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SÍNTESIS DE FÁRMACOS Fascículo V
W
Rivera
M
2012 1
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Contenido
1. Síntesis de Anestésicos Generales 1.1.
Barbitúricos ………………………… a) Síntesis de Barbitúricos ……………….. b) Síntesis de Anestésicos Generales más comunes b1) Veronal, b2) Fenobarbital, b3) Mefobarbital, b4) Metohexital, b5) Febarbamato, b6) Fetenilato, b7) Propanidida, b8) Ketamina. b9) Etomidato
2. Síntesis de Anestésicos Locales 2.1.
……………………….
Estructura química de los anestésicos locales Síntesis de Anestésicos Locales derivados de Ésteres amínicos del ácido benzoico
3 4 4
………………………...
10
…………………………
11
a1) Hexilcaína, a2) Piperocaína, a3) Meprilcaína a4) Amilocaína, a5) Ciclometicaína, a6) Cocaína 2.2.
Síntesis de anestésicos locales derivados de ésteres …………………….….. Del ácido m-aminobenzoico
17
a7) Metabutoxicaína, a8) Proximetacaína, a9) Ortocaína 2.3.
Síntesis de anestésicos locales derivados de Ésteres del ácido p-aminobenzoico
………………….……..
19
a10) Benzocaína, a11) Procaína, a12) Cloroprocaína a13) Tetracaína, a14) Butacaína, a15) Risocaína a16) Propoxicaína, a17) Dimetocaína, a18) Butetamina 2.4.
Síntesis de Anestésicos locales derivados de las fenilacetamidas
………………….……..
25
a19) Lidocaína, a20) Mepivacaína, a21) Etidocaína a22) Articaína, a23) Bupivacaína, a24) Prilocaína a25) Cincocaína, a26) Ropivacaína, a27) Trimecaína, a28) Oxetamina 2.5.
Síntesis de anestésicos locales derivados de Grupos funcionales diversos
………………….……..
31
a29) Dicloína, a30) Promocaína, a31) Ciclometacaína a32) Fenacaína, a33) Bucricaína, a34) Diperodón a35) Ketocaína, a36) Mirtecaína, a37) Quinisocaína
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Los fármacos que provocan un estado reversible de depresión del Sistema Nervioso Central (SNC) caracterizado por la pérdida de sensibilidad y de conciencia, así como de la actividad refleja y de la motilidad, se denominan anestésicos generales. Estos pueden ser gaseosos inhalables como el óxido nitroso, ciclopropano y líquidos volátiles como los éteres simples, éteres halogenados, hidrocarburos halogenados como el halotano o sólidos solubles aplicables por vía intravenosa o muscular, tales como los barbituratos y derivados del ácido fenoxiacético, derivados de la ciclohexilamina, derivados del imidazol y derivados del 5-alfa-pregnano.
1. SÍNTESIS DE ANESTÉSICOS GENERALES 1 1. 1. BARBITÚRICOS Los barbitúricos, son productos sintéticos que derivan del ácido barbitúrico obtenido por Bayer en 1863. El primer barbitúrico introducido en terapeútica a principios del siglo XX, fue el barbital, poseen importantes aplicaciones terapéuticas como anestésicos generales, como anticonvulsivantes y antiepilépticos. Los barbitúricos, se clasifican por la duración de la acción, sobre el organismo en: De acción prolongada: Barbital, fenobarbital, mefobarbital De acción intermedia: Butalbital, amobarbital, alobarbital De acción corta: Pentobarbital, secobarbital, hexobarbital De acción ultracorta: Tiopental, tialbarbital H3C
CH3
CH3
CH3
Ph O
CH2
O O
HN
NH
H3C
O
O
O HN
O Fenobarbital
Ph
N
NH
NH
H3C O
O Butalbital
Mefobarbital
H2C
CH3
CH2
CH2
CH3 H3C
O
O
O
O
O
HN HN
O
NH HN
NH
O Al ob arbi tal
O Am ob arb it al
H3C
H3C
NH
O Secobarbital
CH3
H2C
H3C
CH3 O
O
CH3
H3C
O
O HN
NH
HN
N O Butabarbital
O
O NH
NH
H3C O Hexobarbital
O Ap rob arb it al
1
Las explicaciones farmacológicas farmacológicas han sido tomadas de Wikipedia y otras fuentes. Sin embargo los esquemas de síntesis orgánica, son de responsabilidad exclusiva del autor de esta monografía , puesto que la misma está orientada a explicar fundamentalmente fundamentalmente la síntesis química de los anestésicos
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H3C
H3C
CH3 O
O
O
NH -
CH3
H2C
CH3
N
UATF
O HN
CH3 O
O HN
NH
NH
+
S Na Tiopentato de sodi
O Pentobarbital
S Tialbarbital
a) Síntesis de barbituratos Las sales del ácido barbitúrico y sus derivados, han sido utilizados como somníferos desde los primeros años del pasado siglo. El ácido barbitúrico, es un derivado de la hexahidropirimidina, que se encuentra en varias formas tautómeras y se forma a partir del malonato de dietilo y úrea. O COOEt
+
-
H N
+
C2H5O Na
H2N
O
O N H
H2N
COOEt
O
Las formas tautómeras que presenta este ácido, pueden observarse a continuación. O
OH
HN
OH N
N
O
N H
O
O
OH
N H
O
HO
N N
O
HO
N
OH
b) Síntesis de anestésicos generales más comunes b1) Veronal. La sal sódica del veronal (Medinal, barbital, barbitone, barbiturato dietílico, dietilmalonilurea ) es el nombre comercial del primer sedativo y somnífero del grupo de los barbitúricos. Fue introducido en el mercado a principios del siglo XX. Proponer una síntesis para este barbitúrico. Análisis retrosintético: El heterociclo sólo presenta un heteroátomo de nitrógeno, por lo que la
desconexión de la función amida, puede efectuarse simultáneamente. Se continúa con la desconexión de la molécula precursora formada, asumiendo para ello un modelo 1,3-diCO, lo que origina un cetoéster dialquilado como molécula precursora, cuya preparación no presenta dificultad. O
O Et
O HN O
Et Et
N O H veronal
EtO
-
1,3 diCO
+
EtO
Et
C-N EtO
O
H2N
EtO
2
Br
O -
1,3 diCO
+
O
NH2
O
EtO
OEt
+ EtO
O
Síntesis del veronal: Se parte con una condensación de Claisen del acetato de etilo. El cetoéster
formado se alquila por dos veces consecutivas con yoduro de etilo.
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Este producto puede formar en medio básico un enolato, que se condensará con otro mol del mismo éster de partida. partida. La combinación combinación de esta molécula precursora con amoníaco amoníaco líquido, genera el veronal. O O
OEt
+
EtO
EtO
EtONa
O
EtO
O
Et
2
EtO
EtO
Br EtONa
O
O
H2N
calor
NH2
Et
HN O
EtO
K2CO3 O
Et
O
Et
N O H veronal
b2) Fenobarbital. El fenobarbital es un fármaco que se utiliza como Antiepiléptico, hipnótico y sedante. Es considerado un barbitúrico de acción prolongada y acción lenta. Proponer un plan de síntesis para este anestésico general. Análisis retrosintético: Ph O
Ph O
O
O
OEt
C-N HN
NH
C-C
+
H2N
O
OEt
Br
+
O Ph
O
NH2
OEt
O OEt
OEt
-
1,3 diCO
OEt
+ Ph
IGF
O
Fenobarbital
O
IGF AGF AGF
Ph
Ph
Ph
OEt
CN
Cl
Síntesis del fenobarbital: Cl 2
Ph
Ph
Cl
hv
KCN
Ph
1) EtONa CN
acetona calor
2) Et 2CO3 Tolueno reflujo
Ph O
CN OEt 1) EtONa/EtOH calor
Ph O
O
H2N O
HN
NH
O Fenobarbital
2) EtBr
NH2
K 2CO 3 tolueno reflujo
Ph O
+
O OEt
OEt
1) H3O /H2SO4
Ph O CN
2) neutralizar OEt
Los barbitúricos mencionados hasta el momento, muestran estructuras, que requieren de la condensación de la urea o tiourea, con un derivado de un compuesto beta-dicarbonílico. Existen otros barbitúricos, que cuentan con sustituyente sobre los heteroátomos de nitrógeno, como puede observarse en los siguientes ejemplos: b3). Mefobarbital. El mefobarbital, es un barbitúrico que se utiliza mayormente para controlar las convulsiones, otro de sus usos es el de un anestésico general. Proponga un plan de síntesis del mismo, a partir de materiales simples y asequibles. 5
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Análisis retrosintético : Se inicia la desconexión por los enlaces C-N, lo que origina derivados de la
urea y del malonato de dietilo como equivalentes sintéticos. Derivados que pueden prepararse fácilmente, Ph O
Ph
O N
C-N
O
NH
O
EtO
NH
+
NH2
C-N
NH2
O
OEt
O
C-C
O Mefobarbital
Ph
Ph O
C-C
O
EtO
OEt
EtO Ph
IGF Ph
IGF NC
Cl
Ph
Cl 2 hv
Ph
KCN
Ph 1) H O 3
DMF NC
Cl
O
EtO
+
O
OEt
IGF
Ph
Síntesis del mefobarbital : mefobarbital :
H2N
Ph
+
O
2) EtOH/H
H2N
O
EtONa
EtO CH3Cl
NH
K2CO 3
O
Ph
OEt
+
NH2
O
EtO
O
EtO
OEt
K 2CO 3 C 2H5Cl
NH2
O
Ph O
Ph O
EtO
O N
O OEt
NH
O Mefobarbital
b4) Metohexital. El metohexital (oxibarbiturato metilado), es un barbitúrico de acción rápida, soluble en agua con pH de 10 a 11 y es 2 a 3 veces más potente que el tiopental. Produce una anestesia ultracorta. Proponer un diseño de síntesis para el mismo. Análisis retrosintético .
C-N
+
H2N
H2N
N-C
NH
NH2
+
CH3I
O O
O
O
O
HN
O
EtO
N
C-C
OEt
O Metohexital
C-C
O EtO
O EtO
O OEt
+
Br
O OEt
IGF
+ Cl
HO H O
+
-
+
C Na
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Síntesis del metohexital:
NBS
UATF
O
EtO
OEt
O
EtONa
Br
O
EtO
OEt
H
EtONa SOCl 2
O -
C Na
O
+
O
EtO HO
OEt
K2CO3
Cl
H2N
NH O
K2CO3
CH3I O
H2N
O
HN
NH2 O
N
O Metohexital
b5). Febarbamato. El febarbamato es un poderoso relajante muscular, proponer una ruta de síntesis de este fármaco a partir de materiales simples. Análisis retrosintético .
+
O N
Ph
O-C
OCONH 2 O
OnBu
N
Ph
O
C-O
OH
+ Ph
O
N
Ph
O
O H2N
OEt
Ph
+
OEt
O C-N
N-C
H N
Ph
O
H2N
OEt
O
N H
O
O C-C
+
+
O
N H
O
OEt
-
O
Febarbamato
CH3Br
-
n BuO Na
+
O
N H
O
-
K O CN
OnBu
O
Cl
+
O
N H
O
C-C O OEt EtO
Síntesis del febarbamato
Ph
IGF
+
IGF
Ph
OEt
IGF
Ph
CN
O
Ph
Cl
O
O
OEt Ph
Ph
Ph
Ph
OEt
CN
Cl
EtO
OEt Ph OEt
EtONa
O
1) EtONa O
O
O Cl
N
Ph
O O
O
Ph
O -
-
n BuO Na
H N N H
H2N
2) CH3Br
O
O O
K 2CO3
N H
H2N
O
OEt
Ph
K 2CO3
OEt O
+
OnBu
H2O
OnBu
O N
Ph
OH
+
K O CN
O O
N H
O
-
N
Ph K2CO 3 O
OCONH 2
O N H Febarbamato
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b6). Fetenilato. Fetenilato. El fetenilato es una hidantoina, utilizada como un sedante, proponer un diseño de síntesis para la misma. Análisis retrosintético . H N
C-N O
S
S
N H
O
IGF
NH COOEt NH
O
H N
NH COOEt O
S HN
O
S O
HN
C-O
Fetenilato KCN
C-C
+
IGF
OH S
+
O
NH3
C-C
NH2
S
S
N
+
N
C-N NH N
Síntesis del fetenilato. Se utiliza,
como reacción principal la reacción de Bucherer -. Bergs para formar el ciclo imidazólico. imidazólico.
Cl
O
O
Cl
SOCl 2
S
KCN S
OH S
O
(NH 4) 2CO3
N
NH
NH S NH
S
O
-
O
HN O
HO
COOH
IGF
+
S
O
O
S
H2CO3
calor O
-
NH O
S N
O
HN
S
-
O
S
H N
OH
H N
HO
O N H
Fetenilato
b7). Propanidida. Propanidida. La propanidida (fabontal, epontol) es un anestésico de acción ultracorta. Es un derivado del acido fenoxiacético. Proponer su síntesis a partir de materiales simples y asequibles. Análisis retrosintético:
CH 2COOCH 2 CH 2 CH 3
CH 2 COCl
IGF
+
-
CH 3 CH 2 CH 2 O Na
IGF OCH 3
OCH 3
OCH 2 CON(CH 2 CH 3) 2
IGF
OCH 2CON(CH2CH 3 )2
OCH 2COOEt
C-N
IGF OCH 3
OCH 3
OH OCH 2COOEt
CH 2 CN
RGF
O-C
OCH 2 CON(CH 2 CH 3 ) 2
OCH 2 CON(CH 2CH 3 )2
CH 2Cl
ClCH2COOEt
OCH 3
OCH 3
propanidida
+
NaH
CH 2 CN
CH 2 COOH
IGF
+
CH 3 CH 2 CH 2OH
+
OCH 3
OCH 2COOEt
HN(CH2 CH 3 )2
+
OCH 2COOEt
IGF IGF +
N 2 Cl
-
OCH 2COOEt
IGF NH 2 OCH 2COOEt
IGF NO 2 OCH 2COOEt
NO 2 OH RGF IGF
RGF
OH SO 3 H
8
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Síntesis de la propanidida:
H2SO4
KOH
HNO3
fusión
H2SO4
SO3H
UATF ClCH2COOEt K2CO3
NO2
OH
NO2
OH
OCH2COOEt HCl
Fe
CH3Cl OCH3 CH2Cl
Cl2
H 2O
K2CO3
OH
OCH2COOEt hv
NaNO2 +
N2 Cl
OCH2COOEt
NH2 OCH2COOEt
OCH2COOEt
CH2CN
KCN
HCl
-
CH2CN
HN(CH2CH3)2
H3 O
CH2COOH
+
DMF DMF
OCH3 OCH2COOEt
OCH3
OCH3
OCH3
OCH2COOEt
OCH2CON(CH2CH3) 2
OCH2CON(CH2CH3)2
SOCl 2 CH2COCl
CH2COOCH 2CH2CH3 -
+
CH3CH2CH2O Na propanidida
OCH3
OCH3
OCH2CON(CH2CH3) 2
OCH2CON(CH2CH3)2
b8). Ketamina. Ketamina. La Ketamina (ketolar), es un anestésico disociativo con potencial alucinógeno, derivada de la fenclidina. Distorsiona las percepciones visuales y auditivas y producen sentimientos de aislamiento o disociación del medio y de sí mismo. Proponer un plan de síntesis para la ketamina a partir de materiales simples y asequibles. Análisis retrosintético :
O
Cl O
Cl
O
C-N
NO 2
OH NO 2
RGF
SO 3 H
AGF
NO 2
1) HNO3
OH
SO 3 H
R GF
Cl
Cl H 2SO 4 (1;1)
3) NaNO2/HCl 4) HBF 4
1) H 2SO 4 2) HNO3
Cl
SO 3 H
2) Fe/HCl SO 3H
AGF
F
IGF
Cl
F
OH
+
IGF NO 2
SO 3 H OH
Cl F
O
OH
RGF
NO 2
C-C
NH 2
Ketamina OH
O
IGF
NH
Síntesis de la ketamina:
Cl
F
SO 3H O
éster de NO 2 Hantzsch
NO 2
3) H 2SO 4 (1;1)
EtONa O
NO 2 Fe/HCl O
Cl
Cl
NO 2
Tolueno, cat.
O
O
Cl
1) HCHO 2) NaBH3 CN NH
NH2
Ketamina
9
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b9). Etomidato. El etomidato es un hipnótico carboxilado imidazólico, de acción corta, con efecto anestésico y amnésico, pero sin efecto analgésico. Proponer su síntesis a partir de materiales simples y asequibles. OH
Análisis retrosintético :
Br CH3CHO
H
+
PhMgBr
N O
Cl
+
O H
+
NH2
del H
O
+
Na O
NC
Cl
-
N
N
N H
N H
O
N H
N H
H
H2N
Síntesis etomidato.
HO
O
+
N H
O
N
N
NH2 O
N H
O
etomidato
HO
O
H
H
N
N
N
+H N
O
H
2
N
N
O N H
HO
N
SOCl 2 Cl
N H
+
Na O
N O N
K2CO3
O
NC
N H N
N O
N
N H
-
N H
HO N H
O
OH
O
CH3CHO
H etomidato
H
Br PhMgBr
2) H2O
2. SÍNTESIS DE ANESTÉSICOS LOCALES Las propiedades de los alcaloides aislados de las hojas de la planta de coca, fueron descubiertas por vez primera por Gaediche en 1855, la purificación y aislamiento del principio activo denominado cocaína por Albert Nieman en 1860, prácticamente dio inició a la historia de los anestésicos locales. Posteriormente, Einhorn introdujo en 1904 la procaína (novocaína) como anestésico local en la medicina.
O O
N O
O Cocaina
A partir de entonces, entonces, la humanidad ha asistido a un desarrollo continuo y sostenido de la síntesis de nuevas moléculas con principios activos anestésicos: En 1925 Niescher sintetizó la nupercaína. En 1928 Von Eisleb la tetracaína (pantocaína) y En 1946 Lofgren y Lundquist sintetizaron la lognicaína (xylocaína o lidocaína) Luego en 1954 Af Ekenstam y Egner obtuvieron la síntesis de la mepivacaína (scandicaína). Posteriormente en 1960 y 1964 se introdujeron en la Medicina Clínica la prilocaína (citanest), y la marcaína (carbostesina). 10
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Por último, los siguientes años han sido incorporados nuevos anestésicos a la medicina Los anestésicos locales , son los fármacos que al ser aplicados en alguna determinada zona del organismo, producen en la misma la pérdida temporal y reversible de la sensibilidad (térmica, dolorosa y táctil), sin inhibición de la conciencia del paciente. El tiempo de duración del efecto del fármaco depende de la dosis utilizada, de su estructura química, de la formulación y de la forma farmacéutica del medicamento. En general, los fármacos anestésicos locales responden a diferentes estructuras químicas, pero todos ellos con efectos similares o intensidades diferentes del efecto anestésico. Sin embargo se puede hacer un intento de agruparlos en esteres del ácido benzoico, esteres del ácido aminobenzoico, Amidas, etc. etc.
2.1. Estructura química de los anestésicos locales Loa anestésicos locales, predominantemente son bases débiles y están formados por un grupo areno, éster o amida, que le confiere a la molécula propiedades lipofílicas (que determinan principalmente la potencia del fármaco), un grupo amino terciario alifático (alquílico o alicíclico), que proporciona a la molécula su carácter hidrofílico y una cadena intermedia alquílica que une las partes del areno con la amina y es la responsable del nivel de toxicidad del fármaco. Así, los principales anestésicos locales utilizados utilizados en las diferentes diferentes disciplinas médicas, se pueden encontrar en los siguientes grupos: a) b) c) d) e) f)
Ésteres amínicos del acido benzoico : Esteres del ácido m-aminobenzoico : Esteres del ácido p-aminobenzoico : Amidas: Cetonas : Otros grupos
2.2. Síntesis de Anestésicos locales derivados de Ésteres amínicos del ácido benzoico Los fármacos más representativos de este grupo, son la cocaína, hexilcaína, piperocaína, aminobenzoato de etilo, meprilcaína, amilocaína, ciclometicaína y propanocaína. Estos nombres responden a la Denominación Común Internacional (D.C.I) asignada por la OMS y no necesariamente se corresponden con los respectivos nombres comerciales. Es bueno recalcar, que en general los anestésicos locales en sus distintas formas farmacéuticas, se encuentran como la sal clorhidrato correspondiente, detalle que deberá sobrentenderse, cuando se mencione la estructura química de los fármacos que serán sintetizados a modo de ejemplo. A continuación continuación se expondrán la síntesis en detalle de varios de ellos, a modo de ejemplo de la aplicación de la metodología de síntesis, conocida como el método de las desconexiones o del sintón.
El orden de exposición no tiene ninguna relación sobre la mayor o menor importancia de los mismos, puesto que el objetivo que se busca, es adentrarse sobre el estudio de la síntesis química de estos fármacos. Existen tratados especializados de la farmacocinética y farmacodinámica de estas moléculas. 11
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O a1). Hexilcaína. El clorhidrato de Hexilcaína , también llamado ciclaína NH O (Merck) u osmocaína, es un anestésico local de acción corta. Proponer un diseño de síntesis, a partir de materiales simples y asequibles, para este Hexilcaína fármaco. Análisis retrosintético : La presencia de la amina secundaria en la estructura de la MOb, hace inviable la posibilidad de iniciar el proceso de desconexión por el enlace acilo-oxígeno, que es la más común en los ésteres, puesto que en la reacción correspondiente se tendría en competencia la formación del éster y/o de la amida., por lo que se recurre a desconectar el enlace alquilo-oxígeno, lo que origina un nucleófilo carboxilato y un derivado halogenado como equivalentes sintéticos a ser utilizados y cuyas síntesis no requieren de reacciones químicas extraordinarias.
O
O O
NH
Hexilcaína
-
C-O
+
O Na
+
NH
HO
C-N
IGF O
IGF
IGF
NH
Br
H2N
C-O
OH
+ O
RGF
O 2N
IGF
AGF AGF
H2N
AGF AGF
H2N
Síntesis de la hexilcaína : El aminoalcohol requerido como intermediario, se prepara por la apertura
del epóxido adecuado con la amina primaria (nucleófila) correspondiente. HNO3
O 2N
Fe/HCl
H2N
Na/NH3(l)
H2SO4
PBr 3
NH
Br
O
NH
HO
NH O
O -
Hexilcaína
H2N
H2/Pd
EtOH
O O
H2N
+
O Na
NaOH
OH
CrO3 H2SO4
a2). Piperocaína. Piperocaína. La piperocaína es un fármaco anestésico local utilizado como su sal de hidrocloruro. Proponer un plan de síntesis para este fármaco.
O O
N
Piperocaína
Análisis retrosintético : La estructura de la piperocaína, permite iniciar la desconexión por el enlace
acilo oxígeno del éster. Lo que origina un cloruro de acilo y un amino alcohol como equivalentes sintéticos. Esta reacción presenta un mayor rendimiento que la del ácido carboxílico y el alcohol (síntesis de Fischer), que es una reacción de equilibrio. Por otro lado la longitud del grupo alquilo en el amino alcohol, orienta a obtener el mismo a partir de la reducción de otro grupo éster y esta última molécula prepararla por la reacción de Michael entre un compuesto α,β - insaturado carbonilo y el nucleófilo α -metilpiperidina. 12
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UATF
O
O IGF
Cl
O O
IGF
OH
C-O
N
+
Piperocaína
HO
OEt IGF
N
O
N C-N OEt
NH3
+
-
1,5 diCO
+
OHC
O
C-N
N
HN
O
+
O OHC
CH3COOEt + HCHO
Síntesis de la Piperocaína : OEt OEt OHC
O
NH3 (l)
O
EtONa
H2/Pd
N
O KMnO 4
O
EtONa
calor
OHC
H
O
HN
LiAlH 4
O OH
éter
SOCl 2
Cl
éter
+
N
HO
N
piridina O O
N
Piperocaína
O a3). Meprilcaína. La meprilcaína, conocida también como epirocaína , NH O es un anestésico local, de duración moderada. Proponer un diseño de síntesis para esta molécula a partir de materiales simples y asequibles. Meprilcaína Análisis retrosintético : La estructura de la meprilcaína, requiere de una previa funcionalización, para proceder con la desconexión del enlace alquilo- oxígeno, por las razones explicadas en la síntesis de la hexilcaína. Luego se continúa con la desconexión de las dos moléculas precursoras, se desconecta el enlace C-N de la amida y se continúa esta operación hasta llegar al acetato de etilo y tolueno como materiales de partida. O IGF
IGF
OH
O -
O Na
O
O O
NH
C-O
NH
O
O
+ Br
Meprilcaína
C -N IGF NO 2
NH2
RGF
RGF
NH2 Br
NO 2
+
+
NH O
EtO O
CH3CH2Br + NaNO 2
Síntesis de la Meprilcaína: La preparación del nitro terbutilo se lo debe efectuar por reacciones de
condensación del tipo aldólico, para evitar, la competencia de reacciones de eliminación en las 13
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reacciones de sustitución, por ejemplo si se desearía utilizar un haluro o alcohol terbutílico como intermediario. CH3CH2OH
1) PBr 3
NO2
2) NaNO2
1) LDA
Fe/HCl
Br 2
NO2
2) 2 CH 3Br
NH2
NH2
calor H
N
O N
O
Br
O
Br
O
O H2
-
-
Ni Raney
O Na
+
NaOH
OH
O NH
O
Meprilcaína
a4). Amilocaína. La amilocaína fue el primer anestésico local sintético O patentado por Ernest Fourneau Stovaine (francés) en el Instituto Pasteur en 1903. O Proponer un diseño de síntesis para esta molécula, a partir de materiales simples N y asequibles Amilocaína Amilocaína Análisis retrosintético : El proceso de desconexión se inicia por en lace acilo-oxígeno, la posterior desconexión del enlace N-C del aminoalcohol, descubre la estructura de un epóxido sustituido y la dimetilamina como moléculas precursoras. El epóxido puede formarse a partir de una cetona con iluro de azufre. O
O C-O
O N Amilocaína Amilocaína
IGF
Cl
+
C-N HO
O RGF
N
IGF O
Cl IGF IGF
OH
NH
+
C -C
+
(CH3CH2)2CuLi
O
O CH3CH2Br
OH O
Síntesis de la amilocaína : La molécula precursora 2-butanona requerida, puede ser preparada a
partir del ácido acético y el reactivo de Gilman correspondiente. Lo que lleva a preparar el epóxido a partir de la misma cetona, utilizando el iluro de azufre respectivo, para introducir el grupo metileno ( – CH2-). OH O
NH
1 ) S OC OC l2 2) (CH 3CH 2)2CuLi
Me 2S
CH 2
HO
O
O piridina O
N O Cl
O N Ami Ami locaína
14
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UATF O
a5) Ciclometicaína. Ciclometicaína. La ciclometicaína es otro anestésico local importante. Proponer un plan de síntesis para este fármaco, partiendo de materiales simples y asequibles.
O
N
Ciclometicaína
Análisis retrosintético : La desconexión se inicia por el enlace acilo-oxígeno del grupo éster y luego
se continúa con las desconexiones de las dos moléculas precursoras generadas, hasta arribar al benceno, tolueno, cetona y ácido acético como materiales de partida. O
O O
C-O
N
Cl
HO
+
N
IGF
Ciclometicaína
IGF O Br
H
IGF
OH
O
N
RGF C-N -
IGF
1,3 diO CH3CHO + HCHO
AGF AGF
+
-
+
O
O
1,5 diCO
C-N
N
O
OHC
OHC
O
1) Mg/éter 2) CO2
1) C 6H6/AlCl 3 2) Zn(Hg)/HCl Cl
O NH3
+
Síntesis de la ciclometicaína
HN
+
O
C-C
Cl
H
Cl
3) H 3O
+
Cl
4) SOCl 2
3) Cl2/AlCl 3
piridina ciclometicaína
O
OHC
O
NH3
O
EtONa
1) H2/Pd
N
HO
N
2) CH2=CHCHO
calor
OHC
3) NaBH4/éter
a6). Cocaína. La cocaína es el primer anestésico local de origen natural, obtenido a partir de las hojas de coca, y que lamentablemente se lo ha utilizado mayormente de manera inescrupulosa por los efectos alucinógenos de la misma. Pese a ello, se han obtenido varios derivados de la cocaína, todos ellos utilizados como anestésicos locales, como son por ejemplo, la egnonina, la β-eucaína, la tropanona y el pseudotropanol. N
O OH
N
OH
N
N
O OCH3
O O
Cocaína
N
O
Egnonina OH
H Pseudotropano
B - Eucaína
Tropanona O
Ph O
15
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Con fines esencialmente médicos y terapéuticos, la cocaína ha sido sintetizada en los laboratorios de química. Describir una posible ruta de síntesis química para la cocaína a partir de materiales simples. Análisis retrosintético : La desconexión se inicia por enlace acilo oxígeno del éster unido
directamente al compuesto bicíclico, aspecto que simplifica bastante la estructura y forma moléculas precursoras, mucho más fáciles de encarar en sus desconexiones. Luego se forma la egnonina , la misma que se desconecta por una retro-condensación de Claisen, para continuar con una retro Knoevenagel. Las posteriores desconexiones originan moléculas precursoras que llegan hasta el acetileno y el formaldehído como materiales de partida. COOH
IGF O
N
C-O
OCH 3
Cl O
O
CH 3 OH
O
N
O
Cocaina
+ OCH 3
N
O
N
a,b-insatCO
1,3 diCO
O
N
AGF
OEt
O -
OEt OEt
OEt O
NH 2
O
O
+
C-N N
OEt
OEt
O
O
O
N
IGF
OH
OH
OEt
+
+
O
N
OH
O
O
C-O
amida
HO
OEt
EtO
O IGF
IGF O
O
O
O
OH
HO
OH
RGF OH
HCHO
-
+
-
*NaC
C Na*
+
HCHO HO
Síntesis de la Cocaína : 1) H2/Pd OH
1) 2 NaNH2 2) HCHO
N +
2) CrO3/H + 3) 2 EtOH/H EtOH/H 4) CH3NH2
HO
O
N
O
O
O
2
O
OEt EtONa/EtOH
O
N
OEt 1) H3O N
OH
N
O OEt
+
CH3OH/H
H2/Pd
N
O OEt OEt
O +
N
OEt
O
2) NaBH4
O
EtONa
O
O OCH3
PhCOCl
N
O OCH3
K 2CO 3
OH OH
O Cocaina O
16
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2.3. Síntesis de anestésicos locales derivados de ésteres del ácido m-aminobenzoico Los fármacos más representativos de este grupo, son la Metabutoxicaína, proximetacaína (proparacaína), ortocaína y clormecaína. a7) Metabutoxicaína. La metabutoxicaina , comercializada bajo el nombre de primacaine , es otro anestésico local utilizado en odontología. Proponer un diseño de síntesis, para este fármaco, partiendo de materiales simples y asequibles
H2N
O O O N Metabutoxicaína
Análisis retrosintético : La desconexión acilo-oxígeno genera un aminoalcohol desconectable a
amina secundaria y epóxido; el otro precursor invita a preparar su grupo carboxilo por la hidrólisis de un grupo nitrilo, que será colocado en el anillo bencénico por la reacción de Sandmeyer. La reducción selectiva de sólo uno de los grupo nitro, se efectúa con polisulfuro de amonio o también por Na 2S. Et H2N
OnBu
H2N
O
OnBu
C-O
O
HO
O
Et
HN
Et
+
Et
OH
Et
+
N
O
N Metabutoxicaína
Et O 2N
OnBu O
IGF
O 2N
OnBu
IGF
O 2N
OnBu +
CN
N2 Cl
OH Br
+ -
IGF OnBu
+
O Na
C-O
OnBu
-
RGF
O 2N
OnBu
O 2N
AGF AGF
IGF NO2
HO3S
OnBu NH2
RGF
HO3S
Síntesis de la Metabutoxicaína : OH 1) NaOH/H O 2 2) CH3(CH2 )3Br 3) H 2 SO 4/SO 3 4) HNO3 conc. exc.
O 2N
On Bu
NH2 NaNO2/HCl
HO 3 S OnBu O
OnBu O
+
OH
H O
Et N
Metabutoxicaína
OnBu
NO 2 2) H 2O/calor
H2N H2N
O2N
1) (NH4 )2Sx
Et
HO
Et N
O2N 1) CuCN 2) OH + 3) H 4) Fe/HCl conc.
OnBu +
N 2 Cl
-
Et O
Et
a8). Proximetacaína. La proximetacaína (DCI) o proparacaína , conocido por los nombres comerciales Alcaine, Ak-Taine, y otros, es un fármaco anestésico tópico del grupo amino ésteres. Está indicado para su uso como anestésico oftálmico, para reducir el dolor y el malestar en el ojo.
HN Et
O H2N
O
N
O Proximetacaína
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Proponer un diseño de síntesis para este anestésico, partiendo de materiales simples y asequibles. Análisis retrosintético. La desconexión inicial acilo-oxígeno de la proximetacaína, conduce
nuevamente a un ácido m -aminobenzoico, -aminobenzoico, con un sustituyente alcóxido en la posición para y un aminoalcohol que se forma a partir de la amina y epóxido correspondientes. O O H2N
Et N
O
Et
H2N
C-O
Cl
Et
+ HO
O C-N
N
+
Et
Et
nPrO Proximetacaína
nPrO
HN
IGF O
O 2N
IGF
O 2N
Et
RGF
OH
nPrO
nPrO
RGF
nPrO Br
C-O
+
+
Na O
-
nPrO
Síntesis de la proximetacaína : OH
O 2N 1) CH3Cl/AlCl 3
1) NaOH
2) HNO3/H2SO4
2) CH3CH2CH2Br nPrO
1) CrO3/H2SO4
nPrO
+
2) H
O H2N O H2N
N
O
Et
nPrO
K2CO3
Et
Proximetacaína
HO
OH
nPrO
H2 O nPrO
O
H2N
Cl SOCl 2
Et
3) H2/Ptl
N
Et
O
HN
Et
Et
a9). Ortocaína. La ortocaína es otro anestésico local, proponer un plan de síntesis para esta molécula, a partir de materiales simples y asequibles.
O H2N
O
HO Ortocaína
Análisis retrosintético : Se inicia con la desconexión del enlace acilo- oxígeno de la función éster,
para formar el grupo carboxilo carboxilo a partir de la oxidación del grupo metileno, metileno, se tiene que desactivar desactivar el grupo amino, a su precursor grupo nitro y el OH, protegerlo como un éter bencílico. Es imposible pensar en oxidar el grupo metilo del benceno estando presentes los grupos amino y oxidrilo, que son mucho más reactivos y formaría quinonas. HO
O H2N
O
+
C-O H2N
HO Ortocaína
OH
IGF
RGF BnO
O2N
COOH IGF
BnO
HO IGF
HO
O
RGF BnO
O 2N BnO
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Síntesis de la ortocaína:
HO
1) BnCl/NaOH 2) CH3Cl/AlCl 3
O2 N
3) HNO3/H2SO4
BnO
UATF 1) KMnO 4/OH
COOH
+
2) H
O H2N
O 2N
-
Sn/HCl
BnO
O
O O
H2N
HO
SOCl 2
Cl
H2N
piridina
HO
HO
HO
Ortocaína
OH
2.4. Síntesis de anestésicos locales derivados de ésteres del ácido p-aminobenzoico Loa anestésicos locales, más abundantes pertenecen a este tipo de compuestos, de los cuales se pueden mencionar a los siguientes: Benzocaína, procaína (novocaína), butetamina, propacína, cloroprocaína, risocaína, propoxicaína, dimetocaína (larocaina), butamben (aminobezoato de butilo), butacaína, isobutambén, oxibuprocaína (benoxinato), tetracaína (ametocaína), tricaína, isobucaína, meprilcaína, metabuletamina, naepaína, procainamida. O a10). Benzocaína. La benzocaína es un anestésico local de uso externo O (anestesia tópica). Es el ingrediente activo en muchos ungüentos anestésicos. Proponer un plan de síntesis a partir de materiales simples y H2N Benzocaína asequibles, para este fármaco. Análisis retrosintético : Una alternativa de síntesis para la benzocaína y que evita la nitración del
tolueno, por el rendimiento bajo que ocasiona la misma en la síntesis, debido a que la reacción rinde sólo 38% del isómero nitrado en la posición para, puede ser la siguiente: O OH C-O
O Benzocaína
COOH
+
O NH2
IGF
IGF
Cl
RGF NH2
NO2
NO2 O
O
AGF AGF
C-C
+
Cl
Síntesis de la benzocaína : Los materiales de partida son el acetileno y benceno. O (CH3)2CHCOCl
COOH Zn(Hg)
HNO3
HCl
H2SO4
AlCl AlCl 3
-
1) KMnO 4/OH calor 2) H3O NO2
Fe/HCl
OH piridina
Benzocaína
NH2
NO2
O
O O
+
HO NH2
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a11). Procaína. La procaína (novocaína) es un anestésico local, utilizado
O
principalmente en las inyecciones intramusculares y también se utiliza en O odontología. Fue sintetizada en 1905 por Alfred Einhorn (1856-1917). N H2N Proponer un diseño de síntesis, para este fármaco, a partir de materiales Procaína simples y asequibles. Análisis retrosintético : La desconexión inicial más adecuada, es la de acilo-oxígeno. El aminoalcohol requerido se forma por la apertura de un epóxido con la amina secundaria. El ácido para- aminobenzoico, requiere de la alquilación del benceno con el propenilo. OH
O O
N
H2N
N
C-O
Et
Et
Et
+
C-N
H2N
O 2N
H2N O
CH(CH3)2
COOH
COOH IGF
IGF
Cl
O
Et
O
Et
Procaína
Cl
+
O
Et
HN
CH2CH(CH3)2
CH2CH(CH3)2
+
IGF
CH(CH3)2
RGF
NO2
Síntesis de la procaína : O KMnO 4 /OH calor
1) Zn(Hg)/HCl
AlCl 3
2) HNO3 /H 2 SO 4
2) H
+
O 2N
COOH
SOCl 2
Cl
éter
O
H2N
H 2N O
piridina
Et N
Fe/HCl
O
NO 2
H2N
COOH
-
(CH 3 )2CHCH2COCl
OH Et
Et N
Procaína
Et
O
HN Et
Et
a12). Cloroprocaina. La cloroprocaína (cuyo nombre comercial es Nesacaine, Nesacaine-MPF), en la forma de sal de clorhidrato de los nombres de marcas antes mencionadas, es un anestésico local. Proponer un diseño de síntesis a partir de materiales simples y asequibles
O N
O H2N
Cl Cloroprocaína
Análisis retrosintético : Las desconexiones utilizadas en las anteriores síntesis orientan la presente.
Sin embargo es necesario resaltar que el para aminobenzoico, clorado en su posición orto, requiere de una estrategia que garantice la formación de este isómero.
O O H2N
O
Et N
H2N
Cl Cloroprocaína
IGF COOH Cl
NH2
Cl COOH
N +
N2 Cl
CN
NO 2 RGF
+HO
Cl IGF
IGF
NH2
O
Cl
C-O
Et
NHCOCH3
Cl
RGF
NHCOCH3
NO 2
NH2 IGF
NO 2
NO 2
NHCOCH3 RGF
HN
-
Cl
IGF
+
Cl
NO 2
Cl
NO 2
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UATF
Aquí, se presenta una segunda alternativa, para la formación del ácido para-aminobenzoico que no utiliza el grupo isopropilo. NH2
NHCOCH3
NH2
Síntesis de la cloroprocaína
1) Ac 2O
1) Cl2/AlCl 3
2) HNO3/H2SO4
2) OH /H
-
COOH
CN Cl 1) NaNO /HCl 2
+
Cl
H3 O
2) KCN NO2
NO2
NO2
Fe/HCl
O
N
O H2N
Cl
H2N
Et Et
Et N
HO
NH2
O
Et HN
Et
N
O NH Tetracaína
O
O O
La tetracaína es un éster amínico, derivado del ácido paminobenzoico
Et
O
a13). Tetracaína. La tetracaína (conocida también como ametocaína, pontocaína y dicaína ) es un anestésico local potente. Se utiliza mayormente por vía tópica en oftalmología. Proponer un plan para su síntesis, a partir de materiales simples y asequibles Análisis retrosintético :
Cl
SOCl 2
Cl
piridina
Cloroprocaína
NO2
COOH Cl
O
Cl
+
N
C-O
Cl
NH
+
N
HO C-N
NH Tetracaina IGF COOH
O
+
O
IGF
HN
OH
N
NH
C-N COOH
HOOC CHO
IGF
+ NH2
O IGF
RGF
NO2
(CH3) 2CHCH2COCl
C-C
+
NO2
Síntesis de la tetracaína: Puede utilizarse el tolueno, malonato de dietilo y alcohol etílico como
materiales simples de partida. HOOC O
1) CrO 3/H 2SO4
1) Zn(Hg)/HCl
COCl
CHO
2) Fe/HCl 2) HNO3/H 2SO 4
AlCl 3
NH2
NO2
O
O Cl O
NH
2) SOCl 2
NH O
Tetracaina
N
1) H2/Pd
OH N
piridina O HO
N
NH
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UATF O
a14). Butacaína. . La butacaina es otro anestésico local, proponer un
O
diseño de síntesis para la misma, a partir de materiales simples
nBu
Butacaína
H2N
nBu
N
Análisis retrosintético : La desconexión inicial del enlace acilo-oxígeno del grupo éster, promueve la
presencia del ácido p-aminobenzoico y un aminoalcohol como moléculas precursoras. El ácido paminobenzoico se prepara a partir del benceno pasando por el isopropilbenceno por las razones explicadas abundantemente hasta el momento.
O
O O
C -O
Cl
nBu
Butacaína
H2N
nBu
N
H2N
IGF IGF O2N
IGF IGF
N
IGF IGF H O
OH
nBu
N
nBu C -N
NO2
H
1,3-diO CH3CHO + HCHO
RGF
nBu
nBu
H2N
RGF
CH2CH(CH3)2
+
IGF IGF O
COOH
CH(CH3)2
HO
+
O
O
HN
nBu
nBu
AGF AGF O
O NH
HCHO
NH3
IGF IGF
O
O
2 C-N
HN
O
N
+
O
Síntesis de la butacaína : La
1) CH3I exc.
O
O
HCHO N
acetona y el benceno son los materiales de partida simples y asequibles
1) N2H2/KOH
2) Ag 2O, H 2O
HN
2)
O
3) calor
NH
N
CHO
nBu
HO
3) NaBH4
nBu
4) NH3 COOH
O
1) (CH3)2CH2COCl/AlCl 3
piridina
SOCl 2
2) Zn(Hg)/HCl 3) HNO3/H2SO4 - + 4) KMnO 4/OH /OH /H
Cl O
éter
H2N
NH2
5) Fe/HCl
O H2N
N
Butacaína
nBu
nBu
O a15). Risocaína. La risocaina (propyl 4-aminobenzoate ) es un anestésico O local. Proponer una ruta de síntesis, para este fármaco, a partir de materiales H2N simples y asequibles Risocaína Análisis retrosintético : La desconexión acilo-oxígeno, genera el ácido aminobenzoico y el propanol como moléculas precursoras, que son preparadas por uno de los caminos anteriormente explicados y discutido para el ác. p-aminobenzoico. El alcohol se prepara a partir del epóxido con el Grignard.
O
+
O H2N
O
HO
+
CH3MgBr
O
O Cl
IGF
OH
Risocaína
H2N
RGF
CH2CH(CH3)2
O IGF OH
H2N RGF
CH2CH(CH3)2
IGF
O2 N
O2N
22
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O
Síntesis de la Risocaína:
O
Cl
Na2Cr 2O7/H
1) Zn(Hg)/HCl
O
+
OH
2) HNO3/H2SO4
AlCl AlCl 3
O2N
O2N
Fe/HCl
O
O SOCl 2
Cl
OH
O H2N
H2N
O H2N
O HO
Risocaína
CH3MgBr
a16). Propoxicaína. Propoxicaína . La propoxicaína , es un anestésico local. Proponer un O
diseño de síntesis, para esta molécula, a partir de materiales simples y asequibles.
O
H2N
Et N
HO
Análisis retrosintético :
OnPr O
Et N
O
C-N
OnPr OnPr O
OH
OnPr OnPr O OH
H2N
O-K+ O-K+ CH(CH3)2
SO 3H
Et
OnPr OnPr O
H2N
O2N
OnPr CH(CH3)2
+ O 2N
IGF
HN
IGF
Cl
Br
+
O
Et
Propoxicaína
Et
+
C-O Et
Propoxicaína
H2N
N
O
IGF
O 2N CH2CH(CH3)2
RGF
RGF O
O2N NO2
Síntesis de la propoxicaína
O
1)
- +
OK
CH2CH(CH3)2
OnPr Br
AlCl AlCl 3Cl
1) H2SO4 2) KOH/fusión
2) Zn(Hg)/HCl
O 2N
3) HNO3H2SO4
O 2N
O 2N
CrO3/H2SO4 OnPr OnPr O
OnPr OnPr O 1) Fe/HCl Cl
OnPr O O H2N
N
Propoxicaína
piridina
OH
2) SOCl 2
H2N
O 2N O
HO
N
a17). Dimetocaína. La dimetocaina , conocida como larocaina , es un anestésico local con propiedades estimulantes que algunos estudios muestran de ser casi tan potente como la cocaína. Proponer un plan de síntesis para esta molécula.
HN
O O H2N
N
Dimetocaína
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Análisis retrosintético : La desconexión acilo-oxígeno, genera dos moléculas precursoras.
El ácido paminobenzoico, se preparará a partir del isopropilbenceno. El aminoalcohol, por la cantidad de grupos metilo, se puede relacionar a la multialquilación multialquilación del acetoacetato de dietilo, que por descarboxilación y reducción, generará el aminoalcohol necesario. Síntesis de la dimetocaina:
O
O Et O
+
Cl
N Et
H2N
Et
C-O
HO
N Et
H2N
Dimetocaína
IGF
IGF O
O
O Et
IGF
OH
OH
EtO
N Et
IGF
O 2N
H2N
CH2CH(CH3) 2
+
EtO
IGF
CH2CH(CH3) 2
RGF
C-N
O
+
HCHO
Et
+
N
Et
O
Et HN
RGF NO2
Et
HO
IGF O
O
OH
HO
IGF
2 CH3Br
O
O
+
C-C
O
OEt
EtO
O OEt
EtO
O
O OEt
EtO
1) EtONa 2) 2 CH 3Br +
O
O EtOH/H
HO
+
+
EtO
+
N
3) H3O 4) Calor
EtONa HO
EtO
O Et O
N
Py O
N Et
H2N
O
LiAlH4
N
COOH 1) (CH 3)2CHCOCl/AlCl 3
Cl SOCl 2
Dimetocaína
2) Zn(Hg)/HCl 3) HNO3/H2SO4 4) CrO 3/H2SO4 5) Fe/HCl
H2N NH2
O
a18). Butetamina. La butetamina es un anestésico local. ¿Cuál es una posible ruta de síntesis para la misma? La síntesis debe partir de materiales simples y asequibles.
H N
O H2N
Butetamina
Análisis retrosintético: La amina secundaria en la estructura de la butetamina, impide que la primera desconexión pueda efectuarse por el enlace acilo – oxígeno del éster.
Puede postularse una síntesis de acuerdo al siguiente esquema de desconexiones
O
HO
H2N
NC
+
H O
Br
H O
N
H
N
+
N
HO
O -
H2N
O
COOH
+
O Na Butetamina
H2N
H2N
COOH
CH2CH(CH3)2 O 2N
O 2N
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Las reacciones ya han sido discutidas en la síntesis de los anteriores anestésicos, por lo cual se recurrirá a otra estrategia, cuyas bondades deberán ser debidamente evaluadas a la luz de los mecanismos de reacción generalmente aceptados. O
H
O
N
O
AGF AGF
Butetamina
H2N
N
O
H2N
C -O
O
O
IGF IGF
CH2CH(CH3)2 IGF IGF
C -N
CH2CH(CH3)2
NH2
HO
RGF
RGF
NO2
O
OEt
+
O
O
OEt
C-C 2 CH3Br
O
+
H
NH3
IGF IGF
OH
IGF IGF
AGF AGF
IGF IGF
O
O
O
O
OEt
O
+ O
NO2
N
HO
H2N
H2N
COOH
+
Cl
IGF IGF
OH
OH
OEt
OH
OEt
Síntesis de la butetamína : O
O
OEt 1) EtONa
O
2) 2 CH 3Br
OEt + 1) H3O /calor O
O
2) EtOH/H
+
O
OEt
OEt
OEt
NaBH3CN
H
HO
O
NH2
O N
O
H2/Pd,C
H2N O
SOCl 2
+
HO
O
Fe/HCl
N
COOH 1) (CH 3)2CHCOCl/AlCl 3 2) Zn(Hg)/HCl
OH
N
Butetamina
Cl
H2N
H O
H2N
Piridina
H2N
3) HNO3/H2SO4 + 4) Na2Cr 2O7/H NO2
2.5. Síntesis de anestésicos locales derivados de las fenilacetamidas Los anestésicos locales, que presentan la función amida derivada de anilinas sustituidas o no, constituyen otro grupo numeroso e importante de fármacos de amplio uso en las distintas especialidades médicas. Razón por la cual se hace importante bosquejar los procedimientos sintéticos de un número significativos de los mismos. Un listado de los principales componentes de este grupo de anestésicos, se presenta a continuación: Lidocaina (lignocaína, xilocaína), mepivacaina, etidocaina, articaína (carticaína), bupivacaína, prilocaína, dibucaína (cincocaína), ropivacaína, trimecaína, butanilicaína, clibucaína, tolicaína, trimecaína, vadocaína, oxitazaína, anidicaína, dimetisoquín, oxetazin, pirrocaína, paramoxina, properacaína, oxetacaína.
25
W. Rivera M.
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UATF
a19). Lidocaína. La Lidocaina, (DCI), xilocaína es un anestésico local común y antiarrítmico. La lidocaína es usada en forma tópica para aliviar la comezón, ardor y dolor de las inflamaciones de la piel. Es un anestésico inyectable en odontología o un anestésico local. Proponer un plan de síntesis para la misma.
N
O Lidocaína
H
H
Análisis retrosintético:
NH
N
NH
-
C N
N O
+
EtO
-
EtO
Br
C N
N
O
O
HN
+
AGF AGF
Lidocaína
EtO
NHCOCH3 NHCOCH3
RGF
NHCOCH3
RGF
NH2 O
IGF
HO3S HO3S
NHCOCH3
NH2
Síntesis de la Lidocaína :
1) HNO3/H2SO4
3) Ac 2O
NHCOCH3
4) H2SO4
2) Fe/HCl
2 CH3Br FeBr 3
HO3S NH2
H N
H3O
NHCOCH3
+
HO3S
N O
EtO
Lidocaína
EtO
N O
Br O
a20). Mepivacaína. La mepivacaína es un anestésico local del tipo amida, es de acción más rápida que la procaína, pero su efecto anestésico es mas corta que la de la procaína. Como la mayoría de loa anestésicos se suministra como sal de clorhidrato de racemato. NH3
Análisis retrosintético:
La desconexión inicial por el enlace amídico, genera dos moléculas precursoras, una de las cuales, la 2,6dimetilanilina dimetilanilina ya fue sintetizada en la MOb a19.
-
CHO
+
+
NH O
Mepivacaína
C-N
OEt
CHO
HO C-N
NH
N O
+
O
HO
N
HO
O
O
O
NHCOCH3 NH2
NH2 O C-N
RGF
N O
OEt
HO
O
IGF
N
KCN
OEt 1,5 diCO O
HN
+
RGF
N H
O
NHCOCH3 AGF AGF
Mepivacaína
RGF SO 3H
SO3H NH2
NHCOCH3
IGF
26
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UATF
Síntesis de la mepivacaina : OEt
CHO
O
EtONa
OEt
CHO
1) NH3, KCN, H 2O 2) H3O
O
OEt
HO
HO
NH2 O
CH3Br
O Zn(Hg)
HO NH
+
N O
N
HO
N
HCl O NHCOCH3
O NH2
H3O
O
N H
O
O NH2
1) Ac 2O 2) H2SO4
+
3) 2 CH3Cl/AlCl 3
Mepivacaína
SO3H
a21). Etidocaína. La etidocaína , comercializada bajo el nombre comercial de duranest, es un anestésico local que se administra por inyección y tiene una larga duración de su actividad, proponer un plan de síntesis para la misma, a partir de materiales simples y asequibles. Análisis retrosintético:
O
OEt
+
NH
N
O Etidocaína
HN O
HO
N
N
Br HO
N
NC
N
N
O
NH
+
N
NHCOCH3
NHCOCH3
NH2
O Etidocaína
HO3S NHCOCH3
SO3H
H2N
Síntesis de la etidocaína
NH2
OEt
O NaBH4
1) LiAlH 4 HN
O
O
2)
N
HO
N PBr 3
O
OEt H3O
HO
NH
+
KCN NC
N
Br
N
N
O N
O Etidocaína
NH2
NHCOCH3 1) HNO3/H 2SO4 1) 2CH3Cl/AlCl 3 2) H3 O
2) Fe/HCl
+
3) Ac 2 O 4) H2SO 4 SO 3H
27
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UATF OCH3
O
a22). Articaína. La articaína es un anestésico local dental. Es el anestésico local más utilizado en varios países europeos, proponer un diseño de síntesis para este fármaco.
NH NH
S
O Articaí Articaína na
Análisis retrosintético : La desconexión por el enlace amídico, genera los equivalentes sintéticos 3-
amino-4-metiltiofeno-2-carboxilato de metilo y el ácido 2-(propilamino) propanoico. Se postula que el grupo amino del derivado de tiofeno se forma a partir de un grupo nitro y la posterior desconexión simultánea de los enlaces C-S del anillo, permite vislumbrar el compuesto dicarbonílico utilizado para su preparación. El grupo nitro, luego es aprovechado para generar un nucleófilo que se condensa con el oxalato de dimetilo por una reacción del tipo Claisen. El ácido carboxílico se habrá formado a partir de la hidrólisis del nitrilo, aspecto que permite postular otra amida como molécula precursora y la misma se vincula a un éster y una amina como materiales de partida.
O OCH3
HO NH
O
NC
O
+
O
O
S
NH
NH
NH
NH
OCH3
O
NH
OH
O
NH
Br
NH
Cl
S
O
S
NH2
Articaín Articaína a
O
OCH3
NO2
+
H
H
O
O
O
O
OCH3
HO
OCH3
H3CO
NO2
NaBH4
NH
O
+
NO2
H2N
OCH3
NO2 Br
P 2S 5
O
H
OCH3
O
Síntesis de la articaína:
+
O
H2N
Br
PBr 3
NH
NH
KCN Cl O
SOCl 2
O
S
NH OCH3
OH
NC
O
NH NH
O H2/Pd
OCH3
NH
O
O
S
Articaína Articaína
+
piridina
NH O
H3 O
NH2
S OCH3 Br
O
EtONa
O
OCH3
EtONa H
NO2
O
NO2
NO2
H
P2 S5
H
O O
O NO2
a23). Bupivacaína. La bupivacaína (Rinn), es un fármaco anestésico local de duración prolongada en su efecto, proponer un diseño de síntesis para la misma, partiendo de materiales simples y asequibles.
OCH3
H3CO
NH
N
O Bupivacaína
Análisis retrosintético : Las moléculas precursoras, presentan estructuras, para cuyas Síntesis se
tienen orientaciones 28
W. Rivera M.
[email protected] NH2
NH
N
Br
HO
+
O
UATF
HO
N O
+
N H
O
OH Bupivacaína
NHCOCH3 HOOC
HO3S KCN
NH2
NH2
HO3S
1,5 diCO
O
O
+
H
H
O
+
EtMgBr
H
O
1) NH3, KCN
CH 3CHO O
O
-
H
H
EtONa
N
NH3
O
H
HO
H
+
NHCOCH3
Síntesis de la bupivacaína
O
O
H
O
2) H 3O
H 2/Pd HO
+
HO
N H
N O
O Br SOCl 2
Cl
NH
N O
O
piridina
N
HO
N
O
NH2
H 3O
Bupivacaína
NH2
NHCOCH3 1) Ac 2O 2) H 2SO 4
+
3) 2 CH 3Cl/AlCl 3
HO 3S
a24). Prilocaína. La prilocaína es un anestésico local muy utilizado en su forma inyectable en odontología. También se combina a menudo con lidocaína como preparación para la anestesia cutánea (lidocaína/prilocaína o EMLA). Proponer un plan de síntesis para la prilocaína, a partir de materiales simples y asequibles.
NH
NH
O Prilocaína
Análisis retrosintético: HCN
HO
+
CHO
+ NH3
NC
HO NH
+
NH
O
NH2
NH2
+
CHO
O HO
NH O
N O
NH2
NHCOCH3
NHCOCH3
Prilocaína
HO3S
HO3S NH2
NHCOCH3
Síntesis de la prilocaína : NH2
1) Ac 2O
NHCOCH3
2) H2SO4 3) CH3Cl/AlCl 3
H 3O
+
NH2 NH
HO3S
OHC
NH
O HCN
H3O
CHO NH3
NC
NH2
+
HO
NH2 Reduc O
HO
NH
Prilocaína
O
29
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UATF O
a25). Cincocaina. La cincocaina (o dibucaína ) es un anestésico local del tipo amino amida. Es el ingrediente activo en algunas cremas para tratar las hemorroides. Proponer un diseño de síntesis para este fármaco. Análisis retrosintético:
O
Cincocaína
+
O 2N
O O
N
NH
HN
N
H2N O
NH N
N
O 2N O
+
OEt
N N Cincocaína
O OH
Br O
O
HO
O
O
OEt
OEt
N OEt
N
O
+
O
O
OEt H
H2N
HN
O O
NH2
OEt
HN
HN
Síntesis de la cincocaína :
O O
+
O
O OEt
+
OEt
O
O
O
HO
O
OEt O H
HN
O
OEt
N
HN
HN
OEt
OEt
Br O O
Et N
O nBuO
O OEt
N
Et
O DDQ
OEt N
NH Fe/HCl
N Cincocaína
H2N
N
O2N
NO2 N
a26). Ropivacaína. La ropivacaína es un anestésico local sintetizado posteriormente a la bupivacaína y en realidad se trata del racemato enantiómero S-clorhidrato de ropivacaína
HN
NH
N
O Ropivacaína
Se afirma que presenta menos cardiotoxicidad que la bupivacaína. Proponer un diseño de síntesis para este fármaco.
30
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Análisis retrosintético :
[email protected]
CHO
NH4Cl
+
KCN IGF HO
O
EtO
+
UATF
OHC
O
EtO
NC
N H
O
O
N
N
AGF AGF
HO
N H
O
O
NH
O
IGF
EtO EtO
N H
OHC
N H
O
+
+
O
NH2 AGF AGF
NHCOCH3
NHCOCH3 RGF
Ropivacaína
HO3S
HO3S
NHCOCH3
RGF
IGF NH2
CHO
Síntesis de la ropivacaína : EtO
O
OHC EtONa
EtO
O
KCN NC
EtO NH
H3O
NH4Cl
N
N H
+
O
O
CH3CH2CHO
Ropivacaína
N H
Ni-Raney
H3O
O
3) 2 CH3Cl/AlCl 3
NH2
N
HO
+
O
NH2
1) Ac 2O 2) H2SO4
NHCOCH3
+
N H
O
H
a27). Trimecaína. La trimecaina , es un compuesto orgánico utilizado como anestésico local y antiarrítmico cardial. Es un polvo blanco cristalino soluble en agua y etanol. Proponer un plan de síntesis para este fármaco. NH
HO
+
HO3S
Análisis retrosintético
Zn(Hg) HCl
EtOH
EtO O
NH2
N H
O
O
N
HO
NH O
Trimecaína
NH
N
+
O
HCN
HCHO
Trimecaína NHCOCH3 RGF
N
NHCOCH3
NH2
IGF
NO2
Síntesis de la trimecaína : HNO3/H2SO4
Ac 2O
NH2
Fe/HCl
NHCOCH3 AlCl 3 CH3Cl exc
NH2 NH
H3O
NHCOCH3
+
N
O Trimecaína
HCN
HO
HCHO
N O
NH
31
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UATF
a28). Oxetacaína. La oxetacaina, también conocida como oxethazaina, es un anestésico local potente. Se administra por vía oral (por lo general en combinación con un antiácido) para el alivio del dolor asociado con la enfermedad de úlcera.
OH O
O N
N
N
Oxetacaína
También se utiliza por vía tópica en el tratamiento del dolor de hemorroides. Proponer un plan de síntesis para este fármaco Análisis retrosintético: Primero de desconecta el alcohol y luego se sigue con la función amida. Al
ser la amina muy sustituida en el carbono al que está unido, se puede bosquejar la preparación de estas moléculas precursoras a través de un nitroderivado adecuado, como puede verse en el análisis retrosintético siguiente: OH CH3
O
O N
N
H3C
CH3 N
CH3
CH3
H3C
CH3 Oxetacaíne CH3
CH3 NH2
+
H3C
O
O
CH3
NH
N
N
CH3
CH3
CH3
CH3
Br 2
CH3
O
+
H3C
+
NH
O
O NH
Cl
Cl
CH3
CH3 NO2
NH3 (l)
H3C
O
O
O
NH
HO
NO2
NO2
OH
CHO
O NH
HO
+
OH
CH3NO2
Síntesis de la oxetacaína: CH3NO2 EtONa
CHO
NO2
CH3
2 CH3Cl
Mg NO2
MeOH
NO2
EtONa H3C
CH3 CH3
O
O
N
H3C
N
CH3
O
CH3
CH3
HO
OH
H3C
O
CH3
CH3 NH2
NH
H3C
CH3
Cl
SOCl2 O
N
H3C
O NH
Cl
O
CH3
Br CH3
2
CH3
NH
Fe/HCl
O N
O NH
Cr 2O2 HO OH
NH
O
NH3(l) OH
2
+
H
CH3 N
CH3
CH3 Oxetacaína
32
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UATF
2.6. Síntesis de anestésicos locales derivados de grupos funcionales diversos. Existen analgésicos, que derivándose de grupos funcionales, distintos al ácido benzoico, ácido aminobenzoico o benzamida, también tienen propiedades analgésicas similares a las anteriores. Las más representativas en este grupo son las siguientes: Fenacaina, promocaina (pramoxina), bucricaína, cloruro de etilo, dimetisoquina, diperodón , ketocaína, mirtecaína, octacaína, diclonina (diclocaína) a29) Dicloína. La diclonina es un anestésico oral en Sucrets, una más de las pastillas de la garganta mostrador. También se encuentra en algunas variedades del spray para la garganta dolorida Cepacol.
O N H3C
O
Análisis retrosintético : La estructura de la cetoamina, permite proponer una desconexión vinculada
a la reacción de Mannich (cetona metílica + formaldehído + amina secundaria). Las desconexiones posteriores de las moléculas precursoras, están relacionadas con reacciones químicas, relativamente simples y de alto rendimiento. O
O
H3C
HCHO
CH3
N H3C
O
O
+
O
HN
NH
Diclonina
O
H3C
O
HCHO
O
+
CH3
O H3C
+
OE t H3C
COOEt
H3C
NH3(l)
O
OE t
Br H3C
+
O
CH2
SO3H
+ HO
EtO
OE t
OE t
O H3C
COOEt
CHO
+
H3C
COOEt
Síntesis de la diclonina : 1) H3O H3C
CHO
H3C
COOEt
CH3
H 2/Pd,C
CH3
2) AgNO3, KOH, H2O
OH
Br
3) Br 2/CCl4
COOEt
COOEt
EtONa/EtOH
CH3
+
NaOH O CH3
CH3 O
O
Al Cl3
O
NH 3(l)
O
OEt
N HN
LiAlH4
NH
calor
O Diclonina
CH3
O
HCHO CH3
CH3COCl
O
O EtO
EtONa O OE t H3C
O
+
OEt CH2
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UATF
a30). Promocaína. La pramocaina ( también también conocida como O N O pramoxina), es un anestésico tópico utilizado como antipruriginoso. Su clorhidrato es soluble en agua y por tanto más O fácilmente absorbido por la piel. Proponer un diseño de síntesis para esta molécula a partir de materiales simples y asequibles
CH3
O
Análisis retrosintético:
O
H3C
O
N H3C
O
O Br
O
+
HN
Pramocaína
H3C
OH
Br
+
+
OH Br
Br
OH
+
NH2
O
HO H3C
Br
OH
CH3
Br NO2
NH2 O
O
CH3CH2 MgBr
+
Síntesis de la pramocaína
O
O
NH2
NO2 HNO3
Fe
KMnO4
H2SO4
HCl
H2 SO4
OH NaHSO3 H3C
O O O
CH3
Pramocaína
OH
CH3
CH3 O
Br
HN
O
Br
OH
Br
O
O
N
Br
O
O
a31). Ciclometicaína. La ciclometicaina es un analgésico local, proponer una ruta de síntesis para este fármaco.
O O
O
Análisis retrosintético:
N H3C
O O
N
O
Cl
H3C
HO
+
N H3C
O
Ciclometicaína
O
O
O
+
O OH
OH
H3C
O
HO
N
O
O O
O
OH
CH3
Cl
O EtO
HO3S
CHO
+
HN H3C
NH3 (liq) O
CH3
O CH3 CH2
+H C
HO 3S CHO
CH2 CH3 O H3C
+ CH3
O
EtO N
O H3C
H3C
3
34
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UATF
Síntesis de la ciclometicaína: O O CH3
+HC
CH3
EtONa CHO
CHO
3
CH2
O
O
OH
OH
O
CH3
CH3
EtONa
O
H 2 SO4
Cr 2 O 3/H
+
O
KO H
OH
fusión + 2) H
NaOH O
SO3H
SO 3H
OH
SOCl2
O
O HN
Cl
N
O
H3C
H3O
HO
+
N H3C
H3C H 2/P d O
O
+HC
EtONa O
3
H3C
O
O
Et O
NH 3 (liq)
N
O
Et O
Cl
+
CH3
CH2
O
H3C
O
N
O
H3C Ciclometicaína
H
a32). Fenacaína. La fenacaína , es un anestésico local. Proponer un plan de síntesis, para el mismo.
N
H3C
N CH3
O
O
CH3
Análisis retrosintético:
La posición del enlace imínico, sugiere que la primera desconexión pase por la formación de la misma, lo que origina como moléculas precursoras un cloruro de imidoilo y un nucleófilo que resulta ser un derivado de la anilina. El cloruro de imidoilo se forma a partir de la acetanilida con cloruro de tionilo y trifenilfosfina en CCl 4. H
H3C
N CH3
O
CH3
H
N
NH
CH3 O
CH3
+
Cl
N
CH3
O
O
Fenacaína
CH3
NO2 O
O
Cl
H3C
O
NH2
+
CH3
H3C
NH
CH3
CH3 HO
O
Br H3C
O
O
O CH3
CH3
CH3
+ HO
O
CH3
O
CH3
OH
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Síntesis de la Fenacaína:
HO
CH3
CH3
CH3
UATF
1) H2SO 4
O SOCl2
Cr 2O 3
1) NaOH
C H3 O
O
OH
Cl
H2 SO4
2) CH3CH 2Br
2) KOH/calor
O
CH3
O
CH3
CH3 Cl
O
CH3
NH
CH3
Ph3P/CCl4
O
O
N
N
piridina
CH3
CH3
O
H3C
SOCl2
N
H CH3
H3C NH2 piridina
NH2
CH3
O
Fenacaína
HCl
O
NO 2
CH3
Fe
O
HNO 3 H2 SO 4
OH 1) NaOH
H3C
2) CH3CH 2Br
a33). Bucricaína. La bucricaína, es otro anestésico local, proponer un diseño de síntesis para este fármaco, partiendo de materiales simples y asequibles.
O
HN
CH3
N
O
Análisis retrosintético:
HN
CH3
HN
NH2
CH3
O
+ N
Cl
CH3
N
N
Bucricaína
O
O2N
NO2
NO2 HO
O
O
+ NH2
N
N
O
OHC
O
CH3
NH2
NHCOCH3 1) HNO3/H2SO4
HO3S
H 3O
4) H2SO4
SO3H
+
NHCOCH3
NaNO2
Br 2 NH2 calor
NH2
NH2 O
NH2
O2N
NO2
O
O
Fe
EtONa
SeO2 dioxano calor
HCl N
Cl
CHO CH3
NO2
HO 3S
O
+
HO3S
CH3
Al Cl3
3) Ac2O
CH2
Br
NHCOCH3
CH3Cl
2) Fe/HCl
NHCOCH3
CH3 NHCOCH3
H3C
O
O
NH2
Síntesis de la bucricaína:
CH3
H3C
Br O
CH3
N
N
CH3 O
O CHO HN
CH3
HN
CH3
CH3 O
N
CH3
H2/Pd
CHO CH3 EtONa
CH2 EtONa O
O
N Bucricaína
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UATF
a34) Diperodón. El diperodón , es un anestésico local, proponer un plan para su síntesis.
H
N
N
O
O
O
O
NH
Análisis retrosintético :
H N
O
NH2
O Diperodón
Cl
+
2
O
O
N
N
N
Cl
O
O
Cl
2 O
O
O
NH
+
HO
OH
Cl
Br
+ N H
N CH2 CH2
Síntesis del diperodón : Br Cl N
CH2
KMnO4 H 2O
N H
N
Cl
2
O
O
O
HO
CH2
N
Cl
O
O
Cl NH2
OH piridina
2
H
N
N
O O
O O
NH
Diperodón
a35). Ketocaína. Ketocaína. La ketocaína , es un anestésico local, proponer un plan para su síntesis.
H3C
O O
N
CH3
H3C
CH3 CH3
Análisis retrosintético: H3C
O O
CH3
N H3C
H3C
O CH3
Br
CH3
+
HO
H3C CH3
N
CH3
H3C
O
+
CH3
HN H3C
CH3 CH3
Ketocaína O
O
+ CH3
O
Cl
HO CH3
CH3
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UATF
Síntesis de la ketocaína: O O
O SOCl2
HO
Cl
Al Cl3
CH3
CH3
CH3
Br 2
CH3COOH H3C
H3C O HO
Br
CH3
HN
CH3
H3C
CH3
O
CH3
N
CH3
H3C
H3C
O O
CH3
N
CH3
CH3
H3C
Ketocaína
a36). Mirtecaína. Mirtecaína. La mirtecaína , es un anestésico local utilizado en la veterinaria. Proponer un diseño para su síntesis.
H3C
O N
CH3 H3C H3C
Análisis retrosintético: H CH3 H H3C
N
N
OH
H3C
O
CH3
+
H
+
O
H3C
NH
H3C
O
O CH3
CH3
CH3
CH3
H2C
CH3
CH3
CH3
CH3 H2C
H2C
OH
HO
OT s O
O
O
H3C CH3
CH3
O CH3
CH3
OAc
CH3
Br
O
H2C
CH3 Br
Mirtecaína
H3C
CH3
H H3C
CH3
+
O
CH3 EtO
+
O
O
CH3
H2C OA c
OA c H2C
H2C
OAc O
O H3C
OAc
H3C
N
OA c
CH3
38
W. Rivera M.
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UATF
Síntesis de la mirtecaína O
O HCHO
H3C
OA c
H3C
NH(CH3)2
1) CH3I exc. OA c
N
CH3
H 3O
CH3
CH3
+
CH3
CH3I
CH3
EtONa
CH3COOEt
O
O
O CH3
CH3
O
CH3
H3C H2C
LDA
H2C
OA c
OA c
OA c
OH
O
TsOH
O
OAc H2C EtONa
H2C
H2C
2) Ag2O, H2O 3) Calor
O
O
O
O
CH3
CH3
EtONa
B 2H 6
H2C
H2C
Br
HO
OT s
H
H
H3C
N
OH
CH3
+
CH3
H
H3C
Br
CH3
H N
H3C
K2CO 3
CH3
H3C
CH3
CH3 2) PBr 3
CH3
CH3
CH3
CH3 1) Zn(Hg)/HCl
O Mirtecaína
CH3
a37). Quinisocaína. La quinisocaína, también denominada dimetisoquina, es un anestésico local. Proponer un plan de síntesis para la misma, a partir de materiales simples y asequibles.
N O
N
CH3
CH3
Análisis retrosintético: CH3 CH3
N N O
N
CH3
Br
N
+
CH3
HO
N
CH3
CH3
CH3
OH
CH3 Quinosicaína
CH3 NH
Tl(CF3COO)2
O CH2OH
CN
CH3
CH3
NO2
O
CH2OH
HN
CH3
+
O
OH
CHO
CH2Cl
+
COOH
COOH
CH3 NO2
CH2 CH2OH
CH3NO2 + HCHO
NO2
+
(CH3CH2CH2)2CuLi
39
W. Rivera M.
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UATF
Síntesis de la quinisocaína: CH2OH
CH2OH
Tl(CF3COO)3
CH2OH
CuCN
25 º
H 3O
CH2Cl
+
DMF Tl(CF3COO)2
CN
COOH -
H2O/OH /H
+
CH3 1) Fe/HCl
CH3
+
2) H , calor
NH
CHO
NO2
CH3 NO2
COOH O
O
(CH3CH2CH2)2CuLi
OH
CH3NO2 + HCHO
CH2
EtONa
NO2 CH3 N
2) Br
OH HO
1) NaOH
PBr 3 N
N
N
CH3
CH3
CH3
CH3
CH3
HN
O
CH3
CH3
+
O
Quinosicaína
N
CH3
CH3
Wilbert Rivera Muñoz
Licenciado en Ciencias Químicas Máster en Educación Superior Docente Titular de la Cátedra de Química Orgánica Carrera de Ciencias Químicas UATF Potosí - Bolivia
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