SINDROAMELE HEMORAGIPARE

SINDROAMELE SISTEMULUI HEMATOFORMATOR (III) SINDROAMELE HEMORAGIPARE •

•

de cauză vasculară

de cauză trombocitară de cauză plasmatică •

INTRODUCERE •

•

Sindroamele hemoragipare sunt rezultatul tulburării procesului de hemostază şi se manifestă clinic prin hemoragii cu localizări variate. Hemostaza include 3 etape : – – –

hemostaza primară, coagularea şi fibrinoliza.

CLASIFICAREA SINDROAMELOR HEMORAGIPARE •

•

•

de cauză vasculară, de cauză trombocitară, de cauză plasmatică

SINDROAME

HEMORAGICE DE CAUZĂ VASCULARĂ (PURPURELE VASCULARE)

ETIOLOGIE ŞI PATOGENEZĂ (1) •

•

•

anomalii limitate ale peretelui arterial (ex. Te-leangiectazia hemoragică ereditară - boala Rendu-Osler) capilarealimentare carenţe (ex. scorbutul) care produc creşterea per-meabilităţii fragilitate capilară constituţională (ex. boala Marfan, sindromul Ehler-Danlos) sau dobândită (ex. purpura ortostatică, senilă, din hepatopatii, diabet zaharat, hipertensiune arterială, uremie, etc)


•

factori infecţioşi (septicemia meningococică, stafilococică, sindromul Waterhouse-Friederichsen, purpura fulminans, agenţii etiologici ai bolilor infecţioase eruptive, endocardita infecţioasă) şi imunologici-imunoalergici (ex. purpura reumatoidă Schönlein-Henoch, imun-globuline monoclonale sau policlonale anormale – colagenoze, gammapatii monoclonale, crioglobulinemii, purpura din eritemul nodos, medicamentoasă, hemosideroza pulmonară idiopatică, prin autoimunizare eritrocitară).


•

•

•

cauze hormonale (ex. hipertiroidism, corticoterapie prelungită) cauze dermatologice (ex. dermatita pigmentară cu lichenificare) factori fizici (frigul, căldura, radiaţiile) sau toxici (veninuri).

SIMPTOME •

•

uneori artralgii, mialgii, ale parestezii (în purpurele prin anomalii imunglobulinelor şi în cele imuno-alergice), dureri abdominale, care pot mima uneori abdomenul acut (purpura Henoch).

SEMNE (1) •

•

•

•

peteşii, rareori echimoze diseminate cu caracter necrotic (purpure vasculare infecţioase), mai frecvent la nivelul gambelor, mai pot rar fi seizolate extind sau la nivelul coapselor şi abdomenului; confluente; în evoluţie, se soldează frecvent cu o hiperpigmentaţie brună; leziunile tegumentare pot fi de tip urticarian, eritematos, veziculos sau necrotic; purpura localizată conjunctival, supraclavicular la un bolnav febril, cu suflu cardiac, sugerează endocardita infecţioasă;

SEMNE (2) •

•

•

teleangiectazii la nivelul regiunilor geniene, la

buze, limbă,respiratorii, pulpa degetelor, uneoriînlaficat nivelul mucoaselor digestive, sau sistemul nervos central (boala Rendu-Osler), paloare după hemoragii (ex. uneori în purpurele infecţioase, boala Rendu-Osler) epistaxis, hematemeză, melenă, hemoptizii (uneori în boala Rendu-Osler),

Boală Osler-Rendu-Weber (teleangiectazii la nivelul buzelor și al mucoasei nazale, cauză de epistaxis)

SEMNE (3) •

•

•

•

edeme (uneori în purpurele prin anomalii ale imunglobulinelor şi în cele imuno-alergice), fenomen Raynaud, necroze cutanate (crioglobulinemii), tumefieri articulare, diaree, vărsături +/- hematemeză, melenă, urini hematurice, febră (purpura Schölein-Henoch), tulburări ale stării de conştienţă, uneori convulsii, sindrom meningeal, necroze ale extremităţilor (purpure infecţioase),

manifestări clinice de neuropatie periferică (în purpurele prin anomalii ale imunglobulinelor).

EXAMINĂRI COMPLEMENTARE (1) •

•

• • •

numărul de hematii, hemoglobina, hematocritul (scăzute în caz de hemoragii), leucocite (crescute, cu neutrofilie, în purpurele vasculare din infecţiile bacteriene), numărul de trombocite este normal, timpul de sângerare prelungit (boala Rendu-Osler, scorbut), testele de explorare a fragilităţii capilare (testul RumpellLeede, al ciupitului, al ventuzei) – pozitive,


explorarea căii intrinseci, extrinseci, comune a coagulării şi explorarea globală a coagulării sunt normale, exceptând sindromul Waterhouse-Friederichsen şi purpura fulminans Henoch unde, pe lângă leziunile vasculare toxemice directe, există procese de coagulare intravasculară diseminată, declanşate de leziunile întinse ale endoteliului vascular, care alungesc timpii tuturor testelor de coagulare,

EXAMINĂRI COMPLEMENTARE (3) • •

•

hematurie, proteinurie Schönlein-Henoch), testele pentru hemoragii(purpura digestive oculte (Adler, Gregersen) pozitive (uneori în boala Rendu-Osler, purpura reumatoridă, purpure vasculare infecţioase), hipergammaglobulinemie, crioglobulinemie, factori reumatoizi (purpure asociate cu anomalii ale imunglobulinelor).

SINDROAME HEMORAGICE DE CAUZĂ TROMBOCITARĂ (PURPURELE TROMBOCITARE)


producţie trombocitară insuficientă în: sindroame de insuficienţă medulară (aplazii medulare, infiltrarea măduvei osoase cu celule leucemice, limfomatoase, mielomatoase, metastaze aleFanconi, unor tumori solide, mielofibroză, afecţiuni congenitale pancitopenia trombocitopenia autosomală recesivă sau cea – ciclică, etc); deficitul de trombopoietină; sindroame dismielopoietice, unde trombopoieza este ineficientă (deficit de vitamina B12 sau de acid folic, sindroame mielodisplazice, hemoglobinurie paroxistică, afecţiuni ereditare – sindrom Alport, Wiskott Aldrich, etc); –

– –

ETIOLOGIE ŞI PATOGENEZĂ (2) • •

distribuţie trombocitară anormală (sechestrare în splenomegalii); hiperdistrucţie trombocitară: –

–

imună (purpure trombocitopenice autoimune: idopatică, postvirusală sau secundare – în colagenoze, afecţiuni tiroidiene, limfoproliferări maligne, tumori solide, infecţii, inclusiv infecţia cu virusul HIV, postmedicamentoasă, posttransfuzională, neonatală, din transplantul medular);

neimună (coagulare intravasculară diseminată, purpura trombotică trombocitopenică sau sindromul Moskovitz, sindromul hemolitic uremic Gasser, proteze vasculare, vasculite);


•

prin diluţie sau pierderi (cu ocazia transfuziilor sau în caz de circulaţie extracorporală). trombopatii (alterări structurale trombocitare responsabileereditare de deficite de aderare, agregare, secreţie): •

•

boala Bernard-Soulier (deficit de aderare din cauza absenţei glicoproteinei I – receptorul pentru factorul von Willebrand), trombastenia Glanzmann (lipsa complexului glicoproteină IIb/IIIa – receptorul pentru fibrinogen, soldată cu deficit de agregare, lipsa retracţie cheagului);


• •

•

• •

alte boli ereditare ale membranei (ex deficitul de glicoproteină IaIIa, boala pesudo-Willebrand, etc), boala (deficit de stocare a ADP, ATP, serotonină), boala granulelor granulelor dense alpha sau sindromul plachetelor cenuşii (se eliberează continuu PDGF, care conduce la fibroză medulară), anomalia de tip aspirinic (deficit al enzimelor care intervin în sinteza prostaglandinelor), deficitul de factor 3 plachetar, deficite funcţionale trombocitare din alte boli congenitale;


trombopatii dobândite (cu tulburări funcţionale trombocitare) apar în: • • • • • • •

sindroame mielodisplazice, sidroame mieloproliferative cronice, anemia Biermer, purpure trombocitopenice, cardiopatii congenitale, insuficienţa renală cronică, utilizarea de aspirină sau alte antiinflamatoare nesteroidiene.

SIMPTOME •

•

fatigabilitate, astenie, cefalee, vertij (consecinţă a anemiei); dureri abdominale, greţuri, vărsături (uneori în purpura trombotică trombocitopenică).

SEMNE (1) •

•

•

peteşii, echimoze, sufuziuni, epistaxis, gingivoragii, hemoragii conjunctivale, hemoptizie, meno-metroragii, mai rar hematemeză, melenă, hematurie, hemoragii retiniene sau cerebrale; ele pot apare posttraumatic, dar şi spontan (ex la trombocitopenii sub 20000/mm3); uneori splenomegalie (în trombocitopenii prin sechestrare splenică); în trombocitopeniile autoimune splenomegalia nu este caracteristică; uneori hepatosplenomegalie (purpura trombotică trombocitopenică);

SEMNE (2) •

•

•

•

paloare (consecinţa hemoragiilor); paloare şi icter (purpura trombotică trombocitopenică, sindromul hemolitic uremic); delir, halucinaţii, confuzie, pareze, paralizii, afazie, dislalie (purpura trombotică trombocitopenică); simptomatologia bolii de bază (purpure trombocitopenice autoimune secundare).


•

•

•

numărul de trombocite (scăzut în trombocitopenii, de obicei normal în trombopatii şi poate fi crescut unele sindroame mieloproliferative – care pot evolua şi cu în trombastenii dobândite), cronice morfologia trombocitară: anizotrombocitoză, cu predominenţa trombocitelor cu volum mare (volum trombocitar mediu mare) în purpurele prin hiperdistrucţie trombocitară, numărul de hematii, hemoglobina, hematocritul (scăzute în caz de hemoragii), schizocite, reticulocitoză şi uneori leucocitoză (în purpura trombotică trombocitopenică şi sindromul hemolitic uremic),


•

• •

•

sindrom de retenţie azotată (în purpura trombotică trombocitopenică şi sindromul hemolitic uremic), bilirubina indirectă (crescută în purpura trombotică trombocitopenică şi sindromul hemolitic uremic), proteinurie şi hemoglobinurie (în sindromul hemolitic uremic), mielograma: număr normal sau crescut de megacariocite, majoritatea trombocitogene (în purpurele prin hiperdistrucţie trombocitară) şi scăzut (în insuficienţa medulară şi în deficietul de trombopoietină), timpul de sângerare (prelungit în trombocitopenii),

EXAMINĂRI COMPLEMENTARE (3) • • •

•

•

•

testele de fragilitate capilară (pozitive în anomalii trombocitare majore), retracţia (prelungită),(redusă în trombocitopeniile prin durata decheagului viaţă a trombocitelor hiperdistrucţie), testul de agregare la ristocetină (deficitar în boala Bernard Soulier, unde nu se corectează cu plasmă normală), testul de agregare la ADP, colagen, trombină (deficitar în trombastenia Glanzmann), testul de agregare la colagen (deficitar în boala granulelor dense),


• •

• • •

•

testul inhibiţiei retracţiei cheagului (pozitiv când diferenţa faţă de martor depăşeşte 10%) evidenţiază prezenţa anticorpilor antitrombocitari, (prezenţi în purpura trombocitopenică idiopatică), anticorpi timpul deantitrombocitari protrombină, timpul de tromboplastină parţial activat (APTT), timpul de coagulare şi fibrinogenul sunt, de obicei, normale (exceptând trombocitopeniile din CID), consumul de protrombină (deficitar), produşii de degradare a fibrinei (pot fi pozitivi în purpura trombotică trombocitopenică), teste imunologice: celule lupice, factor reumatoid, anticorpi antinucleari, anticorpi antiADN, anticorpi antimitocondriali, complexe imune circulante, complement – utile în diagnosticul trombocitopeniilor autoimune secundare, anticorpi anti-HIV.

FORME CLINICE •

Există: –

–

trombocitopenii centrale, cu producție deficitară de trombocite (în insuficiența medulară, sindroame dismielopoietice sau în aplazia sau dsiplazia megacariocitară pură) și periferice (prin creșterea distrucției prin mecanism imunologic, hipersplenism sau distrucție în microcirculație).

TROMBOCITOPENII AUTOIMUNE (1)

•

Trombocitopenii autoimune apar: •

• • • •

• • •

•

la câteva săptămâni de la o infecție virusală (apar preponderent anticorpi de tip IgM anti -glicoproteina Ib-IX), pot apare în evoluția unor afecțiuni autoimune (colagenoze, tiroidită autoimună, sindrom Evans), neoplazii limfoproliferative, neoplasme solide, pot fi induse de medicamente (prin mecanismul de “spectator inocent” după chinină și chinidină și prin mecanism insuficient cunoscut în cazul medicamentelor ca metil- DOPA, săruri de aur, sulfamide), de allogrefele medulare, de transfuzii (prin mecanismul de “spectator inocent”, la 5 -7 zile după o transfuzie cu trombocite), de infecția cu virusul imunodeficienței umane, cu virusul hepatitic C, posibil de infecția cu helicobacter pylori și idiopatic (trombocitopenia imună primară).

TROMBOCITOPENII AUTOIMUNE (2) •

•

În patogeneza trombocitopeniei imune primare sunt implicate distrucția

mediată trombocitelor (și uneori șicia șimegacariocitelor, deoarece există nuimun doar aanticorpi antitrombocitari, antimegacariocitari, cu scăderea producției medulare de trombocite), maturarea și eliberarea deficitară de trombocite și un deficit relativ de trombopoietină. Complexele trombocit-anticorpi (IgG sau IgM) sunt îndepărtate din circulație de macrofagele din splină (în 60-70% din cazuri) și, mai rar, de cele din ficat, dar la vârstnici distrucția se face preponderent în ficat, fapt care explică ineficiența splenectomiei la acești pacienți.

TROMBOCITOPENII AUTOIMUNE (3) •

•

• •

Autoanticorpii sunt îndreptați în special împotriva glicoproteinei IIbIIIa și sunt cauza unei trombopatii câștigate, cu deficit de agregare la adrenalină, colagen, ADP. În mielogramă megacariocitele sunt în număr normal sau chiar crescut, în contrast cu trombocitopenia periferică, cu volum trombocitar mediu crescut. La circa 30% din cazuri nu se pot evidenția anticorpi antitrombocitari. Pentru diagnosticul de trombocitopenie imună primară, astăzi, se acceptă că numărul de trombocite trebuie să fie sub 100000/mm3.

TROMBOCITOPENIA INDUSĂ DE HEPARINĂ •

•

• •

Trombocitopenia indusă de heparinele cu moleculă moleculară mică sau de heparina nefracționată (care apare de 10 ori mai des decât primele) se manifestă după 5-10 zile de terapie cu heparină (mai repede doar dacă pacientul a fost tratat anterior cu heparină, în ultimele 100 de zile și excepțional de rar după oprirea heparinei) și de obicei nu produce hemoragii, dar crează risc protrombotic. Trombocitopenia se datorează producerii de anticorpi de tip IgG anti-complex multimer de heparină-factor 4 plachetar, care pot activa trombocitele. Circa jumătate dintre pacienți dezvoltă trombocitopenie și tromboze. Anticorpii anti-heparină-factor 4 plachetar pot fi determinați prin metoda ELISA sau printr-o metodă care evaluează capacitatea serului de a activa trombocitele în prezența heparinei.

PURPURA TROMBOTICĂ TROMBOCITOPENICĂ (1) •

•

•

• •

În purpura trombotică trombocitopenică mecanismul fiziopatologic nu este complet

cunoscut, știescindați că multimerii cu greutate moleculară marecare de factor von Willebranddar nusesunt de metaloproteinaza ADAMTS13, este deficitară. În forma familială a bolii intervin mutații ale genei ADAMTS13 (se cunosc peste 70 de mutații), care produc o versiune anormal de mică a enzimei, cu funcție deficitară. Afecțiunea idiopatică este mai frecventă la femei, inclusiv la cele însărcinate, și la pacienții infectați cu virusul imunodeficienței umane. Factori declanșatori pot fi și infecțiile, diareea, operațiile. Cea secundară se datorează formării de anticorpi (după medicamente ca clopidogrelul, ticlopidina) sau toxicității endoteliale (după chinină, ciclosporină, tacrolimus, etc).

PURPURA TROMBOTICĂ TROMBOCITOPENICĂ (2) •

•

• •

Diagnosticul este susținut de prezența semnelor de anemie hemolitică microangiopatică (prezența de schizocite, creșterea bilirubinei indirecte, a reticulocitelor, a lacticdehidrogenazei, scăderea haptoglobinei), în condițiile în care testul Coombs este negativ + trombocitopenie +/- insuficiență renală +/- manifestări cerebrale (confuzie, delir, halucinații, afazie, pareze, paralizii). Pe frotiul sanguin, pe lângă policromazie se remarcă prezența de hematii nucleate, care ar fi rezultatul infarctelor în sistemul microcirculator din măduva hematoformatoare. Activitatea proteazei ADAMTS13 se poate determina. Pacienții pot avea și alte manifestări legate de prezența microtrombilor în cord, encefal, rinichi și alte viscere.

SINDROMUL HEMOLITIC UREMIC (1)

•

•

• •

•

Sindromul hemolitic uremic se manifestă prin insuficiență renală, anemie hemolitică microangiopatică și trombocitopenie.

sub 6 ani, maineurologice Manifesătrile ales după episoade apar maiderar. diaree. E mai frecvent la sugari și la copii E coli este implicată frecvent în etiologia diareei. Forma nelegată de diaree are manifestări clinice mai heterogene și în patogeneza ei intervin mutații ale factorului H (un reglator al complementului) și proteinei – cofactor membranar, prezentă în rinichi. Peste 50% dintre pacienții cu sindrom hemolitic uremic au mutații ale genelor complementului, responsabile de dereglarea complementului.

SINDROMUL HEMOLITIC UREMIC (2) •

•

•

Există de pacienți cu sindrom (atipic)un la subgrup care nivelul de ADAMTS13 estehemolitic scăzut șiuremic care pot răspunde la plasmafereză. Circa 80% dintre ei au mutații ale genei ADAMTS13, responsabile de reducerea la sub 60% a activității enzimei. Circa 60% dintre ei au activitatea complementului scăzută și 50% dintre ei – activitate redusă a ADAMTS13.

TROMBOPATIILE (1)

•

•

Trombopatiile produc disfuncții plachetare și sunt subdiagnosticate deoarece testele pentru depistarea lor nu se fac uzual și nici în orice laborator. Ele predispun la hemoragii prin absența unor receptori plachetari: în trombastenia Glanzmann lipsește glicoproteina IIbIIIa (cu lipsa fixării fibrinogenului și a retracției cheagului, agregare deficitară la colagen, trombină, ADP), iar în sindromul Bernard-Soulier – glicoproteina Ib-IX-V (cu deficit de agregare la ristocetină, care nu se corectează cu plasmă normală, care evoluează cu trombocitopenie și cu volum trombocitar crescut) (afecțiuni ereditare autosomal recesive, care predispun la hemoragii din copilărie).

TROMBOPATIILE (2) •

•

Boala rezervorului de stocare se manifestă prin anomalii ale formării granulelor alpha (cu eliberare continuă de factor de

medulară, creștere derivat în caredinsetrombocite, eliberează trombocite implicat în mari, fibrogeneza gri) și ale granulelor dense (cu deficit de stocare a serotoninei, a ADP-ului și a ATP-ului, cu agregare deficitară la colagen). În anomalia de tip aspirinic sunt deficitare enzimele implicate în sinteza prostaglandinelor, afecțiune care poate apare și după consum de aspirină; scade agregarea la acid arahidonic și la colagen.

BOALA VON WILLEBRAND (1) •

•

•

Factorul von Willebrand se leagă de factorul VIII al coagulării, căruia, din acest motiv, îi prelungește timpul de înjumătățire sanguină; tot el, dar mai ales multimerii de factor von Willebrand leagă trombocitele de stratul subendotelial (în cazul leziunilor endoteliului). Boala von Willebrand este cea mai frecventă afecțiune hemoragipară ereditară (este prezentă la circa 1% dintre subiecții simptomatici). În tipul I de boală, care reprezintă circa 80% dintre toate cazurile de boală von Willebrand, sunt scăzuți: – – –

nivelul de factor von Willebrand, funcția lui și nivelul de factor VIII al coagulării.


•

•

Pacienții au frecvent hemoragii la nivelul mucoaselor (hipermenoree, menoragie, epistaxis) și postoperator (după extracții dentare, amigdalectomii). Boala este ereditară, cu mecanism de transmitere autozomal, dar este influențată de variați factori interni și ambientali; de exemplu, hemoragiile sunt mai frecvente la cei cu grup sanguin O(I) [nivelul lor de factor von Willebrand este circa 50% față de cel al subiecților cu grup sanguin AB(IV)]. Tipul II de boală cuprinde 4 subtipuri (A, B, M și N).


•

•

•

În toate există deficite funcționale ale factorului von Willebrand. Tipurile IIA, IIB și IIM se caracterizează prin reducerea activății, reflectată în activitatea de legare a colagenului sau cea a cofactorului ristocetinei. Scăderea secreției de multimeri sau pierderea multimerilor cu greutate moleculară intermediară și mare (prin susceptibilitate crescută la proteaza ADAMTS13) sunt întâlnite în tipul IIA. Legarea spontană crescută a factorului von Willebrand de trombocitele circulante (prin mutații care conferă creștere funcțională) este descrisă în tipul , unde cantități crescute complexului trombocit-factor von IIB Willebrand sunt distruse în ale sistemul reticulohistiocitar.


• •

•

Rezultatul este lipsa multimerilor cu greutate moleculară mare de factor von Willebrand și număr scăzut de trombocite. În tipul IIM există disfuncții moleculare, dar structura multimerilor este normală. În tipul IIN este imposibilă legarea factorului von Willebrand de factorul VIII al coagulării; rezultatul este scăderea nivelului seric de factor VIII, prin scurtarea duratei lui de viață (în absența stabilizării lui prin fixare de factorul von Willebrand). În tipul III de boală nivelul de factor von Willebrand este foarte mic (sub 10%), motiv pentru care se dezvoltă o formă gravă de boală, cu tendință la hemoragii; acest fapt explică și tendința la a dezvolta anticorpi față de factorul von Willebrand transfuzat.

BOALA VON WILLEBRAND (5)

•

•

•

Pacienții cu limfoproliferări cronice, inclusiv cei cu gammapatii monoclonale, sunt predispuși să dezvolte boală von Willebrand dobândită. În stenoza aortică, factorul von Willebrand devine susceptibil la proteazele serice (probabil din cauza stresului produs de trecerea sângelui prin orificiul stenotic); rezultă pierderea multimerilor mari – tip II de boală von Willebrand dobândită. Acesta poate fi un alt motiv de hemoragii digestive la pacienții cu stenoză aortică, în afară de angiodisplazia intestinală (sindrom Heyde).

SINDROAME HEMORAGIPARE

DE CAUZĂ PLASMATICĂ


•

Boala von Willebrand (boală ereditară cu transmitere autosomal dominantă care presupune o anomalie cantitativă

sau calitativă a factorului rol esenţial aderarea trombocitelor devon careWillebrand, se leagă la cu nivelul GP I laîn straturile subendoteliale); Anomalii congenitale şi dobândite ale unor factori ai coagulării: •

•

•

•

fibrinogen (factorul I), protrombina (factorul II), proaccelerina (factorul V), proconvertina (factorul VII),


•

• • • •

factorul VIII al coagulării – globulină antihemofilică A – cofactorul căii intrinseci a coagulării (deficienţa sa congenitală sau dobândită este cauza hemofiliei A), deficitul de factor IX – factorul Christmas sau globulina antihemofilică B (deficitul lui este cauza hemofiliei B), factorul Stuart-Prower (factorul X), factorul Rosenthal (factorul XI), factorul Hageman (factorul XII), deficitele proteinelor C (activată de trombomodulină şi trombină, inhibă factorii VIII:C şi V în prezenţa proteinei S) şi S (cofactorul proteinei C),

ETIOLOGIE ŞI PATOGENEZĂ (3) • •

•

•

deficitul de prekalikreină şi de kininogen cu greutate moleculară mare, prezenţa factorului V Leiden (înlocuirea adeninei cu guanină printr-o mutaţie punctiformă în codonul 506 a genei care codifică factorul V, care-i conferă factorului V activatprocoagulantă rezistenţă la inactivarea C activată, fapt care crează o activitate prelungită prin şi riscproteina de tromboză), deficitul de antitrombină III;

Coagularea intravasculară diseminată (ex în caz de embolii amniotice, apoplexie utero-placentară, politrumatisme, operaţii mari, vasculite, endotoxinemii, leucemia acută promielocitară, neoplasme metastatice, muşcături de şerpi veninoşi, citoliză hepatică importantă, hemolize intravasculare, complexe antigen-anticorp circulante, distrucţii tisulare, etc);


•

Anomalii cu caracter familial ale fibrinolizei care cresc fibrinoliza (deficitul de alpha2-antiplasmină, deficitul de inhibitor al activării plasminogenului), care scad fibrinoliza (deficitul de activator tisular al plasminogenului, anomalii ale plasminogenului); Anomalii câştigate ale fibrinolizei care cresc fibrinoliza (hepatopatii grave, secundare coagulării intravasculare diseminate, hipoxia, şocul electric, arsurile, scăderea bruscă a tensiunii arteriale, uneori în leucemia acută promielocitară – chiar în absenţa coagulării diseminate intravasculare, intervenţii chirurgicale pe prostată, plămân, pancreas, uter, intoxicaţii cu veninuri, sindroame nefrotice, etc) sau care scad fibrinoliza (diferite inflamaţii, hiperlipoproteinemiile IIb, IV, diabet zaharat, obezitate, etc).

SIMPTOME •

•

artralgii în caz de hemartroze (frecvente în hemofilii), dureri la nivelul hematoamelor, localizate frecvent la nivelul membrelor, dar şi în alte segmente, inclusiv abdominal (care pot mima apendicita acută când hematomul este la nivelul iliopsoasului drept).

SEMNE

•

•

•

hemoragii cutanate (mai frecvent echimoze, sufuziuni), articulare (hemartroze), musculare (hematoame), mucoase (gingivoragii, stomatoragii, epistaxis), viscerale (hematurie, hemoptizie, hemoragii digestive, hemoragii în diferite organe, inclusiv cerebrale), seroase (hemotorace, hemoperitoneu, hemopericard), redoare articulară, deficit motor progresiv, până la anchiloză articulară, atrofia musculaturii adiacente (în caz de hemartroze repetate, frecvent la hemofilici), compresiuni ale nervilor ulnar şi median prin hematoame ale antebraţului, şi alte compresiuni vasculo-nervoase care se pot solda cu necroze în teritoriul distal, ischemic.

EXAMINĂRI COMPLEMENTARE (1) • • • • •

numărul de trombocite (scăzut în coagularea intravasculară diseminată), timpul de sângerare (prelungit în boala von Willebrand, în fibrinoliza secundară), adezivitatea plachetară (deficitară în boala von Willebrand), agregabilitatea plachetară la ristocetină (diminuată în boala von Willebrand), timpul de tromboplastină parţială (PTT) şi timpul de tromboplastină parţial activată (APTT) (prelungite în deficitele factorilor care intervin în calea intrinsecă a coagulării – XII, prekalikreina, kininogenul cu greutate moleculară mare, XI, IX şi VIII, deci inclusiv în hemofilia A şi B, în deficitele factorilor care intervin în calea comună a coagulării – X, V, II şi I, în coagularea intravasculară diseminată şi fibrinoliza se-cundară, în timpul tratamentelor cu heparină),


•

timpul de coagulare a sângelui şi timpul de coagulare a plasmei bogate în trombocite recalcificată (timpul Howell) oferă aceleaşi indicii ca şi PTT, dar ele nu se mai folosesc în multe laboratoare din cauza dificultăţii de a standardiza concentraţia şi gradul de activare a trombocitelor; dacă timpul Howell este anormal prelungit, iar PTT şi APTT sunt normale este un indiciu al deficitului numeric sau calitativ al trombocitelor cu rol în coagulare, timpul de protrombină numit şi timp Quick (normal în hemofilie şi în boala von Willebrand, prelungit în deficitul de factor VII – implicat în calea extrinsecă a coagulării, în deficitele factorilor X, V, II şi I – care intervin în calea comună a coagulării, în coagularea diseminată şi fibrinoliza secundară, în tratamente cu antagoniştiintravasculară ai vitaminei K),


•

timpul de trombină – explorează etapa finală a căii comune a coagulării (prelungit în scăderi ale fibrinogenemiei, în prezenţa heparinei, a produşilor de degradare fibrinolitică sau a unor molecule anormale de fibrinogen), testul de generare a tromboplastinei (TGT) este anormal în hemofilii, pe care le poate diferenţia: dacă se corectează cu ser normal iar timpul de protrombină este normal există deficit de factor IX, ca în hemofilia B; dacă se corectează cu ser normal iar timpul de protrombină este prelungit există deficit de factor X; –

–

EXAMINĂRI COMPLEMENTARE (4) –

–

–

–

dacă se corectează cu plasmă adsorbită normală şi timpul de protrombină este normal există deficit de factor VIII, ca în hemofilia A; dacă se corectează cu plasmă adsorbită normală şi timpul de protrombină este prelungit există deficit de factor V; dacă se corectează atât cu ser cât şi cu plasmă adsorbită de la subiecţi normali, iar timpul de protrombină este normal şi bolnavul nu are sindrom hemoragipar există deficit de factor XII; dacă se corectează atât cu ser cât şi cu plasmă adsorbită de la subiecţi normali, iar timpul de protrombină este normal şi bolnavul are sindrom hemoragipar există deficit de factor XI;


•

•

corectarea timpului de generare a tromboplastinei cu ser şi cu plasmă adsorbită poate exista şi în insuficienţa hepatică sau coagulopatia de consum, situaţii în care timpul Quick este prelungit; timpul global şi cel plasmatic sunt prelungite în boala von Willebrand; dacă TGT este normal nu poate fi exclusă posibilitatea unui deficit de protrombină, fibrinogen, factor VII sau factor XIII, pentru evidenţierea cărora se vor face explorări adecvate;


•

depistarea unui deficit important de factor XIII (sub 2% faţă de

valoarea normală) bazeazădepecalciu) solubilizarea de plasmă (care a coagulat în se prezenţa în soluţiicheagului de uree 5M sau acid monocloracetic 0,1 M, testele de consum al protrombinei explorează activarea deficitară a coagulării pe calea intrinsecă şi etapa iniţială a căii comune, care se soldează cu reducerea importantă a consumului de protrombină în coagularea spontană a sângelui la 370C (serul este mai bogat în protrombină reziduală faţă de serul conţine normal mai în deficitul factori XI, IX, X, VIII şi V) (serul normal puţin dede10% din XII, protrombina plasmatică),


•

•

fibrinogenul (scăzut în hipofibrinogenemie, coagularea intravasculară diseminată, in fibrinoliza primară şi secundară; nu poate fi dozat în afibrinogenemie), dozarea celorlalţi factori ai coagulării (scăzuţi izolat în diferite circumstanţe şi în ansamblu în coagularea intravasculară diseminată), determinarea anticoagulanţilor circulanţi prin amestecarea plasmei pacientului cu un volum egal de plasmă normală, care duce la prelungirea timpului de coagulare a plasmei normale (ex prezenţi uneori în unele colagenoze),


•

•

•

decelarea anticoagulantului lupic (normalizarea testelor PTT, PTTK, TQ efectuate cu plasma bolnavului diluată ½, ¼, 1/8 şi 1/16 cu ser fiziologic, până la un anumit punct, după care se alungesc) (ex prezent uneori în lupus eritematos sistemic), testul activării reziduale din ser (TARS) (scurtat sub 45 s în stările de hipercoagulare, care frecvent preced boala trombembolică), testul monomerilor de fibrină (pozitiv în trombembolii, infarcte viscerale, coagularea intravasculară diseminată), complexele D-dimer (prezente în trombozele și trombemboliile venoase și în

fibrinoliza secundară coagulării intravasculare diseminate şi absente în fibrinoliza primară),


•

•

timpul de liză a chegului euglobulinic (scurtat în fibrinoliza primară şi secundară), produşi de degradare a fibrinei (prezenţi în fibrinoliza primară şi secundară). ISTH a propus un scor care să estimeze probabilitatea ca un pacient să aibă coagulare intravasculară diseminată, pe baza testelor de laborator (dar diagnosticul trebuie să țină cont și de manifestările clinice sugestive); el include următorii parametri: –

–

–

–

•

timpul de protrombină ≥ 3 sec = 1 punct sau ≥ 6 sec = 2 puncte, numărul de trombocite ≤100000/mm3 = 1 punct sau ≤50000/mm3 = 2 puncte, monomeri de fibrină solubili în cantitate moderată = 2 puncte sau în cantitate mare = 3 puncte,

fibrinogen ≤100 mg/dl = 1 punct; un punctaj cumulat ≥5 pledează pentru coagulare intravasculară diseminată.

FORME CLINICE (1) •

•

•

•

•

Hemofilia este o afecțiune recesivă X-linkată. Mutația genei F8 este responsabilă de apariția hemofiliei A, iar mutația genei F9 – de cea a hemofiliei B.

Bărbații fac boala, iar femeile sunt purtătoare asimptomatice ale genei mutante. Activitatea restantă a factorului deficitar este sub 1% în formele severe, între 1-5% în cele medii și între 6-30% în formele ușoare de boală (care sunt descoperite întâmplător, cu ocazia efectuarii testelor de coagulare sau cu ocazia hemoragiilor după traumatisme severe). Timpul de tromboplastină parțial activată este prelungit . Determinarea activității factorilor VIII și IX stabilește diagnosticul și severitatea bolii.


•

•

•

Cele mai frecvente manifestări hemoragice sunt hemartrozele și hematoamele musculare. Hemartrozele se manifestă prin prezența semnelor celsiene articulare, inclusiv deficit motor. După hemartroze repetate, care afectează de obicei aceleași articulații, sinoviala articulară se îngroașă, devine friabilă, iar în timp apare panus, iar ulterior modificări artrozice și deformări articulare – artropatia hemofilică, cu anchiloze invalidante, de multe ori cu fixare în poziții nefuncționale. Hematoamele musculare din extremitatea distală a membrelor pot produce compresiuni asupra pachetelor vasculo-nervoase.


•

•

•

•

•

Hematoamele retroperitoneale pot fi extrem de voluminoase și compresive. Și cele din regiunea cervicală anterioară și cele ale planșeului bucal pot fi periculoase. Hematuriile pot fi cauză de colică renală (prin trombii formați). Sunt periculoase hemoragiile digestive, care se pot solda cu exanghinare. Gravitate deosebită au și hemoragiile intracraniene, care au prognostic rezervat. Toate aceste hemoragii necesită terapie de urgență.


•

•

Coagularea intravasculară diseminată este rezultatul formării unor cantități crescute de fibrină, rezultat al creșterii activității procoagulante a sângelui, care depășește mecanismele anticoagulante. Eliberarea de cantități crescute de factor tisular este responsabilă de generarea crescută de trombină, care nu este prevenită de anticoagulanții endogeni (supresați); în plus, fibrinoliza este anormal scăzută. Depunerea de fibrină în vasele mici aportul sanguin normal al multor țesuturi și perturbă viscere, contribuind la apariția insuficienței lor.


•

•

•

•

O excepție de la cele descrise are loc la pacienții cu leucemie acută promielocitară, unde pe lângă activarea coagulării există un status intens hiperfibrinolitic. Nivelul crescut de citokine proinflamatorii (TNF-alpha, IL-6) contribuie la agravarea statusului procoagulant. În afară de manifestările afecțiunii care a generat CID, pacienții prezintă manifestări hemoragice și trombotice de gravități variate. În CID acută mortalitatea variază între 30 și peste 80%. Testele de coagulare se modifică relativ rapid, așa încât este indicat să fie repetate pentru a putea monitoriza evoluția pacientului.


•

•

Se constată uzual: prelungirea timpilor de coagulare care explorează calea intrinsecă și cea extrinsecă, scăderea produși numărului de trombocite sub 100000/mm3, existența de schizocite, de degradare a fibrinei și D-dimeri. În CID severă nivelul fibrinogenului sanguin scade dramatic, ca și nivelul activității plasminogenului și al antitrombinei III. În formele de CID cronică nu sunt prelungiți timpii de coagulare, sau pot fi chiar scurtați; chiar și numărul de trombocite poate fi normal; există (rare). însă produși de degradare a fibrinei și D-dimeri + schizocite

1. DE CE ESTE NECESARĂ BIOPSIA OSTEO-MEDULARĂ LA UN PACIENT CU TROMBOCITOPENIE? 2. DACĂ UN PACIENT CU HEMOFILIE A ARE UN ACCIDENT HEMORAGIC ȘI NU DISPUNEM DE FACTOR VIII, CRIOPRECIPTAT SAU PLASMĂ, CE MAI PUTEM SĂ-I ADMINISTRĂM?

SINDROAMELE HEMORAGIPARE

Recommend Documents