BAB II PEMBAHASAN
2.1 Pendahuluan
Nanoteknologi mempunyai peran penting dalam program penemuan obat dan sistem sistem penghan penghantar taran an obat. obat. Nanosu Nanosuspe spensi nsi sebagai sebagai bagian bagian dari dari nanote nanoteknol knologi ogi dapat dapat diberikan dengan berbagai rute pemberian obat seperti intravena, oral, parenteral, okular, topika topikall dan pulmon pulmonar ar.. Bioava Bioavaila ilabil bilita itass obat oral oral yang yang rendah rendah dapat dapat diseba disebabkan bkan oleh oleh rendah rendahnya nya kelaru kelarutan tan,, permea permeabil bilita itass dan stabil stabilita itass obat obat dalam dalam salura saluran n pencern pencernaan aan.. Penu Penuru runa nan n
ukur ukuran an
part partik ikel el
pada pada
sedi sediaa aan n
nano nanosu susp spen ensi si
memec emecah ahka kan n
masal asalah ah
bioavailabilitas rendah yang disebabkan oleh rendahnya kelarutan, permeabilitas dan stabilitas obat (Arunkumar, et al., 2009. al., 2009. !ediaan !ediaan nanopar nanopartik tikel el merupak merupakan an terobos terobosan an untuk untuk mengopt mengoptima imali lisas sasii sistem sistem penghantaran obat. "engan pengolahan obat ke skala nano, maka obat#obat yang sukar larut akan lebih bioavailable dan bioavailable dan lebih aman. Penurunan ukuran partikel dalam rentang sub#m sub#mikr ikron on menun$ menun$ukan ukan peningka peningkatan tan yang yang signi% signi%ika ikan n pada la$u la$u dissol dissolusi usi sehing sehingga ga bioavailabilitas obat $uga meningkat. !elain perbaikan kelarutan, obat#obatan yang berbasis
nanoteknologi
memiliki
kelebihan
dibandingkan
obat#obatan
lainnya.
Nanosuspensi merupakan salah satu upaya untuk meningkatkan disolusi obat yang mempuny mempunyai ai kelaru kelarutan tan rendah rendah dalam dalam air. air. Nanosu Nanosuspe spensi nsi mengand mengandung ung disper dispersi si koloid koloid submi submikro kron n dari dari partik partikel el akti% akti% obat dalam dalam %ase %ase cair cair yang yang distab distabilk ilkan an oleh oleh sur%ak sur%aktan tan (&hing (&hingunpi unpituk tuk,, 200'. 200'. eknol eknologi ogi ini telah telah membant membantu u memecah memecahkan kan masala masalah h yang yang berkaitan dengan penghantaran obat yang sulit larut dalam air dan obat yang sulit larut dalam air dan lipid. )ntuk saat ini, teknologi ini masih merupakan teknologi yang terbaik karena teknologi ini sederhana dan mempunyai keuntungan yang lebih $ika dibandingkan dengan teknologi lain.
2.2 Definisi Nanosuspensi
Nanosuspensi adalah dispersi koloidal partikel obat ukuran nano yang distabilkan oleh oleh sur%ak sur%aktan tan (*akhsmi, (*akhsmi, et al., 20+0. 20+0. !ecara !ecara de%ini de%inisi, si, nanosu nanosuspe spensi nsi adalah adalah sebuah sebuah sistem dua %ase yang terdiri dari partikel obat murni yang didispersikan di dalam media 1
cair dimana diameter dari partikel tersuspensi ukurannya lebih kecil dari +m yang distabilka distabilkan n oleh sur%aktan. sur%aktan. "alam +0 tahun terakhir terakhir ini telah dikembangkan dikembangkan pendekatan lain untuk meningkatkan kelarutan dan kecepatan pelarutan senya-a akti% %armasi, yaitu dengan mereduksi mereduksi ukuran ukuran partikel partikel senya-a akti% akti% %armasi %armasi sampai ke ukuran ukuran yang ada dalam rentang nanometer atau submikron. Penurunan ukuran partikel tersebut berarti peningkatan luas permukaan, peningkatan kecepatan pelarutan dan dapat pula meningkatkan kelarutan senya-a akti% %armasi tersebut dalam air. Beberapa senya-a akti% %armasi dapat ditingkatkan bioavailabilitasnya setelah mereduksi ukuran partikelnya men$ad men$adii ukuran ukuran nanomet nanometer er.. "anaol "anaol yang yang merupak merupakan an senyasenya-aa akti% akti% dengan dengan si%at si%at kelarutan yang sangat rendah dapat ditingkatkan bioavailibilitasnya men$adi /1 setelah pemberian nanopartikel danaol secara oral kepada an$ing percobaan (auludin, et al., 20+0. 2.3 Sifat – sifat yang yang diinginan diinginan dala! sediaan sediaan
erda erdapat pat banyak banyak pertim pertimbang bangan an dalam dalam pengemb pengembanga angan n dan pembuat pembuatan an suatu suatu suspensi %armasi yang baik. "i samping sediaan khasiat terapeutik, stabilitas kimia dari komponen 3 komponen %ormulasi, kelanggengan sediaan dan bentuk estetik dari sediaan. !i%at#si%at yang diinginkan dalam semua sediaan %armasi dan si%at#si%at lain yang lebih spesi%ik untuk sediaan suspensi %armasi 4 +. !uatu suspens suspensii %armasi %armasi yang yang dibuat dengan dengan tepat mengenda mengendap p secara lambat lambat dan harus harus rata lagi bila dikocok. 2. 5arakteris 5arakteristik tik suspensi suspensi harus harus sedemikian sedemikian rupa rupa sehingga sehingga ukuran partikel partikel dari dari suspenoid suspenoid tetap agak konstan untuk yang lama pada penyimpanan. 6. !uspensi !uspensi harus harus bisa bisa dituang dituang dari dari -adah dengan cepat dan dan homogen. homogen. !i%at#si%at ini dapat dicapai dengan mempertimbangkan beberapa karakterisik unik dari nanosuspensi dan mikrosuspensi. 5arakteristik#karakteristik penting tersebut adalah 4 +. "istr "istribu ibusi si ukuran ukuran partik partikel el erupakan parameter karakteristik yang paling penting. 5arakteristik ini mengatur properti %isikokimia seperti solubilitas saturasi, kecep atan disolusi, stabilitas %isik dan bioavailabilitas. elah elah dibuktikan bah-a perubahan pada ukuran partikel akan mengubah solubilitas saturasi dan kecepatan disolusi. 2. uat uatan an part partik ikel el 2
engatur stabilitas %isik. 7eta potensial $uga merupakan cara pengukuran tidak langsung dari ketebalan lapisan di%usi sehingga bisa digunakan untuk memprediksi stabilitas $angka pan$ang. 6. or%ologi kristal Partikel terdispersi dapat mengalami perubahan struktur kristal, men$adi bentuk amor% atau bentuk polimor% karena adanya homogenisasi bertekanan tinggi. Adanya peningkatan pada $umlah %raksi obat bentuk amor% akan menginduksi solubilitas saturasi yang lebih tinggi. 8. 5ecepatan disolusi dan !olubilitas saturasi !olubilitas saturasi adalah $umlah partikel senya-a yang terlarut di dalam larutan sampai larutan tersebut $enuh. eduksi ukuran akan mengakibatkan peningkatan pada tekanan disolusi. Peningkatan pada solubilitas akan ter$adi pada reduksi ukuran partikel yang releti% kecil karena adanya perubahan pada tegangan permukaan yang akan meningkatkan solubilitas saturasi.
2." Aspe #o$!ulasi
:ormulasi pada nano dan mikrosuspensi pada dasarnya sama dengan sediaan suspensi lainnya, yaitu terdiri dari at akti% (bahan terdisper, eksipien utama (pensuspensi, dan eksipien pendukung. Ada pun pertimbangan#pertimbangan yang harus diperhatikan dalam membuat %ormulasi dari nanosuspensi, antara lain4 a.
Penstabil :ungsi utama dari penstabil adalah untuk membasahkan secara menyeluruh partikel obat dan untuk menghindari ter$adinya ost-ald;s ripening dan agglomerasi dari nanosuspensi sehingga didapat %ormulasi yang stabil secara %isik dengan menyediakan pembatas atau barrier sterik atau ionik.
b.
antara lain poloksomer, polisorbat, selulosa, povidone dan lesitin. Pelarut
dengan air seperti etil asetat, etil %romat, butil lakatat, triasetin, dan propilen karbonat. Pelarut#pelarut diatas kurang berbahaya dan dapat diterima secara %armasetika dibandingkan dengan pelarut konvensional yang berbahaya seperti c.
diklorometana. 7at ambahan *ain Nanosuapensi dapat mengandung at tambahan lain, seperti pendapar, garam# garam, poliol, dan osmogen tergantung pada rute pemberian obatnya maupun karakteristik obat itu sendiri.
2.% Metode Pe!&uatan Nanosuspensi
erdapat dua metode pembuatan nanosuspensi yaitu teknologi ba-ah ke atas (bottom up technology dan teknologi atas ke ba-ah (top down technology. Pada metode bottom up technology, obat dilarutkan pada suatu pelarut, sehingga obat terdispersi dalam pelarut kemudian ditambahkan pelarut lain sehingga pelarut akan menguap dan menyebabkan pengendapan partikel halus obat (bentuk fines. Bottom up technology terdiri dari metode pengendapan (precipitation). !edangkan top down technology merupakan suatu proses disintegrasi dari partikel besar men$adi nanopartikel. =ang termasuk dalam top down technology adalah metode homogenisasi tekanan tinggi (high pressure homogenization), metode milling (milling methods), metode di%usi emulsi (emulsion diffusion method), metode pelelehan emulsi (melt emulsification method) dan metode cairan superkritikal (supercritical fluid method).
>ambar +. Perbandingan Bottom up technology dan Top down technology
4
2.%.1. Bottom up technology A.
Precipitation Method
etode presipitasi adalah metode yang umum digunakan pada pembuatan nanosuspensi untuk obat yang kelarutannya buruk. "alam metode ini, obat dilarutkan dalam pelarut dan kemudian dicampur dengan pelarut lain dimana obat sukar larut di dalamnya kemudian digunakan sur%aktan untuk meningkatkan kelarutan. Penambahan larutan secara cepat ke dalam pelarut (umumnya air menyebabkan pen$enuhan obat secara cepat di dalam larutan, dan pembentukan bentuk amor% atau kristal. etode ini melibatkan pembentukan inti kristal dan pertumbuhan kristal yang bergantung pada suhu. Nukleasi tingkat tinggi dan la$u pertumbuhan kristal yang rendah merupakan syarat utama terbentuknya suspensi stabil dengan ukuran partikel kecil. 2.%.2. Top down technology a.
High-pressure Homogenization
eknik ini terdiri dari 6 langkah. *angkah pertama adalah serbuk obat didispersikan ke dalam larutan penstabil men$adi bentuk presuspension. !etelah itu larutan presuspensi ini dihomogenkan dengan homogenier bertekanan rendah lalu dihomogenkan kembali dengan homogenier bertekanan tinggi selama +0 sampai 20 siklus sampai diperoleh nanosuspensi dengan ukuran yang diinginkan. 1.
Homogenization in Aqueous Media (issocu!es"
eknologi ini dikembangkan oleh uller pada tahun +999. ?nstrumen ini dapat dioperasikan pada tekanan yang bervariasi +00 sampai +00 bar (2/00 sampai 2+ 600 psi dan hingga 2000 bar dengan kapasitas volume 80 ml (untuk skala laboratorium. )ntuk persiapan nanosuspensi, penting untuk menyiapkan larutan presuspensi dari obat di dalam larutan sur%aktan dengan menggunakan pengadukan kecepatan tinggi (high speed stirrer . enurut @ukum Bernoulli, volume aliran dari cairan di dalam suatu sistem tertutup harus konstan. er$adinya penurunan ukuran partikel merupakan akibat 5
dari adanya peningkatan tekanan. er$adi peningkatan tekanan dinamis dan penurunan tekanan statis di ba-ah titik didih air pada suhu kamar. elembung udara hilang saat suspensi meninggalkan celah dan tekanan kembali normal. umbukan partikel pada kecepatan tinggi menyebabkan obat pecah. Banyaknya siklus homogenisasi tergantung pada kekerasan obat dan ukuran partikel yang diinginkan. )kuran nanokristal obat yang terbentuk terutama tergantung pada beberapa %aktor seperti suhu, $umlah siklus homogenisasi, dan kepadatan daya homogenier dan tekanan homogenisasi. Berbagai nanosuspensi dari obat seperti Am%oterisin B,
Buparvauone,
Prednisolone,
&arbamaepine,
dan
"eksametason dipersiapkan menggunakan metode ini.
>ambar 2. ekanisme 5er$a @omogenier #.
Homogenization in $onaqueous Media ($anopure"
etode ini merupakan proses homogenisasi deep-freeze dimana suspensi obat dalam medium berair yang dihomogenisasi pada 0 & atau kadang#kadang di ba-ah titik beku. %.
Microprecipitation & High-pressure homogenization ($anoedge"
6
Nanoedge merupakan kombinasi dari teknik mikropresipitasi dan homogenisasi bertekanan tinggi. eknik ini memiliki keuntungan untuk mendapatkan ukuran partikel yang lebih kecil dan stabilitas yang lebih besar dalam -aktu singkat. "alam teknik ini suspensi diendapkan selan$utnya dihomogenkan untuk mendapatkan ukuran partikel yang lebih kecil dan untuk menghindari pertumbuhan kristal. Pengendapan dilakukan dalam air menggunakan pelarut yang tidak bercampur dengan air, seperti metanol, etanol, dan isopropanol. @al ini dimaksudkan untuk menghilangkan pelarut melalui proses penguapan diikuti dengan proses homogenisasi bertekanan tinggi.
'.
$anoet technology
eknologi nano$et disebut $uga dengan teknologi berla-anan arus. Pada teknik ini, suatu suspensi dile-atkan pada dua atau lebih arus yang berla-anan arah dengan tekanan tinggi lalu dibuat men$adi koloid, akibat dari adanya gaya geser yang tinggi selama proses yang menghasilkan penurunan ukuran partikel. !.
Milling methods
1.
Media !illing
Pada metode ini nanosuspensi dibuat dengan menggunakan media penggiling media dengan geseran tinggi (high-shear media mills atau pearl mills. edia penggiling terdiri atas be$ana penggiling, batang penggiling dan be$ana resirkulasi. edia penggiling dibingkai oleh kaca, irkonium oksida atau polistiren resin dengan cross-linked tinggi. Be$ana penggiling diisi oleh media penggiling, air, obat dan penstabil, kemudian media penggiling media diputar dengan kecepatan geser yang tinggi. Proses penggilingan dilakukan pada temperatur yang dikontrol. Cnergi dan gaya geser yang tinggi dihasilkan akibat tumbukan media penggiling dengan obat yang menyediakan energi untuk memecahkan obat mikropartikel men$adi partikel ukuran nano. Pro%il distribusi yang tidak beragam dan diameter rata#rata kurang dari 200 dan membutuhkan -aktu 60 sampai D0 menit. Prosedur media penggilingan dapat memproses kristal obat dengan ukuran mikro dan non#mikro dengan baik. Pengaruh impaksi antara media penggilingan dan obat#obatan memberikan energi penting untuk proses disintegrasi sistem mikropartikulat men$adi nanopartikel. "alam 7
proses ini milling chamber berisi obat, stabilier, dan air atau bu%%er yang cocok, yang diputar pada la$u geser yang sangat tinggi untuk menghasilkan suspensi. esidu yang tertinggal dalam produk men$adi masalah utama dari metode ini.
2.
D$y 'og$inding
Nanosuspensi
dapat dibuat dengan metode dry milling. Pembentukan
nanosuspensi yang stabil dari obat yang sukar larut dengan polimer larut dan kopolimer setelah didispersikan di dalam medium cair. Pembentukan partikel koloid dari beberapa obat yang sukar larut dalam air seperti ni%edipin, griseo%ulvin, dan glibenklamid dengan menggunakan sodium dodecyl sul%ate dan polyvinylpyrrolidone sebagai stabilisator.
>ambar 6. ry cogrinding
c.
)mulsion i**usion Method
!elain digunakan sebagai alat penghantaran obat, emulsi $uga dapat digunakan sebagai cetakan untuk membuat nanosuspensi. Penggunaan emulsi sebagai cetakan dapat diterapkan pada obat#obat yang larut baik dalam pelarut organik menguap atau pelarut yang bercampur sebagian dengan air. Pelarut tersebut dapat digunakan sebagai %ase terdispersi dari emulsi. !uatu pelarut organik atau campuran pelarut tersebut diisi dengan obat yang terdispersikan pada %ase air yang mengandung sur%aktan yang cocok lalu dengan pengadukan untuk membentuk emulsi. Cmulsi yang didapat selan$utnya 8
dihomogenisasi
dengan
penghomogenisasi
tekanan
tinggi.
!etelah
dilakukan
homogenisasi, emulsi diencerkan dengan air, lalu dihomogenisasi dengan homogenier untuk menghilangkan pelarut organik dan mengkonversi droplet atau tetesan men$adi partikel padat.
Melt )mulsi*ication Method
Pada metode ini obat didispersikan pada larutan air dari penstabil dan dipanaskan diatas titik lebur obat lalu dihomogenisasi sehingga membentuk emulsi. !elama proses ini, penahan sampel dilapisi dengan pita pemanas yang dipasang dengan pengontrol suhu dan suhu emulsi di$aga diatas titik lebur obat. Cmulsi kemudian didinginkan baik secara perlahan#lahan ke suhu ruangan maupun pada bak es. 5euntungan utama teknik ini dibandingkan dengan metode di%usi pelarut adalah tidak digubakan pelarut organik selama proses pembuatan.Nanosuspensi ibupro%en yang dibuat dengan metode emulsi%ikasi lebur menun$ukka la$u disolusi yang lebih besar daripada nanosuspensi ibupro%en yang dibuat dengan metode di%usi pelarut emulsi.
9
e.
+upercritical ,luid Method
Pelarut organik yang biasanya digunakan pada pembuatan dengan metode konvensional seperti ekstraksi#evaporasi, di%usi pelarut dan pemisahan %ase organik berbahaya untuk lingkungan dan sistem %isiologik tubuh. )ntuk mengatasi masalah yang ter$adi pada metode konvensional, teknologi cairan superkritik telah diperiksa untuk pembuatan mikro dan nanoparikel yang dapat dibiodegradasi, karena cairan superkritik ramah lingkungan. eknik yang paling umum menggunakan cairan superkritik adalah antipelarut superkritik ( supercritical anti-solvent F !A!, presipitasi dengan proses antipelarut terkompresi ( presipitation with compressed anti-solvent processFP&! dan ekspansi cepat dari larutan superkritik (rapid e!pansion of supercritical solution F!!. Proses !A! menggunakan pelarut cair seperti metanol yang bercampur sempurna dengan cairan superkritik (&<2 superkritik yang digunakan untuk melarutkan at yang akan dibuat ukuran mikro pada kondisi proses, karena at tidak larut pada cairan superkritik, ekstrak pelarut cair oleh cairan superkritik membuat presipitasi dengan sendirinya dari at, sehingga menghasilkan pembentukan nanopartikel. Nanosuspensi griseo%ulvin dibuat dengan metode !A!.C!! berbeda dengan !A! dalam at yang akan dilarutkan dalam cairan superkritik (seperti metanol superkritik kemudian larutan secara cepat diekspansi melalui nole kecil kedalam daerah tekanan rendah, sehingga kekuatan pelarut cairan superkritik menurun drastis dan at kemudian berpresipitasi. etode ini digunakan untuk produksi polimer nanopartikel.
2.( E)aluasi Nanosuspensi
Cvaluasi nanosuspensi dilakukan sebagaimana evaluasi suspensi seperti penampilan, bau, -arna, penetapan kadar, cemaran dan lain#lain. !elain parameter tersebut nanosuspensi harus dievaluasi in vitro dan in vivo. 1. E)aluasi In *it$o a. )kuran Partikel dan "istribusi )kuran )kuran partikel dan distribusi ukuran menentukan si%at %isikokimia dari suatu
%ormulasi, seperti kelarutan, kecepatan disolusi, stabilitas %isik, dll. "istribusi ukuran 10
partikel dapat ditentukan dengan !pektroskopi 5orelasi :oton (P&!, "i%raksi *aser (*", dan "oulter "ounter #ultisizer . etode P&! dapat mengukur partikel dengan rentang ukuran 6 nm # 6 Gm sedangkan metode *" dapat mengukur partikel dengan rentang ukuran 0,0 # /0 Gm. "oulter "ounter #ultisizer memberikan ukuran absolut dari partikel, berbeda dengan P&! dan *", yang hanya memberikan ukuran distribusi relati%. )ntuk penggunaan ?H, partikel harus kurang dari Gm karena ukuran terkecil pembuluh darah adalah # D Gm sehingga $ika ukuran lebih besar dari rentang tersebut dapat menghambat aliran darah dan membentuk emboli. +. !pektroskopi 5orelasi :oton (P&! !pektroskopi korelasi %oton (P&! dapat digunakan untuk penentuan rata#rata diameter partikel nanosuspensi secara cepat dan akurat. !elain itu, P&! dapat digunakan untuk menentukan lebar distribusi ukuran partikel (Polydispersity ?ndeE, P?. P? merupakan parameter penting yang mengatur stabilitas %isik nanosuspensi. P? nanosuspensi harus serendah mungkin untuk stabilitas $angka pan$ang dari nanosuspensi. Iika nilai P? berkisar 0,+ # 0,2 berarti distribusi ukuran cukup sempit sedangkan $ika nilai P? lebih besar dari 0, berarti distribusi sangat luas.
>ambar 8. !eperangkat Alat !pektroskopi 5orelasi :oton (P&! #. "oulter "ounter #ultisizer "oulter counter adalah alat yang peka terhadap keberadaan arus listrik. Alat ini dapat
mengukur perubahan muatan yang berla-anan akibat pengaruh elektrolit. &ara ker$a alat ini4 sediaan suspensi dialirkan melalui lubang kecil berbentuk ring yang dilengkapi dengan elektroda. Partikel akan le-at melalui apertureFbagian u$ung pembuka setiap -aktunya. 5isaran ukuran partikel yang diu$i berkisar 0,2 # 600 Gm. !etiap partikel yang le-at melalui elektroda akan menghasilkan tegangan listrik yang sebanding 11
dengan volume partikel. @asil dari tegangan yang dihasilkan akan dianalisis lalu dihitung. ?nstrumen ini sangat berguna untuk menentukan distribusi ukuran partikel dari partikel hidro%obik seperti steroid dan beberapa antibiotik. Akan tetapi coulter counter ini tidak bisa digunakan untuk menentukan stabilitas %isik dan si%at dari partikel yang teragregasi. %.
Muatan Pa$tiel +Potensial ,etaPotensial 7eta adalah perbedaan potensial antara permukaan lapisan ion#ion yang
terikat kuat pada permukaan at padat dan bagian electroneutral dari larutan. Potensial eta merupakan indikasi dari stabilitas suspensi. Bila potensial eta relati% tinggi yaitu lebih dari 2 mH, maka gaya tolak#menolak antar dua partikel melebihi gaya tarik# menarik (gaya *ondon, oleh karena itu partikel#partikel terdispersi dan disebut terde%lokulasi (deffloculated . !ebaliknya bila potensial eta rendah diba-ah 2 mH, maka gaya tarik#menarik antar partikel melebihi gaya tolak#menolak sehingga partikel# partikel bergabung dan disebut ter%lokulasi ( flocculated . '.
e'epatan Disolusi dan ela$utan !ediaan nanosuspensi dapat meningkatkan kecepatan disolusi dan kelarutan.
)ntuk evaluasinya, kedua parameter tersebut harus diu$i dalam berbagai larutan %isiologis yang berbeda. Penilaian kelarutan dan kecepatan disolusi ini dapat membantu dalam menentukan perilaku in vitro dari %ormulasi yang dibuat. !ebuah studi yg dilakukan oleh Bohm dkk melaporkan bah-a dengan penurunan ukuran partikel dengan kisaran nanometer dapat meningkatkan tekanan dan kecepatan disolusi. @al ini ter$adi karena adanya perubahan tegangan permukaan. .
ondisi dan Bentu $istal )ntuk mengamati perubahan polimor%ik karena dampak homogenisasi tekanan
tinggi dalam struktur kristal obat, dapat digunakan teknik seperti $-ray diffraction analysis yang dikombinasi dengan differential scanning calorimetry atau differential thermal analysis. Nanosuspensi dapat mengalami perubahan dalam struktur kristal, yang mungkin men$adi bentuk amor% atau bentuk polimor%ik lainnya karena homogenisasi tekanan tinggi. . /0i esta&ilan 12
!tabilitas %ormulasi nanosuspensi dievaluasi dengan menentukan perubahan ukuran partikel pada penyimpangan 2#/ ᶿ &. !etiap perubahan diamati menggunakan alyern >uru !ier 2000 pada interval -aktu tertentu. )$i kestabilan ini dapat diu$i dengan menggunakan u$i sebagai berikut 4 a.
&ylindrical graduate &yliindrical graduate (+00#+000 ml sangat berguna untuk menentukan stabilitas
%isik dari suspensi secara sederhana dan murah. !ebagai contoh dapat digunakan untuk menentukan la$u pengendapan dari suspensi ter%lokulasi dan non#%lokulasi dengan membuat pengukuran periodok dari tinggi endapan tanpa mengganggu sistem. ingstad mengindikasikan bah-a suspensi yang ter%lokulasi yang menempati 901 dari total tinggi sediaan suspensi dan tidak lebih dari 90 1 adalah sediaan yang memuaskan.seperti halnya standar untuk membuat suspensi parenteral dimana sistem dengan sedimentasi 60# D01 dari total suspensi sering tidak diharapkan karena diupayakan sistem nanosuspensi koloidal pada sediaan parenteral. Holumetric cylindrical graduate $uga digunakan untuk menentukan harga : atau rasio %lokulasi, sebuah nilai yang digambarkan oleh @ainse dan artin serta @iestand. @arga : adalah rasio volume asal sediaaan suspensi pada -aktu tertentu, digunakan untuk mengukur dera$at relati% %lokulasi dan stabilitas %isik dari susupensi. 5ehati#hatian harus diterapkan dalam penggunaan alat &ylindrical graduate karena penurunan ukuran diameter dari -adah kecil dapat mengahsilkan J-all e%%ectK yang sering mempengaruhi la$u dan tinggi sedimentasi dari partikel ter%lokulasi akibat adanya gaya yang beker$a antara dinding container yang inert pada alat dengan partikel tersuspensi yang dapat mengganggu ke$adian %lokulasi yang sebenarnya. b.
Hiskometer Brook%ield dengan @elipath @elipath yang digunakan dengan viskometer brook%ield adalah bagian yang
berguna pada alat pengukur reologi untuk mengukur si%at dan struktur sediaan suspensi. Pen$elasan mengenai alat tersebut di$elaskan oleh ingstad. Alat ini terdiri dari spindel yang dapat berputar berbentuk yang tidak merusak material suspensi ketika berputar. @asil yang terbaca pada viskometer mengukur tahanan cairan untuk mengalir. Buat rheogram pada interval -aktu yang berbeda pada kondisi standart sampel yang dibuat memberikan pen$elasan dari si%at alir suspensi dan stab ilitas %isiknya. eknik ini lebih 13
berguna untuk suspensi dengan viskositas yang tinggi yang mengembangkan shear stress yang cocok untuk pengukuran. ?nstrumen ini $uga sangat baik untuk karakterisasi sistem yang ter%lokulasi c.
Aging est emposisikan sediaan suspensi pada u$i temperatur siklik yaitu pengulangan
kondisi dingin dan hangat atau dipaparkan pada temperatur tinggi (L80 ᶿ & dalam penyimpanan -aktu singkatuntuk mengu$i stabilitas %isik yang dipertimbangkan. Nilai atau hasil dari prosedur aging test ini dapat menimbulkan pertanyaan hasil karena pemaparan suspensi dalam penyimpanan pada suhu tinggi menyebabkan se$umlah bahan obat men$adi larutan secara signi%ikan dan pendinginan menyebabkan se$umlah besar obat dalam bentuk terlarut kembali men$adi partikel solid. Banyak suspensi yang mengandung sur%aktan dan koloid pelindung untuk mencegah pertumbuhan partikel atau kristal. erbentuknya kristal pada saat pengu$ian mungkin dapat dibatasi. 5egunaan dari aging test mempunyai suatu man%aat. Iika suspensiyang diberikan dapat tahan terhadap suhu ekstrim, berarti dapat diasumsikan bah-a sediaan tersebut mempunyai stabilitas %isik yang baikselamampenyimpanan $angka pan$ang pada temperatur ruang, yang berarti selama pengu$ian tidak terbentuk kristal suspensi yang tidak larut. Iika dalam pengu$ian terbentuk kristal suspensi yang tidak larut dengan mudah berarti sediaan suspensi tersebut tidak stabil secar %isik dan penyimpanan. 2. a.
Apliasi Sediaan Nanosuspensi Penghanta$an &at se'a$a $al Penggunaan teknologi nanopartikel pada sediaan suspensi dapat meningkatkan
kelarutan obat dalam cairan biologis tubuh serta meningkatkan bioavailabilitas. @al ini disebabkan nanopartikel menempel pada mukosa, meningkatkan kelarutan $enuh sehingga ter$adi peningkatan gradien konsentrasi antara lumen saluran gastrointestinal dan darah serta meningkatkan la$u disolusi obat. Nanosuspensi yang aueous dapat digunakan secara langsung dalam sediaan cair ataupun sediaan padat seperti tablet atau kapsul gelatin keras dengan pellet. Pemberian obat nanopartikel naproksen secara oral menghasilkan daerah diba-ah kurva (%rea &nder "urve'%&") sebesar 9', mg#hFl, bila dibandingkan dengan suspensi naproksen dengan nilai A)& sebesar 88,'mg#hFl dan 62,' 14
mg#hFl untuk tablet anaproE. Pemberian secara oral inhibritor gonadotropin, "anaol, memiliki bioavailabilitas absolut sebesar /2,61 dibandingkan dispersi konvensional ("ancrine yang memiliki bioavailabilitas ,21. &.
Penghanta$an &at se'a$a Pa$ente$al Pada suspensi parenteral ukuran partikel harus diba-ah m untuk menghindari
timbulnya pengeblokan pada kapiler pembuluh darah. )ntuk meningkatkan kelarutan partikel dapat dilakukan penggunaan kosolven, pembentukan garam, pembentukan misel, penggunaan siklodekstrin dan penggunaan liposom. Namun, ada keterbatasan dalam metode tersebut yaitu dalam hal kapasitas pelarutan dan penerimaan sediaan parenteral serta kurang stabil dan mahalnya produksi liposom. Nanosuspensi untuk obat parenteral memberikan beberapa kelebihan antara lain pemberian obat yang sukar larut dalam air tanpa menggunakan kosolven yang bersi%at toksik, meningkatkan e%ek terapeutik obat yang tersedia secara hayati dibandingkan dengan %ormulasi oral konvensional dan menargetkan obat pada makro%ag dan mikroorganisme patogen yang terdapat makro%ag. Penggunaan nanosuspensi untuk obat in$eksi taraepide dapat mengatasi keterbatasan dalam hal pelarutan obat secara konvensional dengan menggunakan sur%aktan atau siklodekstrin untuk meningkatkan bioavailabilitas. '.
Penghanta$an &at se'a$a Pul!ona$ Penggunaan nanosuspensi dapat memberikan pendekatan baru untuk obat yang
sukar larut dalam sekresi pulmonal. Nanosuspensi yang bersi%at aueousdapat dinebulasi dengan nebulizer mekanis atau ultrasonik. )kuran partikel yang kecil menghasilkan ukuran partikel yang seragam yang terdistribusi merata di paru#paru untuk setiap droplet aerosol. !elain itu, ukuran nanopartikel dapat mempercepat di%usi dan disolusi pada loka aksi obat. Adanya peningkatan adhesivitas partikel obat pada permukaan mukosa dapat meningkatkan masa ker$a obat.
Penghanta$an &at se'a$a ula$ 15
eknologi nanosuspensi untuk sediaan okular dapat meningkatkan kelarutannnya pada cairan lakrimal. Nanosuspensi dapat meningkatkan kelarutan $enuh dari obat dan dapat digunakan untuk menghantarkan obat yang bersi%at hidro%obik dan dan meningkatkan -aktu kontak dengan cul#de#sac sehingga dapat digunakan untuk sedia sustained release. @al tersebut dapat meningkatkan e%ektivitas dalam pengobatan dan menghindari tonisitas yang besar dari obat yang larut air. Penggunaan nanosuspensi cloricromen dengan Cudragit akan meningkatkan kelarutaannya pada cairan aueous humour. e.
Targeted rug eli/ery Nanosuspensi dapat digunakan
untuk targeted
drug
delivery
dengan
menginkorporasikan obat ke dalam sistem mononuklear %agositik. Nanosuspensi dapat digunakan dalam penghantaran obat pada target karena si%at permukaan dan perilaku secara in vivo dengan mengubah stabilisasi milleu. 5elebihan dari nanosuspensi untuk tergeted drug delivery antara lain %leksibilitas, mudah untuk diproduksi dalam skala besar. Penggunaan nanosuspensi untuk targeted drug delivery dapat dilakukan dengan penyalutan permukaan untuk target akti% maupun pasi% loka aksi obat. !elain itu, dapat $uga digunakan untuk antimikroba, obat $amur atau obat leishmania pada makro%ag apabila mikroba patogen berada pada intraselular. f.
Muoadhesi Nanopa$tiel Nanopartikel yang diberikan secara oral dapat berdi%usi dalam media cairan dan
secara cepat memasuki permukaan mukosa. Nanopartikel dapat meningkatkan -aktu kontak dengan saluran cerna karena ukuran partikelnya yang kecil. )ntuk lebih meningkatkan -aktu kontak, nanosuspensi dapat di%ormulasikan dengan hidrogel yang tersusun atas polimer mukoadhesi% seperti beberapa $enis karbopol atau kitosan. Perlekatan nanopartikel pada mukosatidak hanya meningkatkan bioavailabilitas, tetapi $uga menargetkan pada parasit yang terdapat pada saluran cerna. g.
Sediaan opial
mengandung air sebab nanopartikel dapat meningkatkan kelarutan $enuh serta mingkatkan di%usi obat ke dalam kulit
16
2.4 e!asan
Pada sediaan %armasi kemasan merupakan hal penting untuk melindungi kelengkapan suatu produk. Penentuan kemasan dimulai dengan penentuan si%at %isika dan kimia produk, keperluan melindungi, dan tuntutan pemasaran. Bahan yang terpilih sebagai kemasan harus memiliki si%at#si%at sebagai berikut4 a. b. c. d. e. %. g.
@arus melindungi preparat dari keadaan lingkungan idak boleh bereaksi dengan produk idak boleh memberikan rasa atau bau kepada produk idak toksik "isetu$ui oleh lembaga penga-asan obat @arus memenuhi tuntutan tahan banting "apat menyesuaikan dengan keadaan pera-atan kemasan
5emasan dibagi men$adi tiga $enis antara lain 4 a. 5emasan primer 5emasan primer merupakan kemasan yang secara langsung membungkus sediaan dan berpengaruh langsung terhadap kestabilan obat. &ontoh 4 botol, via, ampul, pot a. 5emasan sekunder 5emasan sekunder merupakan kemasan yang melindungi produk yang telah dikemas dalam sediaan primer. 5emasan ini secara tidak langsung mempengaruhi kestabilan obat. &ontoh 4 kotak karton b. 5emasan tersier 5emasan tersier merupakan kemasan yang digunakan untuk distribusi sediaan dalam skala besar. &ontoh 4 kotak kardus !ediaan nanosuspensi dikemas dalam -adah bermulut lebar dan memiliki celah udara diba-ah cairan untuk mempermudah pengocokan dan penuangan. 5ebanyakan sediaan suspensi disimpan dalam -adah yang tertutup rapat untuk melindungi dari pembekuan serta panas dan cahaya yang berlebihan. !ebab apabila dibekukan maka akan sukar untuk didispersikan kembali dan apabila terpapar cahaya yang berlebihan dapat menyebabkan degradasi produk. !ebelum digunakan penting bah-a suspensi harus dikocok dengan baik sebelum digunakan untuk men$amin distribusi partikel padat yang merata dalam pemba-a dengan dosis yang tepat dan seragam. !elain itu sediaan nanosuspensi
17
umumnya dikemas dalam botol dan disesuaikan dengan viskositasnya. @al tersebut mempengaruhi kemudahan dalam penggunaan nanosuspensi. Bahan5&ahan yang Digunaan dala! Sediaan Nanosuspensi
a. 5aca 5aca merupakan bahan yang umumnya digunakan dalam kemasan sediaan %armasi karena kelebihan#kelebihan tertentu. 5elebihan yang dimiliki oleh kaca sebagai kemasan sediaan %armasi antara lain4 • • • • • • •
Ckonomis ersedia dalam berbagai ukuran dan bentuk ?nert, impermeabel 5uat dan rapat 5ualitas tidak menurun oleh -aktu !istem penutupan yang baik "apat dipakai kembali
Adapun beberapa kekurangan dalam penggunaan kaca sebagai kemasan antara lain4 • •
udah pecah Berat
Ienis#$enis kaca yang digunakan untuk sediaan %armasi antara lain4 ipe ipe ?
ipe ??
5omposisi 5aca borosilikat
!i%at ?nert, dapat diisi
5egunaan !ediaan parenteral asam
dengan asam kuat
dan netral, dan basa
5aca natrium
dan basa kuat esisten terhadap
!ediaan parenteral asam
karbonat yang
bahan kimia
dan netral, dan basa
diolah ipe ???
yang sesuai
5aca natrium
ahan terhadap
&airan anhidrat dan
karbonat biasa
bahan kimia yang
sediaan parenteral $ika
sedang atau lebih
sesuai
dari sedang 18
ipe ?H
5aca natrium
esistensi terhadap
!ediaan non#parenteral
karbonat untuk
bahan kimia rendah
untuk pemakaian oral
penggunaan umum
atau topikal
5emasan yang terbuat dari kaca umumnya terdapat dalam berbagai -arna, antara lain cokelat (amber, biru, hi$au amrud, dan bening. 5aca yang ber-arna merah atau cokelat e%ekti% dalam melindungi sediaan %armasi seperti nanosuspensi dari cahaya dengan screening paparan sinar ultraviolet. 5emasan kaca untuk nanosuspensi umumnya digunakan untuk sediaan oral. a. Plastik Bahan lain yang digunakan untuk sediaan nanosuspensi yang lain yaitu plastik. Plastik memiliki beberapa keuntungan antara lain4 udah dibentuk • ingan • idak mudah pecah • ingkat keamanan yang tinggi • Beberapa kekurangan dalam penggunaan plastik sebagai kemasan antara lain4
•
udah terbakar )mumnya tersusun atas polimer#polimer yang rentan untuk melepaskan monomer
•
yang berbahaya idak ramah lingkungan
•
Plastik untuk kemasan produk %armasi dibuat dari polimer seperti polietilen, polipropilen, polivinil klorida, polietilentere%talat. •
Polietilen Polietilen memiliki kerapatan tinggi dan banyak digunakan untuk -adah dalam industri %armasi. Bahan ini merupakan penghalang yang baik terhadap lembap, namun relati% buruk terhadap oksigen dan gas lainnya. 5ebanyakan pelarut tidak merusak polietilen
dan tidak dipengaruhi
oleh asam dan
alkali kuat.
Penggunaannya untuk bentuk sediaan oral kering yang tidak akan direkonstitusi •
men$adi bentuk larutan. Polipropilen 19
Polipropilen tidak retak karena tekanan dalam keadaan apapun dan tahan terhadap hampir semua $enis bahan kimia, termasuk asam kuat, alkali kuat, kebanyakan bahan organik, namun tidak tahan terhadap pelarut beraroma ta$am dan mengandung halogen karena dapat melunakan polipropilen. "igunakan untuk •
pengemasan sediaan padat yang kering atau sediaan cair oral. Polivinil klorida Polivinil klorida (PH& memiliki resistensi yang baik terhadap oksigen dan memiliki kekakuan yang lebih besar. Polivinil klorida penghalang yang baik terhadap minyak, alkohol yang mudah dan tidak mudah menguap, pearut hidrokarbon, serta bau dan rasa namun memiliki resistensi yang buruk terhadap
•
benturan. Polietilen%talat Polietilen%talat (PC memiiki resistensi yang baik terhadap benturan dan penghalang gas serta aroma yang baik. "igunakan untuk kosmetik dan cairan pencuci mulut. 5emasan yang terbuat dari plastik untuk sediaan nanosuspensi umumnya
digunakan untuk sediaan optalmik berupa botol plastik untuk tetes mata. Penggunaan plastik untuk sediaan nanosuspensi optalmik menguntungkan sebab plastik bersi%at ringan sehingga mudah dalam pengaplikasiannya serta tidak mudah pecah. !elain kemasan, perlu diperhatikan pula penutup kemasan. @al#hal yang harus diperhatikan dalam pemilihan tutup kemasan antara lain4 • • • •
5ompatibilitas Penampilan !egelnya ter$amin Ckonomis
!etiap kemasan obat harus disetu$ui terlebih dahulu sebelum dipasarkan. Peraturan ederal rug %dministration (:"A menyatakan bah-a -adah, penutup, dan komponen lain dari kemasan harus sesuai pemakaian, tidak boleh beraksi, aditi% atau mengabsorbsi sedemikian $auh hingga mempengaruhi identitas, kekuatan, mutu, atau kemurnian obat. @al lain yang perlu diperhatikan yaitu label pada kemasan adalah label. *abel memuat in%ormasi yang penting mengenai sediaan obat. *abel atau penandaan untuk sediaan obat 20
ini diatur oleh Permenkes No.+0+0 tahun 200/ yaitu *+enandaan adalah keterangan yang lengkap mengenai khasiat, keamanan, cara penggunaannya serta informasi lain yang dianggap perlu yang dicantumkan pada etiket, brosur dan kemasan primer dan sekunder yang disertakan pada obat. Aspek penting yang harus dicantumkan pada label dan penandaan kemasan, yaitu4 +. Nama "agang 2. Nama >enerik 6. Bentuk !ediaan 8. anda 5husus
tentang
penda%taran
obat
$adi
impor4
+ 2 6 8 D ' / 9 +0 ++ +2 +6 +8 + 5eterangan 4 5otak no + membedakan nama obat $adi " 4 Nama "agang > 4 Nama >enerik 21
5otak No 2 menggolongkan golongan obat N 4 >olongan obat narkotik P 4 >olongan obat Psikotropika 4 >olongan obat Bebas terbatas B 4 >olongan obat bebas 5 4 >olongan obat keras 5otak nomor 6 membedakan $enis produksi ? 4
08 4 5aplet
0/ 4 5apsul drage
09 4 5aplet salut selaput
+0 4 ablet
++ 4 ablet e%%ervescent
+2 4 ablet hisap
+ 4 ablet salut enterik +D 4 ablet drage
+' 4 ablet salut selaput
+/ 4 ablet vagina
2 4 !erbuk tabur
2' 4 !alep mata
2/ 4 !alep kulit
29 4 5rim
60 4 !alep biasa
62 4 Cmulsi
66 4 !uspensi
68 4 CliEir
6 4 Potio
6D 4
6' 4 !irup
6/ 4 !irup kering
8+ 4 *otio
82 4 &airan steril
86 4 ?n$eksi
88 4 !erbuk in$eksi
8D 4 etes mata
8' 4 etes hidung
8/ 4 etes telinga
89 4 ?n%us
+ 4 Plester
D2 4 ?nhaler 22
5otak nomor +8 menun$ukkan kekuatan sediaan obat $adi A 4 enun$ukkan kekuatan obat yang pertama di setu$ui B 4 enun$ukkan kekuatan obat yang kedua di setu$ui & 4 enun$ukkan kekuatan obat yang ketiga di setu$ui 5otak nomor + menun$ukkan kemasan yang berbeda untuk tiap nama, kekuatan dan bentuk sediaan obat $adi. J+K 4 enun$ukkan kemasan yang pertama J2K 4 enun$ukkan beda kemasan yang pertama J6K 4 enun$ukkan beda kemasan.
BAB III PEN//P
3.1.
esi!pulan
Nanosuspensi merupakan teknologi terbaru dalam pembuatan sediaan %armasi suspensi. ?novasi dari teknologi ini adalah dengan memperkecil ukuran partikel terdispersi.
"engan
mengecilnya
ukuran
partikel
terdispersi,
akan
membantu 23
memecahkan masalah dimana obat sulit larut dalam larutan dan bioavailabilitas tidak baik. eknologi $uga ini telah membantu memecahkan masalah yang berkaitan dengan penghantaran obat yang sulit larut dalam air dan obat yang sulit larut dalam air dan lipid. :ormulasi pada nanosuspensi kurang lebih sama dengan suspensi yaitu at akti% (bahan terdisper, eksipien utama (pensuspensi, dan eksipien pendukung. Pada metide pembuatannya, terdapat dua metode pembuatan nanosuspensi yaitu teknologi ba-ah ke atas (bottom up technology dan teknologi atas ke ba-ah (top down technology. Pada metode bottom up technology, obat dilarutkan pada suatu pelarut (solvent, yang kemudian ditambahkan pada non#solvent yang akan menyebabkan presipitasi partikel obat yang sangat kecil ( fine. 5euntungan metode ini adalah penggunaan peralatan yang sederhana dan hemat biaya, $uga kelarutan $enuh yang lebih tinggi daripada metode pembuatan lain. Akan tetapi metode ini tidak dapat digunakan untuk obat yang sukar larut pada media air dan non#air. op
do-n technology
meliputi
penggilingan media
(media
milling ,
homogenisasi tekanan tinggi (high pressure homogenization, metode di%usi emulsi, dan metode cairan superkritik ( supercritical fluid . etode#metode ini lebih disukai dibanding metode presipitasi. Cvaluasi
nanosuspensi
dilakukan
sebagaimana
evaluasi
suspensi
seperti
penampilan, bau -arna, penetapan kadar, cemaran, dll. !elain parameter tersebut nanosuspensi harus dievaluasi ukuran partikel, potensial eta, bentuk kristal, disolusi dan studi in vivo. +.
2. 6.
Cvaluasi ?n#Hitro i. )kuran partikel dan distribusi ukuran ii. uatan partikel (7eta Potential iii. 5ecepatan disolusi dan kelarutan iv. 5ondisi dan bentuk kristal Cvaluasi ?n#Hivo Cvaluasi nanosuspensi untuk permukaan yang sudah dimodi%ikasi i. @idro%ilisitas permukaan ii. !i%at adhesi iii. ?nteraksi dengan protein tubuh
!ediaan obat yang telah diproduksi memiliki masa -aktu yang terbatas dan tidak dapat disimpan lama. Penggunaan kemasan yang tidak tepat dapat mendegradasi tablet 24
dan akan mengurangi masa -aktu sediaan obat. !ebaliknya penggunaan kemasan yang tepat dapat memperpan$ang masa -aktu sediaan obat. Beberapa
aplikasi
teknologi
sediaan
nanosuspensi
diantaranya
unruk
penghantaran obat secara oral, parenteral, pulmonar, okular, target drug delivery, mukoadesi% nanopartikel dan sediaan topical. "alam sediaan suspensi, perlu ditambahkan label khusus berupa4 J5ocok "ahuluK, JIangan dimasukan ke dalam lemari pembekuK, J*indungi dari cahaya matahariK, dan lainnya. )ntuk penyimpanan sediaan obat yang telah $adi, sebaiknya disimpan pada tempat yang se$uk, tetapi $angan dibekukan, cukup pada suhu 20#2 o&, hindari terkena sinar matahari langsung (meskipun obatnya tidak sensiti% terhadap )H.
3.2 Sa$an
Nanopartikel merupakan sebuah teknologi baru dalam pembuatan sediaan suspensi. eknologi ini sangat berguna dalam membantu membuat sediaan bagi senya-a# senya-a atau at akti% obat yang sukar larut. !ebaiknya teknologi ini dipela$ari secara mendalam dan dilakukan
penelitian lebih lan$ut sehingga kegunaannya
dapat
dimaksimalkan.
DA#A6 P/SAA
Ansel, @o-ard &., Allen, *oyd H., Popovich, Nicholas >. +999. Pharmaceutical "osage :orm and "rug "elivery !ystems. )!A4 *ippincott illiams and ilkins Aulton, ichael C. +9//. he !ciensce o% "osage :orm "esign. *ondon4&hurchill *ivingstone Bernhard @*, uller B@. *ab#scale Production )nit "esign %or Nanosuspensions o% !paringly !oluble &ytotoEic "rugs, Pharm !ci ech oday, +999O 2(/4 66D3669. &hristiana-ati, Cster et al. 20+2. ypes o% Packaging aterials in Pharmaceutical Products. Pur-okerto4 )niversitas Ienderal !oedirman. ", Ioshita. Buku Penuntun Praktikum :armasi :isika. 2009. "epok 4 Iurusan :armasi :akultas atematika dan ?lmu Pengetahuan Alam )niversitas ?ndonesia. 25
5umar, >iddam Ah-ini.,*akshmi, Prasanna. 20+0. ano-uspension Technology/ % 0eview. ?ndia4 ?nternational Iournal o% Pharmacy and Pharmaceutical !cience. *achman, *eonO *ieberman, @erbert A.O 5anig, Ioseph *. +9'D. he heory and Practice o% ?ndustrial Pharmacy !econd Cdition.Philadelphia4 *ea :ebiger *aura Bond, !tephanie Allen, artyn & "avies, &live oberts, Ari% P !hiv$i, !aul IB endler, Phillip illiams, IianEin 7hang. "i%%erential !canning &alorimetry and !canning hermal icroscopy Analysis o% Pharmaceutical aterials. ?nt.I.Pharm., 2002O2864'+3/2. *ieberman, @erbert A., ieger, artin ., Banker, >ilbert !. +9//. Pharmaceutical "osage :orms 4 "isperse !ystems, Holume +, +st Cdition. Ne- =ork 4 arcel "ekker. uller B, uller @. Particle !ie Analysis o% *ateE !uspensions and icroemulsions by Photon &orrelation !pecroscopy, I.Pharm.!ci., +9/8O '64 9+#9+/. uller @, Iacobs &, 5ayser <. Nanosuspensions as Particulate "rug :ormulations in herapy ationale %or "evelopment and hat e &an CEpect %or the :uture. Ad. "rug "el.ev., 200+O8'46#+9. .@.uller, B.@.*.Bohm and .I.>rau. Nanosuspensions 4 a %ormulation approach %or poorly soluble and poorly bioavailable drugs. ?n ".ise (Cd @andbook o% pharmaceutical controlled release technology.2000O 68#6'. !ig%ridsson, 5alle et al. 20++. A :ormulation &omparasion bet-een icro# and Nanosuspensions4 he ?mportance o% Particle !ie %or Absorption o% a odel &ompoind, :ollo-ing epeated
26
