UNIVERSIDAD NACIONAL NACIONAL MAYOR DE SAN MARCOS (Universidad del Perú, DECANA DE AMÉRICA) FACULTAD DE MEDICINA ESCUELA ACADÉMICO PROFESIONAL DE MEDICINA “Año del diálogo y la reconciliación Nacional”
REPORTE – PRÁCTICA N°9 FARMACOLOGÍA DIGESTIVA CURSO: FARMACOLOGÍA BÁSICA APLICADA A LA MEDICINA
ESTUDIANTE: TORRES UZURRIAGA, Rocío de Fátima
LIMA-PERÚ 2018
MOTILIDAD INTESTINAL I.
INTRODUCCIÓN
La diarrea y el estreñimiento son dos de los síntomas más comunes que enfrentan los médicos de atención primaria y los gastroenterólogos. El estilo de vida y los cambios en la
dieta suelen ser las primeras intervenciones que se ofrecen, pero si esto no mejora los síntomas se le recomienda terapias médicas, en especial agentes que influyen en el intestino con efectos locales o luminales, alterando la motilidad intestinal y/o colónica, así como la absorción y secreción de la mucosa. (1) Entre los fármacos que modifican el movimiento del tubo digestivo figuran (2) 1. Laxantes, que aceleran el paso de los alimentos a lo largo del intestino. o Laxantes formadores de masa, entre ellos semilla de plántago con acción lenta. o Laxantes osmóticos como la lactulosa o Reblandecedores de las heces como el docusato Purgantes estimulantes como el sena o 2. Fármacos que aumentan la motilidad del músculo liso digestivo sin efecto laxante. o Domperidona, utilizada en los trastornos del vaciamiento gástrico. 3. Antidiarreicos, que reducen la motilidad. o Fármacos inhibidores de la motilidad como la loperamida (efectos adversos: somnolencia y náuseas). 4. Espasmolíticos, que reducen el tono del músculo liso.
La diarrea se define como heces sueltas, blandas o acuosas o una frecuencia de deposiciones de más de tres deposiciones por día, se considera aguda si los síntomas duran <4 semanas y este tipo suele ser autolimitante y generalmen te causada por infección aguda o medicamentos. La diarrea crónica se define como tener síntomas que duran ≥ 4 semanas. El peso de las heces puede variar con la ingesta de fibra dietética, pero el consenso general sobre el límite superior del peso normal de las heces es de 200 g al día países. (3) Con respecto al término estreñimiento sus acepciones varían según los pacientes pudiendo referirse esfuerzo durante la defecación, producción de heces grumosas o duras, sensación de evacuación incompleta, sensación de obstrucción y/o bloqueo anorrectal, necesidad de maniobras manuales para facilitar la defecación. así como una frecuencia de evacuación reducida (< 3 deposiciones por semana). Muchas personas sufren de estreñimiento intermitente u ocasional y para que se considere crónico, los síntomas deben estar presentes por al menos 3 meses (3)
II. OBJETIVO 1. Observar e interpretar la acción de diversos fármacos sobre la motilidad intestinal. 2. Observar e interpretar la acción de la loperamida, metilcelulosa y aceite de ricino sobre el tránsito intestinal.
III. MATERIALES, MÉTODO Y PROCEDIMIENTO: Materiales: Material biológico: Ratones (N=8) de peso 35- 40 gramos, adquiridos en el bioterio del Instituto Nacional de Salud – Perú. Material farmacológico y químico: Loperamida sol 1mg/ml Metilcelulosa sol 0,2% Aceite de ricino Carbón activado sol 5% en goma de tragacanto al 5% Materiales varios: Ocho jeringas hipodérmicas de 1 cc 25x5/8 ó 1 cc 26x1/2. Jaulas metálicas. Ocho pares de guantes descartables. Cánula orogástrica para ratones Método: Estudio farmacológico preclínico: in vivo. Procedimiento: 1. Pesar y marcar ratones 2. Distribución aleatoria para formación de grupos. Grupo Control: Ratones (n=2). Administrar SSF 0,1 ml /10grs. de peso por vía orogástrica. Grupo Metilcelulosa: Ratones (n=2). Administrar sol. 0,2 % de metilcelulosa. 0,1 ml /10grs. de peso por vía orogástrica. Grupo Loperamida: Ratones (n=2). Administrar Loperamida 10mg/kg. de peso por vía orogástrica. Grupo Aceite de ricino: Ratones (n=2). Administrar aceite de ricino 0,2 ml. por vía orogástrica. 3. Después de 10 minutos, administrar a todos los ratones por la misma vía la suspensión de carbón activado 0,1 ml/10grs. de peso. Registrar los datos. 4. Después de 30 minutos sacrificar a los animales por dislocación cervical. 5. Realizar una laparotomía y remover el tracto gastrointestinal completo (desde el estómago hasta el ciego). 6. Medir a partir del píloro la distancia recorrida por la suspensión de carbón (se distingue por el color negro del contenido intestinal). Esta medida indicará el tránsito intestinal. 7. Anotar el desplazamiento para cada intestino obtenidos en todos los grupos y se calcula la medida de los controles y los tratados.
IV.
MARCO TEÓRICO
1. OPIOIDES La familia de fármacos opioides comprende agentes naturales, sintéticos y semisintéticos que son agonistas endógenos y exógenos en tres receptores acoplados a la proteína G: los receptores μ, κ y δ de opioides. Los tres receptores se acoplan con proteínas G inhibidoras (esto es, todos inhiben a la adenililciclasa) (1,4). Las distribuciones de los receptores opioides de tipo δ, tipo κ y tipo μ se han descrito en el tracto gastrointestinal de los humanos. (1) Los receptores μ están altamente expresados en las neuronas del plexo mientérico y submucoso, y estimulan la secreción del neurotransmi sor inhibidor del ácido γaminobutírico, lo que conduce a un aumento en el número de contracciones no propulsivas dentro del intestino y disminuye la peristalsis propulsora longitudinal, permitiendo un mayor tiempo de contacto para la absorción, además, atenúa la secreción de electrolitos y agua. Cabe resaltar que estos efectos son periféricos y no centrales. (1) a. LOPERAMIDA Es agonista del receptor μ-opioide y se ha usado durante mucho tiempo como un agente antimotilidad en el tratamiento de enfermedades diarreicas (5), cabe resaltar que los receptores μ que afecta están a nivel del intestino mas no a nivel central, inhibe la secreción de acetilcolina y prostaglandinas (4). Este fármaco reduce la motilidad gastrointestinal y aumenta la reabsorción de agua, y se ha demostrado que es un tratamiento efectivo en el tratamient o inicial de la diarrea inducida por quimioterapia, pero menos eficaz en el control de la diarrea grave (6) Loperamida tiene la aprobación de la FDA para el tratamiento de la diarrea aguda, la diarrea crónica causada por IBS, la producción de ileostomía alta y la diarrea del viajero. (1)
2. LAXANTES FORMADORES DE MASA Estos fármacos son polímeros polisacáridos que no son digeridos en la zona proximal del aparato digestivo (son resistentes a la hidrólisis durante la digestión) (1,2). Forman una masa hidratada voluminosa en la luz intestinal, al aumentar la masa de heces y el contenido de agua, lo que favorece el peristaltismo y aumenta la frecuencia de las deposiciones (1,2). Pueden tardar varios días en actuar, pero no provocan efectos adversos importantes. (2)
a. METILCELULOSA Incrementa el contenido de agua de las heces para ablandar las heces; el aumento de la masa fecal podría estimular el peristaltismo. Usado en estreñimiento leve; la fibra soluble como la metilcelulosa es más efectiva que la fibra insoluble. (1) Se administran por vía oral, antes de las comidas y con abundante cantidad de líquido. Comienzan a actuar a las 12-72 h, aunque en ocasiones tardan en hacer efecto 3 semanas (7)
3. IRRITANTE Y LAXANTE a. ACEITE DE RICINO Se encuentra en el Ricinus communis y se obtiene mediante extracción acuosa en caliente; está constituido fundamentalmente por ricinoleína, un glicérido del ácido ricinoleico, aunque también contiene glicéridos mixtos de los ácidos ricinoleico, esteárico, dihidroxiesteárico e isorricinoleico. (7) Las enzimas del intestino delgado liberan el ácido ricinoleico (un ácido carboxílico con 18 átomos de carbono) a partir del aceite de ricino, es muy irritante y estimula el peristaltismo por vía refleja (7,8). El bolo fecal llega rápidamente al recto impidiendo la absorción de agua. El efecto laxante hace su aparición al cabo de 2-6 h tras su administración, produce evacuaciones líquidas y abundantes. Por ello está indicado cuando es necesaria una evacuación intestinal rápida y completa (7)
V.
RESULTADOS OBTENIDOS:
RATONES TRATAMIENTO
VOL (ml)
Fármaco
LONGITUD (píloro-recto)
Total (promedio)
De Avance
CONTROL
0,23 0,24
42,2 60
37,2 48,5
METILCELULOSA
0,23 0,33
57 56
55 52,5
ACEITE DE RICINO
0,23 0,34
54 58
50 53
LOPERAMIDA
0,30 0,23
59 57,5
12 14,5
RATONES TRATAMIENTO
OBSERVACIONES
% AVANCE
MOTILIDAD
CONTROL
--
88,15 80,8
84,475
+
METILCELULOSA
--
96,5 93,75
95,8
++
ACEITE DE RICINO
DESPUÉS DEL SACRIFICIO SE MANTUVO EL PERISTALTISMO
98 91,37
94,68
++
LOPERAMIDA
--
20,3 25,2
22,75
DISMINUYE
Se inicia con la administración de los fármacos antidiarreicos (loperamida con 1mg/ml10mg/Kg de peso) o laxantes (formador de masa: metilcelulosa-0,1ml/, irritante: aceite de ricino-0,2ml) según el grupo de experimentación conformado por 2 ratones, y en todos por vía orogástrica. Además, se administró en otro grupo, o grupo CONTROL, suero fisiológico (0,1 ml/10gr. de peso) Luego de la administración inicial de suero fisiológico o de laxantes o antidiarreicos vía orogástrica, se esperó 10 minutos para administrar carbón activado (0,1 ml/10 gr. de peso), utilizado como marcador del tránsito intestinal, es decir, para medir la distancia recorrida por la sustancia marcadora (carbón activado). Luego de 30 minutos, se realizó una laparotomía para extraer el tracto gastrointestinal, desde el estómago hasta el recto y hacer las mediciones respectivas desde la porción pilórica hasta el recto. Se procedió a medir la distancia recorrida del carbón activado. La distancia recorrida se expresó como la media del porcentaje de la longitud total del intestino recorrida por el carbón activado, también se registró dicha longitud en centímetros, así como se muestra en la tabla de resultados anteriormente mostrada.
VI. INTERPRETACIÓN y DISCUSIÓN DE RESULTADOS Tomando como referencia el grupo control, para el grupo N°2, se observa un tránsito intestinal levemente acelerado, ya que el avance neto (distancia recorrida por el carbón activado comparado con el grupo control-resta de ambas distancias) fue de un 5,5%, a diferencia del grupo N°3 donde el avance neto fue de 13,73%. Con estos resultados podemos constatar que el efecto laxante del aceite de ricino (grupo N°3) tiene un menor tiempo de aparición luego de su administración, comparado con el efecto laxante de la metilcelulosa (grupo N°2)
en la que se observa un tiempo más prolongado para comenzar a actuar y así aparecer su efecto laxante (Benedí y Romero, 2006). En el caso de la loperamida, se observó hubo una reducción en la distancia recorrida por el carbón activado en los ratones luego de la administración de dicho fármaco, cuando se lo comparó con el control, observándose un avance neto negativo, es decir, el marcador avanzó menos distancia de lo que de forma “normal” avanzaría, mostrando así un efecto antidiarreico (Menees et al.,2012; Brown, 2015).
VIII.
CONCLUSIÓN
En el presente experimento de la motilidad intestinal en ratones que recibieron una administración de laxantes o antidiarreicos vía orogástrica, utilizando como marcador del tránsito intestinal al carbón activado, se constató dichos efectos, es decir, un efecto antidiarreico o inhibidor de la motilidad intestinal por administración de loperamida, como un efecto laxante por administración de metilcelulosa y aceite de ricino, observándose en estos dos últimos un efecto más rápido por parte del aceite de ricino.
IX.
LIMITACIONES a. Al momento de manipular animales se corre el riesgo de no poder emplear una adecuada manipulación para la disección, esto puede generar un sesgo en los resultados. b. Habría que hacer otro tipo de experimento para comparar el efecto laxante distinto entre la ricina y la metilcelulosa que guarda relación con su mecanismo de acción y podría ser comparado a nivel de las características de las heces.
X.
REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1. Menees S, Saad R, Chey W. Agents that act luminally to treat diarrhoea and constipation. Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology [Internet]. 2012 [cited 19 May 2018];9(11):661-674. Available from: https://www.nature.com/articles/nrgastro.2012.162 2. Rang H, Ritter J, Flower R. Rang y Dale. Farmacolog ́a. 8th ed. Barcelona: Elsevier Health Sciences Spain - T; 2016. 3. Feldman, M., Friedman, L. S. & Brandt, L. J. (eds) Sleisenger and Fordtran’s Gastrointestinal and Liver Disease 9th edn. Vol. 1. Saunders, Elsevier Philadelphia (2010). 4. Katzung B. Farmacolog ́a ba ́sica y cl ́nica. Me ́xico: McGrawHill; 2013. 5. Brown D. Antibiotic resistance breakers: can repurposed drugs fill the antibiotic discovery void?. Nature Reviews Drug Discovery. 2015;14(12):821-832. 6. Coyle V, Lungulescu D, Toganel C, Niculescu A, Pop S, Ciuleanu T et al. A randomised double-blind placebo-controlled phase II study of AGI004 for control of chemotherapyinduced diarrhoea. British Journal of Cancer. 2013;108(5):1027-1033. 7. BENEDÍ J, ROMERO C. Laxantes. Farmacia Profesional. 2006;20(7):44-50. 8. Clark M, Finkel R, Rey J, Whalen K, Harvey R. Pharmacology. 5th ed. Baltimore, MD: Wolters Kluwer Health/Lippincott Williams & Wilkins; 2012
XI. ANEXOS Imágenes del procedimiento
