Nama : Idama Asido Rohana Simanjuntak NIM
: I1A010052
NITROGLISERIN
Nitrogliserin dapat dipandang sebagai protptipe kelompok ester asam nitrit dan nitro dari polialkohol. Walaupun nitrogliseerin dipakai dalam pembuatan dinamit, formulasi nitrogliserin yang digunakan dalam ilmu kedokteran tidak eksplosif. Tablet sublingual konvensional nitrogliserin bisa kehilangan potensinya ketika disimpan sebagai hasil volatilisasi dan perlekatan pada permukaan plastik. Oleh karena itu nitrogliserin harus disimpan secara rapat di dalam tempat gelsa yng tertutup. Nitrogliserin tidak sensitif terhadap sinar. Penelitian aktivitas struktur menunjukkan bahwa nitrogliserin aktif secara terapeutik dapat melepaskan nitrogen oksida (NO) di dalam otot polos vaskular jaringan target. Sayangnya semua obat nitrogen oksida ini dapat merangsang timbulnya tolenransi silang bila diberikan dengan dosis tinggi. Oleh karena itu farmakokinetik menentukan pemilihan ibat dan cara terapi bila menggunakan nitrat. Farmakokinetik Penggunaan nitrat organik sangat dpengaruhi oleh adanya nitrat reduktase organik hati kapasitas tinggi yang memindahkan gugusan nitrat dari molekul induknya dan menginaktifkan obat tersebut. Oleh karena itu ketesediaan hayati dari nitrat organik oral tradisional (nitrogliserin) adalah sangat rendah (kurang
dari 10-20%). Oleh karena itu, pemberian sublingual yang menghindari efek first pass, lebih disenangi untuk mencapai kadar rendah terapeutik secara cepat. Nitrogliserin diabsorpsi secara efisien melalui cara sublingual ini dan mencapai konsetrasi darah terapeutik dalam waktu beberapa menit. Namun dosis total yang harus diberikan pada cara ini harus dibatasi untuk mencegah efek yang berlebihan; oleh karena itu, lamanya efek adalah sangat singkat (15-30 menit). Bila diperlukan masa kerja yang lebih panjang, dapat diberikan preparat oral yang mengandung sejumlah obat yang cukup untuk menghasilkan kadar darah sistemik panjang dari obat atau metabolit aktif. Cara pemberian nitrogliserin tersedia yang lain meliputi cara transdermal atau absorpsi bukal dari preparat lepas lambat; seperti yang dijelaskan di bawah. Amil nitrit dan nitrit lainnya adalah cairan yang sangat mudah menguap, Amil nitrit tersedia dalam ampul gelas mudah pecah yang dikemas dalam suatu kain pelindung. Ampul tersebut dapat dipecahkan dengan jari, menghasilkan pelepasan uap yang dapt dihisap melalui kain pembungkus. Cara inalasi tersebut memberikan absorpsi yang sangat cepat dan, seperti pemberian sub lingual, menghindari efek first pass hati. Setelah diabsorpsi, senyawa nirat yang tidak diubah mempunyai waktu paruh hanya 2-8 menit. Sebagian metabolit denitrasinya mempunyai waktu paruh yang lebih panjang sampai 3 jam. Dari metabolit nitrogliserin (dua dinitrogliserin dan dua benuk mononitro), yang merupakan derivat dinitro memiliki efikasi vasodilator yang berati; mungkin memberikan sebagian besar efek terapeutik nitrogliserin yang diberikan per oral. Metabolit 5-mononitrat dan isosorbid dinitrat
adalah suatu metabolit yang aktif dan tersedia untuk pemakaian klinik sebgai isosorbid mononitrat. Ekskresi terutama dalam bentuk turunan glukuronida dari metabolit denitrasi, adalah sebagian besar melalui ginjal. Farmakodinamik Nitrogliserin dan analognya adalah obat selektif yang tidak biasa, dalam dosis terapeutik, kerjanya terutama pada sel-sel oto polos. Kerja lain yang berarti dalam klinik adalah pada agregasi trombosit. A. Mekanisme Kerja pada Otot Polos Nitrogliserin tampaknya mengalami denitrasi, melepaskan ion nitrit bebas, disalam sel otot polos seperti pada jaringan lain, oleh trasferase glutation S. Suatu reaksi enzimatik lain yang tidak dikenal membebaskan nitrogen oksida (NO) dari molekul obat induknya (parent drug molecule). NO adalah suatu vasodilator yang jauh lebih poten daripada nitrit, yang dirinya sendiri juga bisa membebaskan NO. NO menyebabkan aktivasi guanilil siklase dan peningkatan dalam siklik GMP, yang merupakan langkah pertama terjadinya relaksasi otot polos. Produksi prostaglandin E atau prostasiklin bisa juga berperan. Tidak ada bukti yang menunjukkan bahwa reseptor otomotik terlibat dalam respon primer dari nitrat. B. Efek-efek pada Sistem Organ
Nitrogliserin merelaksasi semua jenis otot polos terlepas dari penyebab tonus otot yang sudah ada. Nitrogliserin secara praktis tidak mempunyai efek lansung pada jantung atau otot rangka. 1. Otot polos vaskular- Seua segmen sistem vaskular mulai dari
arteri yang besar sampai ke vena yang besar akan relaksasi dalam respon terhadap nitrogliserin. Vena memberikan respons pada konsentrasi yang paling rendah, sedangkan arteri pada konsentrasin yang sedikit lebih tinggi. Arterioli dan sfingter prekapiler kurang berdilatasi dibandingkan dengan arteri dan vena besar. Efek tidak langsung dari nitrogliserin terdiri atas refleks-refleks yang ditimbulkan oleh baroreseptor dan mekanisme hormonal sebagai resppons terhadap berkurangnya tekanan arteri. 2. Kerja pada trombosit-Nitrogen oksida yang dibebaskan dari nitrogliserin merangsang guanilil siklase dalam trombosit seperti dalam otot polos. Peningkatan siklik GMP yang dihasilkan akan mengurangi agregasi trombosit. Barangkali ini turut berperan dalam pemberian intravena nitrogliserin di dalam mengurangi ukuran infark dan kematian setelah terjadi infark miokard. Toksisitas & Toleransi A. Efek samping yang akut: toksisitas akut utama dari nirat organik adalah perluasan langsung dari vasodilatasi terapeutik: hipotensi ortostatik, takikardia, dan sakit kepala hebat yang berdenyut-denyut. Glaukoma,
pernah dipertimbangkan sebagai suatu kontradiksi, tetapi ternyata nitrat organik dapat digunakan dengan aman pada keadaan tekanan intraokular yang meningkat. Nmaun nitart dikontradiksikan jika tekanan intrakranial yang meningkat B. Toleransi : Dengan pemaparan nitrat yang terue menerus, oto polos yang diisolasi bisa terjadi toleransi lengkap, dan pada manusia secara progresif menjadi lebih toleran bila digunakan preparat jangka pangjang (oral, transdermal) atau infus intravena secara terus menerus tanpa interupsi selama lebih dari beberapa jam. Penggunaan Klinik Nitrat Nitrogliserin sublingual adalah yang paling sering digunakan untuk pengobatan angina yang segera. Karena lama kerja nitrogliserin yang singkat (tidak lebih ari 20-30 menit), nitrgliserin tidak cocok untuk terapi maintenance. Permulaan kerja nitrogliserin intravena juga cepat, tetapi efek hemodinamikanya cepat hilang dengan menghentikan infusnya. Sedangkan nitrogliserin yang diabsorpsi lambat meliputi bentuk bukal, preparat oral, dan preparat transdermal.
