwalnianie 5-HT z zakończeń nerwowych i działa bezpośrednio na receptory serotoninergiczne. Sugeruje się , że amfetamina oddziaływuje głównie na ośrodek głodu, a fenfluramina na ośrodek sytości.[10]. Decyzja o przeprowadzeniu kuracji pochodnymi amfetaminy powinna być  przemy ślana. Nie należy ich stosować jeśli nie jest to bezwzglę dnie dnie konieczne! Wskazaniem mogłaby być nadwaga zagrażają ca ca życiu, u pacjentów z indeksem masy ciała równym lub wię kszym kszym 30 kg/m2 (30% nadwagi) oraz u pacjentów z indeksem masy ciała równym lub wię kszym kszym niż 27 kg/m2 (20% nadwagi), u których dodatkowo stwierdzono inne czynniki ryzyka takie jak nadciśnienie tę tnicze, tnicze, cukrzyca czy hiperlipidemia. Preparat  bezwzgl  bezwzglę dnie dnie należy odstawić jeśli pojawią  się   objawy choroby niedokrwiennej serca, omdlenia, obrzę ki ki kończyn dolnych, duszność. Ważne jest to, aby pochodne amfetaminy  by ł y stosowane jak najkrócej, do czasu wykształcenia się   nowych nawyków ż ywieniowych, gdyż  bez ogranicze ń dietetycznych nie jest możliwa utrata wagi i późniejsze j ej utrzymanie [10].

Tab. 9. Leki anorektyczne pochodne amfetaminy Wzór chemiczny

 Nazwa  Naz wa chem chemiczn icznaa

 Nazwa  Nazwa mię dzynarodowa dzynarodowa

 Nazw  Na zwyy fi firm rmow owee

2-amino-l-feny lopropan- 1 -ol

Phenylpropanolaminum

Dexatrim

3-metylo-2=

Fenmetrazinum

fenylomorfolina (R=H) 3,4-dimetylo-2-fe- Fendimetrazin um nylomorfolina (R=CH3)

Obestat

Preludin Antapentat

2-(dietyloamino)- Diethylpropionum Amfepramon, 1-fenylopropan-1Anfamon, Dospan, on Tenuate,Adiposan, Regenon, Prefamon

48

 -dimetylo- Phenterminum (R=H) fenetyloamina -chloro-

Chlorfenterminum

dimetylofenetylo-

(R= p-Cl)

Adipex-Neu, lonamine

amina o-chloro

dimetylofenetylo-

Chlorterminum (R=o- Cl)

amina  N -e -ety tyll o- -m -met etyl yloo- Fenfluraminum Deksfenflura3(trifluorometylo)minum fenetyloamina

Adipomin, Ponderax, Ponflural Ponderal Longue Action Isolipan, Adifax, Isomeride

5-(4-chlorofenylo)-2,5dihydro-3Himidazo[2,l-a] izoindol-5-ol

Mazindolum

l-(4-chloro fenyl )- Sibutraminum

Degonan, Mazanor, Sanorex, Teronac

Meridia

 N,N-dimetylo- (2-metylopropyl)cyklobutylometanamina Fenylpropanoloamina Jest to lek, który mo że by ć  stosowany w przekrwieniu śluzówki nosa, mo że wchodzi ć w sk ład preparatów na przezi ę  bienie.  bieni e. Dzia łanie anorektyczne jest widoczne dopiero w du żych dawkach. Jego efektywno ść  jako leku przeciw oty łości jest kwestionowana [10].

49

Fenmetrazyna, Fendimetrazyna Są   to analogi fenylopropanoaminy, w których grupa aminowa i hydroksylowa  bocznego  bocznego łańcucha alkilowego wbudowane są   w heterocykliczny uk ład morfoliny. Fendimetrazyna jest N-metylową   pochodną   fenmetrazyny. Wykazują   one działania uboczne podobne do amfetaminy, ale mniej nasilone [10, 111]. Dietylpropion

Może być uważany za N-dwupodstawioną  ketopochodn   ketopochodną  fenylpropanoloaminy   fenylpropanoloaminy [10] lub za analoga fendimetrazyny, w którym tlen obecny w morfolinie znajduje się  w ugrupowaniu ketonowym [111]. Ośrodkowe działanie pobudzają ce ce jest słabe, ale notowane były przypadki uzależnień  psychicznych i nadużywania. Lek ten nie powoduje hipertensji, a nawet może spowodować  obniżenie ciśnienia tę tniczego tniczego krwi. Może to wynikać z tego, że bezpośredni wpływ na receptory p-adrenergiczne jest słaby [10].

Fentermina, Chlorfentermina, Chlortermina Fentermina jest stosowana w postaci żywiczanu (w połą czeniu czeniu z wymiennikiem  jonowym)  jono wym) celem uzyskani uzys kaniaa przed łużonego działania. Lek podawany jest zazwyczaj w dawce 15-30 mg na dzie ń przed śniadaniem przez 4 tygodnie, ale maksymalnie do 8 tygodni. Potem konieczna jest 4-8-tygodniowa przerwa w jej stosowaniu [77]. Chlortermina różni się  od  od chlorfenterminy położeniem halogenu w pier ścieniu: zamiast w para w orto. Przedłużony czas działania umożliwia stosowanie środka tylko raz dziennie [10]. Leki te mogą   dawać  objawy niepożą dane dane charakterystyczne dla amfetamin jak:  bezsenno  bezsenność, pobudzenie, nudności, wymioty, bóle głowy, drażliwość, depresja, kołatanie serca, ale zazwyczaj nie są  silnie  silnie zaznaczone. Możliwe jest uzależnienie od tych leków, a w trakcie leczenia nie powinno obsługiwać się  urzą dze dzeń  mechanicznych i spożywać etanolu [77].

Fenfluramina, Deksfenfluramina Jest chemicznie zbliżona do innych amfetamin. Podstawienie w pier ścieniu aromatycznym amfetaminy podstawnika trifluorometylowego powoduje nasilenie aktywności katabolicznej leku (spalanie rezerw tłuszczowych). Na skutek obecności tej grupy (dezaktywuje pier ścień) nie tworzą  si  się  aktywne  aktywne pochodne fenolowe a przemianom ulega łańcuch aminoalkilowy [111]. Fenfluramin ę   przyjmuje się   począ tkowo tkowo raz dziennie po 20 mg i stopniowo zwię ksza ksza dawkowanie się  do  do trzech razy dziennie. Gdy jest to konieczne i gdy lek nie daje

50

efektów niepożą danych danych można zwię kszy kszyć dawk ę  ę do   do 40 mg trzy razy dziennie. Leczenie nie powinno trwać dłużej niż trzy miesią ce, ce, a przed całkowitym odstawieniem leku należy stopniowo zmniejszać dawki [77]. Efekt działania anorektycznego jest analogiczny do deksamfetaminy, ale fenfluramina nie powoduje ośrodkowego pobudzenia, a nawet może mieć  działanie uspokajają ce. ce. Nie wpływa na zmniejszenie REM (choć  niektórzy autorzy sugerują  redukcję  czasu  czasu REM [4]), nie powoduje nasilenia uwalniania amin katecholowych oraz nie znosi hipotensyjnego efektu metyldopy. Tolerancja rozwija się   stopniowo i po 3-4 miesią cach cach nie jest jeszcze nasilona. Mechanizm anorektycznego dział ania fenfluraminy prawdopodobnie w przeważają cym cym stopniu polega na wpływie na uk ład serotoninergiczny mózgu. Lek ten zwię ksza ksza stężenie 5-TH w mózgu, nasilają c jej wydzielanie i hamują c wychwyt zwrotny. W ten sposób zmniejsza ochotę  na wę glowodany, glowodany, co zaobserwowano u badanych  pacjent  pacjentów ów [50]. [50]. Dodatkowo, Dodatkowo, oprócz oprócz ośrodkowego działania anorektycznego obserwuje się  efekt glikoliptyczny, polegają cy cy na zwię kszonym kszonym wychwycie i zużywaniu glukozy przez mięśnie i zwię kszaniu kszaniu mobilizacji rezerw tłuszczowych. Optymalne działanie wymaga obecności insuliny, a efekt jest znoszony przez antagonistę  receptorów   receptorów 5-HT - metysergid. Trudno jest stwierdzić jaki to ma wpływ na rzeczywistą  utrat  utratę  wagi,  wagi, dlatego przyjmuje się , że anorektyczne działanie fenfluraminy zależy głównie od mechanizmu ośrodkowego [10]. Zwię kszaj kszają c zużycie glukozy w OUN częściowo wpływa też  na czasowe pobudzenie ośrodka sytości [50]. Efektami niepożą danymi danymi mogą  być: senność, biegunki, suchość w jamie ustnej, depresja, spadek libido, impotencja, zaburzenia snu, łysienie. Nagłe przerwanie kuracji może spowodować  wystą  pienie  pienie depresji. depresji. Fenfluram Fenfluramina ina nasila nasila działanie etanolu, leków hipotensyjnych, pochodnych sulfonylomocznika. Istnieje jednak prawdopodobieństwo uzależnienia przez fenfluraminę , choć znacznie mniejsze niż  w przypadku amfetaminy [50]. W kuracji wszystkimi lekami anorektycznymi wywodzą cymi cymi się   od amfetaminy istotne znaczenie ma interakcja z MAO-I [77]. Leki anorektyczne jak fentermina, fendimetrazyna, fenfluramina zostały wprowadzone do lecznictwa w Stanach Zjednoczonych w latach 70., a w roku 1996  praw  pr awos oskr  kr ę  ę tny, t ny, bardziej aktywny enancjomer fenfluraminy. fenfluraminy. Oba, w roku 1997, D, L-fenfluramina i D-fluramina zostały wycofane z rynku ze wzglę du du na niebezpieczeństwo wystą  pienia  pienia wad zastawe zastawekk serca. serca. Nie jest jest znany znany mechani mechanizm zm takiego takiego działania.  Najbar  Naj bardz dzie iejj praw p rawdo dopo podo dobn bnaa wyd w ydaj ajee si s ię  hipoteza  hipoteza mówią ca ca o pobudzeniu wzrostu

51

fibroblastów w zastawkach serca (mitogeneza) powodowanym przez bezpośrednią  stymulację  mitogenicznych  mitogenicznych receptorów serotoninergicznych 5-HT2B- Istnieją  doniesienia,  doniesienia, że fenfluramina może powodować groźne w skutkach pierwotne nadciśnienie płucne, ale mechanizm tego działania nie jest znany. Sygnalizowane jest prawdopodobieństwo wystą  pienia  pienia neurotok neurotoksyc syczno zności. Fenfluramina, która na skutek nasilenia uwalniania 5-HT  powoduj  powodujee w konsekw konsekwencj encjii długotrwałe je niedobory. Mazindol

Mazindol różni się  chemicznie   chemicznie od pozostałych leków przeciw otyłości, ale jego mechanizm działania pozwala zakwalifikować go w grupie leków amfetaminopodobnych. Jest pochodną  imidazoizoindolu.  imidazoizoindolu. Został on zsyntetyzowany jako lek przeciwdepresyjny, a j ego efekty anorektyczne zostały zaobserwowane w czasie rutynowych badań  nad aktywnością   farmakologiczną . Mazindol jest najsilniejszym z leków anorektycznych,  bę dą c 5-10 razy silniejszym od deksamfetaminy [10]. Jest podawany w dawce 0,5-1 mg  podczas  podczas śniadania, a nastę  pnie ustala się  indywidualne  indywidualne dawkowanie. Maksymalna dawka dobowa nie może wynieść  wi  w i ę cej cej ni ż 3 mg. Kuracja nie powinna trwa ć d łu żej ni ż 8 tygodni, gdy zachodzi taka potrzeba leczenie można powtórzyć, ale po okresie  prze  przerw rwyy [77] 77]. Lek ten zwię ksza ksza wykorzystanie glukozy; na efekt ten nie wpływa ani insulina ani metysergid. Tak jak w przypadku innych leków przeciw otyłości jego efekt podlega tolerancji rozwijają cej cej się  w  w cią gu gu kilku tygodni [10]. Mazindol, który w zasadzie podobnie jak amfetamina powoduje uwalnianie DA i NA, hamuje ich wychwyt zwrotny, ale efekt jego jest cz ęściowo znoszony przez metysergid, analogicznie jak w przypadku fenfluraminy. Możliwe, że mazindol działa  poprzez  poprzez oba typy mechani mechanizmó zmów: w: dopaminer dopaminergicz giczny ny i seroton serotoniner inergicz giczny. ny. Może powodować  przyspi  przyspiesz eszenie enie akcji akcji serca, nadci nadciśnienie tę tnicze, tnicze, bóle wieńcowe, bezsenność, zaparcia lub  biegunki,  biegunki, drażliwość, nerwowość, suchość  w jamie ustnej, wysypki skórne. Mazindol zmniejsza hipotensyjny efekt metyldopy, klonidyny [77]. Istnieją  doniesienia,   doniesienia, że powoduje wzrost libido u kobiet [10]. W czasie przyjmowania leku nie należy pić  etanolu ani obsługiwać urz  urzą dze dzeń mechanicznych [77].

52

Sibutramina

W 1997 roku w Stanach Zjednoczonych, a w 1999 w Polsce został zarejestrowany nowy lek przeciw otyłości sibutramina. Jest on inhibitorem wychwytu zwrotnego NA i 5-HT, wykazuje powinowactwo do receptorów 5-HT1 i 5-HT2, adrenergicznych a i |3, dopaminergicznych D! i D2. Prawdopodobnie prowadzi do wzrostu wydatku energetycznego przez nasilenie termogenezy [25]. Sibutramina zwię ksza ksza uczucie sytości, redukuje ilość  przyjmowanych pokarmów bez zmiany rytmu posiłków. Lek ten wykazuje nie tylko zbliżony mechanizm działania, ale i duże podobieństwo strukturalne do innych leków z tej grupy. Sibutramina podawana jest, gdy leczenie niefarmakologiczne nie  przynosi oczekiwanych rezultatów, czyli waga wag a nie zmniejsza się  o  o co najmniej 5 kg po 3 miesią cach. cach. Wię kszo kszość efektów niepożą danych danych leku pojawia się  na   na począ tku tku leczenia, a ich nasilenie zmniejsza się  z  z up ływem czasu. Do najczęściej wystę  pują cych cych należą : suchość w ustach, zaparcia, bezsenność, wzrost ciśnienia krwi, bóle głowy [25]. Osłabienie łaknienia i utrata masy ciała wystę  puje tak że jako efekt uboczny leków przeciwdepresyjnych, hamują cych cych selektywnie wychwyt zwrotny 5-TH.

10. Inne pochodne amfetaminy 10.1. Psychostymuluj Psychostymulujące pochodne amfetaminy Obok amfetaminy duża jest liczba ośrodkowo stymulują cych cych leków, które mimo różnic w budowie chemicznej (Tab. 10) wykazują  mechanizm   mechanizm działania analogiczny do tego zwią zku. zku. Ich wykorzystanie w terapii jest kontrowersyjne. Żaden z niżej  przedstawiony  przedst awionych ch leków nie jest zarejestrowany zarejes trowany w Polsce. Każdy z nich niesie niebezpieczeń stwo wyst ą  pien  pi enia ia leko le koza zale le żno ści, jest te ż przeciwwskazany w ci ąż y i w czasie laktacji [55, 77]. Amfetaminy s ą   przeciwskazane w nadciśnieniu tę tniczym, tniczym, nadczynności gruczołu tarczowego, chorobie wieńcowej, u osób chorych na anoreksję  czy   czy  bulimię , cierpią cych cych na bezsenność, zaburzenia snu. Bezwzglę dnym dnym przeciwskazaniem  jest stwierdz stwierdzenie enie u pacjenta pacjenta zaburze zaburzeń psychicznych, tendencji samobójczych [17, 50, 51].

53

Tab. 10. Psychostymulują ce ce pochodne amfetaminy Amfetamina i zwią zki zki pochodne Budowa chemiczna

 Nazwa  Naz wa che chemi miczn cznaa

 Nazwa  Nazwa mię dzynarodowa dzynarodowa

FenyloizoAmphetaminum  propyloam  propy loamina ina lub lub Amphetaminum -metylofenetylo- sulfuricum amina

 Nazwyy fir  Nazw firmo mowe we i  potoczne  poto czne Psychedrine, Biphetamine Benzedrine, Psychoton,

Amphetaminum Phosphoricum

Actemin, Aktedron

(+) +)~~ -met etyl yloofenetyloamina

Dexamphetaminum

Synatan, Dexamin, Dexedrine

 N-metylofenylo  N-metylof enylo-i -i zopropyloamina

Metamphetaminum

Peryitin, Desoxyn, Methedrin

2-pirolidyno-lfenylopentan

Prolintanum

Katovit, Promotil

 N-etylo N-ety lo-33Fencamfaminum fenylonorbornano2-amina

54

Euvitol Reactivan (zwit.B|, 812, C)

7-[2-( 7-[2 -( -m -meety lofenetyloami no)etylo]-teofilina

Fenethyllinum

Captagon

MethylEster metylowy  phenid nidatu atum m kwasu -fenylo-2-  phe  pipery  pip erydyn dynoooctowego

Ritalin, Centedrin, Meridil

2-amino-5-fenylo4-(5H)-oksazolon

Pemolinum

Tradon, Senior, Stimul, Yolital, Tamilan (z wodorotlenkiem magnezu)

-[(l-metylo2-fenyloetylo)amino] benzenoacetonitryl

Amphetaminilum

Aponeuron

Deksamfctamina

Jest prawoskr ę  ę tnym tnym racematem amfetaminy. Jest pośrednio działają cą  amin  aminą  sympatykomimetyczną   (aktywność

i

adrenomimetyczna) adrenomimetyczna) o ośrodkowych

właściwościach pobudzają cych cych (szczególnie na kor ę  ę mózgow  mózgową ). ). Wykazuje efekt działania dwukrotnie silniejszy od racemicznej amfetaminy. W postaci siarczanu wchłania się 

55

dobrze z przewodu pokarmowego. Jest cz ęś ciowo metabolizowana w w ą trobie, t robie, ale znaczna jej część może zostać wydalona z moczem w postaci niezmienionej [77]. Znajduje zastosowanie w leczeniu narkolepsji oraz w skojarzonym leczeniu zespo łów hiperkinetycznych u dzieci. Jest przeciwwskazana w chorobach sercowo-naczyniowych, sercowo-naczyniowych, w nadczynno ści tarczycy, w jaskrze, w bezsenno ści, w braku łaknienia, w nadmiernej  pobudliw  pobud liwoości, w zaburzeniach funkcji nerek, w padaczce, w potencjalnej sk łono ści do uzale ż nie ni e ń   [55, 77]. Dzia ł aniami niepo żą danymi d anymi s ą : nadmierne pobudzenie OUN, niepokój, bezsenno ś ć , brak ł aknienia, bóle i zawroty g ł owy, zaburzenia d kowo-jelitowe, wzrost ci śnienia t ę tniczego, t niczego, tachykardia, nadmierna potliwo ść , ż o łą dkowo-jelitowe, zmiany w libido, impotencja. Przeciwwskazane jest jej równoczesne podawanie z MAO-I.  Nasilaj  Nasil ają  dzia  działanie trój pier ścieniowych leków przeciwdepresyjnych [55].

Metamfetamina Ró żni się   od amfetaminy obecno ści ą   ugrupowania metylowego przy grupie aminowej. Działa silniej ośrodkowo, a s łabiej obwodowo od amfetaminy [111], jej efekt  jest  jes t tak że szybszy i dłuższy [55]. Stosowana w postaci chlorowodorku łatwo wchłania się  z przewodu pokarmowego [77]. W latach 50. i 60. by ła szeroko stosowana w Stanach Zjednoczonych w leczeniu oty łości oraz zespo łów hiperkinetycznych u dzieci [51]. Przeciwwskazana jest w zaburzeniach psychicznych, w schizofrenii, w chorobach sercowonaczyniowych. W wyniku d łuższego stosowania nasilają  się   objawy uboczne reprezentowane najcz ęściej przez: bezsenno ść, lę ki, ki, niepokój, pobudzenie, bóle i zawroty głowy, skurcze mięśni, zaburzenia żołą dkowo-jelitowe, dkowo-jelitowe, stereotypie ruchowe, sucho ść błon śluzowych, arytmi ę   serca, wahania ci ś nienia krwi [51, 55]. Przyjmowana w czasie ci ąż y

mo ż e spowodowa ć o pó ź nienie i zaburzenia w rozwoju p ł odu, poronienie lub  przedwczesny poród [51].

Prolintan Jest to syntetyczna amina sympatykomimetyczna. Pobudza OUN, zwi ę ksza k sza wydolno ść  psychomotoryczn ą , zmniejsza ł aknienie [55]. Atom azotu jest zamkni ę ty ty w pier ś cieniu pirolidyny, a ł a ń cuch propylowy jest wyd ł u ż ony do pentylowego. Prawie w całości ulega metabolizmowi. Wydala się   z moczem [77]. Jest stosowany w obni żonej aktywno ści motorycznej. Leku nie nale ży stosować w niewydolno ści mięś nia sercowego, w hipertensji, w padaczce. Nie przyjmuje si ę  go łą cznie cznie z MAO-I i z innymi lekami  psychostymuluj ą cymi cymi [55],

56

Fenkamfamin Pobudza OUN podobnie jak amfetamina. Lek może być zastosowany w stanach wyczerpania psychicznego i fizycznego, w rekonwalescencji, w osłabieniu napę du, du, w apatii, w narkolepsji. W wieku podeszłym może zostać podany w celu poprawy napę du du  psychomot  psychomotorycz orycznego. nego. Działania niepożą dane dane pokrywają  się   z efektami ubocznymi deksamfetaminy [55]. Fenetylina Jest to pochodna amfetaminy i teofiliny. Znajduje zastosowanie w leczeniu narkolepsji, w obniżeniu napę du du psychomotorycznego. Przeciwwskazaniami do jej stosowania są : padaczka, stany lę kowe, kowe, niepokój, psychoza paranoidalna, nadczynność tarczycy. Przyjmowanie leku może spowodować: nadmierne pobudzenie, zaburzenia snu lub bezsenność, bóle i zawroty głowy, nudności, wymioty, drgawki. Interakcje są  zwi  zwią zane zane z teofiliną . Równoczesne podanie z erytromycyną   lub cymetydyną   powoduje wzrost stężenia leku we krwi. Natomiast induktory enzymatyczne (fenobarbital, karbamazepina, fenytoina, ryfampicyna) zmniejszają  st  stężenie leku we krwi [77]. Metylfenidat Działa stymulują ce ce na OUN podobnie jak amfetamina. Atom azotu znajduje się  w pier ścieniu piperydyny, a w łańcuchu alkilowym jest podstawiony ester metylowy. Łatwo wchłania się  z   z przewodu pokarmowego, po zmetabolizowaniu (głównie hydroliza estru) jest wydalany z moczem [1.11]. Może być  przepisywany w narkolepsji, w bę dą cym cym wynikiem miażdżycy naczyń mózgowych spowolnieniu psychoruchowym, w zaburzeniach koncentracji, w labilności emocjonalnej u dzieci [77]. Może zostać  podany jako środek  budzą cy cy po narkozie lub po przedawkowaniu środków nasennych [55], Środek jest  przeciww  przeciwwskaza skazany ny w zaburzenia zaburzeniach ch sercowosercowo-nacz naczyniow yniowych, ych, w jaskrze, jaskrze, w nadczynno nadczynności tarczycy, w padaczce, gdy wystę  pują  tiki  tiki nerwowe [77]. Począ tkowe tkowe pobudzenie seksualne może nastę  pnie przemienić się   w impotencję . Efektami ubocznymi towarzyszą cymi cymi  przyję ciu ciu metylfenidatu są : niepokój, bezsenność, hipertensja, suchość  w jamie ustnej,  bolesne  bolesne skurcz skurczee w obr ę  ę bie   jamy jamy brzus brzusznej znej,, nadm nadmier ierna na potli potliwo wość [55].

57

Pemolina

Wykazuje działanie pobudzają ce ce na OUN. Jest pochodn ą   oksazolin-4-onu z grupami: aminową  w  w pozycji 2 i fenylową  w  w położeniu 5 [111]. Wpływ na uk ład sercowonaczyniowy jest mniejszy niż w przypadku amfetaminy [36]. Znosi uczucie zmę czenia, czenia, wyczerpania, zmniejsza łaknienie podobnie jak amfetamina. Pobudza ośrode rodekk oddecho odd echowy wy  po depr de pres esyj yjny nym m wp ływie morfiny i barbituranów. Łatwo wch ł ania się  z  z przewodu  pokarmow  pokarmowego ego (wodorotl (wodorotlenek enek magnezu magnezu poprawia poprawia jej wchłanianie [111]), jest wydalana z moczem. Może zostać zastosowana u dzieci powyżej 6 roku życia w zespołach zaburzeń zachowania i koncentracji. Tak że w zaburzeniach napę du, du, wydolności  psychomo  psychomotrycz trycznej, nej, w rekonwale rekonwalescen scencji, cji, w stanach stanach wyczerpa wyczerpania, nia, w zaburze zaburzeniach niach rytmu rytmu snu i czuwania [77]. Lek nie powinien być stosowany w schorzeniach wą troby troby i nerek, w nadmiernym pobudzeniu psychomotorycznym, w stanach depresyjnych. W pierwszych dniach kuracji wystę  pują   przemijają ca ca bezsenność  i utrata łaknienia. Mogą   pojawić się  nudności, wymioty, bóle brzucha, wysypki skórne, bóle i zawroty głowy. W rzadkich  przypadka  przypadkach ch może wystą  pić żółtaczka, dyskinezy, oczoplą s, s, drgawki. W czasie terapii  pemolin  pemoliną   nie należy przyjmować  innych środków pobudzają cych. cych. Działanie leku nasila kofeina. Pemolina osłabia działanie leków nasennych i przeciwpadaczkowych.  Niebezpieczne  Niebezp ieczne jest równoczesne równocz esne podan podanie ie MAO-1. Jej stosowanie stosowa nie nie przynios przyni osło oczekiwanych rezultatów w leczeniu choroby Alzheimera. Istniało przypuszczenie, że  pemolin  pemoliną  nasila  nasila syntezę  kwasu  kwasu rybonukleinowego (RNA), ale nie zostało to potwierdzone [55]. Istnieją   doniesienia o możliwości wywołania uszkodzeń wą troby troby i zahamowania wzrostu u dzieci przez pemolinę  [111].  [111].

10.2. Leki hamuj ące MAO o budowie chemicznej pokrewnej amfetaminie Do pochodnych amfetaminy wykazują cych cych działanie hamują ce ce aktywność MAO należą   tranylcypromina, feniprazyna i selegilina (Tab. 11). Od zwią zku zku macierzystego odróżnia je brak działania anorektycznego. Leki te nie są   pozbawione ośrodkowych efektów pobudzają cych. cych.

Tranylcypromina Jest nieselektywnym, nieodwracalnym inhibitorem MAO. Jest, w odróżnieniu od fenelzyny, pochodną   niehydrazynową  [41]. W leku tym grupa

-metylowa została

wbudowana w pier ścień cyklopropanu. Dobrze wchłania się  z  z przewodu pokarmowego.

58

Wydala si ę  z   z moczem. Tranylcypromina znajdowa ła zastosowanie w depresji endogennej  przebiegaj  przebiegają cej cej z niskim poziomem l ę ku. ku. Lek wzmaga dzia łanie insuliny, leków hipoglikemizuj ą cych cych (pochodnych sulfonylomocznika), środków działają cych cych depresyjnie na OUN (barbiturany, alkohol), amfetaminy i innych amin sympatykomimetycznych. Nale ży bezwzgl ę dnie dnie przestrzega ć diety: nie przyjmowa ć  pokarmów zawieraj ą cych cych tyramin ę  („cheese effect"). Ze stosowaniem leku mo że wią za zać się   wystą  pienie: bólów i zawrotów g łowy, pobudzenia, suchości śluzówki jamy ustnej, wysypki, zaburze ń żołą dkowo-jelitowych, dkowo-jelitowych, nadmiernej  potliwo  potli wości, zaburze ń  rytmu serca. W rzadkich przypadkach tranylcypromina mo że spowodować  krwawienia wewn ą trzczaszkowe trzczaszkowe [17]. Ze wzgl ę du du na powa żne działania niepożą dane dane i obecno ść na rynku bardziej skutecznych i bezpiecznych tranylcypromina nie  jest obecn obecnie ie stosowan stosowana. a. Tab. 11. Pokrewne amfetaminie MAO-I Inhibitory MAO pokrewne amfetaminie Wzór chemiczny  Nazwa chemiczna chemiczna  Nazwa m i  Nazwa ę dz dz na naro rodo do wa firmowa 2-fenylocykloTranylcyprominum Parnate  propyloamina

2-fenylo-lPheniprazinum metyloetylohydrazyna

 N-metylo-N N-metylo-N prropargy 1 ofeny 1 o p izopropyloamina

Selegilinum

Jumex, Deprenyl, Eldepryl, Jumexal, Movergan

Selegiiina

Jest selektywnym, nieodwracalnym inhibitorem MAO-B. Wodory grupy aminowej amfetaminy s ą  podstawione   podstawione przez grup ę  metylow   metylową  i   i ugrupowanie propargylowe [51]. Lek nasila dzia ł anie lewodopy poprzez zwi ę kszenie kszenie i utrzymanie st ęż enia DA w OUN. Wraz z lewodop ą  jest przyjmowana w chorobie Parkinsona. Par kinsona. W monoterapii mo że

59

 być  stosowana w począ tkowej tkowej fazie choroby. Szybko wchłania się   z przewodu  pokarmowego. Wydala się  powoli  powoli głównie z moczem, ale częściowo też z kałem [77]. W wyniku metabolizmu jednym z produktów może by ć amfetamina [111]. Selegilina w dawkach terapeutycznych nie wykazuje działania pobudzają cego cego amfetaminy [77]. Przyję ta ta w dużych dawkach może też  hamować  MAO-A [111] (prawdopodobny wpływ amfetaminy). Selegilina nie wpływa na aktywność  MAO w jelitach, wi ę c nie hamuje rozk ładu tyraminy dostarczanej z pożywieniem [41]. Działania niepożą dane dane wynikają  z nasilenia działania lewodopy. Mogą  wyst   wystą  pić: obniżenie ciśnienia tę tniczego, tniczego, zaburzenia rytmu serca, nudności, wymioty, pobudzenie, niepokój [77].

60

AMFETAMINY HALUCYNOGENNE 1. Miejsce MDMA wśród narkotyków MDMA, czyli 3,4-metylenodioksyrnetarnfetamina i inne zwią zki zki o podobnej  budowie chemicznej i zbliżonym efekcie działania nazywane są   amfetaminami halucynogennymi. Ich działanie jest wynikiem połą czenia czenia stymulują cego cego efektu amfetaminy i halucynogennego meskaliny. Podobieństwo z amfetaminą   dotyczy budowy chemicznej, ale też  aspektów pobudzenia psychomotorycznego [29]. Poję cie cie „halucynogenne" miałoby sugerować  zdolność  MDMA do wywo łania złudzeń, zniekształceń rzeczywistości, omanów słuchowych lub/i wzrokowych. Nie można jednak tak upraszczać charakterystyki tych zwią zków. zków. Komponenta amfetaminopodobna odgrywa w zasadzie drugorzę dn dną  rolę , a wywołanie lekkiego zniekształcenia percepcji, empatii, dobrego nastroju raczej trudno nazwać halucynacjami.  Na okre ślenie zwią zków zków pozwalają cych cych zachować świadomość, orientację , a wywołują cych cych zwię kszon kszoną  wrażliwość  w odbieraniu bodźców psychiatra Humphrey  psy chee - dusza i Osmond zaproponował  nazwę  psychedeliczny   psychedeliczny od greckich słów  psych delos -  jasny,  jasny, oczywisty oczywisty [84]. [84]. Termin Termin ten miał się   odnosić  do LSD. Martin i Sloan

sklasyfikowali środki zmieniają ce ce percepcję   w odniesieniu do LSD. Za podstawę   tego  podzia  podz iału miały s łużyć: działanie podstawowe, efekty neurofizjologiczne, tolerancja

61

krzyżowa mię dzy dzy innymi zwią zkami, zkami, odpowiedź  na zastosowanie antagonistów selektywnych. Klasyfikacja obejmuje 5 grup [59]. Środki: LSD- podobne,  prawdopod  prawdopodobnie obnie LSDLSD- podobne, podobne,  prawdopod  prawdopodobnie obnie LSDLSD- podobne, podobne, ale tak  tak że z innymi właściwościami,  prawdopod  prawdopodobnie obnie nie LSD- podobne, podobne, nie LSD- podobne. Pod wzglę dem dem chemicznym środki halucynogennne można podzielić na:  na:  pochodne  pochodne indolo indoloalkilo alkiloami aminy ny (LSD, (LSD, DMT, DMT, psylocy psylocyna, na, harmina, harmina, harmalina harmalina), ),  pochodne fenyloetyloaminy fenyloetyloaminy (meskalina, (meskalina, mirystycyna, mirystycyna, elemicyna, elemicyna, MDA, MDA, MDMA, MDMA, STP, MDEA),  pochodne  pochodne piper piperydyny ydyny (PCP, (PCP, ditran, ditran, ketamina). ketamina).

2. Historia MDMA MDMA została po raz pierwszy zsyntetyzowana w roku 1898, ale przez nastę  pne dwadzie dwadzieścia lat nie stała się   przedmiotem zainteresowania [1], W roku 1912 niemiecka firma Merck ponownie zsyntetyzowała MDMA, a w roku 1914 opatentowała zwią zek zek [84], Miała być  prawdopodobnie sprzedawana jako lek anorektyczny, ale tak naprawdę  nigdy  nigdy nie znalazła takiego zastosowania, a sam patent nie precyzował do jakich celów miałaby być użyta [88, 89]. Zwią zek zek na jakiś  czas został  znowu zapomniany. Wiatach 50., epoce zimnej wojny, wojsko amerykańskie testowało wiele zwią zków zków pod k ą  ątem  tem ich użyteczności do celów militarnych [88]. Przyk ładowo LSD próbowano wykorzystać  jako „lek prawdy" w przesłuchiwaniach. Przeprowadzane na zwierzę tach tach doświadczenia dotyczą ce ce MDMA oznaczone były numerem Ea-1475 (Experimentat Agent  Agent 1475) [1].

Alexander Shulgin biochemik, studiują cy c y na Uniwersytecie Berkeley w Kalifornii, lubią cy cy nazywać się   ojcem MDMA, przeprowadzaj ą c swoje badania  przyczyni  przyczynił się  do   do rozpowszechniemia tego zwią zku. zku. Zaczęło się  od   od tego, że pracują c dla  Dow Chemica Chemicall zsyntetyzował nowe, skuteczne i przede wszystkim zak ładów chemicznych  Dow dochodowe insektycydy. Dyrekcja firmy umożliwiła ambitnemu naukowcowi korzystanie z laboratorium do przeprowadzenia swoich własnych badań. Od tej pory Shulgin przestał

62

interesowa ć si ę   insektycydami, a zajął   eksperymentowaniem ze ś rodkami  psychode  psyc hodelicz licznymi, nymi, jako że już  wcześniej był  pod wrażeniem efektów meskaliny. Postanowił doświadczać  działania środków na sobie i na grupie przyjaciół: „przyjąć i czekać"[88, 89]. Badane zwią zki zki klasyfikował  opierają c się   na analogii chemicznej. Zajmował się  zwią zkami zkami z grupy fenetylaminy, a nastę  pnie opisywał subtelne różnice mię dzy dzy nimi. Swoje doświadczenia opisał  w książce napisanej wspólnie z żoną   Ann: „Fenetylaminy, które poznałem i pokochałem." („Pkenetylamines l have known and loved" - Pihkal). W publikacji tej przedstawionych zostało 179 zwią zków. zków. Jednym z nich było

MDMA, o którym Shulgin pisze: „Zrobiłem to w moim laboratorium i zażyłem. Doznałem  przyjemn  przy jemnego ego rozja roz jaśnienia duszy. To wszystko. Brak jakichkolwiek efektów  psychodelicznych  psychodelicznych...po ...po prostu wyraźne poprawienie nastroju."[88]. W MDMA Shulgin widział spełnienie swoich ambicji znalezienia skutecznego w psychiatrii leku. Shulgin /syntetyzował MDMA w 1965 roku, później w latach siedemdziesią tych tych interesowali się  nim tak że inni badacze, wśród nich oczywiście psychiatrzy i psychoterapeuci. Jednym z nich był przyjaciel Shulgina Leo Zeff, który jeżdżą c po całych Stanach Zjednoczonych  prezentowa  prezentował możliwości nowego leku i uczył  sposobów terapii i tym samym MDMA zyskiwało nowych zwolenników [89]. Pierwsi lekarze używają cy cy w leczeniu MDMA byli  przekonani  przeko nani o jego walorach terapeutyczn terape utycznych ych i skuteczno skutec zności. W  Pihkal  jeden z nich opisuje: „MDMA jest penicyliną  dla   dla duszy i raz jeden widzą c jej efekt nie przestaniesz jej nigdy przepisywać." [88]. Wcześniej, w latach pięćdziesią tych tych i z począ tkiem tkiem lat 60. próbowano wykorzystać w terapii LSD, ale w porównaniu z MDMA nie spełniało oczekiwań: • czas działania MDMA jest o połowę  krótszy  krótszy niż LSD, • podobnie jak LSD, MDMA MDMA ułatwia introspekcję , oddala lę ki, ki, poprawia komunikatywność ze światem i w relacji pacjent-lekarz, • MDMA nie powoduje zmian świadomości, uniemożliwiaj ą cych cych odróżnienie świata realnego od halucynacji [1].

Równocześnie zachwyceni efektami MDMA psychiatrzy zdawali sobie sprawę , że zwi ę kszona kszona popularność   MDMA, jej powszechne, pozamedyczne przyjmowanie doprowadzi do interwencji rzą du du i zakazu jej stosowania, jak to się  stało w przypadku LSD. Zdecydowano dalej prowadzić badania nad zastosowaniem MDMA w psychiatrii i, na ile to było tylko możliwe, odwrócić uwagę  prasy  prasy i opinii publicznej [88], W Kalifornii  jedno z labora laboratorió toriów w w roku 1976 wyprodukow wyprodukowaało 10 tysię cy cy tabletek, a w roku 1985 już

63

 ponad 40 tysię cy cy miesię cznie cznie [84]. Za „złote lata" MDMA przyjmuje się  1977-1985,  1977-1985, choć w zasadzie nigdy nie była szeroko stosowana w terapii. W roku 1984, jeszcze legalna, była coraz popularniejsza w kr ę  ęgach  gach amerykańskich studentów. Zaczę to to ją  też  nazywać „ecstasy", choć inna, mało znana nazwa „empathy" zdawała precyzyjniej odnosić się  do

efektu działania MDMA. W tym czasie nazywano j ą  te  też A da da m, m, Essen Essence, ce, Love Love [1]. Począ tkiem tkiem końca legalności MDMA był  rok 1985 i pierwsze próby zakazu  przez ameryka ńsk ą  ą  Agencję   do Spraw Zwalczania Narkotyków (Drug Enforcement  Agency  Agency - DE A) obrotu tym środkiem. Były one skutkiem pojawienia się  na   na rynku China White, (c/esigner drug), narkotyku sprzedawanego jako substytut heroiny. Okazało się , że

 powoduje  powod uje on poważne uszkodzenia mózgu i dla bezpieczeństwa postanowiono wyeliminować  z rynku wszelkie zwią zki zki mogą ce ce być  potencjalnie szkodliwe. Pierwszy zakaz legalnego obrotu MDMA został  wprowadzony 01.07.1985 roku [88]. Zakaz ten ograniczył  dalsze prace badawcze, ale nie wpłynął na poziom „rekreacyjnego" spożycia MDMA. Rok później, pod naciskiem Stanów Zjednoczonych, członkowie Organizacji  Na  N a r o d ó w Z j e d n o c z o n y c h r o z s z e r z y l i l i s tę   zakazanych zwi ą zków z ków zawartych w Mię dzynarodowej dzynarodowej Konwencji do spraw Substancji Psychotropowych (International Comention on Psychotropic Substances) z roku 1971 [1]. Umieszczono MDMA

w Wykazie l (Schedule /), czyli spisie zawierają cym cym najgoźniejsze, silnie uzależniają ce, ce,  bez zastoso zastosowan wania ia medyczne medycznego go narkotyk narkotyki.i. Jednocze Jednocześnie dodano klauzulę  maj  mają cą  zniech   zniechę ci cić  państwa stowarzyszone „do ułatwiania badań  dotyczą cych cych tej ciekawej substancji". Nie zgadzał się  z   z tym prezydent Komitetu Ekspertów Światowej Organizacji Zdrowia Paul Grof, uważają c, c, że „w tym momencie mię dzynarodowa dzynarodowa kontrola jest nieuzasadniona."[89]. Zakaz wydany przez DEA był  czasowy i miał  obowią zywa zywać  jeden rok. W tym czasie zastanawiano się   jakie środki przedsię wzi wziąć  przeciwko rozprzestrzenianiu się   MDMA. Równocześnie media rozpoczęły kampanię  opart   opartą  na   na sensacyjnych, czę sto sto nie mają cych cych nic wspólnego z prawdą   doniesieniach. Wycią gano gano wnioski, że skoro MDA powoduje uszkodzenia mózgu u szczurów (przy podawaniu im ogromnych dawek) podobny efekt musi wywierać MDMA. Psychiatrzy, obrońcy tej substancji nie potrafili przygotować się  na odpieranie zarzutów. Są d zalecił umieszczenie MDMA w Wykazie 3, co umo żliwiłoby  produkcj  produkcję , badania i wydawanie recept.. DEA odrzuciła te zalecenia i wpisała MDMA do Wykazu l. Zwolennicy MDMA próbowali jeszcze odwoływać si ę  do  do Są du du Federalnego, ale ich zabiegi zakończyły się  niepowodzeniem   niepowodzeniem i 23.03.1988 roku MDMA zostało na stałe umieszczone na liście najniebezpieczniejszych narkotyków [88, 89]. Te potyczki prawne spowodowały wzrost zainteresowania budzą cą  tyle  tyle kontrowersji substancją . Zakaz

64

spowodował  zahamowanie legalnej syntezy MDMA i ekspansję   rynku przestę  pczego.  pczego. Zwią zek zek legalnie był stosowany do roku 1993 tylko w Szwajcarii. Znacznie zredukowane zostały badania na efektami działania, toksycznością   MDMA. Ustawa obejmowała tylko MDMA i szybko na rynku pojawiły się  jej   jej analogi, które nie były zakazane. Konieczne  było wprowadzenie w 1986 ustawy uniemożliwiają cej cej legalny obrót pochodnymi zakazanych substancji. Najwię kszym kszym problemem była i jest bezprawna produkcja, której oczywiście państwo nie jest w stanie kontrolować, a której wynikiem jest pojawienie się  na  na rynku wielu nowych, nieznanych wcześniej i niebezpiecznych substancji sprzedawanych  jako  jako ecst ecstas asyy [1]. [1]. Uważa się , że ecstasy zostało sprowadzone z Ameryki do Europy w połowie lat osiemdziesią tych tych jako „narkotyk miłości" przez ubierają cych cych się   na pomarańczowo zwolenników indiańskiego guru Bhagwaana Rajneesh. Począ tkowo tkowo nowy narkotyk  przyjm  przyjmowa owany ny był jako forma rekreacji w wolnych chwilach, potem wraz z rozwojem sceny rave odkryto jego potężny potencjał jako dance drug. Pierwsze imprezy rave odbywały się  w roku 1987 na wyspie Ibiza. Wywodzą cą  się  z   z Chicago muzyk ę  ę house   house można określić  jako rytmiczn rytmiczną   mieszninę  różnych stylów muzycznych. Jedną   z jej odmian jest technohouse, gdzie rytm, melodia są  całkowicie zelektronizowane, DJ tworzy z istnieją cych cych utworów nowe, a sam taniec jest rytmiczny, choć może się  wydawa   wydawać chaotyczny. Przy takiej muzyce bawią  się  amatorzy   amatorzy ecstasy, które umożliwia im „odpowiednie" odbieranie muzyki. Pierwszym popularnym klubem rave była „Hacienda" w Manchesterze. Potem ten typ zabawy zaczął się  coraz  coraz bardziej rozpowszechniać. Imprezy odbywały się  w  w tajemnicy w opuszczonych magazynach (warehouse parties}. Tajemnica polegała na tym, że kupowano bilety bez adresu i dopiero kilka godzin przed umówioną  zabaw  zabawą  dowiadywano  dowiadywano się   telefonicznie gdzie należy jechać. Samego przebiegu zabawy nie można było nie usłyszeć. W roku 1991 ecstasy znalazło się   praktycznie w każdym miejscu w Wielkiej Brytanii. Popyt zaczął przeważać nad podażą  i   i coraz częściej jako ecstasy sprzedawano inne narkotyki lub ich mieszanki [88, 89]. Wraz z towarzysz ą cym cym muzyce rave hasłem  ,£,ove, peace & ecstasy" ecstasy" subkultura ta dotar ła do Berlina, który stał się   miejscem organizowanych od roku 1989 Love kszają cej cej się   popularności tego stylu  Love Parad  Parad ę. O zwię kszaj świadczyła liczba uczestników imprezy: w 1989 roku było ich 150, a 7 lat później już  praw  prawie ie mili milion on [1]. [1].

65

Wraz z bardziej powszednim stosowaniem ecstasy coraz głośniej zaczę to to mówić o wypadkach śmiertelnych zwią zanych zanych z przyję ciem ciem tej pigułki. Obecnie uważa si ę , że w każdy weekend w Wielkiej Brytanii jest sprzedawanych 500 000-800 000 tabletek ecstasy! Podobnie w innych krajach Europy.

3. Charakterystyka MDMA 3.1. Dawki i model dzia łania związku MDMA jest półsyntetycznym zwią zkiem, zkiem, który powstał  przez przetworzenie sk ładników gałki i kwiata muszkatołowego (Meristica fragrans) [31]. Działanie MDMA określone zostało jako entaktogenne, dla opisania stanu lekkiego zniekształcenia rzeczywistości, przełamania barier emocjonalnych, poczucia radości, intymności,  bliskości z innymi ludźmi, dobrego nastroju, akceptacji siebie i świata, zwi ę kszenia kszenia  percep  per cepcji cji otocze oto czenia nia.. [31, [31 , 84]. 84] . Zwi ą zek zek dostę  pny jest jes t w postac pos tacii ró ż nokolorowych tabletek i kapsuł ek, cz ę sto s to z wyt ł oczonymi symbolami, wizerunkami (Ryć. 7).

Ryć. 7. Tabletki ecstasy

66

Obecnie nazwa ecstasy obejmuje nie tylko MDMA, ale i wiele jej pochodnych, czy też narkotyków o innej budowie chemicznej, które znalazły się  w  w tabletce. MDMA najczęściej przyjmuje się  doustnie,  doustnie, znacznie rzadziej jest palona, wcią gana gana przez nos lub wstrzykiwana dożylnie [59]. W tabeli 12 zestawiono zestawion o efekty fizjologiczne fizj ologiczne i odc odczuc zucia ia subiektywne po przyję ciu ciu MDMA. Tab. 12. Efekty działania MDMA [109] Działanie

Odczucia Odczuc ia sub subiek iektt wne „ oz t wne" „ne at wne" Pobudzenie, wzrost euforia, empatia, uczucie napię cie cie emocjonalne, temperatury ciała,  przypływu energii, depersonal izacj a, apatia, odwodnienie, brak zwię kszenie kszenie percepcji niepokój, nadwrażliwość na łaknienia, wzmożenie otoczenia, intensyfikacja  bodźce zewnę trzne, trzne, utrata odruchów,, rozszerzenie odruchów rozszerzeni e  przeeżyć emocjonalnych,  prz kontroli, zaburzenia źrenic, tachykardia,  pobudz  pob udzeni eniee seks seksual ualne, ne, świadomości, zaburzenia szczę ko kościsk, nudności, odsunię cie cie lę ku. ku.  pamię ci, ci, problemy z wymioty. erekcją .

Rekreacyjni konsumenci ectasy przyjmują  najcz   najczęściej 1-2 tabletki po 60-120 mg każda (0.75-4.0 mg/kg m.c.). Po 20 minutach od przyj ę cia cia środka pojawiają  się : euforia, otwarcie na nowe idee, znaczne podniecenie, wiara we własne siły, pogłę  biają  si  się  emocje, zmniejsza się   apetyt. Efektom tym towarzyszą : tachykardia, szczę ko kościsk, rozszerzenie źrenic, mdłości, niestabilny chód. W okresie mię dzy dzy 24 a 48 godziną  od  przyj  przyję cia cia może nastą  pić „cra.v/z" objawiają cy cy się  bólami   bólami mięśni, wyczerpaniem, depresją , irytacją , bólem głowy, problemami z koncentracją . W cią gu gu 4 dni są  obecne:   obecne: smutek, depresja, znudzenie [67].

3.2. Wpływ set i setting na efekt działania związku Przyję cie cie tabletki ecstasy nie powoduje stałych, określonych efektów, które można by przewidzieć. Jest ono indywidualnym przeżyciem nie zamknię tym tym w ramach ścisłego obrazu klinicznego. Na efekt działania MDMA sk ładają  się   nie tylko ilość

 przyj  przyję tego tego środka, ale i indywidualne oczekiwania (set) oraz warunki zewnę trzne trzne (setting). Set -  poję cie cie określają ce ce osobowość konsumenta, jego oczekiwania co do efektu

działania narkotyku, nastrój w chwili przyję cia cia środka [1]. Ważne są  te  też wcześniejsze

67

doświadczenia z ecstasy [43]. Znaczenie ma samopoczucie w danym momencie: czy jest się  smutnym,  smutnym, czy radosnym, zmę czonym, czonym, czy wypoczę tym. tym. Ten kto jest sceptyczny wobec efektu lub spodziewa się   czegoś  nieprzyjemnego nie określi swego doświadczenia jako  pozytywne  pozytywnego. go. Podró Podróż (trip) wywołana przez ecstasy zazwyczaj łatwo poddaje się  kontroli  kontroli i w dużym stopniu można nią  kierowa  kierować. W pewnej mierze to, czy bę dzie dzie to good  good trip czy bad trip zależy od konsumenta. Można określić działanie MDMA jako efekt katalizatora nastroju, uczuć. Zdenerwowanie, strach, przygnę  bienie,  bien ie, smutek, smute k, żal są   znacznie uwypuklone pod wpływem ecstasy.  selting sk ładają  si  Na selting  się  okoliczno  okoliczności w jakich przyjmuje się  narkotyk:  narkotyk: czy jest się  samym, czy z przyjaciółmi, czy w dyskotece, czy w domu. Ten, kto zażyje ecstasy podczas spaceru po lesie bę dzie dzie inaczej opisywał efekt działania MDMA, niż ten kto ją  przyjmie  przyjmie w czasie imprezy rave. Ka żda zmiana otoczenia bę dzie dzie powodowała zmianę  charakterystyki odurzenia. Zmiana światła, przypadkowo napotkana osoba,  good trip trip zamieni się  w charakterystyczny dźwię k mogą  sprawi  sprawić, że good  w koszmar [1].

4. Farmakologiczne dzia łanie MDMA 4.1. Mechanizm dzia łania MDMA Efekt MDMA polega na działaniu za pośrednictwem neuromediatora serotoniny (5-HT). Działanie MDMA przejawia się   wzrostem transmisji 5-HT na poziomie OUN, dodatkowo dochodzi do pobudzenia receptorów adrenergiczych w OUN i na obwodzie oraz do aktywacji ośrodkowych receptorów dopaminergicznych [59]. MDMA wpływa tak że na hamowanie wychwytu zwrotnego 5-HT [19]. 5-HT znajdują ca ca się  w   w OUN stanowi 1% ilo ści tego zwią zku zku w organizmie. Poza OUN 5-HT znajduje si ę   w obwodowym uk ładzie nerwowym, przewodzie  pokarm  pokarmowym owym,, płytkach krwi. Wydaje się , że 5-HT jako neuromediator wykazuje działanie hamują ce ce w procesach regulacyjnych w OUN [59]. Podstawowym metabolitem 5-HT jest kwas 5-hydroksyindolooctawy (HIAA), który dostaje się  do  do płynu mózgowo-rdzeniowego mózgowo-rdzeniowego i krwi, a nastę  pnie zostaj zostajee wydalony wydalony z mocze moczem. m. Właśnie poziom tego metabolitu wskazuje na nieprawidłowości w syntezie, czy gospodarce 5-HT. Kolejnym z metabolitów jest wydzielana przez szyszynk ę  ę  melatonina ogrywają ca ca istotną  rolę   w regulacji rytmów  biologiczny  biolo gicznych ch [28, 50]. 5 0]. 5-HT odgrywa od grywa ważną  rol  rolę  w  w mechanizmie snu, w pobudzeniu

68

ruchowym, w procesach emocjonalnych, tak że w łaknieniu i odczuwaniu popę du du seksualnego. Dział anie zwi ą zków z ków halucynogennych zwią zane z ane jest z uk ł adem serotoninergicznym. LSD jest agonistą   receptora 5-HT2A w mózgowiu. Podobny mechanizm działania mają  inne   inne zwią zki zki halucynogenne, takie jak np. psylocyna, czy N,Ndimetylotryptamina. Można rozpatrywać  je jako pochodne tryptaminy, czyli wykazują ce ce analogię   strukturalną   z 5-HT. Jednak inne halucynogeny jak DOM, czy meskalina bę d ą ce c e pochodnymi fenyloetyloaminy też  prawdopodobnie wiążą  ąż ą  si ę  z receptorem 5-HT2A [28]. Wynika z tego, że zaburzenia postrzegania rzeczywistości wynikają   z agonizmu wzglę dem dem receptora 5-HT2A- MDMA powoduje zwi ę kszenie kszenie uwalniania 5-HT nie działają c bezpośrednio na receptor 5-HT.2A- Spowodowana uwalnianiem 5-HT euforia ustę  puje nastę  pnie miejsca miejsca depresji i innym późnym objawom na skutek wyczerpania się  zapasów  zapasów 5-HT [28].

4.2. Antynocyceptywny efekt MDMA Zstę  pują ce ce w łókna serotoninergiczne hamują  przewodzenie   przewodzenie bodźców bólowych w rogach tylnych rdzenia kr ę  ę gowego gowego [28]. Fluoksetyna, bloker wychwytu zwrotnego 5-HT, powoduje podniesienie poziomu 5-HT w przestrzeni synaptycznej i wykazuje  pewne działanie przeciwbólowe oraz potę guje guje efekt analgetyczny morfiny. Podobnie halogenowane amfetaminy:  p-chloroamfetamina i fenfluramina, które posiadają  antynocyceptywne działanie poprzez pobudzanie uwalniania 5-HT z presynaptycznych zakończeń nerwowych [19]. Tak że MDMA zwię kszaj kszają c uwalnianie 5-HT wykazuje pewne dzia ł anie przeciwbólowe. Do ś wiadczenie polegaj ą ce c e na podaniu metysergidu i zahamowanie przez to analgetycznego działania MDMA udowadnia rolę   5-HT w tym  proc  proces esie ie [59] [59],, Jedno z doświadczeń  ukazuje problem odczuwania bólu w odniesieniu do MDMA w sposób bardziej z ł o ż ony i niejednoznaczny. Do badania efektu  przeciwbó  przeciwbólowe lowego go MDMA MDMA posłużono się  dwoma   dwoma rodzajami testów: lail-flick latency test (TFL) i hot-plate latency test (HPL). W pierwszym te ście czucie bólu badano przez wywołanie bodźca nocyceptywnego poprzez umieszczenie w źródle światła umoczonego w tuszu ogona szczura, przy odczuwaniu bólu szczur odruchowo cofał ogon. Drugi test, HPL, polegał  na umieszczeniu szczura na gor ą  ącej  cej płycie. Odczuwanie bólu w tym  przypadku  przypa dku by ło sygnalizowane przez lizanie wierzchniej i spodniej części łapek przez

69

szczura, odskakiwanie od gor ą  ącej c  ej powierzchni. Obserwowano tak że skutek podania antagonistów: metysergidu (antagonista receptorów 5-HT), naltreksonu (antagonista receptorów opioidowych), fentolaminy (niewybiórczy antagonista blokują cy cy zarówno receptory ai jak i 012). Doświadczenie wykazało przeciwbólowe działanie MDMA w teście HPL i to, że MDMA nie działa antynocyceptywnie w teście TFL, a wprost przeciwnie nasila odczuwanie bólu. Próbowano wytłumaczyć, jaki jest mechanizm tego działania. TFL jest testem na rdzeniowe przewodzone, odruchowe bodźce bólowe. Przypuszcza się , ż e lokalne rdzeniowe odruchy s ą  u ł atwiane przez agonistów receptora 5-HTj

i równocześnie przez agonizm wzglę dem dem tego receptora blokowane są   nocyceptywne  bodźce wstę  pują ce. ce. Byłoby to jasne, gdyby nie eksperyment polegają cy cy na podaniu metysergidu, w którym okazał o si ę , że powoduje on zniesienie dział ania antynocyceptywnego MDMA w teście HPL, ale nie obniża hiperalgezji w teście TFL. Taki wynik badania mógł by  by wskazywać, że efekt zwię kszonego kszonego odczuwania bólu nie jest zależny od receptorów 5-HT. Aby to potwierdzić  konieczne są  doświadczenia z bardziej selektywnymi antagonistami receptorów 5-HT. Jasne jest natomiast to, że ani receptory opioidowe ani receptory andrenergiczne nie odgrywają   znaczą cej cej roli w efekcie  przeciwbólowym  przeciwbólowym w teście HPL, gdyż żaden z zastosowanych antagonistów nie znosi działania antynocyceptywnego MDMA [19]. Eksperymenty przeprowadzone na szczurach dowodzą , że MDMA wzmacnia  przeciwbólowe działanie morfiny. Zauważono, że powtarzalne podawanie MDMA  powo  po wodu duje je obni ob ni żenie poziomu 5-HT w korze mózgu, w hipokampie, w pr ąż ąż kowiu i w obr ę  ę bie   kr ę  ęgów g  ów szyjnych rdzenia kr ę  ęgowego, g  owego, ale co ważne, nie w kr ę  ęgach g  ach piersiowych i lę dźwiowych. Znaczy to, że w rdzeniowym serotoninergicznym szlaku nocyceptywnym nie obserwujemy zmian i dlatego analgetyczne działanie morfiny nie jest zmniejszone, jak to się  dzieje  dzieje w przypadku innych zwią zków zków powodują cych cych obniżenie poziomu 5-HT [59].

4.3. Pobudzenie aktywności motorycznej przez MDMA Z efektem działania MDMA jest zwi ą zane zane pobudzenie psychomotoryczne [12, 30, 37, 56, 75, 96]. Pocz ą tkowo tkowo nie jest ono wyraźnie zaznaczone, ale wraz ze zwię kszaniem kszaniem dawek w czasie regularnego przyjmowania MDMA staje się   komponentą   przewa  przew ażają cą  [56].   [56]. Badacze nie są  zgodni   zgodni co do patomechanizmu tego efektu. Jedna z hipotez sugeruje, że za amfetaminopodobne pobudzenie odpowiedzialna jest DA [30, 56, 96]. Po przyj ę ciu ciu pierwszych dawek MDMA, 5-HT, której zasoby nie zosta ły

70

 jeszcze  jeszcze wyczerp wyczerpane, ane, wywiera wywiera hamują cy cy wpływ na wywołaną  DA   DA stymulację . Uwalnianie 5-HT, obniżenie jej poziomu powoduje zanik jej blokują cego cego wpływu na pobudzenie  psychomot  psychomotoryc oryczne. zne. Założenie takie opiera się  na  na obserwacjach: obserwacjach:  premedyka  premedykacja cja a-metyl a-metylo-p-tyrozyną , (inhibitorem syntezy KA), hamuje efekt  pobudzaj  pobudzają cy cy amfetamin,  premedyka  premedykacja cja -metyl -metylo-p-tyrozyną , (inhibitorem syntezy KA), hamuje efekt  pobudzaj  pobudzają cy cy amfetamin,  bupropion,  bupropion, nomifenzy nomifenzyna, na, bloker blokeryy wychwy wychwytu tu zwrotne zwrotnego go DA DA nasilaj nasilają  pobudzaj  pobudzają cy cy efekt, fluoksetyna, hamują ca ca wychwyt zwrotny 5-HT powoduje zahamowanie stymulacji, zmniejszenie neurotransmisji neurotransmisji 5-HT przez: zahamowanie syntezy 5-HT, podanie  bupropio  bupropion, n, nomife nomifenzyn nzyna, a, blokery blokery wychwy wychwytu tu zwro zwrotneg tnegoo DA DA nasil nasilaj ają  pobudzaj  pobudzają cy cy efekt, fluoksetyna, hamują ca ca wychwyt zwrotny 5-HT powoduje zahamowanie stymulacj zmniejszenie neurotransmisji neurotransmisji 5-HT przez: zahamowanie syntezy 5-HT, podanie neurotoksyny niszczą cej cej włókna 5-HT, dieta wolną  od  od tryptofanu powodują ca ca nasilenie pobudzenia amfetaminowego amfetaminowego [56]. neurotoksyny niszczą cej cej włókna 5-HT, dieta wolną  od  od tryptofanu powodują ca ca nasilenie pobudzenia amfetaminowego [56]. Inna z teorii zak łada, że pobudzenie  psychomot  psychomotoryc oryczne zne wywołane przez MDMA różni się   zdecydowanie od tego inicjowanego przez amfetaminę , neguje udział  w nim DA. Przypuszcza się , że w  przypad  przypadku ku MDMA MDMA stymu stymulacj lacjaa jest wynik wynikiem iem uwaln uwalniania iania 5-HT 5-HT.. Premedyka Premedykacja cja fluokse fluoksetyna tyna,, sertraliną   i zimelidyną   znosi stymulację , ale miałoby to być  wynikiem hamowania wywołanego przez MDMA wyrzutu 5-HT. Fluoksetyna nie znosi stymulacji w wyniku  podania amfetaminy. Dodatkowym argumentem jest fakt, że wyczerpanie zasobów 5HT przez  p-chlorofenyl alaninę  częściowo antagonizuje indukowane przez MDMA  pobudzenie.  pobudzenie. Autorzy Autorzy tak że twierdzą , że a-metylo-/?-tyrozyna nie wpływa w żaden sposób na stymulację   wywołaną   MDMA [12]. Obie przedstawione teorie wykluczają  si ę , co świadczy o ci ą gle gle niewystarczają cej cej wiedzy na ten temat i o konieczności dalszych  badań.

5. Farmakokinetyka i metabolizm MDMA MDMA przyjmowana jest najczęściej drogą   doustną , łatwo pokonuje barier ę  ę  krew-mózg. Obecność  pokarmu w żołą dku dku spowalnia wchłanianie [65]. Pełny efekt działania rozwija się  po   po 1-1,5 godziny i trwa około 2 godziny, po czym zaczyna powoli słabnąć. Środek przestaje działać  po 4-6 godzinach. Farmakokinetyka MDMA jest nieliniowa, co potwierdziły badania na ochotnikach. Nawet niewielki wzrost dawki może spowodować  nieprzewidywalny wzrost stęż enia MDMA w krwi i pog łę  bienie  bie nie 71

toksyczności [22]. Metabolizm MDMA zachodzi przy udziale CYP-450, jego podtypu CYP-2D6. Przy uwarunkowanym genetycznie jego niedoborze, jak w przypadku 10%

72

 populacji  populacji Kaukazu, Kaukazu, zachodzi zachodzi ryzyko ciężkiej intoksykacji już przy niewielkich dawkach oraz podatności na chroniczne neuropatologie. Na skutek niskiej wydolności enzymatycznej substancja kumuluje zmetabolizowana i zdezaktywowana [22].

się  

zamiast

zosta ć

MDA

'CH,

MDMA

H HMA

CH30

HMMA H HA

CH30

HMA

Ryć. 8. Najważniejsze drogi metabolizmu MDMA

73

Znaczna ilość  MDMA i jej pochodnych przechodzi do moczu w postaci niezmetabolizowanej niezmetabolizowanej [65]. Metabolizm obejmuje przede wszystkim reakcje: • N-demetylacji, • O-dealkilacji, • deaminacji, • sprzę gania. gania. Głównym metabolitem MDMA jest 4-hydroksy-3-metoksymetamfetamina (HMMA). Mniej liczne są : 4-hydroksy-3-metoksyamfetamina (HMA) oraz produkt Ndemetylacji - MDA (Ryć. 8). HMMA i HMA ulegaj ą   sprzę ganiu ganiu z kwasem glukuronowym i siarkowym. Inne metabolity wystę  pują  w   w znacznie mniejszych ilościach. Dihydroksymetamfetamina (HHMA) i dihydroksyamfetamina (HHA), niewykrywalne w osoczu i nietrwałe, ulegają   szybkiemu metabolizmowi przy udziale metylotransferazy katecholowej do HMMA i HMA [27]. Okres pó ł trwania po podaniu 100 mg MDMA wynosi okoł o 8-9 godzin i nieznacznie zmienia się   w zależności od dawki (50 mg-7,5 godziny) [22]. Wydalanie MDMA w postaci niezmienionej i jej metabolitów odbywa się  przez   przez nerki, ż ó łć i w niewielkiej ilości przez skór ę  ę  i ślinę  (część  wydalana przez ślinę  jest   jest w pewnym stopniu reasorbowana). Wydalanie z moczem, podobnie jak w przypadku amfetaminy, jest uzależnione od pH moczu. Przy pH równym 5 lub niższym 70% dawki zostaje wydalone w postaci niezmienionej. MDMA zostaje zjonizowane przy niskim pH i ta forma nie ulega reasorpcji z kanalików nerkowych. Przy pH około 6 okres półtrwania wynosi 8-10 godzin, a przy pH wyższym niż 7,5-od 16 do 31 godzin. W tym przypadku wię kszo kszość MDMA jest wydalana w postaci zmetabolizowanej [59]. Wykrywanie pochodnych MDMA dotyczy przede wszystkim zwią zków zków macierzystych, gdyż wię kszo kszość  z nich wydala się   w przeważają cej cej ilości w postaci niezmetabolizowanej [65].

74

6. Niebezpieczeństwo związane z MDMA 6.1. Efekty niepożądane Znane są   przypadki zejść śmiertelnych po przyję ciu ciu ecstasy. Dla osób cierpią cych cych na cukrzycę , choroby wą troby, troby, nerek, nadciśnienie, nadczynność  tarczycy,  padaczk   padaczk ę  ę,  jaskr ę  ę  istnieje duże niebezpieczeństwo zwią zane zane z przyjmowaniem MDMA. Zagrożenie stwarza nie tylko bezpośredni wpływ MDMA, ale tak że możliwość interakcji z lekami, które są  niezb  niezbę dne dne w kuracji [84]. Wpływ MDMA na uk ład kr ąż ążenia jest wynikiem jej działania sympatykomimetycznego i jest on charakteryzowany jako komponenta amfetaminopodobna. Efekty te, w różnym stopniu nasilone, trwają ce ce najczęściej kilka godzin, u osób zdrowych  przejawi  przejawiaj ają  się   wzrostem ciśnienia krwi i akcji serca. U 60% badanych po 6 godzinach ciśnienie krwi wróciło do normy [59]. Problemem są  niezdiagnozowane  niezdiagnozowane choroby serca.  Nie rozpoznane wcześniej zwężenie tę tnic, tnic, wady zastawkowe, niewydolność kr ąż ążenia mogą  po  po przyję ciu ciu MDMA doprowadzić do śmierci. Dodatkowe niebezpieczeństwo wiąże się  z  z równoczesnym spożyciem alkoholu [1]. Rzadziej i raczej po wyższych dawkach, mogą   wystą  pić: wymioty, niedowłady kończyn, halucynacje wzrokowe, wzrost wrażliwości na zimno i na kolory, oczoplą s [59]. Innym, raczej rzadziej sygnalizowanym efektem ubocznym MDMA jest nasilenie uwalniania wolnych rodników. Z konsumpcją   MDMA wi ąż e się  tak że zmiejszona sprawność uk ładu immunologicznego, podatność  na przezię  bienia i inne infekcje. Przypuszczenie takie nie zostało potwierdzone. Niewykluczone, że zapadalność na infekcje wynika z trybu życia jaki prowadzi amator ecstasy [89]. Mimo, że nie został udowodniony bezpośredni wpływ MDMA na wystą  pienie  pienie ataku astmy, to możliwe, że atak jest sprowokowany przez sposób zachowania się  w  w czasie imprez rave [88]. Mechanizm uszkodzenia wą troby troby przez MDMA nie jest poznany. Wiadomo, że w wyniku biotransformacji tworzą  si  się  metabolity,   metabolity, które wiążą  si  się  glutationem  glutationem (GSH) i tym samym wp ł ywają   na obniż enie jego zasobów. Prawdopodobny mechanizm hepatoksyczności jest zwią zany zany ze zwię kszeniem kszeniem peroksydacji lipidów, co powoduje uszkodzenie hepatocytów. Zaburzenia te są   obserwowane już  w normotermii, a efekt toksyczny pogłę  bia się  w  w hipertermii [27].

75

Konsekwencją   przyjmowania MDMA u kobiet s ą   zaburzenia cyklu miesię cznego. cznego. Zwię kszona kszona jest podatność na zapalenie uk ładu moczowego, czę stsze stsze są  u kobiet zapalenia przydatków [84, 89].

6.2. Hipertermia i hipowolemia Model spo ż ycia MDMA w Stanach Zjednoczonych jest ró ż ny od tego w Europie, wynikają  z   z tego tak że inne przyczyny śmierci z powodu ecstasy. W USA, gdzie substancja ta przyjmowana jest głównie w czasie kameralnych imprez, jest nią  najcz   najczęściej istnieją ca ca wcześniej niewydolność uk ładu kr ąż ążenia, czy astma. Natomiast w Europie ecstasy jest najbardziej popularne w czasie zabaw rave: w gor ą  ących, c  ych, niewentylowanych,  pozbawi  pozbawionyc onychh świeżego powietrza klubach. W takim otoczeniu tańczą ca ca godzinami osoba  bę dzie dzie narażona na szczególnie niebezpieczną  hipertermi  hipertermię  [l,  [l, 63, 88]. Hipertermia jest najczę stsz stszą  przyczyn   przyczyną  śmierci z powodu ecstasy. Efekt ten jest wynikiem połą czenia czenia działania samej substancji oraz wpływu odwodnienia organizmu i temperatury otoczenia. Nawet osoba nie przyjmują ca ca MDMA, tańczą ca ca wiele godzin bez odpoczynku w pomieszczeniu bez wymiany powietrza jest narażona na przegrzanie. Ryzyko to wzrasta po podaniu tabletki ecstasy [21]. Zaburzona zostaje ośrodkowa regulacja temperatury ciała i podnosi się  ona   ona nawet do 42-43°C. MDMA hamują c odczuwanie bólu, zmę czenia czenia powoduje maskowanie reakcji alarmowych organizmu [1]. Nie odczuwa się   potr  potrze zeby by odpo odpocz czyn ynku ku.. 5-HT odgrywa wa żną  rol  r ol ę  w  w termoregulacji. Miejscowe uwalnianie 5-HT w przednim podwzgórzu wpływa na termogenezę  oraz   oraz magazynowanie ciepła i tym samym podwyższenie tempereatury ciała. Podobny do MDMA efekt wywo łuje  prawdopodo  prawdopodobnie bnie fenflura fenfluramina mina [84, 88]. Przedmi Przedmiotem otem jednego jednego z badań było wykazanie neurotoksyczności MDMA na podstawie trwałych zaburzeń termoregulacji. W cią gu gu 4 dni  podawano  podawano szczurom szczurom raz dziennie dziennie łO mg/kg m.c. MDMA, a nastę  pnie po tygodniu, 4 i 14 tygodniach umieszczano je w pomieszczeniu o temperaturze 30°C. Zauważono, że nawet  po 14 tygodniach odpowied odpowiedź na wysok ą  ą temperatur   temperatur ę  ę otoczenia  otoczenia była przesadna. Świadczy to o tym, że nawet po tym okresie procesy termoregulacji nie były efektywne. Równocześnie przeprowadzone doświadczenie z fenfluramina nie wykazało takiego efektu. Jeśli przedłużają ce ce się   zaburzenia termoregulacji przyjmie się   jako skutek neurotoksyczności to tylko MDMA powoduje takie zagrożenie [20].

76

MDMA jest 10 razy silniejszym inhibitorem MAO-A ni ż fenfluramina i to też miałoby warunkować wię ksz kszą   toksyczność  MDMA. MDMA 20 razy s łabiej hamuje MAO-A od bardziej od niej toksycznej /?-chloroamfetaminy (PCA). Wię ksza ksza toksyczność MDMA (podobnie jak PCA) miałaby się  wią za zać ze wzmożonym wyrzutem, hamowaniem wychwytu i blokowaniem katabolizmu 5-HT [48]. Badano wpływ MDMA na zachowanie si ę   gryzoni i w podwy ższonej temperaturze. Myszy, którym nie podano MDMA w odpowiedzi na wysok ą  ą  temperatur ę  ę  otoczenia próbowały robić  wszystko, aby nie dopuścić  do przegrzania: szukały chłodniejszego miejsca, wykazywały małą   aktywność  fizyczną , traciły ciepło przez ogon.  Natomias  Natomiastt te, którym podano substancj substancję  nie   nie zmieniły swego zachowania, aż w rezultacie zdychały z powodu hipertermii. W analogiczny sposób myszy zachowywały się   w zbyt zimnym otoczeniu. Organizm tych, które były pod wpływem ecstasy nie bronił się  przed   przed utratą  ciep  ciepła [l, 88]. Przeprowadzono doświadczenia potwierdzają ce, ce, że hipertermia powodowana  przez  przez MDMA MDMA zale zależy w dużym stopniu od otoczenia. W pomieszczeniu o temperaturze 2124°C w cią gu gu 30 minut po podaniu dawki 5 mg/kg m.c. odnotowano wzrost temperatury ciała zwierzę cia. cia. Dawka MDMA, która w temperaturze otoczenia 24°C  podwyższy ciepłotę  ciała o 2°C, w temperaturze pomieszczenia 11°C spowoduje jej obniżenie o 1,5°C [20]. Nasilenie hipertermii wzrasta wraz ze wzrostem temperatury  pomieszcz  pomieszczenia, enia, maleje maleje natomiast, natomiast, gdy otoczenie, otoczenie, ochładza się . Hipertermia nie jest wię c efektem nieuniknionym i oprócz temperatury otoczenia zależy też od stopnia nawodnienia  badanego i od wielkości dawki. Brak dostę  pu do wody w klatce w okresie okresie 5 godzin po  podaniu  podaniu MDMA MDMA powoduje powoduje wzrost wzrost tempera temperatury tury ciała nawet o 5°C, a efekt ten może zostać odwrócony jedynie przez umieszczenie zwierzę cia cia w klatce z lodem. Istniej ą   przypuszc  przypuszczenia zenia,, że hipertermia jest pośrednim skutkiem wzrostu aktywności fizycznej, ale  prawdopodobnie  prawdopodobnie oba te efekty wystę  pują   niezależnie i tylko wzrost temperatury jest uzależniony od warunków otoczenia i stopnia nawodnienia organizmu. Jest  prawdopod  prawdopodobne, obne, że w tym przypadku model zwierzę cy cy odnosi się  tak   tak że do ludzi [74]. Konsekwencje hipertermii w czasie imprez, po przyję ciu ciu MDMA mog ą  być  bardzo poważne. W podwyższonej temperaturze zachodzi intensywna agregacja płytek krwi, zwię ksza ksza się  zapotrzebowanie   zapotrzebowanie na tlen, wzmaga się  metabolizm   metabolizm tkankowy, podnosi się  ci  ciśnienie tę tnicze tnicze krwi. W temperaturze 42°C nie funkcjonują  prawid   prawidłowo mechanizmy regulacyjne, zaburzone zostają  procesy   procesy krzepnię cia cia krwi. Strumień krwi może prowadzić do przerwania naczyń i wystą  pienia krwotoków wewnę trzych. trzych. Pacjent traci krew przez

77

usta lub odbyt. Krwotoki domózgowe mogą   zakończyć się  śmiercią , może wystą  pić  atak apopleksji. Współistnieją ce ce odwodnienie, zaburzenia elekrolitowe pogłę  biają   obraz kliniczny. Dodatkowo wysoka temperatura może doprowadzić  do uszkodzenia włókien mięśniowych, ścię gien, gien, płytek krwi, może wystą  pić  niewydolność  nerek i wą troby, troby, uszkodzenie mózgu, uk ładu sercowo-naczyniowego, sercowo-naczyniowego, ś pią czka czka [l, 84]. Aby zmniejszyć  niebezpieczeństwo hipertermii powodowanej przez MDMA zwolennicy programu redukcji szkód zaczę lili informować młodzież  o konieczności  przyjmowa  przyjmowania nia odpowiedni odpowiedniej ej ilości płynów, aby nie dopuścić  do odwodnienia. Zalecano systematyczne przyjmowanie wody i soków, unikanie alkoholu, odpoczynek. Sugestie te są   rozsą dne, dne, ale zaczęło pojawiać się   nowe niebezpieczeństwo - hiperwolemia. Pod wpływem ecstasy trudno ocenić  zapotrzebowanie na płyny (można przyjąć  za mało lub nadmierną  ilość). Przyk ładem, szokują cym cym brytyjskie społeczeństwo, była śmier ć  Leah Betts, która  za ż  ył a  pastylk   pastylk ę  ę ecstasy  ecstasy w czasie swych osiemnastych urodzin. Dziewczyna ta w krótkim czasie wypiła około 3 litrów płynów, nie tylko wodę , ale tak że alkohol. Śmier ć nastą  piła w wyniku silnego obrzę ku ku mózgu [63]. Nadmierna podaż wody powoduje wzrost  pr  p r z e s t r z e n i p o z a - i ś ródkomórkowej. U pacjentów wyst ę  pu  p u j e h i p o n a t r e m i a i hipomolarność, potę gowane gowane przez utratę  elekrolitów   elekrolitów w czasie intensywnego pocenia się . Wię kszo kszość tkanek dość dobrze radzi sobie z umiarkowanym nadmiarem wody. Wyją tkiem tkiem  jest mózg. Obrzę k mózgu decyduje o obrazie klinicznym w zatruciu wodnym. Pojawiają  się   nudności, wymioty, stany splą tania, tania, napady padaczkowe, ś pią czka. czka. Ciśnienie tę tnicze tnicze  jest najczęściej podwyższone, dodatkowo może dojść  do ciężkiej lewokomorowej niewydolności serca. Obrzę ki ki obwodowe na ogół nie wystę  pują . Po obniżeniu poziomu sodu od 130 do 120 mmol/1 pojawia się  os  osłabienie, stany ogólnego wyczerpania, trudności koncentracji, podniecenie. Poniżej 120 mmol/1 wystę  pują  bóle  bóle głowy, nudności, wymioty,  brak łaknienia, zaburzenia orientacji, letarg. Przy poziomie Na niższym niż 110 mmol/1 mogą  wyst   wystą  pić drgawki i ś pią czka czka [47]. Hiperwolemia może być równie niebezpieczna jak odwodnienie i hipertermia.

78

7. Neurotoksyczność powodowana przez MDMA 7.1. Kryteria i mechanizmy neurotoksyczno ści Przedmiotem dużych kontrowersji jest prawdopodobieństwo wywołania przez MDMA uszkodzeń mózgu sugerowane przez wielu naukowców. Wśród obrońców MDMA znajduje się  Nicholas  Nicholas Saunders, niezależny badacz, któremu na pewno nie można odmówić ogromnego entuzjazmu. Naukowcy, z kolei, są   znacznie bardziej pow ści ą gliwi g liwi w ostatecznych są dach dach [6, 40, 42, 76, 102]. Prowadzone na zwierzę tach tach badania z całą  pewno   pewnością  potwierdzi   potwierdziły, że MDMA  powoduje  powoduje u nich uszkodzeni uszkodzeniaa mózgu. mózgu. Na pocz począ tku tku lat 80. zaczę to to podejrzewać, że MDMA i jej zdemetylowany metabolit MDA są   neurotoksyczne. Stosują c różnorodne techniki  badawcze, mię dzy dzy innymi: wysokociśnieniową   chromatografię   cieczową , metody histologiczne, z użyciem radioligandów i immunocytochemiczne, zaobserwowano długotrwałe obniżenie poziomu 5-HT i jej metabolitu 5-HIAA w mózgu, zaburzenie wychwytu 5-HT i zmiany degeneracyjne w serotoninoergicznych zakończeniach nerwów [74]. Czasowe obniżenie poziomu 5-HT i 5-HIAA widoczne jest w: nowej korze, hipokampie, ją drze drze ogoniastym, skoaipie, ją drach drach wzgórza [67], Jedno z doświadczeń  przeprowadzonych na mał pach  pach  Rhesus  polega  pole gało na  podaniu im domięśniowo 2,5-10 mg/kg m.c. MDMA dwa razy dziennie przez kolejne cztery dni. Zaobserwowano obniżenie poziomu metabolitu serotoniny 5-HIAA w płynie mózgowo-rdzeniowym oraz jeszcze bardziej znaczą ce ce obniżenie poziomu samej 5-HT (nawet ponad 50%) w j ą drze drze ogoniastym i korze. Wartości te zależne były od dawki i w dużych ilościach dodatkowo zauważono znaczne ograniczenie miejsc wychwytu 5-HT. Ma py ł py otrzymuj otrzymują ce ce 10 mg/kg MDMA po trzech dniach biernego zachowania zaczęły być nadpobudliwe, zaburzony został cykl snu i czuwania [40]. Badają c patologie wynikają ce ce z dłuższego przyjmowania MDMA podawano mał pom,  pom, podobnie jak w poprzednim poprzednim doświadczeniu, 10 mg/kg m.c. dwa razy dziennie  przez  przez kolejne cztery dni, a efekty efekty działania zwią zku zku obserwowano 14 dni. Tak że i w tym wypadku zauważono znaczne obniżenie poziomu 5-HIAA (do 40%), ilości 5-HT (nawet 50-90%!), redukcji uleg ł  wychwyt 5-HT w hipokampie, w korze czo ł owej i w podwzgórzu. Dodatkowym efetem było obniżenie masy ciała zwierzą t do 12% masy  pocz  począ tkowej tkowej [40].

79

W dyskusji nad neurotoksycznością  negowany   negowany jest poglą d, d, że pojedyncza dawka MDMA (1,7 mg/kg m.c.) przyję ta ta 2-3 razy mogłaby powodować  trwałe uszkodzenia. Przypuszczenie neurotoksyczności może się  brać  z tego, że za objaw neurodegradacji  przyjmuje  przyjmuje się  znacznie  znacznie obniżony poziom 5-HT. Lepszym miernikiem uszkodzeń zdają  si  się   być zmiany w sieciach wychwytu 5-HT [6, 13, 40], Badają c uszkodzenie uk ładów neuronalnych należy wziąć  pod uwagę   to, że neurony wystę  pują  w   w pewnym nadmiarze i tak naprawdę  nie   nie można stwierdzić jaka ich ilość jest konieczna do prawidłowego funkcjonowania systemu. Tym samym w zasadzie nie jest możliwe określenie jak ą  ą  liczbę   uszkodzonych komórek można uznać za uszkodzenie funkcjonalne [84]. Równocześnie wiadomo, że wraz z wiekiem obniża się  liczba neuronów mózgu. Niewykluczone, że nadmiar neuralny miał by  by gwarantować sprawność mózgu tak że w podeszłym wieku. Obrońcy MDMA podkreślają , że środek ten  jest  jest popu popular larny ny już  od 20 lat i do tej pory nie były notowane poważne i długoterminowe konsekwencje psychiatryczne [88, 89]. Bior ą  ąc  jednak pod uwagę , że MDMA jest  przyjmow  przyjmowane ane przez przez ludzi młodych (najczęściej do 30 roku życia) dwudziestoletni okres oczekiwania na jego skutki może być niewystarczają cy. cy. Mimo, że obecnie nie jest jeszcze możliwe udowodnienie takiego niebezpieczeństwa, to jednak wielu autorów nie wyklucza, że osoba bior ą  ąca c  a w młodym wieku MDMA bę dzie dzie wiele lat później bardziej narażona na zaniki pamię ci, ci, depresje, a tak że chorobę  Alzheimera,  Alzheimera, czy Parkinsona [63].  Nie udało się  dotychczas   dotychczas określić ścisłej zależności pomię dzy dzy ilością   i czasem  Zdana się ,  przyjmowania  przyjmowania MDMA, MDMA, a rozwojem rozwojem zauważalnych efektów psychiatrycznych. Zdana że osoba, która jednorazowo przyjęła MDMA i wcze śniej nie miała licznych doświadczeń ze środkami odurzają cymi cymi cierpi na zaburzenia psychiczne [42].  Najcz ę stszym, stszym, zauważalnym u ludzi efektem przyję cia cia niewielkich dawek MDMA jest przejściowe obniżenie nastroju wynikają ce ce z spadku poziomu 5-HT. To, że silna depresja pojawia się  w środku tygodnia jest nieprzypadkowe, gdyż  jak wiadomo, MDMA jest najczęściej przyjmowane w czasie pią tkowo-sobotnich tkowo-sobotnich imprez. Jedna z teorii próbuje wyjśnić  dyskusyjną   kwestię   uszkodzeń  zakończeń serotoninergicznych z jednej strony, a z drugiej braku konsekwencji psychiatrycznych. Sugeruje się  w   w niej, że zniszczeniu ulega tylko jeden typ zakończeń  serotoninowych tzw. „włókna cienkie", natomiast drugi ich typ „włókna grube" nie podlegają   zmianom. Te, stosunkowo nieuszkodzone „włókna grube" mogą  w   w sposób niezaburzony odgrywać rolę  w regulacji nastroju, apetytu, snu, a wspomniane wcześniej przejściowe obniżenie nastroju

80

wynikałoby ze spadku poziomu 5-HT jednak bez żadnych uszkodzeń  strukturalnych, ani długoterminowych konsekwencji psychiatrycznych [42]. Inna hipoteza zak łada, że neurotoksyczność jest powodowana przez uszkodzenie autoreceptorów serotoninergicznych i wynikają cego cego z tego hamowania wychwytu zwrotnego 5-HT. Za zaburzenia te odpowiedzialny jest prawdopodobnie toksyczny metabolit MDMA. Jego szkodliwe działanie jest niwelowane przez wcześniejsze podanie fluoksetyny, której działanie polega na desensytyzacji autoreceptora serotoninergicznego. Łą cz cz ą c si ę   z tym receptorem uniemo żliwia toksyczne oddziaływanie metabolitu MDMA [50, 90]. Sugeruje się  tak że, że pewną  rol ę   w neurotoksyczności włókien 5-HT  powodowane  powod owanejj przez MDMA odgrywaj odgr ywaj ą   katecholaminy, głównie DA. Mechanizm interakcji mię dzy dzy DA, a uk ładem serotoninergicznym nie jest do końca jasny [99]. Powią zanie zanie anatomiczne jest znane: ją dra dra brzuszne i środkowe szwu wysyłają  projekcje   projekcje serotoninergiczne do substancji czarnej, w obr ę  ę bie   której któr ej doch dochodzi odzi do kontaktu kont aktu zdendrytami dopaminergicznymi [90]. Jedna z teorii zak łada, że MDMA zwię kszaj kszają c uwalnianie DA [62] i hamują c jej rozk ład bę dzie dzie powodowała kumulację   DA. Wysoka koncentracja zewną trzkomórkowej trzkomórkowej DA w pobliżu neuronów 5-HT spowoduje wychwyt DA przez neurony 5-HT, w których DA ulegnie procesom oksydacyjnym, czego wynikiem  bę dzie dzie degeneracja włókien przez cytotoksyczne metabolity. Dodatkowo DA jest inhibitorem hydroksylazy tryptofanowej, której spadek aktywności jest jednym ze wskaźników neurotoksyczności. Przypuszcza się , że podobny mechanizm bę dzie dzie mieć modelowa toksyna włókien 5-HT /7-chloroamfetamina, której objawy toksyczności są  analogiczne do tych powodowanych przez MDMA [99]. Antagoniści receptora 5-HT2 (ritanserin, MDL 11,939) hamują c hydroksylazę   tyrozynową   blokują   DA i tym samym zmniejszają   lub blokują   uwalnianie DA, stają c się  środkiem przeciwdziałają cym cym neurotoksyczności. Przypuszcza się , że tak że fluoksetyna, MDL 27,777 [90], citalopram [6, 57], osłabiają c znacznie efekt MDMA, mogą  dzia  działać neuropotekcyjnie. Opozycjonista Nicholas Saunders przytacza badania, w których nawet czę ste ste  podanie szczurom ogromnych dawek (30 mg/kg m.c. dwa razy dziennie przez 7 dni) MDMA nie spowodowało żadnych uszkodzeń. Zauważa jednak, że podanie myszom dawek nieco mniejszych (25 mg/kg m.c.) powoduje uszkodzenie mózgu. Jest to dla niego argumentem przeciwko ekstrapolacji danych z jednego gatunku na drugi. Uważa, że człowiek jest stosunkowo bardziej wrażliwy na efekty działania narkotyków, ale podawane zwierzę tom tom dawki są  zdecydowanie  zdecydowanie nieadekwatne do ilości MDMA przyjmowanej przez konsumentów ulicznych. Saunders przytacza doświadczenie, w którym podają c mał pom  pom MDMA przez 18 miesię cy cy zaobserwowano całkowite uszkodzenie sieci neuralnej. Ilość 81

MDMA odpowiadała trzem tabletkom ulicznym ecstasy, a według Saundersa przeliczenie dawki na masę  zwierz   zwierzę cia cia miałoby sugerować, że odpowiada to przyję ciu ciu przez człowieka 32-72 tabletek ecstasy. Rzeczywiście w wielu przypadkach można odnieść wrażenie, że zastosowane dawki były zbyt duże. Przeprowadzone eksperymenty pozwoliły jednak określić, że dawka 1,4 mg/kg m.c. MDMA przyję ta ta przez człowieka miałaby odpowiadać dawce 5.0 mg/kg m.c. podanej mał pie,  pie, a ilość taka spowodowała istotne zmiany w mózgu zwierzę cia cia [67]. Z naukowego punktu widzenia przytaczanie opinii niezależnego badacza Saundersa czę sto sto nie ma dużego znaczenia, ale ważne jest to, że w Europie i w Stanach Zjednoczonych jego publikacje są  bardzo  bardzo popularne i w zasadzie jedyne na rynku, dlatego staje się  istotne  istotne skonfrontowanie jego opinii z aktualną  wiedz  wiedzą  medyczn  medyczną .

7.2. Skutki uszkodzeń uszkodzeń neuronów Bior ą  ąc  pod uwagę  możliwość  destrukcji włókien serotoninowych u ludzi  powodowane  powod owanejj przez MDMA nale ży określić  konsekwencje kliniczne. Testy neuropsychologiczne badają ce ce zdolności poznawcze u 9 osób regularnie przyjmują cych cych MDMA wskazują , że szeroko rozumiane zdolności intelektualne nie odbiegają  od   od normy, ale wyniki testów na pamięć  okazały się  być  poniżej przecię tnej. tnej. Na dyskusyjną  wiarygodność tego doświadczenia wpływa fakt, że kilka z badanych osób miało, jeszcze  przed  przed przyj przyję ciem ciem MDMA, problemy natury psychicznej oraz to, że nie stworzono grupy konrolnej. Inne, przeprowadzone z wię ksz kszą   uwagą   badania obejmowały dwie grupy konrolne: osoby, które nigdy nie się ga gały po narkotyki oraz te, które okazjonalnie  przyjm  przyjmowa owały środki odurzają ce, ce, ale nigdy ecstasy. Wyniki doświadczenia potwierdziły, że konsumpcja MDMA powoduje uszkodzenie zdolności zapamię tywania tywania w porównaniu z grupami kontrolnymi. Kolejne doświadczenie obejmowało trzy dziesię cioosobowe cioosobowe grupy badanych: regularni konsumenci ecstasy (przyję li li środek łO lub wię cej cej razy), począ tkuj tkują cy cy (przyję li li ecstasy mniej niż 10 razy) oraz osoby, które nigdy nie się gn gnęły po ten narkotyk. Grupa deklarują ca ca się   jako konsumenci ecstasy nie przyjmowała od pewnego czasu środka. Wykonano testy na zdolności poznawcze - Cognitive Drug Research (Tab. 13).

82

Tab. 13. Przebieg i opis testu Cognilive Drug Research [73] Choice reaction time L

 Na ekrani ekraniee pojawi pojawiaj ają  si  się  si  się  s  słowa YES i NO, gdy uka że się  bodziec  bodziec YES badany ma  jak najszy najszybciej bciej przy przycisn cisnąć odpowiadają cy cy temu słowu klawisz, inny klawisz ma zostać  przyciiśnię ty  przyc ty w odpowiedzi na słowo NO. Jest to forma treningu przed właściwym  badanie  bada niem m  Immediate  Immed iate word recal recall  l 

 Na ekran ekranie ie zostaj zostajee wyświetlone 15 słów, które pojawiają  si  się  w  w odstę  pach 2 sekund. sekund. Po ostatnim słowie badan est roszon o na isanie na kartce za ami tan ch w razów. Simple reaction time

W odpowiedzi na pojawiają ce ce się  na  na ekranie słowo YES badany jak najszybciej  przyciska  przyc iska odpow odpowiadaj iadają cy cy mu klawisz. Odstę  py czasu czasu mię dzy dzy kolejnymi wyświetleniami są  przypadkowe.  przypadkowe. Choice reaction time 2.

Przebieg badania analogiczny do Choice reaction time 1 . Badana jest szybkość odpowiedzi na bodziec.  Numb  Nu mber er vi vigi gila lanc ncee

W prawym górnym rogu ekranu wyświetlony jest pewien numer. Równocześnie w lewym dolnym rogu szybko zmieniają  si  się  kolejne  kolejne liczby. Badany ma przycisnąć klawisz YES, gdy pojawi się  ta  ta sama liczba co wyświetlona w prawej części ekranu. Sternberg task 

Badanemu przedstawia się  zestaw  zestaw pię ciu ciu cyfr. Nastę  pnie kolej kolejno no pojawia pojawiajją  si  się  trzy  trzy serie liczb i jeśli wśród nich znajdzie się  jedna  jedna z przedstawionych wcześniej liczb to  badan ma rz cisn ć klawisz YES, YES, eśli nie to klawisz NO.  Delayed  Delay ed word word recall 

 Immedia ediate te word word reca recall ll sł owa. owa. Badany ma napisać na kartce zapamię tane tane z testu Imm

Rezultaty przeprowadzonego testu nie by ły zaskoczeniem. Potwierdzi ły one dane uzyskane z wcze śniejszych bada ń. W testach: Simple reaction time, Choice reaction lime, Number vigilance, Sternberg test

wyniki trzech badanych grup by ły zbliżone. Znaczy

to, że rekreacyjne przyjmowane ecstasy nie wp ływa na podstawowy proces my ślenia, nie zmniejsza czasu reakcji, ani koncetracji. Natomiast zauwa żalne różnice mię dzy dzy grupami  Immed iale i  Delayed  Dela yed maj ą cymi cymi kontakt z MDMA, a grup ą   kontrolną   dotyczy ły testów  Immediale word recall. Świadczy

to o uszkodzeniu procesów zapami ę tywania, tywania, szczególnie pami ę ci ci

świeżej. Wynik doświadczenia jest dowodem na zmiany w mózgu u osób przyjmuj ą cych cych

MDMA. Szczególnie bogate w 5-HT kora czo łowa i hipokamp odgrywaj ą  istotn   istotną  rol ę  w czuwaniu, w wykonywaniu zaplanowanych zada ń oraz jako magazyn pami ę ci. ci. Znaczne obniżenie poziomu 5-HT w tych miejscach warunkuje zaburzenia pami ę ci. ci. Niewiele jest  jedn  je dnak ak doni do nies esie ie ń ś wiadcz ą cych cych o takim niebezpiecze ństwie. Badanie ankietowe obejmują ce ce 20 osób przyjmuj ą cych cych regularnie ecstasy nie rozwia ło w ą tliwo tliwości: tylko jedna osoba skar żyła się  na  na przej ściowe, nieznaczne zaburzenia pami ę ci. ci. Z jednej strony mo że to

83

 być  pocieszają ce, ce, ale drugiej uświadamia jak niewiele jeszcze wiadomo na temat tej substancji [73]. Sposób przeprowadzania tych testów jest daleki od ideału. Już selekcja do badań  jest dyskusyjn dyskusyjna. a. Jest to w zasadzie zasadzie autosele autoselekcja, kcja, a prowadz prowadzą cy cy badania nie ma możliwości  potwierdz  potwierdzenia, enia, czy osoba rzeczywi rzeczywiście przyjmowała tak ą  ą  ilość środka o jakiej mówi. Nie znana jest tak że historia stosowania w przeszłości przez kandydata innych środków odurzają cych. cych. Znaczenie mają  tak że wcześniejsze problemy ze zdrowiem psychicznym.  Nie jest możliwe poznanie zdolności poznawczych przed przyjmowaniem MDMA. Kolejne wą tpliwo tpliwości budzi niesprecyzowany bliżej okres, w którym mia łaby być zachowana abstynencja od środka. Wreszcie jeden z najpoważniejszych problemów dotyczy samej tabletki ecstasy: tak naprawdę  ani   ani sprzedają cy cy ani ją  przyjmuj   przyjmują cy cy nie są  do końca pewni co ona zawiera. Obecnie bardzo rzadko jest to tylko MDMA, a pozosta łe, ró ż ne dodatki nie są  oboj   oboj ę tne t ne dla zdrowia i na pewno odgrywaj ą  znacz   znacz ą c ą  rol ro l ę  w toksyczności przypisywanej MDMA [l, 74, 89]. Opublikowane na począ tku tku tego roku badania przedstawiają   aktualny stan wiedzy na ten temat. Prowadzą cy cy doświadczenie starali się   wyeliminować błę dy dy  poprzednik  poprzedników. ów. Określono dok ładnie czas abstynecji i po stworzeniu dwóch grup osób  przyjm  przyjmuj ują cych cych ecstasy (regularni i okazjonalni konsumenci) i grupy kontrolnej nie mają cej cej nigdy nic wspólnego z MDMA przystą  piono  piono do badań. Ich przedmiotem było określenie zdolności poznawczych i funkcji serotoninergicznych u osób przyjmują cych cych ecstasy. Przygotowano szereg testów, a szczególną  uwag  uwagę  zwrócono  zwrócono na te, które oceniały zdolność zapamię tywania. tywania. Doświadczenie jeszcze raz potwierdziło, że ecstasy wpływa na pamięć, a dodatkowo przedłuża czas reakcji. Mię dzy dzy dwoma grupami konsumentów ecstasy zanotowano różnice, ale nie były one znamienne statystycznie. Funkcje serotoninergiczne  badano  badano na podstaw podstawie ie wpływu na uk ład hormonalny. Po podaniu agonisty 5-HT o działaniu  pośrednim - deksfenfluraminy zaobserwowano znaczą ce ce obniżenie uwalniania kortyzolu, ale nie prolaktyny w obu grupach konsumentów ecstasy w porównaniu z grupą  kontrolną  [l02].  [l02]. Inne do ś wiadczenie

wykaza ł o

obni ż enie

poziomu

hormonu

adrenokortykotropowego (ACTH) i podwyższenie prolaktyny (PRL) po zastosowaniu fenfluraminy u badanych przyjmują cych cych ecstasy. Fenfluramina u zdrowych osób bę dzie dzie  powo  po wodo dowa wa ł a silną   stymulację   uwalniania i ACTH i PRL. Mechanizm tego niespodziewanego działania fenfluraminy u konsumentów ecstasy nie jest wyjaśniony. Jedna z teorii zak łada, że w regulację  uwalniania  uwalniania obu hormonów są  zaanga  zaangażowane dwa

84

różne typy włókien serotoninergicznych. Neurony serotoninergiczne, „włókna cienkie" wychodzą ce ce z ją der der grzbietowych szwu kontolują  uwalnianie   uwalnianie PRL w podwzgórzu. Są  one   one  podatne  podatne na uszkodze uszkodzenie nie przez przez MDMA. MDMA. Częściowe uszkodzenie tych włókien powoduje wytworzenie sensytyzacji 5-HT receptora postsynaptycznego i nadmierną  wra wrażliwość na stymulację  serotoninergiczn  serotoninergiczną . Prawdopodobnie regulacja uwalniania ACTH jest zwią zana zana z projekcjami wysyłanymi z ją der der grzbietowyh szwu i bardziej odpornych na uszkodzenie  j ą der d er ś rodkowych szwu. Powodowane przez MDMA obni ż enie poziomu 5-HT w podwzgórzu osłabia odpowiedź po zastosowaniu fenfluraminy i zmniejsza uwalnianie ACTH w porównaniu z grupą   kontrolną . Kwesti ą   dyskusyjną   jest to, czy na pewno MDMA powoduje obniżenie poziomu 5-HT w podwzgórzu. Doniesienia na ten temat są  dyskusyjne [78]. Przeważają ca ca wię kszo kszość  badań  dotyczą cych cych neurotoksyczności MDMA  potwierdz  potwierdzaa jej negatywny negatywny wpływ na pamięć  i funkcje serotoninergiczne. To, że sami konsumenci ecstasy twierdzą , że nie mają   problemów z pamię ci cią   jeszcze o niczym nie świadczy. Są   to ich odczucia subiektywne i tak naprawdę   nie jest łatwo młodemu człowiekowi przyznać, że ma problemy z pamię ci cią . Do wyobraźni konsumentów ecstasy  powinien przemówić fakt, że to właśnie przyjmują cy cy ecstasy wypadają   zdecydowanie gorzej w testach na zdolności intelektualne w porównaniu nie tylko z osobami, które nigdy nie brały środka, ale i z tymi, którzy przyjmowali inne narkotyki [63],

8. Efekty psychiatryczne zwi ązane z MDMA Trudno jest bezpośrednio powią za za ć pojawienie się  zaburze   zaburzeń psychicznych z przyję ciem ciem MDMA. Konsument ecstasy rzadko unika innych narkotyków. Ich wpływ na zdrowie psychiczne i wzajemne interakcje są  ci  cią gle gle tematem dyskusji. Nie bez znaczenia są   wcześniejsze epizody chorób psychicznych, czy predyspozycje genetyczne. Statystyki  podają , że ilość schorzeń psychiatrycznych u konsumentów ecstasy nie odbiega od liczby  pacjentów w normalnej normalnej populacji populacji [67]. [67]. Należy jednak zauważyć, że wielu chorych nie  poddaje  poddaje się  terapii   terapii lub z powodu przyjmowania różnych narkotyków znajdą  się  w   w innej kategorii statystycznej. 500 młodych amatorów ecstasy, wśród których przeprowadzono ankietę , za najczęściej wystę  pują ce ce zaburzenia podaje: depresję , depersonalizację , zachowania obsesyjne,  flashbac  flashbacks, ks, ataki paniki, psychozy, agresję   [67]. Podobnych przyk ładów jest wiele [32,92, 106]. Badanie, do którego zakwalifikowano 12 regularnych konsumentów

85

MDMA, 16 okazjonalnych i 22 osoby nie mają ce ce nigdy kontaktu z MDMA wykazało, że u osób przyjmują cych cych czę sto sto narkotyk obserwowano: lę ki, ki, obniżenie nastroju, spadek koncentracji, wrogość  do otoczenia, fobie, zaburzenia psychotyczne, brak apetytu,  bezsenno  bezsenność. W grupie rzadziej zażywają cej cej MDMA objawy te były słabiej nasilone [97]. Dość czę sto sto ujawniają ca ca się  mi  mię dzy dzy 20 a 30 rokiem życia schizofrenia może zostać błę dnie dnie  przypisana  przypisana przyjmow przyjmowaniu aniu środków odurzają cych. cych. Psychozy po przyję ciu ciu MDMA nie są  czę ste, ste, choć jest coraz wię cej cej doniesień na ten temat [92]. Lę ki, ki, panika nie należą  do  do rzadkości. Mogą  pojawi  pojawić się  w  w każdym z okresów po  przyj ę ciu ciu MDMA. Niewykluczone, że 5-HT odgrywa istotną  rol ę   w kontroli łę ku. ku. Sugeruje się , że MDMA miałaby uszkadzać  naturalną , psychiczną   barier ę  ę  ochronną  organizmu. Pozostaje to jednak cią gle gle w sferze domysłów. Depersonalizacja odbierana jest  jako  jak o wra żenia bardzo nieprzyjemne. Otoczenie ulega odrealnieniu, traci się  kontakt  kontakt 7, rzeczywistością , odłą cza cza się  od własnego ciała, niemożliwe jest odczuwanie emocji. Depersonalizacja może by ć cz ęś ci ą   zespołu zaburzeń  wraz z depresj ą , lę kami, kami, schizofrenią . Wystą  pienie  pienie depresji depresji jest w zasadzie zasadzie nieodłą czn czną  częścią   działania ecstasy. Może być  wynikiem albo złego nastroju już  w czasie zażycia MDMA - efekt  set albo obniżenia poziomu 5-HT [97]. Skutkiem przyję cia cia MDMA może być  wystą  pienie  pienie efektu efektu  flashb  flashback ack - odbłysk, którym jest pohalucynogenny zespół  zaburzeń  percepcji [11]. Czę sto stość  ich wystą  pienia  Flashback ack to nawrót zwię ksza ksza się   po traumatycznych doświadczeniach z narkotykiem.  Flashb  psychodelicznych  psychodeli cznych doznań  bez przyję cia cia narkotyku. Może być  spowodowany przez /mę czenie, czenie, stres, inny narkotyk, też  przez charakterystyczny dźwię k, k, obraz, osobę 

kojarzą ce ce się   z przyję ciem ciem środka. Może trwać  kilka sekund lub nawet kilka godzin.  Niespodzie  Niespodziewane wane nawroty nawroty dzia działania narkotyku mogą  spowodowa  spowodować przestrach, panik ę  ę [84].  [84]. Ciekawym zjawiskiem jest syndrom puszki Pandory (The pandora's box  syndrom  syndrome, e, busy head head syndrome syndrome). ). U osób, które przyjęły duże ilości takich narkotyków jak

ecstasy, LSD, ketamina może rozwinąć się  stan   stan psychiczny charaktery żują cy cy się  wysokim   wysokim  poziomem wewnę trznych, trznych, zmysłowych wyobrażeń, nie zwią zanych zanych z zaburzeniem  percepcji  percepcji.. W hipotetyczn hipotetycznej ej barierze barierze oddzielaj oddzielają cej cej świadomość od nieświadomości tworzą  się  perforacje   perforacje i zawartości odgraniczonych sfer mogą  ulec  ulec przemieszczeniu. Wyobrażenia ulegają  intensyfikacji  intensyfikacji pod wpływem stresu, lę ku. ku. Możliwe jest normalne funcjonowanie w społeczeństwie, ale zauważalne są  jednak  jednak zaburzenia koncentracji, uwagi, pamię ci ci [43].

86

9. Potencjał uzależniający MDMA i rozwój tolerancji Ecstasy może być  nadużywana i wywoływać  przymus jej przyjmowania. Szczególnie, gdy była zażywana w dużych dawkach i przez dłuższy okres czasu. Choć najprawdopodobniej zwią zek zek ten nie uzależnia fizycznie to wywołują c silne wzmocnienie  pozytywne  pozyt ywne stwarza niebezpiecze niebez pieczeństwo rozwoju zależności psychicznej [43, 61]. Wzmocnienie to jest na tyle wyraźne zaznaczone, że przeważa nad negatywnymi odczuciami pojawiają cymi cymi się   w dniu nastę  pnym po przyję ciu ciu środka. Zażycie ecstasy  bę dzie dzie zazwyczaj zapamię tane tane i kojarzone z jej subiektywnie pozytywnymi efektami efektami [43]. Tolerancja zwią zana zana jest przede wszystkim z takimi efektami jak euforia, empatia. Nie dotyczy natomiast skutków ubocznych, które jej nie podlegają   i przy zwię kszeniu kszeniu dawki ulegają   nasileniu. [89]. Najprostszym wytłumaczeniem wystą  pienia tolerancji jest wyczerpanie zasobów 5-HT w zakończeniach nerwowych i konieczność znacznego zwię kszenia kszenia dawek celem uzyskania namiastki efektu począ tkowego. tkowego. Efekty  pozyty  pozytywne wne po przyj przyję ciu ciu MDMA są  najsilniejsze   najsilniejsze za pierwszym razem, a potem stopniowo zanikają  [43].   [43]. Po kilkukrotnym przyję ciu ciu ecstasy w niewielkich odstę  pach czasowych efekty pożą dane dane przez konsumenta ustą  pią  miejsca   miejsca podnieceniu, pobudzeniu, nerwowości, md łości ą , wymiotom. Te niekorzystne skutki mogą  prowadzi  prowadzić, albo do odrzucenia i nieprzyjmowania w przyszłości ecstasy ze wzglę du du na nieprzyjemne doświadczenia albo, gdy wspomnienie przyjemności po pierwszej dawce jest bardzo silne, do odczekania odpowiedniego czasu celem wywołania pierwotnych efektów. Pozytywne skutki działania MDMA odczuwalne są  ponownie   ponownie po upływie co najmniej kilku tygodni. Niektórzy próbują  wywołać  euforię   przez zwię kszenie kszenie dawek, ale nie jest możliwe uzyskanie pierwotnego efektu. Wzrasta natomiast ryzyko nasilenia skutków ubocznych.  Na przyk ładzie myszy badano możliwość  rozwoju tolerancji i wyniki eksperymentu potwierdziły takie przypuszczenia. Dodatkowo badano tak że tolerancję  krzyżową . Nie rozwinęła się  ona   ona mię dzy dzy MDMA i MDA. Mo że to być zaskoczeniem, gdyż  MDA jest jednym z metabolitów MDMA i oba zwi ą zki zki w podobnym stopniu wpływają  na   na uwalnianie 5-HT i DA. Wyra źna jest jednak różnica w efektach działania tych zwią zków. zków. MDA posiada komponentę   halucynogenną   i profilem działania jest  bardziej  bardziej zbliżona do LSD i DOM niż  do MDMA Różnica ta jest najprawdopodobniej skutkiem oddziaływania MDA na receptor 5-HT2A [110]. Mechanizm tego typu tolerancji krzyżowej zwią zany zany jest raczej z czynnikami behawioralnymi, niż z oddziaływaniem

87

farmakodynamicznym mimo podobieństwa mię dzy dzy mechanizmami działania tych środków. Do sformułowania ostatecznych wniosków konieczne są  dalsze  dalsze badania. Wyniki przeprowadzonej w Sydney ankiety obejmują cej cej 100 regularnych konsumentów ecstasy wskazują , że tylko 2% badanych uznaje się   za uzależnionych od środka, a 47% nie wyklucza, że zwią zek zek ten ma działanie uzależniają ce. ce. Wyniki te nie  powinny  powinny by być rozstrzygają ce, ce, gdyż badani kierowali się  subiektywnymi  subiektywnymi odczuciami [43].  Niektórzy  Niektórzy opisuj opisują c analogiczny do amfetaminy wpływ MDMA na uk ład dopaminergiczny sugerują , że substancja ta w podobny sposób prowadzi do uzależnienia  psychicznego.  psychicznego. Nie znaleziono znaleziono jednak potwierdzenia potwierdzenia tych opinii, a brak typowych dla amfetaminy efektów odstawienia po MDMA zdaje się  negowa  negować takie przypuszczenia [43]. Badania na zwierzę tach tach wskazują  na   na możliwość wywołania uzależnienia przez MDMA [44], ale nie ma dostatecznych dowodów na istnienie takiego niebezpieczeń stwa u ludzi [84], Obro ń cy ecstasy podkre ś laj la j ą , ż e ś rodek ten jest przyjmowany zawsze w kilkudniowych odstę  pach, co według nich zdaje się  być  gwarancją   niewystą  pienia uzależnienia i oddalenia rozwoju tolerancji [89]. Nasuwają  się  jednak   jednak wą tpliwo tpliwości, czy taka konieczność cotygodniowego przyjmowania środka nie jest już zależnością . Niektórzy twierdzą , że to nie sama substancja uzależnia, a atmosfera imprezy, głośna muzyka, światła, uczucie bliskości z innymi towarzyszami zabawy. Wszystko to jest wspomagane  prze  przezz ecst ecstas asy. y.

10. Narkotyki pokrewne MDMA  Najcz  Najczęściej spotykanymi zwią zkami zkami o budowie chemicznej zbliżonej do MDMA są  (Tab.  (Tab. 14): MD A, MDOH, MDEA (MDE), MDDM, MBDB, MMDA, TMA, DMA, STP (DOM), DOET, DÓB, 2-CB, 2-CD, PMA, 4-MTA. S ą  one   one syntetyzowane w nielegalnych laboratoriach i modyfikowane tak, aby charakteryzowały się  dłuższym okresem działania oraz wię kszym kszym nasileniem oczekiwanych efektów.Brak kontroli sprawia, że na rynek trafiają  cz  czę sto sto przypadkowe produkty syntezy o nieznanej farmakokinetyce i toksyczności.

88

Tab. 14. Amfetaminy halucynogenne Wzór chemiczn

 Nazwa che  Nazwa chemic miczna zna 3,4-metylenodioksymetamfetamina

3 ,4-metylenodioksyamfetamina

Nazw Nazw MDMA, E, XTC, Ecstasy, Adam, Jabłko, Pigułki miłości, Śnieżka, Techno, Uśmiech, Gwiazda, Disco  biscuits  bisc uits,, Doves Doves,, Echoes, Scooby Doo, Clarity, Essence MDA, Narkotyk miłości, Harmony, Love, Love pili

3 ,4-metylenodioksy-Nhydroksyamfetamina

MDOH

3,4-metylenodioksyetyloamfetamina

MDE, MDEA, Eva

3,4-metylenodioksy-N-Ndimetylamfetamina

MDDM

 N-metyl-l-(3,4metylenodioksyfenyl)-2 butanamina  butana mina

MBDB, Eden, Methyl-J

89

5-metoksy-3,4metylenodioksyamfetamina

MMDA

2,4,5-trimetoksyamfetamina

TMA

2,5-dimetoksyamfetamina

DMA

2,5-dimetoksy-4-metyloamfetamina

DOM, STP

2,5-dimetoksy-4etyloamfetamina

DOET

4-bromo-2,5-dimetoksyamfetamina

DÓB, BromoSTP ST P

4-bromo-2,5-dimetoksyfenetylamina

2-CB, Bromo,  Nexus,  Nex us, Spectrum, Erox

90

2,5-dimetoksy-4metylfenetylamina

2-CD

4-metoksyamfetamina 4-

PMA

metoksymetamfetamina

PMMA

4-metyltioamfetamina

4-MTA

MDA Została zsyntetyzowana w roku 1910 [1] lub, jak podają  inne   inne źródła, w 1912 [63], czy 1919 [84] przez niemieck ą  ą  firmę   farmaceutyczną . W latach czterdziestych  próbowano  próbowano wykorzysta wykorzystać ten zwią zek zek w leczeniu choroby Parkinsona [84]. Bez sukcesów zakończyły się  też próby zastosowania go w leczeniu otyłości. W latach pięćdziesią tych tych  badania  badania nad MDA były prowadzone przez armię  ameryka   amerykańsk ą  ą.  Lata sześćdziesią te, te, wraz z rozprzestrzeniamiem się   ruchu hipisowskiego, przyniosły wzrost popularności MDA, była stosowana jako „drug love ". W roku 1970 zakazano stosowania jej w Stanach Zjednoczonych [63]. Obecnie sklasyfikowana jako zwią zek zek halucynogenny znajduje się  w  w Wykazie 1. (Schedule 1)

91

Chemicznie różni się  od   od MDMA brakiem ugrupowania metylowego przy atomie azotu. Dawka efektywna MDA jest niższa niż  MDMA i wynosi 80 mg. Efekt MDA wystę  puje przez 8-12 godzin i czas ten jest dwukrotnie dwukrotnie wyższy niż w przypadku MDMA (4-6 h). W zasadzie trudno jest rozró żnić  efekty działania obu narkotyków. Różnice  polegaj  polegają  na   na tym, że MDA w mniejszym stopniu wpływa na uczucie empatii, bliskości ze wszystkimi ludźmi, jej efekt działania jest zbliżony do amfetaminy, powoduje wię ksze ksze  pobudzenie  pobudzenie aktywności fizycznej. W wię kszym kszym stopniu niż  MDMA może powodować  pewne  pewne zaburzenia zaburzenia w postrzegan postrzeganiu iu rzeczywi rzeczywisto stości, halucynacje, przez oddziaływanie na receptor 5-HTiA. Działa też silniej uszkadzają ce ce na komórki mózgu niż MDMA. Czę sto sto po  przyję ciu ciu MDA odczuwa się   silny niepokój wewnę trzny, trzny, zaburzenia orientacji, natr ę  ętne t  ne myśli [1]. MDOH Jest efektywna w dawce 100-160 mg i działa 3-6 godzin. MDOH jest pochodną  MDA. Po przyję ciu ciu 100 mg środka pojawia się  wszechogarniaj  wszechogarniają ca ca radość, wszystko staje się  pię kniejsze kniejsze i łatwiejsze. Widziane przedmioty tworzą  jakby   jakby baśniową , różnokolorową  mozaik ę  ę . Cały świat oglą da da się   „innymi oczami", „z innego punktu widzenia". Nie wystę  puje zauwa zauważalne pobudzenie psychomotoryczne. W dniu nastę  pnym po przyj przyję ciu ciu MDOH pojawia się  skrajne  skrajne wyczerpanie, znużenie, przygnę  bienie  bienie [93]. [93]. MDKA (MDK)

Po raz pierwszy została opisana jako narkotyk w roku 1980. Na liście substancji nielegalnych umieszczono ją   dopiero w 1991 roku. Jest zbliżona budową   chemiczną  do MDMA. Różnica polega na zamianie grupy metylowej na etylową   przy atomie azotu. Obecność grupy N-metylowej w MDMA 10-krotnie zmniejsza aktywność halucynogenną , a zastą  pienie jej grupą   etylową  całkowicie ją   znosi. Dawka konieczna do wywołania  pożą danego danego efektu waha się  od  od 100 do 150 mg. Działa stosunkowo krótko 3-5 h i wymaga  przyj  przyję cia cia kolejnej dawki w czasie nocnej zabawy. Efekt działania jest zbliżony do MDMA, ale możliwe jest ich rozróżnienie. MDEA ma w mniejszym stopniu zaznaczone działanie  polegaj  pole gają ce ce na otwartości, sympatii dla otoczenia, komunikatywności, a wykazuje natomiast pewien efekt uspokajają cy. cy. W odosobnionych przypadkach wystę  powały  paranoja,  paranoja, obłę d, d, halucynacje. Niebezpieczeństwo jej stosowania jest w zasadzie takie same  jak MDMA MDMA.. Badania Badania na zwier zwierzzę tach tach nie wykazały trwałych uszkodzeń mózgu [1]. Podane

92

równocześnie MDMA i MDEA podlegają  synergizmowi.  synergizmowi. Te dwie substancje wiąże tak że  Adam, natomiast MDEA - Eva.  Eva.  pokrewi  pokrewieeństwo w nazwach ulicznych: MDMA zwana jest Adam,

 Ryć. 9. Tabletki MDEA

MDDM  przyjmowana na w dawce wi ększej ni ż  150   150 mg, nawet do 1,0 g. Nie określony Jest  przyjmowa

 jest jej czas działania. Zmniejszenie siły działania środka przypisuje się  dialkilacji   dialkilacji grupy aminowej. Po przyję ciu ciu 150 mg MDDM nie pojawiają  się  żadne zauważalne efekty , ale osoby eksperymentują ce ce z tym środkiem mówią  o  o trwają cym cym 3 dni spadku libido. 200 mg wywołuje po około 20 minutach przyjemność, a pozytywne wrażenia nasilają  si  się  z  z czasem, aby po 4 godzinach osią gn gnąć  najwyższy poziom. Przyję cie cie 550 mg może wywołać awersyjne przeżycia - bad trip. Trudno przewidzieć efekt działania MDDM. Możliwe, że nawet po przyję ciu ciu dawki 1000 mg nie wystą  pi żaden zauważalny efekt [93]. MBDB

Po raz pierwszy została zsyntetyzowana w latach osiemdziesią tych. tych. Na rynku  pojaw  pojawiiła się  w  w roku 1994, czę sto sto w tabletce z MDMA. W 1995 roku umieszczono ją  na  na liście środków uzależniają cych cych i stała si się  nielegalna  nielegalna [1]. 125 mg MDMA odpowiada 175 mg MBDB. Obecnie jest mieszana z LSD, MDMA, 2-CB, ale najcz ęściej jej ilość  w tabletce nie przekracza 1%. Celem jest zmodyfikowanie lub/i pogłę  bienie skutków skutk ów działania tych środków. Różni się  od  pochod  pochodnyc nychh tej grupy grupy obecno obecnością  grupy  grupy etylowej zamiast metylowej przy wę glu glu a. MBDB została zaprojektowana w ten sposób, aby wyeliminować  efekt halucynogenny. Efekt działania MBDB jest w zasadzie zbliżony do MDMA, ale określany przez niektórych jako  bardziej  bardz iej różnorodny. W mniejszym stopniu niż MDMA działa euforyzują co, co, ale ma

93

zaznaczony efekt entaktogenny [93] i najsilniejsze właściwości introspektywne, umożliwia analizowanie własnych myśli, zagłę  bian  bi anie ie si ę  we w łasne odczucia. W porównaniu z innymi tego typu środkami w najmniejszym stopniu wpływa na pobudzenie motoryczne [1]. W zasadzie nie powoduje zwię kszenia kszenia empatii, komunikatywności [43]. Brak jest  badań  dotyczą cych cych toksyczności tego zwią zku, zku, przypuszcza się , że jest ona zbliżona do MDMA i MDEA [93]. MMI)A Środek zazwyczaj jest przyjmowany w dawce 100-250 mg. Raczej rzadko

 pojawia  pojawia się  w  w sprzedaży ulicznej. Efekt jej działania jest porównywany z mirystycyną  [93].  [93]. W porównaniu z amfetaminą  słabiej hamuje wychwyt neuronalny NA (uptake /). Blokują  natomiast pozaneuralny wychwyt NA (uptake 2), a siła tego oddziaływania zdaje się   pokr  po kryw ywaać  z nasileniem efektów psychomimetycznych (halucynogennych). Prawdopodobnie nie mają   silniejszego bezpośredniego działania na receptory adrenergiczne niż inne pochodne amfetaminy [51]. MMDA powoduje halucynacje, których intensywność   nasila się   przy zamknię tych tych oczach. Mózg tworzy projekcje wizji i obrazów, pojawiają  się  sny   sny na jawie, które zdają  się  być  rzeczywistością . Wrażenia takie są  opisywane   opisywane przez Shulgina jako „brain movies\ MMDA wywołuje obniżenie temperatury ciała, lekkie dr żenia, ale są  one   one odbierane jako efekty pozytywne. Muzyka zdaje się  być sztuczna i oddalona, natomiast głosy sprawiają  wrażenie donośnych, pełnych, melodyjnych. Po przyję ciu ciu dawki 150 mg mogą  pojawi  pojawić się  md  mdłości, lekkie kurcze kończyn [93]. IMA Przyjmowana jest w dawce 100-250 mg, a czas działania wynosi 6-8 godzin. Pierwsze badania dotyczą ce ce działania halucynogennego TMA były przeprowadzone w 1955 roku w Kanadzie. Później zainteresowała się  tą   substancją   armia amerykańska. Wykonano tak że eksperymenty nad użyciem TMA w praktyce psychiatrycznej, ale ich wyniki nie zostały nigdy ujawnione.  Na skutek skut ek halucy hal ucynac nacji ji wzrokowy wzro kowych ch pojawia poj awiajją  si ę   przed oczami obrazy stworzone przez wyobraźnię , wzrasta wra żliwość  w odbiorze muzyki. Dość czę sto, sto, zwłaszcza przy dużych dawkach wystę  pują  mdłości. Charakterystyczna jest zmienność nastrojów: osoba jest uprzejma, grzeczna, przyjazna, radosna, by po chwili, bez powodu, stać się  agresywn  agresywną , wrogo nastawioną  do  do świata, gwałtowną  i i wojowniczą  [93].  [93].

94

DMA

Dawka efektywna wynosi 80-160 mg, a zwią zek zek działa 6-8 godzin. Na rynku substancji odurzają cych cych ma raczej znaczenie jako substrat niż  narkotyk przyjmowany  bezpośrednio. W zasadzie zakres działania DMA ogranicza się   do efektów fizycznych. Przyję cie cie 80 mg powoduje pobudzenie motoryczne. Nie są   zauważalne zaburzenia  percepcji  percepcji,, DMA zdaje si się  nie  nie działać na sfer ę  ę zmys  zmysłową . W zależności od dawki pojawiają  się   zaburzenia sercowo-naczyniowe, rozszerzenie źrenic, drgawki. Po podaniu 150 mg wystę  pują  mdłości i wymioty, a wpływ na uk ład kr ąż ążenia jest jeszcze silniej zaznaczony. Przy tych efektach fizycznych cią gle gle brak skutków psychodelicznych [93]. STP(DOM)

Po raz pierwszy zsyntetyzowana w 1967 roku w Stanach Zjednoczonych. Przyjmowana jest w dawce 3-10 mg i działa 14-20 godzin. Znajduje się  w   w Wykazie 1. Znana jest jako STP, czyli: „Serenity, Tranąuility and Peace" [93]. Wykazuje działanie  psycho  psy chodys dyslep leptyc tyczne zne kilkuk kil kukron ronie ie silnie sil niejsz jszee od meskali mesk aliny ny (3,4,5 (3, 4,5-tr -trime imetok toksysyfenyloetyloamina) [51]. Jej izomer R działa silniej niż  mieszanina racemiczna. Działa  podobnie jak LSD, ale częściej wystę  pują   po przyję ciu ciu DOM nieprzyjemne wrażenia określane jako bad trip. Działanie halucynogenne przejawia się   w wizualnym zniekształceniu rzeczywistości, ze zwię kszon kszoną  wra  wrażliwością  w  w odbiorze kolorów. W jednej z relacji Shulgin, który przyjął  4,0 mg DOM opisuje cudowne chmury, którymi si ę  zachwycał. Uznaje on DOM za najlepszy z halucynogenów z jakimi miał do czynienia [93]. DOM powoduje wyst ą  pienie dobrego samopoczucia. Wszystko staje się  przyjemne   przyjemne i pię kne, kne, zmysły odbierają  świat ze zwię kszon kszoną  wrażliwością . Pozytywne wrażenia mogą  ustą  pić jednak miejsca złemu samopoczuciu, złości, irytacji [93]. DOET

Przyjmowana jest w dawce 2-6 mg i działa od 14 do 20 godzin. Ze wzglę du du na  podobi  pod obieeństwo efektów działania i struktury chemicznej jest porównywana z DOM. W niewielkiej dawce - 1,0 mg działa relaksują ce, ce, uspokajają co, co, koją co. co. W niewielkiej dawce substancja potencjalnie zwię ksza ksza zdolności poznawcze, nie powoduje zaburzeń świadomości ani zniekształceń  rzeczywistości. Wyższe dawki oprócz wyraźnej poprawy nastroju powodują  wyst   wystą  pienie halucyn halucynacji, acji, przewa przeważnie wzrokowych. Kolory odbierane są  ze zwię kszon kszoną  wrażliwością , a kształty są  widziane   widziane ze szczególną  ostro   ostrością . Zwią zek zek ten może powodować wystą  pienie  pienie zaburze zaburzeń koordynacji ruchów [93].

95

DOB DO B Jest zwi ą zkiem zkiem halucynogennym. Znajduje si ę  w   w Wykazie 1. Efekt jej dzia łania  jest porównywany z LSD. DOB po raz pierwszy zosta ła zsyntetyzowana w 1953 roku. Izomer R dzia ła silniej ni ż mieszanina racemiczna. Najcz ęściej jest przyjmowana doustnie w postaci proszku.

Ryć. 10. Postacie w jakich wyst ę  puje DOB DOB Słabe efekty jej dzia łania pojawiaj ą  się  już  po przyj ę ciu ciu 0,2 mg, a najcz ęściej spotykane dawki to 1,0-3,0 mg. Powy żej 3,5 mg DOB jest toksyczna. Pierwsze efekty DOB wyst ę  puj ą  po   po 1-2 godzinach i trwaj ą  od   od 8 do 24 godzin, przy czym czas ten jest zależny od dawki i mo że wynieść  nawet 30 godzin. Takie opó źnione dzia łanie może spowodowa ć przyję cie cie kolejnej dawki, co jest niebezpieczne. Najsilniej zaznaczone efekty  pojawiaj ą  się  po   po 2-3 godzinach. DOB wykazuje dzia łanie zbliżone do 2-CB, ale d łużej twają ce. ce. Po przyj ę ciu ciu DOB pocz ą tkowo tkowo odczuwa si ę  ogromny  ogromny przyp ływ energii, jasno ść

96

umysłu, wystę  pują   wizualne zniekształcenia rzeczywistości, zwię kszona kszona wrażliwość na kolory, pobudzenie, irytacja. Mogą  pojawi   pojawić si ę  nudno   nudności, wymioty, bóle brzucha. W wysokich dawkach DÓB jest bardzo toksyczna. Powoduje zaburzenia kr ąż ążenia, silny skurcz naczyń krwionośnych, prawdopodobnie tak że uszkodzenia neuralne [93]. 2-CB Przyjmowana jest w dawce 12-24 mg. Czas dzia łania wynosi 4-8 godzin. Działa silniej psychotycznie niż MDMA, ale s łabiej niż MDA. Struktura chemiczna jest zbliżona do halucynogennej meskaliny. Wśród innych pochodnych amfetaminy wyróżnia ją  brak   brak grupy oc-metylowej. Powoduje wystą  pienie  pienie halucy halucynac nacji ji wzroko wzrokowyc wychh o szczeg szczególn ólnie ie silnie zaznaczonych wrażeniach kolorystycznych. Zwię ksza ksza stymulację  seksualn   seksualną , wrażliwość odbierania bodźców smakowych, wę chowych, chowych, dotykowych. Silne halucynacje wystę  pują ce ce  po przyj przyję ciu ciu 2-CB w dawce 30 mg mogą   budzić  przestrach, panik ę  ę.  Uczucie empatii, w  przeciwie  przeciwieństwie do MDMA nie jest silnie zaznaczone. 2-CB czę sto sto znajduje się  w  w pastylce z MBDB, jest też  przyjmowana z MDMA jako afrodyzjak. Sama MDMA zdaje si ę  zmniejszać  potencję , ale poprawia komunikację   interpersonalną . Natomiast 2-CB zwię ksza ksza popę d seksualny zarówno u mężczyzn jak i u kobiet. Ze wzglę du du na swoje działanie halucynogenne nie jest przyjmowana w dyskotece, ale raczej w domu, w czasie  prywatek,  prywatek, czy na łonie natury. Sprzedawana jako ecstasy może pojawić się  na   na imprezach rave. Narkotyk ten działa silniej niż  MDMA i wymaga ni ższych dawek do wywołania efektu. Po przyję ciu ciu niewielkiej dawki (5-10 mg) pojawia się   przede wszystkim lekkie  pobudzenie psychomotoryczne. psychomotoryczne. Podwojenie dawki powoduje halucynacje, a efekt  psychodeliczny  psychodel iczny pogłę  bia się   wraz ze zwię kszaniem kszaniem ilości 2-CB. Margines mię dzy dzy wywołaniem oczekiwanych efektów halucynogennych a pojawieniem się   nieprzyjemnych, niepożą danych danych skutków jego działania (bad trip)  jest niewielki niewielki i zale ż  y też od wrażliwości osobniczej. Zwią zek zek ten nie wywołuje uzależnienia, ale może się  rozwin   rozwinąć tolerancja, jeśli zwią zek zek jest przyjmowany częściej niż  raz w tygodniu. Brak jest doniesień  bezpośrednio dotyczą cych cych niebezpieczeństwa zwią zanego zanego z przyjmowaniem 2-CB. Przypuszczenia opierają  się  na   na badaniach dotyczą cych cych zwią zków zków o podobnej budowie chemicznej. 2-CB  prawdo  prawdopodo podobnie bnie wiąże się   z receptorem 5-HT2A  w mózgu, co tłumaczy jego działanie halucynogenne. W przeciwieństwie do pochodnych MDMA, 2-CB nie obniża poziomu 5-HT w mózgu, co pozwala przypuszczać, że nie ma działania neurotoksycznego jak inne amfetaminy.

97

2-CB może powodować wzrost akcji serca, podniesienie ciśnienia tę tniczego tniczego krwi, temperatury ciała. Niebezpieczeństwo zwią zane zane z 2-CB może wią za zać się  z   z tym, że zwią zek zek ten może być sprzedawany jako ecstasy i w ilości wię kszej kszej niż to jest konieczne do uzyskania halucynacji. Nieprzewidywalne reakcje psychodeliczne mogą  spowodowa   spowodować, szczególnie u niedoświadczonych amatorów narkotyków, ataki paniki [93]. 2-CD Przyjmowana jest w dawce 20-60 mg i działa 4-6 godzin. Wywołuje efekt halucynogenny podobnie jak 2-CB. Szczególnie nasilone są  halucynacje  halucynacje wzrokowe [93]. PMA W małych dawkach działa jak MDMA. Przyjmowana jest w dawce około 50 mg. Po przyję ciu ciu PMA pojawia si ę   dobre samopoczucie, empatia, w niewielkim stopniu nasilone efekty halucynogenne i pobudzają ce. ce. W dużych dawkach powoduje wystą  pienie  pienie znacznego wzrostu temperatury ciała, ciśnienia krwi i akcji serca, może wywołać drgawki, ś pią czk  czk ę  ę i  i śmier ć. PMA jest szczególnie niebezpieczną   pochodną  amfetaminy.   amfetaminy. Sprzedawana jako tabletka ecstasy w połą czeniu czeniu z innymi środkami była powodem wielu zejść śmiertelmych. Wśród 48 tabletek ecstasy analizowanych we wrześniu 2000 roku przez London Toxicology Group, 4 z nich zawierały 40 mg PMA z dodatkiem PMMA i amfetaminy. Sprzedawane były jako „red Mitsubishi" lub „killer". To właśnie PMA i niewielkie ilości innych substancji pobudzają cych cych wchodzą  w sk ład „UFO", tabletki, która w ostatnich miesią cach cach spowodowała zgon kilku osób w Polsce. Jednym z niebezpieczeństw z nią  zwią zanych zanych jest opóźnione działanie. Osoba oczekują ca ca na jej efekt może się gn gnąć po nastę  pną   dawk ę  ę,  przyjąć  dodatkowo inny narkotyk, czy wypić  alkohol, a to powoduje nasilenie skutków toksycznych. Podobnie jak inne zwią zki zki tego typu jej działanie jest nieprzewidywalne, a dawka efektywna jest zbliżona do dawki toksycznej. Już  przyję cie cie 60-80 mg PMA może skończyć się ś ę śmiercią . Skutkami intoksykacji PMA jest znaczny wzrost temperatury ciała, odwodnienie, zaburzenie gospodarki elektrolitowej, nadciśnienie tę tnicze, tnicze, przyspieszenie rytmu serca i arytmia, zaburzenia oddychania, wymioty, drgawki, podniecenie  psychomotorycz  psychomotoryczne, ne, zaburzenie zaburzenie świadomości. W rezultacie może to prowadzić do ś pią czki czki i zgonu. W badaniach sekcyjnych stwierdza się   uszkodzenia toksyczne narzą dów dów wewnę trznych trznych (nerek, wą troby) troby) [34].

98

4-MTA

Jest stosunkowo słabo poznaną  substancj   substancją . Pojawiła się  na   na rynku w 1969 roku. Miała wspomagać leczenie depresji, ale nie była stosowana. Zyskała rozgłos, gdy stała się   przyczyną  kilku   kilku zgonów w Europie. Gdy tabletka pojawiła się  na   na brytyjskim czarnym rynku nazwano ją  Flatliner.  Nazwa miała pochodzić od przecinają cego cego ją  w połowie rowka ułatwiają cego cego jej przełamanie. Po niedługim czasie okazało się ,  ż e flat line miała się  też kojarzyć z prostą  lini  linią  na  na monitorze EKG [39].

Ryć. 11. Tabletki 4-MTA 4-MTA zawiera grup ę  metyltiolow   metyltiolową . Obecność  du  d użej, hydrofobowej grupy  para ma zwią zek w położeniu  para zek z selektywnym wpływem na wychwyt 5-HT. Mechanizm działania 4-MTA polega na równoczesnym silnym pobudzaniu uwalniania 5-HT, hamowaniu jej wychwytu i inhibicji monoaminooksydazy, szczególnie MAO-A. Niektórzy  porównują   działanie środka do równoczesnego przyję cia cia Prozaku i MAO-I. Taka intrerakcja może spowodować śmier ć na skutek syndromu serotoninowego. Ze wzglę du du na hamowanie wychwytu zwrotnego 5-HT i na inhibicję   jej rozk ładu przez MAO-I dochodzi do kumulacji 5-HT w mózgu i rozwoju syndromu, którego objawami są : mdłości, wymioty, wzrost ciśnienia tę tniczego tniczego krwi, akcji serca, stereotypie, zaburzenia koordynacji, znaczny wzrost temperatury ciała, zaburzenia pamię ci, ci, drgawki, ś pią czka czka [9]. Zadziwiają ce ce okazało się   to, że po śmierci w wyniku intoksykacji 4-MTA w Wielkiej Brytanii przeprowadzone sekcje zwłok nie wykazały żadnych patologicznych zmian. [39]. Efekt działania 4-MTA nie pokrywa się  z   z działaniem innych pochodnych tego typu. Działanie zwią zku zku opisuje się  jako   jako mało przyjemne. Jeden z konsumentów 4-MTA tak opisuje swoje wrażenia: „Gdy bierzesz flatlinera, najpierw nic nie czujesz. Bierzesz nastę  pnego i ładujesz się  na   na gór ę  ę,  i mimo, że wydaje ci się , że zlazłeś - nadal tam jesteś. Gdy bierzesz nastę  pną   - startujesz już  z innego poziomu. Schody do nieba nie mają  końca..." [39].

99

SPOŁECZNE ASPEKTY PRZYJMOWANIA NARKOTYKÓW 1. Najwcześniej znane środki odurzające  Narkotyki  Narkotyki są  znane  znane ludzkości od tysię cy cy lat. Nie znaczy to jednak, że model ich  przyjm  przyjmowa owania nia zawsze zawsze był taki sam. Pierwotnie narkotyki używane były głównie w celach rytualnych, ale też  dla uśmierzenia bólu, zwię kszenia kszenia wydolności fizycznej [49]. Marginalne znaczenie miało używanie ich dla relaksu, wywołania przyjemności. Wywar z muchomora czerwonego (Amanita muscaria)  był jedną  z   z pierwszych substancji psychotropowych, któr ą  ą  zaczę to to używać  w Starym Świecie. Zawarte w nim  bufotenina  bufotenina i muscymol muscymol działają  halucynogenni   halucynogenni e. Grzyb ten był wykorzystywany głównie w obrzę dach dach religijnych. Obecnie stosowanie wywaru z muchomora ogranicza się  tylko  tylko do zachodnich i wschodnich części Syberii i jest zwią zane, zane, jak przed wiekami, z celami religijnymi [8]. Od co najmniej 6000 lat znane jest opium otrzymywane z niedojrzałych makówek maku lekarskiego (Papaver somniferum). W sk ład opium wchodzą : morfina, kodeina, papaweryna, tebaina, narkotyna, monoacetylomorfma, acetylokodeina, heroina [69J. Jego stosowanie dotyczy ł o przede wszystkim celów medycznych, ale i rekreacyjnych [8, 49].

100

Już  od ponad 5000 lat znane są   preparaty pochodzą ce ce z konopii indyjskich tkowo stosowane były głównie w Chinach, Azji (Cannabis sativa var. indica). Począ tkowo Środkowej, Indiach [8, 54], Alkohol był używany praktycznie na całym świecie, za wyją tkiem tkiem Ameryki Północnej, niektórych wysp Oceanii, nie znali go też Eskimosi [2]. Pojawienie się  obcego   obcego kulturze Indian alkoholu było jednym z czynników, które doprowadziły do ich upadku. Znany jest fakt szczególnej szkodliwości substancji pojawiają cej cej się  po   po raz pierwszy w danej kulturze, która nie przyswoiła sobie jej wcześniej i nie wypracowała w miar ę  ę   bezpieczne  bezpiecznego go modelu modelu stosowani stosowania. a. Rośliną  stosowan  stosowaną  zarówno  zarówno w Starym jak i w Nowym Świecie był, zawierają cy cy atropinę , skopolaminę   i hioscyjaminę , bieluń dzię dzierzawa dzierzawa (Datura stramonium). Ze wzglę du du na halucynogenne właściwości i nieprzyjemne skutki somatyczne używany był wyłą cznie cznie w celach religijnych [8]. Kokaina bę dą ca ca alkaloidem z liści krzewu koka (Erythroxylon coca) używana  była w czasach prekolumbijskich w górskich terenach dzisiejszych Peru, Boliwii, Ekwadoru. Żucie liści koki pozwalało przetrwać pracę  w ciężkich warunkach, na dużych wysokościach. Po tym, jak kokaina dostała si s ię  w  w XIX wieku do Ameryki Pó łnocnej i Europy rozpowszechniła się   moda na jej stosowanie. Sukcesem komercyjnym było opracowanie przez aptekarza Angelo Mariani receptury Vin Mariani, bę dą cego cego ekstraktem z liści koki w winie. Do roku 1906 tak że napój Coca Cola zawierał kokainę  [8,  [8, 31, 54, 84]. Powszechnie stosowaną  używk ą  ą  był  i jest tytoń  zawierają cy cy nikotynę . Może być  przyjm  przyjmowa owany ny donosow donosowoo w postaci postaci proszku proszku (tabaka) (tabaka),, żuty (prymka) lub palony (papierosy).  Nie jest on narkoty narkotykiem kiem,, ale ale posiada posiada potencja potencjał uzależniają cy cy [8].

2. Zmiany w modelu przyjmownia narkotyków  Niebezpiecze  Niebezpieczeństwo zwią zane zane z przyjmowaniem środków odurzają cych cych zaczęło się  pog  pogłę  biać, gdy zmieniał się  model  model i cele ich użycia (Tab. 15). Wcześniejsze stosowanie środków odurzają cych cych obję te te było tabu, znajdowało się   pod ścisłą   kontrolą   duchowych  przywódc  przywódców ów i dotyczy dotyczyło w wię kszo kszości obrzę dów dów religijnych. Człowiek nie przyjmował środka w celach rekreacyjnych, dla odczucia przyjemności, nie szukał w nim rozwią zania zania własnych problemów. Istotną  różnicą  by  było tak że to, że pierwotnie stosowane były surowce ro ślinne, z których nie wyodr ę  ę bniano  bni   ano aktywn akt ywnego ego zwi ą zku. zku. Podobnie z alkoholem.

101

W wyniku naturalnej fermentacji uzyskuje się  alkohol  alkohol o stężeniu nie wyższym niż 12% - 14%. Destylacja alkoholu pozwoliła na otrzymanie stężeń do 98%. Tab. 15. Model tradycyjny i współczesny przyjmowania narkotyków [104] Cel Polityka władz

Model trad c n religijny, rytualny, militarny, medyczny Akceptacja

Psychologiczna (tabu) skuteczna Moc środka  Niewie  Nie wielka lka lub umi umiarko arkowan wanaa Grooź ba uza Gr uzale leżnienia Praktycznie żadna Kontrola użycia

Model ws ws ółczesn rekreacyjny, medyczny  Niechę tna  Niech tna (legalne) Pot ia ca niele alne Policyjna, represyjna nieskuteczna, kryminogenna Pott żna Po Bardzo poważna

Rozwój chemii umożliwił wyodr ę  ę bnienie  bnien   ie morfiny morfiny w postaci krystalic krystalicznej znej (1803 (1803 rok), a w wyniku modyfikacji uzyskanie dwuacylowej pochodnej - heroiny (1898 rok) [31]. Zmieniła się  tak że droga podania, z doustnej, czy inhalacyjnej na dożylną . Pojawiły się   nie znane wcześniej zwią zki zki syntetyczne: barbiturany, amfetamina. Z liści koki wyodr ę  ę bniono  bnio   no kokainę  w   w formie krystalicznej jako chlorowodorek (do wdychania), potem  przekszt  przeksztaałcają c ją  w  w wolną  zasad  zasadę  otrzymano  otrzymano crack (do palenia). Zwi ę kszenie kszenie stęż eń, zmiana miejsca podania prowadziły do zwię kszenia kszenia absorpcji i efektywności działania zwią zku. zku. Istotne było tak że to, że narkotyki przestały  być  pod kontrolą   określonych autorytetów w społeczeństwie, ich przyjmowanie stało się  samowolne, oczekiwano od nich przyjemności, błogostanu, zapomnienia. Nie bez znaczenia jest tak że fakt kryminalizacji zjawiska. Stres, zwią zany zany z nielegalnością ś ą  środka,  powoduj  powodujee zwi zwię kszenia kszenia wrażliwości na jego działanie [8].

3. Zjawisko narkomanii w Polsce 3.1. Przyczyny rozpowszechniania narkomanii Problem narkomanii pojawił si ę  w  w Polsce w po łowie lat 60. Od drugiej połowy lat 70. zaczę to to wytwarzać „polsk ą  ą heroin   heroinę " - „kompot". Osoby j ą   przyjmują ce ce stanowiły dość  zamknię te te środowisko [2]. Zmiana sytuacji politycznej w Polsce po roku 1989 spowodowała zmiany w modelu użycia i dostę  pności narkotyków. Otwarcie granic i brak odpowiednich przepisów (do kwietnia 1997) spowodowały dynamiczny rozwój rynku narkotykowego w Polsce. Wzrosła dostę  pno ść środków, rozpowszechnił si ę  model  model

102

 przyjmowania eksperymentalnego i okazjonalnego narkotyków. Ustalony do lat 90. stereotyp narkomana przestał mieć  odbicie w rzeczywistości. Obraz narkomana sprzed kilkunastu lat przedstawiał  go jako obdartego, brudnego, bezdomnego, pochodzą cego cego z rodziny patologicznej. Uzależnieni przyjmowali dożylnie głównie heroinę   polskiej  produkcji,  produkcji, a dostę  p do innych środków był raczej ograniczony. Dzisiejszego konsumenta narkotyków wedle obowią zuj zują cego cego stereotypu trudno byłoby nazwać  „narkomanem". Coraz częściej po narkotyki się gaj gają  m  młodzież i studenci nie mają cy cy problemów rodzinnych, ekonomicznych, traktują cy cy narkotyki jako łatwo poddają cą  się  kontroli   kontroli zabawę , gardzą cy cy uzależnionymi od „kompotu", chcą cy cy szukać  coraz to nowych przyjemności, a  jednocześnie odnosić  sukcesy w życiu zawodowym [49]. O tym, że rzadko udaje się   połą czy czyć to wszystko świadczą  statystyki   statystyki stacjonarnego lecznictwa psychiatrycznego, dane  policji,  policji, badani badaniaa ankietow ankietowe. e. Począ tkowo tkowo problem narkomanii dotyczył  przede wszystkim dużych aglomeracji, obecnie i mieszkańcom małych miast i wsi nie sprawia trudności zdobycie narkotyku. Badania przeprowadzone w 1999 roku wśród uczniów wykazały, że narkotykami są   dla młodzieży zwią zki zki zmieniają ce ce świadomość, które mimo, że dostarczają  przyjemno  przyjemności to są  te  też źródłem zagrożeń, głównie uzależnienia. Młodzi ludzie w nastę  pują cy cy sposób klasyfikują  narkotyki:  narkotyki: konopie - nieszkodliwe, nieniosą ce ce ze sobą ż ą żadnego niebezpieczeństwa, pozwalają ce ce się  zrelaksowa  zrelaksować, nie są  w  w zasadzie postrzegane jako narkotyk, narkotyki syntetyczne - sklasyfikowane jako narkotyki, używane okazjonalnie, nie określane jako uzależniają ce, ce, choć mogą  by  być niebezpieczne, narkotyki przyjmowane dożylnie („kompot") - potę  piane  pia ne przez prz ez młodzież, która zdecydowanie odrzuca o drzuca ich stosowanie, stosowan ie, postrzegane jako bardzo niebezpieczne, nieb ezpieczne, głównie z powodu uzależnienia [94]. Młodzież nie się ga ga zupełnie bezmyślnie po narkotyki. Na podstawie dostę  pnej  jej wiedzy wiedzy rozwa rozważa zagrożenia zwią zane zane z przyjmowaniem środków odurzają cych. cych. Tyle tylko, że czę sto sto wiedzy tej dostarczają  albo   albo eksperymentują cy cy wcześniej koledzy albo sieją ce ce panik ę  ę media   media [63]. Wię kszo kszość osób przyjmują ca ca narkotyki nie wyróżnia się  na   na tle rówieśników. Młody człowiek styka się  z   z narkotykami najczęściej w grupie znajomych. Ten pierwszy kontakt ze środkiem odurzają cym cym wynika z ciekawości, chę ci ci zabawy, szukania nowych wrażeń, obawy przed odrzuceniem. Się gaj gają c po marihuanę   nikt nie zamierza przyjmować heroiny. Na począ tku tku 1996 roku pojawił si ę  na  na rynku polskim

103

brown sttgar - heroina do palenia. Palą cy cy „browna", w podobny sposób jak marihuanę ,

z lekceważeniem wypowiadają  się  o „ć punach"  punach" bior ą  ących c  ych narkotyk dożylnie [49]. Wśród młodzieży bardzo silna jest chęć  eksperymentowania, szukania nowych doświadczeń.  Narkotyk  Narkotyk bierze bierze si się  „ten  „ten jeden raz". Nikt nie chce się  uzale  uzależnić. Narkotyki mają  umo  umożliwić dobr ą  ą zabaw  zabawę , poprawić samopoczucie, oddalić k łopoty. Za wzrost popularno ści narkotyków winą  obarcza   obarcza si ę  najcz   najczęś ciej szkołę  i rodziców. Narkotyki są   obecne w każdej szkole, ale czę sto sto nauczyciele nie chcą  zauważyć tego problemu. Ważniejsze zdają  się  być dla nich wysoka średnia ocen i tzw. „dobra opinia szkoły". Przeświadczenie o tym, że narkotyki są  obecne   obecne tylko w rodzinach  patologicznych  patologicznych pozwala myśleć  wielu rodzicom, że ich ten problem nie dotyczy. Zbyt wysokie wymagania, brak umieję tno tności rozmowy, chłód emocjonalny, brak akceptacji mogą  stać się   przyczyną , dla której dziecko się gnie gnie po narkotyk. Niezaprzeczalny jest  jednak fakt, że istnieje swoista moda na branie narkotyków. Dla młodzieży środki odurzają ce ce zdają  się  być  jednym z przejawów „europejskości". Tak że niska cena wię kszo kszości narkotyków (Tab. 16) jest jedną   z przyczyn wzrastają cej cej popularności tych środków. Tab. 16. Ceny i nazwy potoczne niektórych dostę  pnych w Polsce Polsce narkotyków narkotyków [l 1]. 1].  Narkot  Nark ot k  Polska heroina Brown sugar 

Cena 5 - 6 zł za cm3 30 zł za 100 mg

Amfetamina

8 - 13 zł za 100 mg

Kokaina

250 - 300 zł za 1 g

Marihuana

20 - 25 zł za działk ę  ę 

Haszysz

25 - 35 zł za 1 g

Skun

5 zł za lufk ę  ę  (najmniejsza działka), 30 - 50 zł za 1 g 25 - 30 zł za nassą czony na czony nim  papiere  papi erek  k  Duże zróżnicowanie cenowe: 10 - 60 zł za tabletk ę  ę 

LSD MDMA

Nazw

otoczne

Kompot Brown, br ą  ąz  Amfa, Speed, Uppers, Co-pilots, Jelly beans, Whizz, Dynamid, Spidzik, Yoltówka,  przyspi  prz yspiesz eszacz acz Coke, charlie, snów koks, K, koka Trawa, trawka, gandzia, marycha, maryśka, huana, rass. Hasz, Bhang, Afgan, African, Petarda, Plastelina, Charas, Czarne Maroko

Kwas, Trip, Podróż, Acid Lucy, Truskawka, Uśmiech, Złote słońce E, XTC, Ecstasy, Adam, Jabłko, Pigułki miłości, Śnieżka, Techno, Gwiazda, Disco  biscuits,  biscu its, Dove Dovess

104

W wieku kilkunastu lat silny jest lę k przed niezaakceptowaniem przez rówieśników. Młodzi mają cy cy problemy emocjonalne, stale krytykowani przez bliskich, niezbyt pewni siebie, z nisk ą  ą  samooceną  szukaj   szukają  oparcia   oparcia w grupie kolegów odnoszą cych cych sukcesy towarzyskie, nie skupiają cych cych się   na problemach w szkole [49, 84]. Spę dzanie dzanie wolnego czasu z przyjaciółmi aprobują cymi cymi narkotyki najprawdopodobniej spowoduje, że członek takiej grupy tak że się gnie gnie po środki odurzają ce. ce. Obecność  przyjaciół  eliminuje wpływ społeczeństwa, rodziny, minimalizuje obawę  przed   przed konsekwencjami zdrowotnymi [84]. Przyjmowanie narkotyków pocią ga ga za sobą   problemy w szkole, czy pracy. Pog łę  biaj ą cy cy się   kryzys sprawia, że przyjmuje się   coraz wię ksz ksz ą  ilo ść środków odurzają cych, cych, aby zapomnieć o k łopotach. Proces popadania w narkomanię   jest samonapę dzaj dzają cą  się   machiną . Stopniowo traci się   swoje dotychczasowe życie: pracę , szkołę , dom, rodzinę . Narkoman jest całkowicie oderwany od normalnego funkcjonowania w społeczeństwie. Ważnym aspektem społecznym narkomanii jest kryminogenność  grupy. Brak  pracy,  pracy, środków do życia, stała potrzeba przyjmowania narkotyków sprawiają , że narkoman zdobywa pienią dze dze lub narkotyki drogą   nielegalną , łamią c prawo. Kradzieże, włamania, handel narkotykami, prostytucja są  sposobami  sposobami na zaspokajanie narkomańskich potrzeb.  Nie mniejsze mniej sze znaczeni znac zeniee od uzale uzal eżnienia fizycznego i psychicznego ma uzależnienie społeczne. Środowisko narkomanów jest izolowane, stanowi subkultur ę  ę.  Wszystko podporzą dkowane dkowane jest jednemu celowi - zdobyciu narkotyku, a kr ą  ąg  znajomych ogranicza si ę  do   do handlarza narkotyków i innych uzależ nionych. Aby móc ż y ć w abstynencji konieczne jest porzucenie dotychczasowego otoczenia. Brak akceptacji społeczeństwa, brak poparcia dotychczasowych „przyjaciół", niski poziom wykształcenia, utrata pracy, samotność  sprawiaj ą , że resocjalizacja jest zawsze procesem trudnym i długotwałym [49].

3.2. Trendy rozwoju narkomanii Ilość narkomanów - osób regularnie przyjmują cych cych narkotyki jest szacowana w Polsce na 32-60 tysię cy cy [94]. Wyróżnia się  trzy   trzy główne modele przyjmowania środków odurzają cych: cych: Typ 1. Opiera się  na  na dożylnym przyjmowaniu opiatów (szczególnie „kompotu"). Niesie z sobą   najwię cej cej niebezpieczeństw. Są   nimi nie tylko uzależnienie i wyniszczenie organizmu, ale tak że wirus HIV, wirusowe zapalenie w ą troby troby typu B i C i inne i nne zagrożenia

105

zwią zane zane z dożylną  drog  drogą  podania  podania środka. Dodatkowo przyjmowane są  inne  inne narkotyki jak  amfetamina, leki uspokajają ce ce i nasenne, konopie, ale narkotykiem podstawowym jest „kompot". Typ 2. W modelu tym brak jest jednego podstawowego narkotyku. Przyjmowane są  kombinacje szerokiej gamy zwią zków: zków: amfetamina, leki uspokajają ce ce i nasenne, halucynogeny, konopie, rzadziej kokaina, czy heroina. W modelu tym iniekcje nie są  częste.

Typ 3. W typie tym marihuana lub haszysz są  przyjmowane  przyjmowane regularnie, nawet codziennie. Możliwa jest okazjonalna konsumpcja któregoś z narkotyków wymienianych w typie 2, ale konopie pozostają  narkotykiem  narkotykiem podstawowym [94]. Trendy rozwoju zjawiska narkomanii w Polsce są  przedstawione   przedstawione na podstawie danych stacjonarnego lecznictwa psychiatrycznego, które zostały opracowane przez Janusza Sierosławskiego z Instytutu Psychiatrii i Neurologii w Warszawie. Dane te obejmują  lata   lata 1990-1998. Ilość osób przyję ta ta do lecznictwa stacjonarnego od 1990 do 1998 zwię kszy kszyła się  ponad  ponad dwukrotnie. Na począ tku tku lat dziewięćdziesią tych tych odsetek osób zgłaszają cych cych się  po   po raz pierwszy w stosunku do wszystkich przyję tych tych malał, a w latach 1992-1996 utrzymywał się  na   na wzglę dnie dnie stałym poziomie. Stosunek ten wzrósł w latach 1997-1998 (Ryć. 12).

Pierwszorazo wi Wszyscy

1990 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998

Ryć. 12. Ilość pacjentów przyję ta ta do lecznictwa stacjonarnego w latach 1990-1996 [95]

Przeszkodą  w   w odpowiednim porównaniu wcześniejszych danych z obecnymi jest zastą  pienie IX Rewizji Rewizji (ICD DC) na X Rewizj Rewizję  Mię dzynarodowej dzynarodowej Klasyfikacji Chorób (ICD X). Jedn ą  z  z najbardziej znacz ą cych c ych zmian jest brak niektórych kategorii 106

wystę  puj ą cych cych jeszcze przed 1996 roku, kiedy to wprowadzono zmiany. W przypadku osoby przyjmuj ą cej cej opiaty i inne narkotyki lekarz z powodu braku kategorii „opiaty i mieszane z opiatami" musi rozstrzygn ą ć mi ę dzy d zy „uzale ż nieniem mieszanym" a „uzale żnieniem od opiatów". W latach 1996 i 1997 a ż 30% pacjentów zosta ło przyję tych tych z powodu zaburze ń   zdrowotnych spowodowanych przyjmowaniem ś rodków zakwalifikowanych do kategorii „mieszane i nieokre ślone". Słabością   klasyfikacji jest niemożność określenia rodzaju za żywanych narkotyków w tej grupie (Tab. 17). Tab. 17. Przyj ę ci ci do lecznictwa stacjonarnego w latach l atach 1990-1998 z uwzgl ę dnieniem dnieniem środków uzale żniają cych cych (~ brak kategorii w ICD X) [94] Typ uzależnienia Opiaty i mieszane z o ia iata tam mi Uspokajaj ą ce ce I nasenne Kokaina Kono ie Amfetamina Haluc no en Wziewne Mieszne bez o i a t ów  Nieokreślone

1990 1991 2163 2821

1992 2897

1993 2791

1994 2996

1995 1996 1997 ri998 3083 3257 -~ ~

99

188

103

130

82

67

81

449

509

2 1 14 5 199 167

2 5 2 1 222 196

4 1 20 8 201 124

6 39 9 228 93

2 14 65 10 321 90

2 19 92 4 317 115

4 18 97 14 435 169

46 70 204 70 535 ~

45 110 367 75 564 ~

137

159

128

135

147

110

209

~

~

Wię kszo kszość pacjentów przyjmowanych w ka żdym roku mia ła problemy zwi ą zane zane z opiatami, cho ć  obserwuje si ę   wzrost liczby leczonych z powodu innych środków. Zauważalne jest wyra źne zwi ę kszenie kszenie liczby osób maj ą cych cych problemy zdrowotne zwi ą zane z amfetamin ą . W roku 1990 z jej powodu przyj ę to to 14 osób, w roku nast ę  pnym tylko tyl ko 2, ale w kolejnych latach widoczny by ł stały wzrost. W porównaniu z rokiem 1996 w roku 1997 przyj ę tych tych zosta ło ponad 100% wi ę cej cej pacjentów (97 osób w 1996 roku i 204 w 1997 roku). Wśród leczonych przewa żają  mężczyźni, którzy stanowi ą   ponad 70% pacjentów. M ę ż cz y ź ni nadu ż ywaj ą  g ł ównie opiaty, konopie, narkotyki wziewne, a kobiety w wi ę kszo k szo ś ci ś rodki uspokajaj ą ce c e i nasenne. Niepokoj ą cy c y jest wzrost odsetka osób z młodszych grup wiekowych. Dzieci do lat 15 narkotyzuj ą  si ę  głównie przy pomocy substancji wziewnych, w przedziale wiekowym 16-19 lat pojawiaj ą  si  si ę  opiaty   opiaty (30%) i amfetamina (l 1%). W pozosta łych grupach przewa żają  opiaty,   opiaty, a po 45 roku życia środki uspokajają ce ce i nasenne.

107

amfetamina uspok. l nasenne konopie wziewne

Ryć. 13. Przyję ci ci do lecznictwa w latach 1990-1998 z powodu zaburzeń zwi  zwią zanych zanych z wybranymi substancjami psychoaktywnymi [94] Zjawisko narkomanii w Polsce wystę  puje w różnym nasileniu w poszczególnych regionach. Przedstawione dane odnoszą  się   do nieobowią zuj zują cego cego już  podziału administracyjnego kraju. W raporcie województwami o najwię kszym kszym nasileniu zjawiska są : zielonogórskie, jeleniogórskie, warszawskie, szczecińskie, olsztyńskie. Najwię ksze ksze zagrożenie obserwuje się  w   w Polsce południowo-zachodniej i północnej, a tak że w stolicy. W niektórych województwach w roku 1998 w porównamiu z rokiem 1997 nastą  pił spadek liczby pacjentów. Są   to: byłe województwa czę stochowskie, stochowskie, sieradzkie, skierniewickie, słupskie, lubelskie, przemyskie [95]. Model przyjmowania narkotyków w poszczególnych regionach nie musi być taki sam. Zróżnicowanie można przedstawić na przyk ładzie trzech miast: Warszawy, Poznania i Krakowa. W Poznaniu tylko 19% przyję tych tych jest do leczenia z powodu opiatów, w Warszawie 80%, a w Krakowie ponad 60%. W Krakowie  przyjm  przyjmowa owana na jest przede przede wszyst wszystkim kim „polska „polska heroin heroina", a", a w Warszaw Warszawie ie heroina heroina do palenia palenia brown sugar. Tym samym Kraków ma najwy ższy odsetek osób stosują cych cych iniekcje,

Warszawa najniższy. Poznań  wyróżnia się  dużym odsetkiem osób przyjmują cych cych amfetaminę  i i inne środki stymulują ce ce [95].  Najcz  Naj cz ę stsz stsz ą   przyczyną   hospitalizacji w latach 1997-2000 w Klinice Toksykologii CMUJ w Krakowie był  zespół  odstawienia lub ostre zatrucie bę dą ce ce wynikiem przedawkowania głównie pochodnych opiatów. Liczba zatruć  substancjami  psychoakty  psychoaktywnym wnymii (przy (przy wykluczeni wykluczeniuu zatru zatruć etanolem) stale wzrastała, od 1997 do 2000  prawie  prawie dwuk dwukrotn rotnie ie (Ryć. 14).

108

Ryć. 14. Liczba zatruć spowodowanych substancjami psychoaktywnymi (z wyłą czeniem czeniem etanolu) w latach 1997-2000 [100]

Ryć. 15. Liczba osób przyję tych tych do Kliniki z uwzglę dnieniem dnieniem płci w latach 1997-2000 [100] Wśród przyję tych tych przeważali mężczyźni, ale odsetek uzależnionych kobiet wzrastał: 27,1% w 1999 roku i 26,9% w 2000 roku. Liczba osób leczonych z powodu opiatów, po spadku w roku 1998 i 1999 w roku 2000 ponownie wzrosła. Kolejne miejsce w klasyfikacji narkotyków przyjmowanych pojedynczo lub w kombinacji zajmuje amfetamina. Wśród zatruć mieszanych w roku 1997 najczęściej identyfikowane były

109

kombinacje: opiaty z benzodiazepinami i barbituranami (23,9%), w roku 2000 połowę  takich zatruć stanowiły opiaty przyjmowane łą cznie cznie z benzodiazepinami [100].

4. Program redukcji szkód Duże kontrowersje budzi program redukcji szkód (ang. harm reduction) zwią zanych zanych z narkomanią . Opracowanie takiego program wynika z przeświadczenia, że wyeliminowanie narkotyków ze społeczeństwa jest niemożliwe. Żadna z prowadzonych dotychczas akcji przeciwko narkotykom nie zakończyły się  sukcesem   sukcesem [97]. Problemu nie rozwią zuje zuje ani surowe ustawodawstwo (np. kara śmierci w Tajlandii za posiadanie narkotyków[66]), ani ogromne nak łady finansowe (Stany Zjednoczone), ani całkowita izolacja kraju (byłe kraje komunistyczne Europy Wschodniej). Nie jest też skuteczna walka poprzez liberalizację  handlu  handlu „mię kkimi" kkimi" narkotykami (Holandia). Pierwsze głosy opowiadają ce ce się   za dopuszczeniem do przepisywania narkotyków osobom uzależnionym celem umożliwienia im godnego życia pojawiły się  ju  już w latach dwudziestych ubiegłego wieku. Zdefiniowanie poję cia cia harm reduction i rozwój kierunku miały miejsce w latach 70. i 80. w Wielkiej Brytanii i Holandii. Program redukcji szkód zak łada ograniczenie zagrożeń zwi ą zanych zanych z narkomanią   w zastę  pstwie  pstwi e nierealne niere alnego go celu całkowitego zaprzestania uż ywania środków odurzają cych. c ych. Podstawą  jest   jest edukacja, nie tylko w środowisku narkomanów, ale i wśród dzieci i młodzieży nie mają cych cych wcześniej kontaktu z narkotykami, prowadzenie zespołów terapeutycznych dla uzależnionych i ich rodzin, programy substytucyjne, programy wymiany igieł i strzykawek. Ostatnie z wymienionych przedsię wzi wzięć  budzi chyba najwię cej cej sprzeciwów. Programu tego nie należy jednak widzieć jako przyzwolenia, czy zachę ty ty do przyjmowania narkotyków, ale  jako próbę  ograniczenia   ograniczenia rozprzestrzeniania się  HIY/A1DS,  HIY/A1DS, wirusa zapalenia w ą troby troby typu B i C w ś ród narkomanów. Znaczenie ma tutaj nie tylko aspekt moralny, ale i ekonomiczny. Leczenie schorzeń  wywołanych wyżej wymienionymi wirusami jest  bardzo  bardzo kosztowne kosztowne,, podczas podczas gdy koszt igieł  i strzykawek jest nieporównywalnie niższy. Istotnym celem jest tak że próba readaptacji społecznej uzależnionych. Dla wię kszo kszości uzależnionych nie jest możliwa całkowita abstynencja. Marek Beniowski autor artykułu „Wychodzenie z kr ę  ęgu g  u zła" przytacza dane z licznych ośrodków, które wskazują , że tylko niewielki procent przyję tych tych do leczenia kontynuuje terapię , reszta wraca do swego dotychczasowego życia [79].

110

 Narkoman  Narkoman wstrzykuj wstrzykują cy cy sobie polsk ą  ą  heroinę   musi codziennie zdobyć  50-60 zł  (l cm3 kompotu kosztuje 5 zł, ilość konieczna do zaspokojenia głodu narkotykowego 10-12 cm ). W cią gu gu miesią ca ca kwota ta wyniesie 1500-1800 zł. Cała suma pochodzi z nielegalnego źródła: kradzieże, włamania, wyłudzenia, handel narkotykami, prostytucja [79]. Dla uzależnionych od kilku lat od opiatów, mają cych cych za sobą   zakończone niepowodzeniem  próby zerwania zerwania z nałogiem stworzono programy metadonowe [68]. Metadon przyjmowany jest doustnie, w postaci syropu w odpowiedniej dawce (od 40 do 180 mg). Działa w sposób analogiczny do morfiny, ale nie wywołuje euforii,  przyjemno  przyjemności, pozwala jednak usunąć objawy głodu narkotycznego od 24 do 36 godzin. Od stycznia 2000 roku działa jedyny w Małopolsce program metadonowy w Poradni Leczenia Uzależnień Szpitala Specjalistycznego im L. Rydygiera w Krakowie. Warunkami  przyj ę cia cia do programu jest ukończenia 21 roku życia, co najmniej 3 lata uzależnienia i kilka nieudanych prób leczenia. Obecnie programem obję tych tych jest 50 osób. Lista oczekują cych cych na leczenie jest długa. Wyłamanie się  z   z abstynencji wyklucza z programu. Oprócz leczenia substytucyjnego prowadzi się  terapi  terapi ę  psychologiczn  psychologiczną  i  i spotkania z pracownikami pomocy społ ecznej. Podobne programy w Polsce s ą  prowadzone  prowadzone w Warszawie, Szczecinie, Zgorzelcu, Lublinie i Chorzowie. Nie zaspokajają   one jednak wszystkich potrzeb. Dyrektor szpitala im. L. Rydygiera dr A. Hydzik zauważa, że „roczne koszty pracy poradni zwrócą  się  jeśli tylko 12 osób uczestniczą cych cych w programie nie zarazi się  AIDS."   AIDS." [23]. Ju ż  w takich kategoriach można mówić  o sukcesie projektu. Ogólny stan zdrowia pacjentów po roku trwania programu poprawił się . Nie stwierdzono nowych zakażeń  HIV. Kilku leczonych znalazło pracę , wię kszo kszość  odbudowała relacje rodzinne, zmniejszyła się  kryminogenno  kryminogenność grupy [69]. Podobne badanie dotyczą ce ce stanu zdrowia pacjentów przed i po roku uczestnictwa w programie metadonowym przeprowadzono w Instytucie Psychiatrii i Neurologii w Warszawie, gdzie program jest prowadzony od ponad 8 lat. Udział w programie umożliwił leczenie schorzeń towarzyszą cych cych narkomanii. Należą   do nich: stany zapalne naczyń, głę  bokie infekcje skóry, grzybice, zaburzenia miesią czkowania, czkowania, zmiany próchnicze zę  bów, a tak że stosunkowo rzadziej wystę  pują ce: ce: nadciśnienie tę tnicze, tnicze, gru gr u źlica, choroby weneryczne. Stwierdzono zł agodzenie objawów somatycznych u wszystkich pacjentów obję tych t ych programem. Wyj ą tkiem t kiem s ą  ostre   ostre stany zapalne i przewlek łe zapalenie wą troby. troby. U pacjentów, u których je zdiagnozowano nie zaobserwowano znaczą cej cej poprawy. Żaden z uczestników programu nie zaraził si ę  HIV   HIV w czasie jego trwania [35].

111

Przedstawione programy dotyczą   osób uzależnionych od opiatów. W przypadku amatorów innych narkotyków akcja redukcji szkód zak łada przede wszystkim informowanie o w miar ę  ę  bezpiecznym ich stosowaniu zgodnie z hasłem Jeśli bierzesz - rób to  bezpieczni  bezpiecznie". e". Przyjmują cych cych ecstasy informuje się  o   o ryzyku zwią zanym zanym z zażyciem tabletki oraz o tym jak zmniejszyć zagrożenie. Przede wszystkim nie należy przyjmować dużych dawek i w niewielkich odst ę  pach  pa ch czas cz asu, u, co kilk ki lkan anaaście minut należy odpoczywać w przewiewnym pomieszczeniu, należy pić  odpowiednią  ilość wody, aby nie dopuścić do odwodnienia i hipertermii. Ważne jest tak że nie przyjmownie równocześnie alkoholu, czy innych narkotyków. Podkreśla się , że cierpią cy cy na choroby serca, astmę , czy zaburzenia  psychiczne  psychiczne bę dą  nara   narażeni na szczególne niebezpieczeństwo po przyję ciu ciu ecstasy, mogą ce ce skończyć się ś ę  śmiercią  nawet   nawet po jednorazowym przyję ciu ciu środka. Uzupełnieniem programu informacji jest „Akcja Bezpieczny Dom" („The Safe Hou.se Projecf)  prowa  pr owadz dzon onaa w Holandii i polegają ca ca na analizach sk ładu tabletek sprzedawanych w klubach. Przeciwnicy projektu zarzucają   organizatorom, że „testowanie może dać fałszywe  poczucie  poczucie bezpiecze bezpieczeństwa" [63].

5. Przeciwdziałanie narkomanii w Polsce Uregulowania prawne dotyczą ce ce problemu narkotyków zawarte są  w   w ustawie z dnia 24 kwietnia 1997 roku o przeciwdziałaniu narkomanii [66]. Ustawa ma charakter  profilaktyczn  profila ktyczno-leczn o-leczniczy iczy [2]. Zadanie przeciwdzia przeciwd ziałania ma być  realizowane przez działalność wychowawczą  i   i profilaktyczną , leczenie i rehabilitację  uzale   uzależnionych, kontrolę  środków odurzają cych cych i zwalczanie niedozwolonego obrotu nimi [66]. Dnia 17. kwietnia 2000 roku Prezydent A. Kwaśniewski podpisał nowelizację  tej   tej ustawy. Zmiany dotyczą   karalności osób posiadają ch ch już  nawet najmniejsze ilości narkotyku, przeciw nim mają  być  prowadzone postę  powania  powania są dowe. dowe. Ma to ograniczyć  bezkarno  bezkarność drobnych handlarzy narkotyków, którzy wcześniej unikali odpowiedzialności karnej [68], W lipcu 1993 roku zostało powołane Biuro ds. Narkomanii, którego zadaniem  jest prowadzenie działalności w zakresie profilaktyki uzależnień, leczenia i rehabilitacji osób uzależnionych. Programy dotyczą ce ce profilaktyki, rehabilitacji i readaptacji społecznej są  prowadzone,  prowadzone, pod nadzorem Biura, przez organizacje pozarzą dowe dowe (m.in. Stowarzy-

112

szenie „Monar", Towarzystwo Powrót z „U", Towarzystwo Zapobiegania Narkomanii, Towarzystwo „Kuźnia". Stowarzyszenie „Karan", „Karan", Fundacja Dzieci i Młodzieży) [2]. Opracowany Narodowy Program Zdrowia w Polsce obejmują cy cy lata 1996-2005 ma na celu: o zahamowanie wzrostu popytu na substancje psychoaktywne, o ograniczenie dostę  pności substancji psychoaktywnych, o wprowadzenie ogólnie dostę  pnych programó programów w redukcji redukcji szkód zdrowotnych zdrowotnych u osób  przyjm  prz yjmuj uj ą cych cych substancje psychoaktywne w sposób okazyjny i u osób uzależnionych. Środkami do osią gni gnię cia cia celu ma być  wdrożenie programów informacyjnych obejmuj ą cych c ych m ł odzie ż   szkoln ą , szkolenie odpowiednich kadr, nauczycieli i wychowawców, wprowadzenie metod skutecznej detoksykacji i resocjalizacji osób uzależnionych. Skuteczność samych akcji represyjnych jest znikoma, to czy odpowiednie akty prawne i wdrażane stopniowo programy redukcji szkód przyniosą   oczekiwane rezultaty w Polsce bę dzie dzie wiadome za kilka lat [68].

113

STRESZCZENIE Przyjmowanie środków odurzają cych cych jest wynikiem dążenia do uzyskania odmiennych stanów świadomości, euforii. Narkotyki istniały prawie w każdej kulturze. Pierwotnie stosowano je głównie w celach religijnych i leczniczych. Obecnie głównymi  powodami,  powodami, dla dla których się ga ga się  po  po narkotyki są : chęć eksperymentowania, eksperymentowania, poszukiwanie  przyjemności, nowych wrażeń, chęć uwolnienia się  od   od stresów i napięć. Od wielu lat  problem narkomanii narasta: rośnie liczba uzależnionych, narkotyki stają  się   bardziej dostę  pne, tańsze, pojawia się  swoista  swoista moda na ich stosowanie. Jednym z najczęś ciej nadużywanych środków psychoaktywnych jest amfetamina. W piśmiennictwie polskim brak jest całościowego opracowania dotyczą cego cego farmakologii i toksyczności amfetaminy i jej pochodnych. W świetle pogłę  biają cego cego się   problemu  prob lemu nadu żywania tych zwią zków zków staje się   istotne zebranie i przedstawienie aktualnego stanu wiedzy na ten temat. Amfetamina została zsyntetyzowana w 1887 roku. Przez wiele lat stosowano ją  w leczeniu astmy, narkolepsji, hiperkinezji, apatii, otyłości i wielu innych schorzeń. Ze wzglę du du na dużą   toksyczność i możliwość  rozwoju zależności psychicznej obrót amfetaminą  zosta   został w wielu krajach zakazany. Poważnym powik łaniem stosowania zwią zku zku  jest wyst ą  pienie  pien ie psychozy psyc hozy amfetaminow amfeta minowej, ej, objawowo obja wowo zbliżonej do schizofrenii  paranoida  paran oidalnej lnej.. Chroniczn Chro nicznee przyjmowan przy jmowanie ie amfetaminy amfet aminy powod powoduje uje narastani naras taniee tolerancji i staje się   konieczne zwię kszanie kszanie dawek, co pogłę  bia stopie stopień  intoksykacji ustroju. Ze wzglę du du na pobudzenie psychomotoryczne, wywołanie euforii, stale narasta nielegalny obrót amfetamin amfetaminą . Środek jest stosowany przez młodzież szkolną  i i studentów w celu zniesienia senności, poprawy koncentracji, zwię kszenia kszenia wiary we własne siły. Zwię kszenie kszenie wydolności fizycznej, agresywności, oddalenie zmę czenia czenia są  wykorzysty  wykorzystywane w nielegalnym dopingu sportowym. Wachlarz pochodnych amfetaminy jest szeroki, ale ich zastosowanie w terapii dyskusyjne. Niektóre z nich próbowano wykorzystać  w leczeniu apatii, stanów otę  piennych,  piennych, narkolepsji, narkolepsji, hiperkinezji hiperkinezji u dzieci. Fenfluramina Fenfluramina,, mazindol mazindol ze wzglę du du na działanie anorektyczne stosowano w leczeniu otyłości. Obecność pochodnych amfetaminy na rynku farmaceutycznym farmaceutycznym jest obecnie marginalna.

Coraz bardzej popularne wśród młodzieży stają  się : 3,4-metylenodioksymetamfetamina (MDMA, ecstasy) i jej pochodne określane jako amfetaminy halucynogenne. Ich działanie jest wynikiem połą czenia czenia pobudzają cego cego efektu amfetaminy i halucynogennego meskaliny. Zwią zki zki te są  modyfikowane   modyfikowane w nielegalnych laboratoriach tak, aby charakteryzowały się  dłuższym okresem działania, wię kszym kszym nasileniem efektów. Nierzadko na rynek trafiają   zupełnie przypadkowe produkty syntezy o nieznanej farmakokinetyce i toksyczności.  Najpowa  Najpoważniejszymi zagrożeniami zwią zanymi zanymi z przyjmowaniem MDMA są : wystą  pienie hipertermii hipertermii i zaburzeń kr ąż ążenia. Przedmiotem dyskusji jest możliwa neurotoksyczność powodowana przez MDMA. W walce z rozprzestrzenianiem si ę   narkotyków konieczne są   nie tylko odpowiednie uregulowania prawne, ale i wdrożenie programów profilaktycznoinformacyjnych oraz programów redukcji szkód i readaptacji uzależnionych. Skuteczne  przeciwd  prze ciwdzia zia łanie narkomanii jest istotne nie tylko ze wzglę du du na zagrożenie zdrowia i życia, ale i z powodu jej wysokiego kosztu społecznego (kryminogenność środowiska, rozpad rodzin).

115

PIŚMIENNICTWO 1. 2. 3. 4. 5.

6. 7. 8. 9. 10. 11. 11. 12.

13.

gnida critica", Universale Amendt Amend t G., Walder Wald er P.: "Le nuove droghe. Una gnida Rconomica Feltrinelli, Milano, 1998. Analiza stanu zapobiegania narkomanii w Polsce. Ministerstwo Zdrowia i Opieki Społecznej, 1997. ę  C., Anglin Angli n A.D, Burk ę  C., Perrochet B., Stamper E., Dawud-Noursi S.: „History ofthe melhamphetamineproblem", J. Psychoactive Drug; 32, 137-41, 2000. Ashton H.: "Brain systems, disorders, andpsychotropic drugs. " Oxford University Press, 1987. Barr A.M., Fiorino D.F., Philips A.G.: "Effects of withgrawal from an escalaling dose schedule of d-amphetamine on sexual behavior in male raf\ Pharmacol Biochem Behav; 64, 597-604, 1999.

Battaglia G., Yeh S.Y., de Souza B.: "MDMA - inducedneurotoxity: parameters of degeneration and recovery of brain serotonin neurons" Pharmacol. Biochem. Behav.; 29, 269-274, 1988. Bevan J.A., Thomson J.H.: „EssentiaLs of Pharmacology", Harper & Rów, Publishers, 1983. Bijak M., Laso ń  W. red.: „Neuropsychofarmakologia. Dzi ś i jutro", Instytut Farmakologii PAN, Kraków, 2000. Bodner R.A., Lynch T., Lewis L., Kahn D.: "Serotonin syndrome. "  Neurology; 45, 219-223, 1995. Pharmacology\ Blackwell Scientific Bowman W.C., Rand M.J.: "Textbook of Pharmacology\ Publications, 1980. Brandys Bran dys J. red.: red. : „Toksykologia. Wybrane zagadnienia", Wydawnictwo Uniwersytetu Jagiellońskiego, Kraków,1999. Callaway C.W., Wing L.L., Geyer M.A.: "Serotonin Release Contributes to Ihe  Locomot  Loco motor or Stim S timulan ulantt Effec Ef fecls ls of 3,4-M 3 ,4-Meth ethyle ylenedi nedioxym oxymelh elhamphe amphe tamine tami ne m Rats." Rats ." J. Pharmacol. Exp. Ther.; 254, 456-464, 1990. Carvalho M., Caryalho F., Bastos ML."/* hyperthermia the triggering faclorfor hepatotoxicity induced by 3,4-methylenodioxymethamphetamine (ecstasy)? An in vitro study usung freshly isolated mouse hepatocytes." Artykuł  dost ę  pny online onl ine

14. 15.

16. 17.

http://link.springer.de/ Chiles: „Depresje nastolatków a narkotyki", Oficyna Wydawnicza „ProfT',1994. nie ń: aspekty społ eczne eczne i medyczne.'" Uzależnienia Chru ściel T.L.: "Problem uzale ż nie lę kowe.Red. kowe.Red. Przew łocka B., XII Szko ła Zimowa Instytutu Farmakologii Farmakologii PAN, Mogilany, 7-19, 1995. Corr P.J., Kumari V.: "Individual differences in mood reactions to d-amphetamine: a test ofihree personalityfactors", personalityfactors", J. Pharmacol.; 14, 371 -377, 2000. Crabbe J.C., Philips T.J., Buck K.J., Cunningham C.L.,Belknap J.K.: "Identifying  gene  ge ness for fo r alco al coho holl and an d drug dr ug sens se nsit itiv ivit ity: y: rece re cent nt prog pr ogre ress ss and an d futu fu ture re dire di rect ctio ions ns", ",

Trends. Neurosci.; 22, 173-179, 1999. Pharmacology", Little, Brown and Company 18. Craig Crai g C.E., Stitzel Sti tzel R.E.: "Modern Pharmacology", 1982 116

19. Crisp T., Stafinsky J.J., Boja J.W., J.W., Schechter M.D.: "The antmociceptive effecls of 3,4-methylenedioxymethamphetamine 3,4-methylenedioxymetha mphetamine (MDMA) in the rat" Pharmacol. Biochem. Behav.; 34, 497-501, 1989. 20. Dafters R.I., Lynch E.: "Persistent loss of thermoregulation in the rat induced by 3,4-methylenedioxymethamphetamine (MDMA or 'Ecstasy') 'Ecs tasy')  fenflura  fenf luramine. mine. " Psychopharmacology; 138,207-212, 1998.

but

not

by

21. 21. Dafters Daft ers R.I.: R.I. : "l^ffect of ambient temperatur ę on hyperthermia and hyperkinesis induced by 3,4-melhylenedioxyme thamphetamine (MDMA or 'ecstasy' ) in rat s"

Psychopharmacology; Psychopharmacology; 114, 505-508, 1994. 22. 22. De La Torre R., Farre M., Ortuno J., Mas M., Brenneisen Brenneise n R., Roset P.N., Segura J., Cami J.: "Non - linear pharmacokinetics of MDMA ('ecstasy') in humans" Br. J. Clin. Pharmacol.; 49, 104-109, 2000. 23. Dę  bicki M. „Metadon nie jest panaceum na ca ł e narkotykowe zto" Dziennik Polski 253, 2000. 24. Di Chiara Chi ara G.: "A motivational learning hypothesis of the role of mesolimbic dopamme in compulsive drug we", J. Psychopharmacol.;12, 54-67, 1998. 25. Dost ę  pne online materia ły informacyjne firmy Knoll. http://www.knoll.com.pl/ 26. 26. Drug Evaluations Annual 1994, American Medical Association. Division of Drugs and Toxicology 1994. 27. Farre M., Hernandez-López C., de la Torre R., Roset P.N., Mas M., Ortuno J.,  ,,Pharmac okinelics ics andpharmacol and pharmacological ogical Menoyo E.,Pizzaro N., Segura J., Cami J.:  ,,Pharmacokinel effecls of MDMA m humans" humans" INAB1S 2000; 6th Internet World Congress of Biomedical Sciences. Prezentacja nr 57, http://ecstasv.org/info/novartisabs/ "Fizjologia. Podstawy fizjologii lekarskiej" PZWL Warszawa, 1994. 28. Ganong W.F.: "Fizjologia. 29. Glennon R.A., Yousif M., Patrick G.: "Stimulus properlies of l-(3,4methylenedioxyphenyl)-2-aminopropane (MDA) analogu" Pharmacol. Biochem. Behav.;29, 443-449, 1988. 30.

Gold L.H., Koob G.F., Geyer M.A.: "Stimulant and hallucinogenic behavioral  profiles  profil es of 3,4-methylene 3,4-met hylenedioxym dioxymelhamphe elhamphetamine tamine and N-ethyl-3,4N-ethy l-3,4-methyl methyleneenedioxyamphetamine in rats." J. Pharmacol. Exp. Ther.; 247, 547-555, 1988.

31. Gossop M. „Narkomania. „Narkoman ia. Mity i rzeczywisto rzeczywi stość." Wydawnictwo Naukowe PWN Warszawa 1993. 32. Gouzoulis-Mayf rank E., Thelen B., Habermeyer E., Kunert H.J., Kovar K.A., Lindenblart H., Hermie Hermie L., Sass H.: "Psychopathological, neuroendocrine and autonomie effects of3,4-methylenedioxyethylamphetamine (MDE), psihcybin and dmethamphetamine in heallhy volunteers. " Psychopharmacology.; 142, 41-50, 1999.

33. 33. Gwynne Gwynn e P.: „Kto u ż  ywa narkotyków", Oficyna Wydawnicza „Profi", Warszawa, 1994. 34. 34. Habrat B., Baran-Furga H., Chmielewska K.: "Z Ul'O w za światy", Wiedza i Życie; 3,32-33,2001. nionych od 35. 35. Habrat B., Chmielewska K.., Baran-Furga Baran-Fur ga H. „Stan zdrowia osób uzale ż nionych opiatów przed i po roku lec zenia w programie meladonowym." Przeglą d Lekarski ; 58,245-249,2001.

36. 36. Hardman J.G., Limbird L.E.: "The Pharmacological basis of therapeutics", Goodman & Gilman's, 1996. 117

37. Hegadoren K.M., Martin-Iverson Martin- Iverson M.T., Baker G.B.: "Comparative behavior and neurochemical studies with a psychomotor stimulant, an hallucinogen and 3,4-methylenedioxy analogues of amphetamine." Psychopharmacology; 118, 295-

304, 1995. 38. Hermie L., Spitzer M., Borchardt D., Kovar K.A., Gouzoulis E.: "Psychological effects of MDE in norma! subjects. Ar ę entactogens a new class of psychoaclive agents ."Neuropsychopharmacology ."Neuropsychopharmacology ; 8, 171-176, 1993.

39. Hołownia S.: "Te schody nie mają końca. " W drodze, 11, 2000. 40. 40. Inselt T.R., Battaglia G., Johannessen J.N., Marra S., de Souza E.:

"3,4 Melhyl  Mel hylene enediox dioxyme ymetham thamphet phetamin aminee ('Ec ( 'Ecsta stasy' sy')) se lectiv lec tively ely destro des troys ys bram seroton ser otonin in terminals m rhesus monkeys" J. Pharmacol. Exp. Ther.; 249, 713-720, 1989.

41. Janiec W., Krupińska J. red.: „Farmakodynamika", Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa, 1995. 42. 42. Jansen K.L.R. „Ecstasy (MDMA) and mental health: nerves or neunms?" Artykuł dostę  pny online online http://ecs http://ecstasy. tasy.org/i org/info/n nfo/novar ovartisab tisabss us e of 43. Jansen K.L.R.: "Adverse psychological effects associated with the use 'ecstasy'(MDMA) 'ecstasy '(MDMA) and their treatment" w publikacji: Saunders N.: "Ecstasy Reconsidered" 1997. 44. Jansen K.L.R.: "Ecstasy (MDMA) Dependence", Drug and Alcohol Dependence; 53, 121-124,1999. 45. 45. Justice A.J.H, de Wit II.: "Acute effects of d-amphetamine during the follicular and luleal phases of the menstrual cycle in women. " Psychopharmacology; Psychopharmacology; 145: 67-75, 1999. 46. 46. Kimmel H.L., Gong W., Dali Yechia S., Hunter R.G., Kuhar M.J.: "Intra-ventral tegmental area injection of rat cocaine and amphetamine-regulated (ranscript  peptide  pept ide 55-102 55-1 02 induces indu ces locomot loc omotor or activi act ivity ty and promote prom otess condili cond ilioned oned plac e  preference  prefe rence.. ", J. Pharmacol. Exp. Ther.; 294, 784-792, 2000.

47. 47. Kokot F. red.: "Choroby wewnętrzne.'" PZWL, Warszawa, 1996. 48. 48. Kokotos Leonardi E.T., Azmitia E.C.: '''MDMA (Ecslasy) inhihition of MAG type A and type

49. 50. 50. 51. 51. 52. 52. 53. 53.

54. 55.

B:

comparisons

with fenfluramine

and fluoxetine

(Prozac)."

 Neuropsychoph  Neuro psychopharmaco armacology; logy; 10,231-238, 10,231- 238, 1994. 1 994. Korpetta Korpet ta E., Szmerdt- Sisicka E.: ^arkotyki w Polsce. Mity i rzeczywisto ść ", Prószyński i S-ka, Warszawa, 2000. farmakoter apii", Wydawnictwo Kostowski W. red.: „Farmakologia. Podstawy farmakoterapii", Lekarskie PZWL, Warszawa, 1998. Kostowsk Kost owskii W., Pu żyński S. red.: ^sychofarmakologia do świadczalna i kliniczna'\ Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa, 1986. Kostowski W., Pu żyński S.: "Psychofarmakologia do świadczalna i kliniczna" Wydanie III zmienione, PZWL Warszawa, 1996. niającego dzialania Kostowski Kosto wski W.: " 'Neurofarmakologiczne mechanizmy uzale ż niaj alkoholu. " Uzależnienia lę kowe. kowe. Red. Przew łocka B., XII Szko ła Zimowa Instytutu Farmakologii PAN, Mogilany, 63-73, 1995.  ywa nie narkot nar kotyk yków ów na n a  świecie", Oficyna Wydawnicza „Profi", Kusinitz Kusini tz M.: „U  ż  ywanie Warszawa, 1994. Lech-Sobczak A., Bilikiewicz A.: "Leki wpł  ywaj ące na czynno ść mózgu" Gda ńsk, 2000. 118

56. Li A.A., Marek G.J., Yosmer G., Seiden L.S.: "Long-term central 5-HT depletions resulting from repeated administration of MDMA enhances the effects of single administration of MDMA on schedule- controlled behavior of rats. " Pharmacol.

Biochem. Behav.; 33, 641-648, 1989. 57. Liechti M.E., Baumann Ch., Gamma A.,Vollenweider F.X.: "Acule psychological effects of 3,4-methylenedioxymethamphetamine (MDMA, „Ecstasy") ar ę attenualed by the serotonm uptake inhibitor cilalopram. "  Neuropsychopharmacology; 22, 513-

58. 58. 59.

60. 60. 61. 61.

521,2000. Liechti M.E., Gamma A., Yollenweider Yollenwei der F.X.: "Gender differences in the subjective effects ofMDMA" Psychopharmacology; 154, 161 -168, 2001. tossicologici, clinici e sociali Malizia E., Borgo S., Smeriglio M.: „Estasi. Aspetti tossicologici, deU'"ecstasy" o metilendiossimetamfetamina"\ CIC Edizioni Tnternazionali, Roma, 1993. Malizia Mali zia E.: "Le droghe", Toscabili Economici Newton, Roma, 1997. Marona-Lewicka Marona-Le wicka D., Rhee G.S., Sprague J.E., Nichols D.E.: „Reinforcing effects of certain serotonin-releasing amphetamine derivatives." Pharmacol. Biochem. Behav.,53,99-105, 1996.

62. 62. Matthews Matthe ws

R.T.,

Champney Champn ey

T.H.,

Frye

G.D.:

"Effecls of 3,4methylenedioxymethamphetamine (MDMA) on brain dopaminergic activily in rats. "

Pharmacol. Biochem. Behav.; 33, 741-747, 1989. 63. 63. McFadyean M.: „Narkotyki. Wiedzieć więcej", Emblemat, Warszawa, 2000. 64. McTavish S.F.B, McPherson M.H., Sharp T., Cowen P.J.: "Attenuation of same  subjectiv  subje ctivee

effects effe cts

of

amphelamine amphel amine

following foll owing

tyrosme tyro sme

deplelio depl elion.", n.",

J. Psychopharmacol.; 13, 144-147, 1999. niających''' Instytut Psychiatrii i Neurologii 65. „Metody analizy  środków uzale ż niaj Warszawa 1997, tłumaczenie podr ę  ęczników:  czników: "Rapid Testing Methods of Drugs of  Abuse" 1994, "Recommended Methods for the Detection and Assay of Heroin and Cannabinoids, Cannabinoids, Cocaine, Amphetamine, Methamphelamine Methamphelamine and Ring-Substituted Ring-Substituted  Ampheta  Amphetamin minee Deriv Derivati atives ves in Biolog Biologica icall Speci Specimen mens", s", 1995.

66. 66. Morawska Morawsk a J. „Regulacje prawne dotycz ące narkomanii w Polsce i na tle  porównaw  porównawczym" czym" Przeglą d Lekarski; 58, 208-214, 2001. 67. 67. Morgan M.J.: M.J. : "Ecstasy (MDMA): a review of its possible persistent psychological Psychopharmacology; 152, 230-248, 2000. effects. " Psychopharmacology; 68. 68. Narodowy Program Zdrowia. Polska Sie ć Redukcji Szkód, http://harm-red.bci.pl/ 69. Pach J. „Ocena stanu zdrowia uczestników programu metadonowego w Krakowie po roku leczenia substytucyjnego. " Przeglą d Lekarski; 58, 2001. 70. 70. Panas Pan as M. „Parametry farmakokinetyczne farmakokinetyczne i toksykokinelyczne niektórych  środków uzale ż niaj niających. " Przeglą d Lekarski; 58, 373-375, 2001. nieniami." Uzale ż nienia 71. 71. Papp M.: "Metodyka przedklinicznych bada ń nad uzale ż nieniami." l ę kowe. kowe. Red. Przew ł ocka B., XII Szko ł a Zimowa Instytutu Farmakologii PAN, Mogilany;51-60, 1995 72. 72. Parrott Parrot t A.C., Lasky J.: "Ecstasy (MDMA) effects upon mood and cognition: before, during and after a Saturday nighl dance. " Psychopharmacology; 139, 261-268, 1998. 73. 73. Parrott A.C., Lees A., Garnham N.J., Jones M., Wesnes K.: "Cognilive performance m recreational users of MDMA or 'ecslasy': evidence for memory deficits. ", 119

J. Psychopharmacol; 12, 79-83, 1998. 74. 74. Parrott Parrot t A.C.: "The psychobiology of MDMA or 'ecstasy': Symposium arranged by the Psychobiology Section, at the Annual Conference of the British Psychological Society, Heriot-Watt [lniversity, Edinburgh, April 1997.", J Psychopharmacol.; 12,

97-102, 1998. methylenedioxy 75. Paulus M.P., Geyer M.A.: "The effect of MDMA and other methylenedioxy-

 subsiluted phenylalkylamines phenylalkylami nes on the structure of rat locomolor aclivi/y"

 Neuropsyc  Neuropsychophar hopharmaco macology; logy; 7, 15-31, 15-31, 1992. 76. 76. Peroutka Perou tka S.J.: "'Ecstasy': A human neurotoxin?", Arch. Gen. Psychiatry; 46, 191, 1989. czesnej terapii 1999. " 77. 77. Podlewski J.K., Chwalibogowska- Podlewska A. „Leki współ czesnej Split Trading. Wydawnictwo Fundacji Buchnera Warszawa, 1999. 78. Poland R.E., Lutchmansingh P., McCracken J.T., Zhao J.P., Brammer Brammer G.L., Grób Ch.S., Boone K.B., Pechnick R.N.: "Abnormal ACTH and prolactm responses to  fenflura  fenf luramine mine

79. 80. 81. 82.

in rats exposed expo sed to single sing le and multiple multi ple doses dose s of MDMA."

Psychopharmac Psychopharmacology; ology; 131,4 131 ,411 11 -419, 1997. 1997. Polskie Stowarzyszenie Redukcji Szkód Zwią zanych zanych z Uzależnieniami. Dostę  pna oniine misja Stowarzyszenia http://bci.pl/ctn-monar/ http://bci.pl/ctn-monar/ nień. " Uzależnienia Przewłocka B.: "''Fizjologiczne i molekularne podstawy uzale ż nie lę kowe. kowe. Red. Przewłocka B., XII Szkoła Zimowa Instytutu Farmakologii PAN, Mogilany, 39-48, 1995. Pużyński S.: "Klasyfikacja i kryteria diagnostyczne problemów zwi ą zanych z u ż  ywaniem  ywaniem substan substancji cji chemiczn chemicznych. ych."" Uzależnienia lę kowe. kowe. Red. Przewłocka B., XII Szkoła Zimowa Instytutu Farmakologii PAN, Mogilany, 21-24, 1995. Reneman L., Booij J., Schmand B., van den Brink W., Gunning B.: "Memory disturbances in ,, Ecstasy" users are correlated with altered brain serotonin neurotransmission. " Psychopharmacology; 148, 322-324, 2000.

83. 83. Richard D.: "Narkotyki", Książnica, Katowice, 1999. 84. 84. Robson Robso n P.: „Narkotyki", Wydawnictwo Medycyna Praktyczna, Kraków 1997. 85. Rod Rodger gerss J.: "Cognilive performance amongst recrealional users of 'ecstasy'." Psychopharmacology;151, 19-24, 2000.  M.H. :"Neuroc uroc hemical hemi cal mechani mec hanisms sms of phent p henterm ermine ine and 86. Rothman Roth man R.B., R.B. , Baumann Bauma nn  M.H.:"Ne  fenflu  fen flurami ramine: ne: therape the rapeuti uticc and an d adv erse ers e effe e ffects cts." ." Drug Development Research; 51, "52-65,2000.

87. 87. Rybakowski Rybak owski J.: "Uzale ż nienie nienie od psychostymulantów i halucynogenów: aspekty kliniczne i społ eczne." eczne." Uzależnienia leków. Red. Przewłocka B., XII Szkoła Zimowa Instytutu Farmakologii PAN, Mogilany, 103-110, 1995. 88. Saunders N., Doblin R.: "Ecstasy. Dance, 'france and Transformalion. " Quick American Archives, Oakland, California, 1996. 89. 89. Saunders Saun ders N.: "E come ecstasy", Universale Economica Feltrinelli, Milano, 1995. "Se/ective 90. Schmidt C.J., Abbate G.M., Black C.K., Taylor V.L.: 5-hydroxytryptamine2 receptor antagonists protect against the neurotoxicity of methylenedioxymelhamphetamine in rats." J. Pharmacol. Exp. Ther.; 255, 478-483,

1990. 91. Seńczuk W. red.: "Toksykologia", Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa 1999 120

92. 92. Series H., Boeles S., Dorkins E., Peveler R.: "Psychiatrie complications of 'ecstasy' use."J.Psychopharmacology; "J.Psychopharmacology; 8, 60-61, 1994. 93. Shulgin A., Shulgin A. "PIHKA Ł: A chemical love story. " Transform Press, Berkeley, 1991. narkomania w Polsce. Trendy rozwoju zjawiska", 94. Sierosławski J.: "Narkotyki i narkomania Instytut Psychiatrii i Neurologii, Warszawa, 1999.  Narkomani a w 1998 roku w Polsce. Polsc e. Dane stacjonarnego stacjo narnego 95. Sierosławski J.: „  Narkomania lecznictwa psychiatrycznego", psychiatrycznego", Instytut Psychiatrii i Neurologii, Warszawa, 1999. 96. Spanos L.J., Yamamoto B.K.: "Acute and subchronic effects of methylenedioxymelhamphetamine (MDMA) on locomotion and serotonin s yndrome behavior in the rat." Pharmacol. Biochem. Behav.; 32: 835-840, 1989.

97. 97. Sprawozdania z Novartis Novartis Foundation Foundation Meeting Meeting z dnia 04.12.1998: 04.12.1998: "Ecstasy: "Ecstasy: a human human neurotoxin?"Artykuł dostę  pny online online http:/ http://uc /uclm lm.es .es/in /inabi abis2Q s2QOO OO/sy /sympo mposia sia// 98. Stockley I.H.: "Drug Interactions", Pharmaceutical Pharmaceutical Press, 1999. 99. 99. Stone D.M., Johnson M., Hanson G.R., Gibb J.W.: "Role ofendogenous dopamine in t hę  central serotonergic deficits induced by 3,4-methylenedioxymethamp h ę tarninę."L Pharmacol. Exp. Ther.; 247, 79-87, 1988.

100. Targosz D., Szkolnicka B., Radomska M., Kaczmarczyk A. „Drugs of abuse- an analysis based on cases from the Kraków Department of Clinical Toxicology of  Jagiellonian  Jagiel lonian Univer U niversity sity College of Medicine Medi cine in i n 1997-2000.'" 1997-2000 .'" Przeglą d Lekarski; 58,

232-236,2001. 101. Yanderschren L.J., Schmidt E.D., De Yries T.J., Van Moorsel C.A., Tilders F.J, Schoffelmeer A.N: "A single exposure to amphelamine is sufficient to induce longterm behavioral, neuroendocrine, andi neurochemical sensitization in rat s", J.  Neurosci,  Neurosci, 19,9579-95 19,9579-9586, 86, 1998. 1998.

102. 102. Yerkes R.J., Gijsman H.J., Pieters M.S.M., Schoemaker R.C., de Yisser S., Kuijpers M., Pennings E.J.M., de Bruin D., Van de Wijngaart G., Van Gerven J.M.A., Cohen F.A.: "C.ognitive performance and serotonergic function in wers of ecstasy, ", Pharmacol.; 153, 196-202, 2001. nień l ękowych. " Uzależnienia lę kowe. 103. 103. Yetulani J.: "Farmakologiczne aspekty uzale ż nie kowe. Red. Przewłocka B., XII Szkoła Zimowa Instytutu Farmakologii PAN, Mogilany,, 27-36, 1995. omie wieków. " Wyk ład w Muzeum Przyrodniczym 104. 104. Yetulani Yetu lani J.: "Narkotyki na przeł omie Instytutu Systematyki i Ewolucji Zwierzą t PAN z dnia 12.03.2001. 105. 105. Yollenweider Yollenwei der F.X., Gamma A., Liechti M., Huber T.: "Is a single
107. Wieniaws Wien iawski ki W.: "Amfetaminy i inne  środki psychostymuluj ące", Farm. Poi.; 52, 396-400, 1996. 108. Wingard L.B., Brody T.M., Larner J, Schwarz A.: "Human Pharmacology.  Molecul  Molecular ar to to chimi chimical" cal",, International Student Edition, 1991. 109. Yui K., Ishiguro T., Goto K., Ikemoto S., Kamata Y.: " Spontaneous recurrence of melhamphetamine psychosis: mcreased sensitivity to stress associated with noradrenergic hyperactivity and dopaminergic change", Eur Arch Psychiatry Clin

121

 Neurosci; 249, 103 -111, 1999. 110. Zacny J.P., Yirus R.M., Woolverton Woolverto n W.L.: "Tolerance and cross-tolerance to 3,4methylenedioxymethamphetamine (MDMA), melhamphetamine and methylenedioxyamphetamine.'" Pharmacol. Biochem. Behav.; 35:637-642, 1990.

111. Zejc A., Gorczyca M. red.: „Chemia leków'", Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa 1998.

122

SPIS TABEL I RYCIN SPIS TABEL

Tab. 1. Efekty działania amfeta amfetamin minyy ................................ ................................................. .................................. ................................. ................ 14 Tab. 2. Wpływ leków na udział fazy REM w całości snu............................... snu................................................ ...................... ..... 21 Tab. 3. I ,eki ulegają ce ce biotransformacj biotransformacjii do amfetaminy i metamfetam metamfetaminy........... iny.................... ................ ....... 26 Tab. 4. Środki powodują ce ce uzależnienie nienie wg WH WHO.......................... O........................................... .................................. ..................... 27 Tab. 5. Model samopodawania samopodawania - podawanie podawanie obwodowe obwodowe .................. ......... .................. .................. ................... ................. ....... 33 Tab. 6. Wpływ wybranych substancji psychotropowych na próg pobudliwości zwierzą t w modelu samodrażnienia..... nienia....................... ................................... .................................. .................................. .............................. ............. 34 Tab. 7. Warunkowa Warunkowa preferenc preferencja ja miejsca.... miejsca.............. ................... .................. .................. ................... ................... .................. .................. ......... 35 Tab. 8. Testy najczęściej stosowane w badaniach nad tolerancją ................................ ........................................ ........ 37 Tab. 9. Leki anorektyczn anorektycznee pocho pochodne dne amfetami amfetaminy ny........ .................. ................... .................. .................. ................... ................... ......... 48 Tab. 10. Psychostymulują ce ce poch pochodne odne amfetam amfetaminy.................. iny................................... ................................... ............................ .......... 54 Tab. 11. Pokrewne Pokrewne amfetamin amfetaminie ie MAO-1 MAO-1 ................. ........ ................... ................... .................. .................. ................... ................... ............... ...... 59 Tab. 12. Efekty działania MDMA MDMA ................................. .................................................. .................................. .................................. ...................... ..... 67 Cognitive ive Drug Drug Research Research ................................. ................................................... ...................... .... 82 Tab. 13. Przebieg i opis testu Cognit

Tab. 14. Amfetaminy Amfetaminy halucynogenne.... halucynogenne............. ................... ................... .................. .................. ................... ................... .................. ............... ...... 88 Tab. 15. Model tradycyjny i współczesny przyjmowania narkotyków ................... .......... .................. ............. .... 101 Tab. 16. Ceny i nazwy pot potoczne oczne niektórych niektórych narkotyków... narkotyków............ .................. ................... ................... .................. ..............10 .....1033 Tab. 17. Przyję ci ci do lecznictwa stacjonarnego w latach 1990-1998 z uwzglę dnieniem dnieniem rodzaju środków odurzają cych...............................................................................106 cych...............................................................................106

123

SPIS RYCIN

Ryć. 1. Struktura Struktura chemiczna chemiczna amfetaminy................ amfetaminy................................. .................................. .................................. ........................... .......... 11 Ryć. 2. Postacie w jakich najczęściej wystę  puje amfetam amfetamia ia i metamf metamfetami etamina............. na...................... ......... 13 Ryć. 3. Drogi dopaminergiczne wmózgu................ wmózgu ................................. ................................. ................................. ........................... .......... 18 Ryć. 4. Metabolizm amfetaminy w organizmie człowieka............................................ owieka................................................... ....... 25 Ryć. 5. Metabolizm metamfetaminy w organizmie człowieka.................. owieka ................................... ........................... .......... 26 Ryć. 6. Wpływ pH na resorpcję  zwrotn  zwrotną  s  słabych zasad w kanaliku nerkowym................... nerkowym.......... ............. 43 Ryć. 7. Tabletki Table tki ecstasy .................................. ................................................... ................................... .................................... ................................. ............... 66 Ryć. 8. Najważniejsze drogi metabolizmu metabolizmu MDMA .................................. ................................................... ........................... .......... 72 Ryć. 9. Tabletki Tablet ki MDEA .................................. ................................................... .................................. .................................. ................................. ................ 92 Ryć. 10. Postacie wjakich wystę  puje DÓB................ DÓB ................................. .................................. .................................. ......................... ........ 95 Ryć. 11. Tabletki Tabletki 4-MTA................. 4-MTA.................................. .................................. .................................. .................................. ................................. ................ 98 Ryć. 12. Ilość pacjentów przyję ta ta w latach latach 1990-1998 do lecznictwa lecznictwa ................................. ................................. 105 Ryć. 13. Przyję ci ci do lecznictwa w latach 1990-2000 z powodu zaburzeń zwią zanych zanych z wybran wybranymi ymi substancja substancjami mi psychoaktyw psychoaktywnymi nymi......... .................. ................... ................... .................. .................. ......... 107 107 Ryć. 14. Liczba zataić spowodowanych substancjami psychoaktywnymi (z wyłą czeniem czeniem etanolu) etanolu) .................................. ................................................... ................................... ................................... .................................. ......................... ........ 108 Ryć. 15. Liczba osób przyję tych tych do Kliniki z uwzglę dnieniem dnieniem płci w latach 1997-2000.... 108

124