GANGGUAN LEUKOSIT (NEUTROPENIA & AGRANULOSITOSIS)
A. NEUTROPENIA
Neutropenia adalah kelainan pada darah yang diidentifikasi dengan jumlah sel neutrofil (salah satu tipe sel darah putih) yang rendah. Sel-sel neutrofil adalah bagian dari sel darah putih atau leukosit (sekitar 50-70% dari total sel darah putih) yang berada dalam sirkulasi, dan sel neutrofil ini berperan sebagai penangkal penangkal infeksi dengan membunuh membunuh bakteri yang berada dalam darah. Oleh karena itu, pasien yang mengalami neutropenia menjadi lebih rentan terhadap infeksi bakteri dan hal ini dapat secara langsung mengancam kehidupan mereka bila tidak segera ditangani. Neutropenia dapat berlangsung akut atau kronis, yaitu tergantung dari lama terjadinya penyakit. Pasien dinyatakan menderita neutropenia kronis bilamana ia mengalaminya selama lebih dari 3 bulan. Efek dari neutropenia, penurunan neutrofil sistemik, pada rongga mulut mulai dicatat pada awal abad ke-20. Literatur terdahulu menjelaskan sejumlah manifestasi berkurangnya PMN yang beredar meliputi infeksi kulit, infeksi pernafasan bagian atas, otitis media, stomatitis, eksfoliasi dini dari gigi, dan gingivitis berat dengan ulserasi. Sebagian besar kasus ditemukan pada anak-anak, dan kelainan PMN yang berat seringkali memberi dampak yang fatal. Penyebab neutropenia sangatlah banyak dan meliputi obat-obatan (berhubungan dengan obat antithyroid, phenothiazine, quinidine, penicillin, sulfonamide, dan antibiotik lain), radiasi, penyakit (diabetes mellitus; Down syndrome; Felty syndrome; tuberculosis; leukemia; aplastic anemia; dan infeksi virus, bakteri, rickettsia, serta protozoa lain), dan kondisi autoimun. Sebagian besar neutropenia sistemik tampak idiopatik, tetap faktor genetik dapat berperan penting. Chronic idiopathic neutropenia memiliki rentang keparahan mulai dari ringan (1.000 hingga 2.000 PMN/mm 3) hingga berat (< 500 PMN/mm 3), dengan derajat suppresi neutrofil sesuai dengan perluasan dan keparahan gejala sistemik. Manifestasi oral dari neutropenia kronis meliputi gingivitis, aggresive periodontitis, dan ulserasi dalam rongga mulut. Cyclic neutropenia, pertama kali ditemukan oleh Leale pada tahun 1910, adalah kondisi langka yang menunjukkan episode neutropenic selama 1 minggu setiap 3 minggu. Meski penyebabnya tidak ti dak diketahui, gangguan regulasi re gulasi di dalam hematopoietic stem cell dianggap
1
sebagai penyebabnya. Gejala dental meliputi gingiva yang meradang, aphthous ulcer, dan kerusakan periodonal early-onset.
DISFUNGSI NEUTROFIL
Respon normal neutrofil terhadap invasi mikrobial adalah migrasi ke lokasi infeksi, kemudian diikuti oleh fagositosis dan membunuh mikroorganisme. Agar hal ini dapat terjadi, kejadian berikut ini harus terjadi: 1. Stem cell dari sumsum tulang berdiferensiasi menjadi PMN 2. Neutrofil yang telah matang dilepaskan dari sumsum tulang ke aliran darah 3. PMN menepi dan melekat pada endothelium pembuluh darah 4. Neutrofil bergerak dari pembuluh darah ke jaringan ikat 5. Neutrofil bergerak melalui jaringan ikat ke lokasi infeksi 6. PMN mengidentifikasi, melekat, dan menelan benda asing (bakteri) 7. Bakteri dibunuh dan dicerna oleh neutrofil Respon yang tepat dari PMN terhadap invasi bakteri membutuhkan sejumlah proses biologis neutrofil yang berjalan tanpa adanya gangguan. Proses ini meliputi (1) adherensi, perlekatan PMN ke sel endothelial melalui molekul perlekatan khusus pada permukaan PMN; (2) chemotaxis, migrasi sel ke arah gradien molekul chemotactic, seperti produk pembelahan komplemen (C5a) atau peptida bakteri (peptida formylmethionyl); (3) fagositosis, penelanan benda asing ke dalam phagolysosome melalui invaginasi membran sel yang kemudian diiktui dengan pengenalan molekul host spesifik yang terikat ke permukaan bakteri (opsonin, misalnya immunoglobulin G dan C3b); dan (4) pembunuhan bakteri, penghancuran mikroorganisme dengan pelepasan konstituen lysosome ke dalam phagoliysosome.
Gambar 1. Ilustrasi skematik dari perjalanan oposinization dan fagositosis.
2
Berbagai teknik telah dikembangkan agar dapat melakukan pengukuran in vitro atas proses biologis PMN ini. Dengan menggunakan cara ini, kerusakan dalam fungsi PMN manusia dapat ditentukan.
KLASIFIKASI NEUTROPENIA
Klasifikasi neutropenia berdasarkan perhitungan absolute neutrophil count (ANC) yang mengukur sel-sel neutrofil per mikroliter adalah sebagai berikut: • Neutropenia ringan (1000
rambut, kulit, tulang, darah dan lainnya. Karena kemoterapi juga
mempengaruhi darah, salah satu sel yang dapat dipengaruhinya adalah sel darah putih. Oleh karena itu, Neutropenia menjadi salah satu efek samping yang kerap terjadi. Efek neutropenia pada pasien kanker yang mendapat kemoterapi: • Efek langsung pada pasien:– Meningkatnya kerentanan terhadap terjadinya infeksi • Resiko infeksi berhubungan dengan: – Derajat neutropenia (makin berat derajatnya maka makin besar resikonya) – Durasi neutropenia (makin lama waktunya maka makin besar resikonya) • Efek pada dosis & jadwal kemoterapi sang pasien: – Terjadinya penurunan dosis kemoterapi – Terjadinya penundaan jadwal kemoterapi Suatu keadaan dimana terjadi neutropenia grade 3 atau 4 disertai meningkatnya suhu tubuh (demam) > 38.5 °C dikenal dengan istilah Febrile Neutropenia. Neutropenia dapat bersifat genetik, familial, idiopatik atau sekunder terhadap infeksi virus, bakteri,
atau
protozoa
atau
penyakit
sistemik.
Semua
bentuk
mempengaruhi kesehatan periodontal. Neutropenia utama antara lain: 3
neutropenia dapat
Cyclic neutropenia chronic benign neutropenia familial neutropenia chronic idiopathic neutropenia
Cyclic neutropenia
Ini adalah kondisi autosomal dominant yang diturunkan. Ia menyebabkan depresi siklik terhadap PMN di dalam darah perifer dengan interval yang bervariasi antara 15-55 hari dengan periode neutropenia yang lebih panjang antara 1-2 bulan (Page dan Good, 1957). Manifestasi klinis utamanya adalah pyrexia, ulserasi di dalam mulit dan infeksi kulit. Kondisi-kondisi ini muncul akibat adanya kerusakan stem cell di dalam sumsum tulang yang berhubungan dengan kerusakan kontrol haemopoietik feedback (Zucker-Franklin dkk, 1977). Gambaran rongga mulut dan periodontitis utama dari kondisi ini adalah ulserasi oral, gingivitis berat, dan kerusakan periodontal secara cepat serta hilangnya tulang alveolar. Pada gigi permanen, kerusakan tulang paling jelas terlihat disekitar gigi yang erupsi dahulu, yaitu molar pertama dan insisivus bawah (Rylander dan Ericsson, 1981; Spencer dan Fleming, 1985). Pasien dengan kondisi ini memerlukan pemeliharaan periodontal secara rutin dan harus diberikan scaling supra dan subgingiva secara seksama. Terapi antibiotik diperlukan untuk mengendalikan episode akut dan obat kumur antiseptik dapat membantu apabila ditemukan adanya ulserasi.
4
Gambar 1. Manifestasi periodontal pada gangguan fungsi neutrofil A dan B, penampilan klinis pasien dengan cyclic neutropenia : suatu kondisi yang melibatkan pengurangan jumlah dalam sirkulasi neutrofil (tingkat neutrofil darah 1.500 / rnm. A, anak 5 tahun dengan cyclic neutropenia. Perhatikan peradangan agresif dan luas dalam jaringan gingiva. B, Seorang anak 7 tahun dengan cyclic neutropenia menunjukkan inflamasi gingiva akut dan luas dan kehilangan attachment dengan resesi yang jelas. C dan D, penampilan klinis dan radiografi pasien dengan defisiensi adhesi leukosit (LAD tipe 1). Gangguan ini melibatkan cacat dalam migrasi transendothelial neutrofil, mengakibatkan kurangnya neutrofil ekstravaskuler pada lesi periodontal. Namun, infiltrat padat leukosit mononuklear ditemukan di periodontal lesions.170 Perhatikan peradangan jaringan jelas secara kli nis (C) dan kehilangan tulang yang luas terlihat pada pasien tersebut (D, panah) (Carranza, dkk.,2006 )
Chronic benign neutropenia pada anak-anak
Onset dari kondisi ini biasanya antara 6 hingga 20 bulan. Ada neutropenia sedang dengan lymphocytosis absolut dan monocytosis. Sumsum tulang tampak normal dan neutropenia dapat disebabkan oleh peningkatan kerusakan perifer. Infeksi pyogenic pada kulit dan membran mukosa adalah ciri khas dari kondisi ini. Namun, peningkatan jumlah monosit dalam kondisi ini dapat mengimbangi neutropenia dan dapat memberikan daya tahan yang cukup terhadap infeksi. Beberapa laporan kasus mengenai ciri rongga mulut dan periodontal dari kondisi ini telah dibuat dan sebagian besar berhubungan dengan laki-laki usia 4-12 tahun. Terdapat gingivitis 5
berwarna merah terang, hiperplastik, dan oedematous yang mengenai free dan attached gingiva sehingga gingiva mudah berdarah. Hal ini dapat mengakibatkan premature loss gigi sulung akibat hilangnya tulang. Beberapa anak yang lebih tua menunjukkan rapidly progressive periodontitis pada gigi-geligi permanen dengan generalized bone loss. Pada sebagian besar kasus, usaha yang dlakukan untuk mengendalikan kondisi dengan perawatan periodontal dinyatakan gagal dan early loss gigi sulung dan permanen tampaknya sulit untuk dicegah.
Benign familial neutropenia
Benign familial neutropenia adalah kondisi autosomal dominant yang diturunkan. Terdapat neutropenia sedang dan disertai monositosis. Sumsum tulang tampak normal dan kondisi dapat diakibatkan oleh anomali dalam mekanisme pelepasan sumsum. Laporan kasus pertama mengenai kondisi ini menggambarkan perubahan oral dan periodontal pada laki-laki usia 14 tahun dengan kondisi ini gingivitis berwarna merah terang, hiperplastik, oedematous, dan jaringan yang mudah berdarah. Ditemukan juga kehilangan tulang disekitar molar pertama yang menunjukkan adanya rapidly progressive periodontitis. Perawatan yang dilakukan adalah kontrol plak, scaling, dan obat kumur antiseptik tetap tidak 6
ada perawatan lanjutan jangka panjang yang dilaporkan. Laporan kasus lain mengenai 34 kasus dan 11 kontrol memberikan deskripsi serupa mengenai gambaran klinis dan juga menunjukkan bahwa meski perawatan umum dan kebersihan mulut yang baik dapat membantu mengendalikan kondisi periodontal tetapi tetap tidak dapat mencegah perkembangannya.
Severe familial neutropenia
Ini adalah kondisi yang lebih berat dibanding bentuk benign dan diturunkan dalam bentuk autosomal dominant. Terdapat neutropenia yang lebih jelas dan beberapa monositosis. Anakanak rentan terhadap infeksi berulang. Perubahan oral dan periodontal mirip dengan yang dijelaskan diatas tetapi lebih berat dan prognosisnya lebih jelek.
Chronic idiopathic neutropenia
Chronic idiopathic neutropenia terjadi lebih banyak pada wanita. Ini adalah neutropenia persisten dari lahir yang tidak bersifat siklik dan tidak tergantung pada riwayat keluarga. Terdapat infeksi rekuren yang persistent selama hidup dari penderita. Penyebab dari kondisi ini tidak dapat dipastikan tetapi mungkin dapat berupa abnormalitas maturasi dari granulosit di dalam sumsum tulang yang dapat berhubungan dengan kelainan autoimmune. Gambaran periodontal telah dilaporkan dalam dua laporan kasus Terdapat gingivitis yang berat, oedematous, dan hiperplastik dengan kehilangan tulang dan kondisi yang tidak berespon baik terhadap perawatan.
Abnormalitas Neutrofil
Telah tersedia banyak bukti yang memastikan bahwa penyebab gingivitis inflamatori dan periodontitis adalah bakteri. Namun, banyak faktor dapat merubah respon host terhadap infeksi mikrobial dan mempengaruhi konversi gingivitis menjadi periodontitis, demikian juga dengan perkembangan penyakit periodontal. Tentu saja sistem pertahanan host memiliki efek utama terhadap mikroflora oral dan menbentuk keseimbangan antara bakteri patogenik dari plak gigi dan host selama proses pembentukan penyakit. Keseimbangan ini dapat berubah oleh beberapa faktor seperti perubahan dalam flora dan/atau perubahan sistem pertahanan host, perkembangan penyakit akan terus terjadi hingga keseimbangan dapat terbentuk kembali. Pemeran utama dalam mekanisme pertahan host adalah polymorphonuclear neutrophil (PMN), yang ditunjuk sebagai baris pertama pertahanan host untuk memerangi infeksi bakterial akut. Gambaran morfologis khas dari semua tahap gingivitis dan periodontitis adalah akumulasi PMN di dalam jaringan ikat gingiva, junctional epithelium, dan gingival
7
crevice atau poket periodontal. Dengan adanya hubungan yang kuat antara PMN dan mikroflora periodontal, tidaklah mengejutkan bahwa penurunan fungsi neutrofil dapat menyebabkan peningkatan tingkat keparahan kerusakan periodontal. Bagian ini akan membahas hubungan antara abnormalitas neutrofil dan penyakit periodontal.
TANDA DAN GEJALA NEUTROPENIA
Neutropenia akut dapat mengembangkan gejala selama beberapa hari atau bahkan jam. Neutropenia penderita kronis dapat mengembangkan penyakit ini secara bertahap, tetapi terpengaruh selama berbulan-bulan, bahkan bertahun-tahun. Neutropenia kronis akan sering tidak menunjukkan gejala sampai infeksi terjadi. Neutropenia kronis akan sering tidak menunjukkan gejala sampai infeksi set in Infeksi ini biasanya muncul di mulut, tenggorokan, sinus, paru-paru, dan kulit. Beberapa gejala umum neutropenia diantaranya: •
Demam
•
Sariawan
•
Diare
•
Rasa terbakar saat kencing
•
Adanya pembengkakan dan/atau rasa sakit yang tidak lazim saat luka atau berlebihan
•
Serak di tenggorokan
•
Rasa sakir dan kemerahan pada luka
•
Nafas yang tersengal-sengal
•
Rasa dingin yang menggigil
•
Infeksi telinga dan infeksi gusi, tonsilitis, abses kulit, dan bahkan penyakit periodontal. Dalam beberapa kasus, infeksi yang mengancam jiwa atau sepsis dapat mengatur, harus dirawat inap dan intravena antibiotik.
8
Gambar 2. Tanda dan gejala klinis serta gambaran histologis pasien dengan neutropenia
DIAGNOSA & EVALUASI PASIEN DENGAN NEUTROPENIA
Evaluasi dimulai dengan memastikan adanya neutropenia sesuai dengan standar hitung neutrofil berdasarkan usia. Biasanya dibutuhkan perhitungan berulang untuk menghilangkan kemungkinan adanya reduksi transien yang berhubungan dengan penyakit virus akut, khususnya pada anak kecil. Apabila pasien ditemukan neutropenik, maka perhitungan diferensial manual harus dilakukan dengan pemeriksaan sel darah secara seksama, yang dapat menguatkan diagnosa. Penemuan yang signifikan seperti myeloblast (menunjukkan adanya leukemia), sel darah merah yang berenukleasi (pergantian sumsum), hypersegmented neutrophil (defisiensi B12 atau folat), nukleus yang sangat pycnotic di dalam neutrofil (myelokathexis), atau granul yang sangat besar (Chediak-Higashi syndrome). Penelaahan riwayat lengkap dapat menentukan onset neutropenia; jenis, frekuensi, dan tingkat keparahan infeksi; konsumsi obat dan pemaparan bahan toksik; serta riwayat keluarga akan adanya infeksi rekuren termasuk kematian anak. Pemeriksaan fisik harus mencatat pertumbuhan dan perkembangan, kelainan fenotipe, dan pola infeksi bakteri terutama keterlibatan membran mukosa, gingiva, kulit, membran timpani, dan daerah perianal. Limfadenopati, hepatosplenimegali, dan abnormalitas lain juga harus diperhatikan secara seksama. Keberadaan petechiae dan purpura yang menunjukkan adanya thrombositopenia juga harus dipertimbangkan, yang dapat menunjukkan proses perkembangan penyakit yang lebih luas.
9
Tingkat keparahan dan durasi neutropenia akan menentukan luasnya evaluasi laboratorium. Apabila pasien ditemukan neutropenia pada saat atau sesaat setelah infeksi virus, maka hitung sel darah lengkap harus diperloleh dalam waktu 2 hingga 4 minggu setelahnya sehingga pemulihan ANC dapat dicatat. Pemeriksaan sumsum tulang biasanya tidak diperlukan pada pasien yang memiliki neutropenia dengan onset akur dan tidak mengalami infeksi dengan frekuensi yang tidak wajar. Sebaliknya, pasien yang memiliki riwayat klinis infeksi rekuren sekunder terhadap neutropenia perlu diperiksa lebih dalam. Hitung sel darah lengkap harus diperoleh dua kali seminggu selama 6 minggu untuk menentukan apakah terdapat siklus 21 ± 4 hari yang membedakan cyclic neutropenia dari congenital neutropenia berat. Pada kasus tertentu, neutrofil kurang dari 0.2 x 10 9/L pada titik terendah dari siklus. Aspirasi sumsum tulang dan sitogenetik dari sumsum tulang diperlukan untuk mengevaluasi elodysplasia / acute myelogenous leukemia, dan juga untuk menilai morfologi seluler dan perluasan maturasi sel mieloid. Anak-anak dengan riwayat malabsorpsi pada neutropenia harus diperiksa mengenai Shwachman-Diamond syndrome. Pasien-pasien ini membutuhkan studi yang mengevaluasi enzim pankreatik dan evaluasi skeletal untuk menilai kemungkinan adanya metaphyscal chrondrodysplasia. Semua anak-anak yang mengalami neutropenia kronis dengan infeksi rekuren harus memiliki kurva pertumbuhan yang diatur untuk mengenvaluasi efek infeksi rekuren terhadap pertumbuhan dan perkembangan. Determinasi antibodi antinuclear, folat sel darah merah, dan serum B12 ditemukan pada pasien yang dicurigai mengalami penyakit vaskular kolagen atau defisiensi nutrisi. Pemeriksaan immunologis yang lebih luas harus dilakukan apabila dicurigai adanya immunidefisiensi, biasanya ditandai oleh adanya infeksi virus dan bakteri yang rekuren. Pasien yang menunjukkan pancytopenia biasanya membutuhkan aspirasi sumsum tulang dan biopsi. Studi sumsum tambahan termasuk pemeriksaan sitogenetik, analisa flow, dan pewarnaan khusus untuk mendeteksi leukemia dan kelainan malignant lain diperlukan untuk beberapa kasus tertentu. Pemilihan uji laboratorium akan ditentukan oleh durasi dan tingkat keparahan neutropenia dan oleh penemuan yang diperoleh dari pemeriksaan fisik.
B. AGRANULOSITOSIS
Agranuositosis adalah neutropenia akut berat yang ditandai dengan menghilangnya prekursor neutrofil di sumsum tulang dan penurunan hebat hitung granulosit di darah perifer. Hitung jenis leukosit memperlihatkan tidak adanya neutrofil atau jumlah atau sel granulositik kurang dari 500 hal ini dapat terjadi mendadak pada orang yang tampak normal , dan terutama terjadi sebagai suatu reaksi obat idiosinkratik. Keadaan ini juga terjadi berkaitan 10
dengan proses autoimun atau infeksi-infeksi tertentu. Obat kadang-kadang mempengaruhi kadar granulosit tanpa mempengaruhi unsur sumsum tulang yang lain, tetapi umumnya jumlah sel darah merah dan/atau tromobosit juga berkurangAgranulocytosis ditandai dengan reduksi jumlah granulosit yang beredar dan menyebabkan infeksi berat, meliputi lesi ulcerative necrotizing pada mukosa mulut, kulit, dan gastrointestinal serta saluran genitourinary. Bentuk yang lebih ringan dari penyakit ini disebut neutropenia atau granulocytopenia. Agranulositosis adalah keadaan yang sangat serius ditandai dengan jumlah leukosit yang endah dan tidak adanya neutrofil.1 Agranilosit osis ini merupakan gangguan langka yang mengancam jiwa didefinisikan sebagai neutrofil mutlak yang kurang dari 0.56109/l. Laporan tingkat kematian kasus adalah 5 - 16%. Lebih dari 70% kasus berkaitan dengan drugs. Namun, sangat sedikit data yang tersedia tentang fitur klinis dan hematologi dari kondisi ini Obat adalah penyebab paling umum dari agranulocytosis tetapi dalam beberapa kasus penyebabnya tidak dapat dijelaskan. Agranulocytosis telah dilaporkan setelah administrasi obat-obatan seperti aminopyrine, barbiturat dan derivatnya, derivat cincin benzene, sulfonamid, gold salt, atau obat-obat yang mengandung arsen. Ini biasanya terjadi dalam bentuk penyakit akut. Tetapi juga dapat dalam bentuk kronis atau periodik dengan siklus neutropenic berulang (misalnya neutropenia siklik). Onset penyakit disertai dengan demam, malaise, lemah, dan sakit tenggorokan. Ulserasi pada rongga mulut, orofaring, dan tenggorokan adalah ciri khasnya. Mukosa menunjukkan bercak-bercak nekrotik berwarna hitam dan abu-abu dan memiliki batas yang tegas dari daerah sekitarnya. Tidak adanya reaksi inflamatori yang jelas karena kurangnya granulosit adalah sifat yang khas. Batas gingiva dapat terlibat ataupun tidak. Perdarahan gingiva, nekrosis, peningkatan salivasi, dan fetid odor adalah gambaran klinis yang menyertai. Pada neutropenia siklik, perubahan gingiva terjadi kembali dengan eksaserbasi rekuren
penyakit.
Terjadinya
periodontitis
agresif
(yang
dahulu
di sebut
―rapidly
progressive‖) telah tampak dalam neutropenia siklik. Karena infeksi adalah sifat umum dari agranulocytosis, diagnosa banding melibatkan pertimbangan atas kondisi-kondisi seperti acute necrotizing ulcerative gingivitis, diphtheria, noma, dan acute necrotizing inflamation pada tonsil. Diagnosa definitif tergantung pada penemuan hematologis dari leukopenia dan hampir tidak adanya neutrofil.
ETIOLOGI
11
Infeksi virus dan sepsis bakterial yang berlebihan dapat menyebabkan leukopenia. Penyebab tersering adalah keracunan obat seperti fenotiazin (yang paling sering), begitu juga clozapine yang merupakan suatu neuroleptika atipikal. Obat antitiroid, sulfonamide, fenilbutazon, dan chloramphenicol juga dapat menyebabkan leukopenia. Selain itu, radiasi berlebihan terhadap sinar X dan γ juga dapat menyebabkan terjadinya leukopenia. Penyebab dari agranulositosis adalah penyinaran tubuh oleh sinar gamma yang disebabkan oleh ledakan nuklir atau terpapar obat-obatan (sulfonamida, kloramphenikol, antibiotik betalaktam, Penicillin, ampicillin, tiourasil). Obat-obat yang sering dikaitkan adalah agenagen kemoterapi mielosupresif (menekan sumsum tulang) untuk pengobatan keganasan hematologi atau untuk keganasan lainnya, analgetik dan antihistamin jika sering serta makin banyak digunakan dan diketahui mampu menebabkan neutropenia atau agranulositosis berat.
PATOGENESIS
Agranulositosis dapat secara luas dibagi menjadi: Penyakit herediter karena mutasi genetik .Banyak dari gangguan ini disebabkan oleh mutasi pada gen pengkode neutrofil elastase, atau ELA2. Beberapa alel yang terlibat yang paling umum adalah substitusi intronic yang menonaktifkan sambatan situs dalam intron 4. Gen selain ELA2 juga terlibat. Sebuah sejarah yang kuat terhadap infeksi berulang, biasanya dimulai di masa kecil, sangat mengindikasikan dari cacat genetik. Acquired disease ,Acquired disease mungkin juga disebabkan karena obat-obatan, bahan kimia, autoiminutas, agen infeksi, dan penyebab lainnya. Lima jenis leukosit yang telah diidentifikasi dalam darah perifer adalah neutrofil (50- 75%), eusinofil (1 – 2%), basofil (0,5 – 1%), monosit (6%), limfosit (25-33%). Sel mengalami proliferasi mitotik, diikuti fase pematangan memerlukan waktu bervariasi dari 9 hari untuk eusinofil sampai 12 hari untuk neutrofil. Proses ini akan mengalami percepatan bila ada infeksi. Sumsum tulang memiliki tempat penyimpanan cadangan 10 kali jumlah neutrofil yang dihasilkan per hari. Bila infeksi cadangan ini dimobilisasi dan dilepaskan ke dalam sirkulasi. Neutrofil merupakan sistem pertahanan priemer tubuh dengan metode fagositosis. Eusinofil mempunyai fagositosis lemah dan berfungsi pada reaksi antigen antibodi. Basofil membawa faktor pengaktifan histamin. Monosit meninggalkan sikulasi menjadi makrofag jaringan. Limfosit terdiri dari dua jenis yaitu limfosit T bergantung pada timus, berumur panjang dibentuk dalam timus, bertanggung jawab atas respon kekebalan seluler melalui
12
pembentukan sel yang reaktif antigen. Limfosit B berdiferensiasi menjadi sel plasma yang menghasilkan imunoglobulin, sel ini bertanggung jawab terhadap kekebalan humoral Sumsum tulang dan darah perifer adalah sistem organ yang terkena. Kondisi ini ditandai oleh produksi neutrofil yang tidak memadai, penghancuran neutrofil yang berlebihan, atau keduanya. Infeksi yang dihasilkan cenderung melibatkan rongga mulut, lendir membran, dan kulit. Systemic life-threatening sepsis mungkin terjadi. Organisme paling umum menginfeksi adalah staphylococci, streptococci, gram negatif organisme, dan anaerob. Jamur juga sering terlibat sebagai agen infeksi sekunder
DIAGNOSIS
Gejala Klinis agranulositosis : a. Pasien tidak menunjukkan gejala sampai terjadi infeksi. b. Demam dengan ulserasi merupakan keluhan yang tersering. c. Rasa malaise umum ( rasa tidak enak, pusing) d. Tukak pada membran mukosa e. Takikardi f. Disfagia Pemeriksaan laboratorium 1. Menunjukkan CBC, termasuk pembagian manual, berhati-hati pada evaluasi smear darah tepi yang menyediakan informasi tentang RBC, dan morfologi platelet. 2. Pemeriksaan smear tulang belakang dan sampel biopsi dengan teknik flow sitometri. 3. Kultur mikrobiologi dari darah, dahak dan cairan tubuh yang mengindikasikan febris pasien. 4. Test antineutrofil antibodi 5. Pada neutropenia kongenital dan siklik neutropenia, analisis genetik diperlukan untuk klasifikasi kondisi tersebut Pemeriksaan radiologi 1. Tidak terdapat gambaran spesifik, yang dapat menentukan diagnosis agranilositosis. 2. Merupakan bagian dari penetuan lokalisasi infeksi, berdasarkan radiografi (foto thoraks). 3. Studi pencitraan lain ditentukan oleh spesifik keadaan dari setiap kasus. Bone marrow aspiration and biopsy Biopsi sumsum tulang untuk menilai cacat sumsum intrinsik, penangkapan pematangan, neutropenia bawaan, infeksi jamur, dan kekurangan vitamin B-12 atau folat. Ini membantu
13
untuk
menyingkirkan
karsinoma
metastasis,
limfoma,
infeksi
granulomatosa,
dan
myelofibrosis. Jika infeksi mikobakteri atau jamur dicurigai, aspirat dapat dibudidayakan. Periksa sumsum tulang smear dan biopsi sampel dengan teknik termasuk sitometri. Sumsum tulang mungkin menunjukkan myeloid hypoplasia atau tidak adanya myeloid prekursor. Dalam banyak kasus, sumsum tulang selular dengan penangkapan pematangan pada tahap pita promyelocyte, mielosit, atau bahkan neutrofil pematangan. Temuan yang terakhir ini sering terjadi pada neutropenias imbas obat dan kekebalan tubuh, sebagai kehancuran mungkin selektif dari neutrofil lebih matang saja. Pada kesempatan, sumsum mungkin hypercellular. Penemuan histologi 1. Pada smear gambaran darah tepi tidak didapatkan adanya neutrofil 2. Sumsum tulang mungkin menunjukkan myeloid hypoplasia atau hilangnya precusor myeloid. 3. Dalam banyak kasus, sumsum tulang selular dengan pematangan suatu menangkap pada tahap promyelocyte. 4. Pada kesempatan, sumsum mungkin hypercellular
PENATALAKSANAAN
Cara paling efektif untuk menangani leukopenia adalah dengan mengatasi penyebabnya (simptomatik). Belum ada pola makan atau diet yang berhubungan untuk menambah jumlah sel darah putih. Setiap obat yang dicurigai harus dihentikan. Apabila granulosit sangat rendah pasien harus dilindungi oleh setiap sumber infeksi. Kultur dari semua orifisium (misal: hidung, mulut) juga darah sangat penting. Dan jika demam harus ditangani dengan antibiotik sprektrum luas sampai organisme dapat ditemukan. Higiene mulut juga harus dijaga. Irigasi tenggorokan dengan salin panas dapat dilakukan untuk menjaga agar teta p bersih dari eksudat nekrotik. Tujuan penanganan, selain pemusnahan infeksi adalah menghilangkan penyebab depresi sumsum tulang. Fungsi sumsum tulang akan kembali normal secara spontan (kecuali pada penyakit neoplasma) dalam 2 atau 3 minggu, bila kematian akibat infeksi dapat dicegah.
C. ARTHEROSKLEROSIS
DEFINISI
Atherosklerosis berasal dari kata athero yang dalam bahasa Yunani (athera) suatu bentuk gabung yang menunjukan degenerasi lemak atau hubungan dengan atheroma. 14
Sedangkan sklerosis dalam bahasa Yunani berarti indurasi dan pengerasan; seperti pengerasan sebagian peradangan, pembentukan jaringan ikat meningkat atau penyakit zat intersisial. Aterosklerosis adalah bentuk spesifik dari ateriosklerosis. Meskipun kedua istilah tersebut dalam aplikasinya dapat saling menggantikan. Aterosklerosis merupakan pengerasan pembuluh darah arteri yang disebabkan karena penumpukkan simpanan lemak (plak) dan substansi lainnyaAterosklerosis adalah kondisi suatu penebalan dinding arteri sebagai suatu hasil dari akumulasi bahan-bahan lemak seperti kolesterol Arteri adalah pembuluh darah yang membawa oksigen dan nutrisi dari jantung ke anggota, tubuh yang lain. Ciri-ciri arteri yang sehat yaitu fleksibel, kuat dan elastis. Lapisan permukaan dalamnya licin sehingga darah dapat mengalir tanpa batasan. Tetapi, suatu waktu, terlalu banyak tekanan pada arteri dapat menyebabkan dinding pembuluh darah menjadi tebal dan kaku, akhirnya akan membatasi darah yang mengalir ke organ dan jaringan. Proses ini disebut arteriosclerosis atau pengerasan pembuluh arteri.Aterosklerosis dapat mempengaruhi arteri pada tubuh, termasuk arteri di jantung, otak, tangan, kaki, dan panggul. Akibatnya, penyakit yang berbeda dapat berkembang berdasarkan arteri yang terkena.Aterosklerosis adalah perubahan dinding arteri yang ditandai akumulasi lipid ekstrasel, recruitment dan akumulasi lekosit, pembentukan sel busa, migrasi dan proliferasi miosit, deposit matriks ekstrasel, akibat pemicuan patomekanisme multifaktor yang bersifat kronik progresif, fokal atau difus, bermanifestasi akut maupun kronis, serta menimbulkan penebalan dan kekakuan arteri. Aterosklerosis disebabkan faktor genetik serta intensitas dan lama paparan faktor lingkungan (hemodinamik, metabolik, kimiawi eksogen, infeksi virus dan bakteri, faktor imunitas dan faktor mekanis), dan atau interaksi berbagai faktor te rsebut. Pada individu yang lebih tua, perubahan arteriosclerosis yang ditandai dengan penebalan intimal, penyempitan lumen, penebalan media, dan hialinisasi media dan adventia, dengan atau tanpa kalsifikasi, banyak ditemukan pada pembuluh darah di daerah rahang dan juga pada daerah inflamasi periodontal. Atherosclerosis adalah penebalan setempat dari intima arterial, lapisan paling dalam dari lumen pembuluh darah, dan media arterial, lapisan tebal dibawah intima yang terdiri dari otot polos, kolagen, dan serat elastik. Pada awal pembentukan plak atherosclerotik, monosit yang beredar melek at pada endothelium vaskular. Perlekatan ini dimediasi oleh beberapa molekul adhesi pada permukaan sel endothelial, termasuk intercellular adhesion molecule-1 (ICAM-1), endhothelial leukocyte adhesion molecule-1 (ELAM-1), dan vascular cell adhesion molecule-1 (VCAM-1). Molekul adhesi ini dibentuk oleh sejumlah faktor seperti LPS bakterial, prostaglandin, proinflammatory cytokines. Setelah berikatan dengan lapisan sel endothelial, monosit akan masuk ke 15
endothelium dan bergerak dibawah intima arterial. Monosit mengedarkan low-density liporpotein (LDL) dalam bentuk yang teroksidasi dan menjadi besar, membentuk sifat foam cell dari plak atheromatous. Saat berada di dalam media arterial, monosit juga dapat berubah menjadi makrofag. Host dari proinflammatory cytokines seperti interleukin-1 (IL-1), tumor necrosis factor alpha (TNF-α) dan prostaglandin E 2 (PGE2) akan kemudian dihasilkan, yang dapat memperbanyak lesi atheromatous. Faktor mitogenik seperti faktor pertumbuhan fibroblas dan faktor pertumbuhan yang diperoleh dari platelet akan menstimulasi proliferasi otot polos dan kolagen di dalam media, sehingga menebalkan dinding arteri. Pembentukan plak atheromatous dan penebalan dinding pembuluh darah mempersempit lumen sehingga dapat menurunkan aliran darah secara dramatis. Arterial thrombosis seringkali terjadi setelah adanya kebocoran plak atheromatous. Pecahnya plak menyebabkan terjadinya paparan darah yang beredar terhadap kolagen arterial dan faktor jaringan dari monosit / makrofag yang mengaktifkan platelet dan jalur koagulasi. Akumulasi platelet dan fibrin membentuk thrombus yang dapat menyumbat pembuluh darah, menyebabkan kondisi iskemia seperti angina atau MI. Thrombus dapat terpisah dari dinding pembuluh darah dan membentuk embolus, yang juga dapat menyumbat pembuluh darah, sehingga dapat menyebabkan kondisi akut seperti MI atau cerebral infarction (stroke).
ETIOLOGI ARTHEROSCLEROSIS
Aterosklerosis disebabkan faktor genetik serta intensitas dan lama paparan faktor lingkungan (hemodinamik, metabolik, kimiawi eksogen, infeksi virus dan bakteri, faktor imunitas dan faktor mekanis), dan atau interaksi berbagai faktor. Aterogenesis dimulai ketika terjadi jejas pada endotel arteri, sehingga mengaktivasi atau menimbulkan disfungsi endotel. Paparan jejas pada endotel, memicu berbagai mekanisme molekuler dan seluler yang menginduksi dan mempromosi lesi aterosklerotik. Kadar kolesterol LDL yang tinggi merupakan penjejas utama endotel dan miosit. Kemampuan LDL-oks dalam memulai terjadinya aterosklerosis menunjukkan bahwa LDLoks sangat mudah menimbulkan terbentuknya sel busa. Kolesterol HDL cenderung membawa kolesterol menjauhi arteri dan kembali ke hati, menyingkirkan kolesterol yang berlebihan di plak ateroma dan menghambat perkembangan plak ateroma. Hipertensi menginisiasi disfungsi endotel dalam proses aterogenesis. Stres oksidatif dapat mempromosi aktivasi atau disfungsi endotel, serta menginduksi ekspresi molekul adesi, sehingga memacu migrasi monosit. Pola pemahaman ekspresi gen bisa membantu menjelaskan perbedaan kerentanan 16
terhadap agen penyebab aterosklerosis. Aterosklerosis jelas bukan hanya merupakan akibat sederhana dari akumulasi lipid, namun juga akibat respon inflamasi, namun bila komponen inflamasi berbahaya bagi arteri secara selektif dapat dimodifikasi dengan mempertahankan keutuhan aspek protektifnya, maka bisa tercipta pandangan baru dalam diagnosis dan manajemen penyakit pada 50 persen pasien kardiovaskuler yang tidak mengalami hiperkolesterolemia.
TIPE LESI ARTHEROSKLESOSIS
Lesi aterosklerotik, terutama terjadi pada arteri elastis berukuran sedang dan besar serta arteri muskularis, dapat menimbulkan iskemi jantung, otak atau ekstremitas yang menyebabkan terjadinya infark. The American Heart Association Committee on Vascular Lesions menentukan klasifikasi baru perkembangan lesi aterosklerotik menjadi 6 (enam) fase. Sistem klasifikasi ini mengkaitkan fase klinik evolusi plak dengan tipe lesi yang tampak secara patologis. Lesi aterosklerotik tipe I
Lesi aterosklerotik tipe I atau lesi inisial memperlihatkan perubahan paling dini yang pertamakali bisa terdeteksi secara mikroskopik dan kimiawi. Secara seluler ditandai dengan penambahan sejumlah sel busa di tunika intima arteri dan penebalan adaptif tunika intima, terutama di regio yang mudah terkena.4)
Gambar 1 Disfungsi endotel ( lesi inisial ) pada aterosklerosis Lesi aterosklerotik tipe II
Lesi tipe II (garis lemak) berupa garis-garis, bercak atau bintik berwarna kuning di permukaan intima arteri. Gambaran mikroskopis lesi aterosklerotik tipe II terdiri atas; sel
17
busa berlapis, miosit berisi butiran lemak, sejumlah besar makrofag tanpa butiran lemak, sel limfosit T dan sel mast di tunika intima, disertai butiran heterogen lipid ekstrasel. Garis lemak mulanya terdiri atas makrofag, monosit, dan limfosit T yang mengandung sel busa yang bergabung dengan sejumlah sel miosit. Tahapan pembentukan garis lemak meliputi; 1) migrasi miosit yang distimulasi oleh PDGF, FGF 2 dan TGF-, 2) aktivasi sel T yang diperantarai oleh TNF-, IL-2 dan GMCSF, 3) pembentukan sel busa yang diperantarai oleh LDL-oks, MCSF, TNF-, IL-1, 4) aderensi dan agregasi platelet yang dirangsang oleh integrin, P-selektin, fibrin, tromboksan A2, faktor jaringan dan faktor lain yang bertanggungjawab terhadap aderensi dan migrasi lekosit.
Gambar 2. Pembentukan garis lemak pada aterosklerosis Lesi aterosklerotik tipe III
Lesi tipe III (intermedia, transisional, preateroma) merupakan jembatan morfologis dan kimiawi antara lesi tipe II dan lesi tipe lanjut (tipe IV). Gambaran histopatologinya khas, ditandai timbunan butiran dan partikel lipid ekstrasel yang identik dengan lesi tipe II, di sekitar lapisan miosit di era tertentu yang mengalami penebalan adaptif tunika intimanya. Timbunan lipid yang lebih banyak dan tebal terletak tepat di bawah lapisan makrofag dan sel busa, menggantikan matriks dan serabut proteoglikan intersel, serta mendorong dan memisahkan miosit Lesi aterosklerotik tipe lanjut (IV, V dan VI)
Pada lesi lanjut yang terbagi menjadi tipe IV, V dan VI, terdapat deposit lipid ekstrasel yang cukup besar untuk merusak intima, juga terjadi mekanisme trombotik yang lebih menonjol dalam mempercepat terjadinya aterosklerosis. Sedangkan pada stadiun yang amat lanjut, deposit lipid memodifikasi tunika media dan adventitia di bawahnya. Lesi fase ini (Gambar 18
2.15) cenderung membentuk sumbat fibrosa yang memisahkan lesi dengan lumen arteri. Sumbat fibrosa menutupi campuran lekosit, lipid dan debris yang membentuk inti nekrotik. Pinggiran lesi meluas akibat adesi dan masuknya lekosit yang terus berlangsung. Faktor utama yang berhubungan dengan akumulasi makrofag meliputi; MCSF, MCP-1 dan LDLoks. Inti nekrotik merupakan akibat terjadinya apoptosis dan nekrosis, peningkatan aktivitas proteolitik dan akumulasi lipid. Sumbat fibrosa terbentuk akibat meningkatnya aktivitas PDGF, TGF-, IL-1, TNF- dan osteopontin, serta berkurangnya degradasi jaringan ikat
Gambar 3. Pembentukan lesi lanjut pada aterosklerosis
Gambar 4. Sumbatn Fibrosa yang tidak stabil dalam artherosklerosis
MEKANISME TERJADINYA ARTHEROSKELOROSIS
Atherogenesis adalah proses pembentukan dari plak-plak atheroma. Hal tersebut ditandai dengan remodeling dari arteri yang bersamaan dengan akumulasi sel (terutama leukosit seperti monosit yang merupakan turunan makrophage) dan dimodifikasi oleh 19
lipoprotein. Selanjutnya radang memacu, ke arah pembentukan plak artheroma di dalam arteri intima, suatu daerah pada dinding sel yang terletak antara endothelium, media dan adventitia. Bagian utama dari lesi ini terdiri atas kelebihan lemak, sel, kolagen dan elasti n.23)
GAMBARAN KLINIS ARTHEROSKLEROSIS
Tanda dan gejala atherosklerosis biasanya berkembang secara bertingkat. Pertama, gejala muncul setelah adanya upaya yang kuat , ketika arteri tidak dapat menyuplai cukup oksigen dan nutrisi kepada otot. Aspek klinis. Gejala-gejala dari aterosklerosis umumnya bervariasi. Penderita aterosklerosis ringan dapat mengalami gejala infark myocard dan pasien yang menderita aterosklerosis tingkat lanjut dapat tidak mengalami gejala-gejala yang berarti. Jadi tidak ada perbedaan gejalagejala klinis antara aterosklerosis yang ringan ataupun yang telah parah. Aterosklerosis dapat menjadi kronik dengan menunjukkan tanda-tanda kerusakan yang meningkat sebanding dengan umur (penyakit degeneratif) dan lamanya menderita aterosklerosis. Meskipun merupakan sebuah penyakit sistemik yang mengglobal tetapi aterosklerosis dapat pula hanya menyerang salah satu organ tubuh dimana hal ini bervariasi untuk masing-masing penderita Berikut ini disajikan beberapa efek klinis kelainan yang terjadi akibat aterosklerosis : 21) Adanya penyempitan diameter pembuluh darah akibat penumpukan jaringan fibrous (plaque) yang makin lama makin besar. Penyempitan dapat mencapai hingga nilai 50-70% dari diameter pembuluh awal. Hal ini berakibat terganggunya sirkulasi darah kepada organ yang membutuhkan sehingga kebutuhan oksigen dan nutrisi sel terganggu. Contoh penyakit yang berhubungan dengan masalah ini adalah angina pectoris, mesenterik angina, dan lain sebagainya. Plaque yang telah terbentuk dapat pecah dan mengalir mengikuti pembuluh darah menjadi trombus dan emboli. Trombus ini dapat menyumbat arteri-arteri penting tubuh yang penting. Jika menyumbat arteri koroner maka dapat mengakibatkan otot jantung mengalami iskemia (kekurangan nutrisi) dan selanjutnya dapat memicu terjadinya infark myocard dan stroke. Emboli ini dapat juga terjadi secara tanpa sengaja pada peristiwa pembedahan aorta, angiograf, dan terapi trombolitik pada pasien aterosklerosis. Angina pectoris ditunjukkan dengan perasaan tidak nyaman pada daerah retrosternal dan menyebar ke daerah lengan kanan yang kadang-kadang disalah artikan sebagai gejala dyspnea. Angina pectoris timbul setelah melakukan kerja berat dan diobati dengan beristirahat atau terapi nitrat. Jika angina pectoris berlanjut dan terjadi berulang-ulang dapat berlanjut kepada infark myocard (serangan jantung). 20
Stroke merupakan kelanjutan dari adanya sumbatan pada pembuluh darah otak. Akibatnya sel-sel otak mengalami iskemia dan mangalami gangguan dalam hal fungsinya. Penyakit vaskuler perifer meliputi perasaan pegal, impotensi, luka yang tak kunjung sembuh dan infeksi pada daerah ekstremitas. Perasaan pegal ini meningkat setelah berolahraga dan sembuh ketika beristirahat. Perasaan ini dapat diikuti dengan kulit kepucatan atau kesemutan. Iskemia pada organ-organ visceral berakibat pada kerusakan susunan dan fungsi dari organ yang terkena. Mesenterik angina ditandai dengan sakit pada epigastrium atau periumbilikal setelah makan dan dianalogkan dengan henatemesis, diare, defisiensi nutrisi, atau berkurangnya berat badan. Aneurisme pada aorta abdominalis dimana aorta abdominalis mengalami kerusakan sehingga membesar menimbulkan sebuah benjolan pada dinding luar aorta abdominalis. Emboli arteri sering timbul bersamaan dengan nekrosis pada jari-jari, pendarahan saluran pencernaan, infark myocard, iskemia pada retina, infark serebral, dan gagal ginjal. Aspek Fisik Tanda-tanda fisik dari aterosklerosis meliputi adanya penimbunan lemak, pelebaran dan kakunya arteri muskular yang besar, dan iskemia atau infark dari beberapa organ tertentu. Berikut ini disajikan tanda fisik dari aterosklerosis : Hiperlipidemia adalah adalah meningkatnya kadar lemak di dalam darah. Lemak ini dapat memicu ter adanya penimbunan plaque pada dinding pembuluh darah. Penyakit pada arteri koroner . Ditandai dengan adanya bunyi jantung keempat yang semakin jelas, takikardi, hipotensi, atau hipertensi. Penyakit serebrovaskuler . Ditandai dengan tidak terabanya denyut nadi pada arteri karotis dan kemunduran dari fungsi otak Penyakit vaskuler perifer. Ditandai dengan penurunan denyut nadi perifer, sumbatan pada erteri perifer, sianosis perifer, gangrene, atau luka yang sukar sembuh Aneurisme pada aorta abdominalis. Ditandai dengan timbulnya benjolan pada arteri abdominalis atau kolapsnya sistem sirkulasi Emboli pada arteri. Ditandai dengan gangrene, sianosis, munculnya "pedal pulses" yang dikaitkan adanya penyakit mokrovaskular dan emboli kolesterol.
HUBUNGAN PENYAKIT PERIODONTAL DENGAN ATEROSKLEROSIS
Penyakit periodontal dan arteriosclerosis meningkat seiring bertambahnya usia, dan telah disimpulkan bahwa kerusakan sirkulasi disebabkan oleh perubahan vaskular yang dapat meningkatkan kerentanan pasien terhadap penyakit periodontal. Pada hewan percobaan, iskemia parsial yang lebih dari 10 jam menyebabkan terjadinya oklusi arteriolar, 21
menyebabkan perubahan dalam enzim oksidatif dan aktivitas asam fosfat serta dalam kandungan glikogen dan lemak dari epitelium gingiva. Nekrosis setempat, yang diikuti oleh ulserasi, terjadi pada epitelium dengan junctional epithelium sebagai bagian yang paling sedikit terkena. Duplikasi DNA ditekan. Tidak terjadi perubahan yang khas dari penyakit periodontal. Iskemia diikuti oleh hiperemia, disertai perubahan metabolik dan peningkatan sintesis DNA di dalam epitelium serta proliferasi dan penebalan epithelial – semua dianggap sebagai bagian dari respon gingiva terhadap oklusi arteriolar. Peran infeksi pada aterosklerosis telah dibicarakan selama bertahun-tahun. Baru-baru ini, dari bukti yang telah dikumpulkan bahwa beberapa infeksi rongga mulut biasa memainkan peran penting dalam aterosklerosis. Lesi aterosklerosis dapat terjadi pada arteri elastis berukuran besar dan menengah dan arteri otot. Hal ini dapat menyebabkan lesi iskemik pada otak, jantung, atau anggota gerak dan dapat mengakibatkan thrombosis dan infark yang merusak pembuluh darah, yang menimbulkan kematian. Proses, didukung oleh cukup banyak bukti, bahwa aterosklerosis adalah penyakit inflamasi. Konsep ini, juga disebut The Ross response-to-injury hypothesis of atherosclerosis, mengusulkan bahwa permulaan lesi adalah hasil dari cedera pada endothelium dan petunjuk menuju proses peradangan kronis di artery. Hal ini mengakibatkan migrasi monosit melalui endothelium ke dalam jaringan dasar dan proliferasi sel otot polos. Pengaktifan monosit ( makrofag ) di dalam pembuluh darah menyebabkan pelepasan enzim hidrolitik, sitokin, kemokin dan faktor pertumbuhan, yang menyebabkan kerusakan lebih lanjut, mengakibatkan nekrosis fokal. Akumulasi lipid merupakan ciri utama dari proses ini, dan secara bertahap kemudian plak atheromatous dapat ditutup dengan serat penutup mengelilingi area nekrotik fokal. Pada titik tertentu, tutup fibrosa dapat menjadi terkikis dan pecah, yang menyebabkan pembentukan thrombus dan kemacetan dalam arteri, menghasilkan suatu infark Infeksi
periodontal
mempengaruhi
terjadinya
aterosklerosis
dan
penyakit
kardiovaskuler, periodontitis dan aterosklerosis keduanya mempunyai faktor etiologi yang komplek. Aterosklerosis adalah penebalan pembuluh darah arteri, terjadi pada lapisan dalam pembuluh darah, penebalan dibawah lapisan intima yang terdiri dari otot polos, kolagen dan serat elastik
22
Gambar 5. Patogénesis aterosklerosis. 1. Monosit/makrofag menempel pada endotel 2. Monosit/makrofag berpenetrasi ke dalam arteri, menghasilkan sitokin dan faktor pertumbuhan 3. Pembesaran monosit 4. Proliferasi otot dan penebalan dinding pembuluh darah ( Caraanza, 2006 )
Pembentukan aterosclerosis diawali dengan sirkulasi monosit menempel pada endotel, penempelan endotel ini diperantarai oleh beberapa molekul adhesi pada permukaan sel endotel, yaitu intercellular adhesion molecule -1 (ICAM-1), endotelial leucocyte adhesion molecule (ECAM-1) dan vaskular cell adhesion molecule-1 (VCAM-1).1,7 Molekul adhesi ini diatur oleh sejumlah faktor yaitu produk bakteri lipopolisakarida, prostaglandin dan sitokin. Setelah berikatan dengan endotel kemudian monosit berpenetrasi kelapisan lebih dalam dibawah lapisan intima, terjadi pembesaran monosit dan terbentuk atheromatous plaque. Pembentukan atheromatous plaque dan penebalan dinding pembuluh darah menyebabkan penyempitan lumen pembuluh darah, akibatnya terjadi berkurangnya aliran darah. Trombosis sering terjadi setelah pecahnya plaque atheromatous, terjadi pengaktifan platelet dan jalur koagulasi. Kumpulan platelet dan fibrin dapat menutupi pembuluh darah menyebabkan iskemi seperi angina atau myocardial infarction
Efek Infeksi Periodontal. Infeksi periodontal dapat mempengaruhi onset atau perkembangan
atherosclerosis dan penyakit jantung koroner melalui mekanisme tertentu. Periodontitis dan atherosclerosis keduanya memiliki faktor etiologi yang kompleks, yang menggabungkan 23
pengaruh genetika dan lingkungan. Penyakit ini memiliki banyak faktor resiko dan hanya memiliki sedikit kesamaan dalam mekanisme patogenesis dasar.
Gambar 6. Infeksi periodontal menyebabkan artherosklerosis (Reddy.s, 2008)
Dalam sebuah penelitian pada hewan, bakteri gram negatif dan lipopolisakarida menyebabkan infiltrasi sel-sel inflamasi ke dalam dinding arteri, proliferasi otot polos arteri dan koagulasi intravaskular. Perubahan ini identik dengan kejadian yang dapat diamati pada atheromatosis. Penyakit periodontal menyebabkan infeksi sistemik kronis, keadaan bakteriemi mengawali respon tubuh dengan mempengaruhi koagulasi, endotel dan integritas dinding pembuluh darah, fungsi platelet, ini menyebabkan perubahan atherogenic dan terjadinya thromboembolic
Gambar 7. Hubungan infeksi periodontal dan aterosklerosis pada penyakit kardiovaskuler
24
Dalam kombinasi dengan faktor risiko lain, fenotip MO ' berpredisposisi kepada aterosklerosis dan periodontitis .Produk bakteri dan mediator inflamasi yang terkait dengan periodontitis mempengaruhi vascular endothelium, monosit / makrofag, trombosit, dan otot halus dan dapat meningkatkan kemampuan koagulasi darah. Hal ini semakin dapat meningkatkan aterosklerosis dan mengakibatkan tromboemboli dan kejadian iskemik. Penyakit kardiovaskuler dan periodontal merupakan suatu keadaan inflamasi yang umum pada manusia. Dalam aterogenesis, inflamasi memainkan suatu peran terus menerus terhadap munculnya sel endothelial pada molekul adhesi dalam perkembangan lapisan lemak, pembentukan plak, dan terakhir robeknya plak. Munculnya infeksi seperti penyakit periodontal dinyatakan mengekalkan terjadinya inflamasi dalam aterosklerosis. Studi observasi terkini dan analisa meta terus memperlihatkan suatu peningkatan resiko ringan tetapi signifikan pada penyakit kardiovaskuler di antara orang yang tekena penyakit periodontal. Percobaan dengan model binatang lebih jauh menunjukkan bahwa infeksi periodontal
dapat
meningkatkan
aterosklerosis
dengan
ada
atau
tidak
adanya
hiperskolesterolemia. Mikrobial dapat mencederai sel endotel pembuluh darah secara langsung, memulai respon inflamatory yang merupakan proses awal dari aterosklerosis. Mikrobial tersebut menstimulasi sitokin proinflamatory dan faktor pertumbuhan jaringan pada dinding arteri seperti peningkatan akumulasi lemak ( low density lipoprotein atau LDL ) dengan menstimulasi reseptor makrofag atau reseptor LDL. Mikrobial juga secara tidak langsung dapat mempengaruhi pertumbuhan dan perkembangan aterosklerosis dengan efek sistemik tanpa secara langsung menyerang endotel pembuluh darah yaitu dengan pembebasan endotoksin dan lipopolisakarida ke dalam sirkulasi yang dapat secara tidak langsung merusak arteri endotel pembuluh darah atau respon imunnya dan menghasilkan bentuk lipid abnormal yang mempengaruhi terjadinya aterosklerosis atau dapat mempengaruhi lingkungan arteri menjadi tingkat prokoagulan yang dihasilkan pada trombus akut diatas plak pembuluh darah yang mudah terkena luka dan dapat men yebabkan iskemia akut. Hubungan klinis antara penyakit periodontal dan aterosklerosis telah dievaluasi dengan menggunakan angiogram koroner. Dalam satu studi, ada hubungan yang signifikan antara tingkat keparahan penyakit periodontal yang dinilai radiografi dan derajat atheromatosis koroner. Dalam studi lain, tingkat dan keparahan periodontitis secara signifikan lebih besar pada orang dengan stenosis dari satu atau lebih epicardial arteri dibandingkan dengan orang tanpa stenosis arteri. Namun, bila data disesuaikan untuk memperhitungkan pengaruh dari usia dan merokok, faktor umum baik penyakit periodontal 25
dan penyakit jantung, hubungan antara penyakit itu tidak lagi signifikan secara statistik. Penelitian ini berfungsi untuk menunjukkan faktor penting yang harus dipertimbangkan ketika memeriksa bukti-bukti penyakit periodontal yang berhubungan dengan kondisi sistemik lainnya, yaitu pengganggu yang mungkin terjadi saat faktor risiko bersama oleh berbagai penyakit. Misalnya, merokok dan diabetes adalah faktor risiko untuk periodontitis dan CHD. Dalam menentukan hubungan antara periodontitis dan CHD, penting untuk memahami status merokok dan status diabetes subjek yang diperiksa dalam berbagai penelitian untuk memastikan bahwa hubungan berada di antara dua penyakit dan bukan diantara faktor risiko bagi penyakit. Hal ini umumnya dilakukan melalui analisa data statistik, menggunakan tes yang dapat menjelaskan faktor pembaur tersebut dan dapat memberikan dukungan yang merupakan faktor risiko pemberian (seperti penyakit periodontal) adalah independen dari faktor-faktor risiko yang dikenal (seperti merokok). CHD dan kondisi yang berhubungan dengan CHD adalah penyebab utama kematian. Infark miokard telah dinyatakan berhubungan dengan infeksi bakteri dan virus sistemik akut dan infark terkadang didahului dengan gejala seperti influenza. Apakah mungkin bahwa infeksi oral berhubungan dengan infark miokard? Faktor resiko tradisional seperti merokok, dislipidemia, hipertensi dan diabetes mellitus tidak menjelaskan keberadaan atherosclerosis koroner pada sejumlah besar pasien. Infeksi lokal yang menyebabkan reaksi inflamatori kronis dikatakan sebagai mekanisme yang terjadi sebelum penyakit jantung koroner ditemukan pada individu-individu ini. Aterosklerosis umum terjadi pada pasien periodontitis sehingga diperkirakan penyakit periodontal dan penyakit jantung koroner mempunyai jalur penyebab yang sama. Pada studi cross-sectional pasien dengan infark miokard akut atau CHD dibandingkan dengan usia dan jenis kelamin yang sesuai, pasien infark miokard memiliki kesehatan mulut yang jauh lebih rendah dibandingkan dengan kelompok kontrol. Hubungan antara kondisi gigi yang buruk dan infark miokard tidak tergantung pada faktor resiko untuk penyakit jantung seperti usia, tingkat kolesterol, hipertensi, diabetes, dan merokok karena artherosclerosis adalah faktor determinan utama dari kondisi yang berhubungan dengan CHD, kesehatan gigi juga dikatakan berhubungan dengan atheromatosus koroner. Penyakit Jantung Iskemik. Penyakit jantung iskemik berhubungan dengan proses
atherogenesis dan thrombogenesis. Peningkatan viskositas pada darah dapat meningkatkan penyakit jantung iskemik mayor dan stroke melalui peningkatan formasi thrombus. Pemeriksaan radiografik oral dan pemeriksaan angiografik koroner diagnostik pada pria dengan CHD, terdapat korelasi yang signifikan antara tingkat keparahan penyakit gigi 26
dan derajat atheromatosis koroner. Hubungan ini tetap signifikan setelah memperhitungkan faktor resiko lain yang diketahui untuk penyakit arteri koroner. Studi cross-sectional menyatakan adanya hubungan antara kesehatan mulut dan penyakit jantung koroner. Namun, studi seperti itu tidak dapat menentukan kausalitas dalam hubungan ini. Namun, penyakit gigi dapat menjadi indikator praktik kesehatan umum misalnya penyakit periodontal dan CHD keduanya berhubungan dengan gaya hidup dan menunjukkan sejumlah faktor resiko seperti merokok, diabetes, dan status sosioekonomi yang rendah. Infeksi bakterial memiliki efek yang signifikan pada sel endothelial, koagulasi darah, metabolisme lemak, dan makrofag monosit. Penelitian yang dilakukan oleh Mattila dan rekan menunjukkan bahwa infeksi gigi adalah satu-satunya faktor diluar faktor resiko koroner yang sudah dikenal selama ini, yang tidak tergantung pada tingkat keparahan arteriosclerosis koroner. Studi ini dan studi lainnya dimana kondisi periodontal diketahui mendahului kondisi yang berhubungan dengan CHD mendukung konsep bahwa penyakit periodontal adalah faktor resiko untuk CHD, tidak tergantung pada faktor resiko klasik lainnya. Peningkatan plasma fibrinogen adalah faktor resiko untuk kondisi cardiovascular dan penyakit vaskular perifer. Dan juga peningkatan jumlah sel darah putih serta faktor koagulasi VIII telah dinyatakan berhubungan dengan resiko penyakit jantung iskemik. Thrombogenesis. Agregasi platelet memainkan peranan utama dalam thrombogenesis, dan
pada sebagian besar kasus infark miokard akut disebabkan oleh thromboembolisme. Organisme oral dapat terlibat dalam thrombogenesis koroner karena platelet dapat secara selektif terikat pada beberapa strain Streptococcus sangius, yang merupakan komponen umum pada plak supragingiva dan Porphyromonas gingivalis, patogen yang berkaitan erat dengan periodontitis. Aktivitas sehari-hari: Aktivitas rutin sehari-hari seperti mastikasi dan prosedur kebersihan mulut seringkali menyebabkan bakterimia dengan organisme oral. Waktu pemaparan terhadap bakterimia dari pengunyahan sehari-hari dan penyikatan gigi jauh lebih besar terhadap prosedur perawatan gigi. Penyakit periodontal dapat meningkatkan resiko pasien terhadap insidensi bakteremia. Telah diperkirakan bahwa sekitar 8 persen dari semua kasus endocarditis infektif berhubungan dengan penyakit periodontal atau dental tanpa adanya prosedur perawatan gigi. Infeksi Periodontal dan Stroke. Infark cerebral iskemik atau stroke seringkali diawali oleh
infeksi bakteri atau virus sistemik. Dalam sebuah studi, pasien dengan iskemia cerebral memiliki resiko lima kali lebih besar dalam mengalami infeksi sistemik dalam waktu 1 27
minggu sebelum kondisi iskemik dibanding subjek kontrol yang non-iskemik. Infeksi terkini adalah faktor resiko yang signifikan untuk iskemia cerebral dan tidak tergantung pada faktor resiko lain seperti hipertensi, riwayat stroke sebelumnya, diabetes, merokok, dan penyakit jantung koroner. Pada studi case-control, kesehatan gigi yang rendah merupakan faktor resiko yang signifikan untuk iskemia cerebrovascular. Pada salah satu studi, perdarahan pada saat probing, supurasi, kalkulus subgingiva dan jumlah lesi periodontal serta periapikal jauh lebih besar pada pasien stroke dibandingkan pasien kontrol.
Gambar 8. Alur hubungan artherosklerosis dengan penyakit periodontal
28
DAFTAR PUSTAKA
Ross, R. Atherosclerosis and inflammatory disease. New Engl J Med 1999 January 14; Volume 340 Number 2;115-26
Fonseca, M.A dan Fontes, F. 2000. Early tooth loss due to cyclic neutropenia: longterm follow-up of one patient . SCD Special Care In Dentistry, Vol20 No 5 :187-190
Kurago, Z. B, Kerr A. R., dan Narayana, N. Clinical Pathologic Conference Case 5: Agranulocytosis. Head Neck Pathol. 2011 September; 5(3): 286 – 291.
Carraza FA .2006. Carranza's clinical periodontology 10th ed .. Philadelphia: W.B Saunder Company.
Wilson TG, Kornman KS. 2003: Fundamentals of Periodontics, Second Edition. HongKong: Quintesence Publishing Co Inc, 491-3.
Eley BM, Manson JD. Periodontics, fifth edition. Philadelphia: Elsivier, 2004: 328-31.
Reddy, S. 2008. Essentials of Clinical Periodontology and Periodontics.Second Edition. New Delhi : Jaypee Brothers Medical Publishers
29
