Corelaţ Corelaţii neurobiologice în tulburarea depresiv ă Depresia major ă, ca episod unic sau ca maladie recurentă, reprezintă cea mai frecventă tulburare afectivă reprezentând a 4-a problemă de sănătate publică la nivel global. În ţările dezvoltate, depresia reprezintă a doua cauză de disabilitate ca importanţă (Murray & Lopez, 1997). În ciuda noilor antidepresive şi a progreselor în înţelegerea mecanismelor psihofarmacologice, ea r ămâne în continuare subdiagnosticată şi adesea inadecvat tratată. Prevalenţa tulbur ării depresive majore (4,7% pentru bărbaţi şi 6% pentru femei) are o tendinţă crescătoare, mai ales pe seama populaţiei tinere (< 45 de ani). La aceasta se adaugă rata foarte mare de suicid finalizat (15% din pacienţii depresivi) şi de recurenţă (75%).În ţările dezvoltate, tulbur ările depresive reprezintă a doua cauză de disabilitate (Murray şi Lopez, 1997) Diagnostic şi evaluare
Împreună cu tulburarea afectivă bipolar ă şi cu tulbur ările persistente ale dispoziţiei, tulburarea depresivă recurentă formează un capitol separat în Clasificarea Internaţională a Maladiilor-10 (F30-39). Perturbarea fundamentală din tulburarea depresivă major ă o reprezintă o schimbare a dispoziţiei (afect) spre depresie (cu sau f ăr ă anxietate asociată) însoţită, de obicei de o afectare a întregului nivel al func ţionării. Criteriile de diagnostic cerute de CIM-10 pentru un episod depresiv sunt:
-
dispoziţie depresivă
- pierderea intereselor şi bucuriilor -
reducerea energiei ce duce la o fatigabilitate crescută şi la o activitate diminuată
Alte simptome comune sunt: - reducerea capacităţii de concentrare şi a atenţiei -
reducerea stimei şi încrederii de sine
-
idei de vinovăţie şi lipsă de valoare
-
viziune pesimistă asupra viitorului
-
idei sau acte de autovătămare sau de suicid
-
somn perturbat
-
apetit diminuat
Gradul de severitate al episodului (uşor, mediu sau sever) creşte o dată cu intensitatea simptomelor şi afectează direct propor ţional nivelul de func ţionare. În formele severe se pot adăuga simptome psihotice
(deliruri, halucinaţii, stupor depresiv). Delirurile sau halucinaţiile pot fi congruente cu dispoziţia (delir de păcate, săr ăcie sau dezastre iminente, halucinaţii sub forma unor voci def ăimătoare sau acuzatoare) sau incongruente, cel mai frecvent neutre afectiv (deliruri de referinţă sau halucinaţii auditive f ăr ă semnificaţie afectivă)(ICD-10, 1992).
Doar un sfert din pacienţi prezintă un singur episod de boală. Evoluţia tulbur ării depresive se caracterizează prin recăderi (perioadă sub 6 luni de asimptomatologie) şi recurenţe (perioadă peste 6 luni de asimptomatologie) ale unor episoade de intensitate diferită şi durată de 3-12 luni (media 6 luni). Episoadele sunt adesea precipitate de evenimente stresante de viaţă şi se pot complica cu pierderea rolului social, familial şi profesional (invaliditate), ce pot duce în final la suicid. Numărul mediu de episoade depresive în viaţa unui pacient este de cinci. În general prognosticul este bun: 50% se remit complet,30% par ţial şi 20% evoluează cronic (Sadock&Sadock, 2002). Criteriile DSM-IV TR pentru episod depresiv major:
A.
Cinci ( sau mai multe) din următoarele simptome au fost prezente în cursul unei aceeaşi perioade de 2 să ptămâni şi reprezintă o schimbare faţă de funcţionarea anterioar ă; cel puţin unul dintre simptome este 1) dispoziţia depresivă sau 2) pierderea interesului şi plăcerii.
Notă : Nu se vor include simptomele care se datorează clar unei condiţii medicale generale şi nici delirurile sau halucinaţiile incongruente cu dispoziţia. 1) Dispoziţie deprimată în cea mai mare parte a zilei, aproape în fiecare, indicată fie de relatarea subiectivă ( de ex., se simte trist sau „gol”), fie de observaţiile f ăcute de către alţii ( de ex., pare înfricoşat(ă)). La copii şi adolescenţi dispoziţia poate să fie iritabil ă. 2) Interes sau plăcere marcat diminuate faţă de toate, sau aproape toate, activităţile, în cea mai mare parte a zilei, aproape în fiecare zi ( indicat ă fie de relatarea subiectivă , fie de observaţiile f ăcute de alţii. 3) Pierdere în greutate semnificativă, f ăr ă să ţină un regim de slă bire, sau creştere creşte în greutate ( de ex., o modificare cu mai mult de 5% a greutăţii corporale într-o lună) sau scădere sau creştere a apetitului în fiecare zi. Notă : La copii se va lua în considerare absenţa câştigului în greutate expectat. 4) Insomnie sau hipersomnie aproape în fiecare zi 5) Agitaţie sau inhibiţie psihomotorie aproape în fiecare zi ( observabilă de alţii, şi nu simple senzaţii subiective de nelinişte sau lentoare). 6) Oboseală sau pierdere a energiei aproape în fiecare zi. 7) Simţăminte de devalorizare sau de vinovăţie excesivă sau inadecvată ( care poate să fie delirantă) aproape în fiecare zi ( nu doar autoreproşuri sau vinovăţie legate de faptul de a fi bolnav). 8) Capacitate de gândire sau concentrare diminuată sau indecizie, aproape în fiecare zi ( fie prin relatările subiective, fie observate de alţii).
9) Idei recurente de moarte( nu doar frica de moarte), ideaţie suicidar ă recurentă f ăr ă un plan specific sau tentativă de sinucidere. B.
Simptomele nu îndeplinesc criteriile pentru episod afectiv mixt.
C.
Simptomele cauzează suferinţă semnificativă clinic sau alter ări sociale, ocupaţionale sau în alte arii importante ale funcţionării.
D.
Simptomele nu se datorează efectelor fiziologice directe ale unei substanţe ( de ex. un drog de abuz sau un medicament) sau ale unei condiţii medicale generale ( de ex. hipotiroidie).
E.
Simptomele nu sunt explicate mai bine de doliu – dup ă pierderea unei persoane iubite simptomele persistă pentru mai mult de 2 luni sau se caracterizează prin deteriorare funcţională marcată, preocupări morbide cu devalorizarea, ideaţie suicidar ă, simptome psihotice sau inhibiţie psihomotorie(DSM IV-TR, 2000).
Scalele de evaluare în depresie
Scalele încearcă să standardizeze informaţia colectată la date, locuri şi de către persoane diferite, constituind, totodată, un instrument util în studiile ştiinţifice şi în monitorizarea rezultatelor terapeutice. HAM-D (Hamilton Rating Scale for Depression) cuantifică severitatea depresiei majore, cu focus pe simptomatologia somatică. Versiunea scurtă (cea mai utilizată ) are 17 itemi notaţi de la 0 la 4. Un scor total mai mic sau egal cu 7 indică eutimie, un scor de 8-13 depresie uşoar ă, 14-18 depresie moderată, 1922 depresie sever, iar un scor mai mare de 23 avertizează asupra unei depresii foarte severe. BDI (Beck Depression Inventory) evaluează severitatea depresiei centrat pe dimensiunea cognitivă a acesteia. Include 21 de itemi, notaţi de la 0 la 4 , cu un scor maxim de 84. Un scor mai mic decât 9 nu are semnificaţie patologică, un scor de 10-16 indică o depresie uşoar ă, 17-29 moderată, iar 3063 sever ă. Un avantaj important al BDI este că, fiind un instrument de autoevaluare, ce poate fi completat în aproximativ 10 minute, economeşte mult din timpul medicului. MADRS (Montgomery Anxiety and Depression Rating Scale) este o scală de heteroevaluare deosebit de utilă ce cuantifică severitatea depresiei şi anxietăţii asociate. Cuprinde 10 itemi notaţi de la 0 la 6. Un scor mai mare de 20 indica o depresie de intensitate medie sau severa. Zung Self-Rating Depression Scale este tot mai puţin folosită în prezent.
Teorii psihologice privind etiologia depresiei Aceste teorii se refer ă la mecanismul psihologic prin care experienţele recente sau mai vechi de viaţă pot duce la tulbur ări depresive.
Teorii psihodinamice 1. Furie direcţ direcţionată ionată către sine
În lucrarea sa „Doliul şi melancolia” Sigmund Freud atribuie autoreproşul şi autodeprecierea frecvent întâlnite în depresie, furiei întoarse c ătre sine, legată la rândul său de o pierdere reală sau imaginar ă a obiectului. ia, adică internalizarea în psihism a La baza acestui proces ar sta, potrivit lui Freud, introiec ţ ia
obiectului pierdut; aceasta este, în opinia întemeietorului psihanalizei, singura modalitate în care sinele poate renunţa la obiectul pierdut. În acest proces de introiecţie, ura pe care depresivul o nutreşte inconştient faţa de obiectul pierdut (pierderea sa fiind percepută inconştient ca un abandon din partea acestuia), ar fi îndreptată către sine. Karl Abraham a extins şi consolidat conceptualizarea depresiei drept rezultat al introiecţiei, dar a legat-o de fixarea în stadiile precoce (anal şi oral ) ale dezvoltării psihosexuale. Astfel, concepţia psihodinamică asupa depresiei, conturată de Freud şi extinsă de Abraham, ar implica 4 puncte cheie: a. perturbarea relaţiei mamă-copil în faza orală (primele 12-18 luni de viaţă) predispune la depresie în viaţa adultă b. depresia este determinată de pierderea imaginar ă sau reală a obiectului c. introiecţia (ca mecanism de defensă) a obiectului pierdut reduce stresul provocat de pierdere d. deoarece obiectul pierdut este privit cu un amestec de iubire şi ura, sentimentele de furie sunt direcţionate spre sine 2. Tensiunea între idealuri şi realitate
Potrivit lui Edward Bibring, ego-ul are trei aspiraţii narcisice: să fie bun şi iubitor, să fie superior şi puternic şi să fie iubit şi valorizat. Orice atac asupra stimei de sine şi orice frustrare ale acestor aspiraţii joacă un rol important în depresie deprivări precoce 3. Traume şi deprivă
Pornind de la cercetările lui Edit Zetzel, mul ţi autori au considerat că experienţe adverse, în primii ani de viaţă, mai ales separare şi pierderea, vor forma mecanisme de coping inadecvate, conducând secundar la depresie. Această concepţie este documentată de numeroase studii naturalistice şi empirice . 4. Factori premorbizi de personalitate Orice persoană poate face depresie în condiţii extreme, dar anumite tr ăsături de personalitate, pot predispune la depresie chiar la stresori minori : personalitatea obsesiv-compulsivă, histrionică, dependentă şi borderline. Pe de altă parte, personalităţile ce utilizeaz ă în principal mecanisme proiective de defensă
(personalitatea antisocială şi paranoidă ) au probabilitate mică să se decompenseze depresiv (Mendelson, 1982).
at ă B. Neajutorarea inv ăţ at Pornind de la experimentele pe animale, efectuate la începutul anilor 70 de Seligman, s-a sugerat că depresia se dezvoltă atunci când recompensa sau pedeapsa nu mai sunt în mod evident legate de acţiunile organismului respectiv; fiind expuse unor situaţii experimentale în care nu pot controla stimulii cu caracter punitiv, animalele dezvoltă un sindrom similar depresiei la om, cunoscut sub numele de neajutorare învăţată – learned helplessness (Abrahamson, 1978). C. Teoriile cognitive
Aaron Beck a fundamentat abordarea cognitivistă a psihogenezei depresiei descriind „triada cognitivă a lui Beck”: autodeprecierea, proiecţia negativă asupra viitorului şi interpretarea negativă a experienţelor. Aceste procese cognitive care ar genera depresia, sunt rezultatul distorsiunilor cognitive (inferenţa arbitrar ă,
personalizarea,
suprageneralizarea,
abstragera
selectivă, magnificarea şi
minimalizarea, gândirea dihotomică), care pot fi corectate prin psihoterapie (Beck, 1967). Până acum lipsesc dovezile că aceste mecanisme sunt prezente la indivizi înainte de debutul tulbur ărilor depresive, sau că ele sunt mai frecvente la cei care ulterior dezvoltă tulbur ări depresive faţă de cei care nu le dezvoltă (Gelder, Gath şi Mayou, 1994).
Fundamentul neurobiologic A.Neuromediatorii
Sistemele neurobiochimice ale creierului furnizează „combustibilul” necesar funcţionării sistemelor anatomice, cu care nu sunt însă izomorfe sau superpozabile, ci mai degrabă întrepătrunse într-o reţea complexă ce asigur ă reglajul de fineţe al întregului sistem. Criteriile pe care trebuie să la îndeplinească un neuromediator sunt următoarele: 1. Să fie sintetizat în neuron 2. Să fie prezent în terminaţiile presinaptice, unde să fie eliberat in cantitate suficientă pentru a produce un efect pe neuronul receptor 3. Administrat exogen in concentraţie suficientă, să producă exact aceleaşi efecte ca şi neurotransmiţătorul eliberat endogen 4. Să existe mecanism specific de îndepărtare a sa de la nivelul fantei sinaptice(Andreasen şi Black, 2001) Substanţele ce îndeplinesc aceste deziderate sunt în principal catecolamine şi aminoacizi: noradrenalina, serotonina, dopamina, acetilcolina, acidul γ-Aminobutiric(GABA) şi glutamatul.
Sistemul noradrenergic
Noradrenalina este sintetizată în neuroni noradrenergici pornind de la aminoacidul precursor tirozina (TYR). Acesta este transportat în sistemul nervos din sânge cu ajutorul unei pompe transportoare activă separată şi distinctă de pompa pentru noradrenalină. În interiorul neuronului, asupra tirozinei acţionează tirozin-hidroxilaza care o transformă în dihidroxifenilalanină (DOPA). Tirozin-hidroxilaza este cea mai importantă enzimă ce limitează şi reglează sinteza noradrenalinei. Dopa-decarboxilaza transformă DOPA în dopamină, iar beta-dopamin-hidroxilaza sintetizează noradrenalina din dopamină. Noradrenalina este stocată în veziculele presinaptice până când este eliberată în fanta sinaptică. La nivelul fantei, noradrenalina este metabolizată sub acţiunea monoamin-oxidazei (MAO) şi a catecol-ortometil-transferazei (COMT). Acţiunea noradrenalinei în fanta sinaptică mai este stopată de o pompă activă de transport (pompa de recaptare a noradrenalinei). Un rol important în eliberarea noradrenalinei în fanta sinaptică îl joacă autoreceptorul α2. Acesta poate fi localizat atât pe corpul celulei , cât şi la nivelul axonului terminal, iar stimularea lui de către noradrenalină inhibă fireingul neuronal. Principalii receptori postsinaptici pe care acţionează noradrenalina sunt α1, α2 şi β1. Stimularea lor declanşează o cascadă molecular ă în neuronul postsinaptic, f ăcându-se astfel neurotransmisia de la neuronul presinaptic la cel postsinaptic. Sistemul noradrenergic îşi are rezervorul cerebral în locus coeruleus, iar proiecţiile sunt r ăspândite difuz în tot creierul: hipotalamus, sistem limbic, cortex frontal, parietal şi occipital, lob temporal. În plus, locus coeruleus trimite proiecţii la nivelul m ăduvei spinării şi trunchiului cerebral, precum şi spre cerebel, ceea ce demonstrează rolul modulator difuz şi efectul reglator pe care noradrenalina îl joacă în tot sistemul nervos central. Sunt dovezi suficiente ce indică rolul major jucat de noradrenalină în medierea simptomelor tulbur ărilor psihice majore, în special în sfera afectivă. Inhibarea pompei de recaptare de către antidepresivele triciclice şi a MAO de c ătre IMAO creşte cantitatea de noradrenalină din fanta sinaptică ce va acţiona pe receptorii postsinaptici, iar acest lucru ameliorează simptomele depresive, putând genera chiar viraj maniacal. Totuşi, antidepresivele cu acţiune pur serotoninergică au demonstrat că teoria conform căreia deficitul de noradrenalină ar genera depresie, iar excesul manie era o suprasimplificare. Sistemul serotoninergic
Serotonina este sintetizată pornind de la aminoacidul precursor triptofan (TRY), după ce acesta este transportat în neuron de către o pompă transportoare distinctă de cea a serotoninei. Odată transportat în neuron, triptofanul este transformat în 5-hidroxitriptofan sub acţiune enzimei triptofan-hidroxilază. Enzima decarboxilază a aminoacizilor aromatici transformă apoi 5 hidoxitriptofanul în 5 hidroxitripatamină (5HT- serotonină). Serotonina este stocată în veziculele presinaptice, de unde este eliberată în fantă sub acţiunea semnalului neuronal.
La nivelul fantei sinaptice acţiunea serotoninei este stopată de către MAO şi de către pompa de recaptare a serotoninei care retransportă serotonina în neuronul presinaptic. Un rol deosebit de important în reglarea eliber ării serotoninei îl are receptorul 5HT1A, situat presinaptic pe corpul neuronului(autoreceptor somatodendritic), care atunci când este stimulat de serotonină determină scăderea activităţii electrice neuronale. Autoreceptorul presinaptic 5HT1D are aceiaşi acţiune de autoreglare a secreţiei. Tot la nivel presinaptic, secreţia şi eliberarea de serotonină mai este inhibată şi de receptorul α2 stimulat de noradrenalină (heteroreceptor presinaptic). Stimularea receptorului somatodendritic α1 de către noradrenalină stimuleaza eliberarea de serotonină (heteroreceptor somatodendritic). La nivel postsinaptic, serotonina acţionează pe un mare număr de recetori, dintre care cei mai importanţi sunt: ▪ 5HT1A – acţiune antidepresivă, antiobsesiv-compulsivă, antipanică şi antifobie socială şi antibulimic ă ▪ 5HT1D - acţiune antimigrenoasă ▪ 5HT2 - acţiune terapeutică similar ă 5HT1A , dar implicat şi în efecte adverse (creşterea anxietăţii,
insomnii, disfuncţie sexuală, atacuri de panică, acatisie, halucinaţii ); blocarea lor pare a avea efect antipsihotic. ▪ 5HT3 – mediază efecte adverse în sfera digestivă (greaţă, inapetenţă, diaree); blocarea lor pare a avea
efect antipsihotic. Neuronii serotoninergici pornesc din nucleul rafeului, situat în vecinătatea apeductului mezencefalic şi au o distribuţie cvasiidentică cu cea a neuronilor noradrenergici. Ei se proiectează în tot neocortexul, în ganglionii bazali, regiunile temporolimbice, hipotalamus, cerebel, trunchiul cerebral şi măduva spinării şi par a avea acelaşi rol modulator general ca şi neuronii noradrenergici. Efectul antidepresiv pe care îl are facilitarea transmisiei serotoninergice, prin blocarea pompei de recaptare, susţine implicarea crucială a acestui neuromodulator în dezvoltarea simptomelor depresive. Sistemul dopaminrgic
După ce este transportă sub acţiunea unei pompe transportoare specifice în interiorul neuronului dopaminergic, tirozina (TYR) este transformată în DOPA sub acţiunea tirozin-hidroxilazei. Dopadecarboxilaza produce apoi dopamina. La nivelul fantei sinaptice, unde este eliberata sub acţiunea impulsului neuronal, dopamina este metabolizată sub actiunea aceloraşi enzime care metabolizează şi noradrenaina: MAO şi COMT. Acţiunea sa în fanta sinaptică mai este limitată şi de o pompă transportoare specifică care funcţionează similar pompei de noradrenalină (Stahl, 1997). Postsinaptic, dopamina acţionează pe o pleiadă de cel puţin 5 subtipri de receptori: D1,D2,D3,D4,D5. Implicarea dopaminei în depresie presupune , în special, apariţia simptomatologiei psihotice, congruentă sau incongruentă cu dispoziţia. În creier se descriu trei sisteme dopaminergice:
1. Calea nigro-striatală – porneşte din substantia nigra şi se proiectează în caudat şi putamen; terminaţiile sale sunt bogate în receptori D1 şi D2. 2. Calea mezocorticolimbică – porneşte din aria tegmentului ventral şi se proiectează în cortexul prefrontal şi regiunile temporolimbice (mai ales amigdală şi hipocamp) ; în aceste regiuni predomină receptorii de tip D1 3. Calea infundibular ă – porneşte din nucleul arcuat al hipotalamusului şi se proiectează în hipofiză. Sistemul colinergic
Acetilcolina este sintetizat ă în neuronii colinergici pornind de la colină şi acetilcoenzima A sub acţiunea colinacetiltransferazei. Exocitoza veziculelor presinaptice este determinată de influxul de calciu în celulă. La nivelul fantei sinaptice, acetilcolina este metabolizat ă sub acţiunea acetilcolinesterazelor (90%) şi butiricolinesterazelor (10%), la colină şi acetat. Postsinaptic,
acetilcolina
acţionează
pe
receptori
nicotinici
(N1)
şi
muscarinici
(M1,M2,M3,M4,M5), exercitând un efect de ranforsare a celorlalte linii de neurotransmisie. Ca şi dopamina, acetilcolina are o localizare mai puţin difuză în creierul uman. Corpul celular al majorităţii neuronilor colinergici este localizat în nucleul bazal Meynert (situat în regiunea ventromedială a globului palidus). Aceşti neuroni se proiectează la nivelul cortexului fronto-parieto-occipital. Un al doilea grup de neuroni colinergici porneşte de la nivelul bandeletei longitudinale a lui Broca şi se proiectează în hipocamp şi girusul cingulat. Se mai descrie un al treilea grup de neuroni colinergici la nivelul ganglionilor bazali (Andeasen şi Black 2001). Sistemul GABA-ergic
GABA este un aminoacid neurotransmiţător ca şi glutamatul. Aceşti doi aminoacizi servesc funcţii complementare, GABA jucând un rol inhibitor , iar glutamatul un rol excitator la nivelul SNC. GABA este sintetizat de c ătre decarboxilaza acidului glutamic şi acţionează asupra a două tipuri de receptori: ▪ receptori GABA A postsinaptici, cu mecanisme de tip canal ionic pentru clor ▪ receptori GABA B presinaptici şi postsinaptici, cuplaţi cu adenilat-ciclaza şi utilizând AMPc ca
mesager secundar; situaţi mai ales la nivel hipocampic; stimularea lor are efect anxiolitic şi antidepresiv. Implicaţia sistemului GABAergic în depresie a fost multă vreme ignorată, dar în prezent se acceptă unanim că medicaţia GABAergică poate exercita un efect antidepresiv semnificativ. Subunitatea β a receptorilor GABAergici poate fi legată , pe lângă GABA, şi de benzodiazepine şi barbiturice. Neuronii GABAergici formează o mixtur ă de circuite locale (mai ales în cortexul cerebral şi în sistemul limbic) şi sisteme de tract lung (din caudat şi putamen proiecându-se spre globus pallidus şi substaţia nigra, dar şi spre cerebel).
Sistemul glutamatergic
Glutamatul, principalul aminoacid neurotransmitator excitator din creier este produs de celulele piramidale din cortexul cerebral şi hipocamp (Andreasen şi Black , 2001). Pe lîngă acţiunea sa de neurotransmisie, glutamatul se poate transforma într-o neurotoxină importantă atunci când se găseşte în exces, dar rolul său în depresie este controversat.
B. Structuri corticale Creierul uman poate fi subîmpăr ţit în diverse sisteme ce mediază funcţii cognitive emoţionale şi perceptuale diferite, de interes deosebit pentru subiectul nostru fiind sistemul prefrontal şi sistemul limbic. Vom păstra în vedere faptul că divizarea creierului în păr ţi sau sisteme este în mare parte arbitrar ă, acestea fiind interconectate între ele şi funcţionând interactiv. Sistemul prefrontal
Cea mai mare subregiune corticală a creierului uman, cortexul prefrontal constituie 29% din scoar ţa cerebrală umană (cel mai mult din regnul animal)(Fuster, 1989). Cortexul prefrontal este o structur ă masivă de asociaţie primind conexiuni din tot creierul. Deşi a fost definit în multe feluri, probabil cea mai acceptată definiţie este aceia care desemnează cortexul prefrontal drept regiunea cerebrală anterioar ă (rostrală) ce primeşte proiecţii de la nucleul dorsal medial al talamusului (Andreasen, 2000). Marginile anatomice ale acestei emisiuni sunt: şanţul arcuat, şanţul inferior precentral şi girusul cingulat anterior. Regiunea corticală definită astfel cuprinde 6 straturi, dintre care straturile 3 şi 5 au celule piramidale, iar stratul 4 granulare. Cortexul prefrontal are conexiuni reciproce cu majoritatea structurilor cerebrale şi este, totodată, singura regiune corticală ce trimite proiecţii directe spre hipotalamus şi regiunile septale. Aceasta sugerează rolul major pe care cortexul prefrontal îl joacă în reglarea funcţiilor limbice. Leziunile regiunii orbitale a cortexului prefrontal produce euforie, hiperkinezie şi comportament social inadecvat, în timp ce leziunile por ţiunii dorsolateale produce un sindrom depresiv constând în apatie, hipokinezie şi scăderea performanţelor cognitive. Studiile neuroimagistice in vivo (mai ales tomografie cu emisie de pozitroni) indic ă implicarea ariilor orbitale şi dorsolaterale în procesele emoţionale şi creşterea fluxului în cortexul frontal inferior în stările depresive şi în tulburarea obsesiv-compulsivă. De asemenea, este demonstrată creşterea numărului şi sensibilităţii receptorilor 5-HT2 în depresia major ă, aparent down- reglarea acestor receptori fiind
suportul efectului antidepresiv. Sistemul limbic (baza anatomică a memoriei)
Cuvântul limbic provine din latinescul limbus (margine) şi a fost utilizat pentru prima dat ă de Broca pentru a se referi la inelul circular de ţesut ce pare să mărginească neocortexul prefrontal, parietal şi occipital în secţiune mediosagitală. Privit iniţial ca o structur ă legată de miros (denumită, de aceea,
rinencefal), sistemul limbic şi-a dezvăluit treptat rolul său crucial în memorie (circuitul lui Papez) şi în reglarea emoţiilor. Actualmente sistemul limbic este descris drept o reţea de interconexiuni reciproce între hipotalamus (via corpii mamilari), amigdală, hipocamp şi girusul cingulat. Sistemul limbic primeşte aferenţe de la sistemele senzoriale viscerale (prin măduvă şi trunchiul cerebral spre hipotalamus) şi de la două regiuni de asociaţie neocorticale: cortexul prefrontal şi temporal inferior. Astfel, sistemul limbic integrează senzaţii viscerale, cum ar fi foamea şi impulsurile sexuale, cu percepţiile din mediul exterior primite pe diverse căi (vizuală, senzorială, auditivă, etc.). În plus, sistemul limbic raportează aceste informaţii la experienţa anterioar ă (stocată ca amintiri), permiţând astfel emiterea de raţionamente cu privire la semnificaţia emoţională şi înţelesul percepţiilor şi experienţelor. Amigdala contribuie esenţial la mecanismele de supravieţuire permiţându-ne să recunoaştem stimulii periculoşi (este sediul memoriei afective), declanşând procese rapide de apărare, angajând structuri subcorticale. Leziunile amigdaliene au ca rezultat absenţa fricii, iar studii PET şi IRM au demonstrat modificări ale metabolismului amigdalian şi talamic în stările depresive şi în PTSD. Principii de tratament în tulburarea depresiv ă Antidepresivele Antidepresivele clasice (tri- şi tetraciclice)
Sunt, aşa cum le-a descris Stahl (1997), 5 medicamente într-unul singur. Ele au acţiune de inhibare a recaptării serotoninei şi noradrenalinei (efectul antidepresiv propriu-zis), dar şi de blocare a receptorilor α1, H1 şi M1, ceea ce nu aduce nici un beneficiu terapeutic, ci doar efecte adverse:
În tabelul următor sunt prezentate principalele antidepresive clasice:
Preparate
Doza mg/zi ă înterapeutic
Amitriptilina 50-200 Nortriptilina 50-150 Clomipramina 10-200 Doxepina 10-300 Maprotilina 75-150 Mianserina 30-90 Ele îşi instalează efectul terapeutic în 10-15 zile, timp necesar scăderii numărului receptorilor adrenergici. În acelaşi timp, au o serie de efecte adverse care le scad tolerabilitatea sau pot genera complicaţii: -
anticolinergice –uscăciunea mucoaselor, constipaţie, înceţoşarea vederii, retenţie urinar ă
-
hipotensiune ortostatică – cu riscurile asociate de accidente (de exemplu fracturi)
-
sedare diurnă şi creştere în greutate
-
confuzie la persoanele în vârstă
-
hiponatremie-extrem de periculoasă, mai ales la vârstnicii ce prezintă comorbidităţi semnificative
La acestea se adaugă trei aspecte extrem de importante, susţinute de ample studii catamnestice :
-
index terapeutic foarte scăzut cu risc letal mare la supradoză
-
cardiotoxicitate remarcabilă
-
deteriorare cognitivă ireversibilă
Monitorizarea atentă a efectelor adverse permite totuşi administrarea lor pe termen scurt/mediu, dar trebuie avut în vedere că administrarea pe termen lung (peste un an) poate duce la afectare ireversibilă şi potenţial letală a cordului şi la deteriorare cognitivă. În plus, au un risc mare de viraj maniacal sub
tratament, ceea ce poate prelungi cu câteva să ptămâni durata de spitalizare şi poate afecta negativ prognosticul general. Observaţ Observaţii:
imipramina, primul antidepresiv descoperit, nu se mai fabrică în România
mianserina are mecanism aparte de acţiune (inhibitor selectiv de autoreceptor α2, crescând neurotransmisia serotoninergică şi noradrenergică) şi este mai bine tolerat
în categoria antidepresivelor clasice sunt incluşi şi inhibitorii monoaminoxidazelor, care, datorită problemelor deosebite de administrare, nu sunt practic utilizaţi în România
Antidepresivele din a doua genera ţie Denumirea comercială comercială Fluoxetină
Fluvoxamină Sertralină Paroxetină Escitalopram Reboxetină Bupropion Venlafaxină Minalcipram Mirtazapină Trazodona Tianeptina
Medicament
Clasa
Mod de prezentare
Doza (mg/zi)
Prozac, Prozac dispersabil Fevarin Zoloft Seroxat Cipralex Edronax Welbutrin Efectin, Efectin ER Ixel Remeron SolTab Trittico ER Coaxil
SSRI SSRI SSRI SSRI SSRI NARI NDRI SNRI SNRI NASSA SARI SARI
Tb.20 mg Tb. 50, 100 mg Tb. 50 mg Tb. 20 mg Tb. 10 mg Tb. 4 mg Tb. 100 mg Tb. 37,5, 75 , 150 mg Cps. 50 mg Tb. 30 mg Tb. 150 mg Tb. 12,5 mg
20-60 50-40 50-150 20-60 10-20 4-8 100-200 75-375 50-100 30-60 75-300 25-37,5
Inhibitorii selectivi ai recapt ării serotoninei (SSRI)
Deşi nu sunt lipsite în totalitate de efecte adverse (anxietate, atacuri de panică, akatisie, disfuncţie sexuală, tulbur ări digestive – toate mai ales la începutul tratamentului şi diminuând după aceea) SSRI sunt mult mai bine tolerate decât antidepresivele clasice, având în plus trei avantaje majore:
nu au toxicitate cardio-vascular ă
nu prezintă risc letal în supradoză
nu afectează negativ cogniţia Având în vedere aceste avantaje, siguranţa în administrare pe termen lung este net superioar ă
antidepresivelor clasice.
Atât studiile pe termen scurt (sub un an) cât şi cele pe termen lung arată o superioritate a raportului cost/eficienţă pentru SSRI comparativ cu antidepresivele clasice (Frank şi colab., 2001). Toate studiile controlate placebo au demonstrat eficienţa SSRI în tratarea depresiei (dar şi a tulbur ărilor anxioase, obsesiv – compulsive şi a bulimiei) (Keller şi colab., 1998, Fabre şi colab., 1995, Thase şi colab., 2001). Comparând eficienţa SSRI cu cea a antidepresivelor clasice, majoritatea studiilor au găsit o eficienţă cel puţin egală (Baca şi colab., 2003, Zohar şi colab., 2003, Hoehn-Saric şi colab., 2002, ). În plus, antidepresivele triclice şi, posibil IMAO, au probabilitate mai mare de a produce creştere în greutate (ca efect advers pe termen lung) decât SSRI (Fava, 2000). În ceea ce priveşte toxicitatea cardiacă, un studiu efectuat în 2002 (Glassman şi colab. ) a găsit pentru sertralină o siguranţă comparabilă cu placebo chiar la pacienţi suferind de infarct miocardic acut sau angină instabilă. Metaanaliza a 20 de studii comparative pe termen scurt a 5 SSRI(citalopram, fluoxetină, fluvoxamină, paroxetină şi venlafaxină) a indicat că nu există diferenţe în ceea ce priveşte eficacitatea între ele, dar fluoxetina are o instalare mai lentă a efectului, pe când fluvoxamina dă cea mai mare rată de discontinuitate a tratamentului din cauza efectelor adverse. Singurul SSRI ce pare a avea risc de sinucidere prin supradoză este citalopramul. Paroxetina poate prezenta reacţii de discontinuitate. Interacţiile la nivelul citocromului P450 sunt mai puţin importante pentru citalopram şi sertralină decât pentru celelalte SSRI (Edwards şi Anderson, 1999). Inhibitori selectivi ai recapt ării noradrenalinei (NARI)
Singurul inhibitor din clasa NARI disponibil la ora actuală este reboxetina, care se poate dovedi deosebit de utilă în formele inhibate de depresie, însoţite sau nu de deficit cognitiv. Ca efecte adverse, reboxetina poate da tulbur ări digestive, somnolenţă, tremor şi hipotensiune. Antidepresive cu mecanism de ac ţ iune iune dual
Venlafaxina, primul antidepresiv inhibitor al recaptării serotoninei şi noradrenalinei (la doze mari şi a dopaminei) s-a dovedit mai eficace decât SSRI într-o metaanaliză din 2002 (Smith şi colab.) ce a
cuprins 32 de studii randomizate. După Thase (2001) superioritatea venlafaxinei se manifestă chiar din a doua să ptămână de tratament. La doze mici, venlafaxina are aceleaşi efecte adverse ca SSRI (greaţă, agitaţie, disfuncţie sexuală, insomnie), dar la doze mari pot apărea hipertensiune, insomnie sever ă, cefalee. Mirtazapina are o moleculă complexă, cu acţiune atât în polul presinaptic (inhibarea recaptării serotoninei şi noradrenalinei şi blocarea autoreceptorului α2) cât şi în cel postsinaptic (blocarea receptorilor 5-HT1, 5-HT2, 5-HT3 şi H1), ceea ce îi asigur ă un profil excelent al eficienţei (Ostacher şi colab., 2003) şi al efectelor adverse (sedare şi creştere în greutate uşoare sau moderate). De asemenea, mirtazapina poate augmenta pe termen scurt (4 să pt.) tratamentul cu alte antidepresive (Carpenter şi colab., 2002).
Bupropionul inhibă recaptarea noradrenalinei şi dopaminei. Acesta are o eficienţă similar ă SSRI (Croft şi colab., 1999, Coleman şi colab.,2001). Bupropionul prezintă în plus avantajul că nu interfer ă funcţia sexuală, având o tolerabilitate excelentă (Weihs şi colab., 2002). Ca efecte adverse, bupropionul poate da stimulare, nelinişte, greaţă, insomnie şi crize convulsive (4 ‰). Minalcipramul este inhibitor al recaptării serotoninei şi noradrenalinei chiar la doze mici, având eficacitate, spectru de acţiune şi efecte adverse similare cu venlafaxina. Alte antidepresive din noua genera ţ ie ie
Trazodona are acţiune de inhibare a recaptării serotoninei, de antagonizare a receptorilor α1, 5HT2 şi H1, cu eficacitate comparabilă cu cea a antidepresivelor triciclice şi a venlafaxinei (Blacker şi colab., 1988, Cunningham şi colab., 1994) şi cu o tolerabilitate excelentă, mai ales la vârstnici. Ea are risc minim cardio-vascular şi în supradoză şi este lipsită de efecte anticolinergice (Gerner, 1987), putând da în schimb hipotensiune ortostatică şi sedare. Tianeptina are un mecanism specific de acţiune, fiind un modulator al sinapsei serotoninergice. Are o eficienţă bună în formele uşoare/medii de depresie asociată sau nu cu anxietate, nu interfer ă cu metabolismul celorlalte medicamente la nivelul citocromului P450 şi are o siguranţă mare în administrare, fiind practic lipsit de cardiotoxicitate. Alte medicamente utilizate în tratamentul depresiei
În tratamentul farmacologic al depresiei sunt utilizate, mai ales în formele rezistente asocieri medicamentoase, cel mai frecvent cu:
anticonvulsivante (ortotimizante) – acidul valproic/valproatul de sodiu (Convulex sau Orfiril caps. 150 şi 300 mg şi Depakine chrono 500 mg), carbamazepina (Finlepsin, Tegral tb. 200 mg) , lamotrigina (Lamictal, tb. 25, 50 mg), clonazepamul (Rivotril tb. 2 mg)
antipsihotice – cel mai frecvent utilizate antipsihotice în tratamentul formelor severe cu elemente psihotice sunt olanzapina şi risperidona
litiu – deşi este creditat cu o bună acţiune profilactică, litiul necesită o monitorizare strictă a litemiei (trebuie menţinută în intervalul 0,6-1 mmol/l), are un index terapeutic mic şi poate determina riscuri suplimentare mai ales în combinaţie cu SSRI; în administrarea pe termen lung poate apărea hipotiroidism şi nefrotoxicitate prin nefrită interstiţială potenţial ireversibilă; la concentraţii peste 1,5 mmol/l apar efecte gastrointestinale (vărsături, diaree) şi neurologice (somnolenţă, ataxie, mioclonii), iar la peste 2 mmol/l convulsii, comă şi, eventual, deces; diureticele, antiinflamatoarele nesteroidiene şi inhibitorii enzimei de conversie a aldosteronului cresc nivelul plasmatic al litiului; având în vedere toate acestea administrarea lui ar trebui evitată pe cât posibil
stimulante – agonişti sau stimulatori ai secre ţiei dopaminergice – metilfenidat, bromcriptină, anfetamină – nu există studii controlate care să le confirme eficienţa şi siguranţa, au risc mare de a precipita ei înşişi fenomene psihotice şi ar trebui evitaţi pe cât posibil
hormoni tiroidieni (triiodtironină 20-50 μg/zi)- bine toleraţi în depresie, chiar acolo unde nu se poat documenta o hipofuncţie a axei hipotalamo-hipofizo-tiroidiene
estrogeni – în diverse dozaje
triptofan (2-3 g/zi)- se poate dovedi util în anumite forme de depresie rezistentă )
pindolol (15 g/zi) sau buspironă (10-15 mg/zi) pot gr ă bi instalarea efectelor SSRI sau chiar le pot augmenta prin acţiune la nivelul receptorilor 5-HT1 Strategii terapeutice
1. Managementul fazei acute
În abordarea fazei acute de boală, ni se pare utilă împăr ţirea depresiei în două tipuri de boală: A. tipul cu deficit cognitiv important, comorbidit ăţi somatice sau neurologice – pentru acest grup prima şi în principiu singura alternativă o constituie antidepresivele din a doua generaţie pe principiul adecvanţei terapeutice; dacă sunt prezente fenomene psihotice sau se apreciază un risc suicidar major, se vor asocia în schema terapeutică antipsihotice (olanzapină, amisulprid sau risperidonă) B. tipul f ăr ă deficit cognitiv, f ăr ă comorbidităţi somatice sau neurologice anamnestic, clinic sau paraclinic, întâlnit mai ales la persoane sub 30 de ani – pentru acest grup alternativa terapeutică este reprezentată de către antidepresivele moderne sau, dacă pacienţii pot tolera efectele adverse, cele clasice, dar sub monitorizare atentă Se vor creşte treptat dozele de antidepresiv ales până la cele uzuale sau maxime terapeutice în funcţie de intensitatea tabloului clinic. Dac ă nu se obţine efectul terapeutic la doza utilizată după o perioadă de 4-6 să ptămâni, se va creşte spre doza maximă, se va face switch pe un antidepresiv din alt ă clasă (niciodată de pe un antidepresiv din noua generaţie pe un tri-sau tetraciclic) sau se va apela la una din strategiile de augmentare expuse mai sus. 2. Faza de stabilizare
Bazat pe r ăspunsul terapeutic din faza acută, tratamentul de stabilizare, ce are drept scop prevenirea recăderii, va continua 6 luni după remiterea simptomelor, la aceeaşi doză din faza acută. Se pot asocia ortotimizante la doze mici/medii dac ă există date genetice, anmnestice sau clinice care să sugereze tendinţa de viraj 3. Tratamentul de întreţ întreţinere
Are drept scop prevenţia recurenţelor şi va continua cu doze mai mici de antidepresiv asociate cu ortotimizante pe o perioadă ce depinde de numărul de episoade:
după primul episod: 9-12 luni
după două episoade: 2 ani
după mai multe episoade:lungă durată, peste 3 ani
4. Tratamentul depresiei rezistente
reevaluarea diagnosticului
reconsiderarea criteriilor de adecvanţă terapeutică
reevaluarea statusului cerebral şi somatic
utilizarea schemelor de terapii „eroice” prin asocieri a două antidepresive din noua generaţie, cu mecanisme psihofarmacologice diferite(SSRI + mirtazapină, venlafaxină + mirtazapină, reboxetină + mirtazapină/venlafaxină, bupropion + SSRI)
în cazul în care pacientul nu r ăspunde la nici una din asocierile de mai sus, are stupor sau se apreciază ca iminent riscul suicidar, în condiţii de siguranţă şi asistenţă adecvată se poate apela la terapie electroconvulsivantă
5. Mangementul efectelor adverse
Se recunosc trei sindroame induse de medicaţia antidepresivă ce antrenează efecte secundare complexe:
Sindromul deteriorativ – asociat direct cu potenţa de inducţie a efectelor anticolinergice; având
în vedere potenţialul de ireversibilitate al acestui sindrom, antidepresivele tri- şi tetraciclice trebuie evitate la persoanele în vârstă
Sindromul serotoninergic – este apanajul activatorilor de tip serotoninic în special al medicaţiei
SSRI , mai ales dacă sunt asociate cu buspironă, olanzapină sau clozapină; intensitatea tabloului variază de la mioclonii, uşoar ă nelinişte şi accelerarea tranzitului intestinal până la akatisie şi comportament disruptiv, convulsii şi chiar deces; se va opri in ritm rapid SSRI şi se va administra Clonazepam 0,5-1mg de două ori pe zi
Sindromul de discontinuitate –
după o administrare de cel puţin 6 să ptămâni, orice medicaţie
antidepresivă trebuie oprită treptat în decurs de câteva să ptămâni pentru evitarea apariţiei unor simptome cum ar fi insomnii, sindrom pseudogripal, tulbur ări de mişcare, tulbur ări mnezico prosexice; în general sunt uşoare şi autolimitate, dar uneori pot impune reluarea tratamentului la dozele obişnuite În contextul efectelor adverse, dorim să aducem în discuţie şi disfuncţia sexuală indusă de medicaţia antidepresivă (mecanismul îl constituie inhibarea globală a funcţiei sexuale de către serotonină prin acţiune pe receptorii 5-HT2) şi care constituie principala cauză de abandonare a tratamentului. În cazul în care pacientul relatează tulbur ări de dinamică sexuală, se impune de obicei switch-ul pe bupropion sau mirtazapină.
Precizări şi observaţii speciale
Prevalenţa majorităţii maladiilor somatice creşte cu vârsta, iar o parte din ele se asociază cu risc mare de depresie (boala cardio-vascular ă, boala Parkinson, durerea cronică). Pe de altă parte, pacienţii vârstnici sunt mai sensibili la autoneglijare şi imobilism, dar şi la efectele adverse ale medicaţiei. Ei necesită tratamente mai îndelungate, dar la doze uşor mai mici decât pentru adulţi După părerea noastr ă, medicaţia clasică ar trebui complet abandonată la această grupă de pacienţi, din cauza în primul rând a efectelor cardiotoxice şi a deterior ării cognitive pe care o induc, având în vedere şi faptul că depresia poate fi şi o manifestare prodromală în demenţă. Argumente pentru tratamentul de lungă durată al depresiilor: - rata înaltă a recurenţei în depresiile uni- sau bipolare; - riscul pentru un viitor episod creşte odată cu fiecare nou episod, ca şi posibila rezistenţă terapeutică; - durata intervalelor libere interepisodice se diminuează progresiv; - responsivitatea la tratament scade; - apar consecinţe fizice/somatice; - recăderea şi recurenţa cresc costurile îngrijirii. Nu există antidepresiv ideal. Fiecare are problemele lui. Alegerea trebuie f ăcută determinând circumstanţele clinice ale fiec ărui pacient, mai ales comorbidităţile somatice şi medicaţia simultană administrată.
Bilbliografie: Abrahamson , L.Y., et al ,1978 - Learned helplessness in humans: critique and reformulations. Journal of Abnormal Psychology, 87, 49-74. Andreasen, N.C., Black, D.W., 2001 - Introductory textbook of Psychiatry.(3rd edition ). Am.Psych. Publ. Inc. Baca, E. et al, 2003 – Sertraline is more effective than imipramine in the treatment of nonmelancholic depression:results from a multicenter randomized study.Biol Psych;27:493-500 Beck, A.T.,1967 - Depression: clinical experimental and theoretical aspects. Harper and Row, New York . Blacker, R. et al, 1998 – The drug treatment of depression in general practice: a comparision of nocte
administration
of
trazodone
with
mianserine,
dothiepine
and
amitriptiline.
Psychopharmacology;95:18-24 Carpenter, L et al., 200- A Double- blind, Placebo- controlled Study of Antidepressant Augmentation withMirtazapine. A Journal of Psychiatric Neuroscience; 51(2):183-188
Coleman, C. et al, 2001 – A placebo-controlled comparision of the effects on sexual functioning of bupropion SR and fluoxetine. Clin Ther;23:1040-1058 Croft, H et al, 1999 – A placebo-controled comparison of the antidepressant efficacy and effects on sexual functioning of sustained-release bupropion and sertraline. Clin Ther;21:643-658 Cunningham, L. et al, 1994 – A comparision of venlafaxine, trazodone and placebo in major depression. Journal of Clinical Psychopharmacology;14:99-106 Edwards, J., G. & Anderson, I., 1999 – Systematic review and guide to selection of SSRI. Drugs;57:507-533 Fabre, L. F., et al, 1995 – Sertraline safety and efficacy in major depression: A double-blind fixed dose comparison with placebo. Biol Psych;38592-602 Fava, M. , 2000 – Weight-gain and the antidepressants.J Clin Psych;61:37-41 Frank, L. et al, 2001 – The economics of SSRI in depression. CNS Drugs;15:59-83 Fuster, J.M.,1989 - The prefrontal cortex: Anatomy, Physiology and Neuropsychology of The Frontal Lobes, Secon Edition, New Zork, Raven Press. Gelder ,M., Gath, D., Mayou, R.,1994 - Tratat de psihiarie Oxford. (ed. a II-a), Asociatia Psihiatrilor Liberi din Romania. Gerner, R., 1997 – Geriatric depression in treatment with trazodone. Lancet;20(suppl 1):82-91 Glassman, A. , H., et al 2002 – Sertraline treatment of major depression in patients with Acute MI or Instable Angina . JAMA;288:701-709 Hoehn-Saric, R. et al, 2000 – Multicenter doble-blind comparision of sertraline and desipramine for concurent obsessive-compulsive and major depressive disorders.Arch Gen Psich;75:76-82 ICD10 Clasificarea tulbur ărilor mentale şi de comportament. Simptomatologie şi diagnostic clinic 1998. All Educational 143-153. Keller, M. et al, 1998 – Maintenance phase efficacy of sertraline for chronic depression. JAMA;280:1665-1672 Mendelson, M. ,1982 - Psychodynamics of Depression. In Handbook of Affective desorders (ed. E. Paykel). Churchill Livingstone, Edinburgh. Montgomery, S. et al, 2001 – Escitalopram: Clinical Efficacy and Onset of Action Predicted from a Rat Model. Pharm and Toxicol;88:282-286 Murray , C & Lopez A., 1997 - Global mortality, disability and the contribution of risk factors: global burden of disease study. Lancet ; 349:1436-1442. Ostacher, M et al, 2003 - Mirtazapine in the of affective and anxiety disorder. Expert Review of Neurotherapeutics;3(4):425-433
Sadock, B.J., Sadock, V.A., 2001 - Manual de buzunar de psihiatrie clinica. (ed. a III-a). Liga Română de Sănătate Mintală. 173-191. Smith, D. et al,2002 - Efficacy and tolerability of venlafaxine compared with serotonin reuptake inhibitors and other antidepressants: a meta-analysis.British Journal of Psychiatry;180:396-404 Stahl, S.M., 1997 - Psychopharmcology of Antidepressants. Martin Dunitz LTD, London, 4-28. Thase, M. et al, 2001 – Remission rates during treatment with venlafaxine or serotine reuptake indihibitors. British Journal of Psychiatry; 178: 234-241. Weihs, K et .al.,2002 – Continuation face treatment with bupropion effectively deacreases the risk for relapse of depression. Biol Psych; 51:736-761 Zohar, J. et al, 2003 – Fluvoxamine as effective as clomipramine against symptoms of depression:results from a multicenter, double-blind study. Hum Psychopharmacol Clin Exp;18:113-119
