เอกสารประกอบคำบรรยาย cirrhosis

Cirrhosis and complications|1

เอกสารประกอบการบรรยาย โรคตับแข็ง (cirrhosis) อ.ภญ.กุลชลี เดี่ยวเจริญ คณะเภสัชศาสตร มหาวิทยาลัยพะเยา วัตถุประสงค เพื่อใหนิสิต 1. ทราบและเขาใจถึงพยาธิสภาพและสาเหตุในการเกิดโรคตับแข็งและภาวะแทรกซอนของการเกิดโรคตับแข็ง 2. ทราบอาการและอาการแสดงของโรคตับแข็ง ตลอดจนอาการแทรกซอนจากโรคดังกลาว 3. ทราบหลั กการวิ นิจฉั ย และวิ ธีการประเมิ นความรุ นแรงของโรคโดยใช Child- Pugh-Turcotte (CPT) classification และประโยชนการนําไปใช 4. ทราบวิธีการรักษา วางแผนการติดตามผลการรักษาและความปลอดภัยจากการใชยา 5. สามารถใหคําแนะนําที่เหมาะสมแกผูปวยในการบรรเทาอาการและการปองกันการเกิดโรคตับแข็ง

ตับแข็ง (cirrhosis) เปนโรคตับเรื้อรังหรือโรคตับระยะสุดทาย (end-stage liver disease) ที่เซลลตับจํานวนมากถูก ทําลายอยางถาวร เปนภาวะที่เซลลตับถูกแทนที่ดวย fibrous connective tissue จนกลายเปนเนื้อเยื่อพังผืดที่มีลักษณะแข็ง กวาปกติ ทําใหรบกวนการทํางานและการไหลเวียนเลือดที่เขาและออกตับ เกิดภาวะแทรกซอนตามมา เชน เพิ่มแรงตานทาน ของการไหลเวียนเลือดที่ตับจนนําไปสูการเกิด portal hypertension เมื่อมีการดําเนินของโรคไปเรื่อยๆ จะทําให เกิดเสน เลือดดําบริเวณหลอดอาหารขอด (varices) ภาวะทองมาน (ascites) และ hepatic encephalopathy ในที่สุด ซึ่งเป น ภาวะแทรกซอนที่สําคัญและเพิ่มความเสี่ยงในการเสียชีวิตของผูปวย สาเหตุ (Etiology) ตับแข็งเกิดไดจากหลายสาเหตุ แตสาเหตุที่พบมากที่สุดคือ การดื่มสุราในปริมาณมากเปนเวลานาน Etiology of Cirrhosis - การดื่มสุราในปริมาณมากเปนเวลานาน (Chronic alcohol consumption) - โรคตับอักเสบเรื้อรัง (types B,C and D) - Metabolic liver disease : hemochromatosis , Wilson disease , Nonalcohalic steatohepatitis ( fatty liver), - โรคทางระบบภูมิคุมกัน: Primary biliary cirrhosis ,Autoimmune hepatitis, primary sclerosing cholagitis - ยาและสมุนไพร: Isoniazid, methyldopa, amiodarone, methotrexate, retinol (vitamin A), didanosine, tamoxifen, propylthiouracil, black cohosh, jamaican bush tea ตารางที่ 1 Etiology of Cirrhosis พยาธิสรีรวิทยา (Pathophysiology) ตับเปนอวัยวะที่ใหญที่สุดในรางกาย ทําหนาที่เกี่ยวกับการแปรสภาพสารตางๆ โดยมีน้ําหนักประมาณ 1.5 กิโลกรัม รูปรางคลายพีรามิ ค วางอยูบ ริเวณดานขวาบนของช องทอง ใต ชายโครงขวา ระบบไหลเวี ย นเลื อดที่ตั บนั้นมี ความซับซอน โดยรับเลือดจากเสนเลือด 2 ทางคือ เสนเลือด hepatic artery (1/3 ของเลือดที่ผานตับ) และ portal vein (2/3 ของเลือด ผานตับ โดยรับเลือดมาจากหลายแหลง ไดแก mesenteric, gastric, splanchnic และ pancreatic vein) ดังแสดงในรูปที่ 1 ซึ่งเลือดเขาสูตับผานทาง portal triad (ประกอบดวย hepatic artery, bile duct, portal vein) หลังจากนั้นจะผานเขาสู


บริเวณ sinusoidal space ที่ hepatic lobule ซึ่งเปนหนวยการกรองที่เล็กที่สุด โดยเลือดที่ผานการกรองแลวจะออกจากตับ ผานทาง hepatic venules และ hepatic vein ตอไป ดังแสดงในรูปที่ 2 ในผู ป วยโรคตั บ แข็ งเซลลตั บ จะมี การสะสมของ Fibrous tissue ส ง ผลให โ ครงสร างเนื้ อเยื่ อมี ลักษณะเป นปุ ม (nodule formation) ทําใหเลือดไหลเวียนผานตับไดไมดี เกิดแรงตานทานการไหลเวียนของเลือดที่ portal vein เมื่อมีแรง ตานมากๆ อาจทําใหเกิด portal hypertension (PHT) ซึ่งนอกจากความผิดปกติที่เซลลตับแลวยังมีปจจัยอื่นๆ เชน การ เปลี่ยนแปลงระดับของสารที่เป น vasodilatory และ vasoconstrictors ที่ควบคุมการหดและขยายตัวของหลอดเลือดที่ ควบคุมการไหลเวียนเลือดใน hepatic sinusoidal รวมถึงปริมาณเลือดที่ไหลเขาสู splanchnic vascular ที่เพิ่มขึ้น

รูปที่ 1 Portal venous system

รูปที่ 2 Hepatic lobe

ลักษณะทางคลินิก (Clinical feature) ผูปวยโรคตับแข็งจะมีอาการแสดงทางคลินิกไดหลายรูปแบบ ตั้งแตไมแสดงอาการแตอาจตรวจพบความผิดปกติจาก การตรวจร างกายหรื อผลทางหองปฏิ บั ติการ หรือมี อาการน อยมากและไมจําเพาะกั บ โรค หรื อมี อาการชั ด เจนเนื่ องจาก ภาวะแทรกซอน ทั้งนี้ขึ้นกับระยะของโรค อาการที่พบไดบอย (รูปที่ 3) ไดแก  กลุ ม อาการที่ ไ ม จํา เพาะกั บ โรคตั บ แข็ ง เช น อ อ นเพลี ย คลื่นไส อาเจียน เบื่ออาหาร น้ําหนักตัวลดลงจากเดิม  ดีซาน (Jaundice) อาการตัวเหลือง ตาเหลือง เปนอาการ แสดงที่พบบอยมากในโรคตับ  ทองมาน (Ascites) เปนอาการนําที่พบไดบอย โดยผูปวย จะมาดวยอาการทองอื ดบวม หรือมีอาการขาบวมกดบุ มเปนๆหาย นํามากอนที่ผูปวยจะเริ่มสังเกตอาการทองอืด บวม  การตรวจร า งกายพบบริ เ วณฝ ามื อ มี สี แ ดงจั ด (palmar erythema) หรือเสนเลือดฝอยแดงแตกแขนงเปนหยอมๆ คลายกับ ใยแมงมุม (spider angiomata)  ตับโต (Hepatomegaly) มาดวยอาการแนนใตชายโครง ขวาหรือคลําก อนไดใต ชายโครงขวา หรือม ามโต (splenomegaly) ผูปวยก็จะรูสึกแนนใตชายโครงซาย รูปที่ 3 สรุปอาการโดยรวมของผูปวยโรคตับแข็ง


 Hepatic Encephalopathy เปนอาการทางสมอง ผูปวยมีอาการสับสน ไมคอยรูสึกตัว การรับรูเปลี่ยนแปลง  อาการอื่นๆ ที่อาจพบได แตไมบอย ไดแก จ้ําเลือด เหนื่อยหอบจากมีน้ําในเยื่อหุมปอด (pleural effusion), เตานม โต (gynecomastia) ความรูสึกทางเพศลดลง (reduced libido) การดําเนินโรคตับแข็งสามารถแบงไดเปน 2 ระยะคือ ระยะ compensated และ decompensated Compensated Cirrhosis: ในระยะนีผ้ ปู วยยังมีเนือ้ ตับที่ดีเหลืออยู สามารถทํางานทดแทนได ทําใหผูปวยระยะนี้สวนใหญไม แสดงอาการใดๆ ในรายที่เนื้อตับดีสวนที่เหลือทํางานไมเพียงพอผูปวยอาจมีอาการ ออนเพลีย เหนื่อยงาย เบื่ออาหาร คลื่นไส อาเจียน เมื่อตรวจรางกายอาจพบอาการแสดงของโรคตับเรื้อรังเชน ฝามือแดงผิดปกติ (palmar erythema ) หรือมีจุดแดงที่ หนาอก (spider nevi) เปนตน Decompasated Cirrhosis: ระยะนีผ้ ปู วยจะเกิดภาวะแทรกซอนตางๆ ที่เกิดจากการเปลีย่ นแปลงที่ตับและที่อวัยวะอืน่ ๆ อยางชัดเจน ผูปวยมักมาพบแพทยดวยอาการดีซาน ทองมาน น้ําหนักตัวลด กลามเนื้อลีบ มีความผิดปกติของระบบตอมไรทอ อาจพบจุดเลือดออก จ้ําเลือดตามตัว เนื่องจากเกิดจากการลดการสังเคราะห coagulation factors มีอาการอาเจียนเปนเลือด เนื่องจากเสนเลือดขอดที่หลอดอาหาร (Esophageal varices) เกิดแตก ซึ่งอาจช็อกถึงตายได ในระยะสุดทายเมื่อตับทํางาน ไมได (ตับวาย) ก็จะเกิดอาการทางสมอง (Hepatic encephalopathy) มีอาการซึม เพอ และคอย ๆ ไมรูสกึ ตัว การตรวจทางหองปฏิบัติการในผูปวยโรคตับ 1. Hypoalbuminemia Albumin ถูกสรางจากตับ ซึ่งเปนตัวแปรหนึ่งที่บงบอกถึงหนาที่ในการสรางของตั บ อยางไรก็ตามเมื่อระดับของ albumin เปลี่ยนแปลงไปอาจไมสามารถระบุชัดเขนไดวาเกิดจากเซลลตับถูกทําลายเพียงอยางเดียว เนื่องจากมีหลายปจจัยที่ มีผลตอระดับ albumin ได เชน ภาวะทุพโภชนาการ หรือการสูญเสียโปนตีน albumin ทางไต เปนตน 2. Elevated prothrombin time (PT) or activated partial thromboplastin time (aPTT) เนื่องจาก coagulation factors I, II, V, VII, IX, X, XI, XII, XIII ถูกสรางจากตับและมีระดับลดลงอยางมี นัยสําคัญโดยเฉพาะ factorc II, VII, IX, X ซึ่งเปน vitamin K-dependent coagulation factors ซึ่งกรณีที่ผูปวยมี คา PT ที่ยาวนานมากขึ้นหรือไดรับวิตามินเค 10 mg แลวคา PT ยังยาวนานอยู แสดงวาผูปวยมีการพยากรณโรคที่เลว 3. Thrombocytopenia ระดับความรุนแรงขึ้นกับระยะของโรคตับ โดยภาวะเกล็ดเลือดต่ําในผูปวยโรคตับเรื้องรังมีหลายปจจัยเกี่ยวของ เชน ผูปวยมีภาวะมามโตเนื่องจาก portal hypertension สงผลใหเกล็ดเลือดสะสมอยูบริเวณมาม ทําใหมีการทําลายเกล็ด เลือดมากขึ้น หรือเกิดจากการตับสราง thrombopoietin ลดลง และผลจากระบบ immune-mediated ทําลายเกล็ด เลือดโดยตรง 4. Elevated alkaline phosphatase (ALP) เปนเอนไซมที่พบมากในทอน้ําดีและกระดูก การที่ระดับของ ALP สูงเปน 2-3 เทาของคาปกติ อาจแสดงถึงการอุด ตันของทอน้ําดีมากกวาเซลลตับถูกทําลาย แตเมื่อพบรวมกับระดับของ serum transminases ที่สูงอาจแสดงวามีการ ทําลายของเซลลตับ 5. Elevated aspartate transaminase (AST), alanine transaminase (ALT) เปนเอนไซมที่หลั่งจากตับ ใชประเมินการพยากรณของโรคตับที่เกิดจาก hepatocellular injury แตเนื่องจาก รางกายสามารถสราง AST ไดจากหลายระบบ คานี้จึงไมจําเพาะสําหรับโรคตับ โดยทั่วไปจะพิจารณาควบคูไปกับคา alanine aminotransferase (ALT) ซึ่งมีการผลิตมากที่สุดที่ตับ ดังนั้น ALT จึงมีความจําเพาะ (specificity) มากกวา AST ซึ่งคา ALT


จะมีคาสูงกวาปกติในภาวะ hepatitis, cirrhosis และการใชยาบางชนิด อยางไรก็ตามเมื่อมีการตายของเซลลตับจํานวนมาก ผูปวยอาจมีระดับเอนไซมปกติ หรือสูงเพียงเล็กนอย การประเมินระดับความรุนแรง เปนการประเมินสภาพการทํางานของตับดวยตัวชี้หลายๆ อยางนํามารวมกันคิดเปนคะแนน ทําใหสามารถประเมิน โอกาสอยูรอดของผูปวยวาจะมีมากนอยเพียงใด ปจจุบันการประเมินความรุนแรงของโรคตับแข็งที่นิยมใชมี 2 ระบบคือ 1. Child- Pugh- Turcotte (CPT) classification or Child-Pugh score เปนการประเมินที่อาศัยคาการตรวจทางหองปฏิบัติการบางคารวมกับอาการแสดงทางคลินิกมาประเมินความรุนแรง ของโรคดังตารางที่ 2 โดย Child-Pugh score นอกจากบอกถึงระดับความรุนแรงของโรคแลว ยังทํานายการรอดชีวิตของ ผูปวย ความเสี่ยงในการเกิด variceal bleeding และยังใชเปนแนวทางในการปรับขนาดยาในผูปวยโรคตับอีกดวย Score parameters 1 Point 2 Points 3 Points Bilirubin (mg/dL) <2 2-3 >3 Albumin (mg/dL) > 3.5 2.8 – 3.5 < 2.8 PT (seconds prolonged) 1-4 4-6 >6 INR < 1.7 1.7 – 2.3 > 2.3 Ascites None Mild to moderate Severe Encephalopathy (grade) None Mild to moderate Severe (1 and 2) (3 and 4) ตารางที่ 2 Child- Pugh- Turcotte (CPT) classification หมายเหตุ Class A: 5–6 points, class B: 7–9 points, class C: 10–15 point ผูปวยที่มีระดับการประเมินใน Class A จัดอยูในกลุม compensated ซึ่งจะมีอัตราการรอดชีวิต 15-20 ปหลังไดรับ การวินิจฉัย สวน Class B และ C ถือเปน decompensated และ class C มีอัตราการรอดชีวิตเพียง 1-3 ป การประเมินดวย ระบบ CPT score มีขอจํากัด คือ ใชตัวชี้วัดที่เปน subjective data คือ ascites และ Encephalopathy ซึ่งการประเมิน ไมแนนอน ขึ้นกับผูประเมินวาจะใหคะแนนหรือระดับความรุนแรงเทาใด 2. Model for End-stage Liver Disease (MELD) scoring system ไดรับการพัฒนาจาก Mayo score ซึ่งไดรับการยอมรับและใชกันอยางแพรหลายในการประเมินความรุนแรงโดย the United Network for Organ Sharing (UNOS) สําหรับการเปลี่ยนถายตับ โดย MELD score จะคํานวณตามสูตร ซึ่ง จะตองทราบผลทางหองปฏิบัติการคือ serum creatinine, bilirubin และ international normalized ratio (INR) MELD score = 0.957 x Loge(creatinine mg/dL) + 0.378 x Loge(bilirubin mg/dL) + 1.120 x Loge(INR) + 0.643 หลังจากคํานวณแลวใหนําคาที่ไดคูณดวย 10 แลวปดเศษใหเปนจํานวนเต็ม ในการคํานวณคาขอมูล Scr ที่นอยกวา 1 ใหใชคา 1 แทน และระดับของ serum creatinine ที่มากกวา 4 ใหใชคา 4 แทน


การรักษา การรักษาโดยทั่วไปพอสรุปไดดังนี้ 1. ควรหาสาเหตุที่ทําใหเกิดโรคและกําจัดสาเหตุนั้นๆ เชน การตรวจเลือด ทดสอบการทํางานของตับและหา เชื้อ ไวรัสตับอักเสบบีและซี หรือเอกซเรยคอมพิวเตอร หรือเจาะเอาเนื้อตับไปพิสูจน ถามีสาเหตุมาจากเหลาผูปวยที่ดื่มเหลาตอง งดเหลาโดยเด็ดขาด 2. ประเมินความเสี่ยงของการเกิด variceal bleeding และใหการปองกันดวยยาในผูปวยที่มีความเสี่ยงสูงหรือใน รายที่มีเลือดออกไปแลว 3. ประเมิ นอาการของการเกิด ภาวะแทรกซ อนท องมานและให การรั กษาด วยยาขั บ ป ส สาวะหรื ออาจต องทํ า paracentesis (การเจาะทองเพื่อระบายน้ําในชองทองออก) และควรติดตามดูวาผูปวยมีภาวะ spontaneous bacterial peritonitis รวมดวยหรือไมเพื่อใหการรักษาตอไป 4. ผูปวยที่เกิดภาวะแทรกซอนทางสมอง (Hepatic encephalopathy) ควรใหการดูแลทางโภชนาการ เชน จํากัด อาหารที่มีโปรตีนสูง และควรหลีกเลี่ยงการใชยากดระบบประสาท และใหการรักษาเพื่อลดระดับแอมโมเนีย 5. ควรติดตามภาวะแทรกซอนอื่นๆเชน hepatorenal syndrome, pulmonary insufficiency และ endocrine dysfunction เปนตน Management of the complications of cirrhosis 1. Portal hypertension and variceal bleeding 2. Ascites and spontaneous bacterial peritonitis 3. Hepatic encephalopathy 4. Other systemic complication: hepatorenal symdrome

Portal Hypertension (PHT) and Variceal Bleeding โรคตับแข็ งจากการดื่มสุราเปนสาเหตุ ที่พบบอยสุ ดที่ทําให เกิดภาวะ portal hypertension ซึ่งภาวะนี้จะสงผล กระทบตอระบบไหลเวียนเลือดที่ตับ เมื่อเกิดภาวะตับแข็งทําใหเลือดตองอาศัยแรงดันที่สูงมากในการไหลผาน portal vein สงผลใหทิศทางการไหลของเลือดและน้ําเหลืองเปลี่ยนไปยังเสนเลือดดําเล็กๆ ลงไปหลอดอาหารสวนลางและผนังชองทอง เกิ ดเสนเลื อดขอดบริเ วณหลอดอาหาร (gastroesophageal varices) โดยขนาดของเส นเลือดขอดจะใหญขึ้ นตามระดั บ portal pressure ที่สูงขึ้น และเมื่อความดันเลือดในหลอดเลือด portal venous ตางกับความดันในหลอดเลือด vena cava (เรียกคานี้วา hepatic venous pressure gradient ; HVPG) สูงกวา 12 มิลิเมตรปรอท ผูปวยจะมีความเสี่ยงในการเกิด ภาวะเลือดออกจากเสนเลือดขอด (variceal bleeding) ตามมาได การเกิด variceal bleeding สามารถพบไดถึงรอยละ 2540 ในผูปวยโรคตับแข็ง และในผูปวยที่เกิดภาวะเลือดออกนี้ประมาณรอยละ 5-50 มีความเสี่ยงตอการเสียชีวิต และมีความ เสี่ยงในการเกิดกลับเปนซ้ําสูงถึงรอยละ 60-70 ภายในระยะ 1 ปหลังจากไดรับการวินิจฉัย นอกจากนี้ภาวะ PHT ยังทําใหเกิด ภาวะน้ําในชองเยื่อหุมทอง (ascites) และภาวะไตเสื่อมที่เรียกวา hepatorenal syndrome ซึ่งเปนภาวะแทรกซอนที่สําคัญ ของการเสียชีวิตและการเขารับการผาตัดเปลี่ยนตับ พยาธิกําเนิด ปจจัยที่มีผลตอการเพิ่มความดันในหลอดเลือดดํา portal (รูปที่ 4) ไดแก 1.การเพิ่มแรงตานทานภายในตับ (intrahepatic resistance) เปนผลจาก intrahepatic vasoconstriction ซึ่งสันนิษฐาน วา เกิดจากการขาดสาร nitric oxide (NO) ภายในตับ หรือการเพิ่มฤทธิ์ของ vasoconstrictors และจากการเปลี่ยนแปลง


โครงสร างภายในตับ เช น sinusoidal compression, ภายในเซลลตับมี fibrouse tissue ทําใหเลือดไมสามารถ ผานเข าไปในตั บ ได หรื อต องอาศั ย แรงดันที่ สูง ส งผลให ความดันในระบบ portal สูงขึ้น 2. การเพิ่มการไหลของเลือดเขาสูหลอดเลือด ดํา portal (portal blood flow) ซึ่งเปนผลมาจาก การขยายของ Splanchnic arteriolar โดยเชื่อว าใน ภาวะ portal hypertension จะเพิ่ม การสราง nitric oxide ภายนอกตับมากขึ้น ซึ่งเปนสาเหตุที่ทําใหเกิด splanchnic vasodilatation รูปที่ 4 พยาธิกําเนิดการเกิด portal hypertension สุดทายแรงดันที่เพิ่มขึ้นใน portal vein จะดันกลับเขาสูหลอดเลือดดําเล็กๆ ของทางเดินอาหาร ทําใหเลือดบางสวน ไหลยอนกลับ ผานเส นทางเบี่ยงที่ไม ผานตับ แตต รงไปยั งในระบบหลอดเลือดดํ า vena cava ที่เรี ยกว า portal-systemic collaterals (รูปที่ 5) เสนทางเบี่ยงที่สําคัญไดแก บริเวณ gastro-esophageal ทําใหมีการขยายโตของหลอดเลือดดําใตชั้น submucosa ของหลอดอาหารสวนล างและกระเพาะอาหารสวนบนเกิ ดเสนเลือดดําขอดที่ เรียกว า gastro-esophageal varices และอาจเกิดขึ้นที่บริเวณอื่นๆไดเชน anorectal varices เปนตน แมวาจะเกิดเสนทางเบี่ยงของหลอดเลือดเพื่อลด แรงดันในระบบ portal แลว แตพบวายังคงเกิดภาวะ portal hypertension อยางตอเนื่อง เนื่องจาก 1).การเพิ่มการไหลของ เลือดเขาสู portal venous และ 2).สวนของหลอดเลือดที่เปนทางเบี่ยงมีแรงตานทานการไหลของเลือดสูงกวาหลอดเลือด ปกติ

รูปที่ 5 Porto-systemic collaterals circulation

รูปที่ 6 gastro-esophageal varices

การวินิจฉัยโรค การประเมินภาวะ portal hypertension สามารถทํ าไดโดย การวั ด hepatic venous pressure gradient (HVPG) ซึ่งในคนปกติจะมีคา HVPG 3-5 mmHg แตสําหรับผูปวย PHT จะมีคาดังนี้  HVPG > 5 mmHg ผูปวยมีภาวะ portal hypertension  HVPG > 10 mmHg ผูปวยเสี่ยงตอการเกิด Gastroesophageal varices  HVPG > 12 mmHg ผูปวยเสี่ยงตอการเกิด variceal bleeding ทั้งนี้การวัดคา HVPG มีขอจํากัดที่สําคัญคือ ตองอาศัยผูเชี่ยวชาญในการทําหัต ถการ และเปนหัตถการที่ผูปวยเจ็บ ตัว (invasive) ดังนั้นในทางปฏิบัติจึงไมสามารถทําไดในทุกราย


ส ว นการวิ นิ จ ฉั ย Varices และ Variceal Hemorrhage สามารถทํ า ได โ ดยการส อ งกล อ งที่ เ รี ย กว า esophagogastroduodenoscopy (EGD) ซึ่ง สามารถประเมินขนาดของเสนเลื อดขอดและระดั บความรุนแรงของภาวะ ดังกลาวได โดยพบวาอัตราการโตของเสนเลือดขอดจะสัมพันธกับความรุนแรงของโรคตับและระดับ portal pressure ที่สูงขึ้น การรักษา Portal Hypertension and Variceal Bleeding มีวัตถุประสงคหลัก 3 ประการคือ 1. การปองกันการแตกของเสนเลือดขอดสําหรับผูที่มี PHT แตยังไมเกิด bleeding (primary prophylaxis) 2. การรักษาเลือดออกเฉียบพลันจากเสนเลือดขอดแตก (Treatment of acute variceal hemorrhage) 3. การปองกันเลือดออกซ้ําในผูที่มีประวัติเกิด bleeding มาแลว (Secondary prophylaxis) สําหรับการปองกันการเกิดเสนเลือดขอดในหลอดอาหาร (pre-primary prophylaxis) พบวา การใหยา betablockers ในผูปวยโรคตับแข็งที่ยังไมมีภาวะเสนเลือดดําขอดนั้นไมไดเกิดประโยชนหรือมีประสิทธิภาพในการปองกันการเกิด เสนเลือดขอด ดังนั้นจึงไมแนะนําการเริ่มใหยา beta-blockers ในกลุมผูปวยดังกลาว แนะนําใหสองกลองซ้ําทุกๆ 2-3 ปเพื่อ ประเมินความเสี่ยงในการเกิดเสนเลือดดําขอดตอไป 1. การปองกันการแตกของเสนเลือดขอดครั้งแรก (primary prophylaxis) โดยการรักษาหลักที่แนะนําคือ Beta-adrenergic blockade therapy การปองกันนี้จะพิจารณาจากขนาดของเสนเลือดขอด, portal pressure, ความเสี่ยงในการเกิดภาวะเลือดออก และ ผูปวยไมควรมีขอหามของการให Beta-blocker ตามแนวทางการรักษาของ AASLD/ACG guidelines แนะนําใหเริ่มการ รักษาดวย Nonselective Beta - adrenergic blocking agent ในกลุมผูปวยที่มีเสนเลือดขอดขนาดกลางขึ้นไป หรือขนาด ใดก็ไดแตมีความเสี่ยงตอการเกิดภาวะเลือดออก เชน ผูปวยกลุม Child B หรือ C หรือแสดง red wale marks on varices เปนตน ยาที่แนะนําเปนกลุม Nonselective Beta - adrenergic blocking agent ไดแก propranolol หรือ nadolol ซึ่ง ยากลุมนี้สามารถลดความดันในหลอดเลือด portal venous ได โดยลด portal venous inflow ผาน 2 กลไกหลักคือ 1). ยับยั้งการทํางานของ beta1-adrenergic ทําให cardiac output ลดลง และ 2).ลด splanchnic blood flow ผานการยับยั้ง ที่ beta2-adrenergic ดังนั้นสามารถลดอุบัติการณการเกิด first bleeding และการตายได ขนาดยาเริ่มตนที่แนะนําคือ propranolol 10 mg วันละ 3 ครั้ง ( propranolol 20 mg วันละ 2 ครั้ง) หรือ nadolol 40 mg วันละครั้ง และคอยๆเพิ่มขนาดยาจนถึงขนาดสูงสุดที่ผูปวยทนตอยาได หรือใหมีอัตราการเตนของหัวใจ ลดลง 20-25 % (อัตราการเตนของหัวใจมีคาประมาณ 55-60 ครั้ง/นาที) ผูปวยจําเปนตองไดรับยาไปตลอด ถาหยุดยาจะเกิด bleeding ได ทางเลือกของการรักษาสําหรับผูปวยที่มีขอหามใชยา หรือไมสามารถทนตอ Beta blockers ได คือ Endosopic variceal ligation (EVL) ซึ่งมีขอมูลสนับสนุนวา สามารถปองกันภาวะเลือดออกครั้งแรกไดพอๆกับการใชยา สวนการรักษา อื่นๆ เชน isosorbide mononitrate หรือใชรวมกับ beta-blocker หรือการใช combination nonselective adrenergic blocker รวมกับ spironolactone, combination nonselective adrenergic blocker therapy with EVL, shunt surgery, and endoscopic sclerotherapy ปจจุบันไมไดสนับสนุนการรักษาดังกลาว 2. การรักษาเลือดออกเฉียบพลันจากเสนเลือดขอดแตก (Treatment of acute variceal hemorrhage) อาการแสดงที่พบไดบอยคือ อาเจียนเปนเลือด (Hematemesis) หรือถายดํา (melena) ผูปวยจะมีอาการคลายๆ กับ upper GI bleeding ซึ่งปจจัยเสี่ยงที่สําคัญไดแก มีประวัติการดื่ม alcohol, การใช NSAIDs หรือ Aspirin และผูปวยที่ เคยมีประวัติ rebleeding


เป า หมายในการรั ก ษาได แ ก 1).การให ส ารน้ํ า อย า งเพี ย งพอ 2).การแก ไ ขภาวะ coagulopathy และ thrombocytopenia 3).การปองกันการติดเชื้อ 4).การหยุดเลือดที่ออก 5).การปองกันเลือดออกซ้ํา 6).การทําใหตับสามารถ ทํางานได สําหรับการดูแลผูปวยที่มีภาวะเลือดออกเฉียบพลัน เบื้องตนผูปวยควรไดรับการดูแลกูสัญญาณชีพ (resuscitation ) และรักษาระบบไหลเวียนเลือดใหคงที่ เชน การใหสารน้ําทดแทนในปริมาณที่เหมาะสม คงระดับ systolic blood pressure 90-100 mmHg และอัตราการเตนหัวใจไมนอยกวา 100 ครั้งตอนาที นอกจากนี้ผูปวยมักมีความผิดปกติเกี่ยวกับระบบการ แข็งตัวของเลือดรวมดวย อาจพิจารณาใหผลิตภัณฑจากเลือด เชน packed red cells, fresh frozen plasma (FFP) โดยมี เปาหมายระดับ hemoglobin 8 g/dl สวนกระบวนการหยุดเลือดที่ออกจากเสนเลือดขอดที่หลอดอาหารในภาวะเฉียบพลัน ปจจุบันสามารถทําไดหลายวิธี ดังนี้ (โดยแนวทางการรักษาภาวะเลือดออกจากเสนเลือดขอด แสดงในแผนภูมิที่ 1) 2.1. การรักษาดวยการใชยา ยาหลักที่ใชในการหามเลือดประกอบดวย somatostatin หรือ analogue (เชน octreotide) และ vasopressin หรือ analogue (Teripressin)  somatostatin และ octreotide somatostatin เปนสารจากธรรมชาติประกอบดวย 14 amino acid สวน octreotide เปนสารที่ไดจาก การสังเคราะหขึ้นเปน octapeptide มีฤทธิท์ ี่แรงและมีคาครึ่งชีวิตที่ยาวนานกวา somatostatin ยาทั้งสองตัวมีกลไกการออก ฤทธิ์ที่คลายกัน คือ ยับยั้ง vasodilatory peptides ทําใหเพิ่ม vascular tone และเกิด splanchnic vasoconstriction สงผลชวยลด portal และ variceal pressure และ port-collateral blood flow โดย octreotide เปน vasoconstrictor ที่แรง และมีความจําเพาะตอหลอดเลือดในทางเดินอาหารมากกวา (selective splanchnic vessels) ทําใหเกิดอาการไมพึง ประสงคตอระบบอื่นๆ นอยลงเมื่อเทียบกับ somatostatin จึงเปนอีกหนึ่งเหตุผลทีท่ ําใหนิยมใช octreotide ขนาดยาเพื่อควบคุม bleeding คือขนาดเริ่มตน Somatostatin 50-250 mcg bolus, ตามดวย 250500 mcg/hr แบบ IV infusion หรือ octreotide 50-100 mcg bolus, ตามดวย 25-50 mcg/hr แบบ IV infusion อัตราเร็วสูงสุดของการใหคือ 50 mcg/hr การบริหารยา octreotide จะเจือจางโดยใช NSS หรือ D5W 50-200 ml โดยใหมี ความเขมขนสุดทายในชวง 5-250 mcg/ml สามารถเก็บที่อุณหภูมิหองไดนาน 96 ชั่วโมงเมื่อเจือจางดวย NSS แตถาเจือจาง ดวย D5W จะเก็บไดนานเพียง 24 ชั่วโมง อาการไมพึง ประสงคที่พบไดบอยคือ ทองเสี ย ระดับน้ําตาลในเลือดอาจสู ง อาการเจ็ บ บวม แดง รอน บริเวณฉีด และที่พบไดนอย เชน ทองผูก QT prolong, sinus bradycardia เปนตน  vasopressin (Antidiuretic hormone) และ Teripressin (Glypressin®) vasopressin เปน non selective vasoconstrictor โดยจะลด portal pressure จากกลไกการออก ฤทธิ์คือ splanchnic vasoconstriction ซึ่งจะชวยลด splenic blood flow แต เนื่องจากผลในการเกิด vasoconstriction ของ vasopressin นั้ นเป น การออกฤทธิ์ แ บบไม จํา เพาะต อหลอดเลื อดในทางเดิ น อาหาร ดั ง นั้ นจึ ง ส ง ผลต อการเกิ ด vasoconstriction ตอหลอดเลือดที่บริเวณอื่นๆ มีผลตอ cardiac output, heart rate และ coronary blood flow จึงทํา ใหเกิดอาการไมพึงประสงคคือ ความดันโลหิตสูง ปวดศีรษะ coronary ischemic, myocardial infarction และหัวใจเตน ผิดจังหวะ เปนตน จึงทําใหไมเปนที่นิยมใชและไมแนะนําใชยานี้ในผูปวยที่มีปญหาหลอดเลือดหัวใจขาดเลือด ขนาดที่ใชคือ 0.2-0.4 units/minute continuous IV infusion ขนาดสูงสุดไมควรเกิน คือ 0.8 units/minute สวน Teripressin เปนยาที่สังเคราะหขึ้นมาโดยมีลักษณะเปน prodrug ของ vasopressin มีคาครึ่งชีวิต ที่ยาวนานกวา (long half-life) จึงทําใหสามารถบริหารยาแบบ intermittent infusion ทุกๆ 4 ชั่วโมงได และจากการศึกษา เทียบกับ vasopressin พบวาเกิดอาการไมพึงประสงคนอยกวา vasopressin ขนาดที่ใช 1-2 mg bolus ทุก 6 ชั่วโมง


2.2. การรักษาดวย Balloon temponade โดยใช Sengstaken-Blakemore (S-B) tube ยังมีความจําเปนในบางโรงพยาบาลเนื่องจากการักษาดวยการสอง กลองยังไมสามารถทําไดทุกโรงพยาบาล และบางครั้งจะใชเปน bridging therapy สําหรับผูปวยที่สงสัยวาจะมีเลือดออกจาก เสนเลือดขอดในหลอดอาหาร โดยที่ใหยาในกลุม somatostatin ไปแลว 1-2 ชั่วโมงแลวยังมีเลือดออกอยูมาก และผูปวยอยู ในภาวะที่ไมเหมาะตอการสองกลอง หลักการใช S-B tube คือ การหามเลือดโดยการใชลูกโปงซึ่งมีอยู 2 ลูก หลังจากนั้นจะสอดเขาไปในหลอดอาหารโดยใหลูกบน อยูในบริเวณของหลอด อาหารและลู กล างอยูใ นกระเพาะอาหารดัง แสดงในรูปที่ 7 แนะนํ าว า gastric balloon ควรใชลมประมาณ 200-250 มล. แลวสังเกตดูวาเลือดหยุดออกหรือไม ถายังไมหยุดแนะนําวาควรใสลมเขาไปใน esophageal balloon ดวยแรงดัน ประมาณ 20-40 มิลลิเมตรปรอท หลังใส S-B tube เสร็จควรเช็คตําแหนงสาย ทุกครั้งโดยการเอกซเรย โดยวิธีการนี้ สามารถชวยให เลือดหยุดออกไดทันที มี ประสิ ท ธิ ภ าพถึ ง ร อ นละ 80 แต อ ย า งไรก็ ต ามวิ ธี นี้ มี ขํ า จั ด กั ด คื อ การเกิ ด รูปที่ 7 Sengstagen Blakemore tube ภาวะแทรกซอนที่อันตรายได เชน หายใจไมสะดวก (aspiration) และ pressure necrosis ของหลอดอาหาร ดังนั้นเพื่อปองกันอันตรายดังกลาว ในทางปฏิบัติจะ คาสายไวไดเพียง 24 ชั่วโมง ถาเลือดออกซ้ําควรเปาลูกโปงใหมหรือเปลี่ยนการรักษาดวยวิธีอื่น 2.3. การรักษาดวยการสองกลอง Endoscopic variceal band ligation (EVL) วิ ธีนี้จะส องกลองเข าไปใน ตํ าแหน ง ที่ เ กิ ด เส นเลื อดขอดของหลอดอาหาร หลั ง จากนั้ น จะใช ย างรั ด เล็ กๆ เข ารั ด varices คล ายกับ การรัด หัวริดสี ดวง ทําใหเลือดไมไปเลี้ยงในตําแหนงที่รั ดไว ส งผลให เนื้อเยื่ อตายแล วหลุดออก ซึ่ งจะใชเ วลาประมาณ 48-72 ชั่ วโมงหลัง ทํา ซึ่ งวิ ธีนี้จะเกิ ด ภาวะแทรกซอนนอยกวา sclerotherapy และมีประสิทธิภาพดีกวา endoscopic variceal sclerotherapy (EVS) หลั กการรั ก ษาคื อ ฉี ด sclerosing agent เชน ethanolamine หรือ polidocanal ผานทางกลองเขาไปใน บริเวณที่เกิดเสนเลือดขอด (varices) ทําใหเกิดการอักเสบและเกิดการแข็งตัวของเลือด รูปที่ 8 Endoscopic therapy หรือ เกิด thrombus อุดปดบริเวณที่มีการฉีกขาดของหลอดเลือด ทําใหเลือดหยุดไหล 2.4. การรักษาดวยวิธี Transjugular intrahepatic portosystemic shunt (TIPS) เปนการลดความดั นในระบบ portal ซึ่ง เปนการทํา shunt โดยใชเข็มแทงผานเขาผิวหนังทาง jugular vein ทําให hepatic และ portal vein มีท างติ ด ตอโดยใช ท อเหล็ก วิธีนี้สามารถลด portal pressure ไดดีและรวดเร็ว พบวามีอัตราความสําเร็จในการทําหัตการนี้ ถึงรอยละ 93-96 แตอาจเกิดปญหา bleeding ได รูปที่ 9 การทํา TIPS 5. การผาตัด (Surgical shunt) เปนการผาตัดเพื่อระบายเลือดออกจาก portal system เพื่อลดความดันโลหิตใน หลอดเลือด portal

C i r r h o s i s a n d c o m p l i c a t i o n s | 10

แผนภูมิที่ 1 แนวทางการรักษา acute variceal hemorrhage 3. การปองกันเลือดออกซ้ํา (Secondary prophylaxis) เนื่องจากผูปวยมากกวารอยละ 60 จะเกิดภาวะเลือดออกซ้ํา (rebleeding) หลังจากไดรับการรักษาภายใน 1-2 ป และพบวาการเกิดเลือดออกซ้ําเพิ่มความเสี่ยงตอการเสียชีวิตถึงรอยละ 33 ดังนั้นการปองกันเลือดออกซ้ําจึงมีความสําคัญ โดย แนวทางการรักษาแนะนําใหเริ่ม secondary prophylaxis ทันทีหลังจากเลือดหยุดไหลและผูปวยมีอาการทางคลินิกที่คงที่ อยางนอย 24 ชั่วโมง ซึ่งทางเลือกของการปองกันเลือดออกซ้ํา ไดแ ก การส องกลองทํา endoscopic variceal band ligation (EVL) หรื อ endoscopic injection sclerotherapy (EIS) หรื อการใชย าในกลุ ม non-selective betaadrenergic blocker, TIPS หรือการผาตัด เปนตน ซึ่ง first-line therapy ที่แนะนําคือ การใชยา non-selective betaadrenergic blocker รวมกับ EVL อยางไรก็ตามในทางปฏิบัตนิ ิยมใชยาปองกัน rebleeding มากกวาวิธีอื่นเนื่องจากราคาถูก และมีอาการแทรกซอนนอยกวา ขนาดยาที่ใชสําหรับ secondary prophylaxis คือ ควรเริ่ม propranolol 20 มิลิกรัม วันละ 2 ครั้ง หรือ Nadolol 20-40 มิลิกรัม วันละ 1 ครั้ง จากนั้นคอยๆปรับขนาดยาทุกสัปดาห เพื่อใหอัตราการเตนของหัวใจเขาเปาหมาย คือ goal heart rate 55-60 ครั้งตอนาที หรือมีอัตราการเตนหัวใจลดลงรอยละ 25 จาก baseline ซึ่งการใชยาเพื่อใหเกิดประสิทธิภาพ ในการลดอัตราการเกิดเลือดออกซ้ํานั้น จะตองลดคา HVPG ไดมากกวารอยละ 20 หรือลดจากคา baseline 12 mmHg หลั ง จากใช ย าควรทํ า การติ ด ตามอาการไม พึ ง ประสงค เช น อาการแสดงของโรคหั ว ใจล ม เหลว หลอดลมหดเกร็ ง (bronchospasm) และ glucose intolerance โดยเฉพาะ hypoglycemia ใน insulin-dependent diabetes


Ascites ภาวะทองมานหรือน้ําในชองทอง (ascites) คือ ภาวะที่มีการสะสมของ lymph Fluid ภายใน peritoneal cavity จํานวนมาก เปนภาวะแทรกซอนที่พบไดบอยในผูปวยโรคตับแข็ง โดยผูปวยจํานวนรอยละ 50 เกิดภาวะแทรกซอนนี้ภายใน 10 ปห ลั ง จากได รั บ วิ นิจฉั ย โรคตั บแข็ ง ทํ าให ผู ป วยมีอาการอื ดแน นท อง หากมี การติ ด เชื้ อ (spontaneous bacterial peritonitis; SBP) รวมดวยอาจทําใหผูปว ยมีไข ปวดทอง ถายเหลว ซึ่งอาจเปนสาเหตุหนึ่งที่ทําใหเสียชีวิตตามมาได พยาธิกําเนิด จากหลายๆทฤษฎีเชื่อวา ภาวะน้ําในชองทองมีสาเหตุจากภาวะแรงดันในชองทองที่สูง (portal hypertension) ทํา ใหมีการหลั่งสาร nitric oxide ปริมาณมากขึ้น สงผลใหหลอดเลือดเลือดแดงสวยปลายและ splanchnic arteriolar ขยายตัว (vasodilatation) ทําให venous return และ cardiac output ลดลง รวมกับภาวะที่ผูปวยมี albumin ในรางกายต่ํา สงผล ใหเกิดภาวะ ineffective arterial blood volume ลดลง เลือดไหลผานที่ไตลดลง ซึ่งจะไปกระตุน baroreceptor ที่ไตและ กระตุนระบบ renin-angiotensin-aldosterone และ sympathetic nervous system ทําใหมีการปลดปลอยสารพวก antidiuretic hormone เพื่อพยายามรักษาระบบไหลเวี ยนโลหิต ใหมีร ะดับ คงที่ โดยกระบวนการดังกลาว จะทําใหเกิ ด Hyperdynamic circulation และเกิดการคั่งของเกลือและน้ําในรางกาย เมื่อกระบวนการของ splanchnic vasodilation เกิดอยางตอเนื่อง ทําใหมีการสราง splanchnic lymph มากขึ้นรวมกับ splanchnic vascular permeability เพิ่มขึ้ น สุดทายเกิดการรั่วของ lymphatic fluid เขาไปในบริเวณชองทอง ทําใหเกิดภาวะน้ําในชองทองในทีส่ ุด

แผนภูมทิ ี่ 2 Pathogenesis of ascites อาการและอาการแสดง: ผูป วยมีอาการท องโต ปวดหลัง ปวดท อง หรืออึด อั ดแนนทอ ง บางรายอาจมี อาการแขนขาบวม หายใจลํ าบาก (pleural effusion) หรือหายใจสั้นๆ (เปนผลจากการเคลื่อนไหวของ diaphragm ไมด)ี


การวินิจฉัย: 1. เบื้องตนอาศัยการซักประวัติเพื่อหาปจจัยเสี่ยงและอาการของภาวะตับแข็ง 2. การตรวจรางกายเพื่อดู signs of portal hypertension และการเคาะทอง (percussion) ซึ่งจะมี 2 วิธีคือ Fluid thrill และ Shifting dullness (การเคาะหาจุดที่เสียงเริ่มเปลี่ยนจากทึบเปนโปรงหรือโปรงเปนทึบเมื่อเปลี่ยนทานอน จากขึ้นไป วิธี shifting dullness มีความไวและความถูกตองแมนยําในการตรวจวินิจฉัย ascites มากกวาวิธีfluid thrill) ซึ่ง ทั้ง 2 วิธีจะตรวจพบไดเมื่อผูปวยมีน้ําในชองทองอยางนอย 1.5 มิลิลิตร ดังนั้นในผูปวยบางราย เชน ผูปวยที่อวนหรือมีปริมาณ น้ําในชองทองนอย อาจไมสามารถตรวจพบไดจากการตรวจรางกาย สามารถตรวจไดโดยวิธี Ultrasound หรือ CT scan 3. การเจาะตรวจน้ําในชองทอง (Abdominal Paracentesis) ซึ่งเปนการยืนยันผลการวินิจฉัย โดยตรวจดู total protein, cell count and differential และ albumin ใน ascites และดูความแตกตางของ albumin ใน ascites กับใน serum จะไดคาที่เรียกวา serum-ascites albumin gradient (SAAG) ถาคา SAAG > 1.1 และ total protein < 2.5 กรัม/ ดล.2 แสดงวาภาวะทองมานของผูปวยเกิดจาก portal hypertension การรักษา ความสําเร็จในการรักษาภาวะทองมานขึ้นกับการวินิจฉัยสาเหตุของการเกิดทองมานที่ถูกตอง โดย serum–ascites albumin gradient (SAAG) สามารถแยกไดวาอาการทองมานเกิดจาก portal hypertension หรือเกิดจากสาเหตุอื่นโดย ถา SAAG > 1.1 g/dL  มีภาวะ portal hypertension (with 97 % accuracy) ผูปวยกลุมนี้จะตอบสนองตอการกําจัดเกลือและการใหยาขับปสสาวะ ถา SAAG < 1.1 g/dL  ไมมี portal hypertension ดังนั้นการรักษาจะเนนแกไขที่สาเหตุ ซึ่งการจํากัดเกลือและให diuretic อาจไมไดผล วิธีการรักษาภาวะ uncomplication cirrhosis ascites ขึ้นอยูกับปริมาณน้ําในชองทอง ดังนี้ Grade of ascites Definition Treatment Grade 1 ascites only detectable by ultrasound No treatment (Mild) Grade2 ascites evident by moderate symmetrical Restriction of sodium intake and diuretics (Moderate) distension of abdomen Grade 3 ascites Large or gross ascites with marked Large-volume paracentesis followed by (Tens or marked) abdominal distension restriction of sodium intake and diuretics (unless patients have refractory ascites) ตารางที่ 3 การรักษาภาวะน้ําในชองทองในระยะตางๆ ตามแนวทางการรักษาของ AASLD 2012 แนะนําวา First line Treatment:  ผูปวยทองมานทีม่ ีภาวะตับถูกทําลายจากการดื่มสุรา ตองหยุดดื่มแอลกอฮอลทุกราย  ควบคุมปริมาณโซเดียมที่ไดรับไมควรเกิน 2000 mg/day (88 mmol/day) ในทางปฏิบั ติ แนะนํ าให ผูป วยงดเติม น้ํ าปลา ซอสปรุ งรส หรื อเกลื อเพิ่ มเติ มจากอาหารที่ กินปกติ แ ละ หลีกเลี่ยงอาหารที่มีเกลือสูง เชน ของหมักดอง ไขเค็ม ปลาเค็ม เปนตน และโดยทั่วไปการจํากัดน้ําดื่มตอวันไมมีความจําเปน สําหรับผูปวยกลุมนี้ ยกเวนเมื่อผูปวยมีภาวะ severe hyponatremia (serum sodium < 125 mEq/L) อาจใหเริ่มจํากัดนา ดื่มตอวัน คือ 1-1.5 ลิตรตอวัน


 Diuretic therapy: เนื่องจากผูปวยโรคตับแข็งมักมีระดับ aldosterone ในเลือดสูงกวาปกติ จากสาเหตุ 1). การกระตุนการ ทํางานของระบบ rennin-angiotensin- aldosterone จากภาวะ portal hypertension หรือการลดปริมาณของเลือดไป เลี้ยงที่ไต 2). Aldosterone โดยปกติจะถูกเปลี่ยนแปลงที่ตับ ดังนั้นในผูปวยโรคตับหรือภาวะที่ตับมีการอักเสบจะทําใหระดับ aldosterone มีคาครึ่งชีวิตที่สูงขึ้น และ 3). ระดับ albumin ในเลือดที่ลดลง ทําใหมี aldosterone ในรูปอิสระมากขึ้น ดังนั้นการรักษาภาวะทองมาน ยาหลักที่ใชคือ aldosterone antagonist ไดแก spironolactone ยาออกฤทธิ์โดยไปยับยั้ง การทํางานของ aldosterone ที่พบสูงขึ้น ปจจุบัน AASLD guideline แนะนําใหเริ่มการรักษาดวย spironolactone ควบคู กับ furosemide เนื่องจาก การให spironolactone เพียงอยาง มี onset of action ชาและยังพบ hyperkalemia ทําให การรักษาที่เริ่มดวยยา spironolactone เพียงตัวเดียวกอนนั้นจะแนะนําใหในผูปวยกลุม minimal fluid overload ขนาดยาที่แนะนําคือ เริ่มให spironolactone 100 mg และ furosemide 40 mg รับประทานวันละ หนึ่งครั้งในตอนเชา หากในวันที่ 3-5 น้ําหนักผูปวยยังลดลงไมเปนไปตามเปาหมายคือ 0.5 กก/ วัน สามารถปรับขนาดยาเพิ่ม โดยขนาดสูงสุดของ spironolactone ไมเกิน 400 mg และ furosemide ไมเกิน 160 mg/day ทั้งนี้การปรับขนาดยาควร ให spironolactone และ furosemide ในอัตราสวน 100 mg: 40 mg เนื่องจากชวยรักษาสมดุลของโพแทสเซียมได (normokalemia) และ furosemide ที่ใชจะนิยมในรูปแบบรับประทาน เพราะวารูปแบบฉีดอาจไปลด renal perfusion อยางรวดเร็ว อาจทําใหเกิด serum creatinine (Scr) สูงขึ้นหรือเกิดภาวะ azotemia ได นอกจากนี้มียาขับปสสาวะตัวอื่นๆ ที่แนะนํา เชน Amiloride (10-40 mg/day) ใชแทน spironolactone ในผูปวยที่มีปญหาเตานมโต (gynecomastia) เปาหมายการรักษา : ใหน้ําหนักตัวลดลง 0.5 กก/วัน ถาทองมานมากๆ อาจตองเจาะทองเอาน้ําออกกอน บาง กอนใหการรักษาดวยยาขับปสสาวะ และควรติดตาม: น้ําหนักตัว, Scr , BUN , urine sodium concentration/ urine potassium (Na urine/K urine) ratio > 1 จะสัมพันธกับคา 24- hour sodium excretion > 78 mmol/day Large volume paracentesis (LVP) คือการเจาะระบายน้ําในชองทองออกในปริมาณมากอยางนอย 5 ลิตร เพื่อลดอาการแนนทองในผูปวยที่มีน้ําในชอง ทองมาก (ระยะที่ 3 หรือ Tense ascites) โดยในการทํา LVP ควรให albumin แกผูปวยในขนาด 6-8 กรัมตอน้ําในชอง ทองที่เจาะออกมาทุก 1 ลิตร เพื่อปองกันไมใหเกิดภาวะแทรกซอน post paracentesis circulatory dysfunction (PCD) แผนภูมทิ ี่ 3 สรุปแนวทางการรักษา cirrhosis ascites


Spontaneous bacterial peritonitis (SBP) Spontaneous bacterial peritonitis หมายถึงภาวะการติดเชื้อของน้ําในชองทอง มักพบในผูปวยโรคตับแข็งที่มี portal hypertension และเปนภาวะแทรกซอนพบไดบอยในผูปวยโรคตับแข็ง ซึ่งการติดเชื้อนี้เปนแบบปฐมภูมิ คือ เปนการ ติดเชื้อภายในชองทอง โดยทีไ่ มมีภาวะอื่นที่เปนสาเหตุของการติดเชื้อหรือการอักเสบในชองทอง เชน ลําไสทะลุ หรือฝหนอง ในทองและการผาตัดชองทองมากอน โดยเชื้อที่เปน สาเหตุของ SBP ที่พบไดบอย ไดแก gram-negative enteric bacilli ( Escherichia coli, Klebsiella species) พยาธิกําเนิด ปจจัยสําคัญที่ทําใหเกิด SBP คือ bacterial translocation ซึ่งเปนกระบวนการที่เชื้อหรือมีองคประกอบของเชื้อ แบคทีเรีย (endotoxin) ในทางเดินอาหารผานขามผนังลําไสเขาสูตอมน้ําเหลืองในชองทอง (mesenteric lymph nodes) และกอใหเกิดการอักเสบภายในชองทองจนกลายเปนการติดเชื้อในที่สุด นอกจากนี้เชื่อวามีกลไกอื่นๆรวมดวย ไดแก 1. Intestinal bacterial overgrowth โดยพบวาในผูปวยตับแข็งจะมีการเติบโตของเชื้อแบคทีเรียแกรมลบที่มาก ผิดปกติ สันนิษฐานวาเกิดจากผูปวยมีการเคลื่อนไหวของลําไสที่ชาลง (delayed intestinal transit) ซึ่ง มีหลายปจจัย ที่ เกี่ยวของ เชน การสราง nitric oxide ที่มากขึ้น การกระตุนระบบ sympathoadrenal หรือการที่เยื่อบุลําไสถูกทําลายดวย oxidative stress รวมถึงเกี่ยวของกับการรบกวนสมดุลของเชื้อประจําถิ่นในทางเดินอาหาร (gut flora) โดยพบวาในผูปวย โรคตับแข็งจะมีเชื้อแบคทีเรียที่มาจากลําไสใหญมา colonized ที่ลําไสเล็กมากขึ้นถึงรอยละ 30-50 2. Increased intestinal permeability เนื่ องจากภาวะความดั นในหลอดเลื อดดํ า สู ง และกระบวนการ vasodilation จึงทําใหเกิดการคั่งของของเหลวในเลือด (vascular congestion) และเยื่อบุผนังลําไสบวม สงผลใหชองวาง ระหวางเซลล (intercellular spaces) กวางขึ้น นอกจากนี้อาจเกิดจากเยื่อบุลําไสถูกทําลายดวยสาร oxidative โดยตรง 3. Alterations in immune defense ในผูปวยโรคตับแข็งจะมีความผิดปกติระบบภูมิคุมกัน humoral และ cellular bactericidal systems ไดแก  การหลั่ งเมือกปกคลุม ผนังลํา ไส (mucins) ทําใหเกิด ชั้นเมือกที่มีประจุลบ ปองกันไมใ หแบคที เรียมา เกาะติดผนังลําไสได  การหลั่ง immnunoglobulins โดยเฉพาะอยางยิ่ง IgA จากเซลลในชั้น lamina propria มีหนาที่คอยจับ แบคทีเรียเพื่อปองกันไมใหมาเกาะที่เยื่อบุลําไสและทําลาย toxin ของแบคทีเรีย  มีระดับ serum complement factors ที่ลดลง กระบวนการ phagocytic activity ของเม็ดเลือดขาว ชนิด neutrophil ที่ลดลงหรือกระบวนการ chemotaxis ที่ผิดปกติไป  Deficiencies in the reticuloendothelial system ในผู ป วยโรคตั บ แข็ ง จะมี ภ าวะ portal hypertension ซึ่งจะทําใหเกิด portosystemic Shunts สงผลใหเลือดไมไปผาน Kupffer cells ในตับ ทําใหการกําจัดเชื้อออกจากระบบไหลเวียนเลือดไดไมดี เปนผลใหเกิดการติดเชื้อแบคทีเรียในกระแสเลือด ไดงายขึ้น ปจจัยเสี่ยงตอการเกิด SBP 1. ระดับความรุนแรงของโรคตับที่เปนอยู (โดยรอยละ 70 ของผูปวย SBP จะอยูในภาวะตับแข็ง Child Pugh score class C โดยเฉพาะอยางยิ่งถามีคา bilirubin > 2.5 mg/dl. ) 2. ผลตรวจน้ําชวงทองพบ ระดับของโปรตีนนอยกวา 1 g/dl หรือ C3 level < 13 mg/dl


3. มีภาวะเลือดออกจากทางเดินอาหาร (รอยละ 20 ของผูปวยที่เกิดภาวะ SBP ตั้งแตแรกที่เขามานอนใน โรงพยาบาล และอีกรอยละ 30-40 เกิด SBP ขณะนอนรักษาตัวในโรงพยาบาล) 4. ภาวะการติดเชื้อ โดยเฉพาะอยางยิ่งการติดเชื้อในทางเดินปสสาวะในผูหญิงที่เปนโรคตับแข็ง 5. มีประวัติเปน SBP มาแลวในอดีต อาการและอาการแสดง ผูปวยมีไข (69%) อาการปวดทอง (59%) คลื่นไส อาเจียน ถายเหลว หนาวสั่น บางครั้งอาจมาดวยอาการซึม สับสน หรือพบรวมกับอาการเลือดออกในทางเดินอาหารสวนตน และพบวา 1 ใน 3 ของผูปวยเกิด SBP โดยที่ไมมีอาการเดนชัด อาจ มีแคอาการทองโตมากขึ้นเทานั้น และประมาณรอยละ 10 ไมแสดงอาการ การวินิจฉัยโรค การวินิจฉัย SBP ทําโดยการเจาะตรวจน้ําในชองทองเพื่อดูคา polymorphonuclear (PMN) และผลการเพาะเชื้อ โดยมีเกณฑการวินิจฉัย คือ 1. พบเม็ดเลือดขาวนิวโตรฟล (polymorphonuclear; PMN) มากกวาหรือเทากับ 250 เซลล/ลบ.มม. 2. ผลเพาะเชื้อของน้ําในชองทองพบเชื้อแบคทีเรีย การรักษา ผูปวยที่เปน SBP ควรไดรับ broad-spectrum antibiotics therapy ซึ่งยาที่เลือกใชควรครอบคลุมเชื้อที่พบบอยใน ทางเดินอาหาร เชน Escherichia coli, klebsiella pneumonia และ streptococcus pneumoniae โดยเริ่มใหย า ปฏิชีวนะแบบ Empirical Therapy ใหเร็วที่สุดหลังจากตรวจพบวามีการติดเชื้อ หรือในผูปวยบางรายที่มีอาการและอาการ แสดงของเชื้อตั้งแตอยูใน bacterascites stage (มีอาการและอาการแสดงกอนที่ระดับของ PMN count ใน ascites fluid จะเพิ่มสูงขึ้น) และไมควรชะลอการให Empirical Therapy ในระหวางที่รอผลการเพาะเชื้อ ยาปฏิชีวนะที่เปนทางเลือกแรก (drug of choice) คือ Cefotaxime (2 กรัม ทุก 8 ชั่วโมง) หรือ third-generation cephalosporin จากการศึกษาพบวา ยา Cefotaxime มีประสิทธิภาพดีกวาการใช combination of Ampicillin and tobramycin โดยใหยานาน 5-10 วัน (การศึกษาพบวาประสิทธิภาพไมแตกตางกันระหวาง 5 กับ 10 วัน) ควรหลีกเลี่ยงยาใน กลุม aminoglycoside เนื่องจากทําใหเกิดภาวะไตวายได ซึ่งผูปวยกลุมนี้มีความเสี่ยงสูงที่จะเกิด hepatorenal syndrome อยูแลว สําหรับผูปวยที่เปน uncomplicated SBP คือ ไมมีภาวะ shock, grade II or high hepatic encephalopathy ไต วาย (serum creatinine > 3 mg/dl) เลือดออกในทางเดินอาหาร หรือยังไมเคยใช quinolones กอนหนานี้ สามารถใหเปน ยากินได โดยแนะนําให ofloxacin 400 มิลลิกรัม วันละ 2 ครั้ง การให albumin เพื่อลดความเสี่ยงในการเกิดภาวะไตวายจาก hepatorenal syndrome ซึ่งเปนสาเหตุสําคัญที่ทํา ใหผูปวยเสียชีวิต ดังนั้นมีการแนะนําให albumin ในผูปวย SBP ที่มีความเสี่ยงสูง ไดแก มีระดับ serum creatinine > 1 mg/dL หรือ BUN > 30 mg/dL หรือ total bilirubin > 4 mg/dL โดยใหอัลบูมินในขนาด 1.5 กรัม/กิโลกรัม infused ภายใน 6 ชั่วโมงแรกและ 1 กรัม/กิโลกรัมในวันที่ 3 การศึกษาพบวาสามารถลดอัตราการตายจากรอยละ 29 เหลือรอยละ 10 การใชยาปฏิชีวนะในการปองกัน SBP 1. Primary prophylaxis  ในกรณีที่ผูปวยโรคตับแข็งมีภาวะเลือดออกในทางเดินอาหาร แนะนําใหยาปฏิชีวนะเปนเวลานาน 7 วัน ยาที่แนะนําคือ norfloxacin 400 มิลลิกรัมวันละ 2 ครั้ง หรือ ofloxacin 400 มิลลิกรัม วันละครั้ง หรือ ceftriaxone 1 กรัมโดยการฉีดวันละครั้ง (มีประสิทธิภาพดีกวา norfloxacin รับประทาน)


 ผูปวยที่มี protein ascites < 1.5 g/dL และมีปจจัยตอไปนี้อยางนอย 1 ขอ ไดแก serum creatinine ≥ 1.2 mg/dL, blood urea nitrogen ≥ 25 mg/dL, serum sodium ≤ 130 mEq/L หรือ Child-Pugh score ≥ 9 with bilirubin ≥ 3 mg/dL ยาที่แนะนําคือ norfloxacin 400 มิลลิกรัม วันละครั้ง 2. Secondary prophylaxis พิจารณาใหในผูปวยทุกรายที่มีประวัติเปน SBP มากอน ยาที่แนะนําคือ norfloxacin 400 มิลลิกรัม วัน ละครั้ง นานตลอดชีวิต ซึ่งสามารถลดความเสี่ยงของการเกิด recurrent SBP จากรอยละ 70 เหลือรอยละ 20 ในระยะเวลา 1 ป ยาอื่นๆ ที่มีใชไดแก trimethoprim-sulfamethoxazole double strength (DS) 5 วันตอสัปดาห ciprofloxacin 750 มิลิกรัม ตอสัปดาห อย างไรการใชย าแบบเปนครั้ง คราวทํ าใหเกิ ดเชื้อดื้ อยาได เร็วกว า ดังนั้ นการใช norfloxacin วันละครั้ ง อาจจะดีกวาใหยาแบบตอสัปดาห

Hepatic Encephalopathy เป น กลุ ม ความผิ ด ปกติ ใ นการทํ า งานของสมองอั น เกิ ด จากการทํ า งานของตั บ ที่ เ สื่ อ มลงอย า งมาก ผู ป ว ยมี อาการเดนคือ การเปลี่ยนแปลงในดานความรูสึกตัว พฤติกรรมและบุคลิกภาพ โดยเชื่อวาเกิดจากการสะสมของ สาร ไนโตรเจนจากทางเดินอาหารเขาสูระบบไหลเวียนเลือดและสมอง เนื่องจากผูปวยกลุมนี้ตับทํางานลดลง การเมทาบอลิซึมของ สารลดลง รวมถึงเกี่ยวของกับ portosystem collateral bypassing ที่ตับ พยาธิกําเนิด ปจจุบันมีหลายทฤษฎีที่ใชอธิบายกลไกการเกิด hepatic encephalopathy และเชื่อวาความผิดปกติที่เกิดขึ้นนี้เกิด จากหลายปจจัยมากกวาสารใดสารหนึ่งเพียงอยางเดียว โดยกลไกการเกิดคาดวาเปนผลจากหลายๆ ปจจัยสงเสริม ไดแก 1. ความผิดปกติของกระบวนการเปลี่ยนแปลงแอมโมเนีย ทําใหแอมโมเนียในเลือดและระบบประสาทสูงขึ้น กลไกนี้เปนที่เชื่อถือกันมาก เชื่อวาเซลลตับที่ถูกทําลายไปมาก ทํา ใหไมสามารถเปลี่ยนแอมโมเนียไปเปนยูเรียไดตามปกติ ซึ่งแอมโมเนียเปนสารที่ไดจากกระบวนการเมทาบอลิซึมโปรตีน โดย สวนใหญมาจากอาหารที่รับประทาน หรือเลือดที่ออกในทางเดินอาหาร เชน ภาวะเลือดออกจาก esophageal varices เปน ตน ทําใหมีโปรตีนในทางเดินอาหารเพิ่มมากขึ้น ซึ่งแบคทีเรียในทางเดินอาหารจะยอยโปรตีนเหลานั้นไดเปนกรดอะมิโน สาย เพปไทด และแอมโมเนีย ซึ่งจะถูกดูดซึมผานเยื่อบุทางเดินอาหารเขาสูกระแสเลือด โดยปกติตับจะทําหนาที่เปลี่ยนแอมโมเนีย ไปเปนยูเรียอยางรวดเร็ว เพื่อขับออกทางไต ดังนั้นในผูปวยโรคตับแข็งความสามารถในการกําจัดแอมโมเนียจะลดลงรวมกับ การที่มี Portal-systemic shunt ทําให ammonia ผานเขาสู systemic circulation โดยไมผานการ metabolize ที่ตับ ทํา ใหเกิดภาวะแอมโมเนียคั่งในกระแสเลือด เมื่อแอมโมเนียเขาสูสมองจะไปรวมกับสาร alpha-ketoglutarate ถูกสังเคราะห เป นกลูต ามีนและ aromatic amino acid เมื่อปริม าณแอมโมเนี ยเพิ่ มขึ้ น ทําใหการสะสมของกลู ต ามี นในเซลล สมอง (astrocytes) เพิ่ ม ขึ้ นตามมา ทํ าให สู ญเสี ยสมดุ ลแรงดันออสโมติ กในสมอง เกิ ด เซลล สมองบวมและการส ง ผานประสาท (neurotransmission) ผิดปกติไป ผูปวยจึงมีพฤติกรรมและการรับรูที่เปลี่ยนแปลงไป 2. การเปลี่ยนแปลงสัดสวนของ branched chain : aromatic amino acid โดยอัตราสวนปกติของ BCAA:AAA คือ 4.6 : 1 แตภาวะ acute and chronic liver failure ระดับ aromatic amino acid (AAA) ในเลือดจะเพิ่มสูงขึ้นแต branched chain amino acid (BCAA) มีแนวโนมลดลง เนื่องจาก BCAA จะ ถูกใชสําหรับกระบวนการสลายกลามเนื้อ ประกอบกับผูปวยจะมีความผิด ปกติที่ blood brain barrier คือ permeability เพิ่ ม มากขึ้ น ทํ า ให AAA เข า สู ส มองได ม ากขึ้ น นอกจากนี้ ส าร aromatic อื่ น ๆ จะถู ก เปลี่ ย นแปลงไปเป น false neurotransmitters เชน tyrosine เปลี่ยนไปเปน octopamine ซึ่งจะไปรบกวนสมดุลของสารสื่อสารประสาทในสมอง เชน norepinephrine เปนตน


3. การเสียสมดุลของสารสื่อประสาท (neurotransmitters: gamma – aminobutyric acid; GABA, serotonin) 4. ความผิดปกติที่ blood brain barrier (BBB) คือ มี permeability เพิ่มมากขึ้น ทําให AAA เขาสูสมองไดมากขึ้น 5. การสัมผัสสารที่เปนอันตรายตอสมอง

รูปที่ 10 แสดงกระบวนการเปลียนแปลงแอมโมเนีย

ปจจัยที่สงเสริม Excess Nitrogen Load

Fluid and Electrolyte Abnormalities - Bleeding from gastric/esophageal - hypokalemia varices - Alkalosis - Peptic ulcer - Hypovolemia - Excess dietary protein - Excessive diarrhea - Azotemia or kidney failure - Overdiuresis - Deteriorating hepatic function - Infection: tissue catabolism - Constipation ตารางที่ 4 ปจจัยที่สงเสริมการเกิด Hepatic encephalopath

Drug-Induced Central Nervous System Depression - Sedatives (e.g., benzodiazepines, barbiturates, chloral hydrate) - Tranquilizers (e.g.phenothiazines) - Narcotic analgesics (e.g., morphine, methadone, meperidine, codeine)


อาการและอาการแสดง: ผูปวยมีอาการงวงซึม บุคลิกภาพเปลี่ยนแปลง สับสนทางจิตใจ มีภาวะ flapping tremor (asterixis) ของนิ้วหรือ มือ (โดยใหผูปวยเหยียดแขนออกไปขางหนาและตั้งมือขึ้น ผูปวยที่มี hepatic encephalopathy จะตั้งมือไมไดเกิดการ กระตุกของมือเปนระยะๆ หรือสั่น) ตากระตุก กลั้นปสสาวะไมอยู เหงื่อออก ลมหายใจมีกลิ่นคลาย mercaptans (fetor hepaticus) อาการเมื่อเปนมากอาจ coma และตายได จากอาการและผลตรวจรางกายสามารถประเมินระดับความรุนแรง ของภาวะ Hepatic encephalopatyl ไดดังนี้ Grade Level of Consciousness Personality/Intellect Neurologic Abnormalities 0 Normal normal none 1 Inverted sleep Mild confusion, euphoria or Slight tremor, apraxia, patterns/restless depression, decreased attention, incoordination irritable, slowing of ability to perform mental tasks 2 Lethargic, drowsy, Obvious personality changes, Asterixis, abnormal intermittent disorientation inappropriate behavior, gross reflexes (usually for time) deficits in ability to perform mental tasks 3 Somnolent but arousable, Unable to perform mental tasks, Abnormal reflexes markedly confused, occasional fits of rage, speech disorientation to time and/or present but incomprehensible place, amnesia 4 Coma/unarousable none Decerebrate, Babinski sign present ตารางที่ 5 แสดงการแบงระดับความรุนแรงของ Hepatic Encephalopathy การรักษา การรักษา acute (episodic) และ chronic (persistent) HE จะมีการรักษาที่คลายกัน ตางกันที่ความเรงดวนใน การรักษาและเปาหมายในการรักษา ดังแสดงในตารางที่ 6 Episodic HE Persistent HE - Control precipitating factor - Reverse encephalopathy - Reverse encephalopathy - Avoid recurrence - Hospital/inpatient therapy - Home/outpatient therapy - Maintain fluid and hemodynamic - Manage persistent neuropsychiatric support abnormalities - Expect normal mention after recoery - Manage chronic liver disease - High prevalence of abnormal mentation after recovery ตารางที่ 6 Treatment Goals: Episodic and Persistent HE


การรักษาภาวะ HE โดยทั่วไปจะตองกําจัดปจจัยที่เปนสาเหตุควบคูกับการรักษาดวยยา ปจจุบันสมมติฐานที่อธิบาย การเกิด HE ที่ยอมรับมากสุดคือ เกิดจากภาวะ Hyperammonemia ดังนั้นการรักษาดวยยาสวนใหญมีเปาหมายคือ ยับยั้ง การสรางแอมโมเนียและเพิ่มการกําจัดออกจากรางกาย ซึ่งไดแก 1. ลดปริมาณโปรตีนในทางเดินอาหาร สามารถทําไดโดยการจํ ากัดอาหารที่มีโ ปรตีนสูง แตทั้ง นี้ผูปวยควรไดรั บ พลังงานที่เพียงพอตอความตองการของรางกายคือประมาณ 35-40 kcal/kg/day และคอยๆเพิ่มโปรตีนในอาหารวันละ 1020 กรัมตอวันจนกระทั่งไดโปรตีน 1-1.5 กรัม/กิโ ลกรั ม/วัน ควรรับประทานโปรตีนจากพืช มากกวาเนื้อสั ตว เนื่องจากมี aromatic amino acid นอยกวา มีคา calorie to nitrogen ratio ที่สูงกวา และพืชมีกากใยสูงทําใหมีการขับถายดีและชวย ทําให pH ในลําไสใหญลดต่ําลง 2. non-digestible disaccharide เชน Lactulose ถูกจัดเปน first-line therapy ในการรักษาทั้ง acute และ chronic hepatic encephalopathy ยานี้จะถูกแปรสภาพโดยแบคทีเรียในลําไสกลายเปน lactic acid, acetic acid และ formic acid ทําใหบริเวณลําไสใหญมีสภาพเปนกรด (pH ประมาณ 5) สงผลให ammonia (NH3) ในทางเดินอาหารเปลี่ยน รูปไปเปน ammonium ion (NH4+) มากขึ้น (ซึ่งเปนรูปที่ถูกดูดซึมผานเยื่อบุทางเดินอาหารไดนอยมาก) และจะถูกขับออกมา กับอุจจาระ นอกจากนี้ยังทําใหเอนไซม urease ที่สรางจากแบคทีเรียเพื่อใชยอยโปรตีนใหเปนแอมโมเนียทํางานไมได จึงชวย ลดการสรางแอมโมเนียในทางเดินอาหาร ที่สภาพกรดที่เกิดขึ้นทําใหมีการเคลื่อนยายของแอมโมเนีย จากเลือดมายังที่ลําไส สงผลใหแอมโมเนียในเลือดและสมองลดลง และ lactulose ยังมีฤทธิ์ทําใหเกิด osmotic diarrhea โดยกระตุนการบีบตัวของ ลําไสหรือทําให intestinal transit time สั้นลง ดังนั้นจึงกําจัดแอมโมเนียและ protein substrate ออกไป เปนการยับยั้งการ สรางและลดการดูดซึมแอมโมเนียเขากระแสเลือด ขนาดที่ใชในการรักษาคือ เริ่มตน 30-45 มิลลิลิตร ทุกๆ 1 ชั่วโมงจนกวาจะถายอุจจาระ แลวคอยๆ ปรับลดขนาดยา ลงเปน 15-45 มิลิลิตร ทุก 8-12 ชั่วโมง คอยๆปรับขนาดจนกระทั่งใหถายอุจจาระ 2-4 ครั้งตอวัน สําหรับผูปวยที่อาการหนัก หรือไมสามารถรับประทานยาได สามารถใหยานี้ ผานทาง nasogastric tube หรือใชเปนสวนทางทวารหนัก (retension enema) โดยใช lactulose 300 มิลลิลิตร ผสมกับ sterile water หรือ NSS จํานวน 700 มิลลิลิตร บริหารยาผานทาง rectal balloon catheter สวนคาไวอยางนอย 30-60 นาที ผูปวยที่ไดรับยานี้ควรไดรับการติดตาม mental status และจํานวนครั้งของการถายอุจจาระตอวัน และตรวจดู electrolyte เปนระยะๆ 3. ยาปฏิชีวนะ (antiobiotics) จะใชในกรณีที่ผูปวยไมตอบสนองตอการรักษาดวย lactulose และการควบคุ ม อาหาร หรือไมสามารถทนตอการใช lactulose โดยยากลุมนีอ้ อกฤทธิย์ ับยั้งการทํางานของ urease-producing bacteria ทํา ใหชวยลดการสรางแอมโมเนีย ยาปฏิชีวนะที่นิยมใชมาก ไดแก  Neomycin ขนาดที่ใชใน episodic HE คือ 3-6 กรัมตอวัน เปนเวลานาน 1-2 สัปดาห และ persistent HE คือ 1-2 กรั มตอวั น โดย neomycin สามารถดูด ซึมผ านทางเดิ นอาหารได ประมาณร อยละ 1-3 เพราะฉะนั้ นตอง ระมัดระวังอาการไมพึงประสงคที่สําคัญคือ ototoxicity หรือ nephrotoxicity โดยเฉพาะการใชยาระยะยาวในกลุมผูปวยไต บกพรอง ซึ่งผูปวยควรไดรับติดตามการทํางานของไต เชน serum creatinine  Metronidazole ขนาดที่แนะนําคือ 250 มิลิกรัม วันละ 2-4 ครั้ง  Rifaximin ขนาดที่ใชคือ 550 มิลิกรัม วันละ 2 ครั้ง (FDA approved for HE) หรือ 400 มิลิกรัม วันละ 3 ครั้ง ปจจุบันยาตัวนี้ไดถูกจัดใหเปน second-line therapy เนื่องจากมีประสิทธิภาพที่ดี และมีอาการไมพึงประสงคนอย กวายาปฏิชีวนะตัวอื่นๆ เนื่องจากยานี้ดูดซึมผานทางเดินอาหารไดนอย 4. L-ornithine-L-Aspartate ทําหนาที่เรงการกําจัดแอมโมเนียออกจากรางกาย ออกฤทธิ์โดยกระตุนการทํางาน ของ hepatic urea cycle และเรงการสังเคราะห Glutamine ( peripheral glutamine synthesis) ที่ใชอยูมี 2 รูปแบบ คือ


ยาฉีด (Amp ละ 5 กรัม/10 มิลลิลิตร) ขนาดที่แนะนํา 20-40 กรัมตอวัน (4-8 amp/วัน) ผสมกับ D5W หรือ NSS การปรับ ขนาดยาจะปรับตามการตอบสนองของผูปวย และยารับประทาน (5 กรัม/sachet) ขนาดที่แนะนําคือ 1-2 sachet วันละ 3 ครั้ง 5. การให Branched-chain amino acid (BCAA) เพื่อปรับสมดุลของอัตราสวนระหวาง BCAA กับ AAA ที่เสียไป โดยเชื่อวาผูปวยที่มีภาวะ hepatic encephalopathy จะมีสัดสวนของ AAA และ BCAA ผิดปกติโดย AAA จะมีปริมาณเพิ่ม สูงขึ้น ดังนัน้ การเพิ่มปริมาณของ BCAA จะทําใหสัดสวนของกรดอะมิโนเขาสูสมดุลไดเร็วขึ้น โดยผลิตภัณฑที่นิยมใหกับผูปวย คือ aminoleban infusion หรือ aminoleban oral 6. flumazenil ออกฤทธิ์โดยยับยั้ง gamma- aminobutyric acid (GABA)-benzodiazepine receptors ซึ่งการ ใชยานีใ้ นผูปวย HE มาจากสมมติฐานที่วา ในภาวะ HE มีการสะสมของ endogenous benzodiazepinelike substances ในสมอง ดังนั้นจึงเชื่อวา การใช flumazenil ซึ่งเปน BZD antagonist นาจะใหผลดีหรือผลเชิงบวก และจากการศึกษาพบวา มี response rate ตั้งแต 17-78 % แตอาการของผูป วยดีขึ้นชั่วคราว ดังนั้นจะใชยานี้เฉพาะ short-term therapy ในผูปวย ที่ดื้อตอการรักษาอื่นๆ โดยขนาดที่แนะนําคือ 0.2-15 mg IV 7. Bromocriptine ใหในผูปวย HE ที่มีอาการ extrapyramidal symptom รวมดวย พบวาอาการของผูปวยดีขึ้น แตผลที่ไดไมแนนอน ดังนัน้ การใชยานีย้ ังไมสามารถหาขอสรุปที่ชัดเจนได การที่ผูปวยใชยานี้แลวอาการดีขึ้นอาจเปนผลจาก dopamine ซึ่งเปน neurotransmission ในผูปวย HE มีระดับลดลง เนื่องจากถูกแยงจับกับ false neurotransmitter ทําให สมดุล dopamine เสียไป ดังนั้นเมื่อใหยากลุมนี้ซึ่งเปน dopamine agonist ระดับของ dopamine จึงเพิ่มขึ้นทําใหอาการ ของผูปวยดีขึ้น ขนาดที่แนะนํา คือ 30 มิลิกรัม รับประทานวันละ 2 ครั้ง 8. สังกะสี (Zinc) มีบทบาทสําคัญในการเปน cofactor ของเอนไซมใน urea cycle จากการศึกษาพบวาการให สังกะสีเสริมในผูปวยโรคตับแข็งที่มีภาวะ mild HE เปนเวลา 3 เดือน ทําใหระดับแอมโมเนียในเลือดลดลงและผูปวยมีอาการดี ขึ้น ทั้งนี้เชื่อวา ผูปวยที่มีภาวะ hepatic encephalopathy มักจะขาดสังกะสี ซึ่งขนาดที่แนะนําคือ 220 มิลิกรัม วันละ 2 ครั้ง

ภาวะแทรกซ้ อนอืนๆ ทีเป็ นผลจากโรคตับ Hepatic Encephalopathy (HE) 1. Hepatorenal syndrome (HRS) เปนภาวะแทรกซอนที่สําคัญในผูปวยโรคตับแข็งระยะสุดทาย เกิดจากการทํางานของตับที่ลมเหลวแลวเหนี่ยวนําให ไตทํ า งานล ม เหลวตามมา โดยที่ ไ ม พ บการทํ า ลายของโครงสร างไต กลไกเกิ ด จากการที่ ผู ป ว ยตั บ แข็ ง มี ภ าวะ portal hypertension แลวสงผลใหเกิด renal vasoconstriction เมื่อผูปวยมีการดําเนินโรคอยางตอเนื่องจนรางกายไมสามารถ compensated ไดทํ าใหมี การสร าง local vasodilators ลดลงและสร าง vasoconstriction มากขึ้ น จนเกิ ด renal vasoconstriction ที่รุนแรงจน สงผลใหเลือดไหลไปที่ไตนอยมาก การกรองที่ไตลดลง และความสามารถในการขับน้ําและ เกลือลดลงอยางมาก และ oligulia (มีปสสาวะออก < 400 มิลลิลิตร ภายใน 24 ชั่วโมง) ตามมาในที่สุด แสดงในรูปที่ 11 HRS แบงไดเปน 2 ประเภทคือ  type 1 HRS จะมีการทํางานของไตลดลงอยางรวดเร็ว โดยระดับ serum creatinine จะเพิ่มสูงแบบ เทาตัว หรือมากกวา 2.5 มิลลิกรัมตอเดซิลิตรภายในระยะเวลา 2 สัปดาห ซึ่งมีปจจัยสงเสริม เชน SBP หรือการทํา LVP หรืออาจเกิดโดยไมมีปจจัยสงเสริม ทั้งนี้สาเหตุเกิดจากภาวะ hypotension และการ ทํางานของระบบ endogenous vasoconstriction ซึ่งการพยากรณโรคในผูปวย type 1 HRS แยกวา type 2 หรือมีอัตราการรอดชีวิตที่นอยกวา


 type 2 HRS มีการทํางานของไตลดลงในอัตราที่ชากวา type 1 คือระดับของ serum creatinine จาก 1.5-2.5 มิลลิกรัมตอเดซิลิตร มักเกี่ยวของกับการเกิด refractory ascites

รูปที่ 11 Pathogenesis of hepatorenal syndrome and its precipitating factors. การวินิจฉัย

รูปที่ 12 Diagnostic Criteria for Hepatorenal Syndrome in Cirrhosis


การรักษา การรักษาที่เฉพาะสําหรับ HRS คือการปลูกถายตับ (Liver transplantation) ซึ่งจะทําในรายที่มีอัตราการรอดชีวิต ที่ยาวนาน สวนการรักษาโดยการใชยาจึงเปนเพียง bridge therapy มีเปาหมายคือ ชะลอการดําเนินความรุนแรงของ HRS จนกระทั่ ง รอให ผูป วยได รั บการปลู กถายตั บ ดั ง นั้น การรั กษาเบื้ องต นต องหยุ ด ยาขั บ ปส สาวะและยากลุ ม อื่ นๆ ที่ มีผ ลลด effective blood volume และให albumin ในขนาด 1 g/kg ขนาดสูงสุดที่แนะนําคือ 100 g และรักษาปจจัยสงเสริมที่ทํา ให เ กิ ด HRS ส วนยาที่ จะใช จะเป นยากลุ ม arteriolar vasoconstrictors เช น terlipressin หรื อ midodrine คู กั บ octreotide เปนตน 2. Coaggulation disorder พบไดบอยใน chronic liver disease โดยตับมีบทบาทสําคัญในกระบวนการหามเลือดเนื่องจาก มีหนาที่สราง โปรตีนที่เกี่ยวของกับการแข็งตัว (coagulation) และการสลายตัวของเลือด ( frinolysis ) ดังนั้นผูปวยโรคตับจึงมีความเสี่ยง ตอการเกิดภาวะเลือดออกไดงาย ซึ่งพยาธิกําเนิดของ coagulopathy คอนขางซับซอนและเกี่ยวของกับหลายปจจัย ไดแก การสราง clotting factors (I, II, V, VII, IX และ X) ที่ลดลง การเกิดกระบวนการสลายลิ่มเลือดที่มากผิดปกติ ภาวะเกล็ด เลือดต่ํา (thrombocytopenia) อาการที่พบไดบอยคือ การมีจ้ําเลือดตามตัว มีเลือดกําเดาไหล เปนตน นอกจากนี้ผูปวยมักมี prothrombin time ที่ยาวนานขึ้น ดังนั้นการรักษาคือ การใหองคประกอบของเลือดทดแทน เชน fresh frozen plasma (FFP) หรือการใหเกล็ด เลือดทดแทนในภาวะ thrombocytopenia

การใช้ ยาในผู้ป่วยโรคตับแข็ง Hepatic Encephalopathy (HE) การใชยาในผูปวยโรคตับแข็ง ยังคงมีหลายปจจัยที่ตองใหความสําคัญเพื่อใหเกิดประสิทธิภาพและความปลอดภัย จากการใชยาสูงสูด เนื่องจากพยาธิสภาพของโรคตับแข็งสงผลโดยตรงตอกระบวนการแปรสภาพยา (metabolism) ทําใหมี การเปลี่ยนแปลงผลทั้งดานเภสัชจลนศาสตร (Pharmacokinetics) และเภสัชพลศาสตร (Pharmacodynamics) โดยปจจัย พยาธิสภาพที่มีผลไดแสดงในตารางที่ 7 ตารางที่ 7 ปจจัยทางพยาธิภาพของโรคตับแข็งกับผลทางคลินิก ปจจัยทางพยาธิสภาพของโรค ผลทางคลินิก การไหลเวียนเลือดผานตับลดลง หรือกระบวนการ first pass ระดับยาในเลือดสูงขึ้น extraction ลดลง ระดับ Albumin ในเลือดต่ํา ยาจับโปรตีนตัวพาไดลดลง (ระดับยาในรูป free drug สูงขึ้น) ภาวะทองมานน้ําหรือบวม คาการกระจายตัว (volume of distribution) ของยาทีชอบ น้ํา (hydrophilic drugs) เพิ่มขึ้น หลอดเลือดดําในทางเดินอาหารผิดปกติ เพิ่มหรือลดการดูดซึมยา (poatal gastropathy) กระบวนการแปรสภาพยาผาน CYP ทํางานลดลง ลดกระบวนการแปรสภาพหรือการกําจัดยา ปริมาณ glutathione ที่สะสมในรางกายลดลง เพิ่มความเปนพิษ ความผิดปกติในการหลั่งน้ําดี หรือการขับสารที่ไตผิดปกติ เพิ่มระดับยาในเลือด


นอกจากนี้ยังพบวาโรคตับแข็งมีผลตอเภสัชพลศาสตร (PD) เชน การใชยาในกลุม Opioid analgesics, ยานอนหลับ ยาคลายวิตกกังวลในกลุมของ benzodiazepine ในขนาดที่ไมเหมาะสมอาจเปนปจจัยเสริมให เกิด encephalopathy ได และการใชยากลุม NSAIDs ในผูปวยกลุมนี้อาจเปนปจจัยสงเสริมใหเกิดไตวาย หรือทําใหอาการทาง GI bleeding แยลง นอกจากนี้ทําใหการตอบสนองตอยาบางกลุมลดลงได เชน Beta adrenorecepter antagonist, diuretic และ codeine ตารางที่ 8 ขอแนะนําการใชยาบางกลุมในผูปวยโรคตับ Therapeutic use Drugs Comments Analgesia Paracetamol Use low dose 2-3 g/day in alcoholic pt NSAIDs Avoid - Might lead to worsen GI haemorrhage in pt. with underlying gastropathy and coagulopathy Opioids - Can mask/precipitate encephalopathy - Use small dose at greater dosage interval - Monitor patient carefully and Titrate according to patient response  Codeine: Reduced Poor analgesic effect and should be avoided  Meperidine (pethidine): Generally avoid using, or reduced dose and avoid chronic use Convulsions Phenytoin - Hypoalbuminaemia increases plasma Concentration  Chronic alcohol use causes reduced serum levels - Adjust dose based on serum albumin concentration and monitored blood levels Valproic acid - Hyperammonemia may confound hepatic encephalopathy; may also cause Thrombocytopenia - Contraindicated in patients with liver disease or significant hepatic dysfunction Antidepressant

SSRI, TCA

Antianxiety

Benzodiazepines (Ex. Diazepam, midazolam, zolpidem , clorazepam,…)

- Reduce clearance of patent and increase sedative effect - Use doses at lower end of range - Half-life increased - Can precipitate encephalopathy - Use small doses


เอกสารอางอิง 1. Anastasios K, Shivaram B, Athar AS. Spontaneous bacterial peritonitis. World J Gastroenterol. 2009 March 7; 15(9): 1042–1049. 2. Carcia-Tsao G , Bosch J . Management of Varices and Variceal Hemorrhage in Cirrhosis . N Engl J Med 2010 ;362(9) : 823-832. 3. Caruntu FA, Benea L . Spontaneous Bacterial Peritonitis : Pathogenesis,Diagnosis,Treatment. Gastrointest Liver Dis. 2006; 15(1): 51-6 4. Cook K. Portal Hypertension and Cirrhosis . In: Wells BG, Dipiro JT, Schwinghammer TL, Dipiro CV, editors. Pharmacotheraphy:A Pathophysiologic Approach. 8 ed. United States: The McGraw-Hill Companies; 2012. 5. Dong HK, Jun YP. Prevention and Management of Variceal Hemorrhage. Int J Hepatol. 2013; 2013: 434609. 6. EASL clinical practice guidelines on the management of ascites, spontaneous bacterial peritonitis, and hepatorenal syndrome in cirrhosis. J Hepatol. 2010; 53: 397-417 7. Jose S, Runyon BA. Spontaneous Bacterial Peritonitis. Clin Infect Dis 1998; 27: 669-76. 8. Lewis JH, Stine JG. prescribing medications in patients with cirrhosis : a practical guide. Aliment Pharmacol Ther 2013; 37: 1132-56. 9. Runyon BA. AASLD Practice Guidelines Committee Hepatology. Management of adult patients with ascites due to cirrhosis: an update 2012. Hepatology 2013; 49(6):2087-107. 10. Tsao GG, Sanyal AJ,Grace ND, William C. Prevention and Management of Gastroesophageal Varies and Variceal Hemorrhage in Cirrhosis. Hepatology 2007; 46(3): 922-938. 11. Yasar OT, Mary FH. Complications of end-stage Liver disease In: Alldredge BK, Ernst RLCME, Guglielmo BJ, Jacobson PA, Kradjan WA, Williams BR, editors. Applied Therapeutics: The Clinical Use of Drugs. 10 ed: Wolters Kluwer Health/Lippincott Williams & Wilkins; 2013. 12. Yen-IC, Peter G. Prevention and Management of Gastroesophageal Varices in Cirrhosis. Int J Hepatol. 2012; 2012: 1-6. 13. นนทลี เผาสวัสดิ์.Portal Hypertension and Esophageal Varices. ใน: อภิรดี ศรีวิจิตรกมล, วันชัย เดชสมฤทธิ์ฤทัย, รุงโรจน กฤตยพงษ, บรรณาธิการ. อายุรศาสตรทันยุค 2555: ภาควิชาอายุรศาสตร คณะแพทยศาสตรศิริราชพยาบาล; 2555. หนา. 275-81. 14. สุพจน นิ่มอนงค. Management of cirrhosis. ใน: อภิรดี ศรีวิจิตรกมล, วันชัย เดชสมฤทธิ์ฤทัย, รุงโรจน กฤตยพงษ, บรรณาธิการ. อายุรศาสตรทันยุค 2555: ภาควิชาอายุรศาสตร คณะแพทยศาสตรศิริราชพยาบาล; 2555. หนา. 267-75.

เอกสารประกอบคำบรรยาย cirrhosis

Recommend Documents