Vladimir Đurović
2017.
Dejan Vujčić
OPŠTA FARMAKOLOGIJA - SKRIPTA – • DOPUNJENO IZDANJE • 2017.
Uredili Vladimir Đurović i Dejan Vujčić
Vladimir Đurović
2017.
Dejan Vujčić
RAZVOJ NOVOG LEKA Razvoj novog leka je složen i komplikovan proces. On kreće od prvih sinteza gde se u toku jednog procesa sintetiše preko 10.000 supstanci koje podležu različitim fizičko- hemijskim procesima prilikom kojih se odbacuju sve materije koje ne bi smele dolaziti u kontakt sa živim organizmima- U drugi krug ulazi znatno manji broj supstanci (desetak). Drugi krug ispitivanja zasniva se na ispitivanju leka na pojedinim organima (izolovanim organskim sistemima), potom na životinjama (pretklinička) i na kraju na čoveku (klinička). Na čoveku se ispituje osnovno farmakološko dejstvo, a takođe i neškodljivost. Ako ovi uslovi nisu ispunjeni (adekvatna farmakološka aktivnost i neškodljivost) lek se odbacuje. Ova ispitivanja vrše se na dobrovoljcima, a potom i na manjim grupama pacijenata koji boluju od bolesti za koju je dati lek namenjen. Postoje tri tipa kliničkih ogleda: - Otvoren ogled- pacijenti su upoznati sa činjenicom da primaju novi lek koj je u fazi istraživanja. Pri toj metodi prisutan je subjektivan odnos pacijenta i lekara prema leku. - Slepi klinički ogled a) Jednostruki- grupa pacijenata se deli u dve podgrupe: jedna grupa dobija test supstancu dok druga dobija referentnu supstancu (placebo- supstancu bez dejstva, koja je identičnog igleda kao i test lek). Test nije subjektivan, nema autosugestije, a lekar zna koja grupa dobija koji lek. b) Dvostruki- lekovi su šifrirani tako da ni pacijenti, a ni lekar ne znaju koja grupa dobija koj lek. c) Ukršteni dvostruki- ovaj test se radi kod hroničnih oboljenja zato što kada se testira novi lek, osoba koja pati od hronične bolesti, a pod terapijom je, ne može da prima samo test lek (a nikako placebo, nije etički). Test se izvodi tako što jedna grupa ispitanika 15 dana prima standardnu terapiju, dok druga prima test lek, a potom se radi zamena grupa. Ogled će pokazati da li i kojoj meri pacijenti različito reaguju na lekove. Postoje bolesti gde se takva ispitivanja ne mogu vršiti, a to su lekovi z akoje se prethodnim ispitivanjem pokaže da su citostatici, ili antibiotici. DOZIRANJE LEKA Doza leka je količina neke supstance potrebne da u organizmu izazove određeni efekat. Granična doza je prva doza kod koje lek počinje da ispoljava efekat (najmanja doza nekog leka) Profilaktička doza je doza koja služi sprečavanju nastanka neke bolesti. Primer je provitamin D koji u dozi od 400 ij deluje profilaktički. Žene imaju veću predispoziciju ka nastanku osteoporoze zbog manje količine vitamina D i kalcijuma (kalcijum se obično uzima u kombinaciji sa vitaminom D). U trudnoći žene bi trebalo da uzimaju folnu kiselinu u profilaktičkim dozama (od trećeg trimestra kad se istroše rezerve). Terapijska doza je doza koja je potrebna za izazivanje optimalnog terapijskog efekta. Pod terapijskom dozom podrazumevamo udarnu dozu i dozu održavanja leka. Udarna doza leka je ona koja se daje na početku, a potom se prelazi na dozu održavanja sve do prestanka terapije. Primer ovakvog načina doziranja možemo naći kod antibiotika i kardiotoničnih heterozida. Antibiotik doksiciklin (Dovicin®) se prvog dana primene daje u dozi od 200mg, a potom se doza spušta na 100mg. Kardiotonični heterozid digoksin (Dilacor®) se prvog dana daje u udarnoj dozi od 1-1.5mg, a nakon toga se daje doza održavanja koja iznosi 0.125-0.25mg (Lekovi u prometu, 2017).
1
Vladimir Đurović
2017.
Dejan Vujčić
ODNOS DOZE I EFEKTA Odnos doze i efekta može biti a) Graduisan (kvantitativan)- kada se govori o kvantitativnom odnosu, obično pratimo efekat leka na funkciju pojedinog organa (sistema organa). Ovaj odnos se može predstaviti grafikonom gde se na X-osu unosi logaritam doze, a na Y-osu efekat leka izražen u procentima od 0 do 100. Grafikon izgleda ovako:
Plato
Razlika između levog i desnog grafika je u tome što su doze logaritmovane u desnom, a tako se dobija sigmoidna kriva koja je lakša za rad. Šta možemo uočiti na desnom grafiku? - Postojanje platoa: u jednom momentu povećanje doze neće imati uticaja na biološki efekat leka na organ, a to se na grafiku uočava kao plato. Kada bismo nastavili povećanje doze, jedino do čega bi došlo jeste povećanje neželjenih efekata leka. Plato nam služi upravo iz razloga da predvidimo kada će početi da se javljaju neželjena dejstva koja se označavaju kao dozno zavisna (očekivana). Ona su uzrokovana mehanizmom dejstva leka i javljaće se uvek, u manjoj, ili većoj meri, srazmerno koncentraciji leka. Postoje takođe i dozno nezavisna neželjena dejstva koja se javljaju samo kod pojedinaca (recimo, alergija na lek). - EC50 (efektivna koncentracija leka): je ona kod koje je ispoljeno 50% maksimalnog efekta leka. - Maksimalni efekat leka: saznajemo ga iz platoa. - Nagib krive: iz njega saznajemo o terapijskoj širini leka. Na gornjem primeru vidimo da ona ide od 0.1 do 100 M/L. Neki lekovi imaju manji nagib, što znači da ćemo brže postići maksimalni efekat i nakon toga slede izraženiji neželjeni efekti- mala terapijska širina; i obrnuto, neki lekovi imaju veći nagib i tada govorimo o lekovima velike terapijske širine. Ako je kriva pomerena na levo (manji nagib, manje strma), tada lek ima veći afinitet za receptore i obrnuto. - Lekovi koji imaju isti mehanizam delovanja: krive odnosa doze i efekta su paralelne. b) Kvantalni odnos, „sve ili ništa“- ovde se ispituje uticaj doze leka na populaciju, tj. koji procenat populacije će terapijski odreagovati na primenjenu dozu leka. Dakle, ovde se na Y-osu ne unosi procenat efikasnosti leka, nego procenat populacije koja je odreagovala na lek. Na X-osi ostaje logaritmovana koncentracija leka. Grafik je dat na sledećoj strani:
2
Vladimir Đurović
2017.
Dejan Vujčić ED99
LD1 Na grafiku su predstsavljene krive kumulativne frekvencije. Šta možemo saznati iz ovog grafika? -
ED50 (srednja efektivna doza): doza koja dovodi do terapijskih efekata kod 50% miševa. LD50 (srednja letalna doza): doza koja dovodi do letalnog ishoda kod 50% miševa. TI (terapijski indeks): odnos LD50 i ED50. On bi trebao da bude preko 1, a što je veći, to je lek bezbedniji (što manja doza koja dovodi do terapijskog efekta u 50% slučajeva u odnosu na što veću toksičnu dozu). - Terapijska širina leka: razlika između LD50 i ED50. - Faktor sigurnosti: razlika između LD1 i ED99, odnosno opseg između doze koja dovodi do terapijskog efekta kod 99% populacije i doze koja dovodi do smrti u 1% populacije (osenčeno područje na grafiku). Lekovi velike terapijske širine izazivaju neželjena delovanja i ona su očekivana i uzrokovana osnovnim mehanizmom delovanja leka. Lekovi male terapijske širine su nepredvidivi i nikada ne znamo kako će se individua ponašati na primenjenu dozu leka, takođe ne znamo da li je primenjena doza leka kod te individue terapijska. Zbog toga je uvedena individualizacija terapije pojedinim lekovima male terapijske širine, gde se pacijentu laboratorijski iz krvi mere koncentracije leka nakon unosa. Primer je aminofilin koji se često primenjuje u pedijatriji kao sredstvo u terapiji astme. MEHANIZMI RECEPTORSKOG ANTAGONIZMA Lekovi mogu da stupaju u određene reakcije sa receptorima u organizmu, pa prema tome kakav im je odnos razlikujemo: 1. Agoniste- lekovi koji deluju stimulativno na receptor 2. Antagoniste- lekovi koji deluju inhibitorno na receptor (blokiraju ga). Grafik ispod pokazuje primere kompetitivnog i nekompetitivnog antagoniste:
A) Kompetitivni antagonista- lek koji može da istisne drugi lek iz njegove veze sa receptorom. Kompetitivni antagonizam je takmičenje dve supstance za isti receptor i na osnovu sigmoidne krive 3
Vladimir Đurović
2017.
Dejan Vujčić
može se utvrditi da li je neka supstanca kompetitivni antagonista ili nije. Primer je grafik levo, gde vidimo uticaj propranolola (lek 2) na izoproterenol (lek 1). Izoproterenol deluje tako što povećava puls, dok propranolol ima suprotan efekat (antagonista). Kada koristimo ova dva leka u kombinaciji, potrebno je primeniti značajno veće koncetracije leka 1, da bi se postigao isti efekat kao kad se on primenjuje sam. To je zato što lek 2, antagonista, zauzima receptore leku 1, pa je potrebna veća koncentracija leka 1 da se lek 2 istisne iz receptora. Zaključujemo da kompetitivni antagonista pomera sigmoidnu krivu agoniste paralelno udesno. B) Nekompetitivni antagonista- lek koji ne može biti istisnut većom koncentracijom agoniste. Primer vidimo na desnom grafiku gde su zajedno primenjeni norepinefrin, koji podiže pritisak (lek 1) i fenoksibenzamin, koji nižava pritisak (lek 2, nekompetitivni antagonista). Primećujemo da se kriva efektivnosti leka 1 promenila u obliku i nagibu. To je zato što nekompetitivni antagonista ne pomera sigmoidnu krivu udesno, već menja njen oblik, tj. menja oblik dozno efektne linije (smanjuje maksimalni odgovor agoniste). Primenom veće koncetracije leka 1 nećemo promeniti, niti pomeriti krivu (nećemo istisnuti lek 2 iz receptora). KRETANJE LEKA KROZ ORGANIZAM (LADME) -Liberation, Adsorption, Distribution, Metabolism, ExcretionKretanje leka kroz organizam podrazumeva ceo njegov put od unosa do ekskrecije i predstavlja jedan veoma složen proces koji započinje RESORPCIJOM. Resorpcija leka odvija se u digestivnom traktu (najčešće) i nakon toga on dospeva u sistemsku cirkulaciju putem koje se DISTRIBUIŠE po organizmu. U cirkulaciji se deo leka vezuje za proteine nosače i tada nastaje konstantni odnos vezanog i slobodnog leka, koji ne zavisi od količine unetog leka. Ovaj odnos može se poremetiti jedino ako je kapacitet proteina nosača prekoračen, pa se onda on povećava na račun slobodne frakcije leka u krvi. Slobodan lek iz sistemske cirkulacije može da ode na mesto dejstva (ili mu je mesto dejstva krv). Tu se on vezuje za receptor i ponovo postoji odnos slobodne i vezane frakcije leka. Drugo mesto gde se lek odnosi jeste tkivni depo. On može da se poklopi sa mestom dejstva, ali recimo lekovi koji imaju afinitet ka masnom tkivu mogu da se tamo i deponuju, a da imaju efekat na drugom mestu. I u tkivnom depou imamo konstantan odnos slobodne i vezane frakcije a bitno je naglasiti da se samo slobodna frakcija može vratiti nazad u cirkulaciju i ispoljiti terapijski efekat. Sledeći proces je BIOTRANSFORMACIJA (metabolizam). To je proces promene osnovne hemijske strukture leka koji je dospeo u organizam. Posledica toga je nastanak metabolita leka koji nekad upravo i imaju terapijski efekat, a nekad su sporedni produkti razgradnje itd. Poslednja karika u lancu je IZLUČIVANJE kada se izlučuje kako slobodan lek, tako i njegovi metaboliti. Svi ovi procesi odvijaju se na prirodnim telesnim barijerama (biološkim membranama). One mogu biti spoljašnje (koža, sluzokoža- usta, želuca, creva), koje su složene i prolaz leka je teži; i unutrašnje (endotel, plućni alveoli...), koje su prostije i prolaz leka je znatno brži. Sve biomembrane su građene od ćelija čija je ćelijska membrana fosfolipidne arhitektonike. Kroz ovakve membrane uvek lakše prolaze liposolubilne materije, dok hidrosolubilne materije zahtevaju akvaporine (transmembranske proteine). Mehanizmi transporta su razni i već dobro poznati (ovde samo ukratko, stoti put do sad 😊): 1. Difuzija- proces prolaska čestica neke supstance (leka) kroz semipermeabilnu membranu sa mesta veće koncentracije na mesto manje koncetracije (niz svoj elektrohemijski gradijent, bez utroška energije). Difuzija može biti prosta i složena (sa nosačima, za veće molekule). Jedina nova stvar u ovoj priči jeste taj detalj da većina lekova teži da disosuje u vodenoj sredini. Kada disosuje, onda lek postaje naelektrisan i tada neće prolaziti kroz membranu. Ovo je veoma bitno u taktici izrade lekova, jer većina
4
Vladimir Đurović
2017.
Dejan Vujčić
lekova se pravi tako da su to slabe kiseline ili baze. Kiseline prirodno više disosuju u baznoj sredini i obratno. Ova osobina se uzima u obzir prilikom predviđanja mesta gde će lek biti resorbovan. D- difuzioni koeficijent A- površina membrane K- lipidni particioni koeficijentIz izraza vidi se da je difuzija direktno proporcionalna pokazatelj liposolubilnosti supstance difuzionom koeficijentu, površini membrane, lipdnom ΔC- gradijent koncentracije particionom koeficijentu, kao i razlici u koncentracijama sa nejonizovanog dela molekula obe strane membrane, dok je obrnuto proporcionalna ΔX- debljina membrane debljini membrane. To znači da će bolje difundovati molekuli koji su liposolubilniji, kroz širu i tanju membranu, sa postojećom velikom razlikom u koncentraciji nejonizovanih molekula sa obe strane membrane.
Fikov zankon difuzije:
Henderson-Hesselbachova jednačina pufera:
Ova jednačina je bitna radi procene resorpcije jedinjenja koje jonizuju. pKa možemo predstaviti kao pH pri kojoj je 50% molekula u obliku jona, a 50% nejonizovano. pKa kiselih lekova je veća od 7 (jer je pKa negativan dekadni logaritam od pH), dok je pKa baza manja od 7. - Kada se kiseli lek nađe u sredini gde je pH>pKa, tada je više od 50% molekula jonizovano i resorpcija nije dobra. - Kada se bazni lek nađe u sredini gde je pH
2. Kakva će resorpcija aspirina biti u crevima, ako je pKa aspirina 3.4, a pH želuca 7.4? pH(creva)= 7.4 pKa(aspirina)= 3.4 Odnos nejonizovanog molekula (HA) i jonizovane konjugovane baze (A-) je takav da je kiseline (HA) 10000 puta manje. Znači da će salicilna kiselina teško biti resorbovana u želucu.
5
Vladimir Đurović
2017.
Dejan Vujčić
3. Kakva će biti resorpcija kodeina (bazan lek) u želucu ako je pKa kodeina 7.9, a pH želuca 1.9? 4. Kakva će biti resorpcija kodeina (bazan lek) u crevima ako je pKa kodeina 7.9, a pH želuca 7.9? *** Postoje lekovi na koje pH ne utiče, takvi su hloramfenikol (nejonizovan, liposolubilan). Takođe postoje lekovi koji su konstantno jonizovani, kao što su heparin, ipratopijum, tubokurarin i oni se vrlo teško resorbuju. Lipozomi pretvaraju neke lekove iz jonizovanog oblika u liposolubilan. Tako se amfotericin B prevodi u oblik koji je lakši za resorbovanje. 2. Filtracija- kao i difuzija, ovaj proces ne zahteva utrošak energije, a zasniva se na zakonima hidrostatskog i koloidno- osmotskog pritiska. Ovaj proces bitan je u krvnim sudovima, a tu se može izdvojiti i bubreg kao posebna celina. Razmak između ćelija u krvnim sudovima je oko 30Ȧ, pa kroz ove pore mogu prolaziti veći molekuli, ali retko proteini. Filtracija može da se vrši i transmembranski (ređe), jer je veličina pore u ćelijskoj membrani tek oko 4Ȧ, pa ona propušta čestice ne veće od 200Da. 3. Pinocitoza (endocitoza)- je još jedan proces koji ne zahteva energiju ali zahteva proteine nosače (za razliku od proste difuzije, filtracije kao i transporta kroz spojnice). Ovim putem se u ćeliju unose materije u vidu kapljica, promenom oblika membrane. 4. Aktivan transport- transport materija pomoću transmembranskog proteina nosača, za čiju akciju je potreban utrošak ATP-a. Transportni proteini su specifični za određene materije, pa tako postoje tačno određeni proteini za pojedine lekove. Aktivni transport prenosi čestice uz njihov elektrohemijski gradijent (zato je i potreban utrošak energije). Brzina resorpcije leka zavisi od: 1) Karakteristika lekovite supstance- pKa, molekulska masa, naelektrisanje... 2) Karakteristika biološke membrane- ovde se pre svega misli na složenost građe, pa tako zna se da je koža jedna od najmanje propustnih barijera. Lekovi koji se daju putem kože imaju u sebi specifični transdermalni transportni sistem koji olakšava prolazak leka. Sluznice usta i jezika mogu da budu propusne za određene lekove (nitroglicerin sublingvalno, lokalna primena, sistemsko dejstvo); ezofagus gotovo da nije bitan za resorpciju jer se tu hrana zadržava desetak sekundi, sem u izuzetnim situacijama; želudac je pogodan za apsorpciju kiselih lekova budući da tu oni ne disosuju; tanko
crevo je mesto najintenzivnije apsorpcije gde se mahom apsorbuju bazne supstance; rektum je nekad pogodno mesto za resorpciju (supozitorije), jer se ovim putem izbegava portalni krvotok. Pored ovih, digestivnih, sluznica, imamo još i: sluznicu nosa koja je pogodna za veoma brzu resorpciju zbog dobre prokrvljenosti i to je posebno važno kada želimo da lek prođe do CNS-a; bronhe gde se mogu resorbovati materije i čvrstog i tečnog agregatnog stanja i alveole gde se resorbuju lekovi gasovitog stanja (brzina dejstva leka gotovo da se izjednačava sa brzinom dejstva leka primenjenog intravenskim putem). Lekovi u alveolama prolaze po principu razlike u parcijarnim pritiscima sa obe strane membrane. Dalje, lek se može primeniti i putem sluznice oka i konjuktiva i to je najčešće lokalnog karaktera kao i putem urogenitalnog trakta, takođe lokalno. 3) Oblika leka koji se unosi- ovo se pre svega ogleda u aplikaciji putem GIT-a, jer ovim putem mogu da se unose rastvori, tablete, dražeje, kapsule itd. Svaki od ovih oblika ima različitu brzinu raspadanja i resorpcije, a mogu se praviti i modifikovani oblici za obilazak nepoželjne pH ili menjanje brzine resorpcije. Tako, rastvori se najbrže resorbuju, dok postoje tablete pod nazivom „retard“ od kojih se očekuje postepeno oslobađanje LS. Acidorezistentne tablete pravljene su tako da se ne raspadnu u kiseloj sredini želuca, jer je supstanca bazna i resorbovaće se u crevima itd. Neke supstance 6
Vladimir Đurović
2017.
Dejan Vujčić
mogu da se aplikuju uz glavnodelujuću radi modifikacije resorpcije. Npr. hijaluronidaza ubrzava resorpciju; dok vazokonstriktori usporavaju ili onemogućavaju (lidokain (lokalni anestetik)+ adrenalin (vazokonstriktor), gde se očekuje da adrenalin izvrši lokalnu vazokonstrikciju da ne bi došlo do resorpcije lidokaina u cirkulaciju, jer lidokain, a posebno prokain, imaju negativan efekat na ritam srca) 4) Protok krvi na mestu apsorpcije- što je sluznica bolje prokrvljena, to je resorpcija bolja. 5) Ukupna apsorptivna površina 6) Vreme kontakta leka i sluznice 7) Karakteristika medijuma iz kog se lek apsorbuje- pH sredine, hidrofilnost odnosno hidrofobnost sredine itd. Aplikacija leka u organizam može biti 1. Bez resorpcije - U srce, arterije, vene - U lumbalni prostor - U likvor
2. Sa resorpcijom - U i pod kožu - U mišić - U trbušnu d. DISTRIBUCIJA LEKA
Nakon resorpcije, lek dospeva u sistemsku cirkulaciju u kojoj može da se nađe u dva oblika: 1. Vezan za proteine plazme (varfarin, acetilsalicilna kiselina) 2. U vidu slobodne frakcije- jedini deo leka koji je sposoban da izvrši farmakološko delovanje. Nakon prelaska u krv, lek može da odlazi u razna tkiva prema kojima ima afinitet, da tamo izvrši svoju ulogu, ili da bude deponovan. Faktori koji utiču na raspodelu leka: 1. Prokrvljenost tkiva i organa- lekovi će se na početku svoje raspodele u najvećoj koncentraciji naći u onim organima koji su najbolje prokrvljeni, a to su najpre mozak, jetra, bubrezi, srce itd. Najmanji procenat leka naći će se u koštanom i masnom tkivu. 2. Fizičko- hemijska svojstva leka- lekovi koji su liposolubilni dominantno se nagomilavaju u masnom tkivu, dok se, recimo, neki lekovi „opredeljuju“ za druge organe, poput kostiju, gde dominiraju -OH grupe, pa tako fluor ima afinitet ka njima (fluor se koristi u profilaksi osteoporoze, jer je fluor-hidroksiapatit mnogo otporniji na dejstvo osteoklasta). Sem pozitivne strane afiniteta nekog leka za tkiva, postoji i negativna. Recimo, kad smo već kod kostiju, tetraciklini imaju afinitet baš kostima, ali deluju negativno, zbog čega su upravo kontraindikovani kod male dece i u trudnoći (takođe se ne piju uz mlečne proizvode zbog kalcijuma). 3. Stanje organizma- organizam je jedan dimaničan sistem, koji se posebno menja tokom bolesti. Ponekad neko stanje organizma ograničava lek u svom putu od unosa do ekskrecije, u bilo kojoj tački ADME-a. Matematički i farmakokinetski parametar koji najbolje opisuje distribuciju leka u organizmu jeste volumen distribucije (VD). VD je zapremina u kojoj lek postiže koncentracije koje su jednake koncentraciji tog leka u plazmi. Odnos između veličine koncentracije leka u plazmi i volumena distribucije je obrnuto proporcionalan, tj. ako je koncentracija leka u plazmi smanjena, VD tog leka je velik (tada se lek nagiomilava u specifičnim depoima organizma). To znači da se lekovi velikog VD ne nalaze u krvotoku, nego su nagomilani u organu, u kome ispoljavaju svoje farmakološko dejstvo (takođe se mogu nagomilati u organu gde ispoljavaju neželjena dejstva- tetraciklini u kosti). VD= 0.06L - manitol, heparin, insulin VD= 0.25L - penicilin, gentamicin VD= 1L- etanol, fenitoin VD> 1L- digoksin, morfin, triciklični antidepresivi 7
Vladimir Đurović
2017.
Dejan Vujčić
Kod prvog primera gde je VD=0.06L, radi se o lekovima kojima je cilj da se zadrže u cirkulaciji i tamo ispolje svoje efekte. Manitol je osmotski diuretik koji ima primenu kod brzog smanjenja edema mozga tako što povećava osmotsku koncentraciju krvi, time povlačeći vodu iz mozga u krv. Ako je VD=0.25L, reč je o lekovima koji se dobro distribuišu po organizmu, tj. pored lokalizacije u krvi, oni se nalaze i u vanćelijskom prostoru, ali ne ulaze u ćeliju. Za lekove kojima je VD=1L kažemo da imaju idealnu raspodelu. Ovi lekovi su raspoređeni kako u krvi, tako i u ekstra i intracelularnim prostorima. Lekovi čiji je VD>1L teže da se raspodele u tačno ciljana tkiva i tamo deponuju. Na primer, digoksin ciljano ulazi u miokard, te su njegove koncentracije u krvi praktično nemerljive. Ukoliko neki lek ima velik VD, a kako je odnos VD i koncetracije obrnuto srazmeran, prilikom predoziranja tim lekom, forsirana diureza i hemodijaliza neće biti efikasne. To je iz razloga što se tada većina leka ni neće naći u krvi, već u ciljnom tkivu i depoima. Lek čija je distribucija veoma značajna je natrijum-tiopentol. Ovaj lek koristi se za uvođenje pacijenta u opštu anesteziju (pripada barbituratima). Ovaj lek je izrazito liposolubilan, te će se nakon aplikacije ubrzo naći u mozgu gde će se zadržavati i ispoljavati svoje farmakološko dejstvo. Iz bolje prokrvljenog mozga, Na-tiopentol će otići u manje prokrvljeno, ali lipofilno, masno tkivo gde će se deponovati. To je bitno zato što usled ove osobine leka njega ne možemo ponovo primeniti, ukoliko nismo zadovoljni dubinom anestezije, jer će se lek redistribuisati iz masnog tkiva u krv, pa u mozak, tako da ukoliko je on ponovo aplikovan, može doći do predoziranja usled oslobađanja iz depoa i depresije centra za disanje. U organizmu opostoje barijere koje limitiraju raspodelu pojedinih lekova: 1. Krvno- moždana barijera- ova barijera stiče svoju potpunu funkcionalnost negde u drugoj godini života i zato je bitno obratiti pažnju kod primene lekova kod dece mlađe od dve godine, kako se ne bi ispoljili neželjeni efekti na CNS. Primer je penicilin, koji normalno ne prolazi hematoencefalnu barijeru, međutim, primenom penicilina pre druge godine života, on može dospeti u CNS i tada deluje inhibitorno na lučenje GABA-e. GABA je inhibitorni neurotrasmiter, pa njegovom blokadom nastaju konvulzije. 2. Placentalna barijera- placenta je propustljiva gotovo za sve lekove, pošto su oni mahom male molekulske mase, međutim, veliki molekuli teško prolaze ovu barijeru. Primer molekula velike mase je heparin, te se on bezbedno može primenjivati u trudnoći. 3. Barijera između krvi i mleka majke- ovu barijeru može da prođe dobar deo lekova. pH krvi je 7.4-7.5, dok je pH mleka oko 6.9. To znači da će kiseli lekovi slabije prodirati u mleko (jer je plazma baznija), i obrnuto, bazni lekovi će proditari lakše u mleko jer su oni tada nedisosovani. Međutim, ukoliko kiseli lek difunduje u mleko, on se ovde i zadržava, jer tada ne disosuje. Nakon akumulacije leka, on može dospeti u GIT odojčeta i izazvati neželjene efekte. Primer je su sulfonamidi koji su po karakteru kiseli, slabo prodiru u mleko, ali se postepeno akumuliraju. Kada dospeju u organizam deteta, oni mogu da izazovu kernikterus (jer istiskuju bilirubin iz albumina, koji onda prolazi u CNS, jer ne postoji hematoencefalna barijera). Za distribuciju lekova u trudnoći važni su kako organizam majke, tako i ploda. U toku trudnoće, u telu majke se nagomilava voda i koncentracija slobodnog leka će biti manja zbog narušenog odnosa proteina plazme i vode. S druge strane, za krvotog fetusa specifično je da se u njegovom krvotoku nalazi znatno manja koncentracija proteina u odnosu na odrasle osobe, što nam dalje govori da je u krvi veća koncentracija slobodne frakcije leka. Zbog ovoga, lekove treba primenjivati kratak vremenski period i u što manjim dozama.
8
Vladimir Đurović
2017.
Dejan Vujčić
Značajna je interakcija varfarina i aspirina: varfarin je lek čijih se 98% vezuje za proteine plazme, dok je smao 2% slobodna (farmakološki aktivna) frakcija. Njegovo dejstvo je antikoagulantno, dok je aspirin nesteroidni antiinflamatorni lek (u dozi od 100mg deluje antiagregacijski). Ukoliko se varfarin primenjuje u kombinaciji sa aspirinom, aspirin tada istiskuje varfarin iz proteina, gde on prelazi u slobodnu frakciju i postaje farmakološki aktivan. Ovo dovodi do potencijalne opasnosti ka krvarenju što je jedno od najtežih neželjenih dejstava varfarina. BIOTRANSFORMACIJA LEKOVA (Metabolizam) Lekovi se u organizam unose najčešće per os nakon čega se resorbuju, a najlešći vid prolaska leka kroz biološku membranu je pasivna difuzija. Da bi lek uopšte bio resorbovan, on mora da bude liposolubilan, jer takve materije bolje prolaze kroz biološke membrane. Nakon određenog vremena, ove liposolubilne materije dospevaju do tubula bubrega, koji je glavni organ za eliminaciju leka, ili do žučne kese. Ukoliko u međuvremenu lek ne podlegne određenim promenama (biotransformaciji), on će konstantno bivati reapsorbovan u tubulima bubrega, odnosno neće doći do njegove ekskrecije urinom, već će stalno kružiti organizmom. Iz ovoga možemo da zaključimo da je glavni cilj biotransformacije leka prevođenje istog u hidrosolubilan oblik, radi lakše eliminacije. Postoje dve faze biotranformacije leka: 1. Prva faza je faza transformacije (kataboličke reakcije) 2. Druga faza je reakcija konjugacije Ib. Redukcija Ia. Oksidacija
Ic. Hidroliza
I faza Postoje tri tipa reakcija I faze biotransformacije leka, a to su reakcije: oksidacije, redukcije i hidrolize. Glavna karakteristika I faze metabozma lekoa je promena hemijske strukture leka, a to podrazumeva uvođenje određenih funkcionalnih grupa u strukturu leka. Najčešće su to hidroksilna ili metil grupa, a nakon njihovog uvođenja molekul je spreman za II fazu. Ia- Reakcije oksidacije: ove reakcije se karakterišu uvođenjem atoma kiseonika ili oduzimanjem vodonika i ne zahtevaju značajan utrošak energije. Lek + O2 + NADPH + H+ Lek-OH + H2O + NADP+ Reakcije oksidacije se uvek odvijaju preko sistema citohroma P450. Izoenzimi iz grupe Cyt-P450 su monooksigenaze koje se nalaze na membranama GER-a, a upravo GER je mesto gde se najvećim delom odvijaju oksidacije. Reakcije oksidacije koje su vezane za Cyt-P450 su: 1. Alifatična hidroksilacija- uvođenje -OH grupe u alifatičan bočni niz leka 2. Aromatična hidroksilacija- uvođenje -OH grupe u aromatičan bočni niz leka 3. N-dealkilacija- oduzimanje alkil- radikala sa atoma azota 4. O-dealkilacija- oduzimanje alkil- radikala sa atoma kiseonika 5. Desulfuracija 6. S-oksidacija- oksidacija vršena na atomu sumpora 7. N-oksidacija- oksidacija vršena na atomu azota 8. Formiranje epoksida- cepanje dvostruke veze između dva molekula C-atoma gde se između njih formira kiseonični most. Epoksidi imaju snažan afinitet ka proteinima za koje se trajno vezuju
9
Vladimir Đurović
2017.
Dejan Vujčić
Reakcije oksidacije koje nisu vezane za Cyt-P450 su: 1. Alkoholna i aldehidna dehidrogenacija- prvi enzim koji oksiduje alkohol jeste alkoholdehidrogenaza nakon čije reakcije nastaje acet-aldehid. Na acet-aldehid deluje aldehiddehidrogenaza nakon čega nastaje sirćetna kiselina (acetat). Aldehid-dehidrogenaza može biti inhibisana raznim lekovima, usled čega nastupa nagomilavanje acet-aldehida u krvi. 2. Oksidativna deaminacija- tipična za metabolizam biogenih amina, pre svega noradrenalina i histamina 3. Dekarboksilacija- odvajanje CO2 iz molekula. Karakteristična reakcija za levodopa. Citohrom P-450 obuhvata velik broj izoenzima, a najznačajniji je enzim Cyt-3A4 zbog toga što vrši najveći broj oksidacija. Sok od grejpfruta inhibiše dejstvo Cyt-3A4, pa je on zato kontraindikovan u kombinaciji sa lekovima koji se metabolišu putem ovog citohroma: 1. Blokatori Ca2+ kanala (verapamil) 2. Većina benzodijazepina (dijazepam) (u višku- depresija centra za disanje) 3. Većina inhibitora HIV proteaze 4. Većina inhibitora HGM-CoA-reduktaze (statini, hipolipidemijski lekovi) 5. Ciklosporin 6. Večina nesedativnih H1-antihistaminika (u višku- fatalne aritmije) 7. Cisaprid Ukoliko se istovremeno primene dva leka koja se metabolišu putem iste podvrste citohroma, reakcije oksidacije će biti usporene. Cyt3A4 može biti inhibisan, ili indukovan tako da i koncentracija svih ovih lekova zavisi od funkcionalnog stanja izoenzima koji metabolišu ove lekove, samim tim i neželjena dejstva ovih lekova variraju u zavisnosti od inhibicije ili indukcije citohroma. Ukoliko se neki lek koji se metaboliše putem Cyt3A4 primeni zajedno sa induktorom Cyt3A4, lek će imati pojačano dejstvo i obrnuto. Induktori Cyt3A4 Inhibitori Cyt3A4 - Fenitoin (antiepileptik) - Eritromicin (makrolidni antibiotik) - Fenobarbiton (antiepileptik) - Valproičnka kiselina (antiepileptik) - Karbamazepin (antiepileptik) - Izonijazid (antituberkulotik) - Ostali barbiturati (antidepresivi) - Cimetidin (terapija peptičnog uklusa) - Metronidazol (antibakterijski lek) - Ritonavir - Hronično trovanje etanolom - Akutno trovanje etanolom - Grizeofulvin (fungicid) - Ketokonazol (fungicid) - Ciprofloksacin O reakcijama epoksidacije: one se dešavaju kada je glavni metabolički put nekog leka zasićen u organizmu, tj. stvaranje epoksida pripada kategoriji aktiviranja alternativnog metabolizma nekog leka. To su reakcije cepanja dvostruke veze između dva molekula C-atoma gde se između njih formira kiseonični most. Epoksidi imaju snažan afinitet ka proteinima za koje se trajno vezuju. Ove reakcije dovode do dva tipa toksičnih reackija- akutnih i hroničnih. 1. Akutne su one koje se vide trenutno nakon stvaranja epoksida, a najznačajnije akutne reakcije su hepatotoksičnost i renotoksičnost, koje nastaju usled afiniteta epoksida ka proteinima ćelija bubrega i jetre. 2. Hronične reakcije zasnivaju se na tome da epoksidi na duže staze oštećuju i DNK i RNK. Hronične reakcije ispoljavaju se mutagenim, kancerogenim i teratogenim delovanjima.
10
Vladimir Đurović
2017.
Dejan Vujčić
Ib- reakcije redukcije: u osnovnu strukturu leka se uvodi atom vodonika na kiseoniku ili azotu. Produkti ovih reakcija su aktivni metaboliti. Redukcije zahtevaju veću količinu energije pa su karakteristične za biljni svet. Redukcije mogu biti: 1. Nitro-redukcije (hloramfenikol, benzodijazepini, nitroglicerol) 2. Dehalogenizacije (opšti anestetici) 3. Karbonilne redukcije (lekovi koji deluju na opijatne receptore) Ic- reakcije hidrolize: postoje 2 tipa: 1. Amidna hidroliza- reakcija koja se odvija posredstvom peptidaza, a najznačajnije peptidaze su renin i angiotenzin konvertujući enzim (ACE)- RAAS sistem (renin- angiotenzinogenangiotenzin1- ACE- angiotenzin2). Na ovaj način se metaboliše lidokain. 2. Estarska hidroliza- predstavlja češću reakciju za koju su odgovorne esteraze. Primeri su razgradnja holina dejstvom pseudoholin-esteraze, kao i razrgardnja epoksida pod dejstvom epoksid-hidrolaze. Na ovaj način se metaboliše prokain. II faza Druga faza podrazumeva spajanje (konjugaciju) leka ili nastalog metabolita iz faze 1 sa endogenim supstancama koje već postoje u hepatocitima, a to za cilj ima povećanje hidrosolubilnosti nastalog spoja, tj. kojugata. Reakcijama konjugacije uvek nastaju inaktivni hidrosolubilni konjugati. U ovoj fazi ne dolazi do promena na nivou osnovne strukture leka. Najčešće reakcije II faze biotransformacije su vezivanje za: 1. Glukuronsku kiselinu (glukuronidacija)- enzim koji vrši ovu konjugaciju je glukuroniltransferaza a donor kiseline je uridin-difosfat-glukuronska kiselina iz jetre. Najčešće se na ovaj način konjuguju kortikosteroidi i bilirubin, a od lekova hloramfenikol, morfin, dijazepam i digoksin. 2. Sulfatnu grupu (sulfatacija)- enzim koji vrši ovu konjugaciju je sulfotransferaza. Reakcije sulfatacije su neophodne za inaktivaciju steroidnih hormona, ali i za aktivaciju heparina. Na ovaj način se konjuguje metildopa. 3. Acetil grupu (acetilacija)- enzim koji vrši ovu konjugaciju je N-acetil-transferaza, a donor acetatnog ostatka je acetil-CoA. Ovako se konjuguju sulfonamidi, izonijazid, prokain-amid. 4. Aminokiseline- karakteristično za aromatična jedinjenja (glicin + benzoeva kiselina = hipurna kiselina). 5. Glutation- ovo je jedinjenje koje je glavna endogena detoksikujuća supstanca. Može da se veže za epokside, merkatopurnu kiselinu, paracetamol. 6. Metil grupu (metilacija)- metil grupa može biti adirana na kiseonik, ili azot. Postoje neki lekovi koji se iz organizma izbacuju nepromenjeni, poput penicilina, koji ne podleže ni prvoj ni drugoj reakciji biotransormacije. Takođe postoje i lekovi koji preskaču prvu fazu biotransformacije i metabolišu se samo konjugacijom. Takvi su lorazepam i oksazepam. Oni se konjuguju sa glukuronskom kiselinom i takvi se eliminišu. Lek se može metabolisati u neaktivni metabolit koji se može, a i ne mora konjugovati pre eliminacije. Takođe se može metabolisati u aktivni metabolit, koji obično ima slabije dejstvo u odnosu na lek iz kojeg je nastao. S druge strane, može nastati i jedinjenje jače farmakološke aktivnosti. Npr. fenacetin se metaboliše u paracetamol, koji ima jače farmakološko dejstvo. Metabolit morfina (morfin-6-glukuronid) ima jače analgetičko delovanje od morfina, a kodein se u organizmu metaboliše u morfin (zato su kodeinski sirupi za decu u Srbiji izbačeni iz upotrebe). Još neke od varijanti su da se nekad prolek (neaktivna supstanca) metaboliše u aktivni oblik. Npr. enalapril je prolek koji se u jetri deesterifikacijom pretvara u aktivni enalaprilat. 11
Vladimir Đurović
2017.
Dejan Vujčić
Takođe, kao posledica metabolizma nekad može nastati toksični produkt, najčešće kada je zbog unosa veće količine leka glavni metabolički put prezasićen. Npr. paracetamol je lek sa širokom primenom i deluje kao analgoantipiretik, ali ukoliko se iz nekog razloga uzme veća količina ovog leka, on može da ispolji toksična dejstva, jer se 95% ovog leka metaboliše reakcijama II faze metabolizma, glukuronizacijom i sulfatacijom, a svega 5% podleže oksidaciji preko Cyt-P450, pri čemu nastaje reaktivni metabolit, N-acetil-benzokinin, koji može da ošteti hepatocite. U uslovima trovanja paracetamolom, u jetri se stvara veća količina štetnog metabolita, koji premašuje kapacitet glutationa i nastaje nekroza hepatocita. Terapija u ovakvim stanjima podrazumeva primenu supstanci koje nadomešćuju nedostatak glutationa, kao što su acetil ili karbocistein (donori -SH grupa). Metabolizam najvećeg broja lekova dešava se u jetri, mada postoje i lekovi koji se ne metabolišu u ovom organu. To su: 1. Acetilholin esteraza- deluje na simpatičkoj pukotini, a izoenzim mu je pseudoholin-esteraza koja se nalazi u cirkulaciji. 2. Vitamin D- njegov metabolizam odvija se u većem broju organa: koža, jetra i na kraju bubrezi. 3. α- metildopa i levodopa- lekovi čiji se metabolizam odigrava pod dejstvom enzima dopadekarboksilaze. Ovaj enzim metaboliše α- metildopu u CNS-u, a levodopu u CNS-u i na periferiji. 4. Normalna crevna flora značajno doprinosi metabolizmu nekih lekova, pa se zato mora voditi računa o racionalnoj primeni antibiotika, kako ne bi došlo do značajnije redukcije normlane crevne flore. FAKTORI KOJI UTIČU NA METABOLIZAM LEKOVA Faktori koji utiču na metabolizam lekova mogu biti: 1. Genski Genski faktori umnogome utiču na metabolizam pojedinih lekova, a ovde su navedena dva primera: a. Postoje osobe koje imaju urođen nedostatak enzima N-acetil-transferaze koji učestvuje u reakcijama konjugacije sa acetilnom grupom i značajan je za metabolizam izonijazida (antituberkulotik). Kod ovakvih osoba, metabolisanje izonijazida će biti usporeno i koncentracija ovog leka u krvi će biti veća u odnosu na osobe kod kojih je aktivnost N-acetil-transferaze povećana, a koncentracija izonijazida smanjena. Osobina izonijazida je da ima sposobnost da vezuje vitamin B6 (piridoksin), pa ako se izonijazid pojavi u krvi u većoj koncentraciji (usled deficita N-acetil-transferaze), može doći do neuroloških poremećaja zbog hipovitaminoze. Takođe, u jetri se stvara izonijazid-acetat koji je hepatotoksičan i nastaje hepatitis. Dakle, ukoliko osoba ima defekt enzima koji metaboliše izonijazid, terapiju treba prekinuti, a nikako povećavati doze leka jer ga u krvi već ima u većoj količini. b. Drugi enzim od značaja čija aktivnost može biti genski promenjena jeste pseudoholinesteraza, cirkulišući enzim koji vrši reakcije estarske hidrolize. Ukoliko se kod pacijenata kod kojih je aktivnost ovog enzima urođeno smanjena primeni sukcinil-holin (miorelaksans), mišićna relaksacija će biti produžena jer se lek neće adekvatno metabolisati i njegova koncentracija u krvi biće povećana. Ovo je posebno opasno za pacijente koji su podvrgnuti hirurškoj operaciji. Oni se stavljaju na veštački respirator jer su disajni mišići van funkcije. 2. Životna dob Na aktivnost enzima kao što je glukuronil-transferaza pored genskih faktora, utiče i uzrast. Kod fetusa, novorođenčadi i odojčadi reakcije konjugacije (reakcije II faze) su nedovoljne, tj. u njihovom organizmu su daleko razvijenije reakcije I faze metabolisanja lekova. Za razliku od njih, kod odraslih osoba prednjače reakcije II faze. Enzim glukuronil-transferaza konjuguje bilirubin za glukuronsku kiselinu. Ukoliko se iz nekog razloga u krvi deteta nađe povećana koncentracija bilirubina 12
Vladimir Đurović
2017.
Dejan Vujčić
(hemoliza, hepatitis itd.), on prolazi hematoencefalnu barijeru i dovodi do nastanka kernikterusa. U ovakvim situacijama se primenjuje fenobarbiton koji indukuje enzime jetre (podstiče metilaciju), kao i fototerapija. U procesu se stvaraju izomeri bilirubina koji se lako izlučuju putem bubrega. Ukoliko kod novorođenčadi dođe do meningoencefalitisa, obično se primenjuje hloramfenikol, ali pošto je aktivnost glukuronil-transferaze smanjena, dolazi do pojave sindroma sive bebe koji se odlikuje cirkulatornim kolapsom i cijanozom. Zbog toga se hloramfenikol primenjuje tako što se ograničava interval doziranja i lek se dozira na kilogram telesne mase. Kod odraslih osoba, već je rečeno, dominiraju reakcije II faze. Zato se odraslima izbegava prepisivanje lekova koji podležu oksidaciji, već se pribegava lekovima koji se iz organizma eliminišu nepromenjeni, ili se metabolišu reakcijama konjugacije (lorazepam, oksazepam). Takoše, kod odraslih možemo redukovati dozu lekova koji se metabolišu reakcijama I faze. 3. Bolest U slučaju patoloških stanja organizma, metabolizam lekova je izmenjen. a. U oboljenjima jetre kod kojih je smanjen protok krvi kroz jetru, smanjena je i aktivnost enzima ovog organa. Ukoliko je produkt metabolizma nekog leka neaktivni metabolit, aktivnost tog leka u stanjima insuficijencije jetre je povećana, a ukoliko se u istim okolnostima primenjuje prolek od koga se očekuje aktivacija u jetri, taj proces će biti ili otežan ili zaustavljen. b. Poremećaj funkcije štitaste žlezde (hipo i hipertireoidizam) ima takođe uticaj na metabolizam lekova. U slučaju hipotireoze, metabolizam u celosti je smanjen, pa tako i metabolizam lekova, a njihove koncentracije u krvi su, shodno tome, povećane. S druge strane, tokom hipertieoze, metabolički procesi su ubrzani, a samim tim i metabolizam i eliminacija lekova iz sistema, pa su i koncentracije lekova u krvi srazmerno snižene. c. U slučaju renalne insuficijencije, ukoliko se putem bubrega eliminiše lek kao nepromenjen, potrebno je smanjiti dozu leka zato što će takav lek ispoljiti povećana delovanja, a ako se bubrezima eliminiše lek u obliku neaktivnog metabolita, renalna insuficijencija neće imati efekta na farmakološke osobine leka. Takođe, kako je bubreg mesto metabolizma vitamina D (pretvaranje 1hidrokalciferola u 1,25-dihidrokalciferol), u slučaju njegove insuficijencije, ova reakcija biće smanjena, ili terminisana, pa se ovim pacijentima daje suplementaciona terapija vitaminom D. Takođe se mora nadomestiti eritropoetin koga bubreg stvara 90% ukupne količine (ostalih 10% jetra). d. Kod srčane insuficijencije, krvotok u organizmu je usporen, pa tako i sam metabolizam leka, jer sporije cirkuliše kroz jetru, njegovo delovanje je produženo. Zbog toga se srčanim bolesnicima terapija koriguje, tj. smanjuje srazmerno težini oboljenja. 4. Spoljašnja sredina a. Hrana, voda, kao i radna sredina utiču na metabolizam lekova. Pojedini sastojci hrane mogu značajno uticati na aktivnost nekih enzima. Već je rečeno da primena soka od grejpfruta može povećati koncentraciju lekoa koji se metabolišu putem Cyt3A4. b. Aromatični ugljovodonici deluju obrnuto, tj. indukuju aktivnost enzima jetre i koncentracija lekova u krvi biće smanjena. Radnici koji rade u fabrikama boja i lakova su eksponirani aromatičnim ugljovodonicima, što indukuje aktivnost mikrozomalnih enzima jetre, te je koncentracija lekova u krvi kod ovih ljudi smanjena. c. Radioaktivno zračenje deluje inhibitorno na enzime jetre. d. Kombinacija više lekova odjednom je veoma bitna stavka za pomen jer se mora paziti da li neki od njih aktivira, ili indukuje aktivnost jetrenih enzima, a takođe se mora obratiti pažnja na agonizam i antagonizam. Npr. upotreba barbiturata zajedno sa nekim drugim lekovima smanjuje njihovu koncentraciju zato što indukuje enzime jetre. Obrnuto deluje eritromicin.
13
Vladimir Đurović
2017.
Dejan Vujčić
Indukcija enzima- primena lekova indukuje sintezu enzima, čime se organizam brani od ksenobiotika. Mikrozomalni enzimi su lokalizovani na nivou GER-a, a sama indukcija ovih enizma dovodi do uvećanja GER-a. Ovo je reverzibilan proces. Postoji više tipova indukcije i u zavisnosti od toga potreban je različit vremenski period da do iste dođe. 1. Fenobarbitonski tip (univerzalni tip) indukcije- odvija se preko tzv. androstanskog puta. Neophodno je da prođe nekoliko dana da bi došlo do indukcije enzima (Cyt2A, Cyt2B, Cyt2C, Cyt2D). 2. Metilholantrenski tip- induktori su aromatični ugljovodonici, a pojačava se aktivnost Cyt1A, a potrebno je samo nekoliko sati. 3. Rifampicinski tip- indukcije enzima ostvaruju se preko pregnan X-receptora i ovo dovodi do pojačane sinteze transportnih glikoproteina u hepatocitima.
-
-
-
Primena indukcije ili inhibicije enzima u terapijske svrhe Induktori se u terapijske svrhe primenjuju ukoliko je aktivnost enzima smanjena. Fenobarbiton se primenjuje kod hiperbilirubinemije (kernikterus kod novorođenčeta). Takođe, induktori se primenjuju kod hirurškog odstranjivanja parenhima jetre, jer će se na taj način fiziološki nadomestiti deo organa. Kod osoba koje su hronični alkoholičari primenjuje se disulfiram. Disulfiram inhibiše enzim aldehid-dehidrogenazu, a za posledicu ima nagomilavanje acet-aldehida (etanala) u krvi; ovo dovodi do mučnine, povraćanja, glavobolje, hipertenzije (aldehidni sindrom). Sem toga, acet aldehid je generalno blago toksičan i ne dovodi do većih oštećenja. Inhibicija holin-esteraze povećava koncentraciju acetilholina i koristi se u terapiji mijastenije gravis, kao i paralitičkog ileusa. Inhibicija MAO-A (monoaminooksidaze-A) dovodi do nakupljanja noradrenalina i ovo se koristi u terapiji depresije Inhibicija MAO-B dovodi do povećanja dopamina i koristi se u terapiji Parkinsonizma Inhibicija ACE (angiotenzin-konvertujućeg enzima) koristi se u terapiji hipertenzije (ACEinhibitori) Inhibicija renina takođe se koristi u terapiji hipertenzije (β-blokatori)
Biološka raspoloživost leka je odnos između količine leka koji nepromenjen dospeva u sistemsku cirkulaciju i ukupne količine leka prisutne u dozi. Kreće se od 1 do 100%. Ukoliko se lek intenzivno metaboliše u jetri prilikom prvog prolaska nakon per os primene, mala količina nepromenjenog leka dospeva u sistemsku cirkulaciju, tj lek ima izražen „efekat prvog prolaska“ koji je obrnuto proporcionalan bioraspoloživosti. Ovi lekovi se primenjuju na način na koji bi im se zaobišla jetra (portna cirkulacija), recimo koriste se supozitorije kao opcija, ili direktna intravenska primena. Primer su nitroglicerin i morfin. Nitroglicerin se primenjuje sublingvalno (takođe jer na ovaj način brže ispoljava dejstvo antihipertenziva). Morfin se primenjuje intravenski ili intramuskularno. Lekovi koji takođe ispoljavaju efekat prvog prolaska su verapamil, lidokain kao i metoprolol. IZLUČIVANJE (ELIMINACIJA) LEKA -U kojoj učestvuju bubrezi, žuč, pluća, pljuvačka, koža i mleko1. Bubrezi su organi preko kojih se eliminiše najveći broj lekova. Procesi koji utiču na kretanje leka i njegovu eliminaciju preko bubrega su: glomerularna filtracija, tubularna reapsorpcija i sekrecija. Glomerularna filtracija se odvija između kapilara glomerula i epitela Boumanove kapsule, a njena važna odlika je da kroz bubrežni filter ne mogu proći lekovi čija je molekulska masa veća od 50kDa. Takođe, glomerularnom filtracijom se ne mogu izbaciti lekovi vezani za proteine plazme, a to znači da filtraciji podleže jedino slobodna frakcija leka. Klirens nekog leka je volumen PLAZME koji 14
Vladimir Đurović
2017.
Dejan Vujčić
treba da protekne kroz bubreg da se ona očisti od leka u nekoj jedinici vremena. Iz fiziologije je poznato da su najbolje supstance da se odredi jačina glomerularne fltracije (JGF, GFR- glomerular filtration rate) inulin i kreatinin. Obe supstance se eliminišu većinom preko filtracije, bez reapsorpcije i sekrecije. Zato, kada se odredi klirens ovih supstanci, on se izjednačava sa GFR. GFR računat na ovaj način iznosi 125mL/min. Klirens kreatinina je referentna mera pomoću koje pratimo i izračunavamo klirens nekih lekova. Tubularna reapsorpcija je proces koji smanjuje izlučivanje nekih lekova. Ukoliko lek u bubrežne tubule dospe u nepromenjenom stanju, on neće disosovati i neće biti eliminisan, jer se reapsorbuje. Materija pomoću koje se opisuje tubularna reapsorpcija1 (tačnije bubrežni protok plazme) je paraamino-hipurna kiselina (PAH). Klirens PAH iznosi nešto oko 650mL/min za oba bubrega. Treći i finalni proces koji se odvija u bubregu je tubulska sekrecija. Ona najčešće podrazumeva aktivni transport supstanci u primarni urin, na račun reapsorpcije nekih drugih (Na+-K+ kontratransport, K+-H+ kontratransport itd.). Kada pričamo o lekovima, razlikujemo sekreciju slabih baza i slabih kiselina. Penicilin je primer slabe kiseline, a kada se on primenjuje zajedno sa još nekom kiselom materijom (probenecid), tada su transporteri duplo okupirani i ovi lekovi se duže zadržavaju u krvi. Dakle, kada od penicilina očekujemo duže dejstvo, primenjujemo ga sa probenecidom. Sekrecija predominira u proksimalnim, a potom u distalnim tubulima, dok je reapsorpcija počinje već na početku proksimalnog tubula, nastavlja se i najintenzivnija je u Henleovoj petlji, a ima je i u distalnim i sabirnim tubulima (uz dejstvo hormona). Glomerularna filtracija nekog leka može se izračunati tako što se klirens kreatinina (GFR) pomnži sa koncentarcijom leka u plazmi: 𝐹 = 𝐺𝐹𝑅 ∙ 𝐶𝑘 gde je Ck koncentracija leka u krvi Ova formulacija validna je isključivo za lekove koji se nalaze u plazmi kao slobodna frakcija. Naravno, možemo zakomplikovati stvar i uključiti u celu priču i vezanu frakciju. Tada formula izgleda ovako: 𝐶𝑢 ∙ 𝑉𝑢 𝐹= 𝐶𝑠𝑝 ∙ 𝐶𝑣𝑝 gde su Cu- koncentracija leka u urinu, Vu- zapremina urina, Csp- koncentracija vezane frakcije u krvi, Cvp- koncentracija vezane frakcije u krvi U uslovima bubrežne insuficijencije eliminacija putem bubrega je smanjena, tj. otežana. U takvim okolnostima, ako se bubregom izlučuju lekovi koji su nepromenjeni, njihovu dozu treba smanjiti, ili produžiti interval izlučivanja (primer sa penicilinom). Treba reći da različita fiziološka stanja koja se očekuju u životu (starost, pol, trudnoća) umnogome u tiču na GFR, sekreciju i reapsorpciju. Kod trudnica, protok krvi kroz bubrege je smanjen, tako da zbog toga primena lekova za snižavanje krvnog pritiska može biti kontraindikovana. Primenom ovakvih lekova može doći do neonatalne aritmije i anurije. Tokom trudnoće se količina vode povećava u organizmu, pa se samim tim i koncentracija leka u krvi smanjuje i potrebno je više vremena da bi došlo do eliminacije leka iz organizma, jer je potrebno da više krvi protekne kroz bubreg da prođe ista količina leka kao pri fiziološkim uslovima.
1
U staroj skripti piše da se PAH koristi za određivanje reapsorpcije, što nema logike. PAH se eliminiše skoro u potpunosti iz krvi (90%), što će reći da se ne reapsorbuje, nego filtrira i sekretuje, za razliku od inulina i kreatinina koji se isključivo filtriraju. Po ovoj osnovi došlo se do toga da se PAH može koristiti za određivanje bubrežnog protoka plazme i to na osnovu klirensa. Klirens PAH bez korekcije je 585mL/min, a kada se uračuna ekstrakcioni odnos, onda iznosi oko 650 mL plazme na minut na oba bubrega. Ako je Htc (hematokrit) 0.45, možemo izvesti da kroz oba bubrega za jedan minut prođe ukupno ~1.182mL (jedan minutni volumen) krvi. Ovo nije bitno previše za farmakološki deo, ali zahtevalo je objašnjenje.
15
Vladimir Đurović
2017.
Dejan Vujčić
2. Jetra, takođe, zauzima značajno mesto u eliminaciji lekova. Preko jetre se lekovi eliminišu putem žuči, tako da definišemo pojam hepatični klirens, a to je zbir metabolizma leka i ekskrecije putem žuči. Hepatični klirens je po definiciji volumen plazme koji se u jedinici vremena očisti od leka putem žuči. Lekovi koji se eliminišu putem žuči su: eritromicin i ostali makrolidni antibiotici. U slučaju lekova koji se eliminišu na ovaj način, važan proces predstavlja i enterohepatična recirkulacijakruženje leka između jetre i intestinalnog trakta. Naike, nakon II faze metabolisanja lekova dolazi do stvaranja hidrosolubilnih konjugata, a pored osobine da se eliminišu putem bubrega, oni takođe ulaze u ovu enterohepatičnu cirkulaciju. Oni imaju sposobnost odlaska i nagomilavanja u žučnoj kesi, odakle će žučnim putevima dospeti do creva odakle će se reapsorbovati u krv i dospeti ponovo na isto mesto. Bakterije intestinalnog trakta produkuju enzim β-glukuronidazu koji razgrađuje konjugate na početne materije. Lek koji podleže enterohepatičnoj cirkulaciji je digitoksin. 3. Lekovi se takođe mogu eliminisati putem pluća, a uslov za ovakav tip eliminacije je da se lek nalazi u obliku gasa. Npr. opšti anestetici koji se primenjuju kao gasovi eliminišu se putem pluća. Na ovaj način eliminiše se i alkohol. 4. U manjoj meri lekovi se mogu eliminisati putem znoja. Ovako se eliminišu alkohol i anestetici. 5. Lekovi mogu biti eliminisani i putem pljuvačke (aktivni transport ili prosta difuzija), a odlika ovih lekova je da oni podležu tzv. enterosalivarnoj recirkulaciji. Ona je karakteristična za neke lekove kao što su metronidazol, antiepileptici, antidepresivi, fluor. Fluor upravo svoje dejstvo i ostvaruje putem enterosalivarne recirkulacije, jer tek nakon njegovog dospevanja iz krvi u pljuvačku dolazi do ugradnje u hidroksi apatit i nastaje fluor-hidroksiapatit. Još neki od primera su litijum, fenitoin. 6. Koža i mleko su takođe primeri tkiva putem kojih je moguća eliminacija leka, a mleko je naročito značajno jer majka koja doji mora da pazi na unos lekova. Već je rečeno da se kiseli lekovi teže eliminišu putem mleka, ali kada dospeju u mlečnu sredinu, gde je pH oko 6.6, oni se ovde akumuliraju i dete, hraneći se, može da se predozira. Iz svega ovoga možemo izvesti pojam koji se zove totalni plazma klirens nekog leka, a on glasi: 𝐶𝑥 = 𝐶𝑥𝑟 + 𝐶𝑥ℎ + 𝐶𝑥𝑚 gde je Cxr klirens leka bubregom, Cxh klirens jetrom i Cxm ostali klirens Cxh i Cxm zajedno čine nerenalni klirens Postoje i lekovi koji se eliminišu dvojakom eliminacijom: tj. putem bubrega i žuči, a primer za to su doksiciklin i klaritromicin. To je svakako prednost, jer pacijenti koji su oboleli od insuficijencije jednog od ova dva organa kompenzuju izlučivanje zdravim organom, tako da doze ovih lekova ne moramo da korigujemo (smanjujemo).
16
Vladimir Đurović
2017.
Dejan Vujčić
FARMAKOGENETIKA (FARMAKOGENOMIKA) Postoje brojne genske varijacije enzima čija aktivnost utiče na aktivnost pojedinih lekova (farmakokinetske odlike): 1. PSEUDOHOLIN-ESTERAZA – enzim koji vrši hidrolizu estara u plazmi, a glavni supstrat mu je sukcinil holin. 2. ALKOHOL-DEHIDROGENAZA I ALDEHID-DEHIDROGENAZA – učestvuju u metabolizm alkohola 3. DOPAMIN-β-HIDROKSILAZA – sinteza kateholamina (dopamin, nor/adrenalin). Genske varijacije na nivou ovog enzima mogu da utiču na aktivnost simpatikusa, tj. aktivnost kateholamina. 4. GLUKURONIL-TRANSFERAZA – usled promene njegove aktivnosti dolazi do promene farmakogenetike endogenih materija koje se metabolišu ovim enzimom, ali i do promene farmakogenetike lekova koji se ovim putem metabolišu. Bilirubin je supstrat glukuronil-transferaze, a lek koji je važan supstrat ovog enzima je antibiotik hloramfenikol. 5. SULFO-TRANSFERAZA – metabolizam lekova koji imaju steroidnu strukturu (kortikosteroidi) 6. TIOFLAVIN-S-METIL-TRANSFERAZA – značajan za metabolisanje materija koje se primenjuju u terapiji maligniteta i imunosupresiji. 7. KATEHOL-O-METIL-TRANSFERAZA – metabolisanje endogenih materija adrenalina i noradrenalina, tako da promene SY mogu biti indikovane promena aktivnosti ovog enzima. 8. GLUKOZA-6-FOSFAT-DEHIDROGENAZA – antioksidativni eritrocitni enzim (automalarici– hemoliza) 9. GENSKE VARIJACIJE CITOHROMA – najznačnije su varijacije na nivou Cyt3A4, jer on oksidiše najveći broj lekova, a zatim postoje i varijacije Cyt2D3 i Cyt29C19. 10. B-GLIKOPROTEIN je endogena materija, membranski transporter, zadužena za unošenje neendogenih, ali i pojedinih lekova unutar ćelija. Lek čiji transport zavisi od B-glikoproteina je digoksin. Pored toga što genske promene mogu da utiču na farmakokinetiku (metabolizam i eliminaciju leka), takođe mogu uticati i na farmakodinamske osobine leka. Farmakodinamija proučava uticaj leka na organizam, a uticaj se ostvaruje preko receptora. U najvećoj meri genski faktori utiču na polimorfizam angiotenzinogen-konvertujućeg enzima (ACE) koji konvertuje angiotenzin I u angiotenzin II, a koji ima ulogu u funkcionisanju KVS-a. Genske varijacije koje su povezane sa uticajem na receptore se odnose na funkciju receptora za angiotenzin II jer on ostvaruje svoje efekte periferne vazokonstrikcije preko receptora. Dalje komplikacije genski uslovljene se odnose na receptore za bradikinin koji je odgovoran za pad TA (endogena hipotenzivna materija). Promene na nivou receptora za hormon rasta dovode do promene tipa patuljastog rasta ili gigantizma. Farmakodinamske posledice mogu da se odraze i na aktivnost K+ kanala, koji se nalaze na glatkoj muskulaturi krvnih sudova. Ako se stimulišu K+ kanali dolazi do vazodilatacije, dok blokada dovodi do vazokonstrikcije. Dopaminski D2 receptori su odgovorni za etiopatogenezu kortikalnih poremećaja kao što su shizofrenija, manijačno-depresivne psihoze itd.
17
Vladimir Đurović
2017.
Dejan Vujčić
Genski faktori koji utiču na farmakodinamske odlike lekova: 1. PSEUDOHOLIN-ESTERAZA – enzim koji metaboliše sukcinil-holin koji se primenjuje kao miorelaksans tokom hirurških intervencija. Njegovo miorelaksansno delovanje je ograničeno i traje nekoliko minuta kod osoba sa normalnim nivoom ovog enzima. Ukoliko postoji deficit ovog enzima, tada je mišićna relaksacija nakon primena sukcinil-holina produžena i takve pacijente je neophodno priključiti na veštački respirator. Ukoliko je u pitanju pojačana aktivnost pseudoholin-esteraze, primena uobičajnih doza sukcinil-holina neće ispoljiti terapsijski efekat. 2. N-ACETIL-TRANSFERAZA – enzim koji pokazuje brojne fenotipske razlike: u Evropljana je 50% sporih acetilatora, tj. 50% populacije ima deficit ovog enzima. U Aziji 90% stanovništa spada u brze acetilatore, tj. aktivnost ovog enzima je pojačna. Važan izoenzim njemu je N-acetil-transferaza II koji metaboliše sledeće lekove: a. Izonijazid (antituberkulotik) – u slučaju nedostatka N-acetil-transferaze II biće smanjeno metabolisanje izonijazida tj. njegova koncentracija u krvi će biti povećana. Izonijazid u krvi ima sposobnost da vezuje vitamin B6 i time smanji njegovo iskorišćavanje u organizmu, pa će kod ovih pacijenata doći do nastanka periferne neuropatije i poremećaja senzibiliteta. Takođe se stvara izonijazid acetat koji je hepatotoksičan. b. Sulfametaksazol (antimikrobni lek) – u slučaju deficita enzima ovaj lek će se nagomilavati u krvi i izazvati hepatotoksičnost. c. Prokain-amid (antiaritmik) – ako se javi deficit enzima, dolazi do pojave sindroma sličnom lupusu (oštećenje zglobova, bubrega) d. Hidralazin - (lek koji deluje na K+ kanale i dovodi do vazodilatacije) e. Benzidin – povećane koncentracije ovog leka usled deficita enzima vode nastanku karcinoma mokraćne bešike. f. N-acetil-transferaza I je izoenzim odgovoran za metabolisanje paraaminobuterne kiseline (PABA) i paraaminosalicilne kiseline (PASA) i heterocikličnih amina. g. Heterociklični amini – u slučaju deficita enzima ovi lekovi se metabolišu alternativnim putevima, a posledica toga je mogućnost nastanka adenokarcinoma rektuma ili kolona. 3. Kod poremećene aktivnosti CITOHROMA dolazi do poremećaja na nivou reakcija oksidacije: a) Cyt2D oskiduje na sledeće lekove: - adrenergičke beta blokatore – u slucačju promene aktivnosti ovog citohroma, metabolizam beta blokatora neće biti značajnije promenjen iz razloga što je osnovna osobina adrenergičkih beta blokatora da, pored toga što se metabolište preko Cyt2D6 imaju i alternativne metaboličke puteve. Izuzetak je bufuralol, beta blokator koji se metaboliše isključivo preko Cyt2D6 , te se stoga ovaj lek treba primenjivati što ređe jer ima jedan jedini put metabolizma. - triciklični antidepresivi – njihov metabolizam takođe ide preko Cyt2D6, ali i ostalih alternativnih puteva, stoga poremećaj metabolizma preko Cyt2D6 enzima nema veći klinički značaj. - kodein – metabolizmom preko Cyt2D6 daje morfin. U slučaju deficita enzima i premene kodeina, izostaće analgetičko dejstvo ovog leka jer neće doći do stvarnaja morfina koji ima jako analgetičko delovanje. b) Cyt2C19 – utiče na metabolizam lekova koji se primenjuju u terapiji peptičkog ulkusa (inhibitori protonske pumpe) - omeprazol – u slučaju poremećenog metabolizma ovog citohroma koncetnracija leka može biti povećana ili smanjena tako da se doza leka mora korigovati.
18
Vladimir Đurović
2017.
Dejan Vujčić
c) Cyt2C9 - varfarin – oralni antikoagulantni lek male terapijske širine koji se vezuje za proteine plazme. Male varijacije u metabolisanju ovog leka dovešće do promena u njegovom antikoagulantnom delovanju. - fenitoin – antiepileptik male terapijske širine, pa male promene na nivou Cyt2C9 mogu dovesti do toga da fenitoin ispolji štetno dejstvo na CNS. - tolbutamid – je oralni antidijabetik koji se koristi u lečenju dijabetesa tipa II. Smanjena aktivnost ovog citohroma može dovesti do povećanja koncentracije ovog leka usled čega se ispoljava štetno dejstvo – hipoglikemija. d) Cyt2A1 - nikotin – deficit enzima dovodi do porasta koncentracije ove supstance. 4. TIOPURIN-S-METIL-TRANSFERAZA učestvuje u metabolizmu: - 6-merkaptopurina – u terapiji akutne limfoblasne leukemije - azatioprina – imunosupresivni lek (koristi se kod transplantacije organa i za tretiranje autoimunih bolesti). U slučaju deficita ovog enzima oba leka će se metabolisati alternativnim metaboličkim putevima pri čemu će se stvarati citotoksični metaboliti što povećava rizik od nastanka sekundarnog maligniteta i zbog tih prekanceroznih metabolita neophodno je testiranje u pedijatriji pre primene ovih lekova. 5. B-GLIKOPROTEIN - ukoliko je deficijentan remeti se transport endogenih materija, ali i unošenje i resorpcija pojeidnih lekova kao što su: - digoksin – lečenje srčanih oboljenja - nelfinavir – antivirusni lek u lečenju HIV-a Terapijski efekat ovih lekova znatno je snižen. 6. GLUKOZA-6-FOSFAT DEHIDROGENAZA – deficit se manifestuje smanjenjem koncentracije redukovanog glutationa u eritrocitima, usled čega raste količina vodonik peroksida i dolazi do denaturacije hemoglobina i stvaranja Heinz-ovih telašaca, a kao posledica se javlja hemolitička anemija. Lekovi koji povećavaju koncentraciju vodonik peroksida i uzrokuju hemolitičku anemiju su: hlorohin, sulfonamidi, hloramfenikol, vitamin K i antimalarici. 7. METHEMOGLOBIN-REDUKTAZA – deficit dovodi do nagomilavanja metHb i pojave cijanoze i glavobolje. Lekovi koji stimulišu stvaranje metHb su: hlorohin, sulfonamidi i hloramfenikol. Ukoliko u krvi postoji 40% metHb, kao terapija primenjuje se metilensko plavo. 8. GLUKURONIL-TRANSFERAZA – enzim čiji deficit prouzrokuje nekonjugovanu hiperbilirubinemiju kod 5-7% populacije. Dijagnostikuje se primenom fenobarbitonskog testa usled čega će hiperbilirubinemija opasti za 60%. Drugi vid dijanostikovanja je primena testa gladovanja nakon čega hiperbilirubinemija raste za 60%. Ovaj deficit dovodi do blage intermitentne žutice ali opasnost od nastanka žutice se povećava primenom lekova koji se metabolišu istim metaboličkim putevima, uz pomoć glukuronil-transferaze. To su: hloramfenikol, lorazepam i oksazepam. Ovo je opasno ukoliko se lekovi primenjuju u uzrastu novorođenčeta kad dovode do pojave kernikterusa (bilirubinske encefalopatije).
19
Vladimir Đurović
2017.
Dejan Vujčić
9. KATALAZA – enzim koji metaboliše vodonik peroksid pri čemu nastaju kiseonik i voda. U slučaju deficita dolazi do stvaranja metHb što se manifestuje promenom boje rane jer se H2O2 koristi kao antiseptik. Ukoliko se H2O2 primeni u terapijske svrhe izostaće njegovo terapijsko delovanje. 10. RyR1 (RIJANODINSKI) RECEPTOR – odgovoran za oslobađanje Ca2+ iz sarkoplazmatskog retikuluma. Kod deficita ovog receptora pojačano se oslobađa Ca2+ i to je povezano sa nastankom hipertermije, mioglobinemije, akutne renalne insuficijencije i rigiditeta skeletne muskulature nakon primene halotana i ostalih inhalacionih anestetika. Terapija je dantrolen, lek koji deluje kao miorelaksans. Za aktivnost beta-adrenergičkih receptora su važne aminokiseline na položaju 27 i 16. Ukoliko je na položaju 27 glutaminska kiselina, efekat leka koji deluje na ovaj receptor će izazvati jaku dilataciju vena. Ukoliko se na položaju 27 nalazi glutamin, tada će izostati dilatacija vena nakon primene leka izoprenalina. Sledeći važan poloćaj za beta adrenergički receptor je položaj 16 na kome mogu da se nalaze arginin ili glicin. Ako je u pitanju arginin, tada će izostati venodilatacija nakon primene izoprenalina, a ako je upitanju glicin dolazi do dilatacije vena nakon ovog leka i pada krvni pritisak (↓TA).
20
Vladimir Đurović
2017.
Dejan Vujčić
NAČINI I MESTA DEJSTVA LEKA Lekovi u organizmu deluju na različite načine: 1. Prema organizmu u celini mogu delovati: lokalno ili sistemski. Lokalno i sistemsko delovanje se ne odnosi na vreme i način njihove aplikacije. Ovo znači da lek aplikovan lokalno može ispoljiti i sistemski efekat. Npr. Nitroglicerin, koji vrši vazodilataciju koronarnih krvnih sudova, omogućava dopremanje veće količine kiseonika miokardu. On može da se aplikuje u vidu flastera na koži (lokalno) a da ispolji sistemski efekat. U obrnutom slučaju, ako je u pitanju primena lokalnih anestetika, njihova aplikacija je sistemska ali imaju isključivo lokalno dejstvo. 2. U odnosu na tkivna mesta mogu delovati direktno ili indirektno. Direktno znači da lekovi deluju tačno na ciljni organ, a primer za indirektno delovanje je ganglijski stimulator pri čemu se delujući na ganglionarni sistem očekuje odgovor krajnjeg efektornog organa. 3. Prema mestu dejstva mogu delovati sa spoljašnje ili unutrašnje strane ćelije. Delujući sa spoljašnje strane ćelijske membrane lek može izazvati reakciju same ćelije ili može da uđe u ćeliju i tako ispolji efekat. 4. Prema delovima organizma lekovi mogu delovati na mikroorganizme(MO) i na telesne tečnosti. Na mikroorganizme deluju antimikrobni lekovi, ali ne i na makroorganizam čoveka. Takođe postoje antibiotici koji deluju na nivou ćelije dovodeći do reakcija ćelija MO i tada govorimo o neželjenim efektima tih lekova. Lek koji uopšte ne deluje na makroorganizam je penicilin. On deluje na sintezu ćelijskog zida, a ćelije makroorganizama imaju samo ćelijsku membranu, stoga nema strukture na koju bi taj lek mogao delovati. Na telesne tečnosti deluju lekovi koji utiču na homeostazu, a to su lekovi koji menjaju koncentraciju jona, elektrolita, onkotskog pritiska, glukoze itd., a samim tim utiču na promene TA, diurezu... 5. Prema specifičnosti lekovi mogu delovati opšte (više tipova reakcija) ili specifično (jedan tip reakcija) 6. Prema selektivnosti mogu delovati neselektivno, delimično selektivno ili selektivno. Selektivnost lekova znači da oni biraju ćelije na koje će delovati i da deluju isključivo preko jednog tipa receptora. Delimično selektivno dejstvo ima lek hlor-promazin-hlorid (antidepresiv) koji se primarno vezuje za dopaminske receptore i blokira ih, a pored ovih receptora se vezuje i za niz drugih receptora izazivajući neželjena dejstva. Slično deluje i atropin koji blokira muskarinske receptore. Unutar ovih receptora se nalazi nekoliko podgrupa tako da atropin bira, tj. deluje delimično selektivno ne praveći razliku među njima, odnosno, deluje na sve muskarinske receptore u organizmu. U slučaju neselektivnog delovanja kao primer izdvajaju se deterdženti koji smanjuju površinski napon ćelije i povećavaju njenu propustljivost. Zbog povećane propustljivosti, osmotski pritisak unutar ćelije je veći nego što je u međućelijskom prostoru i dolazi do povlačenja tečnosti unutar ćelije pri čemu ona bubri i puca. Ove supstance potpuno jednako deluju na sve ćelije. 7. Prema značenju dejstva lek može imati glavno i sporedno dejstvo. Glavno dejstvo je ono dejstvo zbog koga je dat lek. Sporedna dejstva su kod delimično selektivnih lekova, ona se uvek javljaju istovremeno sa glavnim dejstvom što dovodi do pojave predvidivih neželjenih efekata. Npr. ako se da atropin za širenje zenica kao glavno dejstvo, on istovremeno može da dospe u nosne i usne šupljine i da se veće za receptore u sluznima dovodeći do suvoće usta jer atropoin inhibiše sve egzokrine žlezde, i to su sporedna dejstva. 8. Prema ispoljavanju efekta delovanje leka može biti primarno i sekundarno. Primarno dejstvo leka se dešava kod npr. dehidratacije kada se daje infuzija kako bi se povećao TA, a sekundarno dejstvo je povećana diureza.
21
Vladimir Đurović
2017.
Dejan Vujčić
9. Prema terapijskoj delotvornosti lek može delovati kauzalno (na samog uzročnika), simpomatski (prema simptomima) i profilaktički. 10. Prema načinu dejstva, ono može biti stimulativno i inhibitorno. Lekovi takođe mogu delovati kvantitativno ne menjajući kvalitet ćelije. 11. Prema mehanizmu dejstva lekovi mogu delovati prema svojim: a) fizičkim svojstvima – osmotski pritiskom, menjajući acido-baznu ravnotežu, zaštitno, adsorbentno, smanjenjem površinskog napona, radioaktivnim zračenjem. b) hemijskim svojstvima – različiti tipovi hemijskog vezivanja (kovalentno, jonsko, helatno, Van der Walsovim silama) 12. Prema nivou dejstva leka: a) molekularni nivo – receptor (ciljna mesta vezivanja – proteinska i neproteinska), enzimi, transportni sistem, genski aparat i. subcelularni nivo – na mitohondrije, mikrotubule, lizozozome, citoplazmatske granule, ciotplazmatsku membranu b) celularni nivo MESTO DELOVANJA – STR. 103. KNJIGA i. na tkiva i organe ii. na organizma u celini Npr. propranolol je beta blokator, supstanca koja deluje preko receptora na membrani ćelije, a efekat ispoljava subcelularno. Kada se veže za subcelularni nivo, on blokira cAMP i sprečava aktivaciju cele ćelije jer deluje blokatorno što se prenosi na celu ćeliju. Na skup ćelija miokarda deluje negativno inotropno (na snagu, kontrakciju), pošto se receptor nalazi na ćeliji miokarda, i kada sve ćelije odreaguju smanjuje se kontrakitlna sposobnost srčanog mišića. To dejstvo se preusmeri i na sprovodni sistem srca te se usporava srčani rad, a odgovor celog organizma je smanjenje minutnog volumena srca. Na molekularnom nivou deluje antimikotični lek, rifampicin koji se vezuje za RNK u M. tuberculosis i na taj način dolazi do inhibicije sinteze RNK, a to izaziva smrt mikobakterije. To se sa molekularnog nivoa prenosi na subcelularni, a na tkivnom nivou čitav sistem sprečava oštećenje pluća od strane bakterije, odnosno sprečava oštećenje respiratorne funkcije koja je odgovorna za oksigenaciju celog organizma. Dakle, antimikrobni lekovi mogu delovati od subcelularnog nivoa do celog organizma Lekovi mogu da menjaju funkciju organa samo KVANTITATIVNO!
22
Vladimir Đurović
2017.
Dejan Vujčić
VEZIVANJE LEKA ZA PROTEINE 1. RECEPTORI 2. JONSKI KANALI 3. ENZIMI 4.TRANSPORTNI SISTEM
1. RECEPTORI Receptori su specifična mesta koja prihvataju lek tj. strukture za koje se lek vezuje. Najbrojniji su unutar vegetatitvnog i centralnog nervnog sistema. U organizmu postoje receptori za one supstance koje su slične nekim supstancama koje se pirmarno već nalaze u organizmu. Npr. u organizmu se proizvode susptance slične opijatima i upravo zbog toga postoje receptori za koje se opijati vezuju. Reakcija između leka i receptora je reverzibilna. Samo se pojedini lekovi, naročito toksične supstance, za receptor vežu čvrstim kovalentnim vezama, pa je njihovo dejstvo ireverzibilno. Npr. ciklofosfamid (terapija maligniteta). Sposobnost leka da se veže za receptor je afinitet, a samim vezivanjem lek dovodi do promena u makromolekulu, čime pokreće niz procesa u ćeliji koji na kraju dovode do farmakološkog efekta. Interakcija se vrši tako što se lek veže za receptor pri čemu se stvara kompleks lek-receptor. U zavisnosti od tipa receptora, vremenski period kompleksa može biti razlilit jer nekada traje i nekoliko časova. Kada se otkloni taj kompleks, odnosno, veza između leka i receptora, javlja se stimulus, a potom efekat leka. Veza između receptora i efektorskog organa se često ostvaruje preko hemijskih medijatora (hormoni, cAMP..). Vezivanje leka za receptore u jonskom kanalu dovodi do depolarziacije ćelijske membrane, prolaska jona, tj. ulaska Ca2+ u ćeliju i ispoljavanja efekta. Nakon oslobađanja leka iz receptorskog mesta počinje proces repolarizacije i vraćanja ćelije u prvobitno reaktivno stanje. Kompleks receptor-lek proizvešće efekat koji se meri u milisekundama. Postoji 5 mehanizama za transmembransko prenošenje signala: 1) INTRACELULARNI RECEPTORI ZA LIPOFILNE LEKOVE (tako deluju: glikokortikoidi, mineralkortikoidi, vitamin D, hormoni štitatste žlezde, itd.) 2) TRANSMEMBRANSKI RECEPTORNI PROTEINI 3) TRNSMEMBRANSKI RECEPTOR KOJI STIMULIŠE TIROZIN KINAZU (tako deluju: insulin, atrijalni natriueretski peptid (ANP), hormon rasta, itd.) 4) JONSKI KANALI (putem njih dejstvo ispoljavaj: acetilholin, GABA, glicin, aspartat, glumatat) 5) PROTEINI, sekundarni glasnici - ovo je mehanizam transmembranskog prenošenja signala gdje je lek prvi glasnik koji samo ostavlja poruku na membrani, a efekat se ispoljava preko drugog glasnika (cAMP, joni Ca2+ i fosfoinozitidi). To je složeni vid receptora gde se uočava jedan niz aminokiselina, tj. proteinska struktura na membrani ćelije, a za nju je karakteristično da ima 7 heliksa ili 7 spinalnih struktura koje prolaze kroz membranu kao stubići. Spoljašnji delovi koji spajaju helikse međusobno nisu mesta vezivanja leka. Mesto vezivanja leka je poslednji ostatak koji se nalazi na samom početku ove strukture. Vezivanjem leka za spoljašnji deo, inofmarcija putuje duž cele proteinske strukture dolazeći do unutrašnjeg dela, a to je G- protein. Razlikuju se 3 subjedinice te proteinske strukture: α, β i γ. Najznačajnija je α subjedinica jer se u njoj nalazi guanozin-difosfat (GDP). Nakon što je stimulilsan G-protein, GDP prihvata jedan fosfat i tako pojačava svoju aktivnost, pa se α subjedinica odvaja i reaguje sa efektoskim mestom prilkom čega gubi deo energije, odnosno, oslobađa jedan fosfat (on fosforiliše naredni molekul) i vraća se u prvobitno stanje stvarajući GDP. Sada taj novi fosforilisan molekul (efektor) nastavlja kaskadu reakcija sve do ispoljavanja efekta.
23
Vladimir Đurović
2017.
Dejan Vujčić
Postoje 4 tipa podreceptora: a) INHIBITORNI JONOTROPNI b) EKSCITATORNI JONOTROPNI c) INHIBITORNI METABOTROPNI d) EKSCITATORNO METABOTROPNI 2. JONSKI KANALI – ligand zavisni Postoje 4 vrste jonskih kanala: a) Na+-kanali – omogućavaju prolazak natrijumovih jona. Postoje spošaljnji i unutrašnji deo ovih kanala. Blokadu spošaljnjeg dela kanala vrše lekovi, kao što su : tetrodiotoksin i saksitoksin (u ribama i školjkama). Oni blokirajući ove kanale onemogućavaju funkcionisanje velikog broja ćelija u organizmu. Blokadu unutrašnjeg dela kanala ostvaruju loklani anestetici i antiaritmici. Aktivatori ovih kanala su supstance koje produžuju vreme za koje je kanal otvoren, omogućavajući nekontrolisan ulazak velike količine Na+ u ćeliju. b) K+-kanali – slični Na+- kanalima, obrnutog dejstva i stimulišu izlazak kalijuma iz ćelija. Blokadu spoljašnjeg kanala vrše cezijum i barijum, a blokadu unutrašnjeg dela vrše tetraetilamonijum i 4-aminopiridin. Aktivatori su vazodilatatori koji ne deluju preko receptora već direktno preko kalijumovih kanala. To su nikorandil, pinacidil i kromakalin. Oni prouzrokuju hiperpolarizaciju membrane i relaksaciju glatkih mišića. Otvarači K+ kanala su lekovi koji se koriste u terapiji hipertenzije, srčane insfucijencije, angine pektoris i poremećaja koji su u vezi sa ishemijom. c) Ca2+-kanali – postoje 3 vrste L, T, N. Senzorni neuroni dorzalnih korenova sadrže sva 3 tipa kanala. Kardiomiociti sadrže L i T tipove, a N kanali su lokalizovani u nervnim završecima. Za razliku od K+ i Na+ kanala, koji služe za depolarizaciju i repolarizaciju, Ca2+-kanali služe za prolazak Ca2+ koji ima ulogu hemijskog glasnika. Blokada L-kanala može se ostvariti dejstvom kadmijuma, kao neorganske materije i organskim kalcijumovim antagonistima kao što su verapmail i nifedipin (za liječenje ↑TA). Blokada L-kanala u miocitima dovodi do inhibicije ulaska Ca čime se sprečava kontrakcija miocita. T-kanali su relativno neosetljivi prema Ca2+-antagonistima (blokatorima). Mogu se blokirati niklom i tetrametinom. N-kanali su neosetljivi prema organskim antagonistima Ca2+, ali se mogu blokirati kadmijumom. d) Cl--kanali – omogućavaju ulazak Cl- iz ekstracelularnog prostora u intraneuralni i tako započinju inhibitorni postsinaptički potencijal (IPSP). Ovaj kanal je zajednički supstrat za GABA receptore i benzodijazepinske receptore. Barbiturati povećavaju afinitet GABA za njen specif. receptor, ali mogu i indirektno aktivirati hloridni kanal. Lekovi koji aktiviraju ove kanale ispoljavaju u CNS-u anskiolitičko, sedativno i antikonvulzivno dejstvo. 3. ENZIMI Proteini koji su po funkciji enzimi, čine cilja mesta za vezivanje lekova. Lek se može vezati kada postoji supstrat na kome enzim vrši određenu funkciju. Dodatkom inhibitorne supstance, blokira se vezivanje supstrata za enzim kao i sama funkcija enzima. Ako enzimu ponudimo lažni supstrat, enzim će delovati na jedan takav molkeul, a posledica će biti lažan produkt. To znači da supstanca koja nema lekovito dejstvo može pod uticajem enzima da pređe u aktivnu supstancu koja će u organizmu ispoljiti svoj efekat. Inhibitori enzima su lekovi (otrovi) koji blokiraju enzim. Npr.: 1) INHIBITORI ENZIMA ACETILHOLIN-ESTERAZE – sprečavaju da ovaj enzim razgrađuje acetilholin i na taj način raste njegov nivo u organizmu (nastaje efekat kao da je stimulisan PSY). 24
Vladimir Đurović
2017.
Dejan Vujčić
2) DOPA – to je supstrat u sintezi adrenalina i noradrenalina. Metilacijom DOPA nastaje αmetil-dopa koji je zapravo lažni supstrat u sintezi ovih jedinjena. α-metil-dopa se pretvara u α-metildopamin, a on u α-metil-noradrenalin, koji konačno prelazi u α-metil-adrenalin. Metil grupa sprečava ove nastale transmitere da se vežu za receptore jer su to lažni produkti koji su nedelotvorni. Uvođenje lažnih supstrata dovodi do PSY dejstva jer će aktivnost SY biti smanjena pošto se pored pravih neurotransmitera stvara i jedan deo lažnih. Protein enalapril se koristi u lečenju hipertenzije i on inhibira angiotenzin konvertazu. Njegov metabolički produkt je enalaprilat koji je delotvoran i ne resorbuje se u GIT-u za razliku od enalaprila. Zbog toga se enalapril unosi peroralnim putem, a enalprilat parenteralnim, dok im je efekat isti. 4. TRANSPORTNI SISTEM Sledeći protein za koji se lekovi vezuju su transportni proteini. Transport leka se dešava tako što se lek vezuje za proteine i transportuje do mesta dejstva. To mogu biti i cirkulišući proteini koji će sa jednog mesta da transportuju lek na drugo mesto (npr. transferin). Transferin sa mesta resorpcije prenosi gvožđe do kostne srži gde se odvija proces njegove ugradnje u hemoglobin. Transportni proteini se u najvećem broju slučajeva nalaze na membrani ćelija. Oni omogućavaju aktivni transport ili olakšanu difuziju prilikom čega se lek unosi u unutrašnjost ćelije. Sledeći proteini su oni koji su smešteni u jonskom kanalu, a uloga im je da propuštaju jone unutar ili van ćelije. Lekovi mogu delovati blokatorno na jonske kanale i tako sprečiti protok jona kroz kanale. Na ovaj način deluju loklani anestetici. Oni pored hidrofilnog dela, sadrže i lipofilni deo koji se ugrađuje u jonski kanal i tako sprečavaju prelazak jona. Postoji i grupa lekova označena kao modulatori jonskog kanala, a to su supstance koje se ne ugrađuju u sam kanal, već se vezuju za proteine koji su stastavni deo jonskog kanala. Takvi modulatori mogu da deluju na 2 načina: da otvaraju ili zatvarju jonski kanal. Npr. GABA vezujući se za receptor otvara jonski kanal i dozvoljava jonima hlora da prolaze. AGONISTI I ANTAGONISTI - AGONISTI – lekovi koji, ugrađujući se u receptor, imaju stimulatorno dejstvo. - ANTAGONISTI –lekovi koji, ugrađuju se u receptor, imaju inhibitorno dejstvo. - KOMPETITIVNI ANTAGONISTI (KONKURENTNI) – način vezivanja isti kao kod agonista. Veza je lako raskidiva, jer ako se u blizini receptora nalazi određena količina agonista i određena količina antagonista, dominiraće onaj kojeg ima više u blizini receptora. To znači da davanjem antagonista možemo sprečiti dejstvo agonista i obrnuto. - NEKOMPETITIVNI ANTAGONISTI – supstanca koja inhibiše receptor se u njega ugrađuje tako da agonista nije u stanju da raskine vezu antagonista i zbog toga povećanjem koncentracije agonista nije moguće nadvladati dejstvo antagonista. NEŽELJENA DEJSTVA LEKOVA Neželjena dejstva lekova su svi oni efekti koji se javljaju u toku terapijske primene, ali nemaju terapijsku svrhu. Svi ovi efekti se javljaju u toku davanja terapijskih doza, bilo u cilju terapije, bilo za profilaksu, bilo u cilju nekog ispitivanja. Terapijska primena je samo u slučaju kada je terapijska korist veća od štete. Zbog toga, pored terapijske efikasnosti neophodno je poznavati i neželjena dejstva leka, da bismo pravilno odmerili taj odnos između koristi i rizika kojeg primena tog leka nosi (otrovi u malim dozama su najbolji lekovi,a efikasni lekovi u prevelikim dozama su otrovni). Lekovitost (otrovnosti) neke supstance nekada nije prepoznatljiva osobina (izgled, boja), razlika je samo u veličini doze i doza je ta koja često određuje da li će neki lek biti koristan ili štetan. 25
Vladimir Đurović
2017.
Dejan Vujčić
Razlozi pojave neželjenih dejstava: 1. NESELEKTIVNOST – jer ne postoji aposlutna selektivnost u primeni nekog leka, tj. selektivnost je uvek relativna, dozno zavisna jer se sa povećanjem doze selektivnost leka gubi. To je zbog toga što u većim dozama dolazi do delovanja na druge receptore, npr. receptore u drugim organima koji nisu primarni cilj terapijskog delovanja. Npr. beta receptori su pored srca raspoređeni i u masnom tkivu, plućima, jetri, krvnim sudovima... Zbog te neselektivnosti može doći do pojave brojnih neželjenih delovanja. 2. DOZNA ZAVISNOST – javlja se kod većih doza, ali se može javiti i kod terapijskih doza ukoliko one nisu optimalne za pacijenta. Ako pacijentu sa insuficijencijom bubrega (smanjen klirens) damo srednju pojedinačnu terapijsku dozu, tada će doći do akumulacije lekova koji se eliminišu putem bubrega. Zbog toga je neophodno poznavati i mehanizam njihove eliminacije, modifikovati dozni režim u skladu sa promenama eskrektornih organa, tj. povećavati ili smanjivati dozu leka, ili izabrati alternativnu terapiju. Npr. u slučaju beta blokatora (metaprolol i atenolol) koji se metabolišu u jetri, kod pacijenata sa insfuicijencijom bubrega moramo korigovati dozu. Dakle, neophodno je poznavati farmakokinetiku leka, tj. farmakokinetski profil pacijenta što zapravo omogućava normalno doziranje. Predoziranje može biti apsolutno i relativno. Apsolutno predoziranje znači da je data doza veća od maksimalne terapijske doze. Relativna predoziranost znači da je data srednja preporučena terapijska doza, ali da je ona kao takva prevelika za pacijenta (ovo predoziranje je teže predvideti). 3. INTERAKCIJA LEKOVA – primena više lekova istovremeno može uticati na nastanak neželjenih dejstava 4. POSEBNA STANJA ORGANIZMA – mogu biti uzrok neželjenih dejstava. Npr. sindrom sive bebe kod dece nakon rođenja je posledica nepravilnog metabolisanja hloramfenikola gde zbog smanjene aktivnosti glutamat-dehidrogenaze organizam novorođenčeta nije u stanju da izmetaboliše lek koji se zbog toga nagomilava i dovodi do toksičnosti. 5. GREŠKA LEKARA – takođe mogući uzrok neželjenih dejstava. Praktično, ne postoji lek koji nema neželjena dejstva. Za lekove koji su u prometu ne znači da su potpuno bezbedni, te se stoga pojedini lekovi često povlače iz prometa. U momentu kada su pušteni u promet, za te lekove još uvijek nije nađen neprihvatljiv rizik, tj. Tada je odnos koristi i štete je bio na strani koristi. Ozbiljno neželjeno dejstvo je ono koje može da dovede do smrti, ugrožavanja života, hospitalizacije ili produžetka hospitalizacije, odnosno oštećenja fetusa (teratogenost). Neželjeni događaj je onaj koji se vremenski povezuje sa primenom leka, ali ne mora biti u direktnoj uzročno- posledičnoj vezi sa primenom tog leka jer se to utvrđuje naknadnim analizama. Neželjeno dejstvo lekova je i izostanak terapisjke efikasnosti, jer to može biti posledica nepostajanja farmakološki aktivne supstance, izmenjene farmakokinetike, oblika leka, tj. promene u farmaceutskom sastavu lekova koji utiču na terapijsku efikasnost. Neželjena dejstva se dele i na: a) poznata – naznačena i opisana u uputstvu b) nepoznata – ona o kojima se malo zna Tipovi neželjenih dejstava: 1. TIP A – dozno zavisna neželjena dejstva, pojačana neželjena dejstva koja su posledica apsolutnog ili relativnog predoziranja i obično se o njima već dovoljno zna. Npr. hiperglikemija je dozno zavisno neželjeno dejstvo nastalo predoziranjem insulinom ili npr. krvarenje zbog prevelike doze antikoagulansa. Lečenje se može sprovesti korekcijom doze.
26
Vladimir Đurović
2017.
Dejan Vujčić
2. TIP B – bizarna neželjena dejstva (dozno nezavisna) koja su posledica urođenih farmakokinetskih poremećaja ili su imunološki posredovana. Npr. enzimopatije se mogu prepoznati tek nakon primene nekih lekova i neželjenih dejstava tog leka. To su nepredvidive reakcije. Kod nedostatka G-6-P-D, primenom aspirina, sulfonamida i antimalarika dolazi do hemolize eritrocita, hemoglobuniruije i oštećenja bubrega. Primer je i anafilkatički šok kod primene penicilina. Nedostatak pseudoholin- esteraze kod pojedinih pacijenata kod kojih se primenjuje sukcinil-holin prilikom operativnog zahvata zahteva uključivanje veštačkog respiratora. U tip B spadaju i alergijske reakcije. U pojedinim slučajevima postoji imunološka preosetljivost na lekove. U tim situacijma bolesnik reaguje simpotomima preosetljivosti, čak i na izuzetno male doze. Većina lekova nisu kompletni antigeni sem nekih lekova proteinske strukture (imunoglobulini). Obično se lekovi nalaze u vidu haptena koji se vežu za veliki molekul u organizmu i u takvom spoju deluje kao antigen. Potrebna je dakle prethodna senzibilizacija na određeni antigen, tj. lek da bi došlo do ove burne reakcije. Ovaj proces se odigrava ili direktnom senzibiliacijom (prvom primenom) ili pacijent može doći u kontakt sa tim lekom još intrauterino (preko majke), zatim preko hrane, preko ukrštene senzibiliacije sa drugim lekovima (ukrštena reakcija preosetljivosti na cefalosporine, ukoliko postoji alergija na peniciline, jer su obe grupe beta laktamski antibiotici) itd. Reakcije imunološke preosetljivosti prema lekovima delimo na rane i kasne: Reakcije rane preosetljivosti nastaju tokom nekoliko minuta do nekoliko sati od izlaganja antigenu (leku) Postoje 3 tipa: 1) TIP I- nastaju vezivanjem Ag sa IgE na bazofilima i mastocitima. Tako se oslobađaju histamin i leukotrijeni koji zatim prouzrokuju anafilaktički šok, astmu, urtikariju, rinitis i konjukitivits. Ovaj tip prouzrokuju penicilin, lokalni anestetici i salicilati. Lek koji se primenjuje u anafilaktičkoj reakciji je adrenalin, koji se daje u dozi od 0,3-0,5mg intramuskularno, ili intravenski u manjim dozama ako je došlo do zastoja srca. U zavisnoti od kardiovaskularnih parametara, npr. TA, doza se može ponoviti nakon 15-20 minuta. Na prvom mestu su parenteralni antihistaminici (Ca2+, aminofilin kod bronhokonstrikcije, kortikosteroidi, koji imaju i produženo dejstvo). *Lokalna anafilaksa se naziva još i atopija. 2) TIP II – vezivanjem Ag sa IgM i IgG (citotoksični tip preosetljivosti). Glavna klinička manifestacija je hemoliza. Lekovi koji prouzrokuju ovaj tip su aminofenazon, barbiturati i penicilin. 3) TIP III – nastaje zbog povišenog prisustva kompleksa Ag-At koji aktivira komplement nakon čega se povećava propustljivost krvnih sudova i aktiviraju se neutrofili. Kliničke manifestacije su ospe po koži, glomerulonefritisi i artritis. Lekovi koji ga prouzrokuju su peptidni hormoni i penicilin. Reakcije kasne preosetljivosti nastaju 2-3 dana nakon izlaganja leku. Manifestuju se kao lokalno zapaljenje i obilno oštećenje tkiva. Ove promene se dešavaju pod dejstvom citokina. Lekovi koji prouzrokuju ovaj tip su antibiotici i lokalni anestetici. 3. TIP C – statistička dejstva koja su u porastu učestalosti kod nekih bolesti usled primene određenih lekova. Npr. kod pacijenata koji imaju povećan rizik od KVS oboljenja, naročito starije osobe. Takođe, kod primene antireumatika kao što je diklofenak, može doći do pojave šloga ili infarkta miokarda. Najteži neželjeni efekti leka su – MUTAGENOST, KARCINOGENOST I TERATOGENOST. Hemijska mutagenost – kada supstanca može da prouzrokuje promenu osnovne razvojne ćelije i tako promeni genotip naslednika. Karcinogenost – sposobnost supstance da izazove razvoj tumora.
27
Vladimir Đurović
2017.
Dejan Vujčić
Teratogenost – sposobnost nekih supstanci da prouzrokuju poremećaj razvoja. Teretaogeneza ne zahteva interakciju lekova sa genskim materijalom. Primer za teratogeno dejstvo je lek talidomid. Ovaj lek ima blago sedativno dejstvo i propisivao se čak i na početku trudnoće. Bebe su se rađale sa malformacijama, a najčešća je bila fokomelija (kongenitalni poremećaj koga karakteriše nedostatak ruku ili nogu) UTICAJ STAROSTI, POLA I BOLESTI NA APSORPCIJU, METABOLIZAM I ELIMINACIJU LEKOVA 1. APSORPCIJA Između dece i odraslih postoje brojne razlike u odnosu na farmakodinamiku, tj. osetljivost prema lekovima. Preračunavanje doze za odrasle na decu po kg telesne težine kod većine slučajeva nije adekvatan način da se pristupi terapiji u pedijatriji, a to je zbog toga što postoje bitne razvojne razlike, odnosno, deca na rođenju nemaju sve organske sisteme funkcijski razvijene. Najpre funkcija jetre i bubrega nije u potpunosti razvijena, a to je najjače izraženo u prvim nedeljama života. Rastom organizma funkcije postaju intenzivnije, tj. sa rastom se menja i funkcija jetre, glomerularna filtracija itd. Postoje i razlike osetljivosti pojedinih organa za koje dajemo lek jer ni receptori nakon rođenja nisu potpuno razvijeni (npr. CNS kod dece). Kod dece postoji smanjen aciditet želuca, pa će se alkalni lekovi (amoksicilin) mnogo bolje resorbovati nego kod odraslih, odnosno, apsorptivna raspoloživost kod dece je 90% a kod odrasli 6070%. Neki faramceutski preparati se kod dece primenuju u posebnim oblicima. Npr. kod dece se češće primenjuju sirupi i ponekad je to jedini način da se lek peroralno primeni. Primena tih oblika kod dece predstavlja znatno precizniji način davanja leka, te zbog toga postoji velika varijabilnost u kinetici, metabolizmu, distribuciji i eliminaciji. Zbog toga kod dece, primenom ovih rastvora možemo očekivati i bržu resorpciju nekih lekova. Kod odraslih primena na kožu deluje npr. lokalno, lek se resorbuje, međutim to nije slučaj kod dece. To se dešava iz razloga što kožna barijera kod dece nije potpuno razvijena, pa tako npr. ako se kod odrasle osobe primeni neki kortikosteroid na kožu, on će uglavnom zbog formulacije ostati na površini kože, dok kod dece postiže sistemske koncentracije (što nije dobro). Apsorpcija kod starijih je nešto izmenjena jer se intestinalni motiltet menja, tj. povećava se (???), a sekrecija želudačne kiseline se smanjuje. Pored toga, bolest takođe menja sudbinu leka i utiče na farmakokinetiku, a najčešće su to bolesti jetre i bubrega. 2. DISTRIBUCIJA Postoji niz faktora koji utiču na distribuciju lekova: a) fizičko-hemijske karakteristike leka (hidro/liposolubilan) b) regionalni krvotok (prokrvljenost organa na koji se deluje) c) minutni volumen srca (kojom snagom se distribuira lek) d) stepen vezivanja za proteine od koga zavisi da li će lek prodreti u tkivo brže ili sporije. Deluje samo onaj lek koji nije vezan za proteine, zatim ako nije vezan može da se distribuira i u druga tkiva i da se eliminiše. Vezivanje lekova za plazmatske proteine je smanjeno kod dece, a to znači da davanjem deci dozu za odrasle nastaje veća količina slobodnog leka. Ovo se dešava zbog toga što dolazi do promene kompozicije proteina usled aktiviranja jetre, fetalni proteini nestaju, a adultni još nisu formirani. e) sastav organa (količina EC vode – za hidrosolubilne lekove i količina masnog tkiva – za liposolubilne lekove). Kod dece je realtivno mala zastupljenost masti i volumen distribucije liposolubilnih lekova je daleko niži. Npr. dijazepam ima mali volumen distirbucije, može da postigne visoke koncentracije u CNS-u i deluje snažnije kod dece nego kod odraslih.
28
Vladimir Đurović
2017.
Dejan Vujčić
Kod dece je jako značajna uloga krvno-moždane barijere koja zapravo nije u potpunosti razvijena. Kod novorođenčadi to predstavlja ogroman rizik za sve vrste lekova koji deluju na CNS. Primer za to je morfin koji kod male dece može vrlo brzo da dovede do smrtnog ishoda ako se preračunava doza po kg telesne težine u odnosu na odrasle. Ovo je opasno jer je kod dece krvnomoždana barijera 10-15 puta propustljivija, tako da ista doza može dostići daleko veću koncentraciju u CNS-u dece, a morfin je lek male terapijske širine. Postoje razlike između prematurusa i novorođenčeta jer kod prematurusa postoji 20% više EC vode i proteini su većih koncentracija. Kod novorođenčeta su ukupni proteini sniženi. α-glikoprotein se vezuje za lekove i kod dece je niži nego kod odraslih, zbog čega postoji slabije vezivanje za proteine nego kod odraslih (Npr. hloramfenikol, paracetamol, morfin, fenobarbiton, fenitoin se vezuju za ovaj protein). Kod dece se morfin 20% slabije vezuje nego kod odraslih. Distribucija kod starih ljudi je izemenja jer se sa starošću smanjuje količina vode, mišića, smanjuje se i vaskularizacija pojedinih organa i minutni volumen srca, naročito u toku nekih hroničnih bolesti. Smanjuje se koncentracija proteina, a samim tim raste i slobodna frakcija leka. Metabolizam je generalno smanjen što prouzrokuje smanjenje klirensa i eliminacije lekova pa se doze lekova moraju kontrolisati, odnosno smanjivati. 3. METABOLIZAM Metabolizam lekova je takođe različit. Kod dece nije u potpunosti razvijena glomerularna filtracija, pa se hloramfenikol akumulira, a glukuronidacija je glavni metabolički put eliminacije ovog leka. Kod dece ni crevna flora nije sposobna da razgradi i detoksikuje ovaj lek i izbaci ga iz organizma. Razmatrane metaboličke funkcije kod novorođenčeta i deteta počinju još pre rođenja, jer mnogi lekovi i nedozvoljene supstance mogu da menjaju metabolizam kod deteta. Npr. u slučaju da je majka deteta narkoman, dete se rađa sa izuzetno razvijenom funkcijom citohroma P450 i 5 puta brže metaboliše fenobarbiton. Tako u slučaju da se radi o nedonoščetu, treba mu dati 5 puta veću dozu kako bi se sprečila mogućnost nastanka kernikterusa. U toku razvoja različito se razvijaju pojedini enzimi. Oksidacioni enzimi su niski po rođenju i različitom brzinom sazrevaju. Npr. CytP450 ima preko 170 varijanti koje sazrevaju različitom brzinom i to u prvim nedeljama života. Deca ne mogu da metabolišu alkohol jer je alkoholna dehidrogenaza u prvim godinama života nerazvijena tako da svi lekovi koji se metabolišu dehidrogenacijom neće biti metabolisani. Glukurokonjugacija je izuzetno niska na rođenju, a sulfatacija visoka (obrnuto nego kod odraslih). Acetilacija je takođe niska. Pacijenti se dele na spore i brze acetilatore što je genski zasnovano. Deca su spori acetilatori, tek posle 2. godine života to se može i detektovati. Cyt3A4 je odgovoran za metabolisanje najvećeg broja lekova. U fetusu se nalazi 3A7, a 3A4 se detektuje tek na rođenju, zbog toga fetus ne može da metaboliše većinu lekova jer 3A 7 ne vrši metabolisanje. Tek u 1. godini života se većina lekova metaboliše kao kod odraslih. Ne samo da je kod dece različita proporcija metabolita, već se kod dece stvaraju i neki drugi metaboliti, a to nije slučaj kod odraslih. Teofilin ima čitav niz metabolita i u prvim nedeljama života se od teofilina sintetiše kofein, koji kod dece može da izazove opstipaciju. Dakle, postoje i kvantitativne i kvalitativne razlike. 4. ELIMINACIJA Ekskrecija kod dece je slabija jer bubrežna funkcija nije dovoljno razvijena, tako da svi lekovi koji se eliminišu putem bubrega imaju mogučnost da budu akumulirani ako ih ne računamo na kg telesne težine. U toku razvoja, glomerularna filtracija je proces koji se najbrže razvija i iznosi 30ml/min, a punu vrednost dostiže u 1. godini života (125mL/min). Tubularne sekrecije praktično i nema na rođenju, tako da se svi lekovi koji inače podležu tubularnoj sekreciji akumuliraju. Takođe, tubularna sekrecija i glomerularna filtracija nisu u ravnoteži 29
Vladimir Đurović
2017.
Dejan Vujčić
kao kod odraslih osoba. Potpun kapacitet tubularne sekrecije se postiže u 1. godini života. Zbog toga se doze lekova kod novorođenčadi moraju kontrolisati. Npr. gentamicin se eliminiše putem bubrega, glomerularnom sekrecijom. To je lek male terapijske širine, te kod novorođenčeta iz dana u dan treba pirlagođavati doze da ne bi došlo do toksičnosti. Poluživot (vreme eliminacije) gentamicina kod odraslih je 24h, kod novorođenčeta 6h, a kod prematurusa 18h. Postoje paradoksalni efekti nekih lekova u organizmu. Npr. fenobarbiton je sadativ, ali kod dece izaziva hipertenziju, jer osetljivost receptora kod dece nije ista kao kod starijih osoba. Brojni lekovi kao što su bezodijazepini, hloramfenikol, vitamin A, ciklosporin se ne smeju koristiti u trudnoći i tokom dojenja, jer putem mleka mogu dospeti u organizam deteta i izazvati štetna dejstva, tj. postići toksične koncentracije. Kod starijih osoba eliminacija lekova se smanjuje samo u ekstremnoj starosti (95 godina) jer popuštaju funkcije bubrega i tu se prvo smanjuje tubularna sekrecija. Pošto starije osobe najčešće koriste više lekova, kod njih može doći do konstantnog porasta koncentracije i povećane interakcije između različitih lekova. To su najčešće diuretici, analgetici, hipnotici itd.
30
Vladimir Đurović
2017.
Dejan Vujčić
INTERAKCIJA LEKOVA Interakcije lekova su kvalitativna ili kvantitativna menjanja delovanja jednog leka drugim lekom pri njihovoj istovremenoj primeni. Kako raste broj istovmreneo primenjenih lekova (naročito ako je taj broj veći od 5) značajno raste i mogućnost njihove interakcije. Međutim, nisu sve interakcije štetne, jer većina njih nisu klinički značajne. Klinički značaj postoji u interakcijama koje se mogu završiti fatalno i njihove mehanizme je neophodno poznavati, jer se na taj način može smanjiti mogućnost njihovog nastanka (davati samo lekove koji su preko potrebni!). Klinički značajne interakcije su one koje dovode do neočekivane promene i komplikacije stanja pacijenta. Učestalost raste ako raste i broj primenjenih lekova. Podela interakcija : 1. Interakcije koje nastaju van tela bolesnika kod kojih još nije primenjen lek. Npr. spric, infuz. boca itd. 2. Interakcije koje nastaju u telu samog bolesnika kada se lek primeni. One se dele na: a) farmakokinetske interkcije, gde jedan lek menja kinetiku drugog. One se prema mestu nastanka dele na: - interakcije na nivou apsorpcije – promena pH u GIT-u. – promena motiliteta GIT-a – nastaju davanjem vazodilatatora ili vazokonstriktora – nastaju davanjem hijaluronidaze - interakcije na nivou distribucije– vezivanje za proteine plazme – istiskivanje iz depoa - interakcije na nivou metabolisanja – indukcija enzima – indukcija biotransformacije • Konkurencija na nivou citohroma p450 • Stvaranje netoksičnih metabolita • Stvaranje blago toksičnih metabolita - Interakcije na nivou izlučivanja – promena pH urina – inhibicija aktivnog transporta u tubulima bubrega b) Farmakodinamske interakcije, kada se efekat dva istovremeno aplikovana leka razlikuje od efekta svakog pojedinačno datog leka - antagonizam – hemijski – fizički – farmakološki - sinergizam – akivni – potencirajući - idiosinkrazija c) Farmaceutske interakcije, hemijska ili fizička interakcia između lekova pre nego što se resorbuju u organizam - u samom leku- precipitacija Ca(OH)2 ako se Ca-glukonat daje u infuziju koja sadrži Nabikarbonat - na mestu aplikacije- heliranje Fe2+ sa tetraciklinima, ukoliko se tetraciklini daju istovremeno sa fero-sulfatom - u organizmu- veza protamin-sulfata sa heparinom
31
Vladimir Đurović
2017.
Dejan Vujčić
Farmakokinetske interakcije - U telu bolesnika interakcije najpre mogu nastati na nivou resorpcije. Npr. kod peroralne upotrebe antibiotika, ako se 2 leka nađu istovremeno u GIT-u zajedno sa preparatima koji sadrže katjone Al3+, Ca2+ ili Mg2+ (koji se nalaze u preparatima antacida, siru, mleku), dolazi do stvaranja kompleksa antibiotika i katjona, što znatno smanjuje procenat resorpcije antibiotika i dovodi do njihove terapijske neefikasnosti. Taj procenat smanjenja resorpcije može biti i veći od 70% tako da se ne postiže terapijska koncentracija antibiotika. - Drugi slučaj je primena nekih lekova čija resorpcija zavisi od viskoznosti leka. Npr. primena ketokonazola kao oralnog antimikotika. Davanje lekova koji smanjuju kiselost značajno smanjuje resorpciju ketokonazola jer se on bolje resorbuje u kiseloj sredini. Procenat resorpcije ketokonazola smanjuje primena lekova koji se koriste u terapiji mumpsa (blokatori protonske pumpe). Lekovi kao što je holestiramin dejstvom žučne kiseline mogu da vežu i ostale lekove i na taj način onemoguće resorpciju nekih lekova koji se primenjuju sa njim. Dakle, ako se lekovi vremenski nađu zajedno u istoj terapiji, mogu ometati resorpciju jedan drugog i tako uticati na efikasnost terapije. - Naredni nivo interakcije je na nivou distribucije leka. Kada se lek resorbuje, delom se vezuje za proteine plazme, a delom odlazi u sistemsku cirkulaciju kao slobodna frakcija koja stiže do mesta dejstva. Postoje lekovi koji se velikim delom vezuju za proteine plazme. Npr. oralni antikoagulans varfarin. On se 98% nalazi vezan za albumine, a ostalo je slobodna frakcija. Ako se sa njim istovmreno primeni drugi lek koji ima veći afinitet za proteine na istom mestu, dovoljno je da on istisne samo 4% varfarina iz te veze i da mu na taj način udvostruči slobodnu frakciju u krvi. Ako se radi o lekovima male terapijske širine (oralni antikoagulansi, antiepileptici, teofilin itd.), to može imati fatalne posledice. Ove interakcije su klinički značajne i mogu se ublažavati na taj način što se povećavani slobodni deo frakcije eliminiše. U slučaju primene oralnih antikoagulanasa, posledica ovakve interakcije može biti prekomerno krvarenje. - Jedne od najznačajnijih interakcija su reakcije na nivou metabolisanja. Lekovi kao i strane materije metabolišu se preko citohroma P450, koji ima niz izoenzima. To su enzimski sistemi kojim se metabolišu strane materije, ksenobiotici, sastojci hrane, lekovi itd. Jedan od najznačajnijh je izoenzim Cyt3A4 . Mnogi lekovi mogu da inhibišu ili da aktiviraju citohrome, pa se dele na induktore i inhibitore. Inhibitori su oni koji koče aktivnost citohorma i usporavaju metabolisanje lekova. Induktori su oni koji povećavaju količinu izoenzima i tako ubrzavaju metabolisanje lekova. I jedni i drugi mogu imati klinički značaj za interakcije lekova, tako što menjanjem metabolisanja jednog leka, mogu dovesti do promene terapijske efikasnoti tog leka. Putem Cyt3A4 se metaboliše 60% svih lekova, kao što su lekovi u terapiji hipertenzije, lekovi za snižavanje masnoće u krvi, benzodijazepiini, lekovi u terapiji side, imunosupresivi itd. Tu spadaju i nesedativni antihistaminici koji se koriste u alergijskim reakcijama. Inhibitori ovog izoenzima su: oralni antimikotici (flukonazol), makrolidi (eritromicin), a induktori rifampicin, ketokoazol, sok od grejpfruta, itd. (napisano je ranije). Istovremena primena soka od grejpfruta i terfenadina (oralnog antihistaminika) dovodi do ventrikularne aritmije zato što je enzim inhibiran, a terfenadin nagomilan. - Reakcije na nivou eliminacije su interakcije koje se dešavaju na mestu izlučivanja leka. Npr. penicilin i probenecid koji se eliminišu aktivnom tubularnom sekrecijom. Probenecid se vezuje za transporter i usporava eliminaciju penicilina, produžavajući tako njegovo terapijsko delovanje, tj. boravak u organizmu. Promenom aciditeta se može ubrzati ili usporiti elminacija nekog leka tako da se bazni lekovi, koji se eliminišu putem mokraće, lakše eliminišu ako se zakiseli mokraća, a suprotno je sa kiselim lekovima. - Mnoge interakcije se mogu korisiti u terapijske svrhe. Primer je sinergističko dejstvo antibiotika gdje i jedan i drugi deluju bakteriostatski, a udrućenim delovanjem se dobija bakteriocidni efekat.
32
Vladimir Đurović
2017.
Dejan Vujčić
Farmakodinamske interakcije To su one interakcije koje nastaju na mestu dejstva leka. Sinergizam i antagonizam – mogu se desiti npr. na nivou receptora - Salbutamol – propranolol - NSAIL2 - antihipertenzivi - Sidenafil – nitrati - H1 antagonisti, benzodijazepini – alkohol - Diuretici Henleove petlje – kardiotonici - kontraceptivne pilule – antibiotici - Varfarin – antibiotici (ili aspirin) - sulfometaksazol – trimetoprim
Farmaceutske interakcije - Primer interakcije van tela bolesnika je primena fenitoina u rastvoru dekstroze. Takve interakcije su prepoznatljive. Ako dođe do precipitacije, promene boje, stvaranja gasova to ukazuje da je nastupila hemijska reakcija između supstanci koje se nalaze u špricu, boci... te takav rastvor ne treba primenjivati. Neke interakcije i nisu prepoznatljive, ali čim dođe do premene boje tablete, kreme i sl. znači da je došlo do neke interakcije te se stoga takvi preparati ne smeju primenjivati. To može nastati i usled neadekvatnog čuvanja preparata ili isteka roka trajanja. - Drugi primer interakcija van tela bolesnika je slučaj kada se u jednom špricu zajedno daju amfoteracin i gentamicin kao antibiotska terapija. Kod takvog davanja dolazilo je do interakcije između supstanci, što je dovelo do zaključka da se aminoglikozidi sa beta laktamima daju u odvojenim špricevima.
2
NSAIL= NeSteroidni AntiInflamatorni Lekovi
33
Vladimir Đurović
2017.
Dejan Vujčić
ZAVISNOST OD LEKOVA Lekovi mogu prouzrokovati zavisnost ukoliko se uzimaju duže vreme. Zavisnost može biti: a) Psihička - potreba uzimanja lekova u cilju izazivanja prijatnih ili posebnih raspoloženja. Npr. konzumiranje duvana (nikotinska zavisnost). Mnogo ozbiljnija zavisnost se može javiti u slučaju opijata, koji, ukoliko im se prekine unos, mogu dovesti do razvoja teškog apstenencijalnog sindroma kojeg karakterišu psihomotorne tegobe, a one se mogu završiti jakim konvulzijama i teškim stanjem. b) Fizička – promenjeno stanje organizma koje se posle prestanka unošenja leka manifestuje fizičkim poremećajima (apstinencijalni sindrom). c) Tolerancija – zavisna osoba mora da uzima sve veće doze jer prethodne doze više nisu efektivne. PRINCIPI KLINIČKOG ISPITIVANJA LEKOVA I UTICAJ POLA NA UZIMANJE LEKA Ispitivanja lekova su ispitivanja koja se moraju sprovesti pre stavljanja lekova u promet. To su pretklinička i klinička. 1. Pretklinička ispitivanja Obuhvataju hemijsko – farmaceutska ispitivanja i ispitivanja na životinjama. Kada se sintetiše neka supstanca ili se naprave polusintetske modifikacije nekog leka koji već postoji, onda ta potpuno nova supstanca mora da se hemijsko-farmaceutski ispita, tj. da se utvrdi da li je dovoljno stabilna (da li može da postoji godinu, dve ili više), da li je reaktivna i da li se lekovita supstanca međusobno inhibiše. Npr. ispitivanje izolovanog aktinomicetata (antibiotik). Hemijsko- farmaceutska ispitivanja su pokazala da, gde god se nađu zajedno dva molekula ovog leka, oni se međusobno vežu i tako taj antibiotik gubi svoju funkciju. Zato se prave modifikacije tog molekula kako bi se stvorila supstanca koja je stablna i koja nije jako reaktivna. Pored hemijsko- farmaceutskih ispitivanja, rana ispitivanja podrazumevaju i ispitivanja na životinjama. Ona se sprovode da bi se videlo kakve su osobine supstance koje su sintetisane, da li će one moći da bude lekovi, ili ne. Ova ispitivanja podrazumevaju farmakodinamska, farmakokinetska i toksikološka ispitivanja. a. Farmakodinamska ispitivanja su ispitivanja koja pokazuju da li sintetitisana supstanca deluje na bilo koji način na organizam. Ispitivanjem na životnjama prati se uticaj te supstance na ponašanje, ishranu, agresivnost, dobijanje težine. Osim toga postoji i uticaj na organske sisteme, KVS, TA, na rad srca, krvne sudove, CNS, RT, GIT.. b. Farmakokinetska ispitivanja podrazumevaju ispitivanje resorpcije iz GIT-a, mišićnog i potkožnog tkiva, ispitivanje raspodele, ispitivanje potencijalnog metabolizma itd. Na osnovu ovih ispitivanja može se doći do saznanja na koji način ova supstanca može da se daje. Ako se npr. utvrdi da se ne resorbuje iz GIT-a, daje se parenteralno, ako se utvrdi da intramuskularna primena izaziva nekrozu i iritaciju onda se daje intravenski. c. Toksikološka ispitivanja su ispitivanja čiji je cilj da se utvrdi da li je supstanca prihvatljivo toksična ili je pretoksična. Neka supstanca može biti toksična ili netoksična, ali njen stepen toksičnosti se uvek upoređuje sa potencijalnim indikacijama. Ako npr. neku supstancu treba da koristimo kao anksiolitik (za smirenje) i ako se utvrdi da ona oštećuje jetru ili ćelije krvne loze tada se ona ne može koristiti kao anksiolitik jer je za ovu indikaciju pretoksična. Međutim, ako supstancu koristimo kao citostatik ili za AIDS, tj. oboljenja koja dovode do smrti, a utvrđeno je da oštećuje jetru, ćelije krvne loze ili GIT, onda se smatra da je ta toksičnost prihvatljiva. Toksičnost supstanci je relativna i zavisi od indikacija, jedino ako ubija pacijenta znači da je pretoksična za bilo koje indikacije. 34
Vladimir Đurović
2017.
Dejan Vujčić
Toksikološka ispitvanja obuhvataju: - Ispitivanja akutne toksičnosti koja podrazumeva ispitivanja toksičnosti jedne doze, pri čemu se kreće sa jednom proizvoljnom dozom i ukoliko se ta doza kod životinja dobro podnosi, ona se polako povećava sve dok se ne dobije ona doza koja ubija 50% životinja tj. LD50. Pri tome ove doze upoređujemo sa dozom koja je izazvala bilo kakav farmakodinamski odgovor kod životinja. Ako je doza od 100 jedinica izazvala bilo kakav farmakodinamski odgovor, a doza od 50 jedinica je LD50 tu dozu ne možemo da koristimo. Ukoliko je LD50 značajno iznad doze koja je dovela do nekog odgovora nastavljaju se dalja ispitivanja. - Osim akutne toksičnosti, ispituje se i subaktuna, subhronična i hronična. Ovo podrazumeva davanje doze koja je niža od LD50 tj. od doze koja nije izazvala smrt ali duži vremenski period (nekoliko dana, nedelja, meseci...) i tada se posmatra dejstvo kako na ponašanje životinja, tako i na sve organske sisteme. - U toksikološka ispitivanja spada i ispitivanje teratogenosti, mutagenosti i kancerogenosti. Ispitivanje teratogenosti i mutagenosti znači ispitivanje uticaja potencijalne lekovite supstance na plod, tj. ispitivanje mogućnosti pojave malformacija ploda, oštećenja razvoja itd. Ova ispitivanja mutagenosti i malformacija su značajna ako imamo supstancu koja će se koristiti potencijalno hronično, npr. lekovi za sniženje TA, ali ako imamo supstancu koja će se koristiti potencijalno kratko vreme, npr. oralni antibiotici, tada ova ispitivanja nisu tako bitna. Kancerogena ispitivanja su ispitivanja potencijalnog kancerogenog uticaja supstance i ona se ispituju najčešće na bakterijama, kolonijama ćelija ili životinjama. Tu se ispituju hromozomske malformacije, tj. ako se te malformacije pojave, supstanca je potencijalno kancerogena. Ovo su bila pretklinička ispitivanja i na osnovu njih se može zaključiti da supstanca: - potencijalno deluje na nešto - da je prihvatljivo toksična - da se može davati na izvestan način - pošto se utvrđuju farmakokinetski parametri i ako znamo kakvo je poluvremen izlučivanja, potrebno je znati i u kom doznom intervalu se ta supstanca može davati. Ako se navedene stavke ispitaju i ako su pozitivni, prelazi se u klinička ispitivanja lekova. Klinička ispitvanja potencijalnih lekova su ispitivanja na životinjama, kako bi se supstanca primenila kod ljudi i kakve bi efekte izazvala. Bilo kakva sprovođenja i ispitivanja na ljudima vrše se uz odobravanje etičkog komiteta.
2. Klinička ispitivanja- Imaju 4 faze: a) Prva primena potencijalne supstance na ljudima i to zdravim odraslim muškarcima. Ovo se vriši na zdravim osobama iz razloga što se one mnogo bolje mogu prilagoditi bilo kakvim negativnim promena nego bolesne osobe. Kreće se sa niskom dozom koja se polako povećava sve do doze koja će izazvati neka neželjena dejstva. Prvo što se gleda kod zdravih osoba je sigurnost potencijalne supstance. Redovno im se vadi krv i ispituje farmakokinetika, potencijalno dejstvo na organe, toksičnost, itd. b) Primena potencijalnog leka na malim grupama muških pacijenata i tada se može utvrditi da li lek ispoljava terapijsko dejstvo koje smo očekivali. Pacijenti bi trebalo da budu što homogeniji i zdraviji. Ako ispitujemo supstancu koja će biti potencijalni antihipertenziv, onda biramo pacijente koji su inače zdravi imaju samo povišen krvni pritisak. Ako ispitujemo lek za lečenje astme, onda ispitujemo zdrave pacijente koji imaju samo astmu, jer je cilj da se sagleda farmakodinamija i farmakokinetika, kao i podnošljivost supstance. Ispitivanja se vrše na muškarcima jer se ne zna kakav bi efekat ostavila 35
Vladimir Đurović
2017.
Dejan Vujčić
na plod. Određuje se optimalna doza i optimalni interval primene. U ovoj fazi posmatramo i efekat potencijalne supstance na samo jednu patologiju. Ukoliko se u 2. fazi pokazalo da lek deluje, da je prihvatljivo toksičan, da su mu farmakokinetski parametri dobir, prelazi se u 3. fazu. c) Sprovodi se na realnim populacijama pacijenta, od nekoliko stotina do nekoliko hiljada. Ona je multicentrična i multinacionalna, vrši se na pacijentima sa različitim oboljenjima. U ovoj fazi supstancu koju registrujemo upoređujemo sa lekovima koji se koriste za određeno oboljenje. Ako imamo uticaj na krvni pritisak onda jedan grupa pacijenata dobija onu supstancu koju ispitujemo, a druga dobija lek za krvni pritisak koji već koristi. Lek se ne može registrovati ako nije efikasniji ili sigurniji od lekova koji se već nalaze u prometu. Ova faza obuhvata: - otvorena ispitivanja – ispitanik i lekar znaju da se ispituje novi lek - jednostruko slepa ispitivanja – pacijenti ne znaju da se ispituje novi lek - dvostruko slepa ispitvanja – ni lekar ni pacijenti ne znaju da se ispituje novi lek Ova ispitivanja mogu biti i : - unakrsna – kada jedan pacijent dobije jedan lek, ima period kada je bez leka, a potom dobija drugi lek. - uporedna – kada jedna grupa pacijenata sve vreme dobija jedan lek, druga grupa pacijenata dobija drugi lek. Ako i 3. faza pokaže da je lek prihvatljivo dobar i prihvatljivo toksičan, onda se lek registruje i prelazi se na 4. fazu ispitivanja leka. *4. faza nedostaje...
INDEKS POJMOVA
36
Vladimir Đurović
2017.
Dejan Vujčić
Farmakologija – nauka o lekovima koja proučava međudejstvo lekova i organizma - Opšta farmakologija – osnovi farmakologije - Specijalna farmakologija – sistemska, bavi se pojedinim sistemima organa Farmakognozija – nauka koja se bavi proučavanjem droga (biljnog porekla). Pharmacon= lek, Gnosis= znanje Galenska farmacija – bavi se izradom lekova u apoteci korišćenjem znanja farmaceutske tehnologije Farmakokinetika – nauka koja proučava uticaj organizma na lek Farmakodinamika – nauka koja proučava uticaj leka na organizam Farmakogenetika – nauka koja proučava promene dejstva lekova izazvane genskim faktorima Farmakoterapija – proučava način korišćenja lekova Klinička farmakologija – bavi se lekovima koji se koriste u kliničkoj praksi (sistemsko praćenje lekova koji dolaze u populaciju Toksikologija – nauka koja se bavi proučavanjem otrova (toksina) Farmakoepidemiologija – izučava da li se lekovi adekvatno koriste za određenu bolest Lek – proizvod za kojeg je naučnim putem ili postupkom dokazano da se u određenim količinama i na određeni način može koristiti radi suzbijanja ili lečenja bolesti Gotov lek – lek proizveden u fabrici i nosi svoj zaštićeni naziv proizvođača Magistralni lek – lek proizveden u apoteci, prema tačnim propisima lekara (navodi svaku supstancu u receptu) Galenski lek – lek proizveden u apoteci, prema već ustaljenim iskustvima i proskripcijama Biljni lek – lek sačinjen od biljnih sirovina Zavojni materijal – isto pripada lekovima, koristi se za sanaciju rana Ostale vrste lekova; krv, plazma i srodni proizvodi (serumi, vakcine) – lekovi dobijeni iz ljudi ili životinja Otrov – svaka supstanca unesena u organizam u relativno maloj količini koja može izazvati oštećenje organizma (privremeno ili trajno), ili smrt. SVAKI LEK JE I OTROV. Ksenobiotik – svaka supstanca iz okruženja koja dospe u organizam, a ne pripada spletu metaboličkih procesa organizma (hrana, lekovi, otrovi)
37
