Tiopental

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A C I G R Ú R I U

Q O C I D É

Tiopental

M A I D E P O L C I C N

E

M. Chauvin

s í r a P , r e i v e s l E ©

Introducción

Propiedades fisicoquímica fisicoquímicas s

El tiopental fue una de las primeras sustancias que se administraron en el hombre para la anestesia intravenosa. Sigue siendo el agente anestésico que se utiliza en la mayoría de las situaciones clínicas y la sustancia de referencia en el campo de los anestésicos intravenosos. Sintetizado entre 1930 y 1935, es el homólogo azufrado del pentobarbital. Los primeros ensayos clínicos fueron realizados por Pratt et al [82] en Madison (Wisconsin) y por Lundy [ 65] en la Clínica Mayo, en 1934 y 1936. La aparición del tiopental posibilitó el auténtico desarrollo de la anestesia intravenosa. El único barbitúrico de acción corta que existía anteriormente era el hexobarbital; la anestesia inmediata que producía se explicaba por su gran liposolubilidad, conseguida por la presencia de un radical metilo en N3, pero se asociaba con muchos efectos indeseables, en especial una gran incidencia de movimientos anormales de tipo excitatori excitatorioo [30]. No obstante, el desarrollo del uso del tiopental en anestesia intravenosa se realizó muy lentamente, y estuvo condicionado por los graves accidentes que se produjeron durante su utilización en la Segunda Guerra Mundial [ 46]: el tiopental, administrado en 1941 a los heridos en la catástrofe de Pearl Harbor, ocasionó complicaciones mortales. Se administró a heridos muy hipovolémicos —rápidamente, a grandes dosis y sin enriquecer los gases con oxígeno— y produ jo consecuencias dramáticas, con colapso y asfixia. Se trató de un mal uso del medicamento, cuyos límites reales no se habían precisado en las primeras publicaciones de Pratt [ 82] y Lundy [65]. Otros equipos utilizaron mejor el tiopental y preconizaron la administración lenta de dosis pequeñas en los pacientes con riesgos. Un editorial de 1943 en Anes- thesiology [1] hizo una síntesis de estas distintas publicaciones y resaltó las características interesantes del tiopental como agente anestésico intravenoso: la constancia y la rapidez de la inducción y la ausencia de fenómenos clínicos de excitación.

El tiopental es un barbitúrico azufrado de peso molecular 130, que tiene la siguiente fórmula:

M. CHAUVIN: Professeur des Universités, Praticien Hospitalier, Hospitalier, Département d’anesthésie-réanimation, d’anesthésie-r éanimation, Hôpital Ambroise-Paré – 9, avenue Charles-deGaulle, 92100 Boulogne.

CH2 — CH3

Los barbitúricos tienen en común el anillo malonilureico, que proviene de la condensación de una molécula de urea y otra de ácido dicarboxílico, el ácido malónico. Existen muchas sustancias barbitúricas, que pueden tener un perfil farmacocinético muy diferente entre sí según las sustituciones de este anillo. El átomo de azufre en C2 confiere al tiopental una gran liposolubilidad. Su coeficiente de partición aceite/agua es de 89 [ 8]. La ausencia de sustitución en los átomos de nitrógeno permite evitar los signos clínicos de excitación. El tiopental es soluble en agua, es un ácido débil con un pKa de 7,6, y su fracción no ionizada es del 61 % con un pH de 7,4 [12]. Es posible obtener soluciones de sales sódicas de tiopental con un pH de 10,5. Pese a este pH alcalino, la solución al 2,5 % no produce dolor tras su administración intra venosa, aunque es irritante en caso de extravasación accidental. Como todos los barbitúricos, es inestable en solución acuosa, por lo que se debe preparar extemporáneamente. El tiopental es muy liposoluble. La liposolubilidad es el principal condicionante de la difusión de los medicamentos en el organismo, especialmente a través de la barrera hematoencefálica [12, 53]. En los hipnóticos, la liposolubilidad es una característica determinante de la actividad farmacocinética. La liposolubilidad también es responsable de la fijación a las proteínas, que para el tiopental es del 85 al 90 %. Únicamente se une a la albúmina [ 39] en dos lugares de fijación, de página 1

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alta y de baja afinidad. La unión depende del pH, siendo máxima para un pH de 7,8. La fracción ligada disminuye en caso de hipoalbuminemia y alcanza la saturación cuando las concentraciones son elevadas: la fracción libre es del 5 % para 0,2 µg/ml, del 15 % para 1 a 50 µg/ml y del 25 % para 100 µg/ml. Estas concentraciones se obtienen tras inyecciones rápidas o después de la administración de grandes dosis: una dosis de 6 mg/kg inyectada en 5 segundos determina una concentración plasmática superior a 100 mg/ml aproximadamente en la mitad de los pacientes. Así, cuanto más rápida sea la inyección, mayor será la fracción libre de tiopental.

a d a r t s i n i m d a s i s o d a l e d %

Farmacocinética Vida media de distribución y de eliminación

Los resultados de los estudios farmacocinéticos sobre el tiopental varían en función de la sensibilidad de las técnicas de determinación utilizadas y de la dosis administrad administrada. a. Las determinaciones de tiopental se efectúan mediante cromatografía líquida de alto rendimiento (HPLC). Brodie et al [9] encontraron una vida media de eliminación de 4,6 horas. Estos autores supusieron que el despertar despertar rápido producido por el tiopental se explicaba por la redistribución desde el sistema nervioso central hacia el tejido adiposo, que tiene una gran capacidad de fijación de las sustancias liposolubles, pero cuya vascularización es menor. Estos mismos autores [12] demo demostra straron ron también también que la rápida rápida difusión intracerebral del tiopental era secundaria a los altos valores del flujo sanguíneo cerebral y a la gran liposolubilidad del fármaco. Estudios posteriores utilizaron técnicas de determinación por HPLC más sensibles, que permitían analizar muestras a lo largo de 24 horas. Detectaron un descenso triexponencial de la concentración plasmática de tiopental, que responde a un modelo de tres compartimientos [15, 40, 51, 75]. Las concentraciones plasmáticas máximas se obtienen inmediatamente después de la administración intravenosa. La vida media de la fase de distribución rápida (t 1/2 π) es de 2 a 4 minutos, y la de la fase de distribución lenta (t 1/2 α) de 45 a 60 minutos. Para el tiopental [42], el sistema nervioso central está incluido en el compartimiento V 1. Como ocurre con todos los agentes muy liposolubles, las concentraciones entre el sistema nervioso central y el plasma se equilibran instantáneamente, pero el descenso plasmático es rápido porque el medicamento difunde pronto hacia el compartimiento V 2, representado por el músculo estriado y los tejidos magros (fig. 1). La difusión hacia el compartimiento V 3, representado probablemente por la grasa, es más lenta [ 99]. Por tanto, V 1 corresponde al sector vascular y al grupo de tejidos ricamente vascularizados (TRV) —cerebro, corazón, riñón, hígado, tubo digestivo, glándulas endocrinas—, e ndocrinas—, V 2 al territorio cutáneo y muscular y V 3, a los tejidos grasos y poco vascularizados (TPV). Las concentraciones plasmáticas se hacen inferiores a las concentraciones mínimas eficaces para inducir la narcosis antes de que termine la fase de distribución, que concluye cuando se alcanza el equilibrio entre los diferentes tejidos, entre 2 y 4 horas después de la inyección intravenosa. Después, el descenso plasmático corresponde exclusivamente a la fase de eliminación. La

Tiempo (min)

1 Distribución del tiopental en los tejidos, según el modelo de Price [ 84]. A. Sangre B. TRV (grupo de tejidos ricamente vascularizados) C. Músculo D. Grasa

Aclaramiento

La vida media de eliminación es inversamente proporcional al aclaramiento. El aclaramiento plasmático del tiopental es exclusivamente hepático; menos del 1 % se encuentra en orina en forma inalterada. En efecto, para el valor del pH intratubular, el tiopental está principalmente en forma no ionizada, y su gran liposolubilidad explica la importante reabsorción tubular. tubular. El aclaramiento del tiopental es de 1,6 a 4,3 ml/kg/min, lo que corresponde a un coeficiente de extracción hepática de 0,08 a 0,20. Este bajo valor de extracción hepática explica que la eliminación del tiopental sea independiente del flujo sanguíneo hepático y dependiente del metabolismo y de la fracción libre [ 109]. El metabolismo hepático se satura a concentraciones plasmáticas superiores a 60 µg/ml [98]. El descenso plasmático no es lineal para dichos valores, es de orden cero. En efecto, según la cinética de tipo Michaelis-Menten*, para el tiopental, estos valores de concentraciones son superiores a la Km, y la eliminación es independiente de la concentración plasmática. A medida que ésta disminuye y se acerca a la Km, el aclaramiento aumenta y la t 1/2 ß decrece. Cuando la concentración plasmática está por debajo de la Km, la reacción enzimática es de primer orden, y la velocidad de eliminación es proporcional a la concentración plasmática [ 98]. La Km del tiopental es particularmente baja, ya que el aclaramiento es lento. Tras el cese de una perfusión IV continua de tiopental, administrado durante varios días, como se ha hecho en la reanimación neurotraumatológica [98], las concentraciones plasmáticas son superiores a la Km, lo que indica una saturación de los procesos de eliminación. La consecuencia es un aumento de la t 1/2 ß por disminución del aclaramiento. Inicialmente, se atribuyó la corta duración de acción del tiopental a la supuesta rapidez de su metabolismo [ 43]. Burch y Stanski [ 15] han vuelto a estudiar las contribuciones respectivas del metabolismo y de la redistribución en la duración de acción del tiopental. En los 15 primeros minu-





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tos, la influencia del metabolismo en el descenso plasmáti- Concentración plasmática eficaz co es débil, de un 15 % como media. Según estos autores, plasmática eficaz para la disminución de las concentraciones en el plasma y el No se conoce cuál es la concentración 5 la inducción anestésica. Becker [ ] intentó medir la relación cerebro durante los 15 primeros minutos tras la administraque existe entre la concentración plasmática de tiopental y ción de tiopental es esencialmente secundaria a la redistribución de la sustancia en los demás tejidos; hacen falta más el grado de depresión del sistema nervioso central, adminisde dos días y medio para que todo el tiopental se metaboli- trando a sujetos sanos una dosis IV de 2,5 mg/kg en bolo, ce. La redistribución del tiopental se produce principal- seguida de una perfusión continua de 1,5 mg/kg/min, y utimente en los músculos, alcanzándose el equilibrio de con- lizando como prueba de estimulación nociceptiva el pinzamiento del trapecio, que parece ser análogo a la incisión quicentraciones al cabo de 15 minutos; al contrario, la difusión rúrgica. En el 50 % de los pacientes, la concentración plasmáxima sólo se alcanza a las 2,5 horas en el tejido graso. El mática que produce la abolición de la respuesta a esta pruedescenso plasmático inicial es secundario a la redistribu- ba es de 42,2 ± 2,8 µg/ml (desviación (desviación estándar), estándar), y la conción del tiopental en los tejidos magros. Por tanto, para evi- centración libre libre es de 6,3 ± 0,6 µg/ml. µg/ml. Sin embargo, estos estos tar la sobredosificación se recomienda calcular la dosis de valores están posiblemente sobrestimados, pues la medida tiopental en función de la masa muscular muscular.. de las concentraciones no se realizó en estado de equilibrio. Para calcular con mayor precisión la relación concentraciónefecto, Hudson et al [52] utilizaron el análisis espectral del Volumen de distribución electroencefalograma y determinaron las concentraciones La vida media de eliminación es directamente proporcional plasmáticas que crean una disminución del 50 % de la freal volumen de distribución. El volumen total aparente de cuencia de los potenciales del electroencefalograma electroencefalograma (concendistribución del tiopental es grande, entre 1,3 y 3,3 l/kg, tración inhibitoria 50). La relación entre el efecto sobre el debido a su gran liposolubilidad; es idéntico al del metohe- electroencefalograma y la concentración plasmática es sigmoidea, pero los valores de las concentraciones inhibitorias 50 xital y al del pentobarbital. varían mucho de un sujeto a otro, lo que muestra que la relaEl volumen de distribución está subestimado cuando la ción concentración-efecto no es idéntica en todos los paduración de la toma de muestras no excede las 12 horas, lo 50 cientes [ ]. que explica las divergencias que existen entre los resultados de los diferentes estudios. Un gran volumen de distribución explica el riesgo de acumulación cuando se administran Metabolismo grandes dosis, únicas o acumuladas. También explica que una fracción importante de la sustancia no está presente ni El tiopental es metabolizado completamente en el hígado en el sistema nervioso central ni en el plasma, y no puede por el sistema de las monooxigenasas, a nivel del citocromo P-450 (CP-450). La velocidad de las reacciones metabólicas ser eliminada [40]. es lenta. Esencialmente, se trata de una reacción de oxidación que produce ácido tiobarbitúrico, metabolito farmaImportancia del valor de la fracción libre cológicamente inactivo. Una fracción muy pequeña (2-3 %) de tiopental se desulfura a nivel hepático, produciéndose en la distribución y la eliminación del tiopental pentobarbital. La velocidad de formación del pentobarbital El aumento de la fracción libre de tiopental incrementa la es muy lenta y no puede explicar la actividad farmacológica difusión y la eliminación de la sustancia [ 39]. La fracción tras una inyección única de tiopental [ 37]. Por el contrario, libre es la forma difundible, en particular en el sistema ner- la perfusión continua de grandes dosis de tiopental duran vioso central y el miocardio [39]; todas las circunstancias en te varios días se acompaña de concentraciones farmacolólas que aumenta pueden originar un incremento de la nar- gicamente activas de pentobarbital [98]. A continuación, cosis y de los efectos cardíacos. Este aumento de la fracción estos metabolitos son glucoconjugados y eliminados por la libre se acompaña de un aumento del volumen de distribu- orina. ción, que debería favorecer la redistribución del tiopental y así acortar su duración de acción. El aclaramiento del tiopental depende de la unión a proteínas, ya que la fracción Factores de variación de la farmacocinética libre es superior a la extracción hepática del medicamento; Edad una modificación de la fracción libre origina una variación Se ha señalado que la vida media de eliminación del tiodel aclaramiento plasmático en el mismo sentido [109]. pental aumenta con la edad y que esto está relacionado con Diferentes situaciones patológicas se acompañan de una dis- el aumento del volumen de distribución sin modificaciones minución de la fijación proteica de los medicamentos. del aclaramiento [56]. Homer y Stanski [ 50] no han obtenido Ciertas sustancias pueden desplazar competitivamente al tio- los mismos resultados, pero han observado un aumento del pental, según su afinidad por los lugares de unión a la albú- efecto del tiopental en ancianos. No se trata de una hipermina. In vitro, se ha demostrado que la aspirina, la indome- sensibilidad ya que las concentraciones inhibidoras que tacina, el ácido mefenámico y el naproxeno aumentan la determinan una disminución del 50 % de la frecuencia del fracción libre del tiopental [18]. Generalmente las dosis de EEG son independientes de la edad. Por el contrario, el estas sustancias que se necesitan para desplazar al tiopental volumen del compartimiento central del tiopental disminudeben ser altas. No se conoce el efecto in vivo de las dosis





En el niño, la vida media de eliminación del tiopental es Estas dos últimas modificaciones contribuyen a que no se menor que en el adulto; los volúmenes de distribución y la modifique la vida media de eliminación [ 14, 38]. fracción libre no varían pero, por el contrario, el aclarahepatocelularr miento es mayor, el doble del de los adultos en promedio, Insuficiencia hepatocelula con una relación lineal inversa entre el aclaramiento y la En el paciente cirrótico, la fracción libre del tiopental edad hasta los 15 años [ 97]. aumenta, sin que se modifique el aclarami aclaramiento ento total, probablemente debido a la disminución del aclaramiento intrín Embarazo seco. El aumento de la fracción libre [ 38, 80] es secundario a la En la mujer encinta, la vida media de eliminación del tio- hipoalbuminemia y podría explicar el incremento del efecpental es mayor debido al incremento del volumen de distri- to hipnótico del tiopental en el paciente cirrótico [80]. bución [74]. No hay modificación del compartimiento central. Sin embargo, la difusión transplacentaria del tiopental Alcoholismo crónico es muy rápida debido a su liposolubilidad. En particular, se El alcoholismo crónico modifica poco la farmacocinética ha demostrado que las concentraciones plasmáticas fetales y del tiopental [25]. El aclaramiento plasmático aumenta y la maternas se superponen muy rápidamente, cualesquiera que vida media de eliminación disminuye, probablemente por sean la dosis inyectada y el intervalo entre la inyección de tio- inducción enzimática hepática. Sin embargo, estas modifipental y la extracción del feto [76] (cuadro I). El pico de con- caciones farmacocinéticas no pueden explicar la impresión centración en la vena umbilical se alcanza en un minuto, clínica de que se necesita aumentar las dosis de tiopental en pero las dosis administradas a la madre inferiores a 4 mg/kg el paciente alcohólico crónico [13]. Un estudio publicado en no parecen producir concentraciones fetales excesivas. Por 1986 [102] confirmó estos resultados farmacocinéticos y no tanto, es necesario disminuir la dosis de tiopental en el parto. detectó modificaciones de la sensibilidad cerebral al tiopental en caso de alcoholismo crónico: los valores de las Obesidad concentraciones inhibidoras 50 no difieren entre los En el obeso, el volumen de distribución del tiopental está pacientes alcohólicos crónicos y el grupo control. Además, aumentado, así como la vida media de eliminación, sin que la idea de aumentar las dosis de los agentes anestésicos en se modifiquen el aclaramiento ni la fracción libre [ 57]. El los alcohólicos crónicos, admitida clásicamente, sólo ha compartimiento central tampoco cambia, por lo que pare- sido sugerida por un estudio retrospectivo finlandés [ 103] y ce lógico no modificar la dosis de inducción del tiopental jamás ha sido demostrada realmente por un estudio prosen los sujetos obesos en comparación con los delgados; pectivo. Por último, doblar la dosis de tiopental en los como ya hemos señalado, la dosis de tiopental debe calcu- pacientes alcohólicos no sólo puede ser innecesario, sino larse en función de la masa muscular y no del tejido graso. que es peligroso, particularmente cuando se asocia una Tras la inyección de una dosis única, el despertar se produ- hipoalbuminemia o una miocardiopatía al alcoholismo. ce en tiempos comparables a los del sujeto normal. Insuficiencia renal

En caso de insuficiencia renal, la fracción libre del tiopental aumenta de manera importante [ 14, 38, 39], debido a una disminución de los lugares de unión del fármaco a las proteínas plasmáticas (en este caso a la albúmina). El aumento de la fracción libre tiene varias consecuencias: — aumen aumento to de la forma difundibl difundiblee en los tejidos y en parparticular en el sistema nervioso central, que produce un aumento del efecto hipnótico. Esto se ha demostrado en el animal [39] y justifica que se disminuya a la mitad la dosis de tiopental administrada a un paciente con insuficiencia renal en comparación con un sujeto normal; — aumen aumento to del volumen volumen de distribuc distribución; ión; — incre incremento mento del aclar aclaramient amiento. o.

Mecanismo de acción El mecanismo de acción del tiopental, como el de los demás anestésicos generales, generales, sigue siendo hipotético, a pesar de la gran cantidad de trabajos realizados para intentar determinar el lugar de acción y descubrir el mecanismo del efecto de los anestésicos generales. Actualmente, el lugar de acción selectivo de los anestésicos generales más plausible es la sinapsis neuroneuronal [55, 91]. Se oponen a los anestésicos locales, que disminuyen la velocidad de conducción ner viosa a lo largo de los axones de las células nerviosas. A nivel de ciertas sinapsis específicas del sistema nervioso central, los barbitúricos ejercen dos tipos de efectos: facilitan o aumentan las acciones sinápticas de los neurotransmisores inhibi-

Resultados individuales del estudio de la difusión transplacentaria del tiopental administrado en bolo IV antes del parto por cesárea, según Morgan et al [ 76]. Cuadro I.–

Paciente

1 2 3 4 5 6

Dosis (mg)

Intervalo entre la inyección del tiopental y la extracción del feto (min)

350 300 325 450 350 450

22,0 20,0 11,0 15,0 12,0 70

Concentraciones Concentraci ones plasmáticas venosas (µg/ml) maternas

umbilicales

26,0 4,4 8,4 8,1 6,5 19 4

20,3 5,1 7,0 12,0 2,9 16 7

Relación fetomaterna 0,78 1,15 0,83 1,48 0,45 0 86





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dores y bloquean las acciones sinápticas de los neurotransmisores excitadores. Incrementan la hiperpolarización inducida por el ácido γ -aminobutírico -aminobutírico (GABA) [77], al aumentar el tiempo de apertura y disminuir la frecuencia de apertura de los canales de cloro [101]. No se conoce el mecanismo sináptico exacto que permite estas acciones. Los barbitúricos no actúan directamente ni en los receptores del GABA ni en los canales de cloro. En efecto, no son antagonistas de la picrotoxina, que es un bloqueante de los canales de cloro, y aumentan levemente la unión del GABA y de las benzodiacepinas a sus receptores respectivos [ 79]. Los barbitúricos tienen también la característica de disminuir las respuestas de las neuronas corticales a un neurotransmisor excitador, como la acetilcolina o el ácido glutámico [90]. La consecuencia es una depresión de ciertas regiones del sistema nervioso central [ 27]: la sustancia reticular ascendente, el tálamo ventrobasal, la corteza cerebral, los sistemas cerebelosos y vestibular, los centros que controlan la ventilación y la circulación, y por último, la médula espinal, cuyo lugar de acción se ha evocado debido a la disminución de la amplitud de la respuesta H del reflejo medular monosináptico que crea la anestesia [36]. El tiopental produce una depresión global sin fenómenos de excitación del sistema nervioso central, contrariamente a otros agentes anestésicos como el metohexital. Las consecuencias de esta inhibición sináptica son la disminución del metabolismo y del consumo de oxígeno cerebrales. El principal sustrato energético del cerebro es la glucosa [34]. La acción del tiopental se asocia a una disminución de la producción de ATP secundario a una disminución de la actividad de las enzimas implicadas en la glicolisis, en el ciclo de Krebs, así como en la cadena mitocondrial de transporte de hidrógeno y de electrones. La reducción del metabolismo cerebral es la consecuencia, y no la causa, de la depresión de las estructuras cerebrales, como lo confirma la ausencia de modificación de la l a concentración cerebral de ATP por el agente anestésico y la evolución paralela del registro electroencefalográfico y del consumo cerebral de oxígeno. La disminución del consumo cerebral de oxígeno es proporcional a la dosis.

Efectos farmacodinámicos Acciones sobre el sistema nervioso central Acción cerebral

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también una de las más cortas: entre 3 y 5 minutos para las dosis habituales de 5 a 8 mg/kg. Se obtiene una orientación satisfactoria en 15 minutos, la somnolencia persiste 45 minutos y las pruebas psicomotoras están alteradas durante 90 minutos. Al cabo de 60 minutos se recupera la posibilidad de caminar en línea recta [ 3, 4, 44, 60, 61]. La corta duración de acción se explica por la rapidez de la redistribución, la mitad de la cual se realiza en 5 minutos, según los modelos de Price [84] (fig. 1) y de Brodie et al [9, 10, 11]. La pérdida de conciencia no se acompaña de analgesia. Por el contrario, se ha demostrado que a dosis bajas (25 a 150 mg), el tiopental, al disminuir el umbral de percepción del dolor [21], refue refuerza rza la nocicepció nocicepción. n. El tiopental posee una actividad anticonvulsivante sólo a dosis anestésicas, como la mayoría de los barbitúricos. Sólo los barbitúricos que tienen un grupo fenilo en C5 (fenobarbital, mefobarbital) ejercen esta acción a dosis bajas, no hipnóticas [86]. Modificaciones odificaciones electroencefalog electroencefalográficas ráficas

Todos los barbitúricos modifican de manera idéntica, dosisdependiente, el registro electroencefalográfico. A dosis bajas, disminuyen la actividad lenta y aumentan la actividad rápida (20 a 30 Hz); esta actividad cortical rápida está acompañada por una disminución del nivel de conciencia y en ocasiones por un estado de euforia. Puede reflejar una depresión de la actividad inhibidora que ejerce el sistema reticular sobre la corteza. Al aumentar las dosis, aparecen ondas amplias y lentas (5 a 12 Hz), al mismo tiempo que el sueño se hace más profundo, pero en este estado el paciente sigue respondiendo a los estímulos nociceptivos [20]. La inmovilidad en la incisión quirúrgica se obtiene con una depresión mayor del registro electroencefalográfico, caracterizada por la aparición de ondas amplias, polimorfas, cuya frecuencia es más lenta (1 a 3 Hz) que la obtenida con una CAM de agentes halogenados, lo que probablemente es consecuencia de la ausencia de efecto analgésico del tiopental. A dosis mayores, los estallidos de las ondas lentas están entrecortados por silencios eléctricos cuya duración aumenta con la profundidad de la anestesia. Como máximo se observa un trazado isoeléctrico. En este estadio persisten los potenciales evocados auditivos del tronco cerebral, que constituyen un medio de vigilancia útil de los pacientes de neurotraumatología tratados con dosis elevadas de tiopental [22, 45]. Para Marshall, su evolución con tratamiento tiene un buen valor pronóstico [67]. Acciones metabólicas y vasculares cerebrales

Las modificaciones electroencefalográficas evolucionan paraEl tiopental forma parte del grupo de agentes anestésicos lelamente a la disminución del consumo cerebral de oxígeno intravenosos de período de latencia más corto. La narcosis y del flujo sanguíneo cerebral. Michenfelder et al [71] han se obtiene entre 30 y 45 segundos con una desviación están- demostrado que el tiopental produce una disminución dar respecto a la media de 10 segundos en la mayoría de los dosis-dependiente del consumo cerebral de oxígeno y del estudios, para una dosis de 3 a 8 mg/kg de tiopental [ 16, 24, 28, flujo sanguíneo cerebral, hasta que el trazado electroence31, 66, 81, 92, 104, 105, 108 ]. Esta acción anestésica se manifiesta por una falográfico sea isoeléctrico, pero que a partir de este estadio disminución dosis-dependiente de la concentración alveo- la administración de tiopental no provoca ninguna reduclar mínima (CAM) de los agentes halogenados. A partir de ción suplementaria del consumo cerebral de oxígeno. Al una dosis de 6 mg/kg, se obtiene en todos los pacientes la comenzar la anestesia, el flujo sanguíneo cerebral y el conpérdida de conciencia entre 30 y 45 segundos. Este período sumo de oxígeno cerebral se reducen del 30 %. Como





tricción cerebral disminuye el volumen sanguíneo cerebral y, como consecuencia, la presión intracraneal. Esta característica del tiopental se utiliza para la inducción anestésica y para el tratamiento de las hipertensiones intracraneales gra ves. Shapiro et al [94] efectuaron una monitorización de la presión intracraneal y la presión arterial media en el transcurso de una inducción con tiopental en pacientes de neurocirugía. Detectaron una disminución significativa de la presión intracraneal en los pacientes con presión intracraneal elevada, lo que permitió mejorar la presión de perfusión cerebral, siendo la reducción de la presión intracraneal superior a la de la presión arterial. En los pacientes con presión intracraneal normal, la presión de perfusión cerebral disminuyó moderadamente después de la reducción de la presión arterial media, permaneciendo los valores por encima de 85 mmHg. Marshall et al han referido casos de hipertensión intracraneal con reducción del tamaño de los ventrículos que ha mejorado con el tratamiento barbitúrico [ 68]. Con el tiopental se mantiene la autorregulación intracraneal así como la reactividad al CO 2. El flujo sanguíneo cerebral permanece constante para disminuciones de la presión arterial media inferiores a 60 mmHg [ 62, 87]. Acciones sobre el sistema nervioso autónomo

Los barbitúricos deprimen la transmisión sináptica neuroneuronal en los ganglios simpáticos [ 33]. Este efecto, a nivel ganglionar, corresponde a un antagonismo con la acetilcolina; a dosis mayores aparece una disminución de la liberación de acetilcolina por la fibra preganglionar. Esta acción depresiva ganglionar se manifiesta con dosis de barbitúricos semejantes a las que se utilizan en anestesia. En parte es responsable de la disminución de la presión arterial que puede aparecer tras la administración intravenosa de barbitúricos. En la sinapsis neuroefectora del sistema parasimpático, los barbitúricos inhiben también los efectos de la acetilcolina, pero no es seguro que se trate de un antagonismo específico de tipo atropínico [ 47]. Acción a nivel de la unión neuromuscular del músculo estriado

A dosis bajas, la acción del tiopental y de otros barbitúricos en la unión neuromuscular del músculo estriado es insignificante. A dosis mayores, los barbitúricos disminuyen la sensibilidad de la membrana postsináptica a la acción despolarizante de la acetilcolina. Aumentan la acción relajante muscular de la D-tubocurarina y del decametonio. Los barbitúricos tendrían una acción de bloqueo del receptor colinérgico postsináptico idéntica a otras sustancias (anestésicos locales, hidantoínas, fenotiacinas). Actuarían en un lugar diferente del sitio de reconocimiento de la acetilcolina. Bloquearían el canal iónico de la placa motora a modo de tapón del canal. El bloqueo se realizaría sobre un canal iónico abierto. Sin embargo, en clínica, no parece que el tiopental aumente los efectos de los curares [ 55, 91]. Acción sobre la ventilación

El tiopental crea una depresión de la ventilación que conduce a una apnea frecuente a dosis anestésicas, precedida de un aumento del volumen corriente en dos o tres ciclos

marcada que la de la frecuencia. Los reflejos laríngeo y traqueobronquial no disminuyen, salvo a dosis altas de tiopental. En la práctica, la consecuencia es la aparición eventual de laringoespasmos o de broncoespasmos durante la anestesia poco profunda después de una estimulación bronquial o traqueal. Por el contrario, ningún estudio ha probado el efecto broncoconstrictor directo del tiopental. Los reflejos de la tos sólo están deprimidos a dosis altas. Sin embargo, la incidencia de tos y de hipo en la inducción es particularmente baja con el tiopental. Acciones cardiovasculares

Los efectos hemodinámicos del tiopental dependen de la dosis, de la velocidad de inyección y del estado cardiológico subyacente. Dosis moderadas de tiopental (3-5 mg/kg) producen descensos del 10 al 25 % de la presión arterial, del gasto cardíaco y del índice sistólico [ 17, 23, 35], y dosis mayores (9 mg/kg), descensos de hasta el 50 % [ 107]. La reducción del gasto cardíaco se explica por tres factores [ 89]: un efecto directo inotrópico negativo del tiopental, demostrado en el órgano aislado, secundario a la disminución de la difusión de calcio en la célula miocárdica durante la fase de meseta del potencial de acción [ 59]; una disminución de la precarga por aumento de la capacitancia venosa, en parte por efecto directo sobre el músculo liso vascular; una disminución transitoria del tono simpático, seguida rápidamente de un aumento, secundario a la activación del barorreflejo por la hipotensión arterial. Esta disminución del gasto cardíaco produce un aumento de la frecuencia cardíaca del 10 al 36 % y de las resistencias periféricas del 10 %, tras una disminución inicial moderada del 4 %. Las alteraciones del ritmo se observan ocasionalmente, sobre todo las extrasístoles ventriculares [2, 93]. El tiopental no tiene efecto directo sobre la vasomotricidad de las arterias coronarias, el flujo sanguíneo coronario se sigue regulando en función de las necesidades metabólicas del miocardio [89]. El flujo coronario no disminuye salvo en caso de reducción del consumo miocárdico de oxígeno, que se puede explicar por la disminución de la precarga y el inotropismo. De hecho, la taquicardia está asociada a una elevación del consumo de oxígeno miocárdico y en consecuencia del flujo coronario [88, 96]. El incremento del consumo de oxígeno del miocardio puede llegar al 50 % y puede ser perjudicial para pacientes con insuficiencia coronaria. Los efectos del tiopental sobre la precarga y sobre la fuerza de contracción miocárdica explican que esté contraindicado en los casos graves de hipovolemia y de insuficiencia cardíaca. En estas dos situaciones, el enlentecimiento circulatorio favorece un aporte importante de tiopental a los órganos cuya vascularización se mantiene (corazón y cerebro). En los pacientes ancianos, los efectos hemodinámicos son importantes debido a las modificaciones farmacocinéticas y se minimizan reduciendo las dosis y las velocidades de inyección. Acción digestiva

El tiopental disminuye el tono y la motilidad gastrointestinales. Estos efectos son el resultado de una acción directa sobre las fibras lisas y de una acción sobre el sistema nervioso central [47].







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en ciertas ocasiones, tras traumatismos craneales graves. Estas modificaciones no se asocian a alteraciones de las pruebas de función hepática [ 47]. Acciones sobre el aparato urinario

En parte por sus efectos circulatorios, el tiopental disminu ye moderadamente el flujo sanguíneo renal [83]. La administración prolongada de barbitúricos no tiene efecto tóxico sobre la función renal. A altas dosis, anestésicas, el tiopental puede provocar retención urinaria.

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un 4 % de secuelas venosas (trombosis) en el lugar de la punción [58]. La inyección subcutánea o intramuscular causa una irritación local y puede producir una necrosis cutánea. La inyección intraarterial es un error grave y afortunadamente poco frecuente (1 de cada 35 000-56 000 administraciones). Este accidente produce una isquemia local, con desaparición de los pulsos distales, palidez y cianosis. Pueden producirse gangrena y secuelas nerviosas. El tratamiento consiste en mantener en su lugar el catéter por donde se ha inyectado el tiopental y en diluir la solución inyectada mediante una solución de NaCl al 9 ‰, asociado a 50 mg de lidocaína y a heparina.

Acciones oculares

A dosis bajas, el tiopental no tiene ningún efecto. A dosis anestésicas, produce una dilatación pupilar inicial seguida de miosis. Los movimientos oculares son inhibidos y el refle jo corneal sólo desaparec desaparecee con dosis mayores. El tiopental a dosis anestésicas disminuye la presión intraocular [ 54]. Acción uterina

El tiopental no modifica la motilidad uterina a las dosis anestésicas habituales [47].

Utilización del tiopental en anestesia Premedicación

Los barbitúricos son malos agentes de premedicación. No tienen efecto ansiolítico [32]. Anestesia

El tiopental es, por sus características farmacológicas, el agente de inducción de elección [1, 30]. La anestesia general inducida por el tiopental tiene algunas características inteAcciones endocrinas y metabólicas resantes: — la constancia constancia del efecto efecto como sustancia sustancia inductora inductora a parEl tiopental, por su radical azufre, tiene una ligera actividad tir de la dosis intravenosa de 6 mg/kg; el tiopental sigue antitiroidea. En el hombre puede provocar, a las dosis habi- siendo el fármaco intravenoso más seguro para la inducción tuales, una disminución transitoria de la concentración san- anestésica de secuencia rápida en los pacientes que no están guínea de cortisol. Una intervención quirúrgica realizada en ayunas; con anestesia barbitúrica se acompaña de una elevación de rapidez de la inducción, inducción, el tiempo tiempo de circulación circulación desdesla secreción de catecolaminas, cortisol y ADH, y de un — la rapidez de el antebrazo hasta el cerebro y la corta duración de la incremento de la actividad de la renina plasmática, que son secundarios a los estímulos nociceptivos operatorios y no a narcosis; — la inducción inducción suave, suave, sin fenómenos fenómenos excitatori excitatorios, os, sin tos ni la administración del barbitúrico [47]. hipo y con muy pocos laringoespasmos; — el solvente solvente de la solución solución inyectada inyectada es agua, agua, lo que explica la baja frecuencia de dolores y de trombosis venosas a la concentración de 2,5 %; Complicaciones — la apnea es frecuen frecuente te (40 % en promedio) promedio) con tiopentiopental, es dosis-dependiente y depende de la velocidad de Complicaciones generales inyección, pero es transitoria; — los efectos efectos secundarios secundarios del tiopental tiopental durante durante el desper Reacciones alérgicas tar son poco importantes: 10 % de náuseas y vómitos, 3 % Aparte de manifestaciones como los rashs cutáneos, los de trastornos físicos y 1 % de cefaleas. accidentes anafilácticos graves como el shock cardiovascu- Sin embargo, otras características del tiopental son i ndesealar son muy escasos (1 de cada 30 000 anestesias). En el





— por su gran gran difusión difusión a través de la barrera barrera placentar placentaria, ia, se debe limitar la dosis administrada en caso de parto (dosis máxima de 25 cg). Posología

Las dosis de inducción habituales son de 5 a 7 mg/kg. La administración debe ser estrictamente intravenosa. En el adulto, la solución utilizada es de 2,5 % y del 1 % en el recién nacido, el lactante y el niño pequeño. El tiopental es incompatible en solución con algunos relajantes musculares (en particular, con el vecuronio), porque produce un precipitado y una obstrucción de la vía de perfusión. La vía intramuscular se utiliza excepcionalmente, debido al dolor vivo que produce la inyección y a los riesgos de absceso y necrosis muscular. Contraindicaciones Absolutas

La porfiria aguda intermitente es una contraindicación absoluta para la utilización de tiopental, debido a la inducción de la sintetasa responsable de la formación de ácido δ-aminolevulínico. Relativas

Las contraindicaciones relativas para la utilización del tiopental se deben a sus características farmacológicas: — insuficienci insuficienciaa cardíaca cardíaca descompensad descompensada, a, debido a la acción inotrópica negativa del tiopental; — insuf insuficienc iciencia ia coronaria coronaria grave grave con angina inestable inestable o angina de reposo, debido a la taquicardia; — hipov hipovolemia olemia importan importante, te, debido a la disminuci disminución ón del retorno venoso. Otros agentes anestésicos, como las benzodiacepinas o el etomidato, están más indicados. Precauciones

En algunas circunstancias es necesario adaptar las dosis: — insuf insuficienc iciencia ia hepática hepática y renal; renal; — hipovolemia, insuficiencia cardíaca no descompensada; — pacie pacientes ntes geriá geriátrico tricos. s.

Utilización del tiopental en reanimación

neo cerebral, incrementa la formación del edema; ambas sustancias disminuyen, no obstante, el consumo cerebral de oxígeno; — dismi disminució nución n de la extensión extensión de la isquemia cerebra cerebrall cuando ésta es incompleta. Nilsson [ 78] ha estudiado la acción de los barbitúricos frente a una isquemia incompleta producida por hipotensión arterial y ha encontrado, en cerebros de ratas sometidos a cinco minutos de hipotensión arterial profunda y que habían recibido previamente pentobarbital, menos lactatos y más ATP que en un grupo anestesiado con óxido nitroso. Michenfelder et al [72] produjeron una isquemia regional por oclusión de una arteria cerebral en el animal: la reducción de la isquemia era significativa en los monos tratados con barbitúricos comparándolos con el grupo control. Se han realizado trabajos idénticos en hipoxia grave que han demostrado que las secuelas cerebrales eran menores en los animales que habían recibido barbitúricos [70, 100]. Sin embargo, en caso de anoxia prolongada [78] o de isquemia completa, el tratamiento barbitúrico no tiene efecto sobre la gravedad de la isquemia cerebral. Las dosis de tiopental utilizadas en el tratamient tratamientoo del edema vasogénico son: una dosis de carga de 10 mg/kg en 20 minutos, seguida seguida de una perfusión perfusión de 70-80 70-80 mg/kg/24 mg/kg/24 h. Es indispensable realizar controles regulares del electroencefalograma (silencio eléctrico superior a 5 segundos) y de la concentración en sangre del barbitúrico (para obtener una concentración cercana a 30 µg/ml), así como una vigilancia conjunta de la presión intracraneal y de la presión arterial para conocer en todo momento el valor de la presión de perfusión cerebral. Este tratamiento puede tener muchas complicaciones: hipotensión arterial, con descenso de la presión de perfusión cerebral y agravamiento de la isquemia cerebral, que puede ser secundaria a hipovolemia o a fallo cardíaco; complicaciones de decúbito (escaras cutáneas, hipotermia, neumopatías, úlceras corneales) que deben prevenirse mediante cuidados de enfermería permanentes. Los resultados obtenidos por Marshall et al [ 69] en el tratamiento de las hipertensiones intracraneales postraumáticas parecen prometedores inmediatamente y a largo plazo. En este estudio, los resultados buenos correspondían a hipertensiones intracraneales con lesiones difusas, en las que el tratamiento barbitúrico permitió normalizar inmediatamente la presión intracraneal. Por el contrario, los pacientes que tenían lesiones focales asociadas a hipertensión intracraneal no normalizaron completamente su presión intracraneal, a pesar del tratamiento barbirúrico, y presentaron una evolución invariablemente desfavorable. Esto concuerda con Miller [73], que ha demostrado que la administración de bar-





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co tras isquemia cerebral global; en efecto, si el tiopental a dosis altas disminuía la frecuencia de muerte neurológica en el animal tras paro cardíaco por fibrilación ventricular, este tratamiento no tenía efecto sobre el pronóstico funcional neurológico posterior posterior.. Estado de mal convulsivo

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anestesias de pacientes de la clasificación ASA I o II. En particu lar, ha demostrado su superioridad sobre los demás anestésicos intravenosos debido a la constancia de su efecto y la rapidez de la inducción, la duración corta de la narcosis en caso de administración única de una dosis habitual, y la escasa incidencia de la mayoría de los efectos indeseables, tanto en la inducción como en el despertar. Sin embargo, el tiopental posee algunos efectos indeseables que hacen necesario proseguir las investigaciones farmacológicas para encontrar el anestésico intravenoso ideal.

El tiopental ha sido propuesto como tratamiento de las con vulsiones por su período de latencia corto. No obstante, las benzodiacepinas representan la mejor indicación [ 86]. En efecto, para estas últimas, contrariamente al tiopental, la relación entre la actividad anticonvulsivante y la actividad anestésica es alta, y el efecto anticonvulsivante de las benzodicepinas aparece a concentraciones plasmáticas menores. * ** Dadas sus características farmacológicas, farmacológicas, el tiopental sigue siendo el anestésico intravenoso de elección para la mayoría de las

Cualquier referencia a este artículo debe incluir la mención: CHAUVIN M. – Thiopental. – Encycl. Méd. Chir. (Elsevier, Paris-France), Anesthésie-Réanimation, 36-304-A-50, 1989, 10 p.

Bibliografía





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