Pemeriksaan-pemer Pemeriksaan-pemeriksaan iksaan Penting pada Menopause
Pemeriksaan-pemeriksaan Penting pada Menopause oleh: Mochamad Anwar, Shofwal Widad dan Zain Alkaff
Subbagian Endokrinologi Reproduksi Bagian Obstetri dan Ginekologi Fakultas Kedokteran Universitas Gadjah Mada.
Pendahuluan Pemeriksaan dan evaluasi pada wanita peri- dan pasca-menopause harus diletakkan pada konteks promosi kesehatan secara menyeluruh. Selain pemeriksaan klinis standar, harus pula meliputi evaluasi kualitas hidup dan pemeriksaan faktor risiko. Tujuan pemeriksaan faktor risiko adalah untuk mengidentifikasi risiko penyakit yang 1
mungkin timbul pada wanita menopause.
Meskipun menopause merupakan siklus biologik yang normal bagi seorang wanita,
perlu
dilakukan
pemeriksaan-pemriksaan
khusus
untuk
mengantisipasi
timbulnya kelainan yang serius akibat dampak menopause pada kondisi fisik, psikologis dan sosial, serta memerlukan pendekatan yang komprehensif dan logis berdasarkan 2 bukti klinik (evidence-based). (evidence-based).
Pemeriksaan yang komprehensif pada wanita peri- atau pasca-menopause meliputi risiko terhadap timbulnya penyakit-penyakit umum antara lain pemeriksaan riwayat faktor personal, faktor sosial, gaya hidup dan perilaku kesehatan, kesehatan , faktor lingkungan, pola menstruasi, kesehatan mental dan fungsi kognitif. Selain itu perlu dilakukan pemeriksaan terhadap faktor-faktor risiko yang spesifik bagi penyakit-penyakit yang sering terjadi pada wanita menopause yaitu penyakit kardiovaskular, osteoporosis dan kanker. Canadian Consensus on Menopause and Osteoporosis menyatakan evaluasi dan pemeriksaan wanita perimenopause harus memfokuskan pada 3 area, yaitu penilaian status menopause dan derajat berat-ringannya gejala, penilaian status 3
kesehatan sekarang, dan penilaian faktor risiko terhadap penyakit.
Meskipun patofisiologi menopause tidak jelas, defisiensi estrogen secara tradisional dianggap bagian terpenting pada menopause. Perubahan fungsi endokrin tidak terjadi secara mendadak pada wanita yang mengalami menopause spontan
1
Pemeriksaan-pemeriksaan Penting pada Menopause (alamiah). Transisi menopause terdiri dari 3 fase yaitu: (1) perimenopause, (2) berhentinya menstruasi, dan (3) pascamenopause. Pada fase perimenopause terjadi permulaan kemunduran fungsi ovarium yang akan berlanjut sampai berhentinya menstruasi, dan pada fase ini 96% wanita menstruasinya menjadi tidak teratur. Fase peri-menopause lamanya bervariasi antara 1 sampai 8 tahun sampai masuk dalam fase berhentinya menstruasi, dan diikuti dengan fase pascamenopause. Masa-masa menjelang menopause biasanya ditandai oleh serangkaian siklus dengan fase folikuler yang lebih pendek, siklus yang tidak teratur dan perdarahan yang anovulatorik. Terkadang sulit untuk membedakan secara klinis perdarahan-perdarahan tersebut dari perdarahan akibat penyakit organik termasuk kanker endometrium.
Final Menstrual Period (FMP)
0
Stages:
-5
Terminology:
-4
-3
-2
+1
Menopausal transition
Reproductive Early
-1
Peak
Late
Early
+2
Postmenopause
Late*
Early*
Late
Perimenopause Duration of Stage:
variable
variable
Menstrual Cycles: variable to regular
Endocrine:
Normal FSH
variable cycle length (>7 days different from normal)
regular
↑ FSH
intervals of amenorrhea (>42 days)
↑ FSH
a 1 yr
b 4 yrs
until demise
none
↑ FSH
*Stages most likely to be characterized by vasomotor symptoms Gambar 1. Sistem nomenklatur tentang menopause yang diusulkan oleh
Staging Reproductive Aging
4,5,6
Workshop (STRAW). Deer Valley, Utah, Juli 2001.
Perubahan-perubahan hormonal pada masa menopause Setelah hampir 4 dekade ovarium memproduksi estrogen, progesteron dan androgen, kemampuan produksi hormon-hormon tersebut akan menurun sampai tidak memproduksi sama sekali. Dalam masa transisi tersebut folikel-folikel ovarium resistensinya meningkat terhadap stimulasi FSH, sementara kadar estradiol relatif tetap 2
Pemeriksaan-pemeriksaan Penting pada Menopause atau konstan. Proses ini secara jelas ditunjukkan dengan adanya resistensi relatif pada gonadotropin yang didapatkan pada wanita-wanita yang dilakukan induksi ovulasi pada program fertilisasi in vitro. Rata-rata pada wanita yang umurnya kurang dari 30 tahun bila distimulasi dengan 225 IU FSH tiap hari, kadar estrogennya bisa mencapai lebih dari 1000 pg/ml. Sebaliknya pada wanita yang umurnya lebih dari 40 tahun tidak dapat mencapai kadar estradiol yang setara meskipun diberikan FSH 3 kali lipat per hari. Tingkat resistensi ovarium terhadap stimulasi tersebut mungkin berkaitan dengan terjadinya hot flashes pada wanita, yaitu sebagai akibat dari peningkatan gonadotropin akibat kadar estradiol yang rendah.2,4 Rata-rata kecepatan produksi estradiol turun menjadi 12 pg/24 jam atau 44 nmol/24 jam, namun demikian
meskipun jumlah
estrogen yang disekresikan oleh
ovarium tampaknya tidak berarti, selama hidup wanita dalam sirkulasi darahnya selalu mengandung estradiol dan estron. Rata-rata laju produksi estron adalah 55 pg/24 jam atau 202 nmol/24 jam. Menjelang menopause kadar estradiol antara 50 sampai 300 pg/ml, dan pada masa pascamenopause kira-kira 100 pg/ml. Terdapatnya sirkulasi estrogen perifer pada wanita menopause tersebut menunjukkan adanya konversi perifer dari androgen ke estrogen terus berlangsung. Sebagian besar estrogen-estrogen tersebut berasal dari konversi perifer (proses aromatisasi) dari androstenedion, yaitu androgen yang diproduksi terutama oleh glandula adrenal dan sebagian kecil oleh ovarium pada masa pascamenopause. Proses aromatisasi dari androgen ke estrogen terjadi terutama di otot dan jaringan lemak. Oleh karena itu, pada wanita-wanita yang gemuk sering kadar estrogennya meningkat sehingga dapat meningkatkan risiko terjadinya kanker endometrium. Sebaliknya pada wanita-wanita yang kurus kadar estrogen dalam darahnya menurun, hal ini menyebabkan meningkatnya risiko terjadinya osteoporosis. Namun anehnya, kenaikan kadar estrogen yang sering terlihat pada 2,4
wanita-wanita gemuk tidak mampu mencegah terjadinya gejala-gejala menopause.
Setelah menopause, produksi progesteron akan berhenti. Menghilangnya progesteron atau turunnya progesteron umumnya tidak berkaitan dengan timbulnya gejala-gejala premenstrual. Menurunnya kadar progesteron akan berpengaruh pada endometrium dan payudara yang responsif terhadap hormon-hormon steroid. Progesteron melindungi endometrium terhadap meningkatnya stimulasi estrogen dalam masa reproduksi. Progesteron terutama mengatur reseptor estrogen, namun selain itu juga mempunyai efek intranuklear langsung yang dapat mencegah efek tropik estrogen pada endometrium.
3
Pemeriksaan-pemeriksaan Penting pada Menopause Jaringan payudara diketahui sangat sensitif terhadap hormon-hormon steroid. Meskipun hubungannya tidak jelas dibandingkan dengan jaringan endometrium, stimulasi estrogen pada payudara pada keadaan tanpa progesteron diduga berperan dalam pertumbuhan kanker payudara. Hormon ketiga yang diproduksi oleh ovarium adalah androgen, terutama testosteron
dan
pascamenopause.
androstenedion. Menjelang
Kadar
menopause
androgen ovarium
juga
menurun
memproduksi
pada
masa
kira-kira
50%
androstenedion dan 20% testosteron dibanding pada usia muda. Konsentrasi testosteron pada wanita kurang dari sepersepuluhnya dibanding pada laki-laki kira-kira (0,5 ng/ml pada wanita dan 6 ng/ml pada laki-laki). Sedangkan kadar testosteron bebas pada wanita hanya sepertiga dibanding pada laki-laki oleh karena sex hormone binding 2,4
globulin (SHBG) pada wanita lebih tinggi dibanding laki-laki.
Setelah menopause, produksi androgen total menurun terutama oleh karena produksi dari ovarium menurun, selain itu produksi dari adrenal juga menurun. Kadar sirkulasi androstenedion dan testosteron setelah menopause kira-kira 0,53 dan 0,23 ng/ml dan dari produksi keseluruhan ini ovarium mensekresi 20% androstenedion dan 40% testosteron terutama sebagai akibat stimulasi gonadotropin pada sel-sel stroma. Turunnya fungsi ovarium pada masa pascamenopause akan menyebabkan penurunan yang tajam kadar androgen.
4
Pemeriksaan riwayat wanita yang penting pada menopause Akibat turunnya kadar estrogen pada wanita menopause, gejala yang paling sering terjadi pada menopause adalah instabilitas vasomotor, insomnia, depresi, syaraf, disforia, asthenia, turunnya libido, dispareunia, palpitasi, mastalgia, parestesia, mialgia, sakit kepala dan arthralgia (sakit pada persendian). 7 Pemeriksaan yang secara rutin harus dikerjakan adalah: •
7
Riwayat kesehatan reproduksi yang menyangkut saat menarche, riwayat kehamilan dan paritas, riwayat menyusui, operasi ginekologis yang pernah dijalankan serta riwayat menstruasinya,
•
Riwayat pemakaian kontrasepsi hormonal,
•
Riwayat aktifitas sexual yang meliputi frekwensi hubungan seksual, kemampuan untuk terangsang, libido, orgasmus dan adanya disparenia,
4
Pemeriksaan-pemeriksaan Penting pada Menopause •
Gejala-gejala terjadinya kelemahan otot dasar panggul dan kelemahan fungsi kandung kencing,
•
Rasa sakit pada tulang atau persendian, artritis, fraktur dan osteoporosis,
•
Tinggi badan yang makin memendek
•
Riwayat achlorhydria dan lactose intolerance,
• Evaluasi
kualitas
hidup
yang
meliputi
riwayat
psikiatrik,
kelainan
premenopausal dan kelaianan gairah, disforia premenstrual dan fungsi kognitif, •
Riwayat keluarga yang meliputi terjadinya menopause awal, penyakit kardiovaskular, osteoporosis, kanker dan demensia,
•
Riwayat nutrisi terutama intake sodium, kalsium dan terutama vitamin D,
•
Pemakaian obat-obatan seperti kortikosteroid,
•
Pengertian dan harapan-harapan pada masa menopause.
Pemeriksaan fisik Sebagai bagian dari pemeriksaan fisik yang komprehensif, perhatian terutama harus ditujukan kepada hal-hal sebagai berikut: •
Postur
tubuh
(berkaitan
dengan
7
perubahan-perubahan
kompresi
akibat
osteoporosis), fleksibilitas , tonus otot, koordinasi, tinggi badan dan proporsi tubuh, •
Body mass index (BMI), komposisi badan dan lingkar panggul,
•
Pemeriksaan payudara,
•
Pemeriksaan pelvis yang meliputi ukuran dan bentuk uterus dan adneksa, evaluasi status estrogenik pada mukosa vagina, elastisitas dan ketebalan dinding vagina (discharge dan atrofi), integritas dasar panggul (sistokel dan rektokel) dan fungsi muskulus levator ani,
•
Kualitas penglihatan dan pendengaran.
5
Pemeriksaan-pemeriksaan Penting pada Menopause Pemeriksaan-pemeriksaan khusus pada menopause
1. Pemeriksaan risiko kanker payudara Tujuan
pemeriksaan
risiko
(risk
assesment)
adalah
untuk
mengidentifikasi wanita yang mempunyai risiko tinggi untuk timbulnya kanker payudara. Sayangnya, 76% dari kanker payudara terjadi pada wanita tanpa didapatkan adanya risiko. Wanita dengan predisposisi genetik yang kuat untuk terjadinya kanker payudara dan pada mereka-mereka yang dapat diidentifikasi sebagai
kelompok
risiko
tinggi
dengan
monitoring
yang
ketat
dapat
dipertimbangkan untuk pemberian kemoterapi profilaksi. Model Gail (2000) adalah suatu pengukuran risiko pada wanita untuk memprediksi setiap lima tahun dan kemungkinan lamanya untuk mendapatkan kanker payudara dibanding dengan wanita pada umur yang sama dengan risiko rendah. Faktor-faktor yang dievaluasi menurut model dari Gail adalah: umur, umur pada saat menarche, umur pada saat melahirkan anak pertama, jumlah keluarganya yang menderita kanker payudara, biopsi payudara dan ras. Pemeriksaan risiko (risk assesment ) bisa sangat berguna terutama pada wanitawanita yang berisiko tinggi. Pemeriksaan payudara oleh para klinisi harus dilakukan setiap tahun sekali dan pada beberapa penelitian didapatkan bahwa pemeriksaan dengan mammografi sangat efektif untuk mendeteksi adanya kelainan pada payudara. Namun demikian anjuran pemeriksaan mammografi tergantung dari umur wanita dan adanya risiko kanker payudara, oleh karena efektifitas penapisan mammografi atau screening
mammography untuk dapat mempengaruhi
kematian wanita pada umur 40 sampai 49 tahun masih menjadi perdebatan. Selain itu wanita perlu dididik cara memeriksa payudaranya sendiri untuk melihat adanya kelainan. Meskipun demikian dianjurkan pada umur 40 tahun wanita mengetahui untung ruginya pemeriksaan mammografi. Diantara umur 50 dan 69 tahun wanita dianjurkan untuk melakukan skrining setiap 2 tahun, setelah umur 69 tahun wanita harus dilakukan skrining berdasarkan pada adanya indikasi 8
klinis.
6
Pemeriksaan-pemeriksaan Penting pada Menopause
2. Pemeriksaan risiko penyakit kardiovaskuler Penyakit arteri koroner merupakan sebab utama kematian wanita di Amerika serikat, lebih dari 250.000 wanita meninggal akibat infark miokard setiap tahun. Di antara wanita di atas 65 tahun, 30% diantaranya menderita penyakit arteri koroner, namun sebagian besar tak terdiagnosis. Penyakit kardiovaskuler sering dianggap sering terjadi pada laki-laki daripada wanita, namun pada kenyataannya sangat berlainan. Bukan hanya angka kematian wanita akibat penyakit kardiovakuler lebih tinggi daripada lakilaki, tetapi pada wanita juga merupakan sebab kematian yang paling sering terjadi.9 Namun demikian pada laki-laki insidensi penyakit kardiovaskuler meningkat secara progresif pada usia muda (35 tahun), sementara pada wanita pada usia lanjut (55 tahun). Di Inggris pada usia 35-44 tahun angka kematian akibat penyakit jantung koroner kira-kira 6 kali lebih tinggi pada laki-laki dibanding pada wanita, selain itu penyakit jantung koroner timbulnya lebih lambat pada wanita dibanding pada laki-laki. Timbulnya gejala angina pektoris dan angka kematian mendadak pada wanita juga lebih rendah dibanding laki-laki. Oleh karena penyakit kardiovaskuler jarang timbul sebelum masa menopause, defisiensi estrogen dianggap sebagai penyebab utama timbulnya penyakit
tersebut.
Mekanisme
perlindungan
estrogen
terhadap
sitem
kardiovaskular meliputi: memperbaiki profil lemak, dengan meningkatkan highdensity lipoprotein (HDL) cholesterol , menurunkan low-density lipoprotein (LDL) cholesterol, dan menurunkan total cholesterol , memperkuat fungsi endotheliumderived relaxing factor (nitric oxide) yang menyebabkan vasodilatasi koroner, mempunyai efek antioxidan terhadap LDL cholesterol sehingga menurunkan pembentukan plaque, menurunkan fibrinogen serum, mempunyai calciumchannel blocking efect dan meningkatkan sintesis prostasiklin.
8,10
3. Perdarahan abnormal Dalam masa transisi menopause diperkirakan bahwa ketidakteraturan menstruasi terjadi pada lebih dari separuh wanita. Perdarahan abnormal dapat berupa perdarahan yang tidak teratur, perdarahan berat, atau perdarahan yang memanjang. Pada sebagian besar wanita, perdarahan uterus berkaitan dengan siklus yang anovulatoar. Gangguan pola menstruasi ini berkaitan dengan
7
Pemeriksaan-pemeriksaan Penting pada Menopause turunnya
secara
bertahap
jumlah
folikel-folikel
yang
normal
yang
menggambarkan peningkatan kadar FSH secara bertahap. Meskipun anovulasi merupakan sebab yang paling sering yang menyebabkan terjadinya perdarahan dari uterus yang abnormal tapi bukan merupakan sebab yang terpenting. Dengan turunnya kemungkinan terjadinya kehamilan, insidensi kanker endometrium meningkat, maka dari itu kanker endometrium harus dicurigari pada wanita-wanita perimenopause dengan perdarahan uterus yang abnormal. Pada masa pascamenopause insidensi kanker endometrium kira-kira 0,1% wanita per tahun, tetapi pada wanita dengan perdarahan uterus yang abnormal meningkat sampai 10%. Risiko ini meningkat kira-kira lima kali pada wanita dengan riwayat pemakaian estrogen dan menurun lebih dari duapertiga yang minum kombinasi estrogen dan progestogen. Kemungkinan keganasan seperti adanya hiperplasi endometrium yang kompleks lebih sering terjadi pada masa transisi menopause. Oleh karena diagnosis awal merupakan cara yang terbaik untuk meningkatkan prognosis, pada wanita-wanita perimenopause yang menderita perdarahan uterus yang abnormal harus dilakukan pemeriksaan fisik, ditambah salah satu atau beberapa prosedur pemeriksaan berikut: biopsi endometrium, kuretase, sonohisterografi salin, histeroskopi,
atau
ultrasonografi
transvaginal.
Namun,
pemeriksaan
ultrasonografi abdominal atau transvaginal secara rutin tidak direkomendasikan oleh Canadian Consensus on Menopause and Osteoporosis pada wanita pascamenopause yang tidak mengalami keluhan perdarahan abnormal. Sedang sebab-sebab lain yang harus dipertimbangkan adalah kanker serviks, polips atau mioma.3,11
Pemeriksaan laboratorium Kadar gonadotropin (FSH) harus diperiksa, oleh karena pemeriksaan FSH 7
merupakan tes laboratorium kunci untuk diagnosis menopause. Namun demikian pemeriksaan FSH, LH dan E2 serum secara random tidak dianjurkan untuk memprediksi menopause oleh karena tanda atau marker yang jelas untuk mendiagnosis menopause belum ditemukan.
3,12
Turunnya fungsi ovarium yang dimulai sejak akhir usia tiga
puluhan berkaitan dengan kenaikan kadar FSH secara bertahap. Pada wanita-wanita yang masih mengalami menstruasi baik yang teratur maupun yang tidak teratur,
8
Pemeriksaan-pemeriksaan Penting pada Menopause pemeriksaan FSH pada hari kedua dan ketiga pada siklus menstruasi dikatakan naik bila kadarnya mencapai 10–12 mIU/ml, hal ini menunjukkan telah menurunnya cadangan ovarium. Diagnosis menopause dapat ditegakkan pada kenaikan yang substansial dari kadar FSH yang biasanya mencapai >40mIU/ml. Namun demikian pada wanita-wanita perimenopause, kenaikan FSH sering intermitten (bergejolak) dan harga yang absolut 7
tidak dapat dipercaya untuk menentukan permulaan menopause yang sesungguhnya.
Pada wanita perimenopause yang diobati dengan kontrasepsi hormonal, gonadotropin sering tertekan dan status ovariumnya harus dievaluasi setelah penghentian kontrasepsi hormonal dalam beberapa minggu sampai beberapa bulan. Dalam masa ini untuk menghindarkan terjadinya kehamilan, kontrasepsi barier harus dipakai dan pemberian HRT (hormone replacemnet therapy) harus dipertimbangkan bila gejala-gejala vasomotor atau gejala menopause yang lain timbul. 7,13 Pada keadaan dimana FSH meningkat, estradiol menurun (<30 pg/ml), tidak mungkin terjadi kehamilan sehingga HRT bisa dimulai. Pada wanita usia perimenopause dengan gejala-gejala difisiensi estrogen atau normal atau kadar gonadotropin yang rendah, prolaktin harus diperiksa untuk melihat kemungkinan adanya supresi produksi gonadoptropin akibat hiperprolaktinemia.
7
Estrogen, progesteron, androgen, dan tirotropin harus diperiksa bila ada indikasinya. Kadar estradiol serum bervariasi pada wanita-wanita dengan siklus menstruasi normal dan bahkan juga bervariasi pada wanita-wanita perimenopause. Kadar hormon-hormon tersebut dapat bervariasi dari sangat rendah sampai tinggi seperti yang didapatkan pada saat preovulasi pada siklus menstruasi. Pemeriksaan estrogen tunggal kurang bermanfaat, informasi yang lebih akurat didapatkan dari 7
pemeriksaan kadar FSH dan LH.
Pemeriksaan sitologik usapan dinding lateral vagina hanya berguna untuk menilai penurunan kadar estrogen derajat berat. Sel-sel epitel vagina sangat sensitif terhadap estrogen, dan dapat menyebabkan terjadinya keratinisasi total, sementara penurunan kadar estrogen tersebut efeknya pada sel-sel, jaringan-jaringan atau sistemsistem yang lain masih bersifat hipoestrogenik. Oleh karena itu, pemeriksaan sitologi tidak mempunyai makna untuk menentukan dosis HRT.
7,13
9
Pemeriksaan-pemeriksaan Penting pada Menopause Pemeriksaan progesteron serum tidak ada gunanya pada wanita yang mengalami amenorea akibat menopause. Pada wanita yang masih mengalai menstruasi pada masa perimenopause, pemeriksaan status ovulasi mungkin masih diperlukan.
7
Pemeriksaan androgen serum, terutama testosteron, testosteron bebas, dan dehydroepiandrosterone sulfate (DHEAS) perlu dilakukan pada wanita yang mengalami gejala-gejala hiperandrogenismus. Pada wanita-wanita perimenopause yang masih mengalami menstruasi, kadar androgennya harus diperiksa pada minggu pertama fase folikular. Sedangkan pemeriksaan androgen pada wanita menopause yang mengalami 7
penurunan libido masih kontroversial.
Pemeriksaan thyrotropin serum perlu dilakukan oleh karena hipotiroidismus 7
sering terjadi dan dapat disembuhkan pada wanita usia perimenopause.
Kesimpulan Selain
pemeriksaan
riwayat
reproduksi
dan
pemeriksaan
dasar
yang
komprehensif, perlu dilakukan pemeriksaan khusus terhadap faktor-faktor risiko yang spesifik terhadap penyakit-penyakit yang sering terjadi pada wanita menopause yaitu yang berkaitan dengan penyakit kardiovaskuler, osteoporosis, kanker payudara dan kanker endometrium. Pemeriksaan-pemeriksaan tersebut antara lain: pemeriksaan endokrinologik, Papanicolaou (”Pap”) smears, mammografi, metabolisme lemak, pemeriksaan kepadatan tulang (bone density), dan bila ada indikasi dilakukan pemeriksaan endometrium dan pemeriksaan ultrasonografi transvaginal. Meskipun patofisiologi menopause belum diketahui dengan jelas tetapi defisiensi estrogen secara tradisional dianggap bagian terpenting pada wanita menopause. Pemeriksaan kadar gonadotropin FSH merupakan tes laboratorium kunci untuk diagnosis menopause, namun demikian pemeriksaan FSH, LH dan E2 secara random tidak dianjurkan untuk memprediksi menopause oleh karena belum didapatkan marker yang jelas untuk mendiagnosis menopause.
Kepustakaan 1. Blake JM, Contestabile E, Forter M,. Canadian Consensus on Menopause and Osteoporosis, Evaluation, decision-making and follow-up, J Obstet Gynecol Can 2002; 84 2. Wilson, MMG., Menopause, Clin Geriatr Med 2003;19:483–506.
10
Pemeriksaan-pemeriksaan Penting pada Menopause 3. Contestabile and Derzko. Executive Summary, Canadian Consensus on Menopause and Osteoporosis, J Obstet Gynecol, 2001. 4. The Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine (ASRM). The menopausal transition. Fertil Steril 2004;82(Suppl 1):10710 5. Woods NF, Mitchell ES. Perimenopause: an update. Nurs Clin N Am 2004;39:117–29. 6. Arroyo A, Yeh J. Understanding the menopausal transition, and managing its clinical challenges. Sexuality, Reproduction & Menopause 3(1):12-7, 2005 7. Cobin et al. AACE Medical Guidelines for Clinical Practice for Management of Menopause. Endocrine Practice 1999;5(6):355-66. 8. Smith T and Contestabile E. Executive Summary, Canadian Consensus on Menopause and Osteoporosis, J Obstet Gynecol, 2002. 9. Collins P and Beale CM., The Cardioprotective Role of HRT: A Clinical Update, The Parthenon Publishing Group, 1996. 10. Turek MA, Derzko C . Hormone replacement therapy and Cardiovascular Disease, Canadian Consensus on Menopause and Osteoporosis, J Obstet Gynecol, 2002. 11. Anonym. Clinical Challenges of Perimenopause: Consensus Opinion of The North American Menopause Society. Menopause. The Journal of The North American Menopause Society 2000;7(1):5–13. 12. Rowe T et al. The Canadian Consensus on Menopause and Osteoporosis 2002 Update, J Obstet Gynecol, 2002. 13. The Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine (ASRM). Estrogen and progestogen therapy in postmenopausal women, Fertil Steril 2004;82 (Suppl):72-80.
11
