Mutaciones PIK3CA en Pacientes Peruanos

Mutaciones PIK3CA en pacientes peruanos con fi-HER2 ampli y triple negativo los cánceres e mama no metastásico

el cáncer e mama !CM" es el cáncer más frecuente entre las mu#eres e too el muno y la malignia se- guno más frecuente en Per$ mu#eres !inciencia tasa estanari%aa por ea e 3& por  '(()((( mu#eres caa a*o" ()' latinas representan el mayor !'&+ e la po,lacin e Estaos .nios"/ e rápio y más #oven

minor0a en los EE)..) y alreeor el '(+ e esarrollar pa0ses)2 est crecimiento Parece 1ue C es menos valente pre pero emuestra una mayor mortalia en las mu#eres latinas 1ue en omen)3-4 Europeo C es una enfermea gen5ticamente 6eterog5nea y tiene cativa varia,ilia signi fi entre los iferentes grupos 5tnicos y raciales grupos con respecto a la inciencia/ caracter0sticas cl0nicas y factores prognosis)7 socio-econmicos y culturales son algunas e las ra%ones 1ue su,yacen a estas iferencias) Hay poca informacin isponi,le para las latitues na po,lacin) HER2 es una mol5cula con la capacia e la 8E comportamiento C ne fi y puee preecir la respuesta al tratamiento anti-HER2) 9u activacin y imeri%acin conuce a la activacin aguas a,a#o e muc6as mol5culas e se*ali%acin/ incluyeno p6osp6oinositie 3-1uinasa !PI3K") :a PI3K es una v0a celular relacionao con la regulacin e la se*ali%acin celular/ el crecimiento/ la proliferacin y la apoptosis) Esta v0a activa la AK; serina < treonina 1uinasa 1ue a su ve% fosforila y activa regula m;=R)> ?arios estuios precl0nicos sugieren 1ue la activacin e HER2 inepeniente e la v0a PI3K-AK; puee estar relacionao con resistance)@ trastu%uma,  Análisis precl0nicos y el tumor e te#io 6an inicao inicao PI3K-AK; v0a se activa con frecuencia en C y su activacin se 6a asociao con caracter0sticas agresivas como e alto grao 6istolgico/ e tipo ,asal y HER2 fenotipos/ as0 como mala evolucin cl0nica) :a mayor0a e las mutaciones en esta v0a !@(+" sucea en tres puntos e acceso e la PIK3CA genB os en el en D y uno en el en 2() Estas mutaciones se encuentran en 2@-&(+ e los tumores antes e Cristo/ y His'(&>Arg es la mutacin más com$n) 9in em,argo/ su relacin con fenotipos espec0 fi c o el pronstico en C es unclear)D :a relevancia e esta v0a se 6a incrementao e,io al ,ene fi cio emostrao recientemente e moulaores e la v0a PI3K en la 6ormona sensata antes e Cristo/ y la eviencia sugiere 1ue estos fármacos por0an me#orar la activia trastu%uma, en HER2-positivo) Aemás/ la informacin reciente inica 1ue el estao e mutacin PIK3CA por0a preecir la respuesta a PI3K moulators)D-''

.n estuio reali%ao por u et al) en :os Angeles/ Estaos .nios/ encontramos activacin e la v0a PI3K-AK; enF >(+ e HER2 !G" tumores e pacientes C afroamericanas y latinas/ en comparacin con &4+ reportao para HER2 !G" tumores e mu#eres'2 #apon5s y sueco :iete et al) evaluao mutaciones PIK3CA en '&( en estaio II-III aC casos/ incluyeno 4( casos 6ispanos !principalmente e Per$ y M5ico") El estuio encontr mutaciones en '( casos !seis en el en D y cuatro en el en 2(" e los 4( pacientes 6ispanos/ '( !seis en el en D y cuatro en el en 2(" e >& pacientes e ra%a ,lanca y os !slo en el en 2(" el '3 pacientes)'3 Jegro Esta informacin sugiere tasas e mutacin PIK3CA por0an ser mayores en una po,lacin :atina) Está,amos por lo tanto/ eciio a evaluar con la e primer tiempo e la prevalencia e mutaciones PIK3CA en un peruano fi e-HER2 ampli !HER2-amp" y triple negativo 9erie C)/ y compararlo con los atos e otras regiones el muno) M;=8=9 Pacientes y muestras 9e anali%aron os muestras e co6ortes e '3& cánceres e mama metastásico no primarios iagnosticaos y trataos en el Instituto Jacional e Enfermeaes Jeoplásicas !:ima/ Per$") :a primera co6orte !co6orte A:;;=" consisti en 4' pacientes con ER G y < o tumores PR G y HER2 G resecao 1uir$rgicamente como tratamiento e primera y 1ue fueron incluios en el ensayo A:;;=) El seguno grupo consisti en @3 pacientes con cáncer e mama triple negativo con tumor resiual espu5s el tratamiento neoayuvante) :as muestras se eaminaron 6istolgicamente y se consieran aecuaos para este estuio si la proporcin e c5lulas tumorales super el 4(+ con su fi ciente celularia como se 6a emostrao meiante la evaluacin e muestras e tumor te*ias por 6ematoilina y eosina) Evaluacin e ER/ la PLR/ y el estao e HER2 8el receptor e estrgeno !ER"/ receptor e progesterona !PLR" y HER2 se evaluaron por inmuno6isto1u0mica !IHC" en fi#o formalina/ parafina-n em,e- e !PE" muestras e tumores e mama con el seguimiento anticuerpos primariosB anti-receptor e estrgeno I84 clon !8ao/ Carpinteria/ CA" Anti-receptor e progesterona PLRL37 clon !8ao/ Carpinteria/ CA" Anti-HER2/ A(&@4 clon !8ao/ Carpinteria/ CA") Recuperacin e ant0geno para ER y PR se reali% con tampn citrato !pH >/4" con el calor urante '4 minutos mientras 1ue para HER2/ la igestin en%imática con tripsina se form persona a 3>NC urante 2( min) Pasos para IHC se tomaron e acuero con las instrucciones el fa,ricante) .n tumor se consier ER o PR positivo si 6a,0a presencia e tincin nuclear en el '+ e las c5lulas tumorales y HER2 positivo si era 3 fue marcao por inmuno6isto1u0mica) .na revisin cegao se con- canali%ao por uno patlogo !8")  Aicional con fi rmacin por fluorescente 6i,riacin in situ !I9H" se reali% en un

la,oratorio centrali%ao en el conteto #uicio A:;;= !Co6orte A:;;=" con las coniciones escritas en Ref)'&) El HER2 Evaluacin I9H en la co6orte neoayuvante 9e reali% en el Centro e Cáncer ?aner,ilt-Ingram en te#ios PE utili%ano el Pat6?ysion HER-2 9ona Kit A8J !Pat6?ysion Kit/ A,,ott Molecular/ Planes 8es/ I:/ EE)..)" utili%ano el ?ysis :9I HER-2 < neu '>1'')2-'2 9pectrum=range y ?ysis CEP !9pectrum '>p'')'-1'')'  A8J sat5lite alfa vere" '> sonas) :as imágenes se visuali%an en una fluorescencia =lympus O7( Microscopio y anali%aos con el L5nero e imagen gen5tica softare analysis anal-/ versin 3)7 como se escri,e en Ref) '4) 8eteccin e mutaciones PIK3CA  Análisis e la co6orte A:;;= Muestras e te#io PE 1ue contienen la regin rica tumor fueron ientificaos por microscop0a y la regin corresponiente fue e micro-isecaos) A8J genmicos fueron etra0os e las muestras e te#io utili%ano el it e te#io 8Jeasy !iagen/ ?alencia/ CA") :a muestra se incu, urante la noc6e con proteinasa K a 47 C) El A8J fue o,ligao a columnas e s0lice/ se lav y se eluy en 3( ll e agua li,re e nucleasa e acuero con las instrucciones el fa,ricante) PIK3CA mutaciones se etectaron meiante el cri,ao e fragmentos e A8J o,tenios por PCR ampli fi cacin e los eones D y 2(/ y su fl Aning intrones) !PIK3CA-EonD/ AelanteB LALLLLAAAAA ;A;LACAAAL/ ReverseB LALA;CALCCAAA ;;CAL;;A PIK3CA-Eon2(/ AelanteB ;LAL CAALALLC;;;LLAL;/ ReversoB LL;C;;; LCC;LC;LALAL;") :os prouctos e ampli fi caos fueron secuenciaos en un AI Prism 3'3( secuenciaor automático e A8J !Applie iosystems/ oster City/ CA"/ y las secuencias e secuenciacin PIK3CA pro fi les se compararon con la secuencia e referencia corresponiente !JMQ((72'@") ;oas las mutaciones PIK3CA etectaos fueron con fi rm en una seguna carrera inepeniente e prue,as por muestreo)  Análisis e la co6orte neoayuvante :as muestras fueron evaluaas en las instalaciones e la unacin Meicina Inc) utili%ano un protocolo e secuenciacin e prima generacin e alto renimiento) revemente/ el A8J se etra#o e &( lm e secciones PE sin te*ir/ y luego purificao con el it e A8J :E? Promega Maell '7 ;e#ios 4(-2(( ng e A8J e o,le caena fueron fragmentaos a 2(( p, por sonicacin antes e la purificacin con cuentas AMPure OP !Agencourt") 9PRI puri fi cacin y construccin e la ,i,lioteca posterior con los its JEJet !E7(&(9/ JE" 1ue contienen me%clas para la reparacin final/ la aicin A y la ligaura/ se llevaron a ca,o en placas e D7 pocillos !Eppenorf" en un ravo enc6,ot !Agilent") Ineaas !cigos e ,arras e 7 p," ,i,liotecas e secuenciacin fueron PCR ampli fi cao con Hii !Kapa" urante '( ciclos/ ')@O 9PRI purificaa y cuanti fi caos) 9ecuencia final empare#ao se 6a reali%ao meiante la Hi9e12((( !Illumina") :os atos e secuencia e A8J genmico fueron asignaas a la referencia el genoma 6umano !6g'D" utili%ano el alineaor A) PCR uplicar

leer la eliminacin y la secuencia coleccin m5trica se reali%aron utili%ano Picar !6ttpB< El análisis esta0stico :as relaciones entre el estao PIK3CA mutacin y cl0nicos/ 6istolgicos/ y los parámetros ,iolgicos se estimaron con la prue,a e c6i cuarao) :as iferencias entre las po,laciones mutaas y no mutaas fueron #u%gaos signi fi cativo en la con fi an%a e los niveles superiores al D4+ !p (/(4") Consieraciones 5ticas :os pacientes e la co6orte A:;;= !IJEJ (>-'@" fueron informaos en el conteto  #uicio A:;;= y firmao un consentimiento informao 1ue inica 1ue sus muestras e tumores pueen ser utili%aos con fines cient0ficos y 1ue tuvo la oportunia e rec6a%ar en cual1uier momento) :os pacientes en la co6orte neoayuvante esta,an ,a#o un protocolo institucional aliao apro,ao !IJEJ '(-('@") RE9.:;A8=9 Caracter0sticas e los pacientes Co6orte A:;;= Cincuenta y un pacientes ten0an cirug0a conservaora e mama o moi fi cao mastectom0a raical como tratamiento e primera) ;oos los pacientes reci,ieron 1uimioterapia ayuvante con ciclinas antraciclina y taanos) Cuarenta y un pacientes !@(/&+" reci,ieron raioterapia ayuvante) :os pacientes incluios en el estuio A:;;= fueron trataos con ayuvante trast- u%uma, con o sin lapatini,) Co6orte neoayuvante Esta co6orte compuesta por @' pacientes con ;JC eterminaas por inmuno6isto1u0mica con enfermea resiual espu5s e la 1uimioterapia neoayuvante ,asaa en antraciclina) 8espu5s e I9H con fi rmacin/ oc6o pacientes ten0an HER2 ampli fi cacin) Estao PIK3CA Mutaciones PIK3CA esta,an presentes en 2' casos !'4/>+") :as mutaciones en el en D y 2( estuvieron presentes en '( !>/4+" y '' !@/2+" casos/ respectivamente) Jing$n caso ten0a mutaciones en am,os eones o la coeistencia e os o más mutaciones) :as mutaciones en el en D eran E4&4A !siete casos"/ E4&4K !os casos" y E4&4 !un caso" mientras 1ue en el en 2(/ las mutaciones eran H'(&>R !'( casos" y H'(&>: !un caso" !ver ;a,la '") Pacientes HER2-amp eran más propensos a tener mutaciones PIK3CA !23+ vs D/7+/ p  (/(3&") :as iferencias entre estos os grupos esta,an en el en D !P  (/(23") Jo 6u,o asociaciones entre ;a,la ') perfiles e mutacin PIK3CA)

Eon nucletios cam,iar Amino sustitucin ácio HER2-amp n !+" ;JC n !+" ;otal n !+" D D D 2( 2( L'733A A'73&C A3'&(L L'733C A3'&(; E4&4A E4&4K E4&4 H'(&>R H'(&>: > !'')4" ' !'/7" ( 7 !D/@" ( ( ' !'/&" ' !'/&" & !4)4" ' !'/&" > !4/2" 2 !'/4" ' !()>" '( !>/4" ' !()>"

estao mutacional e PIK3CA con el estao el receptor e estrgeno !P  (/>'>"/ el estao el receptor e progesterona !P  '/((("/ la ea !p  (/@(@" estao ganglionar !p  (/&32" o el grao 6istolgico !P  (/&4>") Jo 6ay asociaciones signi fi- cativas se encontraron entre PIK3CA estao mutacional y las caracter0sticas cl0nicopatolgicas e acuero con HER2 G o su,grupos ;JC !;a,la 2") 8I9C.9ISJ Este estuio representa el primer análisis fi etallao e las mutaciones e PI3K en una co6orte e fi nia ,ienestar e los pacientes 6ispanos) En este informe nos muestran una frecuencia total e '4/>+ e las mutaciones PIK3CA en tumores e cáncer e mama en un grupo e pacientes con HER2-amplificaor y ;JC)  Aun1ue la coeistencia e os mutaciones PI3KCA istintas en la misma muestra 6a sio previamente informao/ toas las mutaciones etectaas en nuestros pacientes eran $nicos y no 6a,0a coeistencia e os o más mutaciones) ;umores HER2amp eran más propensos a tener mutaciones PIK3CA 1ue ;JC/ y la iferencia fue significativa en la istri,ucin e las mutaciones en el en D) Aun1ue no eiste un consenso acerca e una preisposicin e la mutacin PIK3CA por fenotipos e cáncer e mama/ varios informes escri,ir ese '2-24+ e los tumores HER2 G ten0a mutaciones en PI3KCA/ y 1ue ;JC al,erga ,a#as tasas e mutaciones PI3KCA) Ci%ova et al) Inform 1ue las mutaciones PIK3CA en &42 pacientes fueron más frecuentes en los tumores positivos e recursos 6umanos !3D+" y los tumores HER2-enri1uecio !24+" 1ue en los tumores e tipo ,asal !'3+") '@ :os atos el Atlas e re e 4(> pacientes el Lenoma el Cáncer evalua- os con pec6uga cáncer mostr una frecuencia e mutaciones e PIK3CA en &4+ en luminal A/ 2D+ en luminal / 3D+ en HER2-enri1uecio y D+ en ,asal- como tumors)'D Tensen et al) evaluao 2&( HER2-positivo preco% C casos trataos con 1uimioterapia ayuvante y trastu%uma, y encontraron mutaciones PIK3CA en el 27+ e los pacientes y cuyas tasas e supervivencia tenio peor come)2( fuera un análisis retrospectivo e las mutaciones PIK3CA en el cáncer e mama metastásico HER2 positivo '(> etectao una tasa e 22+ e las mutaciones con una correlacin con una peor ;;P !meiana >/7 vs ''/3 meses" y =9 !meiana 2(/' vs &'/( meses p  (/(&7" (/2' .n informe anterior e Ci%ova et al) escri,e metástasis li,res más favora,les e supervivencia !M9" en pacientes con mutaciones PIK3CA !cinco a*os M9 e @'/(+ frente a 7D/7+ y e '4 a*os M9 e 74/@+ frente a 43/&+ para PIK3CA muta vs tipo salva#e/ respectivamente") Aun1ue algunos informes no fi n relevancia pronstica e la presencia e la mutacin PIK3CA/ se 6a escrito como una epresin gen5tica asociaa a la mutacin PIK3CA preecir

la supervivencia favora,le en cancer)'@/22 mama ER-positivos Recientemente/ aselga et al) evalu el papel e las mutaciones PIK3CA en aproimaamente @(( casos e CM metastásico HER2-positivo ingenuos incluio en el ensayo cl0nico e fase III C:E=PA;RA !trastu%uma, con o sin pertu%uma,") Ellos encontraron 1ue estas mutaciones se asociaron con peor pronstico !P  (/(('" y sin iferencia en relacin con el tratamiento arm)23  Análisis el valor preictivo e las mutaciones PIK3CA en agentes anti-HER2 se reali% en un análisis e ,iomarcaores e alreeor e 2(( pacientes incluios en el estuio e fase II e pertu%uma, y trastu%uma, neoayuvante/ con 6alla%gos e las mutaciones PIK3CA en el 2&+ e los pacientes y no se asocia con pCR)2& ;am,i5n 6ay eviencia 1ue muestra 1ue los tumores con activacin e la v0a PI3K < AK; incluyeno la p5ria e P;EJ o mutacin PIK3CA o am,os son menos sensi,les a trastu%uma, tratamiento)2' Curiosamente/ esta resistencia parece ser revertio por mam0feros o,#etivo e rapa- micina !m;=R" o in6i,iores e PI3K ()24 .n final valiacin e la mutacin PIK3CA como inepeniente ;a,la 2) Relacin entre el estao e la mutacin PIK3CA y las caracter0sticas cl0nicas/ patolgicas y ,iolgicos estánar e cáncer e mama) Caracter0sticas el paciente n En D en 2( Cual1uier en 'D o 2( Pa Ea en a*os 4(  4( Lrae, 6istolgico II III :a linfa status, noo ( '-3 F3 Compromiso ganglionar espu5s c6emoc Positivo Jegativo JA 9i%e, ;umor  2 cm F 2 cm

Jo evalua,le ER estao Positivo Jegativo PR estao Positivo Jegativo enotipo ;JC HER2-amp >& !44/2+" 7( !&&/@+" '& !27)&+" 3D !>3)7+" '7 !3(/2+" '7 !3(/2+" 2' !3D/7+" 24 !3'/7+" 4& !7@/&+" 2 '( !22/2+" 34 !>>/@+" @ ''> !>4/4+" '> !2&/4+" '22 !D'/'+" '2 !D)(+"

>3 !>4)4+" 7' !2&/4+" 4 !7/@+" 4 !@/3+" 3 !2'/&+" & !'(/3+" 2 !'2/4+" 3 !'@)@+" 2 !D/4+" ' !&/(+" ' !'/D+"

2 !2(+" & !''/&+" ' @ !7/@+" 2 !''/@+" D !>/&+" ' !@/3+"

2 !2/>+" @ !'3/'+" > !D/7+" & !7/@+" ( & !'(/3+" 2 !'2/4+" 2 !'2/4+" ( 3 !'2/(+" & !>/&+"

' !'(+" 2 !4/>+"

'( !@)4+" ' !4/D+" '( !@)2+" ' !@/3+"

4 !7/@+" 7 !D/@+" '2 !'7/2+" D !'4+" 3 !2'/&+" @ !2(/4+" & !24+" 4 !3'/3+" 2 !D/4+" & !'7+" 4 !D/3+"

3 !3(+" 7 !'>/'+"

'@ !'4)&+" 3 !'>/7+" 'D !'4/7+" 2 !'7/>+" > !D/7+"

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(/(3&  AP-valor para el C6i-cuarao o e is6er test),or la co6orte A:;;=) c Para la co6orte neoayuvante)

preictor e la respuesta al tratamiento con trastu%uma, en Er,2 G mama cáncer  necesita un estuio aleatori%ao prospectivo) Juestros resultaos escri,en la presencia e la mutacin PIK3CA en mu#eres peruanas con cáncer e mama) 8e,io a la naturale%a prospectiva e nuestro estuio/ y un corto per0oo e seguimiento/ no 6ay ninguna conclusin so,re la supervivencia se por0a o,tener) 9in em,argo/ nuestros atos muestran 1ue la asociacin e mutaciones PIK3CA con el fenotipo está presente a trav5s e iferentes grupos 5tnicos) Anterior  análisis genmicos se reali%aron casi en su totalia en las po,laciones e ascenencia europea) Es posi,le 1ue las iferencias espec0 fi cos en la ar1uitectura genmica e po,laciones ciertas pueen in fl uir en el resultao e C) El tipo y la frecuencia e las mutaciones e PI3K en otros su,tipos e C en esta po,lacin 6ispana a$n no se 6a evaluao) Por otra parte/ los estuios 1ue eval$an el valor iag- y preictivo greso e alteraciones en las v0as PI3K en iferentes grupos 5tnicos merecen mayor análisis !ver ;a,la 3") J Cual1uier  en !+" En D Eon 2( 9u,con#unto Estuio actual !Hispanos" :iete et al'3 Jegro Asiático Hispano Europeo Lori et al)27 !Europeo" Tensen et al2( !Europeo" 9teme-Hale et al)2> !Cáucaso y 6ispanos" Ci%ova et al'@ !Europeo" '3& '&( 3 '3 4( >& &4

2&( 4&>

'4' 2()> '7 33 '4 2( '& '2)2 27 2')&(

33)& E4&4A/ E4&4K/ E4&4 E4&2K/ E4&2?/ E4&4K/ 4&7R

84&DJ E4&2K/ E4&4K/ 437K

E4&2K/ E4&4K/ J3&4K/ E&'@K/ K''J

E4&4A/ 4&7A/ E4&2K/ E4&4L/ E4&4K/ E4&4/ J&D>9/ 4&7K/ 4&7R H'(&>R/ H'(&>: H'(&>R/ H'(&>;/ L'(&DR

H'(&@U/ AD@>?/ M'((&I/ H'(&@U/ :'(27P H'(&>R/ H'(&>: H'(&>R/ H'(&>:/ H'(&>U/ L'(&DR

J'(&&K/ L'(&DR/ ;'(42K/ 8'(2DH/ H'(&>R/ A'(77?/ M'(&3? HER2amp !23+ mut" ;JC !D/7+ mut" C9 II-III/ toos los su,tipos ER G !'D/2+ mut" PR G !2(/7+ mut" HER2 G !'3/3+ mut"

HER2 G Met Etapa temprana HER2 G ;oos los su,tipos HR G !3&/4+ mut" HER2 G !22/>+ mut" ;J !@/3+"

;oos los su,tipos Era G !3D/'+ mut" PR !&'/&+ mut" HER2 G !2&/>+"  A,reviaturasB ;JC/ cáncer e mama triple negativo amplificaor/ amplificaa

mut/ PIK3CA mutao cumplio/ metastásico ER/ receptor e estrgenos PR/ receptor e progesterona)

C=J:IC;= 8E IJ;ERE9E9 :os autores no tienen ning$n conflicto e intereses 1ue eclarar) Referencias ') erlay T/ Pisani P/ Parin 8M) L:==CAJ 2((@B

Carolina reast Cancer 9tuy) Clin Cancer Res

in6i,iores e la v0a e se*ali%acin m;=R en la primera fase :a inciencia e cáncer/ mortalia y prevalencia munial 2('( '7 !2&"B 7'((-'() ensayos cl0nicos) Cancer Res 2('3 >3 !'"B 2>7-@&) anc6o) ?ersin ')() ranciaB IARC Press 2((@) >) Uuan ;:/ Cantley :C) Alteraciones e la v0a PI3K en '2) u U/ Mo6ame H/ C6illar R/ Ali I/ Clayton 9/ 2) Lon% le% urc6ar E/ orrell :J/ C6ou6ry 9/ cáncerB variaciones so,re un tema) =ncogene 9lamon 8/ ?agama T?) 9ignificao cl0nico e At Ja1vi M/ ;sai HT/ Ror0gue%-9antana TR/ et al) 2((@ 2> !&'"B 4&D>-4'() y HER2 < neu so,reepresin en afroamericana Po,laciones latinasB una oportunia $nica para el @) =Vrien JA/ rone aC/ C6o :/ ang U/ Lint6er  y las mu#eres latinas con cáncer e mama) Cáncer e Mama estuio e la ra%a/ la gen5tica y el entorno social en C/ Ar,olea T/ et al) P6osp6oinositie Activao 3Res 2((@ '( !'"B R3) la investigacin epiemiolgica) Am T Pu,lic Healt6

1uinasa < AK; se*ali%acin confiere resistencia a trast'3) :iete C/ Carone :/ ;orai A/ Uan K/ Lme% 2((4 D4 !'2"B 2'7'-@) u%uma, pero no lapatini,) Mol ;6er cáncer  H:/ igureoa :T/ et al) PIK3CA mutaciones activaoras 3) Hunter CP) Epiemiolog0a/ estaio al momento el iagnstico/ y 2('( D !7"B '&@D-4(2) y la sensi,ilia e la 1uimioterapia en la fase e mama II-III ,iolog0a tumoral el carcinoma e mama en multirracial y D) Casta*ea CA/ Cort5s-unes H/ Lme% J9/ cáncer) reast Cancer Res 2((@ '( !2"B R2>) po,laciones multi5tnicas) Cáncer 2((( @@ !4 Ciruelos EM) El fosfatiilinositol 3-1uinasa < '&) McCulloug6 AE/ 8ellVorto P/ Rein6ol% MM/ 9uppl)"B ''D3-2(2) ?0a e se*ali%acin e AK; en el cáncer e mama) Cáncer  Lel,er R8/ 8uec AC/ Russo :/ et al) Central &) Temal A/ 9iegel R/ sala E/ Hao U/ Ou T/ ;6un Metástasis Rev 2('( 2D !&"B >4'-D) patolog0a opinin la,oratorio e HER2 y ER a principios e MT) Esta0sticas e cáncer/ 2((D) CA cáncer T Clin '() aselga T/ M Campone/ Piccart M/ urris tercero cáncer e mamaB un ensayo IL 2-(7 A:;;= < JCC;L 2((D 4D !&"B 224-&D) HA/ Rugo H9/ 9a6mou ;/ et al) Everolimus en J(738 !Alian%a" Estuio e anillo) reast Cancer Res ;reat 4) Pisani P/ ray / Parin 8M) :as estimaciones e la postmenopáusicas con receptores 6ormonales positivos 2('& '&3 !3"B &@4-D2) prevalencia munial e cáncer para 24 sitios en el cáncer e mama avan%ao) J Engl T Me '4) :e6mann 8/ auer TA/ 9c6afer TM/ Penleton po,lacin aulta) Int T Cancer 2((2 D> !'"B >2-@') 2('2 377 !7"B 42(-D) C9/ ;ang :/ To6nson KC/ et al) Mutaciones PIK3CA en

7) =Vrien KM/ Cole 9R/ ;se CK/ Perou CM/ Carey '') Tanu / 6eler TT/ Jaing A/ alc6oo L9/ e mama triple negativo anrgeno receptor positivo :A/ oules 8/ et al) ;umor e mama intr0nseca Hong 89/ 9tepane ?M/ et al) Mutacin PIK3CA confieren cáncer e sensi,ilia a la com,inacin e PI3K su,tipos/ la ra%a y la supervivencia a largo pla%o en el H'(&>R se asocia con la respuesta a PI3K < AK; <

e in6i,iores el receptor e anrgenos) reast Cancer Res 2') 9tasi I/ ontana A/ L Allegrini/ Ma%%anti C/ tratamiento el cáncer e mama preco% HER2 positivo 2('& '7 !&"B &(7) :ucc6esi 9/ ona E/ errarini I/ et al) Impacto e !C" !;rifena"/ 23) ?iena/ AustriaB Anales e '7) :i H/ Hansaer / ysoer A/ ennell ;/ Ruan Mutaciones PIK3CA y epresin pD4HER2 en el =ncolog0a) 3>N Congreso E9M= 2('2) p) 2(2/ T/ Homer J/ et al) :a 9ecuencia Alineacin < Mapa resultaos el cáncer e mama metastásico HER2 positivo 9uppl)D) formato y 9AMtools) ioinformática los pacientes trataos con una terapia ,asaa en trastu%uma,) 24) Eic66orn PT/ Lili M/ 9caltriti M/ 9erra ?/ 2((D 24 !'7"B 2(>@-D) EnB :i,ro e Res$menes el 3>N Congreso E9M=/ Lu%man M/ Ji#amp / et al) osfatiilinositol '>) 8ePristo MA/ ancos E/ popel0n R/ Larimella K?/ 23) ?iena/ AustriaB Anales e =ncolog0a 2('2 Resultaos 6iperactivacin 3-1uinasa e resistencia lapatini, Maguire TR/ Hartl C/ et al) .n marco para la !9uppl) D 9eccin 2&3") tancia 1ue se invierte por la m;=R < p6osp6atiylinescu,rimiento variacin y genotipao usano e prima 22) :oi 9/ 9 Mic6iels/ aselga T/ artlett TM/

ositol in6i,ior e 3-1uinasa J?P-EW234) Cancer Res atos e secuenciacin e A8J generacin) Jat Lenet 96ingal 9K/ 9a,ine ?9/ et al) PIK3CA genotipo y 2((@ 7@ !22"B D22'-3() 2('' &3 !4"B &D'-@) PIK3CA una mutacin relacionaa con la firma e genes y 27) Lori 9/ :uovini ?/ Colo%%a M/ : Pistola/ '@) Ci%ova M/ 9usini A/ 9 ?ac6er/ Ci%eron-Clairac respuesta a everolimus y letro%ol en estrgenos ;ofanetti R/ lacco A/ et al) HER2/ ELR/ PIK3CA L/ C Anrieu/ 8riouc6 K/ et al) Mutacin PIK3CA receptor e cáncer e mama positivo) Más uno mutaciones en el cáncer e mama metastásico HER2 G !MC" impacto en la supervivencia en pacientes con cáncer e mama y en 2('3 @ !'"B e432D2) pacientes !pts" trataos con trastu%uma, !;"B Inciencia