UNIVERSIDAD NACIONAL AUTÓNOMA DE MÉXICO FACULTAD DE ESTUDIOS SUPERIORES CUAUTITLAN
“MUTACIÓN Y REPARACIÓN DEL DNA” DNA” Genética Molecular Grupo: 2601 Licenciatura Licenciatura en Bioquímica Diagnostica García Hernández Janeth Rodríguez Reynaud Arly Saraí Ruiz Sánchez Víctor Hugo •
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Mutación •
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Alteración permanente del material genético. (De Vries, 1901). Alteración Alteración permanente en la secuencia del DNA de un organismo que se transmite por herencia a sus progenie.
CLASIFICACIÓN CLASIFICACIÓN DE LAS MUTACIONES MUTACIONES
(Luque, 2006)
TIPO DE CÉLULAS QUE SUFREN LA MUTACIÓN
• Mutaciones en
la línea germinal • Mutación en
células somáticas
TIPO DE CÉLULAS QUE SUFREN LA MUTACIÓN • Se origina en las divisiones mitóticas mitóticas o
Mutaciones en la línea germinal
meiótica de la gametogénesis, a partir de células progenitoras diploides de las gónadas. • La transmisión depende de que en la fecundación participe un gameto portador de la mutación. • La importancia de estas mutaciones depende directamente de cuál sea la función afectada. • Estas mutaciones son habitualmente acontecimientos acontecimientos esporádicos en la población humana
TIPO DE CÉLULAS QUE SUFREN LA MUTACIÓN • Sólo se trasmiten a las células
Mutación en células somáticas
hijas en la mitosis. • Los cambios no son heredables. • Son mutaciones mayoritarias. • Se puede considerar un mosaico • Mosaicismo somático: trisomía 21.
EN FUNCIÓN DE SU MAGNITUD, LONGITUD O GRADO DE LA LESIÓN
Grandes mutaciones
Mutaciones medianas
Mutaciones a pequeña escala o puntuales
EN FUNCIÓN DE SU MAGNITUD, LONGITUD O GRADO DE LA LESIÓN
Grandes mutaciones • Ocurren por duplicaciones, pérdidas o
reagrupamientos que alteran una región de millones de pares de bases. • También se llaman mutaciones cromosómicas o voluminosas.
EN FUNCIÓN DE SU MAGNITUD, LONGITUD O GRADO DE LA LESIÓN
Mutaciones medianas •En esta mutación afectan a
varios pares de bases.
EN FUNCIÓN DE SU MAGNITUD, LONGITUD O GRADO DE LA LESIÓN Mutaciones a pequeña escala o puntuales • Implican normalmente a un solo nucleótido. • Modificación en la secuencia del DNA. Estructura y Función
proteica. • La estabilidad del cambio hace que la mutación se perpetúe en la progenie celular. • Diferencias Diferencias entre individuos dentro de una población. • Altera su mensaje. • Enfermedades monogénicas. • Mutaciones en el genoma mitocondrial
MODIFICACIÓN EN LA SECUENCIA DEL DNA
Sustitución *Transiciones y Transversiones
Deleción Inserción
Sustitución Cambio de una sola base o nucleótido. Transición y Transversión
(Luque, 2006)
Deleción Consiste en la pérdida de uno o Consiste más nucleótidos de una secuencia. Común en el DNA no codificante Mutaciones pequeñas Pueden originar un cambio en el marco de lectura.
Inserción Aparición de uno o varios nucleótidos adicionales en una secuencia.. secuencia
Común en el DNA no codificante
“repetición de trinucleótidos” o “expansión de tripletes”
Sustitución,, Deleción e Inserción Sustitución Inserción..
(Luque, 2006)
EFECTO SOBRE LA SECUENCIA DE LA PROTEÍNA SINTETIZADA •
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Efecto fecto sobre la secuencia de la proteína que se sintetiza sintetiza y su función Mutaciones silenciosas y mutaciones no silenciosas
(Luque, 2006)
Mutaciones silenciosas •
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También llamadas sinónimas, neutrales, asintomáticas o con sentido. Son muy numerosas. Se caracterizan porque no se altera la secuencia de su producto proteico. Pasan inadvertidas. Pueden originar polimorfismo genético.
Mutaciones Mutaciones no silenciosas •
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Alteración Alteración en la secuencia de nucleótidos afecta a la secuencia proteica. Efecto beneficioso o efecto perjudicial.
Mutaciones Mutaciones no silenciosas •
Mutaciones que alteran el sentido Sustitución conservadora. Sustitución no conservadora. Mutaciones que cambian el marco de lectura Mutaciones que no cambian el marco Mutaciones con terminación prematura de la proteína Mutaciones con terminación retrasada •
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Mutaciones que alter alteran an el sentido •
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Mutaciones no sinónimas, de sentido equivocado, falso o alterado. La mayoría de las mutaciones en regiones codificantes son de este tipo en un 73% Polimorfismo génico genera un polimorfismo proteico. Mutaciones relevantes cuando tienen lugar en regiones génicas estructurales.
Mutaciones que alter alteran an el sentido Sustitución conservadora
• El aminoácido es sustituido por
otro con una cadena lateral químicamente químicame nte similar similar.. • El aminoácido es sustituido por otro
Sustitución no conservadora
no similar. • Son no conservadoras casi todas las sustituciones en la 1ª o 2ª posición de un codón.
Mutaciones que cambian el marco marco de lectura •
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Consiste en que la inserción o deleción de nucleótidos. Cambia la forma como se leen los tripletes, por lo que produce una alteración importante en la secuencia de la proteína. Enfermedad de Tay-Sachs, el gen afectado es el que codifica la subunidad α de la enzima lisosómica hexosaminidasa A.
Mutaciones que cambian el marco marco de lectura
(Luque, 2006)
Mutaciones que no cambian el marco •
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La inserción o deleción de 3 bp en el DNA o múltiplos de tres, no cambia el marco de lectura. Alelos asociados con la mucoviscidosis mucoviscidosis o fibrosis quística.
Mutaciones que no cambian el marco
(Luque, 2006)
Mutaciones con terminación prematura de la proteína •
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La sustitución, la inserción o la deleción de uno o varios nucleótidos tiene como efecto la aparición de un codón de terminación o de paro (UAA, UAG O UGA). También llamadas mutaciones sin sentido Son poco frecuentes, cerca del 4% El acortamiento de la proteína afecta su estructura tridimensional, su estabilidad y su función. Neurofibromatosis tipo 1 (NF1) o enfermedad de Recklinghausen Recklinghausen (cromosoma 17q).
Mutaciones con terminación prematura de la proteína
Mutaciones con terminación retrasada •
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Provoca la aparición de un codón de terminación, también puede eliminar uno existente, sustituyéndolo por otro que codifica un aminoácido. Se sintetiza una proteína de mayor longitud.
CAUSAS Y MECANISMOS BÁSICOS DE LAS MUTACIONES El DNA está sometido a daños, lesiones y modificaciones. Éstas pueden ser endógenas, inducidas o exógenas. Ciertos factores influyen en la probabilidad de mutación de un gen: 1.- Tamaño génico. 2.- Tipo de secuencia de bases. 3.- Número y extensión de intrones de cada gen.
MUTACIONES ENDÓGENAS Son mutaciones que se generan por situaciones o agentes propios del ambiente intracelular. Éstos son la mayor fuente de las mutaciones. Incorpor Incorporación ación de nucleótidos erróneos en la replicación. Tautomería de las bases nitrogenadas. Mutágenos endógenos. Continuar
INCORPORACIÓN DE NUCLEÓTIDOS ERRÓNEOS EN LA REPLICACIÓN.
Imagen 1 (Pierce, 2005): Sustitución de una base.
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TAUTOMERÍA DE LAS BASES NITROGENADAS
Imagen 2 (a) y 3 (b), (Pierce, 2005): Tautomería de bases nitrogenadas.
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Error Replicado Tipo salvaje Mutantee Mutant
Imagen 4 (Pierce. 2005): Replicación
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MUTÁGENOS MUTÁGENOS ENDÓGENOS ENDÓGENOS
Imagen 5: (http://www (http://www.ucm.es/info/g .ucm.es/info/genetica/grupod enetica/grupod/Mutacion/mutacion /Mutacion/mutacion.htm#Enf .htm#Enfermedades ermedades humanas)) humanas
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MUTACIONES ESPONTÁNEAS Las bases de DNA pueden sufrir reacciones que transforman su identidad, de modo que si no son corregidas por los sistemas de reparación, se convierten en una mutación. Desaminación Despurinación
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DESAMINACIÓN
Imagen 6 (Luque, 2006): Desaminación oxidativa
continuar
Imagen 7 (Luque, 2006): desaminación oxidativa (continuación) regresar
DESPURINACIÓN
Imagen 8 (Luque, 2006): hidrólisis del enlace glucosídico
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MUTACIONES EXÓGENAS Se producen por agentes fisicoquímicos, ajenos a la célula. →Agentes químicos alquilantes. →Desaminación química →Hidroxilación. →Agentes intercalantes. intercalantes.
Imagen 8 (Pierce,2005): Mutágenos exógenos
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AGENTES INTERCALANTES Naranja de acridina Proflavina Benzo[a]pireno Nitrógenos mostaza Compuesto de cisplatino Bromuro de etidio
Imagen 9 (http://www http://www.ucm.es/info/g .ucm.es/info/genetica/grup enetica/grupod/Mutacion/mut od/Mutacion/mutacion.htm acion.htm #Espontánea e inducida) inducida )
MUTACIONES MUTACIONES POR POR AGENTES AGENTES FÍSICOS FÍSICOS La energía de los rayos rayos X y gamma, penetra los tejidos y daña el DNA. Rompen las uniones fosfodiéster del DNA.
Imagen 10 ( Pierce, 2005): dímeros de Timina
MUTACIONES DIRIGIDAS La mutación dirigida, es un proceso por el cual se muta un gen concreto de forma que se altera su función, resulta una herramienta muy importante para entender cómo funcionan los genes.
REPARACION REPARACION DEL DNA. DNA. (Muller, 1954): corrección de daños estructurales estructurales y funcionales de DNA.
(Passarge, 2007)
Antecedentes •
El campeón reparador del DNA es la bacteria Deinococcus radiodurans.
Aislada en 1956 a partir de latas de carne, Se creía que se habían esterilizado mediante radiación.. radiación
Las bacteria sobrevivieron
gracias a su extrema resistencia a la radiación.
D. Radiodurans es cien veces más resistente a la radiación ionizante que E. coli.
SISTEMAS ENZIMÁTICOS
(Luque, 2006)
ELIMINACIÓN DE AGENTES MUTÁGENOS
(Luque, 2006)
REVERSIÓN DIRECTA DE LA LESIÓN Es la forma más inmediata de reparar una mutación, la regeneración de la base dañada revirtiendo la trasformación química que ha sufrido. Este mecanismo no es factible en la mayoría de los casos, a excepción de los ejemplos siguientes: siguientes:
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a)REPARACIÓN DE FOTODÍMEROS
(Luque, 2006)
b)REVERSIÓN DE BASES MODIFICADAS CON GRUPOS ALQUILO
(Luque, 2006)
(Luque, 2006)
REPARACIÓN POR ESCISIÓN
ESCINUCLEASA HUMANA
(Luque, 2006)
REPARACIÓN REPARACIÓN POR ESCISIÓN ESCISIÓN DE NUCLEÓTIDOS
(Luque, 2006)
(Luque, 2006)
MECANISMOS ESPECÍFICOS DE REPARACIÓN REPARACIÓN POR ESCISIÓN DE BASES
(Luque, 2006)
2 MECANISMOS EN EUCARIOTAS
(Luque, 2006)
REPARACI REPARACIÓN ÓN DE APAREAM APAREAMIEN IENTTOS INCORRECTOS
(Luque, 2006)
(Cooper, Hausman, 2011).
(Cooper, Hausman, 2011).
(Cooper, Hausman, 2011).
(Cooper, Hausman, 2011).
(Cooper, Hausman, 2011).
Corrige errores de l a replicación.
(Passarge, 2007)
(Passarge, 2007)
RELEVANCIA MÉDICA Las mutaciones en la reparación reparación de genes conduce a muchas enfermedades hereditarias importantes y ciertos tipos de cáncer. (Bootsman, 2002 y Wood, 2001). Xerodermia pigmentosa ó pigmentaria (XP). Sindrome de Cockayne (CS). Cancer colorrectal hereditadrio hereditadrio sin poliposis (HNPCC). Ataxia-telangiectasia y anemia de Falconi. •
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REFERENCIAS Luque, J. ( 2005).”Biología 2005).”Biología Molecular e Ingeniería Genética”. Editorial Elsivier. Madrid. Tema 25. Pp.:. 343-363. Pierce, B. ( 2005). “Genética: un enfoque conceptual”. Segunda edición. Editorial Médica Panamericana. Buenos Aires, Madrid. Pp.: 483-491. Solari, J. ( 2011). “ Genética Humana: fundamentos y aplicaciones en medicina”. Cuarta edición. Editorial Médica Panamericana. Buenos Aires. Pp.: 159-161. Cooper, Geoffrey M., Hausman, Robert, E. (2011). “La CÉULA”. Quinta edición. Editorial Editorial MARBÁN. Madrid. España. Pp.:. 216-224. 216 -224. Passarge, Eberhard, MD. (2007). Genética Texto y Atlas”. Tercera Edición. Editorial Médica Panamericana. México D.F. Pp.:. 90-91, 464. http://www.ucm.es/info/genetica/grupod/Mutacion/mutacion.htm #Espontánea e inducida. inducida. •
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