ANTIBIOTICOS EN GINECOLOGIA (Clase 3 Jordan)
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INTRODUCCION Entre 1 y 2/3 partes de todas las mujeres embarazadas serán prescritas al menos con un medicamento Si se incluye la automedicación, se estima que hasta 4/5 partes estará expuesta a ellos GENERALIDADES Valorar riesgo-beneficio La mayoría de los fármacos pueden atravesar la placenta y actuar sobre el embrión y el feto Teratogénesis: es la inducción de anomalías congénitas fetales por factores ambientales. Depende del trimestre en el que se consuma. Sobre todo evitar algunas sustancias en 1T que es organogénesis. El efecto teratógeno puede producirse a través de distintos mecanismos de interferencia sobre: Crecimiento, proliferación, diferenciación La Sensibilidad teratogenica en la especie humana es distinta a lo largo de la gestación Ejemplos: durante las 2 semanas pos concepción (efecto todo o nada: o se lesiona o no se lesiona), durante el periodo de organogénesis Influencia del embarazo sobre la farmacocinética: absorción, distribución, metabolismo, fijación de proteínas, excreción. o Embarazo hipervolemia dilución proteínas menor fijacion de medicamentos a proteínas, si hay mucha fracción libre pasa a placenta o Ampicilina excreción renal aumento TFG se elimina mas rápido, darla más seguido 2g cada 6 hs pasa a 1 g cada 4 hs PREMISAS BASICAS SI SE DEBE PRESCRIBIR AB Escoger en función del riesgo beneficio Utilizar preferentemente aquellos medicamentos que se disponga de una > experiencia clínica Prescribir siempre la mínima dosis eficaz y durante el mínimo tiempo posible Evitar preparados con múltiples principios activos, debido a la dificultad posterior de estudiar los efectos adversos (no sabremos cual componente es lo que está ocasionando el EA) INFECCIONES EN OBSTETRICIA FR EN PCTES OBSTETRICAS Asepsia inadecuada Anemia y obesidad Duración del trabajo de parto Monitoria interna
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Ruptura de membranas Revisión de cavidad Resistencia (recurrencias)
PARAMETROS FARMACODINAMICOS MATERNOS Aumenta volumen plasmático 50% Disminuye proteínas plasmáticas: aumenta fracción libre: placenta Aumenta excreción: aumenta flujo renal (50%) Absorción lenta: disminuye vaciamiento PLACENTARIOS Placenta: barrera (moléculas grandes) Grado de unión a proteínas
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Grado de ionización: difusión de las sustancias lipofilicas no ionizadas (más rápido) Gestación tardía: favorece paso sustancias pH fetal 0,1 a 0,15 U por debajo. FETALES Inmadurez BHE (cerebro expuesto) Capacidad excretora renal glomerular inmadura Ph Alto: organogénesis Drogas acidas leves: aumenta teratogénesis CLASIFICACION DE LOS AB Reversibilidad de su efecto o Bactericidad o irreversibles (mata la bacteria) o Bacteriolíticos (mata los mo por lisis) o Bacteriostáticos o reversibles (impide el crecimiento) Espectro de acción o Primariamente efectivos contra cocos y bacilos gram +: penicilinas, cefalosporinas 1 gen, lincomicina, clindamicina, vancomicina, bacitracina o Primariamente efectivos contra bacilos gram -: aminoglucosidos, polimixinas o Amplio espectro: efectivos contra bacilos gram + y gram – o Penicilinas espectro ampliado, cefalosporinas ultimas gen, cloranfenicol, tetraciclinas, macrolidos, rifamicinas, sulfametoxazol-trimetropin o Espectro selectivo o dirigido: carbenicilina, piperacilina, mezlocilina, ticarcilina, espectinomicina, imipenem, aztreonam, tobramicina Estructura química Origen o Hongos: penicilinas, cefalosporinas, otros o Bacterias: polimixinas, tirotricina, colistina o Actinomices: estreptomicina, kanamicina, gentamicina, tobramicina, clortetraciclina, oxitetraciclina, eritromicina o Sintéticos o semisinteticos: carbenicilina, meticilina, ticarcilina, imipenem, doxiciclina, minociclina, claritromicina, azitromicina Mecanismo de acción o Inhibición de la síntesis de la pared celular: cicloserina, vancomicina, teicoplamina, bacitracina, Betalactamicos o Inhibición de la síntesis de los ácidos nucleicos: ▪ DNA quinolonas ▪ RNA: rifampicina o Inhibición de la síntesis proteica ▪ 30S: aminoglucosidos, tetraciclinas ▪ 50S: macrolidos, ketolidos, cloranfenicol o Metabolismo del ácido fólico ▪ Trimetropin ▪ Sulfamida Toxicidad: clasificación según la FDA o Categoría A: no tienen riesgo fetal: ningún AB
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Categoría B: estudios en animales no muestran riesgo fetal (sin evidencia de riesgo en humanos). Todos los que actuan pared celular. No usar nitrofurantoina ni TMP SXZ no darlos cerca al parto alta afinidad por proteina desplaza bilirrubina, hiperbilirrubinemia en RN kernicterus ▪ Penicilinas ▪ Azitromicina ▪ Aciclovir ▪ Cefalosporinas ▪ Metronidazol ▪ Famciclovir ▪ Aztreonam ▪ Nitrofurantoina ▪ Valaciclovir ▪ Meropenem, ▪ Praziquantel ▪ Didanosina ertapenem ▪ Anfotericina B ▪ Nelfinavir ▪ Clindamicina ▪ Terbinafina ▪ Ritonavir ▪ Eritromicina ▪ Rifabutina ▪ saquinavir Categoría C: efectos adversos en animales, no hay estudios de control en humanos (no puede excluirse el riesgo) ▪ Imipenem, ▪ Atovaquona ▪ Amantadina cilastatina ▪ Cloroquina ▪ Indinavir ▪ Linezolid ▪ Ivermectina ▪ Amprenavir ▪ Claritromicina ▪ Mefloquina ▪ Cidofovir ▪ Trimetropin sulfa ▪ Pentamidina ▪ Ganciclovir ▪ Vancomicina ▪ Sulfadoxina ▪ Valganciclovir ▪ Caspofuncina ▪ Pirimetamina ▪ Foscarnet ▪ Fluconazol, ▪ Quinidina ▪ Interferones itraconazol, ▪ Dapsona ▪ Lamivudina/estavid ketoconazol, ▪ Rifampcinia uvina flucitosina, ▪ Isoniazida albendazol, ▪ Pirazinamida mebendazol ▪ Abacavir Categoría D: asociación con defectos al nacimiento en humanos. Los beneficios superan los riesgos (existe riesgo) Aminoglucosidos ▪ Tetraciclinas ▪ Voriconazol Categoría X: contraindicados en el embarazo ▪ Quinina ▪ Talidomida ▪ Ribavirina
CLASIFICACION GENERAL DE LOS AB Betalactamicos: penicilinas, cefalosporinas, monobactamicos, carbapenems Aminoglucosidos: gentamicina, amikacina Lincosamidas: clindamicina, lincomicina Polipeptidicos: polimixina Rifamicinas: rifampicina Tetraciclinas: tetraciclina Amfenicoles: cloranfenicol Macrolidos: eritromicina, azitromicina Misceláneos: espectinomicina, virginiamicina, vancomicina, cicloserina, fosfomicina, novobiocina, linezolida Quimioterapicos antibacterianos: sulfonamidas + trimetropina, nitrofuranos derivados de naftiridina y quinolonas PENICILINAS Han sido los primeros y mas frecuentemens utilizados durante el embarazo
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Cruzan la placenta y se encuentran en el liquido amniótico y tejidos fetales, por lo que se pueden utilizar en el tto intrauterino de ciertas enfermedades (sífilis) como profilaxis o tto de infección amniótica MA: son bactericidas, inhibición de la síntesis de la pared bacteriana PBP: peptidoglucanos (N-acetilglucosamina y N-acetilmuramico) Activan sistema autolitico endógeno bacteriano: inicia crisis y muerte celular Clasificación Naturales: penicilina G y penicilina V Sintéticas: amoxacilina, oxacilina, meticilina, dicloxacilina Espectro reducido: Penicilina G y V: estreptococos, enterococos, listeria, espiroquetas, actinomices, pastereulla Espectro muy reducido (penicilinas resistentes a penicilinasas): meticilina, oxacilina, dicloxacilina: estafilococo aureus Amplio espectro: ampicilina, amoxicilina: estreptococos, E coli, enterobacterias, influenzae, H pilory, listeria, monocytogenes, anaerobios Espectro extendido: piperacilina ticarcilina: pseudomonas, enterobacterias, bacteroides + clavulanato/sulbactam/tazobactam: adiciona resistencia a penicilinadas Vida media penicilinas naturales Por vía IV: penicilina cristalina o acuosa: 0,8H Por vía IM: penicilina procainica 3H y benzatinica absorción lenta efectos por 21-26 dias Excreción renal: 70-80%, requiere ajustes en insuficiencia renal y embarazo Por vía oral: penicilina V: buena absorción parte alta del TGI (65%) [ ] pico en 30 min, excreción renal Penicilina G y V Espectro de acción Cocos gram +: aerobios: s. viridans, agalactiae y pyogenes, neumococo T. Pallidum y leptospira Cocos gram -: N. meningitidis C. Diftheriae y L. monocytogenes Peptostreptococos, clostridium perfringers, C. tetanos Antiestafilococicas: meticilina, oxacilina y dicloxacilina Gérmenes sensibles: meticilino sensibles Cubrimiento contra infecciones por estafilococo aureus y epidermidis productores de penicilinasas Aminopenicilinas Amoxicilina (VO) Ampicilina (IV, VO) Muy similar a ampicilina Medicamento prototipo del grupo Excelente absorción por Vo (100%) Suministrar lejos de alimentos La comida no interfiere con la absorción Absorción oral del 60-70% Excreción renal casi 100%, requiere ajustes en Excreción renal del 80-90% falla renal y embarazo Pencilinas en el embarazo Clasificación B de la FDA Disminución niveles terapéuticos por aumento flujo renal y expansión plasmática La penicilina G, ampicilina y meticilina pasan la barrera placentaria (infecciones intrauterinas) No usar amoxacilina/ac clavulanico enterocolitis necrotizante Se distribuye en la leche materna sensibilización No usar en caso de hipersensibilidad Indicaciones: corioamnionitis, endometriosis, IVU, sífilis gonorrea.
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CEFALOSPORINAS MA: peptidoglicanos 1 Gen: estreptococo, estafilococo, E. coli, Moraxella Oral: cefradina, cefadroxilo, cefalexina Parenteral: cefradina, cefalotina, cefapirina, cefazolina 2 Gen: adiciona haemofilus, proteus, klebsiella, Oral: cefuroxima, cefaxclor, cafprozil Parenteral: cefamandol, cefmetazol, cefonicid, ceforadina, cefotetan, cefotam, cefaxitina, cefturoxima 3 Gen: enetrobacterias (shiguella, salmonella), estreptococo Oral: cefetamel, cefixima, cefpodoxima, cefbuten Parenteral: cefmenoxima, cefodizima, cefoperazona, cefotaxima, ceftazidima, ceftizoxima, ceftriaxona, moxaloctam 4 Gen: resistente a betalactamasas, cubre pseudomona aureginosa Parenteral: cefepime, cefpiroma Cefalosporinas Categoria B (FDA): NO se han demostrado efectos congénitos ni toxicos en RN 1 Gen: cefalexina, cefalotina, cefazolina, cefadrox 2 Gen: cefaclor, cefoxitina, cefuroxima No contraindicados Han sido utilizadas frecuentemente debido a su baja toxicidad y su eficacia clínica Cruzan la Barrera placentaria, aunque los niveles plasmáticos fetales son inferiores a los maternos Las [ ] halladas en líquido amniótico y cordón umbilical sin embargo parecen proporcionar un adecuado rango CARBAPENEMICOS AB betalactamico con amplio espectro de actividad bactericida sumamente resistente a betalactamas: P. aureginosa, anaerobios Clasificación Grupo 1: ertapenem Grupo 2: imipenem, meropenem, panipenem, biapenem, doripenem Grupo 3: investigacional Toxicidad: convulsion tipo gran mal, mioclono, convulsion focal en pctes con antecedente de infusiciensia renal, convulsiones, tumor cerebral, absceso cerebral o infarto cerebral MONOBACTAMICOS Aztreonam: Ab betalactamico monociclico (monobactamico) sintetico, resistente a las betalactamas (categoría B) Ab de espectro reducido dado que solo actúa frente a bacterias Gram – aerobias
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MACROLIDOS MA: inhiben síntesis proteica por unirse a la subunidad 50S del ribosoma bacteriano Los del grupo eritromicina: bloquean la traslocacion del peptidil-ARNt del ribosoma La eritromicina y espiramicina son los AB mas utilizados de este grupo Hepatotoxicidad por estolato de eritromicina en el embarazo Su uso en el embarazo es seguro ya que no se ha asociado a defectos congénitos El paso trasplacentario es pobre hallándose a nivel fetal [ ] subterapeuticas Indicados en el embarazo: eritromicina (B), claritromicina (C); azitromicina (B) Contraindicados en el embarazo: Estolato de eritromicina (C) Madre: hepatitis colestasica
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Feto: ninguno conocido AMINOGLUCOSIDOS MA: por difusión atraviesan membrana externa bacteriana y por mecanismo activo O2 dependiente penetra la memb interna se unen a polisomas e inhiben la síntesis proteica bacteriana al unirse a la subunidad ribosómica 30s, provocando error de lectura del RNAm con producción de una proteína anómala Embarazo y lactancia: cruzan placenta, pero las [ ] plasmáticas fetales son < que las [ ] plasmáticas maternas. Se han descrito sorderas congénitas en los neonatos cuyas madres fueron tratadas con estreptomicina y kanamicina durante el embarazo. Nefrotoxicidad, bloqueo neuromuscular Se distribuyen en leche materna en [ ] muy bajas Indicados en el embarazo: gentamicina (C), amikacina (C), netilmicina (C) Contraindicados en el embarazo: estreptomicina (D), tobramicina (D), kanamicina (D), neomicina (D) Segunda elección en infecciones graves por gram -: pielonefritis o infecciones Feto: producen daño del VIII par craneal Madre: otoxicidad, nefrotoxicidad LINCOSAMIDAS MA: inhibe la síntesis proteica al unirse exclusivamente a la subunidad 50s del ribosoma bacteriano Clindamicina y lincomicina (B) Espectro antibacteriano Gram +: aerobios: estafilococo aureus, S. epidermidis, estreptococo pyogenes, S. pneumoniae, S. viridans, S. durans, S bovis, C. diphteriae Anaerobios: peptococcus, peptostreptococos, eubacterium, propionibacterium, bifidobacterium y lactobacilus. Clostridium tetani, C. perfringens. Clindamicina Se absorbe VO, biodisponibilidas 90%, semivida 2 a 2,5h, metabolismo hepático, eliminación: bilis y orina, atraviesa placenta Medicamento de elección en infecciones por anaerobios. Vaginosis bacteriana como alternativa al metronidazol. Corioamnionitis Cruza la barrera placentaria y a la leche materna La [ ] en cordon es el 46% de la materna en una sola dosis de 600mg Efectos secundarios: tubo digestivo los mas importantes: anorexia, vomito, diarrea (20%), colitis pseudomembranosa (0,01-10%: liberación de exotoxinas de clostridium difficile, muy raro) 4%: eosinofilia, neutropenia, aumento leve de las transaminasas y fosfatasa alcalina. No se considera teratogenico (B) CLORANFENICOL Categoría C MA: inhibe la síntesis de proteína al unirse a la subunidad 50S del ribosoma bacteriano es bacteriostático Atraviesa la barrera placentaria: [ ] en cordón umbilical de 30-100% en relación con niveles maternos. Solo se acepta en caso de ausencia de alternativas terapéuticas mas seguras EA: si se administra al final del embarazo puede producir el síndrome gris (colapso cardiovascular, distensión abdominal, cianosis) en el RN En la madre tiene el riesgo de producir aplasia medular como efecto idiosincrásico. TETRACICLINAS
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MA: inhiben la síntesis de las proteínas bacterianas por fijarse a la subunidad ribosómica 30S previniendo la fijación de ARN mensajero. Ingresa a la celula por difusión pasiva o por un mecanismo de transporte activo Presentación: tetraciclina cap 250-500mg susp 125mg/5ml Doxiciclina tab cap 100mg, minociclina cap 20 100mg EA: madre: hepatotoxicidad, pancreatitis hemorrágica, falla renal, toxicidad vestibular Feto: decoloración dientes y displasia, inhibición del crecimiento oseo Contraindicado QUINOLONAS Acido nalidixico, acido pipemidico, norfloxacino, fleroxacina, moxifloxacina, ciprofloxacino, ofloxacina MA: actúan interfiriendo en la síntesis del ADN inactivando la DNA girasa (topoisomerasa II-IV), segregación de cromosomas bacterianos Efectos: Madre: aumento de transaminsas, leucopenia, hematuria, nefritis intersticial Feto: erosion del cartílago en crecimiento, anomalías en la percepción del color o de la acomodación SULFONAMIDAS Y TRIMETROPIN MA: interfieren con el metabolismo del ácido fólico que es un precursor de purinas, pirimidinas y aminoácidos. Se bloquea la síntesis de ácidos nucleicos y pared celular Cruzan fácilmente la placenta estableciendo un equilibrio entre las [ ] maternos-fetal Administrado antes del parto: ictericia en el RN, anemia hemolítica y teóricamente kernicterus, debido a la gran afinidad con las proteínas plasmáticas y desplazamiento de la bilirrubina fetal Esporádicamente se le han asociado otros defectos congénitos (coloboma, obstrucción uretral) Infección respiratoria aguda, IVU, EDA, toxoplasmosis, pneumocistis carinii, piel, Hansen, blefaritis TMP: considérese riesgo beneficio en caso de hipersensibilidad a TMP, anemia megaloblastica debida a deficiencia de folato, insuficiencia renal o hepática SXT: no administrar en caso de alergia a sulfonamidas, furosemida, diuréticos tiazidicos, sulfonilureas o inhibidores de la anhidrasa carbonica. Considerar riesgo beneficio en caso de discrasias sanguíneas, anemia megaloblastica por deficiencia de folato, deficiencia de G6PD, insuficiencia hepática o renal, porfiria. EA: hipersensibilidad, fiebre, prurito, erupción de piel, fotosensibilidad, síndrome de Stevens – Johnson NITROIMIDAZOLES (B) Son profarmacos que se activan en el interior de las células sensibles reduciendo su grupo nitro por la ferrodoxina (proteína de bacterias anaerobias), formando un compuesto reactivo que interrfiere en el transporte de electrolitos y rompe el DNA. Son activas frente a anaerobios y protozoos. Embarazo 1T y lactancia: infección anaeróbica pulmonar, discrasias sanguíneas, hipersensibilidad Efectos: intolerancia al alcohol por inhibición de la aldehído deshidrogenasa, neuropatía periférica, convulsiones, vértigo, ataxia, potencia el efecto de la warfarina EA: nauseas, vomitos, anorexia, dolor abdominal, diarrea, sabor metalico en la boca, potenciar carcinógeno en estudios preclínicos ANTIMICOTICOS MA: A: inhibe la síntesis de ergosterol alterando la membrana celular. P: actua alterando la permeabilidad de la membrana celular. Clotrimazol (B): seguro durante 2 y 3T Miconazol (C): no se ha descrito malformaciones ni efectos secundarios Nistatina (Polienos) (B): no tiene efectos secundarios
