DISOLUCIÓN APARENTE Prueba de disolución vs perfil de disolución
PRUEBA DE DISOLUCIÓN:
Muestra a un solo tiempo. Prueba farmacopéica. Como control de calidad
PERFIL DE DISOLUCIÓN:
Cuantificación del fármaco disuelto a diferentes tiempos
PERFIL DE DISOLUCIÓN APLICACIONES: A) PRUEBA FISICOQUÍMICA DE CONTROL DE CALIDAD (Si la materia prima o el proceso de producción están fuera de control) B) DURANTE EL DESARROLLO DEL PRODUCTO. Para evaluar la posible interferencia de los excipientes o el método de fabricación sobre la liberación del principio activo C) COMO INDICADOR DE LA BIODISPONIBILIDAD. Correlación entre los parámetros in vitro con resultados de biodisponibilidad
EQUIPOS Aparato 1: canastillas Aparato 2: paletas Aparato 3. cilindro reciprocante Aparato 4: celda de flujo continuo Aparato 5: paleta sobre disco Aparato 6: cilindro giratorio Aparato 7: disco reciprocante
Apparato 1 - Canasta
67
Aparato 1 - Canastilla
APARATO 1 (CANASTA) DESVENTAJAS VENTAJAS
La forma farmacéutica se mantiene confinada en un área limitada Útil para tabletas o cápsulas que tienden a flotar Cuenta con calibradores Poca interferencia mecánica Sitio de muestreo definido Se puede automatizar
Se pueden producir gránulos o agregados que ocluyen la malla alterando resultados Partículas que han logrado pasar la malla tienden a agruparse en el perímetro de la canastilla Material puede ser atacado por el HCL Alta velocidad de agitación y polvo de baja densidad se genera un patrón de flujo turbulento que da lugar a falta de reproducibilidad en los resultados No presenta buena inspección visual Muy influenciado por aire en el medio de disolución y velocidad de agitación
Aparato 2. Paletas
APARATO 2 (PALETAS)
VENTAJAS Material de las paletas inerte, por lo que no presenta problemas de interferencia en métodos analíticos Buena inspección visual Calibradores Poca interferencia mecánica Sitio de muestreo definido
DESVENTAJAS
Distribución no uniforme del fármaco a bajas velocidades El centrado, alineación de los vasos y curvatura de los vasos afectan grandemente los resultados Capsulas o tabletas tienden a flotar Velocidad de agitación puede formar un cono de material en el fondo del vaso, lo cual afecta los resultados (vasos peak) Sensible a los gases disueltos en el medio
Hundidores (Sinkers)
5.3 Sinker
JP/ USP / Ph. Eur.
72
Aparato 3 – Cilindro reciprocante
APARATO 3 (CILINDRO RECIPROCANTE) VENTAJAS
FACILIDAD DE CAMBIO EN pH La forma dentro de los tubos se mueve libremente No hay problemas de vibración o centrado No se ve afectado por gases del medio Calibradores: maleato de Clorfeniramina
DESVENTAJAS
Cambios en velocidad de agitación puede alterar resultados Preparación de diferentes medios Más empleado en liberación modificada Filtros costosos
Aparato 4 Celda de Flujo Continuo
Aparato 4 Celda de Flujo Continuo
Aparato 4 Ventajas
Desventajas
Con la celda de flujo continuo, los Altamente dependiente del flujo medios de disolución siempre son de fluido frescos y pasan continuamente a Personal través de la forma de dosificación. A esto se le llama un sistema abierto También puede reciclar el volumen. En este caso será un sistema cerrado Muy útil para productos de disolución lenta: supositorios, polvos implantes, liberación extendida.
Aparato 5 - Paleta sobre Disco
APARATO 5 (PALETA SOBRE DISCO)
Se basa en el aparato 2, con la diferencia que las formas se colocan en un disco de acero inoxidable colocado en el fondo del vaso Forma farmacéutica se asegura con un adhesivo Útil para parches transdérmicos, cremas o ungüentos Temperatura: 32 ± 0.5 ºc
APARATO 6 (CILINDRO GIRATORIO)
Basado en el método 1 con la diferencia que la canastilla se sustituye por un cilindro de acero inoxidable, en el cual se coloca la forma farmacéutica mediante un adhesivo Temperatura: 32 ± 0.5 ºc
Aparato 6. Cilindro Giratorio Aparato 7 – Soporte de oscilación vertical
Volumen 5050- 75 ml; mov reciprocant reciprocantes es Liberación transdérmica, bombas osmóticas, implantes, liberación extendida no desintegrables
Aparato 7 Soporte de Oscilación Vertical
Aparato 7 Diferentes Soportes de Oscilación Vertical
Selección del Aparato
Generalmente, la selección del aparato depende de la forma farmacéutica: Aparato 1: Productos de liberación oral inmediata (IR)/ extendida (ER), retardada (RR) y controlada (CR)
Aparato 2: Productos IR, CR, ER, RR Aparato 3: Productos CR, ER, RR Aparato 4: Productos CR, ER, RR Aparato 5: Productos transdérmicos (e.g., parches) Aparato 6: Productos transdérmicos Aparato 7: Productos transdérmicos y ER
Calificación del sistema de disolución Prednisone 3 2,5 n
y = 0,0432x - 0,0039
m
@
1,5
4
2
2
pr
t
oi
n
2
1 o A
b
s 0,5 0 0
10
20
30
40
Concentration [mg/L]
50
60
1978 tabletas calibradoras Desintegranble Prednisona 50 mg y No desintegrable Ác Salicílico 300 mg 1997 Upjohn descontinuó tabl prednisona 1999 USP adopta tabl prednisona 10 mg Univ Maryland 2000 Forum Farmacopeíco Tabletas de äcido salicílico insensibles a cambios hidrodinámicos en aparatos 1 y 2
2004 Cambios de límites en disolución de tabletas calibradoras 2007 Debido a la alta variabilidad en calibración química, USP emite Guía para calibración mecánica Mecanismos de humectación, desintegración y disolución de la formulación sólida pueden no ser los mismos que los de la tableta calibradora
Farmacopea Europea: factores críticos temperatura , volumen, velocidad angular , muestreo ICH (2008) Calibración mecánica estricta: Bamboleo Verticalidad de ejes y equipo Centrado de vasos Verticalidad de vasos Distancia del dispositivo al fondo del vaso Velocidad angular
CALIFICACIÓN. IMPORTANCIA Lista de las variables del equipo que influyen en el resultado de la disolución Variable
Límite
Efecto
Excentricidad (bamboleo)
+/- 2 mm
+ 4%-8%
Vibración del equipo
0.1 mils
+ 5%-10%
Alineación de la flecha (perpendicularidad)
1.5 °
+2%-25%
Centrado de la flecha con respecto al vaso
+/- 2 mm
+/- 2%-13%
Velocidad de agitación
+/- 4%
lineal
Gas disuelto
deaerado
+/- 50%
PH del medio
0.00 (exacto)
+/- 10%
Evaporación
ninguna
lineal
Temperatura (o C)
+/- 0.5
lineal
Posición de muestreo
compendio
poco
Perfiles de disolución Aplicación Para aceptar productos al efectuar cambios en el proceso de fabricación (SUPAC) Exención de bioequivalencia de dosis más bajas de fármaco Exención de fármacos clase I y 3
Recomendaciones
Temperatura: Temperatura corporal 37±0.5°C Formas farmacéuticas tópicas: 32±0.5°C Determinar el pH en el que se encuentre buena discriminación
Recomendaciones
Formulaciones de liberación prolongada FDA ha reconocido que el alcohol puede dar lugar a una descarga total de la dosis (dose dumping) Pruebas de disolución: 0% , 5%, 20% y 40% etanol en 900 ml Muestreo cada 15 min hasta 2 horas
Condiciones de la prueba Medio de disolución
Desgasificación Volumen adecuado (500/900 ml) Solución amortiguadora (pH + 0.05 unidades, molaridad) Temperatura adecuada (32 °C / 37°C + 0.5°C)? No evaporación Colocación de la muestra en el aparato
109
Condiciones de la prueba Muestreo En parte media del vaso No menos de 1 cm de la pared del vaso Usar Jeringa (vidrio o plástico?) El tiempo que se tiene para la toma de muestra es el 2% del tiempo total de la prueba. Volumen de muestreo, menor al 10 % cuando no se reemplace el medio.
X
Condiciones de la prueba Desgasificación • Calentar el medio 41 °C (45°C ) o
•
Filtrar a vacío a través de una membrana de 0.45-µm a un frasco con agitación mecánica
•
Continuar con vacío y agitación 5 min más
•
Transferir el medio a el vaso de disolución (por las paredes)
•
Usar el medio una vez alcanzado el equilibrio Debe ser eficiente y reproducible
•
No se ha establecido una caducidad. Recomendación: 1 día (muy importante para fármacos poco solubles) 111
Condiciones de la prueba Filtro adecuado Para evaluar la elección de un filtro se debe realizar la prueba de Carry – Over, ya que se pueden presentar diferentes tipos de influencias: - Desviaciones positivas, sustancias extraíbles del filtro - Desviaciones negativas, absorción de compuestos de interés
Checar la claridad de la muestra
Filtrar inmediatamente
Desgasificación
Métodos alternativos
Deberán estar validados
Sonicado
Vacío
Burbujeo de helio
Condiciones de la prueba Filtración Características de la muestra: Concentración Viscosidad Volumen total filtrado
Características del filtro: Tamaño del poro (sólidos suspendidos en la solución) Tipo de Filtro (hidrófilo o hidrófobo)
Pruebas de disolución. FDA Fármaco
Aparato
Velocidad
Medio
acetaminofen, supositorio montelukast tableta masticable carbamazepina, cápsulas liberación prolongada
2
50 rpm
2
50 rpm
5
75 rpm
AtovacuonaProguanilo
2 50 rpm Vasos Peak
900 mL Fosfatos pH 5 900 mL 0.5% Lauril sulfato de sodio Primeras 4 h ácido pH 1.1 con 8% B-ciclodextrina. Después de 4 horas: 50 mM fosfatos, pH 7.5 con 1.1% B-ciclodextrina 900 mL isopropanol 40%, pH 8.0 con fosfato dibásico de potasio
Pruebas de disolución. FDA Fármaco
Aparato Velocidad
Medio
Tiempo
Diclofenaco epolamina parche
5
50 rpm
Fosfatos pH 6.8 32 ± 0.5°C
15, 30, 45, 60, 90, 120 y 180 min
zolpidem, tableta sublingual cefalexina suspensión
2
75 rpm
2
25 rpm
900 mL 1, 3, 5, 7, 10 y Fosfatos pH 15 min 6.8 900 mL agua 5, 10, 20 y 30 min
Cálculo de f 2
Comparación de perfiles de disolución
Para exentar a estudios de bioequivalencia a las dosis más bajas
Bioexención de fármacos clase I
Desarrollo de formulaciones
Cambios en proceso de manufactura
Cambios en componentes (API, excipientes)
Estudios de estabilidad
Perfiles de disolución 120
A
120
B
A
B
100
100 80
80
60 60
40
40
20 0 0
10
20
30
40
20
50
Caso 1
0
0 A
120
10
20
Son iguales?
80 60
40 20 0 0
20
40
40
50
Caso 2
B
100
¿Los perfiles
30
60
Caso 3
Comparación de perfiles de disolución
Método modelo independiente simple propuesto por Moore y Flanner
Parámetros: f1 y f2
Métodos modelo dependiente
Análisis de series de tiempo
Análisis multivariados
Comparación de los Perfiles de Disolución: Factor de Diferencia f1
El factor de diferencia, f 1, es el porciento de la diferencia entre las dos curvas a cada tiempo y es una medida del error relativo entre las dos curvas.
Idealmente, un valor de cero para f 1 indica que las dos curvas son iguales. Desde el punto de vista practico esto no es posible. Por lo tanto, un valor entre 0 y 15 para f 1 es considerado aceptable.
Comparación de los Perfiles de Disolución: Factor de Similitud f2
n
= numero de tiempos de muestreo
Rt
= disolución promedio de la referencia a cada tiempo de muestro t
Tt = disolución promedio del producto de prueba a cada tiempo de muestreo t
Valor de f2 mayor a 50 indica que los perfiles son similares
Comparación de los Perfiles de Disolución
El factor de similitud, f2 , es inversamente proporcional al promedio de la diferencia entre los dos perfiles elevado al cuadrado y determina la cercanía de los dos perfiles. Un valor de cien para f2 indica que las dos curvas son iguales. Desde el punto de vista práctico esto no es posible. Por lo tanto, un valor entre 50 y 100 para f2 es considerado aceptable,
Cálculo de f2. Requisitos
n=12
Al menos 3 tiempos de muestreo
Una diferencia no mayor al 5% en contenido químico entre el producto de prueba y de referencia
Los valores de coeficientes de variación no deben ser mayores al 20% al primer tiempo y menores 10% en los subsiguientes tiempos
f2 no se requiere cuando
El producto se disuelve más de 85% en 15 minutos
Considerado como muy rápida disolución
Comparación de los Perfiles de Disolución Análisis del Factor de Similitud
Cálculo de f2. Consideraciones
>85% disuelto
Varía entre las guías
FDA “Solo debe tomarse un tiempo después de que ambos productos se han disuelto el 85%
Cálculo de f2. Consideraciones En un artículo posterior, FDA indica: Dado que los valores de f2 son sensibles al número de tiempos de muestreo, solo se debe tomar un punto después del 85% disuelto del producto “
”
Cálculo de f2. Consideraciones
EMA establece Para el cálculo no debe tomarse más de un valor después de que se ha disuelto el >85% de cualquiera de las formulaciones “
”
Cálculo de f2. Consideraciones OMS establece …Para el cálculo se debe considerar como
“
máximo un tiempo de muestreo después de que se ha disuelto el 85% del producto de referencia Nueva Guía de México
Cálculo del factor de similitud Tiempo 10 20 30 45 60
f 2
Rt 29.8 45.3 64.7 87.6 97.7
50 Log
Pt 28 43 62 84.9 96.3
Rt - Pt 1.8 2.3 2.7 2.7 1.4
(Rt - Pt) 3.24 5.29 7.29 7.29 1.96 Σ 25.06
100
1 1 / 5 25.06
2
80.52
Estudio del efecto del número de tiempos de muestreo en el cálculo de
f2
Datos de estudios realizados previamente
Ranitidina
II
50rpm 10,20,30,40,50,60 900 mL y 90 min
HCl pH 1.2 solución de Acetatos a pH de 4.5
Albendazol
II
50
10,20,30,40 y 50
900 mL
HCl 0.1 N
5,10,15,20,30 y 45 900 mL
HCl 0.1 N
min. Ciprofloxacino
II
50
min.
Estudio del efecto del número de tiempos de muestreo en el cálculo de f2
Dos aproximaciones
Aproximación 1: Tomando un valor después de que ambos productos alcanzaron el 85%
Aproximación 2: Tomando un valor, después de que el primero de los productos alcanzó el 85%.
s u o e e ec o e n mero e tiempos de muestreo en el cálculo de f2 Fármaco
XVIII
Ciprofloxacino
f2
f2
Aprox 1
Aproximación 2
51.85
49.01
44.54
42.74
28.10
25.18
28.19
25.33
Producto 1 XX
Ciprofloxacino Producto 3
XXI
Ciprofloxacino Producto 4
XII
Ciprofloxacino Producto 5
¿Qué es lo que está afectando?
Diferencia de porcentaje de disolución de cada producto a cada tiempo de muestreo
Número de tiempos de muestreo empleados
Simulación Simulación 2 Referencia
Prueba
0
0
0
15
43
36
20
59
47
30
90
78
40
91
84
50
93
89
60
95
89
75
100
95
Criterio EMA
Criterio FDA
n
3
5
Σ(R-T)2
337
386
f2
48.64
51.27
Conclusiones
En la mayoría de los casos, el valor de f2 será semejante sin importar que criterio se emplee.
Cuando las diferencias entre los productos son cercanas al 10%, la elección incorrecta del número de tiempos a emplear podría generar resultados que indiquen una falsa similitud entre ellos.
Perfiles de disolución. Excipientes. Diferencias entre marcas
Perfiles de disolución de albendazol (ABZ) a: ABZ, b: ABZ-βCD-PEC and c: ABZ-βCD-PVP en HCl 0.1N. 100 ) %(
c
80 d e vl o s
60 si d el o
b
z
40 a d n e
20 bl
a
A
0 0
20
40
60
Time (min)
Aparato 2, velocidad de agitación: 50 rpm PEC: Pectina βCD: Beta ciclodextrina
80
100
120
Disolución Fenitoína en suspensión
100 o 80 t l e u s 60 i d % 40
20 0 0
20
A 60 a
40
80
100
tiempo (minutos)
A
E
C
D
Criterio de aceptación: No menos del 80% en 60 minutos
Modelos de disolución Modelo
Ecuación de disolución
Ecuación de velocidad
Raíz cúbica
M=M-[ Mo-Kd*(t-to)]3
dM/dt = 3kd[ 3M – kd(t – to)]2
Orden cero
M = Mo + kd*(t-to)
dM/dt = kd
Higuchi
M = kd * (t – to)
dM/dt = kd/2 (t – to)½
Primer orden
M = M * (1- e-kd(t-to) )
dM/dt = M kd e-kd(t-to)
Weibull
M = M* (1- e -(t-to)^b/a) )
dM/dt = Mob(t-to)(b-t)
Donde a=Td
b= parámetro de forma
Td = t disolver 63.2%
a * e -(t-to)^b/a)
Ejercicios
¿En que caso se prefiere utilizar el aparato 1 sobre el aparato 2? Cuál es la diferencia entre la prueba de disolución y el perfil de disolución Cuál es la utilidad de la prueba de f2 ¿Cuál es la variable del equipo que más influye en los resultados de disolución?
