Psicofarmacología de Los Antideprevisos. Stephen Stahl.

Psicofarmacologia de los Antidepresivos >

Stephen M. Stahl

MARTIN DUNITZ

PSICOFARMACOLOGIA DE LOS A n TIDEPRESIVOS STEPHEN M. STAHL,

md , phd

Director Centro de Investigation CUnica sobre Neurociencias y Profesor Adjunto de Psiquiatria Universidad de California San Diego

Ilustraciones por Nancy Muntner

por cortesia de

M artin D un itz

© S tep h en M Stahl 1997 Primera ed icion 1997 por Martin Dunitz Ltd., 7-9 Pratt Street, Londres NW1 OAE, Reino Unido T o d o s los d erech os reservados. Ninguna parte de esta publicacion podra ser reproducida, alm acenada en base de datos ni divulgada en forma alguna o por m edio alguno sin la autorizacion previa del editor. ISBN 1-85317-540-4

C o m p osicion por Scribe Design, Gillingham, Kent. Reino Unido Im preso y en cu ad ern ad o en Espana por Cayfosa

SUMARIO

Seccion 1: Bases neurocientificas de la accion antidepresiva 1. Introduccion *

2. Hipotesis monoaminergica de la depresion - iMonoaminas - R eceptores de neurotransmisores

3. Tres sistemas neurotransmisores clave -

Mediadores de la psicofarm acologla antidepresiva Noradrenalina Dopam ina Serotonina (5-hidroxitriptamina; 5HT) Interacciones noradrenalina-serotonina

Seccion 2: Mecanismo de accion farmacologica de farmacos antidepresivos 4. Antidepresivos clasicos: Inhibidores de la MAO y antidepresivos triciclicos 5- Inhibidores Selectivos de Recaptacion de Serotonina -

Fluoxetina Fluvoxamina Paroxetina Sertralina Citalopram

6. Antidepresivos que actuan con otros mecanismos de accion sobre los neurotransmisores ■y. - Venlafaxina - Trazodona - Nefazodona

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Sumario - B u propion - Mianserina - Mirtazapina

7. Resumen de los farmacos antidepresivos - C o rr e s p o n d e n c e de Jos perfiles farm acologicos co n los perfiles de los pacientes - ^Son preferibles dos m ecan ism os a u no solo?

Seccion 3: Para el experto 8. Combinaciones de antidepresivos y pautas de escalado de dosis para casos dificiles. 9. Citocromo P450 e interacciones farmacologicas de los antidepresivos

AGRADECIMIENTO

La mayoria de las figuras incluidas en " P sicofarrn acolog ia d e lo s a n tid e p r e siv o s” estan reproducidas con la autorizacion de Stahl, S.M., P sicofa r m a c o lo g ta e s e n c ia l (Cambridge University Press, 1996), siendo asimismo propiedad intelectual (de S. M. Stahl, 1996) las figuras adicionales.

C a p It u lo 1

I n t r o d u c c io n

Este libro de bolsillo consta de una serie de lecciones visuales sobre antide presivos. Se dispone de mas de dos docenas de farm acos antidepresivos que actuan a traves de seis m ecanism os farm acologicos sobre tres sistemas neuro transmisores clave. Los antidepresivos estan entre los farmacos mas prescritos en todo el mundo, y, aunque son piezas clave del arsenal terapeutico del psiquiatra, bastante mas de la mitad de las prescripciones de antidepresivos se debe a m edicos no psiquiatras. Por tanto, esta clase de farmacos goza de amplio interes por parte de todas las especialidades medicas. Este libro de bolsillo esta dividido en tres partes: la primera consiste en tres capitulos, donde se presentan con cep tos cientificos basicos im portantes que contribuyen al conocim iento no solo de las bases biologicas de la depresion, sino tambien de los tres sistemas neurotransm isores clave que, segun se acepta, actuan com o mediadores de las acciones terapeuticas de practicamente todos los farmacos antidepresivos conocidos. Estos sistemas son los de la noradrenalina, la dopamina y la serotonina (5-hidroxitriptamina; 5HT). En la segunda seccion se abordan todas las clases conocidas de farmacos antidepresivos; se basa en concep tos farm acologicos para explicar no solo com o desarrolla cada uno de los farmacos sus acciones antidepresivas, sino tambien com o causan sus efectos secundarios. Los farmacos expuestos incluyen tanto los clasicos antidepresivos triciclicos (ATC) e inhibidores de la MAO (m onoam inooxidasa) com o los farmacos mas modernos. Uno de los grupos de antidepresivos mas im portantes son los inhibidores selectivos de la recaptacion de serotonina (ISRS). Los ISRS, gracias a su seguridad, cambiaron totalm ente el uso de psicofarm acos, no solo para la depresion sino tambien para una amplia gama dev trastornos psiquiatricos, desde problem as de ansiedad, com o el trastorno obsesivo-compultfivo y el trastorno de panico, hasta trastornos alimentarios, com o la bulimia. Entre los demas farmacos

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Psicofarmacologia de los antidepresivos

antidepresivos m odem os figuran los que actuan al mismo tiem po sobre varios sistem as neurotransm isores y recep tores, com o la venlafaxina, la nefazodona y la mirtazapina. Dado que algunos farm acos no estan registrados en todos los paises, se destacaran los com ercializados en un m ayor num ero de paises. En virtud de las abundantes op ciones disponibles, la eleccio n de un antidepresivo esp ecifico para un p acien te determ inado puede representar una decision dificil. En la serie de leccio n es visuales incluida en la segunda seccio n se describe el perfll de cada farm aco antidepresivo segun sus diferentes m ecanism os de a ccio n farm acologica. La utilidad de esta inform acion consiste en poder contribu ir a que un p rescrip tor seleccio n e farm acos para pacientes co n creto s a partir de pred iccion es racionales de tolerabilidad y eficacia. El enfoque estriba en la correp on d encia entre los perfiles farm acologicos de los farm acos y los perfiles sintom aticos de los pacientes. Tam bien deben tom arse en consideracion los efecto s secundarios y los efecto s terapeuticos derivados de tratam ientos insatisfactorios co n farm acos antidepresivos administrados previam ente. La ultima seccio n esta destinada al exp erto que d esee buscar o evitar com bin acion es de farm acos co n el fin de m ejorar la tolerabilidad, increm entar la eficacia o evitar in teraccion es farm acologicas toxicas. Las figuras y los diagramas estan inspirados en gran medida en el tratado "E ssen tia l P sic h o p h a r m a c o lo g y " (Cam bridge University Press, 1996), cuya consulta se recom ienda al lecto r que desee inform arse de datos y referencias adicionales.

C apitulo 2

HIP6TESIS m o n o a m in e r g ic a DE LA DEPRESION Durante mas de 30 anos, la teoria aceptada para exp licar las bases biologicas de la depresion ha sido la “hipotesis m onoam inergica de la d epresion”. Esta teoria propone que la depresion es causada p or un deficit de alguna de las tres m onoaminas biogenicas; serotonina, noradrenalina y/o dopamina.

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P sico farm aco lo g ia de los an tid ep resivos

Enzima MAO degradando al neurotransmisor

Neurotransmisor monoaminico

§

Bomba de recaptacion de monoaminas ESTADO NORMAL: AUSENCIA DE DEPRESION

FIGURA 2.1. Representa el estado normal de una neurona monoaminergica. Dado que libera su neurotransmisor monoaminico a velocidad normal, no se produce depresion. Todos los elementos reguladores de la neurona son tambien normales: la enzima monoaminooxidasa (MAO) que degrada al neurotransmisor, la bomba de recaptacion de monoaminas, que finaliza la accion del neurotransmisor al expulsarlo de la sinapsis, y los receptores postsinapticos, que reaccionan a la liberacion del neurotransmisor.

DEPRESION: CAUSADA POR DEFICIT DE NEUROTRANSMISOR

FIGURA 2.2. En caso de depresion, el neurotransmisor monoaminico esta mermado (deficit de neurotransmisor).

H ipotesis M on oam in ergica tie la D ep resion

El inhibidor de la MAO inhrbe la enzima evitando

EL AUMENTO DE LOS NEUROTRANSMISORES RESTABLECE EL ESTADO NORMAL

RESTABLECE EL ESTADO NORMAL

FIGURA 2.3. Los inhibidores de la MAO actuan como antidepresivos, dado que inhiben la enzima MAO, evitando que degrade a los neurotransmisores monoaminicos, permitiendo asi su acumulacion, lo que invierte teoricamente el deficit de neurotransmisor previo (ver Figura 2.2.) y alivia la depresion, al restablecer el estado normal de la neurona monoaminergica.

FIGURA 2.4. Los antidepresivos triciclicos actuan como antidepresivos, dado que inhiben la bomba de recaptacion del neurotransmisor, induciendo la acumulacion del neurotransmisor, lo que invierte teoricamente el deficit de neurotransmisor previo (ver Figura 2.2.) y alivia la depresion, al restablecer el estado normal de la neurona monoaminergica.

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P sico farm aco lo g ia d e los an tid ep resivos

FIGURA 2.5. En esta figura se ilustra la diferente cronologia de los tres efectos de los farmacos antidepresivos, es decir, cambios en los neurotransmisores (NT), cambios en el estado de animo, y cambios en la sensibilidad del receptor. La cantidad de NT cambia con relativa rapidez tras la administracion del antidepresivo. No obstante, el efecto clinico se retrasa, al igual que la regulacion a la baja de la sensibilidad del receptor al neurotransmisor. Esta correlacion temporal entre los efectos clmicos y los cambios en la sensibilidad del receptor ha generado la hipotesis de que los cambios en la sensibilidad del receptor del neurotransmisor pueden actuar realmente como mediador de los efectos clmicos de los farmacos antidepresivos.

FIGURA 2.6. Hipotesis del receptor monoaminergico de la depresion. Esta teoria postula que una anomalia en los receptores de los neurotransmisores monoammicos conduce a la depresion. Este trastorno de los receptores de los neurotransmisores puede ser causado a su vez por la deplecion de los neurotransmisores monoammicos. Aqui se ilustra la neurona monoaminergica normal con la cantidad normal del neurotransmisor monoaminico y la cantidad normal de receptores monoammicos funcionando correctamente.

H ipotesis M on o am in ergica de la D ep resion

Los receptores experimentan una regulaci6n al alza debido a la falta de NT

FIGURA 2.7. En esta figura, el neurotransmisor monoaminico se encuentra mermado (ver circulo rojo), tal como se ha ilustrado anteriormente en la Figura 2.2.

FIGURA 2.8. Las consecuencias de la falta del neurotransmisor monoaminico, ilustrada en la Figura 2.7 anterior, consiste en que los receptores postsinapticos experimentan una regulacion en su numero al alza (indicada por el circulo rojo). Esta regulacion al alza se correlaciona con la aparicion de la enfermedad depresiva, y esta vinculada hipoteticamente a la causa de la depresion.

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P sico farm aco lo g ia de los an tid ep resivos

El inhibidor de la MAO obliga a la enzima a que deje de degradar noradenalina

FIGURA 2.9. Hipotesis de regulacion al alza de la accion antidepresiva. Aqui, un inhibidor de la monoaminooxidasa (MAO) esta inhibiendo la enzima y, en consecuencia, detiene la degradacion del neurotransmisor. De este modo, se incrementa la disponibilidad del neurotransmisor en la sinapsis (indicado por el circulo rojo).

El incremento del NT produce la regulaci6n a la baja de los receptores

FIGURA 2.10. La consecuencia de la inhibicion persistente de la MAO ■ (monoaminooxidasa) por un inhibidor de la MAO es la regulacion a la baja de numero de los receptores del neurotransmisor (indicado por el circulo rojo), Esto se correlaciona con el inicio de la accion antidepresiva.

H ipotesis M on oam in ergica de la D ep resion

El antidepresivo tridclico inhibe la bomba de recaptacion, incrementando la cantidad de NT en la sinapsis

FIGURA 2.11. Aqui, un antidepresivo triciclico inhibe la bomba'de recaptacion, permitiendo una mayor disponibilidad del neurotransmisor en la sinapsis (indicado por el circulo rojo). Este proceso es muy similar al que se observa tras la inhibicion de la MAO (ver Figura 2.9).

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El incremento del NT produce la regulacion a la baja de los receptores

FIGURA 2.12. La consecuencia de la inhibicion persistente de la bomba de recaptacion por un antidepresivo triciclico es la regulacion a la baja de numero de los receptores del neurotransmisor (indicado por el circulo rojo). Se trata de un resultado identico al obtenido con la inhibicion persistente de la MAO (ver Figura 2.10), y tambien se correlaciona con el inicio de la accion antidepresiva.

C apitulo 3

TRES SISTEMAS NEUROTRANSMISORES CLAVE En este capitulo se presentan las bases neurobiologicas de la accion de los farmacos antidepresivos a traves de la exp licacion de aspectos im portantes de tres sistemas neurotransm isores en el sistema nervioso central. Estos tres sistemas neurotransm isores son: • Noradrenalina (NA) • Dopamina • Serotonina (5-hidroxitriptam ina o 5HT) En una serie de figuras se ilustra com o es sintetizado y m etabolizado cada neurotransm isor y com o cada uno de ellos interacciona en diversos recep tores. Por ultimo, en varios diagramas se explica el modo en que la noradrena lina controla la liberacion de serotonina, estimulandola e inhibiendola.

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3N DE LA RENALINA

COMT NA

FIGURA 3.1. En esta figura se ilustra como se sintetiza la noradrenalina (NA) neurotransmisor de las neuronas noradrenergicas. Este proceso se inicia con el transporte desde la sangre hasta el sistema nervioso del aminoacido precursor de la NA, la tirosina (TYR), por medio de una bomba de transporte activo. Esta bomba de transporte activo de tirosina es selectiva y diferente de la bomba de transporte activo de NA (ver Figura 3-2). Despues de su bombeo a la neurona, la tirosina es sustrato de una secuencia de 3 enzimas: en primer lugar, la tirosina hidroxilasa (TOH), enzima limitadora de la velocidad de la cadena, y por tanto, la mas importante en la regulacion de la smtesis de NA. La tirosina hidroxilasa convierte el aminoacido tirosina en dihidroxifenilalanina (DOPA). Seguidamente actua la segunda enzima, la DOPA descarboxilasa (DDC), que convierte la DOPA en dopamina (DA). La tercera y ultima enzima, la dopamina beta hidroxilasa (DBH), convierte la DA en NA. Seguidamente, la NA es almacenada en vesiculas, hasta su liberacion por un impulso nervioso.

FIGURA 3-2. La noradrenalina (NA) puede ser degradada por enzimas en la neurona NA o en la sinapsis. Las enzimas metabolizadoras principales son la m onoam inooxidasa (iMAO) y la catecol-orto-metiltransferasa (COMT). La accion de la NA puede ser finalizada no solo por enzimas que destniyen a la NA, sino tambien por la bomba de transporte de NA, que impedira su accion en la sinapsis sin degradarla. Esta bomba de transporte es selectiva y diferente de la bomba de transporte de tirosina, que participa en el transporte de la tirosina a la neurona NA para la smtesis de NA (ver Figura 3 .1 ) . La bomba de transporte que detiene la accion sinaptica de la NA recibe en ocasiones el nombre de “transportador de NA” pero tambien, el de “bomba de recaptacion de NA”. Es selectiva para la NA y no para cualquier otro neurotransm isor (ver tambien transportador de dopamina en la Figura 3 .6 y transportador de serotonina en la Figura 3 .9 ). El transportador de NA forma parte de la maquinaria presinaptica, donde actua com o un aspirador, barriendo la NA de la sinapsis, lejos de los recep tores sinapticos, y deteniendo asi sus acciones sinapticas. Tras su introduccion en la term inacion nerviosa presinaptica, la NA puede ser almacenada^ nuevam ente, para su reutilizacion subsiguiente en el m om ento de la llegada de otro impulso nervioso, o puede ser degradada por las enzimas metabolizadoras de NA alU presentes.

Tres sistemas neurotransmisores clave

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Receptor alfa 2 pre▼ sinciptico

Receptor alfa postsirfciptico FIGURA 3.3. La neurona noradrenergica es regulada por multiples receptores de NA. En esta figura se ilustran el transportador de NA y varios receptores de NA, los receptores adrenergicos alfa I, alfa 2 y beta 1. Tres de estos receptores, el recep tor beta 1 y los receptores adrenergicos alfa 1 y alfa 2, se localizan en la neurona postsinaptica. Los receptores de NA postsinapticos actuan en general reconocicndo el m om ento en que la NA es liberada de la neurona presinaptica, y reaccionan originando una cascada molecular en la neurona postsinaptica que perm ite que la neurotransmision discurra desdc la neurona presinaptica hasta la neurona postsinaptica. El receptor alfa 2 presinaptico, localizado en la terminacion NA, es impontanle porque es un autorreceptor.

Cuando el recep to r alfa 2

presinaptico reco n o ce la presencia de NA sinaptica, impide la liberacion ulterior de NA. De este modo, el autorreceptor de la terminacion alfa 2 presinaptica actua com o freno de la neurona NA. La estimulacion de este re cep to r (es decir, el accionam iento del freno) detiene la descarga de fa neurona. Este p roceso aco n tece de manera fisiologica para evitar la hiperdescarga de la neurona NA, asi, esta puede inhibirse a si misma cuando la velocidad de descarga se increm enta demasiado y el autorrecep tor es estimulado.

FIGURA 3 A. En esta figura se ilustra la ubicacion de receptores alfa 2 tanto en el cuerpo celular (neurona central) como en la terminacion axonica (neurona inferior) de la neurona noradrenergica. De este modo, la neurona NA cuenta con dos vias para inhibirse a si misma, dado que los receptores alfa 2 actuan en ambos lugares enlenteciendo el flujo de impulsos neuronales e inhibiendo la liberacion de NA. Puesto que la neurona NA inhibe su propia liberacion con estos receptores, estos reciben el nombre de autorreceptores.

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ION DOPAMINA

^ D A (DOPAMINA) COMT

FIGURA 3.5. La dopamina (DA) se sintetiza en las neuronas dopaminergicas a partir del aminoacido precursor tirosina (TYR), que es transportada a la neurona por una bomba de transporte activa y, seguidamente, convertida a DA gracias a dos de las tres enzimas que tambien sintetizan la noradrenalina (Figura 3.1). Las enzimas sintetizadoras de DA son la tirosina hidroxilasa (TOH), que sintetizara DOPA a partir de la tirosina, y la DOPA descarboxilasa (DDC), que sintetiza DA a partir de la DOPA.

FIGURA 3-6. La dopamina (DA) es degradada por las mismas enzimas que destruyen a la noradrenalina (ver Figura 3.2), es decir, la monoaminooxidasa (iMAO) y la catecol-orto-metiltransferasa (COMT). La neurona DA posee un transportador presinaptico (bomba de recaptacion), que es selectivo para la DA y actua analogamente al transportador de NA (Figura 3-2).


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r r

SINTESIS DE LA SEROTONINA

5HT{SEROTONINA)<^

FIGURA 3 7. Los receptores de dopamina (DA) regulan la neurotransmision dopaminergica. Existen numerosos receptores dopammicos, incluyendo por lo menos 5 subtipos farmacologicos y muchas mas isoformas molecnlares. Tal vez el receptor de dopamina mas profusamente investigado es el receptor dopamina 2 (D2), dado que es el estimulado por agonistas dopaminergicos en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson y bloqueado por neurolepticos antagonistas de la dopamina en el tratamiento de la esquizofrenia.

FIGURA 3-8. La serotonina (5-HT; 5hidroxitriptamina) es sintetizada por enzimas despues del transporte del aminoacido precursor triptofano a la neurona serotoninergica. La bomba de transporte de triptofano es distinta del transportador de serotonina (ver Figura 3.9). Despues de ser transportado a la neurona serotoninica, el triptofano se convierte en 5-hidroxitriptofano (5-HTP) por accion de la enzima triptofano hidroxilasa (TRY OH). Seguidamente, el 5-HTP se convierte en 5-HT por accion de la enzima aminoacido aromatico descarboxilasa (AAADC). Seguidamente la serotonina es almacenada en vesiculas sinapticas, donde permanece hasta el momento de su liberacion por un impulso neuronal.

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ION DE ROTONINA

FIGURA 3 9- La serotonina es degradada por la enzima monoaminooxidasa (MAO) v convertida a un metabolito Lnactivo. La neurona 5-HT posee una bomba de transporte presinaptica, selectiva para serotonina, denominada transportador de serotonina, que tiene funcion analoga al transportador de noradrenalina (NA) en las neuronas NA (Figura 3 2) y al transportador de DA en las neuronas DA (Figura 3.6).

FIGURA 3-10. La caracterizacion de subtipos de los receptores serotoninergicos ha sido efectuado a un ritmo muy rapido, con el establecimiento de por lo menos 4 categorias principales de receptores 5HT, cada una de ellas sujetas a un subtipaje adicional en funcion de sus propiedades farmacologicas o sus propiedades moleculares. Aparte del transportador de serotonina, existe unos receptores de serotonina presinapticos claves (receptor 5HT1A y 5HT1D) y varios receptores serotoninicos postsinapticos (5HT1A, 5HT1D, 5HT2A, 5HT2C, 5HT3, 5HT4 y otros, denominados 5HT X, Y y Z).


FIGURA 3-11. Los receptores 5HT1A presinapticos son autorreceptores; y, en virtue! de su localizacion en el cuerpo celular y en las dendritas, reciben el nombre de autorreceptores somatodendriticos.

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FIGURA 3 1 2 . Los autorreceptores somatodendriticos 5HT1A ilustrados en la Figura 3-II actuan al detectar la presencia de 5HT, causando una interrupcion del flujo de impulsos neuronales 5HT, que aqui se representa en forma de disminucion de la actividad electrica.

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------------------- 5HT1A

> 5HT1A Antidepresivo

— ^

T CD V

Ansiolftico 4'Tem peralura

Tabla 3.1. Datos clmicos sobre los receptores 5HT 1A CONSECUENCIAS CLINICAS RELEVANTES DE LA ESTIMULACION DE LOS RECEPTORES 5HT1A • • • •

FIGURA 3-13- Farmacologia del receptor 5HTIA. Este receptor presenta ubicaciones presinapticas y postsinapticas. El receptor presinaptico controla la liberacion de serotonina, de manera que cuando experiments una regulacion a la baja se produce una mayor liberacion de serotonina (fenomeno llamado desinhibicion de la neurona serotoninica) y, por tanto, efectos terapeuticos sobre la depresion, trastornos de ansiedad y trastornos alimentarios. El receptor postsinaptico puede contribuir a emitir senales quimicas desde la neurona de serotonina hacia otras neuronas, y desempena asimismo un papel en la termorregulacion. En consecuencia, el receptor 5HT1A presinaptico contribuye en gran medida al perfil terapeutico global de los ISRS.

Acciones antidepresivas Propiedades contra el trastorno obsesivo compulsiyo Propiedades contra el panico y la fobia social Propiedades contra la bulimia


FIGURA 3.14. Los receptores 5HT1D presinapticos son un tipo de autorreceptor localizado en la terminacion axonal presinaptica y, en consecuencia, se denominan autorreceptores terminales.

FIGURA 3-15. Los autorreceptores terminales 5HT1D presinapticos actuan como reguladores de la liberacion de 5HT. Cuando el receptor 5HT1D es estimulado, bloquea la liberacion de 5HT.

Tabla 3.2 Datos clmicos sobre los receptores 5HT1D CONSECUENCIAS CLINICAS RELEVANTES DE LA ESTIMULACION DE LOS RECEPTORES 5HT1D •

Acciones anti-migrafiosas

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Psicofarmacologia de los antidepresivos v

FIGURA 3-16. Aqui se ilustran los tres receptores que pueden inhibir la liberacion de serotonina. En la neurona superior se observa la descarga de la neurona serotoninergica y la liberacion de serotonina. Estan representados los tres autorreceptores inhibidores presinapticos; el primero es el receptor 5HT1A, a la izquierda, que se localiza en el cuerpo celular y las dendritas y recibe el nombre de autorreceptor somatodendritico. Este se habia ilustrado ya en las Figuras 3.11 y 3 12. Cuando es ocupado por la serotonina, este receptor puede inhibir la descarga y la liberacion de serotonina, tal como se ilustra a la izquierda de la neurona central. El segundo receptor inhibidor es el 5HT1D, localizado en la terminacion del axon, a la derecha de la neurona superior. Habia sido ya ilustrado en las Figuras 3-14 y 3.15. Cuando es ocupado por la serotonina, este receptor puede inhibir la liberacion de serotonina, tal como se ilustra a la derecha de la neurona media.

El tercer receptor inhibidor de la neurona serotoninica es el alfa 2 presinaptico, localizado en la terminacion axonica, a la derecha de estas neuronas serotoninicas. Este receptor se describira posteriormente en las Figuras 3-23 a 3-28. Aqui se indica que este receptor alfa 2 puede inhibir la liberacion de serotonina cuando es ocupado por la noradrenalina (a la derecha de la neurona inferior). Por tanto, se dispone de tres mecanismos para inhibir una neurona serotoninica: estimulacion de los autorreceptores 5HTIA, de los autorreceptores 5HT1D o de los receptores alfa 2. Puesto que un . neurotransmisor diferente, la noradrenalina, participa en la regulacion de la serotonina, su receptor alfa 2 en forma serotoninergica es denominado heterorreceptor en lugar de autorreceptor (ver tambien Figura 3.4).


FIGURA 3.17. Cuando los tres receptores inhibidores ilustrados en la Figura 3.16 no estan ocupados, las “puertas" quedan abiertas y la serotonina puede ser liberada.

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FIGURA 3.18. Sin embargo, cuando cualquier autorreceptor o heterorreceptor inhibidor es ocupado por su neurotransmisor, este impide la liberacion de serotonina. De este modo, los neurotransmisores pueden controlar la magnitud de su propia liberacion y evitar que esta tenga lugar en exceso.

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FIGURA 3-19. Un receptor postsinaptico clave es el receptor 5HT2A.

FIGURA 3.20. Cuando el receptor 5HT2A postsinaptico de la Figura 3.19 es ocupado por la 5HT, origina una transduccion de los impulsos neuronales en la neurona postsinaptica a traves de la produccion de segundos mensajeros. Los segundos mensajeros provocan la smtesis de determinadas sustancias intracelulares, denominadas factores de transcripcion. Estos factores de transcripcion induciran o bloquearan la expresion de genes neuronales.


5HT2 Antidepresivo

t u

Ansiedad

t Temperatura

/

4,Funcion ®

i Sueno

® * CD \ •

sexual

Tabla 3.3 Datos clmicos sobre los receptores 5HT2 CONSECUENCIAS CUNICAS RELEVANTES DE LA ESTIMULACI6N DE LOS RECEPTORES 5HT2

4, Bulimia tA lu cin acio n es I 1Psicosis

4-1 Panico

FIGURA 3-21. Los antidepresivos estimulan al receptor 5HT2 al aumentar la liberacion de serotonina (desinhiben a las neuronas serotoninergicas). Aunque esa estimulacion del receptor 5HT2 pudiera desempenar en ultima instancia un papel en algunos de los efectos terapeuticos de los inhibidores selectivos de la recaptacion de serotonina (ISRS), sin duda actua como mediadora de varios de los efectos secundarios de los ISRS, a traves de diferentes vias dentro del sistema nervioso central. Estos efectos se abordan con detalle en el capitulo 5. El receptor 5HT2 y sus subtipos A y C pueden asimismo actuar como mediadores de los efectos de alucinogenos como LSD. Este receptor puede actuar tambien como mediador de cambios en psicosis, dado que su bloqueo por los nuevos antipsicoticos de diseno, como la risperidona y la olanzapina, mejora la psicosis.

• • • • • •

Agitacion Acatisia Ansiedad Ataques de panico Insomnio Disfunci6n sexual

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... 1

Tabla 3.4 Datos clmicos sobre los receptores 5HT3 CONSECUENCIAS CLINICAS RELEVANTES DE LA ESTIMULACION DE LOS RECEPTORES 5HT3 • • • •

FIGURA 3-22. La estimulacion del receptor 5HT3 es responsable de diversos efectos secundarios gastrointestinales de los ISRS. Estos efectos estan mediados no solo por vias del sistema nervioso central, como el centro del vomito del tronco cerebral y la via hipotalamica, sino tambien, fuera del cerebro, en el propio intestino, que tambien posee receptores 5HT3.

Nauseas Trastornos gastrointestinales Diarrea Cefalea


Tabla 3.5

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Interacciones NA-5HT

Tipos de interacciones NA-5HT: Presinapticas axo-axonica autorreceptor alfa 2 terminal Postsinapticas axo-dendritica 5-somatodendritica receptores alfa 1 excitadores

Aqui se exponen dos tipos importantes de interacciones entre la noradrenalina (NA) y la serotonina (5-hidroxitriptamina) (5HT). La interaccion presinaptica hace que la NA actue como un fr en o que inhibe la liberacion de 5HT. La interaccion postsinaptica hace que la NA actue como un acelerador que estimule la liberacion de 5HT.

FIGURA 3 23- Esquema anatomico de las interacciones NA-5HT. Estas se describen en la Tabla 3 5 y se amplian en las Figuras 3.24 a 3 28. La casilla de la izquierda ilustra la interaccion postsinaptica entre NA y 5HT (ampliada en las Figuras 3.24 y 3-25). Se trata de una interaccion excitadora. La casilla de la derecha ilustra la interaccion presinaptica entre NA y 5HT (ampliada en las Figuras 3.26 y 3 27). Esta es una interaccion inhibidora.

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FIGURA 3-24. Interaccion excitadora entre NA y 5HT: la NA actua como acelerador. Cuando la neurona 5HT recibe en los receptores alfa 1 postsinapticos de su cuerpo y dendritas NA procedente de una neurona NA, la respuesta es excitadora.

FIGURA 3.25. Cuando la NA actua sobre el cuerpo celular de la neurona 5HT (a la izquierda), induce una liberacion de 5HT de la terminacion axonica (a la derecha). Mediante este mecanismo, la NA incrementa la liberacion de 5HT.


FIGURA 3 26. Interaccion inhibidora entre NA y 5HT: la NA actua como freno. Una serial de NA procedente de una neurona NA que es recibida por un receptor alfa 2 presinaptico inhibidor en la terminacion axonal de una neurona 5HT, producira una respuesta inhibidora. Este receptor alfa 2 tambien recibe el nombre de heterorreceptor alfa 2.

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FIGURA 3.27. Cuando accede NA a la terminacion axonica de la neurona 5HT (a la derecha), induce la inhibicion de la liberacion de 5HT de la terminacion axonica. A traves de este mecanismo, la NA bloquea la liberacion de 5HT.

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Psicofarmacologia tie los antidepresivos 1

5HT1A

R alfa 1 Receptor alfa 2 presinaptico

FIGURA 3-28. Modelo integrado de las interacciones NA-5HT. La accion aceleradora se ilustra a la izquierda (mediado por receptores alfa 1), y el freno, a la derecha (mediado por heterorreceptores alfa 2). Este esquema representa una integracion de las funciones mostradas previamente en las Figuras 3.23 a 3.27.

5HT3 Receptor alfa 2

C apitulo 4

ANTIDEPRESIVOS CIASICOS: INHIBIDORES DE LA MAO Y ANTIDEPRESIVOS TRICICLICOS Estos primcros antidepresivos fueron descubiertos h ace unos 40 anos por casualidad. Solo m ucho mas tarde se establecio que estos farm acos actuaban bien inhibiendo la enzima m onoaminooxidasa (MAO) o bien bloqueando la recaptacion de noradrenalina y serotonina, respectivam ente. Es interesante destacar que ninguno de los antidepresivos aparecidos posteriormcnte ha podido m ejorar en ensayos cllnicos la eficacia global de los farmacos clasicos. Sin em bargo, los farm acos mas m odernos son m ucho mas seguros y m ejor tolerados. En este capitulo sc abordan los dos grupos de antidepresivos clasicos, los inhibidores de la MAO y los antidepresivos trid clicos. Estos farmacos dominaron el tratam iento de la depresion durante casi 30 anos, desde finales de la decada de los 50 hasta finales de los anos 80, m om ento en que se introdujeron los inhibidores selectivos de la recaptacion de serotonina.

30

Psicofarmacologia tic los antidepresivos

ENZIMA MAO DEGRADANDO

\

SUSTANCIA INACTIVA

intesjs y de NA

FIGURA 4A, En esta figurf se ihistra el prqfceso normal de smtesis y degradation de noradrenalina (NA). La MAO (monoaminooxidasa) es la enzima normaimente encargada de degradar la NA a flu de mantener su equUJbrio.

FIGURA 4.2. La tiramina es una amina presente en alimentos como cl tjueso y el vino. Bn esta figura se ilustra como la tiramina (reprcsenrada por un tim o de queso) incrementa la liberacion dc noradrenalina (NA) (ver circulo rojo 1). Sin embargo, en drcunstancias norm Liles, la enzima MAO (monoaminooxidasa) elimina rapidamente el exceso de NA libcrado por la tiramina, sin dar tiempo a que sc produzean respuestas (ver circulo rojo 2).

Antidepresivos clasicos: inhibidores de la MAO y antidepresivos triciclicos

FIGURA 4.3- Acciones de un inhibidor de la MAO clasico, irreversible y no selectivo, en presencla de tiramina. En este esquema, la tiramina esta liberando noradrenalina (NA) (ver circulo rojo 1) (tal como sc ha ilustrado anteriormente en la Figura 4.2). Sin embargo, en este caso, la MAO (monoaminooxidasa) esta siendo inhibida por un inhibidor de la MAO tipieo, irreversible. La consecuencia es la detention de la destruccion de la noradrenalina (NA) por parte de la MAO (ver 2). Tal como ya se ha ilustrado anteriormente en la Figura 2.9, una inhibicion de la MAO de esta indole genera por si misma la acumulacion de NA y un el’e cto antidepresivo. Sin embargo, cuando la inhibicion de la MAO se produce en presencia de tiramina, esta combination puede producir una acumulacion muy elevada de NA (ver circulo rojo 3). Esta , importante acumulacion de NA puede provocar aumentos peligrosos de la tension arterial.

31

FIGURA 4.4. Acciones de un inhibidor reversible de la MAO A (conocido tambien con las siglas IRMA) en presencia de tiramina. En esta figura se ilustra tambien la combination de un inhibidor de la MAO (monoaminooxidasa) con tiramina. Sin embargo, en este caso, el inhibidor de la MAO es de tipo reversible (inhibidor reversible de la MAO A o IRMA). Al contrario de lo que acontece en la situation esquematizada en la figura anterior (4.3), la acumulacion de noradrenalina (NA) inducida por tiramina (indicada en el circulo rojo 1) puede desacoplar al IRMA de la MAO (2). La MAO, desprovista de su inhibidor, podra emprender sin trabas la tarea de eliminar a NA (circulo rojo 3) y evitar de este modo su peligrosa acumulacion. Este tipo de reactivation de la MAO inhibida solo es posible si estaba inhibida con un IRMA y no con los inhibidores de la MAO clasicos, que son completamente irreversibles. JjH r

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Tabla 4.1 TIPOS DE INHIBIDORES DE LA MONOAMINOOXIDASA (MAO) INHIBIDORES DE LA MAO CLASICOS; IRREVERSIBLE^ Y NO SELECTIVOS Fenelcina Tranilcipromina Isocarboxacida IRMA: INHIBIDORES REVERSIBLES DE LA MAO A Moclobemida INHIBIDORES SELECTIVOS DE LA MAO B Selegllina

TABLA 4.1. Se presen tan los inhibitions de la MAO clasicos, que son no selectivos e irreversible*, y los inhibidores de la MAO modern os, que soil selectivos para MAO A o MAO B y reversibles para MAO A. Otros varios IRMA se hallan en fase de desarrollo, y solo la moclobemida esta comercializada (aunque no en EEUU). En las Tablas 4.2 a 4.5 se presentan datos clmicos sobre aplicaciones modernas de los inhibidores de la MAO cIhmcos.

Antidepresivos clasicos: inhibidores de la MAC) y antidepresivos tricidicos

33

Tabla 4.5 Consejos ch'nicos practicos sobre los inhibidores de la MAO clasicos •

La fenilciclopropilamina posee propiedades estlmulantes, de tipo anfetamfnico • El insomnio provocado puede tratarse con trazodona • La hipotension ortostetica es dosis-dependiente • Con gran pericia, en casos excepcionales, pueden combinarse con ATC> pero nunca con ISRS. • Incluso es peligroso combinar al inhibidor de la MAO B con un ISRS • Aunque los IMAO reversibles especi'ftcos para la MAO A (moclobemida) pueden ser mejor tolerados, causando menos problemas con las interacciones alimentarias, en ocasiones son menos eficaces. Tabla 4.6 Tipos de antidepresivos tricidicos • • • • • • • • • •

Clomlpramina Imipramina Amitriptilina Nortriptilina Protriptilina Maprotilina Amoxapina Doxepina Desipramina Trimipramina

On esta tabla se cnumeran varios tie los antidepresivos tricidicos comercializados. No todos ellos estan disponibles en todos los paises,

FIGURA 4.5, Aqui sc ilustra un icono tic un antidepresivo triciclico (ATC). En realidad, estos productos representan cinco farmacos en uno solo: (I) un inhibidor de la recaptacion de serotonina (IRS); (2) un inhibidor tic la recaptacion de noradrenalina (1RIN); (3) un farmaco anticolinergicoantimuscarinico (Ml); (4) un antagonista adrenergic o alfa 1 (alfa 1) y (5) un antihistaminico (Hi).

34

PsicofarmacoJogia dc los antidepresivos

FIGURA 4.6. Acciones terupeuticas de los antidepresivos tricidicos (ATC): 1" pane. En este diagrams se ilustra el icono del ATC con su parte inhibidora de la recaptacion de serotonina (IRS) unida a la bomba de recaptacion de serotonina, blotjueandota y produciendo un efecto antidepresivo.

FIGURA 4.7. Acciones terapeutlcas de los antidepresivos tricidicos (ATC): 2“ parte, En este diagrama se ilustra el icono dd ATC con su parte inhibidora de la recaptacion de noradrenalina (IRN) unida a la bomba de recaptacion de noradrenalina, bioqueandola y produciendo un efecto antidepresivo. Asi, tanto la inhibicion de recaptacion de serotonina (ver Figura 4,6) como la inhibicion de recaptacion de noradrenalina de los ATC actuan fannacologicamente produciendo un efecto antidepresivo.

Aniidepresivos clasicos: inhibidores dc la MAO y antidepresivos tricidicos

A C C IO N A N TA G O N ISTA H1

35

A C C IO N ANTAGONISTA M1

Aumento de peso

Vision Estrenimiento borrosa laxants

Somnolencia

FIGURA 4.8. Efectos secundarios de los antidepresivos tricidicos: i 1' parte. Se ilustra d icono del ATC con su parte HI (antihistammica) bloqueando los receptores histaminlcos H1T causando efectos

Boca seca

Somnolencia

FIGURA 4,9 Efectos secundarios de los antidepresivos tricidicos: 2" parte. Se ilustra el icono del ATC con su parte Ml (antieolineigica/antimuscarmica) bloqueando las receptores acetilcolmicos, dando lugar a efectos secundarios como estrefiimiento, vision borrosa, sequedad de boca y somnolencia.

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Psicofamiacologia de los antidepresivos

a * A C C IO N A N TA G O N IS T A

Descenso de la presfdn arterial

FIGURA 4,10. Efectos secundarios de los antidepresivos tritfclicos: 31Lpane. En este diagrama se ilustra el icono tie I ATC con su parte alfa 1 (antagonists adren£rgica alfa 1) bloqueando los recep tees adrenergicos alfa 1, can saildo efectos secundarios como mareos, descenso de la presion arterial y somnolcneia. En las Tablas 4.7 a 4.12 se presentan datos clinicos sobre el liso moderno de los antidepresivos tricidicos clasicos.

Mareo

Somnolencia

Antidepresivos dasicos: inhibitions de la MAO v antidepresivos tricidicos

3*7

38


Tabla 4.12 CONSEJOS CUNICOS p r A c t ic o s SOBRE LOS ANTIDEPRESIVOS TRICICLICOS • • • • • • •

Economicos Tan eficaces como los antidepresivos modernos Posiblemente mas eficaces en casos de depresion grave Maprotilina: aumento de convulsiones; selectivo para noradrenalina Amoxapina: propiedades neurolepticas; antagonista del receptor 5HT2 Desipramina: selectivo para noradrenalina Clomipramina: el mas potente de los ATC bloqueantes de la recaptacibn de 5HT; tambien potente sobre NA; eficaz en el trastorno obsesivo compulsivo; aumenta las convulsiones a dosis eievadas

INHIBIDORES SELECTIVOS DE LA RECAPTACION DE SEROTONINA En este capitulo abordamos los inhibidores selectivos dc Ja recaptacion de serotonina (ISRS), que son el gm po de antidepresivos mas ampliamente prescrito cn todo el mundo. El grupo de los ISRS esta form ado basicamente por cinco farmacos distlntos, Sue difieren entre si por su estructura quimica, sits propiedades farmacologicas secundarias y su farmacocinetica. Estos farmacos se enumeran en la Tabla 5.1.

Tabla 5.1 En !a mayoria de los grandes paises estan comercializados 5 ISRS dife rentes Inhibidores selectivos de la recaptacion de serotonina (ISRS) • • • • •

Fluoxetina Sertralina Paroxetina Fluvoxamina Citalopram

Los ISRS han transformado radicalmente el tratam iento de la depresion por varias razones. La ventaja principal de estos farmacos con resp ecto a los inhibidores de la MAO y los antidepresivos tricid ico s clasicos es su muy superior seguridad y tolerabilidad. La sobredosificacion de los ISRS no se acompana por un desenlace mortal, al contrario de lo que aco n tece con los antidepresivos clasicos. Asimismo, los ISRS no causan toxicidad cardi'aca ni los molestos efectos secundarios anticolinergicos, Este m ejor perfil de tolerabili dad se hizo patente a la vez que nuevos datos demostraron ia utilidad del tratamiento a largo plazo para prevenir las recidivas de la depresion. Asi, la

40

Psieofarrmcologu 0 e los antSdepresivos

aeep tacion del tratam iento a largo plazo es muy superior con los ISRS que eon los antidepresivos tricid ico s, y el cum plim iento es m ucho m cjor, Otra ventaja de los ISRS es la amplitud de su perfil terapeutico, que se extien d e m ucho mas alia de sus acciones antidepresivas. De este modo, se ha dem ostrado la eficacia de los ISRS en los trastornos de panico, el trastorno obsesivo com pulsivo y la bulimia, y se han recogido resultados alentadores en la fobia social, los trastornos por estres postraum atico, los trastornos disforieos prem enstm ales, la migrana, la distimia y otros m uch os procesos. Sin em bargo, los ISRS no carecen de problenras. Aunque su eficacia es bastante amplia, existe en m uchos investigadores la impresion insistente de que los ISRS no son tan eficaces en la depresion grave com o otros farmacos con m ecanism os duales com o los antidepresivos tricid icos, la venlafaxina o la mirtazapina. Asimismo, los ISRS poseen efectos secundarios que, si bien no son letales, son m olestos. Un problem a esp ed alm en te desagradable es la aparicion de disfuncion sexual en tratam ientos a largo plazo. Algunos de los farma co s mas m odernos presentan un m ejor perfil con respecto a cierto s ejtectos secundarios tie los ISRS, com o m enor ansiedad, m enores trastornos del sueno y m enor disfuncion sexual, Estos ultimos farmacos seran com entados en futures capitulos.

O *

Inhibitions selectivos de la recaptacion tie serotonina

FIGURA 5.1, Sc rcpresenta cl icono de tin inhibidor .selectivo de la recaptacion dc seroionina (ISRS). Bn este caso desapaflfc&en 4 de las 5 propiedades ldrmacoloyicas dc los ATC (antidepresivos tricidicos; ligura i.5 ). Solo pemoumece la accion inhibidora de la recaptacion de serotonina (IRS); asi, la accion IRS es selectiva, motivo por el cual estos farmacos se denominan IRS select ivos.

4l

FIGURA s. 2. En este diagrama, la parte IRS (inhibidora de la recaptacion de serotonina) de la molccula del ISRS se ilustra unida a la bomba de recaptacion de serotonina, bloqueandola y produciendo asi un efecto antidepresivo, Esta accion es analoga a una de las acciones de lps antidepresivos tricidicos (ATC), Hustrada ya en la Figura 4.6,

42


Autorreceptor

Estado depresiw; N T bajo, numero de receptores aumentado por regulacidn al alza,'debiles senates en la neurona para liberar m£s NT

FIGURA 5.3. Mecanismo dc accion de los inhibidores selectivos de ia recaptacion de serotonina (ISRS): V parte, En este diagrama se ilustra una neurona serotoninica en un paeiente deprcsivo. En la depresion, sc acepta que ia neurona serotoninica posee un

deficit relativo del neurotransmisor (NT) serotonina. Asimlsmo, el numera de receptores de serotonina esta sujeto a regulacion al alza, y sc incrcmenta, tanto los autorreceptorcs prcsinapticos como los receptores post.sinapticos.

Inhibidores selectivos de la recaptacion tie serotonina

43

&
V*

*4

Accidn antidepresiva: el antidepresivo bloquea la recaptacidn de NT tanto en ias dendritas como en el axdn

FIGURA 5.4, Mccanismo de accion de los inhibidores selectivos de la recaptacion de serotonina (ISRS): 2" parte. Cuando sc administra un ISRS, este bloquea dc inmediato la bomba de recaptacion dc serotonina (ver el icono de una capsula que bloquea la bomba de recaptacion),

No obstante, inicialmente esto induce el incremento del neurotransmisor (NT) serotonina solo en la zona somatodendritica, pero no en las terminaciones axonica* (circulo rojo),

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FIGURA 5.5. Mccanismo dc accion de los inhibidores selcctivos de la recaptacion de serotonina (ISRS): 3" parte. La consecuencia del incremento dc! neurotransmisor (NT) serotonina cn la zona somatodendrhica de la neurona

serotoninica es, tal como sc ilustra en lu Figura 5.4 , la regulacion a la baja del numeno dc autorreceptores 5HHA somatodendriticos (circulo rojo, disminuye su numero).

Inhibidores selectivos de la recaptacion de serotonina

45

■xa

Of S3 &
_

Jt

BS <*
la rgjpu/ac/dHa /a baja de los autorreceptores produce una mayor liberacion de NT desde la neurona hasta e! axdn

FIGURA 5.6, Mecanismo de accion de Jos inhibidores selectivos dc la recaptacion de serotonina (ISRS); 4" parte, Despues dc la regulacion a la baja dc los autorreceptores somatodendriticos, tal como sc ilustra en la figura anterior (Pig. 5.5), se deja de producir la inhibicion del flujo de impnlsos en la neurona serotoninica. Por tanto, se reinicia el flujo de impulses neuronales. La consecuencia es la liberacion de serotonina en la terminacion axonica (circulo rojo). Sin embargo, este incremento esta retardado en comparaeion con el aumento de la serotonina en las zonas somatodendriticas de la neurona

serotoninica, tal como se ha ilustrado anteriormente en la Figura 5 A. Este retraso sc debe al tiempo necesario para que la serotonina somatodendritica regiile a la baja los autorreceptores serotoninicos 5HTIA y se restablezca cl flujo de impulsos neuronales en la neurona serotoninica, Este retraso puede explicar por que los antidepresivos no alivian la depresion de inmediato, al vincular el mecanismo de accion de los antidepresivos al incrememo del flujo de impulsos neuronales en las neuronas serotomnicas, por el aumento de los niveles de serotonina en las terminaciones axonicas, antes de que se ejerzan los efectos antidepresivos.

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%

* 8 SP^jf cU 5:0
Ef atjmen/o de/ /V7" en e/ atfdn produce una reû/addf? a la baja de los receptores postsinipticos, restableciendo el estado normal de la neurona

FIGURA 5.7, Mecanismo de accion de tos inhibidores selectivos dc la recaptacion dc serotonina (ISRS): 5* parte. Por ultimo, despues de que los ISRS hayan btoqueado la bomba de recaptacion (Figura 5.4), el incremento de la serotonina somatodendritiea (Figura 5,4) haya producido una regulacion a la baja del numero de autorreceptores 5HT1A somatodendriticos (Figura 5.5), restableciendo el flujo de impulsos neuronales (Figura 5.6) e incrementando

o

la liberacion del neurotransmisor (NT) serotonina a partir de las terminaciones axonicas (Figura 5.6), la fase final que aqui se ilustra correspond*; a la regulacion a la baja de los receptores serotonxnicos postsin&pticos. Este proceso ha sido ilustrado tambien en figuras anteriores para demostrar las acciones de los inhibidores de Ja MAO (monoaminooxidasa) (Figura 2.10) y las acciones de los antidepresivos tricidicos (Figura 2,12).


47

Tabla 5.2 Perfil farmacologico de los ISRS: perfil terapeutico general de la serotonina *

Farmacologta de la potente desinhibicion de la 5HT en cuatro vias clave

Tabla 5.3

FIGURA 5.8. Vias serotoninicas clave en el sistema nervioso central. Cuando la neurona serotoninica es desinhibida, se restablece la liberacion de serotonina a traves de varias vias al mismo tiempo. Cnatro de estas vias por lo menos pueden actuar como mediadores de los efectos terapeuticos de amplio espectro de los ISRS. Varias vias actuan tambien como mediadores del perfil de efectos secundarios de los ISRS. La via 1 se extiende desde el rafe mesencefalico hasta la corteza prefrontal. La via 2, desde el rafe mesencefalico hasta los ganglios basales. La via 3, desde el rafe mesencefalico hasta la corteza limbica y el hipocampo. La via 4, desde el rafe mesencefalico hasta el hipotalamo. La via 5, desde el rafe mesencefalico, en sentido descendente, hasta la medula espinal.

Posibles explicaciones de los efectos terapeuticos de los ISRS. Las acciones deseadas sobre el receptor 5HT1A producen teoricamente la actfvacion (desinhibicion) de cuatro vias basicas desde el rafe mesencefalico; • • * *

Depresion: desinhibicion de la via a la corteza prefrontal Trastorno obsesivo compulsivo: desinhibicion de la vfa a los ganglios basales Trastorno de panico: desinhibici6n de la vfa a la corteza limbica y al hipocampo Bulimia: desinhibicion de la via al hipotalamo

TABLAS 5.2 v 5-3. Explicaciones clinicas de la neurofisiologia de los ISRS.

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Acciones antidepresivas FIGURA 5.9. Se ha pianteado la hipotesis de que las acciones antidepresivas de los ISRS estan mediadas por la desinhibicion de la serotonina en la vta 1, via serotoninergica desde e] rafe mesencefalico hasta la corteza prefrontal. Esta desinhibicion restablece teoricamente el neurotransmisor agotado generando una respuesta antidepresiva, tal como se ha indicado previamente en ei capitulo 2.

Tabla 5.4 Perfil antidepresivo de los ISRS •

La dosis de mantenimlento habitual es la dosis inicial • La respuesta suele iniciarse af cabo de 3 a 8 semanas ■ Al comienzo, los sfntomas diana no empeoran • La respuesta habitual es completa TABLA 5.4. Datos clmicos del pronostico asociado al empleo de ISRS en el tratamiento de la depresion.


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Acciones apti TOC FIGURA 5.10, Se ha pianteado la hipotesis dc que las acciones antitrastomo obsesivo compulsivo (TOC) dc los ISRS estan mediadas por la dcsinhibicion dc la serotonina en la via 2, via serotoninergica desde el rafe mesencefalico hasta los ganglios basales. Esta desinhibicion afecta teoricamente a varias vias que utilizan los ganglios basales como estacion repetidora, Sin embargo, no hay pruebas de que los ISRS restablezcan el neurotransmisor agotado; mas bien, el incremento de la serotonina parece compensar otras anomalias neuroquimicas desconocidas de la flsiopatologia del TOC.

Tabla 5,5

La dosis de mantenimiento habitual es superior a la dosis iniclaf La respuesta sueie iniciarse al cabo de 12 a 26 semanas Al comienzo, los sintomas diana no empeoran La respuesta habitual consiste en una mejoria <50%

TABLA 5.5. Datos clmicos del prondstico asociado al empleo de los ISRS en el tratamiento del trastorno obsesivo compulsivo.

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FIGURA 5.11. Se ha planteado la hipotesis de que las acciones anti-panieo de los ISRS estan mediadas por la desinhibicion de la serotonina en la via 3, via serotoninergica desde el rafe mesencefalico hasta el hipocampo y la corteza limbica. Esta desinhibici6n activaria teoricamente los receptores de serotonina, lo que, al principio, puede empeorar el panico o inducir ansiedad. Sin embargo, con el tiempo, las adaptaciones en esta via mediarian las acciones anti-panico (ver Figura 3.21 y Tabla 3-3- Ver tambien Tabla 5.9 y Figura 5.14).

Tabla 5.6 Perfil anti-pcinico de los ISRS • • • •

La dosis inicial habitual es menor que la dosis inicial para otras indicaciones. La dosis de mantenimiento puede ser ocasionalmente superior a la dosis inicial. Al principio, los sintomas diana pueden empeorar. La respuesta habitual consiste en una mejoria >50%, especialmente en combinacion con otros tratamientos como las benzodiacepinas.

TABLA 5.6. Datos clmicos del pronostico asociado al empleo de los ISRS en el tratamiento del panico.

o-


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Acciones anti-bulimia FIGURA 5.12. Sc ha planteado la hipotesis dc que las acciones antibulimia dc los ISRS estan mediadas por la desinhibicion dc la serotonina en la via 4, via serotoninergica desde cl rafe mesencefalico hasta el hlpotiUamo. Esta desinhibicion activaria teoricamente los receptores de serotonina, que pueden dLsminnir d apetito y las conductas alimentarias anomalas.

Tabla 5,7 Perfil anti-bulimia de los ISRS • • •

• •

La dosis inicial habitual es superior a !a dosis inicial para otras indicaciones. La dosis de mantenimiento puede ser ocasionalmente superior a la dosis inicial. £1 inicio habitual de la respuesta puede ser mas rapido que el inicio de la respuesta antidepresiva tipica (de 3 a 8 semanas). Al principio, los sintomas diana no empeoran. No se ha establecido todavfa la eficacia en la prevencion de recidivas en pacientes con respuesta inmediata.

TABLA 5.7, Datos clmicos del pronostico asociado al empleo de ISRS en el tratamiento de trastornos alimentarios como la bulimia y atracones de comida.

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Psicofarmaeologia dc los antidepresivos

Tabla 5.8

PERFIL DE EFECTOS SECUNDARIOS DE LA SEROTONINA: Farmacolog/a de la accion de la serotonina en receptores 5HT inapropiados en distintas ubicaciones * * * ■ * *

Agitaci6n Acatisia Ansiedad Ataques de panico Insomnio Disfuncion sexual Falta de deseo sexual por reducci6n de dopamina en los centros de placer mesolimbicos Faita de orgasmo o eyaculacidn por inhibicion de tos reflejos espinales * Nauseas * Trastornos gastrointestinales/diarrea * Celalea * Abstinencia a la retirada * Agotamiento de la eficacia a largo plazo

En las TABLAS 5.8 a 5.10 se presenta la dinica de los efectos secundarios de los ISRS.

Tabla 5.9 Perfil de efectos secundarios de los ISRS: consecuencias de la estimulacion de los receptores 5HT2. RESULTADOS DE LA ESTIMULACION DE LOS RECEPTORES 5HT2 POR LOS ISRS * * * * * *

Agitacion Acatisia Ansiedad Ataques de panico Insomnio Disfunci6n sexual

Tabla 5-10 Perfil de efectos secundarios de los ISRS: consecuencias de ia estimulacion de los receptores 5HT3 RESULTADOS DE LA ESTIMULACION DE LOS RECEPTORES 5HT3 POR LOS ISRS * * * ■

Nauseas Trastornos gastrointestinales Diarrea Cefalea

Si-..


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Acatisia/Agitaci6n FIGURA 5,13. La. acatisia (una forma de inquietutl motora) y la agitacion inducidas por los ISRS estan hipoteticamente mediadas por la estimulacion de los receptores 5HT2 en la via serotoninica 2 que se dirige a los ganglios basales. Esto puede deberse en p arte a que la serotonina inhibe en este

lugar la liberacion de dopamina. Asi, el incremento dc serotonina puede causar un estado de deficit dopaminico leve, con sus sintomas resultantes de acatisia y agitacion. En casos raros puede causar induso efectos extrapiramidales manifestos.

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Ansiedad

FIGURA 5.14. La ansiedad, e incluso los ataques de panico ocasionales inducidos por los ISRS, estan hipoteticamente mediados por la csttmulaeion de los receptores 5HT2 en la via serotoninica 3 que se dirige al hipocampo y a la

o *

corteza limbica. Aunque la ansiedad se observa Crecuentemente en el Initio del tratamiento con un ISRS, suele desapareccr en el transeurso del tiempo, por lo que los ISRS son en ultima instanda ansiotfticos a largo plazo.

Inhibidores selectivos de U recaptacion de serotonina

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Insomnio FIGURA 5,15. El insomnio inducido por los JSKS se considers hipoteticamente mediado por la estimulacion de los rcceptores 5HT2 en los centros del sueno del tronco cerebral, sobre todo cn la via serotoninergica 5, que se dirige a las neuronas colinergieas del tegmento

mesencefalico lateral. J-a estimulacion de los receptores 5HT2 altera e.specialmente el sueno de ondas lentas. Este mecanismo puede inducir tambien mioclonus noctumo, que puede incremental- la frecuencia tie los dcspertares nocturnos,

56


% >

* > '■

Disfuncion sexual

FIGURA S. 16. Disiuncion sexual inducida por los ISRS. La l\mci
los sistemas dopaminicos mesoHmbicos, pueden causar dLsfuncidn sexual. Tambien es el motivo por el cuai farmacos que activan la dopamina, como determinados csiimulames, jpueden revertir frecuenicmente la disiuncion sexual inducida por los ISUS, Otra via serotoninica clave que controla la funcion sexual es la via descendente desde el tronco ccrebral hasta las neuronas espinalcs, pasando por la medula espinal, que actua como mediador de diversos reflejos espinales, tales como la eyaetilacion y el oryasmo (via 5). La desinhibicion de esta via serotoninica espinal descendente produce una mayor liberacion de serotonina que, a su vez, inhibe la funcion sexual. Los hallazgos que muestran que los antagonistas de los receptores 5HT2 pueden en ocasiones revertir 1a disfuncidn sexual inducida por los ISRS aportan pruebas a favor de que la serotonina causa sus efectos negailvos sobre la funcion sexual a t raves tie estos receptores 5UT2. Asimismo, los antidepresivos que actuan como antagonistas tie los receptores 5HT2 no parecen induclr disiuncion sexual.

Inhibidores selectivos de J:i rccaptacion de serotonina

FIGURA 5.17, HI centro del v6 mito del troncO cerebral, conocido tambien como zona quimiorreeeptora desencadenante ttrigger), puede ser estimulada por los agoalstas 5HT% como la propia serotonina, y tambien por la quimioter$)ia anticanccrosa. El bloqueo de este receptor puede evitar los vomitos indueido por la quimioterapia anticancerosa.

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La desinhibici6 n de la via serotoninica 4 desde el tronco cerebral hasta el hipotafamo, que actua median do aspectos del apctito y de las conductas iiUmentarias, puede ser responsible de fa reduction del apetito, de las nauseas e induso tie la perdida de peso, a$oetadas a los ISRS.

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Espasmos gastrointestinales/Diarrea FIGURA 5.18. Por ultimo, existen receptores 5HT3 localizados en la pared intestinal que, cuando son estimulados, aumentan la motilidad gastrointestinal. Asi, los aumentos de serotonina cn el intestino, inducidos por los ISRS, sedan responsables de espasmos gastrointestinales y diarrea, asociados a la administracion de estos farmacos. En las TABLAS 5.11 a 5.17 se presentan datos clmicos sobre la forma de uso y pronostico asociado al empleo de los ISRS, basados en la experiencia y los datos cientiTicos.

Tabla 5.11 Consejos cimicos pr^cticos sobre los ISRS •

• •

•

• • • •

•

© ■

Cada ISRS requiere diferente dosis, tiene diferente momento de inicio de accion, diferente tolerabilidad y diferentes grados de eficacia en cada objetivo terapeutico. La mayoria de los efectos secundarios lo son a corto o medio plazo, con desarrollo de tolerancia. Pueden darse diferentes perfiles de tolerabilidad y eficacia en cada paciente tratado con diversos farmacos de esta clase. Farmacos administrados concomitantemente incrementan la eficacia a menudo y/o intensifican la tolerabilidad. Parecen tener menos eficacia que los ATC en casos de depresibn grave Parecen tener agotamiento de la eficacia durante intervalos terapeuticos proiongados En caso de disfunci6n sexual, cambiar a nefazodona, mirtazapina o bupropion. En caso de disfunci6n sexual, tambi§n pueden anadirse farmacos serotonin^rgicos del tipo de la ciproheptadina, nefazodona o buspirona, En caso de disfuncidn sexual, tambien pueden anadirse termacos dopaminSrgicos como amantadlna, bromocriptlna, metilfenidato o danfetamina,

Inhibidores selectivos dc la recaptacion de serotonina

Tabla 5.12 Consejos practicos sobre fluoxetina

Tabla 5.14 Consejos practicos sobre paroxetina

*

*

*

* * * * *

Considerar su administraciOn en la depresidn atipica. Evitar su administracion a pacientes insomnes agitados, o que desean evitar la disfuncitin sexual. Indicaci6n por la FDA en depresion, TOC y (casi) bulimia. En ei panico su tolerabilidad no es tan buena sin tratamiento concomitante. Semivida prolongada; ia del metabolito activo es incluso mayor. Menos seiectivo sobre noradrenalina y 5HT2C. Inhibe la enzima 2D6 del citocromo P450

* * *

* *

*

Tabla 5.13 Consejos practicos sobre sertralina * * * * * * *

Inhibidor debil de la enzima 2D6 del citocromo P450. Causa m£s diarreas. IndicaciOn por la FDA para depresion y TOC. Frecuentemente activador y panicogenico en el trastorno de panico. Menos selectivo para dopamina. Considerar su administracion en la depresion atfpica. Evitar su administracion en pacientes con multiples sintomas somaticos gastrointestinales, agitaciOn y/o insomnio, o que desean evitar la disfunciOn sexual.

* *

Potente inhibidor de la enzima 2D6 del citocromo P450 Pauta NO lineal (es decirt 20, 30, 40 mg) Inhibe su propio metabolismo Menos selectivo para acetilcollna, y, por tanto, presenta aigunos efectos secundarios anticollnergicos leves. IndicaciOn por la FDA para depresion, panico y TOC. La eliminaci6n puede ser demasiado r£pida, con sintomas de abstinencia, especialmente trastornos del movimiento, acatisia, distonia, agitacion y sfntomas gastrointestinales y mareos. En general bien tolerado en e! panico. Considerar su administracion en casos mixtos de ansiedad y depresion. Evitar su administracion en pacientes con hipersomnia, retardo mental, insomnes, o en aquellos que deseen evitar la disfuncion sexual.

59

60

Psicofartnacologia de Jos antidepresivos

Tabla 5.15 Consejos practicos sobre fluvoxamina

Tabla 5.16 Consejos practicos sobre citalopram

•

* *

•

• •

• •

Considerar su administracion en casos mixtos de ansiedad y depresion Aprobado por la FDA para TOC, aprobado en Europa en depresion, en genera! bien tolerado y eficaz en ei panico. Puede tener una menor incicfencia de disfuncion sexual que otros ISRS, Bloquea el metabolismo de la teofilina; por tanto, si se administran concomitantemente debe reducirse la dosis de teofilina. Algunos efectos de abstinencia y efectos secundarios gastrointestinales. Evitar su administraci6n en pacientes con multiples sintomas somaticos gastrointestinaies, agitacion y/o insomnio, o que deseen evitar la disfuncion sexual.

* * * *

El ISRS mas selectivo Inhibidor debil de la enzima 2D6 del citocromo P450 Seguridad en sobredosis no definida Aprobacion de la FDA pendiente Evitar su administracion en pacientes con agitacion y/o trastornos del sueno Parece presentar menos incidencia de disfuncitin sexual

Tabla 5.17 No es aconsejable el uso de los ISRS en pacientes con: * *

*

* *

Disfunci6n sexual. Problemas reiacionales importantes, en los que fa aparicion de disfuncion sexual podrfa ser problematica. Resistencia secundaria al tratamiento (es decir, perdida de eficacia en el tratamiento a largo piazo). En presencia de mioclonus nocturno. Pacientes con insomnio y agitacion constantes*

C apitulo 6

ANTIDEPRESIVOS QUE ACTUAN CON OTROS MECANISMOS DE ACCION SOBRE LOS NEUROTRANSMISORES En este capitulo se presentan nuevas clases de antidepresivos, todas ellas con acciones sobre los neurotransmisores distintas de las dc los ISRS. Asimismo actuan de manera diferente a los inhibidores de la monoaminooxidasa y a los antidepresivos tricidicos clasicos. Estos farmacos son los siguientes: venlafaxina, trazodona, nefazodona, mianserina, mirtazapina y bupropion.

ANTIDEPRESIVOS QUE ACTUAN SOBRE OTROS MECANISMOS NEUROTRANSMISORES •

Venlafaxina Inhibicion de la recaptacibn de serotonina y noradrenalina (y posiblemente de dopamina). • Trazodona Inhibicion de la recaptacion de serotonina con antagonismo del receptor serotoninbrgico 5HT2, potente antagonismo alfa 1 y propiedades antihistamfnicas. • Nefazodona Inhibicibn de la recaptacibn de serotonina y noradrenalina con antagonismo del receptor serotoninbrgico 5HT2 • Mianserina Antagonismo de receptores alfa 2 con potentes propiedades antagonistas sobre los receptores alfa 1, 5HT2 y H1, ■ Mirtazapina NASSA (antidepresivo noradrenbrgico y serotoninbrgico especffico) Antagonista alfa 2 con potentes propiedades antagonistas 5HT2, 5HT3 y H1 • Bupropion Inhibidor de la recaptacibn de noradrenalina y dopamina.

62


FIGURA 6.1. Aqui se ilustra el icono de un inhibidor de la recaptacion de serotonina y noradrenalina, dual, que combina las acciones de un inhibidor dc la recaptacion de serotonina (IRS) y un inhibidor de la recaptacion de noradrenalina (IRN). A dosis muy elevadas produce incluso cierto bloqueo de la recaptacion de dopamina (IRD). Exponente de este gnipo es la venlafaxina. Este farmaco carece de 3 de las 5 propiedades farmacologicas de los ATC (antidepresivos tricidicos; Figura 4.5). Permanecen, tanto la accion IRS como la accion IRN del ATC; pero no sedan las acciones alfa, antihistaminica y anticolinergica. Desde un punto de vista farmacologico se considera que la venlafaxina es un inhibidor de la recaptacion de serotonina y noradrenalina (IRSN), es decir un inhibidor de la recaptacion dual.

FIGURA 6.2. En estos diagramas se ilustran las acciones duales del inhibidor de la recaptacion de serotonina y noradrenalina (IRSN), venlafaxina. Tanto la parte IRN (inhibidora de la recaptacion de noradrenalina) (diagrama izquierdo) como la parte IRS (inhibidora de la recaptacion de serotonina) (diagrama derecho) de la molecula del IRSN estan unidas a sus respectivas bombas de recaptacion. En consecuencia, ambas bombas de recaptacion resultan inhibidas y el farmaco actua como mediador de un efecto antidepresivo. Como se ha dicho, esto es analogo a dos de las caracteristicas de los antidepresivos tricidicos (ATC), ya presentadas en las Figuras 4.6 y 4.7.

Antidepresivos que actuan con otros mecanismos de accion sobre los naurotransmisores

63

Las TABLAS 6.1 a 6.7 presentan datos clmicos sobre como utilizar la venlafaxina y cuai es el pronostico asociado al empleo de este farmaco, en base a la experiencia y datos cienttficos.

Tabla 6-1

Tabla 6.3

PERFIL FARMACOL6GICO DE LA VENLAFAXINA:

FARMACOLOGIA DE LOS EFECTOS SECUNDARIOS DE LA VENLAFAXINA

• • • •

Accibn farmacologica sobre 5HT, 5HT + NA o 5HT + NA + DA, en funcion de la dosis: A dosis bajae, Inhibicion exclusiva de la recaptacibn de serotonina. A dosis de medias a elevadas, inhibicion de la recaptacibn de serotonina y noradrenalina. A dosis muy elevadas, inhibici6n de la recaptacibn de las tres monoaminas, es decir, de dopamina, asi como de serotonina y noradrenalina.

Tabla 6.2 PERFIL TERAPEUTICO DE LA VENLAFAXINA: *

* *

A dosis de medias a elevadas, indicada en pacientes hospitalizados melancolicos, gravemente depresivos y en pacientes refractarios a otros antidepresivos. A dosis bajas no hay razon para creer que este farmaco actuaria de manera diferente a un ISRS. Indicada en pacientes depresivos atfpicos, retardados, hipersomnes, con incremento de peso.

* •

Farmacologfa a dosis bajas identica a la de los ISRS, En dosis de intermedias a elevadas aparecen efectos secundarios mediados por las acciones proadren^rgicas adicionales.

Tabla 6.4 EFECTOS SECUNDARIOS DE LA VENLAFAXINA A DOSIS BAJAS: (EQUIVALENTES A LOS CAUSADOS POR LOS ISRS) • • • •

Nauseas Agitacion Disfuncibn sexual Insomnio

Tabla 6.5 EFECTOS SECUNDARIOS DE LA VENLAFAXINA A DOSIS DE MEDIAS A ELEVADAS: (MEDIADOS POR NORADRENALINA Y DOPAMINA, ASI COMO POR SEROTONINA) * * * * *

Hipertensibn Insomnio grave Agitacibn grave Nauseas graves Cefalea -

tm w

66

Psicofarmacologia tie los antidepresivos

5HT1D

5HT1A

5HT2A\ 5HT4 5HTy 5HT2C 5

FIGURA 6.4. La nefazodona es antagonista 5HT2 e Inhibidor de la recaptacion de serotonina (AIRS). Actua a traves de un potente bloqueo de los receptores 5HT2A postsinapticos (ver diagrama), en com bination con menos potentes acciones IRS (inhibidor de )a recaptacion de serotonina) (ver diagrama, accion sobre la bomba de recaptacion de 5HT presinaptica) e IRN (inhibidor de la recaptacion de noradrenalina) y antagonista alfa I, El efecto IRN de la nefazodona tiende a contrarrestar sus propiedades bloqueantes alfa adrenergicas, con la consecuencia final de un antagonismo alia I debll. Aunque la trazodona es tambien un antagonista 5HT2 y un IRS, carece de propiedades IRN. La trazodona tambien posee propiedades antihistammicas y propiedades antagonistas alfa J . Estas diferencias pueden explicar cl hecho de que la nefazodona sea mucho menos scdante que la trazodona y, tal vez, un antidepresivo mas eficaz.

En este diagrama se ilustran las acciones de un antagonista 5HT2 e inhibidor de la recaptacion de serotonina (AIRS), es decir, la nefazodona, Asi, la nefazodona actua tanto a nivel presinaptico como postsinaptico. Las acciones presinapticas se deben a la accion infiibidora de la recaptacion de serotonina (IRS) del icono unido a la bomba de recaptacion de serotonina. Las acciones posts in apticas se deben a la accion antagonista del icono unido sobre el receptor de serotonina 5HT2. Se cree que ambas acciones contribuyen a los efectos terapeuticos de la nefazodona como antidepresivo, El bloqueo de las acciones de la serotonina en los receptores 5HT2 puede tambien dlsminuir los efectos secundarios asociados a la estimulacion de los receptores 5HT2, Las propiedades de antagonismo del receptor 5HT2 son mas potentes que las propiedades de inhibicion de recaptacion de serotonina (ver Tabla 5.9 y Figuras 5.13 a 5.16),

Antktepresivos que actuati con otros mecanismos de accion sobre los naurotransmisores

67

Las TABLAS 6.10 a 6.16 presentan datos clmicos sobre como utilizar la nefazodona y cl pronostico asociado al empleo de este farmaco, en base a la experiencia y datos cientillcos.

Tabla 6,10

Tabla 6.12

PERFIL FARMACOL0GICO DE LA NEFAZODONA

FARMACOLOGIA DE LOS EFECTOS SECUNDARIOS DE LA NEFAZODONA

*

Potente antagonismo del receptor 5HT2 m£s inhibicion de la recaptacion de 5HT,

* *

Tabla 6.11

Algunos efectos secundarios se deben al bloqueo excesivo de los receptores 5HT2. Otros efectos secundarios se deben al metabolito mCPP, agonista de los receptores 5HT2A/2C.

PERFIL TERAPEUTICO DE LA NEFAZODONA •

•

• •

Depresion asociada a Ansiedad Agitacion Trastornos del sueno Insomnio Er caso de disfuncion sexual inducida previamente por un ISRS. Incapacidad para tolerar los ISRS. En pacientes que tras haber respondido a los ISRS, empeoren.

Tabla 6.13 EFECTOS SECUNDARIOS DE LA NEFAZODONA DEBIDOS AL BLOQUEO DE LOS RECEPTORES 5HT2 • • •

Somnolencia Paiinopsia (vision de Ifneas; raro) Astenia

68

Psicofarmacoiogia de los antidepresivos

Tabla 6.14

Tabla 6.15

EFECTOS SECUNDARIOS DE LA NEFAZODONA DEBIDOS A LA FORMACION DEL METABOLITO mCPP

CONSEJOS PRACTICOS SOBRE NEFAZODONA

■ Un 4% de personas de raza blanca carecen de fa enzima 2D6 del citocromo P450. - El tratamiento previo con ISRS inhibe la 2D6 - Si la 2D6 esta ausente o inhibida, pueden formarse grandes cantfdades cfe mCPP, lo que dar£ lugar a la estimulacibn de los receptores 5HT2A/2C, causando los efectos opuestos del propio compuesto original, nefazodona, • Mareos, aturdimiento • Insomnio • Agitacibn • Nauseas (tambibn por la estimulacibn de los receptores 5HT3}.

•

•

•

• • •

•

Precaucibn af sustltuir o anadir un ISRS, pues, de la interaccion farmacologica derivarian efectos secundarios si no se hace una disminucibn progresiva def ISRS y una escalada progresiva de la nefazodona. La apariclbn de agitacion y un proceso pseudogripal tras la primera administracibn puede indicar un deficit genetico de 2D6 o una inhibicibn de 2D6 inducida por ISRS, procedente del ISRS residual que induclrla la formaclbn de mds mCPP, metabolito arsibgeno. Pallnopsia debido a agonismo parcial en lugar de antagonismo silente en los receptores 5HT2. No debe infradosificarse en el anclano. Los pacientes podrfan tolerar toda la dosis una vez al di'a, por la noche, No debe confundirse con la trazodona, que es mucho m£s sedante. En pacientes de edad avanzada con demencla precoz y depresibn agitada, considerar ia administracibn de nefazodona matutina m^s trazodona adicional al ir a dormlr.

Tabla 6,16 USOS NO ACONSEJADOS DE LA NEFAZODONA • • •

•

Pacientes sin 2D6. Pacientes depresivos, hipersomnes, regresivos, retard ados, Falta de cumplimiento con la pauta de administracibn de dos veces al di'a. Pacientes con trastornos tras un * programa de escalado de la dosis hasta aicanzar una dosis optima.


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A_ A_ A_

FIGURA 6.5. La mianserina fue el primer antagonista alfa 2 introducidQ como antidepresivo. En virtud de esta propiedad, la mianserina puede desinhibir las neuronas noradrenergicas. El mecanismo consiste en el bloqueo de im autorreceptor alfa 2 presinaptico, inhibidor fisiologico. Aunque al respecto podria esperarse asimlsmo que desinhibiese las neuronas serotoninicas, tambien por bloqueo de los heterorreceptores alfa 2 , que estan igualmente presentes en los axones serotoninicos, no parece que este proceso se manifieste, dado que la mianserina tambien bloquea los receptores alfa 1. Esto tiende a mitigar los efectos del antagonismo alfa 2 en las neuronas serotoninergicas.

El nuevo farmaco mirtazapina (RexerO conserva los efectos sobre la neurona noradrenergica, pero tambien desinhibe a las neuronas serotoninicas, dado quet en comparacion con la mianserina, la mirtazapina es mas selectiva para los receptores alfa 2 que para los alfa i . La mianserina es sedante porque tambien posee propiedades antihistaminicas. Por ultimo, la mianserina es un antagonista del receptor 5HT2 y, en consecuencia, carece de las propiedades ansiogenicas, perturbadoras del sueno y de disfuncion sexual inducidas por los ISRS.

70

Psicofanmcologia dc los antidepresivos

Tabla 6.17 CONSECUENCIAS CLINICAS RELEVANTES DEL BLOQUEO DE LOS RECEPTORES ALFA 2 • • •

Acciones antidepresivas Aumento de la neurotransmision NA Aumento de la neurotransmision 5HT

Tabla 6.18 FIGLIRA 6 .6 . Mirtazapina antidepresivo noradrenergico y serotoninergico especifico. Aqui se ilustra la mirtazapina en un icono, el NASSA dotado de cuatro acciones farmacologtcas principales. La mas importance, con miras a los efectos terapeuticos en la depresion, es la antagonista alfa 2 , que actua desinhibiendo las neuronas NA y 5HT, incrementando, en consecuencia, la neurotransmision mediada por NA y 5HT1A. Las propiedades segunda y tercera son el antagonismo de los receptores 5HT2 y 5HT3; probablemente son mas importantes para mejorar el perfil de tolerabilidad de la mirtazapina en comparacion con el de los fSRS. Por ultimo, la mirtazapina posee potentes propiedades antihistaminergicas, que contribuyen a reducir los efectos ansiogenicos del aumento de NA pero pueden causar efectos secundarios como el incremento de peso y la sedacion.

Jq

CONSECUENCIAS CLINICAS RELEVANTES DE LA ESTIMULACION DE LOS RECEPTORES 5HT1A CON BLOQUEO SIMULTANEO DE LOS RECEPTORES 5HT2 Y 5HT3 • • • • •

Acciones antidepresivas Acciones ansioliticas Acciones de mejoria del sueno Disfuncion sexual escasa o nula Nauseas o diarrea escasa o nuta


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MIRTAZAPINA: UN FARMACO DE DISENO CON ACCIONES NUEVAS, CONOCIDO FARMACOLOGICAMENTE COMO ANTIDEPRESIVO NORADRENERGICO Y SEROTONINERGICO ESPECiFICO (NASSA) Mirtazapina es un antidepresivo “de diseno”, dotado de cuatro acciones princi p a ls que se combinan para generar un compuesto completamente nuevo. Aunque ia mirtazapina podria clasificarse simplemente como antagonista alfa 2. esta clasificacion no reflejaria sus demas propiedades farmacologicas impor tantes. Un nombre apropiado para la mirtazapina es el de Antidepresivo Noradrenergico y Serotoninergico Especifico (NASSA). Esta denomination implica que la mirtazapina intensifica la neurotransmision, tanto noradrener gica como serotoninergica, y que sus acciones serotoninergicas se dirigen selectivamente al receptor. 5HT1A, lejos de los receptores 5HT2 y 5HT3Este es el unico farmaco de accion dual que puede incrementar la disponibilidad dc noradrenalina y.serotonina bloqueando los receptores alfa 2 en lugar de bloquear la bomba de recaptacion de un neurotransmisor. Asimismo, la mirtazapina aprovecha las interacciones entre la NA y la 5HT, explicadas anteriormente en las Figuras 3.23 a 3.28, a fin de desarrollar sus acciones farmacologicas duales.

72

Psieofiarmacologin de los antidepresivos

Interacciones postsinSpticas NA-5HT

-►Qj

Receptor alfa 2 presinaptico FIGURA <5,7. En este diagrama, la neurona noradrenergica inferior establece una conexion postsinaptica con la neurona serotoninergica.

antagonista alfa 2 FJGURA 6 .8 . Cuando la neurons NA es desinhibida por el antagonismo alfa 2 de la mirtazapina (en el autorreceptor alfa 2 de la neurona NA inferior), desaparece la capacidad normal de la NA para inhibir su propia liberacion. La consecuencia es un incremento de la liberacion de NA, y de Ja neurotransmision NA, indicada en el circulo rojo a la izquierda. La segunda consecuencia de esta desinhibicion d c la NA es la estimulacion de 1a neurona 5HT, que induce tambien la liberacfon de 5HT. Esto se representa en el circulo rojo a la derecha, El increm ento de la neurotransmision 5HT se posibilita por dos mecanismos. En prim er lugar, la baja afinidad de mirtazapina para los receptores alfa 1 locallzados en los cuerpos celulares 5HT perm ite que la NA liberada increm ente la velocidad de descarga de las neuronas 5HT. Esto se ilustra por el increm ento de la NA en el circulo rojo a la izquierda, que liberara a la 5HT dc la neurona serotoninica, represents do por el increm ento de 5HT en el circulo rojo a la derecha. En segundo lugar, la mirtazapina bloquea los heterorreceptores alfa 2 en las tcrm inaciones 5HT, que se ilustrara mas adelante, en la figura 6 ,1 0 . La consecuehciii ncta es un Increm ento de la liberacion de 5IIT y, por tanto, de la neurotransmision 5HT.

Antidepresivos que aciuan con otros mecanismos de action sobre los naurotransmisores

73

Interacciones presinapticas NA-5HT

r FIGURA 6,9- Aqui se Ilustra como la neurona noradrenergica inferior establece conexion con la terminacion axonica presinaptica de la neurona serotoninica.

antagonista alfa 2

FIGURA 6,10. Las propiedades antagonistas alfa 2 de la mirtazapina bloquean los heterorreceptores alfa 2 en las terminaciones 5HT (ilustrado dentro del ctrculo rojo). La consecuencia neta es un incremento de la liberacion de 5HT y, por tanto, de la neurotransmision 5HT (tambien ilustrado dentro del circulo rojo).

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5HT1A Ansiofftico

5HT2

Ansiedad

5HT3

Antidepresivo

Insomnio

Disfuncion sexual Nauseas

/U Trastornos gastrointestinales

5HT3 S |

FIGURA 6 .11. En las tres figuras siguientes se indica la manera en que esta disenada la mirtazapina para producir acciones noradrenergicas y serotoninergicas selectivas y no indiseriminadas. Aunque es deseable in crem en ts tanto la serotonina como la noradrenalina para producir un efecto antidepresivo, no es, sin embargo, conveniente que esto acontezca indlscriminadamente. La figura siguiente iiustra como el diseno farmacologico de la mirtazapina contrarresta los efectos estimulantes y ansiogenos de las acciones noradrenergicas indiseriminadas. Tambien muestra como otros aspectos del diseno farmacologico de la mirtazapina contrarrestan los efectos adversos de las acciones serotoninergicas indiseriminadas en receptores serotoninergicos no deseados.

En esta Figura 6.11 se esquematiza una potente desinhibicion de la serotonina, que llevaria a acciones serotoninicas no selectivas en todos los subtipos de receptores 5HT. Asi, en la Figura 6 .11 se ilustra lo que acontece en presencia de un exceso de serotonina. Esto se observa cuando los antidepresivos incrementan la serotonina en todos los subtipos de receptores, generando de este modo el “perfil de efectos secundarios de la serotonina”, que ha sido explicado previamente en las Tablas 5.8 a 5.10 y en las Figuras 5.13 a 5.18 al presen tar los ISRS. Cuando la serotonina actua en todos sus subtipos de receptores no solo produce los efectos antidepresivos y ansioliticos deseados, sino tambien efectos secundarios adversos como insomnio, disfuncion sexual y nauseas. Este es, basicamente el perfil serotoninergico de los ISRS (ver Figuras 5.13 a 5.18),


75

A_ K. A_ A. A. Recepto alfa 1 . * , L * Receptor alfa 1 pre sinaptico

Receptor alfa 2 *

Receptor alfa 2

i 4 _______________ r-p. antagonists " alfa 2

FIGURA 6,12. St la mirtazapina fuese un antagonista alfa 2 puro, esta accion individual causaria la desinhibicion tanto de Ja serotonina como de la noradrenalina, y se trataria de una accion completamente generalizada. Tal como se explicara en las figuras siguientes, la mirtazapina va mas alia del simple antagonismo alfa 2, No obstante, I:; accion antagonista alfa 2 de la mirtazapina produce los deseados aumentos de serotonina y noradrenalina (ver tambien Tabla 6.17).

La consecuencia es un exceso de noradrenalina y un exceso de serotonina, Una intensa desinhibicion de la NA se ha asodado a ansiedad. En la figura, la desinliihicion de la neurona serotoninergica se muestra en la neurona superior, y la liberacion de serotonina a la derecha. Se han rcpresentado acciones de la 5HT simultaneas sobre los receptores de serotonina “deseados" y “no deseados" (ver tambien Tablas 5.8 a 5.10 y Figuras 5.13 a 5.18).

76

Psicofiirmaeologia dc los antidepresivos

5HT1A>" Ansiolitico Antidepresivo

AJLA. 5HT2

A u sencia de an sied ad

R establecim iento del sueno

Ausencia de disfuncibn sexual

Ausencia de nauseas

5HT3 Ausencia delraBtornos ______________ dastfointeslinales

FIGURA 6.13. En contraste con los farmacos que in ere men tan la serotonina de manera generalizada en todos los receptores 5HT, mirtazapina se ha disenado para dirigir la serotonina al receptor 5HT1A, dado que los receptorevS 5HT2 y 5HTJ qnedan bioqueados. La consecuencia de ello es

\ r -CD

el mantenimiento de las acciones terapeuticas antidepresivas favorables cierivadas del incremento de serotonina, reduciendo, sin embargo, los efectos secundarios adversos asociados a la estimulacion de los receptores 5HT2 y 5HT3 (ver tambien Tabla 6,18),


77

= NaSSA (mirtazapina)

Ansiolftica

sedante Union H1

Aumento de peso

FIGURA 6.14. La mirtazapina posec propiedades antihistaminicas. Esta es una caracteristica farmacologica del tipo “buena noticia/mala noticia". La “buena noticia" consiste en que las propiedades antihistaminicas contrarrestan las acciones ansiogenicas causadas por la

liberacion indiscriminada de NA, al tiempo que fomentan las acciones ansiolitica y sedante/hipnotica. La “mala noticia" estriba en que las acciones antihistaminicas se pueden asociar a incremento de peso v somnolencia.

78

Psicofarmacologia tic los antidepresivos

NASSA

A_ A_ A. A_ A.

Receptor alfa 2 pre sinaptico

alfa 2

Receptor beta

Receptor histaminico H1

FIGURA 6.15. En esta figura se ilustra el mecanismo completo de com o el diseno de la mirtazapina genera un antidepresivo noradrenergico y serotoninergico especifico (NASSA). La accion fundamental consiste en incrementar tanto la 5HT como la NA a traves del antagonismo alfa 2 (Tabla 6.17).

La presencia adicional de propiedades antihistaminergicas contrarresta los efectos ansiogenicos del exceso de NA. A su vez, las propiedades antagonistas de 5HT2 v 5HT3 contrarresta los numerosos efectos secundarios de la accion no selectiva de la 5HT sobre estos receptores (Tabla 6.18).

Antidepresivos que actuan con otros mecanismos de accion sobre los naurotransmisores Las TABLAS 6 .1 9 a 6 .2 2 presentan datos clm icos sobre com o utilizar la mirtazapina y el pronostico asociado al em pleo de este farmaco, en base a la experiencia y datos cientificos.

Tabla 6.19

Tabla 6.21

PERFIL TERAPEUTICO DE LA MIRTAZAPINA

USOS NO ACONSEJABLES DE LA MIRTAZAPINA: EN PACIENTES CON:

Depresion asociada a

* * ■ *

• • • •

Ansiedad Agitacion Insomnio . Efectos inducidos por los ISRS; - Disfuncion sexual - Nauseas - Trastornos gastrointestinales • Panico • Perdida de peso ■ Depresion grave • Pacientes que despues de haber respondidos a los ISRS, empeoran

Tabla 6.20 PERFIL DE EFECTOS SECUNDARIOS DE LA MIRTAZAPINA Predominantemente, por la farmacologia ligada al antagonismo de los receptores histami'nicos H1. * •

Sedacion Incremento de peso

Hipersomnia Retardo motor Enlentecimiento cognitivo Sobrepeso

Tabla 6.22 CONSEJOS CLfNICOS PRACTICOS SOBRE LA MIRTAZAPINA •

La sedacidn puede ser INVERSAMENTE propordonal a la dosis. • Por tanto, la reduccion de la dosis puede incrementar la sedacidn. • En la depresion grave o refractaria, dos mecanismos (NA mas 5-HT) pueden ser preferibles a uno solo (5HT sola), ■ Considerar su administracidn en el trastorno de panico. • Considerar su administraci6n en cuadros mixtos de ansiedad y depresion. • Probabilidad baja de interacciones farmacologicas (exceptuando con los IMAO). • El antagonismo alfa 2 en farmacos que actuan como inhibidores de la recaptacion puede ser util en la depresion refractaria. • El antagonismo 5-HT2 de la mirtazapina puede reducir la ansie'tad o el insomnio inducido por los ISRS o la venlafaxina. • El antagonismo 5-HT3 de la mirtazapina puede reducir las nauseas inducidas por los ISRS o la venlafaxina.

79

80

Psicofa rmacologiii de los antidepresivos

FIGURA 6.16. Aqui sc presenta el icono del inhibidor de la recaptacion dc noradrenalina y dopamina (IRND\ conocido eon eJ nombre de bupropion. HI bupropion es al mismo tiempo inhibidor de la recaptacion de noradrenalina ORN) y de la recaptacion de dopamina (JRD).

FIGURA 6.17. En este diagrama se ilnstrail las acciones IRN (inhibidora de la recaptacion de noradrenalina) e IRD (inhibidora de ia recaptacion de dopamina) de la molccula del IRND, por su union a las bombas de recaptacion tie noradrenalina y dopamina, respectivamente, Ejercen sobre el las un efecto de inhibicion, con el subsiguieme efecto antidepresivo.


81

Las TABLAS 6 .2 3 a 6 .2 6 prcsentan datos clm icos sobre com o utilizar cl bupropion y el pronostico asociado al em pleo de este farmaco, en base a la experiencia y datos cienttficos.

Tabla 6.23

Tabla 6.25

PERFIL TERAPEUTICO DEL BUPROPION

USOS NO ACONSEJABLES DEL BUPROPION

* * •

* *

Depresion retardada Hipersomnia Pacientes no respondedores a los farmacos serotoninergicos • Pacientes que no toleran los farmacos serotoninergicos ♦ Ausencia de disfuncion sexual * Enlentecimiento cognitivo/pseudodemencia

• •

Pacientes con crisis epilepticas Propension a las crisis/traumatismo craneoencefalico Ausencia de cumplimiento con la administracidn diaria multiple Pacientes agitados, insomnes

Tabla 6.26 Tabla 6.24

CONSEJOS CLIN1COS PRACTICOS SOBRE BUPROPION

PERFIL DE EFECTOS SECUNDARIOS DEL BUPROPION

•

* * * * *

Estimulacion Agitacion Nauseas Insomnio Convulsiones (4/1,000)

•

• •

• •

•

Puede anadirse al tratamiento con ISRS para revertir la disfuncion sexual causada por estos farmacos. Puede anadirse al tratamiento con ISRS para incramentar una eficacia insuficiente. Puede sustituir a un ISRS en pacientes refractarios, para recuperar la eficacia. Nueva formulacion de liberacion controlada para administrar dos veces al di'a, y posible administracion una vez al di'a. Uso en el TDA (trastorno de deficit de atenci6n) en adultos y ninos. Eficaz en el tabaquismo (tratamiento de la dependencia a la nicotina), Puede ser util para tratar los efectos estimulantes de la retirada de otras sustancias.

82


FIGURA 6.18. Aunque el mecanismo de accion antidepresiva del litio no se conoce a ciencia cierta, se ha planteado la hipotesis de que actuaria modificando los sistemas de segundo inensajero. Una posibilidad seria que el litio alterase las proteinas G y su capacidad para

transducir senates dentro de la celula despues de que el receptor fuese estimulado por su neurotransmisor. Otra teoria sostiene que el litio alteraria las enzimas que interaccionan con el sistema de segundo mensajero, como la inositol monofosfatasa u otras.

% \

C apitulo 7

RESUMEN DE LOS FARMACOS ANTIDEPRESIVOS En los capttulos 4, 5 y 6 se han descrito los mas de 24 farmacos antidepre sivos disponibles (Figura 7.1) que actuan a traves de 7 mecanismos farma cologicos distintos (Figura 7.2). En virtud de esta pletora de posibilidades, la tarea de seleccionar un farmaco antidepresivo concreto para un paciente determinado puede ser dificil. Las decisiones de prescription pueden adoptarse en funcion de consideraciones de costes, seguridad, perfil de efectos secundarios, respuesta previa al tratamiento antidepresivo o incluso puras consideraciones de marketing. Sin embargo, estas decisiones no siempre son rationales. El enfoque que aqui defendemos consiste en conocer los mecanismos de accion farmacologica de los diversos farmacos disponibles y utilizar esta infor mation para seleccionar, en la medida de lo posible, el antidepresivo dotado del perfil de tolerabilidad y eficacia idoneo para un paciente determinado. Los mecanismos farmacologicos son claros predictores de los efectos secundarios mas que de la eficacia antidepresiva. En consecuencia, uno de los enfoques para adoptar una decision de prescription individualizada reside en el intento de establecer una correspondencia entre los perfiles sintomaticos del paciente y los perfiles de efectos secundarios previstos del farmaco, a fin de seleccionar aquel con mayor probabilidad de cuadrar con el paciente. Presentamos este procedimiento a traves de una tabla resumen (Tabla 7.1). En terminos de eficacia, cada vez son mas las pruebas disponibles que muestran que los farmacos provistos de dos mecanismos farmacologicos (es decir, que actuan al mismo tiempo sobre la serotonina y la noradrenalina) pudieran preferirse a los farmacos que producen una sola accion (p.ej., los ISRS) en pacientes hospitalizados melancolicos, gravemente depresivos. La combination de mecanismos es esencial en el tratamiento de casos resistcntes (ver Capitulo 8), por lo que, en ocasiones, puede ser tambien de election el uso de una monoterapia con un farmaco con mecanis mos de accion multiples para el tratamiento de estos casos resistcntes.

84


d e 5H T 5HT1A

NASSA

Li

PTI

AIRS EstrSgifos TEC

D

ISRS ATC IRND IMAO IRSN Terapta — — cogrfitiv.

! Estabilizantes del estado de antmo

FARMACIA DE LA DEPRESION

FIGURA 7 1 . HI moderno arsenal terapeutico de la farmacia de la depresion incluye a numerosos farmacos que actuan por mecanismos muy diferentes. Estos farmacos se encuentran en las estanterias ilustradas en la figura, y tambien se muestran en la Figura 7.2. Son los siguientes: ATC (antidepresivos tricidicos), ISRS (inhibidores selectivos de la recaptacion de serotonina), IRND (inhibitor tie la recaptacion de noradrenalina y dopamina), NASSA (antidepresivo noradrenergico y serotoninergico especifico), IRSN (inhibidor de la recaptacion de serotonina y noradrenalina), AIRS (antagonista e inhibidor de la recaptacion de serotonina) e IMAO (inhibidor de la monoaminooxidasa). Muchos de estos farmacos poseen mecanismos de accion multiples (ver tambien Figura 7.2).

TRAT/ JUIENTO

V

Se utilizan, ademas, otros agentes en comhinacion con los antidepresivos para aportar un mecanismo farmacologico diferente, con ia esperanza de incrementar la tolerabilidad o la eficacia del primer farmaco. Estos agentes, que tambien se ilustran en la ' farmacia de la depresion", consisten en liberadores de la 5HT (p.ej., fenfluramina), farmacos 5HT1A agonistas (com o bupropion o pindolol), PT! (psicoterapia interpersonal), T4 (tiroxina), estrogenos, TEC (terapeutica electroconvuLsiva), DA (estimulames dopaminergicos como bromocriptina, metilfenldato y d-anfetamina), Li (litio), estabilizantes del estado de animo (diver sos ant icon vulsivos com o el acido valproico y la carbamacepina) y psicoterapia cognitiva. En el Capitulo H se revisaran patitas para combinar estos farmacos y sus mecanismos.

Resumen de los farmacos antidepresivos

85

*5 * 1 [__—

A Mcnoterapia

ATC

c t ISRS

<6IRND

FIGURA 7.2. Aqui se presentan los 7 principales mecanismos de accion antidepresiva. Se incluyen los antidepresivos tricidicos y los inhibidores de la MAO clasicos. Entre los farmacos mas modernos se ilustran los ISRS, los inhibidores duales de la recaptacion de serotonina y noradrenalina (IRSN; p.ej., venlafaxina), los antagonistas e inhibidores de la recaptacion de serotonina 2 (AIRS; p.ej., nefazodona), un inhibidor de la recaptacion de noradrenalina y

NASSA

ISRN

AIRS

IMAO

dopamina (IRND; bupropion) y, el septimo mecanismo es el del NASSA, es decir, Antidepresivo Noradrenergico y Serotoninergico Especifico, ejemplificado por la mirtazapina, que actua a traves de una intensificacion dual de la neurotransmision de serotonina y noradrenalina (accion mediada por propiedades antagonistas alfa 2). Las propiedades antagonistas 5HT2 y 5HT3 adicionales mejoran la tolerabilidad. Ver rambien la figura 7 . 1 .

86


Tabla 7.1

CORRESPONDENCE ENTRE PERFILES DEL PACIENTE Y PERFILES DEL FARMACO ANTIDEPRESIVO

Perfiles del paciente

Perfiles del farmaco antidepresivo

Ejemplos

Ati'pico (incremento de peso; hipersomnia; hiperfagia; anergia)

Activacion por 5HT o DA/NA

ISRS, IMAO,

Ansioso

Antagonista 5HT2

nefazodona mirtazapina

Agitado

Antagonista 5HT2


Insomnio

Antagonista 5HT2


Disfuncion sexual

Antagonista 5HT2


no 5HT

bupropion

Dolor

Antagonista 5HT/ recaptacibn de 5HT

amitriptilina i nefazodona? ^m irtazapina??

Profiiaxis de la migrana

Antagonista 5HT/ recaptacibn de 5HT

amitriptilina ^nefazodona? H mirtazapina??

Trastorno de panico

5HT

ISRS

Trastorno obsesivo compulsivo

5HT

ISRS

Bulimia

5HT

ISRS

bupropion

En lugar de elegir un antidepresivo al azar, el pres crip tor puede empezar perfilando al paciente de acuerdo con sus caracteristieas en la primera columna. Conociendo los mecanismos de accion farmacologicos de los divcrsos antidepresivos, puede efectuarse un emparejamiento en base a los diferentes perfiles de los farmacos (columna central), En la terccra columna sc recogen ejemplos concretos de este emparejamiento. No existen reglas rigidas.

Resumen de los larrtiacos antidepresivos

Tabla 7.2

* * * * * * * * *

87

^S O N P R E F E R IB LE S PAR A A LG U N O S P A C IE N T E S D O S M E C A N IS M O S A U N O S O LO ? P O S IB LE U TILID A D EN:

Inicio rapido de los efectos antidepresivos Depresion grave Depresion retardada Depresion refractaria al tratamiento Depresion melancolica Depresion en pacientes hospital izados Ês preferible la accion dual de la clomipramina que la accion unica de los ISRS paroxetina o citalopram? Ês preferible la accion dual de venlafaxina o mirtazapina que la accion unica de fluoxetina? Se necesita m^s investigacion.

Son varios los farmacos que ejercen por si solos dos acciones, es decir, aumento de la neurotransmision noradrenergica y aumento de la neurotransmision serotoninergica. Las consideraciones teoricas tie la hipotesis monoaminergica dc la depresion (Fig. 2.1 y 2.2), as| como otros datos, sugieren que estos fkm acos pueden ser preferibles a los farmacos con accion unica en las situadones clinicas enumeradas en esta tabla.

Tabla 7.3

A N T ID E P R E S IV O S CO N M E C A N IS M O DE A C C IO N U N IC O FR E N T E A A N T ID E P R E S IV O S C O N A C C IO N DU AL

Farmacos con accidn unica Predominantemente

Predomina ntemen te

NA

5HT

desipramina (ATC) bupropion mianserina

ISRS nefazodona

Farmacos con accidn dual Tanto NA como 5H T

clomipramina (ATC) venlafaxina mirtazapina, IMAO

En las dos primcras column as de esta tabla se indican ejemplos espedficos de farmacos antidepresivos con mecanismo de accion unico: en la primera columna se enumeran los farmacos que actuan aumentando predominantemcnte la neurotransmision noradrenergica, y en la segunda, los farmacos que actuan aumentando predominantemeitte la neurotransmision serotoninergica, En la tercera columna figuran los farmacos con accion dual. Dado que estos incremental! la neurotransmision tanto serotoninergica como noradrenergica, pueden ser preferibles en las situadones clinicas enumeradas en la Tabla 7.2.

COMBINACIONES DE ANTIDEPRESIVOS Y PAUTAS DE ESCALADO DE DOSIS PARA . CASOS DIFICILES Cuando un paciente no responde a un tratamiento de manera satisfactoria, puede ser necesario con frecuencia recurrir a un segundo antidepresivo para anadirlo al primero. De este modo, se combinan dos o mas farmacos. Esto se esta convirtiendo en la regia, mas que en la excepcion en el tratamiento de la depresion, especialmente en consultas de psiquiatria donde se acumulan pacientes con respuestas insatisfactorias a tratamientos antidepresivos previos. Si los pacientes son refractarios al tratamiento, con escasa o nula respuesta a las monoterapias, el prescriptor confia en hallar dos farmacos, para que el primero mas el segundo generen un resultado terapeutico superior al de cualquiera de los dos farmacos por si solos. Este enfoque persigue una combinacion de farmacos en el que el conjunto sea superior a la suma de sus partes, o, en otras palabras, en el que 1 + 1 = 10 en cuanto a eficacia. En caso de que los pacientes no toleren un farmaco en concreto, esto tambien podria disuadir de la realizacion de otros intentos terapeuticos o llevar una falta de cumplimiento y recidivas. En este caso, el prescriptor confia en hallar dos farmacos, donde el segundo suprima o por lo menos mitige los efectos secundarios del primero, o en otras palabras, donde 1 + 1 = 0 en cuanto a tolerancia. Este capitulo incluye una serie de exposiciones visuales sobre recomendaciones practicas para la combinacion de farmacos antidepresivos, a fin de alcanzar estos objetivos. El enfoque correspondiente se basa en estrategias racionales para crear estas^ combinaciones a traves de la mezcla adecuada de mecanismos de accion farmacologicos.

90

Psicofarmacologia de los antidepressivos

+ Combinacion serotoninergica

ISRS

FIGURA 8.1. En esta figura se ilustra una “combinacion serotoninergica", que representa una combinacion de los mecanismos serotoninergicos enumerados en la Tabla 8.1. La idea consiste en potenciar con un segundo mecanismo serotoninergico la accion de los inhibidores de la recaptacion de serotonina, a Fin de incrementar la eficacia debida al inhibidor de la recaptacion de serotonina. Esta estrategia serotoninergica se ilustra en las Figuras 8.1 a 8.14. Una estrategia importante destinada a combinar farmacos antidepresivos consiste en intensificar la accion serotoninergica utilizando una combinacion de un inhibidor selectivo de la recaptacion de serotonina (ISRS) y otro farmaco potenciador de serotonina. Este puede consistir en un agonista dc los receptores de serotonina 5HT1A (buspirona), un antagonista de los receptores 5HT1A (pindolol), un

buspirona/fenfluramina/ trazodona/nefazodona

liberador de serotonina (fenfluramina) o un antagonista/inhibidor de la recaptacion de serotonina (AIRS) (combinaciones serotoninergicas).

Tabla 8.1 La estrategia serotoninergica •

Inhibicion de la recaptacibn

{ISRS) • • • •

Antagonismo 5-HT2 + IRS (nefazodona) Agonismo 5-HT1A (buspirona) Antagonismo 5-HT1A (pindolol) Liberacibn de 5-HT (fenfluramina)

Combinaciones de antidepresivos y pautas de escalado de dosis para casos dificiles

FIGURAS 8.2 A 8.7. En las Figuras 8.2 a 8.14 se ilustran diversas estrategias de combinacion serotoninergica. Si la 5HT se agota (Figura 8.2), la adicion de un ISRS careceria de efecto (Figura 8.3), dado que no habria 5HT sinaptica cuya recaptacion pudiera inhibirse. La adicion del agonista 5HT1A buspirona genera un agonismo parcial en los autorreceptores 5HT1A presinapticos (Figura 8.4), enlenteciendo el flujo de impulsos neuronales, de manera que la cantidad de 5HT puede experimentar un aumento al actuar como un tipo de “serotonina artificial", produciendo una regulacion a la baja de los autorreceptores 5HT1A. Esta puede ser la razon de que la funcion serotoninergica de la neurona pueda incrementarse lo suficiente para que el ISRS pueda actuar realmente (Figura 8.5).

91

Recientemente se ha propuesto para el pindolol una accion similar a la descrita en las Figuras 8.4 y 8.5. Este farmaco es un antagonista de los autorreceptores presinapticos 5HT1A, aparte de su otra propiedad, mas conocida, de antagonismo de los receptores beta. Si el pindolol bloquea los autorreceptores 5HT1A presinapticos (Figura 8 .6 ), podria producirse la desinhibicion inmediata de la neurona serotoninica. Estas acciones pueden permitir una accion antidepresiva de inicio mas rapido o una accion antidepresiva satisfactoria en casos refractarios (Figura 8.7).

92

Psicofarmacologia tie los amidcpressivos

Depletion de 5HT FIGURA 8.2

La adicidn de un ISRS carece de efecto FIGURA 8.3


La adicidn de buspirona enlentece e l flujo de im pulsos neuronales; la cantidad de 5 H T aum enta

FIGURA 8.4

GO

En estas condiciones, ios ISRS pueden actuar

FIGURA 8 .5

94

Psicofarmacologia de Jos amide press ivos

La adicion de pindolol bloquea inmediatamente el autorreceptor 5HT1A FIGURA 8.6

cPcO

cO

La desinhibicion inducida por pindolol mas la accidn de los ISRS incrementan la 5HT FIGURA 8 7

Combinaciones de antidepresivos y pautas de escalado de dosis para casos diflciles

95

La 5HT no puede seriibemda FIGURAS 8.8 a 8.10, Si la 5HT no pudiera ser Eberada (Figura 8 ,8), un liberudor de serotonina como la fenfluramina (Figura 8,9) podria permitir la disponibilidad de 5HT en la sinapsis. Este enfoque debe abordarse con cautela, dado que una liberacion exccsiva de serotonina podria ser teoricamente toxica (es decir, causar el H ismdrome serotoninergico" con fiebre, temblor, convulsiones* coma e incluso

mueite). Sin embargo, es mucho mas probable que la inhibicion de la recaptacion de serotonina inhiba tambien a la fenfluramifia, impidiendu que ejerza cualquier accion. Por tanto, podria ser necesario administrar fenfluramina y un ISRS secuencialmente, en lugar de concomitantemente. En caso de tener exito, esta pauta podria aumentar la eficacia dc los ISRS (Figura 8 . 10),

96


La adicidn de fenfluramina estimula la liberacion de 5HT FIGURA 8.9

ca CC1 <33

" ^

En estas condiciones. los ISRS pueden actuar

Combinaciones dc antidepresivos y pautas de escalado dc dosis para casos dificiles

CPCO

OP

No se producira ia regulacion e la baja de los receptores 5-HT2 postsinapticos FIGURA 8 .11

cPa?

<33 * 0 *

Le adicidn de un antagonista 5HT2 produce la regulacion a la baja FIGURA 8.12 FIGURAS 8.11 y 8 12. Fxiste la posibilidad de que los ISRS no scan capaces de producir una regulacion a la baja suficientemente intensa del numero de los receptores 5HT2 (Figura 8 . 11 ), Fn Si este caso, puede ser util un mecanismo de regulacion a la baja independiente,

como cl que se deriva de la administracion concomitante de un antagonista 5HT2, para contribuir a la regulacion a la baja del numero de los receptores 5HT2 (Figura 812).

97

98


CP03

cu

No se producir4 la regulacidn.a la baja de los receptores 5-HT2 postsinapticos FIGURA 8.13

CPcO

cO ^

La adicidn de un estrdgeno produce la regulacion a la baja FIGURA 8.14

FIGURAS 8 1 J y 8.14. En mtas hem bras sometldai a ovarieetonua* los antidepresivos no pueden inducir la regulacion a la baja del numero de los receptores ^HT2 (Figura 8 . 13 ). Sin embargo, si sc administra un estrogeno, se restablece la capacidad de los

antidepresivos para producir la regulacion a la baja dc los receptores 5HT2 (Figura 8.14). Esto sugicre que el estrdgcno puede set un coadyuvante util en algunas mujeres perimcnopausicas y postmenopausicas que no respondan adecuadamente a los antidepresivos,


+

Combinacion adrenergica

ATC (desipramina)

FIGURA 8,15. Orra estrategia importance de combinacion de antidepresivos consiste en intensificar la accion adrenergica mediantc la utilimrion de una combinacion de un antidepresivo triciclico con accion p red om in ate sobre la noradrenalina y otro farmaco que incremente la funcion adrenergica. Entre estos farmacos estimuladores noradrenergicos pueden inclnlrse agonistas de dopamina y liberadores de dopamina. El propio bupropion aumenta tanto la noradrenalina como la dopamina, La mianserina posee acciones predominantemente noradrenergicas.

pemolina metilfenidato d-anfetamina bromocriptina

Tabla 8.2 La estrategia noradrenergica •

•

• •

inhibici6n de la recaptacion de noradrenalina (desipramina, maprotilina) Inhibicion de la recaptaci6n de dopamina y noradrenalina (bupropion) Agonistas de dopamina (bromocriptina) Liberadores de dopamina (pemolina, metilfenidato, anfetamina)

99

100


Posibilidades de combinacion con estimulacion adrenergica mas serotoninergica 0L venlafaxina venlafaxina

+

<3 ISRS

+ Q bupropion

^

mirtazapina + q£ venlafaxina

&

mirtazapina

+

^

mirtazapina

+

^

nefazodona + O bupropion

FIGURA 8.16. Si la estimulacion de un unico sistema neurotransmisor no fuese suficiente para producir un efecto antidepresivo, la estimulacion conjunta de los sistemas neurotransmisores 5HT y NA puede represenrar un potente reeurso para el tratamiento de la depresion refractaria (combinacion heroica). Tal como se ha comentado eJt los Capitulos 5, 6 y 7, algunos farmacos com o la clomipramina, la venlafaxina y lit mirtazapina incrementan tanto la 5HT como la NA, induso cuando se administran en monoterapia. Por tanto, cualquiera de ellos puede actuar como plataforma para superponer otros farmacos que actuen sobre la 5HT, la NA o ambas. En teoria, uno de los mecanismos mas potentes para increment ar la NA y la 5HT Seri a la combinacion de mirtazapina con

|SRS q

bupropion

venlafaxina, capaz de incrementar los dos neurotransmisores a traves de dos mecanismos independientes, es decir, la inhibicion dual de la recaptacion y la desinhibicion dual a traves del bloqueo alfa 2 .

Tabla 8.3 La estrategia de las combinaciones adrenergica mas serotoninergica * * *

* *

Inhibidores duales de la recaptacibn (venlafaxina) ATC + iSRS (utilizar con precaucion) IMAO + ATC (utilizar con precaucion) Mirtazapina Clomipramina

CITOCROMO P450 E INTERACCIONES FARMACOLOGICAS DE LOS ANTIDEPRESIVOS Recientemente se ha producido una verdadera explosion en el conocimiento de las bases farniacocineticas de las interacciones farmacologicas. La farma cocinetica es el estudiode com o el organismo actua sobre los farmacos, sobre la absorcion, distribucion, metabolismo y excrecion de los mismos. La metabolizacion esta mediada principalmente por el sistema metabolizador hepatico de farmacos, conocido corrientemente como sistema enzimatico hepatico citocromo P450. Las isoenzimas del citocromo P450 y las acciones farniacocineticas que estas representan deben contrastarse con las acciones farmacodinamicas de los farmacos. De hecho, en toda esta obra se ha abordado casi exclusivamente la farmacodinamica de los antidepresivos, especialmente la manera en que los antidepresivos actuan sobre el cerebro. En las siguientes exposiciones visuales, se presentaran las enzimas clave que ejercen interacciones farniacocineticas relevantes con los farmacos antidepre* sivos. Tambien se abordaran las alteraciones de estas acciones farniacocineti cas sobre los antidepresivos en relacion a la administracion concomitante de otros farmacos. Esto permite establecer recomendaciones para evitar interac ciones farmacologicas adversas, en base al conocimiento de la farmacocinetica de los antidepresivos y el sistema enzimatico del citocromo P450.

Tabla 9.1 FARMACOCINETICA Manera en que el organismo actua sobre los termacos

FARMACODINAMICA Manera en que los farmacos actuan sobre e! organismo

102

PsicofUrmacoloRia dc los antidepresivos

Circulacion (ntGStino

1

2

sanguinea

3

Despu6s de que un sustrato se acopie a una enzima, se transforma en un producto que, seguidamente, es liberado de la enzima

FIGURA 9.1. Un sustrato (1) interacciona con una enzima uniendose a la zona activa dc la enzima ( 2), tras lo eual es transforma do en un producto O').

FIGURA 9.2. En la Figura 9.1 hemo$ ilustrado los principios generates de la transformacion de sustratos en productos por la accion de enzimas. Aqui, en la Figura 9-2 se muestra como acontcce esto especificamente en el sistema enzimatico del citocromo P450. Asi, un farmaco ingerido que accede al intestino (a la izquierda) act uadi como sustrato para las isoenzimas hepaticas del citocromo P450, produciendose una biotransfonnacion, de tal manera que el farmaco pueda ser finalmente excretado y climinado del organismo, Las enzimas del citocromo P450 transforman el sustrato farmacologico en un producto biotransformado que accedera a la circulacion sanguinea, No todo el sustrato se transforma en el primer paso, asi, tras el paso hepatico, el farmaco se presentara en la circulacion sanguinea, en parte como farmaco inalterado y en parte como producto biotransformado.

Citocromo P 450 e interacciones farmacologicas de los antidepresivos

103

co x ) I ~ familia A = subtipo 1 = producto genico

1 DE20 POLIMORFISMO GENETICO DEL CITOCROMO P450

FIGURA 9.3. Se conocen varias isoenzimas del citocromo P450. Aqui se ilustran 4 de las mas importantes para el metabolismo de los farmacos psicotropicos. El primer numero corresponde a la familia del citocromo P450, seguido de una letra que indica el subtipo y dc un tercer numero que indica el producto genico especifico que representa a esta enzima citocromo P450, Existen mas de 30 isoenzimas conocidas, y, probablemente, muchas mas a la espera de su descubrimiento y clasificacion.

FIGLIRA 9.4. No todos los individuos tienen las mismas isoenzimas del citocromo P450 (isoenzimas polimorficas). Por ejemplo, aproximadamente 1 dc cada 20 personas de raza blanca carecen dc la isoenzima 21)6. Estas personas se ven obligadas a metabolizar los farmacos por vias alternas, que pueden no ser tan eficientes como la via 2D6.

104

Psicofamiacologia de los antidepresivos

intestino

FIGURAS 9.5 y 9.6. Una isoenzima del citocrom o P450 relevante para los farmacos psicotropicos es la 1A2. Esta isoenzima es inhibida por el ISRS fluvoxamina (Figura 9-5). Por tanto, cuando se administra fluvoxamina concomitantemente con otros farmacos que utilizan la 1A2 para su metabolismo, estos farmacos pueden dejar de ser metabolizados eficientemente. Un cjemplo de interaccion potencialmente Important^ es la administracion concom itante de fluvoxamina y teofilina (Figura 9.6). En este caso, la dosis de teofilina debe reducirse porque, de lo contrario, los niveles hematicos se incrementaran y causaran posiblemente efectos secundarios o incluso toxicos.

Circulacion sanguinea

Tabla 9.2 Prevencion farmacocinetica de las interacciones 1fi parte. Recomendaciones para evitar las interacciones mediadas por 1A2 *

•

La fluvoxamina puede incrementar los niveles de teofilina y clozapina Lo mismo puede acontecer con grandes cantidades de zumo de pomelo y la administraci6n de los antibi6ticos ciprofloxacina y norfloxacina

Citocromo P 450 e interacciones farmacologicas tie los antidepresivos

105

HIDROXILACI6N Circulacibn Intestino

sangufnea

O = ATC FIGURAS 9 7, 9.8 y 9.9. Otra isoenzima del citocromo P450 relevante para los prescriptores de farmacos psicotropicos es la isoenzima 2D6. Esta enzima hidroxila varios farmacos, incluyendo los antidepresivos tricidicos y la mirtazapina (Figura 9,7). Varios antidepresivos son inhibidores de la 2D6. Entre ellos destacan los ISRS, si bien los distintos ISRS difieren entre si en cuanto a la potencia de este efecto (Figura 9.8). La importancia de este hccho reside en que cuando se administran antidepresivos tricidicos concomitantemente con ISRS, las concentraciones plasmaticas de los antidepresivos tricidicos pueden aumentar, a veces hasta niveles toxicos (Figura 9.9). I-a administracion concomitante de un ISRS con un antidepresivo triciclico exige la monitorizacion de las concentraciones plasmaticas del antidepresivo triciclico, y, posiblemente, una reducci6 n de su dosis.

O - ISRS

AUSENCIA DE Circulacion Intestino HIDROXILACION sangufnea

C ! " ATC

Tabla 9.3 Prevencidn farmacocinetica de las interacciones 2* parte: recomendaclones para evitar las interacciones mediadas por 2D6 * Los ISRS pueden incrementar los niveles de ATC * Los ISRS pueden bloquear el efecto analg^sico de la codeina e incrementar los niveles de este farmaco * Los ISRS pueden incrementar los niveles de beta bloqueantes

106


Intestino

Circulacion Q a r t n i li r n a a

Sustrato

O = Terfenadina Astemizol Alprazolam Triazolam Cisaprida

FIGURAS 9.10 y 9.11. La isoenzima del citocrom o P450 3A3,4 es una enzima potencialmente relevante para todos los medicos. Esta isoenzima metaboliza varios farmacos de uso corriente (ver Figura 9.10). En algunos casos, la biotransformacion de un farmaco sustrato de la 3A3,4 es necesaria para evitar que se acumule en el plasma una cantidad potencialmente toxica del farmaco original (Figura 9.11). Esto se ejemplifica en la terfenadina, que es toxica si no es biotransforniada. Si la 3A3.4 es inhibida por un potente inhibidor, la terfenadina puede causar arritmias cardiacas letales. Los inhibidores mas relevantes son los farmacos no psicotropicos ketoconazol y

Intestino

Terfenadina

eritromicina. No obstante, varios antidepresivos son tambien inhibidores debiles de esta misma enzima (Figura 9.11). Asi, teoricamente, la nefazodona, la fluvoxamina y, tal vez, tambien otros ISRS no deben adm inistrate concomitantemente con sustratos potencialmente toxicos de la 3A3,4 (Figuras 9.10 y 9.11), como la terfenadina, el astemizol y la cisaprida. Asimismo, puede ser necesario reducir las dosis de otros sustratos de la 3A3,4 administrados concomitantemente (como el alprazolam y el triazolam) cuando se administren junto a antidepresivos que son inhibidores de la 3A3,4 (com o la nefazodona y la fluvoxamina).

Citocromo P 450 c interacciones farmicologfcas tie los antidepresivos

FIGURAS 9-12 y 9.13 Los farmacos pueden no solo ser sustratos o inhibidores para las isoenzimas del P450, sino que pueden tambien actuar como inductores dc una isoenzima del P450 y, de este modo, incrementar la actividad de dicha enzima. Un ejemplo de esto es la carbamacepina. Este farmaco es sustrato e inductor de la 3A3.4. Por tanto, cuando se inicia la administracion de carbamacepina, los niveles plasmaticos del farmaco reflejan la actividad basal de la 3A3,4 (ver Figura 9,12). Sin embargo, en el transcurso del tiempo, la actividad de la 3A3,4 aumenta deb id o a la inducci 6 n de esta enzima. por la carbamacepina, Esto puede dar lugar a una reduccion de los niveles de carbamacepina, dado que el incremento de la actividad enzimatica produce un metabolismo mas eficiente del sustrato carbamacepina (Figura 9,13). Para mantener constantes los niveles plasmaticos de carbamacepina, pudiera ser necesario incrementar la dosis para ajustarla a la autninduecion de la 3A3,4.

107

Tabla 9.4 Prevencton farmacocinetica de las interacciones 3e parte: Recomendaciones para evitar las interacciones mediadas por 3A3,4 •

•

• •

•

La combinacion ketoconazol o eritromicina + terfenadina, astemizol o cisaprida podria ser peligrosa o incluso letal. En consecuencia, evitar la administracibn de estos farmacos concomitantemente con nefazodona, fluvoxamina y posiblemente fluoxetina y otros ISRS. Utilizar loratidina, fexofenidina o cetinicina Utiiizar tambien dosis menores de carbamacepina, alprazolam o triazolam. La carbamacepina puede inducir su metabolizacion (autoinduccion).

108


Tabla 9.5 Inhibicion potencial por los antidepresivos mas modernos de las isoenzimas del citocromo P450 Isoenzima 2D6

fnhibicidn

1A2

2C19

Elevada

Fluvoxamina

Moderada

Fluoxetina

Fluoxetina Fluvoxamina Sertralina

Paroxetina Fluoxetina Sertralina

Baja a minima

Paroxetina Venlafaxina Nefazodona Mirtazapina

Venlafaxina Mirtazapina

Venlafaxina Fluvoxamina Mirtazapina

3A3,4 Nefazodona Fluvoxamina Fluoxetina Sertraiina Venlafaxina Paroxetina Mirtazapina

Tabla 9.6 Farmacocinetica Resumen • • • •

Muchas interacciones farmacol6gicas poseen fundamentalmente un interns academico o de marketing Muchas interacciones farmacologicas son estadfsticamente significativas, aunque clinicamente insignificantes o faciles de tratar Unas pocas combinaciones deben ser evitadas siempre Varias combinaciones requieren un ajuste de la dosis de uno de los farmacos

INDICE ALFABETICO

AIRS, ver antagonista de los receptores 5HT2 e inhibidores de la recaptacion de serotonina Alprazolam, sustratos de la citocromo P450 3A3,4 106 Amantadina 58 Aminoacido aromatico descarboxilasa, formacion de serotonina 15 Amitriptilina 65 Amoxapina 38, 65 Anfetamina Estrategia noradrenergica 99 Disfuncion sexual 58 Anhedonia 56 Ansiedad, tratamiento 54, 86 Antagonistas alfa 1 33, 36 Ver tambien antidepresivos tricidicos (ATC) Antagonistas alfa 2 69 Ver tambien mianserina Antagonistas de los receptores serotoninergicos 5HT2 En la practica psiquiatrica habitual 65 Ver tambien mianserina, nefazodona Antagonistas de Jos receptores 5HT2 e inhibidores dc la recaptacion de serotonina (AIRS) 66 - 8 , 90 Estrategia de combinacion serotoninergico 9 0 -8 Ver tambien nefazodona Antidepresivo noradrenergico y serotoninergico especillco (NaSSA) 7 0 -9

Antidepresivos Combinaciones y pautas de escalado de dosis 8 9 -1 0 0 Arsenal completo 84 y citocromo P450, interacciones 101-H

Hipotesis de regulacion a la baja 8 Antidepresivos tricidicos (ATC) 3 3 -8 Accion 5, 9, 34, 85 Explicacion 37 Accion IRN en la bomba de recaptacion 34 Accion IRS en la bomba dc recaptacion 34 Informacion clinica 38 Composicion 33 Con accion predominance sobre noradrenalina 99 Usos recomendados / no aconsejados 37 Efectos secundarios 3 5 -6 Explicacion 37 Tipos 33 Apetito 57 Astemizol, con sustratos del citocromo P450 106 Ataques de panico Via rafe - corteza limbica, desinhibicion de serotonina 50 Tratamiento 86 Autorreceptores 13, 17, 19 Autorreceptores somatodendriticos 17, 20, 4 4 -6

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fndice alfabetico

Autorreceptores terminales

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Bromocriptina Estrategia noradrenergica 99 Para la disfuncion sexual 58 Bulimia, accion anti-bulimica de los ISRS 51, 86 Bupropion Information clmica 81 Mecanismo de accion 61, SO Estrategia noradrenergica 99 Usos recomendados / no aconsejados 81 Para disfuncion sexual 58 Efectos secundarios 81 Estructura 80 Buspirona Agonista del receptor de serotonina 5 1-IT1A, 90, 93 Para disfuncion sexual 58 Carbamacepina, induccion del citocromo P450 107 Catecol-O-Metiltransferasa Degradacion de dopamina 14 Degradacion de noradrenalina 12 Ciprofloxacin a 104 Ciproheptadina 58, 65 Cisaprida, con sustratos del citocromo P450 3A3,4 106 Citalopram, dasifieacion 39 Citocromo P450 101-8 Reacciones mediadas por 1A2, prevention 104 Deficit de 2D6 103 Hidroxilacion de farmacos mediada por 21)6 105 3A3,4 Induccion por farmacos 107 Metabolismo dc farmacos 106 Sustratos 106 Rccomendaciones para evitar interacciones 107 y antidepresivos, interacciones 101-8

Polimorfismo genetico 103 Clormpramirta, propiedades 38 Clozapina 65 iCombinacionl adrenergica 99 Combinacion serotoninergica y adrenergica 100 Combinaciones sinergicas 8 9-100 Control del tabaquismo 81 Depresion refractaria, combinacion noradrenergica y serotoninergica 100

Desipramina Estrategia noradrenergica 99 Propiedades 38 Dioxifenilalanina, ver DOPA Disfuncion sexual Farmacos recomendados 58, 86 Inducida por ISRS 56, 58 DOPA decarboxilasa, accion 12, 14 DOPA, produccion 12 Dopamina Agonistas 99 Metabolismo 14 Farmacos liberadores de dopamina 99 Neurotransmision 11 Smtesis 14 Receptores, regulacion de la neurotransmision dopaminergica 15 Inversion de la disfuncion sexual inducida por ISRS 56 Dopamina beta hidroxilasa, accion 12 Enfermedad de Parkinson, receptores de dopamina 15 Esquizofrenia, receptores de dopamina 15 Estrategia de combinacion adrenergica, mas serotonina 100 Estrategia de combinacion serotoninergica 9 0 -8 Estrogenos, regulacion a la baja de los receptores 5HT2 98

Indice alfabetico

Farmaco anticolinergico antimuscarinico 33 Farmacos con accion dual Frente a farmacos con mecanismo unico 87 Ver tambien mirtazapina, antidepresivos tricidicos, venlafaxina Farmacos de diseno 23, 71 Benelcina, clasificacion 32 Fenfluramina, liberacion de serotonina 90, 9 5 -6 Fenilciclopropalifia, propiedades 33 Fluoxetina Clasificacion 39 Informacion clmica 59 Fluvoxamina Accion 104 Clasificacion 39 Informacion clmica 60 Con sustratos del citocromo P450 3A3,4 106 (Fletero)receptores alfa 2 20, 27 Hipotesis de receptores monoammicos de la depresion 6 -7 Hipotesis de regulacion al alza (antidepresivos) 7 Hipotesis monoaminergica de la depresion 4 -5 5-hidroxitriptamina (5HT), ver serotonina 5 -hidroxitriptofano, conversion a serotonina 15 Inhibidor de la recaptacion de dopamina (IRD) 80-1 ver tambien bupropion Inhibidor dc la recaptacion de noradrenalina y dopamina (IRND) 8 0 -1 , 99 Ver tambign bupropion Inhibidores de la monoaminooxidasa 3 1 -3

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Accion 5, 8 -9 Informacion clmica 33 Inhibidores reversibles/selectivos de la MAO A/R 32 Usos recomendados / no aconsejados 32 Accion reversible (IRMA) de la NA 31, 32 Perfil de efectos secundarios 32 Inhibidores de la recaptacion de serotonina - noradrenalina (IRSN) 62 Perfiles 6 3 -4 Ver tambi&n venlafaxina Inhibidores selectivos de la recaptacion de serotonina (ISRS) 23, 39-60 Accion Consecuencias 4 4 -6 Explicdcion 4 1-3, 4 s Mecanismo 43 Estimulacion de los receptores 5HT2 y 5HT3 52 Ventajas/inconvenientes 39 -4 0 Perfil clinico 48 En combinacion Con farmacos potenciadores de serotonina 9 0 -9 Con ATC, ausencia de inhibicion de la bomba de recaptacion 34 Ejemplos 39 Usos no aconsejados 60 Perfil farmacologico 47 Perfil serotoninergico 74 Efectos secundarios 24, 52 Acatisia y agitacion 53 Ansiedad y ataques de panico 54 Efectos secundarios gastrointestinales 24 Insomnio 55 Disfuncion sexual 56, 58 Efectos terapeuticos Perfil anti-buHmico 51 Perfil anti-TOC 49 Perfil anti-panico 50

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Indice alfahetico

Ansiolisis a largo plazo 54 Informacion clmica 48, 58 Explicaciones 47 Tolerabilidad 39 Ver tambien antagonistas e inhibidores de recaptacion de serotonina Insomnio Inducido por ISRS 55 Tratamiento 86 Interacciones serotonina - noradrenalina 2 5 -8 Esquema anatomico 2 5 -7 Excitadoras 26 Inhibidoras 27 Modelo integrado 28 Presinapticas y postsinapticas 25 Isocarboxacida, clasificacion 32 ISRS, ver inhibidores selectivos de la recaptacion de serotonina Ketoconazol, inhibicion del citocromo P450 3A3,4 106 Litio, mecanismo de accion 82 Maprotilina Estrategia noradrenergica 99 Propiedades 38 Mecanismo de accion unico Frente a farmacos con accion dual 87 Principalmente 5HT, ver nefazodona; inhibidores selectivos de la recaptacion de serotonina (ISRS) Principalmente NA, ver bupropion; mianserina; antidepresivos trid d icos Metilfenidato Estrategia noradrenergica 99 En la disfuncion sexual 58 Metisergida, migrana 65 Mianserina Desinhibicion de neuronas noradrenergicas 69

Mecanismo de accion 61, 69 Propiedades 69 Migrana, metisergida 65 Mioclonus, sueno de ondas lentas 55 Mirtazapina Informacion cllnica 79 Usos recomendados / no aconsejados 79 En la disfuncion sexual 58, 86 En combinacion Con bupropion 100 Con ISRS 100 Con venlafaxina 100 Mecanismo de accion 61, 71 Direccion de serotonina al receptor 5HT1A 76 Desinhibicion de neuronas serotoninergicas 69, 75 * Interacciones NA-5HT postsinapticas 72 Interacciones NA-5HT presinapticas 73 Propiedades Propiedades antagonistas alfa 73, 75 Propiedades antihistaminicas 77 Como farmaco de diseno (accion dual) 71 Accion noradrenergica y serotoninergica selectiva (NaSSA) 74, 7H Efectos secundarios 79 Moclobemida, clasificacion 32, 33 Monoaminooxidasa, destruction de neurotransmisores 4 -5 Motilidad gastrointestinal, ISRS 24, 58 NA, ver noradrenalina NaSSA, ver antidepresivo noradrenergico y serotoninergico especifico Nauseas y vomitos, tronco cerebral, zona desencadenante quimiorreceptora (trigger) 57 Nefazodona

Indice alfabetico

Con bupropion 100 Informacion clinica 68 Con sustratos del citocromo P450 3A3,4 106 Mecanismo de accion 61, 66 Farmacologia 67 Usos recomendados / no aconsejados

67-8 En la disfuncion sexual 58, 86 Efectos secundarios Derivados del bloqueo 5HT 67 Derivados de la formacion del metabolito mCPP 68 BstruCCura 65 Neuronas dopaminergicas, bomba de recaptacion 14 Neurotransmisores 11 -2 8 Noradrenalina Receptor alfa 2 20 Aumento de la tension arterial 31 Desinhibicion por mirtazapina 72 Interacciones con serotonina 2 5 -8 Smtesis / degradacion normales 12, 30 Inhibicion de la recaptacion (estrategia noradrenergica) 99 Transport adores 16 Norfloxacina 104 Nortriptilina 65 Olanzapina 65 Bloqueo de los receptores 5HT2 23 Paroxetina Clasificacion 39 Informacion clinica 59 Perfiles dc farmacos, correspondencia con perfiles de pacientes 86 Accion dual frente a mecanismo de accion unico 87 Efectos y cronologias 6 Interacciones Prevention de las interacciones dc la citocromo P450 3A3,4 107

113

Resumen 108 Siete clases de mecanismos de accion principaies 85 Combinaciones sinergicas 8 9 -1 0 0 Hipotesis de regulacion al alza 7 Perfiles de pacientes, correspondencia con perfiles de farmacos 86 Pemolina, estrategia noradrenergica 99 Pindolol, antagonista de los receptores de serotonina 5HT1A. 90, 91, 94 Profilaxis de la migrana 86 Propiedades antihistaminicas Mirtazapina 77 ATC 35 Quimioterapia anticancerosa, nauseas y vomitos, accion de los antagonistas de la serotonina 57 Receptor de acetilcolina 35 Receptores de neurotransmisores Regulacion a la baja 9 Teorias de la depresion 6 Regulacion al alza 7 Receptores de serotonina Receptor alfa 2, accion 20 Autorreceptores 13, 17 Categories (subtipaje) 16 Receptores inhibidores 20 Postsinapticos (5HT1A, 5HT1D, 5HT2A, 5HT2C, 5HT3, 5HT4) 16 Postsinaptico (5HT1A) Agonistas 90 Farmacologia 18 Ver tambi&n bupropion Postsinaptico (5HT2A) Accion 22 Antagonistas en la practica psiquiatrica habitual 65 Recomendaciones clinicas 23 Consecuencias clinicas importantes del bloqueo 65, 70 Production de segundos mensajeros 22

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fndice alfabetico

Ver tambien receptores de serotonina Postsinaptico (5HT3) Recomendaciones clinicas 24 Consecuencias clinicas importances del bloqueo 70 Presinaptico (5HT1A) 17 Recomendaciones clinicas 18 Accion inhibidora 20 Farmacologia 18 Estimulacion, consecuencias clinicas 70 Presinaptico (5HT1D) 16 Recomendaciones clinicas 19 Accion inhibidora 20 Farmacologia 19 Regulacion al alza Antagonista 5HT2 97 Estrogenos 98 Hipotesis (antidepresivos) 8 Risperidona Bloqueo de los receptores 5HT2 23 Antagonista del receptor de serotonina 5HT2 65

Selegilina, clasificacion 32 Serotonina Metabolizacion por la IMAO 16 Neuronas, desinhibicion 18, 69, 75 Vias en el SNC 47 mas estrategia de combinacion adrenergica 100 Smtesis 15 Liberacion Falta de ocupacion dc los receptores inhibidores 21 Toxicidad (sindromc serotoninergico) 95 Transportador, bomba de transporte presinaptica 16 Sertralina Clasificacion 39

Informacion clinica 59 Sindrome serotoninergico 95 Sistema metabolizador de farmacos hepaticos (citocromo P450), y antidepresivos, interacciones 10 1-8 Sueno Centres del tronco cerebral, receptores 5HT2 55 Onda lenta, mioclonius nocturnos 55

Teofilina 60, 104 Teorias de la depresion * Hipotesis monoaminergica 4-5 Hipotesis de receptores monoamiiiergicos 6 -7 Terfenadina Y metabolismo de la citocromo P450 3A3,4 106 Con sustratos de la citocromo P450 3 A3,4 106 Tiramina Accion sobre la noradrenalina 30 Efecto de la MAO 31 Tirosina hidroxilasa, accion 12, 14 Tirosina, production de noradrenalina 12

Tranilcipromina, clasificacion 32 Trastorno obsesivo - compulsivo 49 Accion de los ISRS 49 Tratamiento 86 Trastornos alimentarios 51, 86 Tratamiento del dolor 86 Trazodona Insomnio 33 Mecanismo de accion 6 l, 66 Triazolam, sustratos de la citocromo P450 3A3,4 106 Triptofano hidroxilasa, accion 15 Triptofano, conversion a serotonina 15 Tronco cerebral, Zona desencadenante quimiorreceptora (trigger), nauseas y vomitos 57

Indice alfabetico

Venlafaxina Informaci6n clinica 64 Usos no aconsejados 64 Mecanismo de accion 6 1 - 2 Farmacologia 63 Mas bupropion 100 Mas ISRS 100

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115

Usos recomendados 63 Efcctos secundarios 63 Estnictura 62 Zona desencadenante quimiorreceptora (trigger), nauseas y vomitos 57 Zumo de pomelo 104

Psicofarmacología de Los Antideprevisos. Stephen Stahl.

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