Cirrhosis and complications|1
เอกสารประกอบการบรรยาย โรคตับแข็ง (cirrhosis) อ.ภญ.กุลชลี เดี่ยวเจริญ คณะเภสัชศาสตร มหาวิทยาลัยพะเยา วัตถุประสงค เพื่อใหนิสิต 1. ทราบและเขาใจถึงพยาธิสภาพและสาเหตุในการเกิดโรคตับแข็งและภาวะแทรกซอนของการเกิดโรคตับแข็ง 2. ทราบอาการและอาการแสดงของโรคตับแข็ง ตลอดจนอาการแทรกซอนจากโรคดังกลาว 3. ทราบหลั กการวิ นิจฉั ย และวิ ธีการประเมิ นความรุ นแรงของโรคโดยใช Child- Pugh-Turcotte (CPT) classification และประโยชนการนําไปใช 4. ทราบวิธีการรักษา วางแผนการติดตามผลการรักษาและความปลอดภัยจากการใชยา 5. สามารถใหคําแนะนําที่เหมาะสมแกผูปวยในการบรรเทาอาการและการปองกันการเกิดโรคตับแข็ง
ตับแข็ง (cirrhosis) เปนโรคตับเรื้อรังหรือโรคตับระยะสุดทาย (end-stage liver disease) ที่เซลลตับจํานวนมากถูก ทําลายอยางถาวร เปนภาวะที่เซลลตับถูกแทนที่ดวย fibrous connective tissue จนกลายเปนเนื้อเยื่อพังผืดที่มีลักษณะแข็ง กวาปกติ ทําใหรบกวนการทํางานและการไหลเวียนเลือดที่เขาและออกตับ เกิดภาวะแทรกซอนตามมา เชน เพิ่มแรงตานทาน ของการไหลเวียนเลือดที่ตับจนนําไปสูการเกิด portal hypertension เมื่อมีการดําเนินของโรคไปเรื่อยๆ จะทําให เกิดเสน เลือดดําบริเวณหลอดอาหารขอด (varices) ภาวะทองมาน (ascites) และ hepatic encephalopathy ในที่สุด ซึ่งเป น ภาวะแทรกซอนที่สําคัญและเพิ่มความเสี่ยงในการเสียชีวิตของผูปวย สาเหตุ (Etiology) ตับแข็งเกิดไดจากหลายสาเหตุ แตสาเหตุที่พบมากที่สุดคือ การดื่มสุราในปริมาณมากเปนเวลานาน Etiology of Cirrhosis - การดื่มสุราในปริมาณมากเปนเวลานาน (Chronic alcohol consumption) - โรคตับอักเสบเรื้อรัง (types B,C and D) - Metabolic liver disease : hemochromatosis , Wilson disease , Nonalcohalic steatohepatitis ( fatty liver), - โรคทางระบบภูมิคุมกัน: Primary biliary cirrhosis ,Autoimmune hepatitis, primary sclerosing cholagitis - ยาและสมุนไพร: Isoniazid, methyldopa, amiodarone, methotrexate, retinol (vitamin A), didanosine, tamoxifen, propylthiouracil, black cohosh, jamaican bush tea ตารางที่ 1 Etiology of Cirrhosis พยาธิสรีรวิทยา (Pathophysiology) ตับเปนอวัยวะที่ใหญที่สุดในรางกาย ทําหนาที่เกี่ยวกับการแปรสภาพสารตางๆ โดยมีน้ําหนักประมาณ 1.5 กิโลกรัม รูปรางคลายพีรามิ ค วางอยูบ ริเวณดานขวาบนของช องทอง ใต ชายโครงขวา ระบบไหลเวี ย นเลื อดที่ตั บนั้นมี ความซับซอน โดยรับเลือดจากเสนเลือด 2 ทางคือ เสนเลือด hepatic artery (1/3 ของเลือดที่ผานตับ) และ portal vein (2/3 ของเลือด ผานตับ โดยรับเลือดมาจากหลายแหลง ไดแก mesenteric, gastric, splanchnic และ pancreatic vein) ดังแสดงในรูปที่ 1 ซึ่งเลือดเขาสูตับผานทาง portal triad (ประกอบดวย hepatic artery, bile duct, portal vein) หลังจากนั้นจะผานเขาสู
Cirrhosis and complications|2
บริเวณ sinusoidal space ที่ hepatic lobule ซึ่งเปนหนวยการกรองที่เล็กที่สุด โดยเลือดที่ผานการกรองแลวจะออกจากตับ ผานทาง hepatic venules และ hepatic vein ตอไป ดังแสดงในรูปที่ 2 ในผู ป วยโรคตั บ แข็ งเซลลตั บ จะมี การสะสมของ Fibrous tissue ส ง ผลให โ ครงสร างเนื้ อเยื่ อมี ลักษณะเป นปุ ม (nodule formation) ทําใหเลือดไหลเวียนผานตับไดไมดี เกิดแรงตานทานการไหลเวียนของเลือดที่ portal vein เมื่อมีแรง ตานมากๆ อาจทําใหเกิด portal hypertension (PHT) ซึ่งนอกจากความผิดปกติที่เซลลตับแลวยังมีปจจัยอื่นๆ เชน การ เปลี่ยนแปลงระดับของสารที่เป น vasodilatory และ vasoconstrictors ที่ควบคุมการหดและขยายตัวของหลอดเลือดที่ ควบคุมการไหลเวียนเลือดใน hepatic sinusoidal รวมถึงปริมาณเลือดที่ไหลเขาสู splanchnic vascular ที่เพิ่มขึ้น
รูปที่ 1 Portal venous system
รูปที่ 2 Hepatic lobe
ลักษณะทางคลินิก (Clinical feature) ผูปวยโรคตับแข็งจะมีอาการแสดงทางคลินิกไดหลายรูปแบบ ตั้งแตไมแสดงอาการแตอาจตรวจพบความผิดปกติจาก การตรวจร างกายหรื อผลทางหองปฏิ บั ติการ หรือมี อาการน อยมากและไมจําเพาะกั บ โรค หรื อมี อาการชั ด เจนเนื่ องจาก ภาวะแทรกซอน ทั้งนี้ขึ้นกับระยะของโรค อาการที่พบไดบอย (รูปที่ 3) ไดแก กลุ ม อาการที่ ไ ม จํา เพาะกั บ โรคตั บ แข็ ง เช น อ อ นเพลี ย คลื่นไส อาเจียน เบื่ออาหาร น้ําหนักตัวลดลงจากเดิม ดีซาน (Jaundice) อาการตัวเหลือง ตาเหลือง เปนอาการ แสดงที่พบบอยมากในโรคตับ ทองมาน (Ascites) เปนอาการนําที่พบไดบอย โดยผูปวย จะมาดวยอาการทองอื ดบวม หรือมีอาการขาบวมกดบุ มเปนๆหาย นํามากอนที่ผูปวยจะเริ่มสังเกตอาการทองอืด บวม การตรวจร า งกายพบบริ เ วณฝ ามื อ มี สี แ ดงจั ด (palmar erythema) หรือเสนเลือดฝอยแดงแตกแขนงเปนหยอมๆ คลายกับ ใยแมงมุม (spider angiomata) ตับโต (Hepatomegaly) มาดวยอาการแนนใตชายโครง ขวาหรือคลําก อนไดใต ชายโครงขวา หรือม ามโต (splenomegaly) ผูปวยก็จะรูสึกแนนใตชายโครงซาย รูปที่ 3 สรุปอาการโดยรวมของผูปวยโรคตับแข็ง
Cirrhosis and complications|3
Hepatic Encephalopathy เปนอาการทางสมอง ผูปวยมีอาการสับสน ไมคอยรูสึกตัว การรับรูเปลี่ยนแปลง อาการอื่นๆ ที่อาจพบได แตไมบอย ไดแก จ้ําเลือด เหนื่อยหอบจากมีน้ําในเยื่อหุมปอด (pleural effusion), เตานม โต (gynecomastia) ความรูสึกทางเพศลดลง (reduced libido) การดําเนินโรคตับแข็งสามารถแบงไดเปน 2 ระยะคือ ระยะ compensated และ decompensated Compensated Cirrhosis: ในระยะนีผ้ ปู วยยังมีเนือ้ ตับที่ดีเหลืออยู สามารถทํางานทดแทนได ทําใหผูปวยระยะนี้สวนใหญไม แสดงอาการใดๆ ในรายที่เนื้อตับดีสวนที่เหลือทํางานไมเพียงพอผูปวยอาจมีอาการ ออนเพลีย เหนื่อยงาย เบื่ออาหาร คลื่นไส อาเจียน เมื่อตรวจรางกายอาจพบอาการแสดงของโรคตับเรื้อรังเชน ฝามือแดงผิดปกติ (palmar erythema ) หรือมีจุดแดงที่ หนาอก (spider nevi) เปนตน Decompasated Cirrhosis: ระยะนีผ้ ปู วยจะเกิดภาวะแทรกซอนตางๆ ที่เกิดจากการเปลีย่ นแปลงที่ตับและที่อวัยวะอืน่ ๆ อยางชัดเจน ผูปวยมักมาพบแพทยดวยอาการดีซาน ทองมาน น้ําหนักตัวลด กลามเนื้อลีบ มีความผิดปกติของระบบตอมไรทอ อาจพบจุดเลือดออก จ้ําเลือดตามตัว เนื่องจากเกิดจากการลดการสังเคราะห coagulation factors มีอาการอาเจียนเปนเลือด เนื่องจากเสนเลือดขอดที่หลอดอาหาร (Esophageal varices) เกิดแตก ซึ่งอาจช็อกถึงตายได ในระยะสุดทายเมื่อตับทํางาน ไมได (ตับวาย) ก็จะเกิดอาการทางสมอง (Hepatic encephalopathy) มีอาการซึม เพอ และคอย ๆ ไมรูสกึ ตัว การตรวจทางหองปฏิบัติการในผูปวยโรคตับ 1. Hypoalbuminemia Albumin ถูกสรางจากตับ ซึ่งเปนตัวแปรหนึ่งที่บงบอกถึงหนาที่ในการสรางของตั บ อยางไรก็ตามเมื่อระดับของ albumin เปลี่ยนแปลงไปอาจไมสามารถระบุชัดเขนไดวาเกิดจากเซลลตับถูกทําลายเพียงอยางเดียว เนื่องจากมีหลายปจจัยที่ มีผลตอระดับ albumin ได เชน ภาวะทุพโภชนาการ หรือการสูญเสียโปนตีน albumin ทางไต เปนตน 2. Elevated prothrombin time (PT) or activated partial thromboplastin time (aPTT) เนื่องจาก coagulation factors I, II, V, VII, IX, X, XI, XII, XIII ถูกสรางจากตับและมีระดับลดลงอยางมี นัยสําคัญโดยเฉพาะ factorc II, VII, IX, X ซึ่งเปน vitamin K-dependent coagulation factors ซึ่งกรณีที่ผูปวยมี คา PT ที่ยาวนานมากขึ้นหรือไดรับวิตามินเค 10 mg แลวคา PT ยังยาวนานอยู แสดงวาผูปวยมีการพยากรณโรคที่เลว 3. Thrombocytopenia ระดับความรุนแรงขึ้นกับระยะของโรคตับ โดยภาวะเกล็ดเลือดต่ําในผูปวยโรคตับเรื้องรังมีหลายปจจัยเกี่ยวของ เชน ผูปวยมีภาวะมามโตเนื่องจาก portal hypertension สงผลใหเกล็ดเลือดสะสมอยูบริเวณมาม ทําใหมีการทําลายเกล็ด เลือดมากขึ้น หรือเกิดจากการตับสราง thrombopoietin ลดลง และผลจากระบบ immune-mediated ทําลายเกล็ด เลือดโดยตรง 4. Elevated alkaline phosphatase (ALP) เปนเอนไซมที่พบมากในทอน้ําดีและกระดูก การที่ระดับของ ALP สูงเปน 2-3 เทาของคาปกติ อาจแสดงถึงการอุด ตันของทอน้ําดีมากกวาเซลลตับถูกทําลาย แตเมื่อพบรวมกับระดับของ serum transminases ที่สูงอาจแสดงวามีการ ทําลายของเซลลตับ 5. Elevated aspartate transaminase (AST), alanine transaminase (ALT) เปนเอนไซมที่หลั่งจากตับ ใชประเมินการพยากรณของโรคตับที่เกิดจาก hepatocellular injury แตเนื่องจาก รางกายสามารถสราง AST ไดจากหลายระบบ คานี้จึงไมจําเพาะสําหรับโรคตับ โดยทั่วไปจะพิจารณาควบคูไปกับคา alanine aminotransferase (ALT) ซึ่งมีการผลิตมากที่สุดที่ตับ ดังนั้น ALT จึงมีความจําเพาะ (specificity) มากกวา AST ซึ่งคา ALT
Cirrhosis and complications|4
จะมีคาสูงกวาปกติในภาวะ hepatitis, cirrhosis และการใชยาบางชนิด อยางไรก็ตามเมื่อมีการตายของเซลลตับจํานวนมาก ผูปวยอาจมีระดับเอนไซมปกติ หรือสูงเพียงเล็กนอย การประเมินระดับความรุนแรง เปนการประเมินสภาพการทํางานของตับดวยตัวชี้หลายๆ อยางนํามารวมกันคิดเปนคะแนน ทําใหสามารถประเมิน โอกาสอยูรอดของผูปวยวาจะมีมากนอยเพียงใด ปจจุบันการประเมินความรุนแรงของโรคตับแข็งที่นิยมใชมี 2 ระบบคือ 1. Child- Pugh- Turcotte (CPT) classification or Child-Pugh score เปนการประเมินที่อาศัยคาการตรวจทางหองปฏิบัติการบางคารวมกับอาการแสดงทางคลินิกมาประเมินความรุนแรง ของโรคดังตารางที่ 2 โดย Child-Pugh score นอกจากบอกถึงระดับความรุนแรงของโรคแลว ยังทํานายการรอดชีวิตของ ผูปวย ความเสี่ยงในการเกิด variceal bleeding และยังใชเปนแนวทางในการปรับขนาดยาในผูปวยโรคตับอีกดวย Score parameters 1 Point 2 Points 3 Points Bilirubin (mg/dL) <2 2-3 >3 Albumin (mg/dL) > 3.5 2.8 – 3.5 < 2.8 PT (seconds prolonged) 1-4 4-6 >6 INR < 1.7 1.7 – 2.3 > 2.3 Ascites None Mild to moderate Severe Encephalopathy (grade) None Mild to moderate Severe (1 and 2) (3 and 4) ตารางที่ 2 Child- Pugh- Turcotte (CPT) classification หมายเหตุ Class A: 5–6 points, class B: 7–9 points, class C: 10–15 point ผูปวยที่มีระดับการประเมินใน Class A จัดอยูในกลุม compensated ซึ่งจะมีอัตราการรอดชีวิต 15-20 ปหลังไดรับ การวินิจฉัย สวน Class B และ C ถือเปน decompensated และ class C มีอัตราการรอดชีวิตเพียง 1-3 ป การประเมินดวย ระบบ CPT score มีขอจํากัด คือ ใชตัวชี้วัดที่เปน subjective data คือ ascites และ Encephalopathy ซึ่งการประเมิน ไมแนนอน ขึ้นกับผูประเมินวาจะใหคะแนนหรือระดับความรุนแรงเทาใด 2. Model for End-stage Liver Disease (MELD) scoring system ไดรับการพัฒนาจาก Mayo score ซึ่งไดรับการยอมรับและใชกันอยางแพรหลายในการประเมินความรุนแรงโดย the United Network for Organ Sharing (UNOS) สําหรับการเปลี่ยนถายตับ โดย MELD score จะคํานวณตามสูตร ซึ่ง จะตองทราบผลทางหองปฏิบัติการคือ serum creatinine, bilirubin และ international normalized ratio (INR) MELD score = 0.957 x Loge(creatinine mg/dL) + 0.378 x Loge(bilirubin mg/dL) + 1.120 x Loge(INR) + 0.643 หลังจากคํานวณแลวใหนําคาที่ไดคูณดวย 10 แลวปดเศษใหเปนจํานวนเต็ม ในการคํานวณคาขอมูล Scr ที่นอยกวา 1 ใหใชคา 1 แทน และระดับของ serum creatinine ที่มากกวา 4 ใหใชคา 4 แทน
Cirrhosis and complications|5
การรักษา การรักษาโดยทั่วไปพอสรุปไดดังนี้ 1. ควรหาสาเหตุที่ทําใหเกิดโรคและกําจัดสาเหตุนั้นๆ เชน การตรวจเลือด ทดสอบการทํางานของตับและหา เชื้อ ไวรัสตับอักเสบบีและซี หรือเอกซเรยคอมพิวเตอร หรือเจาะเอาเนื้อตับไปพิสูจน ถามีสาเหตุมาจากเหลาผูปวยที่ดื่มเหลาตอง งดเหลาโดยเด็ดขาด 2. ประเมินความเสี่ยงของการเกิด variceal bleeding และใหการปองกันดวยยาในผูปวยที่มีความเสี่ยงสูงหรือใน รายที่มีเลือดออกไปแลว 3. ประเมิ นอาการของการเกิด ภาวะแทรกซ อนท องมานและให การรั กษาด วยยาขั บ ป ส สาวะหรื ออาจต องทํ า paracentesis (การเจาะทองเพื่อระบายน้ําในชองทองออก) และควรติดตามดูวาผูปวยมีภาวะ spontaneous bacterial peritonitis รวมดวยหรือไมเพื่อใหการรักษาตอไป 4. ผูปวยที่เกิดภาวะแทรกซอนทางสมอง (Hepatic encephalopathy) ควรใหการดูแลทางโภชนาการ เชน จํากัด อาหารที่มีโปรตีนสูง และควรหลีกเลี่ยงการใชยากดระบบประสาท และใหการรักษาเพื่อลดระดับแอมโมเนีย 5. ควรติดตามภาวะแทรกซอนอื่นๆเชน hepatorenal syndrome, pulmonary insufficiency และ endocrine dysfunction เปนตน Management of the complications of cirrhosis 1. Portal hypertension and variceal bleeding 2. Ascites and spontaneous bacterial peritonitis 3. Hepatic encephalopathy 4. Other systemic complication: hepatorenal symdrome
Portal Hypertension (PHT) and Variceal Bleeding โรคตับแข็ งจากการดื่มสุราเปนสาเหตุ ที่พบบอยสุ ดที่ทําให เกิดภาวะ portal hypertension ซึ่งภาวะนี้จะสงผล กระทบตอระบบไหลเวียนเลือดที่ตับ เมื่อเกิดภาวะตับแข็งทําใหเลือดตองอาศัยแรงดันที่สูงมากในการไหลผาน portal vein สงผลใหทิศทางการไหลของเลือดและน้ําเหลืองเปลี่ยนไปยังเสนเลือดดําเล็กๆ ลงไปหลอดอาหารสวนลางและผนังชองทอง เกิ ดเสนเลื อดขอดบริเ วณหลอดอาหาร (gastroesophageal varices) โดยขนาดของเส นเลือดขอดจะใหญขึ้ นตามระดั บ portal pressure ที่สูงขึ้น และเมื่อความดันเลือดในหลอดเลือด portal venous ตางกับความดันในหลอดเลือด vena cava (เรียกคานี้วา hepatic venous pressure gradient ; HVPG) สูงกวา 12 มิลิเมตรปรอท ผูปวยจะมีความเสี่ยงในการเกิด ภาวะเลือดออกจากเสนเลือดขอด (variceal bleeding) ตามมาได การเกิด variceal bleeding สามารถพบไดถึงรอยละ 2540 ในผูปวยโรคตับแข็ง และในผูปวยที่เกิดภาวะเลือดออกนี้ประมาณรอยละ 5-50 มีความเสี่ยงตอการเสียชีวิต และมีความ เสี่ยงในการเกิดกลับเปนซ้ําสูงถึงรอยละ 60-70 ภายในระยะ 1 ปหลังจากไดรับการวินิจฉัย นอกจากนี้ภาวะ PHT ยังทําใหเกิด ภาวะน้ําในชองเยื่อหุมทอง (ascites) และภาวะไตเสื่อมที่เรียกวา hepatorenal syndrome ซึ่งเปนภาวะแทรกซอนที่สําคัญ ของการเสียชีวิตและการเขารับการผาตัดเปลี่ยนตับ พยาธิกําเนิด ปจจัยที่มีผลตอการเพิ่มความดันในหลอดเลือดดํา portal (รูปที่ 4) ไดแก 1.การเพิ่มแรงตานทานภายในตับ (intrahepatic resistance) เปนผลจาก intrahepatic vasoconstriction ซึ่งสันนิษฐาน วา เกิดจากการขาดสาร nitric oxide (NO) ภายในตับ หรือการเพิ่มฤทธิ์ของ vasoconstrictors และจากการเปลี่ยนแปลง
Cirrhosis and complications|6
โครงสร างภายในตับ เช น sinusoidal compression, ภายในเซลลตับมี fibrouse tissue ทําใหเลือดไมสามารถ ผานเข าไปในตั บ ได หรื อต องอาศั ย แรงดันที่ สูง ส งผลให ความดันในระบบ portal สูงขึ้น 2. การเพิ่มการไหลของเลือดเขาสูหลอดเลือด ดํา portal (portal blood flow) ซึ่งเปนผลมาจาก การขยายของ Splanchnic arteriolar โดยเชื่อว าใน ภาวะ portal hypertension จะเพิ่ม การสราง nitric oxide ภายนอกตับมากขึ้น ซึ่งเปนสาเหตุที่ทําใหเกิด splanchnic vasodilatation รูปที่ 4 พยาธิกําเนิดการเกิด portal hypertension สุดทายแรงดันที่เพิ่มขึ้นใน portal vein จะดันกลับเขาสูหลอดเลือดดําเล็กๆ ของทางเดินอาหาร ทําใหเลือดบางสวน ไหลยอนกลับ ผานเส นทางเบี่ยงที่ไม ผานตับ แตต รงไปยั งในระบบหลอดเลือดดํ า vena cava ที่เรี ยกว า portal-systemic collaterals (รูปที่ 5) เสนทางเบี่ยงที่สําคัญไดแก บริเวณ gastro-esophageal ทําใหมีการขยายโตของหลอดเลือดดําใตชั้น submucosa ของหลอดอาหารสวนล างและกระเพาะอาหารสวนบนเกิ ดเสนเลือดดําขอดที่ เรียกว า gastro-esophageal varices และอาจเกิดขึ้นที่บริเวณอื่นๆไดเชน anorectal varices เปนตน แมวาจะเกิดเสนทางเบี่ยงของหลอดเลือดเพื่อลด แรงดันในระบบ portal แลว แตพบวายังคงเกิดภาวะ portal hypertension อยางตอเนื่อง เนื่องจาก 1).การเพิ่มการไหลของ เลือดเขาสู portal venous และ 2).สวนของหลอดเลือดที่เปนทางเบี่ยงมีแรงตานทานการไหลของเลือดสูงกวาหลอดเลือด ปกติ
รูปที่ 5 Porto-systemic collaterals circulation
รูปที่ 6 gastro-esophageal varices
การวินิจฉัยโรค การประเมินภาวะ portal hypertension สามารถทํ าไดโดย การวั ด hepatic venous pressure gradient (HVPG) ซึ่งในคนปกติจะมีคา HVPG 3-5 mmHg แตสําหรับผูปวย PHT จะมีคาดังนี้ HVPG > 5 mmHg ผูปวยมีภาวะ portal hypertension HVPG > 10 mmHg ผูปวยเสี่ยงตอการเกิด Gastroesophageal varices HVPG > 12 mmHg ผูปวยเสี่ยงตอการเกิด variceal bleeding ทั้งนี้การวัดคา HVPG มีขอจํากัดที่สําคัญคือ ตองอาศัยผูเชี่ยวชาญในการทําหัต ถการ และเปนหัตถการที่ผูปวยเจ็บ ตัว (invasive) ดังนั้นในทางปฏิบัติจึงไมสามารถทําไดในทุกราย
Cirrhosis and complications|7
ส ว นการวิ นิ จ ฉั ย Varices และ Variceal Hemorrhage สามารถทํ า ได โ ดยการส อ งกล อ งที่ เ รี ย กว า esophagogastroduodenoscopy (EGD) ซึ่ง สามารถประเมินขนาดของเสนเลื อดขอดและระดั บความรุนแรงของภาวะ ดังกลาวได โดยพบวาอัตราการโตของเสนเลือดขอดจะสัมพันธกับความรุนแรงของโรคตับและระดับ portal pressure ที่สูงขึ้น การรักษา Portal Hypertension and Variceal Bleeding มีวัตถุประสงคหลัก 3 ประการคือ 1. การปองกันการแตกของเสนเลือดขอดสําหรับผูที่มี PHT แตยังไมเกิด bleeding (primary prophylaxis) 2. การรักษาเลือดออกเฉียบพลันจากเสนเลือดขอดแตก (Treatment of acute variceal hemorrhage) 3. การปองกันเลือดออกซ้ําในผูที่มีประวัติเกิด bleeding มาแลว (Secondary prophylaxis) สําหรับการปองกันการเกิดเสนเลือดขอดในหลอดอาหาร (pre-primary prophylaxis) พบวา การใหยา betablockers ในผูปวยโรคตับแข็งที่ยังไมมีภาวะเสนเลือดดําขอดนั้นไมไดเกิดประโยชนหรือมีประสิทธิภาพในการปองกันการเกิด เสนเลือดขอด ดังนั้นจึงไมแนะนําการเริ่มใหยา beta-blockers ในกลุมผูปวยดังกลาว แนะนําใหสองกลองซ้ําทุกๆ 2-3 ปเพื่อ ประเมินความเสี่ยงในการเกิดเสนเลือดดําขอดตอไป 1. การปองกันการแตกของเสนเลือดขอดครั้งแรก (primary prophylaxis) โดยการรักษาหลักที่แนะนําคือ Beta-adrenergic blockade therapy การปองกันนี้จะพิจารณาจากขนาดของเสนเลือดขอด, portal pressure, ความเสี่ยงในการเกิดภาวะเลือดออก และ ผูปวยไมควรมีขอหามของการให Beta-blocker ตามแนวทางการรักษาของ AASLD/ACG guidelines แนะนําใหเริ่มการ รักษาดวย Nonselective Beta - adrenergic blocking agent ในกลุมผูปวยที่มีเสนเลือดขอดขนาดกลางขึ้นไป หรือขนาด ใดก็ไดแตมีความเสี่ยงตอการเกิดภาวะเลือดออก เชน ผูปวยกลุม Child B หรือ C หรือแสดง red wale marks on varices เปนตน ยาที่แนะนําเปนกลุม Nonselective Beta - adrenergic blocking agent ไดแก propranolol หรือ nadolol ซึ่ง ยากลุมนี้สามารถลดความดันในหลอดเลือด portal venous ได โดยลด portal venous inflow ผาน 2 กลไกหลักคือ 1). ยับยั้งการทํางานของ beta1-adrenergic ทําให cardiac output ลดลง และ 2).ลด splanchnic blood flow ผานการยับยั้ง ที่ beta2-adrenergic ดังนั้นสามารถลดอุบัติการณการเกิด first bleeding และการตายได ขนาดยาเริ่มตนที่แนะนําคือ propranolol 10 mg วันละ 3 ครั้ง ( propranolol 20 mg วันละ 2 ครั้ง) หรือ nadolol 40 mg วันละครั้ง และคอยๆเพิ่มขนาดยาจนถึงขนาดสูงสุดที่ผูปวยทนตอยาได หรือใหมีอัตราการเตนของหัวใจ ลดลง 20-25 % (อัตราการเตนของหัวใจมีคาประมาณ 55-60 ครั้ง/นาที) ผูปวยจําเปนตองไดรับยาไปตลอด ถาหยุดยาจะเกิด bleeding ได ทางเลือกของการรักษาสําหรับผูปวยที่มีขอหามใชยา หรือไมสามารถทนตอ Beta blockers ได คือ Endosopic variceal ligation (EVL) ซึ่งมีขอมูลสนับสนุนวา สามารถปองกันภาวะเลือดออกครั้งแรกไดพอๆกับการใชยา สวนการรักษา อื่นๆ เชน isosorbide mononitrate หรือใชรวมกับ beta-blocker หรือการใช combination nonselective adrenergic blocker รวมกับ spironolactone, combination nonselective adrenergic blocker therapy with EVL, shunt surgery, and endoscopic sclerotherapy ปจจุบันไมไดสนับสนุนการรักษาดังกลาว 2. การรักษาเลือดออกเฉียบพลันจากเสนเลือดขอดแตก (Treatment of acute variceal hemorrhage) อาการแสดงที่พบไดบอยคือ อาเจียนเปนเลือด (Hematemesis) หรือถายดํา (melena) ผูปวยจะมีอาการคลายๆ กับ upper GI bleeding ซึ่งปจจัยเสี่ยงที่สําคัญไดแก มีประวัติการดื่ม alcohol, การใช NSAIDs หรือ Aspirin และผูปวยที่ เคยมีประวัติ rebleeding
Cirrhosis and complications|8
เป า หมายในการรั ก ษาได แ ก 1).การให ส ารน้ํ า อย า งเพี ย งพอ 2).การแก ไ ขภาวะ coagulopathy และ thrombocytopenia 3).การปองกันการติดเชื้อ 4).การหยุดเลือดที่ออก 5).การปองกันเลือดออกซ้ํา 6).การทําใหตับสามารถ ทํางานได สําหรับการดูแลผูปวยที่มีภาวะเลือดออกเฉียบพลัน เบื้องตนผูปวยควรไดรับการดูแลกูสัญญาณชีพ (resuscitation ) และรักษาระบบไหลเวียนเลือดใหคงที่ เชน การใหสารน้ําทดแทนในปริมาณที่เหมาะสม คงระดับ systolic blood pressure 90-100 mmHg และอัตราการเตนหัวใจไมนอยกวา 100 ครั้งตอนาที นอกจากนี้ผูปวยมักมีความผิดปกติเกี่ยวกับระบบการ แข็งตัวของเลือดรวมดวย อาจพิจารณาใหผลิตภัณฑจากเลือด เชน packed red cells, fresh frozen plasma (FFP) โดยมี เปาหมายระดับ hemoglobin 8 g/dl สวนกระบวนการหยุดเลือดที่ออกจากเสนเลือดขอดที่หลอดอาหารในภาวะเฉียบพลัน ปจจุบันสามารถทําไดหลายวิธี ดังนี้ (โดยแนวทางการรักษาภาวะเลือดออกจากเสนเลือดขอด แสดงในแผนภูมิที่ 1) 2.1. การรักษาดวยการใชยา ยาหลักที่ใชในการหามเลือดประกอบดวย somatostatin หรือ analogue (เชน octreotide) และ vasopressin หรือ analogue (Teripressin) somatostatin และ octreotide somatostatin เปนสารจากธรรมชาติประกอบดวย 14 amino acid สวน octreotide เปนสารที่ไดจาก การสังเคราะหขึ้นเปน octapeptide มีฤทธิท์ ี่แรงและมีคาครึ่งชีวิตที่ยาวนานกวา somatostatin ยาทั้งสองตัวมีกลไกการออก ฤทธิ์ที่คลายกัน คือ ยับยั้ง vasodilatory peptides ทําใหเพิ่ม vascular tone และเกิด splanchnic vasoconstriction สงผลชวยลด portal และ variceal pressure และ port-collateral blood flow โดย octreotide เปน vasoconstrictor ที่แรง และมีความจําเพาะตอหลอดเลือดในทางเดินอาหารมากกวา (selective splanchnic vessels) ทําใหเกิดอาการไมพึง ประสงคตอระบบอื่นๆ นอยลงเมื่อเทียบกับ somatostatin จึงเปนอีกหนึ่งเหตุผลทีท่ ําใหนิยมใช octreotide ขนาดยาเพื่อควบคุม bleeding คือขนาดเริ่มตน Somatostatin 50-250 mcg bolus, ตามดวย 250500 mcg/hr แบบ IV infusion หรือ octreotide 50-100 mcg bolus, ตามดวย 25-50 mcg/hr แบบ IV infusion อัตราเร็วสูงสุดของการใหคือ 50 mcg/hr การบริหารยา octreotide จะเจือจางโดยใช NSS หรือ D5W 50-200 ml โดยใหมี ความเขมขนสุดทายในชวง 5-250 mcg/ml สามารถเก็บที่อุณหภูมิหองไดนาน 96 ชั่วโมงเมื่อเจือจางดวย NSS แตถาเจือจาง ดวย D5W จะเก็บไดนานเพียง 24 ชั่วโมง อาการไมพึง ประสงคที่พบไดบอยคือ ทองเสี ย ระดับน้ําตาลในเลือดอาจสู ง อาการเจ็ บ บวม แดง รอน บริเวณฉีด และที่พบไดนอย เชน ทองผูก QT prolong, sinus bradycardia เปนตน vasopressin (Antidiuretic hormone) และ Teripressin (Glypressin®) vasopressin เปน non selective vasoconstrictor โดยจะลด portal pressure จากกลไกการออก ฤทธิ์คือ splanchnic vasoconstriction ซึ่งจะชวยลด splenic blood flow แต เนื่องจากผลในการเกิด vasoconstriction ของ vasopressin นั้ นเป น การออกฤทธิ์ แ บบไม จํา เพาะต อหลอดเลื อดในทางเดิ น อาหาร ดั ง นั้ นจึ ง ส ง ผลต อการเกิ ด vasoconstriction ตอหลอดเลือดที่บริเวณอื่นๆ มีผลตอ cardiac output, heart rate และ coronary blood flow จึงทํา ใหเกิดอาการไมพึงประสงคคือ ความดันโลหิตสูง ปวดศีรษะ coronary ischemic, myocardial infarction และหัวใจเตน ผิดจังหวะ เปนตน จึงทําใหไมเปนที่นิยมใชและไมแนะนําใชยานี้ในผูปวยที่มีปญหาหลอดเลือดหัวใจขาดเลือด ขนาดที่ใชคือ 0.2-0.4 units/minute continuous IV infusion ขนาดสูงสุดไมควรเกิน คือ 0.8 units/minute สวน Teripressin เปนยาที่สังเคราะหขึ้นมาโดยมีลักษณะเปน prodrug ของ vasopressin มีคาครึ่งชีวิต ที่ยาวนานกวา (long half-life) จึงทําใหสามารถบริหารยาแบบ intermittent infusion ทุกๆ 4 ชั่วโมงได และจากการศึกษา เทียบกับ vasopressin พบวาเกิดอาการไมพึงประสงคนอยกวา vasopressin ขนาดที่ใช 1-2 mg bolus ทุก 6 ชั่วโมง
Cirrhosis and complications|9
2.2. การรักษาดวย Balloon temponade โดยใช Sengstaken-Blakemore (S-B) tube ยังมีความจําเปนในบางโรงพยาบาลเนื่องจากการักษาดวยการสอง กลองยังไมสามารถทําไดทุกโรงพยาบาล และบางครั้งจะใชเปน bridging therapy สําหรับผูปวยที่สงสัยวาจะมีเลือดออกจาก เสนเลือดขอดในหลอดอาหาร โดยที่ใหยาในกลุม somatostatin ไปแลว 1-2 ชั่วโมงแลวยังมีเลือดออกอยูมาก และผูปวยอยู ในภาวะที่ไมเหมาะตอการสองกลอง หลักการใช S-B tube คือ การหามเลือดโดยการใชลูกโปงซึ่งมีอยู 2 ลูก หลังจากนั้นจะสอดเขาไปในหลอดอาหารโดยใหลูกบน อยูในบริเวณของหลอด อาหารและลู กล างอยูใ นกระเพาะอาหารดัง แสดงในรูปที่ 7 แนะนํ าว า gastric balloon ควรใชลมประมาณ 200-250 มล. แลวสังเกตดูวาเลือดหยุดออกหรือไม ถายังไมหยุดแนะนําวาควรใสลมเขาไปใน esophageal balloon ดวยแรงดัน ประมาณ 20-40 มิลลิเมตรปรอท หลังใส S-B tube เสร็จควรเช็คตําแหนงสาย ทุกครั้งโดยการเอกซเรย โดยวิธีการนี้ สามารถชวยให เลือดหยุดออกไดทันที มี ประสิ ท ธิ ภ าพถึ ง ร อ นละ 80 แต อ ย า งไรก็ ต ามวิ ธี นี้ มี ขํ า จั ด กั ด คื อ การเกิ ด รูปที่ 7 Sengstagen Blakemore tube ภาวะแทรกซอนที่อันตรายได เชน หายใจไมสะดวก (aspiration) และ pressure necrosis ของหลอดอาหาร ดังนั้นเพื่อปองกันอันตรายดังกลาว ในทางปฏิบัติจะ คาสายไวไดเพียง 24 ชั่วโมง ถาเลือดออกซ้ําควรเปาลูกโปงใหมหรือเปลี่ยนการรักษาดวยวิธีอื่น 2.3. การรักษาดวยการสองกลอง Endoscopic variceal band ligation (EVL) วิ ธีนี้จะส องกลองเข าไปใน ตํ าแหน ง ที่ เ กิ ด เส นเลื อดขอดของหลอดอาหาร หลั ง จากนั้ น จะใช ย างรั ด เล็ กๆ เข ารั ด varices คล ายกับ การรัด หัวริดสี ดวง ทําใหเลือดไมไปเลี้ยงในตําแหนงที่รั ดไว ส งผลให เนื้อเยื่ อตายแล วหลุดออก ซึ่ งจะใชเ วลาประมาณ 48-72 ชั่ วโมงหลัง ทํา ซึ่ งวิ ธีนี้จะเกิ ด ภาวะแทรกซอนนอยกวา sclerotherapy และมีประสิทธิภาพดีกวา endoscopic variceal sclerotherapy (EVS) หลั กการรั ก ษาคื อ ฉี ด sclerosing agent เชน ethanolamine หรือ polidocanal ผานทางกลองเขาไปใน บริเวณที่เกิดเสนเลือดขอด (varices) ทําใหเกิดการอักเสบและเกิดการแข็งตัวของเลือด รูปที่ 8 Endoscopic therapy หรือ เกิด thrombus อุดปดบริเวณที่มีการฉีกขาดของหลอดเลือด ทําใหเลือดหยุดไหล 2.4. การรักษาดวยวิธี Transjugular intrahepatic portosystemic shunt (TIPS) เปนการลดความดั นในระบบ portal ซึ่ง เปนการทํา shunt โดยใชเข็มแทงผานเขาผิวหนังทาง jugular vein ทําให hepatic และ portal vein มีท างติ ด ตอโดยใช ท อเหล็ก วิธีนี้สามารถลด portal pressure ไดดีและรวดเร็ว พบวามีอัตราความสําเร็จในการทําหัตการนี้ ถึงรอยละ 93-96 แตอาจเกิดปญหา bleeding ได รูปที่ 9 การทํา TIPS 5. การผาตัด (Surgical shunt) เปนการผาตัดเพื่อระบายเลือดออกจาก portal system เพื่อลดความดันโลหิตใน หลอดเลือด portal
C i r r h o s i s a n d c o m p l i c a t i o n s | 10
แผนภูมิที่ 1 แนวทางการรักษา acute variceal hemorrhage 3. การปองกันเลือดออกซ้ํา (Secondary prophylaxis) เนื่องจากผูปวยมากกวารอยละ 60 จะเกิดภาวะเลือดออกซ้ํา (rebleeding) หลังจากไดรับการรักษาภายใน 1-2 ป และพบวาการเกิดเลือดออกซ้ําเพิ่มความเสี่ยงตอการเสียชีวิตถึงรอยละ 33 ดังนั้นการปองกันเลือดออกซ้ําจึงมีความสําคัญ โดย แนวทางการรักษาแนะนําใหเริ่ม secondary prophylaxis ทันทีหลังจากเลือดหยุดไหลและผูปวยมีอาการทางคลินิกที่คงที่ อยางนอย 24 ชั่วโมง ซึ่งทางเลือกของการปองกันเลือดออกซ้ํา ไดแ ก การส องกลองทํา endoscopic variceal band ligation (EVL) หรื อ endoscopic injection sclerotherapy (EIS) หรื อการใชย าในกลุ ม non-selective betaadrenergic blocker, TIPS หรือการผาตัด เปนตน ซึ่ง first-line therapy ที่แนะนําคือ การใชยา non-selective betaadrenergic blocker รวมกับ EVL อยางไรก็ตามในทางปฏิบัตนิ ิยมใชยาปองกัน rebleeding มากกวาวิธีอื่นเนื่องจากราคาถูก และมีอาการแทรกซอนนอยกวา ขนาดยาที่ใชสําหรับ secondary prophylaxis คือ ควรเริ่ม propranolol 20 มิลิกรัม วันละ 2 ครั้ง หรือ Nadolol 20-40 มิลิกรัม วันละ 1 ครั้ง จากนั้นคอยๆปรับขนาดยาทุกสัปดาห เพื่อใหอัตราการเตนของหัวใจเขาเปาหมาย คือ goal heart rate 55-60 ครั้งตอนาที หรือมีอัตราการเตนหัวใจลดลงรอยละ 25 จาก baseline ซึ่งการใชยาเพื่อใหเกิดประสิทธิภาพ ในการลดอัตราการเกิดเลือดออกซ้ํานั้น จะตองลดคา HVPG ไดมากกวารอยละ 20 หรือลดจากคา baseline 12 mmHg หลั ง จากใช ย าควรทํ า การติ ด ตามอาการไม พึ ง ประสงค เช น อาการแสดงของโรคหั ว ใจล ม เหลว หลอดลมหดเกร็ ง (bronchospasm) และ glucose intolerance โดยเฉพาะ hypoglycemia ใน insulin-dependent diabetes
C i r r h o s i s a n d c o m p l i c a t i o n s | 11
Ascites ภาวะทองมานหรือน้ําในชองทอง (ascites) คือ ภาวะที่มีการสะสมของ lymph Fluid ภายใน peritoneal cavity จํานวนมาก เปนภาวะแทรกซอนที่พบไดบอยในผูปวยโรคตับแข็ง โดยผูปวยจํานวนรอยละ 50 เกิดภาวะแทรกซอนนี้ภายใน 10 ปห ลั ง จากได รั บ วิ นิจฉั ย โรคตั บแข็ ง ทํ าให ผู ป วยมีอาการอื ดแน นท อง หากมี การติ ด เชื้ อ (spontaneous bacterial peritonitis; SBP) รวมดวยอาจทําใหผูปว ยมีไข ปวดทอง ถายเหลว ซึ่งอาจเปนสาเหตุหนึ่งที่ทําใหเสียชีวิตตามมาได พยาธิกําเนิด จากหลายๆทฤษฎีเชื่อวา ภาวะน้ําในชองทองมีสาเหตุจากภาวะแรงดันในชองทองที่สูง (portal hypertension) ทํา ใหมีการหลั่งสาร nitric oxide ปริมาณมากขึ้น สงผลใหหลอดเลือดเลือดแดงสวยปลายและ splanchnic arteriolar ขยายตัว (vasodilatation) ทําให venous return และ cardiac output ลดลง รวมกับภาวะที่ผูปวยมี albumin ในรางกายต่ํา สงผล ใหเกิดภาวะ ineffective arterial blood volume ลดลง เลือดไหลผานที่ไตลดลง ซึ่งจะไปกระตุน baroreceptor ที่ไตและ กระตุนระบบ renin-angiotensin-aldosterone และ sympathetic nervous system ทําใหมีการปลดปลอยสารพวก antidiuretic hormone เพื่อพยายามรักษาระบบไหลเวี ยนโลหิต ใหมีร ะดับ คงที่ โดยกระบวนการดังกลาว จะทําใหเกิ ด Hyperdynamic circulation และเกิดการคั่งของเกลือและน้ําในรางกาย เมื่อกระบวนการของ splanchnic vasodilation เกิดอยางตอเนื่อง ทําใหมีการสราง splanchnic lymph มากขึ้นรวมกับ splanchnic vascular permeability เพิ่มขึ้ น สุดทายเกิดการรั่วของ lymphatic fluid เขาไปในบริเวณชองทอง ทําใหเกิดภาวะน้ําในชองทองในทีส่ ุด
แผนภูมทิ ี่ 2 Pathogenesis of ascites อาการและอาการแสดง: ผูป วยมีอาการท องโต ปวดหลัง ปวดท อง หรืออึด อั ดแนนทอ ง บางรายอาจมี อาการแขนขาบวม หายใจลํ าบาก (pleural effusion) หรือหายใจสั้นๆ (เปนผลจากการเคลื่อนไหวของ diaphragm ไมด)ี
C i r r h o s i s a n d c o m p l i c a t i o n s | 12
การวินิจฉัย: 1. เบื้องตนอาศัยการซักประวัติเพื่อหาปจจัยเสี่ยงและอาการของภาวะตับแข็ง 2. การตรวจรางกายเพื่อดู signs of portal hypertension และการเคาะทอง (percussion) ซึ่งจะมี 2 วิธีคือ Fluid thrill และ Shifting dullness (การเคาะหาจุดที่เสียงเริ่มเปลี่ยนจากทึบเปนโปรงหรือโปรงเปนทึบเมื่อเปลี่ยนทานอน จากขึ้นไป วิธี shifting dullness มีความไวและความถูกตองแมนยําในการตรวจวินิจฉัย ascites มากกวาวิธีfluid thrill) ซึ่ง ทั้ง 2 วิธีจะตรวจพบไดเมื่อผูปวยมีน้ําในชองทองอยางนอย 1.5 มิลิลิตร ดังนั้นในผูปวยบางราย เชน ผูปวยที่อวนหรือมีปริมาณ น้ําในชองทองนอย อาจไมสามารถตรวจพบไดจากการตรวจรางกาย สามารถตรวจไดโดยวิธี Ultrasound หรือ CT scan 3. การเจาะตรวจน้ําในชองทอง (Abdominal Paracentesis) ซึ่งเปนการยืนยันผลการวินิจฉัย โดยตรวจดู total protein, cell count and differential และ albumin ใน ascites และดูความแตกตางของ albumin ใน ascites กับใน serum จะไดคาที่เรียกวา serum-ascites albumin gradient (SAAG) ถาคา SAAG > 1.1 และ total protein < 2.5 กรัม/ ดล.2 แสดงวาภาวะทองมานของผูปวยเกิดจาก portal hypertension การรักษา ความสําเร็จในการรักษาภาวะทองมานขึ้นกับการวินิจฉัยสาเหตุของการเกิดทองมานที่ถูกตอง โดย serum–ascites albumin gradient (SAAG) สามารถแยกไดวาอาการทองมานเกิดจาก portal hypertension หรือเกิดจากสาเหตุอื่นโดย ถา SAAG > 1.1 g/dL มีภาวะ portal hypertension (with 97 % accuracy) ผูปวยกลุมนี้จะตอบสนองตอการกําจัดเกลือและการใหยาขับปสสาวะ ถา SAAG < 1.1 g/dL ไมมี portal hypertension ดังนั้นการรักษาจะเนนแกไขที่สาเหตุ ซึ่งการจํากัดเกลือและให diuretic อาจไมไดผล วิธีการรักษาภาวะ uncomplication cirrhosis ascites ขึ้นอยูกับปริมาณน้ําในชองทอง ดังนี้ Grade of ascites Definition Treatment Grade 1 ascites only detectable by ultrasound No treatment (Mild) Grade2 ascites evident by moderate symmetrical Restriction of sodium intake and diuretics (Moderate) distension of abdomen Grade 3 ascites Large or gross ascites with marked Large-volume paracentesis followed by (Tens or marked) abdominal distension restriction of sodium intake and diuretics (unless patients have refractory ascites) ตารางที่ 3 การรักษาภาวะน้ําในชองทองในระยะตางๆ ตามแนวทางการรักษาของ AASLD 2012 แนะนําวา First line Treatment: ผูปวยทองมานทีม่ ีภาวะตับถูกทําลายจากการดื่มสุรา ตองหยุดดื่มแอลกอฮอลทุกราย ควบคุมปริมาณโซเดียมที่ไดรับไมควรเกิน 2000 mg/day (88 mmol/day) ในทางปฏิบั ติ แนะนํ าให ผูป วยงดเติม น้ํ าปลา ซอสปรุ งรส หรื อเกลื อเพิ่ มเติ มจากอาหารที่ กินปกติ แ ละ หลีกเลี่ยงอาหารที่มีเกลือสูง เชน ของหมักดอง ไขเค็ม ปลาเค็ม เปนตน และโดยทั่วไปการจํากัดน้ําดื่มตอวันไมมีความจําเปน สําหรับผูปวยกลุมนี้ ยกเวนเมื่อผูปวยมีภาวะ severe hyponatremia (serum sodium < 125 mEq/L) อาจใหเริ่มจํากัดนา ดื่มตอวัน คือ 1-1.5 ลิตรตอวัน
C i r r h o s i s a n d c o m p l i c a t i o n s | 13
Diuretic therapy: เนื่องจากผูปวยโรคตับแข็งมักมีระดับ aldosterone ในเลือดสูงกวาปกติ จากสาเหตุ 1). การกระตุนการ ทํางานของระบบ rennin-angiotensin- aldosterone จากภาวะ portal hypertension หรือการลดปริมาณของเลือดไป เลี้ยงที่ไต 2). Aldosterone โดยปกติจะถูกเปลี่ยนแปลงที่ตับ ดังนั้นในผูปวยโรคตับหรือภาวะที่ตับมีการอักเสบจะทําใหระดับ aldosterone มีคาครึ่งชีวิตที่สูงขึ้น และ 3). ระดับ albumin ในเลือดที่ลดลง ทําใหมี aldosterone ในรูปอิสระมากขึ้น ดังนั้นการรักษาภาวะทองมาน ยาหลักที่ใชคือ aldosterone antagonist ไดแก spironolactone ยาออกฤทธิ์โดยไปยับยั้ง การทํางานของ aldosterone ที่พบสูงขึ้น ปจจุบัน AASLD guideline แนะนําใหเริ่มการรักษาดวย spironolactone ควบคู กับ furosemide เนื่องจาก การให spironolactone เพียงอยาง มี onset of action ชาและยังพบ hyperkalemia ทําให การรักษาที่เริ่มดวยยา spironolactone เพียงตัวเดียวกอนนั้นจะแนะนําใหในผูปวยกลุม minimal fluid overload ขนาดยาที่แนะนําคือ เริ่มให spironolactone 100 mg และ furosemide 40 mg รับประทานวันละ หนึ่งครั้งในตอนเชา หากในวันที่ 3-5 น้ําหนักผูปวยยังลดลงไมเปนไปตามเปาหมายคือ 0.5 กก/ วัน สามารถปรับขนาดยาเพิ่ม โดยขนาดสูงสุดของ spironolactone ไมเกิน 400 mg และ furosemide ไมเกิน 160 mg/day ทั้งนี้การปรับขนาดยาควร ให spironolactone และ furosemide ในอัตราสวน 100 mg: 40 mg เนื่องจากชวยรักษาสมดุลของโพแทสเซียมได (normokalemia) และ furosemide ที่ใชจะนิยมในรูปแบบรับประทาน เพราะวารูปแบบฉีดอาจไปลด renal perfusion อยางรวดเร็ว อาจทําใหเกิด serum creatinine (Scr) สูงขึ้นหรือเกิดภาวะ azotemia ได นอกจากนี้มียาขับปสสาวะตัวอื่นๆ ที่แนะนํา เชน Amiloride (10-40 mg/day) ใชแทน spironolactone ในผูปวยที่มีปญหาเตานมโต (gynecomastia) เปาหมายการรักษา : ใหน้ําหนักตัวลดลง 0.5 กก/วัน ถาทองมานมากๆ อาจตองเจาะทองเอาน้ําออกกอน บาง กอนใหการรักษาดวยยาขับปสสาวะ และควรติดตาม: น้ําหนักตัว, Scr , BUN , urine sodium concentration/ urine potassium (Na urine/K urine) ratio > 1 จะสัมพันธกับคา 24- hour sodium excretion > 78 mmol/day Large volume paracentesis (LVP) คือการเจาะระบายน้ําในชองทองออกในปริมาณมากอยางนอย 5 ลิตร เพื่อลดอาการแนนทองในผูปวยที่มีน้ําในชอง ทองมาก (ระยะที่ 3 หรือ Tense ascites) โดยในการทํา LVP ควรให albumin แกผูปวยในขนาด 6-8 กรัมตอน้ําในชอง ทองที่เจาะออกมาทุก 1 ลิตร เพื่อปองกันไมใหเกิดภาวะแทรกซอน post paracentesis circulatory dysfunction (PCD) แผนภูมทิ ี่ 3 สรุปแนวทางการรักษา cirrhosis ascites
C i r r h o s i s a n d c o m p l i c a t i o n s | 14
Spontaneous bacterial peritonitis (SBP) Spontaneous bacterial peritonitis หมายถึงภาวะการติดเชื้อของน้ําในชองทอง มักพบในผูปวยโรคตับแข็งที่มี portal hypertension และเปนภาวะแทรกซอนพบไดบอยในผูปวยโรคตับแข็ง ซึ่งการติดเชื้อนี้เปนแบบปฐมภูมิ คือ เปนการ ติดเชื้อภายในชองทอง โดยทีไ่ มมีภาวะอื่นที่เปนสาเหตุของการติดเชื้อหรือการอักเสบในชองทอง เชน ลําไสทะลุ หรือฝหนอง ในทองและการผาตัดชองทองมากอน โดยเชื้อที่เปน สาเหตุของ SBP ที่พบไดบอย ไดแก gram-negative enteric bacilli ( Escherichia coli, Klebsiella species) พยาธิกําเนิด ปจจัยสําคัญที่ทําใหเกิด SBP คือ bacterial translocation ซึ่งเปนกระบวนการที่เชื้อหรือมีองคประกอบของเชื้อ แบคทีเรีย (endotoxin) ในทางเดินอาหารผานขามผนังลําไสเขาสูตอมน้ําเหลืองในชองทอง (mesenteric lymph nodes) และกอใหเกิดการอักเสบภายในชองทองจนกลายเปนการติดเชื้อในที่สุด นอกจากนี้เชื่อวามีกลไกอื่นๆรวมดวย ไดแก 1. Intestinal bacterial overgrowth โดยพบวาในผูปวยตับแข็งจะมีการเติบโตของเชื้อแบคทีเรียแกรมลบที่มาก ผิดปกติ สันนิษฐานวาเกิดจากผูปวยมีการเคลื่อนไหวของลําไสที่ชาลง (delayed intestinal transit) ซึ่ง มีหลายปจจัย ที่ เกี่ยวของ เชน การสราง nitric oxide ที่มากขึ้น การกระตุนระบบ sympathoadrenal หรือการที่เยื่อบุลําไสถูกทําลายดวย oxidative stress รวมถึงเกี่ยวของกับการรบกวนสมดุลของเชื้อประจําถิ่นในทางเดินอาหาร (gut flora) โดยพบวาในผูปวย โรคตับแข็งจะมีเชื้อแบคทีเรียที่มาจากลําไสใหญมา colonized ที่ลําไสเล็กมากขึ้นถึงรอยละ 30-50 2. Increased intestinal permeability เนื่ องจากภาวะความดั นในหลอดเลื อดดํ า สู ง และกระบวนการ vasodilation จึงทําใหเกิดการคั่งของของเหลวในเลือด (vascular congestion) และเยื่อบุผนังลําไสบวม สงผลใหชองวาง ระหวางเซลล (intercellular spaces) กวางขึ้น นอกจากนี้อาจเกิดจากเยื่อบุลําไสถูกทําลายดวยสาร oxidative โดยตรง 3. Alterations in immune defense ในผูปวยโรคตับแข็งจะมีความผิดปกติระบบภูมิคุมกัน humoral และ cellular bactericidal systems ไดแก การหลั่ งเมือกปกคลุม ผนังลํา ไส (mucins) ทําใหเกิด ชั้นเมือกที่มีประจุลบ ปองกันไมใ หแบคที เรียมา เกาะติดผนังลําไสได การหลั่ง immnunoglobulins โดยเฉพาะอยางยิ่ง IgA จากเซลลในชั้น lamina propria มีหนาที่คอยจับ แบคทีเรียเพื่อปองกันไมใหมาเกาะที่เยื่อบุลําไสและทําลาย toxin ของแบคทีเรีย มีระดับ serum complement factors ที่ลดลง กระบวนการ phagocytic activity ของเม็ดเลือดขาว ชนิด neutrophil ที่ลดลงหรือกระบวนการ chemotaxis ที่ผิดปกติไป Deficiencies in the reticuloendothelial system ในผู ป วยโรคตั บ แข็ ง จะมี ภ าวะ portal hypertension ซึ่งจะทําใหเกิด portosystemic Shunts สงผลใหเลือดไมไปผาน Kupffer cells ในตับ ทําใหการกําจัดเชื้อออกจากระบบไหลเวียนเลือดไดไมดี เปนผลใหเกิดการติดเชื้อแบคทีเรียในกระแสเลือด ไดงายขึ้น ปจจัยเสี่ยงตอการเกิด SBP 1. ระดับความรุนแรงของโรคตับที่เปนอยู (โดยรอยละ 70 ของผูปวย SBP จะอยูในภาวะตับแข็ง Child Pugh score class C โดยเฉพาะอยางยิ่งถามีคา bilirubin > 2.5 mg/dl. ) 2. ผลตรวจน้ําชวงทองพบ ระดับของโปรตีนนอยกวา 1 g/dl หรือ C3 level < 13 mg/dl
C i r r h o s i s a n d c o m p l i c a t i o n s | 15
3. มีภาวะเลือดออกจากทางเดินอาหาร (รอยละ 20 ของผูปวยที่เกิดภาวะ SBP ตั้งแตแรกที่เขามานอนใน โรงพยาบาล และอีกรอยละ 30-40 เกิด SBP ขณะนอนรักษาตัวในโรงพยาบาล) 4. ภาวะการติดเชื้อ โดยเฉพาะอยางยิ่งการติดเชื้อในทางเดินปสสาวะในผูหญิงที่เปนโรคตับแข็ง 5. มีประวัติเปน SBP มาแลวในอดีต อาการและอาการแสดง ผูปวยมีไข (69%) อาการปวดทอง (59%) คลื่นไส อาเจียน ถายเหลว หนาวสั่น บางครั้งอาจมาดวยอาการซึม สับสน หรือพบรวมกับอาการเลือดออกในทางเดินอาหารสวนตน และพบวา 1 ใน 3 ของผูปวยเกิด SBP โดยที่ไมมีอาการเดนชัด อาจ มีแคอาการทองโตมากขึ้นเทานั้น และประมาณรอยละ 10 ไมแสดงอาการ การวินิจฉัยโรค การวินิจฉัย SBP ทําโดยการเจาะตรวจน้ําในชองทองเพื่อดูคา polymorphonuclear (PMN) และผลการเพาะเชื้อ โดยมีเกณฑการวินิจฉัย คือ 1. พบเม็ดเลือดขาวนิวโตรฟล (polymorphonuclear; PMN) มากกวาหรือเทากับ 250 เซลล/ลบ.มม. 2. ผลเพาะเชื้อของน้ําในชองทองพบเชื้อแบคทีเรีย การรักษา ผูปวยที่เปน SBP ควรไดรับ broad-spectrum antibiotics therapy ซึ่งยาที่เลือกใชควรครอบคลุมเชื้อที่พบบอยใน ทางเดินอาหาร เชน Escherichia coli, klebsiella pneumonia และ streptococcus pneumoniae โดยเริ่มใหย า ปฏิชีวนะแบบ Empirical Therapy ใหเร็วที่สุดหลังจากตรวจพบวามีการติดเชื้อ หรือในผูปวยบางรายที่มีอาการและอาการ แสดงของเชื้อตั้งแตอยูใน bacterascites stage (มีอาการและอาการแสดงกอนที่ระดับของ PMN count ใน ascites fluid จะเพิ่มสูงขึ้น) และไมควรชะลอการให Empirical Therapy ในระหวางที่รอผลการเพาะเชื้อ ยาปฏิชีวนะที่เปนทางเลือกแรก (drug of choice) คือ Cefotaxime (2 กรัม ทุก 8 ชั่วโมง) หรือ third-generation cephalosporin จากการศึกษาพบวา ยา Cefotaxime มีประสิทธิภาพดีกวาการใช combination of Ampicillin and tobramycin โดยใหยานาน 5-10 วัน (การศึกษาพบวาประสิทธิภาพไมแตกตางกันระหวาง 5 กับ 10 วัน) ควรหลีกเลี่ยงยาใน กลุม aminoglycoside เนื่องจากทําใหเกิดภาวะไตวายได ซึ่งผูปวยกลุมนี้มีความเสี่ยงสูงที่จะเกิด hepatorenal syndrome อยูแลว สําหรับผูปวยที่เปน uncomplicated SBP คือ ไมมีภาวะ shock, grade II or high hepatic encephalopathy ไต วาย (serum creatinine > 3 mg/dl) เลือดออกในทางเดินอาหาร หรือยังไมเคยใช quinolones กอนหนานี้ สามารถใหเปน ยากินได โดยแนะนําให ofloxacin 400 มิลลิกรัม วันละ 2 ครั้ง การให albumin เพื่อลดความเสี่ยงในการเกิดภาวะไตวายจาก hepatorenal syndrome ซึ่งเปนสาเหตุสําคัญที่ทํา ใหผูปวยเสียชีวิต ดังนั้นมีการแนะนําให albumin ในผูปวย SBP ที่มีความเสี่ยงสูง ไดแก มีระดับ serum creatinine > 1 mg/dL หรือ BUN > 30 mg/dL หรือ total bilirubin > 4 mg/dL โดยใหอัลบูมินในขนาด 1.5 กรัม/กิโลกรัม infused ภายใน 6 ชั่วโมงแรกและ 1 กรัม/กิโลกรัมในวันที่ 3 การศึกษาพบวาสามารถลดอัตราการตายจากรอยละ 29 เหลือรอยละ 10 การใชยาปฏิชีวนะในการปองกัน SBP 1. Primary prophylaxis ในกรณีที่ผูปวยโรคตับแข็งมีภาวะเลือดออกในทางเดินอาหาร แนะนําใหยาปฏิชีวนะเปนเวลานาน 7 วัน ยาที่แนะนําคือ norfloxacin 400 มิลลิกรัมวันละ 2 ครั้ง หรือ ofloxacin 400 มิลลิกรัม วันละครั้ง หรือ ceftriaxone 1 กรัมโดยการฉีดวันละครั้ง (มีประสิทธิภาพดีกวา norfloxacin รับประทาน)
C i r r h o s i s a n d c o m p l i c a t i o n s | 16
ผูปวยที่มี protein ascites < 1.5 g/dL และมีปจจัยตอไปนี้อยางนอย 1 ขอ ไดแก serum creatinine ≥ 1.2 mg/dL, blood urea nitrogen ≥ 25 mg/dL, serum sodium ≤ 130 mEq/L หรือ Child-Pugh score ≥ 9 with bilirubin ≥ 3 mg/dL ยาที่แนะนําคือ norfloxacin 400 มิลลิกรัม วันละครั้ง 2. Secondary prophylaxis พิจารณาใหในผูปวยทุกรายที่มีประวัติเปน SBP มากอน ยาที่แนะนําคือ norfloxacin 400 มิลลิกรัม วัน ละครั้ง นานตลอดชีวิต ซึ่งสามารถลดความเสี่ยงของการเกิด recurrent SBP จากรอยละ 70 เหลือรอยละ 20 ในระยะเวลา 1 ป ยาอื่นๆ ที่มีใชไดแก trimethoprim-sulfamethoxazole double strength (DS) 5 วันตอสัปดาห ciprofloxacin 750 มิลิกรัม ตอสัปดาห อย างไรการใชย าแบบเปนครั้ง คราวทํ าใหเกิ ดเชื้อดื้ อยาได เร็วกว า ดังนั้ นการใช norfloxacin วันละครั้ ง อาจจะดีกวาใหยาแบบตอสัปดาห
Hepatic Encephalopathy เป น กลุ ม ความผิ ด ปกติ ใ นการทํ า งานของสมองอั น เกิ ด จากการทํ า งานของตั บ ที่ เ สื่ อ มลงอย า งมาก ผู ป ว ยมี อาการเดนคือ การเปลี่ยนแปลงในดานความรูสึกตัว พฤติกรรมและบุคลิกภาพ โดยเชื่อวาเกิดจากการสะสมของ สาร ไนโตรเจนจากทางเดินอาหารเขาสูระบบไหลเวียนเลือดและสมอง เนื่องจากผูปวยกลุมนี้ตับทํางานลดลง การเมทาบอลิซึมของ สารลดลง รวมถึงเกี่ยวของกับ portosystem collateral bypassing ที่ตับ พยาธิกําเนิด ปจจุบันมีหลายทฤษฎีที่ใชอธิบายกลไกการเกิด hepatic encephalopathy และเชื่อวาความผิดปกติที่เกิดขึ้นนี้เกิด จากหลายปจจัยมากกวาสารใดสารหนึ่งเพียงอยางเดียว โดยกลไกการเกิดคาดวาเปนผลจากหลายๆ ปจจัยสงเสริม ไดแก 1. ความผิดปกติของกระบวนการเปลี่ยนแปลงแอมโมเนีย ทําใหแอมโมเนียในเลือดและระบบประสาทสูงขึ้น กลไกนี้เปนที่เชื่อถือกันมาก เชื่อวาเซลลตับที่ถูกทําลายไปมาก ทํา ใหไมสามารถเปลี่ยนแอมโมเนียไปเปนยูเรียไดตามปกติ ซึ่งแอมโมเนียเปนสารที่ไดจากกระบวนการเมทาบอลิซึมโปรตีน โดย สวนใหญมาจากอาหารที่รับประทาน หรือเลือดที่ออกในทางเดินอาหาร เชน ภาวะเลือดออกจาก esophageal varices เปน ตน ทําใหมีโปรตีนในทางเดินอาหารเพิ่มมากขึ้น ซึ่งแบคทีเรียในทางเดินอาหารจะยอยโปรตีนเหลานั้นไดเปนกรดอะมิโน สาย เพปไทด และแอมโมเนีย ซึ่งจะถูกดูดซึมผานเยื่อบุทางเดินอาหารเขาสูกระแสเลือด โดยปกติตับจะทําหนาที่เปลี่ยนแอมโมเนีย ไปเปนยูเรียอยางรวดเร็ว เพื่อขับออกทางไต ดังนั้นในผูปวยโรคตับแข็งความสามารถในการกําจัดแอมโมเนียจะลดลงรวมกับ การที่มี Portal-systemic shunt ทําให ammonia ผานเขาสู systemic circulation โดยไมผานการ metabolize ที่ตับ ทํา ใหเกิดภาวะแอมโมเนียคั่งในกระแสเลือด เมื่อแอมโมเนียเขาสูสมองจะไปรวมกับสาร alpha-ketoglutarate ถูกสังเคราะห เป นกลูต ามีนและ aromatic amino acid เมื่อปริม าณแอมโมเนี ยเพิ่ มขึ้ น ทําใหการสะสมของกลู ต ามี นในเซลล สมอง (astrocytes) เพิ่ ม ขึ้ นตามมา ทํ าให สู ญเสี ยสมดุ ลแรงดันออสโมติ กในสมอง เกิ ด เซลล สมองบวมและการส ง ผานประสาท (neurotransmission) ผิดปกติไป ผูปวยจึงมีพฤติกรรมและการรับรูที่เปลี่ยนแปลงไป 2. การเปลี่ยนแปลงสัดสวนของ branched chain : aromatic amino acid โดยอัตราสวนปกติของ BCAA:AAA คือ 4.6 : 1 แตภาวะ acute and chronic liver failure ระดับ aromatic amino acid (AAA) ในเลือดจะเพิ่มสูงขึ้นแต branched chain amino acid (BCAA) มีแนวโนมลดลง เนื่องจาก BCAA จะ ถูกใชสําหรับกระบวนการสลายกลามเนื้อ ประกอบกับผูปวยจะมีความผิด ปกติที่ blood brain barrier คือ permeability เพิ่ ม มากขึ้ น ทํ า ให AAA เข า สู ส มองได ม ากขึ้ น นอกจากนี้ ส าร aromatic อื่ น ๆ จะถู ก เปลี่ ย นแปลงไปเป น false neurotransmitters เชน tyrosine เปลี่ยนไปเปน octopamine ซึ่งจะไปรบกวนสมดุลของสารสื่อสารประสาทในสมอง เชน norepinephrine เปนตน
C i r r h o s i s a n d c o m p l i c a t i o n s | 17
3. การเสียสมดุลของสารสื่อประสาท (neurotransmitters: gamma – aminobutyric acid; GABA, serotonin) 4. ความผิดปกติที่ blood brain barrier (BBB) คือ มี permeability เพิ่มมากขึ้น ทําให AAA เขาสูสมองไดมากขึ้น 5. การสัมผัสสารที่เปนอันตรายตอสมอง
รูปที่ 10 แสดงกระบวนการเปลียนแปลงแอมโมเนีย
ปจจัยที่สงเสริม Excess Nitrogen Load
Fluid and Electrolyte Abnormalities - Bleeding from gastric/esophageal - hypokalemia varices - Alkalosis - Peptic ulcer - Hypovolemia - Excess dietary protein - Excessive diarrhea - Azotemia or kidney failure - Overdiuresis - Deteriorating hepatic function - Infection: tissue catabolism - Constipation ตารางที่ 4 ปจจัยที่สงเสริมการเกิด Hepatic encephalopath
Drug-Induced Central Nervous System Depression - Sedatives (e.g., benzodiazepines, barbiturates, chloral hydrate) - Tranquilizers (e.g.phenothiazines) - Narcotic analgesics (e.g., morphine, methadone, meperidine, codeine)
C i r r h o s i s a n d c o m p l i c a t i o n s | 18
อาการและอาการแสดง: ผูปวยมีอาการงวงซึม บุคลิกภาพเปลี่ยนแปลง สับสนทางจิตใจ มีภาวะ flapping tremor (asterixis) ของนิ้วหรือ มือ (โดยใหผูปวยเหยียดแขนออกไปขางหนาและตั้งมือขึ้น ผูปวยที่มี hepatic encephalopathy จะตั้งมือไมไดเกิดการ กระตุกของมือเปนระยะๆ หรือสั่น) ตากระตุก กลั้นปสสาวะไมอยู เหงื่อออก ลมหายใจมีกลิ่นคลาย mercaptans (fetor hepaticus) อาการเมื่อเปนมากอาจ coma และตายได จากอาการและผลตรวจรางกายสามารถประเมินระดับความรุนแรง ของภาวะ Hepatic encephalopatyl ไดดังนี้ Grade Level of Consciousness Personality/Intellect Neurologic Abnormalities 0 Normal normal none 1 Inverted sleep Mild confusion, euphoria or Slight tremor, apraxia, patterns/restless depression, decreased attention, incoordination irritable, slowing of ability to perform mental tasks 2 Lethargic, drowsy, Obvious personality changes, Asterixis, abnormal intermittent disorientation inappropriate behavior, gross reflexes (usually for time) deficits in ability to perform mental tasks 3 Somnolent but arousable, Unable to perform mental tasks, Abnormal reflexes markedly confused, occasional fits of rage, speech disorientation to time and/or present but incomprehensible place, amnesia 4 Coma/unarousable none Decerebrate, Babinski sign present ตารางที่ 5 แสดงการแบงระดับความรุนแรงของ Hepatic Encephalopathy การรักษา การรักษา acute (episodic) และ chronic (persistent) HE จะมีการรักษาที่คลายกัน ตางกันที่ความเรงดวนใน การรักษาและเปาหมายในการรักษา ดังแสดงในตารางที่ 6 Episodic HE Persistent HE - Control precipitating factor - Reverse encephalopathy - Reverse encephalopathy - Avoid recurrence - Hospital/inpatient therapy - Home/outpatient therapy - Maintain fluid and hemodynamic - Manage persistent neuropsychiatric support abnormalities - Expect normal mention after recoery - Manage chronic liver disease - High prevalence of abnormal mentation after recovery ตารางที่ 6 Treatment Goals: Episodic and Persistent HE
C i r r h o s i s a n d c o m p l i c a t i o n s | 19
การรักษาภาวะ HE โดยทั่วไปจะตองกําจัดปจจัยที่เปนสาเหตุควบคูกับการรักษาดวยยา ปจจุบันสมมติฐานที่อธิบาย การเกิด HE ที่ยอมรับมากสุดคือ เกิดจากภาวะ Hyperammonemia ดังนั้นการรักษาดวยยาสวนใหญมีเปาหมายคือ ยับยั้ง การสรางแอมโมเนียและเพิ่มการกําจัดออกจากรางกาย ซึ่งไดแก 1. ลดปริมาณโปรตีนในทางเดินอาหาร สามารถทําไดโดยการจํ ากัดอาหารที่มีโ ปรตีนสูง แตทั้ง นี้ผูปวยควรไดรั บ พลังงานที่เพียงพอตอความตองการของรางกายคือประมาณ 35-40 kcal/kg/day และคอยๆเพิ่มโปรตีนในอาหารวันละ 1020 กรัมตอวันจนกระทั่งไดโปรตีน 1-1.5 กรัม/กิโ ลกรั ม/วัน ควรรับประทานโปรตีนจากพืช มากกวาเนื้อสั ตว เนื่องจากมี aromatic amino acid นอยกวา มีคา calorie to nitrogen ratio ที่สูงกวา และพืชมีกากใยสูงทําใหมีการขับถายดีและชวย ทําให pH ในลําไสใหญลดต่ําลง 2. non-digestible disaccharide เชน Lactulose ถูกจัดเปน first-line therapy ในการรักษาทั้ง acute และ chronic hepatic encephalopathy ยานี้จะถูกแปรสภาพโดยแบคทีเรียในลําไสกลายเปน lactic acid, acetic acid และ formic acid ทําใหบริเวณลําไสใหญมีสภาพเปนกรด (pH ประมาณ 5) สงผลให ammonia (NH3) ในทางเดินอาหารเปลี่ยน รูปไปเปน ammonium ion (NH4+) มากขึ้น (ซึ่งเปนรูปที่ถูกดูดซึมผานเยื่อบุทางเดินอาหารไดนอยมาก) และจะถูกขับออกมา กับอุจจาระ นอกจากนี้ยังทําใหเอนไซม urease ที่สรางจากแบคทีเรียเพื่อใชยอยโปรตีนใหเปนแอมโมเนียทํางานไมได จึงชวย ลดการสรางแอมโมเนียในทางเดินอาหาร ที่สภาพกรดที่เกิดขึ้นทําใหมีการเคลื่อนยายของแอมโมเนีย จากเลือดมายังที่ลําไส สงผลใหแอมโมเนียในเลือดและสมองลดลง และ lactulose ยังมีฤทธิ์ทําใหเกิด osmotic diarrhea โดยกระตุนการบีบตัวของ ลําไสหรือทําให intestinal transit time สั้นลง ดังนั้นจึงกําจัดแอมโมเนียและ protein substrate ออกไป เปนการยับยั้งการ สรางและลดการดูดซึมแอมโมเนียเขากระแสเลือด ขนาดที่ใชในการรักษาคือ เริ่มตน 30-45 มิลลิลิตร ทุกๆ 1 ชั่วโมงจนกวาจะถายอุจจาระ แลวคอยๆ ปรับลดขนาดยา ลงเปน 15-45 มิลิลิตร ทุก 8-12 ชั่วโมง คอยๆปรับขนาดจนกระทั่งใหถายอุจจาระ 2-4 ครั้งตอวัน สําหรับผูปวยที่อาการหนัก หรือไมสามารถรับประทานยาได สามารถใหยานี้ ผานทาง nasogastric tube หรือใชเปนสวนทางทวารหนัก (retension enema) โดยใช lactulose 300 มิลลิลิตร ผสมกับ sterile water หรือ NSS จํานวน 700 มิลลิลิตร บริหารยาผานทาง rectal balloon catheter สวนคาไวอยางนอย 30-60 นาที ผูปวยที่ไดรับยานี้ควรไดรับการติดตาม mental status และจํานวนครั้งของการถายอุจจาระตอวัน และตรวจดู electrolyte เปนระยะๆ 3. ยาปฏิชีวนะ (antiobiotics) จะใชในกรณีที่ผูปวยไมตอบสนองตอการรักษาดวย lactulose และการควบคุ ม อาหาร หรือไมสามารถทนตอการใช lactulose โดยยากลุมนีอ้ อกฤทธิย์ ับยั้งการทํางานของ urease-producing bacteria ทํา ใหชวยลดการสรางแอมโมเนีย ยาปฏิชีวนะที่นิยมใชมาก ไดแก Neomycin ขนาดที่ใชใน episodic HE คือ 3-6 กรัมตอวัน เปนเวลานาน 1-2 สัปดาห และ persistent HE คือ 1-2 กรั มตอวั น โดย neomycin สามารถดูด ซึมผ านทางเดิ นอาหารได ประมาณร อยละ 1-3 เพราะฉะนั้ นตอง ระมัดระวังอาการไมพึงประสงคที่สําคัญคือ ototoxicity หรือ nephrotoxicity โดยเฉพาะการใชยาระยะยาวในกลุมผูปวยไต บกพรอง ซึ่งผูปวยควรไดรับติดตามการทํางานของไต เชน serum creatinine Metronidazole ขนาดที่แนะนําคือ 250 มิลิกรัม วันละ 2-4 ครั้ง Rifaximin ขนาดที่ใชคือ 550 มิลิกรัม วันละ 2 ครั้ง (FDA approved for HE) หรือ 400 มิลิกรัม วันละ 3 ครั้ง ปจจุบันยาตัวนี้ไดถูกจัดใหเปน second-line therapy เนื่องจากมีประสิทธิภาพที่ดี และมีอาการไมพึงประสงคนอย กวายาปฏิชีวนะตัวอื่นๆ เนื่องจากยานี้ดูดซึมผานทางเดินอาหารไดนอย 4. L-ornithine-L-Aspartate ทําหนาที่เรงการกําจัดแอมโมเนียออกจากรางกาย ออกฤทธิ์โดยกระตุนการทํางาน ของ hepatic urea cycle และเรงการสังเคราะห Glutamine ( peripheral glutamine synthesis) ที่ใชอยูมี 2 รูปแบบ คือ
C i r r h o s i s a n d c o m p l i c a t i o n s | 20
ยาฉีด (Amp ละ 5 กรัม/10 มิลลิลิตร) ขนาดที่แนะนํา 20-40 กรัมตอวัน (4-8 amp/วัน) ผสมกับ D5W หรือ NSS การปรับ ขนาดยาจะปรับตามการตอบสนองของผูปวย และยารับประทาน (5 กรัม/sachet) ขนาดที่แนะนําคือ 1-2 sachet วันละ 3 ครั้ง 5. การให Branched-chain amino acid (BCAA) เพื่อปรับสมดุลของอัตราสวนระหวาง BCAA กับ AAA ที่เสียไป โดยเชื่อวาผูปวยที่มีภาวะ hepatic encephalopathy จะมีสัดสวนของ AAA และ BCAA ผิดปกติโดย AAA จะมีปริมาณเพิ่ม สูงขึ้น ดังนัน้ การเพิ่มปริมาณของ BCAA จะทําใหสัดสวนของกรดอะมิโนเขาสูสมดุลไดเร็วขึ้น โดยผลิตภัณฑที่นิยมใหกับผูปวย คือ aminoleban infusion หรือ aminoleban oral 6. flumazenil ออกฤทธิ์โดยยับยั้ง gamma- aminobutyric acid (GABA)-benzodiazepine receptors ซึ่งการ ใชยานีใ้ นผูปวย HE มาจากสมมติฐานที่วา ในภาวะ HE มีการสะสมของ endogenous benzodiazepinelike substances ในสมอง ดังนั้นจึงเชื่อวา การใช flumazenil ซึ่งเปน BZD antagonist นาจะใหผลดีหรือผลเชิงบวก และจากการศึกษาพบวา มี response rate ตั้งแต 17-78 % แตอาการของผูป วยดีขึ้นชั่วคราว ดังนั้นจะใชยานี้เฉพาะ short-term therapy ในผูปวย ที่ดื้อตอการรักษาอื่นๆ โดยขนาดที่แนะนําคือ 0.2-15 mg IV 7. Bromocriptine ใหในผูปวย HE ที่มีอาการ extrapyramidal symptom รวมดวย พบวาอาการของผูปวยดีขึ้น แตผลที่ไดไมแนนอน ดังนัน้ การใชยานีย้ ังไมสามารถหาขอสรุปที่ชัดเจนได การที่ผูปวยใชยานี้แลวอาการดีขึ้นอาจเปนผลจาก dopamine ซึ่งเปน neurotransmission ในผูปวย HE มีระดับลดลง เนื่องจากถูกแยงจับกับ false neurotransmitter ทําให สมดุล dopamine เสียไป ดังนั้นเมื่อใหยากลุมนี้ซึ่งเปน dopamine agonist ระดับของ dopamine จึงเพิ่มขึ้นทําใหอาการ ของผูปวยดีขึ้น ขนาดที่แนะนํา คือ 30 มิลิกรัม รับประทานวันละ 2 ครั้ง 8. สังกะสี (Zinc) มีบทบาทสําคัญในการเปน cofactor ของเอนไซมใน urea cycle จากการศึกษาพบวาการให สังกะสีเสริมในผูปวยโรคตับแข็งที่มีภาวะ mild HE เปนเวลา 3 เดือน ทําใหระดับแอมโมเนียในเลือดลดลงและผูปวยมีอาการดี ขึ้น ทั้งนี้เชื่อวา ผูปวยที่มีภาวะ hepatic encephalopathy มักจะขาดสังกะสี ซึ่งขนาดที่แนะนําคือ 220 มิลิกรัม วันละ 2 ครั้ง
ภาวะแทรกซ้ อนอืนๆ ทีเป็ นผลจากโรคตับ Hepatic Encephalopathy (HE) 1. Hepatorenal syndrome (HRS) เปนภาวะแทรกซอนที่สําคัญในผูปวยโรคตับแข็งระยะสุดทาย เกิดจากการทํางานของตับที่ลมเหลวแลวเหนี่ยวนําให ไตทํ า งานล ม เหลวตามมา โดยที่ ไ ม พ บการทํ า ลายของโครงสร างไต กลไกเกิ ด จากการที่ ผู ป ว ยตั บ แข็ ง มี ภ าวะ portal hypertension แลวสงผลใหเกิด renal vasoconstriction เมื่อผูปวยมีการดําเนินโรคอยางตอเนื่องจนรางกายไมสามารถ compensated ไดทํ าใหมี การสร าง local vasodilators ลดลงและสร าง vasoconstriction มากขึ้ น จนเกิ ด renal vasoconstriction ที่รุนแรงจน สงผลใหเลือดไหลไปที่ไตนอยมาก การกรองที่ไตลดลง และความสามารถในการขับน้ําและ เกลือลดลงอยางมาก และ oligulia (มีปสสาวะออก < 400 มิลลิลิตร ภายใน 24 ชั่วโมง) ตามมาในที่สุด แสดงในรูปที่ 11 HRS แบงไดเปน 2 ประเภทคือ type 1 HRS จะมีการทํางานของไตลดลงอยางรวดเร็ว โดยระดับ serum creatinine จะเพิ่มสูงแบบ เทาตัว หรือมากกวา 2.5 มิลลิกรัมตอเดซิลิตรภายในระยะเวลา 2 สัปดาห ซึ่งมีปจจัยสงเสริม เชน SBP หรือการทํา LVP หรืออาจเกิดโดยไมมีปจจัยสงเสริม ทั้งนี้สาเหตุเกิดจากภาวะ hypotension และการ ทํางานของระบบ endogenous vasoconstriction ซึ่งการพยากรณโรคในผูปวย type 1 HRS แยกวา type 2 หรือมีอัตราการรอดชีวิตที่นอยกวา
C i r r h o s i s a n d c o m p l i c a t i o n s | 21
type 2 HRS มีการทํางานของไตลดลงในอัตราที่ชากวา type 1 คือระดับของ serum creatinine จาก 1.5-2.5 มิลลิกรัมตอเดซิลิตร มักเกี่ยวของกับการเกิด refractory ascites
รูปที่ 11 Pathogenesis of hepatorenal syndrome and its precipitating factors. การวินิจฉัย
รูปที่ 12 Diagnostic Criteria for Hepatorenal Syndrome in Cirrhosis
C i r r h o s i s a n d c o m p l i c a t i o n s | 22
การรักษา การรักษาที่เฉพาะสําหรับ HRS คือการปลูกถายตับ (Liver transplantation) ซึ่งจะทําในรายที่มีอัตราการรอดชีวิต ที่ยาวนาน สวนการรักษาโดยการใชยาจึงเปนเพียง bridge therapy มีเปาหมายคือ ชะลอการดําเนินความรุนแรงของ HRS จนกระทั่ ง รอให ผูป วยได รั บการปลู กถายตั บ ดั ง นั้น การรั กษาเบื้ องต นต องหยุ ด ยาขั บ ปส สาวะและยากลุ ม อื่ นๆ ที่ มีผ ลลด effective blood volume และให albumin ในขนาด 1 g/kg ขนาดสูงสุดที่แนะนําคือ 100 g และรักษาปจจัยสงเสริมที่ทํา ให เ กิ ด HRS ส วนยาที่ จะใช จะเป นยากลุ ม arteriolar vasoconstrictors เช น terlipressin หรื อ midodrine คู กั บ octreotide เปนตน 2. Coaggulation disorder พบไดบอยใน chronic liver disease โดยตับมีบทบาทสําคัญในกระบวนการหามเลือดเนื่องจาก มีหนาที่สราง โปรตีนที่เกี่ยวของกับการแข็งตัว (coagulation) และการสลายตัวของเลือด ( frinolysis ) ดังนั้นผูปวยโรคตับจึงมีความเสี่ยง ตอการเกิดภาวะเลือดออกไดงาย ซึ่งพยาธิกําเนิดของ coagulopathy คอนขางซับซอนและเกี่ยวของกับหลายปจจัย ไดแก การสราง clotting factors (I, II, V, VII, IX และ X) ที่ลดลง การเกิดกระบวนการสลายลิ่มเลือดที่มากผิดปกติ ภาวะเกล็ด เลือดต่ํา (thrombocytopenia) อาการที่พบไดบอยคือ การมีจ้ําเลือดตามตัว มีเลือดกําเดาไหล เปนตน นอกจากนี้ผูปวยมักมี prothrombin time ที่ยาวนานขึ้น ดังนั้นการรักษาคือ การใหองคประกอบของเลือดทดแทน เชน fresh frozen plasma (FFP) หรือการใหเกล็ด เลือดทดแทนในภาวะ thrombocytopenia
การใช้ ยาในผู้ป่วยโรคตับแข็ง Hepatic Encephalopathy (HE) การใชยาในผูปวยโรคตับแข็ง ยังคงมีหลายปจจัยที่ตองใหความสําคัญเพื่อใหเกิดประสิทธิภาพและความปลอดภัย จากการใชยาสูงสูด เนื่องจากพยาธิสภาพของโรคตับแข็งสงผลโดยตรงตอกระบวนการแปรสภาพยา (metabolism) ทําใหมี การเปลี่ยนแปลงผลทั้งดานเภสัชจลนศาสตร (Pharmacokinetics) และเภสัชพลศาสตร (Pharmacodynamics) โดยปจจัย พยาธิสภาพที่มีผลไดแสดงในตารางที่ 7 ตารางที่ 7 ปจจัยทางพยาธิภาพของโรคตับแข็งกับผลทางคลินิก ปจจัยทางพยาธิสภาพของโรค ผลทางคลินิก การไหลเวียนเลือดผานตับลดลง หรือกระบวนการ first pass ระดับยาในเลือดสูงขึ้น extraction ลดลง ระดับ Albumin ในเลือดต่ํา ยาจับโปรตีนตัวพาไดลดลง (ระดับยาในรูป free drug สูงขึ้น) ภาวะทองมานน้ําหรือบวม คาการกระจายตัว (volume of distribution) ของยาทีชอบ น้ํา (hydrophilic drugs) เพิ่มขึ้น หลอดเลือดดําในทางเดินอาหารผิดปกติ เพิ่มหรือลดการดูดซึมยา (poatal gastropathy) กระบวนการแปรสภาพยาผาน CYP ทํางานลดลง ลดกระบวนการแปรสภาพหรือการกําจัดยา ปริมาณ glutathione ที่สะสมในรางกายลดลง เพิ่มความเปนพิษ ความผิดปกติในการหลั่งน้ําดี หรือการขับสารที่ไตผิดปกติ เพิ่มระดับยาในเลือด
C i r r h o s i s a n d c o m p l i c a t i o n s | 23
นอกจากนี้ยังพบวาโรคตับแข็งมีผลตอเภสัชพลศาสตร (PD) เชน การใชยาในกลุม Opioid analgesics, ยานอนหลับ ยาคลายวิตกกังวลในกลุมของ benzodiazepine ในขนาดที่ไมเหมาะสมอาจเปนปจจัยเสริมให เกิด encephalopathy ได และการใชยากลุม NSAIDs ในผูปวยกลุมนี้อาจเปนปจจัยสงเสริมใหเกิดไตวาย หรือทําใหอาการทาง GI bleeding แยลง นอกจากนี้ทําใหการตอบสนองตอยาบางกลุมลดลงได เชน Beta adrenorecepter antagonist, diuretic และ codeine ตารางที่ 8 ขอแนะนําการใชยาบางกลุมในผูปวยโรคตับ Therapeutic use Drugs Comments Analgesia Paracetamol Use low dose 2-3 g/day in alcoholic pt NSAIDs Avoid - Might lead to worsen GI haemorrhage in pt. with underlying gastropathy and coagulopathy Opioids - Can mask/precipitate encephalopathy - Use small dose at greater dosage interval - Monitor patient carefully and Titrate according to patient response Codeine: Reduced Poor analgesic effect and should be avoided Meperidine (pethidine): Generally avoid using, or reduced dose and avoid chronic use Convulsions Phenytoin - Hypoalbuminaemia increases plasma Concentration Chronic alcohol use causes reduced serum levels - Adjust dose based on serum albumin concentration and monitored blood levels Valproic acid - Hyperammonemia may confound hepatic encephalopathy; may also cause Thrombocytopenia - Contraindicated in patients with liver disease or significant hepatic dysfunction Antidepressant
SSRI, TCA
Antianxiety
Benzodiazepines (Ex. Diazepam, midazolam, zolpidem , clorazepam,…)
- Reduce clearance of patent and increase sedative effect - Use doses at lower end of range - Half-life increased - Can precipitate encephalopathy - Use small doses
C i r r h o s i s a n d c o m p l i c a t i o n s | 24
เอกสารอางอิง 1. Anastasios K, Shivaram B, Athar AS. Spontaneous bacterial peritonitis. World J Gastroenterol. 2009 March 7; 15(9): 1042–1049. 2. Carcia-Tsao G , Bosch J . Management of Varices and Variceal Hemorrhage in Cirrhosis . N Engl J Med 2010 ;362(9) : 823-832. 3. Caruntu FA, Benea L . Spontaneous Bacterial Peritonitis : Pathogenesis,Diagnosis,Treatment. Gastrointest Liver Dis. 2006; 15(1): 51-6 4. Cook K. Portal Hypertension and Cirrhosis . In: Wells BG, Dipiro JT, Schwinghammer TL, Dipiro CV, editors. Pharmacotheraphy:A Pathophysiologic Approach. 8 ed. United States: The McGraw-Hill Companies; 2012. 5. Dong HK, Jun YP. Prevention and Management of Variceal Hemorrhage. Int J Hepatol. 2013; 2013: 434609. 6. EASL clinical practice guidelines on the management of ascites, spontaneous bacterial peritonitis, and hepatorenal syndrome in cirrhosis. J Hepatol. 2010; 53: 397-417 7. Jose S, Runyon BA. Spontaneous Bacterial Peritonitis. Clin Infect Dis 1998; 27: 669-76. 8. Lewis JH, Stine JG. prescribing medications in patients with cirrhosis : a practical guide. Aliment Pharmacol Ther 2013; 37: 1132-56. 9. Runyon BA. AASLD Practice Guidelines Committee Hepatology. Management of adult patients with ascites due to cirrhosis: an update 2012. Hepatology 2013; 49(6):2087-107. 10. Tsao GG, Sanyal AJ,Grace ND, William C. Prevention and Management of Gastroesophageal Varies and Variceal Hemorrhage in Cirrhosis. Hepatology 2007; 46(3): 922-938. 11. Yasar OT, Mary FH. Complications of end-stage Liver disease In: Alldredge BK, Ernst RLCME, Guglielmo BJ, Jacobson PA, Kradjan WA, Williams BR, editors. Applied Therapeutics: The Clinical Use of Drugs. 10 ed: Wolters Kluwer Health/Lippincott Williams & Wilkins; 2013. 12. Yen-IC, Peter G. Prevention and Management of Gastroesophageal Varices in Cirrhosis. Int J Hepatol. 2012; 2012: 1-6. 13. นนทลี เผาสวัสดิ์.Portal Hypertension and Esophageal Varices. ใน: อภิรดี ศรีวิจิตรกมล, วันชัย เดชสมฤทธิ์ฤทัย, รุงโรจน กฤตยพงษ, บรรณาธิการ. อายุรศาสตรทันยุค 2555: ภาควิชาอายุรศาสตร คณะแพทยศาสตรศิริราชพยาบาล; 2555. หนา. 275-81. 14. สุพจน นิ่มอนงค. Management of cirrhosis. ใน: อภิรดี ศรีวิจิตรกมล, วันชัย เดชสมฤทธิ์ฤทัย, รุงโรจน กฤตยพงษ, บรรณาธิการ. อายุรศาสตรทันยุค 2555: ภาควิชาอายุรศาสตร คณะแพทยศาสตรศิริราชพยาบาล; 2555. หนา. 267-75.