Patologia Generale Lezione 20.03.2017 Prof. Del Rosso
ANGIOGENESI TUMORALE Tornando a parlare dell’angiogenesi, dell’angiogenesi, il più noto inibitore è l’Avastin, l’Avastin, anticorpo umanizzato contro VEGF, utilizzato in associazione a chemioterapici e attualmente usato specialmente in tumori del colon e del polmone; è stato osservato però che prolunga la vita del paziente per alcuni mesi, ma i pazienti successivamente spesso muoiono per metastasi. Nel 2010 sono usciti importanti articoli che riguardano l'inibitore del VEGF e inibitori della tirosina-chinasi VEGFR/PDGFR.
È stato dimostrato che le terapie antiangiogeniche favorisconol’invasione favorisconol’invasione locale del locale del tumore e la l a formazione di metastasi a distanza. Le terapie che riescono a bloccare l’attività l’a ttività angiogenetica dei tumori, creano dei meccanismi di compenso a livello degli stessi. Le terapie tramite inibitori per l’angiogenesi sono particolarmente efficaci, efficaci , in realtà mandano il tumore in ipossia stimolando di conseguenza tutti quei fenomeni che sono legati al ipossia stessa, attivando il TNFalfa ad esempio, ma anche HIF1 che induce l’espressione di molti geni legati all’angiogenesi e alla metastasi; metastasi ; si attivano dunque meccanismi compensatori come la sovraespressione HGF (hepathocytegrowthfactor)che ha un recettore con attività tirosino-chinasica, Met, con nota controparte oncogenica(trp-met) ed entra in gioco nella transizione epitelio-mesenchimale; decremento E-caderina, che porta una riduzione delle adesioni intercellulari; induzione MMPs e UPAR; sovraespressione FGF e PLGF, il quale ha funzione simile all’FGF, all’FGF, ma in più richiama numerosi macrofagi che stimolano le citochine. Il bersaglio è solamente la angiogenesi per gemmazione - abbiamo visto infatti che ci sono diversi tipi di angiogenesi tumorale, per non parlare della possibilità di un'angiogenesi ameboide.
Patologia Generale Quello che la ricerca oggi tende ad ottenere non è più la scomparsa totale dei vasi nelle formazioni neoplastiche, bensì la loro normalizzazione, in quanto una normale angiogenesi si pensa che possa favorire una maggiore diffusione dei classici i chemioterapici. Per i tumori esiste sia la angiogenesi che la ipo-angiogenesi ed entrambe sono implicate con le metastasi tumorali. Le cellule tumorali angiogeniche si trovano in una posizione ottimale per la formazione di metastasi in quanto le cellule tumorali angiogeniche si trovano in una posizione ottimale per la formazione di metastasi in quanto si affacciano direttamente sulle pareti vascolari e da questa posizione possono facilmente staccarsi e metastatizzare; comunque possono farlo semplicemente anche invadendo i vasi dove c'è stata attività di angiogenesi (angiogenesi per gemmazione). Aspetto importante delle metastasi è che per quanto riguarda la preferenzialità d’organo della transazione delle metastasi tumorali, esiste una preparazionedei tessuti degli organi che saranno sede di metastasi: una serie di molecole e di cellule vanno ad arricchire delle zone dell’organismo chiamate “ nicchie premetastatiche". Queste nicchie metastatiche davono anche essere irrorate, e quindi ci sarà un cesenesi che poi contribuirà nella localizzazione in queste sedi delle cellule metastatiche. IL PROCESSO METASTATICO
È la causa fondamentale di morte nei pazienti malati di tumore. È la disseminazione a distanza, da un punto originario di un processo evolutivo che si allontana dalla sede di originem ed interessa più organi dell'individuo (μετάἵστημι, trasferirsi altrove). Il trasferimento delle cellule in realtà rappresenta una normale funzione biologica: un esempio ne sono le cellule immunitarie, che cambiano continuamente sede, o anche i batteri, che possono provocare metastasi settiche, ossia di natura infettiva: dagli ascessi si può distaccare un embolo settico contenente batteri e materiale necrotico, che funge da mezzo di diffusione dell’ascesso in altre regioni dell’organismo come ad esempio i reni; altri eventi metastatici noti sono ad esempio gli emboli, che non sono altro che metastasi di un frammento di trombo dalla zona originaria. Tuttavia oggi più spesso il termine metastasi è usato in relazione al processo tumorale. Questa può essere considerata la differenza primaria fra le formazioni tumorali benigne e le maligne, infatti la metastasi è la tappa ultima delle neoplasie maligne. Ogni giorno nel sangue sono liberate circa un milione di DTC (disseminated tumor cells), ma per fortuna non tutti danno esito a metastasi: queste cellule possono essere geneticamente diverse dalla maggior parte delle cellule della massa del tumore primario. Considerando che la maggior parte delle cellule del tumore primario non è in grado di dare metastasi, solo le cellule che sopravvivono dopo aver ottenuto l’accesso alla circolazione sono potenzialmente pericolose per la formazione di metastasi (~0,01%). Si parlerà dunque di deficienza o efficienza metastatica. Queste cellule si possono diffondere in modi diversi: -
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per diffusione a distanza, che è caratteristica della metastasi vera e propria. per diffusione continua; anche questa può essere considerata come origine del meccanismo metastatico nel caso in cui diventi particolarmente grossolana: un esempio può essere un cancro allo stomaco che inizia ad interessare anche il peritoneo con colate di cellule neoplastiche per diffusione locale
In genere quando ci si riferisce il termine di metastasi si parla della propagazione di una formazione preesistente tramite mezzi di diffusione già formati: quali i vasi ematici, i vasi linfatici e le grandi cavità.
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1. Metastatizzazione per via ematica È caratteristica di molti sarcomi, di qualche carcinoma del corioepitelioma e di tumori che sorgono in distretti e privi di vasi linfatici. La via ematica costituisce una via preferenziale di diffusione per i tumori, per vari motivi: perché è a stretto contatto con la formazione neoplastica, perché le cellule neoplastiche stesse vanno a formare la parete dei vasi informazione, ma anche perché in processi di angiogenesi per gemmazione le pareti vasali risultano non del tutto strutturate e povere di periciti e cellule muscolari lisce, dunque più facilmente attraversabili. Inoltre le cellule tumorali in queste sedi di invasione e di distruzione dei tessuti circostanti, esprimono molecole come l'attivatore del plasminogeno e il suo recettore, le metalloproteasi con i loro recettori, ma soprattutto le gelatinasi che hanno una forte capacità di demolizione soprattutto di collagene IV che è particolarmente espresso nelle membrane basali perivascolari. Il processo di ingresso delle cellule tumorali nei vasi è detto di intravasazione (intravasation), e avviene per lo più a livello dei capillari in quanto sono caratterizzati da minor spessore che equivale a minor spessore delle barriere da attraversare per le cellule metastatizzantimaggiore facilità di attraversamento. Infatti hanno pochi periciti e tanto maggiore è il numero di periciti, tanto minore è la permeabilità del capillare. Riassumendo dunque i processi di metastatizzazione per via ematica:
tumore primarioinizia a superare la membrana basale del tessutoproliferazioneintravasazionepresenza di DTCdestinate alle nicchie premetastatiche ove presentiadesione all’endotelio, che avviene esattamente come per l’adesione dei leucociti (selectine, integrine, CAM)diapedesi con attraversamento della membrana basale formazione tumore secondario. L’angiogenesi è in realtà un prerequisito per la formazione di metastasi.
Patologia Generale È importante considerare com’è strutturata la disposizione delle cellule intorno ai vasi di extravasation: possiamo avere un aspetto: a) Periferico, quando ci sono dei vasi che corrono paralleli all'endotelio e le cellule tumorali si interpongono fra questi; b) Centrale, un vaso di dimensioni maggiori si dispone al centro con ramificazioni periferiche e viene circondato dalle cellule neoplastiche. Non c’è comunque tanta differenza diagnostica fra queste due tipologie. Quando le cellule sono entrate nel vaso sanguigno possono viaggiare sotto forma di aggregati omotipici o aggregati eterotipici, masserelle di cellule tumorali costituite da cellule metastatiche e piastriniche; il fatto che ci possa essere un rivestimento piastrinico rappresenta una delle vie che ha il tumore di eludere il nostro sistema immunitario: infatti queste masserelle rivestendosi di piastrine si rivestono di materiale che il corpo riconosce come self. Più un tumore è maligno maggiore sarà la tendenza a metastatizzare; più i tumori sono anaplastici più la loro strutturazione a livello di architettura tissutale del tumore si discosta dal tumore di partenza, maggiore è la tendenza a formare metastasi.
Una via preferenziale di diffusione ematica è il cosiddetto plesso venoso di Batson che funziona da autostrada per la metastatizzazione di metastasi piuttosto ampie. Si tratta di un plesso venoso epidurale privo di valvole, che connette le vene pelviche profonde e le toraciche con i plessi venosi vertebrali; un tumore addominale, ad esempio, che potrebbe dare metastasi epatiche, attraverso questo plesso riesce a dare metastasi cerebrali dato che questo tipo di circolazione entra a livello del cranio. Questo è inoltre la causa del fatto che spesso le vertebre siano sede di metastasi. 2. Metastatizzazione per via linfatica Sappiamo che i vasi linfatici originano a fondo chiuso. Molti carcinomi possono indurre la formazione di capillari linfatici, oppure vengono sfruttati quelli preesistenti. Anche per entrare nei capillari linfatici le cellule tumorali sfruttano lo scarso spessore della parete che di nuovo contienepochipericiti. Dunque possiamo definire la via ematica e la via linfatica come le vie principali di metastatizzazione. Ovviamente la via linfatica prevederà eventuali soggiorni, stazionamenti e salti dei linfonodi che la cellula tumorale incontra nel proprio percorso. Sedi metastatizzazioni: Carcinoma polmonare metastasi surrenali, ossee e cerebrali tramite il plesso di Batson che il tumore raggiunge passando per: vene polmonari» atrio sinistro» aorta» carotide comune» carotide interna» carotide cerebrale. Carcinoma mammellare metastasi cerebrali, ossee, polmonari, epatiche.
Patologia Generale Carcinoma colon retto metastasi epatiche, polmonari. Una delle principali spiegazioni della presenza di metastasi in organi periferici è rappresentata da quelle che sono le vie vascolari che uniscono più o meno direttamente i tumori primari agli organi periferici sede di metastasi. Per esempio, il seminoma testicolare, dove ci possiamo immaginare che vada a metastatizzare? Qualcuno potrebbe pensare al fegato, ma in realtà non va al fegato: il testicolo viene drenato da un insieme di vene che entrano all’interno della cava, la quale però passa non all’interno ma dietro al fegato, per cui le metastasi del seminoma testicolare saranno ai pacchetti linfonodali perivertebrali con sicuro coinvolgimento del sistema di Batson e metastasi polmonari che arrivano attraverso la vena cava. Dunque: vena cava ascendente» atrio destro» ventricolo destro» arteria polmonare. A livello della mammella esiste un sistema drenante linfatico che è diretto al cavo ascellare, dunque sia prima che dopo un intervento di mastectomia per un carcinoma mammario devono essere controllati i cosiddetti “linfonodi sentinella”, che rappresentano la prima stazione linfonodale subito a valle del drenaggio linfatico. Spesso questi linfonodi sentinella vengono come intasati dalla localizzazione delle neoplasie ed è possibile che a livello del linfonodo sentinella si verifichi addirittura un blocco del drenaggio linfatico, il flusso della linfa possa invertirsi ed espandere il tumore della mammella anche in zone più vaste a causa del flusso retrogrado delle cellule cancerose. Ci può essere anche il salto del linfonodo sentinella. Una volta che il tumore giunge nei linfonodi ci possono essere varie evenienze: -
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Le cellule tumorali possono sostituire tutte le cellule dei linfonodi con inversione del flusso linfatico, come abbiamo detto, dunque il linfonodoregionale si comporta come un centro di partenza per metastasi secondarie; Le cellule neoplastiche possono morire: questo succede spesso perché a livello dei linfonodi ci sono delle cellule immunocompetenti che possono uccidere le cellule cancerose; Le cellule neoplastiche possono sopravvivere in uno stato di latenza all’interno del linfonodo.Le cellule capaci di metastatizzare infatti possono rimanere silenti per periodi variabili che possono durare mesi o anche decenni, finché ad un certo punto la malattia può risvegliarsi e, ad esempio, donne che 10 anni prima erano state colpite da un tumore alla mammella, si ritrovano con metastasi dello stesso tumore ma in assenza del tumore primario, a causa del desilenziamento delle metastasi dormienti a livello del linfonodo.
In generale, quando i tumori maligni aumentano di dimensione e arrivano a circa 5 cm, la rottura e l’infiltrazione della capsula è praticamente la regola. Però in generale quando si percepisce un linfonodo ingrossato non è detto che si tratti di una metastasi, ovviamente, ma può essere semplicemente ingrandito per varie cause, come ad esempio la presenza di un infiammazione. In genere per capire se il linfonodo è ingrossato per la presenza di metastasi neoplastiche o meno, si cerca di mobilizzare con la mano il linfonodo in questione: il linfonodo che sta aderente ai tessuti denota una infiltrazione della capsula, un’adesione tenace della capsula ai tessuti circostanti, e dunque la presenza di un linfonodo metastatico. Come abbiamo detto, il linfonodo può anche essere sorgente di altre metastasi; questo può succedere anche nelle pratiche mediche, come per esempio la linfoangiografia o un trattamento con steroidi, plausibili situazioni che possono portare ad una perdita di tenuta del linfonodo nei confronti delle cellule maligne.
Patologia Generale 3. Metastatizzazione per contiguità (transcelomatica) È la terza via di disseminazione dei tumori oltre alla ematica e alla linfatica; di solito riguarda tumori che si sviluppano o si affacciano alle grandi cavità come la cavità addominale, pleurica, pericardica. Questa via di diffusione è anche chiamata transcelomatica in quanto le grandi cavità sono denominate celomi. Addirittura ci sono dei tumori che possono diffondersi lungo la cavità cerebrospinale. (Slide con diffusione metastatica transcelomatica di un tumore gastrico con carcinosi diffusa). C’è un tumore che ha fatto un po’ la storia dell’anatomia patologica, il tumore di Krukenberg, un ginecologo tedesco che riscontró questo tumore nell’ovaio: si tratta di una diffusione per contiguità con colate di cellule tumorali di solito di origine da tumore gastrico, che qui incontriamo in una particolare variante istologica quale il “carcinoma gelatinoso dello stomaco”, nel quale le cellule nel complesso hanno un aspetto gelatinoso e assumono la forma tipica di anello con castone con il cito plasma pieno di mucina e il nucleo schiacciato da una parte. Il tumore gastrico purtroppo ha un ’incidenza abbastanza elevata e per quanto riguarda le sedi di metastasi linfonodali a distanza citiamo: linfoma di Virchowin sede sovraclaveare, linfoma di suor Mary Joseph in sede periombelicale, linfoma di Irish in sede ascellare. Le cellule metastatiche vengono selezionate alla fine del processo di formazione neoplastica ed è fondamentale che siano dotate di capacità metastatica.
Passaggio del circolo ematico e linfatico, arresto, arrivare nel distretto capillare, raggiungimento delle nicchie e colonizzazione con formazione del tumore: di tutte le cellule che inizialmente corrono alla formazione di metastasi abbiamo detto che solo una scarsa percentuale arriverà in fondo a questo percorso ad ostacoli che ha come finalità quella di creare una metastasi. Il fenotipo metastatico è il prodotto finale, è il particolare processo di diversificazione dovuto all’instabilità genetica che caratterizza la cellula neoplastica.
Patologia Generale Quello che è stato visto, che è stato studiato, che in tutti i laboratori si riesce a vedere quando una cellula diventa particolarmente maligna, sono diversi tipi cellulari, ad esempio andiamo ad analizzare il melanoma cutaneoA375, melanoma maligno con le tipiche cellule chiamate A375, estratto da un individuo: in laboratorio possiamo osservarne anche le cellule metastatiche chiamate A375-M6 (M sta per “metastasi"). Possiamo notare differenze intercellulari sotto tanti punti di vista: differenza morfologica: le cellule del tessuto normale hanno una loro polarità, ad esempio se
pensiamo alle cellule enteriche, esse saranno caratterizzate dalla presenza di microvilli, adesioni intercellulari e morfologia tipicamente epiteliale; E-caderine e una serie di citocheratine intracellulari sono poi caratteristiche delle cellule che hanno una morfologia epiteliale. Il primo evento che si verifica nel differenziamento cellulare tumorale è il distacco delle gap junctions, costituite soprattutto da E-caderine, scomparsa dei microvilli, successivamente anche dei desmosomi e perdita di quella particolare funzionalità vaso-apicale. Dunque le cellule tendono piano piano a perdere questo tipo di struttura, si appiattiscono, diventano sempre più simili a un fibroblasto dotandosi dunque di forte contrattilità citoscheletrica e dei filamenti acto-miosinici, tanto che aumenta l’espressione di alfa-SMA (actina della cellula muscolare liscia), si perde la E-caderina che invece viene sostituita dalla N-caderina, si tende a raggiungere una polarità fronte-retro piuttosto che baso-laterale, e le cellule cominciano ad esprimere all’interno vimentina e fattori di trascrizione chiamati SNEIL, secernono inoltre metalloproteasi e anche attivatori del plasminogeno e del suo recettore, sviluppando quindi proprietà invasive. Questo fenomeno viene chiamato transizione epitelio mesenchimale EMT , e si caratterizza l’entrata delle cellule del tumore primario nella fase di possibile metastatizzazione. La transizione epitelio mesenchimale arriva a completamento quando le cellule che producono la matrice extracellulare riescono progressivamente a degradarla per micro secrezioni di proteasi. Esistono vari tipi di transizione epitelio mesenchimale: quando le cellule hanno bisogno di muoversi, per esempio, assumono soprattutto ha un fenotipo mesenchimale piuttosto che epiteliale. Il terzo tipo ad ogni modo è quello di EMT oncogenica, la quale permette l’assunzione di certe caratteristiche fondamentali per la trasformazione in cellule metastatiche. Ci possono anche essere delle fasi intermedie. Ad ogni modo l’ospite non rimane certo indifferente all’invasività o al processo di metastatizzazione. Un primo meccanismo che si oppone alla diffusione di cellule metastatiche è lo stesso percorso ad ostacoli che le cellule metastatizzanti devono affrontare prima di impiantarsi sotto forma di tumore secondario: un esempio sono gli stress dinamici dovuti alla circolazione nel sangue di queste cellule. Queste non sono cellule fatte per circolare, le cellule adatte alla circolazione sanguigna sono i globuli rossi o i globuli bianchi, cellule comunque dotate di una certa deformabilità, a differenza delle cellule neoplastiche che quindi possono subire stress meccanici. Inoltre le cellule neoplastiche sono cellule che provengono da un ambiente ipossico che quindi si adatta compensando la carenza di ossigeno con un’elevata attività glicolitica, mentre nel sangue i livelli di ossigeno elevati possono risultare addirittura tossici per queste cellule. Infine c’è l’azione del sistema immunitario con intervento soprattutto dei linfociti T, delle cellule natural killer, dei macrofagi e dei polimorfonucleati. Una volta uscite dal vaso sanguigno molte delle cellule neoplastiche rimangono isolate, altre riescono a proliferare e si dispongono per lo più a manicotto intorno ai vasi stessi ed entrano in una fase di dormienza, solo alcune di queste cellule poi andranno incontro alla formazione di una metastasi. Parleremo di
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metastasi di dimensioni molto ridotte, di circa 2 o 3 mm, che sono le dimensioni limite di possibilità diagnostica: infatti al di sotto dei 2 mm non si è ancora sviluppata la rete vascolare che va a circondare il tumore metastatico, oltre questa dimensione invece, con l’aumento di volume dei nuclei e delle cellule il tumore avrà bisogno di più apporto metabolico e quindi andrà a fare angiogenesi. La fase di dormienza è detta “quiescenza clinica”: le cellule in questa fase non hanno ancora tutte le caratteristiche delle cellule tumorali vere e proprie in quanto alcune mantengono ancora la capacità di a poptosi, alcune sono cellule che hanno capacità angiogenetica. Ci possono essere anche fattori di crescita autocrini e paracrini che sostengono questa crescita e la neovascolarizzazione. Localizzazione delle metastasi
Esiste una teoria e nel 1989 è stata formulata da Paget che è la cosiddetta ipotesi del “terreno e seme”, la quale cerca di spiegare come una cellula metastatica possa localizzarsi in un organo distante, dato che queste localizzazioni non sempre sono spiegabili. Spesso le sedi di localizzazione seguono semplicemente la via sanguigna e l’organo sede di metastasi non costituisce altro che un filtro attraverso il quale passa la circolazione, ma spesso non accade in questo modo e da qui nasce l’esigenza dell’ipotesi di Paget. Egli postulò che possono verificarsi interazioni differenziali cellula tumorale/organismo ospite, con aspetti più o meno favorevoli allo sviluppo metastatico. In molti casi comunque l’organo prediletto si può spiegare sulla base di considerazioni emodinamiche (il numero di metastasi che si sviluppano in un organo è relativo al numero di cellule rilasciato all'organo dal flusso ematico ed al numero di cellule che si arrestano nei capillari). Quindi per i tumori la cui rete vascolare drena nel circolo venoso sistemico, l'organo di primo passaggio dovrebbe essere il polmone; mentre per i tumori il cui drenaggio venoso avviene nel sistema portale (cancri gastrointestinali), questo dovrebbe essere il fegato. Da ricordare è che la vena porta drena tutto il sangue proveniente dagli organi addominali, e poi il sangue viene riversato nella circolazione sistemica attraverso la vena cava; tutti gli organi che drenano nella vena cava e che quindi non hanno relazione con il fegato, dato che la vena cava per l’appunto passa dietro al fegato stesso, daranno probabilmente metastasi polmonari. C'è la possibilità che un organo addominale con drenaggio al fegato possa metastatizzare ai polmoni ma non direttamente, cioè mai con un processo di metastatizzazione primaria, semmai ad esempio con una metastasi terziaria: il tumore metastatizza nel fegato dal quale poi si distacca un ulteriore metastasi che, seguendo il sangue che viene reimmesso dal sistema portare nella vena cava, arriva ai polmoni.
Patologia Generale In generale però il processo di metastasi di solito avviene a livello di linfonodi regionali o organi il c ui letto capillare faccia da filtro al sistema venoso: quindi polmone per le vene cave, fegato per la porta. Negli ultimi anni si è pensato che l’organo-tropismo selettivo di queste cellule tumorali potesse essere correlato con la capacità di sopravvivere solo in determinati ambienti o in un determinato distretto anatomico, probabilmente perché all’interno di questo distretto anatomico potrebbe esserci una matrice cellulare che varia da tessuto a tessuto. Queste considerazioni sono state lo stimolo della grossa linea di ricerca che riguarda la nicchia premetastatica: all’interno di ogni organo essa si verrebbe a formare a seconda delle citochine rilasciate contestualmente dal tumore e dal midollo osseo a sua volta stimolato da citochine tumorali. Un tipo particolare di metastasi sono le metastasi ossee. Le metastasi ossee possono essere di due tipi: osteolitiche o osteoaddensanti. Entrambe possono essere tipiche del carcinoma prostatico . Come possono verificarsi queste situazioni? Si pensava un tempo che la cellula neoplastica, vista la grande attività proteolitica, una volta localizzata all’interno delle ossa tramite la rete vascolare, avesse proprietà proteolitiche tali da poter causare metastasi osteolitiche. In realtà è stato visto che le proteine della matrice ossea (osteopontina, osteocalcina, osteonectina...) non sono disponibili alla degradazione da parte delle cellule neoplastiche, ma queste ultime si comporterebbero in una maniera tale da riuscire a intervenire su quelle che sono le cellule che formano e dispongono l’osso, in un modo tutto particolare, perché riescono a modularel’attività dei sistemi osteo formativi e osteo distruttivi. Quando si parlerà delle sindromi paraneoplastiche vedremo che ci sono numerosi tumori, di solito caratterizzati anche da metastatizzazione ossea, che rilasciano un particolare ormone simile a quello paratiroideo, chiamato PTHrP, richiamato nell’osso da un meccanismo che è stato dimostrato essereSDF-1CXCR4. La mineralizzazione dell’osso viene fatta da cellule che sono gli osteoblasti mentre la degradazione dell'osso viene fatta dalla controparte che sono la componente macrofagica presente nell’osso ossia gli osteoclasti. Gli osteoclasti non hanno recettori per l’ormone paratiroideo né per il PTHrP rilasciati dalle cellule che in questo momento si trovano nelle loro vicinanze; mentre questi recettori ce li hanno gli osteoblasti. quando vengono stimolati dall’ormone paratiroideo o dalla PTHrP rilasciati dalle cellule neoplastiche gli osteoblasti hanno una proteina che si chiama rank-ligando che va indirettamente ad attivare gli osteoclasti che hanno sulla loro superficie un recettore chiamato proteina rank; ecco dunque che l'osteoclasto inizia un’attività di degradazione dell’osso: secernendo nella sua porzione basale ioni idrogeno acidifica grossolanamente tutto quello che sta sotto al suo punto di adesione. L’acidità infatti scioglie i cristalli di idrossiapatite e quindi attraverso eccessiva acidificazione iniziano a crearsi queste lacune caratteristiche chiamate “lacune di Oships”. Però l’osteoclasto ha anche un’altra molecola, che si chiama osteoprotegerina, che può andare a mascherare il rank-ligando impedendo il legame con la proteina rank. Ecco che per andare a bloccare queste metastasi osteolitiche andremo ad utilizzare una osteoprotegerina
Patologia Generale artificiale dunque tutto il meccanismo che le cellule metastatiche hanno messo in gioco attraverso la PTHrP. Molti tumori con metastasi osteolitiche fanno anche metastasi osteo formative, questo accade perché questi tumori riescono a stimolare l’attività degli osteoblasti anche senza mettere in gioco il meccanismo del rank-ligando provocando quindi un’iperformazione ossea e la trasformazione degli osteoblasti in osteociti. Nicchia pre-metastatica
Il concetto di nicchia pre-metastatica è sicuramente un concetto complicato. Le cellule neoplastiche di un tumore primario si trovano in condizioni di ipossia e, come abbiamo visto, l’ipossia stimola un’attività enorme di espressione genetica. queste sostanze neoformate che vengono rilasciate dai tumori ipossici si chiamano nella loro generalità TDSF (fattori secreti di derivazione tumorale); essi sono numerosissimi e spaziano dal VGF a tutta una serie di molecole che hanno a che fare con l’immunità naturale. Per esempio esiste una proteina all’interno dei granulociti neutrofili chiamata calprotectina, che fa parte di un gruppo di proteine granulocitarie della famiglia S100 e che rappresenta il 5% del totale delle proteine granulocitarie e il 60% delle proteine citoplasmatiche dei granulociti neutrofili. Inizialmente si pensava che questa proteina avesse proprietà antibiotiche naturali. Questi TDSF vanno ad agire sia sul midollo emopoietico che su organi bersaglio cosiddetti pre-metastatici; queste citochine a livello dell’organo iniziano una ripopolazione di alcuni tipi di cellule, ma il grosso del ripopolamento dell’organopre-metastatico proviene dall’effetto che i TDSF rilasciati dal tumore hanno sul midollo ematopoietico. Dal midollo, poi arriverà all'organo pre-metastatico tutta una serie di cellule di origine midollare quali: una serie di cellule staminali; le cosiddette MS cells (mieloidsuppressorcells); le EPC (epithelial progenitor cells). Queste tre sono le principali tipologie di cellule che si trovano nelle nicchie pre-metastatiche. Grazie al reclutamento di tutte queste cellule si viene a formare la nicchia pre-metastatica. Quando il tumore diviene francamente metastatico e quindi iniziano a fuoriuscire cellule metastatizzanti non è che queste cellule si distribuiscano esclusivamente lì dove si sono già formate le nicchie premetastatiche, bensì vanno in tutto l’organismo: la gran parte di loro morirà, ma quando entrano in un organo dove c’è una nicchia premetastatica, allora queste troveranno un ambiente ideale alla loro proliferazione.
