55 años de litio historia

REVISIÓN

Litio: 55 años de historia en el tratamiento del trastorno bipolar

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Frederic Mármol Departamento de Farmacología y Química Terapéutica. Facultad de Medicina. Universidad de Barcelona. Barcelona. España.

La historia clínica del litio empezó a mediados del siglo XIX, cu cuan ando do se utilizó para el tratamiento de la gota. Posteriormente se administró como sustituto del cloruro sódico y a finales de 1940 se descubrieron sus efectos antimaníacos. En la actualidad se utiliza, de forma eficaz, para el tratamiento de la manía y para la profilaxis de la enfermedad bipolar. Si bien es evidente su efecto en las enfermedades afectivas, no sucede lo mismo con su mecanismo de acción, ya que, a pesar de los muchos estudios realizados, todavía no se conoce exactamente cómo actúa este ion. Se han propuesto muchas teorías, de las que destacan, como más importantes: normalización de posibles alteraciones iónicas, interacciones con el sistema adenilciclasa-AMPc efectos sobre el ciclo del fosfatidilinositol, estabilización de las concentraciones de proteínas neuroprotectoras y normalización de los valores de algunas endopeptidasas citosólicas, entre otros. De todas formas, todavía está por definir cuál de ellos es el principal responsable de las acciones terapéuticas del litio, aunque tampoco puede descartarse que aún esté por descubrir su mecanismo exacto de acción. Palabras clave: Litio. Mecanismo de acción. Enfermedad bipolar.

Estabilizadores del estado de ánimo.

Lithium: 55 years of history in the therapy of bipolar affective disorder The clinical history of lithium began in mid-19 th century when it was used to treat gout. It was subsequently administered as a substitute for sodium chloride and towards the end of 1940 its effects for the control of mania were discovered. At present it is used effectively for treatment of mania and for the prophylaxis of bipolar disorder. Though its effect on affective illnesses is evident, the same cannot be said of its mechanism of action, since in spite of the numerous studies performed to date it is still not known exactly how this ion acts. Many theories have been proposed, the most important of which are: normalisation of possible ionic alterations; interactions with the adenylyl cyclase cAMP system; effects on the phosphatidylinositol cycle; stabilisation of the levels of neuroprotective proteins; normalisation of the values of some cytosolic endopeptidases; etc. In any case, it has yet to be determined which of these is the principal factor responsible for lithium’s therapeutic action, while at the same time the possibility cannot be totally ruled out that its precise mechanism of action is still to be discovered. Key words: Lithium. Mechanism of action. Bipolar affective disorder.

Mood stabilizers.

Características psicológicas y clínicas del trastorno bipolar Según parece, fue un médico francés, Falret, quien en 1851 caracterizó el trastorno bipolar como una enfermedad. Falret la definió como «folie circulaire » (locura circular) y la describió como episodios maníacos y melancólicos separados por intervalos libres de síntomas. En 1854 Baillarger utilizó el término «folie à double form » para describir los episodios cíclicos maníaco-melancólicos. En ambos casos el diagnóstico se consideró desesperado e incurable1. Correspondencia: Dr. F. Mármol. Departamento de Farmacología y Química Terapéutica. Facultad de Medicina. Universidad de Barcelona. Casanova, 143. 08036 Barcelona. España. Correo electrónico: [email protected] Recibido el 4-10-2005; aceptado para su publicación el 23-12-2005.

Para hacernos una idea de la importancia del trastorno bipolar basta pensar que en EE.UU. existe la National Depressive and Manic-Depressive Association (National DMDA), a la que 5.000 personas telefonean mensualmente para solicitar todo tipo de información y cuya página en Internet recibe un cuarto de millón de visitas mensuales. Según esta asociación, en EE.UU. la enfermedad bipolar es la sexta causa de discapacidad, afecta anualmente a 2,3 millones de personas y cuesta a su economía más de 44 billones de dólares anuales. Por otro lado, según datos de la National DMDA, menos del 50% de los enfermos bipolares estadounidenses reciben un tratamiento apropiado2. Sintomatología de la enfermedad bipolar

Las alteraciones sufridas durante la enfermedad bipolar difieren significativamente de la depresión clínica, a pesar de que algunos de los síntomas son similares durante la fase depresiva. La mayoría de las personas que sufren esta enfermedad hablan de estados de humor «elevados» y «bajos». Los primeros síntomas acostumbran aparecer al final de la adolescencia, entre los 15 y 19 años. La enfermedad afecta por igual a hombres y mujeres (los primeros tienden a empezar con episodios maníacos, mientras que en las mujeres suele iniciarse con fases depresivas) y abarca a todas las razas y clases sociales. De todas formas, los estudios realizados hasta ahora no han identificado una clara personalidad de los pacientes bipolares. En algunos casos parece que estas personas son más lábiles y, en consecuencia, más inestables en sus decisiones y quizá más aventureras que el resto cuando no se encuentran en fases maníacas o depresivas. De todas formas, éstas son meras conjeturas de características personales específicas. Sí existen evidencias que indican que a menudo el primer episodio maníaco-depresivo aparece en momentos de estrés en la vida de la persona, aunque la mayoría de los estudios coinciden en que los posteriores episodios no tienen ninguna relación con la vida social ni laboral del enfermo3; también parece que las alteraciones del sueño pueden ayudar a desencadenar episodios maníacos o depresivos en los pacientes bipolares4. Los trastornos bipolares afectan aproximadamente entre el 1 y el 3% de la población, lo que indica que en España hay cerca de un millón de personas afectadas5. Es por tanto una enfermedad de un alcance mayor del que en principio podría parecer, y sus síntomas típicos son episodios de manía y depresión separados por períodos de estabilidad emocional. Los episodios maníacos tienen varios niveles de gravedad. En primer lugar estarían los episodios moderados sin síntomas psicóticos y, en principio, no peligrosos para el propio paciente ni para su entorno, conocidos también con el nombre de hipomanía. Los episodios hipomaníacos pueden aparecer en pacientes bipolares, pero también en enfermos con historial sólo depresivo. En segundo lugar estaría la manía grave, que en algunos casos requiere hospitalización, ya que puede afectar de forma importante al propio enfermo o a su entorno familiar, social y laboral. Tan sólo como ejemMed Clin (Barc). 2006;127(5):189-95

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plo del problema podría citar el caso de una persona que en científicos porque no eran ensayos controlados9 y, a pesar plena crisis maníaca decidió comprar 500 televisores para de los estudios más serios realizados posteriormente, nunca su uso particular porque le habían comentado que los pre- ha podido desbancar totalmente al litio en el tratamiento de cios de estos electrodomésticos iban a subir6. la enfermedad bipolar10 e incluso estudios recientes, como También se han hecho estudios sobre la posible herencia fa- el realizado por Goodwin et al11, han demostrado que el litio miliar, en los que se ha comprobado que cerca del 50% de es más efectivo que el ácido valproico como profiláctico en los enfermos maníaco-depresivos tienen historiales familiares la prevención del suicidio en enfermos bipolares. de esta enfermedad y que en algunas familias numerosas En la actualidad existen otros muchos productos en estudio; varios de sus miembros la sufren. En este sentido, estudios entre ellos hay que destacar los nuevos agentes antiepiléptihechos en gemelos monocigóticos demostraron que existe cos, como es el caso del topiramato y la lamotrigina. Las entre un 40 y un 80% de posibilidades de que ambos desa- benzodiacepinas, aparte de ser efectivas como antiepiléptirrollen la enfermedad bipolar, mientras que la probabilidad cos, también se pueden administrar de forma adicional en disminuye a un 10-20% en el caso de gemelos dicigóticos7. el tratamiento de la manía, ya que reducen la tensión y meA pesar de que todavía no ha podido encontrarse una prue- joran el sueño, aunque no parecen tener un verdadero efecba eficaz de diagnóstico biológico para poder detectar las to antimaníaco12. Los fármacos bloqueadores de los recepbases patológicas del trastorno maníaco-depresivo, los ac- tores de la dopamina, aunque utilizados básicamente en el tuales avances en genética molecular han abierto una nue- tratamiento de la esquizofrenia, también se han administrava era a los estudios genéticos de los enfermos bipolares y do en casos de manía aguda y no se descarta su eficacia existe la posibilidad de que la genómica médica ofrezca la como profilácticos en la enfermedad bipolar; de todas forexpectativa de encontrar genes específicos que sean los mas, el riesgo de sufrir discinesias a largo plazo limita su responsables de aumentar el riesgo de desarrollar dicha en- uso. Por último, también hay que contemplar los nuevos anfermedad8. tipsicóticos (sin efectos extrapiramidales) como la clozapina, olanzapina, risperidona, ziprasidona y otros, utilizados en el tratamiento de la manía aguda, pero que también se están Principales síntomas maníacos estudiando como posibles agentes estabilizadores de los Entre ellos hay que destacar: incremento de la energía física trastornos bipolares13. y actividad mental; exagerado optimismo y autoconfianza; En los casos de depresión bipolar (episodios depresivos en irritabilidad, hasta el punto de llegar incluso a conductas enfermos bipolares), los pacientes, por regla general, resagresivas; aumento de la libido; disminución de la necesiponden adecuadamente a los antidepresivos tricíclicos, a dad de dormir sin experimentar fatiga; ideas de grandeza; verborrea y pensamientos acelerados; impulsividad e in- los inhibidores selectivos de la recaptación de la serotonina y a los inhibidores de la monoaminooxidasa. Asimismo, paquietud; comportamientos temerarios y, en los casos más rece que los inhibidores selectivos de la recaptación de la graves, delirios y alucinaciones. serotonina, así como el bupropión, un inhibidor de la recaptación de la dopamina, tienen menos tendencia que antiPrincipales síntomas depresivos guos antidepresivos a inducir manía en este tipo de enferLos más frecuentes son: tristeza persistente o episodios mos14. El principal problema de estos ensayos es que la inexplicables de llanto; cambios significativos en el apetito y mayor parte de ellos se han realizado en pacientes con epien las pautas de sueño; pesimismo e indiferencia; irritabili- sodios maníacos ligeros, a los que podríamos denominar dad, ira, preocupación, agitación y ansiedad; falta de ener- maníacos leves o hipomaníacos, y sus resultados son difícilgía, letargia, sensación de ir a «cámara lenta»; sentimiento mente extrapolables a todos los enfermos bipolares15. Para de culpabilidad, irritabilidad; falta de concentración; pérdida terminar quiero mencionar los estudios realizados con 2 de interés por actividades con las que antes se disfrutaba y sustancias naturales con posibles efectos antidepresivos: los disminución de la libido; inexplicables dolores y trastornos ácidos grasos omega 3 y el inositol. Quiero remarcar que de orgánicos; ideas recurrentes de muerte y de suicidio. momento tan sólo son estudios preliminares, aunque si se confirmasen los resultados previos significarían nuevas vías a seguir de cara al tratamiento de la enfermedad bipolar6,16. Principales fármacos utilizados en la profilaxis y en la estabilización del estado de ánimo La mayoría de los fármacos estabilizadores del estado de Utilización clínica del litio ánimo se emplean para controlar las oscilaciones que ca- Lo primero que sabemos del litio es que en el año 1817 un racterizan a la enfermedad bipolar. Utilizados de forma estudiante sueco de química, Arfwedson, consiguió aislar preventiva reducen tanto las fases depresivas como las ma- un constituyente particular del mineral petalita. Arfwedson y níacas, aunque deben administrarse durante períodos pro- su maestro Berzelius le pusieron el nombre de litio porque longados y sus efectos terapéuticos tardan de 2 a 4 sema- fue descubierto en una piedra, en griego «lithos ». nas en aparecer. Sin duda el litio es, desde hace muchos No fue, sin embargo, hasta 1855 cuando los químicos conaños, la quintaesencia y el más clásico de los estabilizado- siguieron, por electrólisis, litio en estado puro. El nuevo eleres del ánimo, ya que, aparte de ser un antimaníaco, es un mento era de color blanco plateado y lo suficientemente preventivo del trastorno maníaco-depresivo, además de po- blando para que pudiera cortarse con un cuchillo. Actualseer cierta eficacia en el control de la depresión bipolar. mente sabemos que el litio es un elemento muy ubicuo, ya La carbamacepina es un fármaco anticonvulsionante utiliza- que se encuentra presente en muchos minerales, agua mado en el trastorno bipolar desde los años ochenta, aunque rina, manantiales y en los tejidos de plantas y animales. Es hay pocos estudios que demuestren la eficacia intrínseca de el metal alcalino más ligero de todos los existentes en la naesta sustancia en la profilaxis de la manía y la depresión bi- turaleza, en la que no se halla libre por su gran reactividad. polar, ya que para que sea efectiva a menudo necesita ad- No sólo la medicina se ha aprovechado de esta sustancia, ministrarse de forma conjunta con otros tratamientos6. ya que sus aplicaciones abarcan desde la cerámica y la meLos primeros estudios realizados con ácido valproico, otro talurgia hasta la tecnología nuclear, pasando por su uso en agente anticonvulsionante, fueron muy criticados por los la electrónica como base de baterías y acumuladores.

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En cuanto a su utilización farmacológica, presumiblemente los médicos usaron el litio por primera vez en la segunda mitad del siglo XIX para el tratamiento de la gota; ello surgió gracias a una serie de experimentos realizados in vitro que demostraron que las sales de litio disolvían tanto los cálculos de los riñones como los depósitos de urato de los cartílagos. Estas experiencias resultaron convincentes en aquella época y los médicos acordaron prescribir sales de litio para el tratamiento de esta enfermedad. Esta creencia se mantuvo durante algunos años, hasta que se comprobó que lo que sucedía in vitro no era comparable a lo que ocurría in vivo , ya que para conseguir efectos parecidos se necesitaban cantidades de litio muy tóxicas para los individuos17. En la década de los cuarenta ya existían suficientes evidencias de que los enfermos cardíacos e hipertensos mejoraban con dietas libres de cloruro sódico, por lo que se pensó en buscar un sustituto a esta sal. El cloruro de litio pareció ideal, ya que su sabor era similar, era una sustancia barata y fácil de usar; pronto muchas personas, especialmente en EE.UU., empezaron a sazonar su comida con litio. Sin embargo, en 1949 aparecieron varios estudios que describían graves envenenamientos e incluso 3 muertes producidas por este ion18, por lo que todos los productos que contenían litio fueron retirados del mercado. De todas formas, fue en este mismo año, 1949, cuando se volvió a hablar de él, al ser propuesto por primera vez por Cade, un psiquiatra australiano, para el tratamiento específico de la manía después de observar que el carbonato de litio poseía propiedades sedantes, ya que después de inyectarlo a cobayas los animales se encontraban en un estado letárgico durante varias horas. Existe la curiosa coincidencia, como apuntó Kline19, de que en el siglo V de nuestra era un médico romano, Caelius Aurelianus, ya recomendó la utilización de aguas alcalinas, probablemente ricas en litio, para algunos pacientes con enfermedades mentales; esta recomendación persistió durante varios siglos. El primer paciente al que Cade administró litio se encontraba internado en un hospital aquejado de manía crónica desde hacía 5 años. Cuatro meses más tarde pudo ser dado de alta. Alentado por esta respuesta, Cade empezó a administrar sales de litio a otros pacientes; de ellos, a algunos se les consideraba maníacos crónicos y otros sufrían ataques de manía recurrente. Durante un año trató 10 casos de excitación maníaca y observó mejoría en la mayoría de ellos, aunque la clase médica se mostró reticente a aceptar estos resultados ya que no eran estudios controlados. El primer estudio clínico controlado fue llevado a cabo por Schou et al20 al administrar al azar sales de litio o placebo mediante ensayos de doble ciego. Estos autores evaluaron diariamente la conducta de los pacientes y, aunque los resultados fueron positivos, también observaron que los síntomas maníacos reaparecían cuando se interrumpía el tratamiento, por lo que el litio parecía producir un alivio sintomático más que curativo. A este primer estudio le sucedieron muchos más que demostraron que el litio producía efectos beneficiosos entre el 60 y el 80% de los pacientes maníacos17. A pesar de todas las evidencias, las sales de litio no se utilizaron como tratamiento reconocido de los estados maníacos hasta 1970, cuando su uso fue aprobado en EE.UU. por la Food and Drug Administration (FDA). Esta demora se debió, en parte, a las dudas de los médicos respecto a la seguridad del tratamiento, después de la aparición de informes de intoxicaciones graves producidas por el cloruro de litio tras su utilización como sustituto del cloruro sódico en cardiópatas21.

Tradicionalmente se ha tendido a estudiar los síntomas clínicos de la manía y la depresión como estados opuestos, a pesar de que Kraepelin22, en 1921, ya describió una serie de estados que definió como manía depresiva, depresión excitada o estupor maníaco, como una transición entre la manía y la depresión. En este sentido Mendels y Hawkins23 comprobaron, mediante un estudio encefalográfico del sueño de pacientes maníacos y depresivos, que en ambos casos los encefalogramas presentaban muchas similitudes y postularon que el litio podía ser efectivo tanto en el control de la fase maníaca como en el tratamiento del trastorno depresivo en enfermos bipolares24. En general, los pacientes con síntomas maníacos típicos, con historia familiar de alteraciones bipolares o secuencias maníaco-depresivas con intervalos eutímicos parece que responden mejor al tratamiento con litio que aquellos con características más atípicas, como es el caso de maníacos con diagnósticos imprecisos, cicladores rápidos, enfermos con rasgos psicóticos, etc., que parecen responder mejor a otros tratamientos, particularmente a anticonvulsionantes como la carbamacepina y el valproato o a antipsicóticos atípicos25. Una teoría muy extendida es que en enfermos con facetas artísticas como músicos, pintores o escritores, entre otros, el tratamiento con litio hace que disminuya su creatividad. No obstante, hay evidencias razonables de que las personas afectadas de trastornos bipolares son más creativas cuando se encuentran bajo tratamiento que cuando no lo están, y sólo en la fase inicial de los episodios parecen tener aumentadas las dotes creativas y productivas, mientras que en plena crisis ambas facetas disminuyen drásticamente26,27. En definitiva, el litio, descubierto hace cerca de 190 años, entró en la psiquiatría moderna, primero con Cade y posteriormente con los ensayos clínicos de Schou et al20 en la década de los cincuenta, como un tratamiento efectivo de la enfermedad maníaca. A pesar de los años transcurridos, todavía sigue utilizándose, tanto para la fase maníaca como para la profilaxis de la manía recurrente y en algunos episodios depresivos28, y es la única sustancia aprobada por la FDA para la profilaxis de los trastornos bipolares21. Aparte de sus efectos terapéuticos, el litio posee otras cualidades que lo diferencian del resto de fármacos utilizados en psiquiatría; entre ellas cabe destacar que no se metaboliza y tampoco se une a proteínas de tejidos ni de la sangre. Esto es básico para poder controlar los valores del agente activo simplemente por la determinación de su concentración en sangre. Parámetros farmacocinéticos y principales efectos secundarios producidos por el litio

El litio es el único ion que ejerce una acción terapéutica en psicofarmacología y, al igual que los demás fármacos, también produce efectos indeseables. Esta sustancia se administra por vía oral, generalmente en forma de carbonato, y se excreta por el riñón. Aunque la mitad de la dosis oral se elimina en unas 12 h, el resto, en principio la parte captada por las células, se excreta en un período de 1 a 2 semanas. Por tanto, esto significa que, con una posología normal, el litio se va acumulando lentamente a lo largo de unas 2 semanas antes de alcanzar el estado de equilibrio. Sus valores séricos deben monitorizarse, ya que tiene un estrecho margen terapéutico y, si bien es cierto que es necesario monitorizar a todos los pacientes, aún lo es más, si cabe, en el caso de enfermos que estén siguiendo dietas hipocalóricas, ancianos, embarazadas y toxicómanos29. Las concentraciones recomendadas son de 0,6-1,2 mmol/l para el tratamienMed Clin (Barc). 2006;127(5):189-95

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to profiláctico del trastorno bipolar (lo que hace que se mantengan concentraciones sanguíneas de entre 0,5 y 0,8 mEq/l) y algo más altas, entre 1 y 1,5 mmol/l, para las fases maníacas. También hay que tener en cuenta que los ancianos son menos tolerantes a este ion, por lo que sus concentraciones sanguíneas deberán estar algo por debajo de las concentraciones mencionadas; por el contrario, los adolescentes son más tolerantes al litio que los adultos, por lo que pueden necesitar dosis superiores para conseguir concentraciones sanguíneas óptimas, ya que el aclaramiento renal de este ion es mayor a esas edades30. El litio produce a menudo efectos indeseables, e incluso a concentraciones terapéuticas no es infrecuente la aparición de náuseas, diarrea, dolores abdominales, poliuria, fatiga, somnolencia, temblores y aumento de peso, entre otros. La poliuria persistente debe controlarse, ya que incrementa el riesgo de deshidratación, lo que puede conducir a neurotoxicidad. Asimismo, el litio puede disminuir las concentraciones de tiroxina libre o elevar las de tirotropina produciendo hipotiroidismo. De todos estos efectos, son sin duda las náuseas y la diarrea los más comunes29, aunque las formulaciones de liberación lenta son menos propensas a causar estos problemas. La toxicidad aguda aparece con concentraciones plasmáticas superiores a 3 mmol/l y puede causar efectos neurológicos graves que van desde confusión hasta convulsiones, coma y muerte17. Aparte de los efectos secundarios, en los pacientes tratados con litio se deben controlar las interacciones con otros fármacos, especialmente antipsicóticos, diuréticos tiacídicos, antiinflamatorios no esteroideos, inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina, xantinas, metronidazol y bloqueadores de los canales de calcio, entre otros. A pesar de que el riesgo de que el litio produzca enfermedad de Ebstein es muy pequeño (1/1.500), debe utilizarse con mucha precaución en embarazadas, teniendo siempre en cuenta el balance beneficio-riesgo21. Sin duda, otro de los principales problemas del tratamiento con litio es el bajo cumplimiento terapéutico por parte de los enfermos; es por ello interesante mencionar el trabajo realizado por Keck et al31, en el que se comprobó un aumento significativo del seguimiento cuando se administraban con juntamente combinaciones de litio y valproato a dosis bajas, lo que se atribuyó a la disminución de los efectos secundarios y a posibles efectos sinérgicos entre ambas sustancias. El litio en la prevención del suicidio

Son varios los estudios que analizan la capacidad del tratamiento con litio para prevenir el suicidio en pacientes con enfermedades afectivas. Quizá uno de los más importantes por su envergadura fue el realizado por Tondo et al32, en el que en un análisis de 28 experiencias que incluyó a cerca de 17.500 pacientes demostró que los intentos de suicidio eran de un 3,2%/año para los enfermos que no seguían ningún tratamiento, mientras que tan sólo eran de un 0,37%/año para las personas tratadas con litio, lo que significa una disminución de más de un 80% en este último grupo. Baldessarini et al33 realizaron otro estudio parecido en 310 pacientes bipolares relacionando los intentos de suicidio antes, durante y después de recibir tratamiento con litio. Los autores observaron una reducción durante el tratamiento del 65% de tentativas. De todas formas, quizá lo más importante de este estudio era que se producía un claro aumento de los intentos de suicidio en las personas que habían abandonado la medicación, con una probabilidad 20 veces superior a la de los enfermos que habían seguido el tratamiento.

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A su vez, Thies-Flechner et al34 realizaron un importante ensayo clínico controlado donde se comparó el riesgo de suicidio de los pacientes tratados con litio frente a enfermos a quienes se administraron otros estabilizadores del ánimo; este estudio duró 2 años y medio e incluyó a cerca de 380 pacientes a los que de manera aleatorizada se les había administrado litio, carbamacepina o amitriptilina. De las 14 personas que intentaron el suicidio y de las 9 que lo consumaron, ninguna estaba en tratamiento con litio. Una de las hipótesis más extendidas en la actualidad es la correlación biológica entre suicidio y valores bajos de serotonina; parece que la principal ventaja del litio frente a otras sustancias se debe a la capacidad de este ion para aumentar y estabilizar la función serotoninérgica11, aunque según estudios realizados recientemente la combinación de litio con otros fármacos parece que puede ser más eficaz que la monoterapia con este ion. De hecho, en algunos estudios, se han obtenido mejores respuestas al tratar a los pacientes conjuntamente con dosis bajas de litio y anticonvulsionantes35,36. Posibles mecanismos de acción del litio

El litio tiene una miríada de efectos bioquímicos y biológicos, aunque muchos de ellos sólo aparecen a concentraciones elevadas y, por tanto, tóxicas para el ser humano. Se han propuesto muchas teorías sobre el mecanismo de acción del litio, que van desde alteraciones en el transporte de iones hasta la modulación de la expresión genética. Litio y transporte iónico . Antes de la introducción del litio en

terapéutica, algunos investigadores habían observado variaciones en los valores de sodio al manipular líquidos orgánicos procedentes de enfermos bipolares; por ejemplo, Shaw37 observó un aumento de las concentraciones de sodio intracelular en personas con síntomas maníacos y en enfermos depresivos bipolares. Posteriormente se demostró que los linfocitos y linfoblastos provenientes de enfermos bipolares tienen menor capacidad para responder al estrés iónico, producido por un aumento intracelular de sodio, que los controles38,39, lo que podría reflejar algún tipo de anomalía genética en la regulación de la expresión de la bomba de sodio (Na+ /K+-adenosintrifosfatasa). Otras pistas de disregulación iónica vienen dadas por el incremento intracelular de calcio tanto en los eritrocitos como en las plaquetas de enfermos bipolares durante los episodios maníacos, mientras que las concentraciones vuelven a sus valores normales durante el tratamiento con litio40. En definitiva, en estos pacientes el aumento de calcio y sodio intracelular incrementaría la liberación de neurotransmisores, activaría el sistema de segundos mensajeros y reduciría los potenciales de membrana al incrementar la excitabilidad celular, mientras que el tratamiento con litio normalizaría estos parámetros. Litio y sistema adenilciclasa-adenosinmonofosfato cíclico (AMPc) . En la actualidad está totalmente demostrado que el

litio inhibe el sistema adenilciclasa-AMPc41, actúa sobre diversas inositolfosfatasas que operan en el ciclo del fosfatidilinositol42 y también parece actuar en las proteínas G43. El sistema adenilciclasa-AMPc es un sistema de transducción que engloba toda una serie de moléculas cuya misión es dirigir la producción, degradación y respuesta biológica del AMPc dentro de la célula. En cuanto al litio, se ha comprobado que el efecto inhibitorio de este ion sobre el sistema adenilciclasa-AMPc se encuentra incrementado cuando los adrenoceptores alfa están bloqueados con fenoxibenzamina. Esta acción es inducida


por concentraciones bajas de litio, por debajo incluso de los márgenes terapéuticos recomendados44. En esta línea, Mori et al45 demostraron que la actividad fosfotransferasa de la proteincinasa dependiente de AMPc puede inhibirse directamente con concentraciones terapéuticas de litio; estos autores señalaron que la capacidad inhibidora de este ion podría explicarse a través de un efecto competitivo entre el litio y el magnesio en la subunidad C de esta proteincinasa. Estos resultados concuerdan con los obtenidos por Jensen y Mørk46, que en corteza cerebral de rata observaron una disminución en la actividad de la proteincinasa dependiente de AMPc después de un tratamiento crónico con litio. Por otro lado, los adrenoceptores α2 actúan en diferentes funciones del sistema nervioso central47 y su papel como posibles dianas de nuevos agentes terapéuticos en la enfermedad bipolar es un área de investigación activa48. Por ejemplo, se ha demostrado que algunos de los nuevos antidepresivos atípicos son potentes inhibidores de los adrenoceptores α2 presinápticos. En definitiva, todos estos resultados indican que las asociaciones de litio con bloqueadores de los adrenoceptores α2 pueden tener efectos clínicos potencialmente positivos en el tratamiento de la enfermedad bipolar47. También se ha postulado que los adrenoceptores centrales beta pueden estar implicados en algunos tipos de depresiones y que los subtipos β1 y β2 están relacionados con la adenilciclasa vía proteínas G induciendo la producción de AMPc. Este hecho supondría la implicación de los adrenoceptores beta en la enfermedad bipolar y, a su vez, podrían ser posibles dianas del mecanismo de acción del litio17,49. Para terminar este apartado, es interesante mencionar el trabajo realizado por Zanardi et al50, en el que después de administrar durante 15 días litio a enfermos bipolares y a personas sanas observaron, en las plaquetas de estas últimas, que el litio no había modificado la fosforilación de proteínas dependiente de AMPc, mientras que en las plaquetas de los enfermos se había producido un incremento estadísticamente significativo. Es importante mencionar que en ambos grupos, enfermos y controles, los valores séricos de litio eran similares, lo que hace pensar en la implicación de la fosforilación proteica en las acciones bioquímicas del litio y en la fisiopatología de las enfermedades bipolares51. Litio y ciclo del fosfatidilinositol . Hace ya más de 20 años

que se describió que el litio puede modificar el metabolismo del fosfatidilinositol52. Berridge et al53 postularon que este efecto se debe a que el litio reduce la cantidad de inositol libre a través de la inhibición no competitiva con la inositol monofosfatasa; este efecto parece que puede ser regulado por segundos mensajeros ligados al ciclo del fosfatidilinositol, como es el caso del guanosinmonofosfato cíclico (GMPc). En la actualidad existen pocas dudas de que el litio inhiba el inositol monofosfatasa, aunque hay importantes contradicciones en cuanto a sus acciones sobre otras funciones del ciclo del inositol; concretamente, algunos trabajos han descrito que este ion inhibe el inositol 1,4,5-trifosfato, mientras que otros autores han observado incrementos significativos de sus concentraciones dependiendo de las regiones cerebrales estudiadas54. También se ha postulado que el litio, el valproato y la carbamacepina tienen efectos comunes sobre el crecimiento neuronal aumentando el área sensorial de las neuronas55; esta acción parece que está revertida por el inositol, lo que confirmaría los efectos opuestos entre el inositol y estas sustancias y apoyaría indirectamente la hipótesis de que una de las dianas terapéuticas del litio dependería de la depleción del inositol, lo que también se haría extensivo al valproato y la carbamacepina55.

Sin embargo, otros estudios parecen contradecir la hipótesis de la depleción del inositol inducida por el litio, ya que algunos autores han observado que esta depleción únicamente se produce en algunos mioinositoles específicos que tan sólo son esteroisómeros utilizados en la formación de fosfatidilinositol56, y también existen evidencias que indican que una alta ingesta diaria de inositol, del orden de entre 6 y 12 g, puede ser positiva en pacientes depresivos57,58. Por tanto, estos resultados indicarían interacciones celulares más complejas del litio en el ciclo del fosfatidilinositol, aunque a su vez pueden ser indicativos de que este ion también actúe a través de otros mecanismos de acción. Litio y serotonina . No son éstas las únicas hipótesis de los

posibles mecanismos de acción del litio, ya que también se han demostrado interacciones bioquímicas y funcionales con los receptores 5HT1B de la serotonina, con concentraciones de litio que corresponden a dosis terapéuticas efectivas de este ion. No hay que olvidar que se ha reconocido a los receptores 5HT1B como los responsables de controlar la actividad del sistema serotoninérgico en las enfermedades afectivas, aparte de estar relacionados con el mecanismo de acción de varios antidepresivos59. Litio y proteínas neuroprotectoras . Los recientes avances

producidos en biología celular y molecular han demostrado que el tratamiento crónico con litio incrementa de forma significativa los valores de algunas importantes proteínas neuroprotectoras, como es el caso de las bcl-2, aisladas en corteza frontal e hipocampo de cerebro de rata24. Parece que las bcl-2 son una de las mejores proteínas neuroprotectoras y las estrategias genéticas que incrementan sus valores han demostrado no sólo una importante protección de las neuronas frente a diferentes agresiones, sino también un incremento en la regeneración de los axones del sistema nervioso central de los mamíferos. Asimismo se ha demostrado, en corteza frontal de cerebro de rata, que el aumento de los títulos de bcl-2 se produce con concentraciones de litio de 0,3 mmol/l, valores que encajan perfectamente dentro de los márgenes terapéuticos establecidos y concuerdan curiosamente con las concentraciones necesarias para inhibir de forma significativa la adenilciclasa en microprismas de estas mismas preparaciones24,44. Litio y oligopeptidasa . Harwood60 y anteriormente Williams et al61, trabajando con un organismo haploide el Dictyostelium ,

consiguieron tras su manipulación genética la aparición de mutantes con una baja sensibilidad al litio. Parece ser que el gen responsable de este efecto es el lisA. Tras la clonación de este gen se ha comprobado que codifica la proliloligopeptidasa, una enzima importante, según parece, en la función cerebral como inhibidor de la memoria55,62,63, mientras que el litio produce un efecto opuesto64. Por otro lado, también se ha demostrado que las concentraciones plasmáticas de proliloligopeptidasa se encuentran alteradas en pacientes con enfermedades afectivas, ya que están elevadas en la manía y disminuidas en la depresión65, por lo que los cambios en la actividad de esta enzima se han asociado a alteraciones del estado de ánimo y a algunas otras enfermedades como la esquizofrenia66.

Conclusiones Según todos los datos, la primera utilización clínica del litio fue en el siglo XIX para el tratamiento de la gota; posteriormente se empleó a principios de 1940 para sustituir al cloruro sódico en enfermos cardíacos e hipertensos, aunque Med Clin (Barc). 2006;127(5):189-95

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se retiró rápidamente del mercado cuando se comprobó que producía graves envenenamientos. Poco después empezó a administrarse como antimaníaco y desde hace varias décadas se utiliza como tratamiento eficaz de la psicosis maníaca, además de emplearse en la profilaxis de la manía recurrente y en algunos episodios depresivos. También se ha demostrado que el litio previene de forma importante el riesgo de suicidio en la fase depresiva y de hecho es la única sustancia aprobada por la FDA para la profilaxis de los trastornos bipolares. De todas formas, a pesar de los muchos años de estudio y de los innumerables trabajos realizados, todavía existen muchas lagunas en cuanto a su exacto mecanismo de acción. Aún hoy se baraja un amplio abanico de posibilidades, entre las que destacan: normalización de algunas alteraciones iónicas, acciones sobre el sistema adenilciclasa-AMPc a través de diferentes mecanismos, efectos en el ciclo del fosfatidilinositol, interacciones con los receptores 5HT1B de la serotonina y, ya más recientemente, se han postulado otras teorías relacionadas principalmente con su capacidad de incrementar las concentraciones de algunas proteínas neuroprotectoras y normalizar las concentraciones plasmáticas de enzimas, como la proliloligopeptidasa, relacionadas con algunas enfermedades afectivas. De todas formas, aún no existe ninguna teoría que aglutine todas o parte de estas hipótesis para postular un único mecanismo de acción del litio, aunque tampoco puede descartarse que aparezca en el futuro algún nuevo mecanismo desconocido hasta ahora.

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