STERILISASI C FILTRASI
KELOMPOK 4 • • • •
BAYYINAH NURMASARI SEPTI PURNAMA SARI SITI MARDIYANTI
FARMASI V A FAKULTAS KEDOKTERAN dan ILMU KESEHATAN UIN SYARIF HIDAYATULLAH JAKARTA
STERILISASI C (PENYARINGAN) Farmakope edisi ketiga tahun 1979 Penyar Penyaring ingan an laruta larutan n disar disarin ing g melalu melaluii penyar penyarin ing g bakter bakterii steril steril,, diisi diisikan kan kedala kedalam m wadah wadah akhir akhir steri sterill ,kemud ,kemudian ian ditutu ditutup p kedap kedap menur menurut ut tekni teknik k aseptic.
STERILISASI DENGAN PENYARINGAN Farmakope Indonesia edisi IV yahun 1995 Ster Steril ilis isas asii laru laruta tan n yang yang labi labill terh terhad adap ap pana panas s seri sering ng dila dilaku kuka kan n dengan penyaringan menggunakan bahan yang dapat menahan mikroba, hingga mikroba yang dikandung dapat dipisahkan secara fisika. Perangkat penyaring penyaring umumnya terdiri terdiri dari suatu suatu matriks matriks berpori berpori bertutup bertutup kedap atau dirangkaikan pada wadah yang tidak permeable. Efektivitas suatu penyaring media atau penyaring substrat tergantung pada ukuran pori bahan dan dapat tergantung pada daya adsorpsi bakteri pada atau di dalam matriks penyaring atau bergantung pada mekanisme pengayakan. Ada bebera beberapa pa bukti bukti yang yang menyat menyataka akan n bahwa bahwa pengay pengayaka akan n merupa merupakan kan komponen yang lebih penting dari mekanisme. Penyaring yang melepas serat,
terutama
yang
mengandung
asbes,
harus
dihindarkan
penggunaannya kecuali tidak ada cara penyaringan alternatif lain yang mung mungki kin n
digu diguna naka kan. n. Jika Jika peny penyar arin ing g
yang yang
melep elepas as
ser serat
meman emang g
diperluk diperlukan, an, merupakan merupakan keharusan keharusan,, bahwa proses proses penyarin penyaringan gan meliput meliputii adanya adanya penyarin penyaring g yang tidak melepas melepas serat diletakka diletakkan n pada arah hilir hilir atau sesudah langkah penyaringan awal. Ukuran Ukuran dilakukan
penyar penyarin ing g
dengan
Peng Penguk ukur uran an
pengukuran
poro porosi sita tas s
nominal
memb membra ran n
yang
peny penyar arin ing g
menggamb ambarkan
kemamp kemampuan uan membr membran an penyar penyarin ing g untuk untuk menah menahan an mikro mikroba ba dari dari galur galur terten tertentu tu dengan dengan ukuran ukuran yang yang sesuai sesuai,, bukan bukan dengan dengan peneta penetapan pan su suatu atu ukur ukuran an rata rata – rata rata pori pori dan dan pern pernya yata taan an tent tentan ang g dist distri ribu busi si ukur ukuran an.. Membran penyaring untuk sterilisasi (yang digunakan untuk memisahkan sebagi sebagian an besar besar kontam kontamin inan an mikro mikroba) ba) adalah adalah membra membran n yang yang mampu mampu
menaha menahan n 100% 100% biakan biakan dari dari 107 mikroba mikroba galur galur Pseudomonas diminuta (ATCC 19146) tiap cm2 permukaan membran pada tekanan tidak kurang dari 30 psi (2,0 bar). Membran penyaring semacam itu berukuran nominal 0,22 0,22 μm atau atau 0,2 0,2 μm, μm, terg tergan antu tung ng pada pada cara cara pemb pembua uata tan n prod produs usen en.. Pengukuran membran penyaring sdapat juga ditentukan untuk pereaksi atau atau media edia yang yang haru harus s dist dister eril ilka kan n deng dengan an cara cara peny penyar arin inga gan n (lih (lihat at perlakuan terhadap Isopropil Miristat pada Salep dan Minyak yang Larut dalam Isoprpoil Miristat yang tertera pada Uji Sterilitas <71>). Membran penyaring penyaring bakteri bakteri (juga (juga dikenal dikenal sebagai sebagai membran membran penyaring penyaring analiti analitik), k), yang hanya mampu menahan mikroba berukuran lebih besar, diberi etiket dengan ukuran nominal 0,45 μm. Tidak ada satupun cara pengukuran peny penyar arin ing g 0,45 0,45 μm yang yang dite diteta tapk pkan an oleh oleh bada badan n berw berwen enan ang, g, dan dan peng penguk ukur uran an
terg tergan antu tung ng
kepa kepada da
cara cara
konv konven ensi sion onal al
dari dari
prod produs usen en;;
penyar penyaring ing 0,45 0,45 μm mamp mampu u menaha menahan n biakan biakan terten tertentu, tu, sepert sepertii Serratia marcescens (ATCC 14756) atau Pseudomonas diminuta. diminuta. Tekanan uji yang digunakan beraneka ragam, mulai dari yang rendah (5 psi, 0,33 bar untuk Serratia atau 0,5 psi, 0,34 bar untuk Pseudomonas diminuta) diminuta) hingga yang ting tinggi gi (50 (50 ps psi, i, 3,4 3,4 bar) bar).. Memb Membra ran n ini ini digu diguna naka kan n untu untuk k uji uji ster steril ilit itas as (menurut Prosedur seperti Prosedur seperti yang tertera pada Uji Menggunakan Penyaring Membran dalam Uji Sterilit Sterilitas as <71>), <71>), yang yang tidak tidak memerl memerluka ukan n retens retensii mikroba yang sempurna. Kecil kemungkinan untuk melakukan pengujian contoh contoh yang yang tercem tercemar ar hanya hanya oleh oleh mikro mikroba ba beruku berukuran ran kecil kecil.. Membr Membran an penyaring berukuran nominal yang sangat kecil dapat diuji dengan biakan Acholeplasma laidlawii atau galur lain Mycoplasma pada tekanan 7 psi (0,7 bar) dan akan berukuran nominal 0,1 μm. Pengukuran nominal yang didasarkan pada sifat retensi mikroba berbeda jika pengukuran dilakukan dengan dengan cara cara lain, lain, umpam umpamany anya a dengan dengan penguk pengukur uran an retens retensii lingk lingkara aran n lateks dengan berbagai diameter. Merupakan tanggung jawab pengguna untuk memilih suatu penyaring dengan ukuran yang tepat untuk tujuan tertentu, tergantung kepada sifat produk yang akan disaring. Umumnya tida tidak k laya layak k untu untuk k meng mengul ulan ang g uji uji kapa kapasi sita tas s peny penyar arin inga gan n di temp tempat at peng penggu guna na.. Uji Uji tant tantan ang g mikr mikrob oba a lebi lebih h baik baik dila dilaku kuka kan n pada ada kond kondis isii produsen terhadap tiap bets membran penyaring yang diproduksinya.
Pemakai harus menetapkan parameter penyaringan yang digunakan dalam pembuatan yang mempengaruhi efisiensi retensi mikroba secara bermakna. Beberapa hal penting yang harus diperhatikan pada validasi pros proses es
peny penyar arin inga gan, n,
melip eliput utii
kema kemamp mpua uan n
komp kompat atib ibil ilit itas as
prod produk uk,,
peny penyer erap apan an obat obat,, peng pengaw awet et dan dan atau atau zat zat tamb tambah ahan an lain lainny nya, a, dan pengeluaran awal kandungan endotoksin. Karena efektifitas proses penyaringan juga dipengaruhi oleh beban mikro mikroba ba larut larutan an yang yang akan akan disar disaring ing,, peneta penetapan pan kualit kualitas as mikro mikrobi biolo ologi gi larutan sebelum penyaringan, merupakan aspek penting validasi proses penyar penyaring ingan an sebaga sebagaii tambah tambahan an pada pada peneta penetapan pan parame parameter ter lain lain dari dari prosed prosedur ur penyar penyarin ingan gan,, sepert sepertii tekana tekanan, n, laju laju alir alir dan karakt karakteri eristi stik k unit unit peny penyar arin ing. g.
Cara Cara
lain lain
untu untuk k
mengu engura raik ikan an
kem kemampu ampuan an
pena penaha hana nan n
penyar penyaring ing adala adalah h mengg mengguna unakan kan log log nilai nilai reduks reduksii (LNR). (LNR). Umpam Umpamany anya, a, penyar penyaring ing beruku berukuran ran 0,2 μm yang yang dapat dapat menah menahan an 107 mikroba mikroba galur galur tert terten entu tu akan akan memi memili liki ki LNR LNR tida tidak k kura kurang ng dari dari 7, pada pada kond kondis isii yang yang ditetapkan. Proses Proses steri sterili lisas sasii laruta larutan n dengan dengan cara cara penyar penyaring ingan, an, pada pada akhir akhir – akhir ini telah menghasilkan tingkat kepuasan yang baru, sebagian besar merupa merupakan kan hasil hasil perkem perkemban bangan gan dan kemaju kemajuan an tekhno tekhnolo logi gi penyar penyaring ing membran. Kelompok media penyaring ini menjurus ke arah pengendalian pembakuan dan mutu yang lebih efektif dan juga memberi kesempatan yang lebih luas pada pengguna untuk memastikan karakteristik atau sifat rakitan penyaring sebelum dan sesudah penggunaan. Kenyataan bahwa penyar penyaring ing membr membran an adalah adalah lapisa lapisan n tipis tipis polim polimer er memb memberi erikan kan banyak banyak keuntungan,
teta etapi
juga
memberikan
beberapa
kerugian
jika
diba diband ndin ingk gkan an deng dengan an peny penyar arin ing g teba teball sepe sepert rtii peny penyar arin ing g dari dari baha bahan n porselen porselen
atau bahan bahan masir. masir. Karena Karena banyak dari dari permukaan permukaan membran membran
adalah suatu ruangan yang kosong atau ruang terbuka, maka penyaring yang yang cuku cukup p
baik baik dira diraki kitt
dan dan
dist dister eril ilka kan n
akan akan membe emberi rika kan n
suat su atu u
keun keuntu tung ngan an beru berupa pa laju laju alir alir yang yang ting tinggi gi.. Keru Kerugi gian an kare karena na memb membra ran n umumn umumnya ya rapuh, rapuh, sehin sehingga gga pentin penting g untuk untuk menet menetapk apkan an bahwa bahwa rakita rakitan n sudah cukup baik dan membran tidak akan rusak atau pecah selama
peraki perakitan tan,, steri sterili lisas sasai ai atau atau selam selama a penggu penggunaa naan. n. Rakita Rakitan n wadah wadah dan penyar penyaring ing yang yang diguna digunakan kan pertam pertama a – tama tama harus harus dival divalida idasi si terhad terhadap ap kompatibilitas dan integritas oleh pengguna. Jika terbuka kemungkinan untu untuk k menc mencam ampu purr raki rakita tan n dan dan memb membra ran n peny penyar arin ing g yang yang dipr diprod oduk uksi si berbagai berbagai produsen, produsen, maka kompatibi kompatibilita litas s dari dari rakitan gabungan gabungan ini harus lebih dahulu divalidasi. Disamping itu, terdapat beberapa uji yang harus dilakukan oleh produsen penyaring membran yang pada umumnya tidak diulang lagi oleh pengguna, meliputi uji tantang mikrobiologik. Hasil uji uji terh terhad adap ap tiap tiap bets bets membr embran an peny penyar arin ing g yang yang dipr diprod oduk uksi si haru harus s diperoleh dari produsen, dan didokumentasikan didokumentasikan oleh pengguna. Penya enyarring
untuk ntuk
tuj tujuan
ster steriilisasi sasi
umum umumn nya
dil dilaksa aksan nakan akan
menggunakan rakitan yang memiliki membran dengan porositas nominal 0,2 μm atau kurang, berdasarkan pada pembanding yang telah divalidasi tidak kurang 107 suspensi Pseudomonas Pseudomonas diminuta (ATCC 19146) tiap cm2 dari luas permukaan penyaring. Media membran penyaring yang tersedia saat saat ini yaitu yaitu selulo selulosa sa asetat asetat,, selul selulosa osa nitrat nitrat,, fluor fluoroka okarb rbona onat, t, polim polimer er akrilik, akrilik, polikarbo polikarbonat, nat, poliester poliester,, poli vinil klorida, klorida, vinil, vinil, nilon, nilon, politef politef dan juga membran logam, dan ini dapat diperkuat atau ditunjang oleh bahan berserat internal. Rakitan penyaring membran harus diuji untuk integritas awal awal sebelu sebelum m digun digunaka akan, n, dengan dengan ketent ketentuan uan bahwa bahwa uji uji terseb tersebut ut tidak tidak meng menggu guna naka kan n vali validi dita tas s sist sistem em uji, uji, dan dan haru harus s diuj diujii sesu sesuda dah h pros proses es peny penyar arin inga gan n
sele selesa sai, i, untu untuk k
mempertahankan
menu menunj njuk ukka kan n
integritas
sepanjang
bahw bahwa a
raki rakita tan n
prosedur
peny penyar arin ing g
penyaringan
berlangsung. Uji penggunaan khusus adalah uji titik gelembung, uji aliran udara difusif, uji penahan tekanan, dan uji aliran ke depan. Semua uji harus dikaitkan dengan retensi mikroba. PROS PROSED EDU UR
UJI
STER STERIL ILIT ITA AS
MENG ENGGUNA GUNAKA KAN N
PENYA ENYARI RIN NGAN GAN
MEMBRAN Jika Jika tekhni tekhnik k penyar penyaring ingan an membra membran n diguna digunakan kan untuk untuk bahan bahan cair cair yang dapat diuji dengan cara inokulasi langsung ke dalam media uji, uji tidak kurang dari volum dan jumlah seperti yang tertera pada Pemilihan spesimen uji dan masa inkubasi. inkubasi.
Peralatan Unit penyaring membran yang sesuai terdiri dari satu perangkat yang dapat memudahkan penanganan bahan uji secara aseptik dan memb membran ran yang yang telah telah dipros diproses es dapat dapat dipin dipindah dahkan kan secara secara asepti aseptic c untuk inokulasi ke dalam media yang sesuai atau satu perangkat yang dapat ditambahkan media steril ke dalam penyaringnya dan membran di inkubasi in situ. situ. Membran yang sesuai umumnya mempunyai porositas 0,45 0,45 μm, den dengan gan diam diamet eter er lebi ebih kuran rang 47 mm, dan dan kecep ecepat atan an penyaringan air 55 ml sampai 75 ml per menit pada tekanan 70 cmHg. Unit keseluruhan dapat dirakit dan disterilkan bersama dengan membran sebelu sebelum m digun digunaka akan, n, atau atau memb membran ran dapat dapat diste disteri rilka lkan n secara secara terpi terpisah sah deng dengan an
cara cara
apa apa
saja saja
yang yang
dapa dapatt
mempe empert rtah ahan anka kan n
kar karakte akteri rist stik ik
penyaring dan menjamin sterilitas penyaring dan perangkatnya. Jika bahan uji berupa minyak, membrane dapat disterilkan terpisah, dan setelah melalui pengeringan, unit dirakit secara aseptik.
Teks Asli FILTRATION British Pharmacopeia 2005 edisi IV. Publised by The Stationery Office on beha behalf lf of the the Medi Medici cine ne and and Heal Health thca care re prod produc ucts ts Regu Regula lato tory ry Ag Agen ency cy (MHRA) Cert Certai ain n acti active ve ingr ingred edie ient nts s and and prod produc ucts ts that that cann cannot ot be term termin inal ally ly sterilized may be subjected to a filtration procedure using a filter of a type that has been demonstrated to be satisfactory by means of a microbial chall challeng enge e test test usi using ng a sui suitab table le test test micro micro-or -organ ganism ism.. A sus suspen pensio sion n of Pseudomonas diminuta (ATCC 19146, NCIMB 11091 or CIP 103020) may be suitable. It is recommended that a challenge of at least 107 CFU per cm2 of active filter surface is used and that the suspension is prepared in tryptone soya broth which, after passage through the filter, is collected aseptically and incubated aerobically at 320. Such products need special
precautio precautions. ns. The productio production n process process and environm environment ent are designed designed to mini minimi mize ze micr microb obia iall cont contam amin inat atio ion n and and are are regu regula larl rly y su subj bjec ecte ted d to appropri appropriate ate sterili sterilizatio zation n process. process. It is recommend recommended ed that the filtrati filtration on proc proces ess s is carr carrie ied d out out as clos close e as poss possib ible le to the the fill fillin ing g poin point. t. The The operations following filtration are carried out under aseptic conditions. Soluti Solutions ons are passed passed throu through gh a bacter bacteriaia-ret retent entive ive membr membrane ane with with a nominal pore size of 0,22µm or less or any other type of filter known to have equivalen equivalentt properti properties es of bacteria bacteria retention retention.. Appropri Appropriate ate measures measures are taken to avoid loss of solute by adsorption on to the filter and to avoid the releas release e of contam contamin inant ants s from from the filter filter.. Attent Attentio ion n is given given to the bioburden prior to filtration, filter capacity, batch size and duration of filtration. The filter is not used for a longer period than has been approved by validation of the combination of the filter and the product in question. The integrity of an assembled sterilizing filter is verified before use and confirmed after use by carrying out tests appropriate to the type of filter used and the stage of testing, for example bubble-point, pressure hold or diffusion rate tests Due to the potential additional risks of the filtration method as compared with other sterilization process, a prefiltration prefiltration through a bacteria-retentive filter may be ensured by other means.
STERILIZATION BY FILTRATION Dian Diana’ a’M M Coll Collet ettt B.Ph B.Phar arm m, Ph Phd, d, MR.P MR.Pha harm rms; s; Mich Michae aell E.Au E.Ault lton on B.Pharm, Phd, MR.Pharms. Pharmaceutical practice .1990.Singapore. Steri Sterili lizat zation ion by is a method method permite permited d by the BP for solution solutions s or liquids that are not sufficiently stable to withstand the process of heating in an autoclave as described in chapter 20. Passage through a filter of appropriate pore size can remove bacteria and moulds although smaller micro-organisms such as viruses and mycoplasms may not be retained. After filtration the liquid is aseptically distributed into previously sterilized cont contiiners ers which hich are are then then seal sealed ed.. Thi This metho ethod d has a num number ber of disa disadv dvan anta tage ges s and and sh shou ould ld be us used ed only only for for thos those e prod produc ucts ts wher where e sterilization sterilization by alternative means is not available. FILTER MEDIA A sterile filter nominal pore size 22 λm less is required ( DHSS 1983, BP 19880. Filters containing asbestos or any other mµedium likely to shed fibres or particles may not be used. MEMBRANE FILTERS
The These se are are us usua uall lly y the the pref prefer erre red d type type of filt filter er for for ster steril iliz izat atio ion. n. Membrane filters are made fro cellulose derivatives or other polymers and there are no loose fibres or particles. The retention of particles larger thn the pore size occurs on the filter surface which also makes this type of filter particularly useful for the detection of bacteria. Advantages of membrane filters include: 1. Rigid Rigid structure-un structure-unaffect affected ed by bubbles or pressure pressure surges. surges. 2. High flow flow rates-80% rates-80% of filter filter surface surface consists consists of pores. pores. 3. Non-f Non-fibr ibre e sh shedd edding ing.. 4. Minimal Minimal absorpt absorption-c ion-concen oncentrat tration ion unaffected unaffected 5. Minimal Minimal wastagewastage-litt little le retention retention of solutio solution. n. 6. Testable Testable prio priorr to and and after filtrati filtration. on. Although re-useable membrane filter are available, the disposable types are generally preferred. The use of a pre-filter Membrane filters are generally blocked by particles close in size to the pore size of the filter. Pre-filtration reduces the risk of blockage of the final filter. Since the filtration method of sterilization carries a potentially greater risk of failure than other methods, a second filtration through a sterilized membrane filter provides an additional a dditional safeguard. Sintered glass filters Sintered glass filters made fromborosilicate glass with anappropriate pore size may be used to sterilize solutions. These have the disadvantages of slowness of filtration, fragility and difficulty of cleaning. Other filters Filters media that have been used in the past as bacteria proof filters include asbestos pads, ceramic filters and kieelguhr candles.
Testing of filters
The Bp requires that the integrity of an assembled sterilizing filter be verified before use and confirmed after use by means of a suitable test. Bacteriological Bacteriological test The filter may be challenged by the passage of a diluted 24-48 hour broth culture of Serratia marcescens. A sample of the filtrate is collected asepti aseptical cally ly and incuba incubated ted at 25°C 25°C for 5 days. days. This This organ organis ism m ischos ischosen en because it has a small cell size ( 0,3-0,4 πm across). It grows vigorously in aerobic conditions and produces a readily detected red pigment. Bubble pont test The bubble point of a test filter is the pressure at which the largest pore of a watted filter is able to pass air. The pressure varies with the surface tension of the liquid with which the filter is wetted. Details of bubble pressure testing are given in the relevant British Standard (BS 1752 17 52:1 :196 963) 3).. Ster Steril ile e memb membra rane ne filt filter ers s can can be test tested ed befo before re us use e by a bubb bubble le pres pressu sure re metho ethod, d, us usua uall lly y desc descri ribe bed d in the the manu manufa fact ctur urer er’s ’s literature. Sterility testing In-p In-pro roces cess s cont contro rols ls are are not not gene genera rall lly y avai availa labl ble e for for meth method ods s of sterilization by filtration. It is therefore advisable to withold the issue of products sterilized by this method until sterility data is available.
FILTRATION STERILIZATION Kenn Kennet eth h E. Av Avis is;; Leon Leon Lach Lachma man; n; Herb Herber ertt A. Lieb Lieber erma man. n. 19 1993 93.. Pharmaceutical DosageForms:Parenteral DosageForms:Parenteral Medication Volume 3. New York The validation of 0,2 micron porosity membranes for the removal of viable organisms from liquids and geses differs significantly from other sterilization procedures. In each of the sterilization processes presented earlier in this chapter, the treatment process involved the destruction of the the micr microo oorg rgan anis isms ms by the the appl applic icat atio ion n of a leth lethal al envi enviro ronm nmen ent. t. In ster steril iliz izat atio ion n by filt filtra rati tion on the the orga organi nism sms s are are not not dest destro roye yed, d, but but are are sepa separa rate ted d from from the the flui fluid d by pass passag age e of the the flui fluid d thro throug ugh h a poro porous us membra membrane. ne. The nature nature of filtra filtratio tion n proces processes ses requir requires es the contro controll of para parame mete ters rs very very diff differ eren entt from from thos those e us used ed in othe otherr ster steril iliz izat atio ion n procedures in order to reproducibly effect sterilization in this manner. The major parameters of interest are fluid bioburden, filter integrity, and filter pore pore size size.. Of less less crit critic ical al sign signif ific ican ance ce are are para parame mete ters rs su such ch as flui fluid d
temperature, pressure, viscosity, filter area solvent type , PH, and other fluid attributes.
Validation program outline The The vali valida dati tion on of filt filter er ster steril iliz izat atio ion n has has been been the the su subj bjec ectt of considerable disagreement within the parental industry. Several attempts to prepare an industry standard for the validation of membrane filtration have failed because of a lack of consensus on the finer points of the integrity testing and microbial challenge methodology. Despite the lack of agre agreem emen entt on some some deta detail ils, s, ther there e is a degr degree ee of acce accept ptan ance ce of the the general concepts of filter sterilization validation. validation. 1. Filter/ Filter/Flui Fluid d Compatibi Compatibility lity The The firs firstt step step in the the vali valida dati tion on of a new new filt filtra rati tion on sy syst stem em is the the establishment of compatibility between the filter and the fluid (product). Thi This s is gene generrally ally a task task sh shar ared ed by the the filt filter er manu manufa fact ctur urer er and and the the parenteral manufacturer. The filter manufacturer will provide information regarding the likely effect of the fluid on the filter, as well as identifying the components of the filtration system that will come into contact with the fluid. The parenteral firm will closely examine the process fluid for the presence of filter components and any deleterious effect on its process materials. For existing systems, where the filter has been utilized for some years, this step is largely ignored because of the availability of historical data. However, significant change in filter or process fluid should prompt a re-evaluation of compatibility. The downside risk associated with a change in materials is such that many firms will continue to utilized older filter media media to preclude preclude compatibili compatibility ty evaluati evaluations ons required required to employ employ newer filtration systems. Fluid evaluation. Evaluating the effect of the filter on the process fluid will usually entail some form of stability testing with careful assessment of key product attributes. Samples for this type of testing are prepared by having the filter immersed in the process fluid for an extended period of tim time at cond condit itio ions ns (tem (tempe pera ratu ture re,, pH) pH) appr approx oxim imat atin ing g thos those e of us use. e. Information and test procedures from the filter manufacturer can be used to determine whether any components of the filter can be detected in the prod produc ucts ts.. When When cond conduc ucti ting ng thes these e type type of stud studie ies. s. It is impo import rtan antt to remember that in many filtration systems there are additional materials in the cartridge and housings that are not part of the membrane proper. The
potential for interaction of these materials with the product must be also evaluated. In addition to confirming that filter materials have not been introduced into into the the prod produc uctt at unac unacce cept ptab able le leve levels ls,, care carefu full anal analys ysis is of the the flui fluid d produc productt must must be conduc conducted ted.. There There are numero numerous us refere reference nces s to filter filters s selectivel selectively y removing removing individu individual al component components s of a formulat formulation ion [46]. [46]. The pote potent ntia iall to chan change ge in the the flui fluid, d, as a cons conseq eque uenc nce, e, of cont contac actt with with materials in the filter and its support systems, is assessed through the completion of accelerated and long-term stability studies that will confirm the the com compati patibi bili lity ty of the the chos chosen en sy syst stem em.. Ass ssiistan stance ce from from the the filt filter er manufacturer in the identification and quantification of filtration system materials and advice in the selection of the most appropriate filtration medi edium for for a parti articu cullar flui fluid d, is ess ssen enttial to the the succe ucces ss of any any compatibility compatibility determination determination effort. Filter evaluation. Inparellel with the evaluation of likely effects on the process materials as a consequence of contact with the filtration system, a care carefu full revi review ew of the the comp compon onen entt of the the filt filtra rati tion on sy syst stem em can can be beneficial. Changes in the appearance and properties of the filter system compenerits may be easi asily dete etected and lead ead to a more rapid determination of potential incompatibilities. The filter suppilier should be able to provide a comprehensive set of test criteria that can be utilized to confirm materiam suitability. Common method for this evaluation include change in weight , chang in integrity test result, change in appearance, and so on . while the absence of a significant change in the filtration system is no aclear indication of compatibility with the prosess fluid, the detection of measurable changes in the filter system materials should be a warning of potential problems. problems. 2. Filt Filter er Inte Integr grit ity y The The confir confirmat matio ion n of filter filter integr integrity ity is requir required ed for every every steri sterili lizin zing g filtration. Parenteral firms will test their sterilizing filtration systems before (in many many cases) cases) and after after use to confir confirm m the filter filter’s ’s integr integrity ity.. Testin Testing g before filtration is sometimes omitted for smaller systems where the costs associated with refiltration, in the case of integrity failure post-filtration, is acceptable low. The confirmation of filter integrity after completion of the sterilizing filtration is universal. For the most part, in-plat integrity test util utiliz ize e phys physic ical al meth method ods s that that have have been been corr correl elat ated ed to the the micr microb obia iall retent retention ion capabi capabili liti ties es of the filter filter.. Commo Common n integr integrity ity test test inclu include de the bubble-point test, diffusive flow test, and pressure hold test, each of which rely on the physical measurements taken in the parenteral facility. The physic physical al test test utili utilized zed must must be su suppo pporte rted d by filter filter manuf manufact acture urer’s r’s data data
which establishes microbial retention for filters exhibiting similar physical test results. Bubble-Po Bubble-Point int Test. Test. The most commonly commonly utilized utilized membrane membrane integrity integrity test is the bubble-point test. In this case, the filter is fully wetted with the test fluid (WFI and various alcohols are the standard fluids), the supply of liquid is stopped, a low-pressure gas stream is applied to the upstream side of the filter membrane, and the pressure is slowly increased. The pressure at which the largest pore in the filter is opened to the passage of the gas is the bubble point. The determination of the bubble point is somewhat somewhat operator operator dependent. dependent. Several Several filter filter supplier supplier have introduce introduced d automated test aparatur that can provide greater reliability in the test result, but their use is not widespread because of the high cost of the auto automa mate ted d unit unit.. The The bubb bubble le poin pointt is depe depend nden entt upon upon the the size size of the the largest pore in the filter and the viscosity and surface tension of the fluid. Filter users must establish the appropriate bubble point for their process fluids; such values may be either higher or lower than those utilized by the filter manufacturers to control their production. Forwar Forward d Flow Flow Test. Test. The forwar forward d flow flow test test is utili utilized zed for all sizes of filtration systems but is most useful in larger systems (those which utilize cartridge filters) where the large volume of the system may make the accurate determination of the bubble point more difficult. In the forward flow test, a fixed pressure and volume of gas is applied to the upstream surface of a wetted filter. The volume of gas that diffuses through the filter in a given period of time is proportional to the size of the pores in the memb membra rane ne.. As the the pore pore size size incr increa ease ses, s, the the amou amount nt of gas gas flow flow will will increase. When conducted at a pressure approximately 80% of the bubble point, the forward flow test can confirm filter integrity and differentiate between filters of different pore sizes. The specific values obtained for this test are related to the test fluid utilized. Filter manufacturers will have available data on WFI and other common solvents, but filter users must establish acceptable values unique to their process fluids. Pressure Hold Test. The pressure hold test is closely related to the forward flow test and relies on a similar concept. As stated earlier, the diffusive flow across a wetted filter is proportional to the size of the pores in the membrane surface. In this test, the supply of gas to the system is stoppe stopped d and the drop drop in upstr upstream eam pressu pressure re caused caused by diffus diffusive ive flow flow across the membrane can be related to the pore size of filter. As with each of the advantage of not requiring a down-stream connection to the system makin making g it most most sui suitab table le for postpost-ste steri rili lizat zatio ion n integ integrit rity y testin testing, g, where where maintenance of sterility is a major consideration.
3. Micro Microbia biall Challen Challenge ge Testin Testing g The The perfor performa mance nce of a micro microbi bial al chall challeng enge e to a filtra filtrati tion on system system is definitive proof of the filter’s ability to eliminate microorganism in the process fluid. Filter manufacturers utilize specialized test apparatus and conditions to confirm the microbial retention capabilities of their filters in a variety of challenge conditions. The result of the microbial challenge studies are closely related to the physical parameters associated with integr integrity ity testin testing, g, thereb thereby y allow allowing ing filter filter us users ers to emplo employ y the physic physical al methods to establish the microbial retention of their filtration system. Laboratory Challenge. A number of filter users place their confidence in the completion of laboratory challenges (generally performed solely by the filter supplier), in conjuction with physical integrity tests performed on plant plant filtrati filtration on systems, systems, to establis establish h the acceptabil acceptability ity of their their filtrati filtration on system systems. s. These These firms firms believ believe e that that the correl correlati ation on betwee between n micro microbi bial al retention in the laboratory and physical methods in the parenteral plant is sufficient to established the sterility of their effluent materials. Process System Challenge. Other firms believe that the unique aspects of the production environment preclude the use of physical measurements alone to establish the retention capabilities of the filtration system. These firm adapt the laboratory challenge methods of the filter manu manufa fact ctur urer er and and empl employ oy micr microb obia iall chal challe leng nges es in a prod produc ucti tion on size size filtration system with appropriate modifications modifications to facilitate sampling. sampling. Process Fluid in Laboratory. A third approach is the hybridization of the previo previousl usly y descri described bed method methods. s. In this this proce procedur dure, e, the proces process s fluid fluid is microbially microbially challenged in a laboratory setting under conditions that closely approximate those in use in the operating area. In this instance, the use of the process fluid rather than the saline system commonly utilized by the filter manufacturer is intended to stimulate the production situation more closely. Each of these techniques has advantages and disadvantages relative to the other methods. The inability of the industry to establish a single approa approach ch to filte filterr steri sterili lizat zation ion valida validatio tion n has to a large large extent extent failed failed because of the very strong opinios of proponents of one method or an other. Microbial Challenge Procedure. The confirmation of the filter integrity via microbial challenge is a task of some complexity. Details of the test procedure vary according to the pore size of the membrane (0,45; 0,2; or 0,1 micrometer) and the test organism (S. (S. marcesans, P. diminuta, and A.Laidawii, respec respectiv tively ely)ut )utili ilized zed.. In genera generall terms terms,, the organi organism. sm. The
differences in test procedure from one filter manufacturer to another are subtle but significant. Various adaptations have been made by different inve invest stig igat ator ors s to chal challe leng nge e filt filter ers s or diff differ eren entt size sizes, s, in gas gas phas phase e applications, over extended time periods, etc. While integrity tests appear to be defi defini niti tive ve proo prooff of the the filt filter er’s ’s abil abilit ity y to reta retain in orga organi nism sms, s, the the spec sp ecia iali lize zed d circ circum umst stan ance ces s of the the test test meth method ods s are are su such ch that that dire direct ct confirmation of filter integrity in the parenteral plant appears impossible. Essentially, one place faith in one’s supplier that the filters being supplied will yield a sterile effluent as confirmed by the integrity test with the process fluid. 4. Filter Sterilization Sterilization A Satisfactory means for sterilization of the filter medium and its housing must be identified and validated. For larger fluid systems, this will likely entail sterilization-in-place as described earlier in this chapter, for smal smalle lerr filt filtra rati tion on sy syst stem ems, s, ster steril iliz izat atio ion n in a stea steam m auto autocl clav ave e is the the pref prefer erre red d meth method od.. In some some inst instan ance ces, s, the the filt filtra rati tion on mediu edium m or its its supportive materials cannot withstand steam sterilization and the filter must be sterilized using an alternative procedure. Regardless of the type of sterili sterilizatio zation n procedure procedure utilized utilized , confirmat confirmation ion of the filter’s filter’s integrit integrity y afte afterr ster steril iliz izat atio ion n must must be perf perfor orme med. d. This This is us usua uall lly y acco accomp mpli lish shed ed through the performance of an integrity test. In applications such as tank or sterilizer vents, it is recommended that filter-life studies be conducted to establish the maximum number of cycles to which the filter can be subjected without risk of failure. A fur further ther con conside siderrati ation in the the ster steriilizati zatio on of fil filters ers is the perfor performan mance ce of the initi initial al compat compatibi ibili lity ty studi studies es us using ing filtr filtrati ation on media media sterilized in accord with normal practices. Conducting the compatibility stud studie ies s in this this manne annerr elim elimin inat ates es the the pote potent ntia iall for for diff differ eren ence ces s in compatibility brought about by the stresses crated during the sterilization procedure. 5. Bioburden Determination A further confirmation of the suitability of its membrane filtration proced procedur ures, es, the filte filterr us user er will will often often insta instate te a biobur bioburden den moni monitor toring ing program for its process fluids. This program will entail the sampling of the fluid prior to passage through the final filter. Maximum benefit are gained from a bioburden sampling plan if the plan addresses seasonal variations, alternative suppliers, multiple lots, time period from manufacturing, etc, to accommodate the range of conditions likely to impact the microbial content. The testing plan should include count and identification of the organism(s) found. Additional benefits can be gained if additional data on
the the proc proces ess s is gath gather ered ed at the the same same time time as the the sam sample ple is take taken. n. Information regarding the batch size and filtration area can be utilized in conjunction with the microbial count to determine the maximum number of organi organisms sms presente presented d to the filter filter and allow allow the determ determina inatio tion n of a theoretical SAL. 6. Air and vent filter applications Membrane filters in the 0,2 micrometer range are widely used for the filtration of compressed gases and as vent filters. The validation of filter filters s utili utilized zed in these these appli applicat cation ions s requir requires es some some adjust adjustme ment nt in the methods employed. Iss ssue ues s with reg regard ard to fil filter ter-gas -gas com compat patibil bility are are vir virtual tuallly nonexistent for most common gases. The filter manufacturer should be able to provide information on more exotic gases. Filter manufacturers have also adapted the microbial challenge test to gas filtration systems, using an aerosol challenge. The particulars of this test have been well defin defined ed by the filte filterr manuf manufact acture urers rs and virtua virtuall lly y all users users rely rely on the manufacturer’s data in validating their systems. Confir Confirmat matio ion n of filter filter integr integrity ity for gas phase phase filtra filtratio tion n system systems s intr introd oduc uces es alev alevel el of comp comple lexi xity ty to the the us user er.. All All of the the comm common on filt filter er integr integrity ity test method methods s requi require re a wetted wetted filter filter surface, surface, which which must be dried before the filter can be utilized for filtration of the gas. As the vast majority of air and vent filters are hydrophobic, a suitable solvent must be util utiliz ized ed that that will will ente enterr the the pore pores s of the the memb membra rane ne.. The The addi additi tion on of upstream and downstream connection points to the system to allow for testing and solvent removal is required. Ster Steril iliz izat atio ion n of memb membra rane ne filt filter ers s for for gas gas phas phase e appl applic icat atio ion n is perfor performed med usi using ng method methods s simi similar lar to those those emplo employed yed for liqui liquid-p d-phas hase e filters. The earlier section of this chapter addressing sterilization-in-place addresses the major issues fully. 7. Filter manufacturer Vs. Filter user Responsibilities Responsibilities Clearly the filter supplier. Plays a far greater role in the validation for filtratio filtration n than does any sterilizer sterilizer manufactur manufacturer. er. The pharmaceutic pharmaceutical al firm is in essential partnership with its filter suppliers for the maintenance of its sterility assurance. The control followed by the filter manufacturer in the conduct of its business are of critical importance to the validation of the filtratio filtration n sterili sterilizatio zation n process. process. For this reason, reason, filter filter manufactu manufacturers rers utilize many of the GMP concepts and validation method evidenced in the phar pharma mace ceut utic ical al indu indust stry ry.. Open Open comm commun unic icat atio ion n betw betwee een n the the filt filter er manufacturer and filter user is essential to maintenance of validation.
STERILIZATION BY FILTRATION USP 30 volume I Filt Filtra rati tion on
thro throug ugh h
micr microb obia iall
rete retent ntiv ive e
mate materi rial als s
is
freq freque uent ntly ly
employed for the sterilization of heat labile solutions by physical removal of the contained microorganisms. A filter assembly generally consist of a poro porous us matr matrix ix seal sealed ed or clam clampe ped d into into an impe imperm rmea eabl ble e hous housin ing. g. The The effectiveness of a filter medium or substrate depends upon the pore size of the porous material and may depend upon adsorption of bacteria on or in the filter matrix or upon a sieving mechanism. There is some evidence to indi indica cate te that that siev sievin ing g is the the more more impo import rtan antt comp compon onen entt of the the mechanism. Fiber-shedding filters, particularly those containing asbestos, are to be avoided unless no alternative filtration procedures are possible. Where a fiber-shedding filter is required, it is obligatory that the process include a non fiber-shedding filter introduced downstream or subsequent to the initial filtration step. Filt Filter er rati rating ng-- the the pore pore size sizes s of filt filter er memb membra rane nes s are are rate rated d by a nominal rating that reflects the capability of the filter membrane to retain micr microo oorg rgan anis isms ms of size size repr repres esen ente ted d
but but
spec sp ecif ifie ied d
stra strain ins, s, nor nor
by
determination of an average pore size and statement of distribution of sizes. Sterilizing filter membranes (those used for removing a majority of contam contamina inatin ting g micro microor organ ganis isms) ms) are membr membrane anes s capabl capable e of retain retainin ing g 100% of a culture of 107 microorg microorganism anisms s of a strain strain of pseudomo pseudomonas nas diminuta (ATCC 19146) per square centimeter of membrane surface under a pressure of not less than 30 psi (2.0 bar). Such filter membranes are nominally rated 0,22 µm or 0,2 µm, depending on the manufacturer’s practice. This rating rating of filter membranes membranes is also also specified for reagents or media that have to be sterilized by filtration (see treatment of isopropyl Myristate under oils and oily solutions or ointments and creams in the chapter chapter sterili sterility ty tests tests (71)). (71)). Bacterial Bacterial filter membranes membranes (also known known as analytical filter membranes), which are capable of retaining only larger microorganisms, are labeled with a nominal rating 0,45 µm. no single
authoritative method for rating 0,45 µm filters has been specified, and this rating are depends on conventional practice among manufacturers; 0,45 0,45 µm filter filters s are capabl capable e of retain retaining ing partic particul ular ar cultur cultures es of serrat serratia ia marcescens (ATCC 14756) or ps. Diminuta. Test pressures used vary from low (5 psi, 0.33 bar for serratia, or 0,5 psi, o.34 bar for ps. diminuta) to high high (50 (50 ps psi, i, 3.4 3.4 bar) bar).. They They are are sp spec ecif ifie ied d for for ster steril ilit ity y test testin ing g (see (see membrane filtration in the section test for sterility of the product to be examined under sterility tests) where less exhaustive microbial retention is required. There is a small microorganisms). Filter membranes with a very low nominal rating may be tested with a culture of Acholeplasma laidlawii or other strain of mycoplasma, at a pressure of 7 psi (0,7 bar) and be nominally rated 0,1 µm. the nominal ratings based on microbial retention properties differ when rating is done by other means, e.g., by reten etenttion of latex atex spher pheres es of var various ous diam diamet eter ers. s. It is the user ser’s responsibility to select a filter of correct rating for the particular purpose, depending on the nature of the product to be filtered. It is generally not feasible
to
repeat
the
test
of
filtration
capacity
in
the
user’s
establishment. establishment. Microbial challenge tests are preferably performed under a manufacturer’s conditions conditions on each lot of manufactured filter membranes. The user must determine whether filtration parameters employed in manufactu manufacturing ring will will signific significantl antly y influence influence microbia microbiall retention retention efficienc efficiency. y. Some of the other important concerns in the validation of the filtration process include product compatibility, sorption of drug, preservative or other additives, and initial effluent endotoxin content. Since the effectiveness of the filtration process is also influenced by the the micr microb obia iall burd burden en of the the solu soluti tion on to be filt filter ered ed,, dete determ rmin inin ing g the the microbiological microbiological quality of solutions prior to filtration is an important aspect of the validation of the filtration process, in addition to establishing the other parameters of the filtration procedure, such as pressures, flow rates, and filter unit characteristics. Hence, another method of describing filterreta retain inin ing g capa capabi bili lity ty is the the us use e of the the log log redu reduct ctio ion n valu value e (LRV (LRV). ). For For inst instan ance ce,, a 0,2 0,2 µm filt filter er that that can can reta retain in 10 10-7 -7 micr microo oorg rgan anis ism ms of a
spec sp ecif ifie ied d stra strain in will will have have an LRV LRV of nit nit less less than than 7 unde underr the the stat stated ed conditions. The process of sterili sterilizatio zation n of solution solutions s by filtratio filtration n has recently achieved new levels of proficiency, largely as a result of the development and proliferation of membrane filter technology. This class of filter media lends itself to more effective standardization and quality control and also give gives s the the us user er grea greate terr oppo opport rtun unit ity y to conf confir irm m the the char charac acte teri rist stic ics s or prop proper erti ties es of the the filt filter er asse assemb mbly ly befo before re and and afte afterr us use. e. The The fact fact that that membrane filters are thin polymeric films offer many advantage s but also some disadvantages when compared to depth filters such as porcelain or sintered material. Since much of the membrane surface is a void or open space., the properly assembled and sterilized filter offers the advantage of a high flow rate. A disadvantage is that since the membrane is usually fragile, it is essential to determine that the assembly was properly made and that the membrane was not ruptured during assembly, sterilization, or use. The housings and filter assemblies that are chosen should first be valida validated ted for compat compatib ibili ility ty and integ integri rity ty by the user. user. While While it may be possible to mix assemblies and filter membranes produced by different manufacturer, the compatibility of these hybrid assemblies should first be validated. Additionally, there are other tests to be made by manufacturer of the membrane filter, which are not usually repeated by the user. These include microbiological microbiological challenge tests. Results of these test on each lot of manufactured
filter
membranes
should
be
obtained
from
the
manufacturer by users for their records. Filt Filtra rati tion on for for ster steril iliz izat atio ion n purp purpos oses es is us usua uall lly y carr carrie ied d out out with with assemblies having membranes of nominal pore size rating of 0,2µm or less, based on the validated challenge of not less than 107 Pseudomonas diminu diminuta ta (A (ATCC TCC No. No. 19146) 19146) sus suspen pensio sion n per square square centim centimete eterr of filter filter surfac surface e area. area. Membr Membrane ane filter filter media media now avail availabl able e inclu include de cellul cellulose ose acetate,
cellulose
nitrate,
fluorocarbonate,
acrylic
polymers,
polyca polycarbo rbonat nate, e, polyes polyester ter,, polyvi polyvinyl nyl chlor chloride ide,, vynil vynil,, nulon, nulon, polyte polytef, f, and even metal membranes, and they may be reinforced or supported by an
internal fabric. A membrane filter assembly should be tested for initial integrity prior to use, provided that such test does not impair the validity of the the sy syst stem em,, and and sh shou ould ld be test tested ed afte afterr the the filt filtra rati tion on proc proces ess s is comp comple lete ted d to demo demons nstr trat ated ed that that the the filt filter er asse assemb mbly ly main mainta tain ined ed its its integrity throughout the entire filtration procedure. Typical use tests are the bubble point test, the diffusive airflow test, the pressure hold test, and the
forward
flow
test.
These
tests
should
be
correlated
with
microorganism microorganism retention.
Terjemahan FILTRASI British British Pharmacopeia Pharmacopeia 2005 edisi edisi IV. Dimuat Dimuat oleh The Office Office Stationer Stationery y atas nama Kedokteran dan Kesehatan Badan Pengatur produk (MHRA) Bahan aktif tertentu dan produk-produk yang tidak bisa disterilisasi dapat dapat diper diperlak lakuka ukan n untuk untuk prose prosedur dur penyar penyarin ingan gan menggu menggunak nakan an filter filter dengan dengan tipe tipe yang yang telah telah dibuk dibuktik tikan an memua memuaska skan n melal melalui ui tes tanta tantanga ngan n mikro kroba
meng enggun gunakan akan
uji
mikro kroorgan rganiisme sme
yang ang
coco cocok. k.
Isol Isolas asii
Pseudomo Pseudomonas nas diminut diminuta a (ATCC (ATCC 19146, 19146, 11091 11091 atau CIP NCIMB NCIMB 103.020) 103.020) mungkin cocok. Disarankan bahwa tantangan tersebut minimal 107 CFU per
cm2
dari dari perm permuk ukaa aan n
filt filter er
akti aktiff
yang yang digu diguna naka kan n
dan
isol isolas asii
dipersia dipersiapkan pkan dalam kaldu kedelai kedelai Trypton Trypton yang disaring, disaring, dikumpul dikumpulkan kan secara secara aseptik aseptik dan dii diinkuba nkubasi si aerobik aerobik pada 320. Produk tersebut perlu dilakukan tindakan pencegahan khusus. Proses produksi dan lingkungan diranc dirancang ang untuk untuk memi memini nimal malkan kan kontam kontamin inasi asi mikro mikroba ba dan perlak perlakuan uan
tera teratu turr sert serta a pros proses es ster steril ilis isas asii yang yang tepa tepat. t. Seba Sebaik ikny nya a pros proses es filt filtra rasi si dilaku dil akukan kan sedeka sedekatt mungk mungkin in ke titik titik api. api. Penyar Penyarin ingan gan dil dilaku akukan kan dalam dalam kondisi aseptik. Laru Laruta tan n tela telah h sele selesa saii dile dilewa wati ti pada pada memb membra ran n taha tahana nan n bakt bakter erii dengan nomer saringan 0,22µm atau lebih kecil atau jenis tipe saringan saringan lain lain yang yang diketa diketahui hui mempun mempunyai yai karakt karakteri eristi stik k yang yang sama sama dari dari retens retensii bakter bakteri. i. Ukuran Ukuran-uk -ukura uran n yang yang dipaka dipakaii harus harus sesuai sesuai untuk untuk menghi menghinda ndari ri hilangnya zat terlarut oleh adsorpsi a dsorpsi pada saringan dan untuk menghindari menghindari pele pelepa pasa san n
dari dari
zatzat-pe penc ncem emar ar
pada pada
sari saring ngan an..
Pemb Pember eria ian n
dibe diberi rika kan n
terhadap batas hayati sebelum filtrasi, kapasitas saringan, ukuran batch dan waktu filtrasi. Saringan tidak digunakan untuk jangka panjang kecuali pada kombinasi filter dan usul prodak yang sudah di uji dan divalidasi. Satuan Satuan dari dari su suatu atu saring saringan an steri sterili lisas sasii harus harus diver diverifi ifikas kasii dahul dahulu u sebelum digunakan dan dikonfirmasi dikonfirmasi setelah digunakan dengan membuat test yang sesuai untuk tipe saringan yang digunakan dan tingkatan test, contoh titik didih, tekanan atau test kecepatan difusi. Metode filtrasi mempunyai potensi resiko tambahan dibandingkan dengan dengan proses proses sterilis sterilisasi asi lain, lain, maka maka uji retensi retensi bakteri bakteri sebelum sebelum filtrasi filtrasi perlu dilakukan untuk menjamin dari sumber lain.
STERILISASI DENGAN FILTRASI
Collett Diana'M B. Pharm, Phd, MR.Pharms; Michael E. Aulton B. Pharm, Phd, MR.Pharms. Praktek farmasi,1990. Singapura.
Sterilisasi adalah metode yang diizinkan diizinkan oleh BP untuk untuk larutan atau cairan cairan yang tidak cukup cukup stabil stabil untuk untuk menahan menahan proses pemanasan pemanasan dalam autoklaf seperti yang dijelaskan dalam bab 20. Ukuran pori yang tepat pada pada filte filterr dapat dapat mengh menghila ilangk ngkan an bakter bakterii dan jamur jamur walau walaupun pun mikro mikro-organisme yang kecil seperti virus dan mycoplasms mungkin tidak dapat ditahan. Setelah penyaringan cairan, distribusi dilakukan secara aseptic ke contin continers ers yang yang sebelu sebelumn mnya ya diste disteri rili lisas sasii terleb terlebih ih dahul dahulu u kemudi kemudian an
dise disege gel. l.
Meto Metode de
ini ini
memil emilik ikii
seju sejuml mlah ah
kele kelem mahan ahan
dan dan
seba sebaik ikny nya a
digunakan hanya untuk produk-produk dimana proses sterilisasi menjadi cara alternative yang dipakai. FILTER MEDIA Saringan Saringan steril steril ukuran ukuran
22µm kurang kurang diperluk diperlukan an ( DHSS 1983, BP
19880) 19880).. Filte Filterr yang yang berisi berisi asbes asbes
atau atau mediu medium m lain lain sepert sepertii serat-s serat-sera eratt
atau partikel-partikel mungkin tidak boleh digunakan. MEMBRAN FILTER Biasanya ada tipe saringan yang dipilih untuk sterilisasi. Membran filter dibuat dari derivat selulosa atau polimer lain dan tidak ada seratserat atau partikel-partikel yang lepas. Tahanan dari partikel yang lebih besa besarr dari dari ukur ukuran an pori pori terj terjad adii pada pada perm permuk ukaa aan n sari saring ngan an yang yang juga juga membuat tipe saringan khusus untuk mendeteksi bakteri.
Keuntungan dari filter membran meliputi: 1. Strukt Struktur ur yang yang kaku kaku tidak tidak dipeng dipengaru aruhi hi oleh oleh didih didih atau atau tekana tekanan n desakan. 2. Kecepatan aliran 80% dari permukaan filter terdiri dari pori-pori. 3. Dapat merontokkan non-serat. 4. Minimal penyerapan-konsentrasi tidak terpengaruh 5. Meminimalkan kebocoran tahanan larutan 6. Diuji sebelum dan setelah penyaringan. Meskipun Meskipun membrane membrane filter filter dapat digunakan digunakan kembali, kembali,
jenis jenis sekali pakai
umumnya lebih dipilih.
Kegunaan pre-filter
Membran filter umumnya diblokir oleh partikel yang dekat dengan ukuran pori pori dari dari filter filter.. Pra-fi Pra-filtr ltrasi asi mengur mengurang angii risik risiko o penyum penyumbat batan an pada pada akhir akhir penyaringan. Sejak metode penyaringan dari sterilisasi membawa risiko kegagalan yang berpotensi lebih besar daripada metode lain, penyaringan kedua membran filter disterilkan
dengan
memberikan
tambahan
pengamanan.
Filter lainnya Medi Media a sari saring ngan an yang yang tela telah h digu diguna naka kan n sebe sebelu lumn mnya ya sepe sepert rtii sari saring ngan an tahanan bakteri termasuk asbes, saringan keramik dan lilin kieelguhr.
Pengujian filter
BP memerlukan satuan dalam merakit sterilisasi filter yang diverifikasi sebelum digunakan digunakan dan dikonfirmasi setelah penggunaan melalui tes yang sesuai.
Uji bakteriologis
Filter dapat dilewati kaldu Serratia marcescens pada 24-48 jam. Sample filtrat dikumpulkan dikumpulkan secara aseptik dan diinkubasi pada 25 ° C selama 5 hari. Organisme ini dipilih karena memi memilik likii ukur ukuran an sel sel keci kecill (0,3 (0,3-0 -0,4 ,4 πm). πm). Tumb Tumbuh uh pesa pesatt dalam dalam kond kondis isii aero aerobi bik k dan dan menghasilkan pigmen merah yang langsung dideteksi.
Uji titik didih Titik gelembung tes penyaring adalah tekanan di mana pori terbesar filter telah terbasahi dan mampu melewati udara. Tekanan bervariasi dengan tegangan permukaan cairan dengan filter yang dibasahi. dibasahi. Rincian Rincian pengujian pengujian gelembung tekanan diberikan pada British British Standard Standard yang relevan (BS 1752:1963). Membran filter steril dapat diuji sebelum digunakan dengan metode tekanan gelembung, biasanya digambarkan dalam literatur pabrikan.
FILTRASI STERILISASI Kenneth E. Avis; Leon Lachman, Herbert A. Lieberman. 1993. Farmasi DosageForms: Volume 3 Obat parenteral. New York Validasi porositas membran 0,2 mikron untuk menghilangkan organisme aktif dari cairan dan gas berbed berbedaa jauh jauh dari dari prosed prosedur ur steril sterilisa isasi si lainny lainnya. a. Dalam Dalam setiap setiap proses proses sterili sterilisas sasii yang yang disa disaji jika kan n sebe sebelu lumn mnya ya dala dalam m bab bab ini, ini, pros proses es perl perlak akua uan n meli melipu puti ti peng pengha hanc ncur uran an mikroo mikroorga rganis nisme me oleh oleh aplika aplikasi si lingku lingkunga ngan n mematik mematikan. an. Dalam Dalam steril sterilisa isasi si dengan dengan filtras filtrasii organisme yang tidak hancur, tetapi dipisahkan dari fluida dengan bagian fluida yang dilalui membran berpori. Sifat dari proses filtrasi memerlukan pengendalian parameter yang sangat berbeda dari yang digunakan dalam prosedur sterilisasi lain untuk sterilisasi biakan efek dengan cara ini. Parameter utama bioburden cairan, integritas filter, dan ukuran pori filter. Signifikan Signifikansi si kurang kurang kritis adalah parameter seperti seperti suhu suhu fluida, fluida, tekanan, tekanan, viskositas viskositas,, tipe daerah filter pelarut, PH, dan atribut cairan lainnya.
Validasi program outline Valida Validasi si steril sterilisa isasi si filter filter telah telah menjad menjadii subye subyek k persel perselisi isihan han yang yang cukup cukup dalam dalam indust industri ri . Beberapa usaha untuk mempersiapkan suatu standar industri untuk validasi filtrasi membran telah gagal karena kurangnya konsensus pada poin-poin penting dari pengujian integritas dan metodologi tantangan mikroba. Meskipun kurangnya kesepakatan pada beberapa detail, ada tingkat penerimaan konsep-konsep umum validasi sterilisasi filter. 1. Filter Filter Kompat Kompatibi ibilita litass / Fluida Fluida Langkah Langkah pertama pertama dalam validasi sistem filtrasi filtrasi baru adalah pembentuka pembentukan n kompatibili kompatibilitas tas antara filter dan cairan (produk).U (produk).Umumn mumnya ya merupakan tugas bersama oleh pabrik pabrik filter dan produsen parenteral. Para produsen filter akan memberikan informasi mengenai kemungkinan efek fluida pada filter, serta mengidentifikas mengidentifikasii komponen komponen dari sistem sistem penyaringa penyaringan n yang akan datang ke dalam kontak dengan fluida. Perusahaan parenteral dekat akan memeriksa fluida proses untuk keberadaan komponen filter dan efek yang rusak pada pada bahan pada saat proses. Untuk sistem yang ada, dimana filter sudah digunakan untuk beberapa tahun, langkah ini diabaikan karena ketersediaan data historis. Namun, perubahan signifikan dalam cairan filter atau atau proses proses harus harus memint memintaa re-eval re-evaluas uasii kompat kompatibi ibilita litas. s. Resiko Resiko sampin sampingan gan terkait terkait dengan dengan perubahan bahan adalah sedemikian rupa sehingga banyak perusahaan akan terus digunakan media filter yang lebih tua untuk menghalangi evaluasi kompatibilitas yang dibutuhkan untuk menggunakan sistem filtrasi yang lebih baru. Cairan Cairan evalua evaluasi. si. Mengev Mengevalu aluasi asi dampak dampak dari dari filter filter pada pada proses proses fluida fluida biasan biasanya ya akan akan memerlukan beberapa bentuk tes stabilitas dengan dengan penilaian yang cermat pada atribut produk kunci. kunci. Sampel Sampel untuk jenis pengujian disusun disusun dengan dengan memiliki memiliki filter terendam dalam cairan proses untuk jangka waktu pada kondisi (suhu, pH) perkiraan penggunaan. Informasi dan uji prosedur dari produsen filter dapat digunakan untuk menentukan apakah komponen filter dapat dideteksi dalam produk. Ketika melakukan studi jenis ini. Penting untuk diingat bahwa dalam sistem filtrasi banyak terdapat bahan tambahan dalam cartridge dan tempat yang bukan merupakan bagian dari membran yang tepat. Potensi interaksi bahan-bahan tersebut dengan produk harus juga dievaluasi
Selain menyatakan menyatakan bahwa bahwa bahan filter belum diperkena diperkenalkan lkan ke dalam produk pada pada tingkat yang tidak dapat diterima, analisis yang cermat dari produk cairan harus dilakukan. Ada banyak referensi untuk selektif filter menghapus komponen individual dari dari formulasi [46]. Potensi untuk perubahan dalam cairan, sebagai akibatnya, kontak dengan bahan-bahan dalam sistem yang didukung didukung dan filter, dinilai melalui penyelesaian studi studi stabilitas dipercepat dan jangka panjang yang akan mengkonfirmasi kompatibilitas sistem yang dipilih. Bantuan dari produsen produsen saringan dalam identifikasi identifikasi dan kuantifikasi kuantifikasi bahan sistem filtrasi dan saran dalam pemilihan media filtrasi paling sesuai untuk suatu cairan tertentu, hal tersebut penting untuk keberhasilan setiap usaha penentuan kompatibilitas Filter evaluasi. Inparellel dengan evaluasi dampak yang mungkin pada bahan proses sebagai akib akibat at dari dari kont kontak ak deng dengan an sist sistem em peny penyar arin inga gan, n, peme pemeri riks ksaa aan n yang yang seks seksam amaa terha terhada dap p
komponen komponen dari sistem filtrasi dapat memberikan memberikan keuntunga keuntungan. n. Perubahan Perubahan dalam penampilan penampilan dan sifat sifat compen compenerit eritss sistem sistem filter filter dapat dapat dengan dengan mudah mudah terdetek terdeteksi si dan mengar mengarah ah pada pada penentuan penentuan p0tensial p0tensial lebih cepat tidak kompatibel. kompatibel. filter suppilier suppilier harus mampu memberikan memberikan seperangkat kriteria uji yang dapat digunakan untuk konfirmasi kesesuaian materiam. Metode umum umum untuk untuk evalua evaluasi si ini termas termasuk uk peruba perubahan han dalam dalam berat, berat, peruba perubahan han dalam dalam hasil hasil tes integritas, perubahan dalam penampilan, dan sebagainya. sedangkan tidak adanya perubahan yang signifikan dalam sistem filtrasi ada indikasi yang bersih dari kompatibilitas dengan proses cairan, pendeteksian perubahan terukur dalam bahan pada sistem filter harus menjadi peringatan masalah potensial. 2. Filter Integritas Konfirmasi Konfirmasi integritas integritas filter diperlukan diperlukan untuk setiap sterilisasi filtrasi. Perusahaan Perusahaan parenteral parenteral akan menguji sistem sterilisasi filter mereka sebelum (pada kebanyakan kasus) dan setelah digunakan untuk mengkonfirmasi integritas penyaring. Pengujian sebelum filtrasi kadangkada kadang ng dihi dihila lang ngka kan n untu untuk k sist sistem em yang yang lebi lebih h keci kecill dima dimana na biay biayaa yang yang terk terkai aitt deng dengan an refiltr refiltratio ation, n, dalam dalam kasus kasus integr integritas itas setela setelah-k h-kega egagal galan an filtras filtrasi, i, rendah rendah dapat dapat diteri diterima. ma. Konfirmasi Konfirmasi integritas integritas filter setelah penyelesaian penyelesaian filtrasi filtrasi sterilisasi sterilisasi,, bersifat bersifat universal. universal. Untuk sebagian besar, uji integritas dalam-plat menggunakan metode fisik yang telah berhubungan dengan kemampuan retensi mikroba dari filter. Uji integritas umum meliputi uji titik didih, uji aliran aliran difusi difusi,, dan uji tekana tekanan, n, yang yang masing masing-ma -masin sing g mengan mengandal dalkan kan penguk pengukura uran n fisik fisik diambi diambill dalam dalam fasilit fasilitas as parent parenteral eral.. Tes fisik fisik yang yang diguna digunakan kan harus harus diduku didukung ng oleh oleh data data produsen penyaring yang menetapkan retensi mikroba untuk filter memamerkan hasil yang sama tes fisik. Test titik didih. Uji integritas integritas yang paling umum digunakan digunakan adalah tes membran membran titik didih. didih. Dalam hal ini, filter sepenuhnya dibasahi dengan cairan uji (WFI dan berbagai alkohol adalah cairan standar), pasokan cairan dihentikan, aliran gas tekanan rendah diterapkan ke sisi hulu membran membran filter, dan tekanan tekanan secara perlahan meningkat. meningkat. Titik didih adalah tekanan di mana pori terbesar di filter dapat dilewati oleh gas. Penentuan titik didih agak tergantung pada operator. Beberapa pemasok filter telah memperkenalkan aparatur tes otomatis yang dapat memberikan keandalan yang lebih besar dalam hasil tes, tetapi penggunaannya tidak meluas karena tingginya biaya unit otomatis. Titik didih tergantung pada ukuran pori te rbesar di filter dan viskositas serta tegangan permukaan fluida. Filter pengguna harus menetapkan titik didih yang sesuai untuk proses cairan; nilai-nilai tersebut mungkin lebih tinggi atau lebih rendah daripada yang digunakan oleh produsen filter untuk mengontrol produksi mereka. Tes Arus Balik. Dengan uji aliran balik digunakan untuk semua ukuran sistem filtrasi tetapi yang yang paling paling bergun bergunaa dalam dalam sistem sistem yang yang lebih lebih besar besar (orang (orang yang yang memanf memanfaat aatkan kan filter filter cartrid cartridge) ge) dimana dimana volume volume besar besar dari dari sistem sistem dapat dapat membua membuatt penent penentuan uan akurat akurat dari dari titik titik gelemb gelembung ung yang lebih lebih sulit sulit.. Pada Pada uji aliran balik, balik, tekanan tekanan yang yang tetap tetap dan volume volume gas diterapkan ke permukaan hulu filter dibasahi. Volume gas yang berdifusi melalui saringan dalam jangka waktu tertentu sebanding dengan ukuran pori-pori di membran. Sebagai ukuran pori meningkat, jumlah aliran gas akan meningkat. Ketika dilakukan pada tekanan sekitar 80% dari titik gelembung, tes aliran ke depan dapat mengkonfirmasi integritas menyaring dan membedakan antara filter dengan ukuran pori yang berbeda. Nilai spesifik yang diperoleh untuk pengujian ini adalah terkait dengan fluida uji digunakan. Produsen Filter akan memiliki data data yang yang tersedi tersediaa pada pada WFI dan pelaru pelarutt umum umum lainny lainnya, a, namun namun penggu pengguna na filter filter harus harus menetapkan nilai yang dapat diterima unik untuk cairan proses mereka.
Tekanan Uji Tahan. Uji tahan tekanan berkaitan erat dengan uji aliran depan dan bergantung pada konsep yang sama. Seperti yang dinyatakan sebelumnya, aliran difusi di filter dibasahi sebanding dengan ukuran pori-pori di permukaan membran. Pada tes ini, pasokan gas ke sistem sistem dihent dihentika ikan n dan penuru penurunan nan tekana tekanan n hulu hulu akibat akibat aliran aliran difusi difusiff di membra membran n dapat dapat berhubun berhubungan gan dengan dengan ukuran ukuran pori filter. Seperti Seperti dengan dengan masing-mas masing-masing ing keunggula keunggulan n tidak membut membutuhk uhkan an koneks koneksii down-s down-strea tream m ke sistem sistem sehing sehingga ga paling paling cocok cocok untuk untuk penguj pengujian ian integritas pasca sterilisasi, dimana pemeliharaan sterilitas adalah pertimbangan utama. 3. Uji Tahanan Mikroba Kinerja tantangan mikroba ke sistem filtrasi adalah bukti definitif kemampuan filter untuk menghilangkan mikroorganisme dalam proses fluida. Produsen filter menggunakan alat uji khusus dan kondisi untuk mengkonfirmasi kemampuan retensi mikroba filter mereka dalam berbagai kondisi tahanan. Hasil penelitian tahanan mikroba terkait erat dengan parameter fisik yang terkait dengan pengujian integritas, sehingga memungkinkan pengguna filter untuk menggunakan metode fisik untuk menetapkan retensi mikroba sistem filtrasi mereka. Tahana Tahanan n Labora Laborator torium ium.. Sejuml Sejumlah ah penggu pengguna na filter, filter, percay percayaa pada pada penyel penyelesa esaian ian tahana tahanan n laboratorium (umumnya dilakukan semata-mata oleh pemasok filter), dengan tes integritas fisik yang dilakukan pada sistem filtrasi tanaman, dimana untuk menetapkan penerimaan sistem sistem filtras filtrasii mereka mereka.. Perusah Perusahaan aan-per -perusa usahaa haan n percay percayaa bahwa bahwa hubun hubungan gan antara antara retens retensii mikroba di laboratorium dan metode fisik di pabrik parenteral cukup untuk didirikan sterilitas bahan limbah mereka. Pros Proses es Taha Tahana nan n Sist Sistem em.. Peru Perusa saha haan an lain lain perc percay ayaa bahw bahwaa aspe aspek-a k-asp spek ek yang yang unik unik dari dari lingkungan lingkungan produksi produksi menghalangi menghalangi penggunaa penggunaan n pengukura pengukuran n fisik saja untuk untuk membangun membangun kema kemamp mpua uan n reten retensi si sist sistem em filt filtra rasi si.. Peru Perusa saha haan an ini ini meng mengad adap aptas tasii meto metode de tanta tantang ngan an laboratorium laboratorium produsen produsen filter dan mempekerjak mempekerjakan an tantangan tantangan mikroba mikroba dalam suatu sistem sistem produ produksi ksi dan ukuran ukuran penyar penyaring ingan an dengan dengan modifik modifikasi asi yang yang sesuai sesuai untuk untuk memfas memfasilit ilitasi asi sampling. Proses fluida di Laboratorium. Pendekatan ketiga adalah hibridisasi metode telah dijelaskan sebelumnya. Dalam prosedur ini, proses fluida dengan mikroba ditantang di laboratorium pengaturan di bawah kondisi yang erat perkiraan yang digunakan di daerah operasi. Dalam hal ini, penggunaan penggunaan proses proses fluida fluida daripada daripada sistem garam biasanya biasanya digunakan digunakan oleh produsen produsen filter ini dimaksudkan untuk merangsang situasi produksi lebih dekat. Masing-masi Masing-masing ng teknik teknik memiliki memiliki kelebihan kelebihan dan kekurangan kekurangan relatif terhadap terhadap metode metode lain. Ketidakmamp Ketidakmampuan uan industri industri untuk membentuk membentuk suatu suatu pendekatan pendekatan tunggal tunggal untuk menyaring validasi sterilisasi harus sebagian besar gagal karena opinios sangat kuat dari para pendukung salah satu metode atau yang lainnya. Prosedur Prosedur tahanan tahanan mikroba. mikroba. Konfirmasi Konfirmasi integritas filter melalui melalui tahanan tahanan mikroba mikroba merupakan merupakan beber beberapa apa tugas tugas rumit. rumit. Rincia Rincian n prosed prosedur ur uji bervar bervarias iasii sesuai sesuai dengan dengan ukuran ukuran pori pori dari dari membran membran (0,45, (0,45, 0,2, atau 0,1 mikrometer) mikrometer) dan organisme organisme uji (masing-ma (masing-masing sing S. marcesans, marcesans, P. diminu diminuta, ta, dan A. Laidaw Laidawii, ii,)) diguna digunakan kan.. Secara Secara umum, umum, organi organisme sme.. Perbed Perbedaan aan dalam dalam prosedur uji dari salah satu produsen filter yang lain yang halus namun signifikan. Berbagai adaptasi telah dilakukan oleh peneliti yang berbeda untuk menantang penyaring atau ukuran yang berbeda, berbeda, dalam aplikasi fasa gas, selama selama masa perpanjangan perpanjangan waktu, dll. Sementara tes
integr integritas itas tampak tampaknya nya menjad menjadii bukti bukti defini definitif tif kemamp kemampuan uan filter filter untuk untuk memper mempertah tahank ankan an organisme, yang khusus keadaan metode pengujian adalah seperti yang konfirmasi langsung integritas filter di pabrik parenteral tidak mungkin muncul. Pada dasarnya, satu tempat iman dalam pemasok seseorang bahwa filter yang disediakan akan menghasilkan limbah cair steril seperti ditegaskan dengan uji integritas dengan cairan proses. 4. Sterilisasi Filter Cara Cara untuk untuk steril sterilisa isasi si medium medium filter filter dan filter filter rumah rumah harus harus diiden diidentifi tifikas kasii dan divali divalidas dasi. i. Untuk sistem fluida yang lebih besar, kemungkinan akan memerlukan sterilisasi seperti yang dijelaskan sebelumnya dalam bab ini, dan untuk sistem filtrasi yang lebih kecil, sterilisasi dalam autoklaf autoklaf uap adalah metode metode yang dipakai. dipakai. Dalam beberapa kasus, kasus, media filtrasi filtrasi atau bahan pendukungnya pendukungnya tidak dapat menahan uap sterilisasi, sedangkan filter harus disterilkan menggunakan prosedur alternatif. Terlepas dari jenis prosedur sterilisasi yang digunakan, konfirmasi satuan filter setelah disterilisasi harus dilakukan. Hal ini biasanya dicapai melalui kinerja tes integritas. Dalam aplikasi seperti tangki atau ventilasi sterilisasi, dianjurkan bahwa studi ukuran filter yang dilakukan untuk menentukan jumlah maksimum siklus dari filter dapat dikenakan tanpa risiko kegagalan. Sebuah pertimbangan lebih lanjut dalam sterilisasi filter adalah kinerja dari studi kecocokan pada awal menggunakan media filtrasi yang disterilkan sesuai dengan praktek yang biasa. Melakukan studi kompatibilitas dengan cara ini menghilangkan potensi perbedaan kecocokan yang disebabkan oleh tegangan yang dikemas selama prosedur sterilisasi. 5. Penentuan Bioburden Sebuah Sebuah konfirmasi konfirmasi lebih lanjut lanjut tentang tentang kesesuaian kesesuaian prosedur membrane filtrasi, filtrasi, pengguna pengguna filter filter akan akan sering sering melaku melakukan kan progra program m pemant pemantaua auan n biobur bioburden den untuk untuk cairan cairan proses prosesnya nya.. Program ini akan berakibat pada sampel dari cairan, sebelum dilewati melalui penyaring akhir. Keuntungan maksimum diperoleh dari rencana sampling bioburden jika rencana variasi tempat musiman, pemasok alternatif, berbagai bidang, periode waktu dari manufaktur, dll, untuk untuk mengak mengakomo omodas dasii berbag berbagai ai keadaa keadaan n yang yang cender cenderung ung berdam berdampak pak pada pada isi mikrob mikroba. a. Rencana Rencana pengujian pengujian harus mencakup mencakup jumlah jumlah dan identifikasi identifikasi organisme organisme yang ditemukan ditemukan.. Keuntungan tambahan dapat diperoleh jika data tambahan pada proses dikumpulkan pada saat yang sama dari sampel yang diambil. Informasi mengenai ukuran batch dan luas filtrasi dapat dapat diguna digunakan kan sesuai sesuai dengan dengan jumlah jumlah mikrob mikrobaa untuk untuk menent menentuka ukan n jumlah jumlah maksim maksimal al organisme yang disajikan dengan filter dan memungkinkan penentuan sebuah SAL teoritis. 6. Ventilasi udara dan aplikasi filter Membran filter dalam kisaran 0,2 mikrometer banyak digunakan untuk penyaringan kompresi gas dan sebagai ventilasi filter. Validasi filter digunakan dalam aplikasi ini memerlukan beberapa penyesuaian dalam metode yang digunakan. Masalah sehubungan dengan filter-gas yang cocok hampir tidak ada pada gas yang umum. Para produsen filter harus dapat memberikan informasi tentang gas yang lebih eksotis. Produsen filter juga mengadaptasikan uji tahanan mikroba untuk sistem penyaringan gas, menggunakan tahanan aerosol. Secara khusus mengenai tes ini telah didefinisikan dengan
baik oleh produsen filter dan hampir semua pengguna mengandalkan data produsen dalam memvalidasi sistem mereka. Konfirmasi dari satuan filter untuk sistem penyaringan fasa gas memperkenalkan level yang rumit kepada penggu pengguna. na. Semua Semua metode metode penguj pengujian ian integr integrita itass yang yang umum umum rumit kepada membutuhkan permukaan filter yang dibasahi, yang harus dikeringkan sebelum filter filter diguna digunakan kan untuk untuk penyar penyaring ingan an gas. gas. Sebagi Sebagian an besar besar udara udara dan ventil ventilasi asi filter filter yang yang hidrofob, hidrofob, serta pelarut pelarut yang cocok harus digunaka digunakan n untuk masuk masuk ke pori-pori membran. membran. Penambahan koneksi hulu dan hilir pada sistem memungkinkan diperlukannya pengujian dan penghilangan pelarut.
Steri Sterili lisas sasii memb membran rane e filter filter untuk untuk aplika aplikasi si fase fase gas ditun ditunjuk jukkan kan dengan menggunakan metode yang sama dalam memakai filter fase cair. Bagi Bagian an awal awal dari dari bab bab ini ini mena menang ngan anii steri sterili lisa sasi si-d -dii-tem tempa patt memb membah ahas as isuisu-is isu u utam utamaa sepenuhnya. 7. Filter produsen Vs. Filter pengguna tanggung jawab Dengan jelas pemasok filter memainkan peran yang jauh lebih besar dalam validasi untuk penyaringan daripada setiap produsen alat sterilisasi. Perusahaan farmasi yang penting dalam kemitraan kemitraan dengan dengan pemasok pemasok filter untuk untuk pemeliharaan pemeliharaan jaminan sterilitas nya. Kontrol diikuti oleh produsen filter dalam melakukan melakukan bisnis bisnis adalah sangat penting terhadap validasi proses proses sterilisasi filtrasi. Untuk alasan ini, produsen filter menggunakan banyak konsep GMP dan metode validasi dibuktikan dalam industri farmasi. far masi. Komunikasi yang terbuka antara produsen dan user filter filter sangat penting untuk pemeliharaan validasi.
STERILISASI DENGAN FILTRASI USP 30 jilid I Filtrasi melalui bahan dapat menyimpan mikroba sering digunakan untuk sterilisasi larutan panas panas labil labil dengan dengan penghi penghilan langan gan fisik fisik dari dari mikroo mikroorga rganis nisme me yang yang terkan terkandun dung. g. Sebuah Sebuah perakitan filter umumnya terdiri dari matriks berpori disegel atau dijepit ke dalam perumahan kedap kedap air. Efektivit Efektivitas as media media filter filter atau substrat substrat tergant tergantung ung pada pada ukuran ukuran pori pori dari dari bahan bahan berpori dan mungkin tergantung terhadap adsorpsi bakteri pada atau dalam filter matriks atau pada suatu mekanisme pemisahan. Ada beberapa bukti yang menunjukkan bahwa pemisahan adalah komponen yang lebih penting dari mekanisme. Fiber-shedding filter, terutama yang mengan mengandun dung g asbes, asbes, harus harus dihind dihindari ari kecual kecualii ada prosed prosedur ur penyar penyaring ingan an altern alternatif atif yang yang mungkin. Apabila suatu serat-mencurahkan filter diperlukan, wajib bahwa proses tersebut termasuk non-shedding serat filter diperkenalkan hilir atau setelah langkah penyaringan awal. Filter rating-ukuran rating-ukuran pori membran membran filter dinilai oleh peringkat peringkat nominal yang mencerminka mencerminkan n kemampuan kemampuan membran membran filter untuk mempertahank mempertahankan an ukuran ukuran strain mikroorganism mikroorganismee diwakili diwakili tetapi ditentukan, atau dengan penentuan ukuran pori rata-rata dan laporan distribusi ukuran. Sterilisasi membran filter (yang digunakan untuk menghilangkan sebagian besar mencemari mikroorganisme) adalah membran mampu mempertahankan 100% dari 10 7 mikroorganisme
budaya suatu strain diminuta pseudomonas (ATCC 19146) per sentimeter persegi permukaan membran bawah tekanan tidak kurang dari 30 psi (2,0 bar). filter membran tersebut dinilai nominal 0,22 µm atau 0,2 pM, tergantung pada praktek produsen. Ini peringkat membran filter juga ditentukan untuk reagen atau media yang harus disterilkan dengan penyaringan (lihat pengobatan isopropil miristat bawah minyak dan solusi berminyak atau salep dan krim dalam tes bab sterilitas (71)). Filter membran bakteri (juga dikenal sebagai membran filter analitis), yang mampu mempertahankan hanya mikroorganisme yang lebih besar, diberi label dengan dengan rating 0,45 µm nominal. Tidak ada metode otoritatif tunggal untuk rating 0,45 µm filter telah ditetapkan, ditetapkan, dan rating ini tergantung tergantung pada praktik praktik konvensio konvensional nal antara produsen; produsen; 0,45 µm filter yang mampu mempertahankan budaya tertentu Serratia marcescens (ATCC 14756) atau ps. Diminuta. tekanan uji yang digunakan bervariasi dari rendah (5 psi, 0,33 bar untuk untuk Serratia, atau 0,5 psi, o.34 bar untuk ps. diminuta) ke tinggi tinggi (50 psi, 3.4 bar). Mereka ditetapkan untuk pengujian sterilitas (lihat filtrasi membran dalam tes bagian untuk sterilitas produk yang akan diperiksa dengan tes kemandulan) di mana kurang retensi mikroba lengkap diperlukan diperlukan.. Ada mikroorgan mikroorganisme isme kecil). kecil). Filter membran dengan dengan peringkat peringkat nominal nominal yang sangat sangat rendah rendah dapat dapat diuji diuji dengan dengan budaya budaya Achole Acholepla plasma sma laidla laidlawii wii atau atau strain strain lainny lainnyaa Mycoplasma, pada tekanan 7 psi (0,7 bar) dan nilai nominal 0,1 µm. peringkat nominal berdasarkan sifat retensi mikroba berbeda ketika rating dilakukan dengan cara lain, misalnya, oleh retensi bidang lateks berbagai diameter. Ini adalah tanggung jawab pengguna untuk memilih filter rating yang benar untuk tujuan tertentu, tergantung pada sifat dari produk yang akan disaring. Hal ini umumnya tidak layak untuk mengulang uji kapasitas penyaringan dalam dalam pendir pendirian ian pengg pengguna una.. tes tantan tantangan gan mikrob mikrobaa sebaik sebaiknya nya dilaku dilakukan kan dalam dalam kondis kondisii produsen di masing-masing membran filter banyak diproduksi. Penggu Pengguna na harus harus menent menentuka ukan n apakah apakah parame parameter ter filtras filtrasii dalam dalam bidang bidang manufa manufaktu kturr secara secara signifikan akan mempengaruhi efisiensi retensi mikroba. Beberapa masalah penting lainnya dalam dalam valida validasi si proses proses filtras filtrasii termasu termasuk k kompat kompatibil ibilitas itas produk produk,, penyer penyerapa apan n obat, obat, aditif aditif,, pengawet atau lainnya, dan konten endotoksin awal limbah. Karena efektivitas proses filtrasi juga dipengaruhi oleh beban mikroba dari larutan yang akan disarin disaring, g, menent menentuka ukan n kualit kualitas as larutan larutan mikrob mikrobiol iologi ogiss sebelu sebelum m filtra filtrasi si merupa merupakan kan aspek aspek penting dari proses validasi dari proses filtrasi, di samping untuk menetapkan parameter lainnya lainnya prosedur prosedur penyaringan, penyaringan, seperti seperti tekanan, tekanan, laju aliran, dan karakteristik karakteristik unit filter. Oleh karena itu, metode lain menggambarkan kemampuan filter-penahan adalah penggunaan nilai redu reduks ksii log log (LRV (LRV). ). Mis Misaln alnya, ya, 0,2 µm filt filter er yang ang dap dapat memp emperta ertaha hank nkan an 10 7
mikroorganisme dari strain tertentu akan memiliki LRV dari nit kurang dari 7 sesuai kondisi yang dinyatakan. Proses sterilisasi larutan dengan penyaringan baru-baru ini mencapai tingkatan baru dari kemampuan, sebagian besar sebagai hasil dari perkembangan dan proliferasi teknologi filter membran. Kelas ini media filter cocok untuk standardisasi lebih efektif dan pengawasan mutu dan juga memberikan pengguna kesempatan lebih besar untuk mengkonfirmasi karakteristik atau properti dari perakitan filter sebelum dan setelah digunakan. Kenyataan bahwa filter membran film tipis polimer menawarkan banyak keunggulan, tetapi juga beberapa kelemahan jika jika diband dibanding ingkan kan dengan dengan filter filter kedalam kedalaman an sepert sepertii porsel porselen en atau bahan bahan disint disinter. er. Karena Karena sebagian besar permukaan membran sebuah void atau ruang terbuka., Yang dipasang dengan benar benar dan steril menyaring menyaring menawarkan keuntungan keuntungan dari tingkat aliran tinggi. Kerugiannya Kerugiannya adalah bahwa karena membran biasanya rapuh, adalah penting untuk menentukan bahwa perakitan perakitan itu benar dibuat dan bahwa membran membran itu tidak pecah selama perakitan, perakitan, sterilisasi, sterilisasi, atau menggunakan. Lokasi perumahan dan rakitan filter yang dipilih pertama harus divalidasi untu untuk k komp kompat atib ibil ilit itas as dan dan inte integr grita itass oleh oleh peng penggu guna na.. Mesk Meskip ipun un dimu dimung ngki kink nkan an untu untuk k mencam mencampur pur majeli majeliss dan membra membran n filter filter yang yang diprod diproduks uksii oleh oleh produs produsen en yang yang berbed berbeda, a, kompatibil kompatibilitas itas hybrid pertama majelis ini harus divalidasi. divalidasi. Selain itu, ada tes lain yang akan dilakukan oleh pabrikan dari membran filter, yang biasanya tidak diulang oleh pengguna. Ini termasuk tes tantangan mikrobiologi. Hasil uji ini pada setiap banyak diproduksi membran filter harus diperoleh dari produsen dengan pengguna untuk catatan mereka. Filtrasi untuk tujuan sterilisasi biasanya dilakukan dengan memakai ukuran nominal pori 0,2
µm atau kurang, berdasarkan tahanan Pseudomonas diminuta divalidasi tidak kurang dari 10 7 (ATCC No 19146) suspensi per sentimeter persegi luas permukaan filter. Membran filter media sekarang tersedia meliputi selulosa asetat, selulosa nitrat, fluorocarbonate, polimer akrili akrilik, k, polyca polycarbo rbonat nate, e, polyes polyester, ter, polyvi polyvinyl nyl chlori chloride, de, vynil, vynil, nulon nulon,, polyte polytef, f, dan bahkan bahkan membran logam, dan mereka mungkin diperkuat atau didukung oleh kain internal. Sebuah perak perakita itan n filter filter membra membran n harus harus diuji diuji agar agar integr integrita itass awal sebelu sebelum m diguna digunakan kan,, dengan dengan ketentuan bahwa tes tersebut tidak mempengaruhi validitas sistem, dan harus diuji setelah prose prosess penyar penyaring ingan an selesa selesaii untuk untuk menunj menunjukk ukkan an bahwa bahwa peraki perakitan tan filter filter memper mempertaha tahanka nkan n integr integritas itas sepanj sepanjang ang seluru seluruh h penyar penyaring ingan an prosed prosedur. ur. Tipe Tipe tes diguna digunakan kan adalah adalah tes titik titik gelembung gelembung,, tes aliran udara difusif, difusif, tes pengaruh tekanan, tekanan, dan uji aliran balik. balik. Tes ini harus dapat dihubungkan dengan retensi mikroorganisme.
DAFTAR PUSTAKA Farmakope edisi ketiga tahun 1979 Farmakope Indonesia edisi IV yahun 1995 Diana’M Collett B.Pharm, Phd, MR.Pharms; Michael E.Aulton B.Pharm, Phd, MR.Pharms. Pharmaceutical practice .1990.Singapore. .1990.Singapore. British Pharmacopeia 2005 edisi IV. Publised by The Stationery Office on beha behalf lf of the the Medi Medici cine ne and and Heal Health thca care re prod produc ucts ts Regu Regula lato tory ry Ag Agen ency cy (MHRA) Kenneth E. Avis; Leon Lachman; Herbert ert A. Lieberman. 1993. Pharmaceutical DosageForms:Parenteral DosageForms:Parenteral Medication Volume 3. New York USP 30 volume I
