AGUA PARA INYECTABLES (WFI) Y METODO M ETODO DE OBTENCION
JOSE ROBERTO ARIAS PADILLA JEFE DE PRODUCCIÓN PLANTA 3 VITROFARMA S.A
BOGOTÁ D.C, MAYO 2011-05-19
CONTENIDO
Pág. 1. INTRODUCCIÓN
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2. CALIDADES DE AGUA PARA USO FARMACÉUTICO
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2.1 AGUA POTABLE
2.2 AGUA PURIFICADA
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2.3. AGUA ALTAMENTE PURIFICADA
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2.4. AGUA PARA INYECTABLES
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2.5. OTRAS CALIDADES DE AGUA
3. APLICACIÓN DEL AGUA ESPECÍFICA PARA PROCESOS Y FORMAS FARMACÉUTICAS
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4. PRETRATAMIENTO DEL AGUA
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5. DISE O DEL SISTEMA DE AGUA
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5.1 OSMOSIS REVERSA
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5.2 ULTRAFILTRACIÓN
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5.3 DESTILACION
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6. ALMACENAMIENTO Y DISTRIBUCIÓN
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DESINFECCIÓN
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7.1 CALOR
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7.2 OZONO
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7.3 LUZ UV
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7.4 OTROS PRODUCTOS QUÍMICOS
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1. INTRODUCCIÓN
El agua es la sustancia más ampliamente usada, como materia prima o material de partida en la producción, procesamiento y formulación de productos farmacéuticos. Tiene propiedades químicas únicas gracias a su polaridad y sus enlaces de hidrogeno. Esto significa que es capaz de disolver, absorber, adsorber o suspender a diferentes componentes. Esto incluye contaminantes que pueden presentar peligro ya sea en sí mismos o por su reacción con sustancias previstas, resultando peligrosos para la salud. Se requieren diferentes calidades de agua, según sea la vía de administración de los productos farmacéuticos. El control de calidad del agua a lo largo de los procesos de producción, almacenamiento y distribución, incluye la calidad microbiológica y química principalmente. A diferencia de otros productos o ingredientes, el agua es traída usualmente de un sistema disponible, y no está sujeto a pruebas para liberación del lote antes de su uso. Aseguramiento de la Calidad define cual es la expectativa disponible, lo cual es importante. Adicionalmente, ciertas pruebas microbiológicas requieren periodos de incubación y por eso los resultados probablemente retrasan el uso del agua. El control de calidad microbiológica para el Agua para Uso Farmacéutico (WPU, por sus siglas en inglés) es una gran prioridad. Ciertos tipos de microorganismos pueden proliferar en los componentes para el tratamiento del agua y en los sistemas de almacenamiento y distribución. Es muy importante minimizar la contaminación microbiológica mediante limpiezas de rutina y tomando medidas adecuadas para prevenir la proliferación microbiana.
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2. CALIDADES DE AGUA PARA USO F ARMACÉUTICO El agua es el elemento más empleado en la industria farmacéutica, no siendo sólo una materia prima del proceso productivo sino que además es usado para procesos de limpieza y enjuague, estando en contacto continuo con una gran variedad de productos y equipos farmacéuticos y siendo un aspecto crítico. La calidad del agua en la industria farmacéutica está regulada por las diferentes Farmacopeas y en concreto por la Farmacopea Americana (USP) y la Farmacopea Europea (Ph Eur). La Farmacopea Americana define dos calidades de agua: agua purificada (PW) y agua para inyectables (WFI) (tabla 1). La Farmacopea Europea define tres calidades de agua: agua purificada, agua para inyectables y agua altamente purificada (tabla 4).
Conductividad Bacterias Carbono orgánico total TOC Endotoxinas por LAL
Agua Purificada PW <1,1 μS/cm a 20ºC <100 ufc/ml <500 μg C/l No PWlicable
Agua para Inyectables WFI <1,1 μS/cm a 20ºC <10 ufc/100 ml <500 μg C/l <0,25 EU/ml
Tabla 1. Especificaciones Farmacopea Americana USP28-NF23 Agua Purificada PW Conductividad Bacterias Carbono orgánico total TOC Endotoxinas por LAL
<4,3 μS/cm a 20ºC <100 ufc/ml <500 μg C/l
Agua para Inyectables WFI <1,1 μS/cm a 20ºC <10 ufc/100 ml <500 μg C/l
Agua Altamente Purificada <1,1 μS/cm a 20ºC <10 ufc/100 ml <500 μg C/l
No PWlicable
<0,25 EU/ml
<0,25 EU/ml
Tabla 2. Especificaciones Farmacopea Europea Ph Eur 2.1 AGUA POTABLE Se denomina agua potable o agua para consumo humano, al agua que puede ser consumida sin restricción. El agua potable debe ser suministrada bajo una presión positiva continua y con un sistema de tuberías libre de defectos que puedan conducir a la contaminación del producto. El agua potable no es modificada a excepción del tratamiento limitado que se le da al agua proveniente de una fuente o reservorio natural. Ejemplos de fuentes naturales son los manantiales, pozos, ríos, lagos, y el mar. La condición de su origen dictaminará el tratamiento requerido para hacerla segura para el consumo humano (potable). El tratamiento típico incluye ablandamiento, remoción de iones específicos, reducción de partículas y tratamiento antimicrobiano. El agua potable que deriva del sistema público, comúnmente procede de la combinación de más de una de las fuentes naturales listadas antes. Es también común, para las organizaciones de suministro público de agua, llevar a cabo pruebas y garantizar que el agua potable que se distribuye es de calidad confiable.
2.2. AGUA PURIFICADA. El agua purificada (PW, por sus siglas en inglés), será preparada a partir de una fuente de agua potable con calidad mínima de suministro, debe cumplir las especificaciones de la farmacopea en cuanto a pureza química y microbiológica y debe protegérsela de posible proliferación microbiana y recontaminación.
2.3. AGUA ALTAMENTE PURIFICADA. El agua altamente purificada (HPW, por sus siglas en inglés) debe prepararse a partir de agua potable al menos con calidad de suministro. HPW es una especificación única para agua, se encuentra solamente en la farmacopea europea. Este grado de agua debe tener el mismo estándar de calidad que el agua para inyección (WFI, por sus siglas en inglés) incluyendo el 4
límite de endotoxinas; sin embargo entre los métodos para su tratamiento no se considera la destilación como confiable. El agua altamente purificada (HPW) puede obtenerse por combinación de métodos tales como Osmosis reversa, ultra filtración y desionización.
2.4. AGUA PARA INYECTABLES. El agua para inyectables (WFI) debe ser preparada a partir de agua potable al menos con calidad de suministro. El agua para inyectables (WFI) no es agua estéril y no es una forma farmacéutica. Es un producto intermedio. Es la más alta calidad de agua para uso farmacéutico dado por la farmacopea. Ciertas farmacopeas ponen limitaciones sobre las técnicas de purificación permitidas como parte de la especificación de agua para inyectables. La Farmacopea Internacional y la Farmacopea Europea, por ejemplo, sólo permiten la destilación como último paso de purificación.
2.5. OTRAS CALIDADES DE AGUA. Cuando un proceso específico requiera un grado especial de agua que no está clasificado por alguna farmacopea, debe ser especificado y satisfacer al menos los requerimientos del agua para uso farmacéutico (WPU, por sus siglas en inglés) para la forma farmacéutica o estadio del proceso.
3. APLICACIÓN DEL AGUA ESPECÍFICA PARA PROCESOS Y FORMAS FARMACÉUTICAS. La agencia reguladora de productos define los requerimientos de uso de los grados específicos de WPU para diferentes formas farmacéuticas o diferentes estadios durante el lavado, síntesis, fabricación o formulación. El grado de agua usado debe tomar en cuenta el uso natural y previsto del producto intermedio o terminado y la fase del proceso de manufactura en el que el agua será utilizada. Se debe usar HPW en la preparación de productos cuando sea necesario agua de gran calidad (ejemplo: Muy bajo en microorganismos y endotoxinas); esto siempre y cuando la fase del proceso o requerimiento del producto definido en alguna monografía de la farmacopea no lo limite a WFI. El WFI debe usarse en preparaciones de uso inyectable como disolvente o diluyente de sustancias o preparaciones de administración parenteral, previo al uso; y como agua estéril para la preparación de inyectables. También se puede emplear como enjuague final después de la limpieza de los equipos y componentes que tienen contacto con los productos inyectables; así también como enjuague final del proceso de lavado para aquellos procesos en los que posteriormente no se aplicará despirogenización química ni térmica. Cuando el vapor vaya a tener contacto con el producto inyectable, ya sea en su contenedor final, o con el equipo de preparación del producto, éste, una vez condensado, debe cumplir con las especificaciones para agua de inyectables (WFI).
4. PRETRATAMIENTO DEL AGUA Un sistema típico de pre-tratamiento de agua involucra varios pasos, desde la remoción física de las impurezas al tratamiento químico. El agua es pasada a través de filtros gruesos o tamices, para remover palos, hojas y cualquier otro objeto grande. La arena y la arenilla se eliminan del agua durante esta etapa. La próxima es una filtración con un filtro multi-media. Los diferentes tipos de medios son efectivos para remover los sólidos de diferentes tamaños tan
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pequeños como 5 a 10 micrómetros. Algunos fabricantes pueden simplemente usar un filtro de arena. Todos esos filtros necesitan lavarse periódicamente en sentido contrario al flujo normal.
La floculación, la coagulación, y la sedimentación son los tratamientos posteriores. Durante la coagulación, se le añade al agua bruta, sulfato de hierro o de aluminio, que forma elementos pegajosos que unen a las partículas pequeñas hechas de bacterias, arenilla y otras impurezas. Este “flóculo” sedimenta. Esto es llamado floculación, sedimentación y clarificación. Los fabricantes que producen su propia agua deberían tener un mínimo de tamices y filtros de arena antes de la purificación adicional. A veces los fabricantes usan la desalinación para remover el cloruro de sodio si solamente está disponible agua salobre. El suavizamiento de agua se realiza para remover la "dureza" debida al calcio y el magnesio. El agua bruta llega hacia un tanque de reserva o de reposo mediante una válvula controladora de nivel. Si hay etapas de tratamiento posteriores (tales como DI u OR), el tanque generalmente no tiene bolas de aerosol o filtros de aire. El agua es bombeada a través de un filtro de arena para eliminar las partículas grandes. Este filtro debe estar dotado de un dispositivo de contraflujo, no mostrado aquí. El agua entra a un filtro de carbón activado (CA) el cual elimina las impurezas orgánicas y el cloro. El filtro de carbón puede contaminarse excesivamente con bacterias. Debería tener alguna manera de sanitizarlo, tal como suministro de vapor. Generalmente no se usan productos químicos para desinfectar los filtros de carbón activado. Luego el agua es “pulida” a través de un filtro de 5 micrones antes de que entre al próximo paso de tratamiento. Si no hay demanda de agua, ésta debe ser recirculada hacia el tanque de reserva.
Fig. 1 Dibujo esquemático que ilustra un sistema típico de tratamiento preliminar y almacenamiento de agua En el agua que se mantiene recirculando constantemente es menos probable que crezcan bacterias, ya que ellas no pueden sedimentar y formar una “biocapa”. Todos los equipos tales como bombas, tuberías y tanques deberían ser de acero inoxidable siempre que sea posible. Deben evitarse los plásticos. Los plastificantes pueden liberarse y esto podría resultar en 6
niveles de Carbono Orgánico Total (COT) fuera de las especificaciones. Los adhesivos usados para soldar las tuberías también pueden liberarse hacia el agua y causar problemas. Si el agua suministrada a la empresa farmacéutica es “dura” necesita ser “suavizada” mediante la eliminación de las sales de calcio y magnesio. El agua es suavizada en una columna de intercambio de zeolita donde los iones de calcio y magnesio son intercambiados por sodio. Luego el sodio tiene que ser eliminado por desionización o por ósmosis reversa. Cuando la zeolita alcanza su límite de intercambio, es necesario despojarla de calcio y magnesio. Esto puede hacerse usando una solución de salmuera, la cual intercambia sodio por calcio y magnesio, y el ciclo comienza de nuevo. Los inspectores deberían asegurarse que hay un procedimiento adecuado para la regeneración de la unidad, y que el sistema es monitoreado y sanitizado adecuadamente. La frecuencia de la regeneración es algo que los inspectores deberían pedirle al fabricante que justifiquen.
Fig. 2 Suavizante de Agua Es necesario que el agua sea posterioremente purificada después de la fase de pretratamiento. Es necesaria la filtración para remover particulados que pudieran haberse desprendido de los equipos de suavizamiento y otros equipos en etapas posteriores del flujo de agua, y microorganismos, los cuales tienden a explotar cualquier nicho ambiental. La desinfección es necesaria ya que se requiere que los sistemas de agua estén sanitizados, pero no estériles. Los agentes de desinfección usados comúnmente son el calor, la UV, el ozono, el cloro, y productos de peroxígeno. La ósmosis reversa (OR) y/o la desionización (DI) son los métodos más comunes para preparar Agua Purificada que cumpla los requerimientos de farmacopea para fabricación farmacéutica. Debido al incremento de los requerimientos de farmacopea para la resistividad, frecuentemente es necesario tener dos tratamientos de OR consecutivos (OR de dos etapas), La segunda etapa de la OR puede ser reemplazada por una "desionización continua" o una "electrodesionización" (DIC o EDI).
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El agua tratada por OR y/o DI es usada también para alimentar las etapas posteriores de purificación por destilación o ultrafiltración (UF) para la preparación de agua para inyectables, la cual es necesaria para productos de alto riesgo.
5. DISEÑO DEL SISTEMA DE AGUA Muchos de los aspectos físicos y químicos del diseño del sistema de agua son relativamente sencillos. Sin embargo, una parte significativa de un buen diseño del sistema de agua es garantizar que la contaminación microbiana está minimizada. La contaminación microbiana puede presentarse como un resultado de la colonización de superficies y áreas estancadas por bacterias acuáticas con la formación de biocPWas. Si se puede prevenir que las bacterias se peguen a las superficies, la batalla está casi ganada. Las superficies lisas, el agua en movimiento y la ausencia de puntos muertos, son todos elementos de un buen diseño. Se debe asegurar que la tuberías tienen declive de manera que el agua no se empoce y las líneas puedan ser drenadas completamente. Los registros de instalación deberían incluir una verificación de la pendiente de las tuberías. La grifería y las conexiones sanitarias no deberían tener grietas para así evitar que las bacterias colonicen. Las tuberías y las conexiones deben construirse de materiales adecuados tales como acero inoxidable o tubos de polipropileno especial para prevenir que las bacterias se le peguen a las superficies. Si es necesario unir tuberías lo ideal es hacerlo con soldadura orbital. Verificar que hay registros documentados de las uniones soldadas y de las superficies electropulidas. Es necesario especificar la calidad del acero inoxidable, por ejemplo, 316L. Otras calidades de acero inoxidable pueden corroerse. La calidad del acero inoxidable Grado 316L puede verificarse usando un imán ya que éste no es magnético. La circulación del agua a altas velocidades previene que las bacterias se adhieran a las superficies y se multipliquen. Incorporar válvulas de no retorno (VNR) que prevengan el contraflujo que causaría que agua contaminada se mezclara con agua limpia. Estas son denominadas a veces como preventores de contraflujo o válvulas de verificación. No debería haber puntos muertos. Las áreas estancadas permiten contaminación microbiana como un resultado de la colonización de superficies con la formación de biocapas, Los puntos muertos son áreas estancadas donde no hay flujo de agua. Aparentemente no hay regulaciones que den una especificación para puntos muertos. Por lo tanto decidir cuando un punto muerto es inaceptable no es fácil, ya que involucra los diámetros respectivos de las tuberías y la velocidad, pero hay un consenso en la industria que un punto muerto no sea mayor que el doble del diámetro de la tubería. Si hay largos trechos de tuberías sin circulación, el fabricante farmacéutico debe tener en el lugar un procedimiento que permita que la tubería sea completamente drenada, dejada secar y sanitizada o esterilizada antes de usarla. Esto debería hacerse diariamente. Es necesaria una atención especial a la frecuencia de muestreo y de ensayos para los recuentos microbianos de este tipo de salidas.
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Verificar que la tubería tiene una flecha que indica la dirección del flujo. Si el flujo va en la dirección contraria a través de una conexión éste no “restregará” la conexión, resultando en la formación de una biocapa.
Fig. 3 Esquema ilustratitivo de sección de punto muerto en la tubería. Aunque las válvulas de bola pueden usarse en las etapas tempranas del tratamiento de agua, (y las válvulas cónicas relacionadas) no debería ser usadas en los sistemas de tratamiento de agua después de las salidas de OR y DI. Debido a que la estructura de la “ball in socket” puede contaminarse fácilmente. Las válvulas de bola no se pueden limpiar fácilmente a menos que se desarmen. El espacio entre la bola y la cubierta puede ser fácilmente colonizada por bacterias. Consecuentemente, el agua se contaminará a medida que pasa a través de la válvula. Las válvulas que pueden usarse incluyen las válvulas de diafragma (siempre que es diafragma esté hecho de material adecuado, idealmente teflón cubierto con neopreno), y válvulas mariposa. Para sistemas de agua de alta pureza ahora están disponibles válvulas de cero puntos muertos.
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Fig. 4 Contaminación microbiana en las válvulas. Bombas con diseño y construcción sanitarios o higiénicos deben usarse para las fases finales del tratamiento de agua. Por ejemplo, debería tener un sello mecánico alrededor del eje, en lugar de un tubo con fibra empacada, el cual puede contaminarse y alojar bacterias. Idealmente, las tuberías deberían ser soldadas usando la técnica de soldadura orbital. Pinzas, deben usarse para unir secciones de tuberías con las empacaduras adecuadas, donde la soldadura no es posible. La fotografía pequeña muestra una bomba higiénica con conexiones. No deberían usarse conexiones a rosca, diferentes a las conexiones para “leche” o “lácteos”, las cuales pueden ser aceptables en algunas circunstancias. Los intercambiadores de calor (ICs) deberían ser de doble capa o doble tubo, ya que agujeritos pueden dejar que el líquido de calentamiento o de enfriamiento contamine el agua. Si se usan ICs de una sola placa debe haber una manera de monitorear y controlar continuamente los diferenciales de presión a través de las placas -los ICs de doble capa o doble tubo pueden no necesitar monitoreo. Los dispositivos de medida de nivel de brazo lateral son inaceptables ya que ellos pueden portar contaminación. Un dispositivo de ese tipo sería un ejemplo de punto muerto, y las bacterias y algas pueden crecer rápidamente en el agua estancada. El agua ablandada entra arriba a la derecha del desionizador de doble lecho. Los agentes de intercambio catiónico y aniónico son resinas con grandes áreas de superficie. Los cationes son intercambiados por H+, los aniones por OH-, la combinación es H-OH, o agua. Después del intercambio de cationes y aniones, el agua es filtrada para remover partículas de resina y algunas veces bacterias) antes de ser recirculada a través del sistema de distribución y retornar al desionizador, usualmente vía un tanque de reserva. Las resinas catiónica y aniónica son regenerados usando ácido clorhídrico e hidróxido de sodio respectivamente. Debe tener disponible las especificaciones de estos materiales para que las revise el inspector.
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Fig. 5 Esquema de un desionizador típico También son comunes los desionizadores de lecho mixto. Ellos podrían estar más propensos a contaminación bacteriana y por eso el inspector debe revisarlas cuidadosamente. Deben ser desinfectados a intervalos regulares. El calor no es una opción debido al material de la resina. Además, muchos de los desionizadores son fabricados de materiales plásticos. Sin embargo, los productos químicos usados para regenerarlas son biocidas efectivos y por eso el sistema debería ser regenerado frecuentemente, por los menos una vez por semana, sin importar las lecturas de conductividad. Los inspectores deben pedir los registros de sanitización de manera que ellos puedan ser revisados. La desinfección del agua circulante es necesaria; esto puede lograrse por irradiación UV en la línea y/o por ozonización.
5.1 OSMOSIS REVERSA Soluciones salinas de alta concentración sacan agua de soluciones bajas en sal si ellas están separadas por una membrana semipermeable, hasta que se logre el equilibrio. La altura de la columna de agua que resulta es la presión osmótica. Pero a la inversa, si se aplica la presión por encima de la presión osmótica, el agua pura será conducida a través de la membrana. Esto es llamado ósmosis reversa (OR). Los iones y partículas se quedan atrás en el agua rechazada. El agua está pasando continuamente sobre la membrana con el agua rechazada siendo reciclada o enviada al drenaje. Aunque el “permeado“es purificado, puede necesitar una segunda etapa para cumplir las especificaciones de la farmacopea, en lo que a resistividad se refiere.
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Fig. 6 Diagrama esquemático de un sistema de ósmosis reversa típico El agua suavizada entra en el tanque de reserva de la 1a etapa y es pasada bajo presión (lograda por una serie de bombas higiénicas) a través de la membrana en el cartucho de la primera etapa. El filtrado de la primera etapa alimenta el tanque de reserva de la segunda etapa. El agua rechazada de la primera etapa es descartada, o puede ser recogida y usada, por ejemplo para lavar los pisos y las paredes. El agua del tanque de reserva de la segunda etapa es forzada a presión a través de la 2da serie de membranas en el cartucho de OR de la segunda etapa. El filtrado de la 2da etapa (llamado también el permeado) puede ser usado para fabricación farmacéutica. Este debería ser recirculado a través del sistema de distribución y regresar al tanque de reserva de la 1a etapa. El agua rechazada de la 2da etapa es regresada también al tanque de reserva de la 1a etapa. Filtros en línea en ambas etapas eliminan particulados. Sin embargo, la membrana puede todavía contaminarse, y por eso tiene que ser lavada en sentido contrario periódicamente, usualmente en un ciclo automático. Las bacterias pueden crecer en el sistema, también sobre y a través de la membrana, de modo que el sistema de OR necesita ser sanitizado periódicamente. Como se usan plásticos (p. por ejemplo en la membrana) el calor no es usualmente una opción. Sin embargo, algunas membranas de OR pueden ser sanitizadas por calor. Se prefieren los productos de peroxígeno (tales como peróxido de hidrógeno o ácido peracético) pero algunas membranas pueden tolerar el cloro. Los inspectores deberían pedir los registros de los lavados en sentido contrario y de la sanitización.
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Fig. 6 Esquema de una OR típica en dos etapas Ventajas de las OR:
Menos manejo químico que el intercambio iónico
Más efectivo control microbiano que el intercambio iónico
Es posible la prueba de integridad
Remueve la mayoría de los contaminantes orgánicos y no orgánicos
Menor consumo de energía que la destilación
Desventajas de la OR:
El consumo de agua es mayor que en IE a menos que se reutilice el agua de desecho.
Peligro de crecimiento microbiano sobre la membrana
No es posible la esterilización/sanitización con vapor
No elimina los gases disueltos
El trabajar a temperaturas altas (>65 °C) solamente es posible con ciertos tipos de membranas.
Usos de la OR:
Agua Purificada que cumple con las especificaciones de la Farmacopea
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Alimentación de las unidades de destilación previene la formación de sarro y asegura la calidad del WFI
Agua para Enjuague Final
Agua para Inyección – solamente si es permitida por las regulaciones
5.2 ULTRAFILTRACIÓN La Ultrafiltración se basa en principios similares a la OR, pero usa presiones más bajas y membranas más permeables. Puede ser usada para la producción de WFI y/o Agua para Enjuague final en la fabricación de parenterales, si las regulaciones locales así lo permiten. Puede remover pirógenos y ser operada a temperaturas que pueden matar a la mayoría de las bacterias vegetativas. Sus principales características son:
Remoción de contaminantes orgánicos tales como endotoxinas
Es posible la operación a 80°C
Es posible la esterilización a 121°C
La unidad de ultrafiltración debe ser alimentada con agua de alta calidad libre de contaminantes ya que estos pueden reducir drásticamente el tiempo de vida del ultrafiltro, proceso conocido también como “fouling” de la membrana. Por lo tanto, deben ser colocadas en el flujo de agua posterior a los procesos de intercambio iónico para reducir los contaminantes orgánicos, coloidales, microbianos y las endotoxinas.
5.3 DESTILACION La destilación de efecto simple es el proceso mediante el cual es agua es hervida y el vapor es transferido a un condensador. El condensado puede ser contaminado con impurezas volátiles en el agua que lo alimenta y el material puede ser transferido como aerosoles. Esto se conoce como una destilación de efecto simple - un recipiente de ebullición, un condensador y un recipiente de recolección. La destilación por termo-compresión y la compresión de vapor son otros métodos para producir PW y WFI. La destilación de efecto múltiple da WFI y PW de mejor y más confiable calidad. El vapor es producido y condensado en columnas múltiples o “efectos”, con el condensado volviéndose progresivamente más puro, produciendo así WFI de alta calidad, a mejores condiciones energéticas. Debe usarse vapor limpio donde el vapor pueda ponerse en contacto con el producto o con “superficies en contacto con el producto”, p. ej. equipo de esterilización en el sitio (EES). Debe tener la misma calidad química del agua para inyectables, no debería tener pirógenos o endotoxinas, no debería tener aditivos volátiles tales como aminas o hidracinas, debería ser producido por destilados sin condensación y debería tener un límite de gases no condensables
6. ALMACENAMIENTO Y DISTRIBUCIÓN El almacenamiento de los tipos de agua altamente purificada es crítico debido al riesgo de recontaminación por microorganismos y otros contaminantes. Los elementos de un buen diseño, incluyen: 14
Sistemas cerrados con recirculación continua a 1-2 (o más) metros lineales por segundo; Filtros de ventilación hidrofóbicos, los cuales pueden ser esterilizados y ensayados para integridad; Discos de ruptura si el tanque es calentado, para prevenir que el tanque colapse al enfriar; recirculación vía bola de aerosol, para asegurar que la tapa del tanque es humedecida con agua en movimiento;
Desinfección en línea, por calentamiento periódico, ozonización o UV;
Escapes de aire para drenajes;
Filtro de 0.2 micrómetros en línea para “pulir” el agua en los sistemas de agua purificada Almacenamiento de WFI, la cual debe estar a 70ºC o más, y preferiblemente por encima de 80ºC. (No debe haber ozono y filtración en los sistemas de almacenamiento y distribución del WFI).
Fig. 7 Esquema de un almacenamiento y distribución de agua típico
7. DESINFECCIÓN 7.1 CALOR El calor es el método desinfección preferido porque es seguro, económico, efectivo y no deja residuos. El calor es uno de los métodos más confiables usados para desinfectar los sistemas de agua, debido a que el problema con los desinfectantes químicos es lograr un balance entre los riesgos de los patógenos microbianos y los subproductos de la desinfección. Es importante 15
proporcionar protección de los patógenos microbianos al mismo tiempo garantizar que los subproductos de la desinfección no afecten el producto final. El fabricante debe registrar el tiempo y la temperatura del ciclo de desinfección por calor: > 60ºC por una hora para agua purificada o > 70ºC para WFI, circulación continua. El tiempo de contacto debe ser validado. El inspector debe solicitar los registros de esto para verificar el tiempo de contacto efectivo.
7.2 OZONO La fórmula química es O3. Este gas es altamente inestable, y es uno de los agentes oxidantes más fuertes. Es producido fácilmente por unidades de luz UV promotoras de O3, o electricidad corona a través de O2. No deja residuo. Sin embargo, debido que es altamente reactivo, el O3 debe ser eliminado del agua antes de que el agua sea utilizada para fabricar productos farmacéuticos. De otro modo degradaría rápidamente los principios activos. El Ozono puede ser eliminado por luz ultravioleta (UV) a 254 nanómetros, reduciendo el ozono a oxígeno. El uso de Ozono en los sistemas de almacenamiento y distribución está aumentando debido a su bajo costo de capital y operación, comparados con la generación y almacenamiento de agua caliente.
7.3 LUZ UV La luz UV es bactericida, pero el agua puede atenuar la radiación rápidamente. El diseño y mantenimiento del sistema es importante. Las unidades no “esterilizan” el agua como se alega algunas veces; En el mejor de los casos el fabricante puede esperar una reducción de las bacterias en 3 logaritmos por equipos instalados y mantenidos adecuadamente. La vida de la lámpara es a menudo menor de 12 meses. El flujo a través de la unidad debe ser turbulento, en una capa fina, y el tiempo de morada debe permitir que se ejerza el efecto bactericida. Algunos microorganismos tienen mecanismos eficientes de reparación del efecto de la UV, de ahí que microorganismos dañados sub-letalmente pueden crecer de nuevo si ellos pasan a través de la unidad demasiado rápido. Ellos pueden entonces colonizar al sistema de tratamiento de agua más adelante de la unidad de luz UV, causando problemas considerables. La intensidad de la lámpara decae con la vida de la lámpara y puede volverse inefectiva. La longitud de onda puede variar también con la vida de la lámpara. Además, las unidades pueden contaminar más adelante de la lámpara.
7.4 OTROS PRODUCTOS QUÍMICOS XO2 La familia de los Peroxígenos peróxido de hidrógeno, ácido peracético y peroxitano. Como todos los aditivos al suministro de agua, ellos deben tener especificaciones –
documentadas, deben ser obtenidos de proveedores aprobados por CC y deben mantenerse registros de su uso. La familia de los halógenos cloro, bromo y cloraminas es muy fuerte, y estos productos químicos son muy buenos desinfectantes. Sin embargo, los residuos pueden causar considerable corrosión. Los subproductos de los desinfectantes químicos halógenos pueden causar problemas si ellos no son completamente eliminados del agua. El Formaldehido es el agente principal de la familia de los aldehídos, pero también se ha utilizado glutaraldehido. Este último tiene un vapor tóxico aún a muy bajos niveles de modo que 16
su uso no es muy amplio. Los aldehídos tiene residuos persistentes que pueden requerir largo tiempo para ser eliminados del agua de manera que el sistema se recontamina. Garantizar que la empresa realiza pruebas para residuos antes que el agua se use para la fabricación.
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