En esta tesis se presentan dos enfoques diferentes para describir el crecimiento del c´ ancer: ancer: uno a nivel mesosc´opico opico y otro a nivel macrosc´ opico. opico. En el primero se consideraran reglas a nivel celular, que generan un conjunto de ecuaciones diferenciales d iferenciales parciales no lineales linea les acopladas acop ladas las cuales se resuelven re suelven num´ericamente ericamente utilizando t´ecnicas ecnicas computacionales. computa cionales. Dentro de este enfoque estudiamos principalmente la competencia comp etencia entre subpoblaciones celulares con caracter´ caracter´ısticas diferentes. Inicialmente se considera un tumor homog´eneo eneo de crecimiento lento el cual se vuelve heterog´ hetero g´eneo eneo por el surgimiento de una nueva subpoblaci´ on on de caracter´ caracter´ısticas diferentes. Posteriormente se estudia el efecto efect o de la quimioterapia quimioter apia sobre un tumor homog´eneo. eneo. Los resultados muestran tumores con crecimiento crecimiento geom´ geom´etrico etrico caracterizado caracterizado por “anillos” “anillos” de alta densidad poblap oblacional. Finalmente se analiza la aparici´ on on de una subpoblaci´on on resistente al tratamiento. Se consideraran dos tipos diferentes de resistencias: intr´ intr´ınseca y adquirida. En ambos casos se pueden obtener tumores heterog´eneos eneos no confinados confinados llevando llevando la terapia al fracaso. Desde otro punto de vista, se desarrolla un modelo matem´ atico utilizando propiedades atico globales y caracter´ caracter´ısticas macrosc´ opicas opicas del crecimient crecimientoo tumoral tumoral.. Se formulan formulan un con junto de ecuaciones diferenciales ordinarias las cuales se resuelven anal´ anal´ıticamente. Esta formulaci´ on es utilizada para estudiar las implicaciones de la aparici´ on on o n de necrosis en esferoides tumorales multicelulares, pudi´endose endose concluir que la aparici´ ap arici´ on de la necrosis los ayuda a alcanzar tama˜ nos nos superiores. superiores. Finalm Finalmen ente, te, se proponen proponen algunas algunas ideas ideas para modelar mod elar inmunoterapi inmunot erapiaa y angiog´ a ngiog´enesis. enesis .
Abstract
In this thesis two different approaches to describe the cancer growth are presented: a mesoscopic one and a macroscopic one. In the first approach a consistent set of rules at cellular level are considered. This rules lead to a system of coupled nonlinear partial differential equations which are numerically solved using computational techniques. In this approach the competition among different cellular subpopulations are studied. As a first step a homogeneous tumor of slow growth is considered. This tumor is transformed in a heterogeneous tumor by the emergence of a new subpopulation. Our simulations show that the success of a mutation depends not only on its intrinsic competitive advantages, but also on its location in the tumor mass. In the next step the effects of the chemotherapy on a homogeneous tumor are analyzed. The results show tumors which are characterized by a geometric growth with “rings” of high density. Finally, we analyze the emergence of a resistant population. Two different resistances are considered: intrinsic and acquired. In both cases nonconfined heterogeneous tumors can be obtained. On the other hand, a mathematical model of ordinary differential equations is formulated using global properties and macroscopic characteristics of the tumor growth. This formulation is used to study the behaviour of a multicellular tumor spheroid with necroses. The results show that the emergence of necroses facilitates the growth of avascular tumors. Finally, some ideas to model inmunotherapy and angiogenesis are presented.
a Pablo
“There’s no question that the interface between physics and biology is going to be a major area of investigation. I think that some of the big problems in biology will only be cracked once researchers start to nurture this interface more.” Geoffrey West, 2001.
INDICE
1 Introducci´ on
1.1 1.2
I
13
El c´ ancer y su evoluci´on . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14 El c´ ancer como un sistema complejo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17
Enfoque Mesosc´ opico
21
2 Introducci´ on
23
3 El modelo
29
3.1 Reglas para el crecimiento del c´ ancer . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 30 3.2 Ecuaciones que describen el crecimiento del c´ ancer . . . . . . . . . . . . . . 32 4 An´ alisis preliminares y estudios num´ ericos
