Form A Studi Pustaka Output: Disain Bentuk Sediaan Obat PT Andalas Farma, Tbk PT Andalas Farma, Tbk Padang, Sumatera Barat
A.1 A.1 Ident Identita itas s obat obat (Anoni (Anonim, m, 19 1979, 79, Briti British sh Pharm Pharmaco acopoe poeia ia Commi Commisio sion, n, 2009) a. Zat Aktif Aktif
: Mitro Mitronid nidazo azoll
b. Stru Struktu kturr mole molekul kul
c. Nama kim kimia
: 2-( 2-(2 2-Methyl-5-5-nitro-1 H-imidazol-1-yl)ethanol.
d. Kandungan Kandungan
: 99.0 % sampai 101.0 101.0 % (substance (substance kering) kering)
e. Rumus molekul
: C6H9N3O3
f. Bobot obot mole olekul kul : 17 171,2 g. Pemeri eriaan aan
: put putih atau atau se sediki dikitt keku kekuni ning ngan an,, ser serbuk buk kri kristal stal,, bau bau lemah, rasa pahit dan sedikit asin
A.2 Sifat fisiko kimia obat (British (British Pharmacopo Pharmacopoeia eia Commisio Commision, n, 2009,FI 2009,FI 1995, ) a. T Tiitik leleh b. pKa c. Stabi abilitas
: 159°C - 162°C : 2,5 : stabil dalam bentuk pada adat di
udara menjadi
lebih gelap bila
terpapar cahaya d. Kela Kelaru ruta tan n
: agak agak laru larutt dala dalam m air, air, dala dalam m alko alkoho hol, l, dalam
aseton
dan
dalam
metilen
1
klorida, larut dalam asam lemah, sanat larut dalam eter. e. Bentuk/sifat
: serbuk kristal
f. Koefisien partisi
: 0,75
dalam
dalam
n-oktanol/ air dan -0.1
n-oktanol/ buffer sodium difosfat
pH 7,4 g. Titik didih
: 405.4°C at 760 mmHg
A.3 Data farmakokinetik obat (Anderson, P. O.,et al, 2001; Sweetman, S. C.,2009) a. Absorbsi: Metronidazol hampir sepenuhnya diserap dari saluran gastrointestinal dengan bioavailabilitas yang (BA) lebih tinggi dari 90% dan mendekati arah 100%. Konsentrasi plasma Puncak sekitar 6 dan 12 mikrogram / mL dicapai, biasanya dalam 1 sampai 2 jam, setelah dosis tunggal 250 dan 500 mg masing-masing dengan konsentrasi plasma steady-state puncak sekitar 25 mikrogram / mL. makanan tidak mmpengaruhi penyerapan metronidazol. b.Distribusi: Metronidazol didistribusikan secara luas dan muncul di sebagian besar jaringan tubuh melalui saliva, empedu, cairan mani, air susu, tulang, hati dan abses hati , paru-paru dan sekresi vagina; menembus plasenta dan sawar darah otak (blood- brain barrier), Ikatan protein < 20% dengan T½ eliminasi pada neonatus : 25-75 jam sedangakn secara normal
6-8 jam, untuk pasien dengan kerusakan
hepar; gagal ginjal terminal : 21 jam, Vd adalah 0,85 ± 0,25 L / kg, Cl adalah 0,07 ± 0,02 L / jam / kg. c. Metabolisme: Metronidazol dimetabolisme di hati melalui ikatan rantai samping
oksidasi
dan
pembentukan
glukuronat.
Hasil
dari
metabolisme oksidaso adalah 1 - (2-hidroksietil) -2 -hidroksimetil-5nitroimidazole (hidroksi metabolit), yang memiliki aktivitas antibakteri 2
dan terdeteksi terdapat dalam plasma dan urin, dan 2-metil-5nitroimidazole-1-asam aktivitas
antibakteri
asetat dan
(asam metabolit),
tidak
yang
terdeteksi dalam
tidak
plasma,
ada
tetapi
diekskresikan dalam urin. d. Ekskresi: T
½
eliminasi metronidazole sekitar 8 jam; T
½
menjadi lebih
lama pada neonates, pada pasien dengan gangguan hati berat, dan dengan gangguan ginjal. Mayoritas dosis metronidazol diekskresikan dalam urin, terutama sebagai metabolit, sejumlah kecil dalam feses
1. A.4 Data farmakodinamik obat a. Indikasi Metronidazol diklasifikasikan sebagai antiamoebic, antigiardiasis dan antibakteri. Dikombinasi dengan antibiotik lain atau proton inhibitor
pompa
untuk
baik bismut senyawa
pengobatan penyakit ulkus
peptikum yang disebabkan oleh Helicobacter pylori. Indikasi lain meliputi pengobatan trikomoniasis, Gardnerella vaginalis, giardiasis, amoebiasis, dan infeksi yang disebabkan oleh bakteri anaerob b. Mekanisme kerja Setelah
berdifusi
kedalam
organisma,
berinteraksi
dengan DNA
menyebabkan hilangnya struktur helix DNA dan kerusakan untaian DNA. Hal ini lebih jauh menyebabkan hambatan pada syntesa protein dan kematian sel organisma. (Drug Information Handbook) c. Efek samping Gangguan
GI,
misalnya
abdomen,
konstipasi,
dyspepsia, pusing,
mual,
sakit
muntah,
kepala,
diare,
nyeri
gangguan
daya
penglihatan, ruam dan gangguan ginjal. d. Kontraindikasi Hipersensitivitas terhadap metronidazol, turunan nitroimidazol, atau komponen yang ada dalam sediaan, kehamilan (trimester pertama – didapatkan efek karsinogenik pada tikus)
3
e. Interaksi
Efek Cytochrome P450 : menghambat CYP2C8/9 (lemah), 3A4 (moderate)
Meningkatkan efek/toksisitas : Etanol dapat menyebabkan reaksi seperti
disulfiram.
meningkatkan
Warfarin
bleeding
dan
metronidazol
(PT)
yang
time
dapat
menyebabkan
perdarahan. Simetidin dapat meningkatkan kadar metronidazol.
Metronidazol
dapat
menghambat
metabolisme
cisaprid,
menyebabkan potensial aritmia; hindari penggunaan secara bersamaan. Metronidazol dapat meningkatkan efek/toksisitas lithium.
Metronidazol
dapat
meningkatkan
efek/toksisitas
benzodiazepin tertentu, calcium channel blocker, siklosporin, turunan
ergot,
mirtazapine,
HMG-Coa
nateglinid,
reduktase
nefazodon,
inhibitor
sildenafil
(
tertentu, dan
PDE-5
inhibitor yang lain), takrolimus, venlafaxine, dan substrat CYP3A4 yang lain.
Menurunkan efek: fenobabital, fenobarbital (inducer enzim yang lain), dapat menurunkan efek dan waktu paro metronidazol NSAIDs: meningkatkan efek samping
Dengan
makanan
Konsentrasi
puncak
serum
antibiotik
diturunkan dan terjadi delay (terlambat), tetapi jumlah total obat yang diabsorbsi tidak dipengaruhi.
A.5 Produk inovator a) Merek
: Flagyl
b) Nama pabrik
: Aventis
c) Bentuk sediaan
: tablet
d) Kekuatan sediaan: 250 mg/tablet, 500 mg/tablet forte e) Indikasi
:
pencegahan
infeksi
anaerob
stelah
operasi,
vaginitis, uretritis, amubiasis, giardiasis. f) Efek samping
: mual, muntah, nyeri epigastrik, kejang 4
g) Aturan pakai
: amubiasis intestinal dan amubiasis hepatik
dewasa 3 sehari x 750 mg selama 5-10 hari, anak 35-50 mg/kgbb/ hari dalam 3 dosis terbagi selama 10 hari. Trikomonosias dewasa 2 g sebagai dosis tuggal atau 2x 500 mg atau 3 x 250 mg selama 7 hari berturut – turut. Giardiasis : dewasa 3 x sehari 250-500 mg selama 5-7 hari atau 2 g sehari sebagai dosis tunggal selama 3 hari. Infeksi bakteri anaerob dewasa 500 mg setiap 6 jam maksimum 4 g sehari selama 710 hari h) Kontra Indikasi
: hipersensitif
i) Interaksi Obat
:
alcohol
dapat
menyebabkan
reaksi
yang
menyerupai disulfiram. Meningkatkan efek antikoagulan warfarin dan kumarin.
Simetidin
dapat
memperpanjang
waktu
bersihan
metronidazol dalam plasma j) Harga
: dos 100 tab 250 mg Rp. 215380,-, dos 100 tab 500 mg Rp. 465.590,-
A.6 Produk kompetitor (ISO) a) Jumlah total competitor : 33 b) Bentuk sediaan lain yang beredar (dengan zat aktif yang sama): tablet, tablet salut selaput,suspensi, supositoria, larutan infus, tablet ovula. c) Harga tertinggi yaitu
Tablet a. 10 X 10 tab 250 mg Rp.215380 Merek Flagyl (Pabrik Aventis) b. 10 X 10 tab 500 mg Rp.465580 Merek Flagyl (Pabrik Aventis)
d) Harga terendah
Tablet a. 15 X 10 tab 250 mg Rp.10.500 Merek Andrizen (Pabrik Varia Sekata) b. 15 X 10 tab 500 mg Rp. 14.200 Merek Andrizen (Pabrik Varia Sekata) 5
A.7 Bentuk sediaan obat (BSO) yang dirancang berdasarkan data di atas a. . Bentuk sediaan obat (BSO): tablet b. Alasan pemilihan BSO Metronidazol stabil dalam bentuk padat, agak larut air dan dengan pKa 2.6 mudah larut dalam suasana lambung yang asam sehingga absorpsi oral
baik dengan
bioavailabilitas (BA) lebih tinggi dari 90% dan
mendekati arah 100% (British Pharmacopoeia Commision, 2009). Pemilihan sediaan tablet karena tablet memiliki keuntungan : 1. Volume sediaan cukup kecil dan wujudnya padat (merupakan bentuk sediaan oral yang paling ringan dan paling kompak), memudahkan pengemasan, penyimpanan, dan pengangkutan 2. Tablet merupakan bentuk sediaan yang utuh (mengandung dosis zat aktif yang
tepat/teliti) dan menawarkan kemampuan terbaik dari
semua bentuk sediaan oral untuk ketepatan ukuran serta variabilitas kandungan yang paling rendah 3. Dapat mengandung zat aktif dalam jumlah besar dengan volume yang kecil 4. Tablet merupakan sediaan yang kering sehingga zat aktif lebih stabil (Teori dan Praktek Farmasi Industri, Lachman Hal 645 dan Proceeding Seminar Validasi, Hal 26)
b. Kekuatan sediaan : 500 mg c. Kemasan : Tablet d. Rencana nama merek : Metozole
A.8 Formula teroritis a. Formula Penimbangan bahan 1 Batch =10.000 tablet 1 tablet = 800 mg Total = 10.000 tablet x 800 mg = 8000.000 mg = 8 000 gram 6
N
ZAT AKTIF
O 1 2 3 4 5 6 7 8 9
800
mg/ 1 Batch
tablet Metronidazole BAHAN TAMBAHAN PVP K-30 Etanol Amprotab Avicel Starch 1500 Magnesium stearat Aerosil Talk
500 mg
(8
000
g/
10.000
tablet) 5000 gram
16 mg 32 mg 80 mg 108 mg 40 mg 8 mg 8 mg 8 mg
160 gram 320 gram 800 gram 1080 gram 400 gram 80 gram 80 gram 80 gram
b. Fungsi dari zat tambahan
N
BAHAN
Fungsi
O 1 2 3 4 5 6 7 8
TAMBAHAN PVP Etanol Amprotab Avicel Starch 1500 Mg stearat Talk Aerosol
Pengikat Pelarut Penghancur Pengisi Penghancur Lubrikan Glidan, antiadheren Glidan
A.9 Pembuatan produk skala lab 1. Bobot tablet yang direncanakan 800 mg/tablet 2. Buat larutan pengikat (timbang PVP K30 sebanyak 160 gram ditambah etanol secara terukur)
di mixing dengan litterfold lodige machine
dengan kecepatan 200 rpm selama 30 menit, hingga terbentuk larutan. Kemudian dimasukkan 5000 gram metronidazol + 1080 gram 7
avicel + 800 gram amprotab dan tambahkan 80 gram aerosil, dimixing dengan kecepatan 1500 rpm selama 1 jam. 3. Setelah terbentuk masa tablet masukkan ke oscilating granulatory dan dilewatkan sehingga didapatkan ukuran granul 14 mesh 4. Kemudian granul ini dikeringkan 5. Setelah granul kering, dilewatkan lagi ke oscilating granulatory, sehingga didapatkan granul dengan ukuran 16 mesh 6. Pindahkan
ke
storage
tank,
lakukan
IPC
seperti
granulometri,
kecepatan aliran, kelembaban, bobot jenis dan Bj mampat. 7. Setelah lulus uji granulasi, lakukan pencampuran kering granul dengan penambahan 80 gram Mg stearat + 80 gram talk + 80 gram starch 1500 di mixing dalam roller baller dengan kecepatan 150 rpm selama 30 menit. 8. Lakukan pencetakan tablet dengan ukuran 800 mg
A.10 Evaluasi produk skala lab A. Evaluasi granul 1. Granulometri 2. Bobot Jenis 3. Kompresibilitas 4.Aliran
B. Evaluasi Tablet 1. Uji fisika a. Keseragaman sedian tablet b. kerapuhan / friabilitas tablet c. kekerasan d. waktu hancur
8
2.Uji Kimia a. Uji Disolusi b. Penetapan kadar
Pengesahan 1 Disusun oleh Bagian Formulasi 2 Disetujui oleh Manager R&D
9
