publication Upload120426593487001335425842HIPERTENSI Small

BOARD OF EDITORIAL

Chief Editor: Dr. Raymond R. Tjandrawinata, MBA, PhD. Executive Editor: dr. Ratna Kumalasari. Editorial Sta: Liana W Susanto, M biomed., dr. Lubbi Ilmiawan, dr. Prihatini Hendri, Puji Rahayu, Apt., Anggie Karunia S. Kristyanti, S.Farm., MM., Apt., Wila Lesthia Kharisma, S.Farm., S.Farm., Apt., Kosmas Nurhadi Indrawan, S.Farm., Apt., Ana Widyaningsih S.Farm., Natalia Ni Putu Olivia Paramita S.D., S.Farm., Apt., Lolitha Henrietta Latuputty, S.Farm., Apt., Indra Manenda Rossi, S.Sos. Peer Review: Prof. Arini Setiawati, Ph.D, Jan Sudir Purba, M.D., Ph.D, Prof. Dr. Med. Puruhito, M.D., F.I.C.S., F.C.T.S, Prof. DR. Dr. Rianto Setiabudy, SpFK  Editorial Oce: Titan Oce: Titan Center, Center, Lantai Lantai 5, Jalan Boulevard Bintaro B7/B1 No. 05, Bintaro Jaya Sektor 7, Tangerang 15224, Indonesia, Tel. +62 21 7454 111, Fax. +62 21 7453111, Email: [email protected], [email protected], Website: www.dexa-medica.com

contents 1 Contents 3 Instruction for Authors

3 9 14 17

LEADING ARTICLE  Hipertensi Peran Erdostein Pada Penyakit Penyakit Paru Obstrukti Obstrukti Kronik  Profl Produk Canderin Profl Produk Vectrine

ORIGINAL ARTICLE (RESEARCH) 18 Mengapa Pasien Stroke Datang Terlambat ke Rumah Sakit

22 25 28

31

ORIGINAL ARTICLE (CASE REPORT)  Adjunctive Treatment Treatment with Lumbrokinase in NSTEMI   patient: Evaluation with Myocardial Myocardial Perfusion SPECT  Improvement of Thrombolytic Function by   An Oral Fibrinolytic Agent  Oral Fibrinolytic On The Progression Of Common Carotid   Artery Intima-Media Thickness (Cca-Imt) In A Subject  With Atherosclerosis Pasien Dengan Iskemia Tungkai Akut

TECHNOLOGY  43 Pengendalian Perubahan Dan Beberapa Contoh Penerapannya Pada Pembuatan Obat MEDICAL REVIEW  49 Kerusakan Dasar Panggul Akibat Kehamilan Dan Persalinan 54 Seksualitas Pada Kehamilan Meet the Expert  60 Pro. Dr. Faisal Yunus, Ph.D, Sp.P(K), FCCP Menjadi Dokter: Ejekan Yang Yang Berbuah Kesuksesan!

62 MEDICAL NEWS 64 TIPS SEHAT  Contribution Medicinus Editors accept participation in form of writings, photographs and other materials in accordance with the mission of  this journal. Editors reserve the right to edit or modify the writings, particulary redactionally without changing the content of the published articles, if necessary.

Vol. 25, No.1, Edition April 2012

Ralat MEDICINUS edisi Juli 2011, di artikel Research yang berjudul “New “New concept in the treatment of Premenstrual Syndrome using Bioactive Fraction DLBS1442”, di halaman 24, paragraf terakhir, seharusnya ditambahkan kalimat: Of relevance to the properties of DLBS1442 in regulating hormone receptors and  antiinammatory genes, it is suggested that this a gent can be used as a plausible treatment for decreasing the occurrence of PMS.

MEDICINUS

1

Instruction for Authors

MEDICINUS Editors receive original papers/articles o literature review, research research or case reports with original photographs in the feld o Medicine and Pharmacy. 1. The article that that is sent to to the Editor are any papers/articles that have not been published elsewhere in print. Authenticity and accuracy of the information to be the responsibility of the author(s). 2. The paper should be type in MS Word program and sent to our editorial sta via e-mail: [email protected] 3. Should be type with Times New Roman font, 12 point, double space on quarto size paper (A4) and should not two side of printing. 4. The paper should be max. 8 pages. 5. All type type of articles should be be completed completed with abstract abstract and keyword. Abstract should not exceed 200 words. 6. The title does not exceed 16 words, if more please make it into sub title. 7. The author’s name should be completed with correct address. 8. Please avoid using abbreviations, acronyms. 9. Writing system using a reference number (Vancouver style) 10. If there are tables tables or images please please be given given a title and descripdescription. 11. The papers papers that have have been edited edited if necessary necessary will be consulted to the peer reviewer. 12. The papers should be given given with data of the authors / curriculum vitae, and the email address (if any), telphone number / fax that can be contacted directly. ARTICES IN JOURNAS 1. Standard journal article Vega KJ, Pina I, Krevsky B. Heart transplantation is associated with an increased risk for pancreatobiliary disease. Ann Intern Med 1996; 124(11):980-3. More than six authors: Parkin DM, Clayton D, Black RJ, Masuyer E, Freidl HP, Ivanov E, et al. Childhood leukaemia in Europe after Chernobyl: 5 years follow-up. Br J Cancer 1996; 73:1006-12 2. Organization as author The Cardiac Society of Australia and New Zealand. Clinical Exercise Stress Testing. Safety and performance guidelines. Med J Aust 1996; 164:282-4 3. No author given 21st century heart solution may have a sting in the tail. BMJ 2002; 325(7357):184 4. Article not in English Ryder TE, Haukeland EA, Solhaug JH. Bilateral infrapatellar seneruptur hos tidligere frisk kvinne. Tidsskr Nor Laegeforen 1996; 116:41-2 5. Volume with supplement Shen HM, Zhang QE. Risk assessment of nickel carcinogenicity and occupational lung cancer. Environ Health Perspect 1994; 102 Suppl 1:275-82 6. Issue with supplement Payne DK, Sullivan MD, Massie MJ. Women’s psychological reactions to breast cancer. Semin Oncol 1996; 23(1 Suppl 2):89-97 7. Volume with part Ozben T, Nacitarhan S, Tuncer N. Plasma and urine sialic acid in non-insulin dependent diabetes mellitus. Ann Clin Biochem 1995;32(Pt 3):303-6 8. Issue with no volume Poole GH, Mills SM. One hundred consecutive cases of ap lacerations of the leg in ageing patients. N Z Med J 1990; 107(986 Pt 1):377-8 9. Issue with no volume Turan I, Wredmark T, Fellander-Tsai L. Arthroscopic ankle arthrodesis in rheumatoid arthritis. Clin Or thop 1995; (320):110-4 10. No volume or issue Browell DA, Lennard TW. Immunologic I mmunologic status of the cancer patient and the eects of blood transfusion on antitumor responses. responses. Curr Opin Gen Surg 1993:325-33 11. Pagination in roman numerals Fischer GA, Sikic BI. Drug resistance in clinical oncology and hematology. Introduction Hematol Oncol Clin North Am 1995; Apr; 9(2):xi-xii BOOKS AND OTHER MONORAPHS 12. Personal author(s)

2

MEDICINUS

13.

14.

15.

16.

17.

18.

19.

20.

21.

Ringsven MK, Bond D. Gerontology and leadership skills for nurses. 2nd ed. Albany (NY):Delmar Publishers; 1996 Editor(s), compiler(s) as author Norman IJ, Redfern SJ, editors. Mental health care for eldery people. New York:Churchill Livingstone; 1996 Organization(s) Organization(s) as author Institute of Medicine (US). Looking at the future of the medicaid program. Washington:The Institute; 1992 Chapter in a book  Note: This Vancouver patterns according to the page marked with p, not a colon punctuation like the previous pattern). Phillips SJ, Whisnant JP. JP. Hypertension and stroke. In: Laragh JH, Brenner BM, editors. Hypertension: Patophysiology, Diagnosis and Management. 2nd ed. New York:Raven Press; 1995.p.465-78 Conference proceedings Kimura J, Shibasaki H, editors. Recent Advances in clinical neurophysiology. Proceedings of the 10th International Congress of  EMG and Clinical Neurophysiology; 1995 Oct 15-19; Kyoto, Japan. Amsterdam:Elsevier; Amsterdam:Elsevier; 1996 Conference paper Bengstsson S, Solheim BG. Enforcement Enforcement of data protection, privacy and security in medical information. In: Lun KC, Degoulet P, Piemme TE, editors. MEDINFO 92. Proceedings of the 7 th World Congress on Medical Informatics; 1992 Sep 6-10; Geneva, Switzerland. Amsterdam:North-Hollan; 1992.p.1561-5 Scientic or technical report Issued by funding/sponsoring agency: Smith P, P, Golladay K. Payment for durable medical medic al equipment billed bille d during skilled nursing facility stays. Final report. Dallas(TX):Dept. of Health and Human Services (US), Oce of Evaluation and Inspections; 1994 Oct. Report No.: HHSIGOEI69200860 Issued by performing agency: Field MJ, Tranquada RE, Feasley JC, editors. Health Services Research: Work Force and Education Issues. Washington:National Academy Press; 1995. Contract No.: AHCPR282942008. Sponsored by the Agency for Health Care Policy and Research Dissertation Kaplan SJ. Post-hospital home health care: The eldery’s access and utilization [dissertation]. St. Louis (MO): Washington University; 1995 Newspaper article Lee G. Hospitalizations tied to ozone pollution: study estimates 50,000 admissions annually. The Washington Post 1996 Jun 21; Sept A:3 (col.5) Audiovisual material HIV + AIDS: The facts and the future [videocassette]. St. Louis (MO): Mosby-Year Book; 1995

EECTRONIC MATERIA 22. Journal article on the Internet Abood S. Quality improvement initiative in nursing homes: the ANA acts in an advisory role. Am J Nurs [serial on the Internet]. 2002 Jun [cited 2002 Aug 12]; 102(6):[about 3 p.]. Available from: http://www.nursingworld.org/AJN/2002/june/Wawatch.htm 23. Monograph on the Internet Foley KM, Gelband H, editors. Improving palliative care for cancer [monograph on the Internet]. Washington: National Academy Press; 2001 [cited 2002 Jul 9]. Available from: http://www.nap. edu/books/0309074029/html/ 24. Homepage/Web site Cancer-Pain.org [homepage on the Internet]. New York: York: Association of Cancer Online Resources, Inc.; c2000-01 [updated 2002 May 16; cited 2002 Jul 9]. Available from: http://www.cancerpain.org/ 25. Part of a homepage/Web site American Medical Association [homepage on the Internet]. Chicago: The Association; c1995-2002 [updated 2001 Aug 23; cited 2002 Aug 12]. AMA Oce of Group Practice Liaison; [about 2 screens]. Available from: http://www.ama-assn.org/ama/pub/ category/1736.html 26. CD-ROM Anderson SC, Poulsen KB. Anderson’s electronic atlas of hematology [CD-ROM]. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 2002

Vol. 25, No.1, Edition April 2012

leading article

Hipertensi Dharmeizar  Divisi Ginjal Hipertensi, Departemen Penyakit Dalam RS dr. Cipto Mangunkusumo, Jakarta

PENDAHULUAN  Tekanan  Tekanan darah arteri sistemik, dihasilkan oleh kontraksi ventrikel kiri dan resistensi dari arteri dan arterial. Tekanan darah sistolik terjadi saat jantung memompakan darah ke sirkulasi sistemik, sedangkan tekanan darah diastolik terjadi saat pengisian darah ke jantung. Selisih antara tekanan darah Sistolik (TDS) dan tekanan darah diastolik (TDD), disebut tekanan nadi. Tekanan darah dikontrol oleh cardiac output  (CO), dan resistensi perifer total, serta bergantung kepada jantung, pembuluh darah, volume cairan ekstraseluler, ginjal, sistem syaraf, dan faktor humoral. CO ditentukan oleh stroke volume (isi sekuncup) dan frekuensi denyut jantung (heart ( heart rate). rate).

Sumber: William B. Pharmacologic Treatment Treatment of Hypertension In: Comprehensive Clinical Nephrology th ed. Floege J, Johnson RJ, Feehally J (eds). Elsevier S anders, St. Louis, Missouri : -

Resistensi perifer total diatur oleh suatu mekanisme interaktif yang kompleks, meliputi aktifitas baroreseptor dan sistem saraf simpatis, respons terhadap substansi neurohumoral dan faktor-faktor endotel, respons miogenik dan proses interseluler.

Vol. 25, No.1, Edition April 2012

MEDICINUS

3

leading article

DEFINISI Hipertensi adalah peningkatan tekanan darah secara menetap ≥ / mmHg. Klasifikasi hipertensi dari JNC (the Joint National Committee) VII dan ESH (The European Society of Hypertension) , dapat dilihat pada tabel dibawah ini.

Tabel . Klasifikasi tekanan darah dari JNC VII untuk dewasa

Prehipertensi Hipertensi

120-139

atau

TDD (mmHg) <80 80-89

- Stage 1

140-159

atau

90-99

- Stage 2

≥160

atau

≥ 100

Tekanan Darah Normal

TDS (mmHg) <120

dan

Tabel . Klasifikasi ESH  untuk tekanan darah

Kategori

Tekanan Darah Sistolik/ Tekanan Darah Diastolik (mmHg)

Normotensi - Optimal - Normal

<120/80 120-129/ 80-84

- Normal Tinggi

130-139/ 84-89

Hipertensi - Grade 1 (ringan) - Grade 2 (moderat)

140-159/ 90-99 160-179/ 100-109

- Grade 3 (berat)

>180/ >110

- Hipertensi Sistolik Terisolasi

>140/ <90

CARA PENGUKURAN TEKANAN DARAH Pengukuran TD dilakukan sesuai dengan standar BSH (British Society of Hypertension), menggunakan alat sphygmomanometer air raksa, digital atau anaeroid yang telah ditera. Lakukan pemeriksaan setelah pasien duduk tenang selama  menit dengan kaki menempel di lantai. Lengan disangga dan letakkan tensimeter setinggi jantung. Gunakan manset yang sesuai, yang dapat melingkari sedikitnya % lengan atas. TDS adalah saat bunyi bu nyi mulai terdengar (fase , Korotkoff ) dan TDD adalah saat dimana bunyi akan menghilang (fase  Korotkoff). Pengukuran dilakukan minimal dua kali setiap kunjungan. Menurut Riset Kesehatan Dasar (RISKESDAS)  Kementerian Kesehatan RI, prevalensi hipertensi di Indonesia pada usia diatas  tahun mencapai ,%. Prevalensi ini semakin bertambah seiring dengan bertambahnya usia. Prevalensi hipertensi pada golongan umur -  tahun, - tahun dan

4

MEDICINUS

Vol. 25, No.1, Edition April 2012

leading article

> tahun, masing-masing mencapai ,%, ,%, dan ,%. Riset ini juga menunjukkan bahwa sebanyak % kasus hipertensi dalam masyarakat belum terdiagnosis.  JENIS HIPERTENSI Umumnya hipertensi dapat dibagi dalam  jenis yaitu hipertensi primer (esensial) dan hipertensi sekunder. Hipertensi Primer (esensial). (esensial). Hipertensi yang penyebabnya tak diketahui pasti. Jenis hipertensi ini ditemukan pada %-% dari seluruh kasus hipertensi. Beberapa faktor risiko yang dihubungkan dengan hipertensi primer (esensial) ialah faktor genetik, kelebihan asupan natrium, obesitas, dislipidemia, asupan alkohol yang berlebih, aktifitas fisik yang kurang, dan defisiensi vitamin D. Hipertensi Sekunder. Hipertensi yang penyebabnya dapat diidentifikasi. Ditemukan pada %-% dari seluruh kasus hipertensi. Beberapa keadaan yang dapat menyebabkan hipertensi sekunder ialah penyakit ginjal primer, kontrasepsi oral, obat-obatan (al. NSAID, antidepresan, steroid), hiperaldosteronisme primer, feokromonistoma, stenosis arteri renalis, koarktasi aorta, dan obstructive sleep apnea. EVALUASI Pasien dengan hipertensi harus dievaluasi sebagai berikut: () Riwayat penyakit (kapan mulai, gejala yang dirasakan, obat-obat yang diminum, termasuk kontrasepsi oral, keterlibatan organ target, hipertensi dalam keluarga, serta adanya faktor-faktor risiko lain dan penyakit kardiovaskuler); ()Pemeriksaan fisik, yang bertujuan untuk mengevaluasi adanya kerusakan organ target dan terdapatnya penyebab hipertensi sekunder.; ()Pemeriksaan laboratorium, meliputi hematokrit, urinalisis, gula darah, kreatinin serum, laju filtrasi glomerulus (eGFR), profil lipid (kolesterol total, LDL, HDL, trigliserid), dan EKG.; ()Beberapa pemeriksaan lain yaitu; Mikroalbuminuria bila didapatkan DM; Ekokardiografi bila pada EKG ditemukan hipertrofi ventrikel kiri, atau iskemia miokard, atau pada hipertensi borderline; Elektrolit urin, analisis gas darah, aldosteron plasma, MRI abdomen bila dicurigai hiperaldosteronisme primer; MRA arteri renalis bila dicurigai adanya stenosis arteri renalis

PENGOBATAN Dari berbagai penelitian klinik, pengobatan dengan antihipertensi yang dibandingkan terhadap plasebo, dapat menurunkan risiko infark miokard %, stroke %-%, dan gagal jantung kongestif %. Pengobatan nonfarmakologik. Pengobatan hipertensi harus meliputi pengobatan nonfarmakologik yang disebut juga modifikasi gaya hidup seperti terlihat pada tabel di samping ini. Obat-obat hipertensi. Berbagai guideline dan analisis meta, menyimpulkan bahwa besarnya penurunan tekanan darah merupakan faktor utama dalam menurunkan risiko kardiovaskuler pada pasien hipertensi, bukan jenis obat yang digunakan. Meskipun demikian terdapat beberapa keadaan atau kondisi klinis yang mempengaruhi pemilihan obat-obat tertentu seperti terlihat pada tabel dibawah ini. MONOTERAPI Pada pasien-pasien hipertensi dimana tidak ada kondisi tertentu untuk pemilihan obat yang spesifik, maka obat yang dapat dipakai sebagai monoterapi adalah diuretik tiazid dosis rendah, antagonis kalsium dihidropiridin kerja-panjang, dan ACE-I atau ARB (penghambat reseptor angiotensin II).

Vol. 25, No.1, Edition April 2012

MEDICINUS

5

leading article

Tabel . Clinical Features Features Og The Different Causes Of Secondary Hypertension Hyper tension Disorder General

Suggestive Clinical Features Severe or resistant hypertension An acute rise of blood pressure over a previously stable value Proven age of onset before puberty Age less than 30 years with no family history of hypertension and no obesity

Renovascular Disease

An acute elevation in serum creatinine of at least 30 percent after administration of ACE inhibitor of angiotensin II receptor blocker Moderate to severe hypertension in a patient with diffuse atherosclerosis, atherosclerosis, a unilateral small kidney, or a symmetry in renal size of more than 1,5 cm that can not be explained by another reason Moderate to severe hypertension in a patients with recurrent episodes of flash pulmonary edema

Primary Renal Diseases

Onsel of stage II hypertension after age 55 years Systolic or diastolic bruit (not very sensitive) Elevated serum creatinine concentration Abnormal urinalysis

Oral Contraceptives Pheochromocytoma

Primary Aldosteronism

New elevation in blood pressure temporally related to use Paroxysmal elevations in blood pressure Triad of headache (usually pounding), palpitation and sweating Unexplained hypokalemia with urinary potassium wasting; however, more than one-half patients are normokalemic

Cushing's syndrome

Cushingoid facies, central obesity, proximal muscle weakness, and ecchymoses May have a history of glucoccorticoid glucoccorticoid use

Sleep Apnea Syndrome

Primarily seen in obese man who snore loudly while asleep Daytime somnolance and fatigue and morning confusion

Coar Coarct ctat ation ion of the the Aor Aorta ta

Hypothyroidisme Primary Hyperparathyroidism

Hype Hypert rten ensi sion on in the the arm armss with with dimi diminis nishe hed d or or del delay ayed ed femo femora rall puls pulse, e, and low or unobtainable Left bracial pulse is diminished and equal to the femoral pulse if  origin of the left subclavian artery is distal to the coarct Symptoms of hypotiroidism Elevated serum thyroid stimulating hormone Elevated serum calcium

Pasien yang lebih muda mempunyai respon yang lebih baik terhadap ACE-I atau ARB, dan penghambat beta (penghambat beta biasanya tidak dipilih atau tidak digunakan sebagai monoterapi inisial bila tidal terdapat indikasi spesifik karena kemungkinan meningkatnya kejadian kardiovaskuler, terutama pada pasien usia lanjut). Pasien usia lanjut mempunyai respon yang lebih baik terhadap diuretik tiazid atau antagonis kalsium dihidropiridin kerjapanjang.

6

MEDICINUS

Perbedaan respon ini kemungkinan berhubungan dengan kadar renin plasma yang lebih rendah pada pasien usia lanjut. Pada pasien usia lanjut ini indikasi spesifik pemakaian ACE-I atau ARB adalah gagal jantung, kejadian infark miokard sebelumnya, DM, dan adanya penyakit gin jal kronik dengan proteinuria. proteinu ria. TERAPI KOMBINASI Pemberian obat-obatan anti hipertensi dalam bentuk kombinasi direkomendasikan oleh be-

Vol. 25, No.1, Edition April 2012

leading article

Tabel . Lifestyle Modification in the Management of Hypertension Modification

Weight Reduction Adopt DASH eating plan

Recommendation

Maintain normal body weight (BMI 18,5 to 24,9 kg/m 2 ) Consume in diet rich in fruits, vegetables, and low-fat dairy products with a reduced content of saturated and total fat

Dietary sodium reduction

Reduced dietary sodium intake to no more than 100 meq/day (2.4 g sodium or 6 g sodium chloride)

Physical Activity

Engage in regular aerobic physical activity, such as brisk walking (at least 30 minutes/day, most days of the week)

Moderation of Alcohol Consumption

Limit consumption to no more than 2 drinks per day in most men and no more than 1 drink in women and lighter-weight person

berapa guidelines seperti JNC VII (), British Hypertension Society (), dan European Societies of Hypertension and Cardiology (). Pemberian dua macam obat sebagai terapi inisial disarankan bila didapatkan tekanan darah lebih dari / mmHg diatas target tekanan darah yang ditentukan. Misalnya bila target tekanan darah adalah </ mmHg, maka terapi kombinasi dapat mulai diberikan bila pada pasien tersebut dida-patkan tekanan darah ≥ / mmHg. Saat ini dipasaran

Tabel . Consideration for Individualizing Antihypertensive Therapy Therapy Indication Antihypertensive Antihypert ensive Drugs Compelling indications indications (major improvement in outcome independent of blood pressure) Systolic heart failure ACE Inhibitor or ARB, beta blocker, diuretic, aldosterone antagonist Post-myocardial infarction ACE Inhibitor, beta blocker, aldosterone antagonist Proteinuric chronic renal failure ACE Inhibitor and/or ARB High High cor coron onar ary y dise diseas ase e risk risk Diur Diuret etic ic (AL (ALLH LHAT AT), ), per perha haps ps ACE ACE Inh Inhib ibit itor or (HO (HOPE PE)) Diuretic (ALLHAT), perhaps ACE Inhibitor (HOPE) Diabetes mellitus (no proteinuria) Angina pectoris Beta blocker, calcium channel blocker Atrial fibrillation rate control Beta blocker, nondihydropiridine calcium channel blocker Atrial flutter rate control Beta blocker, nondihydropiridine calcium channel blocker Likely to have a favorable effect on symptoms in comorbid condition Benign prostatic hypertrophy Alpha blocker Beta blocker (non cardioselective) Essential tremor Hyperthyroidism Beta blocker (non cardioselective) Migraine Beta blocker, calcium channel blocker Osteoporosis Thiazide diuretic Perioperative hypertension Beta blocker Raynaud's syndrome Contraindications Angioedema Bronchospastic Disease Depression Liver disease Pregnancy

dihydropiridine calcium channel blocker ACE Inhibitor and/or ARB Beta blocker Reserpine Methyldopa ACE Inhibitor, ARB (includes women likely to become pregnant)

Beta blocker, nondihydropiridine calcium channel blocker Second or third degrees heart block May have adverse effect on Comorbid conditions Beta blocker, central alpha agonist Depression Gout Diuretic Hyperkalemia Aldosterone antagonist, ACE Inhibitor, ARB Hyponatremia Thiazide diuretic Renovascular Disease ACE Inhibitor or ARB Sumber : Kaplan NM, Domino FJ. FJ. Overview of hypertension in adults. UptoDate UptoDate version ., January 

Vol. 25, No.1, Edition April 2012

MEDICINUS

7

leading article

sudah tersedia berbagai obat kombinasi dalam bentuk fixed-dose. Keuntungan obat-obat fixed-dose ini adalah dapat meningkatkan kepatuhan pasien untuk minum obat dan bila bi la obat fixed-dose ini tersedia dalam dosis yang rendah, maka dapat menurunkan risiko efek samping. Umumnya obat yang dipakai dalam terapi kombinasi adalah ACE-I atau ARB, dengan diuretik tiazid atau antagonis kalsium dihi-dropiridin kerja-panjang.

. Pengobatan hipertensi mempunyai target penurunan tekanan darah. Hal ini dimaksudkan untuk mencegah terjadinya kerusakan organ target.

REFERENSI 1.

Target penurunan tekanan darah Umumnya disepakati dua target penurunan tekanan darah: . Hipertensi tanpa komplikasi: target tekanan darah adalah </ mmHg . Hipertensi dengan risiko tinggi berupa adanya DM, proteinuria, Penyakit Ginjal Kronik  (PGK), penyakit kardiovaskular atau serebro vaskuler. Target Target tekanan darah adalah </ < / mmHg. RINGKASAN . Untuk menentukan tekanan darah, harus diikuti syarat-syarat yang telah ditetapkan . Bila didapatkan hipertensi, dilakukan anamnesa riwayat penyakit, pemeriksaan fisik dan pemeriksaan laboratorium untuk menentukan apakah terdapat komplikasi atau kerusakan organ target . Pengobatan pasien dengan hipertensi meliputi pengobatan non-farmakologik, dan pemberian obat-obat anti hipertensi . Bila tidak ada kondisi tertentu yang merupakan faktor risiko tinggi, obat yang dapat dipakai sebagai terapi inisial adalah diuretik tiazid dosis rendah, antagonis kalsium dihidropiridin kerja panjang, dan ACE-I atau ARB . Obat-obat spesifik diberikan bila ditemukan kondisi tertentu yang merupakan faktor risiko tinggi seperti DM, proteinuria, PGK, penyakit kardiovaskuler atau serebrovaskuler. . Penting untuk dijelaskan pada pasien bahwa pengobatan hipertensi adalah pengobatan yang terus menerus, patuh mengkonsumsi obat anti-hipertensi, dan kontrol secara teratur.

8

MEDICINUS

2.

3.

4. 5. 6.

Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation and Treatment of  high blood pressure. The JNC VII report. J Am Med Assoc 2003;289:2560-2574 Manuci G, De Backer G, Dominiczak A, Cifkova R, Fogard R et al. 2007 ESH-ESC Practice Guidelines for the Management of Arterial Hypertension. J of Hypert 2007;25:1751-1762 William B. Pharmacologic Treatment of  Hypertension In: Comprehe Comprehensive nsive Clinical Nephrology 4th ed. Floege J, Johnson RJ, Feehally J (eds). Elsevier Sanders, St. Louis, Missouri 2010: 430-444 Neutel JM. The role of combination therapy in the management of hypertension. NDT 2006;21:1496-1474 Kaplan NM, Domino FJ. Overview of hypertension in adults. UptoDate version 19.3, January 2012 Mann JFE. Choice of therapy in essential hypertension: Recommendations. UptoDate version 19.3, January 2012

Vol. 25, No.1, Edition April 2012

leading article

Peran Erdostein Pada Penyakit Paru Obstruktif Kronik Wiwien Heru Wiyono Departemen Pulmonologi & Ilmu Kedokteran Respirasi FKUI/ RS Persahabatan, Jakarta

PENDAHULUAN Paru-paru akan senantiasa terpajan oleh oksidan-oksidan yang berasal endogenik maupun eksogenik sekalipun terdapat mekanisme yang melindunginya yaitu sistem antioksidan baik yang enzimatik maupun yang non enzimatik. Stres oksidatif terjadi bvila terdapat ketidak imbangan antara oksidan dan antioksidan, dimana oksidan lebih tinggi. Setiap saat berbagai jenis polutan yang terdapat di udara masuk ke dalam sistem pernapasan antara lain zat-zat biologi (bakteri, virus, polen), fisis (berbagai macam debu, bubuk, asbes, ion-ion radiasi) atau bahan kimia seperti sulfur dioksida (SO), nitrogen dioksida (NO) karbon monoksida (CO), (CO), timbal (Pb), ozon ozon (O) dan asap rokok. Mekanisme pertahanan paru untuk mengatasi berbagai polutan tersebut adalah dengan reaksi bersin, batuk, mengeluarkan mukus yang dikeluarkan oleh sel goblet, sistem mukosiliar serta makrofag alveolar.  Selain dari luar, radikal bebas juga diproduksi didalam paru akibat akti viti fagosit, makrofag alveolar (MA) dan neutrofil. Jumlah MA di saluran napas bawah meningkat pada perokok dan secara spontan mengeluarkan oksidan, aktiviti MA juga penting sebagai sumber penghasil NO yang yang ber peran pada kerusakan jaringan paru (gambar ).

Gambar . Sumber oksidan dari lingkungan dan metabolisme tubuh

Respons inflamasi akibat oksidan melibatkan berbagai sel inflamasi dan mediator inflamasi (leukotrien, prostaglandin, platelet activating factor (PAF),reactive oxygen spesies (ROS), kemokin, sitokin, growth factor,endotelin, neuropeptidase dan protease., Pajanan asap rokok atau bahan berbahaya menyebabkan inflamasi paru dengan bertambahnya sel neutrofil, makrofag dan limfosit T CD+ pada dinding jalan napas dan parenkim paru. Inflamasi pada paru akan mengakibatkan stres oksidasi dan beberapa protease dikeluarkan oleh neutrofil seperti neutrofil elastase (NE), kaptensin G dan protease  mengakibatkan kerusakan parenkim berupa elastolisis yaitu hilangnya daya elastik 

Vol. 25, No.1, Edition April 2012

MEDICINUS

9

leading article

paru sedangkan protease  dan NE mengakibatkan hipersekresi mukus., Asap rokok dan stres oksidatif menyebabkan proses inflamasi yang menyebabkan peningkatan histoneacetyltransferase (HAT) sehingga terjadi ketidakseimbangan antara histonedeacetylase (HDAC) dan acetylase. Mekanisme ini menjadi dasar memahami regulasi gen inflamasi yang teraktivasi pada berbagai penyakit inflamasi. Histonacetylase berhubungan dengan peningkatan ekspresi gen inflamasi yang akan dihambat oleh aktiviti HDAC. Faktor transkripsi proinflamasi misalnya natural killer kaffa B (NF-kB) yang teraktivasi akan berikatan dengan DNA dan berinteraksi dengan molekul koaktivator misalnya cyclic binding protein (CBP) dan p/CBP-associated p/CBP-associated factor (PCAF). factor  (PCAF). Asetilasi memungkinkan kromatin bertransformasi dari bentuk tidak aktif/ tertutup menjadi bentuk aktif/ terbuka (gambar ).,

nya sehingga terbentuk stres oksidatif yang mengakibatkan peningkatan respons inflamasi. Respons inflamasi terjadi melalui berbagai jalan antara lain reaksi langsung dan tidak langsung antara ROS dan oksidan pada sel saluran napas, terhadap berbagai sel inflamasi seperti interleukin (IL)-, tumor necrosis factor -α -α (TNF-α), matrix mettaloproteinase (MMP)-, mitogen activated protein (MAP). Setijadi dkk. dalam penelitiannya terhadap  pasien perokok dan bukan perokok ditemukan korelasi kuat antara jumlah makrofag, neutrofil dan kadar MMP- pada cairan kurasan bronkoalveolar perokok. Pada asma, inflamasi saluran napas berhubungan dengan peningkatan inducible nitric oxide synthase (iNOS) dan membran oksidase sehingga membuat superoksid, dan nitric okside secara cepat membentuk peroksinitrit yang mengakibatkan kerusakan jaringan dan respons inflamasi.

Pasien dengan emfisema, terjadi pelepasan NE sesuai dengan meningkatnya reaksi oksidan sehingga protein jaringan tidak terkontrol dan terjadi kerusakan struktur matriks alveolar. Zat-zat yang berbahaya tidak hanya mengakibatkan degradasi kolagen tetapi juga mengakibatkan hambatan terhadap protease seperti Gambar . Stres oksidasi dan ekspresi gen proinflamasi α-antitripsin.  Pada pasien fibrosis kistik, terjadi peningPEMBAHASAN katan neutrofil - kali dibanding orang normal. Pasien ARDS, terjadi kerusakan jaringan Oksidan dan patogenesis pada penyakit paru paru karena interaksi antara neutrofil dengan obstruktif  endotel vaskular paru dan pada pemeriksaan saat ekspirasi didapatkan konsentrasi HO Kelainan paru yang disebabkan oleh ROS antara yang tinggi. Pemeriksaan kurasan bronkoalveolain penyakit paru obstruktif kronik (PPOK), lar (BAL) lar (BAL) pasien ARDS, asbestosis dan IPF didapasma, emfisema, fibrosis kistik, adult respiratory atkan hasil yang hampir sama yaitu peningkatan distress syndrome (ARDS), idiopathic pulmomakrofag alveolar relatif % dan peningkatan nary fibrosis (IPF), pulmonary reperfusion injury, absolut neutrofil %. silikosis, asbestosis fibrosis karena xenobiotik. Pada PPOK terjadi aktivasi neutrofil, makrofag, Peranan antioksidan eosinofil, dan epitel bersama-sama ROS, NO, asap rokok, ozon dan beberapa oksidan lainSeperti organ tubuh yang lain sistem pernapas-

10

MEDICINUS

Vol. 25, No.1, Edition April 2012

leading article

an mempunyai berbagai sistem pertahanan terhadap stres oksidatif yaitu sistem enzimatik dan non enzimatik. Pertahanan enzimatik antara lain superoxidismutase (SOD), katalase, glutation peroksidase/reduktase sedangkan sistem nonenzimatik antara lain vitamin E, asam askorbat, asam urat, karoten, thiols (N-acetylcystein), ubikuinon,transferin, albumin (gambar ).  Berbagai aktiviti antioksidan antara lain menurunkan konsentrasi oksigen lokal, menetralkan aktiviti radikal bebas, menetralkan peroksida dengan memblok aktiviti radikal bebas, menghambat reaksi terbentuknya lipoperoksidasi. Peran antioksidan golongan thiol seperti erdostein, NAC, sistein adalah membantu memudahkan glutathione (GSH) melintasi membran sel. Glutathion berfungsi dalam reaksi biokimia dalam metabolisme HO atau peroksida lainnya.

ketiga pemberian erdostein terjadi perubahan nyata volume dan viskositi sputum. Widiyawati dkk. memberikan terapi terhadap  orang pasien PPOK selama  hari dengan NAC infus  mg/hari (grup I), infus mg/hari (grup II) dan placebo grup III. Hasil yang didapatkan pada pemberian NAC dosis tinggi jangka pendek ter jadi perubahan klinis pasien PPOK eksaserbasi akut tetapi tidak terdapat perubahan nilai Creactive protein (CRP). Subrata,  menggunakan dosis tinggi NAC xmg pada pasien Interstitial Pulmonary Fibrosis selama  tahun diban-

Erdostein merupakan salah satu obat pilihan pada penyakit paru obstruktif yang memiliki fungsi mukolitik, antiinflamasi, antiadesi bakteri dan antioksidan. Penelitian pada manusia dan hewan menunjukkan bahwa Gambar . Sistem oksidan-antioksidan di paru erdostein dapat memperbaiki viskositi, elastisiti dan komposisi biokimia mukus, meningkatkan bersihan mukosiliar serta ding dosis rendah (≤mg/hari) NAC dosis mengurangi hipersekresi mukus dan volume tinggi lebih efektif dalam menangani inflamasi, ekspektoran. Penelitian invitro menunjukkan stres oksidatif dan perbaikan klinis. Hasil ini bahwa erdostein dapat menghambat adesi baksama seperti IFIGENIA multisenter studi secara teri sehingga konsentrasi antibiotik lokal lebih acak tersamar ganda pada pasien IPF dengan tinggi dan pertumbuhan bakteri dapat ditekan terapi standar prednison, azathioprine ditamlebih efektif. Beberapa penelitian menunjukkan bah NAC xmg terjadi peningkatan kapasiti bahwa erdostein memiliki kemampuan untuk  vital, difusi kapasiti CO dibanding pasien yang meningkatkan produktiviti pada pasien PPOK. hanya diberi terapi standar tanpa NAC. Metabolit aktif erdostein setelah diabsorbsi akan membentuk sulfhidril (SH) yang berfungsi memoPenelitian Rahmawati dkk. di Departemen Pultong ikatan disulfid dalam glikoprotein mukus, monologi dan Ilmu Kedokteran Respirasi FKUI/ selanjutnya menurunkan viskositi dan elastisiti RS Persahabatan terhadap  pasien PPOK yang mukus sehingga memudahkan transpor dan berdiberi erdostein mg dua kali setiap hari se sihan mukosiliar. lama  hari, hasil yang didapat ,% mengalami perbaikan respons klinis, penampakan Penelitian pada hewan dan manusia mesputum dan viskositi lebih baik dibanding planunjukkan bahwa erdostein dapat mengatur sebo tetapi tidak mencapai kemaknaan statistik  produksi mukus dan transpor trakeobronkial karena sampel kurang banyak. Penelitian lain serta memiliki efek langsung pada pergerakan ditempat yang sama oleh Isbaniah dkk.  terhasilia. Mohanty dkk. mendapatkan pada hari dap  pasien PPOK dengan memberikan pada

Vol. 25, No.1, Edition April 2012

MEDICINUS

11

leading article

ketiga kelompok dengan antibiotik siprofloksasin  mg dua kali setiap hari ditambah imunomodulator Echinacea purpura (EP) kelompok  (I), antibiotik dan EP ditambah vitamin, Se, Zn kelompok (II) dan placebo (hanya antibiotik) kelompok (III). Hasil yang didapat pada pasien yang mendapatkan EP ditambah vitamin C, Se dan Zn terjadi penurunan gejala dan lama eksaserbasi serta aktivitas antiinflamasi. Imansyah dkk, ditempat yang sama memberikan Ubiquinon terhadap  pasien PPOK dengan dosis mg dua kali setiap hari selama  minggu. Hasil yang didapatkan terjadi penurunan kadar asam laktat, meningkatkan toleransi latihan dan kualiti hidup, menurunkan eksaserbasi tetapi tidak dapat meningkatkan kapasiti ventilasi, peningkatan PaO dan penurunan PaCO. Ubiquinon (CoQ) berfungsi sebagai transduksi energi biologi dan antioksidan, kadar CoQ serum menurun pada pasien PPOK. Pemberian CoQ mempunyai efek yang menguntungkan pada metabolisme energi otot pasien penyakit paru kronik yang mengalami hipoksemi saat istirahat dan atau saat aktivitas. Nuclear erythroid p related factor  (NRF) adalah suatu faktor transkripsi, mediator respons stres oksidasi dengan mengatur gen lebih dari  antioksidan dan enzim sitoprotektif. Pada pasien PPOK mungkin terjadi penurunan aktiviti NRF dan berkurangnya faktor transgenik yang lebih berat pada emfisema serta inflamasi kronik, karena pada studi memberikan pajanan asap rokok kronik pada mencit sebagai model PPOK  terjadi penurunan aktiviti NRF serta inflamasi kronik daripada mencit yang tidak terpajan. Penanda stres oksidasi meningkat pada pasien PPOK dan secara epidemiologi serta penelitian terhadap binatang mengindikasikan bahwa antioksidan dapat mencegah kerusakan paru akibat efek asap rokok maka pemberian antioksidan menguntungkan dan efektif pada pasien PPOK.  Penelitian terhadap  PPOK perokok sehat dan stabil serta PPOK eksaserbasi, tidak didapatkan korelasi bermakna antara kadar malonylaldehyde malonylaldehyde (MAD) dan eritrosit aktiviti superoxidesmutase (SOD) dengan VEP. hal ini mengindikasikan bahwa terdapat faktor lain disamping keseimbangan oksidan-antioksidan yang mengakibatkan penurunan VEP pada pasien PPOK. 

12

MEDICINUS

KESIMPULAN Antioksidan ada dua bentuk yaitu enzimatik  dan non enzimatik. Peran antioksidan pada penyakit paru obstruktif antara lain menurunkan konsentrasi oksigen lokal, menetralkan aktiviti radikal bebas, menetralkan peroksida dengan memblok aktiviti radikal bebas, menghambat reaksi terbentuknya lipoperoksidasi. Peran antioksidan golongan thiol seperti erdostein, NAC, sistein adalah membantu memudahkan glutathione (GSH) melintasi membran sel sehingga memperbaiki viskositi, elastisiti dan komposisi biokimia mukus, meningkatkan bersihan mukosiliar serta mengurangi hipersekresi mukus, volume ekspektoran dan sebagai antiinflamasi.

REFERENSI 1. 2. 3.

4.

5.

6.

7.

8.

9.

10.

11.

12.

13. 14.

15.

MacNee W. W. Treatment of stable COPD : antioxidants. Eur Respir Rev 2005;14:94: 12-22 Braga PC. Oxidative Oxidative stress: Respiratory disease and thiol compounds.1th ed. Milan: Grache Pacini, 2006.p.9-77. Kirkham P, P, Rahman I. Oxidative Oxidative stress in asthma and COPD: Antioxidants as a therapeutic strategy; J Pharmacology & Therapeutics 2006: 476 – 94. Mohanty KC, Thiappanna G, Singh V, V, Mancini C. C. Evaluation of  ecacy and safety of erdostein in patients aected by exacerbation of chronic bronchitis and receiving ciprooxacin as basic treatment. Journal of Clinical Research 2001;4:35-9. Anthonisen NR, Connett JE, Murray RP RP.. Smooking Smooking and lung function of lung health study participants after 11 years. Am J Respir Crit Care Med 2002;166:675-9. Barnes PJ, PJ, Addock IM, Ito K. Histoneacetylation and deacetylation: importance in inammatory lung disease. Eur Respir J 2005 ;25:552-63. Foronjy R, Wallace A, D’ArmientoP ArmientoP J. The pharmacokinetic limitations of antioxidant treatment for COPD.J Pulm Pharm & Therapeutics 2008: 370–9. Setijadi AR, Suradi, Suryanto E, Yunus F. Korelasi antara jumlah makrofag, neutrol dan kadar enzim MMP-9 pada cairan kurasan bronchial perokok. J Respir Indo 2007:43-7. Widiyawati IN, Suradi, Suryanto E, E, Yunus Yunus F. F. Peran N-Acetylcysteine dosis tinggi jangka pendek pada perubahan klinis dan kadar C-Reactive Protein penderita PPOK eksaserbasi akut di RSUD Dr. Moewardi Surakarta.J Respir Indo 2007:186-96. Subrata G. High dose N-Acetylcysteine for Interstitial Pulmonary Fibrosis. Presented at: 13TH Congress of APSR & 2nd Joint Congress of APSR/ACCP. Queen Sirikit National Convention Center,  Thailand, Bangkok 19-22 November 2008. Rahmawati I, Mangunnegoro H, Yunus Yunus F. F. Peran erdostein pada PPOK eksaserbasi yang mendapatkan levooksasin, evaluasi ekasi dan keamanan.J Respir Indo 2007:85-90. Isbaniah F, Wiyono WH, WH, Yunus F, F, Setiawati S, Totzke U, Verbruggen MA. Echinacea purpurea along with zinc, selenium and vitamin C to alleviate exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease : results from a randomized controlled trial. J of  Clin Pharm and Ther 2010: 1-9 Imansyah B, Yunus F, F, Wiyono WH. Efek pemberian UBIQUINON pada penyakit par u obstruktif k ronik. J Respir Indo 2008:206-18. Sussan TE, Rangasamy T, Blake DJ, Malhotra D, El-Haddad H, Bed ja D et all. Targeting Targeting Nrf2 with the the triterpenoid CDDO CDDO imidazolide attenuates cigarette smoke-induced emphysema and cardiac dysfunction in mice. Proc Natl Acad Sci USA 2009;106(1):250-5. Hanta I, Kocabas A, Canacankatan N, Kuleci S, Seydaoglu G. Oxidant–Antioxidant Balance in Patients with COPD. Lung 2006:51–5.

Vol. 25, No.1, Edition April 2012

Vol. 25, No.1, Edition April 2012

MEDICINUS

13

Sekilas Sekila s Produk Produ k

® canderin PENDAHULUAN ,, JNC-, ADA-, NKF-K/DOQI merekomendasikan pemilihan obat antihipertensi golongan ACE-I, ARB sebagai pilihan pertama. Rekomendasi ini didasarkan dari bukti penelitian klinik  yang mendukung hasil penelitian dengan hasil mampu menghambat peningkatan kreatinin, menurunkan ekskresi albumin/protein pada pasien hipertensi dengan atau tanpa diabetes melitus sehingga komplikasi kardiovaskuler dapat dihambat. ARB memblokade ikatan Ang II dengan reseptor AT maka aktivitas reseptor AT diblok sedang reseptor AT akan teraktivasi. Mekanisme kerja ARB secara kompetitif terhadap Ang II pada tingkat reseptor. Efek blokade dari ARB dipengaruhi anatara lain oleh ikatan afinitas binding capacity pada reseptor AT. Dari beberapa penelitian klinik terlihat bahwa blokade ARB selain menurunkan tekanan darah juga meningkatkan kadar NO dalam darah, guanylate cyclase, tissue bradikinin, antiploriferasi, stimulasi program cell death. Kedudukan ARB sebagai obat antihipertensi pada JNC, NICE, dan ESH : . Sebagai pilihan pertama untuk hipertensi tanpa komplikasi organ target, dan dapat dikombinasikan dengan diuretika, CCB, ACE-I. . Sebagai pilihan pertama bersama obat antihipertensi golongan ACE-I untuk mencegah progresi penyakit ginjal kronik dan nefropati diabetika pada pasien diabetes. . Sebagai pilihan pertama bersama ACE-I pada hipertensi non diabetic dengan ekskresi albumin > mg/hari. . Sebagai pilihan pertama untuk hipertensi berisiko tinggi terhadap komplikasi kardiovaskuler.

14

MEDICINUS

Penelitian CALM, menilai efek dari candesartan ( mg) dan lisinopril, pada penelitian ini terlihat bahwa candesartan memiliki efek renoproteksi yaitu dapat menurunkan mikroalbuminuria. Penelitian lain, SMART STUDY, candesartan dosis ultrahigh/supramaksimal ( mg) dibanding candesartan dosis standar ternyata dosis supramaksimal mempunyai efek antiproteinuri lebih baik daripada dengan dosis standar, hal ini merupakan suatu usaha untuk memberikan efek renoproteksi dalam pengobatan hipertensi untuk mencegah komplikasi target organ/ komplikasi kardiovaskuler dan renal.

PROFIL RODUK CANDERIN® Canderin® merupakan produk antihipertensi terbaru PT Dexa Medica, yang tersedia dalam  sediaan. KOMPOSISI Canderin®  mg tiap tablet mengandung candesartan cilexetil  mg Canderin®  mg tiap tablet mengandung candesartan cilexetil  mg. Berdasarkan penelitian PT Equilab International Jakarta, disimpulkan bahwa tablet candesartan cilexetil  mg (Canderin®) produksi PT Dexa Medica bio-ekuivalen dengan produk yang sama yang dibuat oleh pabrik produk referensi (Blopress®  mg, PT Takeda Indonesia - Indonesia). INDIKASI  Hipertensi

dan

pengobatan

pada

pasien

Vol. 25, No.1, Edition April 2012

dengan gagal jantung dan gangguan fungsi sistolik ventrikel kiri (LVEF ≤ %) ketika obat penghambat ACE tidak ditoleransi. DOSIS DAN CARA PEMBERIAN CANDERIN® Dosis pada hipertensi: Dosis awal candesartan cilexetil adalah  mg per hari. Dosis dinaikkan sesuai dengan respon pengobatan sampai maksimum  mg sehari. Efek antihipertensi maksimal akan dicapai dalam waktu  minggu setelah pengobatan. Dosis pada gagal jantung: Dosis awal yang direkomendasikan adalah  mg per hari. Peningkatan dosis sampai dengan  mg sekali per hari atau dosis tertinggi yang dapat ditoleransi, dilakukan dengan menggandakan dosis dengan interval minimal  minggu. Cara pemberian : Candesartan cilexetil diberikan sekali sehari sebelum atau setelah makan. Candesartan cilexetil dapat diberikan bersamaan dengan obat antihipertensi lain. KONTRAINDIKASI  Pada pasien yang hipersensitif terhadap candesartan cilexetil atau komponen yang terkandung dalam formulasinya, wanita hamil dan menyusui, gangguan fungsi hati yang berat dan/ atau kolestasis KEMASAN Canderin®  mg, kotak  blister, @ tablet Canderin®  mg, kotak  blister, @ tablet KESIMPULAN CANDERIN® merupakan antihipertensi golongan ARB dengan penurunan tekanan darah yang superior. Memiliki efek renoproteksi yaitu dapat menurunkan mikroalbuminuria (CALM trial) Superior dalam menurunkan proteinuria dan proteksi ginjal (SMART). (SMART ). Menurunkan mortalitas dan hospitalisasi karena gagal jantung dan stroke (CHARM dan SCOPE trial). • Mencegah new onset of diabetes dll (ALPINE, DIRECT trial). • Canderin® bioekivalen dengan reference product. (SIS/RKS)

• • • • •

REFERENSI . . . . .

JNC.National High Blood Pressure Pressure Education Education Program.Seventh Program.Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure. Hypertension ;:-. Christian R,et al. Renin Angiotensin-Aldosteron System. JASN ,:-. Burgess E. Dose of Candesartan in proteinuric p roteinuric renal disease. JASN ,:-. Canderin®. Package Inset. PT Dexa Medica. Yunaidi DA, et al. Bioequivalence study of  mg candesartan candesar tan cilexetil tablets produced p roduced by PT Dexa Medica in comparison with the reference (Blopress®  mg, PT Takeda Takeda Indonesia–Indonesia). Study report  PT Equilab International Jakarta.

Vol. 25, No.1, Edition April 2012

MEDICINUS

15

16

MEDICINUS

Vol. 25, No.1, Edition April 2012

Sekilas Produk

® vectrine

A. PENGANTAR Penyakit Paru Obstruktif Kronis (PPOK) merupakan salah satu penyakit dengan tingkat morbiditas dan mortalitas yang tinggi. Saat ini PPOK merupakan penyebab kematian ke- tertinggi di seluruh dunia. Angka mortalitas dan morbiditas ini diperkirakan akan terus meningkat, mengingat penyebab utama dari PPOK ini adalah pengguna rokok yang semakin meningkat dari tahun ke tahun. Penyakit Paru Obstruktif Kronik meliputi dua diagnosa utama yang seringkali ditemukan, yaitu: Bronkitis kronis dan Emfisema. Bronkitis kronis k ronis sendiri s endiri merupakan merupak an salah satu satu kasus yang paling paling umum ditemukan. Pada pasien dengan bronkitis kronis, gangguan umum yang timbul adalah: terjadinya gangguan klirens mukosilier, adanya kolonisasi bakteri, stres oksidatif dan terjadinya inflamasi/peradangan pada saluran pernapasan. Terapi farmakologi pada PPOK ditujukan untuk mengurangi gejala dan atau terjadinya komplikasi dan meningkatkan kualitas hidup dari pasien. Erdostein, molekul baru yang lebih dari sekedar mukomodulator, namun juga memiliki mekanisme kerja sebagai antia-dhesi bakteri, antioksidan dan antiinflamasi merupakan pilihan tepat dalam memperbaiki gangguan siklus etiopatogenesis pada pasien PPOK. B. MEKANISME KERJA Erdostein [N-(carboxymethylthioacetyl) [N-(carboxymethylthioacetyl) homocysteine thyolactone] olactone] merupakan pro-drug dengan dua gugus thiol yang terikat. Cincin thiolakton yang relatif lemah dan stabil dalam kondisi kering/suasana asam, akan terlepas dalam lingkungan basa dan berubah menjadi spesies aktif dengan gugus thiol bebas yang memiliki aktivitas farmakologi. Metabolit aktif erdostein, (N-thiodiglyco(N-thiodiglycolylhomocysteine) lylhomocysteine ) akan mencapai konsentrasi plasma puncak dalam  jam dengan kadar - kali lebih tinggi. Erdostein akan bekerja dengan  mekanisme kerja, yaitu mukomodulator, aktivitas antibakteri, antioksidan dan antiinflamasi. B.1. Vectrine® sebagai mukomodulator Vectrine® telah terbukti sebagai agen mukomodulator yang efektif, bekerja dengan memperbaiki karakteristik  rheologi dari mukus, meliputi viskositas, elastisitas dan komposisi biokimia dari mukus. Vectrine® memperbaiki rheologi mukus melalui metabolit aktif yang mengandung gugus SH bebas dengan cara memotong ikatan disulfida dari glikoprotein mukus. Penggunaan Vectrine ®  juga meningkatkan bersihan mukosilier, de-ngan de- ngan bekerja secara tidak langsung melalui perbaikan karakteristik rheologi dari mukus, dan secara langsung memperbaiki gerakan mukosilier. Vectrine ® juga bekerja dengan mengurangi hipersekresi dan volume mukus.

Vol. 25, No.1, Edition April 2012

B.2. Vectrine® dengan aktivitas anti-bakteri Lebih dari % eksaserbasi pada kasus bronkitis kronis, disebabkan oleh adanya infeksi bakteri. Vectrine ® telah terbukti memiliki aktivitas antibakteri yang bekerja secara langsung dalam menghambat terjadinya adhesi bakteri, dengan jalan merusak struktur fimbriae bakteri sehingga bakteri tidak dapat membentuk koloni. Vectrine® bekerja secara tidak langsung dengan meningkatkan konsentrasi antibiotik yang ditemukan dalam sputum, sputum, sehingga konsentrasi antibiotik yang lebih tinggi ini akan meningkatkan penekanan bakteri dalam sputum. sputum. B.3. Vectrine® sebagai antioksidan dan antiinlamasi Dalam berbagai studi klinis, Vectrine ® (Erdosteine) menunjukkan aktivitas antioksidan dan antiinflamasi, baik  in vitro dan in vivo, vivo, seperti menurunkan produksi ROS (Reactive Oxygen Species), memiliki efek perlindungan terhadap kerusakan jaringan yang disebabkan oleh stres oksidatif, meningkatkan konsentrasi Glutation (GSH) dalam plasma dan cairan BAL (Broncho-Alveolar Lavage), perlindungan terhadap inaktivasi α- antitripsin dan disfungsi neutrofil yang diinduksi oleh rokok. C. PROFIL PRODUK Komposisi: Vectrine® kapsul mengandung Erdosteine  mg. Vectrine® dry syrup tiap  mL m mengandung engandung erdosteine    mg Indikasi: Mukolitik, sebagai pengencer mukus pada gangguan pernafasan akut dan kronis Dosis: Kapsul: Dewasa: x sehari  kapsul Sirup: Usia Dosis

2-6 tahun 2 x 2,5 mL

7-12 tahun 2 x 5 mL

>12 tahun 3 x 5 mL / 2 x 7,5 mL

Peringatan dan perhatian: Eek samping: Kemasan: Vectrine® kapsul : Box isi  blister @  kapsul Vectrine® DS : Box isi  botol  mL. (JDH/RKS) REFERENSI : . Chronic Obstructive Pulmonary Disease Working Group PPOK, COPD: Indonesian Guidelines for diagnosis and management. Revised ed. Unity of Indonesian Pulmonologist (PDPI),  . Product Profile Erdosteine, 

MEDICINUS

17

Research

Mengapa Pasien Stroke Datang Terlambat ke Rumah Sakit? Rizaldy Pinzon SMF Saraf RS Bethesda Yogyakarta Yogyakarta www.strokebethesda.com

Abstract Stroke is a medical emergency. Thrombolytic Thrombolytic therapy is recommended for management stroke. Previous studies showed that only small proportion of patients received thrombolytic therapy due to the narrow therapeutic window of thrombolytic drugs (, hours). The delayed arrival at the hospital is the main problem. This cross sectional study aimed to describe the time from onset of stroke to the hospital arrival, and to explore the caused of the delay. The data were obtained from  patients with acute stroke from the Bethesda hospital stroke registry. The data showed that % patients with ischemic isc hemic stroke and % patients with hemorrhagic stroke. st roke.  The data showed that only % patients came to the hospital in  hours after onset. The biggest proportion of patients (%) came to the hospital after >  hours after onset. The main reason of delay is inadequate knowledge of stroke signs and symptoms. There should be a systematic approach and effort for campaign to the community that stroke is a medical emergency. Key word: stroke-onset-delay-awareness

PENDAHULUAN Stroke merupakan penyebab kematian dan kecacatan yang utama di seluruh dunia. Stroke merupakan kedaruratan medik yang memerlukan penanganan yang tepat dan cepat. , Salah satu terapi yang direkomendasikan untuk stroke adalah trombolisis. Permasalahan yang muncul adalah sempitnya jendela terapi untuk penggunaan trombolisis bagi pasien stroke. Obat trombolisis hanya boleh diberikan dalam batas waktu kurang dari , jam onset serangan. Beberapa penelitian di negara maju sekalipun memperlihatkan rendahnya proporsi pasien yang mendapat terapi trombolisis., Penelitian di banyak tempat menunjukkan bahwa rendahnya proporsi pasien stroke yang mendapat terapi trombolisis dikarenakan pasien datang terlambat ke rumah sakit., Penelitian tentang keterlambatan kedatangan pasien ke rumah sakit sejak onset serangan

18

MEDICINUS

stroke di Indonesia masih terbatas. Demikian pula untuk penelitian yang mengidentifikasi alasan keterlambatan pasien datang ke rumah sakit. Faktor demografik dan sosial budaya sangat memengaruhi alasan keterlambatan seorang pasien stroke datang ke rumah sakit. Hal inilah yang mendasari pentingnya sebuah penelitian lokal yang sangat spesifik. Penelitian ini bertujuan untuk mendeskripsikan waktu kedatangan pasien ke rumah sakit sejak onset serangan. Pembahasan lebih dalam dilakukan bagi proporsi pasien yang datang lebih dari   jam waktu serangan. METODE Metode penelitian ini adalah cross sectional. Pengambilan subyek penelitian dilakukan secara konsekutif. Data tentang demografi pasien, onset serangan sampai dengan datang ke rumah sakit, jenis patologi stroke, dan faktor risiko stroke diperoleh dari pencatatan register

Vol. 25, No.1, Edition April 2012

RESEARCH

stroke. Data tentang alasan keterlambatan pasien datang ke rumah sakit dikumpulkan dalam wawancara dengan kuesioner pertanyaan tertutup oleh perawat yang telah dilatih sebelumnya. Data diolah dengan paket program statistik terstandar, dan ditampilkan dalam bentuk tabel dan grafik. Pembahasan kualitatif terhadap kemungkinan alternatif pemecahan masalah yang dapat dilakukan di tingkat rumah sakit. HASIL Data dikumpulkan dari register stroke RS Bethesda Yogyakarta (gambar ) trimester  dan  tahun . Pengumpulan data dilakukan secara konsekutif. Selama kurun waktu tersebut tercatat  pasien stroke. Jenis patologi stroke dapat dilihat di gambar .

Gambar . Register stroke RS Bethesda Yogyakarta

Gambar . Jenis patologi stroke

Vol. 25, No.1, Edition April 2012

Hasil penelitian menunjukkan bahwa proporsi terbesar pasien datang ke rumah sakit lebih dari  jam pasca sera-ngan stroke (%), dan hanya % pasien yang datang ke rumah sakit kurang dari  jam setelah onset serangan. Alasan utama keterlambatan pasien datang ke rumah sakit adalah tidak  tahu gejala stroke dan kurang dipahaminya stroke sebagai kedaruratan medik (membu-

MEDICINUS

19

RESEARCH

san-alasan utama keterlambatan pasien ke rumah sakit adalah kurangnya pengetahuan tentang gejala stroke, kurang dipahaminya stroke sebagai kedaruratan medis yang perlu penanganan segera, akses dan transportasi yang kurang memadai, pengambilan keputusan harus menunggu keluarga terdekat atau penanggung biaya, dan takut akan pembiayaan yang mahal.

Gambar . Selisih waktu datang ke rumah sakit dari onset serangan tuhkan pertolongan yang cepat dan tepat). Ketidaktahuan tentang gejala dini stroke di jumpai pada % kasus yang datang lebih dari  jam pasca serangan. Stroke tidak dianggap sebagai kedaruratan medik dijumpai pada % responden yang datang lebih dari  jam setelah onset.

PEMBAHASAN Penelitian memperlihatkan bahwa sebagain besar pasien datang terlambat ke rumah sakit. Ala-

Penelitian terdahulu menunjukkan bahwa kewaspadaan dan pengetahuan yang memadai tentang gejala stroke akan meningkatkan waktu kedatangan ke rumah sakit setelah serangan stroke.,, Peningkatan pengetahuan kerabat dan keluarga pasien tentang stroke juga meningkatkan waktu reaksi dan kedatangan pasien ke rumah sakit.,,, Pelayanan unit ambulans yang dilengkapi oleh petugas yang dilatih secara khusus untuk mengenali gejala stroke juga meningkatkan waktu kedatangan ke rumah sakit dan proporsi pasien yang mendapat terapi trombolisis.-

 Tabel . Alasan keterlamatan kete rlamatan pasien pasi en datang ke RS dan alternatif pemecahan masalah

Alasan

Alternatif pemecahan masalah yang dapat dilakukan

Tidak mengenal gejala

oleh rumah sakit Kampanye/edukasi tentang gejala/ tanda stroke (melalui:

stroke Tidak dikenalnya stroke

ceramah. booklet /leaflet , media massa) Kampanye/edukasi bahwa stroke memerlukan penanganan

sebagai kedaruratan medis

yang cepat dan tepat untuk mencegah mencegah kecacatan dan

Akses yang kurang

kematian (melalui: ceramah, booklet ) - Pelay Pelayana anan n unit unit mobi mobill deng dengan an per perawa awatt yang yang ter terlat latih ih

terhadap pelayanan

untuk mengenali gejala stroke, dan mampu memberi

kesehatan yang memadai

tata laksana awal yang memadai -

20

Eduk Edukas asii untuk untuk sege segera ra membaw membawaa ke ke RS deng dengan an

Takut akan biaya yang

 pelayanan stroke yang memadai Pengembangan clinical pathway sebagai upaya kendali

mahal

mutu dan kendali biaya

MEDICINUS

Vol. 25, No.1, Edition April 2012

RESEARCH

Strategi untuk memperbaiki waktu kedatangan pasien stroke ke rumah sakit harus selalu diupayakan. Kampanye bagi masyarakat awam tentang gejala dan tanda dini stroke harus terus dilakukan. Masyarakat awam dan petugas medis harus selalu diingatkan bahwa stroke merupakan kedaruratan medik yang memerlukan penatalaksanaan yang cepat dan tepat. Petugas unit ambulans perlu mendapatkan pelatihan untuk mengenali gejala stroke dan memberikan tata laksana awal yang tepat. Ketakutan akan hari perawatan yang lama dan pembiayaan yang tinggi dapat diatasi dengan memberlakukan dan menginformasikan menginformasik an tentang clinical pathway sebagai kendali mutu dan kendali biaya bagi pasien dan keluarganya. KESIMPULAN Hasil penelitian meunjukkan bahwa sebagian besar pasien datang terlambat ke rumah sakit. Proporsi terbesar kelompok pasien datang ke rumah sakit lebih dari  jam setelah serangan stroke. Alasan utama keterlambatan pasien datang ke rumah sakit adalah ketidaktahuan akan gejala dan tanda stroke.

referensi 1. Hacke W, W, Kaste M, Bluhmki Bluhmki E, et al. Thrombolysis with alteplase 3 to 4.5 hours after acute ischemic stroke. N Engl J Med 2008; 359:1317–29 2. Reeves MJ, Arora S, Broderick JP, JP, et al. Acute stroke care in the US: Results from 4 pilot prototypes of the Paul Coverdell National Acute Stroke Registry. Stroke 2005; 36:1232–40 3. Yu KH BH, Kwon SU, Kang DW, et al. Analysis of  10,811 cases with acute ischemic stroke from Korean Stroke Registry: Hospital-based multi center prospective registration study. J Korean Neurol Assoc. 2006; 24:535–43 4. Harraf F, Sharma AK, Brown MM, Lees KR, Vass Vass RI, Kalra L. A multi center observational study of presentation and early assessment of acute stroke. BMJ 2002; 325:17 5. Kwan J, Hand P, Sandercock P. P. A systematic review of barriers to delivery of thrombolysis for acute stroke. Age Agein. 2004; 33:116–21 6. Mandelz Mandelzweig weig L, Goldbourt U, Boyko V, V, Tanne D. Perceptual, social, and behavioral factors associated with delays in seeking medical care in patients with symptoms of acute stroke. Stroke 2006; 37:1248–53 7. Kim JS, Yoon SS. Perspectives of stroke in persons living in Seoul, South Korea: A survey of  1000 subjects. Stroke 1997; 28:1165–69 8. Derex L, Adeleine P, Nighogho Nighoghossian ssian N, Honnorat J, Trouillas P. Factors inuencing early admission in a French stroke unit. Stroke 2002; 33:153–59

Vol. 25, No.1, Edition April 2012

9. Wester P, P, Radberg J, Lundgren B, Peltonen M. Factors associated with delayed admission to hospital and in-hospital delays in acute stroke and TIA: a prospective, multicenter study. SeekMedical-Attention-in-Time study group. Stroke 1999; 30:40–48 10. Williams LS, Bruno A, Rouch D, Marriott DJ. Stroke patients' knowledge of stroke. Inuence on time to presentation. Stroke 1997; 28:912–15 11. Barr J, McKinley S, O'Brien E, Herkes G. Patient recognition of and response to symptoms of TIA or stroke. Neuroepidemiology 2006; 26:168–75 12. Shah M, Makinde KA, Thomas P. Cognitive and behavioral aspects aecting early referral of acute stroke patients to hospital. J Stroke Cerebrovasc Dis 2007; 16:71–76 13. Chang KC, Tseng MC, Tan TY. Prehospital delay after acute stroke in Kaohsiung, Taiwan. Stroke 2004; 35:700–04 14. Morris DL, Rosamond W, Madden K, Schultz C, Hamilton S. Pre hospital and emergency department delays after acute stroke: the Genentech Stroke presentation survey. Stroke 2000; 31:2585–90 15. Memis S, Tugrul E, Evci ED, Ergin F. Multiple causes for delay in arrival at hospital in acute stroke patients in Aydin, Turkey. BMC Neurol 2008; 8:15 16. Inatomi Ina tomi Y, Y, Yonehara Yonehara T, Hashimoto Ha shimoto Y, Hirano T, Uchino M. Pre-hospital delay in the use of intravenous rt-PA for acute ischemic stroke in Japan. J Neurol Sci 2008; 270:127–32

MEDICINUS

21

Case report

 Adjunctive Treatment with Lumbrokinase in NSTEMI patient: Evaluation with Myocardial Perfusion SPECT Manoefris Kasim, Ignatius Yansent Department of Cardiology and Vascular Medicine, University of Indonesia, National Cardiovascular Centre, Harapan Kita Hospital, Jakarta, Indonesia

BACKGROUND Rupture of an atherosclerotic plaque is the usual us ual initiating event in an acute coronary syndrome (ACS), leading to subsequent thrombus formation. Persistent thrombotic occlusion results in acute myocardial infarction (MI). Current American Heart Association (AHA) and European Society of Cardiology (ESC) recommendation for non-ST-elevation of myocardial infarction (NSTEMI) use antiplatelet and anticoagulant as the main therapy. Todays, Todays, in Indonesian Indonesi an market, there are some oral fibrinolytic agents. A recent oral preparation, DLBS, a group of  bioactive protein fraction extracted from the earthworm (Lumbricus rubellus) have been preclinically studied to have potent fibrinolytic and fibrinogenolytic activities, lowers blood viscosity, and reduces platelet aggregation., Based on pharmacologic activities of DLBS which is thus far known to improve thrombolytic function, it may benefit patients with NSTEMI. CASE Mrs. S,  years old came to National Cardiac and Vascular Center Harapan Kita with the chief  complain of chest pain which had been proceeding for  days at the time of presentation. She had been hospitalized in a private hospital and diagnosed as NSTEMI with TIMI risk score of   (on a--point scale) and given standard therapy for NSTEMI, i.e. aspirin, clopidogrel, ISDN, simvastatin, bisoprolol, and heparinization with low molecular weight heparin for  days. Since then, she was suffering from complication of  hematemesis and melena due to antiplatelet and anticoagulant therapy. Her hemoglobin level was decreased to  mg/dL, thus received a packed red cell transfusion. She was then referred to National Cardiovascular Centre, Hara-

22

MEDICINUS

pan Kita, on her own will. At admission, her chest pain was already ceased, and aspirin as well as clopidogrel were then stopped. She underwent pre-discharge stress technetium-m sestamibi myocardial perfusion imaging (MPI) on Day th, and had partial reversible defect at apex, anterior and septum, with a summed stress score (SSS) of , summed rest score (SRS) of , and summed difference score (SDS) of . Perfusion defect size stress (PDSS) and perfusion defect size rest (PDSR) were % and %, respectively; while stress and rest left ventricular ejection fraction (LVEF) were %, %, respectively. At discharge, patient received DLBS (Disolf®) one enteric coated caplet @ mg three times daily. Aspirin and clopidogrel therapy were discontinued. Patient was also given other medication such as amlodipine amlodipi ne  mg daily for treatment of her hypertension condition. One month later, at a control visit, she came to outpatient clinic of NCC, Harapan Kita, without any complain and no bleeding complication. She then underwent another perfusion scanning (MPI) showing a great improvement of her cardiac condition, as objectively indicated by SSS, SRS, SDS, PDSS, PDSR, stress and rest LVEF values that were , , %, %, % and %, respectively (Figure ). DISCUSSION AHA  and ESC  recommendation therapy for patients with NSTEMI are aspirin, clopidogrel and the more recent agents, prasugrel and ticagrelor (ESC ) as the antiplatelet, in addition to anticoagulant therapy. Persistent microvascular obstruction (PMO) is very common in NSTEMI patients even after a successful reperfusion and is associated with a dramatically higher risk of cardiovascular events and heart

Vol. 25, No.1, Edition April 2012

Case report

failure, beyond established prognostic markers.  The reduction of PMO is a major goal which needs optimal use of therapeutic strategies for reperfusion and also during post-interventional management. In our case, since the patient encountered bleeding complication, aspirin and clopidogrel were stopped accordingly. She was given DLBS, instead. From this bioactive protein fraction, six isoenzymes of lumbrokinase with their respective amino acid sequences & fibrinolytic activities have been identified.  This proteolytic enzymes of lumbrokinase lu mbrokinase were also known to have a plasminogen-activating property. Preclinical studies on cerebral infarction showed lumbrokinase also had antiplatelet activity by elevating cAMP level and anti-thrombosis action due to inhibiting of ICAM- expression. While on a previous study in human, treatment with oral lumbrokinase provided a

significant improvement of regional myocardial perfusion in patients with stable angina. DLBS has also been proven preclinically to exert such antithrombotic (antiplatelet and fibrinogenolytic) as well as thrombolytic (fibrinolytic and clot lytic) effects. That bioactive protein fraction also exerts positive pleiotropic activities in the vascular cells involving down regulation of vascular-cell adhesion molecule (VCAM)-, P-selectin, JAK/STAT as well as matrix metallo-proteinase (MMP)-. VCAM- is a transmembrane immunoglobulin superfamily protein expressed by activated endothelial cells and smooth muscle cells. Like ICAM-, transmembrane VCAM- is cleaved to a soluble form (sVCAM-). Patients with acute coronary syndrome (ACS) have higher circulating levels of  sVCAM- relative to healthy patients or patients

Figure . Quantitative Polar Map of Myocardial Perfusion SPECT of the patient at presentation (top) and one month after treatment with DLBS (bottom). Rest perfusion defect size improved significantly from  % to  % after treatment with DLBS.

Vol. 25, No.1, Edition April 2012

MEDICINUS

23

Case report

with stable angina. Patients with in-hospital adverse coronary events are more likely to have higher admission levels of sVCAM-. In a prospective study of patients with NSTEMI, sVCAM- levels were significantly higher at presentation in patients who had a major adverse cardiovascular event at  months. In NSTEMI, P-selectin expression in platelets is up-regulated, reflecting platelet activation.  JAK kinases and STAT proteins are constitutively expressed in the vessel wall in a cell type specific manner and transfer intracellular signaling events of various receptor families. The JAK/STAT signaling pathways have a critical role as a regulator for cardiovascular disease development, such as in atherosclerotic plaque progression.  Collagenase MMP- markedly contributes in collagen breakdown in atherosclerotic plaques and is functionally implicated in the process of infarct healing. Increased expression of MMP- in patients with ACS, such as NSTEMI, mirrors the progression of CAD.  Thus down regulation of those genes will result in significant improvement of cardiac function as well as promoting cardio-protection in patients with ACS. Altogether those properties of DLBS act to reduce microvascular obstruction commonly found in NSTEMI patients. Our case demonstrated that treatment of DLBS for a month was associated with an objective reduction in myocardial ischemic extent and severity as measured by myocardial perfusion imaging. CONCLUSION We have reported a NSTEMI patient with TIMI risk score of . This patient received adjunctive therapy with DLBS for a month and showed a clinically significant improvement of myocardial perfusion and left ventricular function, without bleeding complications.

references 1. Kurnia F, F, Tjandraw Tjandrawinata inata RR. Bioactive Protein Fraction Fraction DLBS1033 Exerts its Positive Pleiotropic Eects in the Vascular Cells via Down Regulation of Gene Expression. Medicinus. Medicinus. 2011; 24: 18–24. 2. 2.Trisina J, Sunardi F, F, Suhartono MT, and Tjandraw Tjandrawinata inata RR. DLBS1033, a protein extract from Lumbricus rubellus, possesses antithrombotic and thrombolytic activities. J Biomed Biotechnol. 2011. 2011;2011: 519652. Epub 2011 Mar 3. 3. 3.Jin L, Jin H, Zhang Zhang G, Xu G. Changes Changes in coagulation and tissue tissue plasminogen activator activator after the treatment treatment of  cerebral infarction with lumbrokinase. Clin.Hemorheol. Clin.Hemorheol. Microcirc. 2000; 23: 213–218. 4. 4.Ji H, Wang Wang L, Bi H, Sun L, Cai B, B, Wang Wang Y, Y, Zhao J, Du Z. Mechanisms of lumbrokinase lumbrokina se in protection of cerebral ischemia. Eur J Pharmacol. 2008 Aug 20;590(1-3):281-9. 5. 5.Kasim M, Kiat AA, Rohman MS, Hanifah Y, Kiat H. Improved myocardial myocardial perfusion in stable angina angina pectoris by oral lumbrokinase: A pilot study. J Altern Complement Med. 2009; 15(5): 539–544. 6. 6.Armstrong EJ, Morrow Morrow DA, Sabatine MS. MS. Inammatory biomarkers in acute acute coronary syndromes: syndromes: part II: acutephase reactants and biomarkers of endothelial cell activation. Circulation. 2006 Feb 21;113(7):e152-5. 21;113(7):e152-5. 7. 7.Mulvihill N, Foley J, Murphy R, Curtin R, Crean P, P, Walsh M. Risk stratication in unstable angina and non-Q wave myocardial myocard ial infarction using soluble cell adhesion molecules. Heart. 2001; 85: 623–627. 8. 8.Van der Zee PM, Biró E, Ko Y, de Winter RJ, Hack CE, Sturk A, Nieuwland R. P-selectinP-select in- and CD63-exposing CD63-exposi ng platelet microparticles reect platelet activation in peripheral arterial disease and myocardial infarction. Clin Chem. 2006 Apr;52(4):657-64 Apr;52(4):657-64.. 9. 9.Grote K, Luchtefeld M, Schieer B. JANUS under stress – Role of JAK/STAT JAK/STAT signaling pathway pathwa y in vascular diseases. Vascul Pharmacol. 2005 Nov;43(5):357-63. 10. 10.Brunner S, Kim JO, Methe H. Relation of matrix metalloproteinase-9/tissue inhibitor of metalloproteinase-1 ratio in peripheral circulating CD14+ monocytes to progression of coronary artery disease. Am J Cardiol. 2010 Feb 15;105(4):429-34.

24

MEDICINUS

Vol. 25, No.1, Edition April 2012

Case report

Improvement of Thrombolytic Function by   An Oral Fibrinolytic Agent Agent RWM. Kaligis Department of Cardiology and an d Vascular Medicine, Faculty of Medicine, Universitas of Indonesia, National Cardiovascular Centre, Harapan Kita, Jakarta, Indonesia

BACKGROUND Venous thromboembolism (VTE) refers to all forms of pathologic thrombosis occurring on the venous side of the circulation; the t he most common of which is deep venous thrombosis (DVT) of the lower extremities (i.e. the leg).  The pathophysiology of DVT was described by Virchow in  as coming from a triad of possible changes in the venous system. The triad includes changes in the vessel wall (injury), changes in the pattern patter n of blood flow (venous stasis), and changes in the constituency of blood (hypercoagulability). American College of Chest Physicians (ACCP) recommended antithrombotic therapy for VTE, such as anticoagulant and thrombolytic agent. In clinical practice, thrombolytic agents are particularly given in acute and massive thrombosis. Most widely used thrombolytic agents in i n current practice are available in parenteral preparations, such as urokinase, streptokinase, recombinant tissue–type plasminogen activator (rtPA), staphylokinase, and recombinant prourokinase.  They have been reported to be effective but carry inherent limitations such as lacking resistance to re-occlusion, bleeding complications, and other adverse effects.  Apparently, they require certain skills and qualifications of the medical personnel administrating the thrombolytic agents to patients. Thrombolytic agents also have limited availability in hospitals or clinics, most of which are also quite costly, thus often bring about financial burden to the patients. Such limitation prompts the search for a safer and more affordable thrombolytic agent, with simpler method of administration, e.g. oral preparations.

Mrs. YF,  years old, had undergone cardiac catheterization in a hospital other than National Cardiovascular Centre (NCC), Harapan Kita, on  May . Ten days after then, on  May , she was starting to suffer from legs oedema. On Doppler Ultrasound examination on  May , she was diagnosed to have a Deep Vein  Thrombosis (DVT ). As a treatment for the DVT, she was prescribed with warfarin sodium (Simarc®). On  June , the patient came to the NCC, Harapan Kita, for checking her condition. At admission, she was re-examined by Doppler Ultrasonography (USG). This examination upon the patient’s right thigh confirmed that she had been suffering from DVT with a thrombotic total occlusion of the common femoral vein (vena femoralis communis dextra). For the treatment, she received DLBS (Disolf®) one enteric coated caplet @  mg thrice daily and a fixed combination of Diosmin  mg and Hesperidine  mg (Ardium®) (Ardium® ) one tablet thrice thri ce daily. WarWarfarin treatment given from the previous hospital was stopped. Hemostasis parameters such as DDimer and fibrinogen level at admission were  ng/mL and  mg/dL, respectively.

 Todays,  Todays, in Indonesian market, there are some oral fibrinolytic agents. One of the latest preparations is DLBS. It is a group of enzymes

She came to the outpatient clinic for control, three times, i.e. at Day rd ( June ), Day th ( June ), and Day th ( June ),

Vol. 25, No.1, Edition April 2012

extracted from the local earthworm (Lumbricus rubellus) which has potent fibrinolytic and fibrinogenolytic activities, lowers blood viscosity, and reduces platelet aggregation., Based on pharmacologic activities of DLBS which is thus far known to improve thrombolytic function, it may benefit patients with DVT. CASE

MEDICINUS

25

Case report

reporting no clinical complaints and revealed no bleeding complication. Ultrasonography at each visit showed gradual but remarkable improvement from Day rd till Day th of treatment. At Day rd, the thrombus inside the vena femoralis communis dextra was partially lysed. At Day th, most part of the thrombus was lysed and the afflicted deep vein was partially re-canalized. At Day th, the USG showed there was only minimal thrombus remaining and the vein was fully re-canalized. The sequential improvement of the DVT starting is shown in Figure . Clinical improvement in the oedema which is supposed to follow the recovery of circulation in the deep vein was also evaluated by the afflicted thigh and calf circumference measured at Day rd and Day th (Figure ). Thigh circumference was reduced from  cm to  cm and calf’s from  cm to  cm. On Day th, D-Dimer level was stable at  ng/mL and fibrinogen,  mg/dL.

complication of coronary catheterization. Such a complication was likely to happen due to several causes closely associated with the Triad Virchow’s Theory., Inaccuracy in puncturing the artery during catheterization, which often happens, may injure the venous wall adjacent to it.  This injury may affect affect blood flow therein leading to a venous stasis upon compression ultrasound (CUS) performed after the catheterization procedure. In this case, it could not be known confirmedly whether the patient also had a hypercoagulable state since there were no complete hemostasis parameters as well as coagulation factors, but D-dimer and fibrinogen levels, measured at admission to the hospital. Indeed, USG examination on the patient apparently revealed a thrombus in vena femoralis communis dextra, confirming a diagnosis of DVT. Thus, it was not unlikely that hypercoagulability was already present at the time of admission.

Figure . The improvement of thrombus total occlusion in the vena femoralis communis dextra after treatment with DLBS (Disolf®) as shown by Ultrasonography (USG)

DISCUSSION  The patient had been suffering from a DVT DV T as a

26

MEDICINUS

Removing and preventing the formation of  thrombus is the main goal of DVT treatment. DLBS with its antithrombotic (including an-

Vol. 25, No.1, Edition April 2012

Case report

tiplatelet and fibrinogenolytic) and thrombolytic (including fibrinolytic and clot-lytic) activities is likely to benefit patients with DVT. It has been demonstrated in this case.  The administration a dministration of DLBS for  days was wa s associated with the objective improvement of thrombotic total occlusion inside the vena femoralis communis dextra as measured by USG, an accurate, non-invasive means of imaging for detecting as well as evaluating the treatment of deep vein thrombosis (DVT). D-Dimer and fibrinogen levels were relatively stable during treatment. This also eliminates the clinical issue of the risk of bleeding due to fibrinogen depletion after using DLBS which also known to exerts fibronogenolytic effect. , In most of controlled studies of DVT with a shortterm outcome (– days of treatment), bleeding is the major complication of thrombolytic therapy - But, in this case, short-term ( days of) treatment with DLBS demonstrated no bleeding complication. Furthermore, circulation improvement of the afflicted vein seen in this case was also accompanied by the -cm reduction of both thigh and calf circumferences. On  June  (Day rd of treatment), the presence of oedema on right thigh and calf was still clinically apparent. Compression ultrasonography (CUS) still showed a presence a thrombotic occlusion inside the vena femoralis communis dextra. Thrombus was partially lysed. On  June  (Day th of treatment), the leg oedema was apparently reduced, parallel with the lysis of  most part of the thrombus inside the deep vein. USG showed a partial recanalization of the vein. On  June  (Day th of treatment), only minimal thrombus remained and USG showed a fully recanalization of the vein, completely connecting the vena saphena magna (a superficial vein) and vena femoralis communis dextra (a deep vein). Conclusion

total occlusion inside the vena femoralis communis dextra without any bleeding complication. Oral thrombolytics can be considered in certain clinical conditions of arterial and venous thrombosis. Based on its pharmacologic actions, DLBS would be a rational option in the treatment of atherothrombosis and venous thromboembolism. More robust clinical trials are still needed to confirm its efficacy efficac y and safety.

references 1.

2.

3.

4.

5.

6. 7.

8.

9.

10.

11.

12.

13.

14.

15.

16.

We reported a patient pati ent with Deep Vein Thrombosis (DVT) treated with DLBS for  days. The patient showed an improvement of thrombotic

Vol. 25, No.1, Edition April 2012

17.

Segal JB, Eng Eng J, Jenckes MW, Tamariz LJ, LJ, Bolger DT, DT, Krishnan JA, et al. Diagnosis and treatment of deep venous thrombosis and pulmonary embolism. Agency for Healthcare Research and Quality. Rockville, Maryland, US. March 2003. Yang JC. Prevention and treatment treatment of deep vein thrombosis and pulmonary embolism in critically ill patients. Crit Care Nurs Q. 2005; 28(1):72–79. Kearon C, Kahn SR, Agnelli G, Goldhaber S, Raskob GE, Comerota AJ. Antithrombotic Therapy for Venous Thromboembolic Disease : American College of Chest Physicians EvidenceBased Clinical Practice Guidelines (8th edition). Chest. 2008; 133(6):454-545. Kurnia F, F, Tjandrawinata RR. Bioactive Protein Protein Fraction DLBS1033 Exerts its Positive Pleiotropic Eects in the Vascular Cells via Down Regulation of Gene Expression. Medicinus. 2011; 24: 18–24. Trisina J, Sunardi F, F, Suhartono MT, MT, and Tjandrawinata RR. DLBS1033, a protein extract from Lumbricus rubellus, possesses antithrombotic and thrombolytic activities. J Biomed Biotechnol. 2011. 2011;2011:519652. Epub 2011 Mar 3. López JA, JA, Kearon C, Lee Lee AYY. AYY. Deep venous thrombosis. Hematology 2004; :439–456. Ramzi DW, Leeper KV. DVT and Pulmonary Embolism : Part II.  Treatment and Prevention. American Family Physician. 2004; 69:2841-2848. Arnesen H, Heilo A, Jakobsen E, et al. A prospective study of  streptokinase and heparin in the treatment of deep vein thrombosis. Acta Med Scand. 1978;203:457–463. Elliot MS, Immelman EJ, Jeery P, et al. A comparative randomized trial of heparin versus streptokinase in the treatment of  acute proximal venous thrombosis: an interim report of a prospective trial. Br J Surg. 1979;66:838–843. Kakkar VV, Flanc C, Howe CT, et al. Treatment Treatment of deep vein thrombosis: a trial of heparin, streptokinase, and Arvin. BMJ. 1969;1:806–810. Porter JM, Seaman AJ, Common HH, et al. Comparison of  heparin and streptokinase in the treatment of venous thrombosis. Am Surg. 1975;41:511–519. Robertson BR, Nilsson IM, Nylander G. Value of streptokinase and heparin in treatment of acute deep venous thrombosis: a coded investigation. Acta Chir Scand. 1968;134:203–208. Robertson BR, Nilsson IM, Nylander G. Thrombolytic Thrombolytic eect of  streptokinase as evaluated by phlebography of deep venous thrombi of the leg. Acta Chir Scand. 1970;136:173–180. Tsapogas MJ, Peabody RA, Wu KT, et al. Controlled study of thrombolytic therapy in deep vein thrombosis. Surgery. 1973;74:973–984. Kiil J, Carvalho A, Sakso P, P, et al. Urokinase or heparin in the management of patients with deep vein thrombosis? Acta Chir Scand. 1981;147:529–532. Goldhaber SZ, Hirsch DR, MacDougall RC, et al. Bolus recomrecombinant urokinase versus heparin in deep venous thrombosis: a randomized controlled trial. Am Heart J. 1996;132:314–318. Schweizer J, Kirch W, W, Koch R, et al. Short- and long-term results after thrombolytic treatment of deep venous thrombosis. J Am Coll Cardiol. 2000;36:1336–1343.

MEDICINUS

27

Case report

Oral Fibrinolytic On The Progression Of Common Carotid Artery  Intima-Media Thickness Thickness (Cca-Imt) In A Subject With Atherosclerosis S. Hindarto Gunawan Private Clinic Jl. Bintaro Puspita III/E- Komplek K omplek Bumi Bintaro Permai, South S outh Tangerang, Tangerang, Indonesia

BACKGROUND Atherosclerosis is a multifactorial and dynamic process. One of the early features of atherosclerosis is the presence of fatty streaks along the vessel wall. These fatty streaks are characterized by accumulation of lipid-filled smooth muscle cells and macrophages and fibrous tissue in focal areas of the intima.  Thickening of the intimal area in blood vessels occur spontaneously with age or in response to increased intraluminal pressure. All these forms of intimal thickening are associated with increases in numbers of  vascular smooth muscle cells (VSMC) and the amount of VSMC-associated extracellular matrix (ECM). DLBS, a bioactive fraction containing  different proteins of the local earthworm, Lumbricus rubellus, has been proven to have antithrombotic and thrombolytic activities. In recent studies, DLBS demonstrated its positive pleiotropic effects onvascular cells via down regulation of gene expression., Based on its pharmacological activity, DLBS may have benefit in patients with intima media thickness.  This was demonstrated in the case study below.

dexchlorpheniramine maleate), fucoidan, and osteoflam (glucosamine HCl, chondroitin, vitamin C, Mg, Zn, Mn, MSM). At first examination, the carotid intima media thickness (CIMT) on the left and right side, were . mm and below . mm (within normal value), respectively. Patient was given DLBS one tablet @  mg thrice daily and evaluated at interval of  weeks over  weeks of therapy.  The left lef t CIMT was reduced to . mm and . mm on  July  (Week nd of treatment) and  July  (Week th of treatment) respectively; while the knee pain was also alleviated. The Doppler USG images of the CIMT at baseline, Week nd and Week th of treatment are shown in Figure , Figure  and Figure , respectively, below.

CASE NJM, a -year-old female came to the clinic on  June , complaining pain in the knee, particularly at walking. She was obese with Body Mass Index (BMI) of . kg/m. She had been diagnosed diabetes mellitus and hypertension, and taking several medications indicated for both diseases, i.e.: metformin, glimepiride, pioglitazone, and atenolol. Besides, the patient had also been given some medications for her rheumatoid arthritis, such as: methylprednisolon, meloxicam, ocuson (betamethasone and

28

MEDICINUS

Figure . Carotid intima media thickness (CIMT) values at Visit  (baseline, week ). On  June , left CIMT was . mm when the patient first came to the clinic; while the right was normal.

Vol. 25, No.1, Edition April 2012

Case report

Figure . Carotid intima media thickness (CIMT) values at Visit  (Week nd of treatment). On  July , left CIMT was reduced to . mm; while the right was stable (normal).

Figure . Carotid intima media thickness (CIMT) values at Visit  (Week th of treatment). On  July , left CIMT was reduced to . mm; while the right was stable (normal).

Several laboratory parameters such as ALT, serum creatinine, prothrombin time (PT), and activated partial thromboplastin time (aPTT) were also examined at Visit  and  (after  weeks of DLBS treatment) to evaluate the safety of DLBS. The result showed that DLBS did not give any significant changes in those safety endpoints as well as lipid profiles as seen in Table . Parameters

 ALT  ALT Serum creatinine PT aPTT Total cholesterol LDL cholesterol HDL cholesterol Triglycerides

Week 0

Week 4

44 U/L 0.70 mg/dL 12.9 secs 32.2 secs 198 mg/dL 120 mg/dL 63 mg/dL 78 mg/dL

32 U/L 0.70 mg/dL 12.1 secs 33.5 secs 167 mg/dL 83 mg/dL 62 mg/dL 64 mg/dL

DISCUSSION  This result of this case study suggests that even a short-time-administration short-time -administration of DLBS (Disolf®) could reduce the CIMT. IMT measurement of the carotid artery is accepted as a criterion of atherosclerosis in many clinical and radiological studies and widely used in clinical practice.  Non-invasively measured IMT of the common carotid artery may predict occurrence of cardiovascular events in sub jects without clinical manifestations mani festations of ischemic heart disease or cerebrovascular disease.- Normal value of IMT has been standardized to be not higher than . mm.  It has been suggested that even a . mm increase in the carotid IMT is associated with an approximately -fold increase in risk for atherosclerotic calcification. Several studies have also confirmed that IMT of the common carotid arteries is a marker for generalized atherosclerosis and may be useful for identification of subjects at risk of cardiovascular disease even at an early stage.- Diabetic patients are known to have a two to three-fold higher hi gher risk for coro nary artery disease (CAD) and studies by Kawamori et al. have shown that diabetic subjects show atherosclerosis in carotid arteries – years earlier than in non-diabetic subjects.

Vol. 25, No.1, Edition April 2012

MEDICINUS

29

Case report

In the case above, the patient had been diagnosed diabetes mellitus and hypertension, thus greater chance to have higher IMT value. Sometimes the manifestation of higher IMT is not apparent and direct (asymptomatic). However, as a widely acceptable cardiovascular marker it is beneficial to examine the IMT as early as possible, especially for high-risk patients, as proven by this particular case. DLBS with its antithrombotic as well as thrombolytic activities reduced the IMT of the patient. The improvement of IMT can be associated with the antiinflammatory effect of DLBS through the suppression of various genes, such as NF-κB, which has a role in signaling pathway of atherosclerosis. The suppression of NF-κB also inhibited the production or activation of other primary inflammatory function, especially that for promoting leukocytes infiltration to endothelium. This case study is also in line with preclinical data of DLBS indicating that DLBS could increase plaque stabilization and reduce the intimal medial thickness. In-vitro data also showed that DLBS significantly reduced Angiotensin II, which characterizes diffuse intimal medial thickening, and therefore inhibited the intimal medial thickening. Furthermore, the in-vitro study also demonstrated the activity of  DLBS in the inhibition of vascular smooth muscle cells (VSMC) proliferation. Proliferation of VSMC is a crucial event in the formation of  atherosclerotic tissuesDLBS also decreased the expression of JAK and STAT, which play an important role in the proliferation of VSMC. CONCLUSION DLBS at the dose of one tablet @  mg daily for  weeks reduced the IMT from . mm to the value of nearly normal. This case indicates that DLBS may reduce the risk for cardiovascular events also via reducing intimal medial thickness.

30

MEDICINUS

references 1. Mohan V, V, Deepa R, and Kumar Kumar RR. Role of carotid intimal-medial intimal-med ial thickness in assessment of pre-clinical atherosclerosis. Indian Heart J. 2000; 52:395-9. 2. Newby AC, Zaltsman AB. Molecular mechanisms in intimal hyperplasia. J Pathol. 2000; 190:300-9. 3. Trisina J, Sunardi F, F, Suhartono M, Tjandrawi Tjandrawinata nata RR. In Press. DLBS1033, A protein extract from Lumbricus rubellus, possesses antithrombotic and thrombolytic activities. J. Biomed. Biotech. 2011; 2011:519652. Epub 2011 Mar 3. 4. Kurnia F and Tjandrawinata RR. Bioactive protein fraction DLBS1033 exerts its positive pleiotropic eects in the vascular cells via down regulation of  gene expression. Medicinus. 2011; 24(1):18-24. 5. Sidhu PS, Desai SR. A simple and reproducible method for assessing intimal-medial thickness of  the common carotid artery. Br. J. Radiol. 1997; 70:85-9. 6. Li C, Engstrom G, erglund G, Janzon L, Hedblad B. B. Incidence of ishemic stroke in relation to asymptomatic carotid artery atherosclerosis in subjects with normal blood pressure: A prospective cohort study. Cerebrovasc. Dis. 2008; 26:297-303. 7. O’Leary DH, Polak JF JF,, Kronmal RA, Manolio TA, TA, Burke GL, Wolfson SK, Jr. Carotid-artery intima and media thickness as a risk factor for myocardial infarction and stroke in older adults. N. Engl. J. Med. 1999; 340:14-22. 8. Allan, Paul. Clinical Doppler Ultrasound, Churcill Livingstone, London, 2000. 9. Allison MA, Tiefenbrun J, Langer RD, Wright CM. Atherosclerotic calcication and intimal medial thickness of the carotid ar teries. International International Journal of Cardiology. 2005; 1-7. 10. Zheng ZJ, Sharrett AR, Chambless LE, et al. Associations of ankle-brachial index with clinical coronary heart disease, stroke, and preclinical carotid and popliteal atherosclerosis: The atherosclerosis risk  in communities (ARIC) study. Atherosclerosis. 1997; 131:115-25. 11. Grobbee DE, Bots ML. Carotid artery intima-media thickness as an indicator of generalized atheroscleatherosclerosis. J. Intern. Med. 1994; 236:567-73. 12. Kawamori R, Yamasaki Y, Matsushima H, et al. Prevalence of carotid atherosclerosis in diabetic patients: Ultrasound high resolution B-mode imaging on carotid arteries. Diabetes Care. 1992; 15:1290-4.

Vol. 25, No.1, Edition April 2012

case report

Pasien Dengan Iskemia Tungkai Akut J. Winata, R. L. Refrandt Bagian Smf Ilmu Penyakit Jantung Dan Kedokteran Vaskular FK Universitas Sam Ratulangi / RSUP Prof. Dr. R.D. Kandou Manado 

PENDAHULUAN

KASUS I

Iskemia tungkai akut/Acute Limb Ischemia (ALI) adalah suatu kondisi medis serius yang ditandai dengan penurunan perfusi tungkai secara cepat. Biasanya memberikan gejala dan tanda secara mendadak dan memburuk hingga mengancam viabilitas ekstremitas.  Ada dua etiologi ALI yang berbeda yatu emboli dan trombosis in situ yang disebabkan oleh penyakit dasar seperti aterosklerosis. , Patofisiologi ALI ditandai dengan kurangnya kolateral dan/atau ekspansi trombus sepanjang aliran darah arteri yang menyebabkan iskemia dan hipoksia jaringan yang selanjutnya mengakibatkan perubahan pada otot skeletal dan saraf perifer.  Masih terdapat sedikit informasi tentang insidens ALI pada populasi umum, diperkirakan sekitar /, penduduk. 

Seorang laki-laki usia  tahun, suku Jawa, masuk  rumah sakit pada tanggal  April , dirawat di ICCU dengan keluhan utama nyeri tungkai bawah kanan yang dirasakan sejak  jam sebelum masuk  rumah sakit, nyeri bersifat terus menerus, seperti ditusuk-tusuk, dan terasa dingin. Nyeri didahului oleh keluhan kram pada tungkai kanan sejak  hari sebelum masuk rumah sakit, rasa kram semakin hebat sampai tiba-tiba terasa sangat nyeri. Sesak  sejak  jam setelah masuk rumah sakit, tidur dengan bantal tinggi. Berdebar-debar dirasakan pasien sejak  bulan sebelum masuk rumah sakit, hilang timbul dipicu oleh aktivitas fisik yang berat. Batuk  sejak  bulan sebelum masuk rumah sakit, hilang timbul, disertai lendir warna putih. Tidak panas, mual, muntah, sakit kepala ataupun nyeri perut.  Tidak  Tid ak ada riwayat riw ayat trauma tra uma maupun mau pun operas ope rasi.i. Riwayat penyakit dahulu disangkal penderita. Kebiasaan minum alkohol sejak umur  tahun dan merokok  selama kira-kira  tahun, rata-rata  bungkus/hari. Dalam keluarga, kakak laki-laki menderita stroke.

Diagnosis ALI ditegakkan berdasarkan anamnesis berupa nyeri tungkai dengan onset mendadak, pemeriksaan fisik berupa tanda P yaitu Pain, Pulselessness, Pallor, Paresthesia, Paralysis ditunjang dengan pemeriksaan laboratorium dan radiologi berupa echodoppler dan angiografi.  Penatalaksanaan ALI masih menjadi tantangan bagi spesialis vaskuler. Selama bertahun-tahun pembedahan tromboembolektomi dan bypass grafting adalah terapi utama namun selanjutnya terapi trombolitik  dan Percutaneus Transluminal Angioplasty (PTA) menjadi pilihan terapi untuk pasien ALI yang terseleksi. Walaupun terdapat kemajuan dalam penatalaksanaan ALI namun morbiditas dan mortalitas ALI masih tinggi.  Deteksi dini ALI yang masih reversible sering terlambat, sehingga ALI juga berhubungan dengan tingginya angka amputasi.  Oleh karena itu, diagnosis dan terapi yang cepat dan tepat adalah sangat penting untuk menyelamatkan ekstremitas yang iskemik.  Berikut ini akan dilaporkan  buah kasus ALI yang berhasil ditatalaksana secara konservatif di Bagian Ilmu Penyakit Jantung dan Pembuluh Darah RSU Prof. Dr. R.D. Kandou Manado.

Vol. 25, No.1, Edition April 2012

Keadaan umum tampak sakit berat, kesakitan pada tungkai bawah kanan, kesadaran kompos mentis, tekanan darah / mmHg, nadi  kali/menit dan tidak teratur, isi cukup, denyut jantung  kali permenit dan tidak teratur, teratur, frekuensi pernapasan  kali/menit, teratur, suhu badan aksiler , C, tinggi badan  cm, berat badan  kg. Konjungtiva tidak  anemis, sklera tidak ikterus. Tekanan vena jugularis + cm. Leher tidak didapatkan pembesaran kelen jar getah bening, bening, turgor kulit normal. Pada Pada pemeriksaan paru simetris dalam keadaan statis dan dinamis, fremitus raba kanan dan kiri normal, sonor di kedua lapangan paru, suara pernapasan vesikuler, didapatkan suara tambahan ronki basah halus di basal kedua lapang paru. Pada jantung, iktus kordis tak tampak, palpasi iktus kordis tidak teraba, tidak ada vibrasi, batas jantung kanan di sela iga V  cm lateral linea parasternalis kanan, batas jan-

MEDICINUS

31

Case report

tung kiri sela iga V  cm lateral linea midklavikularis kiri, suara jantung I dan II tidak teratur, didapatkan mid-diastolic rumble derajat III dengan punctum maximum di area mitral menjalar ke aksila kiri. Pada pemeriksaan abdomen datar lemas, hati dan limpa tak teraba, massa tidak teraba, tidak ada nyeri tekan epigastrium, peristaltik usus normal. Pada ekstremitas kiri teraba hangat, tidak didapatkan edema. Status lokalis tungkai bawah kanan didapatkan mottling, edema non pitting, nyeri tekan, nyeri pada pergerakan, teraba keras pada m. gastrocnemius, arteri femoralis teraba, arteri poplitea tidak  teraba, dan teraba dingin. Pada kaki kanan didapatkan mottling, jari I sianosis, edema non pitting, nyeri tekan, nyeri pada pergerakan pergelangan kaki, arteri tibialis posterior dan arteri dorsalis pedis tidak teraba, jari-jari kaki tidak bisa digerakkan, dan teraba dingin. Pada pemeriksaan laboratorium didapatkan Hb  gr/dl, Ht ,%, lekosit ./mm dengan hitung  jenis granulosit %, trombosit ./mm, gula darah sewaktu  mg/dl, ureum  mg/dl, k reatinin , mg/dl, natrium  mEq/L, kalium , mEq/L, klorida  mEq/L. Hasil elektrokardiogram (EKG) menunjukkan atrial fibrilasi (AF) respon ventrikel cepat dengan frekuensi denyut jantung – kali/ menit. Hasil foto toraks menunjukkan kardiomegali (CTR %), pembesaran atrium kiri, pembesaran atrium kanan, segmen pulmonal menonjol dan gambaran edema paru. Hasil ekodoppler adalah ALI derajat IIb setinggi / proksimal femur kanan.

Color codded Mitral Stenosis Gambar . Ekokardiografi Pasien Kasus I

32

MEDICINUS

Berdasarkan anamnesis, pemeriksaan fisik, pemeriksaan laboratorium dan penunjang lainnya, pasien didiagnosis kerja sebagai ALI derajat IIb et causa emboli dengan diagnosis banding trombosis arteri femoralis superfisial, gagal jantung kongestif fc III dengan edema paru et causa AF respon ventrikel cepat, AF respon ventrikel cepat et causa mitral stenosis, mitral stenosis et causa penyakit jantung rematik dan curiga pneumonia. Pasien diberi pengobatan oksigen binasal ( liter/menit), infus NaCl ,% ( tetes/menit), streptokinase , juta UI i.v. dalam NaCl ,%  cc habis dalam  jam, dabigatran tablet  mg x sehari, meropenem  gram x sehari i.v., furosemide  mg x sehari i.v., isosorbid dinitrat tablet  mg x sehari, aspirin tablet  mg x sehari, clopidogrel tablet  mg x sehari, bisoprolol tablet , mg x sehari, trimetazidine tablet  mg x sehari, coenzyme-Q kapsul  mg x sehari, tramadol i.v.  mg x sehari, lansoprazole tablet  mg x sehari. Dua jam setelah pemberian agen trombolitik, pasien bertambah sesak dan tungkai bawah kanan masih nyeri. Tekanan darah / mmHg, nadi  kali/menit, denyut jantung  kali/menit, frekuensi pernafasan  kali/menit, suhu badan aksiler , C, saturasi oksigen %. Pada pemeriksaan fisik paru didapatkan ronki basah kasar dan mengi di seluruh lapang paru. Hasil EKG menunjukkan atrial flutter dengan frekuensi denyut jantung  kali/ menit. Diagnosis kerjanya adalah gagal jantung kongestif fc IV disertai edema paru akut et causa sindroma reperfusi, atrial flutter dan mitral stenosis dengan diagnosis banding acute respiratory distress syndrome et causa curiga pneumonia atau emboli paru, ALI derajat IIb et causa curiga emboli dengan diagnosis banding trombosis arteri femoralis superfisial, atrial flutter et causa mitral stenosis, mitral ste nosis et causa curiga penyakit jantung rematik, dan curiga pneumonia. Diberikan terapi oksigen masker non-rebreathing  liter/menit ditambah dengan furosemide drips  mg dalam NaCl ,%  cc habis dalam  jam, DLBS tablet salut enteric  mg, x  tablet sehari, sprionolakton tablet  mg x sehari dan dilakukan pemasangan kondom kateter. Pada hari III perawatan, keluhan sesak dan nyeri tungkai bawah kanan berkurang, tidak nyeri dada.  Tekanan  Tekanan darah / mmgHg, nadi  kali/menit,

Vol. 25, No.1, Edition April 2012

Case report

denyut jantung  kali/menit, k ali/menit, tidak teratur, frekuensi pernafasan  kali/menit, suhu , oC, saturasi oksigen %. Pada pemeriksaan paru didapatkan ronki basah halus di kedua lapang paru setinggi sela iga IV ke bawah dan tidak ada mengi. Tungkai bawah kanan mulai teraba hangat dan merah, masih edema non pitting, jari I sianosis berkurang namun belum bisa digerakkan, jari II–V mulai bisa digerakkan, nyeri tekan berkurang, m.gastrocnemius masih teraba keras, sensibilitas masih ada, arteri poplitea, arteri tibialis posterior dan arteri dorsalis pedis belum teraba. Pemeriksaan laboratorium didapatkan diuresis  cc/ jam, Hb , g/dl, Ht %, lekosit /mm, trombosit /mm, gula darah puasa  mg/dl, SGOT  U/L, SGPT  U/L, natrium  mEq/L, kalium , mEq/L, klorida  mEq/L, kalsium , mg/dL, magnesium , mg/ dL, kolesterol total  mg/dl, HDL kolesterol  mg/dl, LDL kolestreol  mg/dl, trigliserida  mg/ dl, C-reactive protein (CRP) , mg/L, Antistreptolysin O titre (ASTO) negatif. Hasil EKG adalah AF respon ventrikel normal dengan ferkuensi denyut  jantung – kali/menit. Diagnosis kerja adalah gagal jantung kongestif fc III et causa AF dan mitral stenosis, ALI derajat IIa, AF respon ventrikel normal et causa mitral stenosis, mitral stenosis et causa penyakit jantung rematik, dan curiga pneumonia, dengan permasalahan peningkatan enzim hati, hiponatremia, hipokalemia, hipokalsemia ringan.  Terapi  Terapi yang diberikan pada pasien ini oksigen kanul ( liter/menit), IVFD KCl  meq dalam NaCl ,%  cc habis dalam  jam, vitamin C  mg dalam NaCl .%  cc habis dalam  jam, furosemide drips diganti dengan oral x sehari (pagi dan siang), tramadol  mg i.v. (jika perlu), ekstrak ginkgo biloba  mg x  kapsul sehari, hepamax (PPC %  mg, silymarin phytosome  mg, schizandra extr . mg, d-αtocopherol  IU) x  kapsul sehari dan terapi lain tetap dilanjutkan. Pada hari VI perawatan, keluhan sesak sangat berkurang, masih nyeri tungkai bawah kanan.  Tekanan  Tekanan darah / mmHg, nadi  kali/menit, denyut jantung  kali/menit, tidak teratur, frekuensi pernafasan  kali/menit, suhu  oC, saturasi oksigen %. Pada pemeriksaan paru sudah tidak didapatkan ronki pada kedua lapang paru. Tungkai bawah kanan teraba hangat dan merah, masih edema non pitting, jari I mulai merah namun masih belum bisa digerakkan, jari II–V bisa digerakkan, masih ny-

Vol. 25, No.1, Edition April 2012

eri tekan, m.gastrocnemius masih teraba keras namun melunak dibandingkan dibandingk an hari sebelumnya, arteri poplitea teraba lemah namun arteri ar teri tibialis posterior dan arteri dorsalis pedis belum teraba. Pemeriksaan laboratorium didapatkan diuresis  cc/ jam, SGOT  U/L, SGPT  U/L, natrium  mEq/L, kalium , mEq/L, klorida  mEq/L, antiHCV negatif, HbsAg negatif. Terapi oksigen binasal ( liter/menit), KCl drips diganti dengan Kalium L-aspartate tablet  mg tiga kali sehari, furosemide furosemide dihentikan. Pada hari IX perawatan, pasien sudah tidak sesak, nyeri tungkai kanan sangat berkurang. Tungkai bawah kanan teraba hangat dan merah, edema nonpitting berkurang, jari I mulai merah namun masih belum bisa digerakkan, jari II–V bisa digerakkan, nyeri tekan sangat berkurang, m.gastrocnemius sudah tidak teraba keras, arteri poplitea masih teraba lemah, arteri tibialis posterior mulai teraba namun arteri dorsalis pedis belum teraba. Terapi meropenem diganti dengan cefixime oral  mg tiga kali sehari, mulai mobilisasi bertahap. Pada hari XIV perawatan, pemeriksaan laboratorium didapatkan Hb  g/dl, Ht ,%, lekosit /mm, trombosit /mm /mm, , laju endap darah  ml/jam, bilirubin total ,, bilirubin direk ,, protein total ,, albumin ., globulin ,, SGOT  U/L, SGPT  U/L,  γGT , natrium natrium  mEq/L, mEq/L, kalium , , mEq/L, klorida klorida  mEq/L, kalsium , mg/dL, magnesium , mg/dL, ureum  mg/dl, kreatinin , mg/dl, asam urat ,, INR ,, PPT , detik, APTT , detik, fibrinogen  mg/dL, D-dimer , µg/mL. Pemeriksaan EKG didapatkan AF respon ventrikel normal dengan frekuensi denyut jantung – kali/menit. Hasil ekokardiografi menunjukkan kesan dimensi ruang jantung atrium kiri dilatasi, tidak ada hipertrofi ventrikel kiri, analisis segmental normokinetik, kontraktilitas global sistolik ventrikel kiri dalam batas normal dengan estimasi fraksi ejeksi ventrikel kiri –%, katup mitral stenosis berat, mitral valve area (MVA) ,–, cm, skor Wilkins , pressure half time (PHT)  mdetik, mitral regurgitasi moderat, trikuspid regurgitasi regurgitasi moderat, aorta regurgitasi ringan, fungsi dan kontraktilitas ventrikel kanan agak menurun dengan Tricuspid Annular Plane Systolic Excursion (TAPSE) , mm, tidak  ada trombus, didapatkan Left Atrial Spontaneous Echo Contrast  (LASEC), tidak ada hipertensi pulmonal. Hasil echodoppler didapatkan sisa trombus, tidak  ada trombosis vena dalam.

MEDICINUS

33

Case report

Pada hari XV perawatan, pasien pulang dengan keadaan umum baik, tungkai bawah kanan kadang-kadang masih nyeri, edema pitting minimal, teraba hangat dan merah, arteri poplitea teraba, arteri tibialis posterior teraba lemah, arteri dorsalis pedis mulai teraba, sendi lutut pergelangan kaki dan jari II–V bisa digerakkan namun jari I masih tidak dapat digerakkan. Satu minggu setelah keluar rumah sakit, pasien kontrol di poli jantung. Pasien sudah dapat berjalan dengan tongkat. Tungkai kanan bawah sudah tidak nyeri, teraba hangat, tidak merah, arteri dorsalis pedis sudah teraba kuat namun edema pitting lebih tampak (unilateral) dan jari I masih sulit digerakkan.

Gambar . Foto Kaki Kanan Pasien Kasus  Se belum Terapi Terapi

Gambar . Foto Kaki Kanan Pasien Kasus  Setel ah Terapi Terapi

Gambar . Foto Kaki Pasien Kasus  Sebel um Terapi Terapi

Gambar . Foto Kaki Pasien Kasus  Setelah Terapi

KASUS II Seorang laki-laki usia  tahun, suku Talaut, masuk rumah sakit pada tanggal  Desember , dengan keluhan utama nyeri tungkai bawah kiri sejak  jam sebelum masuk rumah sakit. Nyeri dialami penderita pada saat beristirahat, bersifat terus menerus, seperti ditusuk-tusuk, dan terasa dingin. Penderita tidak  memiliki riwayat sesak nafas, berdebar-debar, ataupun nyeri tungkai saat berjalan jauh. Tidak ada riwayat gula, hipertensi, trauma maupun operasi. Penderita memiliki kebiasaan merokok selama kira-kira  tahun, dengan rerata  bungkus rokok kretek per hari. Dalam keluarga tidak ada yang menderita penyakit seperti ini ataupun penyakit jantung dan stroke. Keadaan umum tampak sakit sedang, kesakitan pada tungkai bawah kanan, kesadaran kompos mentis, tekanan darah / mmHg, nadi  kali/menit, teratur, isi cukup, frekuensi pernapasan  kali/menit, teratur, suhu badan aksiler , C, tinggi badan  cm, berat badan  kg. Konjungtiva tidak anemis, sklera tidak ikterus. Tekanan vena jugularis + cm. Leher tidak didapatkan pembesaran kelenjar getah bening, turgor kulit normal. Pada pemeriksaan paru simetris dalam keadaan statis dan dinamis, fremitus raba kanan dan kiri normal, sonor di kedua lapangan paru, suara pernapasan vesikuler, vesikuler, tidak didapatkan ronki di kedua lapang paru. Pada jantung, iktus kordis tak tampak, palpasi iktus kordis tidak teraba, tidak ada vibrasi, batas jantung kanan di sela iga V  cm lateral linea parasternalis kanan,

34

MEDICINUS

Vol. 25, No.1, Edition April 2012

Case report

batas jantung kiri sela iga V linea midklavikularis kiri, suara jantung I dan II teratur, teratur, tidak didapatkan bunyi tambahan. Pada pemeriksaan abdomen datar lemas, hati dan limpa tak teraba, massa tidak  teraba, tidak ada nyeri tekan epigastrium, peristaltik  usus normal. Pada ekstremitas kanan teraba hangat, tidak didapatkan edema. Status lokalis tungkai bawah kiri didapatkan pucat, nyeri tekan, nyeri pada pergerakan, arteri femoralis teraba, arteri poplitea tidak teraba, dan teraba dingin. Pada kaki kanan didapatkan jari I sianosis, regio plantar metatarsal kiri terdapat kebiruan, nyeri tekan, nyeri pada pergerakan pergelangan kaki, arteri tibialis posterior dan arteri dorsalis pedis tidak teraba, pergerakan jari jari kiri terbatas, dan teraba dingin. Pemeriksaan laboratorium didapatkan Hb , gr/dl, Ht , %, lekosit ./mm, trombosit ./mm, gula darah sewaktu  mg/dl, ureum  mg/dl, kreatinin , mg/dl, SGOT  U/L, SGPT  U/L, natrium  mEq/L, kalium , mEq/L, klorida  mEq/L. Hasil elektrokardiogram (EKG) menunjukkan counter clock wise rotation dengan frekuensi denyut jantung  kali/menit. Hasil foto toraks menunjukkan CTR % dan gambaran paru normal. Berdasarkan anamnesis, pemeriksaan fisik, pemeriksaan laboratorium dan penunjang lainnya, pasien didiagnosis kerja sebagai ALI derajat IIb et causa trombosis arteri femoralis superfisial dengan diagnosis banding emboli. Pasien diberi pengobatan streptokinase , juta UI i.v. dalam NaCl .%  cc habis dalam  jam, arixtra , mg s.c.  x  sehari, DLBS  mg x tablet sehari, aspirin tablet  mg x sehari, ekstrak  ginko biloba x tablet, tramadol  mg i.v. x sehari, dexamethason  ampul pre streptase, lansoprazole tablet  mg x sehari. Dua jam setelah pemberian agen trombolitik, pasien mengalami perbaikan post revaskualrisasi. Nyeri tungkai kiri berkurang. Tanda vital dan suhu tubuh normal, tungkai bawah kiri masih terlihat pucat dan teraba dingin dibandingkan dengan tungkai kanan, jari-jari kaki kiri pergerakan masih terbatas, nyeri tekan berkurang, pulsasi arteri dorsalis pedis sinistra teraba lemah dibandingkan dengan dextra, kebiruan pada regio plantar metatarsal berkurang. Pada hari ke- perawatan tungkai bawah kiri nyeri

Vol. 25, No.1, Edition April 2012

berkurang, namun masih terasa kaku. Tanda vital dan suhu tubuh normal. Tungkai bawah kiri mulai teraba hangat dan merah, kebiruan pada regio plantar metatarsal sinistra sudah tidak ada, jari jari sudah dapat digerakkan, nyeri tekan sangat berkurang, arteri poplitea, arteri tibialis posterior dan arteri dorsalis pedis teraba kuat. Pada pemeriksaan laboratorium didapatkan total kolesterol  mg/dL, HDL  mg/dL, LDL  mg/dL, trigliserida  mg/dL. Pasien diberikan tambahan terapi simvastatin  mg dan mobilisasi bertahap. Pada hari ke- perawatan tungkai bawah kiri tidak  nyeri dan jari-jari masih sedikit sedik it kaku. Tanda vital dan suhu tubuh normal. Pada pemeriksaan tungkai bawah kiri teraba hangat dan merah, tidak nyeri tekan,  jari-jari dapat digerakkan, arteri dorsalis pedis sudah teraba kuat. Parameter hematologi dalam batas normal. Pemeriksaan ekokardiografi didapatkan dimensi ruang-ruang jantung dalam batas normal, EF % dengan global normokinetik, katup-katup  jantung dalam batas normal, tidak didapatkan trombus ataupun spontaneous echo contrast  (SEC), namun terdapat gangguan diastolik tipe restriktif. Pemeriksaan doppler belum dapat dilakukan karena kendala teknis. Pada hari ke- perawatan, sudah tidak didapatkan keluhan dan pasien sudah dapat berjalan biasa.  Tungkai bawah kiri teraba hangat dan merah, tidak  nyeri tekan, pulsasi arteri dorsalis pedis teraba kuat. Pasien dipulangkan dengan obat-obatan DLBS  mg x tablet, thromboaspilet  mg x tablet, simvastatin  mg x tablet, lansoprazole  mg x kapsul. Satu minggu setelah keluar rumah sakit, pasien kontrol di poli jantung. Pasien sudah dapat berjalan normal. Tungkai bawah kiri tidak nyeri, teraba hangat, tidak merah, arteri dorsalis pedis teraba kuat. Pasien dibeikan pengobatan DLBS  mg x tablet, thromboaspilet  mg x tablet, simvastatin  mg x tablet, dan lansoprazole  mg x kapsul. KASUS III Seorang wanita usia  tahun, suku Minahasa, masuk rumah sakit pada tanggal  Oktober , dengan keluhan utama nyeri tangan kanan sejak 

MEDICINUS

35

Case report

 jam sebelum masuk rumah sakit. Nyeri bersifat terus menerus, seperti ditusuk-tusuk, dan terasa dingin. Penderita memiliki riwayat penyakit gula dan dislipidemia sejak  tahun sebelum masuk  rumah sakit. Dalam keluarga, kakak perempuan pasien juga menderita penyakit serupa, penyakit gula dan jantung, sudah meninggal () dengan penyebab yang tidak diketahui oleh pasien ataupun keluarga. Keadaan umum tampak sakit sedang, kesakitan pada tangan kanan, kesadaran kompos mentis, tekanan darah / mmHg, nadi  kali/ menit, teratur, isi cukup, frekuensi pernapasan  kali/menit, teratur, suhu badan aksiler , C, tinggi badan  cm, berat badan  kg. Konjungtiva tidak  anemis, sklera tidak ikterus. Tekanan vena jugularis + cm. Leher tidak didapatkan pembesaran kelen jar getah bening. Pada pemeriksaan paru simetris dalam keadaan statis dan dinamis, fremitus raba kanan dan kiri normal, sonor di kedua lapangan paru, suara pernapasan vesikuler, vesikuler, tidak didapatkan rhonki di kedua lapang paru. Pada jantung, iktus kordis tak tampak, palpasi iktus kordis tidak teraba, tidak ada vibrasi, batas jantung kanan di sela iga V linea parasternalis kanan, batas jantung kiri sela iga V linea midklavikularis kiri, suara jantung I dan II teratur, tidak didapatkan bunyi tambahan. Pada pemeriksaan abdomen datar lemas, hati dan limpa tak teraba, massa tidak teraba, tidak ada nyeri tekan epigastrium, peristaltik usus normal. Pada lengan dan tangan kanan teraba hangat, tidak didapatkan edema. Status lokalis lengan atas dan bawah kiri didapatkan pucat pada jari-jari, tidak nyeri tekan, tidak nyeri pada pergerakan siku ataupun pergelangan tangan, tidak teraba dingin, arteri brakialis sinistra teraba sama kuat dengan lengan kanan dan arteri radialis sinistra teraba lebih lemah dibandingkan dengan kanan. Pada tangan kiri didapatkan jari I-V sianosis, regio palmar phalangeal kanan terdapat kebiruan, nyeri tekan, nyeri pada pergerakan  jari-jari, pergerakan jari-jari kiri terbatas, dan teraba dingin. Pemeriksaan laboratorium didapatkan Hb , gr/ dl, Ht ,%, lekosit ./mm, trombosit ./ mm, gula darah sewaktu  mg/dl, ureum  mg/ dl, kreatinin , mg/dl, HbAc , g/dL, D-dimer  ng/ml. Hasil EKG tidak menunjukkan kelainan. Foto toraks menunjukkan CTR % dan gambaran paru normal. Hasil eko doppler menunjukkan oklusi total arteri ulnnaris sinistra / distal dengan mul-

36

MEDICINUS

tipel trombus sepanjang arteri radialis sinistra dan arteri ulnaris sinistra. Berdasarkan anamnesis, pemeriksaan fisik, pemeriksaan laboratorium dan penunjang lainnya, pasien didiagnosis kerja sebagai ALI derajat IIa et causa thrombosis akut arteri ulnaris dengan multipel trombus arteri radialis dan DM tipe II. Pasien diberi pengobatan DLBS  mg x tablet, fondaparinux , mg s.c., aspirin tablet  mg sekali sehari, clopidogrel tablet  mg sekali sehari, pentoxifilin x tablet, atorvastatin  mg x tablet, tramadol  mg i.v. x sehari, insulin basal-bolus, lansoprazole tablet  mg x sehari. Pada hari ke- perawatan, perawatan, tangan kiri nyeri berkurang dan masih sulit digerakkan. Tanda vital dan suhu tubuh, normal. Tangan kiri pucat berkurang, kebiruan pada regio palmar falang sinistra berkurang, masih teraba dingin, nyeri tekan berkurang, arteri brakialis sinistra teraba sama kuat dengan lengan kanan dan arteri radialis sinistra teraba lebih lemah dari lengan kanan. Pemeriksaan laboratorium didapatkan total kolesterol  mg/dL, HDL  mg/dL, LDL , mg/dL, trigliserida  mg/dL. Pada hari ke- perawatan tangan kiri nyeri berkurang, terbatas pada digiti III-V, digiti I-II sudah tidak nyeri dan sudah dapat digerakk an. Tanda Tanda vital dan suhu tubuh, normal. Tangan kiri mulai teraba hangat dan merah, nyeri tekan pada digiti III-V,  jari-jari I dan II dapat digerakkan, kebiruan terbatas pada regio palmar falang III-V. Parameter hematologi stabil, dalam batas normal. Pada hari ke- perawatan, sudah tidak didapatkan keluhan, nyeri sudah tidak ada dan jari-jari sudah dapat digerakkan, namun masih lemah. Arteri brakialis dan radialis sinistra teraba sama kuat dengan lengan kanan. Tangan kiri teraba hangat dan merah, tidak nyeri tekan, kebiruan sudah menghilang. Pemberian arixtra dihentikan pada hari ke-. Pasien dipulangkan dengan obat-obatan disolf x tablet, clopidogrel  mg x tablet, pentoxifilin x tablet, atorvastatin  mg x tablet, lansoprazole  mg x kapsul, dan insulin basal bolus. Dua minggu setelah keluar rumah sakit, pasien kontrol di poli jantung dengan hasil yang baik. Tangan kiri tidak nyeri, teraba hangat, tidak merah, arteri dorsalis pedis teraba kuat. Pasien dibeikan pengo-

Vol. 25, No.1, Edition April 2012

Case report

batan disolf x tablet, clopidogrel  mg x tablet, atorvastatin  mg x tablet, pentoxifilin x tablet dan lansoprazole  mg x kapsul.

Gambar . Foto Tangan Pasien Kasus  Sebelum Terapi

Gambar . Foto Tangan Pasien Kasus  Setelah Terapi

PEMBAHASAN  Acute limb ischemia (ALI) didefinisikan sebagai setiap penurunan atau perburukan perfusi tungkai secara mendadak yang mengancam mobilitas dan viabilitas tungkai dan terjadi kurang dari  hari.  Diperkirakan insidens ALI mencapai  per , penduduk dan jumlahnya semakin meningkat.  Iskemia ini berhubungan dengan tingginya angka amputasi yaitu mencapai -% dan angka mortalitasnya dalam  hari sebesar  %., Ada bermacam-macam etiologi ALI namun ada dua penyebab yang paling sering yaitu embolus ( % kasus) dan trombosis in situ ( %) yang disebabkan oleh penyakit dasar seperti aterosklerosis. , Etiologi ALI yang lain adalah diseksi aorta, hiperplasia intima, trombosis yang disebabkan rekonstruksi/graft atau keadaan hiperkoagulasi, trauma, vaskulitis, dan aneurisma perifer dengan embolus atau trombosis. ,, Emboli menyebabkan iskemia lebih berat daripada trombosis karena emboli menyebabkan oklusi pada vascular bed yang sehat dan belum ada kolateral. Sebaliknya, trombosis in situ menyebabkan penyempitan pembuluh darah akibat aterosklerotik yang sebelumnya sudah ada dan terjadi secara perlahan-lahan yang menstimulasi pembentukan kolateral. Adanya kolateral mengurangi progresifitas dan beratnya gejala ketika penyempitan akibat aterosklerotik berkembang menjadi oklusi, namun pada kejadian vaskular akut berbagai pencetus dapat memicu terbentuknya trombus secara akut pada plak yang kecil, dengan demikian kolateral belum sempat terbentuk. Pada keadaan ini gejala yang ditimbulkan oleh trombosis in situ dapat menyerupai emboli.  Penting juga menanyakan riwayat adanya klaudikasio intermiten, prosedur intervensi, penyakit jantung seperti AF atau aneurisma untuk mengetahui kemungkinan sumber emboli. Perlu dicari faktor risiko, komorbiditas dan riwayat keluarga yang menderita penyakit kardiovaskuler, kardiovaskuler, stroke, hiperkoagulabilitas, amputasi.  Beberapa faktor risiko yang sering terdapat pada ALI adalah diabetes, merokok, hipertensi, hiperlipidemia, amputasi, prosedur vaskuler, penyakit jantung, penyakit karotis, pe-nyakit ginjal dan paru. , Emboli sulit dibedakan dengan trombosis, namun oklusi emboli dapat dicurigai pada pasien dengan onset akut dimana pasien dapat menyebutkan secara tepat saat terjadinya nyeri, riwayat emboli, emboli yang diketahui sumbernya seperti aritmia jantung, tidak ada riwayat k laudikasio intermiten sebelumnya, pemeriksaan nadi dan ekodoppler normal pada ekstremitas yang tidak terkena.  Pasien-pasien ini didiagnosis sebagai ALI karena terjadi perburukan perfusi secara mendadak. Etiologi ALI

Vol. 25, No.1, Edition April 2012

MEDICINUS

37

Case report

pada pasien kasus I diduga adalah emboli karena gejala iskemiknya berat yaitu bertambah buruknya gejala nyeri tungkai dalam waktu singkat, dengan penyakit penyerta fibrilasi atrium yang merupakan faktor predisposisi sumber emboli di dalam jantung, sedangkan pada kasus  etiologi ALI masih perlu ditelusuri lebih lanjut mengingat tidak ditemukannya sumber emboli selama perawatan dan belum dilakukannya pemeriksaan vaskular. Namun, faktor risiko yang ditemukan berupa perokok berat selama  tahun mendukung diagnosa trombosis in situ pada lesi atherosklerosis yang telah terbentuk. Pada kasus III penyebab ALI adalah trombosis in situ berdasarkan hasil pemeriksaan vaskular berupa multipel trombus pada sepanjang pembuluh darah arteri ulnaris dan radialis, dan adanya faktor risiko berupa DM yang tidak terkontrol dan riwayat keluarga. Lebih dari -% emboli perifer berhubungan dengan sumber kardiak dan paling sering berasal dari bagian atrium kiri yang berhubungan dengan mitral stenosis yang disertai AF atau trombus mural setelah infark miokard. , Sebelum tahun , % kasus emboli tungkai disebabkan oleh penyakit  jantung rematik namun saat ini penyakit jantung rematik hanya menyebabkan emboli pada % kasus.  Emboli juga dapat berasal dari ventrikel kiri, katup jantung, prosthetic bypass graft, penyakit aneurisma, emboli paradoksikal dan atrial myxoma (jarang)., Pada -% kasus, emboli tidak berhubungan dengan kardiak dan pada % kasus, tidak ditemukan penyebabnya. Trombosis in situ dapat disebabkan oleh ruptur plak akut, hipovolemia atau gagal jantung.  Pada emboli, lokasi oklusi biasanya terjadi di tempat percabangan arteri yaitu bifurkasio aorta, iliaka, femoral dan poplitea. Yang paling sering ditemukan adalah di bifurkasio femoral (,%), diikuti oleh poplitea (,%), iliaka (,%) dan aorta (,%), sedangkan pada tromnosis in situ lokasi oklusi bervariasi.  Patofisiologi ALI ditandai dengan iskemia yang disebabkan oleh oklusi arteri. Ekstremitas lebih memiliki resistensi terhadap iskemia dibandingkan dengan jaringan lain dan dapat mentoleransi iskemia - jam bergantung pada jumlah kolateralisasi. Masing-masing jaringan di dalam ekstremitas memiliki kerentanan yang berbeda-beda. Saraf  adalah jaringan yang paling sensitif yang meng-

38

MEDICINUS

hasilkan parestesia sebagai tanda awal iskemia, sedangkan kulit dan tulang adalah organ yang paling resisten. Otot skeletal adalah komponen terbesar dari jaringan pada ekstremitas bawah yang metabolismenya paling aktif sehingga berperan penting pada viabilitas tungkai akibat ALI dan menghasilkan cedera reperfusi. Ketika otot yang iskemia mengalami reperfusi, dapat terjadi asidosis laktat, hiperkalemia dan mioglobulinuria yang dapat menyebabkan disfungsi sistemik dan gagal ginjal. Mekanismenya adalah melalui interaksi radikal oksigen bebas dengan endotelium dan netrofil yang secara cepat meningkatkan peroksidasi lipid dan menyebabkan efek lokal dan sistemik. Edema, pelepasan toksin dan mioglobulin serta radikal oksigen bebas dapat menyebabkan kerusakan sistemik  seperti gagal ginjal ginjal akut, edema edema paru, onset mendadak ARDS dan liver shock. Peningkatan permeabilitas mikrovaskuler dapat menghasilkan efek lokal berupa edema interstitial yang dapat menyebabkan sindroma kompartemen.  Pada pasien kasus I, setelah dilakukan revaskularisasi, terjadi cedera reperfusi yaitu berupa takipnea yang kemungkinan disebabkan oleh asidosis metabolik, gagal jantung dengan edema paru yang memberat dan terjadi peningkatan SGOT/SGPT yang menunjukkan inflamasi dan nekrosis pada otot skelet dan hati namun tidak terjadi gagal ginjal akut dan sindroma kompartemen yang ditunjukkan dengan berkurangnya keluhan nyeri. Karakteristik gejala klinik dan pemeriksaan fisik   pain,  pulselessness, pallor, ALI terdiri dari  P yaitu  pain,  paresthesia,  paresthesia, dan  paralysis.  paralysis. Beberapa klinisi menambahkan P ke- yaitu polar yang berarti ekstremitas dingin. Pain atau nyeri pada ALI ditandai dengan onset mendadak yang terjadi <  hari. Selain itu dinilai juga durasi dan intensitas nyeri, beratnya iskemia (inkomplit, komplit atau ireversibel), lokasi oklusi. Pulselessness atau tidak adanya nadi dibuktikan dengan tidak adanya aliran arteri pada pemeriksaan ekodoppler. Pallor  atau warna pucat pada tungkai yang iskemia, sering terjadi pada pasien dengan ALI namun yang lebih sering didapatkan adalah mottling. Paraesthesia adalah berkurangnya sensorik yang bila disertai dengan tidak adanya nadi menunjukkan oklusi vaskuler. Paralysis atau hilangnya kemampuan motorik adalah penanda buruk untuk dilakukan operasi dan fasiotomi. Polar

Vol. 25, No.1, Edition April 2012

Case report

atau rasa dingin pada tungkai tidak dapat digunakan untuk menentukan lokasi oklusi namun bila disertai mottling yang meluas sampai ke bokong, kemungkinan lokasi oklusi terdapat di aorta. , Blue toe syndrome adalah sindroma yang secara mendadak ditandai dengan sianosis, nyeri dan dingin pada jari kaki I atau punggung kaki.  Pada pasienpasien ini ditemukan gejala P tersebut. Lokasi nyeri di tungkai bawah kanan sampai dengan kaki, onset nyeri bersifat akut, intensitasnya semakin hebat dan beratnya iskemia bersifat komplit (terancam). Arteri poplitea, arteri tibialis posterior dan arteri dorsalis pedis tidak teraba pada kasus I dan II. Pada kasus I hal ini dibuktikan dibuktika n dengan pemeriksaan ekodoppler. Pada kasus III arteri radialis kiri teraba lebih lemah dari kanan, sedangkan dari pemeriksaan ekodoppler didapatkan oklusi total arteri ulnaris. Pada kasus I dan II tungkai bawah sampai kaki kanan didapatkan mottling yaitu bercak-bercak keunguan yang merupakan tanda iskemia. Ketiga pasien p asien mengeluh kram yang merupakan tanda paresthesia yaitu awal dari disfungsi saraf. Paralysis didapatkan pada pasien ini yaitu berupa keluhan jari-jari tidak  bisa digerakkan yang menujukkan iskemia tahap lanjut. Pada ujung-ujung jari terdapat tanda sianosis, nyeri dan dingin yang disebut sebagai blue toe syndrome. Ada  tahap diagnosis banding ALI yaitu ) mengenali kondisi yang menyerupai oklusi arteri, ) menyingkirkan penyebab lain nonaterosklerotik  oklusi arteri dan ) menentukan penyebab iskemianya apakah berasal dari trombosis arteri atau emboli.

Pasien pada kasus I dan II didiagnosa sebagai ALI kelas IIb berdasarkan gejala-gejala kehilangan sensorik, kelemahan otot dan pada kasus I didukung oleh pemeriksaan doppler arteri yang menunjukan oklusi total arteri femoralis dan tidak adanya sinyal doppler vena. Pasien kasus III didiagnosa dengan ALI kelas IIa dengan kelemahan otot yang lebih ringan dan gejala parestesia yang lebih ringan. Pada pemeriksaan doppler juga diketahui masih terdapat sinyal doppler vena. Hal ini dimungkinkan dengan adanya kolateral pada regio palmar dan kemungkinan adanya kolateral yang menyebabkan gejala yang ditimbulkan tidak seberat kasus I dan II. Pemeriksaan laboratorium rutin untuk pasien ALI adalah EKG, kimia darah standar, darah lengkap, prothrombin time, partial thromboplastin time dan creatinine phosphokinase. Pasien dengan curiga hiperkoagulasi memerlukan pemeriksaan tambahan berupa antikardiolipin antibodi, konsentrasi homosistein yang meningkat dan antibodi terhadap platelet faktor IV. Semua pasien dengan curiga ALI harus dilakukan pemeriksaan nadi perifer dengan doppler untuk menentukan ada tidaknya sinyal aliran arteri karena palpasi nadi dan pemeriksaan fisik saja kurang akurat. Pemeriksaan pencitraan lainnya adalah arteriografi, Computed Tomographic Tomographic Angiography (CTA) dan Magnetic Resonance (MR) Angiography. 

 Target  Target awal terapi ALI adalah mencegah perluasan trombus dan perburukan iskemia. Hal ini dapat dicapai dengan pemberian segera antikoagulan unfractionated heparin atau low molecular weight Klasifikasi klinik ALI berdasarkan beratnya penyakit heparin (LMWH)., Pasien ALI dengan kategori I dibagi menjadi tiga kelas yaitu kelas I, IIa, IIb dan III dan IIA setelah dikonfirmasi dengan pemeriksaan (Tabel ). pencitraan, dapat dilakukan revaskularisasi sedangkan pasien denTabel . Klasifikasi Klinik ALI gan kategori IIB dapat Kehilangan langsung dilakukan Kategori Deskripsi/Prognosis Kelemahan Otot Sensorik revaskularisasi tanpa Tidak segera terancaTidak segera melalui pemeriksaan I. Viable Tidak ad adaTidak dak ad ada Tidak dak ada terancam pencitraan dan pasII.A. Sedikit Dapat diselamatkan bila diterapi Minimal (jari I) Tidak ada ien dengan kategori dengan cepat atau tidak ada Terancam III harus dilakukan Tidak hanya jari I; amputasi., RevaskuDapat diselamatkan bila berhubungan II.B. Segera Ringan, moderat direvaskularisasi segera dengan nyeri saat Terancam larisasi dapat dilakuistirahat kan dengan cara Banyak kehilangan jaringan atau Berat sampai Berat sampai trombolisis, prosedur III. Irreversible kerusakan saraf permanen anestesi paralisis (kaku) endovaskular dan pembedahan. Terapi

Vol. 25, No.1, Edition April 2012

MEDICINUS

39

Case report

trombolisis menggunakan obat trombolisis (seperti streptokinase, urokinase, tissue plasminogen activator) untuk melarutkan trombus di dalam sistem vaskuler. Infus obat trombolisis meningkatkan konversi plasminogen endogen menjadi plasmin yang menyebabkan pemecahan fibrinogen. Terapi trombolisis dapat diberikan melalui infus sistemik dan catheter-directed infusion (CDT) atau dengan teknik farmakomekanik. Infus sistemik trombolisis dapat diberikan melalui intravena. Catheter-directed infusion adalah suatu terapi invasif minimal untuk  menghilangkan trombus dengan pemberian obat trombolisis melalui kateter yang secara langsung ditujukan ke trombus dengan panduan pencitraan.  Trombolisis dengan teknik farmakomekanik adalah menghancurkan dan melarutkan trombus dengan injeksi periodik obat trombolisis melalui kateter yang ditanamkan ke dalam trombus ( pulse-spray  ( pulse-spray  mechanical thrombolysis) thrombolysis) atau menggunakan alat balloons, ultrasonic equipment  seperti microporous balloons, bersama dengan pemberian obat trombolisis intratrombotik.  Pemilihan terapi lisis tergantung pada beberapa faktor yaitu lokasi dan anatomi lesi, lamanya ge jala, faktor resiko pasien (komorbiditas) dan resiko prosedur. Perlu juga mempertimbangkan kontraindikasi pemberian trombolisis yang terdiri dari kontraindikasi absolut dan relatif. Kontraindikasi absolut meliputi penyakit cerebrovaskuler  bulan terakhir, kecenderungan perdarahan aktif, perdarahan gastrointestinal  hari terakhir, pembedahan intrakranial atau spinal  bulan terakhir, trauma kepala  bulan teakhir. Kontraindikasi relatif termasuk pembedahan mayor atau trauma  hari terakhir, hipertensi (sistolik >  mmHg atau diastolik >  mmHg), resusistasi kardiopulmoner  hari terakhir, kebocoran pembuluh darah yang kaku, tumor intrakranial, baru menjalani operasi mata. , Penelitian Rochester, Surgery versus Thrombolysis for Ischemia of the Lower Extremity (STILE) (STI LE) dan Thrombolysis and Peripheral Arterial Surgery-II (TOPAS-II) menyatakan bahwa terapi trombolisis lebih menguntungkan daripada pembedahan karena menurunkan angka kematian dan mengurangi angka terapi pembedahan serta resiko amputasi. , Pada kasus I dan II dengan diagnosa ALI kelas IIb, terapi trombolisis dengan streptokinase dilakukan tanpa menunggu pencitraan untuk mendap-

40

MEDICINUS

atkan revaskularisasi segera. Pemberian streptokinase dilanjutkan dengan pemberian trombolisis oral, DLBS. Sedangkan pada kasus III dengan ALI kelas IIa, terapi trombolisis dilakukan dengan trombolisis oral. DLBS adalah fraksi protein bioaktif lumbrokinase, yang diekstraksi dari cacing rubellus, yang hidup di Indonesia, tanah, Lumbricus rubellus, melalui teknologi ekstraksi yang telah dipatenkan,  TCEBS (tandem chemistry-expression bioassay system). tem). DLBS memiliki aktifitas antitrombotik  (antiplatelet dan fibrinogenolitik) dan trombolitik  (fibrinolitik dan clot-lytic)., Efek fibrinolitik dari lumbrokinase berhubungan dengan inhibisi jalur koagulasi dan aktivasi fibrinolisis melalui peningkatan aktivitas tissue-plasmonigen activator.  Selain sebagai trombolisis, lumbrokinase juga mempunyai efek antikoagulasi, antiplatelet, mengurangi kadar endotelin plasma dan mendilatasi pembuluh darah.– Pada pasien kasus I dan II, DLBS diberikan sebagai terapi lanjutan trombolisis intravena mengingat perbaikan perfusi setelah trombolisis belum menunjukkan hasil yang memuaskan. Meskipun belum ada studi mengenai efek DLBS pada ALI namun berdasarkan cara kerjanya protein bioaktif  ini diharapkan mampu untuk melisiskan sisa emboli/trombus yang masih ada. Perbaikan klinis pada ketiga pasien ditandai dengan perbaikan perfusi perifer. Fondapariux adalah anti faktor Xa yang berfungsi sebagai antikoagulan. Fondaparinux secara tidak  langsung menghambat faktor Xa melalui efek katalisasi dari antitrombin . Penggunaan fondaparinux untuk kasus iskemia tungkai akut belum pernah dilaporkan, namun pada berbagai studi mengenai penggunaannya pada infark miokard akut dan trombosis vena dalam menunjukkan hasil yang sama dibandingkan dengan antikoagulan lain seperti heparin dan enoxaparin.  Pada pasien kasus II dan III, penggunaan fondaparinux dimaksudkan sebagai antikoagulan untuk memutus rantai koagulasi. Hal sangat penting untuk mencegah terbentuknya trombosis ulang pada pembuluh darah yang telah direvaskularisasi dengan menggunakan trombolisis. Pada pasien kasus I, fondaparinux tidak  diberikan oleh karena pasien telah mendapat dabigatran yang memiliki fungsi serupa dengan cara kerja yang berbeda.

Vol. 25, No.1, Edition April 2012

Case report

Dabigatran adalah suatu antikoagulan oral yang bekerja sebagai inhibitor trombin direk. Pada pasien kasus I, dabigatran diberikan untuk mencegah pembentukan trombus baru pada kasus AF ataupun mencegah trombosis pada sisa emboli di tungkai bawah. Dabigatran dipilih sebagai pengganti heparin karena tidak memerlukan pemantauan antikoagulasi secara rutin dan onset kerjanya cepat. Saat ini belum ada studi mengenai pemberian kombinasi dabigatran dengan DLBS ataupun dengan obat hematologi lainnya dalam meningkatkan keberhasilan terapi ataupun peningkatan efek samping perdarahan. Pentoxifilin adalah obat yang biasa digunakan untuk pengobatan klaudikasio intermiten melalui efek dilatasi pada arteriol perifer. Pentoxifilin juga memiliki efek anti sitokin yang bermanfaat dalam mengurangi reaksi inflamasi. Pada pasien kasus III, pentoxifilin diberikan dengan tujuan untuk memperbaiki aliran darah perifer pada pasien dengan multipel trombus sepanjang arteri radialis dan ulnaris. Pentoxifilin diharapkan mampu untuk memperbaiki perfusi perifer dalam kondisi aliran darah yang terbatas. Meskipun demikian, penggunaan pentoxifilin dalam kasus iskemia tungkai akut belum dilaporkan. Ginkgo biloba merupakan ekstrak daun pohon ginkgo yang bekerja sebagai obat neuroprotektif, antioksidan, pemusnah radikal bebas dan inhibitor platelet-activating factor.  Salah satu aplikasi klinisnya adalah memperbaiki mikrosirkulasi pada insufisiensi arteri perifer.  Ginkgo biloba telah lama digunakan pada kasus klaudikasio intermitten. Namun, sebagian besar studi dan metaanalisis hanya mengungkapkan efek ginkgo biloba pada viskositas darah, sedangkan efek pada adhesi/agregasi trombosit dan faktor koagulasi tidak menunjukkan hasil yang signifikan. Ini juga didukung oleh hasil dari metaanalisis yang menemukan bahwa ekstrak ginkgo biloba dapat mengurangi iskemik dan nye-ri pada pasien dengan penyakit arteri perifer.  Diketahui pula bahwa penggunaan ginkgo biloba bersama dengan obat-obatan antitrombotik atau antikoagulan tidak memiliki efek sinergistik ataupun meningkatkan risiko perdarahan. Penggunaan ginkgo biloba bersamaan dengan aspirin/warfarin dibandingkan dengan aspirin/warfarin sendiri tidak  meningkatkan efek anti agregasi trombosit.  Tidak 

Vol. 25, No.1, Edition April 2012

ada interaksi antara ginkgo dengan warfarin yang ditunjukkan dengan tidak adanya perubahan pada INR. Pada pasien kasus I dan II diberikan ginkgo biloba dengan dosis - mg/hari. Dosis ini diberikan sesuai dosis untuk klaudikasio intermiten. Ekstrak ginkgo biloba diberikan pada pasien dengan tujuan untuk menurunkan viskositas darah sehingga mampu memperbaiki mikrosirkulasi.  Trimetazidine adalah salah satu golongan obat metabolik yang memperbaiki fungsi sel otot jantung. Obat ini efektif untuk digunakan pada kasus angina, sindroma koroner akut, kardiomiopati iskemik dan gagal jantung.  Dengan mengurangi oksidasi asam lemak dan menstimulasi penggunaan glukosa, trimetazidine memperbaiki coupling antara glikolisis dan oksidasi karbohidrat yang menyebabkan produksi ATP dengan penggunaan oksigen yang lebih sedikit sehingga mengurangi asidosis intraseluler, akumulasi kalsium di dalam sel dan pembentukan radikal bebas. , Trimetazidine  juga mencegah adhesi-agregasi trombosit dan infiltrasi neutrofil, serta berperan dalam mencegah iskemia dan perubahan histopatologi pada iskemia/ reperfusi pada ginjal, usus halus, hati dan retina.  Penelitian oleh Tereshchenko dkk juga diketahui bahwa trimetazidine memiliki pengaruh pada faktor koagulasi yang ditandai dengan pemanjangan waktu protrombin. Namun belum ada studi mengenai penggunaan trimetazidine pada kasus ALI. Pada pasien kasus I diberikan trimetazidine untuk  memperbaiki metabolisme sel otot jantung dengan optimalisasi penggunaan glukosa sehingga mampu mengurangi pembentukan radikal bebas dalam kondisi deplesi oksigen. Trimetazidine juga diharapkan mampu untuk mencegah iskemia/reperfusi pada tungkai bawah setelah dilakukannya revaskularisasi dengan trombolisis meskipun belum ada studi mengenai fungsi trimetazidine pada kasus oklusi arteri. Belum ada laporan tentang efek samping perdarahan apabila diberikan bersama dengan antitrombotik ataupun antikoagulan lain. Coenzyme-Q (CoQ) adalah ubiquinon alamiah manusia namun secara kimia dapat disintesis, mempunyai peran penting dalam metabolisme mitokondria dan berfungsi sebagai antioksidan. Secara fisiologis, CoQ mempunyai peran pen-ting pada produksi energi mitokondria (ATP) melalui aktivitas redoks dalam siklus respirasi yang memin-dahkan elektron

MEDICINUS

41

Case report

diantara enzim-enzim, aktivitas redoks ekstra-mitokondria di dalam sel membran dan endomembran, sebagai antioksidan yang menghambat peroksidasi lipid dan radikal bebas dengan kekuatan mencapai  kali efek anti oksidan dari vitamin E, serta memberikan efek stabilisasi dan fluiditas membran.  Berbagai studi mengenai ubiquinone tidak me-nemukan adanya efek samping obat ini, bahkan pada dosis yang sangat tinggi sekalipun. Pada pasien kasus I, CoQ diberikan dengan dosis  mg/hari, sesuai dengan dosis yang digunakan dalam berbagai studi dengan hasil yang baik. Pemberian CoQ ditujukan untuk memperbaiki fungsi membran sel sehingga terhindar dari kerusakan akibat iskemia dan stres oksidatif. Vitamin C dosis tinggi dapat meningkatkan nitric oxide (NO) endotelial dengan cara memproteksinya dari oksidasi dan meningkatkan sintesisnya. Vitamin C juga terbukti mampu mempertahankan integritas vaskular. Selain itu, vitamin C mempunyai manfaat pada fungsi endotelial vaskuler pasien dengan penyakit kardiovaskular yang merupakan faktor pen-ting p en-ting untuk terjadinya proses aterosklerosis. Vitamin C juga memiliki efek vasodilatasi arteri koroner. Efek vitamin C pada komponen koagulasi tidak menunjukkan hasil yang signifikan.  Saat ini vitamin C telah banyak digunakan untuk kasus penyakit jantung koroner dan aritmia  jantung. Penggunaan Penggunaan vitamin C dan ubiquinone telah terbukti memiliki efek efek sinergistik sinergistik untuk meningkatkan fraksi ejeksi pada pasien dengan gagal jantung. Dosis vitamin C yang dianjurkan mencapai , g/hari.  Pemberian vitamin C pada kasus I ditujukan sebagai antioksidan untuk mengatasi efek radikal bebas setelah reperfusi. Radikal bebas yang dilepaskan dari jaringan yang iskemik, disamping merusak sel-sel sekitar juga akan beredar secara sistemik. Vitamin C juga mampu mencegah kerusakan mikrosirkulasi sehingga mencegah risiko perdarahan pada berbagai mukosa tubuh dengan menjaga integritas vaskular mengingat pada pasien diberikan antikoagulan ataupun fibrinolitik.

REFERENSI 1.

2. 3.

4. 5.

6.

7. 8.

9.

10.

11.

12.

42

Nehler MR. Diagnosis and treatment of acute acute limb ischemia. Inter-Society Consensus for the Management of PAD 2008 [cited 2011 May 13]. Available from URL: http://www.tasc-2-pad.org Dormandy J, Heeck L, Vig S. Acute Limb Limb Ischemia. Semin Vasc Surg 1999;12(2):148-53. Rajan DK, Patel NH, Valji Valji , et al. al. Quality improvement improvement guidelines for percutaneous management of acute limb ischemia. J Vasc Interv Radiol 2005;16:585-595. McPherson GAD, Wolfe JHN. JHN. Acute Ischemia of the the leg. BMJ 1992;304:169-172. Hirsch AT, AT, Hertzer NR, Bakal CW, et al. ACC/AHA Guidelines for the management of patients with peripheral arterial disease. J Am Coll Cardiol 2006;47:1239-1312. Mitchell ME, Mohler ER, Carpenter JP. JP. Acute arterial occlusion of the lower extremities (acute limb ischemia). In: Clement DL, Hoekstra J editors. UpToDate UpToDate CD room, 18.1 ed, Wallesley, Wallesley, MA. 2010 Callum K, Bradbury A. ABC of arterial and venous disease : acute limb ischemia. BMJ 2000;320:764-7. Iyem H, Eren MN. Should embolectomy be be performed in late acute lower extremity arterial occlusions? Vascular Health and Risk Management 2009;5:621-626. Kasirajan K, Ouriel K. Current options in the diagnosis and management of acute limb ischemia. Medscape News Internal Medicine 2002 [cited 2011 May 4]. Available from URL : http://www.medscape.com/viewarticle/431272. Norgren L, Hiatt WR, J.A. Dormandy JA, et al. InterSociety Consensus for the Management of Peripheral Arterial Disease (TASC II). Journal of Vascular Surgery 2007;45(1):S5A-S67A. Patel N, Sacks D, Patel Patel IR, et al. SIR reporting standards fot the treatment of acute limb ischemia with use of transluminal removal of arterial thrombus. J Vasc Interv Radiol 2003;14:S453-S465. Hwang CM, Kim DI, Kim JE, et al. In vivo evaluation of  lumbrokinase, a brinolytic enzyme extracted from Lumbricus rubellus, in a prosthetic vascular graft. The Journal of Cardiovascular Surgery 2002;43(6):891-4.

MEDICINUS

13. Jin L, Jin H, Zhang G, et al. Changes in coagulation coagulation and tissue plasminogen activator after the treatment of cerebral infarction with lumbrokinase. Clin Hemorheol Microcirc 2000;23(2-4):213-8. 14. Ding D. The eect of lumbrokinase to the blood clotting in patients with diabetic peripheral neuropathy. Henan Medicine Information Journal 2001. 15. Wang H, Run D, Fang J, Xiao Y. Y. The eect of Baiao-Lumbrokinase on the plasma endotelin and the diastolic function of left ventricle in unstable angina patients. Capital Medicine 2000;5. 16. Tran A, Lai AC. Dabigatran etexilate: the rst oral anticoagulant available in the United States since warfarin. Cardiology in Review 2011;19(3):154-161. 17. Banach M, Rysz J, Goch A, et al. The role of trimetazidine after acute myocard infarction. Current Vascular Pharmacology 2008;6:282-291. 18. Marzilli M. Trimetazidine : a metabolic agent for the treatment of  stable angina. European Heart Journal Supplements 2001;3:O12– O15. 19. Sierpina VS, Wollschlaeger Wollschlaeger B, Blumenthal M. Ginkgo Biloba. American Family Phisician 2003;68:923-6. 20. Pournadeali K. Ginkgo biloba, applications for the clinician in practice [cited 2011 June 20]. Available from URL : http://www. ncoh.net/services/education/ginkgo.pdf. 21. Collins C, Kemper KJ. Co-Enzyme Q10 (CoQ10 (CoQ10 or Ubiquinone) [cited 2011 June 30]. The Longwood Herbal Task Force 1999. Available from URL: http://www.mcp.edu/herbal/default.htm. http://www.mcp.edu/herbal/default.htm. 22. Padayatty SJ, Katz A, Wang Y, Y, et al. Vitamin C as an antioxidant: evaluation of its role in disease prevention. Journal of the American College of Nutrition 2003:22(1);18-35. 23. Demir T, T, Turgut B, Ozercan I, Gul FC, Ilhan N, Celiker Celiker U.Trimetazidine for prevention of induced ischemia and reperfusion of guinea pig retina. Clinical Ophthalmology 2010:4;21–26. 24. Tereshchen Tereshchenko ko SN, Drozdov VN, Levchuk NN, Demidova IV. IV. [Plasma hemostasis and biochemical indices in trimetazidine treatment of  patients with chronic heart failure]. Ter Arkh. 1998;70(6):41-4. 25. Wolf HR. Does Ginkgo biloba special special extract EGb 761 provide additional eects on coagulation and bleeding when added to acetylsalicylic acid 500 mg daily. Drugs R D. 2006;7(3):163-72. 26. John T. T. A. dan Cheryl A. A Brief Update on Ubiquinone (Coenzyme Q10). Journal of Orthomolecular Medicine 2000; 15(2):63-68

Vol. 25, No.1, Edition April 2012

TEchnology

Pengendalian Perubahan Dan Beberapa Contoh Penerapannya Pada Pembuatan Obat Basuki Hadi Apoteker Praktisi Industri Farmasi, Bandung. Dosen L.b. pada Program Studi Profesi Apoteker Sekolah Farmasi ITB, Fakultas Farmasi Universitas Padjajaran dan Jurusan Farmasi FMIPA Universitas Jenderal Achmad Yani

Abstrak 

Abstrack 

Pengendalian Perubahan merupakan elemen yang paling kritis pada Sistem Manajemen Mutu di industri farmasi. Pedoman CPOB dengan jelas mewajibkan Industri Farmasi untuk menerapkan Prosedur Pengendalian Perubahan yang efektif pada pembuatan obat. Prosedur Pengendalian Perubahan yang tidak  memadai menyebabkan risiko tinggi terjadinya ketidak sesuaian mutu produk yang dihasilkan. Protap tentang Pengendalian Perubahan dan dokumen-dokumen lain yang terkait dengan Pengendalian Perubahan harus disiapkan dengan cermat dan diterapkan dengan benar. Usulan perubahan hendaklah didasarkan pada pertimbangan ilmiah dan setiap usulan harus terlebih dahulu dikaji secara mendalam sebelum memperoleh persetujuan. Diberikan beberapa contoh perubahan dan kajian yang harus dilakukan.

Change Control is the most critical elements in Quality Management System of Pharmaceutical Industries. GMP Guidance clearly enforces Pharmaceutical Industries to implement effective Change Control Procedures in manufacturing. Inadequate Change Control Procedures causes a huge risk of substandard product’s quality. SOP concerning Change Control and other related documents should be well prepared and well implemented. Proposal of change should be based on scientific approaches and each proposal should be studied carefully before approval. Several examples of changes and studies to be done are described. Key words: Control Change-investigationdocumentation

Kata kunci: Pengendalian Perubahan-pengka jian-dokumentasi

PENDAHULUAN Industri Farmasi Farmasi merupakan industri yang dinamis, perubahan merupakan hal yang konstan terjadi yang tidak dapat dielakkan. Banyak faktor yang mengharuskan industri farmasi melakukan perubahan, misalnya :

c. Untuk revitalisasi kegiatan yang tidak  berkembang. d. Perbaikan kegiatan produksi/operasi e. Pengurangan risiko bahaya, f. Penyesuaian diri dengan kebutuhan konsumen.

. Faktor Ekonomi, untuk meningkatkan kinerja industri farmasi : a. Untuk meningkatkan daya saing. b. Untuk melaksanakan penghematan biaya, meningkatkan efisiensi.

. Faktor Peraturan , misalnya kaitannya dengan Cara Pembuatan Pembuatan Obat yang Baik (CPOB). Sifat CPOB adalah dinamis, yang selalu berkembang mengikuti perkembangan ilmu

Vol. 25, No.1, Edition April 2012

MEDICINUS

43

TEchnology

pengetahuan dan teknologi tek nologi untuk meningkatkan perlindungan kepada konsumen. Persyaratan penerapan CPOB juga selalu berubah cenderung lebih ketat. . Perubahan yang ada kaitannya dengan peningkatkan keselamatan kerja karyawan yang bekerja di industri farmasi dan keselamatan masyarakat di sekitar industri farmasi dari pengaruh buruk yang ditimbulkan oleh kegiatan yang dilakukan oleh industri farmasi. . Perubahan pada perangkat lunak yang digunakan di industri farmasi. . Perubahan-perubahan standar yang diterapkan di industri farmasi (standar nasional atau standar internasional) PENGENDALIAN PERUBAHAN Industri Farmasi mempunyai kewajiban untuk  menjaga kegiatannya selalu di bawah kendali dan harus mengendalikan kualitas produknya. Pengendalian yang baik juga merupakan pengendalian bisnis yang baik, karena dapat memberikan hasil produk yang konsisten dalam kualitas dan kuantitas, meminimalkan kegagalan produksi, fasilitas dan proses selalu dalam kondisi yang baik. Pengendalian Perubahan adalah suatu fungsi manajemen dan merupakan elemen yang kritis (rawan) dalam Sistem Manajemen Mutu di Industri Farmasi, Departemen Pemastian Mutu (Quality Assurance) Assurance ) adalah departemen yang biasanya ditugaskan sebagai penanggung jawab Pengendalian Perubahan di Industri Farmasi karena Pengendalian Perubahan merupakan aspek yang penting dalam penerapan Pemastian Mutu (Quality (Quality Assurance) Assurance) di Industri Farmasi. Pengendalian perubahan merupakan tuntutan CPOB yang difokuskan pada pengelolaan perubahan untuk mencegah konsekuensi yang tidak  diharapkan berkaitan dengan mutu obat yang dihasilkan. Pengendalian Perubahan merupakan suatu sistem yang formal di mana pimpinan beberapa departemen (Tim Pengendalian Pengendalian Perubahan) mengkaji usulan perubahan atau mengkaji perubahan yang terjadi yang mungkin mempengaruhi status validasi suatu fasilitas, sistem, peralatan atau proses. Tujuan Pengen-

44

MEDICINUS

dalian Perubahan adalah untuk menetapkan tindakan yang memastikan dan mendokumentasikan bahwa sistem tetap terjaga dalam keadaan tervalidasi. Pada Pengendalian Perubahan tersedia prosedur tertulis yang merinci langkah yang diambil jika ada usul perubahan terhadap : . Bahan awal,pemasok bahan awal . Komponen produk dan pemasok komponen produk, . Peralatan proses, . Lingkungan kerja, fasilitas, sarana atau perubahan lokasi pabrik, . Metode Pembuatan, . Metode Pengujian, . Proses Pembersihan . Perubahan pada Stabilitas (masa edar, parameter pengujian dll) . Perubahan pada Bahan Pengemas (pemasok,disain,kemas primer). . Perubahan pada Dokumen (protap, spesispesi fikasi bahan awal, spesifikasi bahan kemas, spesifikasi pengendalian dalam proses (In Process Control) , Prosedur Pengolahan Induk dll) Prosedur Pengendalian Perubahan hendaklah memastikan bahwa data pendukung cukup menunjukkan bahwa : . Proses yang diperbaiki akan menghasilkan produk sesuai dengan mutu yang diinginkan, . Konsisten dengan spesifikasi yang telah ditetapkan Semua usulan perubahan yang mempengaruhi mutu produk atau reprodusibilitas proses hendaklah diajukan secara resmi oleh personil/ departemen yang mengajukan usulan perubahan dengan mengisi formulir usulan perubahan yang telah disediakan untuk maksud tersebut dan ditandatangani. Tim Pengendalian Perubahan melakukan pengkajian kemungkinan dampak perubahan fasilitas, sistem dan peralatan terhadap produk termasuk melakukan pengkajian risiko, menentukan kemungkinan kebutuhan untuk melakukan validasi dan kualifikasi ulang

Vol. 25, No.1, Edition April 2012

TEchnology

PENANGANAN PERUBAHAN. Di dalam melaksanakan penanganan perubahan, dilakukan dengan beberapa langkah berikut: . Identifikasikan Identifikasik an perubahan yang yang potensial. Perlu dipastikan di sini, apakah perubahan ini merupakan persyaratan peraturan dan signifikansi dari perubahan apakah akan memperbaiki mutu, proses atau mengurangi biaya? . Catat perubahan yang diusulkan dalam format tertentu. Disediakan Format yang sesuai dengan Protap Pengendalian Perubahan. Format tersebut sudah disetu jui pejabat yang berwenang dan masih berlaku (terkini).Isian pada format menguraikan dengan jelas dan objektif usulan perubahan berikut alasannya. . Berikan alasan ilmiah yang lengkap tentang usulan perubahan berikut bukti dari data yang lampau, data penunjang berupa data teknis yang baru. . Persetujuan dari Pejabat yang berwenang. Usulan perubahan diedarkan kepada pejabat yang bersangkutan (anggota Tim Pengendalian Perubahan) untuk dilakukan evaluasi. Usulan perubahan dievaluasi berdasarkan pertimbangan : a. Persyaratan Peraturan b. Kelayakan secara teknis. c. Kaitannya dengan persyaratan CPOB dan persyaratan mutu. d. Efektivitas Biaya . Lakukan perubahan pada dokumen yang diperlukan. Untuk ini perlu dilakukan : a.Identifikasi dokumen yang diperlukan. b.Lakukan perubahan dokumen untuk  mengimplementasikan perubahan. c.Distribusikan dokumen hasil perubahan dan tarik dokumen yang lama . Lakukan Pelatihan-pelatihan Karyawan. Diberikan pelatihan kepada personil yang menangani/terlibat pada sistem. Hasil pelatihan dicatat dan didokumentasikan. . Laksanakan Perubahan : Karyawan yang menangani/terlibat dalam sistem melaksanakan pekerjaan dengan mengikuti instruksi/dokumen yang su-

Vol. 25, No.1, Edition April 2012

dah direvisi dan melaksanakan perubahan tersebut pada sistem/proses . Evaluasi Perubahan. Pejabat yang terlibat dalam proses yang telah diubah mempelajari dampak perubahan pada produk, proses atau sistem. Departemen Pemastian Mutu (QA) memantau dampak perubahan pada proses mengenai keamanan, identitas, kekuatan, kemurnian dan mutu produk. Protap (Standar Prosedur Operasional/ SPO) Pengendalian Perubahan: Industri Farmasi harus menyiapkan Prosedur  Tetap  Tetap tentang Pengendalian Perubahan. Di dalam Protap Pengendalian Perubahan hendaklah secara rinci menjelaskan tujuan dari perubahan, manfaat perubahan, dampak yang mungkin terjadi akibat perubahan dan mengusahakan seminimal mungkin dampak negatif. Pada Protap harus dijelaskan peranan Departemen Pemastian Mutu sebagai pihak yang memberikan persetujuan tertulis mengenai suatu usulan perubahan. Protap hendaklah menjelaskan penanganan terhadap perubahan prosedur Berbagai penyimpangan atau perubahan yang terjadi akibat perubahan hendaklah didokumentasikan dan dilakukan trend analysis. Jika hasil trend analysis menunjukkan kecenderungan negatif negatif maka perlu dilakukan revalidasi. Sarana penunjang, proses, dokumen dan peralatan yang digunakan dalam pembuatan obat dievaluasi dalam Pengendalian Perubahan sebelum suatu perubahan dilakukan. CATATAN PERUBAHAN : Departemen Pemastian Mutu menyediakan log-book (buku catatan) perubahan terhadap proses, bahan, metode, peralatan, sarana penunjang dan dokumen. RIWAYAT PERUBAHAN : Riwayat perubahan terhadap semua dokumen CPOB disimpan, termasuk ketentuan yang

MEDICINUS

45

TEchnology

diubah, tanggal perubahan dan tanda tangan pejabat yang memberikan persetujuan Kajian dan Evaluasi setiap perubahan : Industri Farmasi melalui Departemen Pemastian Mutu menyediakan Protap untuk melakukan Kajian dan Evaluasi setiap perubahan yang berdampak terhadap registrasi obat, stabilitas serta validasi dan hasil kajian didokumentasikan. Personalia : Personil yang terlibat dalam pembuatan obat memperoleh pelatihan dalam penerapan Protap Pengendalian terhadap Perubahan, Kegiatan pelatihan didokumentasikan. Protap Pengendalian Perubahan : Industri Farmasi melalui Departemen Pemastian Mutu menyiapkan prosedur tertulis tertulis untuk  identifikasi, dokumentasi, pelaksanaan tinjauan ulang yang memadai dan persetujuan perubahan pada bahan awal, spesifikasi, metode analisis, fasilitas, sistem penunjang, peralatan (termasuk perangkat keras komputer), tahap-tahap proses, label dan bahan pengemas dan perangkat lunak komputer. Contoh-contoh mengenai dokumen Pengendalian Perubahan dapat dilihat pada buku Petunjuk Operasional Penerapan Cara Pembuatan Obat yang Baik . Pengendalian Perubahan : Prosedur Pengendalian Perubahan harus mencakup perencanaan berikut antisipasi dampak  yang mungkin timbul karena perubahan pada fungsi,operasi dan kinerja. Pengendalian Perubahan harus merupakan proses yang formal mengikuti prosedur yang telah ditetapkan sebelumnya yang disusun pada Dokumen Pemastian Mutu. Setiap modifikasi terhadap peralatan, sistem, proses atau prosedur dapat mengubah parameter atau dapat mempengaruhi hasil. Oleh karenanya, setiap perubahan yang dilakukan setelah validasi awal yang lengkap harus selalu dikendalikan.Validasi ulang terhadap sistem atau proses atau sistem lain mungkin diperlukan, tergantung pada signifikansi dari perubahan tersebut. Tidak dibenarkan ada pe-

46

MEDICINUS

rubahan pada peralatan/proses/sistem/ pengu jian tanpa adanya peninjauan formal dan tanpa t anpa persetujuan melalui prosedur pengendalian perubahan. Setiap usulan perubahan yang ada relevansinya dengan CPOB harus dirancang, ditinjau ulang dan disetujui oleh pejabat yang berwenang (Pemastian Mutu). Usulan hendaklah disiapkan oleh departemen yang mengajukan usulan perubahan, ditinjau dan disetujui oleh  Tim pengendalian Perubahan yang terdiri dari Pimpinan Departemen Pemastian Mutu, departemen lain yang relevan dan dalam hal tertentu diminta keterlibatan pimpinan puncak  Beberapa Contoh usulan perubahan : Usulan perbahan yang sering terjadi pada pembuatan obat misalnya adalah : 1. Perubahan Ukuran Bets. Perubahan ukuran bets menjadi bets yang lebih besar atau bets yang lebih kecil. Perubahan ukuran bets memerlukan perubahan mesin/ peralatan atau perubahan pada proses pembuatan. Perubahan ini memerlukan kualifikasi mesin dan peralatan jika menggunakan mesin/ peralatan baru, perubahan formula untuk satu bets, perubahan proses pembuatan dan kemungkinan perubahan pada stabilitas produk  obat. Kebutuhan yang diperlukan adalah : a. Catatan Pengolahan Bets. Karena ukuran bets berubah, maka jumlah bahan awal yang digunakan untuk pembuatan satu bets juga berubah, juga kemungkinan diperlukan perubahan pada proses produksinya. b. Validasi Proses. Jika industri farmasi sudah memiliki cukup pengalaman pada pembuatan produk obat tersebut, validasi proses yang akan dilakukan cukup validasi kongkuren (concurrent validation). c. Studi stabilitas. Perubahan ukuran bets memerlukan studi stabilitas ulang. 2. Perubahan mesin/ peralatan pada proses. Perubahan mesin/peralatan pada proses pembuatan memerlukan : a. Kualifikasi mesin/peralatan.

Vol. 25, No.1, Edition April 2012

TEchnology

Kualifikasi meliputi Kualifikasi Rancang Bangun,Kualifikasi Instalasi, Kualifikasi Operasional,Kualifikasi Kinerja. b. Validasi Proses. Diperlukan validasi proses jika ada perubahan peralatan yang spesifik  c. Validasi Proses Pembersihan Pemakaian mesin/peralatan baru memerlukan validasi proses pembersihan untuk memastikan bahwa residu produk tidak secara signifikan mencemari produk berikutnya yang menggunakan mesin/ peralatan tersebut. d. Studi Stabilitas Dalam kasus-kasus tertentu diperlukan studi stabilitas 3. Perubahan pada Proses Pembuatan. Perubahan proses pembuatan tanpa perubahan komposisi memerlukan : a. Catatan Pengolahan Bets. Karena proses pembuatan berubah, maka langkah-langkah proses pembuatan obatpun berubah sehingga dibutuhkan Catatan Pengolahan Bets yang baru. b. Validasi Proses. Perubahan Proses Pembuatan memerlukan informasi baru tentang langkah dan kondisikondisi yang diperlukan pada proses pembuatan agar diperoleh hasil produk yang memenuhi persyaratan sesuai dengan yang telah ditetapkan. Untuk itu perlu dilakukan validasi proses. Validasi proses yang akan dilakukan adalah validasi prospektif karena perubahan proses pembuatan merupakan hal yang baru yang belum pernah dilakukan sebelumnya. c. Studi Stabilitas Perubahan pada Proses Pembuatan obat memerlukan Studi Stabilitas. 4. Perubahan pemasok Bahan Awal. Awal. Bahan Awal harus diperoleh dari pemasok (vendor) yang telah lulus evaluasi pemasok yang dilaksanakan oleh industri farmasi. Seringkali industri farmasi mengalami hambatan pasokan bahan awal karena faktor penyebab diluar kemampuan industri farmasi untuk mengatasinya sehingga industri farmasi mencari bahan awal

Vol. 25, No.1, Edition April 2012

dari vendor lain. Proses pembuatan (sintesa) bahan awal di pabrik pembuat bahan awal antara suatu pabrik dengan pabrik yang lain tidak selalu sama, juga kemungkinan bahan kimia (termasuk pelarut) yang digunakan pada sintesa bahan awal tidak sama. Pengotor (impurities), bentuk kristal dan ukuran kristal produk yang dihasilkan juga tidak selalu sama. Perubahan pemasok bahan awal memerlukan : a. Validasi Proses. Perbedaan bahan awal karena perbedaan pembuatnya dapat menyebabkan perubahan pada kondisi pengendalian selama proses produksi sehingga diperlukan validasi ulang. Biasanya validasi yang dilakukan adalah validasi kongkuren. b. Validasi Metode Analisis. Bahan awal dari pabrik yang berbeda menyebabkan kemungkinan perbedaan pada pengotor, produk uraiannya, bentuk dan ukuran kristal, sisa pelarut dan lain sebagainya. Metode Analisis yang biasa digunakan kemungkinan tidak memberikan hasil yang memuaskan. Analisis kualitatif analisis kuantitatif dan analisis lainnya dari bahan awal perlu divalidasi ulang. 5. Perubahan pada Bahan Pengemas Primer. Industri farmasi melakukan perubahan bahan pengemas primer, misalnya mengubah ketebalan aluminium foil untuk strip dan blister, mengubah kemasan dari strip ke botol dan sebagainya. Perubahan bahan pengemas primer memerlukan : a. Catatan Pengemasan Bets. Industri farmasi belum memiliki Catatan Pengemasan Bets yang menggunakan bentuk kemasan yang baru, sehingga diperlukan Catatan Pengemasan Bets b. Validasi Proses Pengemasan. Perubahan Proses Pengemasan memerlukan informasi baru tentang langkah dan kondisikondisi yang diperlukan pada proses pengemasan agar diperoleh hasil produk jadi yang memenuhi persyaratan sesuai dengan yang telah ditetapkan. Untuk itu perlu dilakukan Validasi Proses Pengemasan. Validasi Proses

MEDICINUS

47

TEchnology

yang akan dilakukan adalah validasi prospektif karena perubahan proses pengemasan merupakan hal yang baru yang belum pernah dilakukan sebelumnya. c. Studi Stabilitas. Perlu dilakukan Studi Stabilitas karena perubahan kemasan misalnya perubahan ketebalan aluminium pada strip atau blister, perubahan bentuk kemasan dari strip/blister ke botol. KESIMPULAN Pengendalian Perubahan merupakan kegiatan yang sangat penting untuk dilakukan di industri farmasi. Pengendalian Perubahan merupakan bentuk pemastian mutu suatu industri farmasi dan pada penerapannya memerlukan kerja sama dari semua departemen yang terlibat dalam pembuatan obat. Prosedur tetap Pengendalian Perubahan hendaklah secara rinci menjelaskan tujuan dari perubahan, manfaat perubahan, dampak yang mungkin terjadi akibat perubahan dan mengusahakan seminimal mungkin dampak negatif. Penerapan Pengendalian Perubahan memerlukan perbaikan terus menerus untuk meningkatkan kinerja pemastian mutu di industri farmasi.

Calendar Calen dar Event  MEI  th National Symposium Cardiovascular Anesthesia Tema: From Basic Sciences to Clinical Practice - Mei , Hotel Gumaya, Semarang Contact Person: Erlin HP:  Email: [email protected] Konferensi Nasional XII Perhimpunan Respirologi Indonesia Tema: Integrated Management in Respiratory Medicine - Mei , Hotel Grand Clarion, MakasMak assar Contact Person: Marjanna HP:    Email: [email protected]  JUNI    Pertemuan Ilmiah Nasional X PB PAPDI

referensi . Simon G.Turner (editor) : Pharmaceutical Engineering Change Control , nd ed. , Interpharm/CRC,, p.-,. . Badan POM RI, Pedoman Cara Pembuatan Obat yang Baik, ,hal. - . Badan POM RI, Petunjuk Operasional Penerapan Cara Pembuatan Obat yang Baik,  (),hal - . Willig,Sydney H, Stoker James R, Good Manufacturing Practice for Pharmaceuticals, A Plan for Total Quality Control,th ed, Marcel Dekker,Inc.p . . PT.ISFI Millenium, Materi Pelatihan Penanganan Perubahan ()

48

MEDICINUS

Tema: Emergency in Internal Medicine Course (EIMED Course)  Juni- Juli , Hotel Gran Senyiur, Balikpapan, Kalimantan Timur Contact Person: SEKRETARIAT PIN X PB PAPDI Gedung CBB Bumiputera, Ground Floor B Jl. Probolinggo No., Gondangdia, Menteng, Jakarta Pusat  Telp: - Fax: -/ Email: pin[email protected], pin[email protected], [email protected]

Vol. 25, No.1, Edition April 2012

Medical review

Kerusakan Dasar Panggul Akibat Kehamilan Dan Persalinan Pribakti Budinurdjaja Subbagian Uroginekologi Rekonstruksi Bagian Obstetri dan Ginekologi FK Universitas Lambung Mangkurat RSUD Ulin Banjarmasin

PENDAHULUAN Seiring dengan menurunnya angka kematian perinatal, para ahli obstetri dan ginekologi kini mulai fokus memperbaiki angka kecacatan ibu melahirkan dan bayi. Hubungan antara kehamilan, persalinan dan dasar panggul, merupakan pertanyaan penting bagi para ahli obstetri dan ginekologi khususnya bidang uroginekologi rekonstruksi. Seperti diketahui dasar panggul akan mengalami trauma ekstrim selama persalinan dan ini sering menjadi penyebab terjadinya prolaps uterovaginal dan simptom kandung kemih di masa yang akan datang. Jika hubungan ini dapat dijelaskan, maka ada kemungkinan manipulasi persalinan untuk meminimalkan kecacatan ibu jangka panjang akibat kerusakan dasar panggul. Fakta-fakta ini akan dijelaskan dalam makalah ini. Perubahan Struktur Panggul Data paling dini mengenai perubahan pada traktus urinarius bagian bawah sebagai akibat dari kehamilan dan persalinan didapat dari pembedahan dua orang wanita pada abad ke-. Satu orang meninggal pada kehamilan lanjut sedang yang lain meninggal pada persalinan. Pembedahan sagital ini menunjukkan adanya perubahan posisi dari kandung kemih dan uretra. Malpas dkk menampilkan penelitian secara radiologis pada kehamilan dan persalinan. Hasil penelitian menunjukkan perubahan leher kandung kemih dan pemanjangan uretra selama persalinan. Perubahan tersebut dapat menyebabkan kerusakan irreversibel pada struktur penunjang panggul dan mekanisme sfingter serta dapat memberikan kontribusi terjadinya prolaps organ panggul dan inkontinensia urin di masa yang akan datang. Meskipun pada penelitian itu menggunakan sistoskopi

Vol. 25, No.1, Edition April 2012

tapi telah dikonfirmasi bahwa trauma yang ter jadi pada persalinan per vaginam diperkirakan diperkirak an tidak terbukti menimbulkan kerusakan irreversible dan juga tidak terbukti bahwa hal tersebut merupakan faktor pencetus terjadinya kerusakan dasar panggul. Apakah Kehamilan Menyebabkan Kerusakan Sfingter Ani? Sultan dkk  meneliti pada  orang wanita yang melahirkan secara seksio sesarea, untuk membuktikan apakah kehamilan itu sendiri mempunyai efek terhadap fungsi dan morfologi dari sfingter ani. Pemeriksaan endosonografi anus dan manometri yang dilakukan selama kehamilan dan  minggu setelah operasi seksio sesarea menunjukkan bahwa tidak ada perbedaan yang signifikan dalam hal ketebalan dari muskulus puborektalis, sfingter ani eksternal ataupun internal pada sebelum dan sesudah seksio sesarea. Apakah Persalinan Menyebabkan Kerusakan Sfingter Ani? Pada tahun , Sultan dkk meneliti pada  orang wanita yang melahirkan secara berturutturut, dan mengikuti perkembangan  orang diantaranya setelah persalinan. Dua puluh delapan orang (%) dari primipara yang bersalin per vaginam didapatkan adanya kerusakan baru dari sfingter ani yang terdeteksi dengan pemeriksaan endosonografi pada  minggu post partum dan kerusakan ini menetap selama  bulan . Sebanyak  orang (%) mengalami kerusakan sfingter ani sebelum persalinan dan  orang (%) setelah persalinan. Sedangkan pada kelompok wanita yang melahirkan secara seksio sesarea tidak mengalami kerusakan baru

MEDICINUS

49

Medical review

pada sfingter ani setelah persalinan. Penelitian  juga menunjukkan adanya hubungan yang kuat (p<,) antara kerusakan sfingter ani dan ter jadinya gejala kandung kemih. Ini merupakan dasar panggul simptomatik yang menetap selama paling tidak  bulan post partum.

Ryhammer dkk  meneliti  wanita yang bersalin per vaginam tanpa kerusakan sfingter simptomatik menemukan bahwa jumlah wanita dengan inkontinensia flatus permanen meningkat secara signifikan setelah persalinan per vaginam ketiga dibandingkan dengan persalinan pertama dan kedua. Inkontinensia urin persisten juga meningkat secara signifikan setelah persalinan pervaginam ketiga dibandingkan dengan yang pertama dan kedua.

Pada penelitian Mac Arthur menyatakan bahwa inkontinensia alvi akibat persalinan mencatat bahwa beberapa wanita menderita inkontinensia alvi setelah seksio sesarea darurat, tetapi pada wanita yang mengalami seksio sesarea elektif tidak mengalami inkontinensia alvi. Data-data tersebut menunjukkan bahwa kerusakan dasar panggul yang bermanifestasi sebagai kerusakan sfGambar . Persentase primipara dan multipara dengan gejala urgensi atau ingter ani baik yang inkontinensia alvi baru dan kerusakan sfingter ani baru pada endosonografi simptomatik atausetelah persalinan per vaginam. pun asimptomatik  disebabkan oleh persalinan per vaginam dan juga kemungkinan oleh persalinan itu sendiri, meskipun masih membutuhkan penelitian lebih lan jut untuk bagian bagian yang terakhir. Kerusakan sfingter ani ini mempunyai korelasi tinggi dengan ge jala urgensi fekal dan Gambar . Prevalensi inkontinensia flatus dan urin dikaitkan dengan jumlah persalinan per vaginam. inkontinensia yang mengikuti persalinan. Data ini menunjukkan bahwa kerusakan Apakah Persalinan per Vaginam merusak  sfingter ani terjadi setelah persalinan per vagiSaraf panggul? nam yang pertama. Prevalensi dari gejala meSnooks dkk  pada suatu penelitian dengan  ningkat bersamaan dengan jumlah persalinan pasien pada bagian sfingter ani anterior ekper vaginam pada multipara tanpa peningkatan sternal, menunjukkan bahwa kerusakan nervus yang signifikan pada jumlah kerusakan sfingter pudendus sering terjadi bersamaan dengan  baru. Ini menunjukkan bahwa gejala sisa dari trauma otot simptomatik pada % pasien. kerusakan anatomis akan bertambah pada perKerusakan sfingter ani simptomatik dapat juga salinan per vaginam berikutnya. terjadi setelah persalinan per vaginam.

50

MEDICINUS

Vol. 25, No.1, Edition April 2012

Medical review

Allen dkk  meneliti  wanita nulipara untuk memperkirakan apakah kelahiran bayi menyebabkan kerusakan pada otot lurik dan aliran saraf pada dasar panggul. Wanita-wanita ini diteliti pada umur kehamilan  minggu, pada – hari setelah melahirkan dan pada  bulan setelah persalinan per vaginam. Pada penelitian ini mereka menggunakan jarum elektromiografi (EMG) konsentrat, tes konduksi nervus pudendus dan kekuatan otot-otot dasar panggul pada % kasus. Dalam beberapa kasus dikaitkan dengan inkontinensia. Bukti-bukti lebih jauh bahwa persalinan per vaginam menyebabkan trauma pada saraf seperti dikemukakan oleh Snooks dkk yang menemukan bukti denervasi dasar panggul terjadi pada wanita yang bersalin per vaginam tetapi tidak pada wanita yang bersalin per abdominal. Sultan dkk dalam sebuah penelitian prospektif, meneliti post partum dan sub grup (n=) diikuti sampai  bulan postpartum. Mereka menemukan pemanjangan yang signifikan dari Pudendal Nerve Terminal Motor Latencies (PNTML), terdapat interval waktu stimulasi elektrik dari saraf dan meningkatnya kontraksi sfingter ani eksternal, pada wanita yang melahirkan per vagina. PNTML tidak memanjang pada wanita dengan persalinan secara seksio sesarea elektif tetapi secara signifikan meman jang pada wanita dengan seksio sesarea darurat. Penelitian ini menunjukkan bahwa persalinan per vaginam kemungkinan besar menyebabkan denervasi otot-otot dasar panggul. Apakah denervasi dasar panggul berkaitan dengan masalah jangka panjang?  Terdapat  Terdapat bukti-bukti nyata bahwa persalinan per vaginam dan kemungkinan besar seksio sesarea darurat dapat menyebabkan denervasi otot-otot dasar panggul. Hubungan denervasi parsial dari otot-otot dasar panggul dengan inkontinensia urin dan alvi telah diteliti oleh Snooks dkk., Ia meneliti  wanita dengan inkontinensia alvi idiopatik,  orang daripadanya juga menderita inkontinensia urin, dan ditemukan terminal ketika dibandingkan dengan  orang kontrol. Saraf perineal terminal latennya meningkat lebih bermakna pada

Vol. 25, No.1, Edition April 2012

 orang dengan inkontinensia berganda daripada dengan inkontinensia alvi saja. Penelitian serupa juga dilaporkan oleh Smith dkk  yang menampilkan elektromiografi serat tunggal dari otot pubokoksigeus  wanita asimptomatik dan  wanita dengan inkontinensia urin, prolaps genitourinaria atau keduanya. Wanita yang simptomatik terjadi peningkatan denervasi dasar panggul yang signifikan dibandingkan dengan wanita yang asimptomatik. Hasil dari kedua penelitian ini merupakan bukti langsung dari denervasi otot-otot dasar panggul pada prolaps urogenital dan inkontinensia urin dan alvi. Apakah kerusakan saraf khususnya akibat persalinan akan mengakibatkan gejala sisa untuk  waktu yang lama? Penelitian mengenai kerusakan saraf akibat persalinan dapat bertahan lama dan berhubungan dengan inkontinensia telah dijelaskan oleh Snooks dkk.  Penelitian ini mengikuti perkembangan  dari  orang (%) wanita multipara yang melahirkan per vaginam selama  tahun. Penelitian tersebut menunjukkan bahwa persalinan per vaginam mengakibatkan neuropati pudendal menetap dan dapat berakibat pada peningkatan inkontinensia flatus atau urin, terutama setelah persalinan per vaginam ketiga. Persalinan Menggunakan Alat Dan Kerusakan Dasar Panggul Mac Arthur dkk, pada sebuah penelitian kohort retrospektif yang dilakukan terhadap  wanita selama ± bulan setelah persalinan untuk mendapatkan informasi mengenai inkontinensia alvi post partum. Mereka menemukan bahwa diantara persalinan per vaginam, persalinan menggunakan alat termasuk forseps dan vakum ekstraksi, merupakan faktor risiko tersendiri untuk terjadinya inkontinensia alvi. Data dari penelitian ini dapat dilihat pada tabel  dan jumlah yang dibutuhkan untuk kerusakan atau number needed to harm (NNH) adalah  (% CI±). Dengan kata lain, untuk setiap  persalinan menggunakan alat,  pasien mempunyai kemungkinan menderita inkontinensia alvi. Dalam sebuah penelitian mengenai kerusakan sfingter ani akibat persalinan per vaginam pada

MEDICINUS

51

Medical review

menemukan bahwa denervasi dasar pang Tabel . Angka kejadian kejadia n inkontinens inko ntinensia ia alvi alv i yang mengikuti m engikuti persalinan persalin an per vaginam spontan dan menggunakan alat. gul lebih buruk pada wanita yang melahirkan bayi dengan berat badan lahir besar. bes ar. Penelitian Sultan dkk,  menemukan bahwa persalinan per vagi Tabel . Angka kejadian inkontinensia inkontin ensia alvi pada pa da persalinan persa linan menggunakan mengguna kan nam pada bayi denalat dan seksio sesarea darurat. gan berat badan lahir Persalinan Menggunakan Seksio sesarea darurat  kg atau lebih secara Alat Inkontinensia Alvi 6 12 signifikan lebih sering 114 Tidak menyebabkan kerusakan dasar panggul derajat  (p=,). tahun , Sultan dkk  mencatat bahwa  dari Allen dkk,  menemukan bahwa % wanita  wanita yang melahirkan menggunakan foryang melahirkan per vaginam mendapatkan ceps mendapat kerusakan sfingter ani, dan denervasi dasar panggul dengan berbagai deratidak satupun dari  wanita yang melahirkan  jat, yang melahirkan bayi b ayi lebih berat mendapat menggunakan vakum ekstraksi mendapat lebih banyak kerusakan. kerusakan sfingter. Pada penelitian lebih lanjut, Mac Arthur meneliti  primipara yang bersaLamanya persalinan dan kerusakan dasar lin menggunakan alat ( vakum dan  forpanggul ceps) dan membandingkan mereka dengan  Selama kala dua dari persalinan di mana kepala wanita yang melahirkan per vaginam spontan. bayi telah di dasar panggul dan panggul telah Hasilnya menunjukkan bahwa yang bersalin tertekan. Lamanya kala dua dari persalinan dimenggunakan forceps mendapat gejala-gejala duga dapat menyebabkan kerusakan dasar kelainan buang air besar secara nyata dibandpanggul lebih besar. Snooks dkk  menemukan ingkan dengan yang bersalin menggunakan vabahwa kerusakan saraf pudendus yang lebih kum atau kelompok kontrol. Penelitian lain dari  buruk mengikuti kala dua lama, dan penelitian Sultan dkk  di mana mereka secara retrospektif  lain, menunjukkan bahwa denervasi dasar melaporkan variabel obstetrik yang memprepanggul lebih berat mengikuti kala dua lama. disposisi kerusakan sfingter ani derajat , menemukan kerusakan derajat  terjadi pada % Episiotomi, kerusakan derajat tiga dan kerupasien dengan persalinan menggunakan forsakan dasar panggul ceps, dibandingkan % pada kelompok kontrol Pada suatu penelitian prospektif, Rockner dkk,  (p=,). Tidak ditemukan kerusakan derameneliti kekuatan otot dasar panggul sebelum  jat  pada  persalinan menggunakan vakum dan sesudah melahirkan pada  wanita denekstraksi. Sebagai contoh, pemilihan forceps gan kehamilan tanpa komplikasi. Pada kelomdaripada vakum ekstraksi disebabkan operapok wanita dengan persalinan per vaginam, tor mengantisipasi adanya kesulitan dan banmereka membagi menjadi tiga kelompok kecil yaknya trauma. Allen dkk  menemukan bahwa yaitu kelompok dengan episiotomi, kelompok  persalinan forceps tidak meningkatkan derajat dengan laserasi spontan dan kelompok dengan denervasi dasar panggul ketika dibandingkan perineum utuh. dengan persalinan per vaginam spontan. Pengaruh bayi besar dan kerusakan dasar panggul Pada tahun , Snooks dkk dalam penelitiannya terhadap  persalinan berurutan,

52

MEDICINUS

 Tidak ditemukan perbedaan pada rata-rata berat badan lahir, lama persalinan dan rata-rata ukuran lingkar kepala bayi diantara ketiga kelompok ini. Kekekuatan otot dasar panggul yang

Vol. 25, No.1, Edition April 2012

Medical review

dinilai berdasarkan kekuatan menahan beratnya cones vagina, didapatkan hasil lebih lemah pada kelompok episiotomi, terdapat perbedaan yang disignifikan antara kelompok ini dengan kelompok  seksio sesarea elektif. Tidak ditemukan adanya perbedaan antara kelompok laserasi spontan dengan kelompok perineum utuh.

 Tabel  Tabel . Perbandingan onset gejala gej ala defekasi defek asi dan kerusakan k erusakan sfingter pada berbagai tipe t ipe persalinan per vaginam.

Persalinan spontan Persalinan menggunakan Forceps

Persalinan menggunakan vakum

Gejala defekasi n (%) nilai P

Kerusakan sfingter n (%) nilai P

2 (4)

17 (36)

10 (38) 0,003

21 (81) 0,0005

2 (12) NS

4 (21) NS

Keterangan : NS : Not Significant Nilai P : dibandingkan dengan kelompok persalinan spontan

KESIMPULAN Penelitian yang dilakukan sejauh ini menunjang poin-poin berikut : • Persalinan per vaginam dan persalinan lainnya menyebabkan kerusakan langsung pada otot-otot panggul termasuk struktur-struktur penunjang panggul dan sfingter. • Persalinan per vaginam dan semua persalinan menyebabkan kerusakan tidak langsung terhadap otot-otot panggul dan sfingter disebabkan oleh denervasi dengan derajat yang berbeda-beda. • Kerusakan langsung dan tidak langsung selama persalinan merupakan dasar dari prolaps uterovaginal dan inkontinensia alvi/urin di kemudian hari.

referensi 1. Malpas P, P, Jeoate TNA, TNA, Lister UM.The displacement of baldder baldder and urethra during labour. Obstet Obstet Gynaecol Br Empire J 1949; 56:949-6 56:949-6 2. Funnell Jw Jw,Klawan ,Klawan AH,Cottrell AH,Cottrell TLC. TLC. The postpartum baldder. baldder. AM J Obstet Gynecol 1954;67:1249-56 1954;67:1249-56 3. Sultan AH, Kamm MA, Hudson CN. Eect of pregnancy on anal anal sphinter morphology and function. Int J Colorectal Dis 1993; 4:206209 4. Sultan AH, Kamm MA, Hudson CN. Anal sphinter disruption during vaginal delivery. delivery. N Engl J Med 1993; 23:1956-57 23:1956-57 5. Mac Arthur C, Blick DE, Keighley MR. Faecal Faecal incontinence after childbirth. Br J Obstet Gynaecol l997; 104:46-50 6. Ryhammer AM, Bek KM, Laurberg S. Multiple Multiple vaginal deliveries increase the risk of permananernt incontinence incontinence of atus or urine in normal premenopausal women. Dis colon rectum 1995; 11:1206-09 7. Snooks SJ, Henry MM, Swash M. Faecal incontinence due in external anal sphinter division in childbirth associated with damage to to the innervation of the pelvic oor musculature: Adouble pathology . Br J Obstet Gynaecol 1985; 8:824-28 8. Allen RE, Hosker GL, Smith AR, Warrel DW. DW. Pelvic oor damage and and childbirth: A Neuro physiological study: Br J Obstet Gynaecol Gynaecol 1990; 9:770-79 9. Snooks SJ, Swash M, Setchell M, Henru MM. Injury to innervation of the pelvic oor musculature in childbirth. Lancet 1984; 2:546-50 10. Snooks SJ, Swash M, Henry MM, Setchell M. Risk factors in childbirth causing damage to to the pelvic oor innervation. Int J Colorect Dis l986;1:20-4 11. Sultan AH, Kamm MA, Hudson CN. Pudendal Pudendal nerve damage during labour : prospective study before and after childbirth.Br J Obstet Gynaecol l994;1:22-5 12. Snooks SJ, Swash M, Matheers SE, Hebry MM. Eect of vaginal delivery on the pelvic oor: a ve year year follow up. Br J Surg l990; 2:1358-60 13. Sultan AH, Kamm MA, Hudson CN, Batram CI. Third degree obstetric anal sphinter tears: Risk factors and outcome of primary repair. BMJ l994a; 308:887-91 14. Rockner G, Jonasson A, Olund A. The eect ob medio lateral episiotomy at delivery on pelvic oor muscle strength evaluated wit vaginal cones. Acta Obstet Gynecol Scand l99l; 70:51-54

Vol. 25, No.1, Edition April 2012

MEDICINUS

53

Medical review

Seksualitas Pada Kehamilan Dr.. Franky Sumarlie, SpOG Dr SMF Obstetri & Ginekologi BLU RS Dr.Murjani Sampit-Kalimantan Sampit-K alimantan Tengah Tengah

PENDAHULUAN Aktivitas seksual pada masa kehamilan, boleh atau tidaknya seringkali menjadi persoalan yang menghantui pasangan suami istri. Bahkan karena alasan takut, seringkali pasangan suami istri tidak melakukan hubungan seks selama kehamilan. Pada dasarnya seks pada waktu hamil tidak akan menggangu janin, karena janin dilindungi oleh banyak barrier seperti kantong amnion, dinding yang tebal, dan lapisan mucus yang tebal yang mampu melawan infeksi. , PERUBAHAN FISIOLOGIS SAAT SAAT HAMIL Sebagian besar perubahan tubuh pada ibu bersifat temporer/sementara dan kebanyakan disebabkan oleh kerja hormon yang ada dalam tubuh. Perubahan-perubahan fisiologi pada sistem reproduksi tersebut antara lain : Perubahan Pada Uterus Perubahan anatomi yang sangat jelas pada anatomi maternal adalah pembesaran uterus untuk menyimpan janin yang sedang tumbuh. Uterus tumbuh dari ukuran yang kecil kemudian menjadi organ yang hampir padat menjadi dinding yang tebal dengan kantung muscular yang mengandung janin, plasenta dan air ketuban. Taksiran kasar perbesaran uterus pada perabaan tinggi fundus : • Tidak hamil / normal: sebesar telur ayam (+ g) • Kehamilan  minggu: telur bebek  • Kehamilan  minggu: telur angsa • Kehamilan  minggu: pertengahan simfisispusat • Kehamilan  minggu: pinggir bawah pusat • Kehamilan  minggu: pinggir atas pusat • Kehamilan  minggu: sepertiga pusat-xyphoid • Kehamilan  minggu: pertengahan pusatxyphoid

54

MEDICINUS

• - minggu:  sampai  jari bawah xyphoid Perubahan Pada Serviks Setelah tidak mengalami menstruasi, serviks akan menjadi lunak sebagai akibat meningkatnya suplai darah. Serviks uteri mengalami hipervaskularisasi akibat stimulasi estrogen dan perlunakan akibat progesteron (tanda Hegar) warna menjadi livide/kebiruan. Sekresi lendir serviks meningkat pada kehamilan memberikan gejala keputihan. Serviks pada nulipara (wanita yang pernah mengalami kehamilan) terlihat bulat dan halus serta menonjol kearah vagina. Proses kehamilan akan meregangkan serviks dan hampir selalu menyebabkan laserasi pada serviks, setelah persalinan bentuk serviks menjadi oval. Selama masa kehamilan konsistensi serviks berubah, sedangkan sebelum masa kehamilan teraba seperti ujung hidung, pada awal kehamilan teraba seperti ujung daun telinga dan pada keadaan akhir kehamilan teraba seperti bibir. Perubahan payudara Akibat pengaruh estrogen terjadi hiperplasia sistem duktus dan jaringan interstisial payudara. Hormon laktogenik plasenta (diantaranya somatomammotropin) menyebabkan hipertrofi dan pertambahan sel-sel asinus payudara, serta meningkatkan produksi zat-zat kasein, laktoalbumin, laktoglobulin, sel-sel lemak, kolostrum. Mammae membesar dan tegang, ter jadi hiperpigmentasi kulit serta hipertrofi kelenjar Montgomery, terutama daerah areola dan papilla akibat pengaruh melanofor. Puting susu membesar dan menonjol. Sistem respirasi, dimana kebutuhan oksigen meningkat sampai %. Sistem gastrointestinal. Estrogen dan hCG meningkat dengan efek 

Vol. 25, No.1, Edition April 2012

Medical review

samping mual dan muntah-muntah, selain itu terjadi juga perubahan peristaltik dengan gejala sering kembung, konstipasi, lebih sering lapar/ perasaan ingin makan terus (mengidam), juga akibat peningkatan asam lambung. Pada keadaan patologik tertentu dapat terjadi muntahmuntah banyak sampai lebih dari  kali per hari har i (hiperemesis gravidarum). Traktus Traktus urinarius. uri narius. Ureter membesar, tonus otot-otot saluran kemih menururn akibat pengaruh estrogen dan progesteron. Kencing lebih sering (poliuria), laju filtrasi meningkat sampai %-%. Dinding saluran kemih dapat tertekan oleh perbesaran uterus, menyebabkan hidroureter dan mungkin hidronefrosis sementara. Kadar kreatinin, urea dan asam urat dalam darah mungkin menurun namun hal ini dianggap normal.

mereka. Para ibu ini bisa mengalami orgasme atau orgasme ganda untuk pertama kalinya. Komunikasi selama kehamilan juga dapat mengalami perubahan. Setiap pasangan harus mengerti pasangannya. Jika wanita hamil merasa nyaman atau tidak nyaman dengan seks yang dilakukannya sebaiknya ia mengungkapkannya pada pasangannya. Jika perangsangan organ menimbulkan rasa tidak nyaman jangan dipaksakan untuk dilakukan. Tetapi jika ternyata menimbulkan rasa nyaman, rangsangan tersebut dapat dilanjutkan dan dinikmati.

SEKSUALITAS PADA MASA HAMIL

Hubungan seks pada trimester pertama Sebagian wanita hamil pada trimester pertama biasanya mengalami penurunan gairah seksual. Pada keadaan seperti ini wanita hamil sangat merasa tidak nyaman. Hal ini berkaitan dengan keluhan yang sedang mereka alami seperti mual, muntah, lelah dan payudara yang sensitif. Dimana payudara yang tegang dimulai pada trimester ini dan akan berlanjut sepanjang kehamilan. Beberapa wanita merasa tidak nyaman dengan rangsangan terhadap payudaranya karena terkadang terasa nyeri saat disentuh, sementara pada beberapa wanita yang lain justru mendapatkan kenikmatan tersendiri. ,,

Kehamilan merupakan suatu waktu dimana terdapat banyak perubahan pada pasangan suami istri termasuk perubahan dalam hubungan seksual. Perubahan fisik dan psikologi dapat mempengaruhi kehidupan dan aktivitas seksual, sehingga komunikasi sangat memegang peranan penting. Terjadi Terjadi perubahan-perubahan perubahan-peruba han fisiologi, yang meliputi morning sickness, sickness , pembengkakan atau perubahan bentuk tubuh, yang dapat mengurangi hasrat seksualnya. ,

Selain itu meningkatnya frekuensi kencing juga merupakan keluhan yang sering terjadi, ini merupakan hal yang wajar. Pada beberapa wanita, berhubungan badan memperburuk kondisi tersebut. Jika mengalami hal tersebut, wanita tidak tertarik untuk berhubungan seks. Jika hal ini terjadi, maka selain koitus, pasangan juga dapat mencoba melakukan hal-hal lain seperti, bermesraan, berciuman, bersentuhan dan saling memijat.,,

Bagaimanapun, keletihan, mual, muntah dan nyeri payudara membuat ibu hamil bukan men jadi teman tidur yang ideal. Tetapi pada ibu yang mengalami trimester pertama yang nyaman, gairah seksual bisa kurang lebih sama. Dan sejumlah kecil ibu justru mengalami peningkatan. Hal ini dapat terjadi karena perubahan hormonal diawal kehamilan membuat vulva membesar dan sangat peka atau meningginya kepekaan payudara terasa menyenangkan bagi

Beberapa pasangan biasanya juga merasa takut untuk berhubungan seksual pada saat ini karena mereka beranggapan dapat menyebabkan keguguran. Namun sebenarnya koitus atau aktivitas seksual lainnya tidak menyebabkan keguguran pada wanita yang sehat. Tapi jika sang wanita memiliki komplikasi pada kehamilan sebelumnya seperti keguguran berulang atau mengalami nyeri atau perdarahan maka sebaiknya pasangan dilarang untuk berhubu-

Kulit. Peningkatan aktifitas melanophore stimulating hormon menyebabkan perubahan berupa hiperpigmentasi pada wajah (kloasma gravidarum), payudara, linea alba (-> linea grisea), striae lividae pada perut.

Vol. 25, No.1, Edition April 2012

MEDICINUS

55

Medical review

ngan seksual selama tiga bulan pertama kehamilan dan sebaiknya konsultasi ke dokter., Hubungan seks pada trimester kedua Berbagai keluhan ketidaknyamanan yang dirasakan pada trimester pertama biasanya berhenti pada trimester kedua. Sebagian besar wanita mengalami pembaharuan energi dan peningkatan gairah seksual ketika rasa tidak nyaman tersebut berkurang. Selama trimester kedua ibu hamil mulai merasa nyaman dengan keadaannya. Hal-hal yang terjadi pada trimester kedua antara lain vagina terasa lebih membengkak  dan terjadi peningkatan lubrikasi vagina. Beberapa wanita hamil mengatakan bahwa mereka lebih mudah terangsang dan lebih responsif secara seksual pada periode ini., Master dan Johnson () menemukan bahwa terdapat peningkatan gairah dan kenikmatan seksual pada trimester kedua yang diakibatkan oleh kongesti dari vaskularisasi panggul dan mungkin karena sudah berkurangnya keluhan hiperemesis gravidarum. Serupa dengan penelitian tersebut, Reamy () juga menemukan bahwa gairah seksual akan meningkat pada trimester kedua, namun secara progresif menurun pada trimester satu dan tiga. Hubungan seks pada trimester ketiga Libido dapat turun ketika kehamilan memasuki trimester ketiga, karena rasa nyaman yang mulai berkurang. Pegal di punggung dan pinggul, tubuh bertambah berat dengan cepat, nafas lebih sesak  (karena besarnya janin mendesak dada dan lambung), dan kembali merasa mual adalah beberapa penyebab yang dapat 'disalahkan' atau menjadi alasan menurunnya minat seksual. Beberapa pasangan khawatir dalam melakukan aktivitas seksual karena pada saat orgasme kadangkadang wanita hamil dapat merasakan kontraksi pada uterusnya dan pergerakan janin menjadi sangat kuat, namun sebenarnya bila tidak ada indikasi medis, kontraksi ini normal dan tidak berbahaya. Namun menjelang hari persalinan pasangan sebaiknya mengurangi aktivitas seksual bila ada masalah kelelahan pada wanita hamil. Karena bagi beberapa atau sebagian kecil wanita hamil, hami l, aktivitas ringan pun dapat sangat melelahkan.

56

MEDICINUS

Hubungan seksual yang pantang dan yang tidak boleh dilakukan, Ada beberapa hal yang pantang dan tidak boleh dilakukan dalam hubungan seks di masa kehamilan seperti : ()Meniup udara ke dalam vagina pada saat melakukan oral seks. Udara yang ditiupkan dapat menyebabkan terjadinya emboli udara yang berbahaya buat ibu dan si jabang bayi; () Melakukan hubungan seks dengan pasangan yang memiliki penyakit menular seksual seperti herpes, bakterial, kutil genital ataupun positif  HIV (Human Immunodeficiency Virus). Penyakit seperti ini dapat berakibat fatal untuk janin; () Selain itu, sebaiknya hubungan seks tidak dilakukan pada kehamilan risiko tinggi seperti riwayat keguguran, riwayat prematur (lahir sebelum usia kehamilan  minggu) atau gejala yang menunjukkan terjadinya kelahiran premature seperti kontraksi uterus, pendarahan dalam vagin, cairan amnion (cairan yang melindungi bayi dari trauma) yang kurang, plasenta previa (kondisi dimana plasenta menutup serviks/jalan lahir), serviks yang lemah dan dilatasi prematur dan kehamilan kembar. Posisi dan variasi hubungan seks yang aman pada saat kehamilan.  Terdapat  Terdapat tiga bentuk posisi hubungan seksual ideal untuk mencapai orgasme, namun bagi wanita hubungan seksual harus berlangsung baik dan tidak ada paksaan. Tiga posisi koitus yang mempunyai arti klinik, yaitu: A. Posisi koitus wanita di bawah., Posisi ini yang paling umum dilakukan, tekniknya aman dan posisi yang menyenangkan sehingga inilah yang dianggap posisi normal. Posisi ini mempunyai variasi, antara lain: () Wanita telentang dengan paha terbuka dan lutut ditekuk. Pria berada di atasnya dengan menahan pada siku dan lutut; () Pria menahan tubuhnya dengan lengan lurus, sedangkan wanita berada dalam posisi telentang dengan paha terbuka; () Wanita meluruskan tungkainya dengan paha terbuka, sementara pria meletakkan tungkainya di atas tungkai wanita; () Letakkan bantal di bawah bokong wanit, lalu tungkai atas dan lutut ditekuk melingkari tubuh pria; () Wanita telen-

Vol. 25, No.1, Edition April 2012

Medical review

tang di tepi tempat tid tidur, ur, sementara pria berada di antara kedua pahanya, dengan sikap berlutut; () Kedua paha pria terletak di luar paha wanita dengan tungkai atas dan lutut ditekuk. Keuntungan: () Posisi ini sangat baik untuk pasangan yang menginginkan anak; () Aktivitas seksual didominasi pria karena wanita tertekan di bawah; () Penis mudah masuk ke dalam vagina; () Hubungan seksual dapat disertai ciuman bibir sehingga terasa lebih intim dan mesra; () Kepuasan wanita lebih sering tercapai. Kekurangan: Sementara itu kekurangan dari posisi ini antara lain () Posisi ini tidak dianjurkan bagi wanita hamil tua (trimester ketiga) karena sentuhan langsung berulang-ulang dapat menyebabkan iritasi serviks; () Gerakan wanita kurang bebas sehingga partisipasi aktifnya akti fnya kurang; () Bagi beberapa wanita mungkin terasa kurang nyaman karena penis masuk terlalu dalam; () Pria lebih cepat mencapai orgasme daripada pasangannya; () Untuk pria yang menderita penyakit  jantung posisi ini i ni tidak baik. baik .

di luar paha pria dengan lutut sebagai penahan. Keuntungan: () Wanita lebih bebas menggerakkan tubuhnya dan dapat menentukan posisi mana yang paling baik sehingga dapat menerima rangsangan yang efektif dari gesekan penis terhadap klitoris; () Kedalaman penis dapat diatur karena wanita yang memegang kendali; () Pria dapat memperlambat terjadinya orgasme; () Karena wanita yang aktif, maka posisi ini baik untuk  pria yang gemuk atau yang menderita penyakit  jantung; () Sangat baik bila pihak wanita jauh lebih kecil daripada pasangannya. Kekurangan: () Ditinjau dari sudut konsepsi, posisi ini kurang bermanfaat, karena air mani lekas keluar dari vagina sehingga kurang baik untuk tujuan menghasilkan kehamilan; () Gerakan pria yang terbatas mungkin dapat mengurangi gairah seksualnya dan karena pria kurang dapat mengontrol gerakan, maka penis mudah tergelincir ke luar.

Gambar . Posisi koitus wanita duduk (Wanita di atas, pria di bawah) (Dikutip dari kepustakaan Wiknjosastro H.) Gambar . Posisi koitus wanita di bawah (Dikutip dari kepustakaan Wiknjosastro H.) B. Posisi koitus wanita duduk (wanita di atas, pria di bawah). , Paling banyak kedua yang dilakukan dalam hubungan seksual. Beberapa variasinya sebagai berikut () Pria telentang dengan lutut ditekuk. Wanita berada di atasnya dengan lutut ditekuk; () Pria telentang dengan tungkai lurus; () Wanita berada di atasnya dengan tungkai sedikit terbuka; () Paha pria terbuka dengan lutut ditekuk. Paha wanita terletak di antara paha pria dengan lutut sebagai penahan; () Kedua paha wanita berada

Vol. 25, No.1, Edition April 2012

C. Posisi koitus wanita dalam siku-lutut ,, Variasinya sebagai berikut: () Wanita berbaring miring sambil menaikkan dan menekuk lututnya, pria menekan dari arah belakang; () Pria mengangkat tungkai sehingga pahanya berada di atas paha wanita dari arah a rah belakang; () Wanita berada dalam posisi berlutut, lalu badan dibungkukkan dan lengan berfungsi sebagai penahan; () Pria menekan dari arah belakang; () Wanita berbaring tertelungkup, pria berbaring tertelungkup pada punggungnya, dan menekan dari belakang.

MEDICINUS

57

Medical review

Keuntungan: () Dapat dilakukan pada kehamilan tua atau bila keduanya payah, usia tua, dan pada masa penyembuhan penyakit; () Tekanan bokong wanita terhadap tubuh sering kali menambah rangsangan seksual pria; () Tangan pria bebas memberikan rangsangan pada bagian tubuh wanita yang peka rangsangan seksual. Posisi wanita berlutut, baik untuk menghasilkan pembuahan pada keadaan posisi uterus dengan kedudukan retrofleksio dan retroversio yang disertai keluhan infertilitas posisi ini sangat menguntungkan. Posisi ini dianjurkan apabila koitus dirasakan nyeri oleh wanita akibat perlukaan perineum atau akibat episiotomi pada waktu persalinan, dan setelah operasi plastik pada vagina dan perineum. Kekurangan: ()Keintiman dan kemesraan kurang terjadi; () Klitoris tidak mengalami gesekan penis, sehingga bagi sebagian wanita kurang memberikan rangsangan seksual; () Tidak menguntungkan kedua belah pihak karena rangsangan di tempat erotik tidak dapat berlangsung terus menerus sehingga orgasme wanita sulit tercapai.

Gambar . Posisi koitus wanita dalam siku-lutut (Dikutip dari kepustakaan Wiknjosastro H.) KESIMPULAN Satu hal yang perlu diperhatikan dalam pemilihan variasi posisi hubungan seksual ialah harus disepakati bersama untuk membina kehidupan seksual yang harmonis. Berarti kalau salah satu pihak tidak menghendaki suatu variasi karena tidak menyenangkan, sebaiknya pasangannya dapat memahami dan tidak memaksakan kehendaknya. 

58

MEDICINUS

Yang terpenting dari semua posisi seks sewaktu hamil tersebut adalah bahwa Anda perlu pastikan agar tidak memberikan tekanan atau beban pada perut ibu hamil. Jika tidak nyaman dengan berbagai posisi diatas, carilah aktivitas seksual lain yang memungkinkan, seperti oral seks ataupun masturbasi berpasangan.

referensi 1. Gimpaya A.V. A.V. Berhubungan sex sex selama kehamilan. kehamilan. [online] 2009 Mei 11. [cited 2008 Agustus 22]. Available from URL : http://panduankesehatan.blogspot. com/search/label/Ensiklopedia/20Seks 2. Emilia O. Good sex membantu siapkan persalinan. persalinan. [online] 2009 Mei 11. [cited 2008 Agustus Agustus ]. Available from URL : http://klinik-sehat.com/category/seputarkewanitaan 3. Munandar R. Perubahan psikologis dan siologis siologis kehamilan. [online] 2009 Mei 24. [cited 2008 September 13]. Available from : http://one.indoskripsi.com http://one.indoskripsi.com// 4. Harnawatiaj. Perubahan anatomi dan siologi wanita hamil. [online] 2009 Mei 24. [cited 2008 April 3]. Available from : http://harnawatiaj.wordpres. com/2008/04/03/perubahan-anatomi-dan-siologiwanita-hamil/ 5. Anymous. Perubahan sik wanita wanita hamil. [online] 2009 Mei 24. Available from : http://medicastore.com/ http://medicastore.com/ 6. Uwapusitanon W, Choobun T. Sexuality and sexual activity in pregnancy. Thailand: J Med Assoc Thai 2004; 87(suppl 3); S45 7. Anymous. Intercourse Intercourse during pregnancy. [online] 2009 Mei 11. Available from: URL: http://www.pregnancy.org/articles 8. Indrawan J. J. Jangan takut menikmati menikmati sex saat hamil. [online] 2009 Mei 11. [cited 2008 Juli 24]. Available from URL : http://www.ta http://www.tanyadokterand nyadokteranda.com/artikel/ a.com/artikel/ 9. University of Pittsburgh Pittsburgh Medical Center Center.. Sex during pregnancy. [online] 2009 Mei 11. [cited 2003]. Available from : http://www.upmc.com 10. Mariana L. Sex selama kehamilan. [online] 2009 Mei 11. [cited 2008 September 21]. Available from URL : http://dwilovaniez.blogspot.com/2008/12/Sex-selama-kehamilan.html 11. American Academy Of Family Physiclans. Sex During Pregnancy.. [online] 2009 Mei 11. [cited 2008]. AvailPregnancy able from URL : http://www.familydoctor.org 12. Wiknjosastro H. Psikomatik dan seksologi. Dalam: Wiknjosastro H, Saifuddin A.B, Rachimhadhi T, eds. Ilmu kandungan. Edisi 2, Cetakan III. Jakarta: Yayasan Bina Pustaka Sarwono Prawirohardjo, Prawirohardjo, 1999; 590/1 13. Pangkahila W. W. Posisi hubungan seksual. [online] 2009 Mei 11. [cited 2006 Januari 07]. Available from: http:// kompas.com 14. Suririnah. Posisi hubungan sex yang terbaik selama kehamilan. [online] 2009 Mei 11. [cited 2004 Nopember 04]. Available from: http://www.infoibu.com/. http://www.infoibu.com/. 15. Kompas. Posisi hubungan seksual yang terbaik . [online] 2009 Mei 11. [cited 2007 April 22]. Available from: http://arsip.info/0704.22.115127.html.

Vol. 25, No.1, Edition April 2012

Referensi: 1. Current Therapeutics. Walter Walter Kluwer Health 2005 2. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD).National Institute of Health.National Heart, Lung and Blood Institute, Update 2010 3. Antariksa,B.et al.Diagnosa dan Penatalaksanaan Penyakit Paru Obstruktif  Kronik.Edisi Buku Lengkap 2011 Perhimpunan Dokter Paru Indonesia

Vol. 25, No.1, Edition April 2012

HANYA UNTUK PROFESI KESEHATAN

MEDICINUS

59

Meet The Expert

Prof. Dr. Faisal Yunus, Ph.D, Sp.P(K), FCCP

Menjadi Dokter: Ejekan Yang Berbuah Kesuksesan!

Siapa sangka, bocah laki-laki yang terlahir dengan gangguan pada matanya kini bisa sukses berkarier sebagai dokter spesialis paru dan Guru G uru Besar Pulmonologi Universitas Indonesia. Dialah Prof. Dr. Faisal Yunus, Yunus, Ph.D, Sp.P(K), FCCP. FCCP. Perjalanan panjang nan berliku pun harus ia jalani dalam meraih pendidikan kedokteran. Berawal dari ejekan teman-teman di SD yang mengatakannya bahwa ia adalah dokter kacamata karena ia sudah berkacamata sejak kecil, perjuangannya melewati kondisi kekurangan biaya selama bersekolah, hingga kegigihannya mendapatkan gelar ahli paru dan doktoral di negeri Sakura. Banyak tindakan lainnya dari pria kelahiran Batusangkar ini yang mungkin bisa menjadi inspirasi Anda dalam menjalani hidup. Berikut petikan wawancara Redaksi Medicinus M edicinus dengan Prof. Dr. Faisal: RM: Apa motivasi Profesor untuk menjadi seorang dokter pada awalnya? FY: Sebenarnya tidak ada motivasi khusus yang membuat saya tertarik mengambil jalur karier di bidang medis. Lagipula, saya juga tidak berasal dari keluarga yang berkecimpung di dunia medis, karena justru kebanyakan dari keluarga saya berprofesi sebagai guru. Satu hal saja yang membuat saya ingin menjadi dokter yaitu membuktikan ejekan teman-teman sekolah bahwa saya kelak bisa menjadi seorang dokter. Sebab, sejak kelas  SD, saya sudah berkacamata dan kerap menjadi bahan ledekan teman-teman sekolah yang menyebutkan bahwa saya itu 'Si Dokter Berkacamata'. Sejak saat itulah saya termotivasi untuk menunjukkan kepada teman-teman bahwa saya pasti bisa menjadi dokter, bukan karena 'cap' waktu sekolah saja. RM: Bagaimana suka duka Profesor saat mengenyam pendidikan kedokteran? FY: Setelah lulus dari SMA, saya memberanikan diri untuk ikut ujian masuk Perguruan Tinggi di Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia dan saya mengikutinya tanpa memberitahukan orang tua dan kakak-kakak  saya. Sebab, orang tua dan semua saudara saya menganjurkan agar saya langsung bekerja saja, mengingat kondisi keuangan keluarga yang kurang mampu. Tidak  disangka, ternyata saya lulus. Namun, setelah saya memberitahukannya kepada kakak saya, dia sangat terkejut dan justru marah karena tidak akan mampu un-

60

MEDICINUS

tuk membayar biaya awal masuk kuliah. Akhirnya, atas bantuan materi dari sahabat dari kakak k akak saya, biaya awal masuk pun bisa terbayarkan. Selama menjalani kuliah di Salemba, saya juga mengalami masa-masa sulit, terutama dalam hal keuangan. Karena saya masih tinggal dengan kakak saya di Kemayoran, terkadang kalau sedang tidak memiliki ongkos, saya terpaksa jalan kaki dari Salemba ke Kemayoran atau sebaliknya, sampai periode akhir tahun kedua. Menginjak awal tahun ketiga, saya mulai tinggal di asrama UI, mengingat jadwal kuliah yang semakin padat. Tetapi tetap saja, saya juga terkadang harus melakukan puasa Senin-Kamis bila tidak memiliki uang untuk makan. Beberapa upaya saya lakukan untuk bisa membeli makanan selama kuliah, misalnya menjadi anggota panitia acara pameran di kampus, pertemuan antar dekan, atau menjadi pengawas ujian di kampus. Memasuki tahun keempat, saya ditawari oleh salah satu dosen saya untuk mengajar les private bagi anak temannya. Mulai saat itu, saya sudah bisa merasakan seperti memiliki penghasilan sendiri dan saya berusaha mengelolanya dengan benar untuk  kebutuhan tugas akhir kuliah. Begitu pula saat saya mengambil spesialis Paru di kota Okayama, Jepang. Atas bantuan dari staf kedutaan Indonesia di Tokyo, akhirnya saya bisa masuk di Universitas Okayama untuk  meneruskan pendidikan spesialis Paru hingga berhasil menyelesaikan program doktoral di Hiroshima, Jepang. Selain itu, kesulitan lain yang kerap saya temukan ketika menimba ilmu di Jepang adalah kendala pemakaian bahasa Jepang. Sebab, mayoritas orang Jepang enggan menggunakan bahasa selain bahasa Jepang, Mandarin, atau bahasa Kanton lainnya. Padahal modal linguistik  saya hanya bahasa Indonesia dan Inggris. Akhirnya, demi bisa mengikuti pendidikan di sana, saya pun bela jar bahasa Jepang secara otodidak, otodidak , dengan cara sering membaca koran, mendengarkan radio, dan menonton televisi, lalu menerjemahkan beberapa kata atau kalimat yang tidak saya pahami dengan melihat ke kamus bahasa Jepang. Meskipun pada akhirnya hanya bisa berbahasa Jepang 'pas-pasan', tetapi saya tetap 'pede' saat harus berkomunikasi dengan teman-teman kuliah, dosen, dan orang-orang Jepang lainnya. Terkadang, saya juga dibantu oleh beberapa staf kedutaan yang saya kenal, saat harus menghadiri jamuan makan malam dengan para pejabat pendidikan di kantor KBRI, di Tokyo. RM: Bagaimana dukungan keluarga terhadap karier Profesor? FY: Semua keluarga saya sanagt mendukung karier k arier saya sebagai dokter dan Guru Besar. Terlebih lagi istri saya yang sama-sama berprofesi sebagai dokter. Jadi, dia

Vol. 25, No.1, Edition April 2012

Meet The Expert

sangat mengerti seluk-beluk pekerjaan saya dan kesibukan saya, baik saat mengajar maupun berpraktik di Rumah Sakit. Begitu pula dengan anak-anak saya yang  juga mendukung penuh karier saya sebagai dokter dan pengajar. Mereka pun tidak pernah mengeluh tentang kesibukan saya, sebab bila ada waktu senggang pada hari kerja, meskipun sebentar, saya selalu menyempatkan diri untuk mengantarkan mereka ke sekolah hingga mereka tamat SMA. Dengan begitu, meskipun kesibukan seringkali mendera hari-hari yang saya  jalankan, tetapi anak-anak saya tidak pernah kehilangan perhatian dan komunikasi dengan saya. RM: Apa hobi Profesor? FY: Hobi saya membaca dan menonton film. Saya sangat menikmati saat sedang membaca dan menonton film. Kedua aktivitas itu seperti saling berkaitan. Seperti misalnya saya membaca buku biografi tokoh, saya hanya membayangkan saja adegan demi adegan yang digambarkan lewat tulisan di buku itu. Baru ketika saya menonton tayangan biografi sesungguhnya di televisi, saya seperti melihat secara nyata apa yang sudah spernah saya bayangkan saat saya membaca bukunya, sebelumnya. RM: Apakah Profesor memiliki waktu untuk menyalurkan hobi? FY: Saya sempatkan untuk bisa membaca dan menonton. Ketika sebelum menikah, saya seringnya nonton di bioskop. Tapi karena sekarang sudah menikah, jadi lebih menikmati nonton film di DVD di rumah. RM: Adakah kegiatan favorit yang biasa dilakukan bersama keluarga? FY: Biasanya, bila ada waktu senggang atau liburan, kami sekeluarga pergi ke luar rumah untuk makan bersama keluarga. Kegiatan ini cukup rutin, karena selain untuk menghilangkan penat akibat rutinitas masingmasing, kegiatan ini juga dilakukan untuk membangkitkan memori lama, seperti bercerita tentang masa kecil dari kami masing-masing. Selain makan, kami juga sering pergi berlibur bersama, ke luar kota atau ke luar negeri. Misalnyapun saya diundang kongres atau seminar di luar kota ataupun di luar negeri, biasanya saya mengajak serta istri dan anak-anak. Jadi, sementara saya sedang mengikuti kongres atau simposium, anakanak dan istri saya pergi belanja atau berlibur ke tempat wisata di kota tempat kongres diadakan. RM: Apa prinsip hidup sehat ala Prof. Dr. Dr. Faisal? FY: Prinsip hidup sehat saya adalah menjalani hidup secara seimbang. Seimbang disini maksudnya adalah seimbang untuk kebutuhan pribadi (seperti makan makanan yang bergizi seimbang, olahraga, istirahat, piknik, atau menyalurkan hobi pribadi), kebutuhan bekerja (mencari penghasilan, meningkatkan k arier, aktualisasi diri), dan juga untuk kebutuhan bersosialisasi dengan orang lain (mencari koneksi baru atau menyalurkan hobi bersama ).

Vol. 25, No.1, Edition April 2012

RM: Bagaimana perkembangan penyakit paru di Indonesia? FY: Secara umum, dari gambaran prevalensi saat ini, penyakit Paru di Indonesia ada kecenderungan mengalami galam i peningkatan kejadian setiap tahunnya. Dari prevalensinya, menurut Risekesdas  yang menyebutkan bahwa  penyakit paru mendominasi peringkat  besar penyakit berbahaya di Indonesia berdasarkan jumlah angka kejadian. TB menempati peringkat ke-, Pneumonia Pneumonia di peringkat ke-, Asma dan PPOK bertengger di peringkat . Hal ini membuktikan bahwa kelompok penyakit paru masih sangat besar kontribusinya menyerang sebagian besar rakyat Indonesia, meskipun bukan di urutan pertama. Mengapa seperti itu? Ya, karena faktor risiko penyakit paru itu sangat banyak, mulai dari yang sangat berbahaya, yaitu pengidap HIV, sampai kondisi yang tersepele, seperti polusi udara, dimana semua itu bisa mengarah kepada terjangkitnya salah satu jenis penyakit paru. Salah satu  jenis  jenis penyakit penyakit Paru Paru yang kini sedang sedang marak marak adala adalah h PPOK. Saat ini, prevalensi prevalensi PPOK menduduki menduduki peringkat kelima di Indonesia dan diprediksi akan naik ke peringkat ketiga pada tahun . Hal ini terjadi karena semakin meningkatnya pula jumlah perokok di Indonesia, yakni sekitar % hingga tahun  yang lalu dan rokok ini merupakan faktor risiko terbesar yang bisa menyebabkan PPOK. Satu lagi penyakit paru yang berbahaya, yakni kanker Paru. Jumlah penderita kanker Paru di RS Paru Persahabatan saja meningkat hingga lebih dari  kali lipat dari tahun ke tahun, bagaimana dengan rumah sakit lain dan bayangkan jika dijumlahkan keseluruhannya? Pasti besar juga prevalensinya. RM: Bagaimana kondisi pengobatan paru di Indonesia? FY: Banyak penderita paru di Indonesia yang tidak mendapatkan pengobatan yang intensif dan berkesinambungan. Maksudnya disini adalah ada tipe pasien yang tidak telaten atau tidak sabar saat proses pengobatan penyakit paru. Baru beberapa bulan atau bahkan beberapa minggu saja, ada yang sudah tidak sabar, lalu menghentikan konsumsi obatnya. Jika dihentikan sebelum waktunya, kesembuhan tidak akan terjadi atau bisa saja sembuh tapi kekambuhannya kan kembali lebih cepat. Ada juga jenis pasien yang memiliki efek  samping lain bila minum obat sakit paru, sehingga mau tidak mau mendorong dokternya untuk menurunkan dosisnya, sehingga proses penyembuhannya pun sangat lama. Jadi, yang diharapkan dari pengobatan paru di Indonesia adalah perlunya jenis obat-obatan yang bisa lebih cepat dalam proses penyembuhan terhadap para penderita berbagai jenis penyakit paru, meskipun kemungkinan besar hal itu berisiko pada harga jual yang sangat mahal hingga ke tangan pasien. Diharapkan juga agar para pasien penyakit paru menaati prosedur pemberian obat paru dan lebih sabar lagi untuk  mendapatkan proses penyembuhan yang lebih baik  lagi. Yang terpenting lagi adalah upaya pencegahan penyakit paru dengan melakukan pola hidup sehat, menjauhi rokok, narkotika, minuman keras, serta rajin berolahraga.

MEDICINUS

61

Diagnosis Kilat Medical News

untuk untu k Kan Kanker ker

Semakin menjamurnya efek globalisasi juga membawa dampak baik untuk kemajuan di dunia kedokteran. Hal itu ditandai dengan munculnya alat inovatif baru untuk melakukan diagnosis cepat terhadap penyakit dengan hasil yang dapat diandalkan. Sebuah kalkulator online sederhana telah ditemukan untuk dapat membantu kinerja pekerja medis di Inggris dalam menangani dua  jenis kanker mematikan dan diabetes diabetes.. Meskipun masih dalam tahap pengembangan, inovasi yang dilakukan oleh para peneliti dari Universitas Nottingham dan ClinRisk Ltd diyakini dapat mempercepat proses diagnosis kedua penyakit tersebut sehingga potensi penyelamatan ribuan nyawa manusia di Inggris khususnya dan di dunia pada umumnya setiap tahun pun akan semakin tinggi. Alat yang dimaksud berupa dua Algoritma QCancer yang bisa mendeteksi lintas referensi gejala dan faktor risiko pada pasien yang menderita kanker pankreas dan usus. Pengembangan alat ini berangkat dari kenyataan bahwa Inggris merupakan negara di benua biru yang memiliki tingkat kelangsungan hidup yang sangat rendah bagi penderita kanker. Kelemahan di Inggris dalam hal pengobatan kanker adalah sering ditunda-tundanya mendirikan diagnosis dan keterlambatan pada proses pengobatan. Padahal, menurut sebagian peneliti di dunia, pendirian diagnosis yang cepat akan bisa meningkatkan tingkat probabilitas ketahanan hidup pada penderita kanker hingga mencapai %. “Kami berharap alat ini bisa membantu dokter yang mengalami kesulitan mendiagnosis pasien yang sebelumnya hanya menduga-duga bahwa mereka terjangkit kanker k anker.. Pada akhirnya, upaya ini bisa menambah pilihan jenis pengobatan dan hasil yang memuaskan bagi pasien,” ungkap Profesor Julia Hippisley-Cox, kepala penelitian dari Divisi Perawatan Primer, Universitas Nottingham.

62

MEDICINUS

Di Inggris, kanker pankreas memiliki rata-rata kelangsungan hidup yang sangat kecil, karena hampir % dari seluruh pasien penderita kanker ini, meninggal satu tahun setelah terdiagnosis menderita penyakit kanker pankreas. Meskipun dokter mampu mendapatkan prognosis yang lebih pasti pada tahap awal, namun pada tahap selanjutnya, dokter menjadi sulit untuk menemukan diagnosis yang lebih tepat, sebab tidak memiliki alat skrining yang dapat diandalkan untuk mendirikan faktor risiko yang benar. Pada penelitian yang diterbitkan British Journal for General Practioners ini, digunakan beberapa data pasien dari  praktik dokter. Pasien diskrining berdasarkan kombinasi ge jala seperti penurunan berat berat badan, badan, kehilangan kehilangan nafsu makan, sakit perut dan faktor-faktor risiko lainnya seperti usia, riwayat pakreatitis kronis, merokok dan riwayat diabetes. Dengan menggunakan sistem pengembangan algoritma Qcancer, alat ini berhasil mendiagnosis % dari semua penderita kanker pankreas yang didiagnosis dalam waktu  tahun dan % teratas diantaranya adalah pasien yang diperkirakan memiliki risiko paling besar. Sementara itu, kanker kolorektal atau kanker usus yang merupakan kanker penyebab kematian kedua di Eropa, memiliki prevalensi kematian yang cukup tinggi, yaitu . orang meninggal setiap tahunnya dan sebanyak . lainnya masih berjuang dengan kanker ini. Gejala kanker usus yang bisa diketahui adalah pendarahan rektal, penurunan berat badan, kehilangan nafsu makan, diare, sembelit atau sakit perut. Dengan menggunakan algoritma QCancer ini, gejala-gejala kanker tersebut bisa dihubungkan dengan kondisi lain yang kurang serius sehingga akan menawarkan tantangan diagnostik tersendiri bagi para dokter. Lalu, bisakah para peneliti medis kita k ita berinovasi untuk  mendapatkan teknologi serupa di Indonesia? (NDA)

Vol. 25, No.1, Edition April 2012

Medical News

Lebih Waspada

Dengan PPOK! Pada bulan Oktober  yang lalu, di Swiss-Bell Hotel, telah diadakan Seminar Pertemuan Ilmiah Respirasi (PIR) PDPI yang membahas tentang PPOK  (Penyakit Paru Obstruktif Kronis). “PPOK merupakan penyakit kronis k ronis yang kompleks, karena gejala dan faktor risikonya sangat kompleks, dan pengobatannya pun harus disesuaikan dengan jenis dan gejalanya,” ungkap Ketua Panitia Seminar PIR yang  juga menjadi pembicara pembicara ahli di salah satu sesinya, Dr. Budhi Antariksa, Ph.D, Sp.P. Lebih lanjut, Dr. Budhi menjelaskan bahwa penyakit paru kronis ini ditandai dengan hambatan aliran udara yang tidak sepenuhnya reversible, bersifat progresif, dan berhubungan dengan respon inflamasi paru terhadap partikel atau gas beracun/berbahaya. Faktor risiko PPOK ini meliputi asap rokok, polusi udara, stres oksidatif, faktor gen, tumbuh kembang paru, dan kondisi sosial ekonomi. Gejala yang ditimbulkan berupa sesak napas yang progresif (bertambah berat seiring waktu dan aktivitas), berat dan terengah-engah, batuk kronik  (hilang timbul dan kemungkinan tidak berdahak), batuk kronik berdahak, terpapar dengan faktor risiko (asap rokok, bahan kimia, asap dapur, dan lain-lain). “Untuk memastikan diagnosis; apakah itu PPOK atau bukan, biasanya dokter menggunakan spirometri,” lanjut Dr. Budhi. Sementara itu, penatalaksanaan PPOK ini harus dilaksanakan secara baik, yakni dengan mengedukasi pasien, menjauhi rokok dan asap rokok, mengonsumsi obat-obatan, rehabilitasi, terapi oksigen, ventilasi mekanis, dan tnutrisi yang seimbang seimbang.. Untuk obatobatan, Dr. Budhi mengatakan bahwa jenis yang bisa dikonsumsi antara lain bronkodilator (golongan antokolinergik, agonis beta-, kombinasi, dan xanthin). Sementara untuk mengatasi dan atau mengurangi eksaserbasi, bisa digunakan antiinflamasi, antibiotika, antioksidan, mukolitik, dan antitusif. (NDA)

Vol. 25, No.1, Edition April 2012

Produk Alami untuk Lancarkan Sirkulasi Darah Sebagai negara kepulauan, Indonesia kaya akan bahan-bahan alami yang bisa diolah menjadi obat-obatan. Salah satu yang kini bisa ditemukan adalah Disolf dari Dexa Medica. Dengan berbahan dasar Lumbricus rubellus, rubellus, Disolf  berkhasiat melancarkan sirkulasi darah. Dengan kandungan bahan aktif bioactive protein fraction DLBS yang diproses secara bioteknologi, Disolf mempunyai mekanisme kerja sangat baik untuk pasien penyakit jantung dan stroke. Dalam acara Seminar Pelatihan Ahli Penyakit Dalam di hotel Harris, Kelapa Gading, Direktur Eksekutif DLBS (Dexa Labratories of Biomolecular Sciences), DR. Raymond R. Tjandrawinata, MBA mengemukakan bahwa Disolf bekerja melalui empat cara, yaitu sebagai antiplatelet, fibrinogenolisis, fibrinolisis dan clot lysis. Disolf   juga memiliki sifat sebagai anti trombotik, trombolisis, serta antioksidan. Sifat anti trombotik ditunjukkan dengan aktivitas fibrinogenolitik dan antiplatelet. Sedangkan pada sifat trombolisis ditunjukkan dengan aktivitas fibrinolitik dan clot lysis. Sementara untuk sifat antioksidan, aktivitas Disolf ditunjukkan dengan menurunkan NADPH oksidan. Dalam hal keamanan, Disolf telah melalui beberapa uji klinis, uji toksisitas di Institut Pertanian Bogor dan studi farmakologi di Universitas Indonesia. Pada uji toksisitas dan farmakologi tersebut, beberapa pasien diberikan Disolf dengan dosis hingga mg dan hasilnya terbukti sama sekali tidak menimbulkan efek samping seperti pendarahan atau efek lainnya yang membahayakan pasien tersebut. DR. Raymond juga mengharapkan, selain Disolf, akan bermunculan kembali obat-obatan produksi dalam negeri yang berasal dari olahan bahan-bahan alami di Indonesia. Dengan begitu, kita juga bisa memperkenalkan keunggulan Indonesia lewat produksi obat-obatan berbahan alami kepada para dokter di dalam negeri, bahkan di dunia, agar mau menggunakan produk-produk asli Indonesia. (NDA)

MEDICINUS

63

Tips Sehat 

Mengatasi Hipertensi Oleh: dr. Ratna Kumalasari Sampai saat ini hipertensi masih menjadi salah satu masalah kesehatan yang menjadi public concern dan prevalensi kejadiannya pun dari tahun ke tahun meningkat. Hal ini disebabkan oleh beberapa hal, diantaranya makin banyaknya pasien hipertensi yang belum mendapatkan terapi yang tepat ataupun yang sudah mendapatkan terapi tetapi tekanan darahnya belum mencapai target, adanya penyakit lain dan komplikasi yang makin memperburuk  kondisi hipertensi sehingga bisa meningkatkan morbiditas dan mortalitas pasien. Hipertensi dibagi menjadi dua berdasarkan penyebabnya, yaitu hipertensi esensial atau hipertensi primer (% dari seluruh penderita hipertensi) yang tidak diketahui penyebabnya atau idiopatik dan hipertensi sekunder (% dari seluruh hipertensi) disebabdisebabkan oleh adanya penyakit yang mendasar atau juga disebut dengan hipertensi renal. Berdasarkan JNC , klasifikasi hipertensi adalah sebagai berikut: Klasifikasi tekanan darah Normal Prehipertensi Hipertensi derajat I Hipertensi derajat II

Tekanan darah Sistolik (mmHg)

Tekanan darah Diastolik (mmHg)

< 120

< 80

120-139

80-89

140-159

90-99

> 160

> 100

Beberapa faktor risiko yang berpengaruh terhadap tekanan darah antara lain: asupan garam berlebih, jumlah nefron berkurang, stress, perubahan genetis, obesitas dan bahan-bahan yang berasal dari endotel. Di samping faktor yang telah disebutkan tadi, faktor lain seperti stress psikososial, merokok, kurangnya aktivitas fisik, dislipidemia, diabetes mellitus, mikroalbuminuria atau perhitungan LFG <  ml/menit, umur (laki-laki >  tahun, perempuan  tahun), riwayat keluarga dengan penyakit jantung kardiovaskular premature (laki-laki <  tahun, perempuan <  tahun) juga menjadi faktor yang bisa mempengaruhi tekanan darah. Pada penderita hipertensi, apabila tekanan darahnya tidak dapat dicapai sesuai target dan diperburuk  oleh adanya beberapa faktor risiko seperti disebutkan diatas, maka dapat mengakibatkan kerusakan pada berbagai organ dan memperburuk progresifitas penyakit kardiovaskular. Komplikasi hipertensi yang akan muncul bisa berupa LVH, CHD, CHF, renal failure, proteinuria, peripheral vascular disease, retinopathy, hemorrhage dan stroke. Untuk penatalaksanaannya, hipertensi dibagi menjadi dua; pertama, non farmakologis (lifestyle management ) yang terdiri dari menghentikan kebiasaan merokok, menurunkan berat badan berlebih, menurunkan konsumsi alkohol berlebih, aktivitas fisik, dan meningkatkan kon-

64

MEDICINUS

sumsi buah dan sayur serta menurunkan asupan lemak. Kedua, penatalaksanaan farmakologis yang terdiri dari diuretika (thiazide atau aldosterone antagonist), Beta Blocker (BB), Calcium Chanel Blocker atau Calcium antagonist (CCB), Angiotensin Converting Enzyme Inhibitor (ACEI), Angiotensin II Receptor Blocker (ARB). Kombinasi yang sudah terbukti efektif dan dapat ditoleransi pada pasien (lihat gambar ) yaitu diuretika dan ACEI atau ARB, CCB dan BB, CCB dan ACEI atau ARB, CCB dan diuretika AB dan BB, kadang-kadang memerlukan  atau  kombinasi obat.

Gambar . Kemungkinan kombinasi obat antihipertensi

 Tujuan pengobatan pasien hipertensi adalah mencapai target tekanan darah < / mmHg, dan pada yang berisiko tinggi (diabetes mellitus, renal failure, proteinuria) < / mmHg, menurunkan morbiditas dan mortalitas kardiovaskular, menghambat laju penyakit ginjal proteinuria. Semeentara itu, tips mencegah terjadinya hipertensi antara lain pemeriksaan tekanan darah secara teratur teratur untuk yang berusia di atas  tahun, perubahan gaya hidup guna mengontrol tekanan darah, mengikuti anjuran dokter untuk memodifikasi, mengobati, atau mengendalikan kemungkinan penyebab tekanan darah tinggi.

REFERENSI 1. Sudoyo AW AW et al ed. Hipertensi esensial. esensial. Ilmu Penyakit Penyakit Dalam. Pusat Pusat Penerbitan Ilmu Penyakit Dalam Jakarta 2009;5;1079-85. 2. JNC 7 Express. JAMA. 2003 Sep 10; 290(10):1314. 3. Ezzati M, et al. Selected major major risk factors and global and regional regional burden of disease. Lancet 2002;360:1347–60.Ezzati 2002;360:1347–60.Ezzati et al. Lancet 2002;360:1 2002;360:1347–60. 347–60. 4. Chobanian AV, AV, Bakris GL, Black HR, et al, for for the National High Blood Pressure Pressure Education Program Coordinating Committee. The Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of  High Blood Pressure: the JNC 7 report. JAMA. 2003;289:2560-72. 5. Lewington S, et al. Age-specic relevance relevance of usual blood blood pressure pressure to vascular mortality: a meta-analysis of individual data for one million adults in 61 prospective studies. Lancet 2002;360:1903–13. 2002;360:1903–13. 6. Ogden LG,et al. Long Long term absolut benet of of lowering blood pressure pressure in hypertensive patients according to the JNC VI risk stratication Hypertension 2000;35;539-43. 7. Hypertension. Medlineplus medical encyclopediahttp://www.nlm. encyclopediahttp://www.nlm.nih.gov/ nih.gov/ medlineplus/ency/article/000468.htm).

Vol. 25, No.1, Edition April 2012

Memperbaiki resistensi insulin melalui mek mekanisme: anisme:

1

Mengembalikan fosforilasi pada reseptor insulin yang tepat yaitu tyrosine 

2

Meningkatkan translokasi GLUT-4 Meningkatkan GLUT-4 dari dar i sitoplasma menuju membran

3

Up regulator  PPAR γ sehingga terjadi sintesa GLUT GLUT-4 -4 yang baru

4

INLACIN 50 Box, 5 strip @ 6 kapsul INLACIN 100 Box, 5 strip @ 6 kapsul

Menurunkan TNF-α

Research by:

Vol. 25, No.1, Edition April 2012

MEDICINUS

65

66

MEDICINUS

Vol. 25, No.1, Edition April 2012