BAB I PENDAHULUAN
1
Latar Be Belakang
Formu Formulasi lasi sebuah sebuah produk produk untuk untuk mengha menghanta ntarkan rkan suatu suatu bahan bahan aktif aktif dan mena menaik ikka kan n difu difusi si baha bahan n akti aktiff melal melalui ui kuli kulitt saat saat ini ini bany banyak ak meng mengala alami mi kesulitan. kesulitan. Penetration Penetration enhancer enhancer dipilih dipilih untuk meminimalkan meminimalkan kesulitan kesulitan ini. Asam lemak esensial memiliki banyak susunan dan tidak beracun, membuat mereka mereka optima optimall sebaga sebagaii penetr penetratio ation n enhanc enhancer. er. Asam lemak lemak esensial esensial dapat dapat diguna digunakan kan dalam dalam banyak banyak kondis kondisii pengob pengobatan atan kulit. kulit. Secara Secara umum, umum, daya daya permeasi kulit yang optimal adalah antara 1 sampai 3, dan kelarutan air > 1 mg / m. !" optimal dari AP# untuk berdifusi melalui kulit adalah $%&& g / mol. mol. Flur Flurbi bipr profe ofen, n, yang yang digu diguna naka kan n dalam dalam pene peneli litia tian n ini ini hany hanyaa sebag sebagai ai referensi, adalah sangat lipofilik. Senya'a (log P ) *,+*, dengan kelarutan air yang buruk (&,&%- mg / m dalam air, dan memiliki !" +**,3 g / mol. arakteristik fisikokimia menunukkan bah'a AP# bisa berdifusi melalui kulit tapi dengan beberapa kesulitan karena lipofilisitasnya ika diterapkan ke kulit. 0uua 0uuan n dari dari pene peneli litia tian n ini ini adala adalah h untu untuk k meny menyeli elidi diki ki kema kemamp mpua uan n peningkatan penetrasi produk yang dipilih mengandung asam lemak esensial. 2en 2enin ing g prim primro rose se oil oil (P (P, , 2itam 2itamin in F dan dan tekn teknol olog ogii Pher Pheroi oid d
semua semua
mengandung asam lemak dan dibandingkan dengan satu sama lain dengan meng mengon ontro troll meng menggu guna naka kan n form formul ulasi asi berb berbasi asiss krim krim.. FA FA dipi dipili lih h pada pada penelitian ini karena merupakan produk alami yang mempunyai penghantaran pelepasan baik senya'a lipofilik dan hidrofilik. Asam lemak merupakan senya'a kimia penetration enhancer yang dianggap aman untuk digunakan transdermal . Asam lemak meningkatkan difusi melalui cara memasuki lipid bilayer/ membran membran dari dari kulit kulit serta serta mengga menggangg nggu u pertah pertahanan anan lemak. lemak. "ereka "ereka dapat dapat meningkatkan partisi dari AP# ke dalam stratum korneum (lapisan terluar dari kulit kulit dan dapat membent membentuk uk komplek komplekss dengan dengan senya'a senya'a lipofili lipofilik. k.
fek fek
penetrasi kulit yang paling efektif yang ditemukan dari asam lemak enuh
dengan rantai panang 41&541+ (mis laurat dan asam kaprat. asam lemak tak enuh (6FA dengan rantai panang 417 (mis oleat dan asam linoleat. 4hi et al. dan 8iloen et al. keduanya menyatakan bah'a 6FA memiliki efek permeation enhancer lebih kuat, asam linolenat sebagai yang paling ampuh, diikuti oleh asam oleat, asam palmitoleat, asam linoleat, dan asam arakidonat. P terdiri dari sekitar 97: trigliserida, &,&%: fosfolipid, dan 1: 5+: materi unsaponifiable (sterol dan tokoferol adalah beberapa lainnya. unci isi P adalah asam linoleat (-&: 57&:, asam glinolenat (7: 5 1+:, dan asam oleat (;: 511:. Asam lemak ini ditemukan secara alami di kulit. arena itu, dianggap sebagai nonto
iteratur lain sering menyebut FA sebagai
2itamin F karena 2itamin F berisi linoleat dan linolenat. FA ini tak enuh (berisi 1 ikatan ganda dalam rantai hidrokarbon dan hanya dapat diperoleh melalui diet.
8itamin F terutama terdiri dari linoleat (3%,%:, linolenat
(3&,%:, dan asam oleat (+1,*:. 0eknologi Pheroid adalah sistem pengiriman obat paten yang terdiri dari asam lemak tak enuh ganda, yang meliputi asam lemak omega53 dan omega5;, tetapi tidak termasuk asam arakidonat. Pheroid telah
terbukti
meningkatkan
bioa2ailabilitas
dan
sitotoksisitas, sehingga membuat pheroid menadi sebagai pelepasan bahan pemba'a obat.
tidak
menyebabkan
pilihan yang optimal
BAB II BAHAN DAN METODE
2.1 Bahan •
Flurbiprofen
•
8itamin F sebgai enhancer
•
i=uid parafin
•
0'een 7&
•
4etyl alcohol
•
Span ;&
•
"etanol
2.2 Metode •
Formulation of Semisolid Product
8itamin F
(%.&:
Flurbiprofen
(1.&:
4etyl alcohol
(1&.&:
0'een 7&
(1.%:
Span ;&
(1.%:
i=uid paraffin
(1+.&:
"etanol
(;.&:
•
High-performance liquid chromatography (?P4 4etyl alcohol, Span, 0'een 7&, dan li=uid parafin ditempatkan dalam
beaker glass dan dipanaskan hingga suhu -& 4 (sebagai fase minyak. Air dipanaskan hingga -& 4 di beaker yang dipisahkan. Flurbiprofen dicampur dalam metanol (;: dan ditambah dengan fase minyak. emudian, fase air ditambahkan dengan cepat dalam fase minyak dihomogenkan dengan kecepatan %&& rpm
hingga krim mencapai suhu *% 4. Penetration enhancer ditambahkan, dengan mengaduk krimnya, hingga mencapai suhu (+% @ &.% 4. •
Analisis ?P4 6i konsentrasi menggunakan isokratik Agilent, kolom una 4175+ 1%&
< *.; mm. engan kecepatan 1 m/min panang gelombang +*- nm. Baktu running ; min dan 2olum ineksi %& m. Fase gerak "illi5C (3&& m, acetonitrile (-&& m, dan asam asetat glasial (1& m.
•
elarutan dan koefisien distribusi Flurbiprofen elarutan Flurbiprofen ditentukan dalam air dan dapar fosfat (P!SD p? %.
Seumlah tertentu flurbiprofen ditempatkan pada polytop mengandung %5m sol2en. iaduk pada suhu 3+ 4 selama +* am. arutan difilter &.*%5mm dan dianalisis dengan ?P4 dalam tiga kali replikasi. Penguian koefisien distribusi dapar octanole (log dengan n5oktanol dan P!S (p? % selama +* am. Setelah +* am, kedua fase dipisahkan. Flurbiprofen (3 mg kedalam n5oktanol (+& m. Flurbiprofen yang dalam n5octanol (3 m ditempatkan pada tabung reaksi dan dipresaturasi dengan P!S (3 m pada p? % pada suhu 3+ 4 selama +* am setelah disentrifus selama 1& menit. Setelah
+ fase dipisahkan menggunakan
pipet, diineksikan pada ?P4, fase n5oktanol digabung dengan metanol (1E* sebelum diineksi pada ?P4. og ditentukan dalam tiga replikasi.
•
ifusi Fran 4ell
o
Preparasi kulit "enggunakan bangsa kaukasian, dipilih pada kulit tebal di abdomen dari
pasien 'anita didinginkan pada suhu +& 4 tidak lebih dari ; bulan. Sebelumnya harus dihilangkan dari rambut dan pengotor lainnya. ulit direndam dalam etanol untuk menghilangkan lemak. emudian dipotong kecil dengan ukuran lebar + cm dan panang * cm dan ketebalan *&& mm. emudian letakkan dalam filter Bhatman. ulit dipreparasi bentuk lingkaran ( diameter 1% mm , bungkus
dengan aluminum foil, dan plastik Giploc, simpan pada freeer suhu +& 4 sampai digunakan sekitar +* am.
•
ifusi Pelepasan pada "embran dan ulit
ua belas amber difusi Fran digunakan selama ui difusi. Selain kulit, membran polytetrafluoroethylene diletakkan antara + kompartemen apparatus difusi, kulit dengan stratum corneum akan menuu atas secara langsung pada kompartemen donor. 6i pelepasan dengan menentukan AP# yang dapat melepaskan formulasi. ompartemen reseptor yang tediri dari + m P!S (p? -.*, pada temperatur 3- 4 dan menggunakan magnetic stirer. Formulasi (1 m ditambahkan pada kompartemen donor pada sel Fran. Setiap kompartemen donor ditutup, dan minyak 2akum diterapkan untuk menutup sel Fran untuk menghindari kebocoran, setelah itu, + kompartemen diamankan dengan penepit tapal kuda. Pada inter2al 'aktu yang telah ditentukan, seluruh 2olume reseptor ditarik dan diganti dengan P!S baru pada p? -,* (3-H4. #nter2al 'aktu untuk studi rilis membran yang dimana setiap per am hingga ; am dan untuk studi difusi kulit setiap + am sampai 1+ am. #ni dilakukan untuk memastikan bah'a kondisi 'astafel ada sepanang percobaan. Sampel langsung diui dengan cara ?P4 untuk menentukan konsentrasi AP# dalam cairan reseptor. 0ape Stripping. Semua kalangan kulit telah dihapus setelah studi difusi. 0etap berada di atas kertas filter, dan semua kelebihan formulasi itu diusap dari kulit dengan handuk kertas yang bersih. ima belas pita strip digunakan untuk menghapus corneume epidermis strata. Setelah melucuti corneume epidermis stratum dari daerah difusi, 1% kaset strip ditempatkan dalam polytop mengandung metanol *&: dalam larutan P!S pada p? -,*. Polytop itu dengan keras dikocok untuk membasahi semua strip dan dibiarkan semalam (I 1+ am untuk dianalisis dengan ?P4 hari berikutnya. aerah difusi lingkaran kulit yang tersisa (epidermise dermis untuk memperbesar luas permukaan. Potongan5potongan ini ditempatkan dalam polytop mengandung
metanol *&: dalam larutan P!S (p? -,*. polytop itu dengan keras dikocok dan disimpan semalam untuk dianalisis dengan ?P4 hari berikutnya.
•
Analisis ata
Jata5rata umlah kumulatif per daerah (mg / cm+ dari AP# meresap diplot terhadap 'aktu. emiringan keadaan tunak dari rata5rata umlah kumulatif per daerah dengan 'aktu yang tersedia fluks (mg / cm+h AP#, sedangkan rata5rata kumulatif umlah AP# per daerah terhadap akar kuadrat dari 'aktu (h&.% disaikan eda 'aktu untuk setiap formulasi. engan persentase flurbiprofen yang dihasilkan dari umlah total AP# diterapkan dalam formulasi diplot untuk studi kulit dan membran. Analisis ata statistik. statistik inferensial yang terlibat 15'ay AK8A dan uga mengui asumsi parametrik (ui omnibus perbedaan antara kelompok berarti. 6i e2ene digunakan untuk menentukan apakah 2arians dari * kelompok formulasi yang sama. itemukan bah'a penyimpangan dari normalitas dan perbedaan 2ariasi yang tidak parah, meskipun 15arah AK8A dan lebih kuat tes dilakukan untuk menilai perbedaan. Setelah melakukan tes omnibus, post hoc test tindak lanut dilakukan untuk menentukan formulasi rata konsentrasi kumulatif ber2ariasi dari yang lain. Selain itu, karena penelitian difusi kulit di'akili tindakan berulang diambil dari 'aktu ke 'aktu, analisis campuran model dipaskan dengan data untuk memperhitungkan struktur ketergantungan. 6i tipe ### untuk efek te tap diterapkan sebagai ui omnibus untuk menunukkan perbedaan yang signifikan secara statistik antara tingkat 'aktu faktor dan pengobatan (formulasi. Perbandingan berpasangan dari perkiraan sarana marginal digunakan, setelah penyesuaian !onferroni untuk beberapa perbandingan diterapkan, untuk menentukan tingkat berbeda secara signifikan.
BAB III PEMBAHASAN
3.1 Penentuan elarutan Dan oe!"#"en D"#tr"$u#" %lur$"&ro!en elarutan ideal AP# untuk menembus kulit adalah >1 mg/m.
elarutan yang ditentukan adalah &,&%-& mg/m dalam air (p? *,-%, 3+ 4 dibandingkan dengan &,&3&& mg/m (+% 4 dan &,&-&* mg/m dalam P!S (p? *,;9, 3+ 4. Kilai p? keduanya adalah $% karena f lurbiprofen merupakan senya'a asam dan menurunkan nilai p? saat dia terlarut. ?asil yang diperoleh menunukkan bah'a flurbiprofen hanya sedikit larut dan oleh karena itu diperkirakan akan mengalami kesulitan dalam penembusan mele'ati kulit. !eberapa literatur menyebutkan nilai log P (koefisien partisi yang berbeda untuk flurbiprofen. og P adalah perbandingan konsentrasi AP# dalam + fase yang tidak saling campur (air dan oktanol pada keadaan setimbang. oefisien partisi menentukan seberapa mudah senya'a dapat berpindah dari sediaan dan masuk ke dalam kulit, sedangkan koefisien difusi mengukur seberapa cepat senya'a dapat berdifusi melalui kulit. oefisien difusi adalah koefisien partisi dari molekul terionisasi pada p? tertentu. ?al ini menelaskan apakah AP# bersifat lipofilik/hidrofilik. S'art et al, membuktikan nilai percobaan koefisien partisi oktanol/dapar 3,3* pada p? -,sedangkan literature lain menetapkan nilainya +,*7 @ 1,&; dalam P!S pada p? -,* dan 3-L4. ?asil percobaan dari penelitian ini koefisien distribusi 3,*1 pada 3+L4 dalam P!S p? %. Sehingga, elas bah'a flurbiprofen tidak memiliki koefisien distribusi yang ideal untuk permeasi menembus kulit, dan akan ada beberapa kesulitan saat penghantara AP# melalui kulit.
3.2 U'" Pele&a#an Me($ran Formulasi 8itamin F melepas rerata prosentase flurbiprofen tertinggi
(3.&*: dari total umlah yang digunakan (1m dari 1: formulasi flurbiprofen kompartemen donor dari sel Fran dan diperoleh rerata kumulatif tertinggi yang dilepas per area setelah ; am (%;*.79g/cm+. Pada kenyataannya, formulasi 2itamin F satu M satunya formulasi yang memberikan hasil signifikan tertinggi daripada formulasi control. isisi lain, formulasi Pheroid0" memiliki rerata prosentase flurbiprofen terendah (1.71: setelah ; am. Penyebabnya diduga formulasi Pheroid 0" terdiri kombinasi lipofilik bersama dengan 2itamin F yang membuat bahan aktif (AP# tidak dapat dilepas secara efektif karena AP# akan tetap tinggal pada fase lipofil (yaitu pada krim. 3.3 U'" D"!u#" ul"t ari hasil ui difusi kulit, sangat elas bah'a formulasi P
memberikan prosentase rerata tertinggi flurbiprofen yang terdifusi, meskipun tidak ditunukkan umlah tertinggi yang dilepas per area dari formula. Kamun, perbedaan antara rerata kumulatif umlah yang terdifusi dari flurbiprofen per area dari formula P dan control tidak ada perbedaan statistic secara signifikan (p)1. Formula Pheroid menunukkan rerata prosentase pelepasan dan difusi flurbiprofen terendah. Nika dibandingkan dengan formulasi control, dapat diamati prosentase flurbiprofen sekitar setengah persen dari flurbiprofen yang terdifusi pada formula control. 0elah diketahui bah'a formulasi P adalah yang tertinggi dan Pheroid0" memiliki nilai kumulatif rerata terendah per area yang berdifusi melalui kulit setelah 1+ am. 4ontrol memiliki nilai rerata flu< tertinggi, disusul dengan P, namun hal ini tidaklah berbeda signifikan secara statistic. Formula pheroid0" adalah yang memiliki nilai flu< terendah. "enurut 4hi dkk, meskipun 6FAs adalah penetration enhancer yang poten, ia akan meningkatkan lag time dari obat proporsional terhadap umlah ikatan ganda dalam struktur molekul 6FA terkait dengan konformasi berbelit yang menghambar asam lemak memasukkan dirinya dalam lipid bilayer dari stratum korneum. Kamun, ketika asam lemak telah masuk, akan tercapai nilai
flu< yang lebih tinggi terkait dengan pelebaran saluran pada stratum korneum tersebut. Sebuah penelitian dari 4hoi, dkk menunukkan bah'a peningkatan umlah ikatan ganda pada FA, yaitu linoleat dan asam linolenat, memberikan penurunan signifakn permeasi kulit untuk senya'a lipofilik. Asam oleat dan asam palmitoleat lebih disukai. #nilah mengapa formulasi FA menunukkan tidak ada peningkatan signifikan dari permeasi bahan aktif dibanding dengan formulasi control. Air uga dipertimbangkan menadi penetration enhancer karena ia menghidrasi kulit yang mengarah pada swelling korneosit dan memungkinkan teradinya perubahan susunan fase lipid interselular. ?al ini membuat temperature permukaan kulit meningkat dan aliran darah meningkat. ulit terdiri dari 1% M +&: air, namun karena masing M masing formula terdiri dari umlah air yang sama, tidak akan berpengaruh pada perbedaan konsentrasi permeasi bahan aktif. 3.) Ta&e Str"&&"ng Formulasi control diperoleh dari konsentrasi tertinggi flurbiprofen
pada kulit. onsentrasi tertinggi yang diamati dalam epidermis5dermis (&.*% ug / m dimana pada konsentrasi &.+; ug/m terdapat pada stratum korneum epidermis. onsentrasi tertinggi kedua ada pada formulasi P, formulasi Pheroid0" adalah yang terendah dibanding yang lainnya. "eskipun formula control adalah yang tertinggi, tidak ada perbedaan statistical yang signifikan antara formulasi control, P dan 2itamin F. 6i post hoc Oames5?o'ell menunukkan perbedaan signifikan secara statistic antara konsentrasi flurbiprofen pada stratum korneum epidermis dari formulasi Pheroid0" P (p ) &.&1 dan formulasi Pheroid 0" 8itamin F (p) &.&3+. Nenis formula telah berpengaruh terhadap penghantaran dari bahan aktif (AP#. "enurut !arry, formulasi krim (o/' dapat memberikan air pada stratum korneum dan sedikit meningkatkan hidrasiD hal ini meningkatkan pengaruh permeabilitas kulit karena air akan membuka struktur kompak dari lapisan epidermis. 0'een 7& adalah surfaktan yang dapat meningkatkan
penetrasi senya'a. 0'een 7& akan terlarut pada komponen lipid stratum korneum, berikatan dengan filament keratin yang membuat korneosit terganggu. Formulasi Pheroid 0" menghantar obat dengan konsentrasi yang rendah. Formulasi ini terdiri dari %: penetration enhancer namun pheroid 0" terdiri dari FAs dan kombinasi senya'a lipofilik lain. Formula ini menunukkan
pelepasan
flurbiprofen
terendah
selama
ui
pelepasan
membrane, terkait dengan formulasi pheroid 0" yang lebih lipofil sehingga obat lebih sukar lepas dari formula dan berdifusi melalui kulit. Secara keseluruhan, konsentrasi flurbiprofen yang lebih tinggi didapat pada epidermis M dermis dibanding konsentrasi pada stratum korneum. ?al ini dapat dielaskan dengan mekanisme aksi dari asam lemak sebagai penetration enhancer. Asam lemak meningkatkan koefisien difusi bahan aktif dengan mengganggu matriks lipid interselular dari stratum korneum. "olekul asam lemak masuk pada lapisan lipid bilayer dan akan membentuk mikroaktif, memperbesar ruang kosong yang tersedia untuk difusi bahan aktif. "enurut 4hoi,dkk pembentukan ruang kosong tersebut berasal dari ikatan ganda yang tidak beraturan (berbelit M belit sehingga bahan aktif dapat berpermeasiD peningkatan ikatan ganda seharusnya dapat meningkatkan permeasi. Kamun peningkatan ikatan ganda ustru membuat permeasi kulit menurun, yang dikaitkan dengan halangan sterik membatasi partisi asam lemak ke dalam stratum korneum. ?al inilah yang dapat menelaskan mengapa asam lemak pada penelitian ini tidak meningkatkan permeasi bahan aktif secara signifikan dibanding dengan formulasi control. 6ntuk penggunaan topical, dielaskan bah'a formulasi control memberikan konsentrasi flurbiprofen lebih besar dibanding formulasi dengan penetration enhancer . ?al ini dapat dielaskan dengan meningkatnya halangan sterik oleh konformasi molekul yang tidak beraturan (berbelit M belit, yang meningkat seiring peningkatan umlah ikatan ganda dalam hal ini adalah asam linoleat dan linolenat. BAB I* PENUTUP
).1 e#"(&ulan
Peningkat penetrasi dapat digunakan dalam formulasi obat transdermal untuk memperbaiki fluks obat yang mele'ati membran. Peningkat penetrasi dapat bekera melalui tiga mekanisme yaitu dengan cara merusak struktur stratum corneum, berinteraksi dengan protein interseluler dan memperbaiki partisi obat, coenhancer atau cosol2ent kedalam stratum corneum (S'arbrick dan !oylan, 199%. Pada hasil penelitian ini menunukkan bah'a formulasi yang mengandung 2ening Primrose il (P sebagai peningkat penetrasi menunukkan umlah penghantaran tertinggi per area secara transdermal. ?al ini didukung oleh fakta bah'a kulit mengandung 1%: asam linoleat dan 3&: asam oleat. disimpulkan, formulasi dengan P adalah peningkat penetrasi kimia paling menguntungkan.
apat yang
DA%TA+ PUSTAA
Ammar, ?.., Ohorabb, "., l5Kahhasa, S.A., and amela, +&&-, 2aluation of chemical penetration enhancers for transdermal deli2ery of aspirin, Asian Nournal of Pharmaceutical Sciences., + (3E 9;51&%.
4arr, A.A. and Prisant, ."., 1999, osartanE First of a Ke' 4lass of Angiotensin Antagonists for the "anagement of ?ypertension, N. 4lin. Pharmacol., 3;(1E 3M1+.
ey, S. and "algope, A., +&1&, Preparation of 4ar2edilol patch and the effect of propilen glikol on permeation, #nternational Nournal of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences, +(1E 13-51*3.
lshafeey, A.?., ?ama, Q.., Amin, S.Q., and Gia, ?., #n 2itro transdermal permeation of fenoterol hydrobromide, Nournal of Ad2anced Jesearch, 3(+E 1+%M13+.
?endriati, . and Kugroho, A.., +&1+, ptimasi Asam leat, Propilen Olikol an #ontoforesis 0erhadap 0ranspor 0ransdermal Propranolol ?4l, Nurnal Farmasi #ndonesia, ;(1E +15+9.
umar, .P.S., !ho'mik, ., 4hiranib, !., dan 4handira, ". (+&1&. 0ransdermal rug eli2ery System5A Ko2el rug eli2ery System and #ts "arket Scope and ppurtunities. #nternational Nournal of Pharma and !io Sciences. 1(+E 15+1.
acy, 4.F., Armstrong, .., #ngrim, K.!., and ance, .., 1997, rug #nformation ?andbook, ed ;E-%&M-%1.
"artin, A., !ustamante, P., and 4hun, A.?.4., 1993, Physical Pharmacy, *th d, 3+*53+-, ea and Febiger, Philadelphia
"ehdiyadheh, A., Ohahremani, ".?., Jouini, ".J., and 0oliyat, 0., +&&;, fect of Presure Senseti2e Adhesi2e and 4hemical Permeation nhancer on the Permeability of Fentanil 0hrough
"uth, N..., 1999, !asic Statistics and Pharmaceutical Statistical Application, %7%, "arcel ekker #nc. Ke' Qork
Kugroho, A., ella5Pas=ua, ., anhof, "., and !ou'stra, N.A., +&&%, 4ompartemental "odelling of 0ransdermal #ontophoretic 0ransportE ## #n 8i2o "odel eri2ation And Application, Pharm. Jest., ++E 33%M 3*;.
Kugroho, A.., "artodihardo, S., and Qu'ono, 0., 1999, Pengaruh Propilen Olikol Sebagai nhancer 0erhadap Permeabilitas 0eofilin "elalui "embran ipid !uatan, "aalah Farmaseutik, 3(1E 1*.
8ikas, S., Seema, S., Ourpreet, S., Jana, A.4., dan !aibha2, N. (+&11. Penetration nhancersE A Ko2el Strategy for nhancing rug eli2ery. #nternational Jesearch Nournal of Pharmacy. +(1+E 3+53;. Balker, J.!., dan Smith, .B. (199;. 0he Jole of Percutaneous Penetration nhancers. Ad2anced rug eli2ery Je2ie's. 17E +9%53&1. Bashington, K., Bashington, 4., dan Bilson, 4.O. (+&&3. Physiological PharmaceuticsE !arriers to rug Absorption. disi ke5+. Ke' QorkE 0aylor and Francis. ?alaman 173.