2.0 Info Norfloxacino 2

UNIVERSIDAD CENTRAL DEL ECUADOR

Facultad de Ciencias Químicas

UNIVERSIDAD CENTRAL DEL ECUADOR FACULTAD DE CIENCIAS QUÍMICAS LABORATORIO DE QUÍMICA FARMACEÚTICA INTEGRANTES: Lorena Peralta Elizabeth Peñafiel Vinicio Amancha Jorge Villacís

FECHA: Lunes 20 de Junio de 2011

GRUPO: 2

1. TEMA: Valoración por métodos anhidros de Norfloxacina 2. OBJETIVO GENERAL: o Valorar y cuantificar el contenido de Norfloxacina en tabletas.

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OBJETIVOS ESPECIFICOS: Valorar y obtener la concentración concentración de Norfloxacina Norfloxacina como principio activo en tabletas, de nombre comercial NORFLOXACINO GENFAR, manufacturados por Genfar. Analizar si el porcentaje obtenido corresponde corresponde a la especificación de la Farmacopea Farmacopea Analizar comparativamente con los datos obtenidos por el grupo uno del mismo principio activo y forma farmacéutica. farmacéutica. Comprar la dosificación obtenida por este método con la valoración por espectrofotometría espectrofotometría directa

3. MARCO TEORICO 4. PARTE EXPERIMENTAL FORMULA ESTRUCTURAL NORFLOXACINA

Las fluoroquinolonas inhiben selectivamente el metabolismo del ácido nucleico microbiano; tienen actividad microbiana de amplio espectro que incluye muchos patógenos comunes (en el caso de las últimas generaciones, mientras que las primeras generaciones de fluoroquinolonas son agentes de estrecho espectro.). La resistencia ha crecido para los antibióticos más antiguos de esta clase, pero los agentes de nuevas generaciones de fluoroquinolonas fluoroquinolonas han expandido su actividad en contra de estos patógenos comunes.

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Norfloxacina fue la primera fluoroquinolona comercializada y su uso se limita a infecciones del tracto urinario (ITU), ya que presenta una pobre penetración en tejidos y alcanza bajos niveles en sangre. A partir de norfloxacina se desarrollaron el resto de moléculas que presentan varias ventajas: - Mejor actividad antibacteriana. - Mejor perfil farmacocinético: buena absorción oral, adecuados niveles tisulares, efecto postantibiótico. - Perfil de toxicidad favorable. CLASIFICACION Las fluoroquinolonas han sido clasificadas por generación basadas en la actividad antimicrobiana dependiendo de su espectro. La primera quinolona, el ácido nalidíxico fue asilado de la síntesis de cloroquina. Luego fueron introducidas 4-quinolonas fluorinadas que son básicamente las representantes de la terapia con estos agentes.

Fluoroquinolonas de primera generación. El norfloxacina una fluoroquinolona de primera generación derivado del ácido nalidíxico tiene actividad en contra de patógenos comunes que causan infecciones del tracto urinario. Fluoroquinolonas de segunda generación. El ciprofloxacina y el ofloxacina tienen mayor actividad en contra de los Gramnegativos y son activos en contra de los gonococos, cocos Grampositivos, micobacteria, y organismos atípicos, incluyendo Micoplasma pneumoniae. Fluoroquinolonas de tercera generación. El levofloxacina, gatifloxacina, y esparfloxacina pertenecen a esta generación; son menos activos en contra de las bacterias gramnegativas pero tienen más actividad en contra de los cocos Grampositivos, incluyendo estreptococo pneumoniae y algunas cepas de enterococos y MRSA. Fluoroquinolonas de cuarta generación. Es la última que se introdujo y sus agentes son el moxifloxacina, trovafloxacina que son las fluoroquinolonas de mayor espectro hasta la fecha, con importante actividad en contra de los anaerobios.

PROPIEDADES FISICO-QUÍMI CAS: Polvo cristalino blanco o anaranjado amarillento – hemiheptahidrato- se funde a más de 155°C con descomposición. pKa ≈ 3 (COOH) - 3,2 (NH3) – 4,1 (OH ENOLICO). El color varía amarillo claro y ambar según la concentración y tiempo de conservación. Es muy soluble en agua (40g/100mL a 25oC) poco soluble en metanol, muy poco soluble en alcohol. La norfloxacina, es un análogo del ácido nalidíxico, apenas soluble en agua. Se han realizado 3 modificaciones de la molécula de ácido nalidíxico, las cuales han determinado la mayor actividad antibiótica de la norfloxacina y su acción anti- Pseudomonas.

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MECANISMO DE ACCION Las quinolonas desarrollan su mecanismo de acción por inhibición de la enzima DNA girasa bacteriana o topoisomerasa II. Esta enzima tiene la función de cortar el DNA bacteriano, lo sobrenrosca y resella los filamentos de DNA que quedan de ésta manera “empaquetados” dentro de la célula bacteriana. La DNA girasa humana es resistente a las

quinolonas ya que es funcionalmente diferente, no sobrenrosca al ADN. Las quinolonas se unen específicamente a la subunidad A de la DNA girasa produciendo su inhibición, evitando el superenrollamiento y la reparación del DNA e interrumpiendo la actividad celular. Las fluoroquinolonas mantienen un notable efecto inhibitorio sobre las bacterias Gram - y Gram +, aún después de su eliminación; como consecuencia de este efecto los microorganismos que han sido expuestos a las quinolonas y no destruídos, no reanudan su crecimiento y multiplicación durante otras 2 a 6 hs. Aproximadamente (efecto inhibitorio postantibiótico). Esto es importante en clínica ya que pueden administrarse las quinolonas y en tiempos más espaciados que los que se calcularían en base a su vida media PROPIEDADES FARMACOCINÉTICAS Las quinolonas se absorben bien del tracto gastrointestinal superior después de su administración oral. Las FQ tienen una biodisponibilidad que supera el 50% en todos los compuestos y se aproxima a 100 % en algunos. Así norfloxacina sólo se absorbe 50%, ciprofloxacina 70%, el resto de FQ presentan una absorción casi completa entre 97 y 100%. Esta alta biodisponibilidad permite el tratamiento por vía oral o el rápido pasaje de vía parenteral a oral cuando las condiciones del paciente lo permiten. Por lo general se alcanzan concentraciones séricas pico dentro de 1 a 3 horas de administrada una dosis. Los alimentos no reducen de manera sustancial la absorción de las quinolonas, pero pueden prolongar el tiempo en que se alcanza la concentración sérica máxima. Algunos medicamentos como las sales de aluminio, de magnesio o de hierro impiden su absorción, por lo que es necesario separar su administración al menos en 2 horas. Las FQ se difunden ampliamente debido a su baja unión a las proteínas plasmáticas, a su solubilidad y al grado de ionización. Alcanzan concentraciones elevadas en tejidos y a nivel intracelular, atraviesan barreras, sobre todo si están inflamadas (meninges, placenta, próstata) y penetran bien en el interior de las células, sobre todo en los macrófagos y polimorfonucleares, por lo que son antibióticos adecuados para tratar infecciones producidas por gérmenes intracelulares. Las concentraciones en orina, tejido renal, prostático, materia fecal, bilis, pulmón, macrófagos y neutrófilos suelen superar las concentraciones séricas. 3



Las principales vías de eliminación difieren entre las quinolonas. La eliminación se produce principalmente por vía renal, como fármaco inalterado, en el caso de ofloxacina y lomefloxacina. La eliminación biliointestinal es predominante en el caso de pefloxacina. Algunos de los metabolitos pueden sufrir circulación entero-hepática. Ciprofloxacina, enoxacina, fleroxacina y norfloxacina presentan una eliminación mixta, renal y biliar. Como consecuencia todas las quinolonas excepto pefloxacina, alcanzan altos niveles urinarios. La vida media de los fármacos que se excretan por vía renal (ofloxacina), aumenta cuando hay insuficiencia renal severa ACTIVIDAD ANTIMICROBIANA. La norfloxacina, demuestra una potente actividad bactericida contra una variedad de organismos incluyendo patógenos bacterianos de las vías urinarias aislados de pacientes infectados. Frente a dichos gérmenes posee mayor efecto antibacteriano que la combinación trimetoprima-sulfametoxazol (TMS-SMZ), cefalexina, cefotaxima, cinoxacina y ácido nalidíxico, pero menor actividad que la ciprofloxacina. La norfloxacina demuestra una actividad significativamente mayor frente a organismos aeróbicos gram-negativos que frente a gram-positivos o anaerobios. Dentro de los organismos sensibles se hallan Acinetobacter calcoaceticus, Serratia marcescens, Pseudomonas aeruginosa, Campylobacter jejuni, E.coli, Salmonella sp., Shigella sp., Haemophilus influenzae y Neisseria gonorrhoeae.

La actividad frente a gérmenes grampositivos es significativamente menor, comentan, siendo los estafilococos los organismos más sensibles y los estreptococos los menos sensibles. Los organismos anaeróbicos como Bacteroides fragilis y Clostridium sp. son relativamente resistentes a norfloxacina. RESISTENCIA BACTERIANA La resistencia a las fluoroquinolonas ha ocurrido rápidamente en el caso de las fluoroquinolonas de segunda generación especialmente en el Campylobacter jejuni y el gonococo, pero también en los cocos Grampositivos como el MRSA, Pseudomonas, y Serratia. Los mecanismos de resistencia que incluyen la acumulación intracelular disminuida de la droga por la producción de bombas de eflujo o cambios en la estrictitas de las porinas (en el caso de los Gramnegativos). Los mecanismos de bombas de flujo extracelular parece ser responsable de la resistencia de las cepas de Micobacteria tuberculosis, Estafilococo Aureus, y Estreptococo pneumoniae. Cambios en la sensibilidad de la enzima “target” por las mutaciones en las regiones de unión de las fluoroquinolonas

confieren resistencia a ciertos organismos específicos en contra de estos fármacos. El gonococo tiene una mutación del gen que codifica la DNA girasa, esto es responsable de su resistencia a las fluoroquinolonas. Uso clínico. Las fluoroquinolonas son efectivas en el tratamiento de infecciones urogenitales y del tracto genital causado por los organismos Gramnegativos que incluyen el gonococo, Escherichia colli, Klebsiella pneumoniae, Campylobacter jejuni, Enterobacter, Pseudomonas aeruginosa, Salmonella, y Shiguella. Las fluoroquinolonas han 4



sido usadas ampliamente en infecciones de tracto respiratorio, piel, e infecciones de tejido suave, pero su efectividad ahora es variable por producción de resistencia. Las fluoroquinolonas de segunda generación, ciprofloxacina y ofloxacina, son alternativas a las cefalosporinas de tercera generación en el tratamiento de la gonorrea y es administrada en dosis oral única; ofloxacina erradica la clamidia que acompaña esta infección, pero el tratamiento se administra por 7 días. En cuanto a las fluoroquinolonas de tercera generación, levofloxacina tiene buena actividad en contra de organismos asociados con la neumonía adquirida en la comunidad, que incluye agentes como el M. pneumoniae. La esparfloxacina tiene actividad incrementada en contra de los grampositivos, incluyendo el Pneumococo resistente a penicilina, pero tiene efectos muy mínimos en contra de las infecciones con Pseudomonas. En cuanto a las fluoroquinolonas de cuarta generación, moxifloxacina y trovafloxacina tienen mayor espectro de acción, que incluyen bacterias Grampositivas y Gramnegativas y bacterias anaeróbicas. Las fluoroquinolonas han sido usadas en estados meningococos y en el tratamiento de la tuberculosis; se han usado de manera profiláctica en el manejo de pacientes neutropénicos. COMPORTAMIENTO QUIMI CO- ACCION FARMACOLOGICA Los mejores sustituyentes para las cuatro posiciones son: R 1 = Et, R 6 = F o Cl, R 7 = piperazinilo o W-metilpiperazinilo y R 8 = Cl o Me. Considerando los efectos sobre distintas bacterias, así como la toxicidad y el coste de los procesos sintéticos, se seleccionó el 1 -etil-6-fluoro-7-piperazinil-derivado (norfloxacino), que se comercializó. Posee un valor de 16-500 veces más activo que el ácido nalidíxico en distintas especies bacterianas. El efecto más importante es su gran actividad frente a Pseudomonas.

Los ácidos quinoloncarboxílicos, carboxiquinolonas o 4-quinolonas son antibióticos sintéticos que presentan un núcleo base asociado a otro aromático para formar biciclos. El primer representante del grupo fue el ácido nalidíxico. La adición de un radical piperazinil en la posición 7 generó el ácido pipemídico. La sustitución en la posición 6 con un átomo de flúor originaron las 6-fluoroquinolonas o fluoquinolonas. La quinolonas son drogas ácidas que tienen capacidad de quelar ciertos iones como cobre, hierro, zinc, magnesio, calcio y aluminio, lo cual determina ciertas propiedades farmacocinéticas, farmacodinámicas y toxicológicas 5



TOXICIDAD DE SUS PRODUCTOS DE DEGRADACION Generalmente son leves y transitorios y suelen ser similares a las producidas por las fenoroquinolonas. Ocasionalmente se reportan alteraciones digestivas: náusea, vómito, diarrea, dolor abdominal, constipación, flatulencia, dispepsia, sequedad de la boca; alteraciones neurológicas: cefaleas, mareos; alteraciones sanguíneas: neutropenia, leucopenia, y anemia; alteración en las transaminasas hepáticas, síndrome de Steven Johnson, visión borrosa, astenia, somnolencia, insomnio, eritema, urticaria, fotodermatitis. El paciente debe suspender el tratamiento si se presentan: fiebre, erupciones cutáneas, convulsiones, diarrea y/o vómitos intensos, y alteraciones articulares.

5. IDENTIFICACIÓN DE LA MUESTRA: Nombre Genérico Nombre Comercial Fórmula Farmacéutica Presentación Laboratorio Farmacéutico Lote Registro Sanitario Fecha de Elaboración Fecha de Vencimiento

Norfloxacino Norfloxacino Genfar Tabletas 14 Comprimidos de 400mg Genfar 041010 03529-MAE-04-05 10/2010 10/2013

6. TABLA DE DATOS DE LA MUESTRA: CUADRO PESOS DE COMPRIMIDOS N° Peso, g comprimido 1 0,6408 2 0,6424 3 0,6304 4 0,6299 5 0,6422 6 0,6323 Media 0,6363

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7. TABLA DE DATOS EXPERIMENTALES Datos Colectados Volumen de N° Muestra Peso mg titulante 1 159.9 3.8ml 2 159.7 3.7ml CALCULOS Peso promedio muestra (0,6408 +0,6408+ 0,6424+0,6304+0,6299+0,6422)/6 = 0.6363g

Peso equivalente: 0.6363g Muestra Norf → X Muestra Norf →

400mg Pa 100,0 mg Pa.

X = 159.075 mg Muestra 1 159.075mg 159.9 mg

Muestra 2 159.075mg 159.7 mg

100mg(P.A) X mg

X=100.52

100mg(P.A) X mg

X=100.39

Calculo del Porcentaje de Norfloxacino Muestra 1 N HClO V HClO  eq mg 4

% PA 

4

 



ml 

peso. P . A.

100 0.1 N  3.8ml  31 .93mg / ml

%muestra1 

100 .52 mg

100

%muestra1  120.71

%muestra 2 

0.1 N  3.7ml  31 .93mg / ml 100 .39 mg

100

%muestra2  117.68

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TABLA DE RESUTADOS CUADRO DE RESULTADOS EXPERIMENTALES Vol. % de p. a Sustancia titulante 3.8ml 120.71 Muestra 1 3.7ml 117.68 Muestra 2

8. CUADRO DE RESULTADOS: Parámetros Organolépticos Color Olor Sabor Aspecto Físicos

Peso Promedio

Químicos Identificación Concentración del p.a con el método espectrofotométrico Concentración del p.a con el método volumétrico en medio anhidro

Especificaciones USP-32

Resultados

Blanco Característico Amargo Polvo cristalino

Blanco Característico Amargo Polvo cristalino

Tomar 10 comprimidos, pesar individualmente y determinar el peso promedio. Para aceptar el lote los 10 comprimidos deberán encontrarse dentro del ±5% con respecto a la media o las 8 cápsulas dentro del ±5% y los 2 restantes dentro del ±10% con respecto a la media. Si más de 2 0.6363 g comprimidos o uno de los dos se encuentran fuera del ±10% con respecto a la media el lote se rechaza. Absorbe a 278nm

Absorbió a 278nm

El p.a se debe encontrar entre el 90 – 110 %

102% Cumple

El p.a se debe encontrar entre el 90 – 110 %

119.19% no cumple

CARACTERISTICAS DEL ENVASE PRIMARIO Ancho de la tableta Largo de la tableta Grosor de la tableta Tiempo de desintegración Dureza

8 mm 19 mm 4 mm 16 minutos con 32 segundos 5 kg fuerza 8


Friabilidad Color del comprimido


1.2% Blanco

DATOS EPERIMENTALES DE LOS GRUPOS DE TRABAJO 1 Y 2: CUADRO DE RESULTADOS GRUPOS Sustancia

% Obtenido Grupo 1

% Obtenido Grupo2

Muestra 1 Muestra 2

Rango % USP Norfloxacina 90 -110 % No cumple

120.71

117.68

No cumple

9. OBSERVACIONES: 

Los métodos volumétricos al ser métodos aproximativos, de acuerdo a la óptica del analista, en la mayoría de casos son menos precisos que los métodos espectrofotométricos, en los que las variables causantes de error se reducen.

10. CONCLUSIONES:  

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La valoración promedio de la NORFLOXACINA, principio activo de la tableta NORFLOXACINO, manufacturado por GENFAR, es del 119.19%. En conformidad con el rango de aceptación (90-110%) señalado en la USP32, con respecto al principio activo, NORFLOXACINO, el 102% valorado en las tabletas de marca comercial NORFLOXACINO, está fuera de lo recomendado, por tanto son RECHAZADAS. El análisis comparativo con los datos valorados con el grupo 1, señalan que las dos muestras no son aceptadas en el rango determinado por la USP. Su valor promedio 119.19 %, es muy similar al obtenido por el grupo 2.

11. DISCUSIÓN: 

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Los valores obtenidos son significativamente más altos que los de la semana anterior, sin embargo concuerdan con los errores del grupo número uno, por lo que se deduce un error específico. Puede tomarse como una fuente de error en la medición el que los comprimidos como tales se encuentran bajo una cubierta protectora hermética que estabiliza las condiciones de degradación, así el polvo obtenido para la valoración de la semana anterior, se guardó y fue usado de nuevo la presente semana.

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12. BIBLIOGRAFÍA: 

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LOPEZ AVENDAÑO CARMEN. INTRODUCCION A LA QUIMICA FARMACEUTICA. 2da edición. 1993. España. Madrid. Pag, 107, 240 GENNARO ALFONSO. FARMACIA REMINGTON. 20a edición, México. Pag, 1838. USP-32. 2009. Página 3410. http://www.med.unne.edu.ar/catedras/farmacologia/temas_farma/volumen3/cap33_ sulfyquinol.pdf http://www.genamerica.info/html/norfloxacina.htm http://www.infecto.edu.uy/terapeutica/atbfa/quino/5.html

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