BAB I
PENDAHULUAN
latar Belakang
Glukoneogenesis merupakan istilah yang digunakan untuk mencakup semua mekanisme dan lintasan yang bertanggung jawab untuk mengubah senyawa nonkarbohidrat menjadi glukosa atau glikogen.Subtrat utama bagi glukoneogenesis adalah asam amino glukogenik, laktat, gliserol dan propionat. Hati dan ginjal merupakan jaringan utama yang terlibat, Karena kedua organ tersebut mengandung komplemen enzim-enzim yang diperlukan (Refika, 2013).
Glukoneogenesis ini adalah sintesis glukosa dari senyawa bukan karbohidrat, contohnya asam laktat dan beberapa asam amino. Karena senyawa yang digunakan bukan karbohidrat, maka sumber karbonnya adalah sejumlah senyawa glukogenik terutama berasal dari asam amino-L, laktat atau gliserol. Proses ini terjadi jika makanan yang dimakan tidak cukup mengandung D-glukosa yang dapat menyebabkan turunnya kadar glukosa darah (Refika, 2013).
Glukoneogenesis memenuhi kebutuhan tubuh akan glukosa pada saat karbohidrat tidak tersedia dalam jumlah yang cukup di dalam makanan. Pasokan glukosa yang terus menerus diperlukan sebagai sumber energi, khususnya bagi sistem syaraf dan eritrosit. Kegagalan pada Glukoneogenesis biasanya berakibat fatal. Kadar glukosa darah di bawah nilai yang kritis akan menimbulkan disfungsi otak yang dapat mengakibatkan koma dan kematian (Murray dkk, 2003)
Glukosa juga dibutuhkan di dalam jaringan adiposa sebagai sumber gliserida-gliserol, dan mungkin mempunyai peran di dalam mempertahankan kadar intermediat pada siklus asam sitrat dibanyak jaringan tubuh. Bahkan dalam keadaan lemak memasok sebagian besar kebutuhan kalori bagi organisme tersebut, selalu terdapat kebutuhan basal tertentu akan glukosa. Glukosa merupakan satu-satunya bahan bakar yang yang memasok energi bagi otot rangka pada keadaan anaerob. Unsur ini merupakan prekursor gula susu (laktosa) di kelenjar payudara dan secara aktif diambil oleh janin (Refika, 2013).
Selain itu, mekanisme glukoneogenik dipakai untuk membersihkan berbagai produk metabolisme jaringan lainnya dari darah, misal laktat yang dihasilkan oleh otot dan eritrosit, dan gliserol yang secara terus-menerus diproduksi oleh jaringan adipose. Propionat, yaitu asam lemak glukogenik utama yang dihasilkan dalam proses digesti karbohidrat oleh hewan pemamah biak, merupakan substrat penting untuk Glukoneogenesis di dalam tubuh spesies ini (Refika, 2013).
Berdasarkan uraian latar belakang tersebut, penulis tertarik untuk mengkaji lebih lanjut mengenai glukoneogenesis.
Rumusan Masalah
Berdasarkan latar belakang masalah yang telah ditemukan, dapat dirumuskan beberapa masalah sebagai berikut :
Bagaimana pengertian glukoneogenesis?
Bagaimana jalur glukoneogenesis?
Bagaimana pengaturan glukoneogenesis?
Bagaimana reaksi-reaksi glukoneogenesis?
Bagaimana prekursor glukoneogenesis?
Bagaimana glikolisis dan glukoneogenesis mempunyai lintasan yang sama tetapi arahnya berbeda?
Bagaimana glukosa darah berasal dari makanan glukoneogenesis dan glikogenolisis?
Bagaimana peran glukoneogenesis dalam tubuh?
Bagaimana patofisiologi glukoneogenesis?
Bagaimana hormon yang mempengaruhi glukosa?
Tujuan
Adapun tujuan dari makalah ini adalah sebagai berikut :
Untuk mengetahui pengertian glukoneogenesis
Untuk mengetahui jalur glukoneogenesis
Untuk mengetahui reaksi-reaksi glukoneogenesis
Untuk mengetahui pengaturan glukoneogenesis
Untuk mengetahui precursor glukoneogenesis
Untuk mengetahui glilkolisis dan glulkoneogenesis mempunyai lintasan yang sama tetapi arahnya berbeda
Untuk mengetahui glukosa yang berasal dari makana glukoneogenesis dan glikoneogenesis
Untuk mengetahui peran glukosa dalam tubuh
Untuk mengetahui patofisiololgi glukoneogenesis
Untuk mengetahui hormon yang mempengaruhi glukosa
Manfaat
Adapun manfaat yang dapat diambil dari makalah ini yaitu sebagai berikut:
Bagi Civitas Akademika
Sebagai informasi tentang glukoneogenesis dalam karbohidrat.
Bagi Mahasiswa
Bisa dijadikan bahan kajian pelajar untuk mengembangkan kemampuan dalam menjelaskan teori dan struktur glukoneogenesis.
BAB II
PEMBAHASAN
2.1 Pengertian Glukoneogenesis
Glukoneogenesis adalah sintesis glukosa dari senyawa bukan karbohidrat, contohnya asam laktat dan beberapa asam amino. Karena senyawa yang digunakan bukan karbohidrat, maka sumber karbonnya adalah sejumlah senyawa glukogenik terutama berasal dari asam amino-L, laktat atau gliserol. Proses ini terjadi jika makanan yang dimakan tidak cukup mengandung D-glukosa yang dapat menyebabkan turunnya kadar glukosa darah.
D-glukosa harus dibentuk karena senyawa ini penting untuk fungsi sebagian besar sel dan mutlak dibutuhkan oleh sistem syaraf dan eritrosit. Jalur metabolisme ini terjadi terutama di hati dan ginjal, tetapi glukoneogenesis secara fisiologis tidak berarti dalam otot karena otot tidak mempunyai enzim glukosa 6-fosfatase yang mengubah glukosa 6-fosfat menjadi glukosa untuk dilepaskan ke darah.Proses glukoneogenesis berlangsung terutama dalam hati. Asam laktat yang terjadi pada proses glikolisis dapat dibawa oleh darah ke hati. Di sini asam laktat diubah menjadi glukosa kembali melalui serangkaian reaksi dalam suatu proses yaitu glukoneogenesis (pembentukan gula baru).
Glukoneogenesis yang dilakukan oleh hati atau ginjal, menyediakan suplai glukosa yang tetap.Kebanyakan karbon yang digunakan untuk sintesis glukosa akhirnya berasal dari katabolisme asam amino.Laktat yang dihasilkan dalam sel darah merah dan otot dalam keadaan anaerobik juga dapat berperan sebagai substrat untuk glukoneogenesis. Glukoneogenesis mempunyai banyak enzim yang sama dengan glikolisis, tetapi demi alasan termodinamika dan pengaturan, glukoneogenesis bukan kebalikan dari proses glikolisis.karena ada tiga tahap reaksi dalam glikolisis yang tidak reversibel, artinya diperlukan enzim lain untuk reaksi kebalikannya.
Dengan adanya tiga tahap reaksi yang tidak reversible tersebut, maka proses glukoneogenesis berlangsung melalui tahap reaksi lain, yaitu:
Glukokinase = Glukosa + ATP Glukosa-6-fosfat + ADP
Fosfofruktokinase = Fruktosa-6-fosfat + ATP fruktosa-1,6-difosfat + ADP
Piruvatkinase = Fosfenol piruvat + ADP asam piruvat + ATP
Fosfenolpiruvat dibentuk dari asam piruvat melalui pembentukan asam oksalo asetat.
Asam piruvat+ CO2 + ATP + H2O asam oksalo asetat + ADP + fosfat + 2H
Oksalo asetat + guanosin trifosfat fosfoenol piruvat + guanosin difosfat + CO2
Reaksi (a)menggunakan katalis piruvatkarboksilase dan reaksi (b) menggunakan fosfoenolpiruvat karboksilase. Fruktosa-6-fosfat dibentuk dari fruktosa-1,6-difosfat dengan cara hidrolisis oleh enzim fruktosa-1,6-difosfatase
"Fruktosa-1,6-difosfat + fosfenolpiruvat + ADP + GDP + fosfat + 2" Glukosa dibentuk dengan cara hidrolisis glukosa-6-fosfat dengan katalis glukosa-6-fosfatase
"Glukosa-6-fosfat + glukosa + fosfat"
Enzim glikolitik yang terdiri dari glukokinase, fosfofruktokinase, dan piruvat kinase mengkatalisis reaksi yang ireversibel sehingga tidak dapat digunakan untuk sintesis glukosa. Dengan adanya tiga tahap reaksi yang tidak reversibel tersebut, maka proses glukoneogenesis berlangsung melalui tahap reaksi lain.Reaksi tahap pertama glukoneogenesis merupakan suatu reaksi kompleks yang melibatkan beberapa enzim dan organel sel (mitokondrion), yang diperlukan untuk mengubah piruvat menjadi malat sebelum terbentuk fosfoenolpiruvat.
Tiga reaksi pengganti yang pertama mengubah piruvat menjadi fosfoenolpiruvat (PEP), jadi membalik reaksi yang dikatalisis oleh piruvat kinase. Perubahan ini dilakukan dalam 4 langkah:
piruvat mitokondria mengalami dekarboksilasi membentuk oksaloasetat. Reaksi ini memerlukan ATP (adenosin trifosfat) dan dikatalisis oleh piruvat karboksilase. Seperti banyak enzim lainnya yang melakukan reaksi fiksasi CO2, pada reaksi ini memerlukan biotin untuk aktivitasnya.
Oksaloasetat direduksi menjadi malat oleh malat dehidrogenase mitokondria. Pada reaksi ini, glukoneogenesis secara singkat mengalami overlap (tumpang tindih) dengan siklus asam sitrat.
Malat meninggalkan mitokondria dan dalam sitoplasma dioksidasi membentuk kembali oksaloasetat
Kemudian oksaloasetat sitoplasma mengalami dekarboksilasi membentuk PEP pada reaksi yang tidak memerlukan GTP (guanosin trifosfat) yang dikatalisis oleh PEP karboksikinase.
Reaksi pengganti kedua dan ketiga dikatalisis oleh fosfatase. Fruktosa-1,6-bisfosfatase mengubah fruktosa-1,6-bisfosfat menjadi fruktosa-6-fosfat, jadi membalik reaksi yang dikatalisis oleh fosfofruktokinase. Glukosa-6-fosfatase yang ditemukan pada permulaan metabolisme glikogen, mengkatalisis reaksi terakhir glukoneogenesis dan mengubah glukosa-6-fosfat menjadi glukosa bebas.
Dengan penggantian reaksi-reaksi pada glikolisis yang secara termodinamika ireversibel, glukoneogenesis secara termodinamika seluruhnya menguntungkan dan diubah dari lintasan yang menghasilkan energi menjadi lintasan yang memerlukan energi. Dua fosfat berenergi tinggi digunakan untuk mengubah piruvat menjadi PEP. ATP tambahan digunakan untuk melakukan fosforilasi 3-fosfogliserat menjadi 1,3-bisfosfogliserat. Diperlukan satu NADH pada perubahan 1,3-bisfosfogliserat menjadi gliseraldehida-3-fosfat. Karena 2 molekul piruvat digunakan pada sintesis satu glukosa, maka setiap molekul glukosa yang disintesis dalam glukoneogenesis, sel memerlukan 6 ATP dan 2 NADH. Glikolisis dan glukoneogenesis tidak dapat bekerja pada saat yang sama. Oleh karena itu, ATP dan NADH yang diperlukan pada glukoneogenesis harus berasal dari oksidasi bahan bakar lain, terutama asam lemak.
Walaupun lemak menyediakan sebagian besar energi untuk glukoneogenesis, tetapi lemak hanya menyumbangkan sedikit fraksi atom karbon yang digunakan sebagai substrat.Ini sebagai akibat struktur siklus asam sitrat.Asam lemak yang paling banyak pada manusia yaitu asam lemak dengan jumlah atom karbon genap didegradasi oleh enzim -oksidasi menjadi asetil-KoA.Asetil KoA menyumbangkan fragmen 2-karbon ke siklus asam sitrat, tetapi pada permulaan siklus 2 karbon hilang sebagai CO2.
Jadi, metabolisme asetil KoA tidak mengakibatkan peningkatan jumlah oksaloasetat yang tersedia untuk glukoneogenesis. Bila oksaloasetat dihilangkan dari siklus dan tidak diganti, kapasitas pembentukan ATP dari sel akan segera membahayakan. Siklus asam sitrat tidak terganggu selama glukoneogenesis karena oksaloasetat dibentuk dari piruvat melalui reaksi piruvat karboksilase.
Kebanyakan atom karbon yang digunakan pada sintesis glukosa disediakan oleh katabolisme asam amino.Beberapa asam amino yang umum ditemukan mengalami degradasi menjadi piruvat. Oleh karena itu masuk ke proses glukoneogenesis melalui reaksi piruvat karboksilase. Asam amino lainnya diubah menjadi zat antara 4 atau 5 karbon dari siklus asam sitrat sehingga dapat membantu meningkatkan kandungan oksaloasetat dan malat mitokondria.Dari 20 asam amino yang sering ditemukan dalam protein, hanya leusin dan lisin yang seluruhnya didegradasi menjadi asetil-KoA yang menyebabkan tidak dapat menyediakan substrat untuk glukoneogenesis.
Gambar 1 Ringkasan Jalur Glukoneogenesis (Murray dkk, 2003)
2.2 Jalur Glukoneogenesis
Proses glukoneogenesis dengan siklus asam sitrat berhubungan, yaitu suatu reaksi kimia yang mengubah asam piruvat menjadi 〖CO_2 + H_2O dan menghasilkan energi dalam bentuk ATP, dengan proses oksidasi aerob. Apabila aerob otot berkontraksi karena digunakan untuk bekerja, maka asam piruvat dan asam laktat dihasilkan oleh proses glikolisis. Asam piruvat digunakan dalam siklus asam sitrat. Ketika otot digunakan, jumlah asam piruvat yang dihasilkan melebihi jumlah asam piruvat yang digunakan dalam siklus asam sitrat. Dalam keadaan demikian sejumlah asam piruvat diubah menjadi asam laktat dengan proses reduksi. Reaksi ini akan menghasilkan〖NAD〗^+ dari NADH. Pada proses glikolisis, asam laktat adalah hasil yang terakhir. Untuk metabolisme lebih lanjut, asam laktat harus diubah kembali menjadi asam piruvat terlebih dahulu. Demikian pula untuk proses glukoneogenesis.
Glukoneogenesis terjadi jika sumber energi dari karbohidrat tidak tersedia lagi. Maka tubuh menggunakan lemak sebagai sumber energi. Jika lemak juga tak tersedia, barulah memecah protein untuk energi yang sesungguhnya. Protein berperan pokok sebagai pembangun tubuh. Jadi bisa disimpulkan bahwa glukoneogenesis adalah proses pembentukan glukosa dari senyawa-senyawa non karbohidrat, bisa dari lipid maupun protein. Secara ringkas, jalur glukoneogenesis dari bahan lipid maupun protein dijelaskan sebagai berikut:
Lipid terpecah menjadi komponen penyusunnya yaitu asam lemak dan gliserol. Asam lemak dapat dioksidasi menjadi asetil KoA. Selanjutnya asetil KoA masuk dalam siklus Krebs. Sementara itu gliserol masuk dalam jalur glikolisis.
Untuk protein, asam-asam amino penyusunnya akan masuk ke dalam siklus Krebs.
Gambar 2 Lintasan Metabolisme Karbohidrat, Lipid dan Protein (Perhatikan jalur glukoneogenesis yaitu masuknya lipid dan asam amino ke dalam lintasan) (Murray dkk, 2003)
Gambar 3 Glukoneogenesis Dari Bahan Protein (Dalam hal ini protein telah dipecah menjadi berbagai macam asam amino) (Murray dkk, 2003)
2.3Pengaturan Glukoneogenesis
Hati dapat membuat glukosa melalui glukoneogenesis dan menggunakan glukosa melalui glikolisis sehingga harus ada suatu sistem pengaturan yang mencegah agar kedua lintasan ini bekerja serentak.Sistem pengaturan juga harus menjamin bahwa aktivitas metabolik hati sesuai dengan status gizi tubuh yaitu pembentukan glukosa selama puasa dan menggunakan glukosa saat glukosa banyak. Aktivitas glukoneogenesis dan glikolisis diatur secara terkoordinasi dengan cara perubahan jumlah relatif glukagon dan insulin dalam sirkulasi.
Bila kadar glukosa dan insulin darah turun, asam lemak dimobilisasi dari cadangan jaringan adipose dan aktivitas -oksidasi dalam hati meningkat. Hal ini mengakibatkan peningkatan konsentrasi asam lemak dan asetil-KoA dalam hati. Karena asam amino secara serentak dimobilisasi dari otot, maka juga terjadi peningkatan kadar asam amino terutama alanin. Asam amino hati diubah menjadi piruvat dan substrat lain glukoneogenesis. Peningkatan kadar asam lemak, alanin, dan asetil-KoA semuanya memegang peranan mengarahkan substrat masuk ke glukoneogenesis dan mencegah penggunaannya oleh siklus asam sitrat. Asetil-KoA secara alosterik mengaktifkan piruvat karboksilase dan menghambat piruvat dehidrogenase. Oleh karena itu, menjamin bahwa piruvat akan diubah menjadi oksaloasetat. Piruvat kinase dihambat oleh asam lemak dan alanin, jadi menghambat pemecahan PEP yang baru terbentuk menjadi piruvat.
Pengaturan hormonal fosfofruktokinase dan fruktosa-1,6-bisfosfatase diperantarai oleh senyawa yang baru ditemukan yaitu fruktosa 2,6-bisfosfat. Pembentukan dan pemecahan senyawa pengatur ini dikatalisis oleh enzim-enzim yang diatur oleh fosforilasi dan defosforilasi. Perubahan konsentrasi fruktosa-2,6-bisfosfat sejajar dengan perubahan untuk glukosa dan insulin yaitu konsentrasinya meningkat bila glukosa banyak dan berkurang bila glukosa langka. Fruktosa-2,6- bisfosfat secara alosterik mengaktifkan fosfofruktokinase dan menghambat fruktosa 1,6-bisfosfatase. Jadi, bila glukosa banyak maka glikolisis aktif dan glukoneogenesis dihambat. Bila kadar glukosa turun, peningkaan glukagon mengakibatkan penurunan konsentrasi fruktosa-2,6-bisfosfat dan penghambatan yang sederajat pada glikolisis dan pengaktifan glukoneogenesis.
2.4Reaksi-Reaksi Glukoneogenesis
Krebs menegaskan bahwa penghalang energi merintangi pembalikan sederhana reaksi glikolisis antara piruvat dan fosfoenolpiruvat, antara fruktosa 1,6-bisfosfat dan fruktosa6-fosfat antara glukosa 6-fosfat dan glukosa, serta antara glukosa 1-fosfat dan glikogen. Semua reaksi ini bersifat non-ekuilibrum dengan melepas banyak energi bebas dalam bentuk panas dan karenanya secara fisiologis tidak reversibel. Reakri-reaksi tersebut dielakkan oleh sejumlah reaksi khusus.
Piruvat dan Fosfoenolpiruvat
Di dalam mitokondria terdapat
Enzim Piruvat karboksilase, yang dengan adanya ATP, Vitamin B biotin dan CO2akan mengubah piruvat menjadi oksaloasetat. Biotin berfungsi untuk mengikat CO2 dari bikarbonat pada enzim sebelum penambahan CO2 pada piruvat.
Enzim fosfoenolpiruvat karboksinase, mengatalisis konversi oksaloasetat menjadi fosfoenolpiruvat. Fosfat energi tinggi dalam bentuk GTP atau ITP diperlukan dalam reaksi ini, dan CO2 dibebaskan. Jadi, dengan bantuan dua enzim yang mengatalisis transformasi endergonik ini dan laktat dehidrogenase, maka laktat dapat diubah menjadi fosfoenolpiruvat sehingga mengatasi penghalang energi antara piruvat dan fosfoenolpiruvat.
Fruktosa 1,6-bisfosfat dan fruktosa 6-fosfat
Konversi fruktosa 1,6-bisfosfat menjadi fruktosa 6-fosfat, yang diperlukan untuk mencapai pembalikan glikolisis, dikatalisis oleh suatu enzim spesifik, yaitu fruktosa 1,6-bisfosfatase. Enzim ini sangat penting bila dilihat dari sudut pandang lain, karena keberadaanya menentukan dapat-tidaknya suatu jaringan menyintesis glikogen bukan saja dari piruvat tetapi juga dari triosafosfat. Enzim fruktosa 1,6-bisfosfatase terdapat di hati dan ginjal dan juga telah diperlihatkan di dalam otot lurik. Enzim tersebut diperkirakan tidak terdapat dalam otot jantung dan otot polos.
Glukosa 6-fosfat dan glukosa
Konversi glukosa 6-fosfat menjadi glukosa dikatalisis oleh enzim fosfatase yang spesifik lainnya, yaitu glukosa 6-fosfatase.Enzim ini terdapat di hati dan ginjal tetapi tidak ditemukan di jaringa adipose serta otot.Keberadaanya memungkinkan jaringan untuk menambah glukosa ke dalam darah.
Glukosa 1-Fosfat dan Glukogen
Pemecahan glikogen menjadi glukosa 1-fosfat dilaksanakan oleh enzim fosforilase Sintesis glikogen melibatkan lintasan yang sama sekali berbeda melalui pembentukan uridin disfosfat glukosa dan aktivitas enzim glikogen sintase.
Enzim yang penting ini memungkinkan pembalikan glikolisis memainkan peran utama di dalam glukoneogenesis. Hubungan antara glukoneogenesis dan lintasan glikolisis. setelah transminasi atau deaminasi, asam amino glukogenik membentuk piruvat atau anggota lain siklus asam sitrat. Dengan demikian, reaksi yang diuraikan di atas dapat menjelaskan proses konversi baik asam amino glukogenik maupun laktat menjadi glukosa atau glikogen. Jadi, senyawa laktat membentuk piruvat dan harus memasuki mitokondria sebelum konversi menjadi oksaloasetat serta konversi akhir menjadi glukosa langsung.
Propionat merupakan sumber utama glukosa pada hewan pemamah-biak, dan memasuki lintasa glukogenesis utama lewat siklus asam sitrat setelah proses konversi menjadi suksinil KoA. Propionat pertama-tama diaktifkan dengan ATP dan KoA oleh enzim asil-KoA sintetaseyang tepat. Propionil-KoA, yaitu produk reaksi ini, menjalani reaksi fiksasi CO2 untuk membentuk D-metilmaloni-KoA, dan reaksi ini dikatalis oleh enzim propionil-KoA karboksilase. Reaksi fiksasi ini analog dengan fiksasi CO2 dalam asetil-KoA oleh enzim asetil KoA karboksilase, yaitu sama-sama membentuk derivat malonil dan memerlukan vitamin biotinsebagai koenzim.D-Metilmalonil KoA harus diubah menjadi bentuk stereoisomernya, yakni L-metilmalonil-KoA, oleh enzim metilmalonil-KoA rasemase,sebelum langsung isomerisasi akhir senyawa tersebut menjadi suksinil KoA oleh enzim metilmalonil-KoA isomerase yang memerlukan vitamin B12 sebagai koenzim. Definisi vitami B12 pada manusia dan hewan akan mengakibatkan ekskresi sejumlah besar metil malonat (Basiduria metilmalonat).
Meskipun lintasan ke arah suksinat merupakan jalur utama metabolisme, propionat dapat pula digunakan sebagai molekul yang mempersiapkan proses sintesis asam lemak di jaringan adipose dan kelnjar payudara dengan jumlah atom karbon ganjil pada molekul tersebut. Asam lemak C15 dan C17 terutama ditemukan di dalam lemak hewan pemamah-biak. Dalam bentuk seperti itu, lemak tersebut merupakan sumber asam lemak yang penting di dalam makanan manusia dan akhirnya akan dipecah menjadi propionat di jaringan tubuh.
Gliserol merupakan produk metabolisme jaringan adipose dan hanya jaringan yang mempunyai enzim pengaktifnya, gliserolkinase,yang dapat menggunakan senyawa gliserol.Enzim ini, yang memerlukan ATP, ditemukan di hati dan ginjal di antara jaringan lainya. Gliserol kinase mengatalis proses konversi gliserol menjadi gliserol 3-fosfat. Lintasan ini berhubungan dengan tahap triosafosfat pada lintasan glikolisis, karena gliserol 3-fosfat dapat dioksidasi menjadi dihidroksiaseton fosfat oleh NAD+ dengan adanya enzim gliserol 3-fosfat dehidrogenase. Hati dan ginjal mampu mengubah gliserol menjadi glukosa darah dengan menggunakan enzim di atas, beberapa enzim glikolisis dan enzim spesifik pada lintasan glukoneogenesis, yaitu fruktosa-1,6-biofosfatase serta glukosa–6-fosfatase.
2.5 Prekursor Untuk Glukoneogenesis
Terdapat empat substrat yang berfungsi sebagai precursor gluconeogenesis.Setiap prekursor untuk glukoneogenesis pada jaringan harus diangkut dulu ke hati untuk menjadi substrat.
Laktat
Glikolisis menghasilkan sejumlah besar laktat di otot, sel darah merah dan sel-sel lain yang kekurangan mitokondria atau yang memiliki konsentrasi oksigen yang rendah.laktat dilepaskan otot rangka selama bekerja. Setelah dibawa ke hati, laktat diubah menjadi piruvat oleh laktat dehidrogenase dan kemudian menjadi glukosa oleh glukoneogenesis.Glukosa yang dihasilkan oleh hati memasuki aliran darah dan di bawa ke jaringan.Siklus ini dikenal sebagai siklus Cori.Perubahan laktat menjadi glukosa membutuhkan energi, sebagian besar merupakan energy yang berasal dari oksidasi asam lemak di hati.Dengan demikian, siklus Cori mentransfer energi potensial kimia dalam bentuk glukosa dari hati ke jaringan perifer .
Asam Amino
Sebagian besar asam amino dikatabolisis ke piruvat atau zat perantara pada siklus asam sitrat.Produk akhir pada jalur katabolisis ini dapat berfungsi langsung sebagai prekursor pada sintesis glukosa 6 - fosfat dalam sel yang mampu melakukan glukoneogenesis.Seperti yang telah disebutkan sebelumnya, piruvat yang terbentuk dari katabolisme asam amino ini maupun dari glikolisis harus diangkut ke hati sebelum digunakan dalam sintesis glukosa.
Siklus Cori adalahsalah satu cara untuk pengangkutan ini, yaitu dengan mengubah piruvat menjadi laktat di otot dan mengubahnya kembali menjadi piruvat dalam sel hati. Siklus alanine - glukosa adalah sistem transportasi yang sama. Piruvat dapat menerima suatu gugus amino dari asam α-amino, seperti glutamat, membentuk alanin melalui proses transaminasi.
Alanin mengalami transaminasi dengan α- ketoglutarat saat menuju hati, membentuk kembali piruvat untuk glukoneogenesis.Aspartat juga merupakan prekursor glukosa.Aspartat adalah pemberi gugus amino dalam siklus urea, jalur yang menghilangkan kelebihan nitrogen dari sel. Aspartat diubah menjadi fumarat dalam siklus urea.fumarat yang terhidrasi dengan malat, dioksidasi menjadi oksaloasetat. Selain itu, transaminasi aspartat dengan α- ketoglutarat langsung menghasilkan oksaloasetat.
Dari semua asam amino yang dapat diubah untuk intermediet glikolitik (molekul disebut sebagai glucogenic) ,alanin mungkin yang paling penting.Saat berolahraga otot menghasilkan sejumlah besar piruvat, beberapa molekul diubah ke alanin oleh reaksi transaminasi yang melibatkan glutamate.
Gliserol
Gliserol dari metabolisme lemak dalam jaringan adiposa, diangkut ke hati dalam darah kemudian diubah menjadi gliserol - 3 - fosfat oleh gliserol kinase yang hanya ada dalam hati.Oksidasi gliserol - 3 - fosfat untuk membentuk DHAP terjadi ketika konsentrasi NAD+ sitoplasma relatif tinggi.
Propionate dan Laktat
Pada sapi, domba, jerapah, rusa, dan unta, propionat dan laktat yang dihasilkan oleh mikroorganisme dalam rumen (lambung berbilik) yang diserap dan masuk ke jalur glukoneogenesis.Propionat diubah menjadi propionil KoA lalu menjadi suksinil CoA.Suksinil CoA adalah perantara dari siklus asam sitrat yang dapat dimetabolisme menjadi oksaloasetat.Laktat dari rumen dioksidasi menjadi piruvat.
2.6Glikolisis Dan Glukoneogenesis Mempunyai Lintasan Yang Sama Tetapi Arahnya Berbeda, Harus Diatur Secara Timbal Balik
Perubahan keberadaan substrat bertanggung jawab langsung atau tidak langsung atas sebagian besar perubahan di dalam metabolisme. Fluktuasi pada konsentrasi substrat di dalam darah yang disebabkan oleh perubahan keberadaanya di makanan bisa mengubah laju sekresi hormon yang selanjutnya akan mempengaruhi pola metabolisme pada lintasanmetabolic.
Ada tiga tipe mekanisme yang diketahui bertanggung jawab atas pengaturan aktivitas enzim-enzim yang berhubungan dengan metabolisme karbohidrat dan dapat dikenali di dalam tabel 1, yaitu :
1. Perubahan laju sintesis enzim.
2. modifikasi kovalen oleh fosforilasi yang reversibel.
3. efek alosterik.
Tabel 1 Enzim – Enzim Pengatur Dan Adaptif Pada Tikus (Terutama Hati)
Aktivitas Pada
Pemberian Karbohidrat
Kelaparan dan diabetes
Penginduksi
Represor
Aktivator
Inhibitor
Enzim-enzim pada glikogenesis, glikolisis & Oksidasi piruvat
Sistem glikogen sintase
Insulin
Insulin Glukosa 6-fosfat
Glukagon (cAMP) fosforilase, glikogen
Heksokinase
Glukosa-6 Fosfat1
Glukokinase
Insulin
Glukagon (cAMP)
Fosfofruktokinase-1
Insulin
Glukagon (cAMP)
AMP, Fruktosa-6-fosfat, p fruktosa 2, 6-bisfosfat
Asam sitrat (lemak badan keton)1 ATP1 glukagon (cAMP)
Piruvat kinase
Insulin, fruktosa
Glukagon (cAMP)
Fruktosa 1,6-bisfosfat1 insulin
ATP, Alanin, glukagon (cAMP), epinefrin
Piruvat dehidrogenase
KoA, NAD, Insulin2, ADP, piruvat
Asetil-KoA, NADH, ATP (asamlemak, badan keton)
Enzim-enzim gluconeogenesis
Piruvat Karboksilase
Glukortiroid, glukagon, epinefrin (cAMP)
Insulin
Asetil KoA
ADP1
Fosfoenolpiruvat karboksikinase
Glukortiroid, glukagon, epinefrin (cAMP)
Insulin
Glukagon?
Fruktosa 1,6-bisfosfat
Glukortiroid, glukagon, epinefrin (cAMP)
Insulin
Glukagon (cAMP)
Fruktosa 1-6-Bisfosfat, AMP, Fruktosa 2, 6-bisfosfat1
Glukosa-6-fosfatase
Glukortiroid, glukagon, epinefrin (cAMP)
Insulin
Enzim-enzim pada lintasan pentosa fosfat dan lipogenesis
Glukosa-6 fosfat dehidrogenase
Insulin
6-Fosfoglukonal dehidrogenase
Insulin
Enzim Malat
Insulin
ATP-Sitratliase
Insulin
ADP
Asetil-KoA Karboksilase
Insulin?
Sitrat1, insulin
Asil KoA rantai panjang, CAMP, Glukagon
Asam lemak sintase
Insulin?
1 Alosentrik
2 Di Jaringan adipose di hati
(Sumber: Refika, 2013)
2.7Glukosa Darah Berasal Dari Makanan Glukoneogenesis Dan Glikogenolisis
Sebagian besar karbohidrat yang dicerna di dalam makanan akhirnya akan memebentuk glukosa. Karbohidrat di dalam makanan yang dicerna secara aktif mengandung residu secara aktif mengandung residu glukosa. Glaktosa dan fruktosa yang akan dilepas di intestinum. Zat –zat ini lalu diangkut ke hati lewat veha perta hati.Galaktosa dan fruktosa segera dikonversi menjadi glukosa di hati.
Glukosa dibentuk dari senyawa-senyawa glukogenik yang mengalami glukoneogenesis. Senyawa ini dapat dogolongkan ke dalam 2 kategori:
Senyawa yang melibatkan konversi neto langsung menjadi glukosa tanpa daur ulang yang bermakna, seperti beberapa asam aminoserta propionate.
Senyawa yang merupakan produk metabolisme parsial glukosa pada jaringan tertentu dan yang diangkut ke hati serta ginjal untuk disintesi kembali menjadi glukosa.
Oleh karena itu ,laktatyang dibentuk oleh oksidasi glukosa di dalam otot rangka dan oleh eritrosit, ditranspor ke hati dan ginjal untuk dijadikan glukosa kembali, yang membuat unsur ini tersedia lagi lewat sirkulasi untuk oksidasi di jaringan. Proses ini dikenal sebagai siklus Cori dan siklus laktat. Gliserol 3-fosfat untuk sintesis triasilgliserol di jaringan adipose berasal dari glukosa darah. Senyawa asilgliserol pada jaringan adipose terus menerus mengalami hidrolisis untuk membentukgliserol bebas, yang tidak dapat digunakan oleh jaringan adiposa dan karenanya akan difusi keluar serta masuk ke dalam darah. Gliserol bebas ini dikonversi kembali menjadi glukosa lewat mekanisme glukoneogenesis di hati dan ginjal.
Diantara asam-asam amino yang ditranspor dari otot ke dalam hati selama masa kelaparan, alaninlah yang paling dominan. Kenyataan ini kemudian menghasilkan postulasi siklus glukosalanin, yang berefek pendauran glukosa dari hati ke otot dengan pembentukan piruvat, yang diikuti dengan transminasi menjadi alanin, lalu transpor alanin ke hati, dan kemudian diikuti oleh glukoneogenesis kembali menjadi glukosa. Pemindahan neto nitrogen amino dari otot ke hati dan energi bebas dari hati ke otot dengan demikian bisa terlaksana. Energi yang diperlukan untuk sintesis glukosa di hati dari piruvat berasal dari oksidasi asam-asam lemak.Glukosa juga dibentuk dari glikogen hati melalui glikogenilisis.
2.8 Peran Glukoneogenesis Dalam Tubuh
Proses mempertahankan kadar glukosa yang stabil di dalam darah merupakan salah satu mekanisme homeostasis yang diatur paling halus dan juga menjadi salah satu mekanisme dengan hati jaringan ekstrahepatik serta beberapa hormon turut mengambil bagian. Sel-sel hati tampak dapat dilewati glukosa dengan bebas (melalui transpoter GLUT 2), sedangkan sel-sel pada jaringan ekstrahepatik, dan glukosa mengalami fosforilasi dengan cepat oleh heksokinase pada saat masuk ke dalam sel. Sebaliknya, aktivitas enzim tertentu dan konsentrasi beberapa intermediat yang penting mungkin memberi pengaruh yang jauh lebih langsung terhadap pengambilan atau pengeluaran glukosa dari hati. Walaupun begitu, konsentrasi glukosa di dalam darah merupakan factor penting yang mengendalikan kecepatan ambilan glukosa baik di hati maupun jaringan ekstrahepatik.
Peranan berbagai protein pengangkut glukosa, yang ditemukan pada membran sel dengan masing-masing memiliki 12 buah wilayah transmembran, diperlihatkan tabel 2
Tabel 2 Pengangkut Glukosa
Lokasi Jaringan
Fungsi
Pengangkut fasilitatif dua-arah
GLUT 1
Otak, ginjal, kolon, plasenta,eritrosit
Ambilan glukosa
GLUT 2
Hati, sel B pankreas, usus halus, ginjal
Ambilan dan pelepasan glukosa yang cepat
GLUT 3
Otak, ginjal, plasenta
Ambilan glukosa
GLUT 4
Otot jantung dan rangka, jaringan adipose
Ambilan glukosa yang dirangsang oleh insulin
GLUT 5
Usus halus
Absorpsi glukosa
Pengangkut satu-arah yang bergantung-natrium
SGLT 1
Usus halus dan ginjal
Ambilan aktif glukosa dari lumen dan reabsorpsi glukosa di tubulus proksimal ginjal melawan gradien konsentrasi
(sumber : Refika, 2013)
Patofisiologi Glukoneogenesis
Hati dapat membuat glukosa melalui glukoneogenesis dan menggunakan glukosa melalui glikolisis sehingga harus ada suatu sistem pengaturan yang mencegah agar kedua lintasan ini bekerja serentak.Sistem pengaturan juga harus menjamin bahwa aktivitas metabolik hati sesuai dengan status gizi tubuh yaitu pembentukan glukosa selama puasa dan menggunakan glukosa saat glukosa banyak. Aktivitas glukoneogenesis dan glikolisis diatur secara terkoordinasi dengan cara perubahan jumlah relatif glukagon dan insulin dalam sirkulasi.
Bila kadar glukosa dan insulin darah turun, asam lemak dimobilisasi dari cadangan jaringan adipose dan aktivitas -oksidasi dalam hati meningkat. Hal ini mengakibatkan peningkatan konsentrasi asam lemak dan asetil-KoA dalam hati. Karena asam amino secara serentak dimobilisasi dari otot, maka juga terjadi peningkatan kadar asam amino terutama alanin. Asam amino hati diubah menjadi piruvat dan substrat lain glukoneogenesis. Peningkatan kadar asam lemak, alanin, dan asetil-KoA semuanya memegang peranan mengarahkan substrat masuk ke glukoneogenesis dan mencegah penggunaannya oleh siklus asam sitrat. Asetil-KoA secara alosterik mengaktifkan piruvat karboksilase dan menghambat piruvat dehidrogenase. Oleh karena itu, menjamin bahwa piruvat akan diubah menjadi oksaloasetat. Piruvat kinase dihambat oleh asam lemak dan alanin, jadi menghambat pemecahan PEP yang baru terbentuk menjadi piruvat.
Pengaturan hormonal fosfofruktokinase dan fruktosa-1,6-bisfosfatase diperantarai oleh senyawa yang baru ditemukan yaitu fruktosa 2,6-bisfosfat. Pembentukan dan pemecahan senyawa pengatur ini dikatalisis oleh enzim-enzim yang diatur oleh fosforilasi dan defosforilasi. Perubahan konsentrasi fruktosa-2,6-bisfosfat sejajar dengan perubahan untuk glukosa dan insulin yaitu konsentrasinya meningkat bila glukosa banyak dan berkurang bila glukosa langka. Fruktosa-2,6- bisfosfat secara alosterik mengaktifkan fosfofruktokinase dan menghambat fruktosa 1,6-bisfosfatase. Jadi, bila glukosa banyak maka glikolisis aktif dan glukoneogenesis dihambat. Bila kadar glukosa turun, peningkaan glukagon mengakibatkan penurunan konsentrasi fruktosa-2,6-bisfosfat dan penghambatan yang sederajat pada glikolisis dan pengaktifan glukoneogenesis.
2.10 Hormon Lain Yang Mempengaruhi Glukosa Darah
Kelenjar hipofisis anteriormenyekresikan hormon yang cenderung menaikkan kadar glukosa darah dengan demikian mengatagonis kerja insulin. Hormon-hormon ini adalah hormon pertumbuhan, ACTH (kortikotropin), dan mungkin pula preparat hormon dengan prinsip "diabetogonik" lainnya. Sekresi hormon pertumbuhan dirangsang oleh keadaan hipoglikemia. Hormon pertumbuhan menutunkan ambilan glukosa di jaringan tertentu, missal otot. Sebagian efek ini mungkin tidak langsung, karena hormon pertumbuhan memobilisasi asam lemak bebas itu sendiri menghambat penggunaan adiposa dan asam lemak lemak bebas itu sendiri menghambat penggunaan glukosa. Pemberian hormon pertumbuhan untuk jangka waktu lama akan menimbulkan keadaan diabetes. Dengan menghasilkan hiperglikemia, hormon tersebut merangsang sekresi insulin yg pada akhirnya menimbulkan kelelahan sel B.
Glukokortikoid(11-oksisteroid) disekresikan oleh korteks adrenal dan sangat penting di dalam metabolisme karbohidrat. Pemberian preparat steroid ini akan menyebabkan peningkatan glukoneogenesis. Peristiwa ini terjadi akibat peningkatan katabolisme protein di jaringan, peningkatan ambilan asam amino oleh hati, dan peningkatan aktivitas enzim transaminase serta enzim lainya yang berhubungan dengan glukoneogenesis di hati. Selain itu, glukokortikoid menghambatpenggunaan glukosa di jaringan akstahepatik. Dalam melaksanakan semua kegiatan ini, glukokortikoid bekerja secara antaginistik terhadap insulin.
Epinefrin disekresikan oleh mondula adrenal sebagai akibat dari rangsangan yang menimbulkan stress (ketakutan, kegembiraan, perdarahan, hipoksia, hipoglikemia, dll) dan menimbulkan glikogenolisis di hati serta otot karena stimulasi enzim fosforilase dengan menghasilkan cAMP. Di dalam otot, sebagai akibat tidak adanya enzim glukosa-6-fosfatse, glikogenolisis terjadi dengan pembentukan laktat sedangkan di hati, glukosa merupakan produk utama yang menyebabkan peningkatan kadar glukosa darah.
Hormon Tiroid harus pula dipandang sebagai hormon yang mempengaruhi glukosa darah. Terdapat bukti-bukti eksperimental bahwa tiroksin mempuntyai kerja diabetogonik dan bahwa tindakan tirokoidektomi menghambat perkembangan diabetes. Juga ditemukan bahwa glikogen sama sekali tidak terdapat di hati hewan yang menderita tirotoksikosis. Pada manusia, kadar glukosa puasa yang normal atau meningkat, sedangkan parien hipertiroid mengalami penurunan kemampuan dalam menggunakan glukosa. Di samping itu, pasien hipotiroid mempunyai sensitivitas terhadap insulin jauh lebih rendah bila dibandingkan dengan orang-orang normal atau penderita hipertiroid.
BAB III
KESIMPULAN DAN SARAN
Kesimpulan
Glukoneogenesis adalah sintesis glukosa dari senyawa bukan karbohidrat. Contohnya asam laktat dan beberapa asam amino.
Jalur glukoneogenesis dari bahan lipid maupun protein dijelaskan sebagai berikut:
1. Lipid terpecah menjadi komponen penyusunnya yaitu asam lemak dan gliserol. Asam lemak dapat dioksidasi menjadi asetil KoA. Selanjutnya asetil KoA masuk dalam siklus Krebs. Sementara itu gliserol masuk dalam jalur glikolisis.
2. Untuk protein, asam-asam amino penyusunnya akan masuk ke dalam siklus Krebs.
3.Hati dapat membuat glukosa melalui glukoneogenesis dan menggunakan glukosa melalui glikolisis sehingga harus ada suatu sistem pengaturan yang mencegah agar kedua lintasan ini bekerja serentak.
4. Reaksi-reaksi enzim glukoneogenesis yaitu : Piruvat dan Fosfoenol piruvat, Fruktosa 1,6-biofosfat dan Fruktosa, Glukosa 6-Fosfat dan Glukosa, Glukosa 1-Fosfat dan Glukagon
5. Terdapat empat substrat yang berfungsi sebagai precursor gluconeogenesis yaitu : Laktat, Asam amino, Gliserol, Propionate dan laktat.
6. Ada tiga tipe mekanisme yang diketahui bertanggung jawab atas pengaturan aktivitas enzim-enzim yang berhubungan dengan metabolisme karbohidrat dan dapat dikenali di dalam tabel 1, yaitu :Perubahan laju sintesis enzim, modifikasi kovalen oleh fosforilasi yang reversibel, danefek alosterik.
7. Sebagian besar karbohidrat yang dicerna di dalam makanan akhirnya akan membentuk glukosa.
8. Proses mempertahankan kadar glukosa yang stabil di dalam darah merupakan salah satu mekanisme homeostasis yang diatur paling halus dan juga menjadi salah satu mekanisme dengan hati jaringan ekstrahepatik serta beberapa hormon turut mengambil bagian.
9. Bila glukosa banyak maka glikolisis aktif dan glukoneogenesis dihambat. Bila kadar glukosa turun, peningkaan glukagon mengakibatkan penurunan konsentrasi fruktosa-2,6-bisfosfat dan penghambatan yang sederajat pada glikolisis dan pengaktifan glukoneogenesis.
10. Hormon yang mempengaruhi glukosa darah yaitu: Kelenjar hipofisis anterior, glukokortikoid (11-oksisteroid), epinefrin, dan hormone tiroid.
3.2 Saran
Hendaknya perlu ada tambahan kajian makalah glukoneogenesis selanjutnya dalam struktur maupun proses glukoneogenesis secara lengkap.
DAFTAR PUSTAKA
Cree, Laurie. 2005. Sains dalam Keperawatan. Buku Kedokteran EGC: Jakarta.
Jawetz,M.&Adelberg. 1996.Mikrobiologi Kedokteran,18-19. EGC : Jakarta.
Jawetz,M.&Adelberg. 1996.Mikrobiologi Kedokteran,18-19. EGC : Jakarta
Montgomery, Conway, Spector. 1993. Biokimia. Binarupa Aksara : Jakarta.
Murray RK, Granner DK, Mayes PA, Rodwell VW. 2003. Biokimia Harper, Edisi XXV. Penerjemah Hartono Andry, EGC : Jakarta.
Poedjiadi, Anna. 2007. Dasar-dasar Biokimia.UI Press : Jakarta.
Refika, dewi. 2013. Makalah biokimia tentang glukoneogenesis,(Online). http://refika-dewi.academiacom.Diaskes Tanggal 18 maret 2016.
Stryer L. 1996. Biokimia Edisi IV. Penerjemah: Sadikin dkk (Tim Penerjemah Bagian Biokimia FKUI). EGC : Jakarta.
Supardan. 1989. Metabolisme Karbohidrat.Lab. Biokimia Universitas : Brawijaya.
Yazid, Eisten. 2006. Penuntun Praktikum Biokimia Untuk Mahasiswa Analis. CV Andi Offset :Yogyakarta.
.
1
