MEKANISME KERJA KORTIKOSTEROID

MEKANISME KERJA KORTIKOSTEROID Kortikosteroid memiliki efek spesifik dan non spesifik yang terkait dengan mekanisme yang berbeda dari aksi, termasuk anti­inflamasi, imunosupresif ,antiproliferatif, dan efek vasokonstriksi. Sebagian besar aksi dari kortikosteroid tersebut di mediasi olleh reseptor intraseluller yang disebut reseptor glukokortikoid. Reseptor dari glukokortikoid a­isoform terletak di sitosol, mengikat glukokortikoid, trans lokasi ke wilayah DNA nuklir yang dikenal   sebagai   elemen   responsive   kortikosteroid,   dimana   mampu   merangsang   dan menghambat transkripsi yang berdekatan, sehingga mengatur proses inflamasi. Reseptor glukokortikoif   P­isoform   tidak   mengikat   glukokortikoid   ,tetapi   mampu   mengikat antiglucocrtikoid/senyawa antiprogestin RU­486 untuk mengatur kerja gen 2 glukortikoid reseptor B dapat menipiskan aktifasi perpindahan mediasi ligan gen hormon­sensitif oleh isoform da mengkin menjadi penanda penting dari ketidakpekaan steroid Efek anti inflamasi Kortikosteroid di duga memberikan efek anti inflamasi kuat dengan cara menghambat pelepasan   fosfolipase   A2,   enzim   yang   bertanggung   jawab   untuk   pembentukan prostaglandins,   leukotriene,   dan   turunan   lainnya   dari   jalur   asam   arakidonat. Kortikosteroid juga menghambat faktor transkripsi, seperti aktifator protein I dan faktor nuklir k, yang terlibat dalam aktifasi gen proinflamasi. Gen yang diketahui diregulasi oleh kortikosteroid dan membawa peran dalam resolusi inflamasi termasuk lipocortin dan protein   p11/mengikat   calpactin   ,baik   yang   terlibat   dalam   pelepasan   asam   arakidonat. Lipocortin   I   menghambat   fosfolipase   A2,   mengurangi   pelepasan   asam   dari   asam arakidonat,   kortikosteroid   juga   mengurangi   dari   pelepasan   interleuikin­1   (IL­1α  ) pentingnya sitokin proinflamasi,  dari keratinosit.  Mekanisme lainnya  untuk efek anti­ inflamasi   kortikosteroid   meliputi   penghambatan   fagositosis   dan   stabilisasi   membran lisosom sel fagosit. Efek imunosupresif Efektivitas kortikosteroid, sebagian, juga karena sifat imunosupresifnya. Kortikosteroid

menekan produksi dan efek dari faktor humoral yang terlibat dalam respon inflamasi, menghambat migrasi leukosit ke situs peradangan, dan mengganggu fungsi sel endotel, granulosit, sel mast, dan fibroblas. 10­12 Beberapa penelitian telah menunjukkan bahwa kortikosteroid   dapat   menyebabkan   penipisan   sel   mast   pada   kulit.   Percobaan   juga menunjukkan   bahwa   topical   kortikosteroid   menyebabkan   penghambatan   lokal kemotaksis   neutrofil   in   vitro,   dan   menurunkan   jumlah   sel   Langerhans   Ia   +   in   vivo. Kortikosteroid   mengurangi   eosinofilia   pada   pasien   dengan   asma.   Mereka   juga mengurangi   proliferasi   sel­T   dan   menginduksi   apoptosis   sel­T,   sebagian   dari penghambatan sel­T yang merupakan faktor pertumbuhan sel IL­2. Selain itu, beberapa sitokin secara langsung dipengaruhi oleh kortikosteroid, termasuk IL­1, tumor necrosis factor­α, granulosit­makrofag colony­stimulating factor, dan IL­8. Efek ini juga mungkin akibat dari aksi steroid pada sel­sel antigen. EFEK antiproliferatif Efek antiproliferatif kortikosteroid topikal di perentarai oleh penghambatan sintesis DNA dan   mitosis,   sebagian   menjelaskan   tindakan   terapi   obat   ini   dalam   skala   dermatosis. Mereka dikenal untuk mengurangi ukuran keratinosit dan proliferasi. Aktivitas fibroblast dan pembentukan kolagen juga dihambat oleh kortikosteroid topikal. Vasokonstriksi Mekanisme kortikosteroid menginduksi vasokonstriksi belum sepenuhnya jelas. Hal ini diduga terkait dengan penghambatan vasodilator alami seperti histamin, bradikinin, dan prostaglandin. Steroid topikal menyebabkan kapiler dalam dermis superfisial mengerut, sehingga   mengurangi   eritema.   Kemampuan   agen   kortikosteroid   diberikan   untuk menyebabkan   vasokonstriksi   biasanya   berkorelasi   dengan   potensi   anti­inflamasi,   dan dengan demikian, tes vasokonstriksi sering digunakan untuk memprediksi aktivitas klinis agen. Tes ini, dalam kombinasi dengan uji klinis double­blind, telah digunakan untuk memisahkan   kortikosteroid   topikal   menjadi   tujuh   kelas   berdasarkan   potensi.   Kelas   1 meliputi paling kuat, sementara kelas 7 berisi paling lemah. di edisi online banyak dari kortikosteroid topikal yang tersedia sesuai dengan klasifikasi ini. Perhatikan bahwa obat

yang sama dapat ditemukan dalam klasifikasi potensi yang berbeda tergantung pada  apa yang digunakan. FARMAKOKINETIKA Kortikosteroid memiliki struktur rangka dasar yang terdiri dari 17 atom karbon disusun dalam tiga cincin beranggota enam dan satu cincin beranggota lima. Modifikasi kortisol (Gambar 1), dengan penambahan atau perubahan gugus fungsi pada posisi tertentu, telah menyebabkan   senyawa   dengan   potensi   variabel   anti   inflamasi,   glucocorticosteroid dibandingkan aktivitas mineralokortikoid, dan efek samping.

gambar 1 basic molekul steroid

 

Penelitian kortikosteroid topikal telah difokuskan pada strategi untuk mengoptimalkan potensi   dan   meminimalkan   efek   samping.   Salah   satu   strategi   adalah   untuk mengembangkan senyawa dengan meningkatkan efek anti­inflamasi dan efek yang tidak diinginkan minimal penekanan atrophogenic dan adrenal. Dalam hal ini, kemajuan telah dibuat   dengan   perkembangan   molekul   glukokortikoid   itu,   sementara   tetap mempertahankan aktivitas tinggi di kulit berikut aplikasi topikal, dengan cepat dipecah menjadi metabolit tidak aktif, sehingga mengurangi sistemik dan mungkin beberapa efek toksik   lokal   ("soft"   glukokortikoid)   .   Beberapa   senyawa   ini   meliputi   diesters   17,21­ aseponase   hidrokortison   dan   hidrokortison   17­butirat­21­propionat,   prednikarbat, mometason   furoat,   methylprednisolone   aceponate,   alclometasone   dipropionat,   dan carbothioate   seperti   fluticasone   propionate.agen   terakhir   ini   diklasifikasikan   sebagai kortikosteroid   kuat   dengan   potensi   yang   lebih   rendah   menyebabkan   atrofi   kulit   dan supresi adrenal karena tinggi lipofilisitas, reseptor glukokortikoid tinggi mengikat dan aktivasi   dan   metabolisme   yang   cepat   pada   kulit.   yang   menawarkan   keuntungan   dari aplikasi   sehari   sekali   dan   reaksi   alergi   lokal   jarang   terjadi.   Mometason   furoat   juga

memiliki efek yang sangat anti­inflamasi dengan insiden rendah adrenal suppression . Hidrokortison   aceponate,   prednicarbate,   dan   methylprednisolone   aceponate   memiliki efek anti­inflamasi yang signifikan, namun kapasitas setidaknya untuk menginduksi atrofi kulit Oleh karena itu, mereka dapat digunakan untuk mengobati daerah seperti wajah, skrotum, dan area permukaan tubuh yang besar pada anak­anak, dengan minimal efek merugikan.   Sebelum   memilih   persiapan   glukokortikoid   topikal,   kita   harus mempertimbangkan pasien terkait dan faktor yang berhubungan dengan obat yang dapat mempengaruhi   penyerapan   sistemik   nya.   Usia   pasien,   tingkat   dan   lokasi   dari   luas permukaan tubuh harus diperhatikan dan ada atau tidak adanya peradangan kulit, sangat mempengaruhi aktivitas agen topikal. Penetrasi glukokortikoid bervariasi menurut situs kulit, berhubungan dengan ketebalan stratum korneum dan pasokan vascular ke daerah. Sebagai contoh, penetrasi steroid topikal melalui kelopak mata dan skrotum adalah empat kali lebih besar daripada dahi dan 36 kali lebih besar daripada telapak tangan dan telapak kaki. Meradang, lembab, dan kulit gundul juga menunjukkan peningkatan penetrasi. Area tubuh di mana kulit secara inheren tipis tidak hanya memungkinkan untuk meningkatkan penetrasi   obat,   tetapi   juga   lebih   rentan   untuk   mengembangkan   efek   samping dibandingkan daerah lain di mana kulit tebal. Steroid topikal poten (kelas 1 dan 2) harus berhati­hati   dalam   penggunaanya,   jika   pernah,   digunakan   di   daerah­daerah   dengan tingkat tertinggi penetrasi, seperti kelopak mata. Konsentrasi zat terapi yang digunakan, durasi aplikasi, penggunaan dressing oklusif, perantara terpilih, dan karakteristik intrinsik dari   molekul   yang   dipilih,   juga   dapat   mempengaruhi   penyerapan   dan   tingkat   efek. merugikan     target   tempat   kortikosteroid   topikal   adalah   epidermis   atau   dermis,   dan respons   klinis   terhadap   formulasi   berbanding   lurus   dengan   konsentrasi   kortikosteroid dicapai   pada   situs   tempat   target.   Sebuah   studi   perbandingan   konsentrasi   kulit   setelah topikal   dibandingkan   pengobatan   kortikosteroid   oral   menemukan   bahwa   kebanyakan kortikosteroid topikal memiliki potensi untuk mencapai tingkat obat yang efektif yang lebih   besar   di   lapisan   superfisial   kulit   daripada   yang   dicapai   dengan   dosis   standar prednison oral. Oleh karena itu, khasiat ternyata lebih besar dari terapi oral kortikosteroid mungkin   disebabkan   sebagian   kepatuhan   pasien   social   ekonomi   yang   rendah   dengan terapi.   topikal   kortikosteroid   diperparah   di   beberapa   formulasi   dan   dengan   berbagai kekuatan.   Penelitian   terbaru   telah   menekankan   pentingnya   kepatuhan   terhadap pengobatan dalam pengelolaan kondisi kulit. Dengan demikian, formulasi baru termasuk spray,   foam,   lotion,   hidrogel,   dan   formulasi   sampo   telah   dikembangkan   untuk meningkatkan   kenyamanan   pasien   dan   penerimaan,   tanpa   mengorbankan   efektivitas, keamanan   dan   tolerabilitas   salep   dan   krim   formulasi   tradisional.   Sebuah   tinjauan sistematis   terbaru   dari   literatur   menemukan   bahwa   sementara   ada   beberapa   studi perbandingan langsung antara clobetasol propionat, kelas 1 steroid, dalam perantara yang berbeda, tingkat keberhasilan untuk formulasi yang lebih baru kira­kira sebanding dengan clobetasol salep dalam pengobatan psoriasis. Efek samping yang paling umum adalah menyengat   ringan   dan   sementara   /   pembakaran   di   lokasi   lesi,   yang   mungkin   karena kandungan alkohol yang ditemukan didalam formulasi ini . Tak satu pun dari uji klinis langsung   dibandingkan   formulasi   ini   dengan   satu   dan   lainnya.   Meningkatkan   hidrasi stratum korneum dapat meningkatkan penyerapan kortikosteroid topikal empat sampai lima   kali.   Sebuah   studi   retrospektif   dressing   basah   digunakan   dengan   kortikosteroid

topikal (hidrokortison 1% krim untuk wajah dan lipatan dan triamcinolone 0,1% krim dari   leher   ke   bawah)   untuk   orang   dewasa   dengan   penyakit   kulit   gatal   etiologi   yang berbeda , mengurangi pruritus dalam 98% pada pasien yang disingkirkan. peningkatan penetrasi kortikosteroid hanya salah satu dari banyak manfaat dari dressing basah.

INDIKASI Kortikosteroid   topikal   direkomendasikan   untuk   aktivitas   anti­inflamasi   pada   penyakit kulit   inflamasi,   tetapi   mereka   juga   dapat   digunakan   untuk   efek   antimitosis   dan kapasitasnya untuk mengurangi sintesis molecules. jaringan ikat variabel tertentu harus dipertimbangkan   ketika   mengobati   gangguan   kulit   dengan   glukokortikoid   topikal. Sebagai   contoh,   respon   dari   penyakit   untuk   glukokortikoid   topikal   bervariasi.   Dalam pengaturan ini, penyakit dapat dibagi menjadi tiga kategori ditunjukkan pada (Tabel 2) (1) sangat responsif, (2) cukup responsif, dan (3) setidaknya responsif. Tabel 2

PRINSIP saat memulai topikal Memulai potensi terendah untuk mengontrol penyakit. Menghindari Penggunaan jangka panjang dari agen potensi sedang. Ketika   area   permukaan   besar   yang   terlibat,   dianjurkan   persiapan   pengobatan   dengan potensi rendah­sedang  Sangat responsif penyakit biasanya akan menanggapi persiapan steroid lemah, sedangkan penyakit kurang­responsif membutuhkan media atau potensi tinggi steroid topikal. Potensi rendah,  Non halogenated harus digunakan pada wajah dan daerah intertriginosa.

Kortikosteroid   yang   sangat   kuat,   sering   di   bawah   oklusi,   biasanya   diperlukan   untuk penyakit kulit hiperkeratosis atau lichenified dan untuk keterlibatan telapak tangan dan telapak. Karena   peningkatan   luas   permukaan   tubuh   untuk   rasio   indeks   massa   tubuh   dan meningkatkan risiko penyerapan sistemik, persiapan potensi tinggi dan persiapan potensi terhalogenasi menengah, harus dihindari pada bayi dan anak­anak, selain untuk aplikasi jangka pendek. MELANJUTKAN PENGGUNAAN steroid topikal Formulasi potensi kuat harus digunakan untuk jangka pendek (2-3 minggu) atau intermitten. Setelah pengendalian penyakit sebagian dicapai, penggunaan senyawa kurang kuat harus dimulai. Mengurangi frekuensi aplikasi (misalnya, aplikasi hanya di pagi hari, terapi alternative/hari, penggunaan akhir pekan) setelah pengendalian penyakit sebagian dicapai. Kortikosteroid topikal harus dihindari pada kulit ulserasi atau atrofi, dan pada kulit dengan penyakit kulit menular hidup berdampingan. Penghentian mendadak harus dihindari setelah penggunaan jangka panjang untuk mencegah fenomena rebound. Pedoman khusus harus diikuti ketika merawat daerah tertentu tubuh (misalnya, daerah intertriginosa) atau populasi tertentu (misalnya, anak-anak atau orang tua) untuk mencegah terjadinya efek samping lokal atau sistemik. Tes laboratorium harus dipertimbangkan jika penyerapan sistemik kortikosteroid diduga. Gunakan terapi kombinasi ketika ada indikasi klinis (misalnya, penambahan inhibitor kalsineurin topikal, tretinoin atau kalsipotriena). KOMPLIKASI Efek samping lokal penggunaan kortikosteroid topikal yang lebih umum daripada reaksi sistemik. Mereka sebagian besar karena efek antiproliferatif dari agents.49 ini atrofi PERUBAHAN Atrofi KOMPLIKASI Efek samping lokal penggunaan kortikosteroid topikal yang lebih umum daripada reaksi sistemik. Mereka sebagian besar karena efek antiproliferatif dari agents.49 ini atrofi PERUBAHAN Atrofi kulit adalah efek samping yang paling menonjol kulit, dan melibatkan kedua epidermis dan dermis. Atrofi kulit berkembang dari

efek antiproliferatif langsung kortikosteroid topikal pada fibroblast, dengan penghambatan kolagen dan sintesis mukopolisakarida, yang mengakibatkan hilangnya kontitunitas dermal. Penurunan sintesis jenis I dan kolagen III setelah digunakan glukokortikoid topikal telah terbukti dalam berbagai penelitian. Pengurangan produksi glikosaminoglikan juga telah dijelaskan .Levels dari Hyaluronan, yang glikosaminoglikan utama dalam kulit, juga cepat menurun setelah pengobatan glukokortikoid jangka pendek, karena penurunan sintesis Hyaluronan. Fragmentasi dan penipisan serat elastis berkembang di lapisan atas, sedangkan serat lebih dalam membentuk jaringan kompak dan padat. Sebagai hasil dari perubahan atrofi, ada dilatasi pembuluh darah, telangiectasias, purpura, mudah memar, pseudoscars stellata (purpura, berbentuk tidak teratur, dan bekas luka atrofi hipopigmentasi), dan ulserasi. Meskipun atrofi adalah, sampai batas tertentu, reversibel, pembentukan striae, bekas luka linear terlihat yang membentuk di daerah kerusakan kulit mungkin selama stres mekanik, adalah permanen REAKSI acneiform Pengembangan atau eksaserbasi penyakit kulit wajah, termasuk rosacea steroid, jerawat, dan dermatitis perioral, adalah efek samping terkenal dari kortikosteroid topikal. Meskipun steroid awalnya mengarah pada penekanan papula inflamasi dan pustula, pasien menjadi kecanduan karena mereka melihat bahwa lesi suar ketika pengobatan diberhentikan. Ini sering mengarah pada penggunaan terus potensi kuat kortikosteroid topikal. Untuk alasan ini, penggunaan steroid harus dikurangi dalam pengobatan rosacea dan perioral dermatitis dan periokular. Pengobatan kortikosteroid jangka panjang juga dapat mengakibatkan "steroid acne" yang ditandai dengan tanaman padat, pustula meradang dalam tahap perkembangan yang sama. Lesi ini terjadi pada wajah, dada, dan punggung (gambar ?). Pasien dengan psoriasis juga rentan terhadap suar papulopustular setelah pemberhentian potensi tinggi, terapi kortikosteroid topikal ke area permukaan yang luas untuk jangka waktu lama. Hipertrikosis Hipertrikosis jarang terjadi pada wanita dan anak-anak yang berlaku kortikosteroid ampuh untuk wajah. Mekanismenya masih belum diketahui. Perubahan pigmen Penurunan pigmentasi adalah efek samping yang umum dari penggunaan steroid topikal. Pigmen umumnya kembali setelah penghentian terapi. PENGEMBANGAN INFEKSI

Kortikosteroid topikal bertanggung jawab untuk memperburuk dan / atau menutupi penyakit menular kulit. Kejadian infeksi kulit selama terapi kortikosteroid bervariasi tetapi mungkin antara 16% dan 43%. Panu, infeksi Alternaria disebarluaskan, dan dermatofitosis, termasuk tinea incognito (infeksi dermatofit masked) , dapat berkembang. Granuloma gluteale infantum, ditandai dengan lesi granulomatosa kemerahan keunguan pada daerah popok, adalah yang terkenal komplikasi dermatitis popok yang sedang diobati dengan kortikosteroid. Candida albicans umumnya pulih pada pasien ini. Kortikosteroid topikal juga telah berpengaruh pada perpanjangan atau memburuknya herpes simpleks, moluskum kontagiosum, dan infeksi skabies. REAKSI ALERGI Dermatitis kontak alergi dari steroid harus dicurigai jika penggunaannya memperburuk dermatitis tersebut, tidak menyebabkan peningkatan atau perubahan pola klinis penyakit. Hal ini terjadi lebih sering pada pasien dengan fungsi terganggu, seperti pasien dengan dermatitis stasis, ulkus kaki dan atopik dermatitis .suatu prevalensi topikal kortikosteroid berkisar sensitisasi antara 0,2% dan 6,0%, dan meningkat dengan kontak yang terlalu lama dan seleksi pengobatan tertentu Dalam sebuah penelitian retrospektif 6 tahun, 127 dari 1.188 pasien (10,7%) Patch diuji dengan kortikosteroid topikal menunjukkan reaksi positif untuk setidaknya satu agen, pada 56 pasien bereaksi terhadap beberapa kortikosteroid topikal. Kortikosteroid topikal diakui Amerika Dermatitis Kontak Society tahun 2005 sebagai alergen berdasarkan prevalensi . klasifikasi A telah dibuat untuk menentukan reaktivitas silang antara berbagai persiapan yang tersedia. Klasifikasi ini memiliki empat kelompok atas dasar struktur dan pola reaktivitas silang (Tabel 3). Setiap kelas diwakili oleh agen. Kelas A diwakili oleh jenis hidrokortison, kelas B dengan steroid asetonid, kelas C oleh jenis betametason dan kelas D, dibagi menjadi dua kelompok, D1 diwakili oleh betametason dipropionat dan D2 oleh methylprednisolone aceponate. Reaksi patch-test untuk steroid kelas A yang paling umum, sedangkan reaksi Patch-test untuk kelas C steroid sangat langka. Ketika alergi terhadap kortikosteroid topikal sangat dicurigai dan pengujian patch tidak tersedia, dokter harus meresepkan steroid kelas C dengan perantara yang tidak mengandung alergen. Desoximethasone 0,25% salep dan 0,05% gel adalah dua produk yang memenuhi kriteria tersebut. perantara atau pengawet juga bisa bertanggung jawab untuk alergi dengan persiapan kortikosteroid. Sebuah tinjauan sistematis bahan dalam kendaraan kortikosteroid baru-baru ini diterbitkan. Para penulis menemukan tujuh bahan kendaraan yang biasa digunakan dalam persiapan kortikosteroid topikal dan yang terkenal alergen: (1) propilen glikol, (2) sesquioleate sorbitan, (3) formaldehida-releasing pengawet (imidazolidinylurea dan

diazolidinylurea), (4) paraben , (5) methylchloroisothiazolinone / methylisothiazolinone, (6) lanolin, dan (7) wangi (lihat Kotak 216-3). Dari 166 kortikosteroid topikal, 128 (termasuk semua krim) memiliki setidaknya satu dari komponen kendaraan tersebut. Lebih banyak produk generik bebas dari alergen dari yang produk bermerek. Solusi dan salep adalah kendaraan alergi setidaknya. Yang paling umum hadir alergen potensial yang propilen glikol dan sesquioleate sorbitan

EFEK SAMPING SISTEMIK EFEK OCULAR. Perkembangan glaukoma dari penggunaan kortikosteroid topikal sekitar mata telah dijelaskan. Penggunaan kortikosteroid berkepanjangan juga menyebabkan kehilangan penglihatan. PEMBERANTASAN DARI hipotalamus-hipofisis-adrenal AXIS. Penindasan sumbu HPA telah dijelaskan dengan penggunaan kortikosteroid topikal poten. Sindrom Cushing iatrogenik dankortikosteroid terkait Addison krisis telah dijelaskan setelah penggunaan jangka panjang dari ampuh persiapan kortikosteroid topikal. Sebuah dosis 14 g / minggu clobetasol propionat atau 49 g / minggu betametason dipropionat cukup untuk menekan kortisol plasma tingkat Secara umum diasumsikan bahwa efek sistemik yang lebih umum dengan potensi tinggi kortikosteroid topikal; Namun, laporan kasus baru-baru dijelaskan pasien anak dengan sindrom Netherton yang dikembangkan sindrom Cushing dari penyerapan perkutan dari hidrokortison 1%, sebuah rendah Potensi kortikosteroid agent.69 Sastra meninjau efek potensi kortikosteroid topikal dan pertumbuhan vertikal di dermatitis atopik adalah keseluruhan meyakinkan tapi telah dicampur hasil. Penampang penelitian telah menunjukkan bahwa anak-anak dengan dermatitis atopik telah berkurang pertumbuhan, sementara yang lain telah

menemukan bahwa perubahan sementara dalam kadar kortisol tidak mempengaruhi tinggi dewasa akhirnya. Sebuah studi kuesioner terkontrol terbaru menemukan bahwa tinggi keseluruhan anak-anak dengan dermatitis atopik diobati dengan kortikosteroid topikal tidak terpengaruh. EFEK SAMPING METABOLIK. Peningkatan produksi glukosa dan penurunan penggunaan glukosa menginduksi hiperglikemia dan dapat menyebabkan diabetes mellitus. Femoral nekrosis avascular jarang telah dikaitkan dengan penggunaan topikal kortikosteroid