REVIEW OF
“ LEPTIN RESISTANCE RESISTANCE AND AND DIET-INDUCED DIET-INDUCED OBESITY: OBESITY: CENTRAL CENTRAL AND AND PERIPHERAL ACTIONS OF LEPTIN LEPTIN ”
Neira Sáinza, Jaione Barrenetxea, Barrenetxea, María J. Moreno-Aliagaa,José Moreno-Aliagaa,José Alfredo Alfredo Martínez
I.
PENDAHULUAN Sistem Sistem endokr endokrin in terlib terlibat at dalam dalam semua semua aspek aspek integr integrati atiff kehidu kehidupan pan,, salah salah
satuny satunyaa memilik memilikii peran peran pentin penting g dalam dalam proses proses terjad terjadiny inyaa metabo metabolism lisme. e. Sistem Sistem endo endokr krin in bersa bersama ma siste sistem m sara saraff melak melaksan sanak akan an sebua sebuah h meka mekani nism smee regu regula lasi si neuroendokrin yang neuroendokrin yang mengatur berbagai aktivitas tubuh. Sistem endokrin terdiri dari susunan susunan kelenjar-k kelenjar-kelenja elenjarr yang mensintesis dan mengsekresi mengsekresi zat yang yang disebut disebut hormon. Kelenjar endokrin disebut juga kelenjar buntu karena tidak punya saluran dan langsu langsung ng mengse mengsekre kresika sikan n hormo hormon n ke sistem sistem sirkula sirkulasi. si. Sistem Sistem endokr endokrin in meliputi: meliputi: reseptor yg berperan berperan untuk mendeteksi mendeteksi proses regulasi dalam tubuh, tubuh, integrator (dapat berupa neuron, kelenjar endokrin), organ efektor yang selanjutnya menyampaik menyampaikan an pesan di dalam sel, dan hormon yang bertugas bertugas menyampaika menyampaikan n pesan di dalam sel (iller-Sturmhotel ! "artke, #$$%). &katan antara hormon dan reseptor akan menghasilkan suatu rantai kerja sesuai sesuai dengan dengan resepto reseptorr yang yang diingi diinginka nkan. n. ormo ormon n umumny umumnyaa diangga dianggap p sebaga sebagaii respon respon kimia yang yang diba'a diba'a dalam airan tubuh. tubuh. "erupa "erupa molekul molekul organik organik yang sangat sangat khusus khusus yang yang diprod diproduks uksii oleh oleh organ organ endokr endokrin in yang yang menger mengerahk ahkan an aksi aksi terhada adap
sel
target
tertentu. ormon
tidak
memi emiu u
reaksi, si,
namun
seba sebaga gaii modu modulat lator or resp respon onss sist sistem emik ik dan dan selu selule ler. r. orm ormon on berf berfun ungs gsii seba sebaga gaii pemba'a pesan kimia, bergerak melalui darah ke daerah target yang jauh dari tindakan, atau bertindak lebih lokal sebagai utusan parakrin atau autokrin yang memiu memiu efek lebih lokal. Kebanyakan Kebanyakan hormon ada dalam airan tubuh sepanjang sepanjang 'aktu, 'aktu, tetapi tetapi dalam dalam jumlah jumlah yang yang lebih lebih besar besar atau atau lebih lebih keil, keil, tergan tergantun tung g pada pada kebutuhan tubuh. ormon bereaksi dengan berinteraksi dengan reseptor afinitas tinggi, yang pada gilirannya dihubungkan dengan satu atau lebih sistem efektor dalam dalam sel. sel. "ebera "eberapa pa resept reseptor or hormo hormon n yang yang terleta terletak k pada pada permu permukaa kaan n sel dan bertindak melalui mekanisme pemba'a pesan kedua, dan lain-lain berada dalam sel, di mana akan mengalami mengalami demodulasi demodulasi sintesis sintesis enzim, enzim, transpor transpor protein, protein, atau struktural protein (iller-Sturmhotel ! "artke, #$$%). danya gangguan pada sistem endokrin akan memiu timbulnya obesitas. Seperti diketahui bah'a obesitas merupakan penyakit kronis yang menjadi salah satu beban kesehatan global yang paling serius terkait dengan kelebihan lemak
1
tubuh yang dihasilkan dari ketidakseimbangan antara asupan dan pengeluaran energi, yang dipengaruhi oleh interaksi lingkungan dan genetik. *aringan adiposa sebagai tempat hormon leptin berasal, bertindak melalui reseptor khusus di otak untuk mengatur keseimbangan energi dan berat badan, meskipun hormon ini juga dapat menimbulkan berbagai tindakan dan pengaruh di jaringan saraf tepi (perifer). +alam banyak kasus, penderita obesitas memiliki sirkulasi peredaran hormon leptin yang tinggi dalam tubuhnya. danya kegagalan untuk mengendalikan berat badan menunjukkan adanya proses perla'anan terhadap hormon yang terlibat dalam pengendalian terhadap gangguan berat badan. Selanjutnya, adanya resistensi leptin dapat mengganggu fungsi sistem fisiologis leptin seperti metabolisme lipid dan karbohidrat serta proses penyerapan zat gizi dalam usus halus. *urnal ini merangkum berbagai studi mengenai perkembangan resistensi leptin dan peran hormon leptin dalam proses timbulnya obesitas. embahasan ini fokus pada efek dari pengaruh gangguan hormon leptin pada jaringan adiposa, hati, otot dan fungsi usus serta hubungan yang menyertainya dengan diet-induced Oesitas (+&). Selain itu juga, dibahas mengenai keterlibatan beberapa !ediator infla!asi/ yang memiu timbulnya obesitas serta perannya dalam proses resistensi leptin. II.
PENYEBAB RESISTENSI LEPTIN 0eptin merupakan produk dari 1en o, ditemukan melalui hasil identifikasi
dan kloning jaringan adiposa tikus pada tahun #$$2, bah'a leptin berpengaruh dalam tubuh mengontrol berat badan. 0eptin dianggap sebagai penetus sinyal adiposa yang paling utama dalam pengaturan keseimbangan energi, seperti yang ditunjukkan dalam hasil studi terhadap pada rasio gen ob3ob tikus, yakni gen tersebut mengalami "#$er$"agia dan obesitas. 4fek leptin memiliki pengaruh terhadap sistem regulasi di otak. 0eptin mampu menapai sistem saraf pusat (SS) dengan ara melintas pada bagian sa'ar-darah otak ( lood-rain arrier ) melalui media reseptor-endositosis. "entuk panjang reseptor leptin (b-5b) terutama dinyatakan dalam pusat hypothalamus dan arcuate nucleus (56), yang dianggap sebagai tempat utama yang berperan dalam proses fisiologis hormon. 0eptin mengikat "-5b dari beberapa kumpulan neuron dan mengaktifkan jalur *K73S889 untuk mengatur sintesis neuro$e$tida yang terlibat dalam kontrol asupan makanan dan keseimbangan energi. isalnya, leptin mengaktifkan $roo$io!elanocortin (6) neuron dan meningkatkan kadar peptida anoreksia ;-!elanoc#te-sti!ulating hormon, namun menghambat neuro$e$tide < (=<) neuron di 56 tikus. 2
enemuan yang lain dari pengendalian hormon leptin, menyatakan bah'a gangguan leptin berpengaruh terhadap sistem kekebalan tubuh dan tingkat kesuburan (fertilitas) sebagai akibat adanya defisiensi leptin pada tikus, dan pengaruh hormon ini dapat memiliki peran fisiologis yang berbeda antar makhluk hidup. ada sistem saraf tepi (perifer), leptin terlibat dalam berbagai proses fisiologis seperti angiogenesis, "e!ato$oiesis, pembentukan tulang, penyembuhan luka, imunokompetensi atau dalam proses metabolisme karbohidrat dan lemak, serta proses penyerapan zat gizi di usus. besitas adalah penyakit kronis yang seara epat meningkat di seluruh dunia dan terjadi pada tingkatan usia dan jenis kelamin. besitas disebabkan karena ketidakseimbangan energi, yang dipiu oleh gaya hidup dan pola makan yang tidak seimbang, sehingga menyebabkan pembesaran pada jaringan adiposa. Salah satu fungsi hormon leptin adalah mengatur berat badan, jika sintesis leptin terganggu, maka sinyal atau sensitivitas dapat menyebabkan gangguan dalam homeostasis energi dan komposisi tubuh. %#$erle$tine!ia merupakan iri manifestasi terjadinya obesitas pada manusia dan tikus, di mana telah terjadi resistensi terhadap aksi leptin, konsentrasi leptin akan meningkat terjadi gangguan kepekaan terhadap hormon dan kepekaan terhadap keseimbangan energi menjadi terganggu. asil studi yang lain menyatakan bah'a hampir #>? dari populasi obesitas memiliki tingkat leptin pada plasma dan adanya gangguan produksi leptin oleh jaringan adiposa. 5esistensi leptin seara umum digunakan untuk mendefinisikan terjadinya obesitas sebagai akibat "#$erle$tine!ia atau terjadinya penurunan respon leptin. danya penurunan respon terhadap leptin karena terjadinya resistensi dalam hormone dapat mempengaruhi sistem saraf pusat dan perifer, termasuk akan mempengaruhi asupan makanan, penyerapan zat gizi di dalam usus, proses metabolisme
dan
sensitivitas
insulin,
yang
mengarah
pada
disregulasi
keseimbangan energi. ekanisme yang sebenarnya yang mendasari resistensi leptin diduga terjadi karena: i) kegagalan sirkulasi leptin untuk menyeberangi blood-brain barrier (""") dan menapai target neuron dalam otak, ii) penghambatan kaskade sinyal leptin dalam neuron di daerah tertentu dalam otak, iii) @defensif@ penurunan ekspresi reseptor leptin, dan iv) desensitisasi dari sinyal do&nstrea! selular di sistem saraf pusat dan saraf tepi (perifer). Selain itu, beberapa faktor, termasuk peradangan atau proses stres oksidatif, dan jenis diet, dapat berkontribusi terjadinya resistensi leptin.
3
1ambar #. ekanisme terjadinya resistensi leptin dan penyerapan zat gizi III. IV.
HUBUNGAN OBESITAS DAN RESISTNSI LEPTIN MEKANISME HORMON LEPTIN TERHADAP METABOLISME ZAT
V.
GIZI HUBUNGAN RESISTENSI LEPTIN DENGAN DIET-INDUCED
OBESITAS
(DIO) 5esistensi leptin terlibat pada patogenesis +& (diet induced oesit#) A#>BC.
Konsumsi diet tinggi lemak akan memiu resistensi leptin baik seara sentral maupun perifer. al tersebut telah dibuktikan dalam banyak model tikus +& yang dikhususkan untuk mengkaji kelainan metabolisme terkait dengan obesitas manusia. rtinya bah'a hyperleptinemia tampaknya menjadi pemain utama dalam pengembangan resistensi leptin dengan do&n regulating , yaitu penurunan jumlah reseptor hormone yang menyebabkan penurunan sensitifitas pada hormon A#>%C. =amun, beberapa hasil yang kontroversial pernah dilaporkan dalam bidang ini. D.#.+& dan resisten leptin pada system syaraf pusat danya disregulasi seara temporal dan spasial dari fungsi saraf terkait dengan leptin dalam kondisi kelebihan gizi masih sedikit diketahui. =amun, sejumlah kelompok studi menunjukkan bah'a adanya perbedaan area di otak mungkin akan terlibat dalam proses tersebut. atheny et al. A#>$C menunjukkan bah'a konsumsi diet yang tinggi lemak dipiu resistensi leptin di 56 dan daerah 4
tegmental ventral (D8), sementara beberapa daerah hipotalamus medial basal masih peka terhadap hormon tersebut. kibatnya, adanya penurunan regulasi dari b-5b oleh lentivirus di 56 yang akan mendorong +& pada tikus A##>C, hal tersebut membuktikan peran 56 dan D8 di daerah otak yang dapat menghambat kerja leptin, sehingga dapat menyebabkan obesitas. =amun, berbeda dengan penelitian "ian dkk. A##>C, adanya over-ekspresi b-5b di neuron 6 juga meningkatkan kepekaan terhadap peningkatan +& pada tikus perobaan transgenik A###C. nehnya, baik seara inhibisi atau induksi leptin di daerah otak dipiu +&, yang dapat dijelaskan dengan prosedur perobaan yang berbeda yang digunakan untuk mengatur ekspresi leptin.
D.7. KESIMPULAN 8elah terbukti dalam beberapa studi bah'a hormon leptin (mempengaruhi sinyal adipositas ke otak) dan resistensi leptin merupakan faktor risiko utama yang berhubungan dengan obesitas. ada susunan saraf pusat, leptin mempengaruhi beberapa target saraf pusat (neuron) =<, 6, g5, dll di daerah hipotalamus, pada lokasi yang berbeda. =euron ini terhubung dengan neuron lain di otak membentuk sirkuit yang kemudian akan mengintegrasikan sinyal metabolisme yang lain untuk mengontrol asupan dan pengeluaran energi. ada tingkat perifer, fungsi lain dari leptin yaitu sangat mempengaruhi proses regulasi penyerapan zat gizi pada sistem saluran penernaan (gastrointestinal), dan proses lain yang melibatkan lipid serta menjaga kadar glukosa darah yang normal (homeostasis) dalam jaringan adiposa, hati dan otot. +alam konteks ini, resistensi leptin jelas berkorelasi terhadap perkembangan obesitas, dan desensitisasi (usaha menghilangkan suatu kompleks emosi) yang ditemukan pada orang gemuk dapat mempengaruhi regulasi fisiologis lipid dan glukosa di jaringan adiposa, otot dan hati serta penernaan dan penyerapan zat gizi yang berkontribusi terhadap kondisi obesitas. roses regulasi ini memiliki hasil yang berbeda pada perobaan he'an (kurus dan obesitas), hal ini diduga disebabkan karena perbedaan sensitivitas hormon. eskipun penelitian saat ini berkontribusi untuk memahami mekanisme penyebab respon gangguan leptin, namun faktor desensitisasi dari reseptor leptin, sinyal intraseluler dari do&n5
regulation (penurunan jumlah reseptor hormon yang menyebabkan penurunan sensifitas pada hormon) serta munulnya peradangan sebagai proses utama yang berpengaruh. +engan demikian, target saraf pusat dan saraf perifer dari leptin dapat menyebabkan munulnya konsentrasi hormon yang tinggi pada obesitas dan resistensi leptin memiliki hubungan terhadap pengaturan pola makan (+&). Seara keseluruhan, seperti yang dibahas sebelumnya, meskipun kelebihan berat badan dan makan seara berlebihan serta kondisi "#$erle$tine!ia dan peradangan telah diduga sebagai mekanisme penyebab berkembangnya resistensi leptin, perlu mengetahui lebih lanjut mengenai relevansi antara interaksi dari sejumlah besar faktor-faktor penentu perilaku makan dan hubungannya terhadap zat gizi. 5esistensi leptin enderung tergantung pada jenis zat gizi yang dikonsumsi dari makanan. al ini memperkuat hipotesis tentang pentingnya pengaturan yang baik dalam pola konsumsi pangan setiap hari. enelitian lebih lanjut diperlukan untuk menentukan peran zat gizi tertentu yang mempengaruhi munulnya resistensi leptin dan sehingga dapat diketahui ara yang tepat untuk menegah munulnya resistensi leptin. bbreviations: g5, agouti-related proteinF 56, aruate nuleusF S687, glutamine3amino aid transporter 7F ">8#, neutral amino aid transporter #F """, bloodGbrain barrierF 66K, holeystokininF 6=8H, iliary neurotrophi fatorF +&, diet-indued obesityF 68#, monoarboIylate transporter #F =<, neuropeptide
iller-Sturmhotel, S., !"artke, . #$$%. '"e endocrine s#ste!( An o)er)ie&. Alco"ol %ealt" and *esearc" +orld , 77(9): #E9-#J2. +ido'nload dari A http:33pubs.niaaa.nih.gov3publiations3arh77-93#E9.pdf C tanggal B =ovember 7>#E
6