Wilbert Rivera Muñoz (UATF 2009)
H EtO
OEt
EtO H
N
+
+
Et
O
conc.
H N
H
+
-EtOH
N
-EtOH N
Aldimina
W. Rivera M
2009 1
Wilbert Rivera Muñoz (UATF 2009)
CONTENIDO 1.
1.2.
1.3.
1.4.
1.5. 1.6.
Heterociclos Condensados 1.1.1.1.Síntesis de Quinoleinas 1.1.1.2.Síntesis de Combes 1.1.1.3.Síntesis de Conrad – Limpach – Knorr 1.1.1.4.Síntesis de Skraup 1.1.1.5.Síntesis de Döebner – Miller 1.1.1.6.Síntesis de Friedländer Síntesis de Isoquinoleinas 1.2.1.1.Síntesis de Pomeranz – Fritsch 1.2.1.2.Síntesis de Bischler – Napieralski 1.2.1.3.Síntesis de Pictet – Gams 1.2.1.4.Síntesis de Pictet – Spengler Síntesis de Benzodiazinas 1.3.1.1.Síntesis de Cinnolinas 1.3.1.2.Síntesis de Quinazolinas 1.3.1.3.Síntesis de Ftalizinas Síntesis de Indoles 1.4.1.1.Síntesis de Fischer 1.4.1.2.Síntesis de Bischler 1.4.1.3.Síntesis de Reissert 1.4.1.4.Síntesis de Leimgruber – Batcho Síntesis de Benzofuranos Síntesis de Benzotiofenos
2
Wilbert Rivera Muñoz (UATF 2009)
1. Heterociclos condensados Los heterociclos condensados de mayor importancia importancia sintética y en la industria farmacéutica, son: N
N N
Isoquinoleina
Quinoleina
N
Quinazolina (Benzodiazinas)
S
O
N H
Benzotiofeno
Benzofurano
Indol 1.1. 1.1. Síntesis de Quinoleinas 5
gamma 4
6
3 beta
7 8
N 1
2 alfa
Las quinoleinas se encuentran en numerosos alcaloides, en cierto tipo de colorantes y en un considerable número de fármacos, por lo que son de gran interés comercial en los laboratorios industriales.
Aquí se mencionarán sólo aquellos métodos de síntesis, que producen rendimientos aceptables en sus reacciones: 1.1.1. Síntesis de COMBES En este método, inicialmente se realiza la condensación de un compuesto 1,3-diCO con una anilina o su derivado, para formar una β-aminoenona, que posteriormente se cicla en medio ácido concentrado al correspondiente derivado quinolénico. En términos retrosintéticos, la síntesis de COMBES, se expresaría como se indica en el recuadro adjunto. R
R
N
R
R R = H, R iguales ó diferentes , Ar
N R
O
O
C-C
IGF
R
R
OH
NH
R
N
R
R
R
R b-aminoenona
C-N imina
+ NH2 R 1, 3-dinucleófilo 3 -dinucleófilo
R O
O R 1, 3-diCO 1, 3-dielectrófilo 3 -dielectrófilo
Proponer un plan de síntesis para la MOb 95, partiendo de materiales simples y MOb 95: asequibles: OCH 3
CH3
N
CH3
OCH 3
3
Wilbert Rivera Muñoz (UATF 2009)
Análisis: Inicialmente se
OCH 3
funcionaliza la MOb 95, para luego desconectar, según Combes y generar de este modo equivalentes sintéticos que conducen a un compuesto 1,3dinucleófilo y un 1,3-dielectrófilo
OCH 3 H3C
CH3 IGF
N OCH 3
OCH 3
OH
N
CH3
OH
O
NH
OCH 3
MOb 95
N
CH3
RGF
OCH 3
CH3
+
IGF
O
NH2
NO 2 OH
C-N
OCH 3
OCH 3
IGF
CH3
OCH 3
OCH 3
OCH 3
CH3
O
C-C
CH3
OCH 3
CH3
O
CH3
OCH 3
OCH 3
1, 3-diCO CH3 O
CH3
+ OMe
O
CH3
Síntesis :
La hidroquinona permite formar el 2,5-dimetoxianilina como 1.3 dinucleófilo. La acetona y el acetato de metilo, conducen a la 2,4-pentanodiona, que funciona como un 1,3-dielectrófilo. Combinados ambas moléculas precursoras, utilizando ácido sulfúrico concentrado y un calentamiento posterior se llega a formar la MOb 95. OCH3
OH 1) Me 2SO 4 2) HNO 3/H2SO 4 3) Sn/HCl
OCH3
OCH3
CH3
CH3
NH2 OCH3
OH
CH3 CH3 O
N
1) EtONa 2)
O
CH3 OMe OM e
O OCH3
CH3
OCH3 OCH3 H3C
CH3
NH
CH3
OCH3
CH3 O
O
O
calor
OH
H2SO4 conc
CH3 calor H
MOb 95 N
CH3
N
+
CH3
OCH3
OCH3
1.1.2. Síntesis de CONRAD-LIMPACH-KNORR (Quinolonas) En este método, se utiliza un β-cetoéster como compuesto 1,3-diCO y como 1,3-dinucleófilo una arilamina adecuada y la ciclación intramolecular se efectúa a temperaturas altas, para la formación de una QUINOLONA. La quinolona que se forme dependerá de la temperatura de la reacción e ntre la arilamina y el βcetoéster. A bajas temperaturas, se obtiene el producto de control cinético (4-quinolona) y a temperaturas altas el producto de control termodinámico (2-quinolona):
4
Wilbert Rivera Muñoz (UATF 2009) OEt
OET
O
Me
+
O
N H
Me
CH3
t. amb
Me
Me OH
Me
Me O
N H
Me
CH3
CH3
NH2 CH3
250º
250º
NH
O
OH
140º O
OEt
250º
250º
NH
N H
O
N H
O CH3
CH3
CH3
O
1.1.3. Síntesis de SKRAUP El calentamiento inicial de anilina, glicerina con ácido sulfúrico concentrado, produce una dihidroquinoleina, que luego es oxidada por nitrobenceno a la correspondiente quinoleina. Se postula que la glicerina se deshidrata y genera “in situ” ACROLEINA (1,3-dielectrófilo) que se combina con la anilina (1,3-dinucleófilo) por una adición de Michael, catalizada por el ácido, que conduce a la 1,2-dihidroquinoleina.
El análisis retrosintético de una quinoleina formada por la síntesis de Skraup, muestra las siguientes desconexiones
OH O
IGF
RGF
N
H
C-C
N H
NH
N H
H
H H HO
+ NH2
HO
C-N
O CH3
CH2
NH
acroleina
Este procedimiento no se puede utilizar cuando existan sustituyentes sensibles a los medios ácidos. Otra limitante es que en las anilinas sustituidas en meta, pueden darse lugar a quinoleinas sustituidas en la posición 5 y en 7. MOb 96 MOb 97 CH MeO Proponer un diseño de síntesis para las siguientes H C moléculas: moléculas: 3
3
N N
Análisis La
funcionalización de la MOb 96 y su posterior desconexión, según la síntesis de Conrad-Limpach-Knorr, generan las moléculas precursoras, p-metilanilina como el 1,3- dinucleófilo y el 1-fenil-1,3butanodiona como el dielectrófilo necesario.
CH3
Ph
NO2
H3C
H3C
OH H3C
H3C
H3C
N MOb 96
O
IGF
SGF
N
Ph
N
Ph
Ph
C-C
H3C
H3C
H3C SGF
IGF
+
O
NH2
CH3COCH 3
O
+
Ph
PHCOOCH3
5
Wilbert Rivera Muñoz (UATF 2009)
El tolueno y la acetona, son los materiales de partida adecuados, para formar el 1,3dinucleófilo y el 1,3-dielectrófilo, que luego se combinan con catálisis del ZnCl2. Un calentamiento con H2SO4 concentrado, origina la ciclación intramolecular y deshidratación, para generar la MOb 96. Síntesis
H3C
H3C
1) HNO 3/H2SO4
H3C
2) Fe/HCL
H3C
NH2 H3C
1) EtONa/EtOH CH3COCH 3
O
ZnCl 2/calor
O
N
2) PhCOOCH 3
O
Ph
FeCl 3
Ph CH3
H3C
OH
H3C
H3C H2SO4 calor
MOb 96 N
N
Ph
Ph
4,6-dimethyl-2-phenylquinoline
Br
Br
Análisis. La
MOb 97, es un derivado de la quinoleina con sustituyentes en el anillo bencénico, por lo que sus desconexiones pueden postularse, considerando que la síntesis corresponde al método de Skraup.
Br
OH
IGF
RGF N H
N MOb 97
N H
CH3
CH3
CH3
5-bromo-8-methylquinoline
C-C Br
Br
O
O
+
CH2
NH2
NH CH3
CH3
CH3
H
C-N
H
toluene
La 5-bromo-2-metilanilina, se prepara a partir del tolueno. La misma se combina con la acroleína. El cierre del anillo y deshidratación se efectúan como en el anterior ejemplo. La aromatización se consigue con el As2O3, para generar la MOb 97
Síntesis.
O Br
2) HNO 3/H2SO4 NH2
3) Fe/HCl CH3
Br
ZnCl2/calor
NH
FeCl3/calor
CH3
Br
As2O3
Br
OH
H2SO4/calor N H
N CH3
O H
CH2
1) Br 2/FeBr 3
CH3
Br
H
CH3
N H CH3
MOb 97
1.1.4. Síntesis de DÖEBNER-MILLER1. El método requiere inicialmente la formación de un compuesto 1,3-diO, que generalmente es resultado de la condensación aldólica, así como un aldehído α, β-insaturado, que se adiciona a la anilina en 1,4, según la reacción de Michael, catalizado por HCl y calor o ZnCl2. Requiere también el uso de un agente oxidante para contrarrestar el poder reductor del hidrógeno formado en la reacción.
1 . CASON J. Química Orgánica Moderna. Edit. URMO S.A. pág. 651
6
Wilbert Rivera Muñoz (UATF 2009)
Este método, suele dar rendimientos menores que la síntesis de Skraup, pero tiene la ventaja de operar con materiales de partida más baratos y de permitir la sustitución en cualquiera de ambos anillos de la quinoleina. OH Es quizá la más OHC versátil de todas RGF C-C IGF las síntesis de quinoleinas, pero N CH NH CH N CH N CH su pobre H H C-N rendimiento la limita en la OHC práctica a aminas + y compuestos carbonílicos que NH CH se obtienen a 1, 3-dinucleófilo 3 -dinucleófilo 1, 3-dielectrófilo 3 -dielectrófilo bajo costo. La retrosíntesis del método de Döebner-Miller, para la preparación de quinoleinas, puede postularse de la siguiente manera: Las limitaciones y ventajas de este método de síntesis, están sujetas a las que se presentan en las mismas condensaciones del tipo aldólico, utilizadas para generar el compuesto α,β-insaturado carbonílico. Proponer un diseño de MOb 98 MOb 99 MOb 100 MOb 101 síntesis a partir de CH materiales simples, para las siguientes N CH moléculas: moléculas: 3
3
3
3
2
3
COOH
CH3
3
N
N
3
N
CH3
Análisis. La
MOb 98 es una quinoleina que sólo presenta sustituyentes en el anillo piridínico por lo que se puede desconectar, según el método de Döebner – Miller. Así, se llega a la anilina y otras moléculas simples, como materiales de partida.
OH CH3
CH3 RGF
CH3 IGF
N H
N MOb 98
N H CH3
CH3
CH3 C-C
H3C
H3C
CHO
1, 3-diO
CHO
OHC
CHO
+
NH
H2N CH3
CH3
CH3
La autocondensación del propanal, permite formar el 1,3-dielectrófilo que se combina con la anilina (el 1,3-dinucleófilo requerido). La dihidroquinoleina, se somete a la acción del ác. sulfúrico en caliente y al final se utiliza un oxidante suave como en PhNO2, para formar la MOb 98.
CH3
C-N
Síntesis.
H3C H3C
+
CHO
OHC
CHO
CHO
CH3
H2N
EtONa EtOH
NH ZnCl2
CH3
CH3
CH3
OH CH3
CH3
CH3 PhNO2
H2SO 4 calor N H
N H
N MOb 98 CH3
CH3
CH3
7
Wilbert Rivera Muñoz (UATF 2009)
CH3
Análisis La
MOb 99, es muy parecida a la anterior, sólo se diferencia en la ubicación de los sustituyentes sobre el anillo piridínico. La serie de desconexiones nos conduce a un α,β- insat.CO, que tiene que ser preparado a partir de otros materiales simples
N MOb 99
OH
CH3
N H
CH3
IGF
RGF CH3
N H
CH3
C-C CH3
CH3 CHO
H3C
C-N
+
amina
H2N
H3C
CH3
OHC
CHO 1, 3-diO
+ CHO
NH
CH3
H2N
Síntesis El compuesto α, β-
insat.CO, se prepara a partir de dos aldehídos diferentes en medio ácido. El resto de reacciones es muy similar al anterior problema, sólo que esta vez se utiliza el DDQ para formar la MOb 99.
CH3
CH3 CH3 OHC
CH3 HAC
CHO
+
CHO
CHO
calor NH
H3C
H3C
ZnCl 2/calor
CH3
CH3
CH3
OH
CH3
N H
CH3
H2SO4
DDQ
calor N
N H
CH3
MOb 99
CH3
OH
2
El único sustituyente en el anillo piridínico, orienta a que se inicie con una funcionalización y posterior desconexión de la
Análisis .
IGF
RGF
N
N H
Ph
MOb 100
N H
Ph C-C
OHC
MOb 100, según el método
Ph
+
de Döebner-Miller Döebner-Miller
OHC
OHC CH3
1, 3-diO
C-N
+
amina
OHC Ph
Ph
NH
NH2
Ph
El benzaldehído y acetaldehído son los materiales de partida. Síntesis.
El benzaldehído se condensa condensa con el acetaldehído, acetaldehído, para luego reaccionar reaccionar con la anilina, según la síntesis de Döebner-Miller. El benzaldehído mejora el rendimiento rendimiento de la síntesis. H2N OHC
+
CH3
OHC
OHC
OHC Ph
NH
Ph
Ph
ZnCl2/calor
OH
H2SO 4
As2O3
calor N MOb 100
Ph
N H
Ph
N H
Ph
2 Una buena desconexión es: Aquella que permite obtener moléculas precursoras, cuya síntesis es mucho más fácil que la molécula desconectada La que conduce hacia un mecanismo conocido o aceptable de la reacción involucrada en la desconexión
8
Wilbert Rivera Muñoz (UATF 2009)
COOH
COOH
Análisis La
desconexión de la MOb 101, según Döebner-Miller conduce al ácido pirúvico y benzaldehído como materiales de partida. El ácido pirúvico es fácilmente obtenible por procesos de fermentación.
HO
RGF
N MOb 101
IGF N H
Ph
1, 3-diO
Ph C-C COOH
C-N
+ NH2
OHC
NH
Ph
Ph
El carbonilo del benzaldehído es el más reactivo por lo que en medio ácido, reacciona con el enol del ácido pirúvico. Luego la anilina, se combina con el compuesto α,β-insat.CO, para luego ciclarse con el ZnCl2 y aromatizarse con el DDQ, para obtener la MOb 101.
N H
O
O
CH3
Síntesis
Ph
COOH
COOH ác. pirúvico O
COOH
COOH
COOH
HO
Ph
COOH
COOH O
O
+
CH3
H
+
O
PhNH2
ZnCl 2
calor
calor
OHC
NH
Ph
Ph
N H
Ph
Ph
COOH
COOH
H2SO4/calor DDQ
N
N H
Ph
Ph
MOb 101
1.1.5. Síntesis de FRIEDLÄNDER La reacción de condensación del tipo aldol, del 2-aminobenzaldehído con un aldehído (alifático o aromático) en medio básico, seguido de calentamiento y que produce una quinoleina, es conocida como la síntesis de Friedländer de las quinoleinas. La dificultad enorme que representa la preparación del orto-aminobenzaldehído, ha permitido la generación de otras alternativas, como por ejemplo utilizar un orto-nitrobenzaldehido que luego de la condensación del grupo aldehído, el grupo nitro es reducido a amino, asimismo se recurre a la utilización de una orto-nitrobenzofenona, que prácticamente sigue un procedimiento similar. Sin embargo, pese a las variantes, la formación de la quinoleina, resulta de la condensación y ciclación intramolecular intramolecular del intermedio formado de un compuesto 1,4-electrófilo-nucleófilo y un carbonilo enolizable como 1,2-electrófilo-nucleófilo. La orientación en la condensación y por tanto en el cierre del anillo depende de las condiciones utilizadas. En medio básico a bajas temperaturas (control cinético) la reacción transcurre más rápidamente por el enolato menos impedido estéricamente. En medio ácido a altas temperaturas (control termodinámico) la reacción tiene lugar a través del enol más estable (más sustituido).
En todo caso ésta síntesis debe responder y seguir básicamente el camino inverso del siguiente análisis retrosintético:
OH
IGF
C -N imina N
CHO
CHO
NH2
NH2
1, 3-diO CHO
+
CH3 CHO
NH2 1, 4 -electrófilo-nucleófilo
1, 2 -electrófilo-nucleófilo
Proponer un diseño de síntesis, para cada una de las siguientes moléculas: 9
Wilbert Rivera Muñoz (UATF 2009)
MOb 102
MOb 103
MOb 104
MOb 105
CH3
CH3
MOb 106 Ph
Ph
COOEt
CH3 N
N
CH3
N CH3
N
N
CH3
CH 3
Análisis. La MOb 102,
CH3
CHO
CH3
C-N
CH3
1, 3-diO
+ presenta una estructura imina CHO CHO NO N ideal, para proponer sus NO MOb 102 desconexiones según las IGFs orientaciones de CH CH H C Friedländer. El tolueno, es AGFs AG Fs RGF un buen material de partida HO S NO NO para la síntesis. Síntesis. El o-nitro benzaldehído, se condensa con el propanal en medio básico. La reducción del grupo nitro en medio ácido, permite al mismo tiempo obtener la MOb 102 2
2
3
3
H3C
CH3 1) H 2SO4
3
3
2
2
CH3 H2SO4 dil calor
2) HNO3/H2SO4 HO3S
NO 2
NO2
CrO3 2 Ac 2O OAc OAc
CH3 MOb 102
SnCl2 HCl
CHO CH3CH2CHO
H3 O
+
OAc OAc
EtONa
CHO
EtOH
NO2
NO 2
NO2
CH El o-nitro CH 1) H SnCl benzaldehído, se condensa O HCl 2) CHO con la 3-pentanona, en O NO medio ácido, seguidamente CH CH se reduce el grupo nitro y NO cierra el heterociclo, en el mismo medio ácido, para formar la MOb 103. Análisis. La MOb 104, se COOEt COOEt 1, 3-diO C -N desconecta según las imina orientaciones de O N CH NO CH Friedländer. MOb 104
Síntesis.
3
CH3
3
+
2
N
2
MOb 103
3
3
CH3
2
3
Se utiliza un β-cetoéster para la condensación y llegar a formar la MOb 104 Síntesis
2
EtONa O
+
CH3
COOEt 1) Sn/HCl
1) EtONa 2)
O
NO2
3
COOEt 2 CH 3COOEt
COOEt
CHO
CHO
CH3
O NO2
2) EtOH/H
+
MOb 104
CH3
NO2
10
Wilbert Rivera Muñoz (UATF 2009) Ph
Ph
Ph
Análisis. La desconexión de la, MOb 105, según Friedländer, conduce a la onitrobenzofenona y a la 2-butanona, como precursores simples.
C-N
O
1, 3-diO
imina N
CH3
CH3
CH3
O NO2
CH3
+
O CH3
NO2
CH3
MOb 105
IGF Cl CH3
O
IGFs
NO2
NO2 Cl
Síntesis. El onitrotolueno, permite formar la onitrobenzofenona, que luego se condensa en medio ácido con el enol de la 2-butanona. La reducción del grupo nitro en medio ácido, permite la formación de un enlace imínico y la
CH 3
O
1) KMnO 4
Ph
2) SOCl 2 NO 2
O
NO 2
CH 3 CdCl2
PhMgBr
NO 2
Ph 2Cd
O Ph
CH 3 , H + Ph
CH 3
CH 3 Sn/HCl
MOb 105
calor N
O NO 2
CH 3
CH 3
2,3-dimethyl-4-phenylquinoline
conformación de la MOb 105. Análisis. La MOb 106, se desconecta según Friedländer y se obtienen los mismos materiales de partida, que en el ejercicio anterior. Ph
Ph
Ph
CH3 1, 3-diO
C-N
+
imina
O NO2
N MOb 106
O O
NO2
CH3
CH3
CH3 CH3
CH3 S
S SH
SH
+
H
CH3CHO
S
S
CH3
La condensación de la onitrobenzofenona, se efectúa con el enolato de la 2-butanona, por lo que debe trabajarse en medio básico para esta finalidad. La reducción del grupo nitro y el cierre del anillo piridínico se efectúa en medio ácido y se forma así la MOb 106.
CH3
Síntesis .
SH CH3CHO
H
SH +
Ph
CH3
S S
H
1) nBuLi
1) EtONa
O
O
2)
2) CH3CH2Cl +
3) HgCl2/H
CH3
NO2 Ph
Ph
Sn/HCl calor
MOb 106 N
CH3
O NO2 CH3
11
Wilbert Rivera Muñoz (UATF 2009)
3.2. 3.2. Síntesis de Isoquinoleinas. 5 4 Las isoquinoleinas difieren difieren estructuralmente de las las quinoleinas en la posición del 6 3 nitrógeno, ya que esta última, no se encuentra fusionada, por lo que presenta una N 2
7 8
1
“reactividad alifática”. El ciclo de la isoquinoleina se encuentra en algunos
alcaloides.
Los métodos sintéticos más conocidos para la preparación de isoquinoleinas son: La síntesis de Pomeranz-Fritsch, la síntesis de Bischler-Napieralski, síntesis de Pictet-Gams y la síntesis de PictetSpengler. 3.2.1. Síntesis de POMERANZ-FRITSCH. Este método de síntesis de la isoquinoleina, se produce en dos etapas: En primer lugar, se condensa el benzaldehído (1,3-electrófilo-nucleófilo) con el dietilacetal del aminoacetaldehido (1,3-nucleófilo-electrófilo) para formar una aldimina estable. EtO EtO
OEt
- H2O
100 ºC O
N
H2N H benzaldehído
OEt
EtO
OEt
N H
H
dietilacetal del
OH
H Aldim A ldim ina
aminoacetaldehido
Seguidamente, la aldimina cicla en un medio ácido fuerte, a una imina, con eliminación simultánea de etanol, para producir una isoquinoleina. H EtO
OEt
+
Et
O
EtO +
H
+
H conc.
H
N
N
-EtOH
N
-EtOH N
Aldimina
Esta segunda etapa, al ser una sustitución electrofílica, está sujeta al efecto que tienen en dicha reacción los sustituyentes aceptores o donadores de electrones sobre el anillo bencénico. Sin embargo. Debido a la hidrólisis de la imina formada, en el medio ácido fuerte utilizado en la reacción, reduce el rendimiento del proceso. EtO OEt Este método, permite acceder a isoquinoleinas H SO + 2 EtOH sustituidas en el C-1, para NH 160ºC 160ºC O H N MeO MeO lo cual se han probado CH cetonas aromáticas, con CH rendimientos muy bajos. Sin embargo, se ha tenido mayor éxito al utilizar la variante de las bencilaminas adecuadamente sustituidas como 1,4-dinucleófilos y el dietilacetal del glioxal como 1,2dielectrólfilos 2
4
2
3
Algo que debe quedar en claro, es que el método de Pomeranz-Fritsch y su variante, anteriormente analizada, no permiten preparar isoquinoleinas sustituidas en el C-3 y el C-4 del heteroátomo.
3
OH OHC C-C
IGF N
N
R
R
N
R si R = H OHC
+ CHO
NH2
1, 3-electrófilo-nucleófilo 3 -electrófilo-nucleófilo1, 1, 3 -nucleófilo-electrófilo
12
Wilbert Rivera Muñoz (UATF 2009)
El análisis retrosintético de este método, muestra los posibles intermediarios implicados implicados en la reacción y los materiales probables de partida MOb 107 Proponer un diseño de síntesis, para cada una de las siguientes isoquinoleinas:
MOb 108
Br
N MeO
N
Ph Br
Análisis.
La desconexión de la MOb 107, se plantea siguiendo a Pomeranz-Fritsch. Así se arriba al tolueno como material de partida, simple y asequible, para la síntesis OEt Br
OEt
Br
EtO
Br
IGF
OEt
Br
C-C
N
N
Br MOb 107
N
Br
IGF
CHO
NH2
Br
Br
Br
OEt
+
CHBr 2
CH3
CH3
EtO
Br
AGF AG F
AGF AG F
Br
C-N imina
Br Br
Br
N
EtO
Síntesis .
El 2,4-dibromobenzaldehido, se combina con el diacetal del amino acetaldehído. Se utiliza un medio ácido fuerte, y como catalizador el P2O5, para llegar a formar la MOb 107.
OEt EtO
Br 1) Br 2/FeBr 3 2) Br 2/calor CH3
NH2
3) H2O
OEt
Br
N
CHO Br
H2SO4 cc
Br Br
OEt
Br H2SO4 cc
MOb 107 N
P2O5
N
Br
Br
La presencia de un sustituyente en el C1 de la isoquinoleina, conduce a desconectar la MOb 108, según PomeranzFritsch.
EtO
OEt
Análisis.
N
OEt
C-C
IGFs
N
N
MeO
MeO
MeO MOb 108
C-N imina
Br
EtO
+
MeO
MeO
NO 2
MeO
OEt
NH2
+
CHO
NO 2
Se prepara el derivado de la bencialmina, para hacer reacciona con el diacetal del aminoaldehído, según la síntesis de Pomeranz-Fritsch, para formar la MOb 108.
Síntesis
13
Wilbert Rivera Muñoz (UATF 2009) Br
NH2
NO2 MeO
NO2 MeO
MeO
Fe HCl
EtONa
OEt
EtO
OEt EtO
H2SO4 MOb 108
N
H2SO4
MeO
OEt
N
CHO
MeO
cc
P2 O5
3.2.2. Síntesis de BISCHLER-NAPIERALSKI 3. Este método sintético de las isoquinoleinas, implica la reacción de una Fenetilamina (1,5-dinucleófilo) con un cloruro o anhídrido de ácido (electrófilo) para formar una amida, cuya ciclación con pérdida de agua conduce a una 2,4-dihidroisoquinoleina con un sustituyente en el C-1, que se oxida a isoquinoleina con Pd-C o disulfuro de fenilo. El paso de ciclación es una sustitución electrofílica aromática y por tanto se verá favorecida por sustituyentes electrodonadores en el anillo aromático de la fenetilamina. Las fenetilaminas msustituidas conducen exclusivamente a isoquinoleinas sustituidas en el C-6, debido a la ciclación en la posición para respecto del grupo activante. El análisis retrosintético de las isoquinoleinas que se preparan por este método es como sigue: RGF
C-C
IGF
N
R
NH
NH
N
R
OH
R
R
O
C-N
amida X
+
O
NH2
R= Alquil o aril
R electrófilo
1, 5-dinucleófilo 5 -dinucleófilo
X = Cl, Br, OR, OCOR
Los agentes de ciclación que con mayor frecuencia se utilizan en esta síntesis, son: P2O5 (pentóxido de fósforo) POCl3 (oxicloruro de fósforo) y SOCl2 (cloruro de tionilo) MOb 109 MOb 110 MeO
Proponer un plan de síntesis para las siguientes isoquinoleinas:
N
H3C
Análisis.
Se funcionaliza a la hidroisoquinoleina de la MOb 109, lo que implica que el cierre del anillo pudo haberse efectuado por acilación con un grupo amida sobre el benceno, según Bischler-Napieralski
CH3
N
RGF
IGF N
N MOb 109
NH OH
Ph
Ph
Ph
C-C
Cl CN
IGF
+ NH2
C-N
O Ph
amida
NH O
IGF Ph Br
IGF
OH
3 CASON J. Op. Cit . Pág. 665
14
Wilbert Rivera Muñoz (UATF 2009)
El alcohol bencílico, es un buen material de partida para formar la fenetilamina, que se combina con el cloruro de benzoilo. El producto se cicla y aromatiza con Pd/C y calor para formar la MOb 109
Cl
Síntesis.
O 1) PBr 3 OH
Ph
2) KCN
NH
NH2
3) LiAlH 4
O Ph
P 2O 5
Pd/C
MOb 109
calor
N
AlCl 3
N
NH
calor
OH Ph
MeO
Análisis. La MOb
110, se desconecta, siguiendo a BischlerNapieralski. Así se arriba a las moléculas de partida como el nitrometano y el 3metoxibenzaldehido
Ph
Ph
MeO
MeO IGF
RGF N
NH
N Ph
MOb 110
Ph
Ph
MeO
OH C-C
MeO
O
IGF
NH2 Ph
NO2
MeO
Cl
+
C-N
O
AGF AG F
Ph
MeO
C-C
MeO
CHO
CH3
+
NO2
NO2
Síntesis.
NH
La síntesis de la MOb 110, se efectúa según Bischler-Napieralski CH3 MeO
CHO
MeO
MeO
1) H 2/Pd
NO 2
O
MeO
MeO MOb 110
NH2
NO 2 2) Fe/HCl
EtONa
Cl
1) AlCl 3
Pd/C calor
N
Ph O
2) P 2O5, calor
NH
Ph Ph
3.2.3. Síntesis de PICTET – GAMS. Es una variante de la síntesis de Bischler-Napieralski, en este método se utilizan Fenetilaminas potencialmente insaturadas, obteniéndose un heterociclo totalmente aromático, no siendo por lo tanto necesaria la aplicación de oxidantes. OH OH El análisis retrosintético de este R X R R método, muestra las siguientes C-N C-C O reconexiones y materiales de N + amida R NH NH O partida potenciales. 2
R R= Alquil o aril
electrófilo
1, 5-dinucleófilo 5-dinucleófilo
R
X = Cl. OR
Mob 111. Proponer un diseño de síntesis para la siguiente isoquinoleina: isoquinoleina :
MeO
CH3
N
CH3
15
Wilbert Rivera Muñoz (UATF 2009)
Análisis. Se sigue a Pictet-Gams, para la la desconexión de la MOb 111.
OH MeO
CH3
OH
MeO
CH3
N
CH3
NH H3C
CH3
MOb 111
MeO
NH
OH
O
CH3
OH Cl
O MeO
MeO
CH3
CH3
+ NH2
MeO
CH3
MeO
O
CH3
CHO
+
Ph3P=CHCH3
Síntesis .
Se aplica la síntesis de Pictet-Gams, por lo que no es necesario utilizar un oxidante al final, para llegar a la formación de la MOb 111. MeO
CHO
OH
O MeO
CH3
1) Ph 3P=CHCH3
MeO
2) MCPBA
2) H 3O
+
NH2 OH
OH MeO
Cl
MeO
CH3
POCl 3 MOb 111
CH3
1) NH 3
CH3 O
AlCl 3
CHCl3
NH
calor
CH3
NH
calor H3C
O
OH
CH3
3.2.4. Síntesis de PICTET – SPENGLER Las Fenetilaminas también pueden reaccionar con aldehídos con buenos rendimientos, dando aldiminas que puede ciclar en medio ácido a 1,2,3,4-tetrahidroisoquinoleinas, que deben ser oxidadas para producir isoquinoleinas. Esta ciclación precisa de sustituyentes activantes colocados adecuadamente, para activar las posiciones orto al grupo aminoetilo, razón por la cual el cierre del anillo ocurre siempre en posición para al activante. Cuando el anillo aromático está activado con sustituyentes hidroxílicos, el cierre del anillo se produce en condiciones muy suaves, debido al efecto fuertemente activador del OHEl análisis retrosintético de una isoquinoleina formada por el método de Pictet-Spengler4, muestra las desconexiones y materiales de partida siguientes: C-C
RGF
R
R
N
NH
NH
N
R
R
C=N
R= Alquil o aril NH2 Fenetilamina
+
CHO R aldehído
4 Amé Pictet (1857-1937) fue uno de los seis miembros de la representación suiza y actuó como secretario del Congreso de Química de Ginebra. Como representante de la Helvética Chemica Acta, una de las principales revistas internacionales de química, siguió realizando una intensa labor en las reformas de la nomenclatura química que siguieron a la de Ginebra.
16
Wilbert Rivera Muñoz (UATF 2009)
MOb 112
MOb 113
…..
HO
MeO
Proponer un plan de síntesis para la siguientes Isoquinoleinas:
NH
N
HO O
O
Análisis.
La MOb 112, se desconecta, según lo propuestos por Pictet-Spengler. Así, resulta que los materiales de partida, son un derivado del benzaldehído y un formaldehído. MeO
MeO
MeO
C-C
IGFs
NH
NH
N
HO OH
H
MOb 112
H IGF
MeO
CHO CH3
+
MeO C-C
MeO
+
NO 2
HCHO
C-N
NH2
N H
Síntesis . La ciclación
ocurre en medio ácido y se utiliza el DDG, para aromatizar la hidroisoquinoleina formada para llegar a preparar la MOb 112 Análisis Siguiendo
a Pictet – Spengler, para la desconexión de la MOb 113, se arriba al material de partida, como el 4-(2hidroxietil)-1,2bencenodiol
MeO MeO MeO
MeO
CHO
HCHO
1) CH 3NO2 NH2
EtONa/EtOH
NH
2) Sn/HCL
HO H
MeO
MeO MeO
HCl/calor
DDQ MOb 112 N
HO
N
HO
O Protec
RGF N
NH
HO
N
HO
O
MOb 113 OH
OH
OH
O
OH
O
C=N
O
O
CHO
NH2
O
O CH2OH
+
CHO
CHO
HO
O HO
OH
O
OH
17
Wilbert Rivera Muñoz (UATF 2009) CHO
CH2 OH
Síntesis Se aplica la síntesis de Pictet – Spengler, para formar la MOb 113
1) PCC HO
2) HCHO/H
+
HO
HO
O
PH
O
6-7
NH
HO O
O CHO
1) NH 3
2) LiAlH 4
NH2
O
O OH
DDQ OH MOb 113
3.3. Síntesis de BENZODIAZINAS Las estructuras de las benzodiazinas, se encuentran en muchos alcaloides, principalmente como un sistema de anillo quinazolónico. Los otros derivados de la benzodiazina, como las cinnolinas, quinoxalinas y fatalizinas, son también parte importante de muchos fármacos de un espectro de uso significativo, que los hacen en general, muy importantes dentro la síntesis orgánica y particularmente la farmacoquímica. Así, se los puede encontrar como antiinflamatorios, antihipertensivos, antibacterianos, analgésicos, antibióticos, etc. N N
N N
N
N
N
N
Cinnolina Quinoxalina Ftalizina Quinazolina 3.3.1. Síntesis de las Cinnolinas De acuerdo a la estructura que presenta la cinnolina, se tiene las siguientes opciones para su síntesis: Síntesis de von Richter:
OH
COOH
COOH
COOH H2O
HONO R
HCl NH2
70ºC
R
+
N2 Cl-
R
N N calor OH
R
N N
Síntesis de Widman – Stoermer:
R
R CHR'
R
CHR'
HONO
R' calor
HCl
N
+
NH2
N2 Cl-
N
MOb 114 OMe
Proponer un plan de síntesis para la siguiente molécula: molécula: Ph
N N
18
Wilbert Rivera Muñoz (UATF 2009)
Análisis La
MOb 114, se empieza a desconectar, tomando en cuenta la síntesis de Widman-Stoermer. El resto de desconexiones, corresponden a reacciones muy comunes. De este modo, se arriba al ortonitrotolueno, como material de partida OMe OMe
OMe OMe
OMe OMe
Ph
Ph
Ph
+
N
H
H N
N N
NH2
Cl-
MOb 114
OMe OMe OMe OMe
Cl CH3
O
+
+
NH2
NO2
Ph3P=CHPh
O
NH2 Cl
La formación de la MOb 114, por el diseño que se propone, estará limitada por el rendimiento bajo que se obtiene en la síntesis del orto-nitrotolueno. Síntesis
CH3 1) KMnO 4 /H
+
OMe O
2) Fe/HCl NO 2
3) PCl 5 NH2 OMe
HO
AlCl 3
OMe
Me 2SO 4
O
Ph 3P=CHPh
NH2 OMe
OMe Ph H calor
NH2
NaNO2 HCl
Ph
Ph
MOb 114 H N
+
N
N
N Cl
3.3.2. Síntesis de las Quinazolinas. Dentro de las síntesis clásicas clásicas para las quinazolinas, se pueden mencionar a las siguientes:
i. Síntesis de Niementowski:
O
Cl
O
OH
R' N
RCONHR'
NH2
N
PCl5
N
N
R
R
ii. Otras variantes: NH2
N
NH2
R
O
N
RCN N
R
R
NHCOR'
N
NH3 N
R'
19
Wilbert Rivera Muñoz (UATF 2009)
Ph Cl N
H2NCONH2, HCOOH
Ph
( 87%)
Cl
N O
Ph Cl
NH2
Me N
(MeNH) 2CO, HCOOH
( 17%) N
iii. Más reacciones que forman buenos precursores de la quinazolina: R
R NHR
N
CH3
NHCOR' NOH
+
N
O-
R'
N
(EtO) 3CH
NH2 NH2
N
N
NHR
N R
MOb 115 Proponer un diseño de síntesis, para la siguiente quinazolina:
CH3
N
N
Ph
OMe OMe
Se inicia la desconexión de la MOb 115, con una IGF, para desconectar por el enlace C-N, y llegar a una molécula precursora o equivalente sintético, que hace vislumbrar la síntesis de esta molécula por una de las variantes de la síntesis de Niementowski.
Análisis.
N
N OMe OMe
CH3
CH3
CH3
NH O
N
IGF N H
Ph
Ph OMe OMe
OMe OMe
MOb 115 CH3
Ph
NH
OH C-N
imina
CH3
CH3 O
O
O
O
IGFs
+
Cl
C-N Ph
O
amida NH
Ph
NH2 OMe OMe OMe OMe
OMe OMe
Puede partirse del benceno o la 3-metoxiacetofenona, fácilmente obtenible a partir del benceno y seguir con la nitración de la misma, para introducir el grupo amino, que transformado en amida y amoniaco permiten llegar a la MOb 115.
Síntesis
20
Wilbert Rivera Muñoz (UATF 2009) CH3
CH3
CH3 O 1) HNO 3/H 2SO 4
O O
2) Fe/HCl
O
Ph
Cl
O
OMe
Ph
NH
NH2 OMe OMe
OMe OMe CH3
NH 3
CH3 N
N
POCl 3
MOb 115 N
Ph
N H
OMe
CH3
NH O
calor Ph
Ph
NH
OH
OMe OMe
OMe OMe
8-methoxy-4-methyl-2-phenylquinazoline
3.3.3. Síntesis de Ftalizinas. La Ftalizinas, pueden prepararse en función del siguiente análisis retrosintético: R
R
N
C=N
O
N
+
O
R'
NH2 NH2
R'
Las limitaciones de esta síntesis, están en relación a aquellas que se presentan en la preparación del compuesto 1,2-dicarbonílico aromático. MOb 116 Cl Proponer un diseño de síntesis para la siguiente molécula: N N
S
Análisis. Con
los IGFs necesarios sobre la MOb 116, se forma una molécula precursora cuya desconexión, muestra el uso de la hidrazina, sobre un compuesto dicarbonílico aromático y el tiofeno. La molécula de partida previsible es el anhídrido ftálico.
O
Cl
O NH
N IGFs N
S
MOb 116
N
OEt
NH2
C-N O
NH2
S
C-C
S
O O OEt
IGF O
+
S
O O
Cl
21
Wilbert Rivera Muñoz (UATF 2009)
El anhídrido ftálico es un buen material de partida por su bajo costo y fácil preparación. El resto de reacciones, permiten mostrar el uso de la hidrazina. Se utiliza el POCl 3, como agente directo
O
Síntesis.
O
OEt
O 1) MeOH/H O
+
OEt
2) SOCl 2
O
CH2Cl 2 O
tiofeno
NH2 S
Cl
H 2O/EtOH O
OH
Cl
N
NH
N
N
N
S
S
S
N
para desplazar el OH
NH2
O
SnCl4
POCl3
MOb 116
e introducir el Cl, para la síntesis de la MOb 116. 3.3.3.1. Síntesis de Quinoxalinas Las quinaxolinas, posiblemente sean los isómeros de la benzodiazina más fáciles de preparar. Así, la síntesis de las Quinaxolinas podría encararse según el criterio que se siga en la desconexión inicial de la molécula a ser sintetizada y la presencia de sustituyentes en ambos anillos. N
NH2
R
R'
R
O
R'
+
R' N
O
NH2
R'
Sintetizar las siguientes moléculas: MOb 117
MOb 118 O
H3C
N
H3C
N
N
N N O
El Flúor, de la MOb H C N 117, es fácilmente sustituido por un N nucleófilo, como H C MOb 117 la pirrolidina. La desconexión C=N, imínica se efectúa en una de las formas tautoméricas del precursor formado.
N
Análisis.
3
N
C-N
H3C
N
F
+
amina H3C
3
H3C
H2N
O
+ H3C
O
HN
N
F
H3C
N
H3C
N
F
C-N imina
H2N
El compuesto dicetónico y el diamino aromático, no presentan dificultad en su preparación, como materiales de partida de la MOb 117.
Síntesis.
22
Wilbert Rivera Muñoz (UATF 2009) H3C
O
H2N
F
H3C
N
H3C
N
F
+ H3C biacetyl
O
HN H2N
EtONa
2-amino-4-fluorophenylamine
H3C
N
H3C
N
N
MOb 117
2,3-dimethyl-6-pyrrolidin-1-ylquinoxaline
Análisis. Se
inicia la desconexión por el enlace C-N de la amida presente en la MOb 118 y posteriormente por los enlaces imínicos. El 3-amino-4nitrobenzoato de etilo,
O
O N
N NH
C -N
N
amida
O
+
O
EtO
N
MOb 118
N morpholine
C- N imina
O
O
NH2
NH2
EtO
EtO
puede ser todavía
CHO
+
CHO
NH2
NO2
desconectado hasta la anilina como material de partida. A partir de la anilina se forma el intermediario 3-aminonitrobenzoato de etilo, que se combina con el oxaldehido y posteriormente con la morfolina para formar la MOb 118 Síntesis .
O
O
O NH2 EtO
NH2 Sn EtO
CHO CHO
N EtO
HCl N
NH2
NO2
O
ethyl 3-amino-4-nitrobenzoate
NH N
O
N MOb 118 O N 6-(morpholin-4-ylcarbonyl)quinoxaline
3.4. Síntesis de INDOLES El sistema de anillos del indol se ha encontrado en muchos compuestos naturales de gran interés químico y bioquímico. Así, el triptófano es un aminoácido esencial, el índigo un colorante y el ácido indolil-3-acético, una hormona de crecimiento vegetal. Por otro lado, el interés en estas moléculas surge de su uso farmacológico, son un ejemplo el sumatriptan (antimigrañas) y el frovatriptan también antimigrañas. Los métodos de síntesis clásicos de indoles, son los de Fischer, Bischler, Reissert y LeimgruberBatcho 3.4.1. Síntesis de FISCHER Consiste en calentar fenilhidrazonas de cetonas o aldehídos, con cloruro de zinc anhidro, trifluoruro de boro, ácido polifosfórico, o algún otro catalizador acido, para producir indoles. Ocurre una transposición, catalizada por ácidos, de una fenilhidrazona con eliminación de agua y NH 3. Los grupos electrodonadores favorecen la ciclación y los electroatractores la dificultan.
23
Wilbert Rivera Muñoz (UATF 2009) CH3
CH3
Con cetonas asimétricas, la b a CH b a ciclación intramolecular de CH la hidrazona puede N N N CH conducir a dos indoles NH H H (2Z )-butan-2-one )-butan-2-one phenylhydrazone isómeros en distintas 0 100 HAc HAc proporciones según las 50 50 PPA condiciones utilizadas, en 22 78 MeSO H, P O medios fuertemente ácidos, puede predominar el indol menos sustituido. Cuando existen sustituyentes en meta, respecto al nitrógeno de la hidrazona, la ciclación puede tener lugar en dos posiciones, que conducen a dos indoles isómeros: 3
3
3
3
4
10
G H3C
4
R
N G
R
+
R
N H
6
G
N H
NH
Si el sustituyente G es electroatractor, los dos isómeros (4- y 6-) se forman aproximadamente en la misma proporción. En cambio si G es un sustituyente electrodonador, se forma mayoritariamente el isómero sustituido en 6R
El análisis retrosintético del indol formado por la síntesis de Fischer, se puede plantear de la siguiente manera:
R
R
H
R1
R1
AGF AG F
R1 N
N H
+
R
H
+
H
H
H
H
H
N
N
R
R H
R1 NH
R1
N
NH 2
H
R
N
+
R1 H N
H
NH 2
+
H
H
R
R
R1
R1
NH
R1
N
NH
NH
NH
MOb 119
O
NH 2
MOb 120
Proponer un plan de síntesis para las siguientes moléculas:
O
O
O
H3C
N H
N H
La desconexión fundamental en los indoles que se supone, se forman por la síntesis de Fischer, corresponde a una retro-transposición, que se muestra en la desconexión de la MOb 119. La
Análisis.
desconexión que le sucede, genera un precursor derivado de la fenilhidrazina.
24
Wilbert Rivera Muñoz (UATF 2009)
Transpo NH N H
H3C
N
NH
C-N imina
NH
H3C
H3C
5-methyl-1,2,3,3a,4,8b-hexahydrocyclopenta[ b ]indole ]indole MOb 119
+ NH2 N2 Cl-
NO 2
O
NH
+
H3C
CH3
CH3 1-methyl-2-nitrobenzene
Síntesis :
A partir del orto-nitrotolueno, se genera el derivado intermedio de la fenilhidrazina, necesaria en la síntesis de indoles de Fischer, se forma la imina con una ciclopentanona, y por calentamiento de forma la MOb. 119 Na2 SO 3/H 2O
1) Fe/HCl 2) NaNO2/HCl NO 2 CH3
NH2
+
N 2 Cl-
NH O
H3C
CH3
ZnCl2 MOb 119
N
170 N H
H3C
La retrotransposición de la MOb 120, permite ver las estructuras de la cetona y el derivado de la fenilhidrazina, utilizados en la su síntesis.
NH NH
H3C
H3C
O
Análisis.
NH
O
O
O
O
O transpo
O
O
O
MOb 120
N
NH
N H
NH
NH
C-N imina O
HO IGF
O
+
IGF O
HO
NO2
O NH2
+
N2 Cl-
4-nitrobenzene-1,2-diol
O
NH
O O Se protege los 1) Fe/HCl HO OH de la molécula de Na SO /H O 2) HCHO/H O O partida, formando un 3) NaNO /HCl NH N ClNH NO acetal cíclico y se reduce HO O el grupo nitro para luego diazotar el amino. O O La reducción del O O ZnCl diazocompuesto formado MOb 120 calor con sulfito de sodio, O O NH N permite obtener el NH NH derivado de fenilfidrazina, que se combina con la ciclohexanona, que luego conduce a la MOb 120
Síntesis.
+
2
2
+
3
2
2
2
2
2
25
Wilbert Rivera Muñoz (UATF 2009)
3.4.2. Síntesis de BISCHLER Consiste en una ciclación, catalizada por ácidos, de una α-arilaminocetona, que se prepara a partir de una anilina y un α-halocarbonilo. Utilizando α-aminocetonas N-aciladas, la ciclación es más controlable y permite obtener indoles sustituidos en el anillo heterocíclico R
R
HO
R
AGF AGF
AGF AGF
C-C
N
N H
R
O
N
N COCF 3
CF3
COCF 3
O C-N
+
CF3COCl
NH2
C-N
R
O
amida
NH COCF 3
MOb 121
Br
MOb 122
…..
Proponer un diseño de síntesis para las siguientes moléculas: moléculas:
Ph
N
N H
Ph
Análisis. La MOb 121, el
3-fenil- 1H-indol, puede llevarse por dos IGFs hacia una estructura, desconectable por un enlace C-C, según propone la síntesis de Bischler. La anilina es una buena molécula de partida para la síntesis de la MOb 121. Partiendo de la anilina, se puede obtener la amida requerida, que luego reaccionará con el αbromo benzofenona, para formar una molécula que cicla con PPA. La aplicación de una base como el KOH y calor, se forma la MOb 121
CH3
H3C Ph
HO
Ph IGF
AGF AG F N H MOb 121
N
N
CF 3
CF 3
C-C
O
O
Ph
O Ph
NH2
Cl
+
C-N
C-N
O NH
CF3 O
N
+ CF 3
O
CF3
Br O
Ph
Síntesis.
O
Cl
Ph
O CF3
Br
O
N
NH
NH2
CF3
CF3
O
O
PPA calor Ph
Ph KOH N
MOb 121 N H 3-phenyl-1 H -indole -indole
CF3 O
26
Wilbert Rivera Muñoz (UATF 2009)
La MOb 122, 1,2-dietil-1H indol se desconecta según las previsiones de una síntesis de Bischler. Lo que conduce a la anilina como material de partida simple y asequible.
OH
Análisis.
Et
IGF
OHC
C-C
Et
Et
N
N
N Et
Et
Et
1,2-diethyl-1 H -indole -indole MOb 122
C-N OHC
+ Et
C-N
+
Br
NH
NH2
Et Br
Et
Nuevamente, se inicia la síntesis de la MOb 122, con la anilina y según la síntesis de indoles de Bischler y un alfa-bromo butanal Síntesis.
OHC Et Et
Br
OHC
Br
Et
NH
NH2
N
Et
PPA calor Et Et
PPA: acido polifosforico
N MOb 122 Et
3.4.3. Síntesis de REISSERT En este método es fundamental que los hidrógenos del sustituyente en la posición orto al grupo nitro sean suficientemente ácidos, y por lo tanto el nucleófilo esté garantizado en su formación, para combinarse con un compuesto carbonílico. R
R
R
AGF AGF
COOEt
AGF AGF COOEt
N H
N H
N H
OH C -N R
R
R EtO
+
O
O
O
NH2
NO2
NO2
Proponer un plan de síntesis para las siguientes moléculas:
COOEt
COOEt IGF IGF
COOEt C-C
MOb 123
MOb 124 Ph
COOEt H 3C
N H
Ph
N H
La MOb 123, es un derivado del indol, que puede plantearse su desconexión, tomando en cuenta la síntesis de indoles de Reissert. De este modo, se llega al p-xileno como material de partida.
Análisis.
27
Wilbert Rivera Muñoz (UATF 2009)
IGF
COOEt H3C MOb 123
COOEt
CH3
C-N
EtO
COOEt
COOEt
+ O
NH2
H3C
OH
N H
H3C
N H
NH2
H3C
O
IGF
CH3
H3C
CH3
RGF
NO 2
H3C -xylene p -xylene
1,4-dimethyl-2-nitrobenzene
El p-xileno se transforma en un nitroderivado, como el intermediario requerido, para ciclarse, descarboxilarse y así formar la MOb 123
CH3 1`) HNO 3/H2SO4
Síntesis.
2) E tOK/EtO tOK/EtOH H
COOEt
3) (COOEt) 2
H3C
NO2 O
H3C
H2, Pd/C
p -xylene -xylene COOEt N H ethyl 6-methyl-1H 6-methyl-1 H -indole-2-carboxylate -indole-2-carboxylate H3C
MOb 123
La MOb 124, se empieza a desconectar según la estrategia que mejor convenga, para vincularlo con la síntesis de Reissert.
Análisis.
Ph
Ph
Ph
Ph
Ph
Ph IGF
AGF AGF
COOEt
COOEt
N H 3,5-diphenyl-1H -indole -indole MOb 124
OH
N H
N H
Ph
Ph Ph
Ph
+ NO 2
EtO
COOEt
COOEt NO2
O
O
3-benzyl-4-nitro-1,1'-biphenyl
El material de partida que se propone para la síntesis de la MOb 124, puede prepararse a partir del benceno
Ph
Síntesis.
Ph
Ph 1) EtOK/EtOH
Ph
2) (C OOEt OOEt)) 2
COOEt
NO 2
H2
NO 2 O
3-benzyl-4-nitro-1,1'-biphenyl
Ph
Ph
Ph
Ph 1) H 3O
MOb 124 N H
Pd/C
+
calor
COOEt N H
3,5-diphenyl-1H -indole -indole
28
Wilbert Rivera Muñoz (UATF 2009)
3.4.4. Síntesis de LEIMGRUBER-BATCHO Al igual que en el anterior método, se tiene que garantizar la acidez del sustituyente en la posición orto al grupo nitro, el electrófilo que se requiere lo aporta el aminodiacetal. Me
Me +
N N H
N H
CH3
EtO
N Me
NH2
OEt
OEt
OEt
+ NO2
Me
NMe2
NMe2
NMe2 Aminodia cetal
NH2
NO 2
Proponer un plan de síntesis para las siguientes moléculas:
MOb 125
…..
MOb 126
H3C
CH3 N H
N Et
Se utiliza la estrategia de desconexión que emerge de la síntesis de Leimgruber-Batcho, para la MOb 125,
Análisis.
H3C
H3C
AGF AG F
MOb 125 H3C
+ NO 2
El intermedio 2,4-dimetil-1nitrobenceno, puede prepararse a partir del benceno y continuar con las reacciones previstas en el método de Leimgruber-Batcho, para la síntesis de la MOb 125.
N H
Síntesis.
+
N NH2
CH3
CH3
AGF OEt
H3C
OEt
H3C
OEt
IGF NMe2
NO 2
EtO H3C
CH3
C-N
N
N H CH3
H3C
CH3
NMe2
NH2
OEt H3C
CH3
H3C
OEt
NMe NMe 2
OEt
H2
EtOK/EtOH
NO2
NO2
NMe NMe 2
Pd/C
NH2
NMe2
calor
2,4-dimethyl-1-nitrobenzene H3C
CH3 N
calor
N H
H3C
N H
NMe2
H3C
CH3
calor
+
N CH3
NH2
CH3
MOb 125
5-methyl-1H -indole -indole
Análisis. El
grupo metilo en el C2 del indol, obliga a que las desconexiones se vinculen a la presencia de un grupo acetilénico, que se llegará a combinar con el grupo amino. La MOb 126, puede así, sintetizarse a partir del 1-bromo-2-nitrobenceno 29
Wilbert Rivera Muñoz (UATF 2009) CH3 CH3
C-N
N MOb 126
CH3
NH Et
NH2
Et
IGF
CH
CH3
Br
NO2
NO2
NO2 1-bromo-2-nitrobenzene
. CH CH Para Br 1) NaNH introducir el grupo 1) Mg/eter 2) CH Br acetileno en el 2) HC CH Fe/HCl NO NO benceno, se hace NO CH 1-ethynyl-2-nitrobenzene CH reaccionar un calor EtBr organomagnésico, CH con el acetileno. NH NH N La ciclación se Et Et produce por una 1-ethyl-2-methyl-1H -indole -indole reacción del grupo MOb 126 amino con el triple enlace. Las reacciones que siguen permiten formar la MOb 126. 3.5. Síntesis de BENZOFURANOS El benzofurano, usualmente llamado cumarona, es un liquido incoloro, que es aislado del alquitrán de hulla y es mucho más estable al atasque químico que el furano. Se hará mención y desarrollaran las síntesis más clásicas para la preparación de benzofuranos: Br a. A partir de la cumarina. COO- K Br
Síntesis.
3
2
3
2
2
2
3
3
3
2
+
Br 2 O
O
KOH
O
Br O- K+
O
destilacion
COOH
CaO O
O
b. A partir de una reacción de condensación de Claisen interna.
HO COR BrCH2COOEt ONa
COR COOEt
R
EtONa COOEt O
O
EtONa/EtOH R
COOEt O
c. A partir de una transposición de Claisen
ClCH2CCl=CH2
H2C
K2CO3/ Me Me 2CO OH
Cl
Cl calor PhNEt2
O
CH2 OH HCl conc.
CH3 O
30
Wilbert Rivera Muñoz (UATF 2009)
MOb 127 Proponer un diseño de síntesis, para los siguientes benzofuranos: benzofuranos:
MOb 128
…..
Ph
H3C
O O
Análisis. La
H3C
estrategia de desconexión, en la MOb 127, se direcciona hacia un intermediario, que es un derivado de la cumarina, la cual a su vez se prepara por reacción de condensación del tipo aldólico
H3C
H3C
COO-K
AGF AG F COOH O
O
O-K
MOb 127
+
+
Br
Br
H3C
H3C
H3C
Br
RGF COOEt OH
H3C
O
O
O
O
CHO CH3
+
COOEt
OH
entre el acetato de etilo y un, derivado del benzaldehído Síntesis. El intermediario 2-hidroxi-5-metilbenzaldehido, se prepara a partir del benceno.
El derivado de la cumarina que se forma, se halogena hidroliza en sol de KOH y posteriormente se calienta con CaO, para descarboxilar descarboxil ar y así formar la MOb 127 H3C
H3 C
CHO
+
EtONa
CH3 COOEt
OH
H
EtOH
+
H3 C
COOEt OH
O
2-hydroxy-5-methylbenzaldehyde
O
Br 2 /CCl4 H3C
H3 C
COO-K
calor COOH
O-K
+
Br
+
H3C
KOH
Br
Br
O
O
CaO/calor
O
H3C MOb 127 O 5-methyl-1-benzofuran
Ph
Análisis. La MOb 128 se
funcionaliza con la adición de un grupo – COOEt, COOEt, que permite luego desconectar por el enlace C=C. El compuesto dicarbonílico
Ph
Ph OH
AGF AG F
IGF COOEt
O MOb 128
COOEt
O
O Ph
Ph COOEt
O
O
+ OH
COOEt Br
O
intermedio se forma por la reacción de un bromoéster con un derivado cetónico del fenol.
31
Wilbert Rivera Muñoz (UATF 2009) Ph
Síntesis. Se utiliza la condensación de Claisen, para formar los intermediarios que suegra ciclarse y descarboxilarse con el calentamiento final para formar la MOb 128.
Ph
Ph O
OH
OH
COOEt EtOK
+ Br
EtOK
O
COOEt
COOEt O
O
(2-hydroxyphenyl)(phenyl)methanone
Ph
Ph 1) H3O
EtOK/EtOH
+
COOEt 2) CaO/calor
MOb 128
O
O 3-phenyl-1-benzofuran
3.6. Síntesis de BENZOTIOFENOS El benzotiofeno, es la impureza azufrada más importante del naftaleno técnico, por lo que el benzotiofeno mismo tiene poco valor comercial, pero alguno de sus derivados en forma de colorante de índigo tiene un gran valor. Los métodos sintéticos del benzotiofeno, son similares a los utilizados para el benzofurano, pero se pueden mencionar los siguientes métodos. a. A partir de benzotioderivados adecuados: Li
(SCH2CH(OMe) 2)2 S
S PPA SH MeO
OMe
BrCH2CH(OMe) 2
b. Por intermedio de una reacción de Diels-Alder O
O
O O
O
+
descarboxilacion
S
deshidrogenacion
H2C
S
S
c. Por desplazamiento de grupos orto a un grupo ciano (que conducen a compuestos 3-amino) o aldehído en un anillo bencénico por un nucleófilo azufrado adecuado y subsiguiente ciclización. CHO
CHO
HSCH2COOMe
COOMe
base, o DMF HNO3 NO2
S
SCH2COOMe
129 Proponer un plan de síntesis factible para las HMOb C siguientes moléculas:
…..
MOb 130
3
COOEt S
Análisis.
MOb 129
H3C
H3C
S
OMe OMe
MeO
H3C
MeO
OMe OMe
+ S
S
SH
Br
MOb 129
32
Wilbert Rivera Muñoz (UATF 2009)
Síntesis
MOb 129
H3C
OMe OMe
MeO
OMe OMe
MeO
H3C
PPA
+ SH
Análisis MOb
H3C
S MOb 129
S
Br
130 COOEt
+
COOEt
S
COOEt
CHO
CHO
HS
S
NO2
MOb 130
Síntesis
MOb 130
CHO
CHO
COOEt DM DMF F
EtONa
+
COOEt
COOEt
EtOH
S
NO2 HS
S MOb 130
PROBLEMAS: Proponer un diseño de síntesis, a partir de materiales simples y asequibles para las siguientes moléculas: 1 2 3 4 5 CH3
O
N
CH3 N H
H3C
O
H3C
H N
N O
N H
N
H3C
N
N
O Ph
6
7
8
9
10
CH3
CH3
CH3
OH
CH3
O
O CH3
N
O
N H
N
N H
Ph
Ph
H3C
N
OMe
11
12 Ph
13
14
15 O
CH3
O
O
H3C
NH2 N
O N H
N
N
O
N CH3
O
N
N H
R CH3
16
17
18
Br
19
20
Ph
Ph
N Ph
N
CH3
N N
CH3
N H
Ph
N
N
Ph Ph
H3C
33
Wilbert Rivera Muñoz (UATF 2009)
21
22
23 Ph N
24 N
25
O Ph
N
CH3
H3C
N
N
N
COOEt
N
O
N
O
CH3
COOEt
Ph
26
27
28
29
Br
CHO
30 Me
Ph Br
Et
N N
N
CF3
N
N H
N
Et
CF3
31
32 O
O
33
O
N
34 O
O H
H O
36
H
37
tBu PhCH2
CH3
N
O
N
CH2Ph
Et Ph
35 H
H
O
Ph COOMe
N
N
CH3
Ph
38
39
MeO MeO
H
N
H
40 O
CH3
H N
N
N NH
N H3C
N
MeO MeO
O
NH N
N
N
O
N
N
CH3
O
CH3
CH3
N
CH3
O
N CH3
41
42 Ph
43
COOEt
NH2
44 H3C
HN
CH3
CH3
CH3 O
N
N
45
Ph
NH
N
O Ph
N
N
O Ph
N N
CH3
Ph
CH3
CH3
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Wilbert Rivera Muñoz (UATF 2009)
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Wilbert Rivera Muñoz
[email protected]
Potosí – o- Bolivia – o-
35
