Protocolo de validación Lidocaína Paul 2%
Solución inyectable
Investigación previa: La lidocaína es un anestésico local muy utilizado también como antiarrítmico. Se clasifica como un antiarrítmico Ib, un grupo que incluye la mexiletina, la tocainida y la fenitoína. Administrada por vía parenteral, la lidocaína es un agente antiarrítmico utilizado para el tratamiento de las arritmias ventriculares agudas que amenazan la vida.
Figura 1- Fórmula desarrollada de la Lidocaína.
Características del producto: Solución inyectable de lidocaína 20 mg/mL Color: Solución transparentes sin partículas extrañas visibles. Frasco vial (de vidrio o polipropileno) con 50 mL en una caja de cartón, venta al público y exportación.
Indicaciones terapéuticas: Está indicado para usarse en procedimientos de anestesia local: como infiltración de heridas para tratamiento de las mismas o analgesia, infiltración intraarticular. intraarticular. En anestesia regional, en toda clase de bloqueos nerviosos periféricos para maniobras quirúrgicas o terapia del dolor. Bloqueos nerviosos centrales para maniobras quirúrgicas o terapia algológica como bloqueo peridural, en algunos casos de bloqueo subaracnoideo. Figura 2 . Presentación del producto. Y
Formulación:
su empaque secundario.
Sustancia
Cantidad Para 50 mL
Clorhidrato de lidocaína monohidratada
1000 mg
Polietilenglicol 300 Ácido benzoico BTH
3500 mg 100 mg
Solución reguladora de fosfatos
0.5/50 mL
Agua para inyectables
Cbp 50 mL
Final
50 mL
Método de Fabricación:
150 mg
Protocolo de validación: Producto con venta previa en el mercado, distribución internacional.
1. Objetivo Demostrar, a partir de evidencia experimental documentada, documentada, que la fabricación fabricación de Lidocaína solución inyectable Paul 2%. Es consistente y asegura el cumplimiento de especificaciones entre cada lote.
2. Alcance El presente protocolo aplica desde el pesado y surtido de las materias primas en el área de almacén, la zona aséptica y aire. Pasando Pasando por las operaciones operaciones unitarias de tamizado tamizado para los polvos utilizados, utilizados, el mezclado, la esterilización y el lavado de los frascos viables, así como el proceso de de fabricación de de Lidocaína solución inyectable Paul 2%; y el de la forma farmacéutica terminada. Posteriormente, el acondicionamiento acondicionamiento primario y acondicionamiento secundario; secundario; para tener la aprobación del producto terminado. terminado. Aplicándose únicamente de Lidocaína solución inyectable Paul 2%.
3. Responsabilidades 3.1 Es responsabilidad del área de planeación: Emitir la solicitud de pedido de materias primas de acuerdo a la formulación dada de la forma farmacéutica. Emitir la orden de fabricación del producto. Contactar al departamento de compras si es que no se cuenta con algún componente.
3.2 Es responsabilidad del área de compras: Adquirir las materias primas requeridas para la fabricación del producto, que garantizen cumplir con las especificaciones Farmacopeicas vigentes.
3.3 Es responsabilidad del área de Almacén: Llevar la relación de las materias primas con las que se cuenta y aquellas que se requieren. Verificar los surtidos e i dentificación de las materias primas Pesar y verificar las cantidades de material que se utilizaran para la fabricación de los lotes. Surtir y verificar el material requerido para el acondicionamiento acondicionamiento del producto.
3.4 Es responsabilidad del área de Producción: Realizar las actividades que indica el protocolo. Aplicar las Buenas Prácticas de Fabricación y Documentación. Documentación. Llevar a cabo la revisión final y aprobación del protocolo así como del reporte de resultados. Seguir los Procedimientos Normalizados de Operación, el Procedimiento de Producción Acondicionamiento cumpliendo las condiciones establecidas.
y
3.5 Es responsabilidad del departamento departamento de de Control de Calidad: Coordinar las actividades de los químicos analistas Recabar los datos obtenidos de los análisis Microbiológicos también como cualquier otra prueba de calidad realizada. Aplicar las Buenas Prácticas de Fabricación y Documentación. Documentación. Coordinar las actividades de los Inspectores de Calidad para trabajar de acuerdo al protocolo. Revisar el tratamiento estadístico de los datos obtenidos y de los análisis fisicoquímicos. Llevar a cabo las pruebas y análisis indicados en el protocolo.
3.6 Es responsabilidad del departamento de Mantenimiento: Garantizar que los sistemas críticos y servici os auxiliares funcionen correctamente. Garantizar que los equipos de producción funcionen correctamente. Aplicar las Buenas Prácticas de Fabricación y Documentación. Documentación.
3.7 Es responsabilidad de la Gerencia de Unidad de Calidad: Revisar, autorizar y firmar en la hoja de aprobación de este protocolo antes de su ejecución. Coordinar todas las actividades actividades relacionadas con la liberación liberación del granel. Asegurar que el protocolo ha sido revisado y aprobado por el personal involucrado en la hoja de aprobación. Llevar a cabo la revisión final y aprobación del protocolo así como del reporte de resultados. Asegurar que se han seguido las Buenas Prácticas de Fabricación a lo largo de todas las actividades incluidas en este protocolo. Asegurar que la documentación generada se resguarde correctamente.
3.8 Es responsabilidad del área de Recursos humanos: Capacitar a todo el personal involucrado para trabajar de acuerdo al protocolo establecido, aplicando las buenas prácticas de fabricación y documentación
3.9 Es responsabilidad del área de Ventas Desarrollar estrategias de ventas, evaluando y desarrollando estrategias para competir Evaluar estadísticamente la comercialización del producto en épocas o estaciones que se presenten durante el año.
3.10 Es responsabilidad de la Dirección: La alta dirección debe proporcionar la evidencia necesaria que demuestre su compromiso con el desarrollo e implementación del sistema de gestión de la calidad, así como con la mejora continua de su eficacia Elegir un responsable del sistema de gestión de la c alidad.
4. Consideraciones preliminares. 4.1 Se procederá con el presente protocolo, protocolo, única y exclusivamente, exclusivamente, una vez que que el Químico de validación haya corroborado el mismo, así como la validación de los métodos analíticos y la calificación de equipos, sistemas críticos y áreas involucrados en el proceso. 4.2 Se procederá a la ejecución de este protocolo protocolo una vez que haya sido Revisado y Autorizado por el personal involucrado de la empresa farmacéutica. 4.3 Todos los datos deben ser registrados con letra legible, clara y con bolígrafo de tinta negra; negra; deben tener la firma y fecha de quien elabora, ejecuta, ejecuta, revisa o autoriza según se indique. indique. 4.5 Antes de ejecutarse este protocolo, el personal operativo y técnicos involucrados en la validación deben revisar los Procedimientos Normalizados de Operación (PNO), para asegurar su completa y correcta aplicación. 4.6 Se programará la producción de tres lotes de 6,000 frascos viales de polipropileno de 50 mL, a este protocolo de validación. 4.7 El proceso involucrado en la fabricación de cada uno de los lotes será documentado en los registros que apliquen para tal proceso. 4.8 Durante el proceso de fabricación y acondicionamiento de los tres lotes, los parámetros y condiciones de proceso, serán monitoreados continuamente continuamente a lo largo de todo el proceso por los Inspectores de Calidad. 4.9 Se tomarán muestras de proceso de fabricación con los frascos viables, y se entregarán al laboratorio de control de calidad para su análisis. 4.10 El Químico de Validación Validación de procesos verificará verificará que todos todos los instrumentos instrumentos de medición utilizados para este protocolo y para el proceso cuenten con su etiqueta e informe de calibración. 4.11 Todos los datos generados serán revisados y analizados por el Químico de Validación y por el Jefe de Aseguramiento de Calidad.
4.12 Al término de la producción de los tres lotes, los resultados de la inspección y el análisis de las muestras se presentarán al Comité Técnico de Validación, se analizarán analizarán los resultados para para llegar a una conclusión y un dictamen final.
5. Prerrequisitos Toda evaluación, calificación, validación o revisión deberá constar de manera física por medio de un documento que avale la realización, revisión y aprobación de la misma. 5.1 Calificación de equipos, i nstalaciones y sistemas automatizados La calificación de equipos se realizará de acuerdo al Procedimiento Normalizado de Operación (PNO) respectivo, así como el procedimiento de limpieza asociado. Para tal efecto será considerado: Diseño. Instalación. Operación. Funcionamiento.
5.2 Calificación de personal. La mano de obra es el elemento central de cualquier organización; de su capacitación, compromiso y entrenamiento depende en gran medida la calidad de los procesos y los productos que en ella se generan. La calificación del operador considerará: Aplicación de las Buenas Prácticas de Fabricación. Normas de higiene y seguridad. Productividad. Trabajo en equipo. Aspectos técnicos fundamentales
5.3 Validación de métodos analíticos para producto terminado, en proceso, materias primas y materiales de empaque. Los métodos analíticos se utilizan para determinar los niveles de impureza, la uniformidad de dosis o productos de degradación del fármaco, entre otros. La calidad de estos métodos requiere la demostración apropiada de que cumple con todos los requerimientos que aseguren la confiabilidad de los resultados obtenidos. Para validar se deben realizar las siguientes evaluaciones: Revisión de la metodología. metodología. Especificidad. Precisión. Exactitud Linealidad del sistema. Límite de detección y cuantificación
5.4 Identificación de equipos críticos (parámetros (parámetros de operación) Los parámetros de operación se establecerán de acuerdo al equipo que se utlice durante el proceso. Mezcladores. Tamiz oscilatorio. Lavadora de frascos viables Autoclave Dosificadora Estuchadora.
5.5 Definir el plan de muestreo. Número de muestras, puntos de muestreo. Se definirá el número de muestras que deberán tomarse para su posterior análisis a lo largo del proceso, así como los puntos de muestreo en cada etapa:
Tamizado: Inspección de aspecto del producto una vez tamizado. Mezclado: Se tomarán muestras de peso preestablecido, en diferentes puntos de los mezcladores en bolsas de plástico y se identificarán pertinentemente. Se realizará inspección y evaluación de Identidad. Valoración. Análisis microbiológico.
Lavado: No es necesaria la toma de una muestra. Se realiza con una lavadora lavadora de frascos viales, primeramente se lavaran lavaran los frascos, seguido de los tapones tapones y finalmente los casquillos. Posteriormente se someten a un proceso de esterilizado, en autoclave o por calor seco. Autoclave: 121° C, 15 – 20 20 min, con 15 libras por pulgada cuadrada de presión. Control microbiológico con Bacillus stearothermophilus . Hacer prueba de integridad.
Despirogenizado: Consiste en eliminar toda partícula viable de los frascos viales una vez lavados y secados. Calor seco: 180°C , 15 – 20 20 min. Control microbiológico con Bacillus subtillis
Limpieza y esterilización del tanque: Consiste en eliminar toda partícula viable del mismo a fin de asegurar la integridad de los frascos viales, así como del proceso.
Sistema de purificación del agua: Trabajar el proceso con agua para inyectables.
Filtrado Aséptico: En las condiciones preestablecidas en la norma correspondiente. Dosificado aséptico: Viables y frascos:
Cierre con plástico, caucho o el astómero Sellado con cápsula de aluminio
Dosificado: Hacer prueba en la que se determina la uniformidad de contenido De acuerdo a pruebas farmacopéicas que son conferidas para la lidocaína.
Encartonado (Estuchado) : Se tomará un número determinado de unidades, de acuerdo con tablas estadísticas, a diferentes tiempos durante el procedimiento, para análisis de producto terminado: terminado: Contenido. Leyendas den la caja. Nombre del producto.
5.6 Establecimiento de criterio de aceptación para cada variable en cada punto de muestreo establecido Para las variables en cada punto establecido se aprobará la especificación si se presentan cero desviaciones. Con un solo valor fuera de especificación se rechaza el lote. 5.7 Análisis estadístico. Se realizará el análisis estadístico pertinente al tipo de datos obtenido en cada determinación de los diferentes tipos de variables.
6. Diagrama de fabricación del producto. Diagrama 6.1
PARA LA LIDOCAÍNA 1-Emsión de la orden de fabricación del producto
1-Departamento de planeación: tiene como objetivo Informar a la
empresa sobre el requerimiento de la producción del producto. Se requiere personal acreditado por la empresa para solicitar la producción Equipo: Computadora, impresora, material de escritorio. 2-Departamento de planeación: tiene como objetivo de la operación: 2-Solicitar materias envía la notificación al almacén, para que verifiquen la existencia de primas A y B las materias primas. Requiere Técnicos capacitados por la empresa para realizar el llenado de la solicitud. 3-Almacén de materias primas : tiene como objetivo proveer a la 3-Surtido de producción de los insumos necesarios para la fabricación del lote. materias primas Requiere personal capacitado para el manejo de los equipos del almacén. Equipo: Máquinas automáticas para realizar la búsqueda y el posterior envió a producción. 4-Verficar el surtido 4-Departamento de pesado de formas farmacéuticas sólidas: Sirve para de materias primas AyB corroborar la existencia de las materias primas, además de evitar iniciar el proceso sin la existencia de todas las componentes de la formulación. Requiere personal certificado por la empresa para realizar 5-Pesado de las materias primas A y dicha verificación, bitácora y pluma. B 5-Departamento de pesado de formas farmacéuticas sólidas: Sirve para realizar el pesado de los insumos que se requerirán en la producción, en las cantidades necesarias para el tamaño del lote solicitado. Requiere personal capacitado para el manejo de las balanzas con las que cuenta la empresa.
6-Departamento de producción : Sirve como un control para evitar una cantidad errónea en la dosificación final. Requiere personal certificado por la empresa para realizar dicha verificación y Bi tácoras del proceso.
Diagrama 6.2 PARA LA LIDOCAÍNA
Departamento de producción: tiene como objetivo aplicar los Fabricacion del granel A
Tamizado de las materias primas A
Verificar tamizado de materias primas A Realizar molienda en caso de ser necesario y verificar la molienda Mezclado de materias primas A
protocolos en la producción conforme a las buenas prácticas de laboratorio: Tamizado: Sirve para homogeneizar el tamaño de partícula de los componentes de la mezcla a dosificar. Para evitar molestias al paciente y modificaciones en los parámetros farmacocinéticas. Requiere personal calificado en el manejo del equipo. Equipo: Tamizador por vibración ANALYSETTE 3 PRO con malla #20 Mezclado: Sirve para homogeneizar el contenido de la mezcla se va a dosificar, y además, para aglomerar de mejor manera los polvos. Requiere personal calificado en el manejo del equipo. Mezcladora cónica de de para laboratorio laboratorio Servolift.
Diagrama 6.3 Lavar (lavadora de frascos viales: tapones , frascos y casquillos), con agua purificada para inyectables
Despirogenizar Despirogenizar frascos viales
Aforar con agua para fabricación de inyectables
Adicionar: antimicrobiano, regulador de pH , antioxidante, antioxidante, anestésico, fármaco.
filtración aséptica
Prueba de la burbuja
Esterilizar frascos viales
Preparación del filtro
Trasvasar agua al tanque con un previo tratamiento de sistema de purificación de agua
A a par con el Granel 1, se hace limpieza del tanque, es decir la esterilización de mismo.
*Dosificado aséptico
Diagrama 6.4 **Dosificado aséptico: prueba de hermeticidad hermeticidad
Inspección óptica esterilización terminal
(muestra en autoclave)
Almacenamiento del producto terminado en el almacen correspondiente
+ prueba de integridad
Acondicionamiento
+ prueba de integridad
Verificar encartonamiento
Colocar cajas para su encartonamiento
Verificar funcionamiento de la encartonadora
7.1Calificación Equipos utilizados en la fabricación de capsulas ya mencionados, con respecto a su diseño, instalación, desempeño o funcionamiento y operación.
Instalaciones. Se establecen los niveles de calificación de las instalaciones, que de acuerdo a la NOM-059-SSA12006 de buenas prácticas de fabricación, se toman en cuenta el diseño, la construcción, funcionamiento y la operación. Sistemas automatizados: para aquellos sistemas automatizados se deben evaluar en tanto a: diseño, instalación, desempeño, y operación. Personal Se debe de calificar al personal con base en las áreas en las que participan cumpliendo con lo establecido en la norma NOM 059- SSA1-2006.
7.2 Validación de métodos analíticos y de muestreo Los instrumentos analíticos deben de cumplir con los criterios establecidos en la norma NOM-177-SSA1-1998 con respecto a los requisitos de li nealidad, precisión, estabilidad de la muestra y selectividad. Además se debe de garantizar que los métodos farmacopéicos y los no farmacopéicos están validados. En el caso de los métodos analíticos no farmacopéicos, deben de ser validados de acuerdo a un protocolo previamente aprobado. En el caso de los métodos farmacopéicos, deberán de realizarse las pruebas que demuestren la aplicabilidad del método al producto e instalaciones. Para los métodos de muestreo se deben de realizar de manera aleatorio, siguiendo un tipo de muestreo específico, ya sea por lote, por caja, por empaque de aluminio o por supositorio. 7.3 Identificación de equipos e instalaciones críticas Los equipos más importantes son que se tenga un molde seco y que se tenga un mezclado eficiente. Las instalaciones de agua, electricidad, aire, y vapor deben de mantenerse en buenas condiciones. 7.4 Definir el plan de muestreo Se debe de realizar de forma aleatoria buscando conseguir el mayor número de muestras representativas de un lote o de la línea de producción total. Dependiendo del objetivo final para el cual se lleva a cabo e l muestreo es de la elección del tipo de muestra y de paso en el que se va a tomar esta. Si se busca analizar la hermeticidad de los empaques se deben de tomar muestras en el paso de empaquetamiento. 7.5 Establecimiento de criterios de aceptación Se acepta el producto si cumple con los requisitos de ensayo establecidos en la farmacopea . De acuerdo a la descripción del producto deben deben parecerse a la referencia, deben contener la cantidad cantidad que marbete. marbete. 7.6 Análisis estadístico Se aplicarán herramientas estadísticas como promedio, varianza, desviación estándar, ANOVA (de una o dos vías), coeficiente de variación, y c ualquier otro método que pueda aplicar en ciertos casos especiales. 7.7 Desarrollo experimental Según la legislación mexicana para la validación se requieren un mínimo de tres corridas (lotes) de tamaño industrial. 7.8. Elaboración del reporte Se realizará un reporte con los resultados obtenidos de la validación del proceso de producción de solución inyectable de Lidocaína Paul 2%. 7.9 Resumen Se realizará un resumen de la condiciones de operación obtenidas y como fueron controladas, análisis de resultados, intervalo, y grado de cumplimiento de los cri terios de calidad establecidos. 8.0 Conclusiones y recomendaciones Se realizarán conclusiones con respecto a lo obtenido, pudiendo dar recomendaciones para el mejoramiento del proceso o para la evaluación y aplicación de diferentes protocolos.
PROCEDIMIENTO EXPERIMENTAL
DOSIFICADO
Acondicionamiento final Una vez el producto envasado y estéril: Lavado de envases con detergente Aclarado y secado Control de limpieza Etiquetado Acondicionamiento en cajas de cartón.
Se realizaron un total de 3 corridas: Cada lote de 6, 000 frascos viales
CONCLUSIONES Se acepta el lote, pues cumple con todas las especificaciones establecidas establecidas por el PNO, anteriormente descrito .
Bibliografía: Forma farmacéutica y formulación. La web consultada el 10 de Marzo de 2013 en la página: http://www.medicamentos.com.mx/DocHTM/24973.htm
