OBAT TROMBOLITIK Obat-obat
trombolitik
gumpalan
darah
digunakan
(trombi).
untuk
Gumpalan
melarutkan darah
dapat
terbentuk pada semua pembuluh darah, namun ketika terbentuk di pembuluh darah koroner, serebral atau pulmonal, akan mengancam hidup, trombi koroner dapat menyebabkan infark miokard, trombi pembuluh darah serebral
dapat
menyebabkan
stroke,
tromboemboli
pulmoner dapat menyebabkan gagal jantung dan gagal napas. Oleh karena itu, penting untuk mendiagnosis cepat dan menangani gumpalan darah. Mekanisme
Thrombolisis
Obat trombolitik melarutkan gumpalan darah dengan mengaktifkan plasminogen yang membentuk produk yang disebut plasmin. Plasmin adalah enzim penghancur protein yang dapat memutuskan ikatan antara molekul fibrin, f ibrin, yang menyusun gumpalan darah. Karena mekanisme ini, obat trombolitik disebut juga ‘aktivator plasminogen’ dan ’obat fibrinolitik’. Ada tiga kelas utama obat fibrinolitik, yaitu Aktivator Plasminogen
Jaringan
(tPA),
Streptokinase
(SK),
dan
Urokinase (UK). Meskipun obat-obat ini dapat melarutkan gumpalan darah namun berbeda dalam mekanismenya.
Gambar di atas menggambarkan mekanisme fibrinolitik tPA dan SK. Turunan tPA adalah obat trombolitik yang paling sering digunakan terutama untuk gumpalan darah di koroner
dan
pembuluh
darah
serebral,
karena
kekhususannya mengaktifkan plasminogen yang terikat di fibrin. Mekanisme tPA menghancurkan gumpalan yaitu tPA terikat
ke
fibrin
di
permukaan
gumpalan
darah,
mengaktivasi plasminogen yang terikat ke fibrin. Plasmin dilepaskan dari plasminogen yang terikat fibrin, kemudian
molekul fibrin dihancurkan oleh plasmin dan gumpalan terlarut. Plasmin
adalah
protease
yang
dapat
menghancurkan
molekul fibrin, sehingga dapat melarutkan gumpalan. Namun,
penting
dicatat
bahwa
plasmin
juga
menghancurkan protein sistemik lain termasuk fibrinogen. Namun karena spesifitas fibrin yang dihancurkan oleh tPA, pelarutan gumpalan dari fibrinogen sirkulasi lebih sedikit daripada SK dan UK. Meskipun tPA cenderung selektif untuk
plasminogen
yang
terikat
pada
fibrin,
tPA
mengaktifkan plasminogen sirkulasi dengan melepaskan plasmin
yang
menyebabkan
penghancuran
fibrinogen
sirkulasi dan menimbulkan keadaan fibrinolitik sistemik. Dalam keadaan normal, α2-antiplasmin yang bersirkulasi dalam darah menginaktifkan plasmin tetapi dosis terapetik tPA dan SK menyebabkan pembentukan plasmin berkurang untuk
mengatasi
konsentrasi
α2-antiplasmin
yang
bersirkulasi. Secara ringkas, meskipun tPA relatif selektif bekerja pada fibrin gumpalan darah, tetapi dapat memicu keadaan
lisis
diharapkan.
sistemik
dan
perdarahan
yang
tidak
SK bukan protease dan tidak memiliki aktivitas enzimatik, namun membentuk kompleks dengan plasminogen yang melepaskan plasmin. Berbeda dengan tPA, SK tidak terikat terutama pada fibrin gumpalan darah dan oleh karena itu terikat
secara
seimbang
pada
plasminogen
yang
bersirkulasi maupun yang tidak bersirkulasi. Oleh karena itu,
SK
memproduksi
fibrigenolisis
dan
fibrinolisis
gumpalan signifikan. Karena alasan ini, tPA lebih disukai sebagai agen trombolitik daripada SK, terutama untuk melarutkan gumpalan di koroner dan pembuluh darah serebral. Karena SK dibuat dari streptococci, pasien yang memiliki riwayat infeksi streptococci membutuhkan dosis SK yang lebih tinggi untuk memproduksi trombolisis. Penting
dicatat
bahwa
efektivitas
obat
trombolitik
bergantung pada umur gumpalan. Gumpalan yang lebih lama memiliki fibrin yang berhubungan silang dan lebih padat. Oleh karena itu, gumpalan lebih sulit dilarutkan. Untuk mengobati infark miokardial akut, obat trombolitik idealnya diberikan dalam 2 jam pertama. Lebih dari itu, efektivitasnya berkurang dan dosis yang lebih tinggi dibutuhkan untuk mencapai lisis yang diharapkan. Obat Thrombolitik Spesifik
Aktivator Kelompok
Plasminogen obat
trombolitik
Jaringan
digunakan
pada
infark
miokardial akut, stroke thrombotik serebrovaskular dan embolisme
pulmoner.
Untuk
infark
miokardial
akut,
aktivator plasminogen jaringan secara umum lebih disukai dari streptokinase. Alteplase (Activase®; rtPA) adalah bentuk rekombinan dari tPA manusia. Alteplase memiliki waktu paruh pendek (5 menit)
dan
oleh
karena
itu
diberikan
secara
bolus
intravena diikuti dengan infus. Retaplase (Retavase®) dibuat secara genetik, turunan yang
lebih
kecil
dari
tPA
rekombinan
yang
telah
ditingkatkan potensinya dan bekerja lebih cepat dari rTPA. Retaplase biasanya diberikan sebagai injeksi bolus IV. Retaplase digunakan pada infark miokardial akut dan embolisme paru. Tenecteplase (TNK-tPA) memiliki waktu paruh yang lebih panjang dan afinitas ikatan yang lebih besar untuk fibrin daripada rTPA. Karena kwatu paruh yang lebih panjang, dapat diberikan secara IV bolus. TNK-TPA hanya digunakan pada infark miokardial akut.
Streptokinase Streptokinase dan anistreplase digunakan pada infark miokardial
akut,
thrombosis
vena
dan
aterial,
dan
embolisme paru. Ikatan ini antigenik karena diturunkan dari bakteri streptokokus. Streptokinase alami (SK) bekerja kurang spesifik sehingga kurang diminati sebagai obat trombolitik daripada tPA karena menyebabkan banyak fibrigenolisis. Anistreplase
(Eminase)
adalah
kompleks
SK
dan
plasminogen. Anistreplase lebih memiliki spesifitas bekerja pada fibrin dan aktivitas yang lebih lama daripada SK alami. Namun, menyebabkan fibrigenolisis. Urokinase Urokinase (Abbokinase®; UK) aktivator plasminogen tipe urine (uPA) karena dibentuk di ginjal dan ditemukan di urine. Urokinase jarang digunakan karena seperti SK, UK menyebabkan fibrigenolisis. Satu kelebihan UK dari SK adalah nonantigenik. Efek Efek
samping samping
komplikasi
dari
dan semua
perdarahan
yang
obat
Kontraindikasi trombolitik
disebabkan
adalah
fibrigenolisis
sistemik
dan
Perdarahan
lisis
sering
sumbatan terjadi
pada
hemostatik tempat
normal.
kateterisasi,
meskipun perdarahan gastrointestinal dan otak pun dapat terjadi. Oleh karena itu, pasien yang pernah mengalami trauma atau yang memiliki riwayat stroke perdarahan serebral biasanya tidak diberi trombolitik. Retrombolisis biasanya terjadi mengikuti trombolisis dan oleh karena itu antikoagulan bersamaan
seperti dan
beberapa waktu.
heparin
dilanjutkan
biasanya
setelah
diberikan
trombolitik
untuk
